KR20190132515A - 간 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

간 질환을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190132515A
KR20190132515A KR1020197032984A KR20197032984A KR20190132515A KR 20190132515 A KR20190132515 A KR 20190132515A KR 1020197032984 A KR1020197032984 A KR 1020197032984A KR 20197032984 A KR20197032984 A KR 20197032984A KR 20190132515 A KR20190132515 A KR 20190132515A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
inhibitor
fxr agonist
acc
Prior art date
Application number
KR1020197032984A
Other languages
English (en)
Inventor
제이미 게이어 베이츠
데이비드 고든 클락슨 브레켄리지
그랜트 레이몬드 부다스
존 티. 리레스
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20190132515A publication Critical patent/KR20190132515A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 개시내용은 간 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 ASK1 억제제를 ACC 억제제 및 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

간 질환을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2017년 4월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/484,652의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 간 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
간 질환은 일반적으로 질환의 지속시간에 기초하여 급성 또는 만성으로서 분류된다. 간 질환은 감염, 손상, 약물 또는 독성 화합물, 알콜, 식품에서의 불순물에의 노출, 및 혈액에서의 정상 물질의 비정상적 빌드-업, 자가면역 과정, 유전적 결함 (예컨대 혈색소증), 또는 미지의 원인(들)에 의해 유발될 수 있다.
간 질환은 전세계적인 주요 사망 원인이다. 특히, 고지방 식이가 놀랍게도 간염과 유사한 방식으로 간을 손상시키는 것으로 밝혀졌다. 미국 간 재단은 인구의 20 퍼센트 초과가 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 갖는 것으로 추정한다. 비만, 건강하지 않은 식이 및 좌식 생활방식이 NAFLD의 높은 유병률에 기여할 수 있는 것으로 시사된다. 치료되지 않은 상태로 둔 경우에, NAFLD는 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 진행되어 심각한 유해 효과를 유발할 수 있다. NASH가 발생되면, 이는 시간 경과에 따라 간의 팽창 및 반흔형성 (즉, 간경변증)을 유발할 것이다.
예비 보고서는 긍정적인 생활방식의 변화가 간 손상을 예방하거나 역전시킬 수 있음을 시사하지만, NAFLD에 대한 어떠한 유효한 의학적 치료도 없다. 따라서, 간 질환을 치료하기 위한 새로운 유효한 제약 작용제를 제공할 필요가 남아있다.
간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1) 억제제를 치료 유효량의 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 및 치료 유효량의 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 간 질환은 만성 및/또는 대사성 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알콜성 지방간염 (NASH)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법에서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 공투여될 수 있다. 이러한 실시양태에서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 단일 제약 조성물로서 함께 투여되거나, 또는 1종 초과의 제약 조성물로 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 치료 유효량의 ASK1 억제제, 치료 유효량의 ACC 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제를 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다.
치료 유효량의 ASK1 억제제, 치료 유효량의 ACC 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제를 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다.
도 1. 래트 CDHFD 모델에서의 정량적 영상 분석에 의한 퍼센트 PSR 양성 면적. (***p < 0.001, ****p < 0.0001, 일원 ANOVA에 의해 비히클과 유의하게 상의함; &&&&p < 0.0001, t-검정에 의해 처리 시작과 유의하게 상의함; #p < 0.05, ##p < 0.01, ####p < 0.0001, t-검정에 의해 지시된 이중 조합과 유의하게 상의함). 그래프는 평균 ± SD를 나타낸다.
도 2. 래트 CDHFD 모델에서의 정량적 영상 분석에 의한 퍼센트 α-SMA 양성 면적. (**p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001, 일원 ANOVA에 의해 비히클과 유의하게 상이함; &&&&p < 0.0001, t-검정에 의해 처리 시작과 유의하게 상이함; ##p < 0.01, ###p < 0.001, ####p < 0.0001, t-검정에 의해 지시된 이중 조합물과 유의하게 상이함). 그래프는 평균 ± SD를 나타낸다.
도 3. 래트 CDHFD 모델에서의 ELISA에 의해 혈장에서 측정된 Timp1 단백질. (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, 일원 ANOVA에 의해 비히클과 유의하게 상이함; &&&&p < 0.0001, t-검정에 의해 처리 시작과 유의하게 상이함; ##p < 0.01, t-검정에 의해 지시된 이중 조합물과 유의하게 상이함). 그래프는 평균 ± SD를 나타낸다.
정의 및 일반적 파라미터
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 정량적 측정의 문맥에서 사용된 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%, 또는 대안적으로 지시된 양 ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 기본 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 본원에 개시된 화합물의 염을 지칭한다. 산 부가염 및 염기 부가염이 존재한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염 (각각 산 부가염 또는 염기 부가염)을 형성하기 위한 기본 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민 (즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민 (즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민 (즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민 (즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민 (즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민 (즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민 (즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민 (즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민 (즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민 (즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민 (즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민 (즉, N(치환된 알케닐)3), 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민 (즉, NH2(시클로알킬), HN(시클로알킬)2, N(시클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민 (즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 유사하게, 기본 화합물 (개시내용 상)로부터 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 자료에 개시되어 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 개시된 화합물 또는 그의 용도에 유해하지 않은 부형제 또는 작용제 예컨대 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조)
용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 상호교환가능하게 사용되고, 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 경우에, 이러한 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 검증된 처방자 또는 관리 제공자에 의해 결정되는 바와 같이, 환자, 치료되는 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 의미한다: (i) 질환의 발병을 지연시키는 것, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하거나 또는 그의 발생을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상 또는 그의 중증도의 퇴행을 유발하는 것.
간 질환
간 질환은 질환의 지속시간에 기초한 간에 대한 급성 또는 만성 손상이다. 간 손상은 감염, 손상, 약물 또는 독성 화합물 예컨대 알콜 또는 식품에서의 불순물에의 노출, 혈액 중 정상 물질의 비정상적 빌드-업, 자가면역 과정, 유전적 결함 (예컨대 혈색소증), 또는 다른 미지의 원인에 의해 유발될 수 있다. 예시적인 간 질환은 간경변증, 간 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 지방간염 (ASH), 간 허혈 재관류 손상, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 및 바이러스성 및 알콜성 간염 둘 다를 포함한 간염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 간 세포에서 알콜에 의해 유발되지 않은 가외의 지방의 빌드 업이다. NAFLD는 간의 팽창 (즉, 지방간염)을 유발할 수 있으며, 이는 또한 시간 경과에 따라 반흔형성 (즉, 간경변증)을 유발할 수 있고, 간암 또는 간부전으로 이어질 수 있다. NAFLD는 간세포에서의 지방의 축적을 특징으로 하고, 종종 대사 증후군 (예를 들어 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고혈압)의 일부 측면과 연관된다. 이러한 질환의 빈도는 탄수화물-풍부 고지방 식이의 소비로 인해 점점 더 흔해지고 있다. NAFLD 환자의 하위세트 (~20%)는 비알콜성 지방간염 (NASH)을 발생시킨다.
지방간 질환의 하위유형인 NASH는 NAFLD의 보다 중증 형태이다. 이는 거대수포성 지방증, 간세포의 풍선 변성, 및/또는 궁극적으로 간 반흔형성 (즉, 섬유증)으로 이어지는 염증을 특징으로 한다. NASH로 진단받은 환자는 진행성 병기 간 섬유증 및 결국 간경변증으로 진행된다. 말기 질환을 갖는 간경변성 NASH 환자를 위한 현행 치료는 간 이식이다.
또 다른 흔한 간 질환은 원발성 경화성 담관염 (PSC)이다. 이는 간 내부 및 외부의 담관을 천천히 손상시키는 만성 또는 장기 간 질환이다. PSC를 갖는 환자에서, 담즙은 차단된 담관으로 인해 간 내에 축적되며, 여기서 이는 서서히 간 세포를 손상시키고 간경변증, 또는 간의 반흔형성을 유발한다. 현재, PSC를 치유하기 위한 어떠한 유효 치료도 없다. PSC를 갖는 많은 환자는 간부전으로 인해, 전형적으로 질환으로 진단받은 지 약 10년 후에 궁극적으로 간 이식을 필요로 한다. PSC는 또한 담관암으로 이어질 수 있다.
간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환에서 발생하는, 콜라겐을 포함한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이다. 진행성 간 섬유증은 간경변증, 간부전 및 문맥 고혈압을 유발하며, 종종 간 이식을 필요로 한다.
방법
간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 활성 간 질환의 존재는 혈액 중 상승된 효소 수준의 존재에 의해 검출될 수 있다. 구체적으로, 임상적으로 허용되는 정상 범위를 넘는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 혈액 수준은 진행중인 간 손상을 나타내는 것으로 알려져 있다. ALT 및 AST의 혈액 수준에 대한 간 질환 환자의 상용 모니터링은 의학적 치료 시에 간 질환의 진행을 측정하기 위해 임상적으로 사용된다. 상승된 ALT 및 AST를 허용된 정상 범위 내로 감소시키는 것은 환자의 진행중인 간 손상의 중증도 감소를 반영하는 임상 증거로 간주된다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 만성 간 질환이다. 만성 간 질환은 간 실질의 진행성 파괴를 수반하며, 섬유증 및 간경변증으로 이어진다. 일반적으로, 만성 간 질환은 바이러스 (예컨대 B형 간염, C형 간염, 시토메갈로바이러스 (CMV) 또는 엡스타인 바르 바이러스 (EBV)), 독성제 또는 약물 (예컨대 알콜, 메토트렉세이트, 또는 니트로푸란토인), 대사 질환 (예컨대 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 혈색소증, 또는 윌슨병), 자가면역 질환 (예컨대 자가면역 만성 간염, 원발성 담즙성 담관염 (이전에 원발성 담즙성 간경변증으로 알려짐) 또는 원발성 경화성 담관염) 또는 다른 원인 (예컨대 우심부전)에 의해 유발될 수 있다.
한 실시양태에서, 간경변증의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 간경변증은 병리학적으로 섬유증 및 결절성 재생을 동반한, 정상 현미경적 소엽성 아키텍처의 손실을 특징으로 한다. 간경변증의 정도를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 간경변증의 수준은 약 5% 내지 약 95% 감소된다. 한 실시양태에서, 간경변증의 수준은 대상체에서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 감소된다. 한 실시양태에서, 환자의 섬유증 점수는 기준선으로부터 감소될 수 있으며, 예를 들어 F4에서 F3으로, F3에서 F2로, 또는 F2에서 F1로 감소될 수 있다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 대사성 간 질환이다. 한 실시양태에서, 간 질환은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)이다. NAFLD는 인슐린 저항성 및 대사 증후군 (비만, 복합 고지혈증, 당뇨병 (제II형) 및 고혈압)과 연관된다. NAFLD는 질환 활성의 스펙트럼을 포괄하는 것으로 간주되고, 간에서의 지방 축적 (간 지방증)으로 시작된다.
비만 및 인슐린 저항성 둘 다는 NAFLD의 질환 과정에서 강력한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 불량한 식이 이외에, NAFLD는 여러 다른 기지의 원인을 갖는다. 예를 들어, NAFLD는 특정 의약, 예컨대 아미오다론, 항바이러스 약물 (예를 들어, 뉴클레오시드 유사체), 아스피린 (드물게 소아 라이에 증후군의 일부로서), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜, 또는 테트라시클린에 의해 유발될 수 있다. NAFLD는 또한 고과당 옥수수 시럽의 존재를 통해 청량 음료의 소모에 연관되었으며, 비록 수크로스의 소모가 유사한 효과를 제시하지만 (그의 프룩토스로의 분해로 인한 것일 가능성 있음), 이는 복부에서의 지방의 증가된 침착을 유발할 수 있다. 이러한 감수성에 대한 2개의 유전자 돌연변이가 확인되었기 때문에 유전학이 또한 소정의 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
치료되지 않은 상태로 둔 경우에, NAFLD는 지방증이 염증 및 섬유증과 조합된 상태인 NAFLD의 가장 극단적인 형태인 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 발달될 수 있다. NASH는 간경변증의 주요 원인으로 여겨진다. 따라서, 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 간 섬유증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제 및 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환에서 발생하는, 콜라겐을 포함한 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적이다. 특정 실시양태에서, 진행성 간 섬유증은 간경변증 및 간부전을 유발한다. 간 조직상태, 예컨대 섬유증, 소엽성 간염 및 문맥주위 가교 괴사의 정도의 변화를 측정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 섬유성 조직의 형성, 유섬유종 또는 섬유성 변성인 간 섬유증의 수준은 약 90% 초과 감소된다. 한 실시양태에서, 섬유성 조직의 형성, 유섬유종 또는 섬유성 변성인 섬유증의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 약 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 간 질환은 4개의 스테이지로 분류될 수 있다: F0은 섬유증을 나타내지 않고; F1은 경도 섬유증을 나타내고; F2는 중등도 섬유증을 나타내고; F3은 중증 섬유증을 나타내고; F4는 간경변증을 나타낸다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 간에서 섬유생성의 수준을 감소시킨다. 간 섬유생성은 섬유증으로 알려져 있는, 간에서의 과잉의 세포외 매트릭스 성분의 침착으로 이어지는 과정이다. 이는 다수의 상태, 예컨대 만성 바이러스성 B형 및 C형 간염, 알콜성 간 질환, 약물-유도된 간 질환, 혈색소증, 자가면역 간염, 윌슨병, 원발성 담즙성 담관염 (이전에 원발성 담즙성 간경변증으로 알려짐), 경화성 담관염, 간 주혈흡충증 및 다른 것들에서 관찰된다. 한 실시양태에서, 섬유생성의 수준은 약 90% 초과 감소된다. 한 실시양태에서, 섬유생성의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 2% 감소된다. 본원에 기재된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 간 질환은 4개의 스테이지로 분류될 수 있다: F0은 섬유증을 나타내지 않고; F1은 경도 섬유증을 나타내고; F2는 중등도 섬유증을 나타내고; F3은 중증 섬유증을 나타내고; F4는 간경변증을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제와 조합하여 및 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 원발성 경화성 담관염 (PSC)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
NASH를 갖는 환자는 후성적 시험에서 건강한 환자보다 평균적으로 약 2.8세 더 많은 것으로 관찰되었다. 따라서, 한 실시양태에서, NASH의 치료에 유용한 화합물은 후성적 연령 또는 NASH로 인한 노화 효과를 둔화, 개선 또는 역전시키는 데 유용할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 ASK1 억제제 화합물과 ACC 억제제 화합물 및 FXR 효능제의 조합물과 같은 NASH의 치료를 위한 조합 요법이 NASH로 인한 노화 효과의 개선 또는 역전에 유용할 것이다.
한 실시양태에서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 조합 제제로 함께 투여되거나 또는 개별 제약 조성물로 투여될 수 있으며, 여기서 각각의 억제제는 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 ASK1 억제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 및 ACC 억제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 및 FXR 효능제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 개별적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용에 따른 조합 제제는 ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 대안적으로, ASK1 억제제, ACC 억제제, 또는 FXR 효능제 중 임의의 2종은 단일 제제로 조합되고 세 번째 것은 개별 제약 조성물로 투여될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 조합 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
ASK1 억제제
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00001
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00002
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00003
화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (VII)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0009410 및 2013/0197037에 기재된 것을 사용하여 합성 및 특징화될 수 있다. 한 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
ACC 억제제
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00004
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00005
화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 국제 출원 공개 번호 WO/2013/071169에 기재된 것을 사용하여 합성 및 특징화될 수 있다.
FXR 효능제
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, FXR 효능제는 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00006
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00007
화학식 (V) 및 화학식 (VI)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 미국 공개 번호 2014/0221659에 기재된 것을 사용하여 합성 및 특징화될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
본원에 개시된 방법 및 제약 조성물의 특정 실시양태에서, ASK1 억제제는 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제는 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
투약 및 투여
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 하기 기재된 바와 같은 제약 제제 또는 제약 조성물로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 수의학 및 인간 용도 둘 다를 위한 제제는 활성 성분 중 적어도 1종을 1종 이상의 그에 대한 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용되는" 것이어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
각각의 활성 성분은 통상의 실시에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 수 있다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 제시된 것과 같은 부형제를 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로는 약 7 내지 10이다.
전형적으로, 활성 성분은 0.01 mg 내지 2 그램 용량으로 투여될 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 약 10 mg 내지 450 mg일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 약 25 내지 약 250 mg일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 약 50 또는 100 mg일 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 약 100 mg일 것이다. 활성 성분이 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 활성 성분은 1주 1회 또는 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 또는 6주마다 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, ASK1 억제제의 용량은 18 mg이고 ACC 억제제의 용량은 20 mg이고 FXR 효능제의 용량은 20 mg이다.
활성 성분에 대한 제약 조성물은 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함할 수 있다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제제는 이산 단위 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 피하 주사로서 투여될 수 있다.
정제는, 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
활성 성분은 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 경구로 생체이용가능하고, 따라서 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 개시된 방법에서 조합하여 사용되는 경우, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 단일 제약 조성물로 함께 투여되거나, 또는 1종 초과의 제약 조성물로 개별적으로 (공동으로 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 개별적으로 투여된다. 일부 측면에서, ASK1 억제제는 ACC 억제제 및 FXR 효능제 이전에 투여된다. 일부 측면에서, ACC 억제제는 ASK1 억제제 및 FXR 효능제 이전에 투여된다. 일부 측면에서, FXR 효능제는 ASK1 억제제 및 ACC 억제제 이전에 투여된다. 개별적으로 투여되는 경우에, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제는 환자에게 동일하거나 상이한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다.
제약 조성물
본 개시내용의 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (VII)의 화합물로부터 선택되는 ASK1 억제제의 유효량, 및 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (IV)의 화합물로부터 선택되는 ACC 억제제의 유효량, 및 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물로부터 선택되는 FXR 효능제의 유효량을 포함한다.
예를 들어, 경구용으로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키고 그에 의해 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 개시내용의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대, 예를 들어, 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로서 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 예를 들어, 상기 제시된 것, 및 향미제가 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 개시내용의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대, 예를 들어, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대, 예를 들어, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대, 예를 들어, 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나, 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식, 예컨대 경구 투여 또는 피하 주사에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도되는 수용액은 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유하여, 약 30 mL/시간의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있다. 피하 투여를 위해 제제화되는 경우에, 제제는 전형적으로 약 2 내지 약 4개월의 기간에 걸쳐 1개월에 약 2회 투여된다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는, 본원에 상기 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
실시예
실시예 1. NASH에서의 아세틸-CoA 카르복실라제 억제제 (화학식 (VII)) 또는 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 (화학식 (V))와 조합된 아폽토시스-신호 조절 키나제 (ASK1) 억제제 (화학식 (II))의 개념 증명 연구
전임상 데이터는 ACC 억제제 또는 FXR 효능제와 ASK1 억제제의 조합물이 단독요법보다 더 효과적이라는 것을 시사한다. 본 연구에서, NASH를 갖는 대상체에서의 이들 조합물의 안전성 및 효능을 평가하였다.
MRE에 의한 ≥10%의 간 양성자 밀도 지방 분획 (PDFF) 및 ≥2.88 kPa의 간 경직도에 의해 진단되거나 또는 NASH 및 스테이지 2-3 섬유증과 일치하는 간 생검에 의해 진단된, NASH를 갖는 70명의 대상체가 등록되었다. 연속 코호트는 화학식 (II) 18 mg, 화학식 (VII) 20 mg, 또는 화학식 (V) 30 mg으로의 단독요법 (n=10/코호트), 또는 화학식 (II) + 화학식 (VII) (18/20 mg) 또는 화학식 (II) + 화학식 (V) (18/30 mg)로의 조합 요법 (n=20/코호트)을 경구로 QD 12주 동안 받았다. 중심적으로 판독된 PDFF 및 MRE, 및 혈청 섬유증 마커는 기준선 (BL), W4 및 W12에서 측정되었다. 중수소화수를 투여하여 지질의 합성 분율 (신생 지질생성 [DNL]) 및 섬유증-관련 마커를 측정하였다 (데이터는 펜딩중임).
12주에 걸쳐, 모든 요법은 안전하였고 잘 허용되었다. 유사한 비율의 AE가 단독요법과 조합 코호트 사이에서 관찰되었다 (표 1). 어떠한 대상체도 치료를 조기 중단하지 않았다. BL과 비교하여, 화학식 (VII)은 PDFF (p=0.006) 및 TIMP-1 (p=0.049)에서 유의한 개선을 발생시켰고, ALT 및 PIII-NP에서 비-유의한 감소를 발생시켰다 (표 1). 화학식 (V) 단독요법은 PDFF (p=0.010), GGT (p=0.039), 및 ALT를 감소시켰다. 화학식 (II) + 화학식 (VII)의 조합물은 PDFF (p<0.001), ALT (p=0.019), 및 PIII-NP (p=0.057)에서 유의한 감소를 발생시켰고, 화학식 (II) + 화학식 (V)는 GGT (p=0.030)를 감소시켰다.
NASH를 갖는 환자에서의 이러한 개념 증명 연구에서, 화학식 (II) + 화학식 (VII) 또는 화학식 (II) + 화학식 (V)의 조합물을 사용한 12-주 처리는 안전하였고, 간 지방증, 간 생화학 및 섬유증 마커에서 개선을 발생시켰다. 조직학적 평가를 포함한 더 긴 지속기간의 연구는 NASH에서 단독요법에 비해 조합물의 효능을 더 잘 특징화하기 위해 요구된다.
표 1: W12에서의 안전성, 및 영상화, 간 생화학 및 혈청 섬유증 마커의 상대 (%) 변화 †
Figure pct00008
† 모든 데이터는 BL로부터의 중앙 (IQR) 상대 (%) 변화, 또는 % (n)이다.
*p<0.05 vs. BL.
NASH를 갖는 환자에서의 이러한 연구에서, 화학식 (II) + 화학식 (IV)의 조합물을 사용한 12-주 처리는 안전하였고, 간 지방증, 간 생화학 및 섬유증 마커에서 개선을 발생시켰다.
실시예 2. NASH의 래트 모델에서의 효능
하기 연구를 수행하여 섬유증을 동반한 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 래트 모델에서의 ACC 억제제, ASK1 억제제 및 FXR 효능제의 조합물의 효능을, 모델에서의 개별 작용제의 효능과 비교하여 평가하였다. 18주 동안 콜린이 없고, 메티오닌이 낮고, 포화 지방, 콜레스테롤 및 당이 높은 콜린-결핍, 고지방 식이 (CDHFD)를 투여함으로써 수컷 위스타 한 래트에서 섬유증을 동반한 NASH를 유도하였다. 대조군 동물은 정상 사료 식이를 유지하였다. NASH 표현형은 18주 후 대조군 마우스와 비교하여 CDHFD 래트에서 확립되었고, 거대수포성 지방증, 상승된 ALT 및 AST, 및 간 성상 세포 활성화와 연관된 증가된 수준의 전사체를 특징으로 하였다. 문헌 [Matsumoto M., et al. An improved mouse model that rapidly develops fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. International Journal of Experimental Pathology 2013; 94:93-103]을 참조한다.
CDHFD로 8주 후, 래트를 후속적으로 위약 (비히클), ASK1 억제제 (화학식 (VII)), ACC 억제제 (화학식 (III)), FXR 효능제 (화학식 (V))를 화학식 (VII) 및 화학식 (III), 화학식 (VII) 및 화학식 (V), 화학식 (III) 및 화학식 (V), 또는 화학식 (VII), 화학식 (III) 및 화학식 (V)의 조합물로 10주 동안 처리하였다. 대조군 래트는 전체 18주 연구 기간 동안 정상 사료 식이를 유지하였다. 종점 분석은 간에서의 피크로시리우스 레드 염색에 의한 간 섬유증의 정량화, 알파-평활근 액틴 (α-SMA) 염색에 의한 간 성상 세포 활성화의 정량화, 섬유화유발 혈액 마커 Timp1, HA 및 PIINP의 측정, 및 섬유화유발 전사체 Timp1 및 Col1A1의 측정을 포함하였다.
방법
동물
수컷 위스타 한 래트 (연구 시작시에 9주령)를 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 크라운바이오(CrownBio)에서의 본 연구에서 사용하였다. 동물을 연구하기 위해 사용된 모든 절차는 미국 농무부의 동물 복지법 (9 CFR 파트 1, 2, 및 3); 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침 (실험 동물 연구를 위한 기관, 국립 아카데미 출판부, 워싱턴 디.씨.); 및 국립 보건원, 실험 동물 복지국을 준수하였다.
CDHFD 래트 모델에 대한 생존-중 실험 프로토콜
실험 설계가 표 2에 제시된다. 연구 동물에게 표준 사료 식이 (랩다이어트(LabDiet) 5CR4) 또는 상업적으로 입수가능한 CDHFD (리서치 다이어츠 인크(Research Diets Inc), A16092003)를 최대 18주 동안 제공하였다. CDHFD로 8주 후, 10마리의 동물 (군 1)을 안락사시키고, 투여를 나머지 군에 대해 개시하였다. 동물에게 하기 표 2에 약술된 바와 같이 화합물을 함유하지 않는 제제 (군 2 내지 4, 비히클) 또는 적절한 화합물을 함유하는 제제의 동일한 부피를 연구의 나머지 (제9주 - 제18주) 동안 AM (7:00 +/- 1시간)에 1일 1회 투여하였다. 화학식 (VII)의 화합물을 리서치 다이어츠, 인크.에 의한 CDHFD에 혼합하였다. 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (V)의 화합물을 역삼투수 중 0.5% 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (중간 점도), 1% w/w 에탄올, 98.5% w/w 50 mM 트리스 완충제, pH 8 중에, 개별적으로 또는 적절하게 함께 제제화하였다. 화학식 (VII)의 화합물을 0.03 중량%로 CDHFD에 제제화하고, 표 2에 나타난 바와 같이 군 4, 7, 8 및 10의 래트에게 제공하였다. 화학식 (III)의 화합물을 2 mg/mL로 제제화하고 표 2에 제공된 용량으로 군 5, 7, 9 및 10의 래트에게 투여하였고, 화학식 (V)의 화합물을 6 mg/mL로 제제화하고 표 2에 제공된 용량으로 군 6, 8, 9, 및 10의 래트에게 투여하였다 (모든 군: 경구 투여, 1회/일 투여 빈도).
표 2. 실험 설계 및 용량 군
Figure pct00009
* 동물의 수 = 10
** 동물의 수 = 15
연구의 마지막 투여 후, 각 군 내 동물의 절반을 투여 2시간 후에 안락사시키고, 다른 절반을 투여 24시간 후에 안락사시켰다. 혈액을 수집하고, 혈장으로 처리하고, 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 DC 테라퓨틱스(DC Therapeutics)로 수송하였다. 간을 수집하고, 처리하고, 캘리포니아주 데이비스 소재의 VDx 프리클리니칼(VDx Preclinical)에서 파라핀에 포매시킨 다음, 포스터 시티 소재의 길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)로 수송하였다. 샘플을 5 μm로 절편화하고, 절편을 후속 염색을 위해 유리 슬라이드 상에 탑재하였다.
피크로시리우스 레드 염색: 절편을 0.2% 포스포몰리브데넘산 (EMS, Cat# 26357-01)에서 사전처리한 다음, 후속적으로 포화 피크르산 용액 (EMS, Cat#26357-02) 중 0.1% (W/V) 시리우스 레드 88-89-1에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서 0.01N HCl (EMS, Cat# 26357)에서 분화시키고, 등급화된 알콜에서 탈수시켰다.
피크로시리우스 레드 (PSR) 염색된 슬라이드의 전체 슬라이드 영상을 레이카 AT2 스캐너를 사용하여 40X 배율로 캡처하였다. 디지털 슬라이드 영상을 스캐닝 품질에 대해 체크하고, 주석을 달고, 레이카 디지털 영상 허브 아카이브 내의 적절한 네트워크 폴더로 내보내기하였다. PSR의 정도 및 강도를 결정하기 위해, 비시오팜(Visiopharm) 영상 분석 소프트웨어 (비시오팜, 덴마크 회르숄름)를 사용하여 전체 슬라이드 영상 상에서 정량적 영상 분석을 수행하였다. 총 PSR-염색된 면적을 측정하고, 염색된 총 간 면적의 백분율로서 표현하였다. 결과는 도 1에 제시된다.
α-SMA: 절편을 크실렌의 3회 교체에서 각각 5분 동안 탈파라핀화하고, 후속적으로 100% EtOH의 3회 교체, 95% EtOH의 1회 교체, 80% EtOH의 1회 교체에서 각각 3분 동안 재수화시키고; 이어서 증류수에서 2회 연속 헹구었다. 이어서, 절편을 퍼옥시화 1 (바이오케어 메디칼(Biocare Medical), Cat# PX968) 내인성 퍼옥시다제 차단제에서 5분 동안 인큐베이션하고, 증류수에서 헹구었다. 이어서, 열 유도된 에피토프 회복을 리빌 데클로아커(Reveal Decloaker) (바이오케어 메디칼, Cat# RV1000M)를 사용하여 95℃에서 40분 동안 탈클로킹 챔버 NxGen (바이오케어 메디칼, Cat# DC2012)으로 수행하고, 이어서 회수 완충제를 증류수로 교체하여 점진적으로 냉각시키고, 트리스 완충 염수 (TBS)에 넣었다. 하기 단계를 사용하여 인텔리패스(Intellipath) 자동염색기 (바이오케어 메디칼, Cat# IPS0001)를 사용하여 제조된 슬라이드 상에서 면역조직화학을 수행하였다:
1. 300 μL의 배경 퍼니셔 (바이오케어 메디칼, Cat# IP974G20)를 슬라이드에 적용하고, 10분 동안 인큐베이션하고; 이어서 TBS로 세척하였다.
2. 다 빈치 그린 희석제 (바이오케어 메디칼, Cat# PD900L) 중에서 1:50 희석된 마우스 모노클로날 SMA, 클론 1A4, (바이오케어 메디칼, Cat# CM001)의 1차 항체 300 μL를 적용하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고; 이어서 TBS로 세척하였다.
3. 300 μL의 마우스 온 래트 HRP 중합체 (바이오케어 메디칼, Cat# MRT621H)를 적용하고, 30분 동안 인큐베이션하고; 이어서 TBS로 세척하였다.
4. DSB를 제조하였다: 1 방울의 DSB 발색원/ 1 ml 기질 완충제 (바이오케어 메디칼, 각각 Cat# BRI 4014C / BRI 4013). 300 μL 딥 스페이스 블랙 (DSB) 발색원을 5분 동안 적용하고; 이어서 증류수로 세척하였다.
5. 뉴클리어 패스트 레드(Nuclear Fast Red) (바이오케어 메디칼, Cat# STNFRLT)를 사용하여 1분 동안 대조염색하고; 이어서 증류수로 세척하였다.
슬라이드를 기기로부터 꺼내고, 일련의 등급화된 조직학적 등급 알콜을 통해 크실렌으로 탈수시키고, 커버슬립을 덮었다.
α-SMA 염색된 슬라이드의 전체 슬라이드 영상을 레이카 AT2 스캐너를 사용하여 40X 배율로 캡처하였다. 디지털 슬라이드 영상을 스캐닝 품질에 대해 체크하고, 주석을 달고, 레이카 디지털 이미지 허브 아카이브 내의 적절한 네트워크 폴더로 내보내기하였다. α-SMA의 정도 및 강도를 결정하기 위해, 비시오팜 영상 분석 소프트웨어 (비시오팜, 덴마크 회르숄름)를 사용하여 전체 슬라이드 영상 상에서 정량적 영상 분석을 수행하였다. 총 α-SMA-염색된 면적을 측정하고, 염색된 총 간 면적의 백분율로서 표현하였다. 결과는 도 2에 제시된다.
혈장 TIMP-1 ELISA: 혈장 TIMP-1 농도를 상업적으로 입수가능한 래트 TIMP-1 특이적 ELISA 키트 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스, Cat # RTM100)를 사용하여 이중으로 결정하였다. TIMP-1을 제조업체의 설명서에 따라 약간의 변형을 가하여 혈장에서 검정하였다. 완충제 RD1-21 (50 μL)을 마우스 항-TIMP-1로 사전-코팅된 ELISA 플레이트 웰에 첨가하였다. ELISA 이전에, 래트 TIMP-1 (NS0-발현된 재조합 TIMP-1: 2400-37.5 pg/mL)의 7 포인트 표준 곡선을 생성하고, 혈장 샘플을 완충제 RD5-17에서 1:20 희석하였다. 샘플 및 표준물 (각각 50 μL)을 RD1-21을 함유하는 웰에 이중으로 첨가하고, 오비탈 플레이트 진탕기 (300 rpm) 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다 (실온). 항원 포획 후, 플레이트를 자동화 플레이트 세척기를 사용하여 세척 완충제로 5회 세척하였다 (350 μL/웰/세척). 세척 후, 래트 TIMP-1 접합체 (100 μL)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 오비탈 플레이트 진탕기 (300 rpm) 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다 (실온). 이어서, 플레이트를 5회 세척하고, 기질 용액 (100 μL)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하면서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 정지 용액 (100 μL)을 각 웰에 첨가하였다. 광학 밀도 (O.D.) 흡광도를 스펙트라맥스 190 마이크로플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스, 캘리포니아주 서니베일) 상에서 450 nm에서 즉시 결정하였다. 각각의 표준물 및 샘플에 대한 상대 O.D.를 블랭크 샘플에 대해 배경 보정하고, 4 파라미터 곡선 피트 방법을 사용하여 O.D.의 TIMP-1 농도로의 전환을 위한 표준 곡선을 생성하였다. 20의 희석 배율을 사용하여 소프트맥스 프로5 소프트웨어를 사용하여 미지의 샘플 TIMP-1 농도를 결정하였다. 결과는 도 3에 제시된다.
결과
실시예 2는 ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제를 사용한 조합 치료가 NASH의 래트 모델에서 이중 조합물 또는 단일 조합물보다 더 큰 효능을 생성한다는 것을 입증한다. 특히, 도 1-3은 비히클 또는 이중 조합물 군에 비해 화학식 (VII)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (V)의 화합물의 삼중 조합물의 사용시, 퍼센트 피크로시리우스 양성 면적, 퍼센트 α-SMA 양성 면적, 및 섬유증과 연관된 혈장 마커 TIMP1을 포함한 섬유증의 마커의 유의한 감소를 보여준다.

Claims (31)

  1. 간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제와 조합하여 및 치료 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  2. 간 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ASK1 억제제를 치료 유효량의 ACC 억제제와 조합하여 및 유효량의 FXR 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이며, 여기서 ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00010

    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00011

    및 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    Figure pct00012

    으로부터 선택되고;
    ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00013

    및 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    Figure pct00014

    으로부터 선택되고;
    FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00015

    및 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    Figure pct00016

    으로부터 선택되는 것인
    방법.
  3. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 방법.
  4. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 방법.
  5. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 방법.
  6. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 방법.
  7. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 방법.
  8. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 방법.
  9. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 방법.
  10. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 방법.
  11. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 방법.
  12. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 방법.
  13. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 방법.
  14. 제2항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제가 함께 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제가 개별적으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, ASK1 억제제, ACC 억제제 및 FXR 효능제 중 적어도 2종이 함께 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 간 질환이 비-알콜성 지방간염 (NASH)인 방법.
  19. 치료 유효량의 ASK1 억제제, 치료 유효량의 ACC 억제제, 치료 유효량의 FXR 효능제, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
    여기서 ASK1 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00017

    및 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00018

    및 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    Figure pct00019

    으로부터 선택되고;
    ACC 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00020

    및 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    Figure pct00021

    으로부터 선택되고;
    FXR 효능제는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00022

    및 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    Figure pct00023

    으로부터 선택되는 것인
    제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 조성물.
  21. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 조성물.
  22. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (I)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 조성물.
  24. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 조성물.
  25. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 조성물.
  26. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 조성물.
  27. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (II)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 조성물.
  28. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 조성물.
  29. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (V)의 화합물인 조성물.
  30. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (III)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 조성물.
  31. 제19항에 있어서, ASK1 억제제가 화학식 (VII)의 화합물이고, ACC 억제제가 화학식 (IV)의 화합물이고, FXR 효능제가 화학식 (VI)의 화합물인 조성물.
KR1020197032984A 2017-04-12 2018-04-11 간 질환을 치료하는 방법 KR20190132515A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762484652P 2017-04-12 2017-04-12
US62/484,652 2017-04-12
PCT/US2018/027131 WO2018191393A1 (en) 2017-04-12 2018-04-11 Methods of treating liver disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190132515A true KR20190132515A (ko) 2019-11-27

Family

ID=62111202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197032984A KR20190132515A (ko) 2017-04-12 2018-04-11 간 질환을 치료하는 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20180333401A1 (ko)
EP (1) EP3609496A1 (ko)
JP (1) JP2020516627A (ko)
KR (1) KR20190132515A (ko)
CN (1) CN110520125A (ko)
AU (1) AU2018250614A1 (ko)
CA (1) CA3059883A1 (ko)
TW (1) TW201902478A (ko)
WO (1) WO2018191393A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
EP3456717B1 (en) 2015-07-06 2021-03-17 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivative as cancer osaka thyroid (cot) modulator for treating inflammatory disease
PL3730487T3 (pl) 2016-06-13 2022-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
ES2927019T3 (es) 2017-03-28 2022-11-02 Gilead Sciences Inc Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hepáticas
CR20210385A (es) * 2019-01-15 2021-09-14 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA3233305A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
AU2020234929B2 (en) * 2019-03-11 2023-09-14 Gilead Sciences, Inc. Formulations of a compound and uses thereof
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
JP2022548617A (ja) * 2019-09-19 2022-11-21 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストを含む処置
CA3175541A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
TWI778562B (zh) 2020-04-02 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備cot抑制劑化合物的方法
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4183419A1 (en) * 2020-07-17 2023-05-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Therapeutic use of combination containing triple agonistic long-acting conjugate or triple agonist
EP4304711A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
JP2024512646A (ja) 2021-03-29 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｋｈｋ阻害剤
TW202304435A (zh) 2021-06-04 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 治療ｎａｓｈ之方法
TW202311256A (zh) 2021-06-18 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
EP2545964A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
HUE037444T2 (hu) 2011-11-11 2018-09-28 Gilead Apollo Llc ACC inhibitorok és azok felhasználása
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CN106714841A (zh) * 2014-09-24 2017-05-24 吉利德科学公司 治疗肝病的方法
WO2016112305A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018191393A1 (en) 2018-10-18
CA3059883A1 (en) 2018-10-18
JP2020516627A (ja) 2020-06-11
AU2018250614A1 (en) 2019-10-17
TW201902478A (zh) 2019-01-16
CN110520125A (zh) 2019-11-29
EP3609496A1 (en) 2020-02-19
US20180333401A1 (en) 2018-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190132515A (ko) 간 질환을 치료하는 방법
TWI663975B (zh) 治療肝臟疾病之方法
Zhang et al. Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropathy
TWI667025B (zh) 治療肝臟疾病之方法
JP5707489B2 (ja) １型糖尿病の処置
KR20190126921A (ko) 간 질환을 치료하는 방법
RU2721555C2 (ru) Композиции, содержащие 15-hepe, и способы лечения или предотвращения фиброза с применением указанных композиций
KR20180080230A (ko) 미오스타틴 길항제의 용도, 이들을 함유하는 조합물 및 그의 용도
AU2009246539B2 (en) Methods and compositions for the treatment of obesity
WO2019106550A1 (en) Fxr agonists for the treatment of liver diseases
KR102191405B1 (ko) 간 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101617584B1 (ko) 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI833874B (zh) 神經變性疾病之預防或治療藥
US20220362263A1 (en) Treatment for fibrosis and inhibition of fibrosis
KR101217066B1 (ko) 벤조산 유도체를 포함하는, 간경변의 예방 또는 치료용 조성물
CN110831598A (zh) 经鼻给药用医药组合物
KR20240091322A (ko) 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물
KR20210015849A (ko) 트로피펙소르 및 세니크리비록을 포함하는 조합물
JP2007326824A (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤、並びにこれを利用した薬用組成物及び治療方法
CA3117958A1 (en) Treatment and inhibition of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease patients
JP2020533353A (ja) アルコール性肝炎の治療のためのｉｌ−１ｂ結合抗体の使用