KR102692309B1 - Fxr (nr1h4) 조정 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 FXR에 결합하며 FXR의 효능제로서 작용하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도, 및 상기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
Figure 112021092764106-pct00051

Description

FXR (NR1H4) 조정 화합물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 특허 출원은 2019년 1월 15일에 출원된 발명의 명칭 "FXR (NR1H4) 조정 화합물"의 미국 특허 가출원 번호 62/792,714를 우선권 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원과 연관된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 포맷으로 제공되며, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 "1274_SequenceListing"이다. 2018년 12월 17일에 생성된 텍스트 파일은 약 1 킬로바이트이며, EFS-웹을 통해 전자적으로 제출되었다.
분야
본 개시내용은, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 결합하며 그의 효능제 또는 조정제로서 작용하고, FXR의 효능제 또는 조정제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
인간 수용체를 지칭하는 경우에 NR1H4 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 H, 구성원 4)로서 또한 종종 지칭되는 파르네소이드 X 수용체 (FXR)는 핵 호르몬 수용체이다. FXR은 다수의 생물학적 기능과 연관되어 있다. FXR은 주로 간에서 및 전체 위장관 전반에 걸쳐 발현되지만, 신장, 부신 및 난소에서도 또한 발견된다. FXR은 세포내 유전자 발현의 제어와 연관되고, 주변분비 및 내분비 신호전달에 관여할 수 있다. 장 및 간에서, FXR은 담즙산 항상성 및 간 지방생성의 조절인자로서 기능한다. FXR은 또한 간의 쿠퍼 세포 및 간 동모양혈관 내피 세포와 연관되어 있으며, 이는 염증, 섬유증 및 문맥 고혈압과 관련된 기능을 갖는 것으로 여겨진다.
다수의 FXR 효능제가 공지되어 있으며, 간 질환을 포함한 다수의 생리학적 상태와 관련하여 조사되고 있다. FXR 효능제는 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선화 및 섬유증에서 이익을 가질 수 있다.
FXR 효능작용은 체내 상이한 영역에서 상이한 효과를 유도할 수 있다. 원위 소장에서 및 전신적으로 간과 같은 기관에서, FXR의 활성화는 직접적으로 호르몬 FGF19의 발현 및 분비를 유발한다. FGF19는 담즙산 합성을 하향 조절함으로써 담즙산을 조정하며, 이는 예를 들어 간 질환과 같은 상태에서 유익할 수 있다. FXR 효능제는 또한 유해 효과, 예컨대 소양증과 연관성이 있다. 이러한 유해 효과, 및 이들을 경험하는 정도는 FXR 효능작용의 부위에 의존할 수 있다. 예를 들어, 소양증은 비-장 FXR 효능작용과 연관된 것으로 제시되었다.
바람직한 효력, 선택성 및 감소된 유해 효과를 갖는 FXR 효능제에 대한 필요가 남아있다.
본 개시내용은, NR1H4 수용체 (FXR)에 결합하며 FXR의 효능제 또는 조정제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112021092764106-pct00001
.
일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 형태를 제공한다.
또한, FXR 매개된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FXR 매개된 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 시노몰구스 원숭이에서 실시예 1의 화합물을 투여한 후 시간 경과에 따른 FGF19 혈장 농도의 차트를 도시한다.
도 2는 시노몰구스 원숭이에서 비교 실시예 1의 화합물을 투여한 후 시간 경과에 따른 FGF19 혈장 농도의 차트를 도시한다.
도 3은 시노몰구스 원숭이에서 비교 실시예 2의 화합물을 투여한 후 시간 경과에 따른 FGF19 혈장 농도의 차트를 도시한다.
도 4는 화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 X선 분말 회절도이다.
도 5는 화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 DSC 곡선이다.
도 6은 화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 TGA 곡선이다.
본 개시내용은 FXR 효능제에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 FXR 효능제에 관한 조성물 및 방법, 및 이러한 화합물에 의한 FXR의 결합을 통한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 FXR 효능제를 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는, 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
FXR 효능제는 간에서 및 위장관 전반에 걸쳐 발현되며, 여기서 그의 작용 또는 무작용은 간의 1종 이상의 질환, 예컨대 NASH, PSC 및/또는 간 섬유증에서 역할을 할 수 있다. 그러나, FXR 효능제는 또한 신체의 다른 영역에서도 확인되었으며, 이 경우에 그의 기능은 달라질 수 있다. FGF19는 회장의 상피 세포에서 FXR의 1차 표적 유전자이다. 담즙산에 의한 회장 FXR의 생리학적 활성화는 FGF19의 분비를 유발한다. 간에서, FXR 효능작용 및 FGF19 신호전달은 중첩되는 별개의 기능을 갖는다. 예를 들어, 두 경로는 담즙산 합성을 억제한다. 간세포에서의 FXR 효능작용은 FGF19에 의해 감소되는 많은 동일한 효소를 간접적으로 하향조절한다.
FXR 효능제는 간 질환을 포함한 다양한 상태를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다. 간 질환은, 예를 들어 감염, 손상, 혈액 중 정상 물질의 비정상적 축적, 또는 다른 원인에 의한 간에 대한 급성 또는 만성 손상을 포함할 수 있다. 많은 FXR 효능제 및 관련 유사체가 공지되어 있지만, 이러한 FXR 효능제는 불량한 효능, 대사 문제 및/또는 유해 사건을 포함한 결점을 겪을 수 있다.
FXR 효능제 및 관련 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 FXR 효능제는 놀랍게도 유해 효과 및 유해 대사 문제를 최소화하면서 우수한 치료 효과를 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 바람직한 세포 효력을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 높은 세포 효력은 보다 낮은 세포 효력을 갖는 화합물에 비해 보다 낮은 용량의 투여된 약물을 사용하여 보다 높은 FXR 효능작용을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 저하된 전신 FXR 효능작용을 가지면서 위장관에서는 높은 수준의 FXR 효능작용을 나타낼 수 있는 FXR 효능제를 제공한다. 본원에 개시된 FXR 효능제는 경구 투여시 FGF19 분비 증가를 유발하는 한편, 정맥내 투여시 최소의 FGF19 증가를 유발할 수 있다. 저하된 전신 FXR 효능작용은, 예를 들어 특정 유해 반응, 예컨대 소양증의 가능성을 감소시키고/거나 제한함으로써, 또는 전신 약물과의 잠재적 약물-약물 상호작용의 위험을 감소시킴으로써 유리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 우수한 표적 선택성을 갖는다. 예를 들어, 본원에 기재된 FXR 효능제는 FXR에 대해 효능작용하며 TGR5, 및/또는 FXR과 관련된 다른 핵 호르몬 수용체의 활성을 유의하게 변경시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 간 FXR에 비해 장 FXR에 대해 우선적으로 효능작용한다.
유리하게는, 본원에 개시된 경구 투여된 FXR 효능제가 혈장 FGF19 수준의 용량-의존성 증가 및 혈청 C4 수준의 감소를 가져올 수 있으며, 이는 담즙산 합성 감소를 나타낸다.
정의 및 일반적 파라미터
본 명세서에서 사용된 하기 용어 및 어구는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 하나 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
본원에 예시적으로 기재된 개시내용은, 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 비제한적으로 광범위하게 판독되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용이 제시 및 기재된 특색의 임의의 등가물 또는 그의 부분을 제외하는 것으로 의도되는 것이 아니라, 청구된 개시내용의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 "전구약물"의 형태일 수 있다. 용어 "전구약물"은 인간 신체에 투여시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체로서 제약 분야에서 정의된다. 전구약물의 예는 에스테르화 카르복실산을 포함한다.
인간 간에서, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제는 아미노, 카르바밀, 티오 (술프히드릴) 또는 히드록실 기를 갖는 특정 화합물에 대해 작용하여 글리코시드 결합을 통해 우리딘 디포스페이트-α-D-글루쿠론산을 접합시키거나, 또는 제II상 대사 과정에서 카르복시 또는 히드록실 기를 갖는 화합물을 에스테르화시킨다. 본 개시내용의 화합물은 글루쿠로니드화될 수 있으며, 즉 글루쿠론산에 접합되어 글루쿠로니드, 특히 (β-D)글루쿠로니드를 형성할 수 있다.
담즙 형성에서의 한 단계는 아미노산, 특히 글리신 또는 타우린과 개별 담즙산의 접합이다. 본 개시내용의 화합물은 치환가능한 위치에서 글리신 또는 타우린과 접합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산, 및 유기 염기 또는 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산, 및 유기 염기 또는 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 개시내용은 또한 그의 상응하는 제약상 또는 독성학상 허용되는 염, 특히 그의 제약상 이용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있으며, 본 개시내용에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 염기와의 염을 포함한다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물이 존재할 수 있으며, 본 개시내용에 따라 무기 또는 유기 산과의 그의 부가 염 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 산을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이 분자에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 개시내용은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환시킴으로써 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 쯔비터이온을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이 쯔비터이온을 형성할 수 있다:
Figure 112021092764106-pct00002
본 개시내용은 또한, 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염 (각각 산 부가염 또는 염기 부가염)을 형성하기 위한 기저 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, (개시내용에 따른) 기저 화합물로부터 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 자료에 개시되어 있다.
추가로, 본원에 개시된 화합물은 호변이성질현상에 적용될 수 있다. 화합물 또는 그의 전구약물의 호변이성질현상, 예를 들어 케토-엔올 호변이성질현상이 발생할 수 있는 경우, 예를 들어 케토 및 엔올 형태와 같은 개별 형태, 뿐만 아니라 임의의 비의 그의 혼합물은 각각 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 부분입체이성질체, 이형태체 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다.
용어 "보호기"는 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체적으로 차폐하거나 또는 변경하는, 화합물의 모이어티를 지칭한다. 화학적 보호기, 및 보호/탈보호에 대한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 차폐하기 위해 이용되어 목적 화학 반응의 효율을 보조하며, 예를 들어 화학 결합을 정렬되고 계획된 방식으로 생성하고 파괴한다. 용어 "탈보호"는 보호기를 제거하는 것을 지칭한다.
"이탈기"는 화학 반응 동안 반응 탄소 원자에 대한 공유 결합으로부터 한 쌍의 전자와 함께 벗어날 수 있는 분자 단편을 포함한다.
통상의 기술자는, 대안적 치환기의 목록이 그의 원자가 요건 또는 다른 이유 때문에 특정한 기를 치환하는 데 사용될 수 없는 구성원을 포함하는 경우, 목록이 단지 특정한 기를 치환하는 데 적합한 목록의 구성원만을 포함하는 것으로 통상의 기술자의 지식으로 판독되도록 의도된다는 것을 인지할 것이다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 용매화물의 형태로, 예컨대 용매화물로서 물, 또는 제약상 허용되는 용매화물로서 예컨대 알콜, 특히 에탄올을 포함하는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 원하는 경우, 이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학 활성 형태가 비대칭 합성에 의해 또는 분해에 의해 수득될 수 있다. 분해는, 예를 들어 통상적인 방법, 예컨대 분해제의 존재 하의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 일부 실시양태는 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는, 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물, 또는 거울상이성질체 과잉률의 1종의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는, 각각의 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 본원에 명백하게 포함된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 1개 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소 D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된, 본원에 개시된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 저항성 증가를 나타낼 수 있으며, 따라서 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 경우에 화학식 (I)의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 유익한 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가, 투여량 요건 감소 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자가 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
추가로, 본 개시내용은 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 전구약물 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"은 1종 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 1종 이상의 불활성 성분, 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집, 또는 1종 이상의 성분의 해리, 또는 1종 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 개시된 화합물 또는 그의 용도에 유해하지 않은 부형제 또는 작용제, 예컨대 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조).
용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 상호교환가능하게 사용되고, 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 경우에, 하기 정의된 바와 같은 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 검증된 처방자 또는 관리 제공자에 의해 결정되는 바와 같이, 환자, 치료될 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 하기 목적을 위해 투여하는 것을 의미한다: (i) 질환의 개시를 지연시키는 것, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하거나 또는 그의 발생을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상 또는 그의 중증도의 퇴행을 유발하는 것.
약어 및 두문자어 목록
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Figure 112021092764106-pct00004
Figure 112021092764106-pct00005
본원에 사용된 "FXR 효능제"는, 담즙산 수용체 (BAR) 또는 NR1H4 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 H, 구성원 4) 수용체로서 지칭될 수 있는 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. FXR 효능제는 FXR의 효능제 또는 부분 효능제로서 작용할 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. FXR 효능제의 활성은 여러 상이한 방법에 의해, 예를 들어 문헌 [Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72]에 기재된 바와 같이 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 무세포 검정을 사용하는 시험관내 검정에서 측정될 수 있다.
본원에 언급된 "ASK1 억제제"는 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1) 단백질을 불활성화시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ASK1 단백질 활성은 여러 상이한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질의 활성은 기질 단백질을 인산화하는 ASK1 단백질의 능력에 기초하여 결정될 수 있다. ASK1 억제제를 확인하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, U.S. 2007/0276050 및 U.S. 2011/0009410 참조, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 예시적인 ASK1 기질 단백질은 MAPKK3, MAPKK4, MAPKK6, MAPKK7, 또는 그의 단편을 포함한다. ASK1 단백질 활성은 또한 ASK1 단백질의 인산화 수준, 예를 들어 인간 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 838 (T838) 또는 마우스 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 845 (T845)에 상응하는 ASK1 단백질에서의 트레오닌 잔기의 인산화 수준에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질이 전장 인간 ASK1 단백질 서열을 포함하는 경우, ASK1 억제제는 전장 인간 ASK1 단백질 서열에서 T838의 인산화를 감쇠시킬 수 있다. 인간 ASK1 T838 또는 마우스 ASK1 T845에 대한 부위 특이적 항체를 사용하여 인산화 수준을 검출할 수 있다.
본원에 사용된 "ACC 억제제"는, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)에 결합하고 이를 억제할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. ACC 억제제는 ACC의 억제제 또는 부분 억제제로서 작용할 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ACC 억제제의 활성은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 번호 8,969,557 및/또는 미국 특허 출원 공개 번호 20160108061에 기재 및 인용된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "갑상선 호르몬 수용체 β 효능제" 또는 "THR β 효능제"는, NR1A2 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 A, 구성원 2) 수용체로서 지칭될 수 있는 갑상선 호르몬 수용체 베타에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. THR β 효능제는 THR β의 효능제 또는 부분 효능제로서 작용할 수 있다. 작용제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자 (예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. THR β 효능제의 활성은 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
화합물
하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure 112021092764106-pct00006
.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 메실레이트 염이다. 예를 들어, 하기 화학식의 화합물이 제공된다:
Figure 112021092764106-pct00007
고체 형태
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 형태를 제공한다. 고체 형태, 예컨대 결정질 형태는 제약 조성물에서 활성 성분으로서 사용하기에 적합할 수 있는 생체이용률 및 안정성의 이점을 제공할 수 있다.
제약 약물 물질 또는 활성 성분의 결정 구조에서의 변경은 제약 약물 제품 또는 활성 성분의 용해 속도 (이는 생체이용률 등에 영향을 미칠 수 있음), 제조성 (예를 들어, 취급 용이성, 공지된 농도의 용량을 일관되게 제조하는 능력) 및 안정성 (예를 들어, 열적 안정성, 보관 수명 등)에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변경은 상이한 투여량 또는 전달 형태, 예컨대 용액, 또는 정제 및 캡슐을 포함한 고체 경구 투여 형태로의 제약 조성물의 제조 또는 제제화에 영향을 미칠 수 있다. 비-결정질 또는 무정형 형태와 같은 다른 형태와 비교하여, 결정질 형태는 목적하는 또는 적합한 흡습성, 입자 크기 제어, 용해 속도, 용해도, 순도, 물리적 및 화학적 안정성, 제조성, 수율 및/또는 공정 제어를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 안정한 고체 형태가 제공된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 메실레이트 염은, 다른 다형체 형태로 전환되지 않고/거나 다양한 제조 조건 하에 동일한 다형체 형태로서 형성된 안정한 결정질 형태로서 생산될 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 하기의 개선과 같은 이점을 제공할 수 있다: 화합물의 제조 공정, 화합물의 약물 제품 형태의 안정성 또는 저장성, 화합물의 약물 물질의 안정성 또는 저장성, 및/또는 활성제로서 화합물의 생체이용률 및/또는 안정성.
일부 실시양태에서, 고체 형태는 화학식 (I) 메실레이트 형태 I이다.
화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 고체 형태가 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낼 수 있다. 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낼 수 있다.
화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 일부 실시양태에서, 하기 (a)-(c) 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 모두가 적용된다: (a) 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 온도기록도를 가짐.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 하기 특성 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 적어도 3개를 갖는다:
(a) 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴
(b) 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도
(c) 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 TGA 온도기록도.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도를 갖는 도 2θ-반사 중 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개 또는 적어도 9개를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 9.6, 19.3, 및 22.6도에서의 도 2θ-반사 (± 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 9.6, 19.3, 및 22.6도에서의 도 2θ-반사 (± 0.2도 2θ), 및 3.2, 6.4, 및 12.8도에서의 도 2θ-반사 (± 0.2도 2θ) 중 1, 2 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 9.6, 19.3, 및 22.6도에서의 도 2θ-반사 (± 0.2도 2θ), 및 22.1, 25.8, 및 29.1도에서의 도 2θ-반사 (± 0.2도 2θ) 중 1, 2 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 9.6, 19.3, 22.6, 3.2, 6.4, 12.8, 22.1, 25.8 및 29.1도에서의 도 2θ-반사 (± 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 메실레이트 형태 I은 약 221℃에서의 개시를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
제약 조성물 및 투여 방식
추가로, 본 개시내용은 활성 성분으로서 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물, 또는 그의 전구약물 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 활성 성분으로서 전구약물 화합물 또는 다른 핵 수용체 조정제와 같은 1종 이상의 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈 (안구), 폐 (비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료될 상태의 성질 및 중증도, 및 활성 성분의 성질에 의존할 것이다. 이들은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용에서, 본 개시내용의 화합물은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 밀접하게 혼합된 활성 성분으로서 합해질 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 통상의 제약 매질, 예컨대, 예를 들어 경구 액체 제제, 예컨대, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구 고체 제제, 예컨대, 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
정제 및 캡슐은 그의 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 사용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2 퍼센트 내지 약 60 퍼센트일 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강내로, 예를 들어 액체 점적제 또는 스프레이로서 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 재료에 더하여 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분에 더하여 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 또한 다양한 반대양이온과의 염으로서 사용되어 경구로 이용가능한 제제를 생성할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 히드록시-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로가 포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 개시내용의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 경구로 투여된다.
키트
본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥내 백일 수 있다.
치료 방법 및 용도
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익하거나 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: (a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); (b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 감속 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 상태의 위험이 있거나 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하여 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 감속을 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 FXR 효능작용에 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 및 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로 본 개시내용은 상기 화합물에 의한 상기 핵 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체성 상태, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애, 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장 질환, 지질 및 지단백질 장애, 제II형 당뇨병, 및 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증, 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 및 질환, 비만 및 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 급성 심근경색, 급성 졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증, 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염, 비-악성 과다증식성 장애, 악성 과다증식성 장애, 결장 선암종 및 간세포성 암종, 특히 간 지방증 및 연관 증후군, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간 부전 또는 간 기능부전, B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 효과의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 조합물을 포함한, 본원에 언급된 의약은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
FXR은 간에서의 담즙산의 합성 산출량 및 장에서의 그의 재순환 둘 다를 (담즙산 결합 단백질을 조절함으로써) 조정할 수 있다. FXR은 콜레스테롤 담석, 대사 장애, 예컨대 제II형 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만, 만성 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 또는 만성 간내 형태의 담즙정체와 같이 다양한 질환의 병인 및 치료에 관련된 많은 다양한 생리학적 과정의 조절에 관여할 수 있다.
FXR은 간 및 위장관에서 반응 유전자의 복잡한 패턴을 조절한다. 유전자 산물은 다양한 생리학적 과정에 영향을 미친다. 예를 들어, FXR은 LRH-1에 비해 우세하게 억제성인 추가의 핵 수용체인 SHP를 코딩하는 mRNA의 상향조절을 통해 Cyp7A1의 유도를 억제한다. FXR은 이 경로의 최종 생성물인 1차 담즙산에 결합하기 때문에, 이는 유전자 발현 수준에 대한 피드백 억제의 예로서 간주될 수 있다.
FXR 리간드는 담즙 유동을 유도하고, 담즙산 조성을 보다 친수성인 조성으로 변화시킨다. 도구 화합물로서의 제1 합성 FXR 리간드 GW4064 및 반-합성 인공 담즙산 리간드 6-알파-에틸-CDCA의 개발로, 강력한 효능제에 의한 FXR의 과다자극의 효과가 분석될 수 있었다. 리간드 둘 다는 담관 결찰된 동물에서의 담즙 유동을 유도하는 것으로 제시되었다. 더욱이, 담즙분비촉진 효과에 더하여, 간보호 효과도 또한 입증될 수 있었다. 이들 간보호 효과는 매트릭스-메탈로프로테이나제의 조직 억제제인 TIMP-1 및 2의 억제, 간 성상 세포에서 매트릭스-메탈로프로테이나제 2를 분해하는 콜라겐-침착의 유도, 및 알파-콜라겐 mRNA 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) mRNA (둘 다 섬유화유발 인자임)의 후속적 감소로부터 유발된 항섬유화 효과를 포함하였다.
추가로, 항-담즙정체성 활성은 담관 결찰된 동물 모델뿐만 아니라 에스트로겐-유도된 담즙정체의 동물 모델에서도 입증되었다. 유전적 연구는 유전성 형태의 담즙정체 (진행성 가족성 간내 담즙정체= PFIC, 유형 I - IV)에서 FXR 그 자체의 핵 국재화가 FIC1 유전자에서의 돌연변이의 결과로서 감소된다는 것 (PFIC 유형 I에서, 또한 바일러병으로 불림) (F. Chen et al., Gastroenterology 2004, 126, 756; L. Alvarez et al., Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451) 또는 MDR-3 인지질 유출 펌프를 코딩하는 FXR 표적 유전자의 수준이 감소된다는 것 (PFIC 유형 III에서)을 입증한다. FXR 결합 화합물이 만성 담즙정체성 상태, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 치료 요법에서 실질적인 임상 유용성을 나타낼 수 있다는 증거가 증가하고 있다.
FXR 효능제는 콜레스테롤 담석 형성을 예방하거나, 또는 외과적 제거 또는 충격파 쇄석술 후 담석의 재형성을 예방하는 데 유용할 수 있다. 이는, 예를 들어 합성 FXR 도구 화합물 GW4064를 사용하여, FXR의 활성화가 콜레스테롤 포화 지수 (CSI)의 개선을 유도하고 C57L 담석 감수성 마우스에서의 담석 형성의 제거를 직접적으로 유도하는 반면에, FXR 녹아웃 마우스에서의 약물 처리는 담석 형성에 대해 효과를 나타내지 않는 것으로 입증될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 한 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 콜레스테롤 담석으로서 또한 공지된 담석증과 같은 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
FXR 효능제는 신생물 형질전환, 및 폴립의 발생 및 그의 장 내 선암종으로의 전이로부터 장을 보호하는 데 유용할 수 있다. FXR의 부재는 간암의 가장 현저한 형태인 간세포성 암종 (HCC)의 형성의 높은 증가를 유도한다. 기능적 FXR이 결장 선암종 및 간세포성 암종의 형성을 예방하는 반면에, FXR 활성화는 간절제술 후의 간 재생을 유도한다.
FXR 활성화와 연관된 간보호, 항-신생물성 및 간 재생 효과의 조합은 중증 간 질환의 치료에서 FXR 효능제의 사용을 위해 치료적으로 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 간 질환, 예컨대 HCC의 치료, 간 재성장의 자극 및 주요 간 절제와 연관된 부작용, 병인에 독립적인 간 경변증의 호전, 및 간 이식 또는 주요 간 수술의 과정에서 간 허혈의 예방 또는 치료에 사용된다.
더욱이, FXR은 혈청 트리글리세리드의 주요 조절인자일 수 있다. 합성 효능제에 의한 FXR의 활성화는 주로 감소된 VLDL의 형태로 혈청 트리글리세리드의 유의한 감소, 뿐만 아니라 총 혈청 콜레스테롤 감소를 유도할 수 있다. 혈청 트리글리세리드의 감소는 독립적인 효과가 아니다. db/db 또는 ob/ob 마우스를 합성 FXR 효능제 GW4064로 처리하는 것은 혈청 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 유리 지방산, 케톤체, 예컨대 3-OH 부티레이트의 현저한 및 조합된 감소를 유발하였다. 더욱이, FXR 활성화는 간세포에서의 세포내 인슐린 신호전달 경로와 맞물려, 간 글루코스신생으로부터의 글루코스의 산출 감소를 유발하지만, 간 글리코겐의 동반 증가도 유발한다. 인슐린 감수성뿐만 아니라 글루코스 내성도 FXR 처리에 의해 양성으로 영향을 받았다. 높은 지질 식이를 과다공급한 마우스에서 체중 감소에 대한 효과가 또한 최근에 관찰되었다. 이 체중 감소 효과는 체중 감소 및 운동 표현형을 유도하는 것으로 공지되어 있는 섬유모세포 성장 인자인 FGF-19의 FXR에 의한 유도로부터 유발될 수 있다. 체중 감소에 대한 FXR 효능제의 효과가 입증되었다.
따라서, FXR 효능제는 상이한 치료 방식으로 이용될 수 있다: FXR 결합 화합물은 그의 인슐린 감작, 글리코겐생성 및 지질 감소 효과 때문에 제II형 당뇨병의 치료를 위한 우수한 후보인 것으로 생각된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신 인슐린 감수성 및 간에서의 세포내 인슐린 신호전달의 FXR-매개된 상향조절, 말초 글루코스 흡수 및 대사 증가, 간에서의 글리코겐 저장 증가, 간-매개 글루코스신생으로부터 혈청 내로의 글루코스의 산출 감소에 의해 극복될 수 있는 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 만성 간내, 예컨대 PBC, PSC, 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알콜 유발 간경변증 및 연관된 담즙정체, 및 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 또는 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
본 개시내용은 또한 담즙산 및 인지질의 장 수준 증가에 의해 극복될 수 있는, 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제약 조성물은 총 혈장 콜레스테롤의 감소, 혈청 트리글리세리드의 감소, 간 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환의 증가, 및 간에서의 VLDL 및 다른 지단백질의 클리어런스 및 대사 전환의 증가에 대한 FXR의 유익한 효과에 의해 호전될 수 있는 임상적으로 명백한 상태로서의 지질 및 지단백질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 아테롬성동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다.
하나의 추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 FXR-표적화된 의약의 조합된 지질 감소, 항-담즙정체성 및 항-섬유화 효과가 간 지방증 및 연관 증후군, 예컨대 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료, 또는 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 효과의 치료를 위해 이용될 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
혈중지질강하 효과와 함께, 기능적 FXR의 상실은 ApoE 녹아웃 마우스에서 아테롬성동맥경화증 증가를 유도한다는 것이 제시되었다. 따라서, FXR 효능제는 항-아테롬성동맥경화 및 심장보호 약물로서 임상 유용성을 가질 수 있다. 혈관 평활근 세포에서의 엔도텔린-1의 하향조절은 또한 이러한 유익한 치료 효과에 기여할 수 있다.
본 개시내용은 또한 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 심혈관 장애, 예컨대 급성 심근경색, 급성 졸중 또는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
장 및 결장 폴립 형성의 제어를 넘어, FXR은 유방암 조직 및 세포주에서 발현되지만 건강한 유방 조직에서는 발현되지 않는 것으로 보이며, ER 양성 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체와 상호작용하는 것으로 보인다. 따라서, FXR은 증식성 질환, 특히 소분자 반응성 형태의 FXR을 발현하는 전이성 암 형태의 치료를 위한 잠재적 표적일 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 악성 과다증식성 장애, 예컨대 FXR 리간드 간섭이 유익한 영향을 가질 다양한 형태의 암, 특히 유방, 간 또는 결장 암의 특정 형태의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
FXR은 장에서 항박테리아 방어의 제어에 관여할 수 있다. FXR 효능제는 염증성 장 장애 (IBD)의 요법에서 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들어, 장의 상부 (회장) 부분이 영향을 받은 IBD 형태 (예를 들어, 회장 크론병)에서, FXR 효능제는 박테리아 성장의 FXR 매개된 제어를 통해 유익한 효과를 가질 수 있다. IBD에서는, 장 면역계에서의 적응 면역 반응의 탈감작이 다소 손상된다. 이후, 박테리아 과도성장은 만성 염증 반응의 확립에 대한 원인 촉발인자일 수 있다. 따라서, FXR-매개 메카니즘에 의한 박테리아 성장의 약화는 급성 염증성 에피소드를 방지하기 위한 주요 메카니즘일 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 또한 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 장 장벽 기능의 FXR-매개된 회복 및 비-공생 박테리아 부하의 감소는 장 면역계에 대한 박테리아 항원의 노출을 감소시키는 데 도움이 되는 것으로 여겨지며 따라서 염증 반응을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용은 추가로 혈청 트리글리세리드, 혈액 글루코스의 FXR-매개된 감소 및 인슐린 감수성 증가 및 FXR-매개된 체중 감소에 의해 극복될 수 있는 비만 및 연관 장애, 예컨대 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태)의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증을 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다. 이러한 합병증의 예는 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상 합병증이 또한 본 개시내용에 의해 포괄된다.
추가로, 강화된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 및 질환은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물을 투여함으로써 예방 및/또는 치료될 수 있다. 이러한 상태 및 질환은 간에서의 NASH 및 만성 담즙정체성 상태, 신장에서의 사구체경화증 및 당뇨병성 신병증, 눈에서의 황반 변성 및 당뇨성 망막병증 및 뇌에서의 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 또는 말초 신경계에서의 당뇨병성 신경병증을 포괄한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 선천성 간 섬유증을 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다.
투여량
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정한 화합물, 투여 방식, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 지시되는 FXR 매개된 상태를 치료 또는 예방하는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 개시내용의 화합물이 동물 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 300 밀리그램의 1일 투여량으로 투여되는 경우에 수득된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 1일 용량으로서 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 대부분의 대형 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70kg 성인의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 밀리그램 내지 약 350 밀리그램일 것이다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 1일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 900 밀리그램, 약 10 밀리그램 내지 약 800 밀리그램, 약 20 밀리그램 내지 약 700 밀리그램, 약 30 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 약 40 밀리그램 내지 약 550 밀리그램, 약 50 밀리그램 내지 약 400 밀리그램, 약 50 밀리그램 내지 약 300 밀리그램, 또는 약 50 밀리그램 내지 약 200 밀리그램이다.
본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물로의 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 1회의 치료 주기에 대해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 주기는 암 화학요법에서 널리 공지되어 있으며, 빈번하게는 주기 사이에 약 1 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간이 교대된다. 다른 실시양태에서, 치료 주기는 또한 연속적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은, 대상체에게 약 1 내지 800 mg의 초기 1일 용량의 본원에 기재된 화합물을 투여하고, 용량을 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분이 용량 증가에 사용될 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 1주 2회, 또는 1주 1회 증가될 수 있다.
조합물
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 ACE 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아데노신 A3 수용체 효능제, 아디포넥틴 수용체 효능제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK), 아밀린 수용체 효능제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 오토탁신 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 효능제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, CNR1 억제제, 시클린 D1 억제제, 시토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조정제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 매트릭스 단백질 조정제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 지방산 신타제 억제제, FGF1 수용체 효능제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 효능제, 글루카곤-유사 펩티드 1 효능제, G-단백질 커플링된 담즙산 수용체 1 효능제, 헷지호그 (Hh) 조정제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵 인자 4 알파 조정제 (HNF4A), 간세포 성장 인자 조정제, HMG CoA 리덕타제 억제제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 인슐린 감작제, 인테그린 조정제, 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 케토헥소키나제 억제제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나제 억제제, 지단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 상동체 2 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 옥시다제 (VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조정제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 탈커플링제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제 (NOX), 니코틴산 수용체 1 효능제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조정제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 효능제, PPAR 감마 조정제, 프로테아제-활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조정제, Rho 연관 단백질 키나제 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, SREBP 전사 인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 시토카인 신호전달-1 자극제의 억제자, 시토카인 신호전달-3 자극제의 억제자, 형질전환 성장 인자 β (TGF-β), 형질전환 성장 인자 β 활성화 키나제 1 (TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조정제, GPCR 조정제, 핵 호르몬 수용체 조정제, WNT 조정제, 또는 YAP/TAZ 조정제이다.
1종 이상의 추가의 치료제의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴;
아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 예컨대 DRM-01, 겜카벤, PF-05175157, 및 QLT-091382;
아데노신 수용체 효능제, 예컨대 CF-102, CF-101, CF-502, 및 CGS21680;
아디포넥틴 수용체 효능제, 예컨대 ADP-355;
아밀린/칼시토닌 수용체 효능제, 예컨대 KBP-042;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 O-304;
안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄;
오토탁신 억제제, 예컨대 PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, 및 AM-063;
생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
칸나비노이드 수용체 유형 1 (CNR1) 억제제, 예컨대 나마시주맙 및 GWP-42004;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산;
범 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
범 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 세니크리비록;
CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄;
CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙;
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤;
디글리세리드 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx;
디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴;
에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙;
세포외 매트릭스 단백질 조정제, 예컨대 CNX-024;
지방산 신타제 억제제, 예컨대 TVB-2640;
섬유모세포 성장 인자 19 (rhFGF19)/시토크롬 P450 (CYP)7A1 억제제, 예컨대 NGM-282;
섬유모세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드, 예컨대 BMS-986171, BMS-986036;
섬유모세포 성장 인자 21 (FGF-21)/글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1) 효능제, 예컨대 YH-25723;
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02;
글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1R) 효능제, 예컨대 AC-3174, 리라글루티드, 세마글루티드;
G-단백질 커플링된 담즙산 수용체 1 (TGR5) 효능제, 예컨대 RDX-009, INT-777;
열 쇼크 단백질 47 (HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴;
IL-10 효능제, 예컨대 peg-일로데카킨;
회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 예컨대 A-4250, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물 (SHP-262), 및 GSK2330672;
인슐린 감작제, 예컨대 KBP-042, MSDC-0602K, Px-102, RG-125 (AZD4076), 및 VVP-100X;
케토헥소키나제 억제제, 예컨대 PF-06835919;
베타 클로토 (KLB)-FGF1c 효능제, 예컨대 NGM-313;
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
지단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포겐 티파르보벡;
간 X 수용체 (LXR) 조정제, 예컨대 PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, 및 SR-9238;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009, AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, 및 KI-16198;
리실 옥시다제 상동체 2 억제제, 예컨대 심투주맙;
세미카르바지드-감수성 아민 옥시다제/혈관 부착 단백질-1 (SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A;
메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-839;
메틸 CpG 결합 단백질 2 조정제, 예컨대 메르캅타민;
미토콘드리아 탈커플링제, 예컨대 2,4-디니트로페놀;
미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심;
NADPH 옥시다제 1/4 억제제, 예컨대 GKT-831;
니코틴산 수용체 1 효능제, 예컨대 ARI-3037MO;
니타족시니드;
NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03 및 NBC-6;
핵 수용체 조정제, 예컨대 DUR-928;
P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필;
PDGF 수용체 베타 조정제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
PPAR 효능제, 예컨대 엘라피브라노르 (GFT-505), MBX-8025, 중수소화 피오글리타존 R-거울상이성질체, 피오글리타존, DRX-065, 사로글리타자르, 및 IVA-337;
프로테아제-활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
단백질 키나제 조정제, 예컨대 CNX-014;
Rho 연관 단백질 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 KD-025;
나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, 다파글리플로진, 및 소타글리플로진;
SREBP 전사 인자 억제제, 예컨대 CAT-2003 및 MDV-4463;
스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 예컨대 아람콜;
갑상선 호르몬 수용체 (THR) 베타 효능제, 예컨대 MGL-3196, MGL-3745, VK-2809;
TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121;
티로신 키나제 수용체 조정제, 예컨대 CNX-025;
GPCR 조정제, 예컨대 CNX-023; 및
핵 호르몬 수용체 조정제, 예컨대 Px-102.
특정의 구체적 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, AKN-083, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, 아토르바스타틴, 베르틸리무맙, 베타인 무수물, BAR-704, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, BWD-100, BWL-200, CAT-2003, 세니크리비록, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 다파글리플로진, 16-데히드로-프레그네놀론, 중수소화 피오글리타존 R-거울상이성질체, 2,4-디니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노르 (GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, EP-024297, 에르투글리플로진, 에보글립틴, EYP-001, F-351, 펙사라민, GKT-831, GNF-5120, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 , IMM-124-E, INT-767, IONIS-DGAT2Rx, INV-33, 이프라글리플로진, 이르베사르탄, 프로파게르마늄, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루티드, LJN-452, LMB-763, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MET-409, MGL-3196, MGL-3745, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, ND-L02-s0201, NFX-21, NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NTX-023-1, 노르우르소데옥시콜산, O-304, 오베티콜산, 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, peg-일로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX-009, RDX-023, 레모글리플로진 에타보네이트, 용도변경된 트리카프릴린, RG-125 (AZD4076), 사로글리타자르, 세마글루티드, 심투주맙, SIPI-7623, 솔리트로마이신, 소타글리플로진, 스타틴 (아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), TCM-606F, TERN-101, TEV-45478, 티펠루카스트 (MN-001), TLY-012, 트로피펙소르, TRX-318, TVB-2640, UD-009, 우르소데옥시콜산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물 (SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, 및 ZGN-839로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 방법 및 조성물은 치료 유효량의 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제 및 치료 유효량의 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제를 포함하며, 여기서 FXR 효능제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
Figure 112021092764106-pct00008
.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
Figure 112021092764106-pct00009
.
ASK1 억제제, 예컨대 화학식 (II)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 U.S. 2007/0276050, U.S. 2011/0009410, 및 U.S. 2013/0197037에 기재된 것을 사용하여 합성 및 특징화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법 및 조성물은 치료 유효량의 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 및 치료 유효량의 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제를 포함하며, 여기서 FXR 효능제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
Figure 112021092764106-pct00010
.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112021092764106-pct00011
.
ACC 억제제, 예컨대 화학식 (III)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 2013/071169에 기재된 것을 사용하여 합성 및 특징화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법 및 조성물은 치료 유효량의 갑상선 호르몬 수용체 (THR) β 효능제를 치료 유효량의 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제와 조합하여 포함하며, 여기서 FXR 효능제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
Figure 112021092764106-pct00012
.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, THR β 효능제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체이다:
Figure 112021092764106-pct00013
.
THR β 효능제, 예컨대 화학식 (IV)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 합성 및 특징화될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 실시예에 개시된 기술이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위한 기술을 나타낸 것이며, 따라서 그의 실시를 위한 구체적 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어 이들 실시예가 예시적이며, 완전히 포괄적이지는 않다는 것을 인지해야 한다. 많은 변화가 개시된 구체적 실시양태에서 이루어질 수 있으며, 여전히 본 개시내용의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 같거나 유사한 결과를 얻을 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 구체적 실시예에 의해 추가로 예시된다. 더욱이, 본원에 기재된 절차를 관련 기술분야의 통상의 기술과 함께 이용함으로써, 본원에 청구된 본 개시내용의 추가의 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 실시예는 본 개시내용의 화합물의 제조에 대한 세부사항을 추가로 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 방법의 공지된 변경이 이들 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 개시내용에 기재된 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 합성될 화합물의 구조를 검사하면 각각의 치환기의 정체를 확인할 수 있을 것이다. 일부 경우에 최종 생성물의 정체를 통해, 본원의 실시예를 고려하여 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체가 분명해질 수 있다. 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 상기 기재된 것의 형태로 단리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실온 및 실내 압력에서 안정하며 단리가능하다.
본원에 개시된 화합물의 제조의 예시는 하기에 제시된다. 달리 나타내지 않는 한, 가변기는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 하기 제시된 실시예는 본 개시내용의 특정한 실시양태를 예시하는 것으로 의도된다. 하기 기재된 합성에 사용된 적합한 출발 물질, 빌딩 블록 및 시약은, 예를 들어 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌, 예를 들어 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition; John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003; Fieser et al. "Fiesers´ Reagents for Organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000]에 기재된 절차에 의해 상용적으로 제조될 수 있다.
방법
X선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 패턴을 패널리티컬 엑스퍼트-프로(PANanalytical XPERT-PRO) 회절계 상에서 주위 조건에서 하기 실험 설정 하에 수집하였다: 45 KV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 내지 40 °2θ, 스텝 크기 0.0084 또는 0.0167 °2θ, 측정 시간: 5분.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
DSC 온도기록도를 50 위치 자동-샘플러가 장착된 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 시스템 상에서 수집하였다. 에너지 및 온도에 대한 보정을 공인된 인듐을 사용하여 수행하였다. 전형적으로 1 - 5 mg의 각각의 샘플을 핀-홀 알루미늄 팬에서 10℃/분으로 약 25℃에서 약 300℃까지 가열하였다. 50 mL/분의 건조 질소 퍼징을 샘플에 대해 측정 전반에 걸쳐 유지하였다. 용융 흡열의 개시를 융점으로서 보고하였다.
열중량 분석 (TGA)
TGA 온도기록도를 25 위치 오토-샘플러가 장착된 TA 인스트루먼츠 Q5000 시스템 상에서 수집하였다. 약 1-5 mg의 각각의 샘플을 사전-칭량된 알루미늄 팬 상에 로딩하고, 10℃/분으로 약 25℃에서 약 350℃까지 가열하였다. 25 mL/분의 질소 퍼징을 샘플에 대해 측정 전반에 걸쳐 유지하였다.
일반적 합성 반응식
화학식 (Ia)의 화합물 (여기서 Y는 N임)은 하기 일반적 합성 반응식에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112021092764106-pct00014
Figure 112021092764106-pct00015
Figure 112021092764106-pct00016
상기 일반적 합성 반응식에서, A는 피리딜렌 또는 페닐렌이고, 이들 각각은 할로겐, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸, C1-4-알콕시, 할로-C1-4-알콕시, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; X는 이탈기이고, Y는 유기금속 종, 예컨대 그리냐르 시약의 형성에 사용될 수 있는 할로겐과 같은 기이고, Z는 R1로 치환된 이속사졸, 또는 C1-4-알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 치환된 피라졸이고, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 메톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; R4는 -CO2R5 또는 -C(O)NR5R6이고; R5는 수소, C1-6-알킬 또는 할로-C1-6-알킬이고; R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 상기 C1-6-알킬은 할로겐, -SO3H 및 -CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환된다. PG는 보호기이고, 나머지 가변기는 본원에 제공된 바와 같다. 화학식 (C)의 화합물은, 화학식 (A)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (D)의 화합물은, 화학식 (C)의 화합물로부터 유기금속 종, 예컨대 그리냐르 시약을 형성하고, 이어서 적절하게-보호된 3-케토아제티딘과 축합시킴으로써 형성된다. 화학식 (E)의 화합물은 화학식 (D)의 화합물로부터 적절한 탈보호 조건 하에 형성된다. 화학식 (E)의 화합물은 화학식 (F)의 화합물과 염기의 존재 하에 합해져 화학식 (Ia)의 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (D)의 화합물은, 화학식 (A)의 화합물을 화학식 (G)의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
구조 (A) 및 (B)의 적절한 화합물은 하기 실시예에 기재된 방법에 따라, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, X는 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 아이오도)일 수 있고, PG는 tert-부틸카르보닐 보호기 (BOC)일 수 있다.
실시예 1: 화학식 (I)의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 옥심의 제조
Figure 112021092764106-pct00017
에탄올/물 (5:1, 170 mL) 중 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (20 g, 100 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (14 g, 210 mmol), 및 탄산나트륨 (27 g, 260 mmol)의 현탁액을 약 10분 동안 초음파처리한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 두었다.
혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H5Cl2FNO에 대한 계산치: 207.97; 실측치: 207.99.
단계 2: 2,6-디클로로-4-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드의 제조
Figure 112021092764106-pct00018
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 옥심 (21 g, 99 mmol)의 용액을 1 부분의 N-클로로숙신이미드 (1.5 g, 11 mmol)로 처리하였다. 염화수소 증기 (대략 40 mL, 진한 염산 병의 헤드스페이스로부터 취함)를 혼합물 내로 버블링하였다. 추가 부분의 N-클로로숙신이미드 (1.5 g, 90 mmol)의 첨가 후, 추가 2 부피의 염화수소 기체 (40 mL x 2)를 도입하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (12 g, 11 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 25℃로의 발열 관찰시, 혼합물을 실온 수조에서 냉각시켰다. 온도를 약 23℃로 떨어지도록 하고, 나머지 N-클로로숙신이미드를 조금씩 첨가하였다. 첨가 종료시, LC/MS 분석은 옥심 출발 물질의 지속을 나타냈고, 따라서 최종 부분의 N-클로로숙신이미드 (1.2 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 후처리 없이 후속 합성 단계로 진행시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H4Cl3FNO에 대한 계산치: 241.93; 실측치: 242.20.
단계 3: 에틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4 카르복실레이트의 제조
Figure 112021092764106-pct00019
실온에서의 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (19 g, 120 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (55 mL, 400 mmol)으로 시린지를 통해 처리하였다. 30분 교반 후, 2,6-디클로로-4-플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (24 g, 99 mmol)를 함유하는 반응 혼합물을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가 종료시, 혼합물을 약 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% 염산 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여, 목적 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H13Cl2FNO3에 대한 계산치: 344.02; 실측치: 344.03.
단계 4: (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올의 제조
Figure 112021092764106-pct00020
(에틸 5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (15 g, 44 mmol)의 용액을 2-메틸테트라히드로푸란 (220 mL)에 녹이고, 약 -12 내지 -10℃ 습윤 얼음/아세톤 조에서 자기 교반하면서 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 용액 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 53 mmol)을 적가하였다. 조에서 30분 교반 후, 빙수조에서 냉각시킨 혼합물을 물 (2.0 mL, 매우 조심스럽게 적가함), 15% 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 mL), 및 물 (6.0 mL)로 연속적으로 켄칭하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반되도록 한 후, 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 이어서 추가로 1시간 교반하였다. 슬러리를 여과하고; 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여, 목적 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H11Cl2FNO2에 대한 계산치: 302.01; 실측치: 302.51.
단계 5: 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸의 제조
Figure 112021092764106-pct00021
티오닐 클로라이드 (6.6 mL, 90 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (9.1 g, 30 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 45℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 재농축시켰다. 이를 2회 더 반복하여 목적 중간체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H10Cl3FNO에 대한 계산치: 319.97; 실측치: 320.50.
단계 6: 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸의 제조
Figure 112021092764106-pct00022
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 조 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸 (4.2 g, 13 mmol)의 용액을 4-브로모-3-클로로페놀 (2.7 g, 13 mmol), 아이오딘화나트륨 (3.3 g, 22 mmol), 및 무수 탄산칼륨 (3.6 g, 26 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 약 60℃에서 25분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여, 목적 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H13BrCl3FNO2에 대한 계산치: 489.91; 실측치: 490.10.
단계 7: tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112021092764106-pct00023
아르곤 분위기 하에, 테트라히드로푸란 (27 mL) 중 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸 (5.1 g, 10 mmol)의 용액을 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (1.3 M, 12 mL, 15 mmol)으로 시린지를 통해 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 추가 부피의 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (1.3 M, 4.0 mL, 5.2 mmol)을 도입하였다. 교반 45분 경과 후, 추가 부분의 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액 (1.3 M, 1.0 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 1시간 교반 후, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 22 mmol)를 1 부분으로 그리냐르 혼합물에 첨가하였으며, 이를 습윤 얼음/아세톤 조에서 냉각시켰다. 30분 교반 후, 추가 부분의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여, 목적 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27Cl3FN2O5에 대한 계산치: 584.86; 실측치: 483.19.
단계 8: 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올 토실레이트 염의 제조
Figure 112021092764106-pct00024
p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.5 g, 18 mmol)을 tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (5.3 g, 9.1 mmol) 및 이소프로판올 (21 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 50℃에서 밤새 가열하고, 후속적으로 습윤 얼음/아세톤 조에서 자기 교반하면서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 약 50℃에서 가열하여 거의 다시 균질하게 하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하고, 생성된 현탁액을 초음파처리한 다음, 약 50℃로 가온하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 약 75℃ 진공 오븐에서 건조시켜 목적 중간체의 토실레이트 염을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19Cl3FN2O3에 대한 계산치: 483.04; 실측치: 483.19.
단계 9: 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코티네이트의 제조
Figure 112021092764106-pct00025
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올 토실레이트 (0.47 g, 0.71 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트 (0.15 g, 0.90 mmol), 및 탄산칼륨 (0.49 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H24Cl3FN3O5에 대한 계산치: 618.07; 실측치: 618.41.
단계 10: 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코틴산의 제조
Figure 112021092764106-pct00026
테트라히드로푸란/물 (1:1, 10 mL) 중 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)이소니코티네이트 (0.32 g, 0.51 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (43 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 물로 추가로 희석하고, 아세트산에 이어서 10% 수성 염산 용액으로 처리하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 약 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 목적 물질을 유리 산으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H22Cl3FN3O5에 대한 계산치: 604.05; 실측치: 604.41.
단계 11: 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코틴산, 트리스 염의 제조
Figure 112021092764106-pct00027
6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코틴산 (0.29 g, 0.48 mmol)을 MeOH/물 (95:5, 2 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 트로메타민 (58 mg, 0.48 mmol)으로 처리하고, 55℃에서 가열하고, 농축시켜 목적 산을 트로메타민 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 9.3, 1.1 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 7H), 2.32 (tt, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 4H).
실시예 2: 비교 실시예 1의 합성
6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산
Figure 112021092764106-pct00028
중간체 A의 합성:
THF (500 mL) 중 (4-브로모-3-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (60 g, 187 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 75 mL)를 N2 하에 약 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 약 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, THF (500 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (27 g, 155 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 약 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (1 L)에 붓고, EtOAc (2 L)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10:1 석유 에테르:EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-(4-((tert 부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)아제티딘-3-올 (중간체 A)을 수득하였다.
단계 1: tert-부틸 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
약 -10℃에서의 THF (50.0 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 A, 1.27 g, 3.07 mmol)의 용액에 THF 중 1M TBAF (3.68 mL, 3.68 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸
DCM (28.0 mL) 중 (5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메탄올 (45 mg, 2.80 mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (1.02 mL, 14.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 약 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (28.0 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (922 mg, 3.07 mmol)의 용액을 조 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸에 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (773 mg, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/Et2O/MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [(M+H)-BOC]+ 계산치 483.04; 실측치 483.04.
단계 4: 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올
DCM (130 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.52 g, 2.60 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (26.0 mL, 104 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 483.04; 실측치 483.03.
단계 5: 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트
DMF (30.0 mL) 중 메틸 6-클로로-5-플루오로피리딘 (235 mg, 1.24 mmol), 히드로클로라이드 염으로서의 3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아제티딘-3-올 (495 mg, 0.952 mmol) 및 탄산칼륨 (1.05 g, 7.61 mmol)의 혼합물을 약 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/Et2O/MeOH)에 의해 정제하여 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 636.07; 실측치 635.96.
단계 6: 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (비교 실시예 1)
THF / 물 (1:1, 20.0 mL) 중 메틸 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트 (364 mg, 0.571 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (41.3 mg, 0.984 mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반하고, 농축시켜 THF를 제거하고, 물 (10.0 mL)로 희석하였다. 1N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, ACN / 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)-5-플루오로니코틴산 (비교 실시예 1)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 622.05; 실측치 622.12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.70 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 4H).
실시예 3: FRET 활성 검정
핵 수용체 FXR에의 리간드 결합을 정량화하기 위한 리간드 매개된 보조인자 펩티드 상호작용의 결정을 하기와 같이 수행하였다.
인간 FXR 알파 리간드 결합 도메인 (LBD)의 제조: 인간 FXR 알파 LBD를 N-말단 GST 태그부착된 융합 단백질로서 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(DE3)에서 발현시켰다. FXR 리간드 결합 도메인을 코딩하는 DNA를 벡터 pDEST15 (인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. 발현은 IPTG 유도성 T7 프로모터의 제어 하에 있었다. 리간드 결합 도메인의 아미노산 경계는 데이터베이스 엔트리 NM_005123 (RefSeq)의 아미노산 187-472이었다. FXR-LBD의 발현 및 정제: 형질전환된 이. 콜라이 균주의 밤샘 전배양물을 LB-암피실린 배지 중에 1:20으로 희석하고, 30℃에서 OD600=0.4-0.6의 광학 밀도로 성장시켰다. 이어서, 0.5 mM IPTG를 첨가함으로써 유전자 발현을 유도하였다. 세포를 30℃, 180 rpm에서 추가 6시간 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리 (7000 x g, 7분, 실온)에 의해 수집하였다. 원래 세포 배양물의 리터당, 세포를 10 mL 용해 완충제 (50 mM 글루코스, 50 mM 트리스 pH 7.9, 1 mM EDTA 및 4 mg/mL 리소자임) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에 30분 동안 두었다. 이어서, 세포를 초음파처리하고, 세포 파편을 원심분리 (22000 x g, 30분, 4℃)를 통해 제거하였다. 사전세척된 글루타티온 4B 세파로스 슬러리 (퀴아젠(Qiagen)) 0.5 mL를 상청액 10 mL당 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 1시간 동안 천천히 회전시켰다. 글루타티온 4B 세파로스 비드를 원심분리 (2000 x g, 15초, 4℃)에 의해 펠릿화하고, 세척 완충제 (25 mM 트리스, 50 mM KCl, 4 mM MgCl2 및 1M NaCl)로 2회 세척하였다. 원래 배양물의 리터당, 펠릿을 3 mL 용리 완충제 (용리 완충제: 20 mM 트리스, 60 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 80 mM 글루타티온, 분말로서 사용 직전 첨가됨) 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 15분 동안 4℃에서 회전시키고, 비드를 펠릿화하고, 처음보다 절반 부피의 용리 완충제를 사용하여 다시 용리시켰다. 용리액을 풀링하고, 60 mM KCl, 5 mM MgCl2뿐만 아니라 1 mM 디티오트레이톨 및 10% (v/v) 글리세롤을 함유하는 20 mM Hepes 완충제 (pH 7.5)로 밤새 투석하였다. 단백질을 SDS-Page에 의해 분석하였다.
방법은 정제된 박테리아 발현된 FXR 리간드 결합 도메인 (LBD)과 SRC-1의 잔기 676-700에 기초한 합성 비오티닐화 펩티드 (LCD2, 676-700) 사이의 상호작용을 조정하는 추정 리간드의 능력을 측정한다. 사용된 펩티드의 서열은 B-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)이며, 여기서 N-말단은 비오티닐화 (B)되었다. FXR의 리간드 결합 도메인 (LBD)을 벡터 pDEST15를 사용하여 BL-21 세포에서 GST를 갖는 융합 단백질로서 발현시켰다. 세포를 초음파처리에 의해 용해시키고, 융합 단백질을 글루타티온 세파로스 (파마시아(Pharmacia)) 상에서 제조업체 지침서에 따라 정제하였다. 화합물을 FXR-펩티드 상호작용에 대한 그의 영향에 대해 스크리닝하기 위해, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) LANCE 기술을 적용하였다. 이 방법은 공여자로부터 관심 결합 파트너에 부착된 수용자 형광단으로의 결합 의존성 에너지 전달에 의존한다. 취급 용이성 및 화합물 형광으로부터의 배경 감소를 위해, LANCE 기술은 일반적 형광단 라벨 및 시간 분해 검출을 사용한다. 검정은 384 웰 플레이트에서, GST에 융합된 재조합적으로 발현된 FXR-LBD 20-60 ng/웰, SRC1 아미노산 676-700을 나타내는 N-말단 비오티닐화된 펩티드 200-600 nM, 스트렙타비딘-xlAPC 접합체 (프로자임(Prozyme)) 200 ng/웰 및 Eu W1024 - 항GST (퍼킨 엘머) 6-10 ng/웰을 함유하는, 트리스계 완충제 (20 mM 트리스-HCl pH 7.5; 60 mM KCl, 5 mM MgCl2; 35 ng/μL BSA) 중 25 μL의 최종 부피로 수행하였다. 샘플의 DMSO 함량을 1%에서 유지하였다. 검정 혼합물의 생성 및 잠재적 FXR 조정 리간드의 희석 후, 검정물을 FIA-플레이트 흑색 384 웰 (그라이너(Greiner))에서 암흑 하에 실온에서 1시간 동안 평형화하였다. LANCE 신호를 퍼킨 엘머 VICTOR2VTM 멀티라벨 카운터(Multilabel Counter)에 의해 검출하였다. 결과를, 665 및 615 nm에서 발광된 광 사이의 비를 플롯팅함으로써 시각화하였다. FXR-펩티드 형성의 기저 수준은 첨가된 리간드의 부재 하에 관찰되었다. 복합체 형성을 촉진하는 리간드는 시간-분해 형광 신호의 농도-의존성 증가를 유도하였다. 단량체 FXR 및 FXR-펩티드 복합체 둘 다에 동등하게 잘 결합하는 화합물은 신호 변화를 제공하지 않을 것으로 예상된 반면, 단량체 수용체에 우선적으로 결합하는 리간드는 관찰된 신호의 농도-의존성 감소를 유도할 것으로 예상되었다.
화합물의 효능작용 잠재력을 평가하기 위해, EC50 값을 실시예 화합물에 대해 결정하였으며, 이는 하기 표 1에 열거된다 (FRET EC50). 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물을 비교 실시예 1 및 비교 실시예 2 (미국 특허 출원 공개 번호 2017/0355685의 실시예 3)와 함께 평가하였으며, 이의 화학 구조는 하기 표에 도시되어 있다.
실시예 4: 포유동물 1 하이브리드 (M1H) 검정
FXR의 리간드 결합 매개된 활성화를 정량화하기 위한 리간드 매개된 Gal4 프로모터 구동된 전사활성화의 결정을 하기와 같이 수행하였다.
FXR 리간드 결합 도메인을 코딩하는 cDNA 부분을 효모 GAL4 DNA 결합 도메인에 대한 융합체로서 CMV 프로모터의 제어 하에 벡터 pCMV-BD (스트라타진(Stratagene)) 내로 클로닝하였다. 리간드 결합 도메인의 아미노산 경계는 데이터베이스 엔트리 NM_005123 (RefSeq)의 아미노산 187-472이었다. 플라스미드 pFR-Luc (스트라타진)를, 효모 GAL4 결합 부위의 탠덤 반복부 5개를 갖는 합성 프로모터를 함유하며, 리포터 유전자로서 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) (미국 반딧불이) 루시페라제 유전자의 발현을 유도하는 리포터 플라스미드로서 사용하였다. 실험 정확도를 개선하기 위해, 플라스미드 pRL-CMV (프로메가(Promega))를 공동형질감염시켰다. pRL-CMV는 레닐라 레니포르미스(Renilla reniformis) 루시페라제의 발현을 제어하는 구성적 CMV 프로모터를 함유한다. 모든 Gal4 리포터 유전자 검정은 10% 태아 소 혈청, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨, 및 mL당 100 단위 페니실린/스트렙타비딘으로 보충된 얼 BSS(Earle's BSS) 및 L-글루타민을 함유하는 MEM에서 성장된 HEK293 세포 (DSMZ로부터 수득함, 독일 브라운슈바이크)에서 5% CO2 하에 약 37℃에서 수행하였다. 배지 및 보충물을 인비트로겐으로부터 입수하였다. 검정을 위해, 96 웰 플레이트 내에서 웰당 5 x 105의 세포를, 페놀 레드 및 L-글루타민은 함유하지 않으며 10% 목탄/덱스트란 처리된 FBS (하이클론(HyClone), 미국 유타주 사우스 로간), 0.1 mM 비필수 아미노산, 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 및 mL당 100 단위 페니실린/스트렙타비딘으로 보충된 얼 BSS를 함유하는 MEM 웰당 100 μL에 플레이팅하고, 5% CO2 하에 약 37℃에서 인큐베이션하였다. 다음날, 세포는 >90% 전면생장률이었다. 배지를 제거하고, 상기 기재된 3종의 플라스미드를 포함한, 웰당 20 μL의 OptiMEM - 폴리에틸렌-이민계 형질감염-시약 (OptiMEM, 인비트로젠; 폴리에틸렌이민, 알드리치(Aldrich) Cat No. 40,827-7)을 사용하여 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염 혼합물의 첨가 2-4시간 후, 세포를 플레이팅하기 위해 사용된 바와 동일한 조성을 갖는 MEM을 첨가하였다. 이어서, MEM 중에 사전희석된 화합물 스톡을 첨가하였다 (최종 비히클 농도는 0.1%를 초과하지 않음). 세포를 추가 16시간 동안 인큐베이션한 후, 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 활성을 동일한 세포 추출물 중에서 듀얼-라이트-루시페라제-어세이 시스템을 사용하여 순차적으로 측정하였다 (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282, 158-161). 모든 실험을 삼중으로 수행하였다.
실시예 화합물의 FXR 효능작용 효력을 평가하기 위해, 효력을 M1H 검정에서 결정하였으며, 이는 하기 표 1에 열거된다 (M1H EC50).
표 1
실시예 5: 시노몰구스 원숭이에서의 생체내 약역학의 평가
실시예 1, 비교 실시예 1 및 비교 실시예 2의 화학식 (I)의 생체내 약역학을 하기와 같이 결정하였다.
시험 물품 및 제제
경구 현탁액 용량
화학식 (I) (실시예 1)의 경구 용액 용량을 1% 소듐 라우렐 술페이트 (SLS), 1% 에탄올 및 98% 물의 수성 현탁액 중에 1 mg/mL의 농도로 pH 2에서 제제화하였다. 비교 실시예 1 및 비교 실시예 2의 경구 현탁액 용량을 1% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 0.5% 트윈(Tween) 80, 및 98.5% 물 중에 2.5 mg/mL의 농도로 제제화하였다.
정맥내 용량
화학식 (I)의 화합물 (실시예 1), 비교 실시예 1 및 비교 실시예 2의 정맥내 용량을 5% DMSO, 15% NMP, 60% PEG 300, 및 1.1 당량의 NaOH를 함유하는 물을 포함한 비히클 중에 0.5 mg/mL의 농도로 제제화하였다.
동물
각각의 투여 군은 3 내지 6마리의 수컷 시노몰구스 원숭이로 이루어졌다. 투여시, 동물은 2.4 내지 4.4 kg으로 칭량되었다.
투여
경구 시험 물품을 원숭이에게 5 mg/kg의 용량을 위해 2 mL/kg의 경구 위관영양 또는 5 mL/kg의 비위삽관을 통해 투여하였다. 정맥내 시험 물품을 1 mg/kg의 용량을 위해 대략 2 mL/kg으로 복재 또는 요측피 정맥 내로 유치 카테터를 통해 대략 30분 주입함으로써 투여하였다.
샘플 수집
정맥 혈액 샘플을 투여 후 명시된 시점에 각각의 동물로부터 취하였다. 혈액 샘플을 수집하고, 칼륨 (K2) EDTA 항응고제를 함유하는 튜브 내로 옮겼다.
혈장 중 FGF19 농도의 결정
바이오벤더(BioVendor)로부터의 FGF19 ELISA 검정 키트 (제품 번호 RD191107200R)를 사용하여 수집된 혈액 샘플 중 FGF19 농도를 결정하였다.
혈장 중 약물 농도의 결정
API 5000 LC/MS/MS 시스템 상에서의 분석을 위해, 각각의 혈장 샘플의 분취물 50 μL를 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 (ACN) 200 μL로 처리하였다. 상기 용액을 5000 RPM에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액 50 μL를 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, 이어서 물 200 μL를 첨가하였다. 분취물 10 μL를 API 5000 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다.
어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API 5500 LC/MS/MS 시스템 상에서의 분석을 위해, 각각의 혈장 샘플의 분취물 20 μL를 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 (ACN) 120 μL로 처리하였다. 상기 용액을 원심분리하고, 상청액 100 μL를 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, 이어서 물 100 μL를 첨가하였다. 분취물 7-10 μL를 API 5500 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다.
HPLC 조건
애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) (파트 # 735700-902)로부터의 조르박스 익스텐드(Zorbax Extend) C18 HPLC 칼럼 (50 x 2.1 mm, 3.5 μm) (비교 실시예 1 및 비교 실시예 2) 또는 워터스(Waters) BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm, 1.7 μm) (실시예 1)을 사용하였다. 조르박스 익스텐드 C18 HPLC 칼럼의 경우, 이동상 A는 포름산을 사용하여 pH 3.0으로 조정된 10 mM 포름산암모늄 중 1% 아세토니트릴의 수용액을 함유하고, 이동상 B는 포름산을 사용하여 pH 4.6으로 조정된 아세토니트릴 중 10% 10 mM 포름산암모늄을 함유하였다. 워터스 BEH C18 칼럼의 경우, 이동상 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산을 함유하고, 이동상 B는 50% 메탄올, 50% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산을 함유하였다. 2개의 동일한 애질런트 1200 시리즈 이원 펌프 (P/N G1312A 빈 펌프(Bin Pump))를 갖는 써모 아리아(Thermo Aria) 멀티플렉서를 용리 및 분리에 사용하였다. 사용된 용리 프로그램은 조르박스 익스텐드 C18 HPLC의 경우 하기 표 2에 제시되고, 워터스 BEH C18 칼럼의 경우 표 3에 제시된다.
표 2.
Figure 112021092764106-pct00030
표 3.
Figure 112021092764106-pct00031
API 5000 삼중 사중극자 질량 분광계 (에이비 사이엑스(AB Sciex)로부터임, 미국 캘리포니아주 포스터 시티)를 다중 반응 모니터링 모드로 사용하여 화합물을 정량화하였다. 사용된 질량 분광측정법 파라미터는 하기 표 4에 제시된다.
표 4.
Figure 112021092764106-pct00032
시노몰구스 원숭이에서의 경구 대 IV 투여
원위 소장에서뿐만 아니라 전신적으로 간과 같은 기관에서 파르네소이드 X 수용체의 활성화는 FGF19의 발현 및 분비를 직접적으로 유발한다. 수컷 시노몰구스 원숭이에서, 실시예 1, 비교 실시예 1 또는 비교 실시예 2의 용량의 경구 및 정맥내 투여 후, 혈장 FGF19 수준을 FXR 활성화의 약역학 마커로서 평가하였다. 경구 투여 (PO) 후 대 정맥내 투여 (IV) 후 FGF19 수준 사이의 차이를 사용하여 투여된 각각의 화합물에 대한 장 FXR 효능작용 (PO 데이터의 분석을 통함) 및 전신 FXR 효능작용 (IV 데이터의 분석을 통함)의 정도를 비교하였다. 약물 및 FGF19의 혈장 수준을 24시간 기간에 걸쳐 다양한 시점에서 측정하여 약동학 및 약역학 곡선을 생성하였다.
도 1은 시노몰구스 원숭이에서 실시예 1의 화합물을 투여한 후 시간 경과에 따른 FGF19 혈장 농도의 차트를 도시한다.
도 2는 시노몰구스 원숭이에서 비교 실시예 1의 화합물을 투여한 후 시간 경과에 따른 FGF19 혈장 농도의 차트를 도시한다.
도 3은 시노몰구스 원숭이에서 비교 실시예 2의 화합물을 투여한 후 시간 경과에 따른 FGF19 혈장 농도의 차트를 도시한다.
약동학적 데이터를 하기 표 5에 요약하였다.
표 5.
Figure 112021092764106-pct00033
결과에 반영된 바와 같이, 실시예 1, 비교 실시예 1 및 비교 실시예 2의 경구 투여는 모두 투여 전의 FGF19의 기준선 수준과 비교하여 투여 간격에 걸친 혈장 FGF19의 증가를 유발하였다. 이는 장 FXR 수용체의 효능작용을 나타낸다. 실시예 1의 IV 투여는 FGF19의 증가를 유발하지 않았으며, 이는 전신 FXR 효능작용의 결여를 나타낸다. 대조적으로, 비교 실시예 1 및 2의 IV 투여는 투여 전의 FGF19의 기준선 수준과 비교하여 FGF19 수준을 증가시켰으며, 이는 전신 FXR 효능작용이 발생하였음을 나타낸다.
이들 데이터는 실시예 1 및 비교 실시예 2의 회장 노출이 장 상피에서 FXR 활성화를 유발한다는 것을 제시한다. 데이터는 IV 투여를 통한 비교 실시예 1 및 비교 실시예 2의 전신 노출이 실시예 1에 비해 더 큰 전신의 비-장 FXR 활성화를 유발한다는 것을 추가로 제시한다.
실시예 6: UGT1A1 억제
화학식 (I)의 화합물 (실시예 1)을 UGT1A1의 억제에 대해 시험하고, 비교 실시예 1과 비교하였다. 검정을 수행하기 위해, 샘플 화합물을 인간 UGT1A1 발현된 수퍼솜스(Supersomes)™ (0.25 mg/mL), 알라메티신 (25 μg/mg) 및 UDPGA (5 mM)와 함께 프로브 기질 에스트라디올 (10 μM)의 존재 하에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 선택적 UGT1A1 억제제인 아타자나비르를 양성 대조군으로서 시험 화합물과 함께 스크리닝하였다. 분취물을 2 부피의 메탄올로 켄칭함으로써 반응을 종결시켰다. 샘플을 2500 rpm에서 4℃에서 30분 동안 원심분리하고, 상청액의 분취물을 탈이온수 중 포름산 (최종 포름산 농도 0.1%) 및 내부 표준물로 희석하였다. 시프로텍스(Cyprotex) 일반 LC-MS/MS 조건을 사용하여 에스트라디올 3-글루쿠로니드 형성을 모니터링하였다. 비히클 대조군과 비교된 대사물 형성의 감소를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
데이터는 실시예 1의 화합물이 비교된 화합물 중 가장 강력한 UGT1A1 억제를 나타냈음을 나타냈다. 실시예 1은 0.44 μM의 IC50을 가졌다.
실시예 7: CYP2C8, CYP3A4, 및 CYP2B6 억제
화학식 (I)의 화합물 (실시예 1)을 CYP2C8, CYP3A4, 및 CYP2B6 억제에 대해 평가하고, 비교 실시예 1과 비교하였다.
CYP2C8
6개의 샘플 화합물 농도 (DMSO 중 0.1, 0.25, 1, 2.5, 10, 25 μM; 최종 DMSO 농도 0.25%)를 인간 간 마이크로솜 (1 mg/mL) 및 NADPH (1 mM)와 함께 프로브 기질 톨부타미드 (120 μM)의 존재 하에 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 선택적 CYP2C9 억제제인 술파페나졸을 양성 대조군으로서 시험 화합물과 함께 스크리닝하였다.
CYP3A4
6개의 샘플 화합물 농도 (DMSO 중 0.1, 0.25, 1, 2.5, 10, 25 μM; 최종 DMSO 농도 0.26%)를 인간 간 마이크로솜 (0.1 mg/mL) 및 NADPH (1 mM)와 함께 프로브 기질 미다졸람 (2.5 μM)의 존재 하에 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 선택적 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 양성 대조군으로서 시험 화합물과 함께 스크리닝하였다. 대안적으로, 6개의 샘플 화합물 농도 (DMSO 중 0.1, 0.25, 1, 2.5, 10, 25 μM; 최종 DMSO 농도 0.275%)를 인간 간 마이크로솜 (0.5 mg/mL) 및 NADPH (1 mM)와 함께 프로브 기질 테스토스테론 (50 μM)의 존재 하에 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 선택적 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 양성 대조군으로서 시험 화합물과 함께 스크리닝하였다.
CYP2B6
6개의 시험 화합물 농도 (DMSO 중 0.1, 0.25, 1, 2.5, 10, 25 μM; 최종 DMSO 농도 0.3%)를 인간 간 마이크로솜 (0.1 mg/mL) 및 NADPH (1 mM)와 함께 프로브 기질 부프로피온 (110 μM)의 존재 하에 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 선택적 CYP2B6 억제제인 티클로피딘을 양성 대조군으로서 시험 화합물과 함께 스크리닝하였다.
CYP2B6, CYP2C8, 및 CYP3A4 인큐베이션 각각에 대해, 메탄올 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 이어서, 샘플을 원심분리하고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 내부 표준을 함유하는 탈이온수 중 포름산 (최종 농도 0.1%)을 최종 샘플에 첨가한 후 분석하였다. 비히클 대조군과 비교된 대사물 형성의 감소를 사용하여 IC50을 계산하였다.
데이터는 실시예 I의 화합물이 CYP2B6을 억제하지 않은 반면, 비교 실시예 1은 CYP2B6을 억제하였음을 나타냈다.
실시예 8: 화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 제조
화학식 (I) 메실레이트 형태 I을, 이소프로필 알콜 (1 mL)이 들은 바이알에서 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코틴산 (0.050 g, 0.0827 mmol)을 메탄술폰산 (8uL, 0.123 mmol)과 합하여 슬러리를 생성함으로써 제조하였다. 슬러리를 약 50℃로 약 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 약 16시간 동안 천천히 냉각되도록 하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 단리된 고체를 도 4에 제시된 XRPD에 의해 특징화하였다. 이어서, 고체를 진공 오븐에서 약 50℃에서 건조시키고, XRPD에 의해 특징화하였으며, 이는 동일한 패턴을 생성하였다. 화학식 (I) 메실레이트 형태 I XRPD 피크는 3.2, 6.4, 9.6, 12.8, 19.3, 22.1, 22.6, 25.8, 29.1 °2θ에서의 피크를 포함하였다. 수득된 XRPD 피크를 하기 표 1에 열거하였다.
표 1.
Figure 112021092764106-pct00034
DSC 및 TGA 분석을 수행하였다. 화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 5에 나타낸 바와 같이 약 221℃에서의 흡열 사건에 이어서 발열 사건을 나타냈다. 화학식 (I) 메실레이트 형태 I의 TGA 온도기록도는 도 6에 나타낸 바와 같이 약 200℃로 가열시 약 0.6%의 중량 손실을 나타냈다.
화학식 (I) 메실레이트 형태 I을 또한, 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코틴산 (3.00 g, 4.96 mmol)을 MeCN/물 (1.5:1 v/v, 15 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 수산화나트륨의 수용액 (30 wt%, 0.56 mL, 5.95 mmol)으로 처리함으로써 형성하였다. 이어서, 생성된 용액을 약 50℃로 예열된 MeCN (15 mL) 중 메탄 술폰산 (1.0 mL, 15.9 mmol)의 교반 용액을 함유하는 제2 용기에 수시간에 걸쳐 채웠다. 생성된 슬러리를 약 50℃에서 수시간 동안 에이징한 다음, 약 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 생성된 고체를 진공 하에 최대 약 60℃의 승온에서 건조시켜 화학식 (I) 메실레이트 형태 I을 수득하였다.
화학식 (I) 메실레이트 형태 I을 또한, 6-(3-(2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-일)니코틴산 (0.5 g, 0.83 mmol)을 아세톤/물 (97:3 v/v, 10 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 약 55℃로 가열함으로써 형성하였다. 메탄 술폰산 (60 μL, 0.91 mmol)을 슬러리에 충전하고, 혼합물을 약 55℃에서 수시간 동안 에이징하였다. 슬러리를 약 20℃로 냉각시키고, 진공 하에 여과하였다. 생성된 고체를 아세톤으로 세척하고, 최대 약 60℃의 승온에서 진공 하에 건조시켜 화학식 (I) 메실레이트 형태 I을 제공하였다.
* * *
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
따라서, 본 개시내용이 바람직한 실시양태 및 임의적 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 구현된 본 개시내용의 변형, 개선 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형, 개선 및 변경도 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법 및 실시예는 바람직한 실시양태를 나타내고, 예시적이며, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로 의도되지 않는다.
본 개시내용은 본원에 광범위하게 일반적으로 기재되어 있다. 일반적 개시내용 내에 속하는 각각의 보다 좁은 종 및 아속 분류가 또한 본 개시내용의 일부를 형성한다. 이는 제외되는 물질이 본원에 구체적으로 언급되어 있는지 아닌지 여부에 관계없이, 임의의 대상 물질을 속으로부터 배제한다는 단서 또는 부정적인 제한 하에 본 개시내용의 일반적 기재를 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠시 군의 관점에서 기재되는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠시 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재되는 것으로 인식할 것이다.
본 개시내용이 상기 실시양태와 함께 기재되었지만, 상기 기재 및 실시예는 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하고자 의도되는 것으로 이해된다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 측면, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Gilead Sciences, Inc. <120> FXR (NR1H4) MODULATING COMPOUNDS <130> 1274.PF <150> <151> 2018-12-18 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser 20 25

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112021092764106-pct00035
    .
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 매개된 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 FXR 매개된 상태가 간 질환인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, FXR 매개된 상태가 비-알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, FXR 매개된 상태가 원발성 경화성 담관염 (PSC)인 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, FXR 매개된 상태가 원발성 담즙성 담관염 (PBC)인 제약 조성물.
  6. 제2항에 있어서, FXR 매개된 상태가 간 섬유증인 제약 조성물.
  7. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, FXR 매개된 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이며:
    Figure 112023140213820-pct00036

    여기서, FXR 매개된 상태가
    만성 간내 또는 간외 담즙정체성 상태;
    간 섬유증;
    간의 만성 또는 폐쇄성 염증성 장애;
    간 경변증;
    간 지방증 또는 연관 증후군;
    알콜-유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 또는 섬유화 효과;
    급성 또는 만성 간부전;
    주요 간 절제 후의 간 허혈;
    화학요법 연관 지방간염 (CASH);
    원발성 담즙성 간경변증 (PBC);
    원발성 경화성 담관염 (PSC);
    위장관 또는 간의 신생물성 질환; 및
    염증성 장 질환 (IBD);
    지질 장애 또는 지단백질 장애;
    제I형 당뇨병;
    제II형 당뇨병;
    당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증 및 임상적으로 명백한 장기간 당뇨병의 다른 관찰된 영향으로 이루어진 군으로부터 선택된 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증;
    비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)
    비-알콜성 지방간염 (NASH);
    비만;
    이상지혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 증후군;
    급성 심근경색;
    급성 졸중; 및
    만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증;
    비-악성 과다증식성 장애;
    간세포성 암종, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 악성 과다증식성 장애;
    결장 선암종;
    유방암;
    췌장 선암종; 및
    바렛 식도
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 치료 유효량의 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제와 조합하여 사용되는, 간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, ASK1 억제제가 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체인 제약 조성물:
    .
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제 및 상기 제약 조성물이 개별적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 간 질환이 비-알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 간 질환이 원발성 경화성 담관염 (PSC)인 제약 조성물.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, 간 질환이 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)인 제약 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 치료 유효량의 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제와 조합하여 사용되는, 간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, ACC 억제제가 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체인 제약 조성물:
    .
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 제약 조성물 및 ACC 억제제가 개별적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 간 질환이 비-알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 간 질환이 원발성 경화성 담관염 (PSC)인 제약 조성물.
  20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 간 질환이 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)인 제약 조성물.
  21. 제2항에 있어서, 치료 유효량의 갑상선 호르몬 수용체 (THR) β 효능제와 조합하여 사용되는, 간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, THR β 효능제가 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체인 제약 조성물:
    .
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 제약 조성물 및 THR β 효능제가 개별적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 간 질환이 비-알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  25. 제21항 또는 제22항에 있어서, 간 질환이 원발성 경화성 담관염 (PSC)인 제약 조성물.
  26. 제21항 또는 제22항에 있어서, 간 질환이 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)인 제약 조성물.
  27. 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, UGT1A1을 억제함으로써 간 질환을 치료하기 위한 제약 조성물:
    .
  28. 하기 화학식의 화합물의 결정질 형태이며:

    여기서, 결정질 형태는
    형태 I이고,
    9.6, 19.3 및 22.6도 2θ, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ에서의 2θ-반사를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  29. 제28항에 있어서, 3.2, 6.4 및 12.8도 2θ, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ에서의 2θ-반사를 추가로 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  30. 제28항에 있어서, 22.1, 25.8, 29.1도 2θ, 플러스 또는 마이너스 0.2도 2θ에서의 2θ-반사를 추가로 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  31. 제28항에 있어서, 221℃에서의 개시를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
  32. 삭제
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