TWI778562B - 製備cot抑制劑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示大阪甲狀腺癌(cancer Osaka thyroid, Cot)抑制劑之合成，該抑制劑具有下式：

Description

製備COT抑制劑化合物的方法
本發明係關於針對製備大阪甲狀腺癌(Cot)抑制劑化合物及其合成中間體之方法的有機合成方法學領域。
大阪甲狀腺癌(Cot)蛋白質為絲胺酸/蘇胺酸激酶，其為MAP激酶-激酶-激酶(MAP3K)家族之成員。其亦稱為「Tpl2」(腫瘤進展基因座)、「MAP3K8」(絲裂原活化之蛋白激酶-激酶-激酶8)或「EST」(尤文氏肉瘤轉形體(Ewing sarcoma transformant))。Cot係藉由其在細胞中之致癌轉化活性來鑑別，且已顯示調節致癌及發炎路徑。
已知Cot在MEK-ERK路徑中之上游，且對於LPS誘發之腫瘤壞死因子-α (TNF-α)產生為至關重要的。已顯示Cot涉及TNFα之產生及信號傳導兩者。TNFα為促炎性細胞介素，且在發炎疾病中起重要作用，該等發炎疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、糖尿病、敗血症、牛皮癬、調控異常之TNFα表現及移植排斥。
因此，調節Cot之表現或活性的藥劑及方法可適用於預防或治療此類疾病。
仍需要研發製備Cot抑制劑化合物之方法，包括化合物1之製備：
Figure 02_image004
。
在一個態樣中提供一種製備化合物1之方法，該方法包含： (2a)使化合物2A與化合物2B：
Figure 02_image007
， 在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image009
； (2b)使化合物2C與
Figure 02_image011
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
Figure 02_image013
； (2c)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
Figure 02_image015
； (2d)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image017
；及 (2e)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image019
， 在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (2a)使化合物2A與化合物2B：
Figure 02_image022
， 在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image024
； (2b)使化合物2C與
Figure 02_image026
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
Figure 02_image028
； (2c)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
Figure 02_image030
； (2d)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image032
；及 (2e)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image034
， 在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (3a)使化合物2M：
Figure 02_image037
與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
Figure 02_image039
； (3b)使化合物3A與化合物2B：
Figure 02_image041
， 在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image043
； (3c)使化合物2C與
Figure 02_image045
在鈦類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
Figure 02_image047
； (3d)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
Figure 02_image049
； (3e)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image051
；及 (3f)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image053
， 在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (3a)使化合物2M：
Figure 02_image056
與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
Figure 02_image058
； (3b)使化合物3A與化合物2B：
Figure 02_image060
， 在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image062
； (3c)使化合物2C與
Figure 02_image064
在鈦類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
Figure 02_image066
； (3d)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
Figure 02_image068
； (3e)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image070
；及 (3f)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image072
， 在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (4a)使化合物1H：
Figure 02_image075
， 與：
Figure 02_image077
在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4A：
Figure 02_image079
； (4b)使化合物4A與化合物4B：
Figure 02_image081
， 在鹼，繼之以視情況選用之銅催化劑、視情況選用之路易斯鹼添加劑及視情況選用之鋅添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
Figure 02_image083
； (4c)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image085
；及 (4d)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image087
， 在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (4a)使化合物1H：
Figure 02_image090
， 與：
Figure 02_image092
在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4A：
Figure 02_image094
； (4b)使化合物4A與化合物4B：
Figure 02_image096
， 在鹼，繼之以視情況選用之銅催化劑、視情況選用之路易斯鹼添加劑及視情況選用之鋅添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
Figure 02_image098
； (4c)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image100
；及 (4d)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image102
， 在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物2M之方法，該方法包含： (5a)使化合物2H：
Figure 02_image105
與氯化試劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2I：
Figure 02_image107
； (5b)使化合物2I與TsHNNH2 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2J：
Figure 02_image109
； (5c)使化合物2J與化合物2K：
Figure 02_image111
， 在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L：
Figure 02_image113
； (5d)使化合物2L與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M：
Figure 02_image115
。
另一態樣中為一種製備化合物2B之方法，該方法包含： (6a)使化合物1E：
Figure 02_image117
， 與銅催化劑、胺配位體及碘化物添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2O：
Figure 02_image119
； (6b)使化合物2O與烷基化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2P：
Figure 02_image121
， 其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根； (6c)使化合物2P與氧化劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2B：
Figure 02_image123
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (7a)使化合物2C與化合物1B：
Figure 02_image125
， 在鈦催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物5A：
Figure 02_image127
；及 (7b)使化合物5A在催化劑及試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (8a)使化合物6A與化合物1B：
Figure 02_image130
， 在試劑及視情況選用之添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (9a)使化合物6A：
Figure 02_image132
， 與活化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物7A：
Figure 02_image134
， 其中R為甲磺醯基、乙磺醯基、甲苯磺醯基、苯磺醯基、4-氯苯磺醯基或4-硝基苯磺醯基；及 (9b)使化合物7A與化合物1B：
Figure 02_image136
， 在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (22a)使化合物2A與化合物2B：
Figure 02_image139
， 在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image141
； (22b)使化合物2C與
Figure 02_image143
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
Figure 02_image145
； (22c)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
Figure 02_image147
； (22d)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image149
；及 (22e)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image151
， 在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (22a)使化合物2A與化合物2B：
Figure 02_image153
， 在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image155
； (22b)使化合物2C與
Figure 02_image157
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
Figure 02_image159
； (22c)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
Figure 02_image161
； (22d)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image163
；及 (22e)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image165
， 在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (23a)使化合物2M：
Figure 02_image168
與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
Figure 02_image170
； (23b)使化合物3A與化合物2B：
Figure 02_image172
， 在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image174
； (23c)使化合物2C與
Figure 02_image176
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
Figure 02_image178
； (23d)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
Figure 02_image180
； (23e)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image182
；及 (23f)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image184
， 在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種製備化合物1之方法，該方法包含： (23a)使化合物2M：
Figure 02_image187
與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
Figure 02_image189
； (23b)使化合物3A與化合物2B：
Figure 02_image191
， 在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
Figure 02_image193
； (23c)使化合物2C與
Figure 02_image195
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
Figure 02_image197
； (23d)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
Figure 02_image199
； (23e)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
Figure 02_image201
；及 (23f)使化合物2F與化合物2G：
Figure 02_image203
， 在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
Figure 02_image004
。
另一態樣中為一種根據下式2F鹽之化合物：
Figure 02_image206
。
另一態樣中為一種製備化合物2O之方法，該方法包含： 使化合物14A：
Figure 02_image208
與碘化物試劑，其包含N-碘代丁二醯亞胺、碘、碘與碘酸、四氟硼酸雙(吡啶)碘鎓(I)、碘化鈉(伴隨漂白劑)、碘化鈉(伴隨氧化劑(例如，過硫酸氫鉀、過碘酸鈉及過碘酸))、1,3-二碘-5,5-二甲基內醯脲、一氯化碘或吡啶一氯化碘，以及 溶劑，其包含三氟甲磺酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、酸與水之組合、二甲基甲醯胺、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯， 在約-30℃至約60℃之溫度下接觸，得到化合物2O：
Figure 02_image210
。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年4月2日申請的美國臨時申請案第63/004,254號之權益，其全部內容以引用的方式併入本文中。
諸如本文所揭示之化合物1之含有三唑之化合物通常由疊氮化物製備。使用含疊氮化物之物質本質上可為危險的，例如歸因於疊氮化物之潛在爆炸性。避免使用疊氮化物之方法可為合乎需要的，例如以避免發生此類危險。
下文描述各種實施例。應注意，具體實施例並不旨在為窮盡性描述或限制本文所論述的更廣泛態樣。結合特定實施例所述的一個態樣不必限於彼實施例，且可用任何其他(一或多個)實施例來實踐。定義
如上文所用，在本發明通篇中，除非另外指明，否則以下縮寫具有以下含義： 2-MeTHF        2-甲基四氫呋喃 Ac                 乙醯基 ACN              乙腈(MeCN) ADMP            2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽 BIQ               5-溴-異喹啉 CAA              3-氯鄰胺基苯甲酸 CBS               科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata) CNA              2-氯-4-硝基苯胺 DBN              二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU              1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM              二氯甲烷(CH2 C12 ) DIAD             偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL           二異丁基氫化鋁 DIPEA           二異丙基乙胺 DME              1,2-二甲氧乙烷 DMF              二甲基甲醯胺 DMF-DMA     N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛 DMP              戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) DMPAO          2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸 DMPU            N,N'-二甲基丙烯脲 DMSO            二甲亞碸 (dppf)PdCl2 [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) ECEA             (乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯 EDC•HCl        1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDCP             二氯丙酮酸乙酯 equiv             當量 EtOAc            乙酸乙酯 EtOH             乙醇 Et                  乙基 HCl                鹽酸 IIQ                5-碘-異喹啉 IPAc              乙酸異丙酯 IPE                異丙醚 IPA                異丙醇 iPr                 異丙基 LiHMDS         雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 LTBA             三第三丁氧基氫化鋁鋰 MDCP            二氯丙酮酸甲酯 MeOH            甲醇 Me                 甲基 MsCl              甲磺醯氯 MTBE            甲基第三丁基醚 NaOAc           乙酸鈉 NBS               N-溴代丁二醯亞胺 NIS                N-碘代丁二醯亞胺 NMBI             N-甲基溴異喹啉鎓碘化物 NMP              甲基-2-吡咯啶酮 NMR              核磁共振 Sigamide        S-N-(3,5-二第三丁基苯基)-3-甲基-2-(N-甲醯基-N-甲胺基)丁醯胺 TfOH             三氟甲磺酸 THF               四氫呋喃 體積(Volume)  1公升/公斤比例因子 XantPhos        4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XantPhos-Pd-G2  氯[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
如本文所用，「約(about)」係一般熟習此項技術者所理解且將在一定程度上視使用其之上下文而變化。若使用一般熟習此項技術者不清楚之術語，則考慮使用該術語之上下文，「約」將意謂具體術語至多加或減10%。
除非本文中另外指示，否則本文中值範圍的敍述僅僅意欲充當個別提及屬於該範圍的各單獨值的簡寫方法，且各單獨值併入本說明書中，如同在本文中個別地敍述一般。除非本文另外指明或與內容明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合之次序進行。除非另外說明，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲更好地闡明實施例而不對申請專利範圍之範疇造成限制。本說明書中的語言不應解釋為指示任何未主張的要素為必不可少的。
如本文所用，「活化試劑」為藉由化學改質增加離去基之離去基能力的化合物。活化試劑之非限制性實例包括(但不限於)甲磺醯氯、甲磺酸酐、乙磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-氯苯磺醯氯及4-硝基苯磺醯氯。
如本文所用，「酸」或「酸性添加劑」係指一種化合物，其為在水溶液中產生水合氫離子之質子供體或與電子對供體或鹼組合之電子對受體。酸之非限制性實例包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸及草酸。
如本文所用，「烷基化劑」係指可將烷基安置於化合物中之化合物。烷基化劑之非限制性實例包括(但不限於)碘甲烷、三甲基氧化鋶碘、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷及四氟硼酸三甲基氧鎓。
胺催化劑之非限制性實例包括(但不限於)L-脯胺酸醯胺及(2R ,5R )-二苯基吡咯啶。
如本文所用，「胺配位體」係指可結合於金屬錯合物(諸如銅)之化合物。胺配位體之非限制性實例包括(但不限於)反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺及N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺。
如本文所用，「鹼」可指金屬氧化物或與酸反應以中和其且產生水及鹽的其他化合物。「鹼」亦可指含有帶孤電子對之鹼性氮原子的化合物及官能基。鹼可包括三級胺鹼、芳胺鹼、氫氧化物鹼及醇鹽鹼。鹼之非限制性實例包括(但不限於)第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀、特戊酸鉀、N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。額外實例包括(但不限於)苯基鋰、
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基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、苯基氯化鎂、第二丁基氯化鎂、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀或雙(三甲基矽烷基)胺基鈉。
如本文所用，「溴化劑」係指可將溴基安置於化合物中之化合物。溴化劑之非限制性實例包括(但不限於) N-溴代丁二醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、三溴吡錠或溴；溴化鉀/次氯酸及二溴異三聚氰酸。
如本文所用，「羰基源」為可將羰基提供於化合物中之化合物。羰基源之非限制性實例包括(但不限於)一氧化碳、五羰基鐵、八羰基二鈷、N-甲醯基糖精、多聚甲醛及甲酸。
如本文所用，「催化劑」為促進諸如成鍵反應之其他反應之化合物，且亦包括本文所述之金屬催化劑。催化劑之非限制性實例包括(但不限於)Sigamide ((S )-N -(3,5-二第三丁基苯基)-3-甲基-2-(N -甲醯基-N -甲胺基)丁醯胺)、RuCl(
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)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]、CBS型催化劑、伴隨化學計量還原劑之氫化亞銅-雙㗁唑啉錯合物、伴隨過渡金屬Pd、Ru、Rh或Ir之對掌性膦配位體(BINAP、DIPAMP、Segphos、Phanephos、Norphos、Me-DuPhos、PPhos、Josiphos、MeBoPhoz、Chenphos)或對掌性甲醯胺催化劑。其他實例包括(但不限於)碳酸銫、硫酸鎂、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、異丙醇鈦(IV)、吡咯啶、哌啶、脯胺酸、二異丙胺、二丁胺、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲氧基乙酸、丙酸、異丁酸、特戊酸、癸酸、己酸、苯基硼酸或其組合。
如本文所用，「銅催化劑」為含有銅之化合物且可促進諸如成鍵反應之其他反應。銅催化劑之非限制性實例包括(但不限於)碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物及溴化銅(I)三苯膦錯合物。額外實例包括氰化銅(I)二(氯化鋰)錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、氯化銅(I)雙(氯化鋰)錯合物、溴化銅(I)雙(溴化鋰)錯合物、硫氰酸銅(I)、噻吩-2-甲酸銅(I)、苯硫酚酸銅(I)、二苯基膦酸銅(I)、(1,10-啡啉)雙(三苯膦)硝酸銅(I) DCM加合物、3-甲基水楊酸銅(I)、氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]銅(I)、氯(1,5-環辛二烯)銅(I)二聚體、氯化銅(II)及乙酸銅(II)與三苯膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(對甲苯基)膦或三(鄰甲苯基)膦之組合。
如本文所用，「銅催化劑配位體」係指可結合於金屬錯合物(諸如銅)之化合物。銅催化劑配位體之非限制性實例包括(但不限於)二胺(N , N ' -二甲基乙烷-1,2-二胺、反-N , N ' -二甲基-環己烷-1,2-二胺)、二醇(乙-1,2-二醇、丙-1,3-二醇)、二酮(2-乙醯基環己酮、乙醯丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘胺酸衍生物(N -甲基甘胺酸、N , N -二甲基甘胺酸)、2-側氧基環己烷甲酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、新銅洛因(neocuproine)、8-羥基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛雙(苯腙)、2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二氟苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二甲氧苯胺基(側氧基)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(側氧基)乙酸、3,5-雙(三氟甲基)苯胺基(側氧基)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺醯基)苯胺基(側氧基)乙酸、N1 ,N2 - 二([1,1'-聯苯]-2-基)乙二醯胺、N 1 ,N 2 雙(2-苯氧基苯基)乙二醯胺、噻吩-2-甲酸及吡啶雙㗁唑啉配位體，諸如(2,6-雙((4S ,5R )-4,5-二苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶)、2,6-雙((S)-4-苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-第三丁基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丙基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-苄基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丁基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-苯乙基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((4S,5R)-4-甲基-5-苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丙基-5,5-二苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶及2,6-雙((3aS,8aR)-3a,8a-二氫-8H-茚并[1,2-d]㗁唑-2-基)吡啶。
如本文所用，「氯化劑」或「氯化試劑」係指可將氯基安置於化合物中之化合物。氯化劑之非限制性實例包括(但不限於)硫醯氯、氯氣、乙醯氯/硝酸鈰銨、二異丙胺基鋰/4-甲苯磺醯氯、二氯化氧碘苯、三氯甲烷磺醯氯、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲/氯化銨、四氯矽烷/脲-過氧化氫、N -氯丁二醯亞胺、三氯異三聚氰酸及3,5-二氯-2-羥基-4,6-s -三𠯤二酮鈉鹽。額外實例包括(但不限於)乙二醯氯、氧氯化磷、亞硫醯氯、光氣、三光氣、甲磺醯氯及三聚氯化氰。
如本文所用，「偶合劑」為改良羧酸與胺之偶合的化合物。偶合劑之非限制性實例包括(但不限於) 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、羰基二咪唑、乙二醯氯、亞硫醯氯、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、氯甲酸異丁酯、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶磷鎓六氟磷酸鹽、三正丙基膦酸酐及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤。
如本文所用，「甲醯胺類試劑」係指可將一個碳合成子安置於化合物中之化合物。甲醯胺類試劑之非限制性實例包括(但不限於)N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛、N , N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛及N , N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛。
如本文所用，「氫化物源」係指可將氫化物安置於化合物中之化合物。氫化物源之非限制性實例包括(但不限於)三乙基矽烷、甲基二乙氧基矽烷、三氯矽烷、聚甲基氫矽氧烷、二甲基(苯基)矽烷、1,1,2,2-四甲基二矽烷、二苯基矽烷及氫氣。
如本文所用，「氫氧化物鹼」係指與酸反應以中和其且產生水及鹽之金屬氧化物。非限制性實例包括(但不限於)氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化鈉、氫氧化銨。
如本文所用，「碘化物添加劑」係指可將碘基安置於化合物中之化合物。碘化物添加劑之非限制性實例包括(但不限於)碘化鈉、碘化鋰或碘化鉀。
如本文所用，「路易斯鹼」或「路易斯鹼添加劑」係指可向受體化合物供給電子對之化合物或離子物種。路易斯鹼之非限制性實例包括(但不限於) N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、六甲基磷醯胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二乙二醇二甲醚、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺及1,2-二甲氧乙烷。
如本文所用，「腈試劑」係指可將兩個碳合成子安置於化合物中之化合物。腈試劑之非限制性實例包括(但不限於)乙腈。
如本文所用，「有機金屬試劑」為含有碳-金屬鍵之化合物。有機金屬試劑之非限制性實例包括(但不限於)異丙基氯化鎂、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基溴化鎂、乙基溴化鎂、苯基鋰、
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基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰。
如本文所用，「氧化劑」為可氧化其他化合物之化合物。氧化劑之非限制性實例包括(但不限於)鐵氰化鉀、過硫酸氫鉀、四乙酸鉛、過氧乙酸、過氧化氫、分子氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸及單過氧鄰苯二甲酸鎂。
如本文所用，「鈀催化劑」為含有鈀之化合物或鈀催化劑與鈀催化劑配位體之組合，且可促進諸如成鍵反應之其他反應。鈀催化劑之非限制性實例包括(但不限於)鈀/碳、氯[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XantPhos Pd G2)、Pd(acac)2 、Pd(OAc)2 、Pd(hfac)2 、PdCl(烯丙基)、PdCl2 、PdSO4 ·2H2 O、Pd(XantPhos)Cl2 、XantPhos Pd G3、N -XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、TrixiePhos Pd G3、肆(三苯膦)鈀(0)/Pd(PPh3 )4 及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)/Pd2 (dba)3 。其他實例包括(但不限於) [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)]二氯化鈀(II)、二氯化鈀雙(乙腈)、雙(三苯膦)氯化鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、雙(苄腈)二氯化鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)與三苯膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(對甲苯基)膦或三(鄰甲苯基)膦之組合。
如本文所用，「鈀催化劑配位體」係指可結合於鈀錯合物之化合物。鈀催化劑配位體之非限制性實例包括(但不限於) 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)及熟習此項技術者所理解之其他膦配位體。
如本文所用，「鉑催化劑」為含有鉑之化合物且可促進諸如氫化之其他反應。非限制性實例包括(但不限於)鉑/氧化鋁及二氧化鉑。
如本文所用，「還原劑」為可還原其他化合物的化合物。還原劑之非限制性實例包括(但不限於)硼烷四氫呋喃複合物、硼烷·二甲基硫醚複合物、NaBH4 /I2 、硼烷氨、二乙基苯胺-硼烷、NaBH4 、LiBH4 、KBH4 、三乙基硼氫化鋰、三第二丁基硼氫化鉀、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三第三丁氧基氫化鋁鋰、參[(3-乙基-3-戊基)氧基]氫化鋁鋰、氫氣、甲酸/三乙胺或2-丙醇。
如本文所用，「銠催化劑」為含有銠之化合物且可促進諸如氫化之其他反應。銠催化劑之非限制性實例包括(但不限於)銠/氧化鋁。
如本文所用，「釕催化劑」為含有釕之化合物且可促進諸如氫化之其他反應。釕催化劑之非限制性實例包括(但不限於)RuCl(
Figure 110111737-A0304-12-01
)[(S,S)-Ts-DPEN]及RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]。
如本文所用，「溶劑」為可將溶質溶解至溶液之物質。溶劑可為極性溶劑或非極性溶劑。溶劑可包括酯、醚、氯化溶劑、芳族溶劑、腈、水、極性非質子性溶劑及醇。溶劑之非限制性實例包括(但不限於)水、烷烴(諸如庚烷、己烷及環己烷)、石油醚、醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇及聚乙二醇(諸如PEG400))、烷酸酯(諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯)、乙腈、烷酮(諸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)及甲基異丁基酮(MIBK))、醚(諸如乙醚、甲基-第三丁基醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二㗁烷)、芳族化合物(諸如苯及甲苯)、鹵化溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿及四氯化碳)、二甲亞碸(DMSO)及二甲基甲醯胺(DMF)。其他實例包括(但不限於)二乙二醇二甲醚、環戊基甲醚、二苯醚、三氟甲苯、二甲苯、乙酸、三氟乙酸、丙酸、二氯乙烷、氯苯、第三丁醇、乙腈、丙腈及丁腈。
如本文所用，「鈦類試劑」為含鈦化合物。鈦類試劑之非限制性實例包括(但不限於)乙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)及四氯化鈦(IV)。
如本文所用，「鋅添加劑」為含鋅化合物。鋅添加劑之非限制性實例包括(但不限於)氯化鋅及溴化鋅。
如本文所用，「鋯類試劑」為含鋯化合物。鋯類試劑之非限制性實例包括(但不限於)第三丁醇鋯(IV)。
本文所揭示之化合物亦包括所有立體異構體之混合物，包括對映異構體及非對映異構體。如本文所用，「立體異構體」係指具有相同化學成分但在空間中原子或基團之排列不同的化合物。立體異構體之實例包括非對映異構體及對映異構體。在一些實施例中，本文所述之化合物係以至少大於約50%、至少大於約60%、至少大於約70%、至少大於約80%、至少大於約90%、至少大於約91%、至少大於約92%、至少大於約93%、至少大於約94%、至少大於約95%、至少大於約96%、至少大於約97%、至少大於約98%、至少大於約99%、至少大於約99.5 %或至少大於約99.9%非對映異構純度或對掌性純度產生。
如本文所用，「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。
如本文所用，「對映異構體」係指一種化合物之互為不可重疊之鏡像的兩個立體異構體。
如本文所用，術語「對掌性」係指具有鏡像搭配物之不可重疊性特性的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像搭配物上可重疊之分子。命名
化合物(S)-6-(((1-(雙環[L.1.1]戊-L-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊基胺基)喹啉-3-甲腈之結構如下：
Figure 02_image212
在本發明中，以上化合物稱為化合物1。化合物 1 製造途徑 1
在一非限制性實例中，流程1為描繪化合物1製造途徑1之一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程1、2及3描繪合成化合物1之一個實施例。流程 1
Figure 02_image214
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(1a)使化合物1A與化合物1B在銅源、配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1C；及(1b)使化合物1C與化合物1D在銅催化劑及抗壞血酸鈉存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(1a)：(i)銅源包含碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物、溴化銅(I)三苯膦錯合物、氯化銅(II)、溴化銅(II)、乙酸銅(II)或硫酸銅(II)；(ii)配位體包含吡啶雙㗁唑啉配位體，諸如(2,6-雙((4S ,5R )-4,5-二苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶)、2,6-雙((S)-4-苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-第三丁基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丙基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-苄基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丁基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-苯乙基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((4S,5R)-4-甲基-5-苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丙基-5,5-二苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶及2,6-雙((3aS,8aR)-3a,8a-二氫-8H-茚并[1,2-d]㗁唑-2-基)吡啶；(iii)鹼包含乙酸鈉、乙酸鋰、乙酸鉀、三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、氟化鉀、碳酸鋰及碳酸銫)或醇鹽鹼(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉)；(iv)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及1,4-二㗁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯及二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮及二甲亞碸)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(v)溫度為約-20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(1a)，銅源包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(1a)，配位體包含2,6-雙((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氫㗁唑-2-基)吡啶。在一些實施例中，對於步驟(1a)，鹼包含乙酸鈉。在一些實施例中，對於步驟(1a)，溶劑包含乙腈及甲醇。在一些實施例中，對於步驟(1a)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(1a)，溫度為約-20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(1a)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(1b)：(i)銅催化劑包含硫酸銅(II)、乙酸銅(II)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物或溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)溶劑包含水、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或其組合；及/或(iii)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，如整個說明書中所述，諸如化合物6A之替代合成1(流程18)中，化合物1D係由化合物2K製備。
在一些實施例中，對於步驟(1b)，銅催化劑包含硫酸銅(II)。在一些實施例中，對於步驟(1b)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃、乙腈及水。在一些實施例中，對於步驟(1b)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(1b)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(1b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。化合物 1A 之 合成
在一非限制性實例中，流程2為描繪化合物1A之合成的一個實施例之流程。流程 2
Figure 02_image216
在一些實施例中，化合物1A係由包含以下之方法製備：(1c)使化合物1E與有機金屬試劑及親電子劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1F；(1d)使化合物1F與甲基化試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1G，其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；(1e)使化合物1G與氧化劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1H；及(1f)使化合物1H與烷基化試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，隨後添加乙醯化試劑，得到化合物1A。
在一些實施例中，對於步驟(1c)，(i)有機金屬試劑包含有機鋰試劑(例如，正丁基鋰、正己基鋰、苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)或格林納(Grignard)試劑(例如，異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、苯基氯化鎂、第二丁基氯化鎂及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物)；(ii)親電子劑包含甲醯化胺(例如，N , N ' -二甲基甲醯胺、N , N -二乙基甲醯胺、1-甲醯基吡咯啶、4-甲醯基嗎啉及N -甲基甲醯苯胺)、甲酸酯(例如，甲酸氰基甲酯、甲酸苯酯、甲酸乙酯及甲酸三氟乙酯)、原酸酯(例如，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯及原甲酸二乙基苯酯)、甲醯胺縮醛(例如，N , N -二甲基甲醯胺二丙基縮醛及N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛)或(氯亞甲基)二甲基氯化銨；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約-100℃至約-50℃。
在一些實施例中，對於步驟(1c)，有機金屬試劑包含正丁基鋰。在一些實施例中，對於步驟(1c)，親電子劑包含N ,N '-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(1c)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(1c)，溫度為約-80℃至約-60℃。在一些實施例中，對於步驟(1c)，溫度為約-100℃至約-50℃。在一些實施例中，溫度為約-100℃、約-95℃、約-90℃、約-85℃、約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃或約-50℃。
在一些實施例中，對於步驟(1d)：(i)甲基化試劑包含碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三甲基氧化鋶碘、重氮甲烷、硫酸二甲酯、碳酸酯(例如，碳酸二甲酯及二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯及甲苯磺酸甲酯)或四氟硼酸三甲基氧鎓；(ii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約-20℃至約45℃。
在一些實施例中，對於步驟(1d)，甲基化試劑包含碘甲烷。在一些實施例中，對於步驟(1d)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(1d)，溫度為約5℃至約45℃。在一些實施例中，對於步驟(1d)，溫度為約-20℃至約45℃。在一些實施例中，對於步驟(1d)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃或約45℃。在一些實施例中，對於步驟(1d)，X為碘離子。
在一些實施例中，對於步驟(1e)：(i)氧化劑包含鐵氰化鉀、過硫酸氫鉀、四乙酸鉛、過氧乙酸、過氧化氫、分子氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂；(ii)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化銫及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含水、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iv)溫度為約-5℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(1e)，氧化劑包含鐵氰化鉀。在一些實施例中，對於步驟(1e)，鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(1e)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(1e)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(1e)，溫度為約-5℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(1e)，溫度為約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或70℃。
在一些實施例中，對於步驟(1f)，(i)烷基化試劑包含格林納試劑(例如，乙炔基溴化鎂及乙炔基氯化鎂)或有機鋰試劑(例如，乙炔鋰、(三甲基矽烷基)乙炔鋰及乙炔鈉)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿)；(iii)乙醯化試劑包含乙酸酐、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸1-甲基乙烯酯、乙酸乙烯酯、乙醯氧基苯及4-乙醯氧基氯苯)、乙醯氯或乙醯溴；及/或(iv)溫度為約-20℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(1f)，烷基化試劑包含乙炔基溴化鎂。在一些實施例中，對於步驟(1f)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(1f)，乙醯化試劑包含乙酸酐。在一些實施例中，對於步驟(1f)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(1f)，溫度為約-20℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(1f)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。化合物 1B 之 合成
在一非限制性實例中，流程3為描繪製造途徑1之化合物1B之合成的一個實施例之流程。流程 3
Figure 02_image218
在一些實施例中，化合物1B係由包含以下之方法製備：(1g)使化合物1I與化合物1J在胺或碳酸酯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到呈順式與反式化合物之混合物的化合物1K；(1h)使化合物1K與溶劑在足夠之高溫下之溶劑中接觸，得到化合物1L；(1i)使化合物1L與氯化劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1M；(1j)使化合物1M與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1N；及(1k)使化合物1N與金屬催化劑及氫源在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1B。
在一些實施例中，對於步驟(1g)：(i)胺或碳酸酯鹼包含三級胺(例如，三乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)或碳酸鹽鹼(例如，碳酸鈉、碳酸銫及碳酸鉀)；(ii)溶劑包含醇(例如，乙醇、甲醇、異丙醇及第三丁醇)或極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(iii)溫度為約20℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(1g)，鹼包含三乙胺。在一些實施例中，對於步驟(1g)，溶劑包含乙醇。在一些實施例中，對於步驟(1g)，溫度為約75℃。在一些實施例中，對於步驟(1g)，溫度為約20℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(1g)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(1h)：(i)溶劑包含高沸點溶劑(例如，二苯醚、二(乙二醇)二丁醚、石蠟油、二甲苯、聚磷酸、伊頓試劑(Eaton's reagent) (於甲磺酸中之五氧化二磷溶液)、硫酸/乙酸酐及亞磷酸三乙酯)或共晶混合物(例如DowTherm®)；及/或(ii)高溫為約50℃至約300℃。
在一些實施例中，對於步驟(1h)，溶劑包含二苯醚。在一些實施例中，對於步驟(1h)，高溫為約260℃。在一些實施例中，對於步驟(1h)，高溫為約50℃至約300℃。在一些實施例中，對於步驟(1h)，高溫為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、約155℃、約160℃、約165℃、約170℃、約175℃、約180℃、約185℃、約190℃、約195℃、約200℃、約205℃、約210℃、約215℃、約220℃、約225℃、約230℃、約235℃、約240℃、約245℃、約250℃、約255℃、約260℃、約265℃、約270℃、約275℃、約280℃、約285℃、約290℃或約300℃。
在一些實施例中，對於步驟(1i)，(i)氯化劑包含乙二醯氯、氧氯化磷、亞硫醯氯、硫醯氯、光氣、甲磺醯氯、三聚氯化氰或三苯基二氯化膦；(ii)鹼包含三級胺(例如，N , N -二異丙基乙胺1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)或無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)；(iii)溶劑包含醚(例如，1,4-二㗁烷、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)或極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(iv)溫度為約20℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(1i)，氯化劑包含乙二醯氯。在一些實施例中，對於步驟(1i)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(1i)，溶劑包含1,4-二㗁烷。在一些實施例中，對於步驟(1i)，溫度為約60℃。在一些實施例中，對於步驟(1i)，溫度為約20℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(1i)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(1j)：(i)鹼包含三級胺(例如，N , N -二異丙基乙胺、1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)或無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)；(ii)溶劑包含醚(例如，1,4-二㗁烷、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)或極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(iii)溫度為約20℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(1j)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(1j)，溶劑包含1,4-二㗁烷。在一些實施例中，對於步驟(1j)，溫度為約60℃。在一些實施例中，對於步驟(1j)，溫度為約20℃至約80℃。在一些實施例中，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(1k)：(i)金屬催化劑包含鉑及釩/碳、鈀/碳、鉑/氧化鋁、氫氧化鈀/碳、二氧化鉑或銠/氧化鋁；(ii)氫源包含甲酸銨、氫氣、甲酸、甲酸三乙胺複合物或1,4-環己二烯；(iii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三丁醇及異丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)、水或其組合；及/或(iv)溫度為約0℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(1k)，金屬催化劑包含鉑及釩/碳。在一些實施例中，對於步驟(1k)，氫源包含甲酸銨。在一些實施例中，對於步驟(1k)，溶劑包含異丙醇及水。在一些實施例中，對於步驟(1k)，溫度為約50℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(1k)，溫度為約0℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(1k)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。化合物 1 製造途徑 2
在一非限制性實例中，流程4為描繪化合物1製造途徑2之一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程4、5、6及7描繪化合物1之合成之一個實施例。流程 4
Figure 02_image220
在一非限制性實例中，流程4A為描繪製造途徑2由化合物2F及化合物2G替代合成化合物1的一個實施例之流程。流程 4A
Figure 02_image222
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(2a)使化合物2A與化合物2B在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(2b)使化合物2C與
Figure 02_image224
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D；(2c)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E；(2d)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(2e)使化合物2F與化合物2G在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(2a)使化合物2A與化合物2B在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(2b)使化合物2C與
Figure 02_image226
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D；(2c)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E；(2d)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(2e)使化合物2F與化合物2G在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(2a)：(i)有機金屬試劑包含有機鎂試劑(例如，異丙基氯化鎂、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基溴化鎂及乙基溴化鎂)或有機鋰試劑(例如，苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)；(ii)路易斯鹼包含N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、六甲基磷醯胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二乙二醇二甲醚、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、1,2-二甲氧乙烷或氯化鋰；(iii)溶劑包含二氯甲烷、醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)或烴溶劑(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約-80℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(2a)，有機金屬試劑包含異丙基氯化鎂。在一些實施例中，對於步驟(2a)路易斯鹼包含N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)。在一些實施例中，對於步驟(2a)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(2a)，溫度為約-5℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(2a)，溫度為約-80℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(2a)，溫度為約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(2b)：(i)鈦類或鋯類試劑包含乙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)、第三丁醇鋯(IV)或乙醇鋯(IV)；(ii)溶劑包含烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iii)溫度為約25℃至約110℃。
在一些實施例中，對於步驟(2b)，鈦類或鋯類試劑包含乙醇鈦(IV)。在一些實施例中，對於步驟(2b)，溶劑包含甲苯。在一些實施例中，對於步驟(2b)，溫度為約70℃至約75℃。在一些實施例中，溫度為約25℃至約110℃。在一些實施例中，溫度為約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約100℃、約105℃或約110℃。
在一些實施例中，對於步驟(2c)：(i)還原劑包含硼烷四氫呋喃複合物、硼烷·二甲基硫醚複合物、NaBH4 /I2 、胺·硼烷複合物(例如，硼烷氨及二乙基苯胺-硼烷)、硼氫化物試劑(例如，NaBH4 、LiBH4 、KBH4 、三乙基硼氫化鋰及三第二丁基硼氫化鉀)、氫化鋁試劑(例如，二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三第三丁氧基氫化鋁鋰及參[(3-乙基-3-戊基)氧基]氫化鋁鋰)、氫氣、甲酸/三乙胺或2-丙醇；(ii)釕、鈀、銠或鉑催化劑(若存在)包含野依(Noyori)型Ru催化劑(例如RuCl(
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)[(S,S)-Ts-DPEN]及RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN])或異質氫化催化劑(例如，鈀/碳、銠/氧化鋁及鉑/碳)；(iii)溶劑包含酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約-40℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2c)，以至少大於約50%、至少大於約60%、至少大於約70%、至少大於約80%、至少大於約90%、至少大於約95%或至少大於約99%非對映異構純度產生化合物2E。
在一些實施例中，對於步驟(2c)，還原劑包含硼烷四氫呋喃複合物。在一些實施例中，對於步驟(2c)，不存在釕、鈀、銠或鉑催化劑。在一些實施例中，對於步驟(2c)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(2c)，溫度為約-10℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(2c)，溫度為約-40℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2c)，溫度為約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2c)，以至少大於約99%非對映異構純度產生化合物2E。
在一些實施例中，對於步驟(2d)：(i)酸包含鹽酸、氫溴酸、磺酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)溶劑包含水、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、乙二醇、丙二醇、甲醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iii)溫度為約0℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2d)，酸包含鹽酸。在一些實施例中，對於步驟(2d)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(2d)，溫度為約20℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(2d)，溫度為約0℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(2d)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2e)：(i)鈀催化劑包含鈀(II)催化劑(例如，XantPhos Pd G2、Pd(acac)2 、Pd(OAc)2 、Pd(hfac)2 、PdCl(烯丙基)、PdCl2 、PdSO4 ·2H2 O)、鈀預催化劑(例如，Pd(XantPhos)Cl2 、XantPhos Pd G3、N-XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3及TrixiePhos Pd G3)或鈀(0)催化劑(例如，Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )4 )；(ii)鹼包含醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀及特戊酸鉀)、三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；(iii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三戊醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(iv)溫度為約20℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(2e)，鈀催化劑包含氯[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XantPhos Pd G2)。在一些實施例中，對於步驟(2e)，鹼包含第三丁醇鉀。在一些實施例中，對於步驟(2e)，溶劑包含四氫呋喃及甲苯。在一些實施例中，對於步驟(2e)，溫度為約60℃至約75℃。在一些實施例中，對於步驟(2e)，溫度為約20℃至約120℃。在一些實施例中，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(2e)：(i)銅催化劑包含乙酸銅(II)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、碘化銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物、溴化銅(I)三苯膦錯合物、氧化銅(I)或氧化銅(II)；(ii)銅催化劑配位體包含二胺(例如，N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺及反-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺)、二醇(例如，乙-1,2-二醇及丙-1,3-二醇)、二酮(例如，2-乙醯基環己酮及乙醯丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘胺酸衍生物(例如，N-甲基甘胺酸及N,N-二甲基甘胺酸)、2-側氧基環己烷甲酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、新銅洛因、8-羥基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛雙(苯腙)、2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二氟苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二甲氧苯胺基(側氧基)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(側氧基)乙酸、3,5-雙(三氟甲基)苯胺基(側氧基)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺醯基)苯胺基(側氧基)乙酸、N1,N2-二([1,1'-聯苯]-2-基)乙二醯胺、N1,N2-雙(2-苯氧基苯基)乙二醯胺或噻吩-2-甲酸；(iii)鹼包含醇鹽鹼(例如，第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀及特戊酸鉀)、三級胺(例如，N-甲基嗎啉、三正丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；(iv)溶劑包含醇(例如，第三戊醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚、二丁醚及1,4-二㗁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(v)溫度為約0℃至約140℃。
在一些實施例中，對於步驟(2e)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(2e)，銅催化劑配位體包含2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸(DMPAO)。在一些實施例中，對於步驟(2e)，鹼包含磷酸三鉀。在一些實施例中，對於步驟(2e)，溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。在一些實施例中，對於步驟(2e)，溫度為約100℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(2e)，溫度為約0℃至約140℃。在一些實施例中，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃或約140℃。化合物 2A 之 合成
在一非限制性實例中，流程5為描繪製造途徑2經由化合物2M合成化合物2A的一個實施例之流程。流程 5
Figure 02_image228
在一些實施例中，化合物2A係由包含以下之方法製備：(2f)使化合物2H與氯化劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2I；(2g)使化合物2I與TsHNNH2 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2J；(2h)使化合物2J與化合物2K在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L；(2i)使化合物2L與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M；及(2j)使化合物2M與MeNHOMe·HCl、偶合劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2A。
在一些實施例中，對於步驟(2f)：(i)氯化劑包含硫醯氯、氯氣或親電子氯源(例如，乙醯氯/硝酸鈰銨、二異丙胺基鋰/4-甲苯磺醯氯、二氯化氧碘苯、三氯甲烷磺醯氯、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲/氯化銨、四氯矽烷/脲-過氧化氫、N -氯丁二醯亞胺、三氯異三聚氰酸及3,5-二氯-2-羥基-4,6-s -三𠯤二酮鈉鹽)；(ii)胺催化劑(若存在)包含吡咯啶型有機催化劑(例如，L-脯胺醯胺及(2R ,5R )-二苯基吡咯啶)；(iii)酸性添加劑(若存在)包含布朗斯特酸(Brønsted Acid) (例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及鹽酸)；(iv)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(v)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2f)，氯化劑包含硫醯氯。在一些實施例中，對於步驟(2f)，不存在胺催化劑。在一些實施例中，對於步驟(2f)，不存在酸性添加劑。在一些實施例中，對於步驟(2f)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(2f)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(2f)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(2f)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2g)：(i)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(ii)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2g)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(2g)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(2g)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(2g)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2h)：(i)鹼包含三級胺鹼(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈉)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、碳酸氫鹽鹼(例如，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、氫氧化四烷銨(例如，氫氧化四丁銨、苄基三甲基氫氧化銨及氫氧化膽鹼)、醇鹽鹼(例如，甲醇鈉或甲醇鉀及乙醇鈉或乙醇鉀)或磷酸鹽鹼(例如，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀)；(ii)溶劑包含水、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、2-甲基四氫呋喃、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為-20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(2h)，鹼包含碳酸鉀。在一些實施例中，對於步驟(2h)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水，或乙腈。在一些實施例中，對於步驟(2h)，溫度為約-20℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(2h)，溫度為約-20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(2h)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，其中對於步驟(2i)：(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀)；(ii)溶劑包含水、腈溶劑(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-10℃至約80℃。
在一些實施例中，其中對於步驟(2i)，鹼包含氫氧化鈉。在一些實施例中，其中對於步驟(2i)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，對於步驟(2i)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，其中對於步驟(2i)，溫度為約20℃。在一些實施例中，其中對於步驟(2i)，溫度為約-10℃至約80℃。在一些實施例中，其中對於步驟(2i)，溫度為約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，其中對於步驟(2j)：(i)偶合劑包含肽偶合劑(例如，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、羰基二咪唑、乙二醯氯、亞硫醯氯、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、氯甲酸異丁酯、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、N,N,N',N' -四甲基-O -(1H -苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶磷鎓六氟磷酸鹽、三正丙基膦酸酐及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤)；(ii)鹼包含三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三乙胺、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iv)溫度為約-20℃至約120℃。
在一些實施例中，其中對於步驟(2j)，偶合劑包含1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)。在一些實施例中，其中對於步驟(2j)，鹼包含三乙胺。在一些實施例中，其中對於步驟(2j)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，其中對於步驟(2j)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，其中對於步驟(2j)，溫度為約-20℃至約120℃。在一些實施例中，其中對於步驟(2j)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。化合物 2B 之 合成
在一非限制性實例中，流程6為描繪製造途徑2之化合物2B之合成的一個實施例之流程。流程 6
Figure 02_image230
在一些實施例中，化合物2B係由包含以下之方法製備：(2k)使化合物1E與銅催化劑、胺配位體及碘化物添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2O；(2l)使化合物2O與烷基化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2P，其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；(2m)使化合物2P與氧化劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2B。
在一些實施例中，對於步驟(2k)：(i)銅催化劑包含碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物或溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)碘化物添加劑包含碘化鈉、碘化鋰或碘化鉀；(iv)溶劑包含醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(v)溫度為約50℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(2k)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(2k)，胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺。在一些實施例中，對於步驟(2k)，碘化物添加劑包含碘化鈉。在一些實施例中，對於步驟(2k)，溶劑包含二乙二醇二甲醚。在一些實施例中，對於步驟(2k)，溫度為約80℃至約130℃。在一些實施例中，對於步驟(2k)，溫度為約50℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(2k)，溫度為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(2l)：(i)烷基化劑包含碘甲烷、三甲基氧化鋶碘、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，碳酸二甲酯及二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯及甲磺酸甲酯)、氯甲烷、溴甲烷或四氟硼酸三甲基氧鎓；(ii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(2l)，烷基化劑包含碘甲烷。在一些實施例中，對於步驟(2l)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(2l)，溫度為約20℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(2l)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2l)，溫度為約30℃。在一些實施例中，對於步驟(2l)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2l)，X為碘離子。
在一些實施例中，對於步驟(2m)：(i)氧化劑包含鐵氰化鉀、過硫酸氫鉀、四乙酸鉛、過氧乙酸、過氧化氫、分子氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂；(ii)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含水、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iv)溫度為約0℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(2m)，氧化劑包含鐵氰化鉀。在一些實施例中，對於步驟(2m)，鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(2m)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(2m)，溫度為約5℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(2m)，溫度為約0℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(2m)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。化合物 2G 之 合成
在一非限制性實例中，流程7為描繪製造途徑2經由化合物2G合成化合物1B的一個實施例之流程。流程 7
Figure 02_image232
在一些實施例中，化合物2G係由包含以下之方法製備：(2n)使化合物2Q與溴化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2R；(2o)使化合物2R與甲醯胺類試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2S；(2p)使化合物2S與視情況選用之腈試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2T；(2q)使化合物2T與氯化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物(2U)；及(2r)使化合物2U與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G。
在一些實施例中，對於步驟(2n)，(i)溴化劑包含N-溴代丁二醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、三溴吡錠或溴；(ii)溶劑包含極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(2n)，溴化劑包含N-溴代丁二醯亞胺。在一些實施例中，對於步驟(2n)，溶劑包含N,N -二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(2n)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(2n)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(2n)，溫度為約0℃至約40℃之溫度。在一些實施例中，對於步驟(2n)，溫度為呈約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃之溫度。
在一些實施例中，對於步驟(2o)：(i)甲醯胺類試劑包含N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛、N , N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛或N , N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛；(ii)該溶劑包含極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛、N , N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛或N , N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛；及/或(iii)溫度為約20℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(2o)，甲醯胺類試劑包含N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛。在一些實施例中，對於步驟(2o)，溶劑包含N,N -二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(2o)，溫度為約100℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(2o)，溫度為約110℃。在一些實施例中，對於步驟(2o)，溫度為約20℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(2o)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(2p)：(i)腈試劑(若存在)包含乙腈；(ii)鹼包含有機鋰試劑(例如，苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)、格林納試劑(例如，異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、苯基氯化鎂、第二丁基氯化鎂及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物)、醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀及第三戊醇鉀)或醯胺鹼(例如，二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)；(iii)溶劑包含醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、；及/或(iv)溫度為約-80℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(2p)，腈試劑(若存在)包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(2p)，鹼包含雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在一些實施例中，對於步驟(2p)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(2p)，溫度為約-10℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(2p)，溫度為約-80℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(2p)，溫度為約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(2q)：(i)氯化試劑包含乙二醯氯、氧氯化磷、亞硫醯氯、硫醯氯、光氣、三光氣、甲磺醯氯或三聚氯化氰；(ii)鹼包含胺鹼(例如，N , N -二異丙基乙胺1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(iii)溶劑包含醚(例如，1,2-二甲氧乙烷、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺)；及/或(iv)溫度為約20℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(2q)，氯化試劑包含乙二醯氯。在一些實施例中，對於步驟(2q)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(2q)，溶劑包含1,2-二甲氧乙烷。在一些實施例中，對於步驟(2q)，溫度為約55℃至約65℃。在一些實施例中，對於步驟(2q)，溫度為約60℃。在一些實施例中，對於步驟(2q)，溫度為約20℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(2q)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(2r)：(i)鹼包含胺鹼(例如，N , N -二異丙基乙胺、1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三丁醇、第二丁醇及異丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iii)溫度為約20℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(2r)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(2r)，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，對於步驟(2r)，溫度為約70℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(2r)，溫度為約75℃。在一些實施例中，對於步驟(2r)，溫度為約20℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2r)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。
在一些實施例中，化合物1B係由包含以下之方法製備：(2s)使化合物2G與乙醯胺、鈀催化劑或銅催化劑、鈀催化劑配位體或銅催化劑配位體及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到乙醯胺中間體；及(2t)使乙醯胺中間體與試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G。
在一些實施例中，對於步驟(2s)：(i)鈀催化劑或銅催化劑包含銅源(例如，碘化銅(I)、溴化銅(I)及氯化銅(I))或鈀源(例如，乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、)雙(三苯膦)二氯化鈀(II)、烯丙基氯化鈀(II)及肆(三苯膦)鈀(0))；(ii)鈀催化劑配位體或銅催化劑配位體包含1,2-二甲基乙二胺、1,2-反環己烷二醯胺或胺基酸(對於銅催化劑)或膦配體(例如，4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)) (對於鈀催化劑)；(iii)鹼包含三級胺(例如，N-甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰、碳酸銫及碳酸鉀)或醇鹽鹼(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、第三戊醇鈉及第三丁醇鈉)；(iv)溶劑包含烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷、二甲苯及苯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈及苄腈)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)；及/或(iv)溫度為約20℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(2s)，鈀催化劑或銅催化劑包含乙酸鈀(II)。在一些實施例中，對於步驟(2s)，鈀催化劑或銅催化劑配位體包含4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos))。在一些實施例中，對於步驟(2s)，鹼包含碳酸鉀。在一些實施例中，對於步驟(2s)，溫度為約80℃。在一些實施例中，對於步驟(2s)，溫度為約20℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2s)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(2t)：(i)試劑包含酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及三氟乙酸)或鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化銨)；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、1-丁醇及2-丁醇)或水；及/或(iii)溫度為約50℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(2t)，試劑包含鹽酸。在一些實施例中，對於步驟(2t)，溶劑包含乙醇。在一些實施例中，對於步驟(2t)，溫度為約60℃至約75℃。在一些實施例中，對於步驟(2t)，溫度為約50℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(2t)，溫度為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。化合物 1 製造途徑 3
在一個非限制性實例中，流程8為描繪用於製造途徑3之化合物2F之替代合成的一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程8、5、6及7描繪化合物1之合成之一個實施例。流程 8
Figure 02_image234
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(3a)使化合物2M與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A；(3b)使化合物3A與化合物2B在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(3c)使化合物2C與
Figure 02_image236
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B；(3d)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C；(3e)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(3f)使化合物2F與化合物2G在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(3a)使化合物2M與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A；(3b)使化合物3A與化合物2B在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(3c)使化合物2C與
Figure 02_image238
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B；(3d)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C；(3e)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(3f)使化合物2F與化合物2G在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(3a)：(i)氯化試劑包含乙二醯氯、亞硫醯氯、三聚氯化氰或氧氯化磷；(iii)該溶劑包含烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷、二甲苯及苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)或極性非質子性溶劑(例如，N,N -二甲基甲醯胺)；及/或(iv)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(3a)，氯化劑包含乙二醯氯。在一些實施例中，對於步驟(3a)，溶劑包含二氯甲烷或甲苯。在一些實施例中，對於步驟(3a)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(3a)，溶劑包含甲苯。在一些實施例中，對於步驟(3a)，溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(3a)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3a)，添加劑包含N,N -二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，對於步驟(3b)：(i)有機金屬試劑包含異丙基氯化鎂、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物或異丙基溴化鎂、乙基溴化鎂；(ii)銅催化劑或鈀催化劑包含銅催化劑(例如，溴化銅(I)甲硫醚錯合物、碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氰化銅(I)二(氯化鋰)錯合物、溴參(三苯膦)銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、氯化銅(I)雙(氯化鋰)錯合物、溴化銅(I)雙(溴化鋰)錯合物、硫氰酸銅(I)、噻吩-2-甲酸銅(I)、苯硫酚酸銅(I)、二苯基膦酸銅(I)、(1,10-啡啉)雙(三苯膦)硝酸銅(I) DCM加合物、3-甲基水楊酸銅(I)、氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]銅(I)、氯(1,5-環辛二烯)銅(I)二聚體、氯化銅(II)、溴化銅(II)及乙酸銅(II))或鈀(0)預催化劑(例如，肆(三苯膦)鈀(0)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0))；(iii)鋅添加劑(若存在)包含氯化鋅或溴化鋅；(iv)路易斯鹼(若存在)包含N , N ' -二甲基丙烯脲、六甲基磷醯胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二乙二醇二甲醚、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、二甲氧乙烷或氯化鋰；(v)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚、二丁醚及二乙二醇二甲醚)、烴溶劑(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(vi)溫度為約-80℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(3b)，有機金屬試劑包含異丙基氯化鎂。在一些實施例中，對於步驟(3b)，銅催化劑或鈀催化劑包含溴化銅(I)甲硫醚錯合物。在一些實施例中，對於步驟(3b)，不存在鋅添加劑。在一些實施例中，對於步驟(3b)，不存在路易斯鹼。在一些實施例中，對於步驟(3b)，溶劑包含四氫呋喃及甲苯。在一些實施例中，對於步驟(3b)，溫度為約-20℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(3b)，溫度為約-80℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(3b)，溫度為約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(3c)：(i)鈦類或鋯類試劑包含乙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)、第三丁醇鋯(IV)或乙醇鋯(IV)；(ii)溶劑包含烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iii)溫度為約25℃至約110℃。
在一些實施例中，對於步驟(3c)，鈦類或鋯類試劑包含乙醇鈦(IV)。在一些實施例中，對於步驟(3c)，溶劑包含甲苯。在一些實施例中，對於步驟(3c)，溫度為約60℃至約75℃。在一些實施例中，對於步驟(3c)，溫度為約25℃至約110℃。在一些實施例中，對於步驟(3c)，溫度為約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃或約110℃。
在一些實施例中，對於步驟(3d)：(i)還原劑包含三第三丁氧基氫化鋁鋰、硼烷·二甲基硫醚複合物、NaBH4 /I2 、胺·硼烷複合物(例如，硼烷氨及二乙基苯胺-硼烷)、硼氫化物試劑(例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰及三第二丁基硼氫化鉀)、氫化鋁試劑(例如，二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉及參[(3-乙基-3-戊基)氧基]氫化鋁鋰)、氫氣、甲酸/三乙胺或2-丙醇；(ii)釕、鈀或鉑催化劑(若存在)包含野依型Ru催化劑(例如RuCl(
Figure 110111737-A0304-12-01
)[(S,S)-Ts-DPEN]及RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN])或異質氫化催化劑(例如，鈀/碳、銠/氧化鋁及鉑/碳)；(iii)溶劑包含酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇及1-丙醇)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iv)溫度為約-40℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3d)，以至少大於約50%、至少大於約60%、至少大於約70%、至少大於約80%、至少大於約90%、至少大於約95%或至少大於約99%非對映異構純度產生化合物3C。
在一些實施例中，對於步驟(3d)，還原劑包含三第三丁氧基氫化鋁鋰。在一些實施例中，對於步驟(3d)不存在釕、鈀或鉑催化劑。在一些實施例中，對於步驟(3d)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(3d)，溫度為約-20℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(3d)，溫度為約-40℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3d)，溫度為約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3d)，以至少大於約99%非對映異構純度產生化合物3C。
在一些實施例中，對於步驟(3e)：(i)酸包含鹽酸、氫溴酸、磺酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)溶劑包含水、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iii)溫度為約0℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3e)，酸包含鹽酸。在一些實施例中，對於步驟(3e)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(3e)，溫度為約20℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(3e)，溫度為約0℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(3e)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3f)：(i)鈀催化劑包含鈀(II)催化劑(例如，XantPhos Pd G2、Pd(acac)2 、Pd(OAc)2 、Pd(hfac)2 、PdCl(烯丙基)、PdCl2 、PdSO4 ·2H2 O)、鈀預催化劑(例如，Pd(XantPhos)Cl2 、XantPhos Pd G3、N -XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3及TrixiePhos Pd G3)或鈀(0)催化劑(例如，Pd2 (dba)3 及Pd(PPh3 )4 )；(ii)鹼包含醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀及特戊酸鉀)、三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；(iii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三戊醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(iv)溫度為約20℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(3f)，鈀催化劑包含XantPhos Pd G2。在一些實施例中，對於步驟(3f)，鹼包含第三丁醇鉀。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溶劑包含四氫呋喃及甲苯。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溫度為約60℃至約75℃。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溫度為約20℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(3f)：(i)銅催化劑包含乙酸銅(II)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、碘化銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物、溴化銅(I)三苯膦錯合物、氧化銅(I)或氧化銅(II)；(ii)銅催化劑配位體包含二胺(例如，N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺及反-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺)、二醇(例如，乙-1,2-二醇及丙-1,3-二醇)、二酮(例如，2-乙醯基環己酮及乙醯丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘胺酸衍生物(例如，N-甲基甘胺酸及N,N-二甲基甘胺酸)、2-側氧基環己烷甲酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、新銅洛因、8-羥基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛雙(苯腙)、2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二氟苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二甲氧苯胺基(側氧基)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(側氧基)乙酸、3,5-雙(三氟甲基)苯胺基(側氧基)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺醯基)苯胺基(側氧基)乙酸、N1,N2-二([1,1'-聯苯]-2-基)乙二醯胺、N1,N2-雙(2-苯氧基苯基)乙二醯胺或噻吩-2-甲酸；(iii)鹼包含醇鹽鹼(例如，第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀及特戊酸鉀)、三級胺(例如，N-甲基嗎啉、三正丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；(iv)溶劑包含醇(例如，第三戊醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚、二丁醚及1,4-二㗁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(v)溫度為約0℃至約140℃。
在一些實施例中，對於步驟(3f)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(3f)，銅催化劑配位體包含2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸(DMPAO)。在一些實施例中，對於步驟(3f)，鹼包含磷酸三鉀。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溫度為約100℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(3f)，溫度為約0℃至約140℃。在一些實施例中，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃或約140℃。化合物 2M 之 合成
在一非限制性實例中，流程5為描繪製造途徑3經由化合物2M合成化合物2A的一個實施例之流程。
在一些實施例中，化合物2M係由包含以下之方法製備：(3g)使化合物2H與氯化試劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2I；(3h)使化合物2I與TsHNNH2 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2J；(3i)使化合物2J與化合物2K在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L；(3j)使化合物2L與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M。
在一些實施例中，對於步驟(3g)：(i)氯化試劑包含硫醯氯、氯氣或親電子氯源(例如，乙醯氯/硝酸鈰銨、二異丙胺基鋰/4-甲苯磺醯氯、二氯化氧碘苯、三氯甲烷磺醯氯、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲/氯化銨、四氯矽烷/脲-過氧化氫、N -氯丁二醯亞胺、三氯異三聚氰酸及3,5-二氯-2-羥基-4,6-s -三𠯤二酮鈉鹽)；(ii)胺催化劑(若存在)包含吡咯啶型有機催化劑(例如，L-脯胺醯胺及(2R ,5R )-二苯基吡咯啶)；(iii)酸性添加劑(若存在)包含布朗斯特酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及鹽酸)；(iv)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(v)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3g)，氯化試劑包含硫醯氯。在一些實施例中，對於步驟(3g)，不存在胺催化劑。在一些實施例中，對於步驟(3g)，不存在酸性添加劑。在一些實施例中，對於步驟(3g)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(3g)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(3g)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(3g)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3h)：(i)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(ii)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3h)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(3h)，溫度為35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(3h)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(3h)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3i)：(i)鹼包含三級胺鹼(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈉)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、碳酸氫鹽鹼(例如，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、氫氧化四烷銨(例如，氫氧化四丁銨、苄基三甲基氫氧化銨及氫氧化膽鹼)、醇鹽鹼(例如，甲醇鈉或甲醇鉀及乙醇鈉或乙醇鉀)或磷酸鹽鹼(例如，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀)；(ii)溶劑包含水、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、2-甲基四氫呋喃、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(3i)，鹼包含碳酸鉀。在一些實施例中，對於步驟(3i)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水，或乙腈。在一些實施例中，對於步驟(3i)，溫度為-20℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(3i)，溫度為約-20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(3i)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(3j)：(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀)；(ii)溶劑包含水、腈溶劑(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-10℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(3j)，鹼包含氫氧化鈉。在一些實施例中，對於步驟(3j)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，對於步驟(3j)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(3j)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(3j)，溫度為約-10℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(3j)，溫度為約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。化合物 2B 之 合成
在一非限制性實例中，流程6為描繪製造途徑3之化合物2B之合成的一個實施例之流程。
在一些實施例中，化合物2B係由包含以下之方法製備：(3k)使化合物1E與銅催化劑、胺配位體及碘化物添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2O；(3l)使化合物2O與烷基化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2P，其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；(3m)使化合物2P與氧化劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2B。
在一些實施例中，對於步驟(3k)：(i)銅催化劑包含碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物或溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)碘化物添加劑包含碘化鈉、碘化鋰或碘化鉀；(iv)溶劑包含醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(v)溫度為約50℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(3k)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(3k)，胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺。在一些實施例中，對於步驟(3k)，碘化物添加劑包含碘化鈉。在一些實施例中，對於步驟(3k)，溶劑包含二乙二醇二甲醚。在一些實施例中，對於步驟(3k)，溫度為約80℃至約130℃。在一些實施例中，對於步驟(3k)，溫度為約50℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(3k)，溫度為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(3l)：(i)烷基化劑包含碘甲烷、三甲基氧化鋶碘、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，碳酸二甲酯及二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯及甲磺酸甲酯)、氯甲烷、溴甲烷或四氟硼酸三甲基氧鎓；(ii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(3l)，烷基化劑包含碘甲烷。在一些實施例中，對於步驟(3l)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(3l)，溫度為約20℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(3l)，溫度為約30℃。在一些實施例中，對於步驟(3l)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3l)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3l)，X為碘離子。
在一些實施例中，對於步驟(3m)：(i)氧化劑包含鐵氰化鉀、過硫酸氫鉀、四乙酸鉛、過氧乙酸、過氧化氫、分子氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂；(ii)鹼包含氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化銨；(iii)溶劑包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含水、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iv)溫度為約0℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(3m)，氧化劑包含鐵氰化鉀。在一些實施例中，對於步驟(3m)，鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(3m)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(3m)，溫度為約5℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(3m)，溫度為約0℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(3m)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。化合物 2G 之 合成
在一非限制性實例中，流程7為描繪製造途徑3經由化合物2G合成化合物1B的一個實施例之流程。
在一些實施例中，化合物2G係由包含以下之方法製備：(3n)使化合物2Q與溴化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2R；(3o)使化合物2R與甲醯胺類試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2S；(3p)使化合物2S與視情況選用之腈試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2T；(3q)使化合物2T與氯化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2U；及(3r)使化合物2U與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G。
在一些實施例中，對於步驟(3n)：(i)溴化劑包含N-溴代丁二醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、三溴吡錠或溴；(ii)溶劑包含極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(3n)，溴化劑包含N-溴代丁二醯亞胺。在一些實施例中，對於步驟(3n)，溶劑包含N,N -二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(3n)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(3n)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(3n)，溫度為約0℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(3n)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(3o)：(i)甲醯胺類試劑包含N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛、N , N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛或N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛；(ii)溶劑包含極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、 N , N - 二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛、N,N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛或N,N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛；及/或(iii)溫度為約20℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(3o)，甲醯胺類試劑包含N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛。在一些實施例中，對於步驟(3o)，溶劑包含N,N -二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(3o)，溫度為約100℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(3o)，溫度為約110℃。在一些實施例中，對於步驟(3o)，溫度為約20℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(3o)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(3p)：(i)腈試劑(若存在)包含乙腈；(ii)鹼包含有機鋰試劑(例如，苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)、格林納試劑(例如，異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、苯基氯化鎂、第二丁基氯化鎂及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物)、醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀及第三戊醇鉀)或醯胺鹼(例如，二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)；(iii)溶劑包含醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)；及/或(iv)溫度為約-80℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(3p)，腈試劑(若存在)包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(3p)，鹼包含雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在一些實施例中，對於步驟(3p)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(3p)，溫度為約-10℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(3p)，溫度為約-80℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(3p)，溫度為約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(3q)：(i)氯化試劑包含乙二醯氯、氧氯化磷、亞硫醯氯、硫醯氯、光氣、三光氣、甲磺醯氯或三聚氯化氰；(ii)鹼包含胺鹼(例如，N , N -二異丙基乙胺1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(iii)溶劑包含醚(例如，1,2-二甲氧乙烷、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或極性非質子性溶劑(例如，N,N -二甲基甲醯胺)；及/或(iv)溫度為約20℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(3q)，氯化試劑包含乙二醯氯。在一些實施例中，對於步驟(3q)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(3q)，溶劑包含1,2-二甲氧乙烷。在一些實施例中，對於步驟(3q)，溫度為約55℃至約65℃。在一些實施例中，對於步驟(3q)，溫度為約60℃。在一些實施例中，對於步驟(3q)，溫度為約20℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(3q)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(3r)：(i)鹼包含胺鹼(例如，N , N -二異丙基乙胺1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三丁醇、第二丁醇及異丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iii)溫度為約20℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(3r)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(3r)，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，對於步驟(3r)，溫度為約70℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(3r)，溫度為約75℃。在一些實施例中，對於步驟(3r)，溫度為約20℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(3r)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。化合物 1 製造途徑 4
在一個非限制性實例中，流程9為描繪用於製造途徑4之化合物2E之替代合成的一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程9、10、5及7描繪化合物1之合成之一個實施例。流程 9
Figure 02_image240
在一個非限制性實例中，流程9A為描繪製造途徑4由化合物1H替代合成化合物4A的一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程9、9a、10、5及7描繪化合物1之合成之一個實施例。流程 9A
Figure 02_image242
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(4a)使化合物1H與
Figure 02_image244
在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4A；(4b)使化合物4A與化合物4B在鹼，繼之以視情況選用之銅催化劑、視情況選用之路易斯鹼添加劑及視情況選用之鋅添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E；(4c)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(4d)使化合物2F與化合物2G在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(4a)使化合物1H與
Figure 02_image246
在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4A；(4b)使化合物4A與化合物4B在鹼，繼之以視情況選用之銅催化劑、視情況選用之路易斯鹼添加劑及視情況選用之鋅添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E；(4c)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(4d)使化合物2F與化合物2G在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(4a)：(i)催化劑包含無機催化劑(例如，硫酸鎂、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化鈉)及異丙醇鈦(IV))、有機催化劑(例如，二級胺(例如，吡咯啶、哌啶、脯胺酸、二異丙胺及二丁胺)、有機酸(例如，乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲氧基乙酸、丙酸、異丁酸、特戊酸、癸酸、己酸及苯基硼酸)或其組合；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)；及/或(iii)溫度為約-20℃至約65℃。
在一些實施例中，對於步驟(4a)：(i)催化劑包含碳酸銫、硫酸鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化物鹼(氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化鈉)、異丙醇鈦(IV)、吡咯啶或哌啶；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)；及/或(iii)溫度為約-20℃至約65℃。
在一些實施例中，對於步驟(4a)，催化劑包含碳酸銫。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約to 20℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約25℃。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約-20℃至約65℃。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃或65℃。
在一些實施例中，對於步驟(4a)，催化劑包含吡咯啶與丙酸之組合。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溶劑包含甲苯。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約50℃。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約-20℃至約65℃。在一些實施例中，對於步驟(4a)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃或65℃。
在一些實施例中，對於步驟(4b)，(i)鹼包含格林納試劑(例如，異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基氯化鎂、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基溴化鎂及乙基溴化鎂)、或有機鋰試劑(例如，正己基鋰、苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)；(ii)銅催化劑(若存在)包含銅催化劑(例如，碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氰化銅(I)二(氯化鋰)錯合物、溴參(三苯膦)銅(I)、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、氯化銅(I)雙(氯化鋰)錯合物、溴化銅(I)雙(溴化鋰)錯合物、硫氰酸銅(I)、噻吩-2-甲酸銅(I)、苯硫酚酸銅(I)、二苯基膦酸銅(I)、(1,10-啡啉)雙(三苯膦)硝酸銅(I) DCM加合物、3-甲基水楊酸銅(I)、氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]銅(I)、氯(1,5-環辛二烯)銅(I)二聚體、氯化銅(II)、溴化銅(II)及乙酸銅(II))；(iii)鋅添加劑(若存在)包含氯化鋅、溴化鋅；(iv)路易斯鹼添加劑(若存在)包含N , N ' -二甲基丙烯脲、六甲基磷醯胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二乙二醇二甲醚、N-甲基嗎啉、N , N -二異丙基乙胺、二甲氧乙烷或氯化鋰；(v)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚、二丁醚及二乙二醇二甲醚)、烴溶劑(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、；及/或(iv)溫度為約-80℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(4b)，以至少大於約50%、至少大於約60%、至少大於約70%、至少大於約80%、至少大於約90%、至少大於約95%或至少大於約99%非對映異構純度產生化合物2E。
在一些實施例中，對於步驟(4b)，鹼包含異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。在一些實施例中，對於步驟(4b)，不存在銅催化劑。在一些實施例中，對於步驟(4b)，不存在鋅添加劑。在一些實施例中，對於步驟(4b)，不存在路易斯鹼添加劑。在一些實施例中，對於步驟(4b)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(4b)，溫度為約0℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(4b)，溫度為約-80℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(4b)，溫度為約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。在一些實施例中，對於步驟(4b)，以至少大於約99%非對映異構純度產生化合物2E。
在一些實施例中，對於步驟(4c)：(i)酸包含鹽酸、氫溴酸、磺酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)溶劑包含水、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，乙醇、乙二醇、丙二醇、甲醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iii)溫度為約0℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4c)，酸包含鹽酸。在一些實施例中，對於步驟(4c)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(4c)，溫度為約20℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(4c)，溫度為約0℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(4c)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4d)：(i)鈀催化劑包含鈀(II)催化劑(例如，XantPhos Pd G2、Pd(acac)2 、Pd(OAc)2 、Pd(hfac)2 、PdCl(烯丙基)、PdCl2 及PdSO4 ·2H2 O)、鈀預催化劑(例如，Pd(XantPhos)Cl2 、XantPhos Pd G3、N -XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3及TrixiePhos Pd G3)或鈀(0)催化劑(例如，Pd2 (dba)3 及Pd(PPh3 )4 )；(ii)鹼包含醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀及特戊酸鉀)、三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；(iii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三戊醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(iv)溫度為約20℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(4d)，鈀催化劑包含氯[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XantPhos Pd G2)。在一些實施例中，對於步驟(4d)，鹼包含第三丁醇鉀。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溶劑包含四氫呋喃及甲苯。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溫度為約60℃至約75℃。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溫度為約20℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(4d)：(i)銅催化劑包含乙酸銅(II)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、碘化銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物、溴化銅(I)三苯膦錯合物、氧化銅(I)或氧化銅(II)；(ii)銅催化劑配位體包含二胺(例如，N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺及反-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺)、二醇(例如，乙-1,2-二醇及丙-1,3-二醇)、二酮(例如，2-乙醯基環己酮及乙醯丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘胺酸衍生物(例如，N-甲基甘胺酸及N,N-二甲基甘胺酸)、2-側氧基環己烷甲酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、新銅洛因、8-羥基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛雙(苯腙)、2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二氟苯胺基(側氧基)乙酸、2,6-二甲氧苯胺基(側氧基)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(側氧基)乙酸、3,5-雙(三氟甲基)苯胺基(側氧基)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺醯基)苯胺基(側氧基)乙酸、N1,N2-二([1,1'-聯苯]-2-基)乙二醯胺、N1,N2-雙(2-苯氧基苯基)乙二醯胺或噻吩-2-甲酸；(iii)鹼包含醇鹽鹼(例如，第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、第三戊醇鉀、第三戊醇鈉、丙酸鉀及特戊酸鉀)、三級胺(例如，N-甲基嗎啉、三正丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；(iv)溶劑包含醇(例如，第三戊醇、異丙醇及第三丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚、二丁醚及1,4-二㗁烷)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或其組合；及/或(v)溫度為約0℃至約140℃。
在一些實施例中，對於步驟(4d)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(4d)，銅催化劑配位體包含2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸(DMPAO)。在一些實施例中，對於步驟(4d)，鹼包含磷酸三鉀。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溶劑包含N-甲基-2-吡咯啶酮。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溫度為約100℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(4d)，溫度為約0℃至約140℃。在一些實施例中，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃或約140℃。化合物 4B 之 合成
在一個非限制性實例中，流程9為描繪用於製造途徑4之化合物4B之合成的一個實施例之流程。
在一些實施例中，化合物4B係由包含以下之方法製備：(4e)使化合物2M與鹼在溴化試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4B。
在一些實施例中，對於步驟(4e)：(i)溴化試劑包含N -溴代丁二醯亞胺、溴化鉀/次氯酸、三溴吡錠、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、二溴異三聚氰酸或溴；(ii)鹼包含乙酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化四丁銨、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鋰、乙酸鉀或磷酸鉀；(iii)溶劑包含水、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(4e)，溴化試劑包含N-溴代丁二醯亞胺。在一些實施例中，對於步驟(4e)，鹼包含乙酸鈉。在一些實施例中，對於步驟(4e)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(4e)，溫度為約70℃至約90℃。在一些實施例中，對於步驟(4e)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(4e)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。製造途徑 4 之化合物 1H 之替代合成
在一個非限制性實例中，流程10為描繪製造途徑4之化合物1H之替代合成的一個實施例之流程。流程 10
Figure 02_image248
在一些實施例中，化合物1H係由包含以下之方法製備：(4f)使化合物1E與烷基化劑，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4C，其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；(4g)使化合物4C與氧化劑及氫氧化物鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4D；(4h)使化合物4D與鈀催化劑或銅催化劑、羰基源、氫化物源及鹼，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1H。
在一些實施例中，對於步驟(4f)：(i)烷基化劑包含碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三甲基氧化鋶碘、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，碳酸二甲酯及二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯及甲磺酸甲酯)或四氟硼酸三甲基氧鎓；(ii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約-20℃至約45℃。
在一些實施例中，對於步驟(4f)，烷基化劑包含碘甲烷。在一些實施例中，對於步驟(4f)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(4f)，溫度為約0℃至約35℃。在一些實施例中，對於步驟(4f)，溫度為約-20℃至約45℃。在一些實施例中，對於步驟(4f)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約40℃或約45℃。在一些實施例中，對於步驟(4f)，X為碘離子。
在一些實施例中，對於步驟(4g)：(i)氧化劑包含鐵氰化鉀、過硫酸氫鉀、四乙酸鉛、過氧乙酸、過氧化氫、分子氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂；(ii)氫氧化物鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含水、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iv)溫度為約-5℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4g)，氧化劑包含鐵氰化鉀。在一些實施例中，對於步驟(4g)，氫氧化物鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(4g)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(4g)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(4g)，溫度為約-5℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(4g)，溫度為約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4h)：(i)鈀催化劑或銅催化劑包含鈀催化劑(例如，[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)]二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、二氯化鈀雙(乙腈)、雙(三苯膦)氯化鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、雙(苄腈)二氯化鈀、乙醯基丙酮酸鈀(II)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)與三級膦(例如，三苯膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(對甲苯基)膦及三(鄰甲苯基)膦))之組合、或銅催化劑(例如，碘化銅(I)、乙酸銅(II)與三級膦(例如，三苯膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(對甲苯基)膦及三(鄰甲苯基)膦)之組合)；(ii)羰基源包含一氧化碳、五羰基鐵、八羰基二鈷、N-甲醯基糖精、多聚甲醛或甲酸；(iii)氫化物源包含矽烷(例如，三乙基矽烷、甲基二乙氧基矽烷、三氯矽烷、聚甲基氫矽氧烷、二甲基(苯基)矽烷、1,1,2,2-四甲基二矽烷及二苯基矽烷)或氫氣；(iv)鹼包含三級胺(例如，三乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷及四甲基乙二胺)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、或無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)；(v)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(vi)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(4h)，鈀催化劑或銅催化劑包含[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)]二氯化鈀(II)。在一些實施例中，對於步驟(4h)，羰基源包含一氧化碳。在一些實施例中，對於步驟(4h)，氫化物源包含三乙基矽烷。在一些實施例中，對於步驟(4h)，鹼包含三乙胺。在一些實施例中，對於步驟(4h)，溶劑包含N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(4h)，溫度為約80℃。在一些實施例中，對於步驟(4h)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(4h)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。化合物 2M 之 合成
在一非限制性實例中，流程5為描繪製造途徑4經由化合物2M合成化合物2A的一個實施例之流程。
在一些實施例中，化合物2M係由包含以下之方法製備：(4i)使化合物2H與氯化試劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2I；(4j)使化合物2I與TsHNNH2 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2J；(4k)使化合物2J與化合物2K在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L；(4l)使化合物2L與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M。
在一些實施例中，對於步驟(4i)：(i)氯化劑包含硫醯氯、氯氣或親電子氯源(例如，乙醯氯/硝酸鈰銨、二異丙胺基鋰/4-甲苯磺醯氯、二氯化氧碘苯、三氯甲烷磺醯氯、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲/氯化銨、四氯矽烷/脲-過氧化氫、N -氯丁二醯亞胺、三氯異三聚氰酸及3,5-二氯-2-羥基-4,6-s -三𠯤二酮鈉鹽)；(ii)胺催化劑(若存在)包含吡咯啶型有機催化劑(例如，L-脯胺醯胺及(2R ,5R )-二苯基吡咯啶)；(iii)酸性添加劑(若存在)包含布朗斯特酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及鹽酸)；(iv)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(v)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4i)，氯化劑包含硫醯氯。在一些實施例中，對於步驟(4i)，不存在胺催化劑。在一些實施例中，對於步驟(4i)，不存在酸性添加劑。在一些實施例中，對於步驟(4i)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(4i)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(4i)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(4i)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4j)：(i)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(ii)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4j)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(4j)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(4j)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(4j)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(4k)：(i)鹼包含三級胺鹼(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈉)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、碳酸氫鹽鹼(例如，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、氫氧化四烷銨(例如，氫氧化四丁銨、苄基三甲基氫氧化銨及氫氧化膽鹼)、醇鹽鹼(例如，甲醇鈉或甲醇鉀及乙醇鈉或乙醇鉀)或磷酸鹽鹼(例如，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀)；(ii)溶劑包含水、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、2-甲基四氫呋喃、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(4k)，鹼包含碳酸鉀。在一些實施例中，對於步驟(4k)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水，或乙腈。在一些實施例中，對於步驟(4k)，溫度為約-20℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(4k)，溫度為約-20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(4k)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(4l)：(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀)；(ii)溶劑包含水、腈溶劑(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-10℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(4l)，鹼包含氫氧化鈉。在一些實施例中，對於步驟(4l)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，對於步驟(4l)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(4l)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(4l)，溫度為約-10℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(4l)，溫度為約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。化合物 2G 之 合成
在一非限制性實例中，流程7為描繪製造途徑4經由化合物2G合成化合物1B的一個實施例之流程。
在一些實施例中，化合物2G係由包含以下之方法製備：(4m)使化合物2Q與溴化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2R；(4n)使化合物2R與甲醯胺類試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2S；(4o)使化合物2S與視情況選用之腈試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2T；(4p)使化合物2T與氯化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2U；及(4q)使化合物2U與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G。
在一些實施例中，對於步驟(4m)：(i)溴化劑包含N-溴代丁二醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲、三溴吡錠或溴；(ii)溶劑包含極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(4m)，溴化劑包含N-溴代丁二醯亞胺。在一些實施例中，對於步驟(4m)，溶劑包含N,N -二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(4m)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(4m)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(4m)，溫度為約0℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(4m)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(4n)：(i)甲醯胺類試劑包含N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛、N , N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛或N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛；(ii)溶劑包含極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛、N , N -二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛或N , N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛；及/或(iii)溫度為約20℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(4n)，甲醯胺類試劑包含N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛。在一些實施例中，對於步驟(4n)，溶劑包含N,N -二甲基甲醯胺。在一些實施例中，對於步驟(4n)，溫度為約100℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(4n)，溫度為約110℃。在一些實施例中，對於步驟(4n)，溫度為約20℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(4n)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(4o)：(i)腈試劑(若存在)包含乙腈；(ii)鹼包含有機鋰試劑(例如，苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)、格林納試劑(例如，異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、苯基氯化鎂、第二丁基氯化鎂及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物)、醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀及第三戊醇鉀)或醯胺鹼(例如，二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)；(iii)溶劑包含醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)；及/或(iv)溫度為約-80℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(4o)，腈試劑(若存在)包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(4o)，鹼包含雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在一些實施例中，對於步驟(4o)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(4o)，溫度為約-10℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(4o)，溫度為約-80℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(4o)，溫度為約-80℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(4p)：(i)氯化試劑包含乙二醯氯、氧氯化磷、亞硫醯氯、硫醯氯、光氣、三光氣、甲磺醯氯或三聚氯化氰；(ii)鹼包含胺鹼(例如，N , N -二異丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(iii)溶劑包含醚(例如，1,2-二甲氧乙烷、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或極性非質子性溶劑(例如，N,N -二甲基甲醯胺)；及/或(iv)溫度為約20℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(4p)，氯化試劑包含乙二醯氯。在一些實施例中，對於步驟(4p)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(4p)，溶劑包含1,2-二甲氧乙烷。在一些實施例中，對於步驟(4p)，溫度為約55℃至約65℃。在一些實施例中，對於步驟(4p)，溫度為約60℃。在一些實施例中，對於步驟(4p)，溫度為約20℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(4p)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(4q)：(i)鹼包含胺鹼(例如，N , N -二異丙基乙胺、1-甲基咪唑、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、第三丁醇、第二丁醇及異丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)；及/或(iii)溫度為約20℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(4q)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(4q)，溶劑包含異丙醇。在一些實施例中，對於步驟(4q)，溫度為約70℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(4q)，溫度為約75℃。在一些實施例中，對於步驟(4q)，溫度為約20℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(4q)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。化合物 2M 之 合成
在一非限制性實例中，流程5說明製備化合物2M之一個實施例。在一個態樣中，化合物2M係由包含以下之方法製備：(5a)使化合物2H與氯化試劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2I；(5b)使化合物2I與TsHNNH2 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2J；(5c)使化合物2J與化合物2K在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L；(5d)使化合物2L與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M。
在一些實施例中，對於步驟(5a)：(i)氯化試劑包含硫醯氯、氯氣或親電子氯源(例如，乙醯氯/硝酸鈰銨、二異丙胺基鋰/4-甲苯磺醯氯、二氯化氧碘苯、三氯甲烷磺醯氯、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲/氯化銨、四氯矽烷/脲-過氧化氫、N -氯丁二醯亞胺、三氯異三聚氰酸及3,5-二氯-2-羥基-4,6-s -三𠯤二酮鈉鹽)；(ii)胺催化劑(若存在)包含吡咯啶型有機催化劑(例如，L-脯胺醯胺及(2R ,5R )-二苯基吡咯啶)；(iii)酸性添加劑(若存在)包含布朗斯特酸(例如，甲磺酸、對甲苯磺酸及鹽酸)；(iv)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(v)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(5a)，氯化試劑包含硫醯氯。在一些實施例中，對於步驟(5a)，不存在胺催化劑。在一些實施例中，對於步驟(5a)，不存在酸性添加劑。在一些實施例中，對於步驟(5a)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(5a)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(5a)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(5a)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(5b)：(i)溶劑包含羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(ii)溫度為約30℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(5b)，溶劑包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(5b)，溫度為約35℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(5b)，溫度為約30℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(5b)，溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(5c)：(i)鹼包含三級胺鹼(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈉)、碳酸鹽鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫)、碳酸氫鹽鹼(例如，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、氫氧化四烷銨(例如，氫氧化四丁銨、苄基三甲基氫氧化銨及氫氧化膽鹼)、醇鹽鹼(例如，甲醇鈉或甲醇鉀及乙醇鈉或乙醇鉀)或磷酸鹽鹼(例如，磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀)；(ii)溶劑包含水、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、2-甲基四氫呋喃、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(5c)，(i)鹼包含碳酸鉀。在一些實施例中，對於步驟(5c)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水，或乙腈。在一些實施例中，對於步驟(5c)，溫度為約-20℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(5c)，溫度為約-20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(5c)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(5d)：(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀)；(ii)溶劑包含水、腈溶劑(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醚溶劑(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)或其組合；及/或(iii)溫度為約-10℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(5d)，鹼包含氫氧化鈉。在一些實施例中，對於步驟(5d)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，對於步驟(5d)，溫度為約15℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(5d)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(5d)，溫度為約-10℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(5d)，溫度為約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。化合物之 合成 2B
在一非限制性實例中，流程6說明製備化合物2B之一個實施例。在一個態樣中，化合物2B係由包含以下之方法製備：(6a)使化合物1E與銅催化劑、胺配位體及碘化物添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2O；(6b)使化合物2O與烷基化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2P，其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；(6c)使化合物2P與氧化劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2B。
在一些實施例中，對於步驟(6a)：(i)銅催化劑包含碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物或溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)碘化物添加劑包含碘化鈉、碘化鋰或碘化鉀；(iv)溶劑包含醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(v)溫度為約50℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(6a)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(6a)，胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺。在一些實施例中，對於步驟(6a)，碘化物添加劑包含碘化鈉。在一些實施例中，對於步驟(6a)，溶劑包含二乙二醇二甲醚。在一些實施例中，對於步驟(6a)，溫度為約80℃至約130℃。在一些實施例中，對於步驟(6a)，溫度為約50℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(6a)，溫度為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(6b)：(i)烷基化劑包含碘甲烷、三甲基氧化鋶碘、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，碳酸二甲酯及二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯及甲磺酸甲酯)、氯甲烷、溴甲烷或四氟硼酸三甲基氧鎓；(ii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(6b)，烷基化劑包含碘甲烷。在一些實施例中，對於步驟(6b)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(6b)，溫度為約20℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(6b)，溫度為約30℃。在一些實施例中，對於步驟(6b)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(6b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。在一些實施例中，對於步驟(6b)，X為碘離子。
在一些實施例中，對於步驟(6c)：(i)氧化劑包含鐵氰化鉀、過硫酸氫鉀、四乙酸鉛、過氧乙酸、過氧化氫、分子氧、空氣、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、過碘酸、溴酸鉀、間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂；(ii)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含水、醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iv)溫度為約0℃至約70℃。
在一些實施例中，對於步驟(6c)，氧化劑包含鐵氰化鉀。在一些實施例中，對於步驟(6c)，鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(6c)，溶劑包含水。在一些實施例中，對於步驟(6c)，溫度為約5℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(6c)，溫度為約0℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(6c)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。化合物 1 替代途徑 1
在一非限制性實例中，流程23為描繪化合物1之替代合成1的一個實施例之流程。流程 23
Figure 02_image250
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(7a)使化合物2C與化合物1B在鈦催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物5A；及(7b)使化合物5A在催化劑及試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(7a)：(i)該鈦催化劑包含鈦路易斯酸(例如，四氯化鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV))；(ii)鹼包含三級胺(例如，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iv)溫度為約-10℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(7a)，鈦催化劑包含四氯化鈦(IV)。在一些實施例中，對於步驟(7a)，鹼包含1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些實施例中，對於步驟(7a)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(7a)，溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(7a)，溫度為約50℃。在一些實施例中，對於步驟(7a)，溫度為約-10℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(7a)，溫度為約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(7b)：(i)催化劑包含Sigamide ((S )-N -(3,5-二第三丁基苯基)-3-甲基-2-(N -甲醯基-N -甲胺基)丁醯胺)野依型Ru或Rh催化劑(例如RuCl(
Figure 110111737-A0304-12-01
)[(S,S)-Ts-DPEN]及RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN])、CBS型催化劑、伴隨化學計量還原劑之氫化亞銅-雙㗁唑啉錯合物、伴隨過渡金屬Pd、Ru、Rh或Ir之對掌性膦配位體(BINAP、DIPAMP、Segphos、Phanephos、Norphos、Me-DuPhos、PPhos、Josiphos、MeBoPhoz及Chenphos)或對掌性甲醯胺催化劑；(ii)試劑包含三氯矽烷、氫氣或氫氣等效物(例如，甲酸銨、i PrOH及甲酸-三乙胺)、對掌性硼烷試劑(例如，Alpine硼烷及ipc-硼烷)、對掌性硼氫化物試劑(例如，Alpine-氫化物)、伴隨對掌性CBS型催化劑之硼烷或胺•硼烷試劑(例如，硼烷•THF、硼烷•DMS、硼烷氨及二乙基苯胺-硼烷)、伴隨對掌性DMF或對掌性銅催化劑之矽烷(例如，三乙氧基矽烷、三苯基矽烷及三乙基矽烷)；(iii)溶劑包含酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇及1-丙醇)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約-40℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(7b)，催化劑包含Sigamide ((S )-N -(3,5-二第三丁基苯基)-3-甲基-2-(N -甲醯基-N -甲胺基)丁醯胺)。在一些實施例中，對於步驟(7b)，試劑包含三氯矽烷。在一些實施例中，對於步驟(7b)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(7b)，溫度為約20℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(7b)，溫度為約30℃。在一些實施例中，對於步驟(7b)，溫度為約-40℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(7b)，溫度為約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。化合物 1 替代途徑 2
在一非限制性實例中，流程24為描繪化合物1之替代合成2的一個實施例之流程。流程 24
Figure 02_image252
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(8a)使化合物6A與化合物1B在試劑及視情況選用之添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(8a)：(i)試劑包含伴隨偶合劑(例如，偶氮二甲酸二異丙酯、二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺)之三級膦(例如，三苯膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(對甲苯基)膦及三(鄰甲苯基)膦)、羰基二咪唑、氯甲酸異丁酯、3-[雙(二甲胺基)甲基鎓基]-3H -苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、N-[(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)(二甲胺基)亞甲基]-N-甲基甲銨四氟硼酸鹽N-氧化物、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨四氟硼酸鹽、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶磷鎓六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲胺基-(N-嗎啉基)-碳正離子六氟磷酸鹽、乙二醯氯、亞硫醯氯；(ii)添加劑(若存在)包含4-二甲胺基吡啶、羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(8a)，試劑包含偶氮二甲酸二異丙酯及三苯膦。在一些實施例中，對於步驟(8a)，不存在添加劑。在一些實施例中，對於步驟(8a)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(8a)，溫度為約20℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(8a)，溫度為約25℃。在一些實施例中，對於步驟(8a)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(8a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。化合物 1 替代途徑 3
在一非限制性實例中，流程25為描繪化合物1之替代合成3的一個實施例之流程。流程 25
Figure 02_image254
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(9a)使化合物6A與活化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物7A，其中R為甲磺醯基、乙磺醯基、甲苯磺醯基、苯磺醯基、4-氯苯磺醯基或4-硝基苯磺醯基；及(9b)使化合物7A與化合物1B在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一些實施例中，對於步驟(9a)：(i)活化試劑包含甲磺酸酐或磺醯氯(例如，甲磺醯氯、乙磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-氯苯磺醯氯及4-硝基苯磺醯氯)；(ii)鹼包含三級胺(例如，三乙胺、N-甲基嗎啉、三正丙胺、N,N-二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰、碳酸銫及氫化鈉)、醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀及第三丁醇鈉)或氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(9a)，活化試劑包含甲磺醯氯。在一些實施例中，對於步驟(9a)，鹼包含三乙胺。在一些實施例中，對於步驟(9a)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(9a)，溫度為約0℃至約25℃。在一些實施例中，對於步驟(9a)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(9a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。在一些實施例中，對於步驟(9a)，R為甲磺醯基。
在一些實施例中，對於步驟(9b)，(i)鹼包含三級胺(例如，1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰、碳酸銫及氫化鈉)、醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀及第三丁醇鈉)或氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(9b)，鹼包含1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，對於步驟(9b)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(9b)，溫度為約20℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(9b)，溫度為約25℃。在一些實施例中，對於步驟(9b)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(9b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。由丙酮酸乙酯進行的化合物 2M 之 替代合成
在一個非限制性實例中，流程11為描繪由丙酮酸乙酯進行的化合物2M之替代合成的一個實施例之流程。流程 11
Figure 02_image256
在一些實施例中，化合物2M係由包含以下之方法製備：(10a)使化合物10A與氯化試劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑在足夠溫度下在視情況選用之溶劑中接觸，得到化合物10B；(10b)使化合物10B與TsHNNH2 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物10C；(10c)使化合物10C與化合物2K在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物10D；(10d)使化合物10D與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M。
在一些實施例中，對於步驟(10a)：(i)氯化試劑包含硫醯氯、氯氣或親電子氯源(例如，乙醯氯/硝酸鈰銨、二異丙胺基鋰/4-甲苯磺醯氯、二氯化氧碘苯、三氯甲烷磺醯氯、1,3-二氯-5,5-二甲基內醯脲/氯化銨、四氯矽烷/脲-過氧化氫、N -氯丁二醯亞胺、三氯異三聚氰酸及二氯異氰尿酸鈉)；(ii)胺催化劑(若存在)包含吡咯啶型有機催化劑(例如，L-脯胺醯胺及(2R ,5R )-二苯基吡咯啶)；(iii)酸性添加劑(若存在)包含對甲苯磺酸或布朗斯特酸(例如，鹽酸及甲磺酸)；(iv)溶劑(若存在)包含羧酸(例如，三氟乙酸、乙酸、甲酸及丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(v)溫度為約40℃至約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(10a)，氯化試劑包含硫醯氯。在一些實施例中，對於步驟(10a)，不存在胺催化劑。在一些實施例中，對於步驟(10a)，酸性添加劑包含對甲苯磺酸。在一些實施例中，對於步驟(10a)不存在溶劑。在一些實施例中，對於步驟(10a)，溫度為約65℃至約75℃。在一些實施例中，對於步驟(10a)，溫度為約40℃至約80℃。在一些實施例中，對於步驟(10a)，溫度為約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在一些實施例中，對於步驟(10b)：(i)溶劑包含羧酸(例如，丙酸、三氟乙酸、乙酸及甲酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚及二苯醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(ii)溫度為約20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(10b)，溶劑包含丙酸。在一些實施例中，對於步驟(10b)，溫度為約25℃。在一些實施例中，對於步驟(10b)，溫度為約20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(10b)，溫度為約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(10c)：(i)鹼包含三級胺(例如，N,N-二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、或無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、異丙醇、第三丁醇、乙醇及1-丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)或其組合；及/或(iii)溫度為約-20℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(10c)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(10c)，溶劑包含乙腈及乙醇。在一些實施例中，對於步驟(10c)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(10c)，溫度為約-20℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(10c)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(10d)：(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀)或三甲基矽烷酸鉀；(ii)溶劑包含水、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇及1-丙醇)、烴溶劑(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或其組合；及/或(iii)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(10d)，鹼包含氫氧化鈉。在一些實施例中，對於步驟(10d)，溶劑包含乙醇及水。在一些實施例中，對於步驟(10d)，溫度為約10℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(10d)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(10d)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。由點擊化學法進行的化合物 2L 之 替代合成
在一非限制性實例中，流程12為描繪經由點擊化學法替代合成化合物2L的一個實施例之流程。流程 12
Figure 02_image258
在一些實施例中，化合物2L係由包含以下之方法製備：(11a)使化合物2K與疊氮化物試劑及鹼，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1D；(11b)使化合物1D與
Figure 02_image260
銅試劑及視情況選用之試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L。
在一些實施例中，對於步驟(11a)：(i)疊氮化物試劑包含2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)、咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽、咪唑-1-磺醯疊氮硫酸鹽、咪唑-1-磺醯疊氮四氟硼酸鹽或對位甲苯磺醯疊氮；(ii)鹼包含三級胺(例如，N , N -二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、二乙胺或二丁胺；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，三氟甲苯、甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(11a)，疊氮化物試劑包含2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)。在一些實施例中，對於步驟(11a)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(11a)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(11a)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(11a)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(11a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，步驟(11a)係以分批模式進行。在一些實施例中，使化合物2K與疊氮化物試劑及鹼在一定溫度下之溶劑中接觸，得到化學計量之化合物1D。在一些實施例中，產生化學計量之化合物1D包含將化合物2K、疊氮化物試劑、鹼及溶劑同時添加至分批反應器。在一些實施例中，使化學計量之化合物1D與
Figure 02_image262
、 銅試劑及視情況選用之試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L。
在一些實施例中，步驟(11a)係以連續流法進行。在一些實施例中，將化合物2K、疊氮化物試劑、鹼及溶劑添加至連續流反應器中以產生化合物1D。在一些實施例中，使化合物1D與
Figure 02_image264
、 銅試劑及視情況選用之試劑在分批反應器中，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L。在一些實施例中，將產生於連續流反應器中之化合物1D連續饋入含有丙炔酸甲酯、銅試劑、抗壞血酸鈉、溶劑及視情況選用之試劑之分批反應器中，得到化合物2L。
在一些實施例中，步驟(11a)係以以下方式進行以在連續流法中得到化合物2L。在一些實施例中，向反應器中裝入丙炔酸甲酯、硫酸銅、抗壞血酸鈉、甲苯及水。在一些實施例中，將化合物2K、二異丙基乙胺及乙腈在第二容器中合併。在一些實施例中，將2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)及乙腈在第三容器中合併。在一些實施例中，將分別含於第二及第三容器中的化合物2K及ADMP之混合物併入管或連續流反應器中以形成化合物1D，且將含有化合物2L之所得混合物收集於含有丙炔酸甲酯之第一反應器。由 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯進行的 化合物 2A 之 替代合成
在一非限制性實例中，流程13為描繪由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(化合物10D)替代合成化合物2A的一個實施例之流程。流程 13
Figure 02_image266
在一些實施例中，化合物2A係由包含以下之方法製備：(12a)使化合物10D與MeNHOMe·HCl及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2A。
在一些實施例中，對於步驟(12a)：(i)鹼包含有機鎂試劑(例如，異丙基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物)、有機鋰試劑(例如，苯基鋰、
Figure 110111737-A0304-12-01
基鋰、第三丁基鋰及第二丁基鋰)或醯胺鹼(例如，雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀及雙(三甲基矽烷基)胺基鈉)；(ii)溶劑包含醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)或烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iii)溫度為約-40℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(12a)，鹼包含雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在一些實施例中，對於步驟(12a)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(12a)，溫度為約-10℃至約10℃。在一些實施例中，對於步驟(12a)，溫度為約-40℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(12a)，溫度為約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-35℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 之替代合成
在一非限制性實例中，流程14為描繪1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(化合物10D)之替代合成的一個實施例之流程。流程 14
Figure 02_image268
在一些實施例中，化合物10D係由包含以下之方法製備：(13a)使化合物13A與化合物2K及酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物10D。
在一些實施例中，對於步驟(13a)：(i)酸包含乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、特戊酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、丙酸；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)或極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(iii)溫度為約0℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(13a)，酸包含乙酸。在一些實施例中，對於步驟(13a)，溶劑包含乙醇。在一些實施例中，對於步驟(13a)，溫度為約35℃。在一些實施例中，對於步驟(13a)，溫度為約0℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(13a)，溫度為約-40℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(12a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) 之替代合成
在一非限制性實例中，流程15為描繪5-碘異喹啉(化合物2O)之替代合成的一個實施例之流程。流程 15
Figure 02_image270
在一些實施例中，化合物2O係由包含以下之方法製備：(14a)使化合物14A與碘化物試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2O。
在一些實施例中，對於步驟(14a)：(i)碘化物試劑包含N -碘代丁二醯亞胺、碘、碘與碘酸、四氟硼酸雙(吡啶)碘鎓(I)、碘化鈉(伴隨漂白劑)、碘化鈉(伴隨氧化劑(例如，過硫酸氫鉀、過碘酸鈉及過碘酸))、1,3-二碘-5,5-二甲基內醯脲、一氯化碘或吡啶一氯化碘；(ii)溶劑包含三氟甲磺酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、酸與水之組合、二甲基甲醯胺、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯；及/或(iii)溫度為約-30℃至約60℃。
在一些實施例中，對於步驟(14a)，碘化物試劑包含N - 碘代丁二醯亞胺。在一些實施例中，對於步驟(14a)，溶劑包含三氟甲磺酸。在一些實施例中，對於步驟(14a)，溫度為約-20℃至約0℃。在一些實施例中，對於步驟(14a)，溫度為約-30℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(14a)，溫度為約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃。化合物 2B 之替代 合成
流程16為描繪化合物2B之替代合成的一個實施例之流程。流程 16
Figure 02_image272
在一些實施例中，化合物2B係由包含以下之方法製備：(15a)使化合物4D與銅催化劑、胺配位體及碘化物添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2B。
在一些實施例中，對於步驟(15a)：(i)銅催化劑包含碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、乙酸銅、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物或溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)胺配位體包含反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺、N , N '- 二甲基乙烷-1,2-二胺、N , N '- 二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)碘化物添加劑包含碘化鈉、碘化鋰或碘化鉀；(iv)溶劑包含醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(v)溫度為約50℃至約150℃。
在一些實施例中，對於步驟(15a)，銅催化劑包含碘化銅(I)。在一些實施例中，對於步驟(15a)，胺配位體包含反-N , N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺。在一些實施例中，對於步驟(15a)，碘化物添加劑包含碘化鈉。在一些實施例中，對於步驟(15a)，溶劑包含二乙二醇二甲醚。在一些實施例中，對於步驟(15a)，溫度為約80℃至約130℃。在一些實施例中，對於步驟(15a)，溫度為約50℃至約150℃。在一些實施例中，對於步驟(15a)，溫度為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃或約150℃。化合物 2C 之替代 合成
在一非限制性實例中，流程17為描繪化合物2C之替代合成的一個實施例之流程。流程 17
Figure 02_image274
在一些實施例中，化合物2C係由包含以下之方法製備：(16a)使化合物1A與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物16A；(16b)使化合物16A與化合物1D在銅催化劑及視情況選用之試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物6A；(16c)使化合物6A在氧化劑及視情況選用之鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C。
在一些實施例中，對於步驟(16a)：(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化銨)或碳酸鹽鹼(例如，碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇(例如，乙二醇、丙二醇、甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(iii)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(16a)，鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(16a)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(16a)，溫度為約15℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(16a)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(16a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(16b)，(i)銅催化劑包含硫酸銅(II)、乙酸銅(II)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物、溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)試劑(若存在)包含抗壞血酸鈉；(iii)溶劑包含水、醚(例如，2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(16b)，銅催化劑包含硫酸銅(II)。在一些實施例中，對於步驟(16b)，試劑(若存在)包含抗壞血酸鈉。在一些實施例中，對於步驟(16b)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃、乙腈及/或水。在一些實施例中，對於步驟(16b)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(16b)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(16b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(16c)，(i)氧化劑包含戴斯-馬丁高碘烷(DMP)、二甲亞碸(伴隨活化劑(例如，乙二醯氯、三聚氯化氰、N , N ' -二環己基碳化二亞胺、N , N '-二異丙基碳化二亞胺、N-氯丁二醯亞胺、苯甲酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、氯乙醛酸甲酯、亞硫醯氯、雙光氣、三光氣、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、三氯乙腈、2-氯-1,2-二甲基咪唑鎓氯化物、聚磷酸、三氯化磷、五氧化二磷、三苯基二氯化膦、二溴三苯膦、氧氯化磷、乙醯氯、苯甲醯氯、乙醯溴、二氯磷酸苯酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯及乙氧基乙炔)、TEMPO/漂白劑、三氧化鉻或2-碘氧基苯甲酸；(ii)鹼(若存在)包含三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)或氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)；(iii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iv)溫度為約-20℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(16c)氧化劑包含戴斯-馬丁高碘烷。在一些實施例中，對於步驟(16c)，不存在鹼。在一些實施例中，對於步驟(16c)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(16c)，溫度為約25℃。在一些實施例中，對於步驟(16c)，溫度為約-20℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(16c)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。
在一些實施例中，化合物1D係由包含以下之方法製備：(16d)使化合物2K與疊氮試劑及鹼，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1D。
在一些實施例中，對於步驟(16d)：(i)疊氮化物試劑包含2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)、咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽、咪唑-1-磺醯疊氮硫酸鹽、咪唑-1-磺醯疊氮四氟硼酸鹽或對位甲苯磺醯疊氮；(ii)鹼包含三級胺(例如，N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、二乙胺或二丁胺；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(16d)，疊氮化物試劑包含2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)。在一些實施例中，對於步驟(16d)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(16d)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(16d)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(16d)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(16d)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，步驟(16d)及(16b)係以分批模式進行。在一些實施例中，使化合物2K與疊氮化物試劑及鹼在一定溫度下之溶劑中接觸，得到化學計量之化合物1D。在一些實施例中，產生化學計量之化合物1D包含將化合物2K、疊氮化物試劑、鹼及溶劑同時添加至分批反應器。在一些實施例中，使化學計量之化合物1D與化合物16A、銅催化劑及視情況選用之試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物6A。
在一些實施例中，步驟(16d)及(16b)係以連續流法進行。在一些實施例中，將化合物2K、疊氮化物試劑、鹼及溶劑添加至連續流反應器中以產生化合物1D。在一些實施例中，使化合物1D與化合物16A、銅催化劑及視情況選用之試劑在分批反應器中，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物6A。在一些實施例中，將產生於連續流反應器中之化合物1D連續饋入含有化合物16A、銅催化劑、抗壞血酸鈉、溶劑及視情況選用之試劑之分批反應器中，得到化合物6A。化合物 6A 之替代合成 1
在一非限制性實例中，流程18為描繪化合物6A之替代合成1的一個實施例之流程。流程 18
Figure 02_image276
在一些實施例中，化合物6A係由包含以下之方法製備：(17a)使化合物1A與化合物1D在銅催化劑及視情況選用之試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物17A；(17b)使化合物17A在鹼存在下在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物6A。
在一些實施例中，對於步驟(17a)，(i)銅催化劑包含硫酸銅(II)、乙酸銅(II)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、溴化銅(I)甲硫醚錯合物、三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、碘化銅(I)、碘化銅(I)碘化四丁銨錯合物、六氟磷酸肆(乙腈)銅(I)、碘化銅(I)亞磷酸三乙酯錯合物或溴化銅(I)三苯膦錯合物；(ii)試劑(若存在)包含抗壞血酸鈉；(iii)溶劑包含水、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、極性非質子性溶劑(例如，N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或其組合；及/或(iv)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(17a)，銅催化劑包含硫酸銅(II)。在一些實施例中，對於步驟(17a)，試劑(若存在)包含抗壞血酸鈉。在一些實施例中，對於步驟(17a)，溶劑包含2-甲基四氫呋喃、乙腈及/或水。在一些實施例中，對於步驟(17a)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(17a)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(17a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(17b)，(i)鹼包含氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化銨)或碳酸鹽鹼(例如，碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫)；(ii)溶劑包含醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、醇(例如，乙二醇、丙二醇、甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)；及/或(iii)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(17b)，鹼包含氫氧化鉀。在一些實施例中，對於步驟(17b)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(17b)，溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(17b)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(17b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，化合物1D係由包含以下之方法製備：(17c)使化合物2K與疊氮試劑及鹼，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1D。
在一些實施例中，對於步驟(17c)：(i)疊氮化物試劑包含2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)、咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽、咪唑-1-磺醯疊氮硫酸鹽、咪唑-1-磺醯疊氮四氟硼酸鹽或對位甲苯磺醯疊氮；(ii)鹼包含三級胺(例如，N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、二乙胺或二丁胺；(iii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iv)溫度為約0℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(17c)，疊氮化物試劑包含2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP)。在一些實施例中，對於步驟(17c)，鹼包含N ,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，對於步驟(17c)，溶劑包含乙腈。在一些實施例中，對於步驟(17c)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(17c)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(17c)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。
在一些實施例中，步驟(17c)及(17a)係以分批模式進行。在一些實施例中，使化合物2K與疊氮化物試劑及鹼在一定溫度下之溶劑中接觸，得到化學計量之化合物1D。在一些實施例中，產生化學計量之化合物1D包含將化合物2K、疊氮化物試劑、鹼及溶劑同時添加至分批反應器。在一些實施例中，使化學計量之化合物1D與化合物1A、銅催化劑及視情況選用之試劑，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物17A。
在一些實施例中，步驟(17c)及(17a)係以連續流法進行。在一些實施例中，將化合物2K、疊氮化物試劑、鹼及溶劑添加至連續流反應器中以產生化合物1D。在一些實施例中，使化合物1D與化合物1A、銅催化劑及視情況選用之試劑在分批反應器中，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物17A。在一些實施例中，將產生於連續流反應器中之化合物1D連續饋入含有化合物1A、銅催化劑、抗壞血酸鈉、溶劑及視情況選用之試劑之分批反應器中，得到化合物17A。化合物 6A 之替代合成 2
在一非限制性實例中，流程19為描繪化合物6A之替代合成2的一個實施例之流程。流程 19
Figure 02_image278
在一些實施例中，化合物6A係由包含以下之方法製備：(18a)使化合物2B與化合物18A在有機金屬試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物6A。
在一些實施例中，對於步驟(18a)：(i)有機金屬試劑包含有機鎂試劑(例如，異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、異丙基氯化鎂、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基溴化鎂及乙基溴化鎂)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約-20℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(18a)，有機金屬試劑包含異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。在一些實施例中，對於步驟(18a)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(18a)，溫度為約0℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(18a)，溫度為約-20℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(18a)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。化合物 6A 之替代合成 3
在一非限制性實例中，流程20為描繪化合物6A之替代性合成3的一個實施例之流程。流程 20
Figure 02_image280
在一些實施例中，化合物6A係由包含以下之方法製備：(19a)使化合物2C與催化劑及氫化物源在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物6A。
在一些實施例中，對於步驟(19a)：(i)催化劑包含(R)-(–)-2-甲基-CBS-㗁唑硼啶、(R)-(+)- 鄰甲苯基-CBS-㗁唑硼啶、(R)-(+)- 2-丁基-CBS-㗁唑硼啶、反-RuCl2 [(R )-xylbinap]−[(R )-diapen]、RuBr2 [(R )-BINAP]、[RuCl(PhH)(R )-BINAP)]Cl、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(
Figure 110111737-A0304-12-01
)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4 (對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]或RuCl(對異丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]；(ii)氫化物源包含硼烷N,N-二乙基苯胺複合物、硼烷·二甲基硫醚複合物、甲硼烷四氫呋喃複合物、硼烷三甲胺複合物、硼烷三乙胺複合物、兒茶酚硼烷、氫氣、甲酸/三乙胺或2-丙醇；(iii)溶劑包含醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯)、或腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)；及/或(iv)溫度為約-20℃至約50℃。
在一些實施例中，對於步驟(19a)，催化劑包含(R)-(–)-2-甲基-CBS-㗁唑硼啶。在一些實施例中，對於步驟(19a)，氫化物源包含硼烷N,N-二乙基苯胺複合物。在一些實施例中，對於步驟(19a)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(19a)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(19a)，溫度為約-20℃至約50℃。在一些實施例中，對於步驟(19a)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。化合物 2E 之替代合成
在一非限制性實例中，流程21A為描繪化合物2E之替代合成的一個實施例之流程。流程 21A
Figure 02_image282
在一些實施例中，化合物2E係由包含以下之方法製備：(20a)使化合物10D與嗎啉及還原劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物18A；(20b)使化合物18A與
Figure 02_image284
在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物20A；(20c)使化合物20A與化合物2B在有機金屬試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物20B及化合物2E。
在一些實施例中，對於步驟(20a)：(i)還原劑包含硼烷·二甲基硫醚複合物、NaBH4 /I2 、胺·硼烷複合物(例如，硼烷氨及二乙基苯胺-硼烷)、硼氫化物試劑(例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰及三第二丁基硼氫化鉀)、氫化鋁試劑(例如，二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三第三丁氧基氫化鋁鋰及參[(3-乙基-3-戊基)氧基]氫化鋁鋰)、氫氣、甲酸/三乙胺、2-丙醇；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iii)溫度為約-20℃至約30℃。
在一些實施例中，對於步驟(20a)，還原劑包含二異丁基氫化鋁。在一些實施例中，對於步驟(20a)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(20a)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(20a)，溫度為約-20℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(20a)，溫度為約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。
在一些實施例中，對於步驟(20b)：(i)催化劑包含異丙醇鈦(IV)、硫酸鎂、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化鈉)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約30℃。
在一些實施例中，對於步驟(20b)，催化劑包含異丙醇鈦(IV)。在一些實施例中，對於步驟(20b)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(20b)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(20b)，溫度為約0℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(20b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。
在一些實施例中，對於步驟(20c)：(i)有機金屬試劑包含有機鎂試劑(例如，異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物及異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、乙基溴化鎂)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及氯苯)或烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iii)溫度為約-78℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(20c)，有機金屬試劑包含異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。在一些實施例中，對於步驟(20c)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(20c)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(20c)，溫度為約-78℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(20c)，溫度為約-78℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。
在一非限制性實例中，流程21B為描繪化合物3C之替代合成的一個實施例之流程。流程 21B
Figure 02_image286
在一些實施例中，化合物3C係由包含以下之方法製備：(20d)使化合物18A與
Figure 02_image288
在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物20C；(20e)使化合物20C與化合物2B在有機金屬試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C及化合物20D。
在一些實施例中，對於步驟(20d)：(i)催化劑包含異丙醇鈦(IV)、硫酸鎂、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化物鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化鈉)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)或烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約30℃。
在一些實施例中，對於步驟(20d)，催化劑包含異丙醇鈦(IV)。在一些實施例中，對於步驟(20d)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(20d)，溫度為約20℃。在一些實施例中，對於步驟(20d)，溫度為約0℃至約30℃。在一些實施例中，對於步驟(20d)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。
在一些實施例中，對於步驟(20e)：(i)有機金屬試劑包含有機鎂試劑(例如，異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、環己基氯化鎂、丁基氯化鎂、第三丁基氯化鎂、第二丁基氯化鎂氯化鋰錯合物、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂及乙基溴化鎂)；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、氯化溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及氯苯)或烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)；及/或(iii)溫度為約-78℃至約40℃。
在一些實施例中，對於步驟(20e)，有機金屬試劑包含異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。在一些實施例中，對於步驟(20e)，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，對於步驟(20e)，溫度為約0℃至約20℃。在一些實施例中，對於步驟(20e)，溫度為約-78℃至約40℃。在一些實施例中，對於步驟(20e)，溫度為約-78℃、約-75℃、約-70℃、約-65℃、約-60℃、約-55℃、約-50℃、約-45℃、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。化合物 2F 鹽之替代合成
在一非限制性實例中，流程22為描繪化合物2F(呈鹽形式)之替代合成的一個實施例之流程。流程 22
Figure 02_image290
在一些實施例中，化合物2F係由包含以下之方法製備：(21a)使化合物2C與HONH2 •HCl在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物21A；(21b)使化合物21A與試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物21B；(21c)使化合物21B與對掌性酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F鹽。
在一些實施例中，對於步驟(21a)：(i)鹼包含三級胺(例如，N -甲基嗎啉、三正丙胺、N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、無機鹼(例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、氟化鉀、碳酸鋰、乙酸鋰及碳酸銫)、醇鹽鹼(例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀及乙醇鉀)、氫氧化物鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化銨)或芳胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶及三甲基吡啶)；(ii)溶劑包含醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴溶劑(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)或鹵化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯及二溴乙烷)；及/或(iii)溫度為約0℃至約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(21a)，鹼包含吡啶。在一些實施例中，對於步驟(21a)，溶劑包含乙醇。在一些實施例中，對於步驟(21a)，溫度為約80℃。在一些實施例中，對於步驟(21a)，溫度為約0℃至約120℃。在一些實施例中，對於步驟(21a)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
在一些實施例中，對於步驟(21b)：(i)試劑包含路易斯酸(例如，四氯化鋯、四氯化鋯/氧化鋁、四氯化鈦) (伴隨硼氫化物(例如，氰基硼氫化鈉及硼氫化鈉))、氫化物(例如，氫化鋰鋁)、硼烷(伴隨氯化鋰及Amberlyst 15)、金屬(例如，鋅、鎂、鈉) (伴隨酸(例如，鹽酸、乙酸、Amberlyst 15、甲酸銨))、金屬(例如，鋅) (伴隨鹼(例如，氫氧化鈉及氨))、碘化釤(II) (伴隨鹼(例如，氫氧化鉀))或鈀催化劑(例如，鈀/碳) (伴隨質子源(例如，氫氣、鹽酸、乙酸及甲酸銨))；(ii)溶劑包含醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、水、醚(例如，四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯及乙酸異丁酯)、酮(例如，丙酮及甲基乙基酮)、極性非質子性溶劑(例如，N , N - 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸)、烴(例如，甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)或氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)；及/或(iii)溫度為約0℃至約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(21b)，試劑包含鋅(伴隨鹽酸)。在一些實施例中，對於步驟(21b)，溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，對於步驟(21b)，溫度為約60℃。在一些實施例中，對於步驟(21b)，溫度為約0℃至約100℃。在一些實施例中，對於步驟(21b)，溫度為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃。
在一些實施例中，對於步驟(21c)：(i)對掌性酸包含N-乙醯基-L-白胺酸、(R )-杏仁酸、乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-(-)-蘋果酸、D-葡糖醛酸、(1R ,3S )-(+)-樟腦酸、(1S )-(+)-樟腦-10-磺酸、(R )-(+)-N -(1-苯乙基)丁二醯胺酸、苯甲氧羰基-L-脯胺酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、(R )-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(-)-焦麩胺酸、N -Boc-D-白胺酸、N -(+)-Boc-苯丙胺酸、(-)-奎尼酸、(+)-正乙醯基-L-苯丙胺酸、(+)-N -Boc-異白胺酸、L-(-)-乙醯基麩胺酸或(-)-乙醯基杏仁酸；(ii)溶劑包含醚(例如，乙醚、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧乙烷、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、二苯醚及二丁醚)、烴溶劑(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、環己烷、正庚烷及二甲苯)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮)、腈(例如，乙腈、丙腈及丁腈)、水或其混合物；及/或(iii)溫度為約10℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(21c)，以至少大於約50%、至少大於約60%、至少大於約70%、至少大於約80%、至少大於約90%、至少大於約95%或至少大於約99%對掌性純度產生化合物2F。
在一些實施例中，對於步驟(21c)，對掌性酸包含N-乙醯基-L-白胺酸。在一些實施例中，對於步驟(21c)，溶劑包含乙腈及水。在一些實施例中，對於步驟(21c)，溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，對於步驟(21c)，溫度為約10℃至約70℃。在一些實施例中，對於步驟(21b)，溫度為約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃或約70℃。在一些實施例中，對於步驟(21c)，以至少大於約95%對掌性純度產生化合物2F。
在一非限制性實例中，流程26為描繪化合物2F之替代合成的一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程26描繪合成化合物1之一個實施例。流程 26
Figure 02_image292
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(22a)使化合物2A與化合物2B在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(22b)使化合物2C與
Figure 02_image294
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B；(22c)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C；(22d)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(22e)使化合物2F與化合物2G在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(22a)使化合物2A與化合物2B在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(22b)使化合物2C與
Figure 02_image296
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B；(22c)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C；(22d)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(22e)使化合物2F與化合物2G在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
在一非限制性實例中，流程27為描繪化合物2F之替代合成的一個實施例之流程。在一非限制性實例中，流程27描繪合成化合物1之一個實施例。流程 27
Figure 02_image298
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(23a)使化合物2M與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A；(23b)使化合物3A與化合物2B在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(23c)使化合物2C與
Figure 02_image300
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D；(23d)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E；(23e)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(23f)使化合物2F與化合物2G在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
用於合成化合物1之一種方法為包含以下之方法：(23a)使化合物2M與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A；(23b)使化合物3A與化合物2B在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C；(23c)使化合物2C與
Figure 02_image302
在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D；(23d)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E；(23e)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F；及(23f)使化合物2F與化合物2G在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1。
因此，參考以下實例將更容易理解通常描述之本發明，該等實例以說明方式提供且並不意欲限制本發明。 實例實例 1 ：化合物 1 製造途徑 1 化合物 1A 及化合物 1B 至化合物 1C 之 丙炔胺化 ：
Figure 02_image304
向反應器中裝入碘化銅(0.0024 equiv)、配位體 1 (0.003 equiv)及1:1 v/v乙腈:甲醇(7.5個體積)。向單獨的反應器中裝入化合物 1B (1.0 equiv，比例因子)、化合物 1A (1.1 equiv)、乙酸鈉(1.25 equiv)及1:1 v/v乙腈:甲醇(7.5個體積)，且將混合物冷卻至約0℃。將第一反應器中之催化劑混合物裝入第二反應器，且攪拌反應物約20小時。裝入5 wt%氯化銨水溶液(10個體積)且使漿液升溫至約20℃且過濾。用水(5個體積)及MTBE (5個體積)沖洗濾餅。將濕濾餅與丙酮(20個體積)在約50℃下組合，隨後冷卻至約20℃且過濾。將濾液濃縮至約8個體積，隨後將水(8個體積)在約20℃下裝入。將漿液冷卻至約20℃，過濾，且用水(5個體積)沖洗固體。在約50℃下乾燥濾餅，得到化合物 1C 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.31 ppm (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.56 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 0.92 (s, 9H)。 化合物 1C 及化合物 1D 至化合物 1 之點擊反應 ：
Figure 02_image306
在約20℃下，向反應器中裝入2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP，1.37 equiv)及乙腈(2.4個體積)。在約20℃下，向第二反應器中裝入化合物 2K (1.26 equiv)、乙腈(1.8個體積)及二異丙基乙胺(2.33 equiv)。在約20℃下，向第三反應器中裝入硫酸銅(0.1 equiv)、抗壞血酸鈉(0.3 equiv)、化合物 1C (比例因子，1.0 equiv)、2-甲基四氫呋喃(5個體積)及水(0.7個體積)。第一及第二反應器中之ADMP及化合物 2K 混合物在管反應器中合併以形成化合物 1D ，且將所得混合物收集於含有化合物 1C 之第一反應器中。將經合併之反應混合物在約20℃下攪拌約4小時，且隨後添加MTBE (4個體積)。將混合物冷卻至約0℃且過濾所得漿液。用MTBE (3個體積)、水(3個體積)及MTBE (3個體積)沖洗固體。將固體去液體化且隨後與DMF (7個體積)合併且加熱至約50℃。裝入水(1個體積)及化合物 1 晶種，且將混合物在約50℃下攪拌。歷經約2小時裝入額外水(2.5個體積)且所得漿液在約50℃下靜置約16小時，隨後歷經約3小時冷卻至約20℃。過濾漿液且用1:1 v/v DMF/水之混合物(2個體積)，之後用水(4個體積)及MTBE (2個體積)沖洗固體。在約50℃下乾燥濾餅，得到化合物 1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (at,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (at,J = 6.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd,J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H)。實例 2 ：化合物 1A 之合成 5- 溴異喹啉 ( 化合物 1E) 至化合物 1F 之甲醯化 ：
Figure 02_image308
向反應器中裝入5 - 溴異喹啉 ( 化合物 1E ) (比例因子，1.0 equiv)及四氫呋喃(4個體積)。向第二反應器中裝入四氫呋喃(6個體積)且冷卻至約-60℃，其後裝入正丁基鋰(1 M於四氫呋喃中，1.2 equiv)且將混合物進一步冷卻至約-80℃。向第二反應器中裝入5-溴異喹啉於四氫呋喃中之混合物且在約-80℃下攪拌經合併之反應混合物持續約2小時。裝入N , N -二甲基甲醯胺(2.0 equiv)且隨後在約-80℃下攪拌混合物直至認為反應完成。使反應混合物升溫至約8℃，且隨後裝入鹽酸水溶液(0.8 M，16個體積)。將混合物調節至約20℃，且隨後向其中裝入乙酸乙酯(5個體積)。分離各相，用8 wt% NaHCO3 水溶液(2.5個體積)稀釋水相，且隨後用乙酸乙酯(3個體積)萃取兩次。合併有機相且用12 wt% NaCl水溶液(5個體積)洗滌。分離各相且濃縮有機相以移除乙酸乙酯且更換成正庚烷(約5個體積)以獲得漿液。將漿液調節至約10℃，且隨後過濾。用10:1 v/v乙酸乙酯:正庚烷(4.4個體積)沖洗濾餅，且隨後用正庚烷(2個體積)沖洗兩次。在約40℃下乾燥濾餅，得到化合物 1F 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.38 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.42 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.84 (dp,J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 8.45 – 8.40 (m, 2H), 7.88 (ddd,J = 8.1, 7.2, 0.9 Hz, 1H)。 化合物 1F 至化合物 1G 之 甲基化：
Figure 02_image310
向反應器中裝入化合物 1F (比例因子，1.0 equiv)及乙腈(8個體積)，且隨後調節至約30℃。裝入碘甲烷(2 equiv)且攪拌反應混合物持續約6小時。裝入甲苯(5個體積)且將漿液冷卻至約5℃。過濾漿液且用甲苯(3個體積)沖洗濾餅，且隨後在約30℃下乾燥，得到化合物 1G 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.50 ppm (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.86 (ddd,J = 12.1, 7.1, 1.4 Hz, 2H), 8.75 (d,J = 8.34 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.3, 7.2 Hz, 1H) 4.52 (s, 3H)。 化合物 1G 至化合物 1H 之氧化 ：
Figure 02_image312
向反應器中裝入化合物 1G (比例因子，1.0 equiv)及鐵氰化鉀(2 equiv)。向反應器中裝入水(20個體積)且將溫度調節至約5℃。製備氫氧化鉀(4 equiv)於水(3個體積)中之混合物且隨後歷經約2小時裝入反應器中。攪拌反應混合物約3小時且隨後過濾。濾餅用水(3個體積)沖洗三次。在約50℃下乾燥濾餅，得到化合物 1H 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)。 化合物 1H 至化合物 1A 之乙炔化 / 乙醯化 ：
Figure 02_image314
向反應器中裝入化合物 1H (比例因子，1.0 equiv)及二氯甲烷(10個體積)。隨後向反應器中裝入乙炔基溴化鎂(0.5 M於四氫呋喃中，1.6 equiv)，維持內部溫度低於約25℃。隨後攪拌反應物約2小時，其後裝入乙酸酐(1.8 equiv)且在約25℃下攪拌混合物約3小時。裝入鹽酸水溶液(1M，2個體積)且將混合物濃縮至約5個體積以獲得漿液。將漿液用水(8個體積)稀釋，攪拌約1小時，且隨後過濾。將濾餅用水(5個體積)沖洗三次，且隨後將固體轉移回反應器中。向反應器中裝入異丙醇(3個體積)且將混合物加熱至約75℃。歷經約6小時將混合物冷卻至約25℃且老化約3小時。隨後過濾漿液且用異丙醇(0.5個體積)沖洗兩次。所得濾餅在約40℃下乾燥以獲得化合物 1A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.29 (ddd,J = 8.1, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (ddd,J = 7.5, 1.3, 0.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 7.7, 0.6 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。實例 3 ：化合物 1B 之合成 2- 氯 -4- 硝基苯胺 ( 化合物 1I) 及 2- 氰基 -3- 乙氧基丙烯酸乙酯 ( 化合物 1J) 至化合物 1K 之偶合 ：
Figure 02_image316
向反應器中裝入2 - 氯 - 4 - 硝基苯胺 ( 化合物 1I ) (比例因子，1.0 equiv)及( 乙氧基亞甲基 ) 氰基乙酸乙酯 ( 化合物 1J ) (1.3 equiv)。裝入乙醇(10個體積)且將反應混合物加熱至約30℃，且隨後裝入三乙胺(2.0 equiv)同時維持溫度低於約40℃。將反應混合物加熱至約75℃持續約24小時。當認為反應完成時，裝入乙醇(5個體積)且使混合物冷卻至約20℃。將所得漿液老化約3小時且隨後過濾。將固體用乙醇(3個體積)洗滌兩次且隨後在約50℃下乾燥，得到順式/反式之混合物化合物 1K (約95:5)。1 H NMR (化合物 1K 順式 , 400 MHz, CDCl3 ): δ 11.48 (d,J = 12.7 Hz, 1 H), 8.38 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.24 (ddd,J = 9.1, 2.5, 0.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd,J = 12.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.36 (d,J = 9.1 Hz, 1 H), 4.37 (q,J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3 H)。 化合物 1K 至化合物 1L 之環化 ：
Figure 02_image318
將化合物 1K (比例因子，1.0 equiv)與二苯醚(15個體積，在約50℃下預熔融)之混合物裝入反應器中。將反應物加熱至約260℃持續約10小時，隨後冷卻至約50℃且老化約16小時。裝入乙酸異丙酯(3個體積)及正庚烷(6個體積)且過濾所得漿液。將固體用乙酸異丙酯(3個體積)沖洗且用正庚烷(3個體積)沖洗兩次，且隨後在約50℃下乾燥，得到化合物 1L 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 12.85 (寬s, 1H), 8.74 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。 化合物 1L 至化合物 1N 之胺化 ：
Figure 02_image320
向反應器中裝入化合物 1L (比例因子，1.0 equiv)、1,4-二㗁烷(8個體積)及DIPEA (1.2 equiv)。將溫度調整至約40℃且緩慢裝入乙二醯氯(2.0 equiv)。將反應物加熱至約60℃且攪拌約5小時直至認為反應完成。將反應物冷卻至10℃且裝入DIPEA (2.5 equiv)，之後裝入IPA (3.0 equiv)同時維持溫度低於約20℃。將反應物升溫至約20℃且裝入DIPEA (1.1 equiv)，之後裝入新戊胺(1.15 equiv)。在約20℃下攪拌反應物約16小時。歷經約1小時裝入水(10個體積)且過濾所得漿液。將濾餅用水(4個體積)、甲醇(4個體積)及MTBE (6個體積)洗滌，且隨後在約50℃下乾燥，得到化合物 1N 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.15 (s, 9H)。 化合物 1N 至化合物 1B 之還原 ：
Figure 02_image322
向反應器中裝入化合物 1N (比例因子，1.0 equiv)、甲酸銨(6 equiv)及鉑/釩/碳(0.0025 equiv)。裝入異丙醇(13個體積)及水(2個體積)且在約60℃下攪拌漿液約5小時。將漿液冷卻至約20℃且裝入四氫呋喃(15個體積)。過濾漿液且用四氫呋喃(5個體積)順式沖洗。濃縮濾液至約8個體積，裝入水(7個體積)，且過濾漿液。將固體用水(5個體積)及MTBE (5個體積)沖洗，隨後在約40℃下乾燥，得到化合物 1B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.22 ppm (s, 1H), 7.35 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 6.7, 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (寬s, 2H), 3.68 (d,J = 6.7, 2H), 0.97 (s, 9H)。實例 4 ：化合物 1 製造途徑 2 化合物 2A 及化合物 2B 至化合物 2C 之偶合 ：
Figure 02_image324
向反應器中裝入化合物 2B (1.2 equiv)、DCM (10個體積)及DMPU (2.4 equiv)。將混合物冷卻至約-5℃，且隨後歷經約1小時裝入i -PrMgCl (1.25 equiv，2M於四氫呋喃中)之溶液。攪拌混合物直至認為鎂化反應完成，且隨後向反應器中裝入化合物 2A (比例因子，1.0 equiv)於DCM (5個體積)中之溶液。隨後將混合物調節至約20℃且攪拌直至認為反應完成。裝入10 wt%檸檬酸水溶液(7個體積)且攪拌兩相混合物約15分鐘。分離各層且將有機層用水(5個體積)洗滌。隨後將有機層溶劑更換為乙醇，且將體積調節至約9個體積。隨後將所得漿液調節至約75℃且攪拌約1小時，隨後冷卻至約0℃。過濾漿液，將濾餅用乙醇(2個體積)沖洗兩次，且隨後在約40℃下乾燥，得到化合物 2C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (ddd,J = 7.9, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H)。 化合物 2C 至化合物 2D 之縮合：
Figure 02_image326
向反應器中裝入化合物 2C (比例因子，1.0 equiv)、(R)-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1 equiv)及甲苯(15個體積)，之後裝入Ti(OEt)4 (2.2 equiv)。將溫度調整至約70℃。隨後將混合物用連續氮氣流鼓泡或置於約150-250毫巴之真空下，且藉由裝入額外甲苯將體積維持在約15個體積。攪拌混合物約12小時且隨後冷卻至約25℃且老化約3小時。過濾漿液，且隨後用甲苯(5個體積)沖洗濾餅並在約45℃下乾燥，得到化合物 2D 。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ): δ 8.55 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.5, 1H), 6.17 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.27 (s, 9H)。 化合物 2D 至化合物 2E 之還原 ：
Figure 02_image328
向反應器中裝入2-甲基四氫呋喃(10V)及BH3 •THF(1M於四氫呋喃中，2.5 equiv)，且將溫度調節至約-10℃。裝入化合物 2D (比例因子，1.0 equiv)，之後裝入2-甲基四氫呋喃(2.8個體積)。在約0℃下攪拌反應物直至認為完成。隨後將混合物調節至約-10℃且緩慢添加20 wt% KHCO3 水溶液(12.5個體積)同時維持反應混合物低於約5℃。混合物隨後加熱至約50℃持續約4小時且隨後冷卻至約20℃。分離有機層且用15 wt% NaCl水溶液(10個體積)洗滌，且隨後將溶劑更換為DMF，且體積調節至約3.5個體積。將反應混合物調節至約50℃且裝入MTBE (10個體積)，同時維持溫度高於約40℃。裝入化合物 2E (0.005 equiv)且在約50℃下攪拌混合物約1小時。歷經約2小時裝入MTBE (10個體積)且歷經約4小時將漿液冷卻至約10℃且老化約16小時。隨後過濾漿液，且用MTBE (3個體積)沖洗濕濾餅兩次。將所得固體在約50℃下乾燥，得到99.0%非對映異構純度之化合物 2E 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 (dd,J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.04 (s, 9 H)。 化合物 2E 至化合物 2F 之裂解：
Figure 02_image330
向反應器中裝入化合物 2E (比例因子，1.0 equiv)及水(5個體積)。裝入濃鹽酸(約37 wt%，1.6 equiv)且將反應混合物調整至約50℃持續約20小時。用水(1個體積)稀釋溶液，冷卻至約20℃，且隨後用二氯甲烷(2個體積)洗滌。分離各層且歷經約1小時向水層中裝入氫氧化鈉(3.2 equiv)於水(2個體積)中之溶液。使漿液在約50℃下老化約4小時，隨後冷卻至約15℃且過濾。將濾餅用水(3個體積)沖洗兩次，之後用MTBE (4個體積)沖洗，且固體在約60℃下乾燥，得到化合物 2F 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.16 ppm (ddd,J = 7.9, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd,J = 7.4, 1.4, 0.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd,J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 (寬s, 2H), 2.28 (s, 6H)。 化合物 2F 及化合物 2G 至化合物 1 之偶合：
Figure 02_image332
向反應器中裝入化合物 2F (比例因子，1.0 equiv)、化合物 2G (1.1 equiv)、(XantPhos)Pd-G2 (0.05 equiv)、甲苯(5個體積)及四氫呋喃(3個體積)，且隨後將反應混合物加熱至約70℃。歷經約1小時裝入第三丁醇鉀(1M於四氫呋喃中，1.2 equiv)且在約70℃下攪拌反應物直至認為完成。隨後歷經約2小時將混合物調節至約50℃，其後過濾漿液。將濾餅依序用甲苯(3個體積)、水(3個體積)及MTBE (3個體積)沖洗，且隨後在約50℃下乾燥約16小時。隨後在反應器中將經乾燥之固體與DMF (7.5個體積)合併且加熱至約50℃。歷經約4小時裝入4 wt%N -乙醯基-L-半胱胺酸水溶液(2.5個體積)且使所得漿液老化約16小時。隨後歷經約3小時將漿液冷卻至約22℃，且隨後過濾。將濾餅依序用1:1 v/v DMF/水(2個體積)、水(4個體積)及MTBE (2個體積)沖洗，且隨後在約50℃下乾燥，得到化合物 1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (at,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (at,J = 6.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd,J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H)。 化合物 2F 及化合物 2G 至化合物 1 之替代偶合 ：
Figure 02_image334
向反應器中裝入化合物 2F (比例因子，1.0 equiv)、化合物 2G (1.5 equiv)、碘化銅(I) (0.10 equiv)、2,6-二甲苯胺基(側氧基)乙酸(0.10 equiv)、磷酸三鉀(3.0 equiv)及甲基-2-吡咯啶酮(16個體積)。將混合物加熱至約105℃且攪拌約21小時。將混合物冷卻至約50℃，用水(4個體積)稀釋。將混合物冷卻至約22℃且用水(2個體積)稀釋。裝入額外水(2個體積)及二氯甲烷(6個體積)且分離各層。用二氯甲烷(10個體積)萃取水層且真空濃縮經合併之有機層。經由矽膠墊過濾經濃縮之混合物，且用二氯甲烷(10個體積)沖洗矽膠墊。真空濃縮合併之濾液且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到化合物 1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (at,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (at,J = 6.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd,J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H)。實例 5 ： 經由化合物 2M 合成化合物 2A ( 對於 製造途徑 2 - 4 ) 由丙酮酸甲酯 ( 化合物 2H ) 形成化合物 2J ：
Figure 02_image336
向反應器中裝入丙酮酸甲酯 ( 化合物 2H ) (1.2 equiv)及乙酸(2個體積)，之後裝入硫醯氯(3 equiv)。將反應混合物加熱至約50℃且攪動直至認為反應完成。將反應混合物冷卻至約40℃且濃縮至約2個體積。隨後將混合物冷卻至約20℃且歷經約30分鐘裝入甲苯磺醯肼(比例因子，1.0 equiv)。同時維持溫度低於約30℃。將混合物加熱至約30℃且攪動直至認為反應完成。歷經約2小時將反應物冷卻至10℃且攪拌約3小時。過濾所得漿液且用2:1 w/w庚烷:乙酸(2個體積)，之後用庚烷(2個體積)沖洗濾餅。將固體在約40℃下乾燥，得到化合物 2J 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 11.91 (s, 1 H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 6.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 化合物 2J 至化合物 2M 之環化 / 水解 ：
Figure 02_image338
向反應器中裝入碳酸鉀(2.2 equiv)及水(9個體積)。將溫度調整至約20℃且隨後裝入化合物 2K (比例因子，1.0 equiv)，之後裝入2-甲基四氫呋喃(10個體積)。隨後使混合物冷卻至約-10℃。向單獨的反應器中裝入化合物 2J (1.1 equiv)及2-甲基四氫呋喃(13.3個體積)，且隨後歷經約1小時將所得混合物裝入含有化合物 2K 之反應器中。裝入額外2-甲基四氫呋喃(2.3個體積)且歷經約30分鐘使所得漿液升溫至約20℃。在約20℃下攪拌混合物直至認為反應完成。分離各層且用2-甲基四氫呋喃(3.5個體積)萃取水層。隨後將含有化合物 2L 之經合併之有機層攜載至化合物 2M 步驟中。 化合物 2M 合成
向化合物 2L 於2-甲基四氫呋喃中之溶液中裝入2M氫氧化鈉水溶液(1.9 equiv)且在約20℃下攪拌約1小時。分離各層且用2-甲基四氫呋喃(3.5個體積)洗滌水層。分離各層，將水(1個體積)裝入水層，且隨後濃縮以移除約1個體積之餾出物。歷經約2小時向水層中裝入5M鹽酸(2.5 equiv)，同時將溫度維持在約20℃。將所得漿液冷卻至約2℃且老化約3小時。過濾漿液且用水(4個體積)沖洗濕濾餅。在約45℃下乾燥濾餅，得到化合物 2M 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.44 (s, 6H)。 化合物 2M 至化合物 2A 之醯胺化 ：
Figure 02_image340
向反應器中裝入化合物 2M (比例因子，1.0 equiv)、N , O -二甲基羥胺鹽酸鹽(1.4 equiv)及乙腈(10個體積)。使混合物冷卻至約0℃，且裝入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.2 equiv)同時維持溫度低於約5℃。隨後裝入三乙胺(1.5 equiv)。將混合物調節至約20℃且攪拌直至認為反應完成，其後將其濃縮至約6個體積。隨後將10 wt%檸檬酸水溶液(3個體積)裝入反應器且將所得混合物濃縮至約5個體積。將內含物調節至約20℃且隨後裝入乙酸異丙酯(8個體積)。分離各層，且將水層用乙酸異丙酯(4個體積)萃取兩次。將經合併之有機層用20 wt%碳酸氫鉀水溶液(2個體積)洗滌且隨後濃縮至約4個體積。使所得漿液升溫至約60℃，冷卻至約25℃，且隨後歷經約4小時裝入正庚烷(8個體積)。隨後歷經約2小時將漿液冷卻至約5℃。濾出固體，用正庚烷(3個體積)沖洗且在約50℃下乾燥，得到化合物 2A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.59 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.38 (s, 6H)。實例 6 ： 化合物 2B 之合成 ( 對於製造途徑 2–3) 5 - 溴異喹啉 ( 化合物 1E ) 至 5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) 之碘化 ：
Figure 02_image342
向反應器中裝入二乙二醇二甲醚(diethylene glycol dimethyl ether/diglyme) (4個體積)、5 - 溴異喹啉 ( 化合物 1E ) (比例因子，1.0 equiv)、碘化鈉(4 equiv)、碘化銅(0.1 equiv)及反-N1 , N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2 equiv)。將漿液加熱至約130℃持續約40小時，且隨後冷卻至約20℃。裝入30 wt%氫氧化銨水溶液(10個體積)及水(10個體積)，且隨後過濾漿液且用水(2個體積)沖洗兩次。在約60℃下乾燥固體，得到5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 9.12 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (dt,J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (dt,J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dt,J = 6.1, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.2, 7.3 Hz, 1H)。 5- 碘異喹啉 ( 化合物 2O) 至化合物 2P 之 甲基化：
Figure 02_image344
向反應器中裝入5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) (比例因子，1.0 equiv)及乙腈(8個體積)。將反應器內含物加熱至約30℃，裝入碘甲烷(1.5 equiv)，且使反應物老化約16小時直至認為完成。隨後將反應器內含物冷卻至約25℃且裝入甲苯(5個體積)。將反應器內含物進一步冷卻至約0℃，且老化約2小時。隨後過濾所得漿液且用甲苯(2個體積)洗滌濾餅。在約40℃下乾燥固體，得到化合物 2P 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.01 (s, 1H), 8.85 – 8.72 (m, 2H), 8.48 (dd,J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 7.85 – 7.76 (m, 1H), 4.50 (s, 3H)。化合物 2P 至化合物 2B 之氧化：
Figure 02_image346
向反應器中裝入化合物 2P (比例因子，1.0 equiv)及鐵氰化鉀(2.5 equiv)。向反應器中裝入水(15個體積)且將溫度調節至約5℃。隨後歷經約2小時向反應器中裝入氫氧化鉀(4 equiv)於水(3個體積)中之溶液。攪拌反應混合物約3小時，且隨後過濾。將濾餅用水(3個體積)沖洗三次。在約80℃下乾燥濾餅，得到化合物 2B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.24 ppm (ddd,J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H)。實例 7 ：經由化合物 2G 進行的化合物 1b 之合成 ( 對於 製造途徑 2–4) CAA ( 化合物 2Q) 至化合物 2R 之 溴化 ：
Figure 02_image348
將3 - 氯鄰胺基苯甲酸 ( 化合物 2Q ) (比例因子，1.0 equiv)及N , N -二甲基甲醯胺(5個體積)裝入反應器且在約25℃下攪拌約30分鐘。將內含物調節至約10℃且緩慢裝入N -溴代丁二醯亞胺(1.02 equiv)。同時維持溫度低於約25℃。將內含物調節至約20℃且攪拌直至認為反應完成。在約20℃下裝入水(15個體積)且在約20℃下攪拌漿液約2小時。過濾漿液，且將濾餅用水(4個體積)洗滌三次，且隨後在約50℃下乾燥以產生化合物 2R 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.4 (寬s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (寬s, 1H)。 化合物 2R 至化合物 2T 之縮合 / 環化：
Figure 02_image350
向反應器中裝入化合物 2R (比例因子，1.0 equiv)及N , N -二甲基甲醯胺(5個體積)。將內含物在約20℃下攪拌且隨後裝入N , N -二甲基甲醯胺二甲縮醛(2.5 equiv)。將內含物加熱至約110℃且攪拌直至認為反應完成。將混合物冷卻至約20℃且裝入甲基第三丁基醚(15個體積)及水(10個體積)。分離水層且用甲基第三丁基醚(5個體積)萃取。將合併之有機層用水(5個體積)洗滌兩次。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且用甲基第三丁基醚(3個體積)洗滌。濃縮濾液且將溶劑更換為四氫呋喃(32個體積)。裝入乙腈(1.35 equiv)且將內含物冷卻至約-10℃。裝入LiHMDS (1.0M於四氫呋喃中，2.0 equiv)且在約-10℃下攪拌反應物直至視為完成。緩慢裝入乙酸(8.0 equiv)，同時維持內部溫度低於約10℃。將漿液調節至約20℃且攪拌約2小時，隨後過濾且用四氫呋喃(7.5個體積)洗滌固體兩次。將濕濾餅及水(23個體積)裝入反應器中，且藉由裝入乙酸(11 equiv)且在約20℃下攪拌約2小時來將混合物調節至約pH 4。過濾漿液且將固體用水(5個體積)洗滌三次且隨後在約50℃下乾燥，得到化合物 2T 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1 H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。 化合物 2T 至化合物 2U 之氯化 ：
Figure 02_image352
將化合物 2T (比例因子，1.0 equiv)、1,2-二甲氧基乙烷(8個體積)及DIPEA (1.1 equiv)裝入反應器中。將反應混合物調節至約40℃且向反應器中裝入乙二醯氯(2.0 equiv)。將反應物加熱至約60℃且攪拌直至認為反應完成。緩慢裝入10 wt% KHCO3 水溶液(16個體積)，維持溫度低於約20℃。隨後將漿液調節至約10℃且攪拌約1小時，且隨後過濾。將固體用水(5個體積)洗滌兩次，且隨後在約50℃下乾燥，得到化合物 2U 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1 H), 8.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。 化合物 2U 至化合物 2G 之 胺化 ：
Figure 02_image354
將化合物 2U (比例因子，1.0 equiv)、IPA (15個體積)及DIPEA (1.2 equiv)裝入反應器中。將反應器內含物加熱至約75℃且攪拌約5小時直至認為反應完成。隨後將內含物冷卻至約5℃且攪拌約1小時。過濾所得漿液且用預冷卻至約5℃之IPA (2.5個體積)洗滌兩次。在約50℃下乾燥濕濾餅，得到化合物 2G 。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ): δ 8.68 (s, 1 H), 7.98 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.57 (寬s, 1H), 3.77 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H)。 化合物 2G 至乙醯胺中間體 之醯胺化 ：
Figure 02_image356
向反應器中裝入化合物 2G (比例因子，1.0 equiv)、乙醯胺(1.3 equiv)、K2 CO3 (2.4 equiv)、Xantphos (0.017 equiv)、Pd(OAc)2 (0.005 equiv)及甲苯(15個體積)且用氮氣吹掃反應器。將反應器內含物調節至約85℃且攪拌約45小時，且隨後將反應物冷卻至約25℃且攪拌約2小時。過濾漿液且用甲苯(6個體積)洗滌。將濕濾餅及水(15個體積)裝入反應器中且攪拌約1小時。過濾漿液且用水(15個體積)洗滌，且將固體在約50℃下乾燥，得到化合物 A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1 H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.99 (s, 9H)。 乙醯胺中間體 至化合物 1B 之裂解：
Figure 02_image358
將化合物 A (比例因子，1.0 equiv)及乙醇(10個體積)裝入反應器且在約20℃下攪拌。緩慢裝入濃鹽酸(8.0 equiv)同時維持溫度低於約30℃。將反應物調節至約60℃且攪拌約4小時直至認為反應完成。將反應物冷卻至15℃且隨後裝入水(5個體積)。藉由裝入10 wt% NaOH水溶液將pH調節至約8-9。過濾所得漿液且用水(5個體積)洗滌，且將固體在約50℃下乾燥，得到化合物 1B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.75 (寬s, 2H), 3.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H)。實例 8 ：化合物 2F 之替代合成 ( 對於 製造途徑 3) 化合物 2M 至化合物 3A 之氯化：
Figure 02_image360
將乙二醯氯(1.1 equiv)緩慢裝入含有化合物 2M (比例因子，1.0 equiv)、DCM (6個體積)及DMF (0.005 equiv)之反應器中。在約20℃下攪拌所得混合物直至認為反應完成。隨後裝入正庚烷(10個體積)且濃縮溶液以移除二氯甲烷。過濾所得漿液，用正庚烷(10個體積)沖洗，且在約40℃下乾燥，得到化合物 3A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)。 化合物 3A 及化合物 2B 至化合物 2C 之偶合：
Figure 02_image362
向反應器中裝入化合物 2B (1.2 equiv)及四氫呋喃(20個體積)，且將混合物冷卻至約-15℃。隨後歷經約30分鐘向反應器中裝入異丙基氯化鎂(1.3 equiv，2M於四氫呋喃中)之溶液，且攪拌所得混合物直至認為鎂化反應完成。向第二反應器中裝入化合物 3A (比例因子，1.0 equiv)、四氫呋喃(2個體積)、甲苯(2.5個體積)及CuBr二甲硫醚錯合物(0.05 equiv)。將所得漿液冷卻至約-15℃，且隨後歷經約30分鐘將芳基格林納混合物裝入含有化合物 3A 之反應器中，之後用四氫呋喃(2個體積)沖洗。攪拌反應混合物直至認為完成，且隨後用含有10 wt%氯化鈉(7個體積)之1N鹽酸水溶液淬滅。將溫度調整至約20℃且分離各層。將有機層濃縮且將溶劑更換為乙醇，且將體積調節至約10個體積。將所得漿液加熱至約75℃，且隨後裝入水(10個體積)，且歷經約8小時將混合物冷卻至約0℃。過濾所得漿液，依序用水(5個體積)及乙醇(4個體積)沖洗濾餅，且將固體在約50℃下乾燥，得到化合物 2C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (ddd,J = 7.9, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H)。 化合物 2C 至化合物 3B 之縮合：
Figure 02_image364
向反應器中裝入化合物 2C (比例因子，1.0 equiv)、(S )-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1 equiv)及甲苯(15個體積)，之後裝入Ti(OEt)4 (2.2 equiv)。將溫度調整至約70℃。隨後將混合物用連續氮氣流鼓泡或置於約150-250毫巴之真空下，且藉由裝入額外甲苯將體積維持在約15個體積。攪拌混合物約12小時且隨後冷卻至約25℃且老化約3小時。過濾漿液，且隨後用甲苯(5個體積)沖洗濾餅且在約45℃下乾燥，得到化合物 3B 。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ): δ 8.55 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.5, 1H), 6.17 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.27 (s, 9H)。 化合物 3B 至化合物 3C 之還原 ：
Figure 02_image366
向反應器中裝入化合物 3B (比例因子，1.0 equiv)及二氯甲烷(10個體積)，且將混合物冷卻至約-15℃。歷經約3小時裝入三第三丁氧基氫化鋁鋰(1M於四氫呋喃中，1.5 equiv)。將反應混合物在約-10℃下攪拌約4小時，且隨後用14 wt%酒石酸水溶液(12個體積)淬滅。同時維持溫度低於約0℃。使混合物升溫至約25℃且分離各層。將水層用二氯甲烷(5個體積)萃取兩次。將有機層合併且濃縮至約5個體積。裝入二氯甲烷(7.5個體積)且將溶液濃縮至約5個體積，且隨後裝入額外二氯甲烷(7.5個體積)，且再次將溶液濃縮至約5個體積。將溶液調節至約25℃且歷經約2小時裝入甲基第三丁基醚(8個體積)。攪拌所得漿液約1小時，且隨後歷經約2小時裝入額外甲基第三丁基醚(11個體積)。隨後歷經約4小時使漿液冷卻至約0℃，且老化約16小時。過濾混合物且用甲基第三丁基醚(7個體積)沖洗濾餅。將固體在約50℃下乾燥，以99.8%非對映異構純度獲得化合物 3C 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 7.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.31 (s, 6 H), 1.12 (s, 9H)。 化合物 3C 至化合物 2F 之裂解：
Figure 02_image368
向反應器中裝入化合物 3C (比例因子，1.0 equiv)、水(5個體積)及濃鹽酸(大約37 wt%，1.6 equiv)。將反應混合物加熱至約50℃且攪拌約20小時。用水(1個體積)稀釋溶液，隨後冷卻至約20℃，且用二氯甲烷(2個體積)洗滌。歷經約1小時將酸性水性混合物裝入氫氧化鈉(3.2 equiv)於水(2個體積)中之溶液中。使所得漿液在約50℃下老化約4小時，隨後冷卻至約15℃且過濾。將濾餅用水(3個體積)沖洗兩次，隨後用MTBE (4個體積)沖洗。將固體在約60℃下乾燥，得到化合物 2F 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.16 ppm (ddd,J = 7.9, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd,J = 7.4, 1.4, 0.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd,J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 (寬s, 2H), 2.28 (s, 6H)。實例 9 ：化合物 2E 之替代合成 ( 對於 製造途徑 4) 化合物 2M 進行溴化得到 化合物 4B ：
Figure 02_image370
向反應器中裝入化合物 2M (比例因子，1.0 equiv)、乙酸鈉(1.1 equiv)、N -溴代丁二醯亞胺(2.5 equiv)及水(10個體積)。將混合物加熱至約75℃持續約21小時。隨後向反應器中裝入乙酸異丙酯(6個體積)且將所得兩相溶液冷卻至約20℃。分離各層，且將水層用乙酸異丙酯(6個體積)萃取一次。隨後將經合併之有機層用10 wt%硫代硫酸鈉溶液(8個體積)洗滌，之後用15 wt%碳酸氫鉀溶液(6個體積)洗滌，之後用水(6個體積)洗滌。隨後將乙酸異丙酯溶液濃縮至約3個體積。將所得溶液調節至約20℃，且隨後裝入正庚烷(8個體積)。歷經約2小時將混合物冷卻至約0℃。過濾漿液且隨後用正庚烷(2個體積)沖洗濾餅。在約45℃下乾燥固體，得到化合物 4B 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.55 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.40 (s, 1H)。 化合物 1H 至化合物 4A 之縮合：
Figure 02_image372
向反應器中裝入化合物 1H (比例因子，1.0 equiv)、(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.2 equiv)、碳酸銫(1.0 equiv)及2-甲基四氫呋喃(10個體積)。在約25℃下攪拌混合物約49小時。裝入額外碳酸銫(1.5 equiv)及二氯甲烷(5個體積)且在約25℃下攪拌混合物約25小時。隨後過濾混合物且濃縮濾液至乾燥。將殘餘物懸浮於乙酸異丙酯(5個體積)中且隨後過濾。經分離固體在約50℃下乾燥，得到化合物 4A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H),  3.64 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。 化合物 1H 至化合物 4A 之替代縮合：
向反應器中裝入化合物1H (比例因子, 1.0 equiv)、(S )-(-)2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.1 equiv)及四氫呋喃(15個體積)。在約20℃下向混合物中裝入異丙醇鈦(IV) (2.0 equiv)。將反應物在約20℃下攪拌約16小時且隨後用15 wt%氯化鈉水溶液(15個體積)淬滅。過濾所得漿液，且用乙酸乙酯(15個體積)洗滌濾餅兩次。將濾液經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到化合物 4A 之對映異構體。(應理解，使用2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之(R)-(+)對映異構體將使用其他方面相同之反應條件得到化合物4A。)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H),  3.64 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
注意：熟習有機合成技術者應容易地顯而易見，使用2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之(R )-(+)對映異構體將使用其他方面相同之反應條件得到化合物 4A 。 化合物 1H 至化合物 4A 之替代縮合：
Figure 02_image374
向反應器中裝入化合物 1H (比例因子，1.0 equiv)、(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.2 equiv)、吡咯啶(0.2 equiv)、丙酸(0.2 equiv)及甲(10個體積)。將混合物加熱至約50℃且在約50℃下攪拌約46小時。將混合物冷卻至約20℃且裝入2-甲基四氫呋喃(10個體積)及碳酸氫鉀水溶液(10 wt%溶液，5個體積)。使混合物升溫至約35℃，攪拌且分離各層。將水層用2-甲基四氫呋喃(5個體積)萃取且經由活性碳濾筒過濾經合併之有機層。用額外的2-甲基四氫呋喃(2×3個體積)沖洗濾筒，且真空濃縮經合併之濾液及沖洗液。用2-甲基四氫呋喃(4個體積)稀釋濃縮液，加熱至約50℃且裝入庚烷(2個體積)，之後裝入晶種。歷經約3小時使混合物冷卻至約20℃，且裝入額外庚烷(10個體積)。攪拌混合物，過濾，且用庚烷(2×3個體積)沖洗固體。經分離固體在約50℃下乾燥，得到化合物 4A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H),  3.64 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。 化合物 4B 及化合物 4A 進行偶合得到 化合物 2E ：
Figure 02_image376
向反應器中裝入化合物 4B (比例因子，1.0 equiv)及四氫呋喃(10個體積)。將所得溶液冷卻至約0℃且裝入異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(1.4 equiv)，且老化混合物直至認為鎂化反應完成。隨後歷經約6分鐘在約0℃下將化合物 4A (1.1 equiv)於四氫呋喃(5個體積)中之溶液添加至格林納混合物中。隨後在約0℃下攪拌所得混合物約17小時。將反應混合物用15 wt%氯化銨溶液(8個體積)淬滅且隨後調節至約20℃。分離各層，且隨後將有機層濃縮至約10個體積。隨後將甲基第三丁基醚(10個體積)添加至混合物中且歷經約2小時將所得漿液調節至約0℃。過濾漿液，且用甲基第三丁基醚(4個體積)洗滌固體且在約40℃下乾燥，得到呈99.3%非對映異構純度之化合物 2E 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 (dd,J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.04 (s, 9 H)。實例 10 ：化合物 1H 之替代合成 ( 對於製造途徑 4) 5 - 溴異喹啉 ( 化合物 1E ) 至 N - 甲基溴異喹啉鎓碘化物 ( 化合物 4C ) 之 甲基化
Figure 02_image378
向反應器中裝入5 - 溴異喹啉 ( 化合物 1E ) (比例因子，1.0 equiv)及乙腈(8個體積)，且將溫度調節至約30℃。裝入碘甲烷(2.0 equiv)且攪拌漿液約3小時。裝入甲苯(5個體積)且將漿液冷卻至約5℃。過濾漿液，用甲苯(2個體積)沖洗且在約30℃下乾燥，得到NMBI ( 化合物 4C ) 。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN): δ 9.67 ppm (s, 1H), 8.62 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H)。 N - 甲基溴異喹啉鎓碘化物 ( 化合物 4C) 至化合物 4D 之氧化 ：
Figure 02_image380
將NMBI ( 化合物 4C ) (比例因子，1.0 equiv)及鐵氰化鉀(2.5 equiv)裝入反應器中。向反應器中裝入水(15個體積)且將溫度調節至約5℃。製備氫氧化鉀(4.0 equiv)於水(3個體積)中之溶液。歷經約2小時向反應器中裝入氫氧化鉀溶液。攪拌反應混合物約3小時，隨後過濾。將濾餅用水(3個體積)沖洗三次，且隨後在約80℃下乾燥，得到化合物 4D 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.23 ppm (ddd,J = 8.1, 1.1, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H)。 化合物 4D 至化合物 1H 之甲醯化 ：
Figure 02_image382
向反應器中裝入化合物 4D (比例因子，1.0 equiv)、[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.025 equiv)、三乙胺(1.0 equiv)、三乙基矽烷(2.0 equiv)及N , N -二甲基甲醯胺(10個體積)，且隨後用一氧化碳對反應器進行鼓泡。將反應混合物加熱至約80℃，直至認為反應完成，得到化合物 1H 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.34 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 8.54 (dt,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dt,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.66 (m, 3H), 3.54 (d,J = 1.3 Hz, 3H)。實例 11 ：由丙酮酸乙酯 ( 化合物 10A) 進行的化合物 2M 之替代合成 丙酮酸乙酯 ( 化合物 10A) 之氯化 / 縮合：
Figure 02_image384
將丙酮酸乙酯 ( 化合物 10A ) (比例因子，1.0 equiv)、對甲苯磺酸(0.10 equiv)及磺醯氯(4個體積)裝入反應器中且加熱至回流持續約16小時。濃縮反應混合物以移除硫醯氯，用MTBE (3個體積)稀釋，且用水(2個體積)洗滌。分離各層且用MTBE (2個體積)萃取水層。依序用水(2個體積)及10 wt%氯化鈉水溶液(2個體積)洗滌經合併之有機層，且隨後真空濃縮以移除有機溶劑。向殘餘物中裝入丙酸(5個體積)及對甲苯磺醯肼(0.91 equiv)。在約25℃下攪拌反應物約16小時。過濾所得漿液，且用正庚烷(3個體積)沖洗固體且隨後在約50℃下乾燥，得到3 , 3 - 二氯 -( 對甲苯基磺醯基 亞肼基 ) 丙酸乙酯 ( 化合物 10C ) 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):  δ 11.96 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38 (q,J = 4, 8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.38 (t,J = 8 Hz, 3H)。至 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 之 環化 ：
Figure 02_image386
向含有化合物 2K (1.1 equiv)及乙醇(8個體積)之反應器中添加DIPEA (3.2 equiv)。隨後將所得溶液冷卻至約0℃。將3 , 3 - 二氯 -( 對甲苯基磺醯基 亞肼基 ) 丙酸乙酯 ( 化合物 10C ) (比例因子，1.0 equiv)於乙腈(10個體積)中之溶液添加至化合物 2K 溶液中同時維持溫度低於約13℃，且將混合物用乙腈(1個體積)及乙醇(1個體積)順式沖洗。將所得溶液調節至約20℃且攪拌直至認為反應完成。隨後濃縮溶液以移除溶劑，且向殘餘物中裝入乙酸乙酯(11個體積)。用1N NaOH水溶液(4個體積)洗滌有機溶液兩次，之後用10 wt%氯化銨水溶液(7個體積)及飽和氯化鈉水溶液(7個體積)洗滌。合併有機層且濃縮以移除溶劑。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及庚烷溶離來純化殘餘物，得到1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.42 (s, 6H), 1.39 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。至化合物 2M 之水解 ：
Figure 02_image388
向反應器中裝入1 -( 3 - 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊基 ) 三唑 - 4 - 甲酸乙酯 ( 化合物 10D ) (比例因子，1.0 equiv)及乙醇(4個體積)，且將混合物加熱至約50℃。隨後添加2M氫氧化鈉水溶液(1.1 equiv)且攪拌所得混合物直至認為反應完成。將溶液冷卻至約20℃，且隨後裝入15 wt%鹽酸水溶液(2個體積)。隨後濃縮溶液以移除乙醇且添加水(4個體積)。過濾所得漿液，且將濕濾餅用水(2個體積)沖洗且在約50℃下乾燥，得到化合物 2M 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.44 (s, 6H)。實例 12 ：經由點擊化學法進行的化合物 2L 之替代合成 化合物 1D 及丙炔酸甲酯 至化合物 2L 之點擊反應：
Figure 02_image390
向反應器中裝入丙炔酸甲酯 (1.5 equiv)、硫酸銅(0.1 equiv)、抗壞血酸鈉(0.25 equiv)、甲苯(15個體積)及水(2個體積)且在約22℃下混合。在第二容器中，將化合物 2K (比例因子，1.0 equiv)、二異丙基乙胺(2.2 equiv)及乙腈(4.2個體積)合併。在第三容器中，合併2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP，1.2 equiv)及乙腈(5.3個體積)。在管反應器中合併在第二及第三容器中分別含有化合物 2K 及ADMP之混合物以形成化合物 1D ，且歷經約3小時在含有丙炔酸甲酯之第一反應器中收集所得混合物。將經合併之混合物老化約16小時，且隨後用5 wt%碳酸氫鉀水溶液(5個體積)洗滌兩次。隨後濃縮有機層且隨後用甲苯(20個體積)萃取殘餘物三次。隨後濃縮經合併之甲苯萃取物，得到化合物 2L 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.43 (s, 6H)。實例 13 ： 由 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 進行的 化合物 2A 之 替代合成 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 進行醯胺化 得到化合物 2A ：
Figure 02_image392
向反應器中裝入1 -( 3 - 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊基 ) 三唑 - 4 - 甲酸乙酯 ( 化合物 10D ) (比例因子，1.0 equiv)、N , O -二甲基羥胺鹽酸鹽(1.3 equiv)及四氫呋喃(10個體積)。將所得漿液冷卻至約0℃且裝入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(2.5 equiv，1M於四氫呋喃中)。隨後將所得溶液調節至約20℃且攪拌直至認為反應完成。隨後裝入10 wt%氯化銨水溶液(10個體積)。分離各層且用2-甲基四氫呋喃(20個體積)萃取水層兩次。用水(20個體積)洗滌經合併之有機層，分離各層，且用2-甲基四氫呋喃(20個體積)萃取水層兩次。合併有機層，濃縮以移除溶劑，且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及正庚烷溶離來純化殘餘物，得到化合物 2A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.38 (s, 6H)。實例 14 ： 1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 之替代合成 2 - 重氮 - 3 - 側氧基丙酸乙酯 ( 化合物 13A ) 及化合物 2K 至 ( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 之環化 ：
Figure 02_image394
向反應器中裝入2 - 重氮 - 3 - 側氧基丙酸乙酯 ( 化合物 13A ) (比例因子，1.0 equiv)、化合物 2K (1.1 equiv)及乙醇(12.5個體積)。隨後裝入乙酸(1.4個體積)且將混合物加熱至約35℃且攪拌約6天。濃縮反應混合物以移除溶劑且將殘餘物懸浮於二氯甲烷(6個體積)中。過濾所得漿液以移除固體，且用二氯甲烷(2個體積)沖洗濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠層析純化殘餘物，得到1 -( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q,J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.40 (t,J = 4 Hz, 3H)。實例 15 ： 5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) 之替代合成 異喹啉 ( 化合物 14A ) 至 5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) 之碘化 ：
Figure 02_image396
將異喹啉 ( 化合物 14A ) (比例因子，1.0 equiv)及三氟甲磺酸(3個體積)裝入反應器中。將溫度調整至約-20℃，隨後裝入N -碘代丁二醯亞胺(1.25 equiv)。攪拌反應混合物約48小時，且隨後將溫度調節至約0℃。裝入水(6個體積)及10 wt%亞硫酸氫鈉水溶液(5個體積)，隨後過濾漿液且用水(2個體積)沖洗固體。在約50℃下乾燥固體以獲得5 - 碘異喹啉 ( 化合物 2O ) 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 9.12 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (dt,J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (dt,J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dt,J = 6.1, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.2, 7.3 Hz, 1H)。實例 16 ：化合物 2B 之替代合成 化合物 4D 至化合物 2B 之碘化 ：
Figure 02_image398
向反應器中裝入二乙二醇二甲醚(4個體積)、化合物 4D (比例因子，1.0 equiv)、碘化鈉(4 equiv)、碘化銅(0.1 equiv)及反-N1 , N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2 equiv)。將混合物加熱至約130℃持續約40小時。隨後將反應器內含物調節至約20℃且裝入氫氧化銨(10個體積)。分離各層且隨後將水(10個體積)添加至有機料流中。攪拌所得混合物約2小時，其後獲得漿液。隨後過濾漿液且用水(5個體積)沖洗。固體隨後在約50℃下乾燥以獲得化合物 2B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.24 ppm (ddd,J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H)。實例 17 ：化合物 2C 之替代合成 化合物 1A 至化合物 16A 之水解 ：
Figure 02_image400
向反應器中裝入化合物 1A (比例因子，1.0 equiv)及四氫呋喃(10個體積)。向反應器中裝入氫氧化鉀(2 equiv)於水(4個體積)中之溶液。在約20℃下攪拌反應物約16小時。裝入1M鹽酸水溶液(4個體積)且用DCM(7個體積)萃取混合物。分離有機層且用飽和氯化鈉水溶液(3個體積)洗滌。濃縮有機層，得到化合物 16A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (dt,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (dt,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 6.83 (dd,J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。 化合物 16A 及化合物 1D 至化合物 6A 之點擊反應：
Figure 02_image402
在約20℃下將化合物 16A (比例因子，1.0 equiv)、硫酸銅(0.1 equiv)、抗壞血酸鈉(0.5 equiv)及2-甲基四氫呋喃(8個體積)裝入反應器中。在第二容器中裝入化合物 2K (1.15 equiv)、二異丙基乙胺(2.2 equiv)及乙腈(4.2個體積)。向第三容器中裝入2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP，1.25 equiv)及乙腈(5.3個體積)。在管反應器中合併在第二及第三容器中分別含有化合物 2K 及ADMP之混合物以形成化合物 1D ，且歷經約3小時在含有化合物 16A 之第一反應器中收集所得混合物。在約16小時之後，裝入1M鹽酸水溶液(8個體積)及2-甲基四氫呋喃(8個體積)。分離各層且用10 wt%碳酸氫鈉水溶液(10個體積)洗滌有機層且隨後濃縮，得到化合物 6A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 ppm (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 4.6, 1H), 6.18 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.28 (s, 6H)。 化合物 6A 至化合物 2C 之氧化：
Figure 02_image404
向反應器中裝入化合物 6A (比例因子，1.0 equiv)及二氯甲烷(10個體積)。隨後向反應器中逐份裝入戴斯-馬丁高碘烷(1.2 equiv)。在約25℃下攪拌反應混合物約3小時，直至認為反應完成，且隨後裝入1M氫氧化鈉水溶液(8個體積)。分離各層且用10 wt%氯化鈉水溶液(8個體積)洗滌有機層。分離各層，且將有機層溶劑更換成異丙醇(15個體積)。將混合物加熱至約80℃，且隨後歷經約6小時冷卻至約10℃且老化約6小時。隨後過濾所得漿液，將濾餅用異丙醇(2個體積)及正庚烷(2個體積)沖洗，且將濾餅在約20℃下乾燥，得到化合物 2C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.63 (ddd,J = 7.9, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H)。實例 18 ：化合物 6A 之替代合成 #1 化合物 1D 及化合物 1A 之點擊反應：
Figure 02_image406
在約20℃下將化合物 1A (比例因子，1.0 equiv)、硫酸銅(0.1 equiv)、抗壞血酸鈉(0.5 equiv)及2-甲基四氫呋喃(8個體積)裝入反應器中。向第二容器中裝入化合物 2K (1.15 equiv)、二異丙基乙胺(2.2 equiv)及乙腈(4.2個體積)。向第三容器中裝入2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(ADMP，1.25 equiv)及乙腈(5.3個體積)。在管反應器中合併在第二及第三容器中分別含有化合物 2K 及ADMP之混合物以形成化合物 1D ，且歷經約3小時在含有化合物 1A 之第一反應器中收集所得混合物。在約16小時之後，裝入1M鹽酸水溶液(8個體積)及2-甲基四氫呋喃(8個體積)。分離各層且用10 wt%碳酸氫鈉水溶液(10個體積)洗滌有機層且隨後濃縮，得到乙酸酯中間體 ( 化合物 17A ) 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.43 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.13 (s, 3H)。 乙酸酯中間體 ( 化合物 17A) 至化合物 6 之水解：
Figure 02_image408
向反應器中裝入乙酸酯中間體 ( 化合物 17A ) (比例因子，1.0 equiv)及四氫呋喃(10個體積)，之後裝入氫氧化鉀(2 equiv)於水(4個體積)中之溶液。在約20℃下攪拌反應物約16小時。將反應物用1M鹽酸水溶液(4個體積)淬滅，且用二氯甲烷(7個體積)萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液(3個體積)洗滌且濃縮，得到化合物 6A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 ppm (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 4.6, 1H), 6.18 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.28 (s, 6H)。實例 19 ：化合物 6A 之替代合成 #2 化合物 18A 及化合物 2B 進行偶合得到化合物 6A ：
Figure 02_image410
向反應器中裝入化合物 2B (1.1 equiv)及四氫呋喃(15個體積)。將混合物冷卻至約0℃且裝入異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(1.2 equiv)。在約0℃下裝入化合物 18A (比例因子，1.0 equiv)於四氫呋喃(10個體積)中之溶液且將反應物加熱至約50℃且攪拌約2小時。將混合物冷卻至約20℃且用10 wt%氯化銨水溶液(40個體積)淬滅。裝入乙酸乙酯(40個體積)且分離各層。用乙酸乙酯(40個體積)萃取水層兩次。將經合併之有機層用15 wt%氯化鈉水溶液(40個體積)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到化合物 6A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):  δ 8.47 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.63 (d,J = 8Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.33 (s, 6H)。實例 20 ：化合物 6A 之替代合成 #3 化合物 2C 至化合物 6A 之還原 ：
Figure 02_image412
向反應器中裝入化合物 2C (比例因子，1.0 equiv)及(R )-(-)-2-甲基-CBS-㗁唑硼啶(0.25 equiv)。裝入四氫呋喃(20個體積)及硼烷N , N -二乙基苯胺(1.0 equiv)且在約20℃下攪拌反應物約16小時。裝入甲醇(20個體積)、之後裝入乙酸乙酯(20個體積)，且用0.2M鹽酸水溶液(20個體積)洗滌混合物。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液(20個體積)洗滌有機層。濃縮有機層且藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及正庚烷溶離來純化殘餘物，得到化合物 6A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 ppm (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 4.6, 1H), 6.18 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.28 (s, 6H)。實例 21 ：化合物 2E/ 化合物 3C 之替代合成 ( 雙環 [ 1 . 1 . 1 ] 戊 - 1 - 基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸 乙 酯 ( 化合物 10D ) 至化合物 18A 之還原：
Figure 02_image414
向反應器中裝入四氫呋喃(10個體積)及嗎啉(2.1 equiv)且將溶液冷卻至約0℃。在約0℃下裝入二異丁基氫化鋁(2.0 equiv，1.0M於庚烷中)之溶液且老化混合物約3小時。在約0℃下裝入三唑乙酯 ( 化合物 10D ) (比例因子，1.0 equiv)於四氫呋喃(10個體積)中之溶液，且隨後將溫度調節至約20℃且使反應物老化約18小時。隨後將混合物冷卻至約0℃且裝入二異丁基氫化鋁(1.25 equiv，1.0M於庚烷中)之溶液。在認為反應完成之後，裝入2M鹽酸水溶液(7.5個體積)。將溫度調整至約20℃且分離各層。用乙酸乙酯(5個體積)萃取水層三次。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，且在約40℃下乾燥殘餘物，得到化合物 18A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.44 (s, 6H)。 化合物 18A 至化合物 20A 之縮合：
Figure 02_image416
向反應器中裝入化合物 18A (比例因子，1.0 equiv)、(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.5 equiv)及無水四氫呋喃(15個體積)。向此溶液中裝入異丙醇鈦(IV) (2.0 equiv)。將所得溶液在約20℃下攪拌，直至認為反應完成。用15 wt% NaCl水溶液(10個體積)及乙酸乙酯(8個體積)稀釋溶液。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液且用乙酸乙酯順式沖洗。分離有機層，用水(8個體積)洗滌，且隨後濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到化合物 20A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。 化合物 20A 及化合物 2B 至化合物 2E 之偶合：
Figure 02_image418
向反應器中裝入化合物 2B (1.5 equiv)及二氯甲烷(20個體積)。將混合物冷卻至約0℃且裝入異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(1.65 equiv，1.3M於四氫呋喃中)，且使混合物老化直至認為鎂化反應完成。隨後在約0℃下裝入化合物 20A (比例因子，1.0 equiv)於二氯甲烷(20個體積)中之溶液。隨後將所得漿液調節至20℃且攪拌約19小時以實現94%轉化成化合物 20B 與化合物 2E 之混合物(3:1)。
注意：熟習此項技術者應清楚，使用化合物 20A 之(S )-對映異構體(亦即化合物 20C )將得到所示產物之相反對映異構體(亦即化合物 3C 與化合物 20D 之3:1混合物)。實例 22 ：化合物 2F 之替代合成 由 化合物 2C 進行之肟形成：
Figure 02_image420
向反應器中裝入化合物 2C (比例因子，1.0 equiv)、羥胺鹽酸鹽(1.2 equiv)及乙醇(10個體積)。將混合物在約20℃下攪拌且隨後裝入吡啶(3.0 equiv)。將反應器內含物加熱至約80℃持續約16小時，直至認為反應完成。隨後將混合物冷卻至約25℃且用水(10個體積)淬滅。用乙酸乙酯(10個體積)稀釋混合物，且分離各層。用乙酸乙酯(5個體積)萃取水層兩次且將經合併之有機層用10 wt%氯化鈉水溶液(10個體積)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮所得濾液且藉由矽膠層析，用甲醇及二氯甲烷溶離來純化殘餘物，得到肟 ( 化合物 21A ) (約3:2異構體混合物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.29 (s, 0.6H), 11.46 (s, 0.4H), 8.88 (s, 0.6H), 8.35 – 8.27 (m, 1.4H), 7.64 – 7.62 (m, 0.6H), 7.56 – 7.53 (m, 1.6H), 7.39 – 7.33 (m, 1.4H), 6.18 – 6.11 (m, 1H), 3.48 – 3.47 (m, 3H), 2.71 – 2.67 (m, 1H), 2.38 – 2.32 (m, 6 H)。 肟 ( 化合物 21A) 至化合物 21B 之還原 ：
Figure 02_image422
向反應器中裝入肟 ( 化合物 21A ) (比例因子，1.0 equiv)、鋅粉(10 equiv)及四氫呋喃(8個體積)。隨後將2M鹽酸水溶液(5.0 equiv)裝入反應器中同時維持溫度低於約30℃。將反應混合物加熱至約60℃持續約1小時。當認為反應完成時，將混合物冷卻至約25℃且經矽藻土過濾。用1N氫氧化鈉水溶液淬滅濾液。分離有機層，且依序用水(8個體積)及10 wt%氯化鈉水溶液(8個體積)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，用甲醇及二氯甲烷溶離來純化殘餘物，得到化合物 21B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.16 (ddd,J = 7.9, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd,J = 7.4, 1.4, 0.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd,J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 (br s, 2H), 2.28 (s, 6H)。 化合物 21B 至化合物 2F 鹽 之轉化 ：
Figure 02_image424
向反應容器中裝入化合物 21B (比例因子，1.0 equiv)、N-乙醯基-L-白胺酸(1 equiv)、乙腈(18個體積)及水(2個體積)。將漿液加熱至約50℃且攪拌約1小時，隨後冷卻至約20℃且過濾。將固體用乙腈(4.5個體積)及水(0.5個體積)之混合物沖洗，且隨後在約50℃下乾燥，得到呈97.0%對掌性純度之化合物2F •N - 乙醯基 - L - 白胺酸複合物 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 7.4 Hz 2H), 7.51 – 7.40 (m, 2H), 6.82 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.16 (td,J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.26 (s, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.66 – 1.53 (m, 1H), 1.46 (ddd,J = 7.8, 5.9, 1.3 Hz, 2H), 0.84 (dd,J = 19.0, 6.6 Hz, 6H)。實例 23 ：化合物 1 之替代合成 #1 化合物 2C 及化合物 1B 至化合物 5A 之縮合：
Figure 02_image426
向反應器中裝入化合物 2C (比例因子，1.0 equiv)、化合物 1B (1.05 equiv)及乙腈(20個體積)。將混合物冷卻至約0℃且裝入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]壬-7-烯(DBU，2.5 equiv)裝入。裝入氯化鈦(IV)(2.5 equiv)同時維持溫度低於約10℃。將混合物加熱至約50℃且攪拌約20小時。隨後將反應混合物轉移至預冷卻至0℃之10 wt%碳酸鉀水溶液(20個體積)中。將所得漿液攪拌約30分鐘，且隨後經由矽藻土墊過濾。分離濾液各層，且用二氯甲烷(5個體積)萃取水層三次。合併有機層且濃縮以移除溶劑。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯及正庚烷溶離來純化殘餘物。合併含有化合物 5A 之溶離份且濃縮，且將殘餘物懸浮於二氯甲烷(5個體積)中且攪拌約16小時。過濾所得漿液，且用二氯甲烷(3個體積)沖洗濾餅。在約30℃下乾燥固體，得到化合物 5A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (ddd,J = 8.2, 1.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.73 (d,J = 2.0 Hz), 7.70 (dd,J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 6.3 Hz, 1 H), 7.46 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 7.9, 7.6 Hz, 1H),  7.36 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 7.5, 0.4 Hz, 1H) , 3.70 (dd,J = 13.9, 6.6 Hz), 3.60 (dd,J = dd, 13.9, 6.2), 3.42 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.38 (s, 6 H), 0.87 (s, 9H)。 化合物 5A 至化合物 1 之還原 ：
Figure 02_image428
向反應器中裝入(S )-N -(3,5-二第三丁基苯基)-3-甲基-2-(N -甲醯基-N -甲胺基)丁醯胺(Sigamide，0.34 equiv)、三氯矽烷(4.0 equiv)及二氯甲烷(10個體積)。將混合物加熱至約30℃且隨後轉移至含有化合物 5A (比例因子，1.0 equiv)於二氯甲烷(10個體積)中之溶液的另一反應器中。將所得混合物在約30℃下加熱約2小時，以藉由高壓液相層析達成至化合物1(對映異構體之3:2混合物)之完全轉化。實例 24 ：化合物 1 之替代合成 #2 化合物 6A 及化合物 1B 至化合物 1 之偶合：
Figure 02_image430
向反應器中裝入化合物 6A (比例因子，1.0 equiv)、化合物 1B (1.0 equiv)、三苯膦(1.2 equiv)及四氫呋喃(10個體積)。隨後向混合物中裝入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，1.2 equiv)同時維持溫度低於約30℃。將反應物在約20℃下攪拌約24小時，以藉由高壓液相層析獲得約62%的至化合物 1 之轉化率。實例 25 ：化合物 1 之替代合成 #3 至化合物 1 之化合物 6A 之活化 / 伴隨化合物 1B 之置換：
Figure 02_image432
向反應器中裝入化合物 6A (比例因子，1.0 equiv)、二氯甲烷(10個體積)及三乙胺(1.3 equiv)。將混合物冷卻至約0℃且裝入甲磺醯氯(1.1 equiv)。將反應混合物升溫至約20℃且攪拌約4小時，且隨後裝入化合物 1B (1.0 equiv)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN，1.2 equiv)。將反應混合物攪拌約18小時，且隨後用乙酸乙酯(8個體積)及水(10個體積)稀釋混合物。分離各層且用10 wt%氯化鈉水溶液(8個體積)洗滌有機層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，用甲醇及二氯甲烷溶離來純化殘餘物，得到化合物 1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (at,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (at,J = 6.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd,J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H)。
雖然已說明且描述某些實施例，但應理解，可根據一般熟習此項技術者在不脫離如以下申請專利範圍中所定義之其較廣態樣之技術之情況下在其中進行改變及修改。
可適當地在不存在本文未具體揭示的任何一或多個要素、任何一或多個限制的情況下實踐本文中說明性描述的實施例。因此，舉例而言，術語「包含」、「包括」、「含有」等應廣泛地且非限制性地理解。另外，本文中所採用之術語及表述以說明且並非限制之方式使用，且在使用此類術語及表述時不打算排除所顯示及所述特徵之任何等效物或其部分，但應認識到可在所主張之本發明之範疇內進行各種修改。另外，片語「主要由……組成」應理解為包含彼等特定列舉之要素及彼等並未顯著影響所主張之技術之基本及新穎特徵之額外要素。片語「由……組成」不包含任何未規定之要素。
就本申請中所述之特定實施例而言，本揭示內容不受限制。如熟習此項技術者將顯而易見，可在不脫離本發明之精神及範疇之情況下進行許多修改及變化。除了本文所列舉的彼等方法和組合物之外，根據前述描述，本發明範疇內的功能上等同之方法和組合物對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。此類修改及變化意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本發明僅受隨附申請專利範圍之條項以及此申請專利範圍所授權之等效物之完整範疇限制。應瞭解，本發明不限於特定方法、試劑、化合物或組合物，此等當然可變化。亦應瞭解，本文所用術語僅為了描述特定實施例，而非意欲為限制性的。
另外，在根據Markush群組描述本發明之特徵及態樣時，熟習此項技術者應認識到，本發明亦從而根據Markush群組成員之任何個別成員或子群組進行描述。
如熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，尤其就提供書面說明而言，本文中所揭示之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何列出範圍可因足夠描述且能夠將同一範圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等而容易地識別。作為非限制性實例，本文所論述的各範圍可容易地分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。熟習此項技術者亦應理解，所有語言，諸如「高達」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似者均包括所列舉之數字且係指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最終，熟習此項技術者將理解，範圍包含各個別成員。
本說明書中所提及之所有公開案、專利申請案、頒佈之專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同已特定地且個別地將各個公開案、專利申請案、頒佈之專利或其他文獻以全文引用的方式併入本文中一般。在以引用的方式併入之文本中所含之定義若與本發明中之定義矛盾，則將其排除在外。
其他實施例闡述於以下申請專利範圍中。
Figure 110111737-A0101-11-0002-3

Claims (16)

  1. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(2a)使化合物2A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0213-1
     在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0213-2
     (2b)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0213-3
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
    Figure 110111737-A0305-02-0213-4
     (2c)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在 足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
    Figure 110111737-A0305-02-0214-5
     (2d)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0214-130
    ；及(2e)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0214-9
     在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0214-10
  2. 一種製備化合物1之方法，該方法包含： (2a)使化合物2A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0215-11
     在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0215-12
     (2b)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0215-14
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
    Figure 110111737-A0305-02-0215-15
     (2c)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
    Figure 110111737-A0305-02-0216-16
    Figure 110111737-A0305-02-0216-17
    ；及(2e)使化合物2F與化合物2G： (2d)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0216-18
     在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0216-19
  3. 如請求項1或2之方法，其中化合物2A係由包含以下之方法製備： (2f)使化合物2H：
    Figure 110111737-A0305-02-0217-20
     與氯化劑、視情況選用之胺催化劑及視情況選用之酸性添加劑，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2I：
    Figure 110111737-A0305-02-0217-21
     (2g)使化合物2I與TsHNNH2在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2J：
    Figure 110111737-A0305-02-0217-22
     (2h)使化合物2J與化合物2K：
    Figure 110111737-A0305-02-0217-23
     在鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2L：
    Figure 110111737-A0305-02-0217-24
     (2i)使化合物2L與鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2M：
    Figure 110111737-A0305-02-0218-25
    ；及(2j)使化合物2M與MeNHOMe．HCl、偶合劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2A：
    Figure 110111737-A0305-02-0218-26
  4. 如請求項1或2之方法，其中化合物2G係由包含以下之方法製備：(2n)使化合物2Q：
    Figure 110111737-A0305-02-0218-27
     與溴化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2R：
    Figure 110111737-A0305-02-0218-28
     (2o)使化合物2R與甲醯胺類試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2S：
    Figure 110111737-A0305-02-0218-29
     (2p)使化合物2S與視情況選用之腈試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2T：
    Figure 110111737-A0305-02-0219-30
     (2q)使化合物2T與氯化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2U：
    Figure 110111737-A0305-02-0219-31
    ；及(2r)使化合物2U與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0219-32
  5. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(3a)使化合物2M：
    Figure 110111737-A0305-02-0219-33
     與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
    Figure 110111737-A0305-02-0220-34
     (3b)使化合物3A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0220-35
     在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0220-36
     (3c)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0220-37
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
    Figure 110111737-A0305-02-0220-38
     (3d)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
    Figure 110111737-A0305-02-0221-39
     (3e)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0221-40
    ；及(3f)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0221-41
     在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0221-42
  6. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(3a)使化合物2M：
    Figure 110111737-A0305-02-0222-43
     與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
    Figure 110111737-A0305-02-0222-44
     (3b)使化合物3A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0222-45
     在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0222-46
     (3c)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0222-47
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
    Figure 110111737-A0305-02-0223-48
     (3d)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
    Figure 110111737-A0305-02-0223-49
     (3e)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0223-50
    ；及(3f)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0223-51
     在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0224-52
  7. 如請求項5或6之方法，其中化合物2G係由包含以下之方法製備：(3n)使化合物2Q：
    Figure 110111737-A0305-02-0224-53
     與溴化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2R：
    Figure 110111737-A0305-02-0224-54
     (3o)使化合物2R與甲醯胺類試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2S：
    Figure 110111737-A0305-02-0224-55
     (3p)使化合物2S與視情況選用之腈試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2T：
    Figure 110111737-A0305-02-0224-56
     (3q)使化合物2T與氯化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2U：
    Figure 110111737-A0305-02-0225-57
    ；及(3r)使化合物2U與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0225-58
  8. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(4a)使化合物1H：
    Figure 110111737-A0305-02-0225-59
     與
    Figure 110111737-A0305-02-0225-60
    在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4A：
    Figure 110111737-A0305-02-0225-61
     (4b)使化合物4A與化合物4B：
    Figure 110111737-A0305-02-0226-62
     在鹼，繼之以視情況選用之銅催化劑、視情況選用之路易斯鹼添加劑及視情況選用之鋅添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
    Figure 110111737-A0305-02-0226-63
     (4c)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0226-64
    ；及(4d)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0226-65
     在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0227-66
  9. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(4a)使化合物1H：
    Figure 110111737-A0305-02-0227-67
     與
    Figure 110111737-A0305-02-0227-68
    在催化劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4A：
    Figure 110111737-A0305-02-0227-69
     (4b)使化合物4A與化合物4B：
    Figure 110111737-A0305-02-0227-70
     在鹼，繼之以視情況選用之銅催化劑、視情況選用之路易斯鹼添加劑及視情況選用之鋅添加劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
    Figure 110111737-A0305-02-0228-71
     (4c)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0228-72
    ；及(4d)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0228-73
     在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0228-74
  10. 如請求項8或9之方法，其中化合物4B係由包含以下之方法製備： (4e)使化合物2M：
    Figure 110111737-A0305-02-0229-75
     與鹼在溴化試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4B：
    Figure 110111737-A0305-02-0229-76
  11. 如請求項8或9之方法，其中化合物1H係由包含以下之方法製備：(4f)使化合物1E：
    Figure 110111737-A0305-02-0229-77
     與烷基化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4C：
    Figure 110111737-A0305-02-0229-78
     其中X為碘離子、氯離子、溴離子、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；(4g)使化合物4C與氧化劑及氫氧化物鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物4D：
    Figure 110111737-A0305-02-0229-79
     (4h)使化合物4D與鈀催化劑或銅催化劑、羰基源、氫化物源及鹼， 在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物(1H)：
    Figure 110111737-A0305-02-0230-80
  12. 如請求項8或9之方法，其中化合物2G係由包含以下之方法製備：(4m)使化合物2Q：
    Figure 110111737-A0305-02-0230-81
     與溴化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2R：
    Figure 110111737-A0305-02-0230-83
     (4n)使化合物2R與甲醯胺類試劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2S：
    Figure 110111737-A0305-02-0230-84
     (4o)使化合物2S與視情況選用之腈試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2T：
    Figure 110111737-A0305-02-0230-85
     (4p)使化合物2T與氯化試劑及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2U：
    Figure 110111737-A0305-02-0231-86
    ；及(4q)使化合物2U與2,2-二甲基丙-1-胺及鹼在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0231-87
  13. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(22a)使化合物2A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0231-88
     在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0232-90
     (22b)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0232-91
    任鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
    Figure 110111737-A0305-02-0232-92
     (22c)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
    Figure 110111737-A0305-02-0232-94
     (22d)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0232-95
    ；及 (22e)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0233-96
     在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0233-97
  14. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(22a)使化合物2A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0233-98
     在有機金屬試劑及路易斯鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0234-99
     (22b)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0234-100
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3B：
    Figure 110111737-A0305-02-0234-101
     (22c)使化合物3B與還原劑及視情況選用之釕、鈀或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3C：
    Figure 110111737-A0305-02-0234-102
     (22d)使化合物3C與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0234-103
    ；及 (22e)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0235-104
     在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0235-105
  15. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(23a)使化合物2M：
    Figure 110111737-A0305-02-0235-106
     與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
    Figure 110111737-A0305-02-0235-108
     (23b)使化合物3A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0236-109
     在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0236-110
     (23c)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0236-113
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
    Figure 110111737-A0305-02-0236-114
     (23d)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
    Figure 110111737-A0305-02-0236-115
     (23e)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0237-116
    ；及(23f)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0237-117
     在鈀催化劑及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0237-119
  16. 一種製備化合物1之方法，該方法包含：(23a)使化合物2M：
    Figure 110111737-A0305-02-0237-120
     與氯化試劑及添加劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物3A：
    Figure 110111737-A0305-02-0238-121
     (23b)使化合物3A與化合物2B：
    Figure 110111737-A0305-02-0238-122
     在有機金屬試劑，隨後添加之銅催化劑或鈀催化劑、視情況選用之鋅添加劑及視情況選用之路易斯鹼的存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2C：
    Figure 110111737-A0305-02-0238-123
     (23c)使化合物2C與
    Figure 110111737-A0305-02-0238-124
    在鈦類或鋯類試劑存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2D：
    Figure 110111737-A0305-02-0238-125
     (23d)使化合物2D與還原劑及視情況選用之釕、鈀、銠或鉑催化劑在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2E：
    Figure 110111737-A0305-02-0239-126
     (23e)使化合物2E與酸在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物2F：
    Figure 110111737-A0305-02-0239-127
    ；及(23f)使化合物2F與化合物2G：
    Figure 110111737-A0305-02-0239-128
     在銅催化劑、銅催化劑配位體及鹼存在下，在足夠溫度下之溶劑中接觸，得到化合物1：
    Figure 110111737-A0305-02-0239-129
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