CN102112478A - 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症 - Google Patents

用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症 Download PDF

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Abstract

描述了对Fms和/或Kit蛋白质激酶有活性的化合物，以及利用这样的化合物治疗与Fms和/或Kit蛋白质激酶的异常活性相关的疾病和病症的方法。

Description

用于激酶调节的5H-吡咯[2,3-B]吡嗪衍生物和其适应症
发明领域
公开了新型化合物及其应用。某些实施方式中，公开的化合物是激酶抑制剂。
发明概述
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物以及其各种盐、其制剂、其偶联物、其衍生物、其各种形式和应用。根据本发明还考虑的是化合物在治疗与一种或多种蛋白质激酶活性调节的有关的疾病和病症中的应用方法，该蛋白质激酶包括但不限于Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，包括这些激酶的任何突变。因此，提供了化合物对治疗方法的应用，该治疗方法包括蛋白质激酶的调节。在某些实施方式中，该化合物对一种或多种蛋白质激酶具有活性，包括Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和/或TrkB，包括其任何突变。在某些实施方式中，该化合物用于涉及一种或多种蛋白质激酶——选自Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和TrkB——的调节的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于，类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨溶解症、系统性硬化症、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、肾炎、肾病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、骨质溶解骨转移和巨细胞瘤。在一些实施方式中，化合物为如下所示的式I或式Ia。
在第一方面，提供了具有根据下列式I的结构的化合物：
Figure BPA00001308805100021
式I
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1选自-C(R7R8)-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Ar选自：
Figure BPA00001308805100023
其中
Figure BPA00001308805100024
表示式I中Ar与L1的连接点；
R1选自：
-[C(R10R11)]r-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-O-[C(R1 0R11)]q-R19、-[O-[C(R10R11)]2]a-R21、-[C(R10R11)]p-S-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-N(R18)-R20、-N(R18)-C(O)-R20、-N(R18)-C(S)-R20、-N(R18)-S(O)-R20、-N(R18)-S(O)2-R20、-N(R18)-C(O)-N(R18)-R20、-N(R18)-C(S)-N(R18)-R20和-N(R18)-S(O)2-N(R18)-R20；
R2选自：
-[C(R10R11)]r-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-O-[C(R1 0R11)]q-R19、-[O-[C(R10R11)]2]a-R21、-[C(R10R11)]p-S-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19和-N(R18)-R20；
R3选自：
-[C(R10R11)]r-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-O-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-S-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-S(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19和-[C(R10R11)]s-N(R18)-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19；
a是1或2；
p、q和r独立地是0、1、2或3；
s是1、2或3；
R4选自氢、氟、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-O-R22、-S-R24、-N(R22)-R23、-C(O)-R24、-C(S)-R24、-C(O)-N(R22)-R23、-C(S)-N(R22)-R23、-C(O)-N(R25)-OR22、-C(S)-N(R25)-OR22、-C(O)-N(R25)-S(O)2-R24、-C(S)-N(R25)-S(O)2-R24、-C(O)-O-R22、-S(O)-R24、-S(O)2-R24、-S(O)-N(R22)-R23、-S(O)2-N(R22)-R23、-S(O)2-N(R25)-C(O)R24、-S(O)2-N(R25)-C(S)R24、-N(R25)-C(O)-R24、-N(R25)-C(S)-R24、-N(R25)-S(O)-R24、-N(R25)-S(O)2-R24、-N(R25)-C(O)-N(R22)-R23、-N(R25)-C(S)-N(R22)-R23和-N(R25)-S(O)2-N(R22)-R23；
R5选自氢、氟、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-O-R26、-S-R28、-N(R26)-R27、-C(O)-R28、-C(S)-R28、-C(O)-N(R26)-R27、-C(S)-N(R26)-R27、-C(O)-N(R29)-OR26、-C(S)-N(R29)-OR26、-C(O)-N(R29)-S(O)2-R28、-C(S)-N(R29)-S(O)2-R28、-C(O)-O-R26、-S(O)-R28、-S(O)2-R28、-S(O)-N(R26)-R27、-S(O)2-N(R26)-R27、-S(O)2-N(R29)-C(O)R28、-S(O)2-N(R29)-C(S)R28、-N(R29)-C(O)-R28、-N(R29)-C(S)-R28、-N(R29)-S(O)-R28、-N(R29)-S(O)2-R28、-N(R29)-C(O)-N(R26)-R27、-N(R29)-C(S)-N(R26)-R27和-N(R29)-S(O)2-N(R26)-R27；
R6选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-O-R30、-S-R32、-N(R30)-R31、-C(O)-R32、-C(S)-R32、-C(O)-N(R30)-R31、-C(S)-N(R30)-R31、-C(O)-N(R33)-OR30、-C(S)-N(R33)-OR30、-C(O)-N(R33)-S(O)2-R32、-C(S)-N(R33)-S(O)2-R32、-C(O)-O-R30、-S(O)-R32、-S(O)2-R32、-S(O)-N(R30)-R31、-S(O)2-N(R30)-R31、-S(O)2-N(R33)-C(O)R32、-S(O)2-N(R33)-C(S)R32、-N(R33)-C(O)-R32、-N(R33)-C(S)-R32、-N(R33)-S(O)-R32、-N(R33)-S(O)2-R32、-N(R33)-C(O)-N(R30)-R31、-N(R33)-C(S)-N(R30)-R31和-N(R33)-S(O)2-N(R30)-R31；
R7、R8、R10和R11在每次出现时独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-N(R34)-R35，其中低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基或双烷氨基的烷基链(一个或多个)被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；或者
相同或不同个碳上的R7和R8或R10和R11中任意两个结合，形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且R10和R11中任意其他独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-N(R34)-R35，其中低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基或双烷氨基的烷基链(一个或多个)被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R9、R25、R29和R33独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)-R36、-C(S)-R36、-S(O)-R36、-S(O)2-R36、-C(O)-N(H)-R36、-C(S)-N(H)-R36和-S(O)2-N(H)-R36
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、-N(R37)-R38、-O-R37和-S-R39；
R17是氢或任选取代的低级烷基；
R18在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和-N(R34)-R35；
R19选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R20选自任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基和任选取代的低级炔基；
R21选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-O-R40；
R24、R28和R32独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R22、R23、R26、R27、R30和R31独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R34和R35在每次出现时与其所连接的氮结合，形成被一个或多个取代基任选取代的5-7元杂环烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代和氟取代低级烷基硫代；
R36在每次出现时独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R37和R38在每次出现时独立地是氢或任选取代的低级烷基；以及
R39和R40在每次出现时独立地是任选取代的低级烷基。
在第二方面，提供了具有根据下列式Ia的结构的化合物：
式Ia
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2选自-C(R44R45)-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R46)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Ar1选自：
Figure BPA00001308805100063
其中表示式Ia中Ar1与L2的连接点；
R47选自：
-R58、-C(R49R50)-R58、-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-R58、-N(R51)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-[C(R49R50)]3-R58、-C(R49R50)-N(R51)-R58、-O-、-O-C(R49R50)-R58、-O-[C(R49R50)]2-R58、-O-[C(R49R50)]3-R58、-C(R49R50)-O-R58、-S-R58、-S-C(R49R50)-R58、-S-[C(R49R50)]2-R58、-S-[C(R49R50)]3-R58、-C(R49R50)-S-R58、-C(O)-N(R51)-R58、-C(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-C(S)-N(R51)-R58、-C(S)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(S)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-S(O)-N(R51)-R58、-S(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-S(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-S(O)2-N(R51)-R58、-S(O)2-N(R51)-C(R49R50)-R58、-S(O)2-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(O)-R58、-N(R51)-C(O)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(O)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(S)-R58、-N(R51)-C(S)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(S)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-S(O)-R58、-N(R51)-S(O)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-S(O)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-S(O)2-R58、-N(R51)-S(O)2-C(R49R50)-R58、-N(R51)-S(O)2-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(O)-N(R5 1)-R58、-N(R51)-C(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(S)-N(R51)-R58、-N(R51)-C(S)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(S)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-S(O)2-N(R51)-R58、-N(R51)-S(O)2-N(R51)-C(R49R50)-R58和-N(R51)-S(O)2-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58；
R48选自：
-C(R49R50)-R58、-[C(R49R50)]2-R58、-C(R49R50)-N(R51)-R58、-C(R49R50)-O-R58-C(R49R50)-S-R58、-C(O)-N(R51)-R58、-C(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-C(S)-N(R51)-R58、-C(S)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(S)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-S(O)2-N(R51)-R58、-S(O)2-N(R51)-C(R49R50)-R58和-S(O)2-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58；
R41选自：
氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R59、-S-R59、-N(R60)-R59、-N(R60)-C(O)-R59、-N(R60)-S(O)-R59、-N(R60)-S(O)2-R59、-C(O)-N(R60)-R59、-C(O)-O-R59、-C(O)-R59、-S(O)-N(R60)-R59、-S(O)2-N(R60)-R59、-S(O)-R59、-S(O)2-R59、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R41或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R61、-S-R61、-N(R60)-R61、-N(R60)-C(O)-R61、-N(R60)-S(O)-R61、-N(R60)-S(O)2-R61、-C(O)-R61、-S(O)-R61、-S(O)2-R61、-C(O)-O-R61、-C(O)-N(R60)-R61、-S(O)-N(R60)-R61、-S(O)2-N(R60)-R61、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R42选自：
氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R62、-S-R62、-N(R63)-R62、-N(R63)-C(O)-R62、-N(R63)-S(O)-R62、-N(R63)-S(O)2-R62、-C(O)-N(R63)-R62、-C(O)-O-R62、-C(O)-R62、-S(O)-N(R63)-R62、-S(O)2-N(R63)-R62、-S(O)-R62、-S(O)2-R62、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R42或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R64、-S-R64、-N(R63)-R64、-N(R63)-C(O)-R64、-N(R63)-S(O)-R64、-N(R63)-S(O)2-R64、-C(O)-R64、-S(O)-R64、-S(O)2-R64、-C(O)-O-R64、-C(O)-N(R63)-R64、-S(O)-N(R63)-R64、-S(O)2-N(R63)-R64、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R43独立地选自：
氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R65、-S-R65、-N(R66)-R65、-N(R66)-C(O)-R65、-N(R66)-S(O)-R65、-N(R66)-S(O)2-R65、-C(O)-N(R66)-R65、-C(O)-O-R65、-C(O)-R65、-S(O)-N(R66)-R65、-S(O)2-N(R66)-R65、-S(O)-R65、-S(O)2-R65、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R43或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R67、-S-R67、-N(R66)-R67、-N(R66)-C(O)-R67、-N(R66)-S(O)-R67、-N(R66)-S(O)2-R67、-C(O)-R67、-S(O)-R67、-S(O)2-R67、-C(O)-O-R67、-C(O)-N(R66)-R67、-S(O)-N(R66)-R67、-S(O)2-N(R66)-R67、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R58选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R44、R45、R49和R50在每次出现时独立地选自氢、氟、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；或者
相同或不同个碳上的R44和R45或R49和R50中任意两个结合，形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且R49和R50中任意其他独立地选自氢、氟、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，其中3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R52、R53、R55和R56独立地选自氢、卤素、低级烷基、-N(R70)-R71、-O-R70和-S-R72，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；
R57是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；
R59、R62和R65独立地选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R59、R62或R65或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R69、-S-R69、-N(R68)-R69、-N(R68)-C(O)-R69、-N(R68)-S(O)-R69、-N(R68)-S(O)2-R69、-C(O)-R69、-S(O)-R69、-S(O)2-R69、-C(O)-O-R69、-C(O)-N(R68)-R69、-S(O)-N(R68)-R69、-S(O)2-N(R68)-R69、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R46、R51、R60、R63、R66和R68在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；
R61、R64、R67和R69在每次出现时独立地选自低级烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基和氟取代低级烷氧基；
R70和R71在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；以及
R72在每次出现时是低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基。
在式I或式Ia化合物的一些实施方式中，延续式I或式Ia的任意上述实施方式，R20选自低级烷基、低级烯基和低级炔基，其中低级烷基、低级烯基或低级炔基被一个或多个取代基R74任选地取代，R21选自氢、被一个或多个取代基R74任选取代的低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-O-R73，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代，并且R19和R58分别选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代，其中：
R73是被一个或多个取代基R74任选取代的低级烷基，
R74在每次出现时独立地选自：
-OH、-NH2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-N(R77)-R76、-C(O)-O-R76、-C(O)-R76、-S(O)-N(R77)-R76、-S(O)2-N(R77)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；
R75在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-C(O)-O-R76、-C(O)-N(R77)-R76、-S(O)-N(R77)-R76、-S(O)2-N(R77)-R76、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R75或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R78、-S-R78、-N(R77)-R78、-N(R77)-C(O)-R78、-N(R77)-S(O)2-R78、-S(O)-R78、-S(O)2-R78、-C(O)-R78、-C(O)-O-R78、-C(O)-N(R77)-R78、-S(O)2-N(R77)-R78、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R76在每次出现时独立地选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R76或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R80、-S-R80、-N(R79)-R80、-N(R79)-C(O)-R80、-N(R79)-S(O)2-R80、-C(O)-R80、-S(O)-R80、-S(O)2-R80、-C(O)-O-R80、-C(O)-N(R79)-R80、-S(O)2-N(R79)-R80、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R77和R79在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；以及
R78和R80在每次出现时独立地选自低级烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中杂环烷基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基和氟取代低级烷氧基。
在式I或式Ia化合物的一些实施方式中，延续式I或式Ia的任意上述实施方式，R20选自低级烷基、低级烯基和低级炔基，其中低级烷基、低级烯基或低级炔基被一个或多个取代基R74任选地取代，R21选自氢、被一个或多个取代基R74任选取代的低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-O-R73，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代，并且R19和R58分别选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；其中R73是被一个或多个取代基R74任选取代的低级烷基，其中R74在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；R75在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R75或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R78、-S-R78、-N(R77)-R78、-N(R77)-C(O)-R78、-N(R77)-S(O)2-R78、-S(O)-R78、-S(O)2-R78、-C(O)-R78、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；并且其中R76、R77和R78如第[0005]段所限定。
在式Ia化合物的一些实施方式中，延续式Ia的任意上述实施方式，Ar1选自
Figure BPA00001308805100112
其中R57是氢、低级烷基或氟取代低级烷基，R52、R53和R56独立地是氢、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基、-N(R82)-R81、-O-R81或-S-R83，其中R81和R82独立地是氢、低级烷基或氟取代低级烷基，R83是低级烷基或氟取代低级烷基，R47和R48如第[0004]段所限定。
在式I或式Ia化合物的一些实施方式中，延续式I或式Ia的任意上述实施方式：
R4和R41分别选自氢、-CN、-O-R100、-S-R100、-N(R101)-R100、氟和低级烷基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R5和R42分别选自氢、-CN、-O-R100、-S-R100、氟和低级烷基，其中低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R6和R43分别是氢；
R100是被一个或多个取代基任选取代的低级烷基，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；以及
R101是氢或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基，该取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基。
关于本文中的化合物，除非明确表示与之相反，化合物或化合物组的说明包括这样的化合物(一种或多种)的盐(包括药学可接受的盐)、这样的化合物(一种或多种)的制剂(包括药学可接受的制剂)、其偶联物、其衍生物、其各种形式、其前体药物及其全部立体异构体。关于本文所述式I化合物的组合物、试剂盒、应用方法等，要理解的是(除非另有说明)式I化合物包括其全部次级实施方式(例如，包括如本文所述的式Ia和全部实施方式)。
在第三方面，提供这样的方法：用于治疗对其有需求的动物对象中蛋白质激酶介导的疾病或病症，其中所述方法包括向对象给予有效量的任意一种或多种式I化合物。术语“治疗(treat)”、“疗法(therapy)”及类似术语指有效量的物质——例如任意一种或多种式I化合物——的给予，从而预防、减轻或改善疾病或病症即适应症的一种或多种症状，和/或延长正被治疗的对象的存活。术语“蛋白质激酶介导的疾病或病症”指这样的疾病或病症：其中蛋白质激酶的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中蛋白质激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状。蛋白质激酶介导的疾病或病症包括调节为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中应用蛋白质激酶抑制剂——包括本文所述化合物——的治疗向遭受疾病或病症或在疾病或病症危险下的对象提供治疗益处。在某些实施方式中，本方法包括联合疾病或病症的一种或多种疗法向对象给予有效量的式I化合物。
在第四方面，本发明提供这样的方法：用于治疗对其有需求的动物对象中Fms蛋白质激酶介导的疾病或病症，其中所述方法包括向对象给予有效量的任意一种或多种式I化合物。术语“fms蛋白质激酶介导的疾病或病症”、“c-fms介导的疾病或病症”及类似术语指这样的疾病或病症：其中Fms蛋白质激酶能——包括其任何突变——的生物功影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Fms蛋白质激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状。Fms蛋白质激酶介导的疾病或病症包括Fms抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如其中应用Fms抑制剂——包括本文所述化合物——的治疗向遭受疾病或病症或在疾病或病症危险下的对象提供治疗益处。在一个实施方式中，本方法包括联合疾病或病症的一种或多种疗法向对象给予有效量的式I化合物。
在第五方面，本发明提供这样的方法：用于治疗对其有需求的动物对象中Kit蛋白质激酶介导的疾病或病症，其中本方法向对象给予有效量的任意一种或多种式I化合物。术语“kit蛋白质激酶介导的疾病或病症”、“c-kit介导的疾病或病症”及类似术语指这样的疾病或病症：其中Kit蛋白质激酶——包括其任何突变——的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Kit蛋白质激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状。Kit蛋白质激酶介导的疾病或病症包括Kit抑制为其提供治疗益处的疾病或病症，例如其中应用kit抑制剂——包括本文所述的化合物——的治疗向遭受疾病或病症或在疾病或病症危险下的对象提供治疗益处。在一个实施方式中，本方法包括联合疾病或病症的一种或多种疗法向对象给予有效量的式I化合物。
在第六方面，式I化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，如普遍可接受的激酶活性分析所确定。在一些实施方式中，对于至少一种激酶，式I化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，所述激酶选自Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第七方面，对于至少一种激酶，式I化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，所述激酶选自Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fms、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第八方面，对于至少一种激酶，式I化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，所述激酶选自Abl、A-Raf、B-Raf、Btk、c-Raf-1、EGFR、EphB2、Erk2、Fak、FGFR1、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Irak4、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、mTOR、p38、PDGFRB、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、PKCθ、Pyk2、Ret、Src、Stk6、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第九方面，对于至少一种激酶，式I化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，所述激酶选自Abl、A-Raf、B-Raf、Btk、c-Raf-1、EGFR、EphB2、Erk2、Fak、Fms、Irak4、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、mTOR、p38、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、PKCθ、Pyk2、Src、Stk6、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第十方面，对于至少一种激酶，式I化合物将具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，所述激酶选自Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和TrkB，包括其任何突变。
在第十一方面，式I化合物是Kit激酶的抑制剂，并且具有小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM或小于5nM的IC50，如普遍可接受的Kit激酶活性分析所确定。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：化合物对Kit比对Ret、PDGF或Ret和PDGF二者多至少2倍、5倍、10倍或100倍的活性。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：化合物对Kit比对Fms多至少2倍、5倍、10倍或100倍的活性。
在第十二方面，式I化合物是Fms激酶的抑制剂，并且具有小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM或小于5nM的IC50，如普遍可接受的Fms激酶活性分析所确定。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：化合物对Fms比对Ret、PDGF或Ret和PDGF二者多至少2倍、5倍、10倍或100倍的活性。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：化合物对Fms比对Kit多至少2倍、5倍、10倍或100倍的活性。
在第十三方面，式I化合物具有小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM或小于5nM的IC50，如Kit、Fms或Kit和Fms二者激酶活性的普遍可接受的激酶活性分析所确定。在一些实施方式中，化合物的选择性是这样的：化合物对Kit、Fms或Kit和Fms二者比对Ret、PDGF或Ret和PDGF二者多至少2倍、5倍、10倍或100倍的活性。
在第十四方面，式I化合物具有小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM或小于5nM的IC50，如Kit、Fms或Kit和Fms二者激酶活性的普遍可接受的激酶活性分析所确定；并进一步具有小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM或小于5nM的IC50，如MAP4K4、TrkA或TrkB激酶活性中至少一种的普遍可接受的激酶活性分析所确定。
继续上述方面和实施方式中任一个，式I化合物也将抑制激酶突变的效应，包括但不限于，与疾病状态有关的突变，如癌。
继续上述方面和实施方式中任一个，相对于一种或多种其他激酶，式I化合物可选择性抑制一种激酶，其中优选地抑制对于任何其他激酶——无论本文所述的激酶或其他激酶——具有选择性。在一些实施方式中，化合物可相对于Kit选择性地抑制Fms。一种激酶相对于另一种的选择性抑制是这样的：对一种激酶的IC50可比对任何其他激酶的IC50小至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍或至少约100倍，如普遍可接受的激酶活性分析所确定。
在第十五方面，提供组合物，其包含治疗有效量的任意一种或多种式I化合物和至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，包括任意两种或更多种式I化合物的组合。该组合物可进一步包含多种不同的药理活性化合物，该药理活性化合物可包括多种式I化合物。在某些实施方式中，该组合物可包含任意一种或多种式I化合物以及一种或多种对相同的疾病症状治疗上有效的化合物。在一个实施方式中，该组合物包括任意一种或多种式I化合物以及一种或多种对相同的疾病适应症治疗有效的化合物，其中该化合物对疾病适应症具有协同效应。在一个实施方式中，该组合物包括任意一种或多种对治疗癌症有效的式I化合物和一种或多种对治疗相同癌症有效的其他化合物，并且其中该化合物对治疗癌症协同发挥作用。
在第十六方面，提供这样的方法：通过用有效量的任意一种或多种式I化合物接触蛋白质激酶而调节蛋白质激酶的活性，该蛋白质激酶选自Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第十七方面，提供这样的方法：用于治疗对其有需求的动物对象中蛋白质激酶介导的疾病或病症，其中本方法包括向对象给予有效量的组合物，该组合物包含任意一种或多种式I化合物。
在第十八方面，提供这样的方法：通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗其对其有需求的对象中由蛋白质激酶介导的疾病或病症，该蛋白质激酶选自Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第十九方面，本发明提供这样的方法：通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象中由蛋白质激酶介导的疾病或病症，该蛋白质激酶选自Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fms、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第二十方面，本发明提供这样的方法：通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象中由蛋白质激酶介导的疾病或病症，该蛋白质激酶选自Abl、A-Raf、B-Raf、Btk、c-Raf-1、EGFR、EphB2、Erk2、Fak、FGFR1、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Irak4、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、mTOR、p38、PDGFRB、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、PKCθ、Pyk2、Ret、Src、Stk6、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第二十一方面，本发明提供这样的方法：通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象中由蛋白质激酶介导的疾病或病症，该蛋白质激酶选自Abl、A-Raf、B-Raf、Btk、c-Raf-1、EGFR、EphB2、Erk2、Fak、Fms、Irak4、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、mTOR、p38、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、PKCθ、Pyk2、Src、Stk6、TrkA、TrkB、Yes和Zap70，包括其任何突变。
在第二十二方面，本发明提供这样的方法：通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象中由蛋白质激酶介导的疾病或病症，该蛋白质激酶选自Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和TrkB，包括其任何突变。
在第二十三方面，本发明提供这样的方法：通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象中由Fms或Kit——包括其任何突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供这样的方法：联合一种或多种其他适于治疗疾病的疗法，通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象中由Fms或Kit——包括其任何突变——介导的疾病或病症。
在第二十四方面，本发明提供这样的方法：联合一种或多种对治疗癌症有效的其他疗法或医疗程序，通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象的癌症。其他疗法或医疗程序包括适当的抗癌治疗(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗程序(例如手术、放射处理、过热加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中，一种或多种抗癌疗法或医疗程序选自用化疗剂(例如化疗药物)治疗、放射治疗(例如x射线、γ射线或者电子、质子、中子或粒子束)、过热加热(例如微波、超声、射频消蚀)、疫苗疗法(例如AFP基因肝癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异基因GM-CSF分泌乳腺癌疫苗、树突状细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、腺病毒载体编码MDA7、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力学疗法(例如δ-氨基-γ-酮戊酸、莫特沙芬镥)、手术或骨髓和干细胞移植。
在第二十五方面，本发明提供这样的方法：联合一种或多种适当的化疗剂，通过向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物而治疗对其有需求的对象的癌症。在一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自烷化剂，包括但不限于，阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫司汀、比折来新、白消安、卡波铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺氯氨铂、环磷酰胺、氮烯唑胺、雌氮芥、依托格鲁、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、甘露舒凡、二氯甲基二乙胺、美法仑、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、甲基苄肼、雷莫司汀、沙铂、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、三亚胺醌、三乙烯亚胺三嗪、四硝酸三铂(triplatintetranitrate)、trofosphamide和乌拉莫司汀；抗生素，包括但不限于，阿柔比星、氨柔比星、博来霉素、放线菌素D、道诺红菌素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、新制癌菌素、喷司他丁、吡柔比星、普卡霉素、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢物，包括但不限于，氨基蝶呤、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、咪唑硫嘌呤、雷替曲塞、替加氟-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、甲氧苄氨嘧啶、三甲曲沙和阿糖腺苷；免疫疗法，包括但不限于，阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、galiximab、吉姆单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、90Y替伊莫单抗、ipilimumab和tremelimumab；激素或激素拮抗剂，包括但不限于，阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、magestrol、雷洛昔芬、它莫西芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括但不限于，DJ-927、多西紫杉醇、TPI 287、larotaxel、欧塔紫杉醇、紫杉醇、DHA-紫杉醇和tesetaxel；类视黄醇，包括但不限于，阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维甲酸和视黄酸；生物碱，包括但不限于，地美可辛、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨；抗血管生成剂，包括但不限于，AE-941(GW786034、新伐司他)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于，安吖啶、贝洛替康、edotecarin、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、依立替康(也称活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、pixantrone、卢比替康、替尼泊苷、托泊替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于，阿西替尼(AG 013736)、达沙替尼(BMS 354825)、厄罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼罗替尼(AMN107)、seliciclib、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星孢菌素)和瓦他拉尼；靶向信号传导抑制剂包括但不限于，硼替佐米、格尔德霉素和雷怕霉素；生物反应修饰剂，包括但不限于，咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；以及其他化疗剂，包括但不限于，3-AP(3-氨基-2-羧醛缩氨基硫脲)、altrasentan、氨鲁米特、阿那格雷、天门冬酰胺酶、苔藓抑制素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、mitoguanazone、奥利默森、舒林酸、睾内脂、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如temsirolimus、依维莫司、deforolimus)、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(例如坦螺旋霉素)和法呢酰基转移酶抑制剂(例如tipifarnib)。优选地，治疗癌症的方法包括联合化疗剂向对象给予有效量的包含任意一种或多种式I化合物的组合物，该化疗剂选自：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡波铂、氮烯唑胺、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素-2或厄罗替尼。
在第二十六方面，本发明提供这样的方法：通过向哺乳动物给予治疗有效量的任意一种或多种式I化合物、这种化合物的前体药物、这种化合物或前体药物的药学可接受的盐或这种化合物或前体药物的药学可接受的制剂，治疗或预防对其有需求的哺乳动物的疾病或病症。化合物可以是唯一组分或可以是组合物的一部分。在一个实施方式中，本发明提供这样的方法：联合一种或多种其他适当的疾病或病症疗法，通过向哺乳动物给予治疗有效量的任意一种或多种式I化合物、这种化合物的前体药物、这种化合物或前体药物的药学可接受的盐或这种化合物或前体药物的药学可接受的制剂，治疗或预防对其有需求的哺乳动物的疾病或病症。
在第二十七方面，本发明提供含有本文所述的化合物或其组合物的试剂盒。在一些实施方式中，将该化合物或组合物进行包装，例如，于小瓶、瓶、长颈瓶中，该这些瓶可被进一步包装，例如，于盒、封套、袋中；该化合物或组合物被美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似的监管机构批准用于向哺乳动物给药，例如人；该化合物或或组合物被批准用于向哺乳动物——例如人——给药，用于蛋白质激酶介导的疾病或病症；本发明的试剂盒包含使用说明书和/或该化合物或或组合物适合或被批准用于向哺乳动物——例如人——给药，以用于蛋白质激酶介导的疾病或病症的其他标示；以及该化合物或或组合物被包装为单位剂量或单剂量形式，例如，单剂量药片、胶囊或类似形式。
在涉及用式I化合物进行疾病或病症治疗或预防的方面和实施方式中，本发明提供这样的方法：治疗对其有需求的动物对象(例如哺乳动物——如人、其他灵长类、运动动物、具有商业利益的动物——如牛、农场动物——如马或宠物——如狗和猫)中Kit介导的疾病或病症，例如，由异常Kit活性(例如激酶活性)表征的疾病或病症。在一些实施方式中，本发明方法可包括向遭受c-kit介导的疾病或病症或在c-kit介导的疾病或病症危险下的对象给予有效量的式I化合物。在一个实施方式中，Kit介导的疾病选自恶性疾病，包括但不限于，肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、神经外胚层源肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、胃肠间质瘤(GISTs)、肿瘤血管发生、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生病、黑素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管病，包括但不限于，动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭、肺动脉高压；炎症和自身免疫症状，包括但不限于，过敏症、过敏反应、哮喘、风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠病、移植排斥、嗜曙红细胞过多、荨麻疹和皮炎；胃肠症状，包括但不限于，胃食管返流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，包括但不限于，眼色素层炎和视网膜炎；以及神经适应症，包括但不限于，偏头痛。
在涉及用式I化合物进行疾病或病症治疗或预防的方面和实施方式中，本发明提供这样的方法：用于治疗对其有需求的动物对象(例如哺乳动物——如人、其他灵长类、运动动物、具有商业利益的动物——如牛、农场动物——如马或宠物——如狗和猫)中Fms介导的疾病或病症，例如，由异常Fms活性(例如激酶活性)表征的疾病或病症。在一些实施方式中，本发明方法可包括向遭受Fms介导的疾病或病症或在Fms介导的疾病或病症危险下的对象给予有效量的式I化合物。在一个实施方式中，Fms介导的疾病选自炎症和自身免疫适应症，包括但不限于，风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化以及骨形成和骨吸收的疾病，包括但不限于，骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨质溶解(例如骨髓炎)和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解；肾病和泌尿生殖系统疾病，包括但不限于，子宫内膜组织异位、肾炎(例如肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾肥大；神经系统紊乱，包括但不限于，脱髓鞘病(例如多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；疼痛，包括但不限于，慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性疾病，包括但不限于，多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤(TGCT))、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管发生、黑素瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、肿瘤向其他组织的转移、骨质溶解骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病——如骨髓纤维化；血管炎，包括但不限于，胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎；眼适应症，包括但不限于，眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病；遗传性疾病，包括但不限于，巨颌症、神经纤维瘤病；传染病适应症，包括但不限于，与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关的感染；溶酶体贮积病，包括但不限于，高歇病、法布里病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，包括但不限于，肝硬化症；肺适应症，包括但不限于，肺纤维化、急性肺损伤(例如呼吸机引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，包括但不限于，(心肺)分流手术、血管手术和血管移植。
在涉及用式I化合物进行疾病或病症治疗或预防的方面和实施方式中，本发明提供这样的方法：用于治疗对其有需求的动物对象(例如哺乳动物——如人、其他灵长类、运动动物、具有商业利益的动物——如牛、农场动物——如马或宠物——如狗和猫)中由Fms和Kit介导的疾病或病症，例如，由异常Fms活性和Kit活性(例如激酶活性)表征的疾病或病症。在一些实施方式中，本发明方法可包括向遭受Fms和Kit介导的疾病或病症或在Fms和Kit介导的疾病或病症危险下的对象给予有效量的式I化合物。在一个实施方式中，Fms和Kit介导的症状选自风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、过敏症、过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病、斯蒂尔病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、慢性阻塞性肺病、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征、多中心性网状组织细胞瘤病、嗜曙红细胞过多和荨麻疹I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用、骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨质溶解和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解、子宫内膜组织异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肾肥大、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、肺癌、睾丸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管发生、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层源肉瘤、骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、黑素瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、肥大细胞增生病、向其他组织的肿瘤转移、骨质溶解骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病——如骨髓纤维化、胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病、巨颌症、神经纤维瘤病、与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关的感染、高歇病、法布里病、尼-皮二氏病、肝硬化、胃食管反流病、食管炎和胃肠道溃疡、肺纤维化、急性肺损伤、分流手术、血管手术和血管移植、动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭和肺动脉高压。
在涉及用式I化合物进行疾病或病症治疗或预防的方面和实施方式中，本发明方法可包括向对其有需求的对象给予有效量的式I化合物，例如，遭受疾病或病症或在疾病或病症危险下的对象，该疾病或病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨溶解症、系统性硬化症、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、肾炎、肾病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、骨质溶解骨转移和巨细胞瘤。
在第二十八方面，式I化合物可用于Kit介导的疾病或病症的治疗药物的制备，该疾病或病症选自恶性疾病，包括但不限于，肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、神经外胚层源肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管发生、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生病、黑素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管病，包括但不限于，动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭、肺动脉高压；炎症和自身免疫适应症，包括但不限于，过敏症、过敏反应、哮喘、风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠病、移植排斥、嗜曙红细胞过多、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，包括但不限于，胃食管反流病、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，包括但不限于，眼色素层炎和视网膜炎；以及神经适应症，包括但不限于，偏头痛。
在第二十九方面，式I化合物可用于Fms介导的疾病或病症的治疗药物的制备，该疾病或病症选自炎症和自身免疫适应症，包括但不限于，风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化以及骨形成和骨吸收的疾病，包括但不限于，骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解；肾病和泌尿生殖系统疾病，包括但不限于，子宫内膜组织异位、肾炎(例如肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾肥大；神经系统紊乱，包括但不限于，脱髓鞘病(例如多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；疼痛，包括但不限于，慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性疾病，包括但不限于，多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤(TGCT))、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管发生、黑素瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、肿瘤向其他组织的转移、骨质溶解骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病——如骨髓纤维化；血管炎，包括但不限于，胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎；眼适应症，包括但不限于，眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病；遗传性疾病，包括但不限于，巨颌症、神经纤维瘤病；传染病适应症，包括但不限于，与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关的感染；溶酶体贮积病，包括但不限于，高歇病、法布里病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，包括但不限于，肝硬化；肺适应症，包括但不限于，肺纤维化、急性肺损伤(例如呼吸机引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，包括但不限于，(心肺)分流手术、血管手术和血管移植。
在第三十方面，式I化合物可用于Fms介导和Kit介导的疾病或病症的治疗药物的制备，该疾病或病症选自风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、过敏症、过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病、斯蒂尔病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、慢性阻塞性肺病、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征、多中心性网状组织细胞瘤病、嗜曙红细胞过多和荨麻疹I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用、骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨质溶解和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解；子宫内膜组织异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肾肥大、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、肺癌、睾丸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管发生、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层源肉瘤、骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、黑素瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、肥大细胞增生病、肿瘤向其他组织的转移、骨质溶解骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病——如骨髓纤维化、胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病、巨颌症、神经纤维瘤病、与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关的感染、高歇病、法布里病、尼-皮二氏病、肝硬化、胃食管反流病、食管炎和胃肠道溃疡、肺纤维化、急性肺损伤、分流手术、血管手术和血管移植、动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭和肺动脉高压。
在第三十一方面，式I化合物可用于疾病或病症的治疗物的制备，该疾病或病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨溶解症、系统性硬化症、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、肾炎、肾病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、骨质溶解骨转移和巨细胞瘤。
本文所述具有如标准分析所确定的激酶活性IC50低于10μM的式I化合物可用于治疗与下列蛋白质激酶——包括其任何突变——相关的蛋白质激酶介导的疾病和病症，例如——无限制地：
Abl，与慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)有关；
Akt1，与胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌、成胶质细胞瘤和白血病以及精神分裂症和双极性疾患有关，也与其他化疗药物联合使用；
Akt2，与由外周胰岛素抵抗和伴随不足的代偿性高胰岛素血症的肝葡萄糖不可抑制的产生引起的高血糖症有关，也与胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌有关；
Akt3，与黑素瘤、前列腺癌和乳腺癌有关；
ALK，与非何杰金淋巴瘤——如弥散性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤有关；
Alk5，与胰腺癌和胆道癌以及皮肤T细胞淋巴瘤有关；
A-Raf，与下列有关：神经性疾病，如多发梗塞性痴呆、颅损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤疾病，包括但不限于，黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌(例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管发生；神经性疼痛或炎症源疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、癌相关疼痛和偏头痛；以及与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于，血管再狭窄、肌肉减少症、肌肉营养不良症(包括但不限于，杜兴肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、埃-德二氏肌营养不良症、肢带肌营养不良症、面颊肱肌肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良、远侧肌营养不良症和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于，肌萎缩性侧索硬化症、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年型脊髓性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩和成年型脊髓性肌萎缩)、炎性肌病(包括但不限于，皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接点疾病(包括但不限于，重症肌无力、郎-伊二氏综合征和先天性肌无力综合征)、由内分泌异常引起的肌病(包括但不限于，甲亢性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、外周神经性疾病(包括但不限于，夏-马-图三氏病、代-索二氏病和弗里德赖希共济失调)、其他肌病(包括但不限于，先天性肌强直、先天性副肌强直、中心核病、纤维状肌病、肌管性肌病和周期性瘫痪)和肌肉的代谢性疾病(包括但不限于，磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉毒碱缺乏病、肉毒碱棕榈酰转移酶缺乏病、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)；
B-Raf或c-Raf-1，与下列有关：神经性疾病，包括但不限于，如多发梗塞性痴呆、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病；肿瘤疾病，包括但不限于，黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌(例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管发生、神经内分泌肿瘤——如髓质甲状腺癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤；神经性疼痛或炎症源疼痛，包括但不限于，急性疼痛、慢性疼痛、癌相关疼痛和偏头痛；心血管病，包括但不限于，心力衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、再灌注损伤；炎症，包括但不限于，牛皮癣、关节炎和自身免疫性疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜组织异位、瘢痕形成、血管再狭窄、纤维化病、风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷疾病，包括但不限于，器官移植排斥、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，包括但不限于，糖尿病肾病、多囊性肾病、肾硬化症、肾小球性肾炎、前列腺增生症；代谢紊乱，包括但不限于，肥胖症；感染，包括但不限于，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肝炎(Hepatitis)和流行性感冒(Influenza)病毒、发热和脓毒症；肺部疾病，包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于，诺南综合征、Costello综合征、(筋膜骨骼(faciocutaneoskeletal)综合征)、LEOPARD综合征、心筋膜综合征(CFC)以及神经嵴综合征异常引起的心血管、骨骼、肠内、皮肤、毛发和内分泌疾病；
Brk，与乳腺癌和结肠癌以及头颈部鳞状细胞癌有关；
Btk，与下列有关：X连锁无丙种球蛋白血症、急性淋巴细胞性白血病、自身免疫性疾病——如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和格雷夫病、器官移植的免疫抑制以及B细胞系的药物敏感性；
Cdk2，与前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌有关；
Cdk4，与成胶质细胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)、间变性星形细胞瘤和乳腺癌有关；
Cdk5，与阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和向心体病(Lewy body disease)有关；
Cdk6，与多形性成胶质细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)和T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)有关；
CHK1，与DNA损伤修复、对化疗剂敏感的细胞有关；
Csk，与结肠癌和胰腺癌以及自身免疫病理——如1型糖尿病、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮有关；
EGFR，与乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌、头颈部、口腔和食道癌症的鳞状细胞癌以及多形性成胶质细胞瘤有关；
EphA1，与头颈部鳞状细胞癌、肝细胞瘤和肺癌有关；
EphA2，与异常的短距离接触介导的轴突引导、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、子宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌以及转移性黑色素瘤有关；
EphB2，与血管生成疾病(例如眼部血管生成病——如视网膜病)和癌症(例如成胶质细胞瘤、乳腺癌和肝癌)有关；
EphB4，与结肠直肠癌(CRC)、头颈部鳞状细胞癌以及前列腺、乳腺、子宫内膜和膀胱肿瘤有关；
Erk2，与异常增生、分化、转录调控和发育有关，并可用于治疗炎症——例如与莱姆神经疏螺旋体病相关的炎症和治疗癌症——如胃癌；
Fak，与结肠瘤和乳腺瘤有关，也与食道鳞状细胞癌、黑素瘤、间变性星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、原位管癌、前列腺癌和肝细胞癌以及肿瘤转移有关，并且在与其他化疗药物一起使用时，也可提供协同效应；
FGFR1，与8p11骨髓增生性综合征有关；
FGFR2，与克鲁宗综合征、Jackson-Weiss综合征、阿佩尔综合征、颅缝早闭、发否综合征、V型尖头并指和Beare-StevensonCutis Gyrata综合征有关；
FGFR3，与血管生成、创伤愈合、软骨发育不全、Muenke颅缝早闭、克鲁宗综合征、黑棘皮病、致死性骨发育不全、膀胱癌和多发性骨髓瘤有关；
FGFR4，与乳腺癌、肺癌、结肠癌、髓质甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌和输卵管癌、头颈部鳞状细胞癌和平滑肌肉瘤有关；
Flt1，与非小细胞肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌有关；
Flt3，与急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病有关；
Flt4，与原发性淋巴水肿有关；
Fms，与本文所述的任何及全部疾病和适应症有关；
Frk，与急性骨髓性白血病和1型糖尿病有关；
Fyn，与阿尔茨海默病、精神分裂症和例如黑素瘤和鳞状细胞癌中转移的预防有关；
GSK3(Gsk3α和/或Gsk3β)，与CNS病——如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、II型糖尿病、双极性疾患、中风、癌症、慢性炎症性疾病、白细胞减少症、精神分裂症、慢性疼痛、神经性疼痛和外伤性脑损伤有关；
HCK，与慢性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病有关；
Her2/Erbb2，与前列腺癌和乳腺癌有关；
Her4/Erbb4，与幼儿成神经管细胞瘤有关；
IGF1R，与前列腺癌、肝细胞癌有关；
IKKβ，与T细胞白血病、坏死、胰岛素抵抗和恶性肿瘤有关；
Irak4，与细菌感染、免疫缺陷综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性支气管炎、心脏肥大和肾高血压有关；
Itk，与过敏性哮喘有关；
Jak1，与丙型肝炎病毒感染有关；
Jak2，与骨髓增生性疾病——如真性红细胞增多症、骨髓纤维化、特发性血小板增多症、髓样化生和白血病——包括急性淋巴细胞白血病、慢性中性粒细胞性白血病、幼年型单核粒细胞白血病、CMML、费城染色体阴性CML、巨核细胞白血病和急性红白血病有关；
Jak3，与X连锁重症联合免疫缺陷、骨髓增生性疾病、移植排斥和自身免疫性疾病——如风湿性关节炎、炎性肠综合征、克罗恩病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、牛皮癣和多发性硬化症有关；
Jnk(Jnk1、Jnk2、Jnk3)，与下列有关：代谢疾病，包括1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症和肝性脂肪变性；心血管病，如动脉粥样硬化、缺血(例如脑缺血、肝缺血)、再灌注损伤、心脏肥大；肾病，如慢性肾衰竭；肿瘤疾病及相关并发症，包括化疗引起的缺氧、前列腺瘤、骨髓性白血病及肝癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、胰腺癌、肺癌乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌；移植排斥；神经性疼痛或炎症源疼痛，包括急性和慢性疼痛；炎症和自身免疫性疾病，包括年龄相关性黄斑变性、风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫病、重症肌无力和多发性硬化症和其他器官的炎症——包括CNS炎症、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎和肝炎；呼吸器炎症性疾病，哮喘、过敏症、支气管炎、肺纤维化、慢性阻塞性肺病；神经性疾病，中风、脑缺血、神经退行性疾病——如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、痴呆、老年性舞蹈症、头部和脊髓损伤和杭廷顿病。更具体地，Jnk1与1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症和肝性脂肪变性有关，Jnk2与动脉粥样硬化有关，以及Jnk3与炎症性疾病有关，包括自身免疫性疾病——如风湿性关节炎、炎性肠综合征、克罗恩病、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、牛皮癣和多发性硬化症、呼吸器炎症性疾病——如哮喘、过敏症、肺纤维化和慢性阻塞性肺病以及其他器官的炎症——如CNS炎症、胰腺炎、肾炎和肝炎；神经性疾病，如中风、脑缺血和神经退行性疾病——如帕金森病、阿尔茨海默病和杭廷顿病；以及肿瘤疾病，如前列腺瘤和骨髓性白血病；
Kdr，与治疗固体肿瘤生长(例如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、非小细胞肺癌和表皮样癌)、转移、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病视网膜病和年龄相关性黄斑变性的抗血管生成有关；
Kit，与本文所述的任何及全部疾病和适应症有关；
Lck，与急性淋巴细胞白血病、T细胞淋巴瘤、淋巴球减少症、肾癌、结肠癌、重症联合免疫缺陷、多发性硬化症、炎症性肠病和I型糖尿病有关；
Lyn，与血脂异常症、血脂蛋白异常症、代谢综合征、败血症、II型糖尿病、癌症、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症和阳萎有关；
MAP2K1，与急性骨髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌和肝癌有关；
MAP2K2，与癌症和炎症有关；
MAP4K4，与下列有关：代谢症状，包括脂肪细胞和肌细胞对胰岛素再敏感、改善脂肪细胞病理、改善肌细胞病理、代谢综合征和II型糖尿病；大范围的肿瘤症状，包括阻断多种不同肿瘤类型的迁移、侵袭和转移；以及T细胞介导的自身免疫性疾病；MAPKAPK2、癌症(例如前列腺癌，乳腺癌)、中风、menengitis和炎症性疾病；
Met，与肾癌、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和膀胱癌以及肝细胞癌有关；
Mnk1，与下列有关：与热休克、营养剥夺、氧化或渗透压和哺乳动物细胞感染(例如，病毒如腺病毒(Ad)或流感病毒)相关的病症和自身免疫性疾病；
MLK1，与神经退行性疾病——如阿尔茨海默病和帕金森病以及炎症性疾病有关；
mTOR，与神经瘤、乳腺癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病、肺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和骨髓瘤有关；
p38，与急性冠状动脉综合征、中风、动脉粥样硬化和炎症性自身免疫性疾病——如风湿性关节炎、炎性肠病和克罗恩病有关；
PDGFR(PDGFRA、PDGFRB)，与特发性嗜酸粒细胞增多综合征、慢性嗜酸细胞白血病、神经胶质瘤、胃肠间质瘤(GISTs)、幼年型单核粒细胞白血病、转移性成神经管细胞瘤、动脉粥样硬化和再狭窄有关。更具体地，PDGFRA与特发性嗜酸粒细胞增多综合征、慢性嗜酸细胞白血病、神经胶质瘤、胃肠间质瘤(GISTs)、幼年型单核粒细胞白血病、转移性成神经管细胞瘤、动脉粥样硬化和再狭窄有关，PDGFRB与特发性嗜酸粒细胞增多综合征、慢性嗜酸细胞白血病、幼年型单核粒细胞白血病和转移性成神经管细胞瘤有关；
PDPK1，与癌症和糖尿病有关；
PI3K(包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ)，与下列有关：炎症性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、气肿病、嗜酸细胞增多、肺纤维化、骨关节炎、强直性脊柱炎、脓毒症、感染性休克、炎性肌病、脑膜炎、脑炎、泪腺腮腺综合征、急性呼吸窘迫综合征和胰腺炎、移植物抗宿主病；过敏症，包括过敏性鼻炎、I型超敏反应、特应性皮炎、接触性皮炎和湿疹；心血管病，包括动脉粥样硬化、肺动脉高压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗死、心肌收缩障碍、缺血、thromoemolism、肺栓塞、急性动脉缺血、外周血栓闭塞、冠心病和急性冠状动脉综合征；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症、肾小球性肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣和斯耶格伦综合征；癌症，包括卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、甲状腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病)、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；
Pim1，与癌症有关，如造血癌(例如急性骨髓性和急性淋巴性白血病)和前列腺癌以及非何杰金淋巴瘤；
Pim2，与淋巴瘤有关；
Pim3，与肝细胞癌有关；
PKCα，与垂体瘤和前额叶皮质功能不全——如注意力分散、判断力减弱、冲动和思维障碍有关，也可用于使乳腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌的化学治疗敏感；
PKCβ，与糖尿病视网膜病有关；
PKCθ，与胰岛素抵抗、T细胞淋巴瘤有关；
Plk1，与癌症(例如甲状腺淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、结肠直肠癌、白血病和黑素瘤)有关，也可用作化学治疗的增敏剂；
Pyk2，与炎症(例如骨质疏松症、多囊性肾病、类风湿关节炎和炎性肠病)、CNS疾病(例如帕金森病和阿尔茨海默病、中风和癌症(例如胶质瘤、乳腺癌和胰腺癌)有关；
Ret，与甲状腺癌、成神经细胞瘤，家族髓质甲状腺癌(FMTC)、IIA和IIB型多发性内分泌肿瘤(MEN2A、MEN2B)和神经退行性疾病(例如赫希施普龙病、帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症)有关；
ROCK(ROCK-1、ROCK-2)，与癌症(例如卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌)、眼部疾病(例如青光眼)、心脏肥大、改善的肾灌注、移植排斥和急性呼吸窘迫综合征有关；
Ron，与癌症和炎症有关；
Src，与癌症和骨质疏松症有关；
Stk6，与胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、CNS、卵巢癌、肾癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和子宫颈癌、黑素瘤、白血病及成神经细胞瘤有关；
Syk，与淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤)有关；
TEC，与脓毒症、感染性休克、炎症、风湿性关节炎、克罗恩病、肠易激综合症(IBD)和溃疡性结肠炎有关；
Tie2(TEK)，与癌症、关节炎(例如风湿性关节炎)和动脉粥样硬化有关；
TrkA，与疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(例如前列腺癌、肺癌、胰腺癌)、过敏性疾病(例如哮喘)、关节炎、糖尿病视网膜病、黄斑变性和牛皮癣有关；
TrkB，与肥胖症、贪食、发育迟滞、癌症(例如前列腺癌、肺癌、威尔姆斯瘤、成神经细胞瘤、胰腺癌)、多种神经性疾病(例如中风、多发性硬化症、横贯性脊髓炎和脑炎)和糖尿病有关。
Yes，与多种癌症有关，包括食道鳞状细胞癌；以及
Zap70，与AIDS、系统性红斑狼疮、重症肌无力、动脉粥样硬化、移植器官或组织排斥、同种异体移植排斥——包括急性和慢性同种异体移植排斥、移植物抗宿主病、风湿性关节炎、牛皮癣、系统性硬化症、特应性皮炎、湿疹性皮炎、脱发症和鼻粘膜炎症——包括各种形式的鼻炎有关。
另外的方面的实施方式将由以下发明详述和权利要求清晰可见。
发明详述
如本文所用，除非明确另外表示，以下定义均适用。
除非上下文明确表示，本文所述式中——无论在所提供的结构中，还是在与该结构相关的可变基团的定义中——指定的所有原子均意为包括其任意同位素。要理解的是，对于任何给定的原子，同位素可以基本上以按照其天然存在的比例存在，或者应用本领域技术人员已知的合成方法可使一种或多种具体原子相对于一种或多种同位素增强。因此，氢包括：例如1H、2H、3H；碳包括：例如11C、12C、13C、14C；氧包括：例如16O、17O、18O；氮包括：例如13N、14N、15N；硫包括：例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括：例如17F、18F、19F；氯包括：例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；及类似元素。
“卤素”指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”指-OH基团。
“巯基”指-SH基团。
单独或组合的“低级烷基”意为得自烷烃、包含1至6个碳原子的基团(除非明确限定)，该基团包含直链烷基或支链烷基。直链或支链低级烷基具有化学可行性，并在任何可利用位点上连接，以提供稳定的化合物。在多个实施方式中，低级烷基是包含1-6、1-4或1-2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基及类似基团。“取代低级烷基”表示：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的低级烷基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Re、-Rf和-Rg。此外，有可能的取代包括这些取代的子集，如本文所述，例如在式I化合物的描述中，连接在任何可利用的原子上，产生稳定的化合物。例如“氟取代低级烷基”表示被一个或多个氟原子取代的低级烷基，如全氟烷基，其中优选低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子，同样1、2或3个氟原子取代。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在可利用原子上，提供稳定的化合物。
单独或组合的“低级烯基”意为包含2-6个碳原子(除非明确定义)和至少1个，优选1-3个，更优选1-2个，最优选1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可被包含在直链或支链部分。直链或支链低级烯基具有化学可行性，并连接在任何可利用的位点上，以提供稳定的化合物。低级烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基及类似基团。“取代低级烯基”表示：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的低级烯基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Rd、-Rf和-Rg。此外，可能的取代包括这些取代的子集，如本文所述，例如在式I化合物的描述中，连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。例如“氟取代低级烯基”表示被一个或多个氟原子取代的低级烯基，其中优选低级烯基被1、2、3、4或5个氟原子，同样1、2或3个氟原子取代。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
单独或组合的“低级炔基”意为包含2-6个碳原子(除非明确限定)并包含至少1个，优选1个碳碳三键的直链或支链烃。直链或支链低级炔基具有化学可行性，并连接在任何可利用的位点上，以提供稳定的化合物。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及类似基团。“取代低级炔基”表示：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的低级炔基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Rd、-Re和-Rg。此外，可能的取代包括这些取代的子集，如本文所述，例如在式I化合物的描述中，连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。例如“氟取代低级炔基”表示被一个或多个氟原子取代的低级炔基，其中优选低级炔基被1、2、3、4或5个氟原子，同样1、2或3个氟原子取代。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
“环烷基”指饱和或不饱和的非芳香族单环、双环或三环碳环体系，该碳环具有每环3-10，也可3-8，更优选3-6环成员，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基及类似基团。“环烯基”是二价环烷基。“取代环烷基”是：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的环烷基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和的非芳香族环烷基，其中环中1至3个碳原子被杂原子O、S或N取代，并与苯或5-6元环杂芳基任选地稠合。杂环烷基也意为包含氧化的S或N，如亚硫酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。杂环烷基也意为包含这样的化合物：其中环碳可被氧代取代，即环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点在碳或氮原子上，从而维持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四水呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。“杂环亚烷基”是二价杂环烷基。“取代杂环烷基”是：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的杂环烷基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中该取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
单独或组合的“芳基”指包含芳香烃——如苯基或萘基的单环或双环环体系，其可与优选5-7，更优选5-6元环的环烷基任选地稠合。“亚芳基”是二价芳基。“取代芳基”是：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的芳基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。“取代亚芳基”是二价取代芳基。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
单独或组合的“杂芳基”指含有一个或多个——优选1-4个，更优选1-3个，甚至更优选1-2个——杂原子的包含5或6个环原子的单环芳香环结构或具有8至10个原子的双环芳香基团，该杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也意为包含氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，从而提供稳定的化合物。杂芳基的实例包括当不限于，吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹哪草酰基(quinaoxalyl)、吲嗪基、苯并[b]噻吩、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
Figure BPA00001308805100351
唑基、噻唑基、噻吩基、异唑基、
Figure BPA00001308805100353
噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”指其中任意杂原子为N的杂芳基。“杂亚芳基”是二价杂芳基。“取代杂芳基”是：除非另外表示，被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基独立地取代的杂芳基，该取代基连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物，其中取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Ro、-S-Ro、-O-C(O)-Ro、-O-C(S)-Ro、-C(O)-Ro、-C(S)-Ro、-C(O)-O-Ro、-C(S)-O-Ro、-S(O)-Ro、-S(O)2-Ro、-C(O)-N(H)-Ro、-C(S)-N(H)-Ro、-C(O)-N(Ro)-Ro、-C(S)-N(Ro)-Ro、-S(O)-N(H)-Ro、-S(O)-N(Ro)-Ro、-S(O)2-N(H)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-Ro、-C(O)-N(H)-O-Ro、-C(O)-N(Ro)-O-Ro、-C(S)-N(H)-O-Ro、-C(S)-N(Ro)-O-Ro、-C(O)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(H)-S(O)2-Ro、-C(S)-N(Ro)-S(O)2-Ro、-S(O)2-N(H)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(O)-Ro、-S(O)2-N(H)-C(S)-Ro、-S(O)2-N(Ro)-C(S)-Ro、-C(NH)-N(H)-Ro、-C(NH)-N(Rp)-Rc、-N(H)-C(O)-Ro、-N(H)-C(S)-Ro、-N(Ro)-C(O)-Ro、-N(Ro)-C(S)-Ro、-N(H)-S(O)-Ro、-N(Ro)-S(O)-Ro、-N(H)-S(O)2-Ro、-N(Ro)-S(O)2-Ro、-N(H)-C(O)-N(H)-Ro、-N(H)-C(S)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(O)-NH2、-N(Ro)-C(S)-NH2、-N(Ro)-C(O)-N(H)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(H)-Ro、-N(H)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(H)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(O)-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-C(S)-N(Ro)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-NH2、-N(Ro)-S(O)2-N(H)-Ro、-N(H)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(Ro)-S(O)2-N(Ro)-Ro、-N(H)-Ro、-N(Ro)-Ro、-Rd、-Re、-Rf和-Rg。“取代杂亚芳基”是二价的取代杂芳基。要理解的是，取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
如下限定烷基、烯基、炔基、环烷基，、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代基的说明中所用的可变基团Ro、Rp、Rc、Rd、Re、Rf和Rg：
各个Ro、Rp和Rc独立地选自Rd、Re、Rf和Rg，或者Rp和Rc与其所连接的氮结合，形成5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-O-Ru、-S-Ru、-N(H)-Ru、-N(Ru)-Ru、-Rx和-Ry；
各Rd独立地是低级烷基，其中低级烷基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rk、-S-Rk、-O-C(O)-Rk、-O-C(S)-Rk、-C(O)-Rk、-C(S)-Rk、-C(O)-O-Rk、-C(S)-O-Rk、-S(O)-Rk、-S(O)2-Rk、-C(O)-N(H)-Rk、-C(S)-N(H)-Rk、-C(O)-N(Rk)-Rk、-C(S)-N(Rk)-Rk、-S(O)-N(H)-Rk、-S(O)-N(Rk)-Rk、-S(O)2-N(H)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-Rk、-C(O)-N(H)-O-Rk、-C(O)-N(Rk)-O-Rk、-C(S)-N(H)-O-Rk、-C(S)-N(Rk)-O-Rk、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(O)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(S)-Rk、-C(NH)-N(H)-Rk、-C(NH)-N(Rm)-Rn、-N(H)-C(O)-Rk、-N(H)-C(S)-Rk、-N(Rk)-C(O)-Rk、-N(Rk)-C(S)-Rk、-N(H)-S(O)-Rk、-N(Rk)-S(O)-Rk、-N(H)-S(O)2-Rk、-N(Rk)-S(O)2-Rk、-N(H)-C(O)-N(H)-Rk、-N(H)-C(S)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(O)-NH2、-N(Rk)-C(S)-NH2、-N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk、-N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-NH2、-N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(H)-Rk、-N(Rk)-Rk、-Ri和-Rj；
各Re独立地是低级烯基，其中低级烯基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rk、-S-Rk、-O-C(O)-Rk、-O-C(S)-Rk、-C(O)-Rk、-C(S)-Rk、-C(O)-O-Rk、-C(S)-O-Rk、-S(O)-Rk、-S(O)2-Rk、-C(O)-N(H)-Rk、-C(S)-N(H)-Rk、-C(O)-N(Rk)-Rk、-C(S)-N(Rk)-Rk、-S(O)-N(H)-Rk、-S(O)-N(Rk)-Rk、-S(O)2-N(H)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-Rk、-C(O)-N(H)-O-Rk、-C(O)-N(Rk)-O-Rk、-C(S)-N(H)-O-Rk、-C(S)-N(Rk)-O-Rk、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(O)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(S)-Rk、-C(NH)-N(H)-Rk、-C(NH)-N(Rm)-Rn、-N(H)-C(O)-Rk、-N(H)-C(S)-Rk、-N(Rk)-C(O)-Rk、-N(Rk)-C(S)-Rk、-N(H)-S(O)-Rk、-N(Rk)-S(O)-Rk、-N(H)-S(O)2-Rk、-N(Rk)-S(O)2-Rk、-N(H)-C(O)-N(H)-Rk、-N(H)-C(S)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(O)-NH2、-N(Rk)-C(S)-NH2、-N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk、-N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(O)-N(R)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-NH2、-N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(H)-Rk、-N(Rk)-Rk、-Rh和-Rj；
各Rf独立地是低级炔基，其中低级炔基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rk、-S-Rk、-O-C(O)-Rk、-O-C(S)-Rk、-C(O)-Rk、-C(S)-Rk、-C(O)-O-Rk、-C(S)-O-Rk、-S(O)-Rk、-S(O)2-Rk、-C(O)-N(H)-Rk、-C(S)-N(H)-Rk、-C(O)-N(Rk)-Rk、-C(S)-N(Rk)-Rk、-S(O)-N(H)-Rk、-S(O)-N(Rk)-Rk、-S(O)2-N(H)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-Rk、-C(O)-N(H)-O-Rk、-C(O)-N(Rk)-O-Rk、-C(S)-N(H)-O-Rk、-C(S)-N(Rk)-O-Rk、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(O)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(S)-Rk、-C(NH)-N(H)-Rk、-C(NH)-N(Rm)-Rn、-N(H)-C(O)-Rk、-N(H)-C(S)-Rk、-N(Rk)-C(O)-Rk、-N(Rk)-C(S)-Rk、-N(H)-S(O)-Rk、-N(Rk)-S(O)-Rk、-N(H)-S(O)2-Rk、-N(Rk)-S(O)2-Rk、-N(H)-C(O)-N(H)-Rk、-N(H)-C(S)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(O)-NH2、-N(Rk)-C(S)-NH2、-N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk、-N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-NH2、-N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(H)-Rk、-N(Rk)-Rk、-Rh和-Rj；
各Rg独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rk、-S-Rk、-O-C(O)-Rk、-O-C(S)-Rk、-C(O)-Rk、-C(S)-Rk、-C(O)-O-Rk、-C(S)-O-Rk、-S(O)-Rk、-S(O)2-Rk、-C(O)-N(H)-Rk、-C(S)-N(H)-Rk、-C(O)-N(Rk)-Rk、-C(S)-N(Rk)-Rk、-S(O)-N(H)-Rk、-S(O)-N(Rk)-Rk、-S(O)2-N(H)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-Rk、-C(O)-N(H)-O-Rk、-C(O)-N(Rk)-O-Rk、-C(S)-N(H)-O-Rk、-C(S)-N(Rk)-O-Rk、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(O)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rk、-C(S)-N(Rk)-S(O)2-Rk、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(O)-Rk、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rk、-S(O)2-N(Rk)-C(S)-Rk、-C(NH)-N(H)-Rk、-C(NH)-N(Rm)-Rn、-N(H)-C(O)-Rk、-N(H)-C(S)-Rk、-N(Rk)-C(O)-Rk、-N(Rk)-C(S)-Rk、-N(H)-S(O)-Rk、-N(Rk)-S(O)-Rk、-N(H)-S(O)2-Rk、-N(Rk)-S(O)2-Rk、-N(H)-C(O)-N(H)-Rk、-N(H)-C(S)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(O)-NH2、-N(Rk)-C(S)-NH2、-N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk、-N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-NH2、-N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk、-N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk、-N(H)-Rk、-N(Rk)-Rk、-Rh、-Ri和-Rj；
其中Rk、Rm和Rn在每次出现时独立地选自Rh、Ri和Rj，或者Rm和Rn与其所连接的氮结合，形成5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基，其中该5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、O-Ru、-S-Ru、-N(H)-Ru、-N(Ru)-Ru、-Rx和-Ry；
其中各Rh独立地是：被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代的低级烷基，该取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rr、-S-Rr、-O-C(O)-Rr、-O-C(S)-Rr、-C(O)-Rr、-C(S)-Rr、-C(O)-O-Rr、-C(S)-O-Rr、-S(O)-Rr、-S(O)2-Rr、-C(O)-N(H)-Rr、-C(S)-N(H)-Rr、-C(O)-N(Rr)-Rr、-C(S)-N(Rr)-Rr、-S(O)-N(H)-Rr、-S(O)-N(Rr)-Rr、-S(O)2-N(H)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-Rr、-C(O)-N(H)-O-Rr、-C(O)-N(Rr)-O-Rr、-C(S)-N(H)-O-Rr、-C(S)-N(Rr)-O-Rr、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rr、-C(O)-N(Rr)-S(O)2-Rr、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rr、-C(S)-N(Rr)-S(O)2-Rr、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-C(O)-Rr、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-C(S)-Rr、-C(NH)-N(H)-Rr、-C(NH)-N(Rs)-Rt、-N(H)-C(O)-Rr、-N(H)-C(S)-Rr、-N(Rr)-C(O)-Rr、-N(Rr)-C(S)-Rr、-N(H)-S(O)-Rr、-N(Rr)-S(O)-Rr-N(H)-S(O)2-Rr、-N(Rr)-S(O)2-Rr、-N(H)-C(O)-N(H)-Rr、-N(H)-C(S)-N(H)-Rr、-N(Rr)-C(O)-NH2、-N(Rr)-C(S)-NH2、-N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr、-N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr、-N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr、-N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rr、-N(Rr)-S(O)2-NH2、-N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr、-N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-S(O)2-N(Rr)-Rr、-N(H)-Rr、-N(Rr)-Rr、-Ri和-Rj；
其中各Ri独立地选自低级烯基和低级炔基，其中低级烯基或低级炔基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自氟、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rr、-S-Rr、-O-C(O)-Rr、-O-C(S)-Rr、-C(O)-Rr、-C(S)-Rr、-C(O)-O-Rr、-C(S)-O-Rr、-S(O)-Rr、-S(O)2-Rr、-C(O)-N(H)-Rr、-C(S)-N(H)-Rr、-C(O)-N(Rr)-Rr、-C(S)-N(Rr)-Rr、-S(O)-N(H)-Rr、-S(O)-N(Rr)-Rr、-S(O)2-N(H)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-Rr、-C(O)-N(H)-O-Rr、-C(O)-N(Rr)-O-Rr、-C(S)-N(H)-O-Rr、-C(S)-N(Rr)-O-Rr、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rr、-C(O)-N(Rr)-S(O)2-Rr、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rr、-C(S)-N(Rr)-S(O)2-Rr、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-C(O)-Rr、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-C(S)-Rr、-C(NH)-N(H)-Rr、-C(NH)-N(Rs)-Rt、-N(H)-C(O)-Rr、-N(H)-C(S)-Rr、-N(Rr)-C(O)-Rr、-N(Rr)-C(S)-Rr、-N(H)-S(O)-Rr、-N(Rr)-S(O)-Rr、-N(H)-S(O)2-Rr、-N(Rr)-S(O)2-Rr、-N(H)-C(O)-N(H)-Rr、-N(H)-C(S)-N(H)-Rr、-N(Rr)-C(O)-NH2、-N(Rr)-C(S)-NH2、-N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr、-N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr、-N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr、-N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rr、-N(Rr)-S(O)2-NH2、-N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr、-N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-S(O)2-N(Rr)-Rr、-N(H)-Rr、-N(Rr)-Rr和-Rj；
其中各Rj独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-C(S)-OH、-C(O)-NH2、-C(S)-NH2、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(S)-N(H)-OH、-N(H)-C(O)-NH2、-N(H)-C(S)-NH2、-N(H)-S(O)2-NH2、-C(NH)-NH2、-O-Rr、-S-Rr、-O-C(O)-Rr、-O-C(S)-Rr、-C(O)-Rr、-C(S)-Rr、-C(O)-O-Rr、-C(S)-O-Rr、-S(O)-Rr、-S(O)2-Rr、-C(O)-N(H)-Rr、-C(S)-N(H)-Rr、-C(O)-N(Rr)-Rr、-C(S)-N(Rr)-Rr、-S(O)-N(H)-Rr、-S(O)-N(Rr)-Rr、-S(O)2-N(H)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-Rr、-C(O)-N(H)-O-Rr、-C(O)-N(Rr)-O-Rr、-C(S)-N(H)-O-Rr、-C(S)-N(Rr)-O-Rr、-C(O)-N(H)-S(O)2-Rr、-C(O)-N(Rr)-S(O)2-Rr、-C(S)-N(H)-S(O)2-Rr、-C(S)-N(Rr)-S(O)2-Rr、-S(O)2-N(H)-C(O)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-C(O)-Rr、-S(O)2-N(H)-C(S)-Rr、-S(O)2-N(Rr)-C(S)-Rr、-C(NH)-N(H)-Rr、-C(NH)-N(Rs)-Rt、-N(H)-C(O)-Rr、-N(H)-C(S)-Rr、-N(Rr)-C(O)-Rr、-N(Rr)-C(S)-Rr、-N(H)-S(O)-Rr、-N(Rr)-S(O)-Rr、-N(H)-S(O)2-Rr、-N(Rr)-S(O)2-Rr、-N(H)-C(O)-N(H)-Rr、-N(H)-C(S)-N(H)-Rr、-N(Rr)-C(O)-NH2、-N(Rr)-C(S)-NH2、-N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr、-N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr、-N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr、-N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr、-N(H)-S(O)2-N(H)-Rr、-N(Rr)-S(O)2-NH2、-N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr、-N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr、-N(Rr)-S(O)2-N(Rr)-Rr、-N(H)-Rr、-N(Rr)-Rr、环烷氨基和-Rx；
其中各Rr、Rs和Rt在每次出现时独立地选自低级烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中C3-6烯基或C3-6炔基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自-Ry、氟、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；或者Rs和Rt与其所连接的氮结合，形成5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、O-Ru、-S-Ru、-N(H)-Ru、-N(Ru)-Ru、-Rx和-Ry；
其中各Ru独立地选自低级烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低级烷基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中C3-6烯基或C3-6炔基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
其中各Rx选自低级烷基、低级烯基和低级炔基，其中低级烷基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中低级烯基或低级炔基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自-Ry、氟、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
其中各Ry选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——优选1、2、3、4或5个，同样1、2或3个取代基任选地取代，该取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基。
在一些实施方式中，所有出现的任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-NO2、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)-R1a、-O-C(O)-R1a、-O-C(S)-R1a、-C(O)-R1a、-C(S)-R1a、-C(O)-O-R1a、-C(S)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-R1a、-C(S)-N(R1a)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-R1a、-C(O)-N(R1a)-O-R1a、-C(S)-N(R1a)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-S(O)2-R1a、-C(S)-N(R1a)-S(O)2-R1a、-S(O)2-N(R1a)-C(O)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-C(S)-R1a、-C(NH)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(O)-R1a、-N(R1a)-C(S)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-R1a、-N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a、-S(O)-R1a、-S(O)2-R1a、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自卤素、-NO2、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)-R1a、-O-C(O)-R1a、-O-C(S)-R1a、-C(O)-R1a、-C(S)-R1a、-C(O)-O-R1a、-C(S)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-R1a、-C(S)-N(R1a)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-R1a、-C(O)-N(R1a)-O-R1a、-C(S)-N(R1a)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-S(O)2-R1a、-C(S)-N(R1a)-S(O)2-R1a、-S(O)2-N(R1a)-C(O)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-C(S)-R1a、-C(NH)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(O)-R1a、-N(R1a)-C(S)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-R1a、-N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a、-S(O)-R1a、-S(O)2-R1a、-R1b，并且低级烷基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-R1b，并且所有出现的任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的5-7元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的5或7元含氮杂芳基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自卤素、-NO2、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)-R1a、-O-C(O)-R1a、-O-C(S)-R1a、-C(O)-R1a、-C(S)-R1a、-C(O)-O-R1a、-C(S)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-R1a、-C(S)-N(R1a)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-R1a、-C(O)-N(R1a)-O-R1a、-C(S)-N(R1a)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-S(O)2-R1 a、-C(S)-N(R1a)-S(O)2-R1a、-S(O)2-N(R1a)-C(O)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-C(S)-R1a、-C(NH)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(O)-R1a、-N(R1a)-C(S)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-R1a、-N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-N(R1a)-R1a、-S(O)-R1a、-S(O)2-R1a、-R1b，并且低级烷基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-R1b，其中R1a选自氢、-R1b，并且低级烷基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-R1b，其中-R1b选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自卤素、-CN、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基。
在一些实施方式中，所有出现的任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基或任选取代的低级炔基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)-R1a、-C(O)-R1a、-C(S)-R1a、-C(O)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-R1a、-C(S)-N(R1a)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(O)-R1a、-N(R1a)-C(S)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-R1a、-S(O)-R1a、-S(O)2-R1a、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)-R1a、-C(O)-R1a、-C(S)-R1a、-C(O)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-R1a、-C(S)-N(R1a)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(O)-R1a、-N(R1a)-C(S)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-R1a、-S(O)-R1a、-S(O)2-R1a、-R1b，以及低级烷基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-R1b，以及所有出现的任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的5-7元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的5或7元含氮杂芳基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自卤素、-CN、-O-R1a、-S-R1a、-N(R1a)-R1a、-C(O)-R1a、-C(S)-R1a、-C(O)-O-R1a、-C(O)-N(R1a)-R1a、-C(S)-N(R1a)-R1a、-S(O)2-N(R1a)-R1a、-N(R1a)-C(O)-R1a、-N(R1a)-C(S)-R1a、-N(R1a)-S(O)2-R1a、-S(O)-R1a、-S(O)2-R1a、-R1b，以及低级烷基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-R1b，其中R1a选自氢、-R1b，以及低级烷基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-R1b，其中-R1b选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个——同样1、2或3个基团或取代基任选地取代，该基团或取代基选自卤素、-CN、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基。
“低级烷氧基”表示-ORz基团，此时Rz是低级烷基。“取代低级烷氧基”表示这样的低级烷氧基：其中Rz是被如本文所示的一个或多个取代基取代的低级烷基，例如在式I化合物描述中所示的，包括在取代环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基描述中所示的，所述取代基连接在任何可利用的原子上以提供稳定的化合物。优选地，低级烷氧基的取代具有1、2、3、4或5个取代基，同样1、2或3个取代基。例如“氟取代低级烷氧基”表示这样的低级烷氧基：其中低级烷基被一个或多个氟原子取代，此时优选低级烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子，同样1、2或3个氟原子取代。要理解的是，烷氧基上的取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
“低级烷基硫代”表示-SRaa基团，此时Raa是低级烷基。“取代低级烷基硫代”表示这样的低级烷基硫代：其中Raa是被本文所示的一个或多个取代基取代的低级烷基，例如在式I化合物描述中所示的，包括在取代环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基描述中所示的，所述取代基连接在任何可利用的原子上以提供稳定的化合物。优选地，低级烷基硫代的取代具有1、2、3、4或5个取代基，同样1、2或3个取代基。例如“氟取代低级烷基硫代”表示这样的低级烷基硫代：其中低级烷基被一个或多个氟原子取代，此时优选低级烷基硫代被1、2、3、4或5氟原子，同样1、2或3氟原子取代。要理解的是，烷基硫代上的取代具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上，以提供稳定的化合物。
“氨基”或“胺”表示-NH2基团。“单烷氨基”表示-NHRbb基团，此时Rbb是低级烷基。“双烷氨基”表示-NRbbRcc基团，此时Rbb和Rcc独立地是低级烷基。“环烷氨基”表示-NRddRee基团，此时Rdd和Ree与氮结合，形成5-7元杂环烷基，此时杂环烷基可在环中包含另外的杂原子，如O、N或S，并且也可被低级烷基进一步取代。5-7元杂环烷基的实例包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。要理解的是，当单烷氨基、双烷氨基或环烷氨基是其他部分上的取代基时，这些具有化学可行性，并连接在任何可利用的原子上以提供稳定的化合物。
如本文所用，术语“固体形式”指适于给予目标动物对象以用于治疗目的的药学活性化合物的固体制备物(即既非气体也非液体的制备物)。固体形式包括任何复合物，如盐、共结晶或非晶态复合物以及化合物的任何多形体。固体形式可以是基本上晶态、半晶态或基本非晶态。固体形式可以被直接给予或应用于具有改善的药学性质的合适组合物的制备物中。例如，固体形式可用于包含至少一种药学可接受的载体或赋形剂的制剂中。
如本文所用，术语“基本上晶态”的物质包括具有大于约90％结晶度的物质；“晶态”物质包括具有大于约98％结晶度的物质。
如本文所用，术语“基本上非晶态”的物质包括具有不大于约10％结晶度的物质；以及“非晶态”物质包括具有不大于约2％结晶度的物质。
如本文所用，术语“半晶态”物质包括大于10％结晶度，但不大于90％结晶度的物质；优选地“半晶态”物质包括大于20％结晶度，但不大于80％结晶度的物质。在本发明的一个方面中，可以制备化合物固体形式的混合物，例如，非晶态和晶态固体形式的混合物，例如从而提供“半晶态”固体形式。可以通过本领域已知的方法制备这种“半晶态”固体形式，例如通过将非晶态固体形式与晶态固体形式以所需比例混合。一些实例中，与酸或碱混合的化合物形成非晶态复合物；可以应用超过非晶态复合物中化合物与酸或碱的化学计量的量的化合物组分制备半晶态固体，从而形成具有过量晶态形式化合物的基于其化学计量的量的非晶态复合物。可调整复合物制备中所使用的过量化合物的用量，从而提供非晶态复合物与晶态化合物在产生的固体形式混合物中所需的比例。例如，当酸或碱与化合物的非晶态复合物具有1∶1的化学计量时，用化合物与酸或碱2∶1的摩尔比制备所述复合物会形成50％非晶态复合物和50％晶态化合物的固体形式。这种固体形式混合物作为药物产品是有益的——例如，通过提供具有改善的生物药学性质的非晶态组分以及晶态组分。非晶态组分会更易于生物利用，而晶态组分会具有延滞的生物利用度。这种混合物可为活性化合物提供迅速且扩长的接触。
如本文所用，术语“复合物(complex)”指这样的组合：药学活性化合物和形成或产生新型固体形式化学物质的另外的分子物质。一些实例中，复合物可以是盐，即此时另外的分子物质为化合物的酸/碱性基团提供酸/碱平衡离子，引起产生典型盐的酸：碱相互作用。虽然这种盐形式一般为基本上晶态，其也可以是部分晶态、基本上非晶态或非晶态形式。一些实例中，另外的分子物质与药学活性化合物结合形成非盐的共结晶，即化合物与分子物质没有通过一般的酸：碱相互作用发生相互作用，但仍形成了基本上晶态的结构。共结晶也可由化合物的盐与另外的分子物质形成。一些实例中，复合物是基本上非晶态的复合物，其可包含这样的盐状酸：碱相互作用：不形成典型的盐晶体，但取而代之形成基本上非晶态的固体，即其X射线粉末衍射图谱不呈现尖峰(例如，显示非晶态卤素)的固体。
如本文所用，术语“化学计量”指结合形成复合物的两种或多种反应物的摩尔比，例如，形成非晶态复合物的酸或碱与化合物的摩尔比。例如，形成非晶态固体形式的酸或碱与化合物1∶1(即每摩尔化合物1摩尔酸或碱)的混合物具有1∶1的化学计量。
如本文所用，术语“组合物”指适于给予目标动物对象以用于治疗目的药学制备物，其包含至少一种药学活性化合物，包括其任何固体形式。组合物可包含至少一种药学可接受的组分——如载体或赋形剂，从而提供改善的化合物制剂。
术语“药学可接受”表示所述物质不具有这样的性质：会使合理谨慎的医疗从业人员考虑到所要治疗的疾病或病症及各自的给药途径，避免将该物质给予患者。例如，通常要求这种物质绝对无菌，例如，用于注射。
本文中，术语“治疗有效”或“有效量”表示物质或物质的用量有效预防、减轻或改善一种或多种疾病症状或医学状况症，和/或延长治疗对象的存活。
本文中，术语“协同有效的”或“协同效应”表示两种或多种治疗有效的化合物在联合使用时提供比基于所用的各化合物本身效应所预期的相加效应更大的改善治疗效应。
在结合目标的化合物的上下文中，术语“较高的亲和力”和“选择性”表示该化合物比参考化合物或比在参考病症中的相同化合物结合更紧密，即具有较低的分离常数。在一些实施方式中，较高的亲和力为高至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲和力。
如本文所用，关于本发明的化合物，术语“合成”及类似术语意为由一种或多种前体物质化学合成。
“分析”意为实验条件的建立和有关实验条件具体结果的数据的收集。例如，可基于其作用于所检测底物的能力分析酶。可基于其结合一个或多个具体目标分子的能力分析化合物或配体。
如本文所用，术语“调节”(modulating或modulate)指改变生物活性——尤其与具体生物分子如蛋白质激酶有关的生物活性的作用。例如，具体生物分子的激动剂或拮抗剂通过提高(例如激动剂、活化剂)或降低(例如拮抗剂、抑制剂)生物分子，如酶的活性来调节该生物分子——例如酶的活性。这种活性一般分别依据抑制剂或活化剂化合物对于——例如酶的抑制浓度(IC50)或激活浓度(EC50)表示。
在是调节剂的化合物或可以是调节剂的化合物的应用、检测或筛选的上下文中，术语“接触”意为：使化合物(一种或多种)与具体分子、复合物、细胞、组织、有机物或其他特定物质充分接近，该化合物与其他特定物质之间可发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
“疼痛”或“疼痛症状”可以是急性和/或慢性疼痛，无限制地包括：蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风)；背部疼痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎滑脱、神经根病)；烧伤疼痛；癌症疼痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛)；头面部头痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；触觉过敏；痛觉过敏；炎性疼痛(例如与肠易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、膀胱炎有关的疼痛、源自细菌、真菌或病毒感染的疼痛)；瘢痕疙瘩或瘢痕组织形成；阵痛或分娩疼痛；肌肉疼痛(例如多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复性压力损伤(例如书写痉挛、腕管综合征、肌腱炎、腱鞘炎)的结果)；肌筋膜疼痛综合征(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病神经病变、灼性神经痛、受压性神经病变、臂丛神经撕脱伤、枕神经痛、痛风、反射性交感神经营养不良综合征、幻肢或截肢后疼痛、疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合征或由创伤(例如神经损伤)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、格-靶二氏综合征、重症肌无力、神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症或癌症治疗)产生的神经疼痛；与皮肤病(例如带状疱疹、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病)有关的疼痛；运动创伤(例如割伤、扭伤、拉伤、擦伤、脱臼、骨折、脊髓、头)；椎管狭窄；手术疼痛；触觉异常性疼痛；颞下颌关节紊乱；血管疾病或损伤(例如血管炎、冠心病、再灌注损伤(例如在缺血、中风或心肌梗塞后))；其他具体器官或组织疼痛(例如眼部疼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏疼痛(例如肾、胆囊、胃肠)、关节疼痛、牙痛、骨盆过敏、骨盆疼痛、肾绞痛、尿失禁)；其他疾病相关的疼痛(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹、牛皮癣、子宫内膜组织异位、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、硅肺病、肺结节病、食管炎、胃灼热、胃食管反流异常、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨吸收疾病、骨质疏松症、脑型疟疾、细菌性脑膜炎)；或由移植物抗宿主排斥或同种异体移植排斥引起的疼痛。
本发明涉及式I及全部亚类式的化合物和这种化合物在疾病或病症治疗中的应用，该化合物是蛋白质激酶的调节剂，例如——无限制，该化合物是选自下述的激酶的至少一种调节剂：Abl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和Zap70。
激酶目标和本发明的适应症
蛋白质激酶在不同生物途径的生化信号传递中发挥重要作用。超过500种激酶已被描述，具体激酶已在大范围的疾病或病症(即适应症)中被涉及到，包括，例如——无限制：癌症、心血管病、炎症性疾病、神经系统疾病和其他疾病。如此，激酶代表小分子治疗干预的重要控制位点。本发明考虑的具体目标蛋白质激酶在本领域中已被述及，无限制地包括：美国专利申请序号11/473,347(也参见PCT公开号WO2007002433)中所述的蛋白质激酶，关于这种激酶目标在此引入其公开内容作为参考，以及以下：
Fms：目标激酶Fms(即，猫McDonough肉瘤)是最初从猫肉瘤病毒的SusanMcDonough菌株分离的基因家族中的成员。Fms是由染色体5q33.2-q33.3编码的108.0kDa的跨膜酪氨酸激酶(标号：CSF1R)。跨膜受体Fms的结构包括两个Ig样结构域、IgC2样结构域、两个另外的Ig样结构域、TM结构域和TK结构域。
Fms是巨噬细胞结肠刺激因子(M-CSF)的受体，并且对于单核细胞-巨噬细胞系的生长和分化至关重要。一旦M-CSF结合到Fms的胞外结构域上，该受体使细胞质酪氨酸残基二聚化并反式自磷酸化(trans-autophosphorylates)。
M-CSF——由Robinson与合作者(Blood.1969，33：396-9)首次述及——是控制巨噬细胞的产生、分化和功能的细胞因子。M-CSF刺激祖细胞向成熟单核细胞的分化，并延长单核细胞的存活。此外，M-CSF增强细胞毒性、过氧化物的生成、吞噬作用、趋化作用和单核细胞和巨噬细胞中另外因子的次级细胞因子生成。这些另外因子的实例包括粒细胞结肠刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。M-CSF刺激造血作用，促进分化和破骨细胞祖细胞的增殖，并对脂质代谢具有巨大影响。此外，M-CSF在妊娠中非常重要。生理学上，大量M-CSF在胎盘中生成，并且M-CSF被认为在滋养层分化中具有重要作用(Motoyoshi，IntJ Hematol.1998，67：109-22)。妊娠早期提高的血清M-CSF水平可参与引起妊娠维持的免疫机制(Flanagan&Lader，Curr Opin Hematol.1998，5：181-5)。
Fms的异常表达和/或激活已在急性骨髓性白血病、AML中被涉及(Ridge等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1990，87：1377-1380)。在密码子301的突变被认为会通过受体的配体独立和组成型酪氨酸激酶活性而导致瘤性转化。在密码子969的酪氨酸残基已被显示与负调控活性有关，其被氨基酸取代中断。因此，Fms突变在慢性骨髓单核细胞性白血病(20％)和AML型M4(23％)中最为普遍，其二者均由单核细胞的分化表征。
与AML有关的病症是慢性骨髓性白血病(CML)。CML的骨髓原始细胞危象(BC)期间，非随机的附加染色体异常在超过80％的患者中发生。然而，已得到报告这些细胞发生的变化在CML-BC的临床征兆之前数月至数年，表明其他生物事件可参与CML急性转化的多步过程。生长因子的自分泌生成已被显示发生于几种血液恶性疾病中，尤其在AML中。Specchia等(Br J Haematol.1992Mar；80(3)：310-6)已证明IL-1β基因在几乎所有CML的案例中于骨髓原始细胞危象中被表达，以及高比例的案例显示M-CSF基因的组成型表达。Specchia等研究中的大量相同患者证明了Fms的同时共表达。白血病细胞暴露于乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)后，M-CSF蛋白质的释放在所研究患者的五分之三中得到记录；但是，在这些患者中没有检测到明显的白细胞介素3(IL-3)、粒细胞-巨噬细胞结肠刺激因子(GM-CSF)或粒细胞结肠刺激因子(G-CSF)。这证明：生长因子的不同分泌模式存在于AML和CML，并且独特的分子事件可能与白血病细胞增殖的控制有关。
这样的观察结果：组织中M-CSF——主要的巨噬细胞生长因子的产生在发炎期间增加(Le Meur等，J.Leukocyte Biology.2002；72：530-537)，为Fms在某些疾病中提供作用。例如，COPD由不完全可逆的气流限制表征。气流限制通常是渐进的，并与肺对有害颗粒或气体的异常炎性反应有关。通过呼吸道、软组织和肺血管系统观察COPD慢性炎症。炎性细胞群由嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞以及一些患者中的嗜酸性粒细胞组成。假定巨噬细胞通过释放能破坏肺结构和/或维持嗜中性炎症的介质如TNF-a、IL-8和LTB4在COPD炎症中起调节作用。
进一步，M-CSF/fms信号传导对于破骨细胞的形成和破骨细胞前体的存活非常重要。例如，经绝期雌激素的损失导致M-CSF增加，由此造成破骨细胞数量增加和骨吸收，其导致骨折危险增加和骨质疏松症。因此，该信号的阻断是骨吸收抑制的靶标(Teitelbaum，Science.2000；289：1504；Rohan，Science.2000；289：1508)。
动脉粥样硬化——血管壁的炎症性疾病，与巨大的发病率和死亡率相关。Fms抑制在动脉粥样硬化的治疗和预防中的作用取决于几项观察(Libby，Nature.2002；420：868-874)。第一，存在于动脉内膜的单核细胞增加清除剂受体的表达，并使已修饰的脂蛋白内在化。产生的载脂巨噬细胞发展成动脉粥样硬化病变的泡沫细胞特征。动脉粥样化中的巨噬细胞分泌与病变进程有关的细胞因子和生长因子。此外，巨噬细胞在内膜中复制。通过Fms，M-CSF激活单核细胞向载脂巨噬细胞的转变和使清除剂受体A的表达增加。事实上，动脉粥样硬化斑块使M-CSF过表达，M-CSF对于动脉粥样硬化的进程至关重要。已发现缺乏M-CSF的小鼠比具备正常M-CSF的小鼠经受较轻程度的动脉粥样硬化(Rajavashisth，等，J.Clin.Invest.1998；101：2702-2710；Qiao，等，Am.J.Path.1997；150：1687-1699)。因此，Fms的抑制剂使M-CSF信号传导中断，削弱单核细胞向巨噬细胞泡沫细胞的进程、巨噬细胞存活和复制以及参与病变进程的细胞因子信号传导。
M-CSF和Fms在气肿病中的作用呈现为：涉及通过控制基质金属蛋白对弹性蛋白代谢调节。M-CSF在体内肺泡巨噬细胞(AMs)的堆积和功能的调节中具有作用(Shibata等，Blood 2001，98：pp.2845-2852)。骨质石化性(Op/Op)小鼠不具有可检测的M-CSF，并且显示出巨噬细胞数量变化的组织特异的减少。因此，假设由于M-CSF的缺失，AMs的数量会减少，并且已改变Op/Op小鼠的功能。Shibata等发现：与年龄相符的同窝对照中的表现相比，20日龄Op/Op小鼠的肺部中鉴定的肺巨噬细胞数量减少，但大于4个月的Op/Op小鼠则没有。与对照相比，通过支气管肺泡灌洗(BAL)回收的AMs量在幼崽中也会减少，但在成年Op/Op小鼠中则不会。重要的是，Op/Op小鼠的AMs比对照的AMs自发地释放更高水平的基质金属蛋白酶(MMPs)。与MMP的释放增加一致，在缺乏肺炎的分子或细胞证据下，Op/Op小鼠具有异常的弹性蛋白沉积，并且自发地发展气肿病。因此，巨噬细胞中由M-CSF进行的金属弹性蛋白酶的调节可控制肺或血管中弹性蛋白的降解。
转移性癌细胞由于破骨细胞生成因子——包括肿瘤细胞的M-CSF——的产生造成骨质破坏，带有相关的骨折、疼痛、变形和血钙过多(Clohisy等，Clin.Orthop.2000，373：104-14)。M-CSF与Fms产物的结合刺激破骨细胞的形成和溶骨活性(Kodama等，J.Exp.Med.1991，173：269-72；Feng等，Endocrinology 2002，143：4868-74)。因此，破骨细胞活性在Fms水平上的抑制为骨转移的改善提供了重大目标。
肾炎是肾脏的炎症。其可以由——例如肾的细菌感染或与毒素的接触引起。但是，肾炎更普遍地是由异常的免疫反应发展而来，该免疫反应可发生于：例如，抗体攻击肾本身或附于肾细胞的抗原时，或身体中其他位置形成的抗原-抗体复合物攻击肾中的细胞时。一些类型的肾炎与白血球和抗体沉积物渗入肾组织有关。其他类型肾炎中，炎症可由无白血球或抗体的组织肿胀或瘢痕形成组成。此外，肾炎可发生在肾中的任何位置。关于肾小球，对肾小球的累进破坏造成尿生成下降和代谢废产物在血液中堆积。当对肾小球的破坏严重时，炎性细胞和受损的肾小球细胞堆积，压迫肾小球中的毛细血管并阻碍渗滤。瘢痕形成可发展，降低肾功能并减少尿的生成。一些情况中，微血栓可在小血管中形成，进一步降低肾功能。较不普遍的是，肾炎与肾小管间质组织有关；这种炎症被称为肾小管间质肾炎。当炎症破坏肾小管和肾小管间质组织时，肾可变得不能浓缩尿液，从身体排泄(分泌)代谢废产物或平衡钠和其电解质——如钾的分泌。当肾小管和肾小管间质组织被破坏时，肾衰竭通常逐渐发展。因此，Fms的抑制由于对炎性反应——包括疾病病源的调节为肾炎的治疗干预提供了目标。
狼疮性肾炎——即系统性红斑狼疮(SLE)的肾累及，是常见的具有弱预后的疾病表现。实验数据支持至少三种潜在重叠的狼疮性肾炎免疫发病机制。第一，主要由DNA和抗DNA组成的循环免疫复合物被沉积在肾中。产生的嗜中性粒细胞的补体激活和趋化作用导致局部炎性过程。第二，抗原和抗体复合物的原位形成可相似地导致补体激活和白细胞介导的损伤。第三，抗具体细胞目标的抗体可产生肾损伤。在患有抗磷脂抗体综合征的SLE患者中观察到另外的机制。肾小球血栓症可由超凝结性引起，该超凝结性伴随针对带负电荷的磷脂蛋白复合物(例如生物学假阳性VDRL、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物)的抗体。系膜狼疮性肾炎伴有正常的诊断表现或轻度蛋白尿，但一般没有高血压或异常尿沉淀。局灶性和弥漫性增生性狼疮性肾小球性肾炎通常与最差的肾存活预后相关，并可伴有肾病综合征、显著高血压和异常尿沉淀。膜性狼疮性肾炎通常与中等至高等的蛋白尿一起存在，但通常无高血压时具有正常的尿沉淀。系膜狼疮性肾病一般与优异的预后相关，但增生性狼疮性肾病——尤其弥漫性变异，通常被高血压、红细胞管型和肾功能的显著退化表征。无高血压的肾病综合征、激活的尿沉淀或显著的补体减少症表明狼疮性肾病的膜性变异。膜性肾病一般与良好的预后和相关的肾功能保留有关联。但是，持久性肾病范围的蛋白尿存在下，膜性狼疮性肾病可实际上导致肾功能的丧失和末期肾病(ESRD)。因此，Fms的抑制由于对炎性反应——包括疾病病源的调节为狼疮的治疗干预提供了目标。
巨噬细胞堆积是多种形式肾小球性肾炎的显著特点。巨噬细胞在肾中的局部增殖已被在人和实验性肾小球性肾炎中述及，并可能在增大炎性反应中具有重要作用。Isbel等(Nephrol Dial Transplant 2001，16：1638-1647)考察了局部巨噬细胞增殖与M-CSF的肾表达之间的关系。发现肾小球和肾小管间质的M-CSF表达在人肾小球性肾炎中被上调，在增生形式的疾病中最为显著。由于其与局部巨噬细胞增殖有关，表明增加的肾M-CSF生成在调节人肾小球性肾炎的局部巨噬细胞增殖中发挥重要作用。在肾炎模型中(UUO-单侧输尿管梗阻)，抗Fms抗体治疗减少巨噬细胞堆积(Le Meur等，J Leukocyte Biology，2002，72：530-537)。因此，Fms的抑制为肾小球性肾炎的治疗干预提供了目标。
胰岛素抵抗和肥胖症是II型糖尿病的特点，并且胰岛素抵抗和腹部内脏脂肪堆积(abdominal visceral fact accumulation)之间存在紧密的联系(Bjorntrop，DiabetesMetab.Res.Rev.，1999，15：427-441)。目前的证据显示，在脂肪组织中堆积的巨噬细胞释放TNF-a和其他引起脂肪细胞改变(肥大、脂解作用、胰岛素敏感度降低)的因子，并且还促进周围组织中的胰岛素抵抗。因此，2型糖尿病中的巨噬细胞堆积对于疾病进程至关重要。所以，Fms的抑制在防止胰岛素抵抗和高血糖症的发展中具有潜力。
同样，炎症过程中M-CSF——主要巨噬细胞生长因子的产生在组织内增加的观察结果表明Fms在疾病中的作用，如：例如炎症性疾病。更具体地，由于在疾病状态发现升高水平的M-CSF，Fms活性的调节可改善与升高水平M-CSF相关的疾病。
Fms抑制剂可用于治疗炎症和自身免疫适应在，包括但不限于，风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔病、炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢紊乱，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化和骨形成和骨吸收疾病，包括但不限于，骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解；肾病和泌尿生殖系统疾病，包括但不限于，子宫内膜组织异位、肾炎(例如肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾肥大；中枢神经系统的疾病，包括但不限于，多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于，骨痛；恶性肿瘤，包括但不限于，多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管发生、黑素瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、向其他组织的肿瘤转移和其他慢性骨髓增生性疾病——如骨髓纤维化；血管炎，包括但不限于，胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎；眼适应症，包括但不限于，眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病；遗传性疾病，包括但不限于，巨颌症、神经纤维瘤病；传染病适应症，包括但不限于，与人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病相关的感染；溶酶体贮积病，包括但不限于，高歇病、法布里病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，包括但不限于，肝硬化；肺适应症、包括但不限于，肺纤维化、急性肺损伤(例如呼吸机引起的、烟或毒素引起的)；以及手术症状，包括但不限于，(心肺)分流手术、血管手术和血管移植。
Kit：目标激酶Kit(即，猫Hardy-Zuckerman 4肉瘤病毒癌基因)是109.9kDa的由染色体4q12编码的跨膜酪氨酸激酶(标号：KIT)。受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)调节关键信号转导级联，该关键信号转导级联控制细胞的生长和增殖。干细胞因子(SCF)受体Kit是III型跨膜RPTK，其包含五个胞外免疫球蛋白(IG)结构域，单独的跨膜结构域和被激酶插入区段分隔的分裂的细胞质激酶结构域。Kit在黑素细胞、肥大细胞、生殖细胞和造血细胞的发育中发挥重要作用。
干细胞因子(SCF)是由S1基因座编码的蛋白质，并基于用于将其辨别的生物特性而已被称为kit配体(KL)和肥大细胞生长因子(MGF)(参见Tsujimura，Pathol Int1996，46：933-938；Loveland，等.，J.Endocrinol 1997，153：337-344；Vliagoftis，等，ClinImmunol 1997，100：435-440；Broudy，Blood 1997，90：1345-1364；Pignon，HermatolCell Ther 1997，39：114-116；和Lyman，等，Blood 1998，91：1101-1134.)。在此缩写词SCF指Kit的配体。
SCF被合成为具有分子量220或248道尔顿的跨膜蛋白质，取决于mRNA的选择性剪接，从而编码外显子6。较大的蛋白质可被蛋白质水解分裂，形成可溶的糖基化的非共价二聚的蛋白质。可溶和膜结合形式的SCF均可结合并活化Kit。例如，在皮肤中，SCF被成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞显著表达，其调节表达Kit的黑素细胞和肥大细胞的活性。在骨中，骨髓基质干细胞表达SCF，并调节表达干细胞的Kit的造血作用。在胃肠道中，肠内上皮细胞表达SCF，并影响Cajal间质细胞和上皮内淋巴细胞。在睾丸中，支持细胞和颗粒细胞表达SCF，该SCF通过与生殖细胞上的Kit的相互作用调节精子发生。
根据OMIM，源自Kit的信号传导对于生物体内和生物体外原始生殖细胞的生长均必不可少。已在其他细胞类型中确认出KIT信号传导途径的多种下游效应器，但这些分子如何控制原始生殖细胞的存活和增殖还未知。缺乏有效简单处理这些细胞中的基因表达的方法阻碍了作用于原始生殖细胞的KIT效应器的确定。DeMiguel等(2002)通过检测操作哺乳动物生殖细胞中基因表达的逆转录病毒介导的基因转移的效力克服了这个问题。他们发现原始生殖细胞可被多种类型的逆转录病毒顺利地感染。他们应用这个方法证明AKT1在调控原始生殖细胞生长中的重要作用(OMIM MIM号：164920：04/17/2006)。
异常的Kit表达和/或活化已被多种病例状态涉及。例如，Kit对肿瘤病理具有贡献的证据包括其与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌及一些胃肠道和中枢神经系统癌症的联系。此外，Kit已被显示在女性生殖道神经外胚层源肉瘤的癌变和与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成中发挥重要作用。发现肥大细胞与改变肿瘤微环境和促进肿瘤生长有关(Yang等，J Clin Invest.2003，112：1851-1861；Viskochil，J Clin Invest.2003，112：1791-1793)。
Kit抑制剂可用于治疗恶性疾病，包括但不限于，肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、神经外胚层源肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、胃肠间质瘤(GISTs)、肿瘤血管发生、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增生病、黑素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管病，包括但不限于，动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭、肺动脉高压；炎症和自身免疫适应症，包括但不限于，过敏症、过敏反应、哮喘、风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠综合征、移植排斥、嗜曙红细胞过多、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，包括但不限于，胃食管返流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，包括但不限于，眼色素层炎和视网膜炎；以及神经症状，包括但不限于，偏头痛。
MAP4K4：目标激酶MAP4K4(即，有丝分裂原激活的蛋白质激酶激酶4，又名造血祖细胞激酶/生发中心激酶样激酶(Germinal center kinase-like Kinase))是130kDa的由染色体2q11.2-q12编码的丝氨酸/苏氨酸激酶(标号：MAP4K4)，也被称为HGK。其是丝氨酸/苏氨酸激酶的人STE20/有丝分裂原激活的蛋白质激酶激酶激酶激酶(MAP4K)家族的成员，并且是鼠NIK(Nck-相互作用激酶)的人类直系同源。成熟HGK蛋白质的N-末端具有催化激酶结构域，该催化激酶结构域与造血祖细胞激酶1(HPK1)和生发中心激酶(GCK)的催化结构域分别共有47％和48％的氨基酸序列一致性。Yao等(J.Biol.Chem.274：2118-2125，1999)鉴定了2种HGK同工型，其中之一不具有脯氨酸结构域，另一个是包含这种结构域并呈现仅在脑中表达的再变体。Northern杂交分析显示了在心脏、脑、骨骼肌肉、胰腺癌、胎盘、肝脏、肺和肾中约4.6、6.5和8.5kb的3种HGK转录体的表达。通过多克隆抗体Western杂交分析，Yao等(J.Biol.Chem.274：2118-2125，1999)发现130-kD蛋白质在多种细胞系中被表达。
转染细胞系中HGK的表达造成强烈的JNK活化，并继而形成c-jun转录活性(Yao等.J.Biol.Chem.274：2118-2125，1999)。HGK诱导的JNK活化被显性-阴性MAP2K4、MAP2K7和TAK1突变体抑制。TNF-α也刺激HGK激酶活性。HGK被鉴定为Rap2活化JNK的假定作用(Machida等.J.Biol.Chem.279：15711-15714，2004)。这种关联将HGK确立为一系列代谢适应症的潜在目标，因为JNK途径明显地拮抗胰岛素信号传导。HGK抑制剂可使脂肪和肌肉细胞对胰岛素再敏感。
发现HGK在人肿瘤细胞中被广泛表达，并能够调节细胞转化、侵袭和粘附(Wright等.Mol.Cell.Biol.23：2068-2082，2003)。Wright等指出HGK在大多数肿瘤细胞系中相对于正常组织高度表达。该激酶在转化中的活化作用是通过下列表现的：由成纤维细胞和上皮细胞系中HGK的无活性显性-阴性突变体的表达造成的H-Ras(V12)诱导的转化灶形成的抑制。HGK无活性突变体的表达也抑制细胞的贴壁依赖性生长，但对单层培养中的增殖不起作用。HGK突变体的表达调节整联蛋白受体的表达，并对肝细胞生长因子促进的上皮细胞侵袭具有重要影响。综上，这些结果表明HGK在细胞转化和侵袭中的重大作用。更近一些，肿瘤细胞运动调节剂的小干扰RNA筛选将MAP4K4被鉴定为前迁移激酶(Collins等.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3775-3780，2006)。Collins等指出HGK转录物的破坏抑制多种癌细胞系的迁移——表明在细胞运动中的广泛作用，并有效抑制体外SKOV-3细胞的侵袭。发现HGK对细胞迁移的作用是通过JNK激酶介导，不依赖于AP1活化和下游转录。因此，c-JunN-末端激酶的小分子抑制降低SKOV-3细胞的迁移，加强癌症进程中有丝分裂原激活的蛋白质激酶途径抑制的潜在治疗应用性(Collins等.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3775-3780，2006)。这些研究有力地支持HGK成为大范围肿瘤适应症的目标。具体地，HGK抑制剂在阻止多种不同肿瘤类型的迁移、侵袭和转移中可具有应用性。
抗原对T细胞的活化使对免疫反应至关重要的信号转导事件的复合物系列产生。Mack等(Immunol.Lett.96，129-145，2005)建立了遗传筛选以考察激酶在抗原介导的T细胞活化中的功能性作用，并确定了19种之前涉及T细胞信号传导过程的蛋白质激酶和之前没有与T细胞活化联系的12种激酶，包括HGK。siRNA研究显示了HGK在Jurkat和初级T细胞的抗原介导的T细胞应答中的作用。此外，通过利用报告分析以分析多种启动子元件，Mack等已指出MAP4K4涉及TNF-α启动子的活化。因此，HGK的抑制可对T细胞介导的自身免疫性疾病具有广泛的治疗应用性。
胰岛素调控的葡萄糖转运体GLUT4是整个身体葡萄糖动态平衡的主要调节剂，并且其在脂肪组织或骨骼肌肉中的选择性丧失引起胰岛素抵抗和糖尿病。利用基于RNA干扰的筛选，Tang等(Proc Natl Acad Sci U S A.103：2087-2092，2006)发现鼠脂肪细胞中胰岛素响应的葡萄糖输送的4种负调控因子：Pctk1、Pftk1、Ikbka(CHUK)和HGK。HGK抑制成脂转录因子——C/EBPA、C/EBPB和PPARG的表达，并且其抑制GLUT4(SLC2A4)的表面表达，造成膜己糖的输送活性下降。分化早期RNA干扰介导的HGK消耗增强脂肪生成和甘油三酯沉积；在完全分化的脂肪细胞中，HGK的丧失上调GLUT4的表达。相反，抑制脂肪生成的情况——如TNF-α治疗或PPARG消耗，显著地上调HGK。Tang等(Proc Natl Acad Sci U S A.103：2087-2092，2006)推断依赖MAP4K4-的信号传导抑制PPARG响应基因的表达、脂肪生成和胰岛素刺激的葡萄糖输送。此外，下调GLUT4的TNF-α信号传导在缺乏HGK时被削弱，表明最佳的TNF-α作用需要HGK的表达。此研究进一步支持HGK作为代谢疾病的目标，并提出HGK抑制在改善脂肪细胞病理中的作用。
在单独的研究(Bouzakri and Zierath J.Biol.Chem.282：7783-7789，2007)中，应用小干扰RNA(siRNA)抑制初始人骨骼肌肉细胞中85％HGK蛋白质的表达，完全防止对葡萄糖摄取的TNF-α诱导的胰岛素抵抗。HGK沉默通过防止过度的JNK和ERK-1/2磷酸化和IRS-1丝氨酸磷酸化抑制TNF-α诱导的负信号传导输入。这些结果突出了胰岛素信号传导响应于TNF-α对葡萄糖输送的负调控中的HGK/JNK/ERK/IRS组件。HGK的消耗同样防止对AKT和AKT底物160(AS160)的TNF-α诱导的胰岛素抵抗，提供对葡萄糖代谢适当的胰岛素信号传导输入减少的证据。作者指出抑制HGK的策略可对TNF-α诱导的抑制信号的阻止有效，该抑制信号引起人对葡萄糖代谢的骨骼肌肉胰岛素抵抗。此外，在胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的肌管中，抗HGK的siRNA使对葡萄糖摄取的胰岛素作用恢复到健康对象中所观察到的水平。此研究进一步支持HGK作为代谢疾病——如II型糖尿病的目标，并提出HGK抑制在改善肌肉细胞病理中的作用。
HGK抑制剂可用于治疗代谢适应症，包括使脂肪和肌肉细胞对胰岛素再敏感，改善脂肪细胞的病理，改善肌肉细胞的病理、代谢综合征和II型糖尿病；宽范围的肿瘤适应症，包括阻止多种不同肿瘤类型的迁移、侵袭和转移；以及T细胞介导的自身免疫性疾病。
TrkA：目标激酶TrkA(即，神经营养酪氨酸激酶，受体，1型)是140kDa的由染色体1q21-q22编码的酪氨酸激酶(标号：NTRK1)。TrkA抑制剂可用于治疗疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(例如前列腺癌、肺癌、骨髓性白血病、胰腺癌)、过敏性疾病(例如哮喘)、关节炎、糖尿病视网膜病、黄斑变性和牛皮癣。
TrkA是由胞外结构域组成的原生质成员受体(引起结合神经生长因子NGF的高亲和性)、跨膜片段和细胞内蛋白质酪氨酸激酶结构域(负责传输NGF信号，从而发起和调节神经元响应)。NGF结合使TrkA簇集在膜上，并活化激酶。该激酶通过多种途径发起级联蛋白质磷酸化事件，该途径包括SHC/Ras/MAPK、PI3K和PLCg1。TrkA激酶抑制剂不会阻止NGF/TrkA结合，但可阻止下游信号转导。
神经生长因子(NGF)在组织创伤和宿主免疫反应期间由许多组织和炎性细胞产生。其发起和保持对传入刺激的敏感过度(痛觉过敏)和对非伤害性刺激的感知(异常性疼痛)。通过其高亲和性受体TrkA，NGF增加通向中枢神经系统的感觉神经元的激发态(外周致敏)，并增加背脊髓的递质释放(中枢致敏)。临床试验中，单独的NGF皮下注射产生维持7周的局部痛觉过敏。在高于0.1微克/kg的用量下，NGF导致主要在延髓和躯干肌肉系统中从轻度至中度变化的肌肉疼痛。静脉NGF产生得更早，并显示更大的全身效果(Petty等，1994，Ann Neurol.36：244-6)。相反，TrkA激酶抑制剂可用于治疗具有增强状态伤害性感受的疾病。
在完全弗氏佐剂(CFA)诱导的后爪炎症、脊神经结扎和链脲佐菌素(streptozoticin)诱导的神经性疼痛模型中，单独的抗NGF腹腔内注射在治疗后第3天至第7天扭转已产生的触觉异常性疼痛。在鼠CCI模型中，抗NGF在手术后给药2周时扭转触觉异常性疼痛。该抗体对CCI小鼠3周的重复给予产生触觉异常性疼痛的持久扭转(Wild等，2007，J.Pharmacol.Exp.Ther.322：282-287)。
已转移至骨的前列腺肿瘤频繁引起骨痛，该疼痛难以完全控制，因为其似乎由炎症、神经和肿瘤机制同时驱动。抗NGF使早期和晚期骨癌疼痛相关的表现均产生显著减少。该疗法不影响肿瘤诱导的骨重建、成骨细胞增殖、破骨细胞生成、肿瘤生长或皮肤和骨中感官和交感神经分布的标记。所有支配骨的神经纤维表达TrkA和p75，并且其为受体，通过该受体NGF使伤害性感受器敏感和/或激活(Halvorson等，2005，癌症Res.65：9426-35)。
由于接触猫过敏原而具有轻度哮喘的患者中，NGF表达在上皮细胞、成纤维细胞、血管和一些浸润性细胞中被强烈诱导。在过敏原接触后症状发作前，支气管活组织检查中浸润性肥大细胞中的TrkA mRNA和蛋白质水平显著增加(Kassel等，2001，Clin Exp过敏症31：1432-40)。
过敏原激发后哮喘的晚期反应受进入支气管腔的活性嗜酸性粒细胞流控制，其关联嗜酸性粒细胞的产物向呼吸道的释放，从而增加疾病严重性。患有轻度哮喘的患者的嗜酸性粒细胞的生存能力和活化在NGF刺激后显著提高。离体抑制抗NGF抗体的添加消除了该效应(Nassentein等，2003，J Exp Med 198：455-467)。TrkA激酶抑制剂可减少呼吸道与浸润性肥大细胞以及支气管内嗜酸性粒细胞之间的这种旁分泌循环，从而可用于哮喘和其他过敏性疾病的治疗。
TrkB：目标激酶TrkB(即，神经营养酪氨酸激酶，受体，2型)是145kDa的由染色体9q22.1编码的酪氨酸激酶(标号：NTRK2)。TrkB抑制剂可用于治疗多种癌症及其转移(例如前列腺癌、肺癌、Wilms瘤、成神经细胞瘤和胰腺癌)和多种神经性疾病(例如中风、多发性硬化症、横贯性脊髓炎和脑炎)。
在重组BDNF的临床试验中，感觉异常在皮下注射的位点上发生(Coulie等，2000，Gastroenterology 119：41-50)。人体的BDNF鞘内注射也会诱发感觉异常和发热为副作用(Ochs等，2000，Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.1：201-6)。慢性感觉异常通常是神经系统疾病或外伤性神经损伤下的症状。感觉异常可由影响中枢神经系统的疾病引起，如中风和短暂性脑缺血发作(小中风)、多发性硬化症、横贯性脊髓炎以及脑炎。由于BDNF以高亲和力特异性结合TrkB，所以这些神经病效应是通过TrkB信号传导介导的。因此Trkb激酶抑制剂可用于治疗某些神经病患者。
已知BDNF在炎症期间作用于初始感受器和脊骨背角神经元之间的突触，从而影响疼痛传输。初级传入是脊髓中BDNF的唯一来源，并且其在炎症后几天在背根节(DRG)中由外周NGF上调，并以活性依赖方式被传送和释放到浅表背角。背角中的TrkB表达也在炎症后增加几天。这些发现表明，BDNF可在炎症早期的有限时间内发挥作用。通过TrkB，BDNF激活两条不同的通道：(1)瞬时受体电位正则通道(TRPC3)，其通过开放非选择性阳离子通道产生缓慢反应；和(2)Na+通道，其介导海马中的迅速去极化。这些通道与炎性疼痛紧密相关。抗BDNF显著增加用CFA处理的大鼠——炎性疼痛模型的撤回阈。由于CFA注射位点的肿胀不受抗血清影响，剩余组分可能由外周致敏引起(Matayoshi等，2005，J Physiol.569：685-95)。
在成神经细胞瘤患者中，发现TrkB和BDNF的共表达、TrkB6与N-Myc扩增的共表达以及截断的TrkB的表达与较差的临床结果关联(Nakagawara等，1994，Mol Cell Biol.14：759-767)。TrkB与其配体BDNF的共表达可通过自分泌和旁分泌循环产生正反馈循环。同样在这些肿瘤中发现的TrkB截断产生细胞内蛋白质酪氨酸激酶的活化形式。组成型活性TrkB通过多种途径发出信号，从而促进癌开始、发展和转移。这些截断的TrkB激酶也被发现于肝细胞癌(Yang等，2005，Cancer.Res65：219-225)。因此，TrkB抑制剂可用于以活化TrkB途径治疗癌症患者的亚群体。
在胰腺癌患者中，TrkB表达关联于神经周侵袭、正腹膜后边缘(positiveretroperitoneal margin)和肝脏转移发展的较短潜伏期(Sclabas等，2005，Clin.Cancer.Res V11：440-449)。机理上，TrkB激活PI3K途径，以抑制失巢凋亡(细胞-基质相互作用的丧失造成的凋亡)，该失巢凋亡是转移的生理障碍之一。TrkB激酶抑制可破坏对转移肿瘤失巢凋亡的抵抗(Douma等，2004，Nature 430：1034-9)。因此，TrkB抑制剂可在大范围的肿瘤类型中具有可利用性。
PI3激酶家族：磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是使磷脂酰肌醇磷酸化的酶家族。真核细胞主要的信号传导途径之一涉及此第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸盐(PIP3)。PIP3通过肌醇环3位上的依赖ATP的磷酸化作用由磷脂酰肌醇4，5-二磷酸盐(PIP2)产生。该反应由脂质激酶的PI3-激酶家族催化。PI3K家族包括三个具有不同的底物特异性的主要种类。I类，除使PI磷酸化外，也使PI(4)P和PI(4，5)P2磷酸化。II类使PI和PI(4)P磷酸化。III类仅使PI磷酸化。I类PI3K的由催化亚基和调节亚基组成的异源二聚分子，其中对于IA型PI3K，五个调节亚基p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ其中之一与p110α、p110β或p1106催化亚基连接，并且p101调节亚基和p110γ催化亚基构成IB型PI3K。这些亚类一般指基于相应的催化亚基的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。p110α和p110β在所有细胞类型中被组成型表达，而p1106主要在白细胞和一些上皮细胞中被表达，并且p110γ表达被限于白细胞。I型PI3-激酶的调节异常在多种人类疾病中是频繁发生的事件。例如，PI3激酶-α在乳腺癌、结肠直肠癌及多种其他癌症中频繁突变。此外，主要在造血细胞中表达的γ-同工型的敲除造成小鼠对多种炎性侵害具有抗性。
PI3激酶是肿瘤治疗的靶标，因为该途径由RAS调控，并在多种人类肿瘤中被组成型激活。例如，已鉴定了激活PI3Kα的体细胞突变，在螺旋结构域(E545K和E542K)及p110α的激酶结构域(H1047R)最为频繁(例如Engelman等.，Naturemedicine 2008，14(12)：1351-1355)。因此，PI3K的抑制剂可用于多种癌症的治疗，包括但不限于，卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、甲状腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病)、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤。
PI3激酶抑制剂可用于治疗多种其他疾病，包括但不限于：炎症性疾病，包括但不限于，哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、气肿病、嗜酸细胞增多、肺纤维化、骨关节炎、强直性脊柱炎、脓毒症、感染性休克、炎性肌病、脑膜炎、脑炎、泪腺腮腺综合征、急性呼吸窘迫综合征和胰腺炎、移植物抗宿主病；过敏症，包括但不限于，过敏性鼻炎、I型超敏反应、特应性皮炎、接触性皮炎和湿疹；心血管病，包括但不限于，动脉粥样硬化、肺动脉高压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗死、心肌收缩障碍、缺血、thromoemolism、肺栓塞、急性动脉缺血、外周血栓闭塞、冠心病和急性冠状动脉综合征；自身免疫性疾病，包括但不限于，系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症、肾小球性肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣和斯耶格伦综合征。
mTOR：哺乳动物的目标——雷怕霉素(mTOR)是与细胞生长和增殖的调控有关的丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，该调控包括肿瘤细胞对营养和生长因子的反应的调控。mTOR的抑制剂有效治疗多种肿瘤，包括但不限于神经瘤、乳腺癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病、肺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和骨髓瘤。
激酶活性分析
多种不同的激酶活性分析可用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除以下实例中所提到的分析外，本领域普通技术人员会了解其他可利用的分析和可改变分析用于具体应用。例如，多个与激酶有关的文章描述了可应用的分析。
另外可供选择的分析可应用结合测定。例如，这种分析可以以荧光共振能量转移(FRET)形式设置，或应用AlphaScreen(扩增荧光接近均相分析(amplifiedluminescent proximity homogeneous assay))通过改变附于链霉亲和素或磷特异性抗体的供体和受体反应物而设置。
有机合成技术
本领域存在多种有机合成技术以利于潜在调节剂的构建。这些有机合成方法的许多在本领域技术人员所利用的标准参考来源中被详细描述。这种参考文献的一个实例是March，1994，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。因此，可用于合成激酶功能潜在调节剂的技术对有机化学合成领域的技术人员来说易于利用的。
可供选择的化合物形式或衍生物
参考通式和具体化合物描述本文考虑的化合物。此外，本发明的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，全部都在本发明范围内。可供选择的形式或衍生物包括：例如，(a)前体药物及活性代谢物；(b)互变异构体、同分异构体(包括立体异构体和位置异构体)和外消旋混合物；(c)药学可接受的盐；以及(d)固体形式，包括不同的晶体形式、多晶型或非晶型固体，包括其水合物和溶剂化物和其他形式。
(a)前体药物和代谢物
除本式和本文所述的化合物外，本发明也包括前体药物(一般药学可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢物)及其药学可接受的盐。
前体药物是在生理条件下代谢或通过溶剂分解而转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学可接受的盐。前体药物无限制地包括：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂化物或水合物。典型地，前体药物无活性或比活性化合物活性小，但可提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢特性。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；代谢过程中，酯基团切割产生活性药物。酯包括：例如，硫醇、醇或酚基团的羧酸基或者S-酰基或O-酰基衍生物的酯。在此情况下，常见实例是羧酸的烷基酯。前体药物也可包括这样的变型：其中化合物的-NH基团已进行酰化，如本发明化合物(例如式I化合物)的5H-吡咯[2，3-b]吡嗪环的5位，此时酰基的切割提供无-NH基团的活性药物。一些前体药物被酶促激活以生成活性化合物，或化合物可进行进一步的化学反应生成活性化合物。前体药物可在一步中从前体药物形式开始至活性形式，或可具有一个或多个中间形式，该中间形式其本身可以具有活性或不具有活性。
如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，CA，2001)所述，前体药物可在概念上被分为两个非专门的种类——生物前体前体药物和载体前体药物。一般，生物前体前体药物是无活性或相对于相应的活性药物化合物具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团，并通过代谢或溶剂分解被转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。典型地，活性药物化合物的形成涉及以下类型其中之一的代谢过程或反应：
氧化反应：通过下列反应无限制地示例氧化反应：如醇、羰基和酸功能团的氧化、脂肪族碳的羟基化、脂环族碳原子的羟基化、芳香族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-脱烷基化、氧化O-和S-脱烷基化、氧化脱氨化以及其他氧化反应。
还原反应：通过下列反应无限制地示例还原反应：如羰基功能团的还原、醇功能团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原以及其他还原反应。
氧化态无变化的反应：通过下列反应无限制地示例氧化态无变化的反应：如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解断裂、非芳香族杂环的水解断裂、多种键上的水合和脱水、脱水反应引起的新原子键合、水解脱卤化、氢卤化物分子的消除以及其他这样的反应。
载体前体药物是包含输送部分的药物化合物，例如，其改善摄取和/或向作用位点(一个或多个)的布局部化递送。理想地，对于这种载体前体药物，药物部分和输送部分之间的连接是共价键，前体药物无活性或比药物化合物活性小，前体药物和任何释放输送部分是可接受的非毒性。对于输送部分意欲加强摄取的前体药物，典型地输送部分的释放应当迅速。其他情况下，需要应用提供缓慢释放的部分，例如，某些聚合物或其他部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，U.S.Patent Publ.No.20040077595，App.No.10/656,838，通过参考并入本文)。这种载体前体药物通常有利于口服给予的药物。一些实例中，输送部分提供药物的靶向递送，例如药物可结合于抗体或抗体片段。载体前体药物可以——例如——用于提高以下性质中的一个或多个：增加的亲脂性、增加的药理效果持续时间、增加的位点特异性、减少的毒性和不良反应和/或药物制剂的改善(例如，稳定性、水溶性、非理想器官感觉或生理化学性质的抑制)。例如，可通过羟基基团与亲脂性羧酸或羧酸基团与醇——如脂肪醇的酯化作用增加亲脂性。Wermuth，如上。
代谢物——例如活性代谢物与上述前体药物——例如生物前体前体药物重叠。因此，这种代谢物是药理活性化合物或进一步代谢成为药理活性化合物的化合物，该药理活性化合物是对象身体中的代谢过程所产生的衍生物。其中，活性代谢物是这种药理活性衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物一般无活性或比代谢产物活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物，或可以是无活性的前体药物。例如，一些化合物中，一种或多种烷氧基可被代谢为羟基，同时保持药理活性，和/或羧基可被酯化，例如葡糖醛酸化。一些情况下，可有一种以上的代谢物，其中中间代谢物(一种或多种)被进一步代谢，以提供活性代谢物。例如，一些情况下，代谢葡糖醛酸化产生的衍生化合物可以无活性或具有低活性，并可被进一步代谢，以提供活性代谢物。
可应用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并且可应用如本文所述的试验测定其活性。参见：例如，Bertolini等，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shan等，1997，J Pharm Sci 86(7)：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev.Res.，34：220-230；在前的Wermuth。
(b)互变异构体、立体异构体和位置异构体
要理解的是，一些化合物可呈现互变异构性。这种情况下，本文提供的化学式清楚地描述了仅其中一种可能的互变异构形式。因此要理解的是，本文提供的化学式意为表示所述化合物的任意互变异构形式，而非限制为通过化学式图描述的具体互变异构形式。
同样，根据本发明的化合物其中一些可以以立体异构体存在，即具有相同的共价键合原子的原子连接性，而原子的空间方位不同。例如，化合物可以是光学立体异构体，该异构体可包含一个或多个手性中心，从而可存在两种或更多种立体异构体形式(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这种化合物可以以单独的立体异构体(即，本质上无其他立体异构体)、消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。如另一个实例，立体异构体包括几何异构体，如双键邻近碳上取代基的顺式或反式方位。所有这种单独的立体异构体、消旋体及其混合物被意为在本发明范围内。除非相反地说明，否则所有这种立体异构形式均在本文提供的化学式内。
在一些实施方式中，本发明所述的手性化合物是这样的形式：包含至少80％的单一异构体(60％的对应异构体过量(“e.e.”)或非对应异构体过量(“d.e.”))或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)的单一异构体。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体其中之一组成的化合物(即为对映异构纯)，具有一个以上手性中心的光学纯化合物是非立体对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方式中，化合物以光学纯形式存在，这种光学纯形式通过本领域已知的方法制备和或分离(例如通过再结晶技术、手性合成技术(包括从光学纯起始原料合成)和利用手性柱的层析分离)。
(c)药学可接受的盐
除非相反地说明，否则本文化合物的说明包括这种化合物的药学可接受的盐。因此，式I化合物可以是药学可接受的盐形式，或可被制成药学可接受的盐。所考虑的药学可接受的盐形式无限制地包括：单、双、三、四盐形式等。药学可接受的盐在其被给予的用量和浓度下无毒性。这种盐的制备可通过不妨碍发挥其生理效应的情况下改变化合物的物理性质而促进药理应用。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进跨粘膜给药和增加溶解性，以利于给予较高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够的酸性、足够的碱性或两性官能团，从而可与多种无机或有机碱及无机和有机酸中的任一种反应，生成药学可接受的盐。
药学可接受的盐包括酸加成盐(acid addition salts)，如包含下列的盐：氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、乙酸盐、乙酸苯酯、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸酯、2-苯氧基苯甲酸酯、2-乙酰氧基苯甲酸酯、二硝基苯甲酸酯、羟基苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、碳酸氢盐、丁炔-1，4-二酸盐(butyne-1，4dioate)、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、己酸盐(caproate)、辛酸盐(caprylate)、氯代苯甲酸酯、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、葡糖醛酸酯、葡萄糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐(hexanoate)、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、丁酸苯酯、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐(octanoate)、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、丙酸苯酯、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、4-氨基水杨酸酯、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐(即besylate)、乙磺酸盐(即esylate)、1，2-乙磺酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐(即isethionate)、甲磺酸盐(即mesylate)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐(即napsylate)、丙磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即tosylate)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟醚乙酸酯。这些药学可接受的酸加成盐可应用适当的相应酸制备。
当酸性官能团——如羧酸或酚存在时，药学可接受的盐也包括碱加成盐(basicaddition salts)，如包含下列的盐：苄星、氯代普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺、乙二胺、N，N’-二苄基乙二胺、甲葡胺(meglumine)、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵以及单、二或三烷基胺(例如二乙胺)或得自氨基酸——如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸。例如，参见Remington′s PharmaceuticalSciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。这些药学可接受的碱加成盐可利用适当的相应碱制备。
药学可接受的盐可通过标准技术制备。例如，游离碱形式的化合物可溶解于适当的溶剂，如含有适当酸的水溶液或水-醇溶液，然后通过蒸发该溶液进行分离。另一个实例中，可通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应制备盐。如果具体化合物是酸，所需的药学可接受的盐可通过任何适当的方法制备，例如，用适当的无机或有机碱处理游离酸。
(d)其他化合物形式
制剂是固体的情况下，本领域技术人员理解化合物和盐可以以不同的晶体或多晶体形式存在，或可配制成共结晶，或可以是非晶体形式，或可以是其任意组合(例如部分晶体，部分非晶体或多晶体的混合物)，其全部被意为在本发明和指定化学式的范围内。然而通过酸/碱的加入形成盐，即目标化合物的游离碱或游离酸与相应的添加碱或添加酸分别发生酸/碱反应，产生离子电荷相互作用，共结晶体是新的化学物质，该化学物质形成在中性化合物之间，造成化合物和另外的分子物质处于相同的晶体结构中。
一些实例中，本发明的化合物与酸或碱复合，包括：碱加成盐，如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、甲葡胺；酸加成盐，如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。结合本发明化合物与酸或碱，相对于晶态物质——如典型的盐或共结晶体，优选形成非晶态复合物。一些实例中，通过另外的处理促进复合物的非晶态形式，如通过喷雾干燥、机械化学法——如碾压或与酸或碱混合的母体化合物的微波照射。这种非晶态复合物提供若干优势。例如，熔化温度相对于游离碱的降低便于另外的处理——如热熔挤出(hot meltextrusion)，从而进一步提高化合物的生物药学性质。同样，非晶态复合物易碎，其提供改善的压缩，以将固体装载成胶囊或片剂形式。
此外，化学式被意为包括具有确定结构的水合或溶剂化以及非水合或非溶剂化的形式。例如，所述化合物包括水合和非水合形式。溶剂化物的其他实例包括结合适当溶剂——如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙基乙酸盐、乙酸或乙醇胺的结构。
制剂和给药
本方法和化合物将一般用于人类对象的治疗。但是，其也可用于治疗其他动物对象的类似或相同适应症。式I化合物可通过不同的途径给予，包括注射(即肠胃外、包括静脉内、腹膜内、皮下和肌肉内)、口服、透皮、跨粘膜、直肠或吸入。这样的剂型应使化合物到达目标细胞。其他因素本领域公知，并且包括这样的考虑，如毒性和妨碍化合物或或组合物发挥其作用的剂型。技术和制剂一般可发现于：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，Lippincott，Williams andWilkins，费城，PA，2005(因此在此引入作为参考)。
在一些实施方式中，组合物将包含药学可接受的载体或赋形剂，如填充剂、粘合剂、分解剂、滑动剂(glidants)、润滑剂、复合剂、增溶剂和表面活性剂，其可被选择以促进通过具体途径给予化合物。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖——如乳糖、葡萄糖或蔗糖、多种类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒及类似物。载体也包含生理相容的液体作为溶剂或用于悬浮液，包括：例如，注射水(WFI)无菌溶液、盐溶液、葡萄糖溶液、Hank溶液、Ringer溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡及类似物。赋形剂也可包括：例如，胶态二氧化硅、硅胶(silica gel)、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、大晶体纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠、硅胶(syloid)、stearowet C、氧化镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化植物油、氢化棉花籽油、蓖麻种子油矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、西曲溴铵、TPGS(d-α-聚乙烯1000琥珀酸生育酚酯)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇二脂肪酸酯或聚氧化烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯失水山梨醇酯)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯——例如来自如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸的失水山梨醇脂肪酸酯、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、乙酸纤维素、麦芽糊精、二甲基硅油、聚右旋糖(polydextrosem)、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素及类似物。
在一些实施方式中，可应用口服给药。可将口服应用的药物制品配制成常规的口服剂型，如胶囊、片剂和液体制品——如糖浆、酏剂和浓缩液(concentrateddrops)。可将式I化合物与固体赋形剂结合，如果需要，在添加适当的助剂后，任选地将形成的混合物磨碎，并加工该颗粒混合物，从而得到：例如，片剂、包被片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水溶液、醇溶液或油溶液)及类似物。适当的赋形剂具体是：填充剂，如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)；油赋形剂，包括植物和动物油，如葵花籽油、橄榄油或鱼肝油。口服制剂也可包含分解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐——如海藻酸钠；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，如甘油或山梨醇；甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；天然或人工调味剂，如薄荷、冬青油或櫻桃调味剂；或者着色剂或色素，其可用于不同剂量或组合的鉴定或表征。也提供具有适当包衣的锭剂核心。以此为目的，可应用浓缩糖溶液，其可以任选地包含：例如，阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可口服应用的药物制品包括由明胶制成的压接式胶囊(push-fitcapsule)(“gelcaps”)以及由明胶和增塑剂——如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。压接式胶囊可在与如乳糖的填充剂、如淀粉的粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的混合物中包含活性成分。在软胶囊中，活性化合物可被溶于或悬浮于适当的液体——如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
在一些实施方式中，可应用注射(肠胃外给药)，例如肌肉内、静脉内、腹膜内和/或皮下。用于注射的式I化合物可被配制在无菌液体溶液中，优选配制在生理相容的缓冲液或溶液，如盐溶液、Hank溶液或Ringer溶液中。分散体也可被配制在非水溶液，如甘油、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和植物油中。溶液也可包含防腐剂，如羟苯甲酯、羟苯丙酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞及类似物。此外，化合物可被配制成固体形式，包括：例如，冻干形式以及使用前再溶解或悬浮的形式。
在一些实施方式中，可应用跨粘膜、局部或透皮给药。在这种式I化合物制剂中，应用适于所要渗透的障碍的渗透剂。这种渗透剂在本领域公知，并包括：例如，对于跨粘膜给药，胆汁盐和夫西地酸衍生物。此外，洗涤剂可用于促进渗透。跨粘膜给药，例如，可以通过鼻腔喷雾剂或栓剂(直肠或阴道)。用于局部给药的式I化合物的组合物通过本领域已知的适当载体的选择可被配制成油、乳剂、洗剂、膏剂及类似物。适当的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些实施方式中，选择载体以使活性成分可溶。乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色和香味的试剂——如果需要——也可被包含在内。局部应用的乳剂优选地由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制而成，在该混合物中混合溶于少量溶剂(例如，油)中的活性成分。此外，透皮给药意为可包含透皮贴剂或敷料，如用活性成分及任选的一种或多种本领域已知的载体或稀释剂浸滞的绷带。在整个给药方案中，以透皮输送系统形式给药的剂量给药将是连续性的，而非间歇性的。
在一些实施方式中，作为吸入剂给予化合物。式I化合物可被配制成干燥粉末或适当的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可用本领域已知的适当添加剂配制成。例如，粉末可包含适当的粉末基质，如乳糖或淀粉，溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂，如酸、碱和缓冲盐。可通过喷雾器、泵、雾化器或喷洒器及类似器械由吸入给予这种溶液或悬浮液。也可结合其他吸入的疗法应用式I化合物，例如皮质类固醇，如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和莫米松糠酸酯；β激动剂，如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂，如溴化异丙阿托品或噻托溴铵；血管扩张剂，如treprostinal和伊洛前列素；酶，如DNA酶；治疗蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸，如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素，如妥布拉霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠；nedocril sodium；以及色甘酸钠。
所要给予的多种化合物的用量可考虑下列因素由标准程序确定：如，化合物活性(体外，例如化合物IC50对目标，或体内动物效力模型的活性)、动物模型的药物代谢动力学结果(例如，生物半衰期和生物利用度)、对象年龄、大小和重量以及与对象关联的疾病。本领域普通技术人员熟知这些及其他因素的重要性。一般，剂量在所治疗对象的约0.01至50mg/kg的范围内，也可约0.1至20mg/kg。可应用多种剂量。
也可结合其他用于治疗相同疾病的疗法应用式I化合物。这种结合应用包括在不同的时间给予该化合物和一种或多种其他疗法或共同给予该化合物和一种或多种其他疗法。在一些实施方式中，可改变一种或多种本发明化合物或其他联合使用的治疗剂的剂量，例如，通过本领域普通技术人员熟知的方法减少相对于单独应用的化合物或疗法所给予的用量。
要理解的是，结合应用包括与其他疗法、药物、医疗程序等一起应用，此时其他治疗或程序可在相对于式I化合物不同的时间(例如短时间内，如数小时(例如1、2、3、4-24小时)或较长时间内(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))或与式I化合物在同一时间给予。结合应用也包括与一次或不频繁给予的疗法或医疗程序一起应用，如，随在其他疗法或程序前或后短时间或较长时间内给予的式I化合物一起进行的手术。在一些实施方式中，本发明提供式I化合物和通过不同给药途径或通过相同给药途径输送的一种或多种药物治疗剂的输送。任何给药途径的结合应用包括任何制剂中式I化合物和通过相同的给药途径一起输送的一种或多种其他药物治疗剂的输送，包括这样的制剂：其中两种化合物以其在被给予时保持其治疗活性的方式被化学连接。一方面，其他药物疗法可与式I化合物被共同给予。通过共同给予的结合应用包括共同制剂或化学接合化合物的制剂的给予，或者两种或更多种化合物以独立的制剂彼此短时间内的给予(例如1小时、2小时、3小时上至24小时)，其通过相同或不同的途径给药。独立制剂的共同给予包括通过一个装置——例如相同的吸入装置、相同的注射器等——输送的共同给予，或者由独立装置在彼此间短时间内的给药。式I化合物和一种或多种通过相同途径输送的另外的药物疗法的共同制剂包括物质共同的制备物，从而其可由一个装置给予，该共同制备物包括组合在一个制剂中的独立化合物或其经过修饰从而被化学接合，但仍保持其生物活性的化合物。这种化学接合的化合物可具有在体内基本保持的键，否则该键可能在物体内断裂，从而分离这两种活性组分。
实施例
以下描述关于本发明的实施例。大多数情况下，可应用可供选择的技术。实施例意为示例性的，而非限制或限定本发明的范围。一些实施例中，化合物的所示质谱结果可具有一个以上的值，因为分子中原子的同位素分布的缘故，如具有溴或氯取代基的化合物。
除非明确地另外说明，下列实施例中所用的化学式列举和R基团列举与本申请其他章节中的列举无关。这些实施例中所用的试剂和溶剂可容易地被本领域已知的适当替代物取代，并且产物的分离易于通过本领域已知的方法实现，包括但不限于萃取、结晶和层析方法。
以下实施例中5H-吡咯[2，3-b]吡嗪的环编号如下：
Figure BPA00001308805100661
实施例1：5H-吡咯[2，3-b]吡嗪中间体的制备
本领域已知的5H-吡咯[2，3-b]吡嗪化合物可用于本文所述化合物的合成中应用的起始原料的制备。例如，2-卤代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪可用于提供在5H-吡咯[2，3-b]吡嗪的2位具有适当取代的起始原料，例如根据以下方案I-IX。
方案I
Figure BPA00001308805100662
通过将2-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(1)与氢氧化钠在甲醇中反应制备2-甲氧基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(2)，如Girgis，N.et.al.，J.Heterocyclic.Chem.1989，26：317-325所述。
方案II
Figure BPA00001308805100663
第1步-式II化合物的制备：
通过以下制备其中P是适当保护基的式II化合物：将2-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(1)与适当的试剂以引入适当的保护基(P-X，例如三异丙基氯化甲硅烷)和碱(例如氢化钠)在溶剂(例如四氢呋喃)中于室温下反应8-12小时。通过常规方法(例如萃取)分离所需的化合物。
第2步-式化合物III的制备：
通过将式II化合物与氢氧化铵在适当溶剂中或与氨在甲醇中反应制备式III化合物。通过常规方法(例如萃取)分离所需的化合物。或者，可通过此方法使2-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(1)直接反应，从而提供没有保护基的相应化合物。
方案III
Figure BPA00001308805100664
通过在碱(例如N，N-二异丙基乙基胺(DIEA))存在下于非反应性溶剂(例如二氯甲烷)中与式R-C(O)X——其中X是离去基团，如氯(例如苯甲酰氯)——的活化羧酸的反应由式III化合物制备式IV化合物，其中R是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且P是适当的保护基。搅拌数小时后，通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式IV化合物。
方案IV
Figure BPA00001308805100671
通过在碱(例如DIEA)存在下于非反应性溶剂(例如二氯甲烷)中与式R-NCO的异氰酸盐(例如异氰酸丙酯)的反应由式III化合物制备式V化合物，其中R是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且P是适当的保护基。搅拌数小时后，通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式V化合物。
方案V
通过在碱(例如DIEA)存在下于非反应性溶剂(例如二氯甲烷)中与式R-NCS的异硫氰酸盐(例如异硫氰酸丙酯)的反应由式III化合物制备式VI化合物，其中R是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且P是适当的保护基。搅拌数小时后，通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式VI化合物。
方案VI
Figure BPA00001308805100673
通过在碱(例如DIEA、吡啶)存在下于非反应性溶剂(例如二氯甲烷)中与式R-S(O)2Cl的磺酰氯(例如丙基磺酰氯)的反应由式III化合物制备式VII化合物，其中R是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且P是适当的保护基。搅拌数小时后，通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式VII化合物。
方案VII
Figure BPA00001308805100681
通过在碱(例如氢化钠)和铜催化剂(例如溴化铜)存在下于非反应性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中使式II化合物与式R-OH的醇加热(例如120℃)反应数小时制备式VIII化合物，其中R是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且P是适当的保护基。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式VIII化合物。或者，可通过此方法使2-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(1)反应，从而提供没有保护基的相应化合物。
方案VIII
Figure BPA00001308805100682
通过将式II化合物溶于适当的溶剂(例如甲苯)，然后通过添加钯催化剂(例如与二氯甲烷络合(1∶1)的[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))制备式IX化合物，其中R’是任选取代的低级烷基，并且P是适当的保护基。几分钟后，添加式R’-MgBr的Grignard试剂，并将反应加热(例如90℃)一至数小时。通过Celite过滤后，由常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式IX化合物。
方案IX
Figure BPA00001308805100683
通过在Suzuki偶联条件(Muyaura and Suzuki，Chem.Rev.1995，95：2457)——如在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和碱(例如碳酸钾水溶液)存在下于适当的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈)中将式II化合物与式R”-B(OR)2的硼酸或式R”-B(OR)2的硼酸酯以热量加热(例如80℃)反应一至数小时或用微波装置加热(例如120℃，10分钟)反应制备式X化合物，其中R”是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且P是适当的保护基。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式X化合物。或者，可通过此方法使2-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(1)反应，从而提供没有保护基的相应化合物。
5H-吡咯[2，3-b]吡嗪化合物可在7位上被进一步衍生，其用于本文所述化合物的合成。方案I-IX所述的化合物或本领域已知的类似化合物，可连同保护基P或不连同保护基P被使用，该保护基P可由本领域熟知的方法轻易地去除。以下方案X提供了可用的7-甲醛(carbaldehyde)衍生物的示例性制备方法。
方案X
Figure BPA00001308805100691
第1步-式XII化合物的制备：
通过将式XI化合物(R4、R5和R6如第[0003]段限定)与六甲基四胺和乙酸在水中加热至回流反应2小时制备式XII化合物。冷却后，所需化合物沉淀，并通过过滤收集。
第2步-式XIII化合物的制备：
通过将式XII化合物与适当的试剂——以引入适当的保护基(P-X，例如三异丙基氯硅烷)和碱(例如氢化钠)在溶剂(例如四氢呋喃)中一般于室温下反应8-12小时制备式XIII化合物，其中P是适当的保护基。通过常规方法(例如萃取)分离所需的化合物。
实施例2：5H-吡咯[2，3-b]吡嗪化合物的制备：
本领域已知或如方案I-X所述制备的5H-吡咯[2，3-b]吡嗪化合物可如下列方案XI-XXII所述用于制备本文所述的化合物。
方案XI
Figure BPA00001308805100692
第1步-式XVI化合物的制备：
通过在惰性气氛下于溶剂(例如四氢呋喃)中将式XIV化合物(Ar如第[0003]段限定，P是适当的保护基)与适当的有机锂试剂(例如丁基锂)或镁反应并将该反应于-78℃搅拌数小时，制备式XVI化合物。然后将溶剂(例如四氢呋喃)中的式XIII化合物(R4、R5和R6如第[0003]段限定)加入反应混合物。一般允许反应加热至室温并搅拌30分钟。通过常规方法(例如萃取)分离所需化合物。式XIV化合物在本领域是已知的，例如，如美国专利申请序号11/473,347(同样参见PCT公开WO2007002433)、美国专利公开号US20070032519或美国专利公开号US20090076046所述，在此引入其关于化合物有机合成的公开内容作为参考。
第2步-式XVIIa化合物的制备：
通过在适当溶剂(例如四氢呋喃)中将式XVI化合物与适当的试剂(例如四正丁基氟化铵)——从而去除保护基P——反应制备式XVIIa化合物。通过标准程序(例如萃取和硅胶层析)分离所需的化合物。
第3a步-式XVIIIa化合物的制备：
向适当溶剂(例如四氢呋喃)中的式XVIIa化合物加入氧化剂(例如Dess-Martinperiodane，TEMPO，DDQ)。一般，允许反应在室温下搅拌20分钟。通过常规方法(例如萃取和硅胶柱层析)的分离提供式XVIIIa化合物。
第3b步-式XVIIIb化合物的制备：
向适当溶剂(例如乙腈)中的式XVIIa化合物加入还原剂(例如三氟乙酸和三乙基硅烷)。一般，允许在室温下搅拌反应过夜。通过常规方法(例如萃取和硅胶柱层析)的分离提供式XVIIIb化合物。
贯穿方案XI第2和3步使用的式XVI化合物也可按照下列方案XIa的方法制备。
方案XIa
Figure BPA00001308805100701
第1步-式XIX化合物的制备：
通过将式XI化合物(R4、R5和R6如第[0003]段限定)与一氯化碘在适当的溶剂(例如二氯甲烷、吡啶)中于室温下反应16-24小时制备式XIX化合物。产生的化合物可通过常规方法分离，并一般在室温下于溶剂(例如四氢呋喃)中与适当的试剂——从而引入适当的保护基(P-X，例如三异丙基氯硅烷)——和碱(例如氢化钠)反应8-12小时。通过常规方法(例如萃取和硅胶柱层析)的分离提供式XIX化合物。
第2步-式XVI化合物的制备：
通过将式XIX化合物与式XX化合物(Ar如第[0003]段限定)反应制备式XVI化合物。将式XIX化合物在惰性气氛下溶于溶剂(例如四氢呋喃)，并冷却至-20℃，将适当的Grignard试剂(例如异丙基氯化镁)的四氢呋喃溶液加入，并搅拌该反应，达到0℃。将该反应冷却至-20℃，并将四氢呋喃中的式XX化合物加入反应混合物。搅拌该反应，达到0℃。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XVI化合物。式XX化合物在本领域已知，例如，如美国专利申请序号11/473,347(同样参见PCT公开WO2007002433)、美国专利公开号US20070032519或美国专利公开号US20090076046所述，在此引入其关于化合物有机合成的公开内容作为参考。
方案XII
Figure BPA00001308805100711
第1步-式XVIIa和XVIIb化合物的制备：
向式XI化合物(R4、R5和R6如第[0003]段限定)和式XX化合物(Ar如第[0003]段限定)加入适当的溶剂(例如甲醇)，然后加入适当的碱(例如氢氧化钾、甲醇钠)。一般允许反应在室温下搅拌过夜。通过常规方法(例如萃取、洗涤和过滤)的分离提供式XVIIa和XVIIb化合物的混合物，如果需要，该化合物可通过硅胶层析被分离。
第2a步-式XVIIIa化合物的制备：
向适当溶剂(例如四氢呋喃)中的式XVIIa化合物加入氧化剂(例如Dess-Martinperiodane，TEMPO，DDQ)。一般，允许反应在室温下搅拌20分钟。通过常规方法(例如萃取和硅胶柱层析)的分离提供式XVIIIa化合物。
第2b步-式XVIIIb化合物的制备：
向适当溶剂(例如乙腈)中的式XVIIa和/或XVIIb化合物加入还原剂(例如三氟乙酸和三乙基硅烷)。一般，允许反应在室温下搅拌过夜。通过常规方法(例如萃取和硅胶柱层析)的分离提供式XVIIIb化合物。
方案XIII
Figure BPA00001308805100721
通过在路易斯酸(例如三氯化铝)存在下于惰性溶剂(例如二氯甲烷)中在惰性气氛(例如氩气)下将式XI化合物(R4、R5和R6如第[0003]段限定)与式XXI化合物(Ar如第[0003]段限定)在室温下或加热至回流反应1-18小时，制备式XVIIIa化合物。例如，通过萃取和硅胶柱层析分离所需的化合物。式XXI化合物在本领域已知，例如，如美国专利申请序号11/473,347(同样参见PCT公开WO2007002433)所述，在此引入其关于化合物有机合成的公开内容作为参考。
方案XIV
Figure BPA00001308805100722
第1步7-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(4)的制备：
通过在0℃将5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(3)溶于氯仿并缓慢加入四氯化碳中的Br2制备7-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(4)。搅拌1-2小时后，以盐酸水溶液使反应骤停。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供化合物4。
第2步式XXII化合物的制备：
通过一般在室温下于溶剂(例如四氢呋喃)中将7-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(4)与适当的试剂——从而引入适当的保护基(P-X，例如三异丙基氯硅烷)——和碱(例如氢化钠)反应8-12小时制备式XXII化合物，其中P是适当的保护基。通过常规方法(例如萃取)分离所需的化合物。
第3步式XXIV化合物的制备：
通过在碱(例如氢化钠)和铜催化剂(例如溴化铜)存在下于非反应性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中将式XXII化合物与式XXIII化合物(Ar如第[0003]段限定)加热(例如120℃)反应数小时制备式XXIV化合物。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXIV化合物。
第4步-式XXV化合物的制备：
通过将式XXIV化合物与适当的试剂——从而去除保护基P(例如四正丁基氟化铵)——在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中反应制备式XXV化合物。通过标准程序(例如萃取和硅胶层析)分离所需的化合物。
方案XV
Figure BPA00001308805100731
第1步-7-硝基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(5)的制备：
通过在冷却(例如0℃)中向发烟硝酸加入5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(3)制备7-硝基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(5)。搅拌一至数小时后，小心地将水加入，并用饱和碳酸氢钠中和混合物。通过过滤收集固体并干燥，从而提供7-硝基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪5。
第2步-式XXVI化合物的制备：
通过一般在室温下于溶剂(例如四氢呋喃)中将7-硝基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(5)与适当的试剂——从而引入适当的保护基(P-X，例如三异丙基氯硅烷)——和碱(例如氢化钠)反应8-12小时制备式XXVI化合物，其中P是适当的保护基。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)分离所需的化合物。
第3步-式XXVII化合物的制备：
通过硝基的还原(例如氢气和甲醇中的钯碳)由式XXVI化合物制备式XXVII化合物。将混合物过滤和浓缩，从而提供式XXVII化合物。
方案XVI
第1步-式XXIX化合物的制备：
通过将式XXII化合物(P是适当的保护基)与纯式XXVIII化合物(Ar如第[0008]段限定，R”’是例如氢、低级烷基)加热(例如150℃)反应数小时制备式XXIX化合物。或者，可应用钯催化的Buchwald-Hartwig条件(即钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(例如三叔丁基膦)和碱(例如叔丁醇钠)在非反应性溶剂(例如甲苯)中，并加热(例如80℃)数小时)使式XXII化合物与式XXVIII化合物反应。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXIX化合物。
第2步-式XXX化合物的制备：
通过将式XXIX化合物与适当的试剂——从而去除保护基P(例如四正丁基氟化铵)——在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中反应制备式XXX化合物。通过标准程序(例如萃取和硅胶层析)分离所需的化合物。
方案XVII
Figure BPA00001308805100741
第1步-式XXXI化合物的制备：
通过将式XXVII化合物(P是适当的保护基)与式XIV化合物(Ar如第[0003]段限定)加热(例如100℃)反应数小时制备式XXXI化合物。或者，应用钯催化的Buchwald-Hartwig条件(即钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(例如三叔丁基膦)和碱(例如叔丁醇钠)在非反应性溶剂(例如甲苯)中，并加热(例如80℃)数小时)使式XXVII化合物与式XIV化合物反应。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXXI化合物。
第2步式XXXII化合物的制备：
通过将式XXXI化合物与适当的试剂——从而去除保护基P(例如四正丁基氟化铵)——在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中反应制备式XXXII化合物。通过标准程序(例如萃取和硅胶层析)分离所需的化合物。
方案XVIII
Figure BPA00001308805100742
通过将5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(3)溶于适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺)和碱(例如氢化钠)，然后通过添加式XXXIII(Ar如第[0003]段限定)的对称芳基二硫化物而制备式XXXIV化合物。在室温下搅拌数小时后，用水将反应骤停，然后通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXXIV化合物。
方案XIX
Figure BPA00001308805100743
通过在碱(例如氢化钠)存在下于适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中将7-溴代-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(4)与式XXXV化合物(Ar如第[0003]段限定)加热(例如100℃)反应数小时制备式XXXIV化合物。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXXIV化合物。
方案XX
Figure BPA00001308805100751
通过将式XXXIV化合物与氧化剂(例如偏氯代过氧苯甲酸、过氧化氢)在适当的非质子溶剂(例如二氯甲烷)中反应制备式XXXVIa或XXXVIb化合物(Ar如第[0003]段限定)。应用1当量的氧化剂制备式XXXVIa化合物，而应用2当量的氧化剂制备式XXXVIb化合物。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXXVIa或XXXVIb化合物。
方案XXI
Figure BPA00001308805100752
通过在催化剂(例如三氯化铟)和三氟醚磺酸的存在下将5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(3)与溶于三氟乙酸的式XXXVII的磺酰氯加热(例如70℃)反应数小时制备式XXXVIb化合物(Ar如第[0003]段限定)。氢氧化钠中和通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXXVIb化合物(Garzya等，Tetrahedron Lett.2004，45：1499-1501)。
方案XXII
Figure BPA00001308805100753
通过将式XVIIIa化合物与Lawesson试剂(1，3，2，4-二噻二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2，3-二硫化物)在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中加热反应数小时制备式XXXVIII化合物(Ar、R4、R5和R6如第[0003]段限定)。通过常规方法(例如萃取和硅胶层析)的分离提供式XXXVIII化合物。
本领域已知另外的方法，包括如美国专利公开号US20070032519、美国专利申请序号11/986,667和美国专利号7,271,262所述的方法，在此引入其关于化合物有机合成的公开内容作为参考。
实施例3：(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0001的合成
如方案1所示，由5H-吡咯[2，3-b]吡嗪3以两步制备(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-0001。
方案1
Figure BPA00001308805100761
第1步-{5-[羟基-(5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(7)的合成：
向2.2mL甲醇中的5H-吡咯[2，3-b]吡嗪(3，0.150g，1.26mmol)加入(5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(6，0.52g，1.5mmol)和氢氧化钾(0.230g，4.10mmol)。使反应在室温下搅拌过夜，然后浓缩并倒入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。将有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，并通过硅胶层析提纯，从而提供所需的化合物(7，0.22g，38％)。
第2步(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0001)的制备：
向10.4mL乙腈中的{5-[羟基-(5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(7，0.220g，0.48mmol)加入三乙基硅烷(2.1mL，0.013mol)和三氟乙酸(1.0mL，0.014mol)。将反应加热至80℃4小时，然后倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，以及过滤。将滤液在真空下浓缩，并通过以甲醇：二氯甲烷洗脱的硅胶柱层析提纯。将适当的馏分合并，并在真空下浓缩，从而提供所需的化合物，该化合物为白色固体(P-0001，63.4mg，38.5％)。MS(ESI)：[M+H+]+＝347.0。
实施例4：激酶活性分析
激酶——包括但不限于Fms、Kit、B-Raf、B-RafV600E、B-RafV600E/T529I和c-Raf-1——活性的分析是本领域已知的，例如，如美国专利公开号US20070032519和美国专利申请序号11/473,347(同样参见PCT公开WO2007002433)所述，在此引入其关于这种分析的公开内容作为参考。
通过美国专利申请序号11/473,347中所述方法中至少一种或类似方法筛选化合物P-0001。化合物P-0001在Btk、Kdr、Fms和Kit分析中具有小于10μM的IC50。
实施例5：与护理标准化的化疗剂联合的化合物对四种人类癌细胞系的效力
本发明所述的化合物——如式I化合物，与标准的化疗剂——如5-氟尿嘧啶、卡铂、氮烯唑胺(dacarbazine)、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱联合，可被评估其杀死人肿瘤细胞的效力。本领域已知这样的分析方法，例如，如美国专利申请序号11/473,347所述，在此引入其关于这种分析的公开内容作为参考。
实施例6：化合物的药学性质
本发明所述的化合物——如式I化合物，与类似取代的1H-吡咯[2，3-b]吡啶化合物相比时，显示提高的溶解性和/或药物动力学。一般，通过测量用该化合物治疗的大鼠的血浆水平评估，具有改善的水溶解性的1H-吡咯[2，3-b]吡啶化合物可能不具有可接受的药物动力学。随接触水平(暴露水平，exposure level)提高而提高的溶解性——如曲线下面积(AUC)所测，表示化合物有益的药学性质，如提高的生物利用度。
作为相对溶解性的指示，评估水溶液中化合物的浑浊度。将化合物稀释到四种不同的生理学上相关的缓冲液，并通过分光光度法测量溶液浑浊度。利用这样的化合物浓度来限定该缓冲液中化合物溶解度的极限：通过形成足量的不溶性悬浮液，从而使平均光密度在三个波长(490、535和650nm)下高于0.01而证明浑浊度。为了在不同的生理区室——如胃、肠和血液中评估可能的化合物性质，应用一系列具有不同pH的水缓冲液。
将化合物以25mM的浓度溶于二甲基亚砜，然后顺序1∶1稀释到96孔板中，在纯二甲基亚砜中稀释10次，各行最后孔为二甲基亚砜空白。在分析板中，将99μL适当的缓冲液加入各孔，将1μL各样本稀释液加入缓冲液，达到一系列具有不同pH的水溶液最终总浓度。所用的缓冲液是模拟胃液(Simulated Gastric Fluid)(SGF-pH 1.5)0.5M NaCl，pH 1.5；模拟肠液(Simulated Intestinal fluid)(SIF-pH 4.5和pH 6.8)0.05M NaH2PO4，pH 4.5和6.8；以及Hepes缓冲液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES，150mM NaCl，pH 7.4。同样评估对照化合物芘、雌三醇和普萘洛尔HCl。将板转动，然后混合1分钟，利用Tecan Safire II读取每孔四个位置可视范围(490、535和650nm)内的波长读取吸光度，反映所存在的浑浊度的程度。将各孔中各波长的平均光密度对化合物浓度作图，各波长曲线穿过的O.D.阈0.01所处的浓度被报告为终点浑浊度分析结果。利用三波长的平均值比较化合物的浑浊度。如果阈浓度＜31.3，化合物被认为具有低溶解度；如果阈浓度为31.3μM至250μM，为中溶解度；以及如果阈浓度＞250μM，为高溶解度。
在雄性Sprague Dawley大鼠中评估药物动力学性质。由通过手术植入的颈静脉导管的IV注射或由口服管饲法(PO)每日向大鼠给予化合物。各化合物被制成20mg/mL二甲基亚砜中的原液，该原液被进一步稀释，从而提供IV或PO制剂所需浓度的给药原料(dosing stock)。对于IV给药，将给药原料稀释到
Figure BPA00001308805100781
乙醇：水1∶1∶8的混合物中。对于PO给药，将给药原料稀释到1％的甲基纤维素中。在盒式形式中，将5种化合物稀释成对于IV给药各0.5mg/mL和对于PO给药各0.4mg/mL，并分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，用锂肝素抗凝剂在每天给药后5、15、30和60分钟以及4、8和24小时收集尾静脉血液样本。对于PO给药的动物，用锂肝素抗凝剂在每天给药后30分钟、1、2、4、8和24小时收集尾静脉血液样本。将样本加工成血浆并冷冻，已用于随后的通过LC/MS/MS进行的各化合物分析。将血浆水平作时间的函数作图，以评估AUC(ng*hr/mL)。
说明书中引用的所有专利和其他参考文献均表示本发明所属领域技术人员的水平，引入其全部作为参考，包括任何表格和图片，即犹如分别将各参考文献引入其全部作为参考。
本领域技术人员会容易理解：本发明非常适于得到所述的结果和优势以及其内在结果和优势。本文所述的方法、变化和组合物作为优选实施方式的当前代表被示例，并且非意为对本发明范围的限制。本领域技术人员会想到其变化和其他应用，该变化和应用被包含在本发明的精神中，由权利要求的范围所限定。
在此所适当地示例性描述的本发明可在缺少本文未具体公开的任何要素(一个或多个)、限制(一个或多个)下被实践。因此，例如，在本文的各实例中，术语“包含”、“基本由...组成”和“由...组成”其中任一个可被另外两个术语的任一个替代。因此，对于应用该术语其中一个的本发明实施方式，本发明也包括这样的另一个实施方式：其中这些术语的其中一个被这些术语其中另一个替代。在各实施方式中，该术语具有其已确定的含义。因此，例如，一个实施方式可包括“包含”一系列步骤的方法，另一个实施方式会包括“基本由相同步骤组成”的方法，第三个实施方式会包括“由相同步骤组成”的方法。已被应用的术语和表达被用作说明而非限制的术语，没有这样的意图：在该术语和表达的应用中排除所示及所述特征或其部分的等同物，而是要理解的是，在本发明要求保护的范围内不同的变化是可以的。因此，应当理解的是，虽然本发明已由优选实施方式和任选特征具体地公开，但本文所公开的概念的修改和改变可被本领域技术人员想到，并且该修改和改变被认为在如所附权利要求所限定的本发明的范围内。
此外，在本发明的特征或方面被以马库什组或其他可选分组的形式所描述时，本领域技术人员会理解本发明也从而被以马库什组或其他组的任何单个成员或成员亚组的形式描述。
同样，除非相反地说明，否则在为实施方式提供不同的数值时，通过采用任何2个不同的值作为范围的终点描述另外的实施方式。该范围也在所述的本发明范围内。
因此，另外的实施方式在本发明的范围内，以及在所附权利要求内。

Claims (17)

1.化合物，具有式I的化学结构，
Figure FPA00001308805000011
式I
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1选自-C(R7R8)-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Ar选自：
Figure FPA00001308805000012
Figure FPA00001308805000021
其中表示式I中Ar与L1的连接点；
R1选自：
-[C(R10R11)]r-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-O-[C(R1 0R11)]q-R19、-[O-[C(R10R11)]2]a-R21、-[C(R10R11)]p-S-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-N(R18)-R20、-N(R18)-C(O)-R20、-N(R18)-C(S)-R20、-N(R18)-S(O)-R20、-N(R18)-S(O)2-R20、-N(R18)-C(O)-N(R18)-R20、-N(R18)-C(S)-N(R18)-R20和-N(R18)-S(O)2-N(R18)-R20；
R2选自：
-[C(R10R11)]r-R19、-[C(R10R11)]p-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-O-[C(R1 0R11)]q-R19、-[O-[C(R10R11)]2]a-R21、-[C(R10R11)]p-S-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19和-N(R18)-R20；
R3选自：
-[C(R10R11)]r-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-O-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-S-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-S(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]p-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(S)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-S(O)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-S(O)2-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(O)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19、-[C(R10R11)]s-N(R18)-C(S)-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19和-[C(R10R11)]s-N(R18)-S(O)2-N(R18)-[C(R10R11)]q-R19；
a是1或2；
p、q和R独立地是0、1、2或3；
s是1、2或3；
R4选自氢、氟、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-O-R22、-S-R24、-N(R22)-R23、-C(O)-R24、-C(S)-R24、-C(O)-N(R22)-R23、-C(S)-N(R22)-R23、-C(O)-N(R25)-OR22、-C(S)-N(R25)-OR22、-C(O)-N(R25)-S(O)2-R24、-C(S)-N(R25)-S(O)2-R24、-C(O)-O-R22、-S(O)-R24、-S(O)2-R24、-S(O)-N(R22)-R23、-S(O)2-N(R22)-R23、-S(O)2-N(R25)-C(O)R24、-S(O)2-N(R25)-C(S)R24、-N(R25)-C(O)-R24、-N(R25)-C(S)-R24、-N(R25)-S(O)-R24、-N(R25)-S(O)2-R24、-N(R25)-C(O)-N(R22)-R23、-N(R25)-C(S)-N(R22)-R23和-N(R25)-S(O)2-N(R22)-R23；
R5选自氢、氟、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-O-R26、-S-R28、-N(R26)-R27、-C(O)-R28、-C(S)-R28、-C(O)-N(R26)-R27、-C(S)-N(R26)-R27、-C(O)-N(R29)-OR26、-C(S)-N(R29)-OR26、-C(O)-N(R29)-S(O)2-R28、-C(S)-N(R29)-S(O)2-R28、-C(O)-O-R26、-S(O)-R28、-S(O)2-R28、-S(O)-N(R26)-R27、-S(O)2-N(R26)-R27、-S(O)2-N(R29)-C(O)R28、-S(O)2-N(R29)-C(S)R28、-N(R29)-C(O)-R28、-N(R29)-C(S)-R28、-N(R29)-S(O)-R28、-N(R29)-S(O)2-R28、-N(R29)-C(O)-N(R26)-R27、-N(R29)-C(S)-N(R26)-R27和-N(R29)-S(O)2-N(R26)-R27；
R6选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-NO2、-O-R30、-S-R32、-N(R30)-R31、-C(O)-R32、-C(S)-R32、-C(O)-N(R30)-R31、-C(S)-N(R30)-R31、-C(O)-N(R33)-OR30、-C(S)-N(R33)-OR30、-C(O)-N(R33)-S(O)2-R32、-C(S)-N(R33)-S(O)2-R32、-C(O)-O-R30、-S(O)-R32、-S(O)2-R32、-S(O)-N(R30)-R31、-S(O)2-N(R30)-R31、-S(O)2-N(R33)-C(O)R32、-S(O)2-N(R33)-C(S)R32、-N(R33)-C(O)-R32、-N(R33)-C(S)-R32、-N(R33)-S(O)-R32、-N(R33)-S(O)2-R32、-N(R33)-C(O)-N(R30)-R31、-N(R33)-C(S)-N(R30)-R31和-N(R33)-S(O)2-N(R30)-R31；
R7、R8、R10和R11在每次出现时独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-N(R34)-R35，其中所述低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基或双烷氨基的烷基链(一个或多个)被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；或者
相同或不同个碳上的R7和R8或R10和R11中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且R10和R11中任意其他独立地选自氢、氟、-OH、-NH2、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和-N(R34)-R35，其中所述低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、单烷氨基或双烷氨基的烷基链(一个或多个)被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中所述3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R9、R25、R29和R33独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(O)-R36、-C(S)-R36、-S(O)-R36、-S(O)2-R36、-C(O)-N(H)-R36、-C(S)-N(H)-R36和-S(O)2-N(H)-R36；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、-N(R37)-R38、-O-R37和-S-R39；
R17是氢或任选取代的低级烷基；
R18在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和-N(R34)-R35；
R19选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R20选自任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基和任选取代的低级炔基；
R21选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-O-R40；
R24、R28和R32独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R22、R23、R26、R27、R30和R31独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R34和R35在每次出现时与其所连接的氮结合，形成被一个或多个取代基任选取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代和氟取代低级烷基硫代；
R36在每次出现时独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R37和R38在每次出现时独立地是氢或任选取代的低级烷基；以及
R39和R40在每次出现时独立地是任选取代的低级烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R20选自低级烷基、低级烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级烯基或低级炔基被一个或多个取代基R74任选地取代；
R21选自氢、被一个或多个取代基R74任选取代的低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-O-R73，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；
R19选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；
R73是被一个或多个取代基R74任选取代的低级烷基；
R74在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-N(R77)-R76、-C(O)-O-R76、-C(O)-R76、-S(O)-N(R77)-R76、-S(O)2-N(R77)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；
R75在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-C(O)-O-R76、-C(O)-N(R77)-R76、-S(O)-N(R77)-R76、-S(O)2-N(R77)-R76、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R75或作为低级烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R78、-S-R78、-N(R77)-R78、-N(R77)-C(O)-R78、-N(R77)-S(O)2-R78、-S(O)-R78、-S(O)2-R78、-C(O)-R78、-C(O)-O-R78、-C(O)-N(R77)-R78、-S(O)2-N(R77)-R78、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R76在每次出现时独立地选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R76或作为低级烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R80、-S-R80、-N(R79)-R80、-N(R79)-C(O)-R80、-N(R79)-S(O)2-R80、-C(O)-R80、-S(O)-R8 0、-S(O)2-R80、-C(O)-O-R80、-C(O)-N(R79)-R80、-S(O)2-N(R79)-R80、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R77和R79在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；以及
R78和R80在每次出现时独立地选自低级烷基、杂环烷基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中所述杂环烷基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基和氟取代低级烷氧基。
3.权利要求2所述的化合物，其中：
R74在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；以及
R75在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被-个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R75或作为低级烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R78、-S-R78、-N(R77)-R78、-N(R77)-C(O)-R78、-N(R77)-S(O)2-R78、-S(O)-R78、-S(O)2-R78、-C(O)-R78、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基。
4.权利要求3所述的化合物，其中：
R4选自氢、-CN、-O-R100、-S-R100、-N(R101)-R100、氟和低级烷基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R5选自氢、-CN、-O-R100、-S-R100、氟和低级烷基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R6是氢；
R100是被一个或多个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；以及
R101是氢或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基。
5.权利要求1所述的化合物，具有式Ia的化学结构，
式Ia
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L2选自-C(R44R45)-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R46)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Ar1选自：
Figure FPA00001308805000081
其中
Figure FPA00001308805000082
表示式Ia中Ar1与L2的连接点；
R47选自：
-R58、-C(R49R50)-R58、-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-R58、-N(R51)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-[C(R49R50)]3-R58、-C(R49R50)-N(R51)-R58、-O-、-O-C(R49R50)-R58、-O-[C(R49R50)]2-R58、-O-[C(R49R50)]3-R58、-C(R49R50)-O-R58、-S-R58、-S-C(R49R50)-R58、-S-[C(R49R50)]2-R58、-S-[C(R49R50)]3-R58、-C(R49R50)-S-R58、-C(O)-N(R51)-R58、-C(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-C(S)-N(R51)-R58、-C(S)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(S)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-S(O)-N(R51)-R58、-S(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-S(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-S(O)2-N(R51)-R58、-S(O)2-N(R51)-C(R49R50)-R58、-S(O)2-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(O)-R58、-N(R51)-C(O)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(O)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(S)-R58、-N(R51)-C(S)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(S)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-S(O)-R58、-N(R51)-S(O)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-S(O)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-S(O)2-R58、-N(R51)-S(O)2-C(R49R50)-R58、-N(R51)-S(O)2-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(O)-N(R5 1)-R58、-N(R51)-C(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-C(S)-N(R51)-R58、-N(R51)-C(S)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-N(R51)-C(S)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-N(R51)-S(O)2-N(R51)-R58、-N(R51)-S(O)2-N(R51)-C(R49R50)-R58和-N(R51)-S(O)2-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58；
R48选自：
-C(R49R50)-R58、-[C(R49R50)]2-R58、-C(R49R50)-N(R51)-R58、-C(R49R50)-O-R58、-C(R49R50)-S-R58、-C(O)-N(R51)-R58、-C(O)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(O)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-C(S)-N(R51)-R58、-C(S)-N(R51)-C(R49R50)-R58、-C(S)-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58、-S(O)2-N(R51)-R58、-S(O)2-N(R51)-C(R49R50)-R58和-S(O)2-N(R51)-[C(R49R50)]2-R58；
R41选自：
氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R59、-S-R59、-N(R60)-R59、-N(R60)-C(O)-R59、-N(R60)-S(O)-R59、-N(R60)-S(O)2-R59、-C(O)-N(R60)-R59、-C(O)-O-R59、-C(O)-R59、-S(O)-N(R60)-R59、-S(O)2-N(R60)-R59、-S(O)-R59、-S(O)2-R59、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R41或作为低级烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R61、-S-R61、-N(R60)-R61、-N(R60)-C(O)-R61、-N(R60)-S(O)-R61、-N(R60)-S(O)2-R61、-C(O)-R61、-S(O)-R61、-S(O)2-R61、-C(O)-O-R61、-C(O)-N(R60)-R61、-S(O)-N(R60)-R61、-S(O)2-N(R60)-R61、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R42选自：
氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R62、-S-R62、-N(R63)-R62、-N(R63)-C(O)-R62、-N(R63)-S(O)-R62、-N(R63)-S(O)2-R62、-C(O)-N(R63)-R62、-C(O)-O-R62、-C(O)-R62、-S(O)-N(R63)-R62、-S(O)2-N(R63)-R62、-S(O)-R62、-S(O)2-R62、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R42或作为低级烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R64、-S-R64、-N(R63)-R64、-N(R63)-C(O)-R64、-N(R63)-S(O)-R64、-N(R63)-S(O)2-R64、-C(O)-R64、-S(O)-R64、-S(O)2-R64、-C(O)-O-R64、-C(O)-N(R63)-R64、-S(O)-N(R63)-R64、-S(O)2-N(R63)-R64、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R43独立地选自氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R65、-S-R65、-N(R66)-R65、-N(R66)-C(O)-R65、-N(R66)-S(O)-R65、-N(R66)-S(O)2-R65、-C(O)-N(R66)-R65、-C(O)-O-R65、-C(O)-R65、-S(O)-N(R66)-R65、-S(O)2-N(R66)-R65、-S(O)-R65、-S(O)2-R65、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R43或作为低级烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R67、-S-R67、-N(R66)-R67、-N(R66)-C(O)-R67、-N(R66)-S(O)-R67、-N(R66)-S(O)2-R67、-C(O)-R67、-S(O)-R67、-S(O)2-R67、-C(O)-O-R67、-C(O)-N(R66)-R67、-S(O)-N(R66)-R67、-S(O)2-N(R66)-R67、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R58选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R44、R45、R49和R50在每次出现时独立地选自氢、氟、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；或者
相同或不同个碳上的R44和R45或R49和R50中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且R49和R50中任意其他独立地选自氢、氟、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，其中所述3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R52、R53、R55和R56独立地选自氢、卤素、低级烷基、-N(R70)-R71、-O-R70和-S-R72，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；
R57是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；
R59、R62和R65独立地选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R59、R62或R65或者作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R69、-S-R69、-N(R68)-R69、-N(R68)-C(O)-R69、-N(R68)-S(O)-R69、-N(R68)-S(O)2-R69、-C(O)-R69、-S(O)-R69、-S(O)2-R69、-C(O)-O-R69、-C(O)-N(R68)-R69、-S(O)-N(R68)-R69、-S(O)2-N(R68)-R69、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R46、R51、R60、R63、R66和R68在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；
R61、R64、R67和R69在每次出现时独立地选自低级烷基、杂环烷基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中所述杂环烷基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基和氟取代低级烷氧基；
R70和R71在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；以及
R72在每次出现时是低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基。
6.权利要求5所述的化合物，其中：
R58选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个取代基R75任选地取代；
R75在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-S(O)-NH2、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-C(O)-O-R76、-C(O)-N(R77)-R76、-S(O)-N(R77)-R76、-S(O)2-N(R77)-R76、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R75或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)-OH、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R78、-S-R78、-N(R77)-R78、-N(R77)-C(O)-R78、-N(R77)-S(O)2-R78、-S(O)-R78、-S(O)2-R78、-C(O)-R78、-C(O)-O-R78、-C(O)-N(R77)-R78、-S(O)2-N(R77)-R78、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R76在每次出现时独立地选自低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R76或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)-OH、-S(O)2-NH2、-C(O)-NH2、-O-R80、-S-R80、-N(R79)-R80、-N(R79)-C(O)-R80、-N(R79)-S(O)2-R80、-C(O)-R80、-S(O)-R80、-S(O)2-R80、-C(O)-O-R80、-C(O)-N(R79)-R80、-S(O)2-N(R79)-R80、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基；
R77和R79在每次出现时独立地是氢、低级烷基或被一个或多个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、氟取代单烷氨基、双烷氨基、氟取代双烷氨基和环烷氨基；以及
R78和R80在每次出现时独立地选自低级烷基、杂环烷基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基，并且其中所述杂环烷基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、-CN、低级烷基、氟取代低级烷基、低级烷氧基和氟取代低级烷氧基。
7.权利要求6所述的化合物，其中：
R75在每次出现时独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R76、-S-R76、-N(R77)-R76、-N(R77)-C(O)-R76、-N(R77)-S(O)-R76、-N(R77)-S(O)2-R76、-C(O)-R76、-S(O)-R76、-S(O)2-R76、卤素、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中作为R75或作为低级烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-O-R78、-S-R78、-N(R77)-R78、-N(R77)-C(O)-R78、-N(R77)-S(O)2-R78、-S(O)-R78、-S(O)2-R78、-C(O)-R78、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基和环烷氨基。
8.权利要求7所述的化合物，其中：
R41选自氢、-CN、-O-R100、-S-R100、-N(R101)-R100、氟和低级烷基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R42选自氢、-CN、-O-R100、-S-R100、氟和低级烷基，其中所述低级烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；
R43是氢；
R100是被一个或多个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基；以及
R101是氢或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基，所述取代基选自氟、低级烷氧基、氟取代低级烷氧基、低级烷基硫代、氟取代低级烷基硫代、单烷氨基、双烷氨基和环烷氨基。
9.权利要求8所述的化合物，其中：
Ar1选自
R52、R53和R56独立地是氢、卤素、低级烷基、氟取代低级烷基、-N(R82)-R81、-O-R81或-S-R83；
R57是氢、低级烷基或氟取代低级烷基；
R81和R82独立地是氢、低级烷基或氟取代低级烷基；以及
R83是低级烷基或氟取代低级烷基。
10.组合物，包含药学可接受的载体；以及根据权利要求1-9中任一项所述的化合物。
11.试剂盒，包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的组合物。
12.治疗遭受Fms介导的和/或Kit介导的疾病或病症或在Fms介导的和/或Kit介导的疾病或病症危险下的对象的方法，包括向所述对象给予有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的组合物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病症选自风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、过敏症、过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病、斯蒂尔病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、慢性阻塞性肺病、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征、多中心性网状组织细胞瘤病、嗜曙红细胞过多和荨麻疹I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用、骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨质溶解和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解、子宫内膜组织异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肾肥大、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、肺癌、睾丸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管发生、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层源肉瘤、骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、黑素瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、肥大细胞增生病、肿瘤向其他组织的转移、骨质溶解骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化、胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病、巨颌症、神经纤维瘤病、与人类免疫缺陷病毒相关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病、高歇病、法布里病、尼-皮二氏病、肝硬化、胃食管反流病、食管炎和胃肠道溃疡；肺纤维化、急性肺损伤、分流手术、血管手术和血管移植、动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭和肺动脉高压。
14.权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨溶解症、系统性硬化症、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、肾炎、肾病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、骨质溶解骨转移和巨细胞瘤。
15.权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的组合物在治疗Fms介导的和/或Kit介导的疾病或病症的药物的制备中的应用。
16.权利要求15所述的应用，其中所述疾病或病症选自风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、过敏症、过敏反应、哮喘、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、幼年特发性关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦病、郎格罕氏细胞组织细胞增多病、斯蒂尔病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、慢性阻塞性肺病、气肿病、川崎病、噬血细胞综合征、多中心性网状组织细胞瘤病、嗜曙红细胞过多和荨麻疹I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症和脂解作用、骨质疏松症、骨营养不良、骨折危险增加、佩吉特病、高钙血症、感染介导的骨质溶解和假肢周围或衰竭碎片介导的骨质溶解、子宫内膜组织异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肾肥大、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、重症肌无力、慢性脱髓鞘性多发性神经病、其他脱髓鞘病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、肺癌、睾丸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳细胞癌、女性生殖道癌、结肠直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管发生、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层源肉瘤、骨巨细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、黑素瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、其他中枢神经系统瘤、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤形成、与许旺细胞瘤形成无关的神经纤维瘤病、肥大细胞增生病、肿瘤向其他组织的转移、骨质溶解骨转移和其他慢性骨髓增生性疾病，如骨髓纤维化、胶原血管病、结节性多动脉炎、贝塞病、结节病、家族型地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞性动脉炎、高氏动脉炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病、巨颌症、神经纤维瘤病、与人类免疫缺陷病毒相关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞边虫病、高歇病、法布里病、尼-皮二氏病、肝硬化、胃食管反流病、食管炎和胃肠道溃疡、肺纤维化、急性肺损伤、分流手术、血管手术和血管移植、动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭和肺动脉高压。
17.权利要求15所述的应用，其中所述疾病或病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨溶解症、系统性硬化症、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、免疫性血小板减少性紫癜、用于自体移植的骨髓准备、移植排斥、肾炎、肾病、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、骨质溶解骨转移和巨细胞瘤。
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