KR101931224B1 - 글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘 - Google Patents

글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR101931224B1
KR101931224B1 KR1020137017520A KR20137017520A KR101931224B1 KR 101931224 B1 KR101931224 B1 KR 101931224B1 KR 1020137017520 A KR1020137017520 A KR 1020137017520A KR 20137017520 A KR20137017520 A KR 20137017520A KR 101931224 B1 KR101931224 B1 KR 101931224B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrimidine
carboxamide
alkyl
difluoromethyl
dihydropyrazolo
Prior art date
Application number
KR1020137017520A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140010012A (ko
Inventor
후안 호세 마루간
노엘 사우살
에후드 골딘
웨이 젱
사마르짓 팻나이크
엘렌 시드란스키
오미드 모타바
웬디 웨스트브룩
Original Assignee
더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 filed Critical 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
Publication of KR20140010012A publication Critical patent/KR20140010012A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101931224B1 publication Critical patent/KR101931224B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 글루코세레브로시다제의 유용한 샤페론으로써, 치환된 피라졸로피리미딘과 다이하이드로피라졸로피리미딘, 및 관련 화합물들을 제공한다. 본 발명의 화합물들은 글루코세레브로시다제의 잠재적이고 선택적인 활성제이다. 상기 화합물들은 고셰병을 치료하고 GBA 돌연변이 유전자를 가지고 있는 사람들에게서 나타나는 고셰병 증상들을 예방하는데 있어서 유용하다.

Description

글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘{SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES AS GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVATORS}
본 발명은 2010년 12월 8일자로 출원한 미국 가출원 61/420,949를 우선권으로 하여 출원한 것이다.
본 발명은 정부의 국립보건원(National Institute of Health)지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 권리를 가지고 있다.
고셰병(Gaucher)은 고대 동유럽 출신의 유대인 아기들에게 40,000명 중에 1명 꼴로 발병하는 희귀병이다. (약 1/800의 생존률을 가진다.) 이 병은 GBA(glucosidase, beta-acid) 유전자의 선천적인 유전적 돌연변이로 인해 발생한다. 상기 유전적 돌연변이는 글루코세레브로사이드(또는 글루코실 세라마이드)라는 지질을 분해하는 역할을 하며, 리소좀이라 불리는 세포 내 소기관에 존재하는 효소인 글루코세레브로시다제(GCase 또는 베타-글루코세레브로시다제 산)의 활성을 감소시킴으로써 질병을 야기한다. 세포 내 지질의 축적은 비정상적으로 세포가 부풀어오르게 하여 몸 전체에 문제를 발생시킨다. 이 질병은 세 개의 유형으로 분류된다: 이는 신경병리형(제 2, 3형)과 비신경병리형(제 1형)으로 비교적 온화한 증상부터 심각한 증상까지 유아기부터 성인기까지 어느 때나 나타난다. 임상학적 증상으로는 간과 비장이 비대해지고, 빈혈, 혈소판의 결핍, 신경성 퇴화, 그리고 골 질환까지 병의 유형과 진단 시기에 따라 다양하고 심각한 증상을 가지고 있다.
GCase 활성 감소는 리소좀에서의 단백질 결핍으로 인해 발생된다. 소포체(ER)에서 단백질 생성 후 제대로 접혀지지 않은 것들은 ER에서 분해되며 글루코세레브로사이드로 가수분해 될 수 있는 리소좀으로 이동하지 못한다.
고셰병을 위한 치료 방법은 효소 대체법(CEREZYME) 또는 매년 100,000달러에서 200,000 달러 이상의 비용이 드는 기질 감소 치료법(ZAVESCA)이 있다. 샤페론 분자로서 아미노당 아이소파고민(PLICERA)의 개발은 백혈구에서 GCase 양이 증가하나 내장에서 감소하는 증상을 보여 임상 2상에서 중단되었다. 따라서 고셰병을 위한 샤페론 치료법 개발은 아직 불완전한 상태에 있다. 본 발명은 상기 필요를 충족시키고 다음에 밝힐 또 다른 이점을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 치환된 피라졸로피리미딘과 다이히드로피라졸로피리미딘, 및 관련된 화합물을 제공하며, 이들의 제조 방법과 상기 화합물을 포함하는 조성물, 그리고 상기 묘사된 화합물들의 용도를 제공한다. 그러므로 본 발명의 일측면은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013060289676-pct00001
상기 화학식 1 중 고리
Figure 112013060289676-pct00002
는
(ⅰ) R5가 바이닐 그룹으로 치환될 수 있고 R6 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
Figure 112013060289676-pct00003
, 또는
(ⅱ) R5, R6, 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
Figure 112013060289676-pct00004
의 화학식을 가지는 고리 시스템이며,
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6알카이닐, (모노- 혹은 바이사이클릭 카르보사이클)C0-C4알킬, 또는 (모노- 혹은 바이사이클릭 헤테로사이클)C0-C4 알킬이고, 상기 각각의 R1은 비치환되거나, 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카이닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, (모노- 혹은 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, 모노 혹은 다이-C1-C6알킬카르복아마이드, C1-C6알킬에스테르, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 그 이상의 치환기, 그리고 Z가 공유결합일 때 Y-Z-, C1-C4알킬렌, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, NHC(O)-, 또는 -C(O)NH- 로부터 선택된 0 또는 하나의 선택된 치환기를 가지고, 상기 R은 수소 혹은 C1-C4 알킬이고, 상기 Y는 페닐 혹은 피리딜이고, 상기 각각은 비치환되거나 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 그리고 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이고; 그리고 R2기는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬로 이루어진다.
또는, R1과 R2는 N, O, 및 S으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 0 또는 1개를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리를 함께 형성(join)하고, 상기 5- 내지 7-멤버의 헤테로사이클로알킬 고리화합물은 선택적으로 페닐 혹은 피리딜로 융합(fuse)되고, 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나, 할로젠, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환된 것이다.
R3는 수소 혹은 C1-C2알킬이다.
R5는 할로젠, 하이드록실, 아미노, 사이아노, C1-C4알킬, 바이닐, 사이클로프로필, 사이클로필 아이데닐, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 혹은 페닐이다.
R6는 할로젠, 하이드록실, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이다.
R7은 할로젠, 하이드록실, 아미노, 사이아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸, 또는
R7은 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 각각의 R7은 공유결합 을 통하여 직접적으로 붙어있거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4알킬아미노 그룹을 통하여 붙어있고, 상기 각각의 R7은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 다이- C1-C2알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C2할로알킬, 그리고 C1-C2할로알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기가 선택되어 치환된 것이거나; 또는
R6와 R7은 추가적인 불포화점이 없는 5- 또는 6-멤버로 된 카르보사이클릭 고리를 형성하기 위하여 하나로 합쳐지고(taken together), 상기 고리는 비치환되거나 C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
실시예에 있어서, 상기 R1은 비치환된 페닐, 다이하이드로 인데닐, 벤지[b][1,4]다이옥솔일, 벤조[d][1,3]다이옥소-5-일, 사이클로헥실, 피리딜이 아니거나, 또는 R6가 수소이고, R5 및 R7은 둘 다 메틸일 때, 또는 R6가 수소이고 R5및 R7 중 하나가 메틸이고 다른 하나는 페닐일 때, 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, C1-C2알콕시, 아세틸, 트리플루오로메틸기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기들로 치환된 페닐이 아니다.
또한, R6가 수소이고 R5와 R7 중 하나가 메틸이고 다른 하나는 페닐일 때, R1은 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약학상 허용가능한 담체와 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염을 효과적인 양으로 환자에게 제공하는 것을 포함하는 고셰병 환자를 치료하는 방법 또는 GBA 돌연변이 유전자를 가진 환자에게서 나타나는 고셰병 증상의 심각성을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다..
본 발명의 또 다른 면은 화학식 1의 화합물의 유효량을 환자에게 제공하는 것을 포함하는 GBA 돌연변이 유전자를 가진 환자의 백혈구에서 베타 글루코세레브로시다제의 양을 증가시키는 방법을 제공한다.
하기에 글루코세레브로시다제의 유용한 샤페론으로써, 치환된 피라졸로피리미딘과 다이하이드로피라졸로피리미딘, 및 관련 화합물들을 설명하였다. 본 출원에 개시된 특정 치환된 피라졸로피리미딘과 다이하이드로피라졸로피리미딘, 및 관련 화합물들은 글루코세레브로시다제의 잠재적이고 선택적인 활성제이다. 상기 화합물들은 고셰병을 치료하고 GBA 돌연변이 유전자를 가지고 있는 사람들에게서 나타나는 고셰병 증상들을 예방하는데 있어서 유용하다.
용어 설명
상기 화합물들은 표준 명명법을 사용하였다. 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에 속하는 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서의 용어 “a” 및 “an”은 양의 제한성을 의미하지 않는다. 하지만, 오히려 참조되는 항목이 적어도 하나는 존재한다는 것을 의미한다.
본 발명에서의 용어 “또”은 “및/또는”을 의미한다.
본 발명에서의 용어“구성한다”, “갖는다”, “포함한다”, 및“함유한다”는 개방적인 용어로 간주한다(i.e.,“포함하짐나, 제한하지 않는다”의 의미).달리 언급이 없는 한, 각각의 수치 범위에 대한 반복 설명은 단순히 각범위 내에 속한 개별 값을 개별적으로 참조하기 위한 간단한 방법으로 제공한 것이며, 상기 각각의 개별 값은 상기에서 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 모든 범위의 임계값은 수치 범위 내에 포함되며, 독립적으로 결합 가능하다.
상기 설명한 모든 방법들은 별도로 알려진 것이 아니거나 문맥에 대해 명백하게 반박되는 것이 아니면 적절한 순서로 실행할 수 있다. 그 어떤 또는 모든 예들의 사용, 또는 예시적 언어(i.e.,“~와 같이” )들은 단지 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이며, 별도로 요구되지 않는다면 발명의 영역에 제한을 두기 위한 것이 아니다. 본 명세서의 어떠한 단어라도 본 발명의 청구항에 기재되지 않은 구성요소가 본 발명의 실시에 필수적인 구성을 지시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다른 의미로 정의되지 않는다면, 본 발명에서 쓰인 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야에 속하는 통상의 기술자가 관용적으로 이해하는 것과 같은 의미의 용어로 쓰였다.
모든 화합물들은 화합물들 내에서 일어나는 모든 가능한 동위원소가 포함된 것이다. 상기 원자들을 포함하는 동위원소들은 동일한 원자번호를 가지고 있지만 다른 질량을 가지고 있다. 대표적인 예로 한정 없이, 수소의 동위원소로는 트리튬(tritium), 중수소(deuterium)를 포함하고 탄소의 동위원소로는 11C, 13C 및 14C를 포함한다.
“치환된”의 의미는 하나 또는 그 이상의 지정된 원소나 잔기의 수소가 제시된 그룹에서 선택되어 원자가가 위배되지 않는 범위 내에서 치환되는 것이다. 옥소(i.e., =O)가 치환체일 때, 두 개의 수소가 그 원자에 치환될 수 있다. 방향족 유도체들이 하나의 옥소 그룹으로 치환될 때, 방향족 고리는 그에 상응하는 부분적인 불포화 고리로 치환된다.
예를 들어 옥소로 치환된 피리딜 그룹은 피리돈이다. 치환기들의 조합 그리고 그 다양성은 조합으로 인하여 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체가 생성될 때에 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 화합물이 반응 혼합물로부터 충분히 안정적으로 분리되고, 효과적인 치료제로 형성된다는 것을 내포한다.
“예외적으로 치환되는”위치에 제시된 적합한 잔기는 할로젠, 시아노, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 옥소, 아지도, 알카노일(아실 또는 비슷한 C2-C6알카노일 그룹); 카르복사마이드; 알킬카르복사마이드; 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하나 또는 그 이상의 싸이오에테르 결합을 가진 알킬싸이오 그룹, 하나 또는 그 이상의 설포닐 결합을 가진 알킬설포닐 그룹, 하나 또는 그 이상의 질소 원자를 가진 하나 또는 두 개의 아미노알킬 그룹을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 상기 모든 선택적인 알킬 치환 그룹들은 산소 또는 -NH-로 치환될 수 있고, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 하나 또는 이상의 메틸렌 그룹을 포함하며, 사이클로알킬; 페닐; 벤질이 달린 페닐알킬은 페닐알킬 그룹의 예가 되고, 벤질옥시가 달린 페닐알콕시은 페닐알콕시 그룹의 예이다.
“대쉬(-, dash)”는 두 글자 사이 또는 상징으로써 사용된 것이 아니라, 치환기의 부착을 알려주는 용도로서 사용된다.
“알킬”은 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 가진 가지형과 직쇄형을 포함하고 이들의 탄소 원자는 특정 숫자를 갖는다. C1-C2알킬은 메틸과 에틸과 같은 하나부터 약 두 개의 탄소원자를 가진 그룹을 의미한다. 대개 “알케닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지고 불포화된 탄화수소 그룹을 가진 가지형과 직쇄형이다. 알카이닐은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고 탄소 원자의 특정 숫자가 부여된 불포화 탄화수소의 가지형과 직쇄형이다.
“알킬렌”은 지정된 탄소원자를 가진 가지형 또는 곧은 2가의 포화 탄소 사슬이다.
“알킬에스테르”는 상기 정의된 것처럼 탄소 사슬이 에스테르 연결을 가진 알킬 그룹이다. 에스테르 연결은 -O(C=O)알킬 또는 -(C=O)O알킬의 연결 방향을 갖는다.
“알킬에스테르”는 상기 정의된 것처럼 탄소 사슬이 에스테르 연결을 가진 알킬 그룹이다. 에스테르 연결은 -O(C=O)알킬 또는 -(C=O)O알킬의 연결 방향을 갖는다.
“알킬에스테르”는 상기 정의된 것처럼 탄소 사슬이 에스테르 연결을 가진 알킬 그룹이다. 에스테르 연결은 -O(C=O)알킬 또는 -(C=O)O알킬의 연결 방향을 갖는다.
“알카노일”은 상기 정의된 것처럼 케토(-(C=O)-)의 연결을 갖는 알킬 그룹이다. 알카노일 그룹은 케토 그룹의 탄소 원자를 포함하여 지정된 숫자의 탄소원자들을 갖는다. 예를 들면 C2알카노일기는 CH3(C=O)-의 화학식을 갖는 아세틸 그룹이다.
“알킬설포닐”은 알킬-(SO2)-의 화학식을 갖고, 상기 알킬 그룹은 정의된 것처럼 지정된 숫자의 탄소 원자들을 갖는다. 예로써 알킬설포닐 그룹은 메틸설포닐이다.
“알킬싸이오”는 상위 정의된 것처럼 알킬-S-의 화학식으로 설퍼 연결을 갖는 알킬 그룹을 가리킨다. 그 예로 에틸싸이오 그리고 펜틸싸이오를 포함한다.
“알콕시”는 상기 정의된 것처럼, 산소 원자를 통해 결합된 탄소 원자를 가리키는 알킬 그룹이다.
“사이클로알킬”은 대개 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 고리이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하고, 노르보레인 또는 아다만테인(adamatane)과 같은 연결된 또는 싸여진 포화 고리 그룹도 포함한다.
“모노- 또는 바이사이클릭 카보사아클”은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-멤버 고리화합물, 또는 오직 탄소고리원자를 갖는 방향족고리, 또는 포화된, 부분적으로 불포화된 6- 내지 11-멤버 고리화합물, 또는 하나의 탄소고리 원자를 갖는 방향족 이중고리 카보사이클릭 고리계이다. 다르게 명시되지 않는다면, 카보사이클릭 그룹은 안정한 구조를 갖도록 하는 어떤 탄소 원자 자리에 부속물에 연결되는 그룹이다. 생성 화합물이 안정하다면, 상기 명시된 카보사이클릭 고리는 어떤 가능한 탄소 고리에 치환된다. 카보사이클릭 그룹은 사이클로프로필과 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 그룹; 사이클로헥세닐, 연결된 사이클로 알킬 그룹과 같은 사이클로 알케닐 그룹; 페닐과 같은 알릴 그룹을 포함한다.
“할로”또는“헬로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다.
“헤테로사이클로알킬”는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자들과 나머지는 탄소 원자들로 이루어진 고리원자들을 포함하는 포화사이클 그룹이다. 헤테로사이클알킬 그룹의 예로는 테트라하이드로퓨라닐과 피리디닐 그룹이 있다.
“모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클”은 나머지 원자들은 탄소 원자들이며 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하는 5- 내지 8-멤버로 된 그룹, 또는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리계인 7- 내지 11-멤버로 된 바이사이클릭, 다중 고리계에서 각각은 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 적어도 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 다중 고리계의 각각의 고리에서 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로 원자들을 포함한다.
다르게 명시되어 있지 않으면, 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 갖도록 하는 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자들에 붙어있을 것이다. 상기에서 설명하는 헤테로사이클릭 고리는 만약 생성 화합물이 안정한 구조라면 탄소 또는 질소 원자에 치환된 것이다. 헤테로사이클의 질소 원자는 선택적으로 사원화(quaternized)되기도 한다. 헤테로사이클 그룹 내에 있는 총 헤테로원자 수가 4를 넘지 않는 것이 바람직하고, 헤테로사이클 그룹 내에 있는 S 및 O 원자들의 총 수가 2를 넘지 않는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1을 넘지 않는 것이 좋다. 헤테로사이클릭 그룹은 피리딜, 인돌일, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다조일, 옥사조일, 퓨라닐, 싸이오페닐, 싸이아조일, 싸이아조일, 테트라졸일, 아이소아조일, 퀴놀이닐, 피롤일, 피라졸일, 벤즈[b]싸이오페닐, 아이소퀴놀이닐, 퀴나졸이닐, 퀴녹살이닐, 싸이에닐, 아이소인돌일, 다이하이드로아이소인돌일, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린, 피리이닐, 피리미이닐, 퓨라닐, 싸이에닐, 피롤일, 피라졸일, 피롤이디닐, 모르포이닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리이닐을 포함한다.
“모노- 및/또는 다이알킬아미노”는 이차 혹은 삼차 알킬 아미노 그룹이며, 상기 알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같이 지정된 숫자의 탄소 원자들을 포함하고 있다. 알킬아미노 그룹이 부착된 곳은 질소이다. 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다. 모노- 그리고 다이-알킬아미노 그룹의 예로 에틸아미노, 다이메틸아미노, 그리고 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
“모노- 또는 다이-알킬카복사마이드”-(C=O)N 알킬1알킬2의 화학식을 갖는 그룹이며, 알킬1과 알킬2기는 하기 기재된 카복사마이드 연결을 통해 부착된 알킬 그룹에서 독립적으로 선택된다. 카복사마이드 연결은 -NH(C=O)- 또는 -(C=O)-NH- 의 예처럼 양방향 모두 가능하다.
“할로알킬”은 가지형과 직쇄형의 알킬 그룹으로 일반적으로 할로겐 원자들의 허용 가능한 최대 개수 내에서 1 또는 이상의 할로겐 원자들로 치환된 특정한 수의 탄소 원자들을 가지고 있다. 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 그리고 펜타-플루오로에틸을 포함하며, 이것으로 한정하지 않는다.
“할로알콕시”는 할로알콕시 그룹을 가리키며, 상기 정의된 바와 같이 산소 연결(알코올 라디칼의 산소)을 통해 부착된 그룹이다.
“제약학적 조성물”은 화합물 도는 화학식 I의 염과 같이 적어도 하나의 활성제로 구성된 것이고, 담체와 같이 적어도 하나의 다른 기질로 구성된 것이다. 제약학적 조성물은 사람 또는 동물의 약물을 위한 U.S. FDA의 GMP(good manufacturing practice) 표준에 적합하다.
“담체”는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석액, 부형제, 또는 운송수단이다. “제약학적으로 허용되는 담체”는 부형제, 희석제 또는 운송수단 같은 물질을 의미한다. 상기 담체는 대체적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로 달리 바람직하지 않은 것도 아니며, 사람에게 약학적 사용뿐만 아니라 동물에게도 허용가능한 담체를 포함하고 있다. 상기 담체로 이루어진 군에서 하나 또는 그 이상을 포함하고 있다.
“환자”는 의학 치료를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 동물을 의미한다. 의학 치료는 질병 또는 장애, 예방 또는 예방 치료법, 또는 진단 치료법과 같은 현존하는 조건의 치료법을 포함할 수 있다. 몇몇의 실시예에서 환자는 사람 환자이다.
“제공한다”는 기부, 관리, 판매, 분배, 전환(이익 또는 아닌 것), 제조업, 조합, 투여조제의 의미이다.
“치료법”또는 “치료”는 베타-글루코세레브로시다제를 매개로 하는 장애증상을 어느 정도 줄이기 위해서 충분한 양의 활성 화합물을 환자에게 제공하는 것이다. 예를 들면, 퇴행성 원인 장애, 간 기능, 빈혈 감소, 혈소판 수 증가, 신경퇴화 또는 뼈의 변성의 비율이 감소하는 장애를 말한다. 실시예에 있어서, 고셰병의 치료법은 환자에게서 병의 증상이 나타나기 이전부터 시작되었을 지도 모른다.
제약학적 조성물의 “치료적으로 유효한 양”환자에게 투여했을 때, 증상의 완화와 같은 치료적 이익을 제공하기 위한 효과적인 양이며, 상기 효과적인 양의 예로는 고셰병의 증상을 감소시키기 위한 효과적인 양을 의미한다.
중요한 변화는 어떤 검출 가능한 변화이며, 상기 변화는 스튜던크 티 테스트(Student's T-test)(p<0.05) 같은 통계적 유의도의 표준 파라미터 테스트에서 통계적으로 중요한 것이다.
화학적 기술
화학식 1의 화합물은 입체 중심, 입체 축, 예를 들면 비대칭 탄소 원자 같은 비대칭요소를 1개 또는 그 이상을 포함하고 있어서 다른 입체 이성질체 형태로 존재 할 수 있다. 예를 들어 상기 화합물은 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 2개 또는 그 이상의 비대칭요소에 있어서, 이 화합물들은 추가적으로 부분입체 이성질체의 혼합물이 될 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물에 있어서, 순수한 형태나 이의 혼합물에 모든 광학 이성질체가 포함된다. 단일 거울상 이성질체인 경우, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터 합성에 의해서나 또는 라세미체의 분할에 의해서 얻을 수 있다. 예를 들면 라세미체의 분할은 분리시약을 이용한 결정화 또는 크로마토 그래피를 이용하는 (예를 들면 카이랄 HPLC 칼럼) 종래방법에 방법에 의해서 성립될 수 있다. 모든 형태는 이 문헌에서 고려되고, 방법과 관계없이 그것들을 얻기 위해 이용된다.
활성제의 모든 형태(예를 들어 용매 화합물, 광학이성질체, 거울상 이성질체, 동소체, 프리 화합물 및 염)는 단일이나 혼합으로 사용될 것이다.
"키랄" 이라는 용어는 거울상 파트너의 비대칭(non-superimposability) 성질을 갖는 분자를 지칭한다.
“입체 이성질체”라는 용어는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자 또는 그 공간적인 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
“부분 입체 이성질체”는 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체로서 그 분자가 서로 거울상 이미지가 아닌 분자를 지칭한다. 부분 입체 이성질체는 서로 상이한 물리적 성질, 예를 들면, 녹는점, 끓는점, 분광학적 특성 및 반응성을 갖는다.
부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피(카이랄 HPLC 칼럼)와 같은 고해상도 분석 절차에 의하여 분리될 수 있다.
“광학 이성질체”는 또 다른 비대칭 거울상인 화합물의 입체이성질체를 지칭한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되는데, 상기 혼합물은 화학 반응 또는 공정에 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생한다.
입체 이성질체에 정의와 규칙은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York에 준수한다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재한다. 즉, 그들은 평면 편광의 플랜이 회전하는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 기재에 있어서, 키랄 중심에 대한 분자의 완전한 배열을 표시하기 위해 접두사 D,L 및 R,S를 사용한다. 접두사 d나 1 또는 (+) 나 (-) 는 화합물에 의해 평면 편광 회전의 신호를 명시하기 위해 사용하며, (-) 또는 1 은 화합물의 좌회전성을 의미한다. (+) 또는 d 접두사로 쓴 화합물은 우회전성을 의미한다.
“라세미 혼합물”또는 “라세메이트”는 두가지 거울상 이성질체 화학종의 동등한 몰수(또는50:50)의 혼합물이며, 광학 활성이 없다. 라세미 혼합물은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생한다.
“제약학상 허용 가능한 염”은 개시된 화합물의 유도체에 포함된다. 상기 모화합물은 무기물과 유기물, 무독성물, 이의 염이 첨가된 산 또는 염기의 생성에 의해 변형된다. 본 화합물의 염은 종래 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 일부분이 포함된 모화합물로부터 합성 될 수 있다. 일반적으로, 이 같은 염은 적절한 염(Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드로옥사이드, 카보네이트, 바이카보네이트)의 화학적량과 함께 화합물들의 유리(프리)산 형태 반응에 의한 것 또는 적절한 산의 화학적량과 화합물들의 유리염기 형태 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 같은 반응은 물이거나 유기 용매, 또는 2개의 혼합물에서 전형적으로 시도된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토나이트릴 같은 비수용성 매체는 사용할 수 있는 곳에서 이용 가능하다. 본 화합물의 염은 그 화합물 염 및 화합물의 용매를 추가로 포함한다.
제약학상 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기염 또는 유기산 염; 카르복실 산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염과 같은 것들이 포함되나, 한정된 것은 아니다. 제약학상 허용가능한 염은 종래의 무독성 염, 그리고 가령 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모화합물의 사차암모늄염를 포함하고 있다. 예를 들면, 종래의 무독성 산염은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산과 같은 무기 산으로부터 얻어진 것들을 포함하며; 또한 염은 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산(pamoic), 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 다이술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0~4임)와 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가적인 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985) 에서 찾을 수 있다.
GCase 효소를 활성화 시키는 소분자가 본 명세서에 개시되었다. 이 소분자는 샤프론 분자로써 활성이 있으며, 상기 샤프론 분자는 변성된 효소를 제대로 접힌 구조가 되도록 돕거나 ER에서 리소좀까지의 이동을 도와준다. 대부분의 샤프론 소분자는 GCase의 억제제이며 리소좀 안에서 잠재적으로 억제적 효소 활성을 갖는다고 문헌에 설명되어 있다. 본 화학적 일련은 활성을 억제하지 않는 화합물로서의 이점을 갖고 있으며, 오히려 GCase 를 활성화 시키는 장점이 있다. 피라졸로[1, 5-a] 피리미딘-3카르복사마이드의 화학적 분류는 또한 구조적으로 이미노당과 구별되며, 종종 문헌에 샤프론 분자로 기재되며, 다른 글리코시다제에 대한 선택성을 보유하고 있다.
본 명세서의 요약 부분에 나타낸 화학식 1 의 화합물에 더하여,화학식 1의 하위 화학식(subformula)들인 화학식 2 및 3의 화합물 및 하기 정의에 따른 R1-R7 변이체를 갖는 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112013060289676-pct00005
Figure 112013060289676-pct00006
화학식 2 화학식 3
화학식 3에서, R5a 는 수소, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, S, 및 O 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-멤버로 된 탄소가-부착(carbon-attached)된 헤테로사이클로알킬이다.
상기 화학식 3의 특정 실시 예에서 R5a 은 수소 또는 사이클로프로필이다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 2의 화합물 및 이의 염을 포함한다:
R2는 수소 또는 메틸; 및
R5 는 C1-C4 알킬, 다이플루오로메틸, 또는 페닐;
R7 는 C1-C4알킬, 다이플루오로메틸, 또는 페닐; 및
R5 및 R7 는 둘 다 페닐은 아니다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 2의 화합물 및 이의 염을 추가적으로 포함한다:
R5및 R7 는 둘다 메틸이 아니며; 또는
R5 및 R7 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 페닐이며; 또는
R5 및 R7 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 다이플로로메틸이다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2 및 3의 화합물 및 이의 염을 포함한다 :
R1은 (페닐)C0-C4알킬, (피리딜)C0-C4알킬, (피리미디닐)C0-C4알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, (피라졸릴)C0-C2알킬, (피롤릴)C0-C2알킬, (이미다졸릴)C0-C2알킬, (싸이에닐)C0-C2알킬, (퓨라닐)C0-C2알킬, (옥사졸릴)C0-C2알킬, (싸이아졸릴)C0-C2알킬, 피롤리디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로나프닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 테트라하이드로퓨라닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐, 싸이오몰포리닐, 다이하이드로인데닐, 벤조[b][l,4]다이옥시닐, 또는 벤조[d][l,3]다이옥소닐이고, 상기 각각은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-C6알킬카르복사마이드, C1-C6 알킬에스테르, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기, 그리고 Z가 공유결합일 때 Y-Z-, C1-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌, C2-C4알카이닐렌,-S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 가지고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 상기 Y은 페닐, 피리미디닐이고 각각은 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1, 2 및 3의 화합물 및 이의 염을 포함한다 :
R1과 R2 는 N, O, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 0개 또는 1개를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리를 함께 형성(join)하고, 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 페닐 또는 피리딜과 융합 (fuse)되고, 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나, 할로젠, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환된 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2 및 3의 화합물 및 이의 염을 추가적으로 포함한다 :
R1 는 (페닐)Co-C2알킬, 시아노, 트라이플오로메틸, CH3C(0)NH 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있고, 또는 R1 는 싸이크로헥실이며, 트라이플오로메틸, C3-C6알킬로 이루어진 군으로부터 적어도 하나로 치환된 것이고 또는 R1 는 다이하이드로인디닐, 퀴노리닐, 또는 아이소퀴노리닐이며, 상기 각각의 R1 은 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 그 이상인 치환기로 치환된 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2 및 3의 화합물 및 이의 염을 포함한다 :
R2 은 수소 또는 메틸; 및 R7 은 C1-C4알킬, 다이플로로메틸, 또는 페닐이다.
몇몇 실시예에서는 R7을 다이프롤로메틸로 선호한다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2 및 3의 화합물 및 이의 염을 포함한다 :
R2 은 수소 도는 메틸; 및 R7 는 메틸 또는 다이프로로메틸; 및
R1 은 (페닐) C0-C2알킬, (피리딜) C0-C2알킬, (사이클로핵실) C0-C2알킬, 파라졸릴, 퓨라릴나프틸, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로나프닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 테트라하이드로퓨라닐, 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 싸이오몰포리닐, 다이하이드로인데닐, 벤조[b][l,4]다이옥시닐, 또는 벤조[d][l,3]다이옥소닐이고,
상기 각각은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C4알킬아미노, 모노- 또는 다이- C1-C4알킬카르복사마이드, C1-C4알킬에스테르, C1-C2알킬설포닐,트리플오로메틸, 트리플오로에톡시, 및 다이플로오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기, 그리고 Z가 공유결합일 때 Y-Z-, C1-C4알킬렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 가지고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 상기 Y은 페닐, 피리미디닐, 각각은 할로젠, 하이드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이다.
화학식 1의 화합물 은 다음과 같은 호변성(tautomeric) 화학식을 갖는다:
Figure 112013060289676-pct00007

약품 제조
치환된 피라졸로피리미딘 및 다이하이드로피라로졸피리미딘은 무용매 화학물로 투여할 수 있지만, 특이적으로 약학적 조성물로서 투여된다. 예를 들면 악?적 제제 조성물은 치환된 피라졸로피리미딘 또는 화학식 1이나 약학적으로 허용가능한 이의 염의 다이피라졸로피리미딘 화합물, 적어도 1 이상에 제약학상 허용가능한 담체와 함께 구성한다. 제약학적 조성물은 주사, 연무제, 크림, 젤, 정제, 알약, 캡슐, 시럽, 또는 경피 패치로써 제제 될 수 있다.
치환된 피라졸로피리미딘 및 다이하이드로피라졸로피리미딘은 구강 투여를 통해 경구, 국소적, 비경구적, 흡입 또는 분무에 의한, 설하선, 경피적으로 투여하며, 최근에는 안약 또는 다른 수단에 의해서, 종래의 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제제의 투여단위로 투여한다. 제약학적 조성물은 주사, 연무제, 크림, 젤, 정제, 알약, 캡슐, 시럽, 경피 패치 또는 안약 같이 어떤 약학적으로 유용한 형태로 제제될 수 있다. 정제 및 캡슐 같은 몇몇의 투여 형태는 활성 성분의 적절한 양이 포함된 적절한 크기화된 단위로 세분화 된다. 예를 들면, 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 말한다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고,치료를 받는 환자에게 투여하기에 적당하도록 순도가 충분히 높고, 독성이 충분히 낮아야 한다. 그 담체는 비활성 일 수 있고 또는 그 스스로의 약학적 이점을 가질 수 있다.화합물과 함께 쓰이는 담체의 양은 화합물의 단위 당 유효 투여량을 제공하기에 충분하다.
담체의 종류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕괴제, 유화제, 향료, 윤활유, 방부제, 안정제, 계면 활성제, 정제제 및 습윤제를 포함하고 있지만, 이에 한정되지 않는다. 몇몇의 담체는 1 이상의 종류를 포함한다예를 들면 식물성 기름은 몇몇 제제에서 윤활제 및 다른 부분에 희석제로써 사용된다.
모범적인 제약학상 허용가능한 담체는 당, 녹말, 셀룰로즈, 트래거캔스고무 분말, 맥아, 젤라틴, 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 제약학적 조성물에는 선택적인 활성 및/또는 비활성 제제를포함하고 있으며, 상기 제제는 제약학적 조성물에 이용되는 하이드라존 및 다이아실 하이드라진 화합물의 활성과 실질적으로 충돌되지 않도록 제공된다. 선택적인 활성은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 아닌 추가적인 활성제이다.
제약학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제 될 수 있다. 이 조성물은 0.1 내지 99 wt.%의 하이드라존 또는 다이아실하이드라진 화합물을 포함하며, 적어도 약 5 wt%의 하이드라존 또는 다이아실하이드라진 화합물을 포함한다. 몇몇의 실시예는 약 25 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 5 wt% 내지 75 wt%의 하이드라존 또는 다이아실 하이드라진 화합물을 포함한다.
치료 방법
화학식 1의 화합물 또는 이의 염뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 고셰병을 포함하는 리소좀 축적병을 치료하는데 유용하다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 GBA 유전자 돌연변이를 갖는 환자에게 발생하는 고셰병 같은 리소좀 축적병의 발병을 방지하는 데에 유용하다. 리소좀 축적병에 걸린 환자를 치료하는 방법은 그 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 것이다.
화학식 1: 본 발명의 실시예에서 환자는 동물, 바람직하게는 영장류, 더 바람직하게는 사람이다. 제약학적 조성물의 유효량은 병이나 장애의 진행 또는 퇴행성 원인을 막기에 충분한 양이다.
화합물 또는 제약학적 조성물의 유효량은 또한 환자에게 약물을 투여할 때 치환된 피라졸로피리미딘 또는 하이드로피라졸로피리미딘 화합물의 충분한 농도를 또한 제공할 것이다. 충분한 농도는 장애를 예방하거나 방지하기 위해 환자의 몸에 필요한 화학식 1 의 화합물 또는 염의 농도이다. 이같은 양은 혈액 속 화합물의 농도 분석과 같은 실험 또는 생체학적 이용도의 계산법에 의한 이론을 통해서 알아냈다.
치료 방법은 환자에게 정확한 복용량의 치환된 피라졸로피리미딘 또는 다이피라졸로피리미딘 화합물 또는 이의 염을 제공하는 것을 포함한다. 하루에 체중의 kg 당 약 0.1 mg 에서 140 mg의 화합물 복용량 수준은 위에 표시된 조건(하루에 환자당 약 0.5 mg 에서 7 g)의 치료에 유용하다. 단일 복용형태를 만들기 위해 담체 물질과 결합 될 수 있는 화합물의 양은 환자의 치료 및 약물 투여하는 특정 방식에 의존한다. 복용량 단위 유형은 일반적으로 각 활성 화합물의 정확히 약 1 mg 내지 500 mg 이다. 특정 실시예에 있어서, 화학식 1의 화합물을 25 mg내지 500 mg, 또는 25 mg 내지 200 mg를 환자에게 날마다 제공했다. 복용 횟수 또한 사용된 화합물 및 치료 대상이 되는 특정 질병에 따라 변화된다. 하지만, 대부분의 질병과 장애의 치료를 위해 하루에 4회 또는 그 이하의 복용 횟수로 사용될 수 있고, 특정 실시예에서는 하루에 1 또는 2회의 복용 횟수로 사용된다.
어떤 특정 환자에 대한 구체적인 투약 수준은 복용한 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반건강, 성별, 식이, 약물투여 시간, 약물투여 방법 및 배설율, 약의 조합 및 치료 중에 특정 질병의 심각도를 포함하는 다양한 요인에 의존한다고 이해될 것이다.
본 명세서의 실시예에 있어서, 본 발명은 리소좀 축적병 진단을 받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 그 방법은 유효량이 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물 및 염은 단독으로 투여되거나 1 이상의 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 사람 이외 동물의 치료에도 유용하며, 말이나 가축, 예를 들면 소, 양, 암소, 염소, 돼지, 및 개나 고양이 같은 애완동물(반려동물)을 치료하는 수의학적 적용을 포함하고 있다.
진단 또는 응용연구에 있어서, 다양한 포유류는설치류(예; 마우스, 쥐, 햄스터), 토끼, 영장류, 및 근친돼지 같은 돼지류를 포함하는 적합한 대상이 될 것이다. 추가적으로 체외 진단 및 응용연구와 같은 체외 응용에 있어서, 체액(예를 들면 혈액, 핵장, 혈청, 세포사이액, 침, 대변 및 소변)이나 상기 대상의 세포나 조직표본은 사용하기 적합 할 것이다.
실시예
하기 제조예는 예시로써 제공된 것이며, 이에 한정되지 않는다. 달리 방법을 특정하지 않는다면 모든 시약과 용매는 표준의 시판되는 것이며, 추가로 정제하지 않고 사용한다. 시작 물질은 시그마 알드리치(St. Louis, MO)같은 업체로부터 구매하거나, 문헌에 알려진 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
실시예 1. 치환된 피라졸로피리미딘 및 다이하이드로피라졸로피리미딘 제조 에 대한 합성 반응식
본 명세서에서 치환된 피라졸로피리미딘 및 다이하이드로피라졸로피리미딘을 제조하는 데 사용되는 합성 순서(반응식 1)는 아세트산에서 1,3-다이케톤 (6)과 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 (7)의 응축과 함께 시작된다. 상기 반응은 이전에 보고된 것이다. WO 2008/134035 및 Huppatz, J. L. Aust. J. Chem. 1985, 38, 221-230의 실시예에서 볼 수 있다. 아마이드 SAR 의 평가를 단순화하기 위한 초기 노력은 위치 이성질체(R1=R2=CH3)의 형태를 제거하기 위한 다이 케톤으로써 아세틸 아세톤의 사용이 중점이 된다. 크로마토그래피에 의하여 전형적으로 분리되어 비대칭 케톤과 함께 입체이성질체 혼합물(8,9)이 형성된다.에스테르가 가수분해 되어 산을 제공하며, 이 반응은 생물학적 분석을 위한 화합물(10,11)을 제조하기 위한 아민 또는 아닐린과 결합이다.
Figure 112013060289676-pct00008

실시예 2. N-(4- 에티닐페닐 )-5,7- 다이메틸피라졸로[1,5-A]피리미딘 -3- 카르복 사마이드의 합성
1단계 : 5,7- 다이메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 카르보실산(12)의 합성
Figure 112013060289676-pct00009
펜탄-2,4-다이온 (1.46 ml, 14.2 mmol), 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.00 g, 12.9 mmol)를 밀봉된 튜브에 넣고 아세트산(10 ml)과 함께 110℃에서 하루 동안 가열하였다. 상기 반응은 LCMS (LC-MS:rt (min) = 3.08)에 의해서 완료되었다. 플라스크를 75℃로 가열하면서 공기를 불어 넣음으로써 아세트산을 제거하였다. 에틸 5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 잔여물(crude residue) (12.89 mmol로 추정)을 메탄올(15 ml)에서 서스펜드(suspend)시키고, 7.2 M 수산화나트륨(5.37 ml, 38.7 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 80℃ (고체가 용해되는 온도)로 가열하여, 3시간 동안 저어주었다. 상기 반응을 냉각시키고 pH 6~7로 중화하였다. 슬러리는 진공 상태(house vacuum)에서Biichner funnel을 통해 여과하고, 고체 잔여물은 물로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 5,7-다이메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(1.4 g, 7.3 mmol, 57 % 수율)을 수득하였다.
LC-MS:rt (min) = 2.61. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 2.57 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H).
2단계 : N-(4- 에티닐페닐 )-5,7- 다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카르복사마이드 (13)의 합성
Figure 112013060289676-pct00010
5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(722 mg, 3.78 mmol), 4-에티닐아닐린(442 mg, 3.78 mmol), 및 HATU(1436 mg, 3.78 mmol)를 DMF(10 ml)에서 수득한 후 이를 다이아이소프로필에틸아민(1.979 ml, 11.33 mmol)으로 처리하였다. 상기 물질을 상온에서 하루 동안 저어주었다. 반응 혼합물로부터 최종 산물을 침전시켰다. 이를 물로 희석하고, 진공 상태 (house vacuum) 에서 Biichner funnel을 통해 여과하였다. 여과된 물질을 물(X2)로 세척한 후, CH2CI2 및 다이에틸 에테르로 세척하였고, 공기 중에서 건조시켜 N-(4-에티닐페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드를 수득하였다 (500 mg, 1.72 mmol, 46 % 수율).
LC-MS: rt (min) = 3.65. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 4.11 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.49 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.77 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H).
실시예 3. 글루코세레브로시다제 활성의 분석 프로토콜
고셰병(Gaucher Disease)의 잠재적인 샤페론 치료로서 N370S 글루코세레브로시다제 억제제 및 활성제에 대한 qHTS 분석 : 1차 스크리닝 확인
이것은 4-메틸룸벨리페릴-베타-D-글루코피라노시드(4-methylumbelliferyl-beta-D-glucopyranoside)를 기질로 하고, N370S 글루코세레브로시다제를 효소로 하는 형광 효소 분석법(fluorogenic enzyme assay)이다. 형광원 기질의 가수분해 결과물인, 4-메틸룸벨리페론은 365 nm에서 들뜰(excited) 수 있고, 표준 형광판 리더기로 탐지 가능한 440 nm에서 방출(emits)된다. 기본 활성(효소 없음)을 대조군으로 하고, 효소가 있는 활성을 100%로 하여 데이터를 정규화 시켰다. 표준 힐 방정식(standard Hill equation)으로 모델링된 농도-반응 데이터로부터 AC50 값을 결정하였다.
50 mM 시트르산 (인산칼륨으로 pH5.0에 적정), 100 mM 염화칼륨, 10 mM 염화나트륨, 1 mM 염화마그네슘, 0.01% Tween-20를 포함하는 분석 완충액으로 비장(spleen)을 균질화함으로써 인간 비장의 균질 현탁액(Human spleen homogenate)을 제조하였다. 상기 인간 비장 균질 현탁액의 단백질 농도는 약 1.35 ug/ul이다.
1536 웰 플레이트에서 하기 프로토콜을 따라 분석을 수행하였다.
(1) 2 μl 비장 균질 현탁액 (27 μg final)을 각각의 웰에 첨가하였다.
(2) 23 nL의 시험하고자 하는 화합물 DMSO 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 테스트 웰에 있는 화합물의 최종 농도는 0.5 nM 내지 58 μM이었다.
(3) 2 μl 의 기질 (1 mM final)을 각각의 웰에 첨가하였다.
(4) 분석 플레이트를 37℃에서 40분 동안 두었다.
(5) 각각의 웰에 2 μl 정지 용액(stop solution) (1M NaOH 및 1M 글리신 혼합물, pH 10)을 투여하였다.
(6) 440 nm에서 방출되는 365 nm 들뜸을 이용하여 ViewLux plate reader (PerkinElmer)에서 분석 플레이트를 검출하였다.
실시예 4. N-(4- 에티닐페닐 )-5,7- 다이메틸피라졸로[1,5-A]피리미딘 -3- 카르복 사아마이드 (NGC00188758-01)의 샤페론 활성
샤페론 활성에 관한 섬유아세포(fibroblast)가 유도된 N370S 환자에서 NGC00188758-1 (1 μM과 5 μM), 아이소파고민(isofagomine; 1 μM) 및 대조군(vehicle control)의 샤페론 활성을 측정하였다. GCase는 빨간색(항 GCase R386 항체)으로, 리소좀은 초록색(LAMP)으로, 핵은 파란색(DAPI)으로 염색하여 나타내었다. 모든 염료가 겹쳐지면 (빨간색과 초록색이 겹쳐지면서) 밝은 노란색으로 나타나며, 이는 리소좀에 GCase가 있다는 것을 나타낸다. 모든 레이져 설정은 이미지 필드의 모든 영역에 걸쳐 일정하게 유지되었다. 아이소파고민(isofagomine) 및 NGC00188758-1는 모두 리소좀에서 GCase 활성이 대조군에 비하여 현저하게 증가되었음을 나타내었다.
실시예 5. 선택성 분석 : 고셰병의 잠재적인 샤페론 치료로서 N370S 글루코 세레브로시다제 억제제 및 활성제에 대한 qHTS 분석: 알파-글루코시다제 카운터스크린
화합물의 선택성 특징을 파악하기 위하여, 1차 스크린에서 선택된 히트(hits)를 당 가수분해 효소와 관련 있는 정제된 알파-글루코시다제에 대하여 스크리닝하였다. 알파-글루코시다제는 알파-D-글루코스의 방출(release)과 함께 1,4-연결된 알파-D-글루코스 잔사의 최종 비환원 가수분해에 관여한다. 이는 기질로 4-메틸룸벨리페릴-알파-D-피라노시드(4-methylumbelliferyl-alpha-D-pyranoside)를 사용하고 효소로서 인간 알파-글루코시다제를 사용하는 형광 효소 분석법이다. 이 형광원 기질(fluorogenic substrate)의 가수분해에서, 결과물인 1,4-메틸룸벨리페론은 365 nm에서 들뜨고 440 nm에서 방출될 수 있으며, 표준 형광판 리더기로 방출을 검출한다. 기본 활성(효소 없음)을 대조군으로 하고, 효소가 있는 활성을 100%로 하여 데이터를 정규화 시켰다. 표준 힐 방정식(standard Hill equation)으로 모델링된 농도-반응 데이터로부터 AC50 값을 결정하였다.
1536 웰 플레이트에서 하기 프로토콜을 따라 분석을 수행하였다.
(1) 각각의 웰마다 분석 완충액(50 mM 시트르산 (인산칼륨으로 pH5.0에 적정), 0.005% Tween-20, pH 5.0)에 있는 사람 알파-클루코시다제 효소 (4 nM final)를 2 μl씩 넣었다.
(2) DMSO 수용액의 화합물 23 nL을 첨가하였으며, 최종 화합물 적정은 0.7 nM 내지 77 μM로 하였다.
(3) 1 μl의 기질(400 μM final)을 넣었다.
(4) 상온에서 20분간 방치하였다.
(5) 2 μl의 정지 용액 (1M NaOH 및 1M 글리신 혼합물, pH 10)을 넣었다.
(6) 분석 플레이트를 ViewLux plate reader (PerkinElmer)로 Ex= 365 nm 및 Em= 440 nm에서 측정하였다.
* 실시예 6. 리소좀 전위 분석 : 화합물을 몇 일 간 인큐베이션한 후 고셰병 섬유아세포(GAUCHER FIBROBLASTS)의 샤페론 활성
이 분석은 확장된 화합물의 인큐베이션에 따라 환자로부터 유래된 섬유아세포(fibroblast)에서 전위된 글루코세레브로시다제 단백질의 양을 측정하는 것이다. 이 실험에서 사용되는 섬유아세포는 N370S 글루코세레브로시다제에 대하여 동형 접합체(homozygous)이다.
앞에서 설명한 두 명의 N370S/N370S 고셰병 환자 (Goker-Alpan et al, 2008)와 대조군 1명의 피부 생검으로부터 유래한 기본 피부 섬유아세포(primary dermal fibroblasts)를Lab-Tek 4 챔버 슬라이드 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 심었다. 화합물 처리를 한 후에 섬유아세포를 3% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 상기 세포는 0.1% Triton-X에 10분 간 두어 투과성이 생기게 되었으며, 0.1% 사포닌을 포함하는 PBS, 100 μM 글리신, 0.1% BSA, 그리고 마우스 단클론항체 항-LAMPl 또는 LAMP-2 (1:100, Developmental Studies Hybridoma bank, University of Iowa, Iowa City, IA) 및 토끼 다클론항체 항-GCase R386 항체 (1:500)와 함께 배양한 2% 당나귀 혈청에서 반응이 차단되었다. 상기 세포를 세척한 후, 2차 당나귀 항-마우스 또는 항-토끼 항체와 함께 배양하였으며, 상기 항체는 각각 ALEXA-488 또는 ALEXA-555 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 와 컨쥬게이트 된 것이다. 다음으로 세포를 다시 세척한 후, DAPI (Vector Laboratories, Burlingame, CA)와 함께 VectaShield에 고정시켰다.
세포는 Zeiss 510 META 공초점 레이져 현미경 (Carl Zeiss, Microimaging Inc., Germany)으로 관찰하였으며, 아르곤 (458, 477, 488, 514 nm) 30 mW 레이저, HeNe (543 nm) 1 mW 레이저 및 레이저 다이오드 (405 nm)를 사용하였다. Plan-Apochromat 20X/0.75 대물렌즈를 사용하여 저배율 이미지를 얻었고, Plan-Apochromat lOOx/1.4 oil DIC 대물렌즈를 사용하여 고배율 이미지를 얻었다. 모든 이미지는 동일한 레이저 조건에서 촬영되었으며, 제트-스택(z-stacks)이 축소되었다. 현미경 관찰 결과로부터 화합물로 처리하지 않는 섬유아세포에 비하여 화합물로 처리한 섬유아세포에서 글루코세레브로시다제가 리소좀으로 분명하게 전위된 것을 알 수 있었다.
실시예 8. 추가 화합물
아래 표의 화합물은 실시예 1 및 2에 개시된 방법을 따라 제조하였다. 당업자는 아래 리스트의 화합물을 얻기 위해 필요한 반응물과 반응조건을 적절히 변형할 수 있을 것이다. 이와 같은 변형은 유기 화학 합성 기술 분야의 당업자에게 용이한 것이다.
LCMS 잔류 시간 데이터는 아래와 같은 방법으로 구했다 :
방법 1.
컬럼: Phenomenex Luna CI 8 (3 micron, 3 x 75 mm). 작동 시간 : 8분
변화도(Gradient) : 4 내지 100% 아세토니트릴 수용액에 7분 이상. 이동상: 아세토니트릴 (0.025% TFA), 물 (0.05% TFA). 유속 : 1 mL/min. 온도 : 50℃. UV 파장 : 220 nm, 254 nm.
방법 2.
UV214 측정, Gemini 컬럼, 용매 A는 물, 용매 B는 90% 아세토니트릴, 10% 물; 0.1% 아세톤(AcOH modifier). 변화도 초기 조건은 100% A 에서 0.5분 유지; 변화 시간은 3분. 최종 조건은 100% B 에서 0.5분 유지. 작동 시간 3분. 유속 1.5 ml/min.
방법 3.
UV220 측정, Phenomenex Luna 2.5 micron C18 100X2.00 mm 컬럼, 용매 A는 물 (0.05% TFA), 용매 B 는 아세토니트릴 (0.025% TFA). 변화도 초기 조건은 95% A , 5% B 에서 0.1분 유지; 변화 시간은 2.1분. 최종 조건은 100% B , 5% A에서 0.5분 유지. 추가로 98% A, 2% B에서 0.3분 유지. 작동 시간 3분. 유속 0.30 to 0.5 ml/min.
LCMS 체류 시간은 다른 언급이 없으면 방법 1에 있다.
화합물 번호 # 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00188758-01
Figure 112016128376828-pct00011
 N-(4-에티닐페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 0.3659 5.784
NCGC00188783-01
Figure 112016128376828-pct00012
 N-(3,4-다이메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

1.4566 6.094
NCGC00188787-01
Figure 112016128376828-pct00013
 5,7-다이메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 1.4566 6.434
NCGC00188776-01
Figure 112016128376828-pct00014
 N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 1.4566 5.519
NCGC00188772-01
Figure 112016128376828-pct00015
 5,7-다이메틸-N-p-
톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

1.6343 5.823
NCGC00188782-01
Figure 112016128376828-pct00016
 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

1.8338 6.437
NCGC00188756-01
Figure 112016128376828-pct00017
 N-(4-브로모페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.0575 6.208
NCGC00188780-01
Figure 112016128376828-pct00018
 N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

2.0575 5.793
NCGC00229708-01
Figure 112016128376828-pct00019

 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 2.0575 7.439
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
MLS000708974-01
Figure 112016128376828-pct00020
 7-(다이플루오로메틸)-N-(4-
에틸페닐)-5-
메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.2387 2.47
Method2
NCGC00188764-01
Figure 112016128376828-pct00021
 N-(4-tert-부틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 2.3086 6.745
NCGC00182141-01
Figure 112016128376828-pct00022
 N-(4-sec-부틸페닐)-7-
(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5
a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.5119 2.67
Method3
NCGC00182160-01
Figure 112016128376828-pct00023
 7-(다이플루오로메틸)-N-(2-에톡시페닐)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.5119 2.44
Method3
NCGC001882179-01
Figure 112016128376828-pct00024
 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.5119 2.71
Method3
NCGC00187969-01
Figure 112016128376828-pct00025
 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
2.5902 6.328
NCGC00182133-01
Figure 112016128376828-pct00026
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이메틸페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.1623 2.59
Method3
NCGC00182171-01
Figure 112016128376828-pct00027
 N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.1623 2.58
Method3
화합물 번호 # 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182172-01
Figure 112016128376828-pct00028
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2,5-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.1623 2.57
Method 3
NCGC00187970-01
Figure 112016128376828-pct00029
 N-(4-에틸페닐)-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

 3.2609 6.231
MLS000662187-01
Figure 112016128376828-pct00030
 7-(다이플루오로메틸)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.209 2.3
Method 2
NCGC00229713-01
Figure 112016128376828-pct00031
 N-(3,4-다이클로로페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 3.6588 6.462
NCGC00182174-01
Figure 112016128376828-pct00032
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.9811 2.64
Method 3
NCGC00182166-01
Figure 112016128376828-pct00033
 N-(2,4-다이플루오로페닐)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.9811
NCGC00188755-01
Figure 112016128376828-pct00034
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]
피리미딘-3-카르복사마이드
 4.1053 6.939
MLS000662237-01
Figure 112016128376828-pct00035
 N-(4-sec-부틸페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 5.0119 2.76
Method 2
화화물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00188766-
01
Figure 112016128376828-pct00036
 N-(4-플루오로페닐)-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

5.7988 5.581
NCGC002297076-
01
Figure 112016128376828-pct00037
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 5.7988 7.298
NCGC00187967-
01
Figure 112016128376828-pct00038
 N-(3,5-다이플루오로페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 6.1783 6.129
NCGC00054856-
01
Figure 112016128376828-pct00039
 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

6.5064 5.329
NCGC00188771-
01
Figure 112016128376828-pct00040
 5,7-다이메틸-N-m-톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

6.5064 5.841
NCGC00229715-
01
Figure 112016128376828-pct00041
 N-(3,4-다이클로로페닐)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드




 6.5064 7.257
MLS000765493-01
Figure 112016128376828-pct00042
 N-(3,4-다이클로로페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

7.0795 2.66
Method2
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182186-
01
Figure 112016128376828-pct00043
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드





 7.0795 2.72
Method3
NCGC00229719-
01
Figure 112016128376828-pct00044
 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드






 8.1911 7.025
NCGC00187975-
01
Figure 112016128376828-pct00045
 5,7-다이메틸-N-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 8.1911 5.522
NCGC00188768-
01
Figure 112016128376828-pct00046
 N-(4-메톡시페닐)-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

 8.1911 5.328
NCGC00182167-
01
Figure 112016128376828-pct00047
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 8.9125 2.37
Method3
NCGC00229717-
01
Figure 112016128376828-pct00048
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 9.1905 6.884
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182142-
01
Figure 112016128376828-pct00049
 7-(다이플루오로메틸)-N-(3-에틸페닐)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 10 2.50
Method3
NCGC00182146-
01
Figure 112016128376828-pct00050
 N-(2,4-다이클로로벤질)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 10 2.48
Method3
NCGC00182165-
01
Figure 112016128376828-pct00051
 메틸 2-(7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)벤조에이트
 10 2.36
Method3
NCGC00188773-
01
Figure 112016128376828-pct00052
 N-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
10.3119 5.301
NCGC00187971-
01
Figure 112016128376828-pct00053
 N-사이클로헥실-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

 10.3119 5.551
NCGC00182182-
01
Figure 112016128376828-pct00054
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 11.2202 2.83
Method3
NCGC00182154-
01
Figure 112016128376828-pct00055
 N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 11.2202 1.75
Method3
NCGC00188779-
01
Figure 112016128376828-pct00056
 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 11.5702 6.112
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182170-
01
Figure 112016128376828-pct00057
 N-사이클로펜틸-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


12.5893 2.39
Method3
NCGC00182175-
01
Figure 112016128376828-pct00058
 N-사이클로헥실-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 12.5893 2.48
Method3
NCGC00182139-
01
Figure 112016128376828-pct00059
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 12.5893 2.15
Method3
NCGC00182185-
01
Figure 112016128376828-pct00060
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 12.5893 2.55
Method3
NCGC00182188-
01
Figure 112016128376828-pct00061
 N-(2-브로모페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


12.5893 2.60
Method3
NCGC00182186-
01
Figure 112016128376828-pct00062
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 12.982 2.72
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00188778-
01
Figure 112016128376828-pct00063
 N-(2,4-(다이메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

 12.982 6.112
NCGC00229714-
01
Figure 112016128376828-pct00064
 N-(4-에틸페닐)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 12.982 6.914
NCGC00182162-
01
Figure 112016128376828-pct00065
 7-(다이플루오로메틸)-N-(2-메톡시벤질)-5-메틸렌-
4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

14.1254 2.26
Method3
NCGC00182190-
01
Figure 112016128376828-pct00066

 5-사이클로프로필아이덴-N-(2-(페닐싸이오)페닐)-7-(트리플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 14.1254 2.76
Method3
NCGC00182176-
01
Figure 112016128376828-pct00067
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 14.1254
NCGC00182148-
01
Figure 112016128376828-pct00068
 N-(2-클로로벤질)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 14.1254 2.35
Method3
NCGC00182132-
01
Figure 112016128376828-pct00069

 메틸 2-(5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)벤조에이트

15.8489 2.54
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182159-
01
Figure 112016128376828-pct00070
 N-(4-클로로페네틸)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드
 15.8489 2.40
Method3
NCGC00182161-
01
Figure 112016128376828-pct00071
 7-(다이플루오로메틸)-5-
메틸렌-N-(2-
(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-
다이하이드로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

 15.8489 2.39
Method3
NCGC00182197-
01
Figure 112016128376828-pct00072
 N-헥실-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
15.8489 2.47
Method3
NCGC00182198-
01
Figure 112016128376828-pct00073
 7-메틸-5-메틸렌-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
15.8489 1.78
Method3
NCGC00188770-
01
Figure 112016128376828-pct00074
 5,7-다이메틸-N-o-
톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

16.3433 5.730
NCGC00188762-
01
Figure 112016128376828-pct00075
 5,7-다이메틸-N-(퀴놀린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 16.3433 4.266
NCGC00187965-
01
Figure 112016128376828-pct00076
 N-(3-클로로벤질)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 16.3433 5.639
NCGC00229712-
01
Figure 112016128376828-pct00077
 5,7-다이메틸-N-(2-(페닐싸이오)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드



 16.3433 6.590
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00188763-
01
Figure 112016128376828-pct00078
 5,7-다이메틸-N-(퀴놀린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 20.575 4.637
NCGC00188769-
01
Figure 112016128376828-pct00079
 N-(4-시아노페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 20.575 5.441
NCGC00182147-
01
Figure 112016128376828-pct00080
 7-(다이플루오로메틸)-N-(2-메톡시페네틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

25.1189 2.31
Method3
NCGC00188754-
01
Figure 112016128376828-pct00081
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

25.9024 6.816
NCGC00188781-
01
Figure 112016128376828-pct00082
 N-(2,4-다이메톡시페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

25.9024 5.483
NCGC00229716-
01
Figure 112016128376828-pct00083
 N-(3,5-다이클로로페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 25.9024 6.715
NCGC00182145-
01
Figure 112016128376828-pct00084
 N-sec-부틸-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 31.6228 2.22
Method3
NCGC00182151-
01
Figure 112016128376828-pct00085
 N-(2-클로로페네틸)-7-
(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-
4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 31.6228 2.38
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182152-
01
Figure 112016128376828-pct00086
 (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온
 31.6228 2.08
Method3
NCGC00187978-
01
Figure 112016128376828-pct00087
 N-아이소부틸-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 32.6092 5.075
NCGC00188785-
01
Figure 112016128376828-pct00088
 N-(3-아세틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 32.6092 5.266
NCGC00229711-
01
Figure 112016128376828-pct00089
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 32.6092 7.407
NCGC00182144-
01
Figure 112016128376828-pct00090
 (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
 35.4813 1.59
NCGC00188786-
01
Figure 112016128376828-pct00091
 5,7-다이메틸-N-(3-
(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
41.0526 6.364
NCGC00187976-
01
Figure 112016128376828-pct00092
 N-벤질-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


51.6821 5.189
NCGC00188759-
01
Figure 112016128376828-pct00093
 N-(퓨란-2-일메틸)-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


51.6821 4.723
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00188774-
01
Figure 112016128376828-pct00094
 N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 51.6821 5.530
NCGC00188784-
01
Figure 112016128376828-pct00095
 N-(4-아세틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드		 163.4332 5.250
NCGC00229718-
01
Figure 112016128376828-pct00096
 5-메틸-7-페닐-N-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드 205.7502 6.585
MLS000663265-01
Figure 112016128376828-pct00097
 N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5-사이클로프로필-7-(다이플루오로메틸)
피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드		 2.36
Method 2
MLS000716072-01
Figure 112016128376828-pct00098
 N-(3-하이드록시페닐)-5,7-
다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드		 1.86
Method 2
NCGC00182126-
01
Figure 112016128376828-pct00099
 N,N-다이사이클로헥실-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드



 2.84
Method 3
NCGC00182127-
01
Figure 112016128376828-pct00100
 N-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드 2.60
Method 3
NCGC00182128-
01
Figure 112016128376828-pct00101
 5-사이클로프로필아이덴-N-(2,4-다이클로로페닐)-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.78
Method 3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182129-01
Figure 112016128376828-pct00102
 N-(4-아세틸페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.35
Method3
NCGC00182130-01
Figure 112016128376828-pct00103
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이메톡시페네틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.25
Method3
NCGC00182131-01
Figure 112016128376828-pct00104
 5-사이클로프로필아이덴-7-
(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-일)(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄온
 2.37
Method3
NCGC00182134-01
Figure 112016128376828-pct00105
 N-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.57
Method3
NCGC00182135-01
Figure 112016128376828-pct00106
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 1.71
Method3
NCGC00182136-01
Figure 112016128376828-pct00107
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 1.73
Method3
NCGC00182137-01
Figure 112016128376828-pct00108
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 1.65
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182138-01
Figure 112016128376828-pct00109
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 1.99
Method3
NCGC00182140-01
Figure 112016128376828-pct00110
 N-(4-플루오로벤질)-5-메틸렌-7-(트리플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.29
Method3
NCGC00182143-01
Figure 112016128376828-pct00111
 7-(다이플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 2.21
Method3
NCGC00182149-01
Figure 112016128376828-pct00112
 7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-
다이메톡시페네틸)-5-
메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.16
Method3
NCGC00182150-01
Figure 112016128376828-pct00113
 N-벤질-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드


 2.23
Method3
NCGC00182153-01
Figure 112016128376828-pct00114
 N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182155-01
Figure 112016128376828-pct00115
 (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(피페리딘-1-일)메탄온

2.09
Method3
NCGC00182156-01
Figure 112016128376828-pct00116
 7-(다이플루오로메틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.24
Method3
NCGC00182157-01
Figure 112016128376828-pct00117
 N-(4-클로로벤질)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.34
Method3
NCGC00182158-01
Figure 112016128376828-pct00118
 7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-
다이메톡시벤질)-5-
메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
NCGC00182163-01
Figure 112016128376828-pct00119
 (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄온

 2.23
Method3
NCGC00182164-01
Figure 112016128376828-pct00120
 N-알릴-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드 2.00
Method3
NCGC00182168-01
Figure 112016128376828-pct00121
 (5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(인돌린-1-일)메탄온

 2.39
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182169-01
Figure 112016128376828-pct00122
 N-(5-브로모피리딘-2-일)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.62
Method3
NCGC00182173-01
Figure 112016128376828-pct00123
 N-(2-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.43
Method3
NCGC00182177-01
Figure 112016128376828-pct00124
 (5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온

 2.35
Method3
NCGC00182178-01
Figure 112016128376828-pct00125
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.51
Method3
NCGC00182180-01
Figure 112016128376828-pct00126
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(나프탈렌-1-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


 2.58
Method3
NCGC00182181-01
Figure 112016128376828-pct00127
 5-사이클로프로필아이덴-N-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.56
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182183-01
Figure 112016128376828-pct00128
 5-사이클로프로필아이덴-N-(3,5-다이클로로페닐)-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
2.77
Method3
NCGC00182184-01
Figure 112016128376828-pct00129
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(4-나이트로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.46
Method3
NCGC00182187-01
Figure 112016128376828-pct00130
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(4-설파모일페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.07
Method3
NCGC00182189-01
Figure 112016128376828-pct00131
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

2.52
Method3
NCGC00182191-01
Figure 112016128376828-pct00132
 N-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
NCGC00182192-01
Figure 112016128376828-pct00133
 (5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(6-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메탄온
 2.49
Method3
NCGC00182193-01
Figure 112016128376828-pct00134
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
1.71
Method3
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00182194-01
Figure 112016128376828-pct00135
 7-메틸-5-메틸렌-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.5
Method3
NCGC00182195-01
Figure 112016128376828-pct00136
 N-벤질-7-메틸-5-메틸렌-N-페네틸-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.47
Method3
NCGC00182196-01
Figure 112016128376828-pct00137
 N-(4-아세트아미도-3-클로로페닐)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 2.07
Method3
NCGC00182199-01
Figure 112016128376828-pct00138
 N-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 2.07
Method3
NCGC00182200-01
Figure 112016128376828-pct00139
 N-(아이소퀴놀린-5-일)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 1.68
Method3
NCGC00182241-01
Figure 112016128376828-pct00140
 7-(다이플루오로메틸)-N-(2-플루오로벤질)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드
NCGC00182242-01
Figure 112016128376828-pct00141
 5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-p-톨릴-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
NCGC00187966-01
Figure 112016128376828-pct00142

 N-(4-하이드록시부틸)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
 3.717
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00187968-01
Figure 112016128376828-pct00143
 (5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)메탄온
 5.079
NCGC00187972-01
Figure 112016128376828-pct00144
 N-아이소프로필-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드
4.655
NCGC00187973-01
Figure 112016128376828-pct00145
 (5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메탄온

3.843
NCGC00187974-01
Figure 112016128376828-pct00146
 N-(3-시아노페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

5.472
NCGC00187977-01
Figure 112016128376828-pct00147
 N,5,7-트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 3.709
NCGC00187979-01
Figure 112016128376828-pct00148
 N-(2,2-다이플루오로에틸)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
4.386
NCGC00188757-01
Figure 112016128376828-pct00149
 (5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
2.543
NCGC00188760-01
Figure 112016128376828-pct00150
 5,7-다이메틸-N-(4-(메틸설포닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 4.759
NCGC00188761-01
Figure 112016128376828-pct00151
 5,7-다이메틸-N-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 3.326
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
NCGC00188765-01
Figure 112016128376828-pct00152
 N-(2-아세트아미도페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

4.169
NCGC00188767-01
Figure 112016128376828-pct00153
 N-(4-아세트아미도페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

4.385
NCGC00188775-01
Figure 112016128376828-pct00154
 5,7-다이메틸-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-
a]피리미딘-3-카르복사마이드

 5.239
NCGC00188777-01
Figure 112016128376828-pct00155
 N-(3,4-다이메톡시페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

5.026
NCGC00229709-01
Figure 112016128376828-pct00156

 N-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 6.165
NCGC00229710-01
Figure 112016128376828-pct00157
 N-(3,4-다이클로로페닐)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

7.215
NCGC00229720-01
Figure 112016128376828-pct00158
 5-메틸-7-페닐-N-(2-(페닐싸이오)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

 7.281
CCB2-5-1
Figure 112016128376828-pct00159
 N-((2E,4E)-헥사-2,4-다이엔-2-일)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CCB2-6-1
Figure 112016128376828-pct00160
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CCB2-7-1
Figure 112016128376828-pct00161
 5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CCB2-8-1
Figure 112016128376828-pct00162
 N-(3,4-다이클로로페닐)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CCB2-9-1
Figure 112016128376828-pct00163
 N-(4-에티닐페닐)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CCB2-10-1
Figure 112016128376828-pct00164
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CCB2-12-1
Figure 112016128376828-pct00165
 5-메틸-N-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드
CCB2-13-1
Figure 112016128376828-pct00166
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드
CCB2-14-1
Figure 112016128376828-pct00167
 5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CGB2-16-1
Figure 112016128376828-pct00168
 N-(4-에티닐페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드
CGB2-17-1
Figure 112016128376828-pct00169
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드
CGB2-18-1
Figure 112016128376828-pct00170
 7-(다이플루오로메틸)-5-메틸-N-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-19-1
Figure 112016128376828-pct00171
 7-(다이플루오로메틸)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

CGB2-20-1
Figure 112016128376828-pct00172

 7-(다이플루오로메틸)-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-21-1
Figure 112016128376828-pct00173
 N-(3,4-다이클로로페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-22-1
Figure 112016128376828-pct00174
 7-(다이플루오로메틸)-N-(4-에티닐페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CGB2-23-1
Figure 112016128376828-pct00175
 N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-(다이플루오로메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-32-1
Figure 112016128376828-pct00176
 5,7-다이메틸-N-(4-모르폴리노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

CGB2-33-1
Figure 112016128376828-pct00177
 5,7-다이메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-34-1
Figure 112016128376828-pct00178
 N-(3-(다이메틸아미노)페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-35-1
Figure 112016128376828-pct00179
 N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-36-1
Figure 112016128376828-pct00180
 N-(4-브로모페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-39-1
Figure 112016128376828-pct00181
 N-(4'-시아노바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

CGB2-41-1
Figure 112016128376828-pct00182
 N-(3'-메톡시바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CGB2-42-1
Figure 112016128376828-pct00183
 N-(3'-시아노바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-43-1
Figure 112016128376828-pct00184
 N-(4'-(다이메틸아미노)바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-62-1
Figure 112016128376828-pct00185
 N-(4'-메톡시바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-63-1
Figure 112016128376828-pct00186
 N-(3'-(다이메틸아미노)바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-68-1
Figure 112016128376828-pct00187
 N-(4-아이오도페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-55-1
Figure 112016128376828-pct00188
 N-(3-브로모페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-56-1
Figure 112016128376828-pct00189
 N-(4'-메톡시바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CGB2-57-1
Figure 112016128376828-pct00190
 N-(4'-시아노바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


CGB2-58-1
Figure 112016128376828-pct00191
 N-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드



CGB2-59-1
Figure 112016128376828-pct00192
 N-(4'-(다이메틸아미노)바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-60-1
Figure 112016128376828-pct00193
 N-(3'-(다이메틸아미노)바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-61-1
Figure 112016128376828-pct00194
 5,7-다이메틸-N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드


CGB2-67-1
Figure 112016128376828-pct00195
 N-(3'-시아노바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CGB2-64-1
Figure 112016128376828-pct00196
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-65-1
Figure 112016128376828-pct00197
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(2-모르폴리노에틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-75-1
Figure 112016128376828-pct00198
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-77-1
Figure 112016128376828-pct00199
 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

CGB2-79-1
Figure 112016128376828-pct00200
 N-(4-에틸페닐)-7-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-80-1
Figure 112016128376828-pct00201
 N-(4-에틸페닐)-7-(4-아이소부틸피페라진-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-81-1
Figure 112016128376828-pct00202
 7-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-82-1
Figure 112016128376828-pct00203
 7-(3,5-다이메틸모르폴리노)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
화합물 번호# 구조 화합물 명 AC50 LCMS
ret. Time
(min.)
CGB2-83-1
Figure 112016128376828-pct00204
 7-(3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드
CGB2-70-1
Figure 112016128376828-pct00205
 N-(4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐)페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 리소좀 축적병(lysosomal storage disorder)의 치료용 제약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018071510300-pct00206

    [상기 화학식 1 중 고리
    Figure 112018071510300-pct00207
    는
    (ⅰ) R5가 사이클로프로필아이데닐기 또는 R5a
    Figure 112018071510300-pct00208
    이며, 상기 R5a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, S, 및 O 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-멤버로 된 탄소가-부착(carbon-attached)된 헤테로사이클로알킬이며, 그리고 R6 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
    Figure 112018071510300-pct00209
    , 또는
    (ⅱ) R5, R6, 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
    Figure 112018071510300-pct00210
    의 화학식을 가지는 고리 시스템이며;
    R1은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 사이클로헥실, 또는 다이하이드로인데닐이며, 상기 각각의 R1은 비치환되거나, 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카이닐, C2-C6알카노일, (모노- 또는 다이- C1-C6알킬아미노)C0-C4알킬, 모노- 또는 다이-C1-C6알킬카르복사마이드, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 각각의 R1은 Y-Z- 구조를 갖는 치환기(여기서, Z는 공유 결합), C1-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌, C2-C4알카이닐렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 상기 Y는 페닐, 피리미디닐, 5- 또는 6-멤버로 된 헤테로사이클로알킬, 또는 피리딜이고, 상기 각각은 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 다이- C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 것이고; 그리고,
    R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고;
    R3 는 수소이고;
    R5는 할로젠, 하이드록실, 아미노, 시아노, 바이닐, 사이클로프로필, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
    R6 는 수소, 할로젠, 하이드록실, 또는 C1-C4알콕시이고; 그리고
    R7은 할로젠, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이거나, 또는
    R7 은 페닐 또는 N, O, 및 S 로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 각각의 R7 은 공유결합을 통하여 직접적으로 붙어있거나, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4알킬아미노 그룹을 통하여 붙어 있고, 그리고 상기 각각의 R7은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 다이- C1-C2알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이거나; 또는
    R6와 R7은 추가적인 불포화점이 없는 5- 또는 6-멤버로 된 카르보사이클릭 고리를 형성하기 위하여 하나로 합쳐지고(taken together), 상기 고리는 비치환되거나, 또는 C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    이 때, R6는 수소이고 R5 및 R7은 둘 다 메틸일 때, 또는 R6는 수소이고 R5 및 R7 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 페닐일 때, R1은 비치환된 페닐, 다이하이드로인데닐, 사이클로헥실이 아니거나, 또는 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, 아세틸, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이 아니다].
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 R6 는 수소인 것인 제약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 화학식 1이 하기 화학식 2로 표시되는 것인 제약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112016128376828-pct00211
    .
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 화학식 1이 하기 화학식 3으로 표시되는 것인 제약학적 조성물:
    [화학식 3]
    Figure 112018071510300-pct00212

    [상기 R5a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, S, 및 O 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-멤버로 된 탄소가-부착(carbon-attached)된 헤테로사이클로알킬이다.].
  5. 청구항 3에 있어서, 상기
    R2 는 수소 또는 메틸이고;
    R5 는 C1-C4알킬, 또는 다이플루오로메틸이고; 그리고
    R7 은 C1-C4알킬, 다이플루오로메틸, 또는 페닐인 것인 제약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기
    R5 및 R7 이 모두 메틸이거나; 또는
    R5 이 메틸이고 R7 이 페닐이거나; 또는
    R5 및 R7 중 하나가 메틸이고, 다른 하나는 다이플루오로메틸인 것인 제약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기
    R1은 페닐, 사이클로헥실, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 또는 다이하이드로인데닐이고,
    상기 각각의 R1은 비치환되거나, 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-C6알킬카르복사마이드, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 각각의 R1은 Y-Z- 구조를 갖는 치환기(여기서, Z는 공유 결합), C1-C4알킬렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 상기 Y는 페닐, 또는 피리딜이고, 상기 각각은 비치환되거나, 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기
    R1 은 시아노, 트리플루오로메틸, 및 CH3C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, 또는
    R1은 C3-C6알킬, 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 이상의 치환기로 치환된 사이클로헥실; 또는
    R1은 다이하이드로인데닐이고;
    각각의 R1은 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 4에 있어서, 상기 R5a 는 수소 또는 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 4에 있어서, 상기
    R2는 수소 또는 메틸이고; 그리고
    R7 은 C1-C4알킬, 다이플루오로메틸, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 R7은 다이플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 청구항 4에 있어서, 상기
    R1 은 페닐, 사이클로헥실, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 또는 다이하이드로인데닐이고,
    상기 각각의 R1은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 다이- C1-C6알킬카르복사마이드, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 각각의 R1은 Y-Z- 구조를 갖는 치환기(여기서, Z는 공유 결합), C1-C4알킬렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 상기 Y는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 4에 있어서, 상기
    R2는 수소 또는 메틸이고; 그리고
    R7은 메틸 또는 다이플루오로메틸이고; 그리고
    R1은 페닐, 사이클로헥실, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 또는 다이하이드로인데닐이고,
    상기 각각의 R1은 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C4알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-C4알킬카르복사마이드, C1-C2알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 다이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 각각의 R1은 Y-Z- 구조를 갖는 치환기(여기서, Z는 공유 결합), C1-C4알킬렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 상기 Y는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는, 고셰병(gaucher disease)의 치료용 제약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018071510300-pct00213

    [상기 화학식 1 중 고리
    Figure 112018071510300-pct00214
    는
    (ⅰ) R5 이 사이클로프로필아이데닐기 또는 R5a
    Figure 112018071510300-pct00215
    이며, 상기 R5a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, S, 및 O 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-멤버로 된 탄소가-부착(carbon-attached)된 헤테로사이클로알킬이며, 그리고 R6 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
    Figure 112018071510300-pct00216
    , 또는
    (ⅱ) R5, R6, 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
    Figure 112018071510300-pct00217
    의 화학식을 가지는 고리 시스템이며;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카이닐, (모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클)C0-C4알킬 또는 (모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클)C0-C4알킬이고, 상기 각각의 R1은 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카이닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, 모노- 및 다이- C1-C6알킬아미노, 모노- 및 다이-C1-C6알킬카르복사마이드, C1-C6알킬에스테르, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 각각의 R1은 Y-Z- 구조를 갖는 치환기(여기서, Z는 공유 결합), C1-C4알킬렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 그리고 상기 Y는 페닐, 피리미디닐, 5- 또는 6-멤버로 된 헤테로사이클로알킬, 또는 피리딜이고, 상기 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 다이- C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이고; 그리고
    R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이거나;
    R1과 R2 는 N, O, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 0개 또는 1개를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리를 함께 형성(join)하고, 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 페닐 또는 피리딜과 융합(fuse)될 수 있고; 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환된 것이고;
    R3는 수소 또는 C1-C2알킬이고;
    R5는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 사이클로프로필, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 페닐이고;
    R6 는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고; 그리고
    상기 R7은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이거나, 또는
    R7 은 페닐 또는 N, O, 및 S 로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 각각의 R7 은 공유결합을 통하여 직접적으로 붙어있거나, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4알킬아미노 그룹을 통하여 붙어 있고, 그리고 상기 각각의 R7은 비치환되거나 또는 할로젠, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 다이- C1-C2알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이거나; 또는
    R6와 R7은 추가적인 불포화점이 없는 5- 또는 6-멤버로 된 카르보사이클릭 고리를 형성하기 위하여 하나로 합쳐지고(taken together), 상기 고리는 비치환되거나, 또는 C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.]
  16. 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는, 리소좀 축적병(lysosomal storage disorder)의 치료용 제약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018071510300-pct00218

    [상기 화학식 1 중 고리
    Figure 112018071510300-pct00219
    는
    (ⅰ) R5 이 사이클로프로필아이데닐기 또는 R5a
    Figure 112018071510300-pct00220
    이며, 상기 R5a는 수소, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 N, S, 및 O 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-멤버로 된 탄소가-부착(carbon-attached)된 헤테로사이클로알킬이며, 그리고 R6 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
    Figure 112018071510300-pct00221
    , 또는
    (ⅱ) R5, R6, 및 R7이 하기 기재된 정의를 따르는
    Figure 112018071510300-pct00222
    의 화학식을 가지는 고리 시스템이며;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카이닐, (모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클)C0-C4알킬 또는 (모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클)C0-C4알킬이고, 상기 각각의 R1은 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카이닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, 모노- 또는 다이- C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-C6알킬카르복사마이드, C1-C6알킬에스테르, C1-C6알킬싸이오, C1-C6알킬설포닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 그리고 상기 각각의 R1은 Y-Z- 구조를 갖는 치환기(여기서, Z는 공유 결합), C1-C4알킬렌, -S-, -0-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, 또는 -C(0)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알킬이고, 그리고 상기 Y는 페닐, 피리미디닐, 5- 또는 6-멤버로 된 헤테로사이클로알킬, 또는 피리딜이고, 상기 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 나이트로, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 다이- C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이고; 그리고
    R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이거나; 또는
    R1과 R2 는 N, O, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 0개 또는 1개를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리를 함께 형성(join)하고, 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 페닐 또는 피리딜과 융합(fuse)될 수 있고; 상기 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 치환된 것이고;
    R3는 수소 또는 C1-C2알킬이고;
    R5는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 사이클로프로필, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 페닐이고;
    R6 는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고; 그리고
    R7은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 다이플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이거나, 또는
    R7 은 페닐 또는 N, O, 및 S 로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-멤버로 된 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 각각의 R7 은 공유결합을 통하여 직접적으로 붙어있거나, 또는 C1-C4 알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4알킬아미노 그룹을 통하여 붙어 있고, 그리고 상기 각각의 R7은 비치환되거나, 또는 할로젠, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 다이- C1-C2알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것이거나; 또는
    R6와 R7은 추가적인 불포화점이 없는 5- 또는 6-멤버로 된 카르보사이클릭 고리를 형성하기 위하여 하나로 합쳐지고(taken together), 상기 고리는 비치환되거나, 또는 C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.]
  17. 하기의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염:
    N-(4-에티닐페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-브로모페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(다이플루오로메틸)-N-(2-에톡시페닐)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이메틸페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2,5-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2,4-다이플루오로페닐)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-sec-부틸페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3,5-다이플루오로페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3,4-다이클로로페닐)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(다이플루오로메틸)-N-(3-에틸페닐)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2,4-다이클로로벤질)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    메틸 2-(7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)벤조에이트;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-사이클로펜틸-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-사이클로헥실-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(6-메틸피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2-브로모페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2-(페닐싸이오)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-7-메틸-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-N-(2-(페닐싸이오)페닐)-7-(트리플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2-클로로벤질)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-헥실-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-메틸-5-메틸렌-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(퀴놀린-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3-클로로벤질)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(2-(페닐싸이오)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(퀴놀린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-시아노페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3,5-다이클로로페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-sec-부틸-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온;
    N-아이소부틸-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온;
    N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-메틸-7-페닐-N-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N,N-다이사이클로헥실-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-N-(2,4-다이클로로페닐)-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-아세틸페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이메톡시페네틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-플루오로벤질)-5-메틸렌-7-(트리플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(다이플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(피페리딘-1-일)메탄온;
    7-(다이플루오로메틸)-N-(4-플루오로벤질)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-클로로벤질)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (7-(다이플루오로메틸)-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄온;
    N-알릴-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(인돌린-1-일)메탄온;
    N-(5-브로모피리딘-2-일)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(2-메틸피페리딘-1-일)메탄온;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(3,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(나프탈렌-1-일)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-N-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-N-(3,5-다이클로로페닐)-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(4-나이트로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(4-설파모일페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(2-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(6-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메탄온;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-메틸-5-메틸렌-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)페닐)-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-벤질-7-메틸-5-메틸렌-N-페네틸-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-아세트아미도-3-클로로페닐)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2-하이드록시페닐)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(아이소퀴놀린-5-일)-7-메틸-5-메틸렌-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-사이클로프로필아이덴-7-(다이플루오로메틸)-N-p-톨릴-4,5-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-하이드록시부틸)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    (5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)메탄온;
    N-(3-시아노페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N,5,7-트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2,2-다이플루오로에틸)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(4-(메틸설포닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(2-아세트아미도페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-아세트아미도페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3,4-다이클로로페닐)-5-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-메틸-7-페닐-N-(2-(페닐싸이오)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-((2E,4E)-헥사-2,4-다이엔-2-일)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3,4-다이클로로페닐)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에티닐페닐)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-메틸-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5-메틸-N-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드;
    5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드;
    N-(4-에티닐페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복사마이드;
    7-(다이플루오로메틸)-5-메틸-N-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(다이플루오로메틸)-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3,4-다이클로로페닐)-7-(다이플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(다이플루오로메틸)-N-(4-에티닐페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-tert-부틸사이클로헥실)-5-(다이플루오로메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3-(다이메틸아미노)페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-브로모페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4'-시아노바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3'-메톡시바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3'-시아노바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4'-(다이메틸아미노)바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4'-메톡시바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3'-(다이메틸아미노)바이페닐-4-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-아이오도페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3-브로모페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4'-메톡시바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4'-시아노바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3'-메톡시바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4'-(다이메틸아미노)바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3'-(다이메틸아미노)바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    5,7-다이메틸-N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(3'-시아노바이페닐-3-일)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(2-모르폴리노에틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-7-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-에틸페닐)-7-(4-아이소부틸피페라진-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(3,5-다이메틸모르폴리노)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드;
    7-(3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드; 또는
    N-(4-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐)페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에티닐페닐)-5,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  20. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  21. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  22. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에틸페닐)-7-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  23. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에틸페닐)-7-(4-아이소부틸피페라진-1-일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  24. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 7-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  25. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 7-(3,5-다이메틸모르폴리노)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  26. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 7-(3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-(4-에틸페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  27. 청구항 17에 있어서,
    상기 화합물이 N-(4-에틸페닐)-5-메틸-7-(2-모르폴리노에틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사마이드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.

KR1020137017520A 2010-12-08 2011-12-08 글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘 KR101931224B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42094610P 2010-12-08 2010-12-08
US61/420,946 2010-12-08
PCT/US2011/063928 WO2012078855A1 (en) 2010-12-08 2011-12-08 Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140010012A KR20140010012A (ko) 2014-01-23
KR101931224B1 true KR101931224B1 (ko) 2018-12-20

Family

ID=45498099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137017520A KR101931224B1 (ko) 2010-12-08 2011-12-08 글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9353117B2 (ko)
EP (2) EP2649075B1 (ko)
JP (1) JP6154746B2 (ko)
KR (1) KR101931224B1 (ko)
CN (1) CN103534255B (ko)
AU (1) AU2011338377B2 (ko)
BR (1) BR112013014242B1 (ko)
CA (1) CA2820362C (ko)
DK (2) DK3366688T3 (ko)
ES (2) ES2912284T3 (ko)
HR (1) HRP20220512T1 (ko)
HU (1) HUE038635T2 (ko)
IL (2) IL226767B (ko)
LT (1) LT3366688T (ko)
MX (1) MX354506B (ko)
PL (2) PL3366688T3 (ko)
PT (2) PT2649075T (ko)
RS (1) RS63320B1 (ko)
RU (1) RU2603637C2 (ko)
SI (2) SI3366688T1 (ko)
TR (1) TR201810523T4 (ko)
WO (1) WO2012078855A1 (ko)
ZA (1) ZA201304215B (ko)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012078855A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2840224C (en) * 2011-06-22 2019-08-13 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
CA2839703A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
US8710043B2 (en) 2011-06-24 2014-04-29 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
CA2852936A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
US8957078B2 (en) 2013-03-15 2015-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105793255B (zh) 2013-10-04 2018-11-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
SG11201604519PA (en) 2013-12-06 2016-07-28 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
LT3152212T (lt) 2014-06-05 2020-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos
SI3157566T1 (sl) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za zdravljenje raka z uporabo kombinacije inhibitorjev CHK1 in ATR
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2017005586A (es) 2014-11-03 2017-06-19 Bayer Pharma AG Piperidinilpirazolopirimidinonas y utilización de las mismas.
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
AU2015342887B2 (en) * 2014-11-06 2020-09-10 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
EP3317282B1 (en) * 2015-07-01 2020-12-09 Northwestern University Substituted 4-methyl-pyrrolo[1.2-a]pyrimidine-8-carboxamide compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
EP3344625A4 (en) * 2015-09-04 2019-03-27 Lysosomal Therapeutics Inc. THIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINONE AND OTHER HETEROBICYCLIC COMPOUNDS OF PYRIMIDINONE FOR THERAPEUTIC USE
EP3344632A4 (en) * 2015-09-04 2019-03-20 Lysosomal Therapeutics Inc. Heterocyclic pyrimidine compounds and their use in the treatment of medical disorders
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
MX2018003657A (es) 2015-09-30 2018-04-30 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de agentes que dañan el adn e inhibidores de proteina relacionada con ataxia telangiectasia y rad3 (atr).
WO2017161137A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Lysosomal Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating a neurodegenerative disorder in a sphingotyped subject
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
EP3440080A4 (en) 2016-04-06 2020-01-22 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
MX2018012208A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
JP7034935B2 (ja) * 2016-04-06 2022-03-14 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
EP3452480A4 (en) * 2016-05-05 2019-11-06 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED PYRROLO [1,2-] TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
AU2017261291C1 (en) * 2016-05-05 2022-05-26 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109890829B (zh) * 2016-11-02 2022-07-15 豪夫迈·罗氏有限公司 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
DK3658557T3 (da) * 2017-07-28 2024-07-29 Takeda Pharmaceuticals Co Tyk2-inhibitorer og anvendelser deraf
KR20200067850A (ko) 2017-10-06 2020-06-12 포르마 세라퓨틱스 인크. 유비퀴틴 특이적 펩티다제 30의 억제
WO2019151269A1 (ja) 2018-01-31 2019-08-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
IL278291B2 (en) 2018-05-17 2023-10-01 Forma Therapeutics Inc Condensed bicyclic compounds are useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors
US10882865B2 (en) 2018-08-31 2021-01-05 Northwestern University Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
WO2020055636A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Eli Lilly And Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide derivatives useful in the treatment of psoriasis and systemic lupus erythematosus
KR20210072791A (ko) 2018-10-05 2021-06-17 포르마 세라퓨틱스 인크. 유비퀴틴-특이적 프로테아제 30 (usp30)의 억제제로서 작용하는 융합된 피롤린
EP3866789A4 (en) * 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
TWI800696B (zh) 2018-12-10 2023-05-01 美商美國禮來大藥廠 7-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺衍生物
WO2021035258A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 The Scripps Research Institute Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes sting
CA3150700A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Renato T. Skerlj IMIDAZOLE SUBSTITUTE CARBOXAMIDES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
AU2020349519A1 (en) 2019-09-17 2022-03-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted N-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
EP4031540A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
AR121251A1 (es) 2020-02-12 2022-05-04 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089471A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
WO2007048066A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037373A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 The Scripps Research Institute CHEMICAL CHAPERONES AND THEIR EFFECT UPON THE CELLULAR ACTIVITY OF β-GLUCOSIDASE
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
AU2004289328B2 (en) 2003-11-12 2011-05-19 Amicus Therapeutics, Inc. Hydroxy piperidine derivatives to treat Gaucher disease
US7488721B2 (en) * 2004-05-13 2009-02-10 Mcmaster University Real time methylumbelliferone-based assay
ATE396725T1 (de) * 2004-05-14 2008-06-15 Cleveland Clinic Foundation Kleinmolekülige hemmer für mrp1 und andere multiarzneimitteltransporter
NZ551660A (en) 2004-06-21 2009-08-28 Hoffmann La Roche Pyrrazolo-pyrimidine derivatives and their use in diseases or conditions where mGluR2 activation plays a role
DE102005007534A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
US20060293345A1 (en) 2005-05-20 2006-12-28 Christoph Steeneck Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20070155737A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
BRPI0614577A2 (pt) 2005-08-15 2011-04-05 Hoffmann La Roche derivados de piperidina e piperazina como antagonistas de p2x3
AR056876A1 (es) * 2005-10-21 2007-10-31 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares
WO2008054947A2 (en) 2006-10-02 2008-05-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Structure of acid beta-glucosidase and methods for identifying therapeutic agents
US20090275586A1 (en) 2006-10-06 2009-11-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of pde4
AU2007321924A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US8399525B2 (en) 2007-04-13 2013-03-19 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment of gaucher disease with specific pharmacological chaperones and monitoring treatment using surrogate markers
US20090215778A1 (en) 2007-04-27 2009-08-27 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Alpha-substituted Arylmethyl Piperazine Pyrazolo [1,5-alpha]Pyrimidine Amide Derivatives
SI2154969T1 (sl) 2007-05-16 2016-02-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zdravljenje sinukleinopatij
US20090118135A1 (en) 2007-06-08 2009-05-07 The Burnham Institute Methods and compounds for regulating apoptosis
JP5337405B2 (ja) 2007-09-17 2013-11-06 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン ゴーシェ病の治療方法
WO2009049422A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for enhancing enzyme activity in gaucher, gm1 -gangliosidosis/morquio b disease. and parkinson's disease
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
AU2009257635A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
JP2011526925A (ja) * 2008-07-01 2011-10-20 ザカロン ファーマシューティカルズ，インク． ヘパラン硫酸阻害剤
WO2012078855A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
AU2015342887B2 (en) * 2014-11-06 2020-09-10 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089471A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
WO2007048066A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS Registry Number: 725696-50-4 (Entered STN:12 Aug 2004)*

Also Published As

Publication number Publication date
PT2649075T (pt) 2018-07-30
ES2912284T3 (es) 2022-05-25
TR201810523T4 (tr) 2018-08-27
MX2013006462A (es) 2013-10-01
DK3366688T3 (da) 2022-05-02
HRP20220512T1 (hr) 2022-05-27
MX354506B (es) 2018-01-16
US20180263988A1 (en) 2018-09-20
IL259648B (en) 2021-03-25
CN103534255B (zh) 2016-12-21
HUE038635T2 (hu) 2018-11-28
JP6154746B2 (ja) 2017-06-28
BR112013014242A2 (pt) 2018-06-26
EP3366688B1 (en) 2022-02-09
SI2649075T1 (sl) 2018-10-30
AU2011338377A1 (en) 2013-07-04
CA2820362C (en) 2020-03-24
LT3366688T (lt) 2022-05-25
EP3366688A1 (en) 2018-08-29
US9974789B2 (en) 2018-05-22
DK2649075T3 (en) 2018-07-30
AU2011338377A8 (en) 2015-10-29
BR112013014242B1 (pt) 2022-02-22
PT3366688T (pt) 2022-05-11
ES2681218T3 (es) 2018-09-12
EP2649075A1 (en) 2013-10-16
EP2649075B1 (en) 2018-04-25
US9353117B2 (en) 2016-05-31
AU2011338377B2 (en) 2016-08-04
PL3366688T3 (pl) 2022-05-23
KR20140010012A (ko) 2014-01-23
RU2013126094A (ru) 2015-01-20
RU2603637C2 (ru) 2016-11-27
RS63320B1 (sr) 2022-07-29
CN103534255A (zh) 2014-01-22
WO2012078855A1 (en) 2012-06-14
CA2820362A1 (en) 2012-06-14
US20140249145A1 (en) 2014-09-04
JP2013544893A (ja) 2013-12-19
ZA201304215B (en) 2014-03-26
US20160346284A1 (en) 2016-12-01
PL2649075T3 (pl) 2018-09-28
IL226767B (en) 2018-06-28
US10925874B2 (en) 2021-02-23
SI3366688T1 (sl) 2022-07-29
IL259648A (en) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101931224B1 (ko) 글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘
CA2496194C (en) Phenyl-substituted pyrazolopyrimidines
US8058274B2 (en) Heterocycles as potassium channel modulators
CN104662006B (zh) 作为parp抑制剂的喹唑酮衍生物
US8431608B2 (en) Heterocycles as potassium channel modulators
EP3697781B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN102124002A (zh) 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物
EP2521726B1 (fr) Dérivés de 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine comme inhibiteurs de kinases camkii pour le traitement de maladies cardiovasculaires
CN116348468A (zh) Cftr调节剂化合物、组合物及其用途
TW201331202A (zh) ［１，２，４］三唑并吡啶及其作為磷酸二酯酶抑制劑之用途
US20220064169A1 (en) Novel compounds
KR20110069148A (ko) 치환된 3-아릴설포닐-피라졸로［1,5-ａ］피리미딘, 세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 길항제, 물질의 제조방법 및 이의 용도
WO2023067388A1 (en) Uses of cftr modulator and/or pde4 inhibitor compounds
CN116082239A (zh) Pde4/7双靶点抑制剂及其制备方法与应用
NZ751261A (en) Bicyclic nitrogenated heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right