KR20080067361A - Ｔｒｐｖ1 수용체를 억제하는 인다졸 유도체 - Google Patents

Ｔｒｐｖ1 수용체를 억제하는 인다졸 유도체 Download PDF

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존 알. 쾨니그
케넌 씨. 마쉬
2세 로버트 쥐. 슈미트
치-훙 리
웨이리 왕
제롬 에프. 다넨
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Abstract

본 발명은 특히 염증, 통증, 방광 과활동성, 요실금 및 TRPV1에 의해 발생되거나 악화된 기타 장애를 치료하기 위한 치료학적 화합물로서 유용한, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008038336601-PCT00071
위의 화학식 I에서,
A, R1, R2 및 R3은 명세서에서 정의한 바와 같다.
TRPV1, 인다졸 유도체, 프로드럭, 통증, 방광 과활동성, 요실금, 염증.

Description

ＴＲＰＶ1 수용체를 억제하는 인다졸 유도체{Indazole derivatives that inhibit TRPV1 receptor}
본원은 2005년 10월 28일자로 출원된 미국 가특허원 제60/730,991호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 통증, 방광 과활동성, 요실금 및 바닐로이드 수용체 활성에 의해 발생되거나 악화된 기타 장애의 치료에 유용한, 우레아 함유 화합물의 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 보다 우수한 물리화학적 특성을 가져서 보다 활성인 약제가 사용 가능하게 된다.
침해수용체(nociceptor)는 화학적, 기계적, 열적 및 양성자(pH<6) 형태를 포함하는 매우 다양한 유해 자극에 의해 활성화되는 주요 감각 구심(C 및 Aδ 섬유) 뉴런이다. 친유성 바닐로이드, 캅사이신은 TRPV1로서 클로닝된 특정 세포 표면 캅사이신 수용체를 통하여 주요 감각 섬유를 활성화시킨다. 캅사이신의 피내 투여는 초기의 작열감 또는 화끈거림 이후 연장된 기간 동안의 진통을 특징으로 한다. TRPV1 수용체 활성의 진통 성분은 주요 감각 구심 말단의 캅사이신 유도된 탈감작에 의해 매개된다고 생각된다. 따라서, 캅사이신의 장기간 지속되는 항침해수용체성 작용은 진통제로서의 캅사이신 유사체의 임상적 사용을 촉진하였다. 추가로, 캅사이신 수용체 길항제인 캅사제핀은 동물 모델에서 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. TRPV1 수용체는 또한 감각 구심에 위치하고, 이는 방광을 자극한다. 캅사이신 또는 레지니페라톡신은 방광으로 주입시 요실금 증상을 개선하는 것으로 나타났다.
TRPV1 수용체는 몇 가지 방법으로 활성화될 수 있어서 유해 자극의 "다형 검출기"라고 불려 왔다. 수용체 채널은 캅사이신 및 기타 바닐로이드에 의해 활성화되므로 리간드 게이팅된 이온 채널로서 분류된다. 캅사이신에 의한 TRPV1 수용체 활성화는 경쟁적인 TRPV1 수용체 길항제인 캅사제핀에 의해 차단될 수 있다. 채널은 또한 양성자와 열에 의해 활성화될 수도 있다. 약한 산성 조건하에(pH 6-7) 수용체의 캅사이신의 친화도는 증가하지만, pH 6 미만에서는 채널의 직접 활성화가 발생한다. 또한, 막 온도가 43℃에 이르면, 채널이 개방된다. 따라서, 열은 리간드의 부재하에 채널을 직접 게이팅시킬 수 있다. 캅사이신의 경쟁적 길항제인, 캅사이신 유사체 캅사제핀은 캅사이신, 산 또는 열에 반응하여 채널의 활성화를 차단한다.
채널은 비특이 양이온 전도체이다. 세포외 나트륨과 칼슘은 모두 채널 기공을 통하여 진입하여 세포 막 탈분극을 발생시킨다. 이러한 탈분극은 뉴런의 여기 를 증가시켜 유해 신경 충격의 촉수로의 잠재적 촉발 및 전달 작용을 하도록 유도한다. 또한, 주변 말단의 탈분극은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 물질 P 및 CGRP와 같은 염증성 펩티드의 방출을 유도하여 조직의 강화된 말초 감작을 발생시킬 수 있다.
최근, 두 그룹이 TRPV1 수용체(TRPV1(-/-))가 부족한 "넉-아웃" 마우스의 발생을 보고한 바 있다. 이러한 동물로부터의 감각 뉴런(후근 신경절)의 전기생리학적 연구에서 캅사이신, 열 및 감소된 pH를 포함하는 유해 자극에 의해 환기된 자극의 눈에 띄는 부재가 밝혀졌다. 이러한 동물은 거동 장애의 명백한 징후를 전혀 나타내지 않고 야생형 마우스와 비교하여 급성 열 및 기계적 무해 자극에 대한 반응에 차이가 없었다. TRPV1 (-/-) 마우스는 또한 신경 손상 유도된 기계적 또는 열적 침해수용체에 대하여 감소된 민감성을 나타내지 않았다. 그러나, TRPV1 넉-아웃 마우스는 피내 캅사이신의 유해 작용, 강한 열(50-55℃)로의 노출에 무감각하고 카라기난의 피내 투여 이후 열 통각과민을 발달시키는 데 실패하였다.
본 발명의 화합물은 신규한 TRPV1 길항제이고, 통증, 방광 과활동성, 요실금 및 바닐로이드 수용체 활성에 의해 발생되거나 악화된 통증과 관련된 기타 장애를 치료하는 데 유용성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 우레아 함유 화합물의 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합 물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
Figure 112008038336601-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A는 화학식
Figure 112008038336601-PCT00002
의 그룹이고,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐; 할로겐 또는 할로알킬이고,
R2는 수소 또는 헤테로사이클알킬(여기서, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 치환되지 않거나 알킬, -알킬-ORB 및 -알킬-N(RB)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다)이고,
R3은 화학식
Figure 112008038336601-PCT00003
의 그룹(a) 또는
Figure 112008038336601-PCT00004
의 그룹(b)이고,
R4는, R2가 수소인 경우, -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)n-R6, -(CH2)r-R7, -C(O)R8 또는 -CH2C(H)(OH)R9이거나; R2가 헤테로사이클알킬인 경우(여기서, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 치환되지 않거나 알킬, -알킬-ORB 및 -알킬- N(RB)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다), 수소이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
r은 1, 2 또는 3이고,
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
u는 0, 1, 2 또는 3이고,
R5는 알킬, -O-P(O)(ORA)(ORA), -P(O)(ORA)(ORA), -ORA, -OC(O)(RA), 헤테로사이클, -C(O)ORA, -C(O)N(RB)2, -C(O)(RA), -NRARB 또는 -N(RB)C(O)ORA이고,
R6은 알킬, -OC(O)(RA), -ORA, -C(O)ORA, -NRARB, -OP(O)(ORA)(ORA) 또는 -P(O)(ORA)(ORA)이고,
R7은 알콕시, 헤테로사이클, -OC(O)(RA), -OC(O)(하이드록시알킬), -OP(O)(ORA)(ORA) 또는 -P(0)(0RA)(0RA)이고,
R8은 헤테로사이클 또는 N(R8a)(R8b)[여기서, R8a 및 R8b는 독립적으로 수소 또는 알킬이다]이고,
R9는 알콕시알킬, -C(O)ORA, -알킬-N(RB)C(0)0RA 또는 헤테로사이클알킬이고,
R1O은 알킬이고,
R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 단일 탄소원자에 결합된 두 개의 R11 그룹은 사이클로알킬 환을 형성하고,
RA는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
RB는 수소 또는 알킬이고,
R5, R7 , R8 및 R9에 의해 나타나는 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)OH, -알킬-C(O)OH 및 -N(ZA)(ZB)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)알킬, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이며,
RA, ZA 및 ZB에 의해 나타나는 아릴알킬의 아릴 및 아릴 잔기는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물은 통증, 방광 과활동성, 요실금 및 바닐로이드 수용체 활성에 의해 발생되거나 악화된 기타 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 또는 배합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 특정 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 포유동물의 바닐로이드 수용체 아형 1 활성을 억제하여 개선될 수 있는 질환을 치료하거나 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 바닐로이드 수용체 아형 1 활성을 억제하여 개선될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
추가로, 기재된 화학식 I의 화합물은 통증, 염증, 요실금 및 방광 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증, 염증성 통증 또는 둘 다인 통증과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 기재되어 있다.
또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 방광 과활동성, 요실금 또는 둘 다와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방방법이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 위에서 기재한 바와 같은 화학식 I로 나타낸다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, A가 화학식
Figure 112008038336601-PCT00005
의 그룹인 화합물을 포함한다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112008038336601-PCT00006
인 A를 함유한다.
또 다른 계열의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112008038336601-PCT00007
의 그룹인 A를 함유한다.
추가 계열의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112008038336601-PCT00008
의 그룹인 A를 함유한다.
또 다른 계열의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112008038336601-PCT00009
의 그룹인 A를 함유한다.
마지막으로 또 다른 계열의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112008038336601-PCT00010
의 그룹인 A를 함유한다.
환 A에 의해 정의된 각각의 하부구조에 대하여, 본 발명의 화합물의 범위를 추가로 한정하는 다음 양태가 존재한다. 이들 추가 양태는 환 A하에 정의된 본 발명의 각각의 계열의 화합물에 적용하는 것으로 한다.
하나의 양태에서, R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고, R2가 수소 또는 헤테로사이클알킬이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00011
의 그룹(a) 및
Figure 112008038336601-PCT00012
의 그룹(b)으로부터 선택되고, R4가 -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)n-R5, -(CH2)r-R7, -C(O)R8 또는 -CH2C(H)(OH)R9(R2가 수소인 경우)인, 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00013
의 그룹(a)이고, R4가 -(CH2)r-R7[여기서, R7은 헤테로사이클, -OC(O)(RA), -OC(O)(하이드록시알킬) 및 -P(O)(ORA)(ORA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것을 포함한다. 바람직한 화합물은 R7이 -QC(O)(RA)이고, RA가 수소인 것, 또는 R7이 -OC(O)(하이드록시알킬)인 것을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00014
의 그룹(a)이고, R4가 -C(O)(CH2)n-R6[여기서, R6은 -0C(0)(RA), -ORA, -C(0)0RA, -NRARB, -OP(O)(ORA)(ORA) 및 -P(O)(ORA)(ORA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 예는 RA가 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 것이다.
본 발명의 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00015
의 그룹(a)이고, R4가 -CH2C(H)(OH)R9[여기서, R9는 알콕시알킬, -C(O)ORA, -알킬-N(RB)C(0)0RA 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 예는 R9가 알콕시알킬, -C(O)ORA 및 헤테로사이클알킬이고, RA가 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 것이다.
본 발명에 포함되는 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00016
의 그룹(a)이고, R4가 -C(O)R8[여기서, R8은 헤테로사이클 또는 N(R8a)(R8b)이다]인 것이다. 본 발명의 화합물의 예는 R8이 헤테로사이클인 것이다.
본 발명에 포함되는 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 헤테로사이클알킬이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00017
의 그룹(a)이고, R4가 수소인 것이다. 본 발명의 예는 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기가 치환되지 않은 화합물을 포함한다. 그러나, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기가 알킬, 알킬-ORB 및 -알킬-N(RB)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 화합물이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명에 포함되는 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고, R2가 헤테로사이클알킬이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00018
의 그룹(b)이고, R4가 수소인 것이다.
본 발명의 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00019
의 그룹(a)이고, R4가 -C(O)-O-(CH2)mR5[여기서, R5는 -O-P(O)(ORA)(ORA), -P(O)(ORA)(ORA), -ORA, -0C(0)(RA), 헤테로사이클, -C(O)ORA, -C(O)N(RB)2, -C(O)(RA) 및 -N(RB)C(0)0RA로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 R5가 -0-P(O)(ORA)(ORA)이고, RA가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다. 다른 예는 R5가 -P(O)(ORA)(ORA)5이고, RA가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다. 화합물의 예는 R5가 ORA 및 RA이고, RA가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다. 다른 예는 R5가 헤테로사이클인 것을 포함한다. 예는 R4가 OC(O)(RA)이고, RA가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 다른 예는 R5가 -C(O)ORA이고, RA가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 예에 포함되는 다른 화합물은 R5가 -C(O)N(RB)2이고, RB가 수소 및 알킬로부터 선택된 것이다. 본 발명의 예에 포함되는 다른 화합물은 R5가 -N(RB)C(O)ORA[여기서, RB는 수소 및 알킬로부터 선택되고, RA는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것이다.
본 발명의 다른 예는 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00020
의 그룹(b)이고, R4가 -C(O)R8[여기서, R8은 헤테로사이클 또는 N(R8a)(R8b)이고, R8a 및 R8b는 독립적으로 수소 또는 알킬이다]인 것이다. 본 발명의 예는 R8이 헤테로사이클인 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00021
의 그룹(b)이고, R4가 -CH2C(H)(OH)R9[여기서, R9는 알콕시알킬, -C(0)0RA, -알킬-N(RB)C(O)ORA 및 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]인 것이다. 본 발명의 예는 R9가 알콕시알킬인 화합물을 포함한다. 다른 예는 R9가 -C(O)ORA이고, RA가 알킬인 화합물을 포함한다. 다른 예는 R9가 헤테로사이클알킬인 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00022
의 그룹(b)이고, R4가 -C(O)-O-(CH2)mR5인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00023
의 그룹(b)이고, R4가 -C(O)(CH2)n-R6인 것이다. 본 발명에 포함되는 다른 화합물은 R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬, 바람직하게는 알킬이고, R2가 수소이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00024
의 그룹(b)이고, R4가 -(CH2)r-R7인 것이다. 본 발명에 포함되는 다른 화합물은 R1이 알킬 또는 알케닐, 바람직하게는 알킬이고, R2가 헤테로사이클알킬이고, R3이 화학식
Figure 112008038336601-PCT00025
의 그룹(b)이고, R4가 수소인 것이다.
추가로, 화학식 II의 화합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
Figure 112008038336601-PCT00026
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 t는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 화합물은 화학식 III의 화합물을 포함한다.
Figure 112008038336601-PCT00027
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 t는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 화합물은 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
Figure 112008038336601-PCT00028
위의 화학식 IV에서,
R1, R2, R3 및 t는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 화합물은 화학식 V의 화합물을 포함한다.
Figure 112008038336601-PCT00029
위의 화학식 V에서,
R1, R2, R3 및 t는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
다음 화합물은 본 발명의 영역 내에서 예상되는 것이다.
Figure 112008038336601-PCT00030
위에서 기재한 양태 중의 어느 것이라도 조합할 수 있고 화학식 I에서 정의한 본 발명의 화합물의 영역은 어떠한 이러한 조합으로 설명될 수 있음이 예상된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 바닐로이드 수용체, 보다 특히, TRPV1형 수용체 활성의 효과를 조절하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 TRPV1에 의해 조절되는 장애를 치료하고 예방하는 데 사용될 수 있다. 통상적으로, 이러한 장애는 예를 들면, 치료법의 일부로서, 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 또 다른 활성제와 배합하여 투여함으로써 포유동물의 TRPV1을 선택적으로 조절하여 개선될 수 있다. 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 실시예에 명시된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물은 TRPV1에 대한 친화도를 갖는다. TRPV1 리간드로서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 활성에 의해 매개되는 다수의 질환 또는 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
예를 들면, TRPV1은 이들로 제한하려는 것은 아니지만, P 물질 및 CGRP와 같은 염증성 펩티드의 방출에서 중요한 역할을 하여 조직의 강화된 말초 감작을 유도하는 것으로 나타났다. 이와 같이, TRPV1 리간드는 통증 및 염증과 관련된 장애의 치료에 적합하다. 추가로, 캅사이신 수용체 길항제인 캅사제핀은 동물 모델에서 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다.
TRPV1 수용체는 또한 감각 구심신경에 편재되어, 방광을 자극한다. 캅사이신 또는 레시니페라톡신이 방광으로 주입시 요실금 증상을 개선시키는 것으로 나타났다. 그러므로, TRPV1 리간드는 요실금 및 방광 기능장애와 관련된 장애의 치료에 적합하다.
용어의 정의
명세서 및 첨부한 청구항 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개의 수소의 제거로 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸- 1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 3급 부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 이환식 아릴을 의미한다. 이환식 아릴은 나프틸 또는 일환식 사이클로알킬에 융합된 페닐 또는 일환식 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 본 발명의 페닐 및 이환식 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환된다. 이환식 아릴은 이환식 아릴 내에 함유된 어떠한 탄소원자라도 통하여 친분자 잔기에 결합된다. 아릴 그룹의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐, 1,3-벤조디옥 솔릴, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룸을 통하여 친분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 1 내지 6개의 수소원자가 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메톡시메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-메톡시-3-플루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1 내지 6개의 수소원자가 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메톡시메틸, 2-플루오로에틸 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-메톡시-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 일환식 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 3원 또는 4원 환은 0 또는 1개의 이중결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 를 함유한다. 5원 환은 0 또는 1개의 이중결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일환식 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환되고, 일환식 헤테로사이클 내에 함유된 어떠한 탄소원자 또는 어떠한 질소원자를 통해서라도 친분자에 연결된다. 일환식 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, l,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아지아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오니오르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자에 부가된, 본원에서 정의된 헤테로사이클 그룹을 의미한ㅎ다. 본 발명의 헤테로사이클알킬의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 2-모르폴린-4-일-에틸 및 2-피페리딘-1-일-에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통하여 친분자에 부가된, 본원에서 정의된 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 입체이성체는 키랄 탄소원자 주위의 치환체의 형태에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용된 용어 "R" 또는 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 형태이다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 예상하고, 이들은 본 발명의 영역 내에 포함된다. 입체이성체는 거울상이성체 및 부분입체이성체 및 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미체 혼합물을 제조한 다음 당업자에게 익히 공지된 분해에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 분해방법은 (1) 거울상이성체의 혼합물을 키랄 보조제에 부가하고, 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 재결정 또는 크로마토그래피 및 유리하여 수득한 부분입체이성체의 혼합물을 분리하고, (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 거울상이성체의 혼합물을 직 접 분리하거나, 키랄 카복실산으로 본 발명의 화합물의 염을 분별 재결정화시킨 다음 중화시켜 본 발명의 화합물의 순수한 입체이성체를 수득하는 것으로 예시된다.
본 발명의 화합물 및 방법은 다음의 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이며, 당해 실시예는 본 발명의 예시적인 것이고 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니다. 추가로, 본원에서 모든 인용 문헌은 참조로 인용된다.
본 발명의 화합물은 ACD/켐스케치(ChemSketch) 5.01 버전(개발사: Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)으로 명명되거나 ACD 명명법과 일치하는 화합물명이 주어졌다. 또는, 화합물은 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) 9.0(또는 그 이상의 버전)(Cambridgesoft)을 사용하여 화합물명이 부여되었다. 구조로부터 화학적 화합물에 화합물명을 부여하고 제시된 화학명으로부터 화학적 구조를 부여하는 실시방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 합성 공정으로 제조할 수 있다. 대표적인 공정을, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 반응식 1 내지 11에 나타낸다.
Figure 112008038336601-PCT00031
반응식 1에 개략한 바와 같이, 케톤 함유 화합물(3)은 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 화합물(8)로 전환시킬 수 있다. 화합물(3)은 촉매량의 산의 존재 또는 부재하에, 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에, 톨루엔 중에서 화합물(4) 또는 유사한 키랄 아민 함유 화합물의 존재하에 가열한 다음, 환원 조건으로 처리하면 화합물(5)이 제공된다. 화합물(5)은 촉매량의 아세트산 등의 산의 존재 또는 부재하에, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중에서, 탄소상 팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 대기로 처리하면, R1이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(8)이 제공된다.
또 다른 방법으로, 화합물(3)을 약 실온 내지 약 50℃에서, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 피리딘 또는 에탄올과 피리딘의 혼합물 등의 용매의 존재하에, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메톡시아민 등의 하이드록실아민 또는 O- 치환된 하이드록실아민으로 처리하면, 옥심(6)이 수득된다. 옥심(6)은 약 50 내지 약 70℃의 온도에서, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 탄소상 팔라듐 등의 촉매의 존재하에, 약 40 내지 약 60psi의 수소 기체 대기의 존재하에, 화합물(7)로 환원시킬 수 있다. 당해 방법을 통하여 제조된 화합물(7)은 키랄 카복실산으로 염으로 전환시 분별 결정에 의해 분해될 수 있는 거울상이성체의 혼합물로서 존재한다. 화합물(7)과 염을 형성하는 데 유용한 키랄성 카복실산은 키랄성 아미노산, 예를 들면, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, N-아세틸-(D)-로이신 및 N-3급 부틸옥시카보닐 페닐알라닌을 포함한다. 키랄성 카복실산을 사용한 화합물(7)의 분별 결정으로 중화 후 아민(8)의 (R) 또는 (S) 형태의 개별적인 이성체가 제공된다.
Figure 112008038336601-PCT00032
R1 및 R2가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 우레아(14)는 반응식 2에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 실시예 56C에 기재된 공정을 사용하여 제조한 인다졸(10)은, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 화합물(11)로 처리하는 경우, 화합물(12)을 제공한다. 화합물(12)을 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에 화합물(9)로 처리하면, 우레아(13)가 제공된다. 통상적인 용매는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 우레아(13)를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리시 인다졸(14)이 제공된다. 통상적인 용매는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올 및 N,N-디메틸포름아미드와 메탄올의 혼합물을 포함한다. 반응식 2에 기재된 화합물(13) 및 화합물(14)은 키랄 화합물(9)을 사용한 생성물인 키랄 화합물을 나타내기 위하여 기재된다. 또는, 당해 합성 경로에서 라세미 화합물(7)을 사용하면 화합물(13)의 라세미 혼합물과 화합물(14)의 라세미 혼합물이 생성된다.
또 다른 방법으로, 화합물(10)은 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 디메톡시메탄 등의 용매 중에서 포스겐 또는 트리포스겐 및 4-디메틸아미노피리딘으로 처리한 다음, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 배합물 등의 용매 중에서 아민(9)으로 처리하여 R2가 수소 또는 헤테로사이클알킬인 우레아(13)를 제공한다.
화합물(10)을 디메톡시메탄 등의 용매 중에서 트리메톡시아세틸 클로라이드 및, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 트리에틸아민 등의 염기로 처리하여 트리 메톡시아세트아미드를 제공하고, 이를 차례로 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 아민(9) 및 비친핵성 염기, 예를 들면, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 처리하여 R2가 수소 또는 헤테로사이클알킬인, 우레아(13)를 제공한다.
아민(8)을 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, 임의로 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재하에, 화학식 R2X의 할라이드(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다)로 처리하여 R2가 헤테로사이클알킬인 화합물(9)을 수득할 수 있다. 당해 반응은 일반적으로 이들로 제한하려는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물 등의 용매 중에서 수행한다.
R2가 헤테로사이클알킬인 화합물(13)은 또한 화합물(8)을 화합물(9)로 변환시키기 위한 반응 조건을 사용하여 R2가 수소인 화합물(13)로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008038336601-PCT00033
r, R1 및 R7이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(16) 및 (17)은 화합물(15)을 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수소화나 트륨 등의 염기의 존재하에, 임의로 테트라부틸 암모늄 요오다이드의 존재하에 화학식 R7(CH2)rX의 할라이드(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다)로 처리하여 수득할 수 있다. 반응은 일반적으로, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다. 수득한 2개의 위치이성체는 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피 등의 정제 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
화합물(15), (16) 및 (17)은 당해 반응식의 키랄 화합물을 단지 명확함을 목적으로 하여 나타내기 위하여 기재한다. 동일한 합성법을 라세미 화합물(15)을 사용하여 수행하여 화합물(16)과 화합물(17)의 라세미 혼합물을 생성한다. 유사하게는, 다음 반응식을 또한 키랄성 출발 물질을 사용하여 나타내지만, 또 다른 방법으로 출발 물질 또는 반대 거울상이성체의 라세미 혼합물을 사용하여 수행하는 경우, 각각 생성물의 라세미 혼합물 또는 반대 거울상이성체 생성물을 생성한다.
Figure 112008038336601-PCT00034
n, R1 및 R6이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(18)은 반응식 4에 개략한 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 R6(CH2)nCOCl의 아실 클로라이드 또는 무 수물, 예를 들면, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조하거나 구입한, 글루타르산 무수물, 석신산 무수물 또는 아세트산 무수물, 및 아민, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 트리에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물은, 이미다졸(15)로 처리하면, 화합물(18)을 제공한다. 반응은 실온에서 용매의 존재 또는 부재하에 약 1시간 내지 약 5일 동안 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란을 포함한다.
또 다른 방법으로, 화합물(18)은 또한 화합물(15)을 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 등의 커플링제의 존재하에, 공지된 방법으로 제조하거나 구입되는, 화학식 R6(CH2)nCOOH의 산으로 처리하여 수득할 수도 있다. 반응은 주위 온도에서, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 등의 용매 중에서 수행할 수 있다.
Figure 112008038336601-PCT00035
화합물(15)은 반응식 5에 나타낸 바와 같이, R1 및 R8이 화학식 I에서 정의한 바와 같은, 화합물(19) 및 (20)로 변환시킬 수 있다.
화합물(15)과 화학식 R8COCl의 카보닐 클로라이드(여기서, R8은 N(R8a)(R8b) 또는 헤테로사이클이고, 환 질소원자는 카보닐 클로라이드의 카보닐 잔기에 결합된다)를 처리한 다음, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피와 같은 공지된 정제 기술을 사용하여 2개의 위치이성체를 분리하여 화합물(19) 또는 (20)을 제공하였다. 반응을 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 화합물(15)을 화학식 R8COCl의 카보닐 클로라이드(여기서, 카보닐 잔기는 헤테로사이클 환의 탄소원자에 부가된다)로 처리하면, 선행 반응 조건하에 화합물(19)이 수득된다.
화학식 R8COCl의 카보닐 클로라이드는 구입하거나 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, 대략 실온에서, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 화학식 R8COOH의 산과 티오닐 클로라이드로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008038336601-PCT00036
R1, R5 및 m이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(24)은 반응식 6에 개략한 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물(15)을 화합물(21) 또는 (23) 및 이것으로 제한되지 않지만, 칼륨 3급 부톡사이드 등의 염기로, 이것으로 제한되지 않지만, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 처리하면, 화합물(24)이 제공된다.
또 다른 방법으로, 화합물(24)은 이것으로 제한되지 않지만, 화합물(15)을 4-메틸모르폴린 등의 염기의 존재하에, 이것으로 제한되지 않지만, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서, 화학식 R5(CH2)mOC(O)Cl의 클로로포르메이트(구입하거나 공지된 방법으로 제조함)로 처리하여 수득할 수 있다.
화합물(21) 또는 (23)은 알콜(20)을 이들로 제한되지 않지만, 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에, 이들로 제한되지 않지만, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 용매 중에서, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 카보네이트(22)로 각각 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112008038336601-PCT00037
R1 및 R9가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(25) 또는 (26)은 화합물(15)을 치환된 옥시란 및 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 나트륨 3급 부톡사이드, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 수득한 2개의 위치이성체는 컬럼 크로마토그래피 또는 당업자에게 공지된 기타 정제 기술로 분리할 수 있다. 반응은 약 70 내지 약 120℃의 승온에서, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴 등의 용매 중에서 수행할 수 있다.
키랄 화합물을 나타내는 반응식 2 내지 7은 오로지 예시적인 목적으로만 기재한 것이고, 하나의 출발 물질 또는 반대 거울상이성체의 라세미 혼합물의 사용은 각각 생성물 또는 반대 거울상이성체 생성물의 라세미 혼합물을 생성함을 이해한다.
Figure 112008038336601-PCT00038
보다 구체적으로, 아미노-인단 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물을 반응식 8에 개략한 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들면, 클로로프로피오닐 클로라이드는 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중에서, 알루미늄 클로라이드로 처리한 다음, 화합물(28)을 가하면, 화합물(29)을 제공한다. 화합물(29)은 농축 황산 또는 폴리인산으로 처리한 다음 가열하면, 화합물(30)을 제공한다. 화합물(30)은 반응식 1에 개략한 공정에 따라 처리하면 아민(31)을 제공한다. 추가로, 화합물(31)은 반응식 2에 개략한 공정에 따라 처리하면, 화합물(32)을 제공한다. 화합물(32)은 반응식 3 내지 5에 개략한 공정에 따라 처리하면, 대표적인 본 발명의 화합물인 화합물(33)을 제공한다.
Figure 112008038336601-PCT00039
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화합물(34)은 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 딘-스타크 트랩을 함유하는 환류 온도로 가열한 톨루엔 등의 용매 중에서 R11로 치환된 케톤(여기서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 단일 탄소원자 또는 두 개의 인접한 탄소원자에 결합된 두 개의 R11 그룹은 함께 사이클로알킬 환을 형성한다) 및 제한하려는 것은 아니지만, 피롤리딘 등의 염기로 처리하면, 화합물(35)을 제공한다. 화합물(35)은 반응식 1 내지 5에 개략한 공정에 따라 처리하면 본 발명의 대표적인 화합물인, 화합물(33)을 제공한다.
Figure 112008038336601-PCT00040
반응식 10에 나타낸 바와 같이, R1 및 t가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(37)을 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 프로파르길 브로마이드로 처리하면, 화합물(39)이 제공된다. 화합물(39)을 이것으로 제한하려는 것은 아니지만, 아세톤 등의 용매 중에서 N-클로로석신이미드 및 아세트산은으로 처리하면서 가열하면, 화합물(40)이 제공된다. 화합물(40)을 환류 온도에서 에틸렌 글리콜로 처리하면, 화합물(41)이 제공된다. 화합물(41)을 반응식 1 내지 5에 개략한 공정에 따라 처리하면, 화합물(42)이 제공된다.
Figure 112008038336601-PCT00041
반응식 11에 개략한 바와 같이, R1 및 t가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물(43)을 염기, 예를 들면, 아세토니트릴 중의 탄산세슘 또는 DMF 중의 수소화나트륨으로 처리한 다음, 메틸 3-브로모프로피오네이트로 처리하면, 화합물(44)이 제공된다. 화합물(44)을 수성 알콜성 용매 중에서 수산화나트륨, 리튬 또는 칼륨으로 처리하면, 화합물(45)이 제공된다. 화합물(45)을 폴리인산의 존재하에 가열하면, 화합물(46)이 제공된다. 화합물(46)을 반응식 1 내지 5에 개략한 조건에 따라 처리하면, 본 발명의 대표적인 화합물인, 화합물(47)이 제공된다.
본원에서 기재한 반응식이 예시적인 목적이고, 합성 경로 순서의 적합한 조작을 포함한 통상의 실험, 반응 조건과 양립하지 않는 임의의 화학적 관능기의 보호 및 이러한 보호 그룹의 제거는 본 발명의 영역 내에 포함됨을 이해한다.
화합물의 라세미 혼합물을 나타내는 반응식 8 내지 11은 단지 예시적인 목적으로만 수행되고, 단일 거울상이성체 출발 물질의 사용은 단일 거울상이성체 생성물을 생성함을 이해한다.
다음 실시에는 예시로서 첨부한 청구항에 정의한 본 발명의 영역을 제한하지 않는 것으로 의도된다.
실시예 2
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인다졸-4-일]우레아
디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 56J로부터의 화합물(150㎎, 0.43mmol)의 용액에 탄산칼륨(180㎎, 1.3mmol) 및 4-(2-메톡시- 에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드(121㎎, 0.65mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 11일 동안 교반하였다. 이 시점에서 촉매량(10㎎)의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 가하고, 반응을 16시간 더 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 필터케이크를 용매로서 5% 에탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 92㎎을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSOd6) δ ppm 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.12Hz, 1H), 7.17 - 7.32 (m, 5H), 6.68 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.46 (t, J=6.61Hz, 2H), 3.44 - 3.53 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 4H), 2.38 - 2.52 (m, 5H), 1.76 - 1.90 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/e 462 (M+H)+. C27H35N5O2·0.4H2O에 대한 계산치: C 69.17, H 7.70, N 14.94; 실측치 C 69.39, H 7.78, N 14.95.
실시예 3
2-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트
피리딘 10㎖와 트리에틸아민 1.5㎖ 중의 실시예 56J로부터의 화합물(1.05g, 3mmol)의 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드(0.54㎖, 0.68g, 5mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 25% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 0.26g 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSOd6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.14Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.17 (m, 1H), 2.89 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 2.36 - 2.52 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.71 - 1.96 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI) m/e 489 (M+H)+. C25H28N4O4에 대한 계산치: C 66.95, H 6.29, N 12.49; 실측치 C 66.74, H 6.43, N 12.28.
실시예 4
메틸 4-({[[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](2-모르폴린-4-일 에틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 4A
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아민
4-(2-메톡시-에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드(0.56g, 3mmol), 실시예 56K로부터의 화합물(l.08g, 3mmol) 및 탄산나트륨(1.06g, 10mmol)을 에탄올 5㎖에 현탁시키고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 주위 온도에서 2일 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 조 표제 화합물 0.85g을 오일로서 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 4B
메틸 4-({[[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](2-모르폴린-4-일에틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
단계 A
아세토니트릴(100㎖) 중의 실시예 56C의 화합물(1.9g, 10mmol)과 디석신이미딜카보네이트(2.8g, 11mmol)를 질소 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켜 분리하고, 아세토니트릴(10㎖)로 세척하고, 주위 온도에서 진공하에 건조시켜 회백색 고체(2.56g, 77%)를 수득하였다.
단계 B:
실시예 4A의 화합물(0.85g 2.8mmol) 및 실시예 4B의 단계 A로부터의 중간체(0.66g, 2mmol)를 디메틸포름아미드 5㎖와 디이소프로필아민(0.39g, 0.52㎖, 3mmol)에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 여과하였다. 회수한 고체를 헥산 중의 35 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 정제된 생성물을 톨루엔을 가한 다음 진공하에 증발시켜 추가로 가열하여, 표제 화합물 0.70g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSOd6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.11 - 7.33 (m, 4H), 5.76 (t, J=7.97Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.47 - 3.51 (m, 4H), 3.11 - 3.42 (m, 4H), 2.96 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.89 (m, 1H), 2.33 - 2.47 (m, 5H), 2.30 (s, 톨루엔, 1.2H), 1.89 - 2.14 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). MS (ESI) m/e 520 (M+H)+. C29H37N5O4·0.4톨루엔·0.3H2O에 대한 계산치: C 67.97, H 7.32, N 12.46; 실측치 C 68.07, H 7.05, N 12.41.
실시예 5
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
실시예 4B의 화합물(0.49g, 0.94mmol)을 최소량의 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 중의 5M 수산화나트륨 1㎖를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과시켜 회수하였다. 디에틸 에테르와 분쇄한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.35g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 - 7.53 (m, 6H), 5.73 (t, J=7.97Hz, 1H), 3.48 - 3.51 (m, 4H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 1H), 2.96 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.56(m, 7H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI) m/e 462 (M+H)+. C27H35N5O2·0.3테트라하이드로푸란·0.1H2O에 대한 계산치: C 69.74, H 7.93, N 14.42; 실측치 C 69.70, H 7.73, N 14.30.
실시예 6
N-{1-[(벤질옥시)아세틸]-1H-인다졸-4-일}-N'-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
피리딘 10㎖와 트리에틸아민 1.5㎖ 중의 실시예 56J으로부터의 화합물(1.05g, 3mmol)의 용액에 벤질옥시-아세틸 클로라이드(1㎖, 1.11g, 6mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산마그네 슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 2% 메탄올을 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1:1 에테르:헥산과 분쇄하여 표제 화합물 1.19g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 7.54 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 6H), 7.27 (s, 2H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 1.85 (dd, J=12.55, 7.80Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/e 497 (M+H)+. C30H32N4O3에 대한 계산치: C 72.56, H 6.49, N 11.28; 실측치 C 72.42, H 6.52, N 11.02.
실시예 7
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(메톡시아세틸)- 1H-인다졸-4-일]우레아
벤질옥시-아세틸 클로라이드를 메틸옥시-아세틸 클로라이드로 대체시켜, 실시예 6에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J=10.51, 8.14Hz, 2H), 7.53 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.16 (q, J=7.23Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 1.79 - 1.91 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/e 421 (M+H)+. C24H28N4O3·0.2H2O에 대한 계산치: C 67.97, H 6.75, N 13.21; 실측치 C 68.03, H 6.68, N 13.13.
실시예 8
4-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-4-옥소부탄산
테트라하이드로푸란 50㎖와 트리에틸아민 6㎖ 중의 실시예 56J의 화합물(2.09g, 6mmol)의 용액에 석신산 무수물(1.20g, 12mmol)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 7일 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수성 HCl로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물 2.95g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.04 - 7.37 (m, 3H), 6.72 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.03 (q, 에틸 아세테이트), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 2.89 - 3.06 (m, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 2H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 1.99 (t, 에틸 아세테이트), 1.67 - 1.95 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.17 (t, 에틸 아세테이트). MS (ESI) m/e 449 (M+H)+. C25H28N4O4·0.4에틸 아세테이트·1.2H2O에 대한 계산치: C 63.22, H 6.70, N 11.09; 실측치 C 63.06, H 6.26, N 10.94.
실시예 9
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(N,N-디메틸글리실)-1H-인다졸-4-일]우레아, 트리플루오로아세트산 염
피리딘 33㎖와 트리에틸아민 10㎖ 중의 실시예 56J의 화합물(3.48g, 10mmol)의 용액에 디메틸아미노-아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(4.74g, 30mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 역상 HPLC(용출제로서 아세토니트릴-물과 0.1% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 3H), 6.75 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.23 - 3.37 (s, 1H, H2O하에), 2.96 (s, 6H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/e 434 (M+H)+. C25H31N5O2·1.2트리플루오로아세트산에 대한 계산치: C 57.70, H 5.69, N 12.28; 실측치 C 57.63, H 5.51, N 12.27.
실시예 10
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-(1-글리콜로일-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 6의 화합물(1.06g, 2.1mmol)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해한 다음, 수산화팔라듐 위로 가수소분해시켰다(탄소상 20% Pd(OH)2 1.10g, 습윤). 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 수소 대기 50psi하에 교반하였다. 진공하에 용매를 여과하고 제거하여 표제 화합물 0.54g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (t, J=7.80Hz, 2H), 7.52 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.43 (t, J=6.44Hz, 1H), 5.16 (q, J=7.35Hz, 1H), 4.87 (d, J=6.44Hz, 2H), 2.66 - 3.07 (m, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 1.22 - 1.32 (m, 9H). MS (ESI) m/e 407 (M+H)+.
실시예 11
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아
실시예 11A
((R)-5-3급 부틸-인단-1-일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민
4-(2-메톡시-에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드를 1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드로 대체시켜, 실시예 4A에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 11B
메틸 4-({[[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](2-피페리딘-1-일에틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 4A의 화합물을 실시예 11A의 화합물을 대체시켜, 실시예 4B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(용출제로서 아세토니트릴-물과 0.1% 트리플루오로아세트산)를 사용하여 정제하여 목적하는 화합물을 0.32g 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.46 - 7.65 (m, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.80Hz, 1H), 5.73 (t, J=7.80Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.65 - 3.89 (m, 11H), 2.49 - 2.65 (m, 1H), 1.30 - 1.89 (m, 6H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI) m/e 518 (M+H)+.
실시예 11C
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일-N-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아
실시예 4B의 화합물을 실시예 11B의 화합물로 대체시켜, 실시예 5에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.03 - 7.41 (m, 6H), 5.77 (t, J=7.97Hz, 1H), 3.25 - 3.44 (m, 2H), 3.06 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 3.05 (m, 1H), 2.69 - 2.89 (m, 1H), 2.32 - 2.48 (m, 6H), 1.83 - 2.06 (m, 1H), 1.30 - 1.57 (m, 6H), 1.29 (s, 9H). MS (ESI) m/e 460 (M+H)+. C28H37N5O·0.1H2O·0.33NaCl에 대한 계산치: C 69.96, H 7.80, N 14.57; 실측치 C 69.90, H 7.80, N 14.37.
실시예 12
5-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-5-옥소펜탄산
테트라하이드로푸란 7㎖와 트리에틸아민 1.5㎖ 중의 실시예 56J의 화합물(0.52g, 1.5mmol)의 용액에 글루타르산 무수물(0.34g 3mmol)을 가하였다. 반응을 주위 온도에서 5일 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트로 희석하여 1N 수성 HCl로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사는 다량의 글루타르산을 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 이를 물과 분쇄하여 제거하여 표제 화합물을 0.61g 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J=4.75Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.42Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.23 - 7.35 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.14Hz, 1H), 5.09 - 5.27 (m, 1H), 3.15 - 3.27 (t, J=7.46Hz, 2H), 2.89 - 3.06 (m, 1H), 2.73 - 2.89 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (t, J=7.29Hz, 2H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/e 463 (M+H)+. C26H30N4O4·0.4H2O에 대한 계산치: C 66.48, H 6.61, N 11.93; 실측치 C 66.43, H 6.38, N 11.82.
실시예 13
2-(포스포노옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
250㎖ 환저 플라스크 속의 실시예 14D의 화합물(0.37g, 0.6mmol)에 수중(40㎖) 아세토니트릴(40㎖) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 24시간마다 트리플루오로아세트산 0.5㎖를 가하였다. 4일 후, 반응물을 농축시켜 백색 분말을 수율 84%로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz); δ 1.28 (s, 9H), 1.74-1.91 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.77-3.38 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 6.68 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.41, 16.18Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.27Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 517; C24H29N4O7P에 대한 계산치: C, 55.04; H, 5.74; N, 10.70. 실측치: C, 55.18; H, 5.50; N, 10.52.
실시예 14
2-[(디-3급 부톡시포스포릴)옥시]에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 14A
탄소산 2-벤질옥시-에틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르
250㎖ 환저 플라스크에 2-벤질옥시에탄올(7.54g, 49.60mmol)(Aldrich), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(10g, 49.60mmol)(Aldrich), 디클로로메탄(100㎖)을 가하고, 이어서 피리딘(5.89g, 79.10mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 1N HCl(100㎖), 포화 NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 반응물을 SiO2로 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트 4/1fh 용출시켜 황색 고체(11.20g를 71% 수 율로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ ppm 3.70-3.80 (m, 2H), 4.30-4.57 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 7H), 8.26 (d, J=8.82Hz, 2H); DCI/NH3 m/z 318.00.
실시예 14B
2-(벤질옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
250㎖ 환저 플라스크에 실시예 56J의 화합물(5.0g, 14.40mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 및 테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드(17.30㎖)를 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 실시예 14A의 화합물(5.50g, 17.70mmol)을 가하고, 반응물을 12시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응물을 분리 깔때기로 투입하고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하고, H2O(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키는 SiO2 상에서 정제하여 백색 고체(6.78g)를 74% 수율로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz); δ ppm 1.27 (s, 9H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.73-2.93 (m, 3H), 3.61 (t, J=4.41, 9.16Hz, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 5.35-5.37 (m, 1H), 7.13-7.38 (m, 7H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 527.00.
실시예 14C
2-하이드록시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
250㎖ 파르(Parr) 진탕기 플라스크에 실시예 14B의 화합물(6.0g, 11.40mmol), 20% Pd/C 및 에탄올(100㎖)을 가하였다. 관을 H2 기체 60psi로 가압시키고 실온에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 물질을 디클로로메탄/CH3OH(98/2)로 SiO2 상에서 정제하여 백색 고체(4.18g)를 84% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz); δ ppm 1.32 (s, 9H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 5.27-5.32 (t, J=7.12, 14.58, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.80, 16.28, 1H), 7.73 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.48Hz, 1H), 8.38 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437.00.
실시예 14D
2-[(디-3급 부톡시포스포릴)옥시]에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드 로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 14C의 화합물(1.60g, 3.70mmol)에 메틸렌 클로라이드(25㎖), 테트라하이드로푸란(25㎖), 테트라졸(0.77g, 11.0mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.18g, 1.50mmol) 및 디-3급 부틸 디이소프로필-포스포르아미디트(2.04g, 7.30mmol)(Aldrich)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기로 투입하고, 물로 세척하고, 물, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 사용하는 HPLC로 하여 48% 수율의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 300MHz); δ ppm 1.32 (s, 9H), 1.45 (s,18H), 1.83-1.95 (m,2H), 2.52.66 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.92-3.06 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 2H), 5.29 (t, J=7.26, 14.68Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.13, 16.27Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.80Hz, 1H), 8.37 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 629.00; C32H245N4O7P에 대한 계산치: C, 60.44; H, 7.26; N, 8.81. 실측치: C, 60.45; H, 7.26; N, 8.68.
실시예 15
3-(포스포노옥시)프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1- 일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 15A
탄소산 3-벤질옥시-프로필 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르
250㎖ 환저 플라스크에 3-벤질옥시프로판올(8.24g, 49.60mmol)(Aldrich), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(10g, 49.60mmol)(Aldrich), 디클로로메탄(100㎖)을 가한 다음, 피리딘(5.89g, 79.10mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 1N HCl(100㎖), 포화 NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 반응물을 SiO2 상에서 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트 4/1로 용출시켜 황색 오일을 50% 수율로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ ppm 2.03-2.11 (m, 2H), 3.62 (t, J=6.0, 12.0Hz, 2H), 4.43 (t, J=6.0, 12.0Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 7H), 8.26(d, J=9.0Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 332.0.
실시예 15B
3-(벤질옥시)프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
250㎖ 환저 플라스크에 실시예 56J의 화합물(7.35g, 21.10mmol), 무수 N,N- 디메틸포름아미드(60㎖) 및 칼륨 3급 부톡사이드(테트라하이드로푸란 중의 1M, 25.32㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 15A의 화합물(7.0g, 21.10mmol)을 0℃에서 가하고, 12시간 동안 교반하는 한편, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 투입하고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출하고, H2O(200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트 1/1로 용출시켜 백색 고체(4.96g)를 43% 수율로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); d 1.27 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.73-2.94 (m, 3H), 3.64 (t, J=5.77, 16.95Hz, 2H), 4.49-4.68 (m, 4H), 5.34-5.39 (m, 1H), 7.13-7.38 (m, 7H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.32 (s, 1H). DCI/NH3 m/z 540.00.
실시예 15C
3-하이드록시 프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1- 일 ]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
250㎖ 파르 진탕기 플라스크에 실시예 15B의 생성물(2.2g, 4.10mmol), 20% Pd/C 및 에탄올(100㎖)을 가하였다. 관을 H2 기체 60psi로 가압시키고, 실온에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 물질을 디클로 로메탄/CH3OH(98/2)로 SiO2 상에서 정제하여 백색 고체(1.57g)를 85% 수율로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.81-2.08 (m, 2H), 2.41-2.52 (m, 3H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 4.49 (t, J=4.43, 11.82Hz, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.14, 16.28Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.13Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.14Hz, 1H), 8.39 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 451.00.
실시예 15D
3-[(디-3급 부톡시포스포릴)옥시]프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 15C로부터의 생성물(1.49g, 3.30mmol)에 메틸렌 클로라이드(50㎖), 테트라졸(0.70g, 9.90mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.16g, 1.30mmol) 및 디-3급 부틸 디이소프로필-포스포르아미디트(3.15g, 9.90mmol)(Aldrich)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기로 투입하고, 물, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 SiO2 상에서 정제하여 백색 고 체(2.12g)를 97% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ ppm 1.22 (s, 9H), 1.30(s, 18H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.58-2.65 (m,1H), 2.81-2.94 (m, 1H), 3.20-3.51 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.59 (t, J=6,78, 13.22, 2H), 5.42 (t, J=7.46, 12.24Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.45 (t, J=8.14, 16.24Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.80Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 642.00.
실시예 15E
3-(포스포노옥시)프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
250㎖ 환저 플라스크 중의 실시예 15D로부터의 생성물(2.12g, 3.30mmol)에 수중(40㎖) 아세토니트릴 (40㎖) 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 매24시간마다 트리플루오로아세트산 0.5㎖를 4일째까지 가하였다. 반응물을 농축시켜 백색 분말을 81% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ ppm 1.32 (s, 9H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.96-3.32 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.65 (t, J=6.11, 12.55Hz, 2H), 5.29 (t, J=7.46, 14.58Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.52 (t, J=8.14, 16.28Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.45Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.48Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 531.00; C25H31N4O7P에 대한 계산치: C, 54.45; H, 5.59; N, 9.92. 실측치: C, 54.84; H, 5.88; N, 9.92.
실시예 16
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]우레아
에탄올 4㎖ 중의 실시예 56J로부터의 화합물(67㎎, 0.192mmol)의 용액에 37% 포름알데히드 수용액 0.5㎖를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(96:4 디클로로메탄:메탄올, 용출제)로 정제하여 백색 고체 24㎎(33%)을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (dd; 1H; J=7.2, 0.8Hz), 7.27 (m, 4H), 6.67 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.64 (t, 1H, J=7.5Hz), 5.66 (d, 2H, J=7.5Hz), 5.15 (q, 1H, J=7.5Hz), 2.87 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H).
실시예 17
{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}메틸 아세테이트
실시예 16으로부터의 생성물(50㎎, 0.132mmol)과 아세트산 무수물(1㎖)을 60°에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(65:35 헥산:에틸 아세테이트, 용출제) 목적하는 생성물을 백색 고체로서 12㎎(22%) 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.27 (m, 5H), 6.67 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.34 (s, 2H), 5.15 (q, 1H, J=6.7Hz), 2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 421 (M+H), 443 (M+Na).
실시예 18
{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}메틸 3-하이드록시프로파노에이트
실시예 18A
3-{[3급 부틸(디페닐)실릴]옥시}프로판-1-올
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 1,3-프로판디올(1.25g, 16.4mmol)의 용액에 이미다졸(2.23g, 32.8mmol)과 3급 부틸디페닐실릴 클로라이드(4.97g, 18.1mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 진공하에 농축하여 조 생성물을 점성 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 18B
3-{[3급 부틸(디페닐)실릴]옥시}프로판산
실시예 18A의 화합물(~5.0g, 16.4mmol)을 아세톤(700㎖)에 용해시키고, 얼음 속에서 냉각시켰다. 존스 시약(10㎖, 농축 H2SO4 23㎖에 CrO3 26.72g을 용해시키고 H2O로 100㎖로 희석하여 제조함)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 빙욕 속에서 교반한 다음, 아세톤을 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 당해 용액을 H2O로 수 회, 염수로 1회 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 황색 조 오일 5.9g(정량적)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 351 (M+Na); MS (ESI-) m/z 327 (M-H).
실시예 18C
클로로메틸 3-{[3급 부틸(디페닐)실릴]옥시}프로파노에이트
문헌[참조: Synth. Commun. 2003, 33, 1683]에 기재된 공정을 사용하여 실시예 18B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.58-7.64 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 6H), 5.88 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J=6.1Hz), 2.68 (t, 2H, J=5.8Hz), 0.96 (s, 9H).
실시예 18D
{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}메틸 3-하이드록시프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(8㎖) 중의 실시예 56J로부터의 화합물(500㎎, 1.44mmol)의 용액에 60% NaH(65㎎, 1.63mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 중의 실시예 18C의 생성물(1.35g, ~40% 순수)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 폴리에틸렌 병 속의 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 당해 조 혼합물에 불화수소-트리에틸아민 착체(3㎖)를 가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피시켜(디클로로메탄:메탄올 97:3 대 클로로메탄:메탄올 94:6) 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (dd; 1H; J=7.5, 1.0Hz), 7.27-7.37 (m, 5H), 6.68 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.35 (s, 2H), 5.15 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.69 (t, 1H, J=5.0Hz), 3.60 (m, 2H), 2.73-3.01 (m, 2H), 2.44 (t, 2H, J=6.1Hz), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 451 (M+H).
실시예 19
(포스포노옥시)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아 미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 19A
티오탄소산 O-2급 부틸 에스테르 O-클로로메틸 에스테르
95%의 나트륨 메톡사이드(11.5g, 0.2moles)를 메탄올 200㎖에 가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2급 부탄티올(21.4㎖, 0.2mol)을 적가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르로부터 2회 증발시켰다. 디에틸 에테르 300㎖를 잔사에 가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 에테르 75㎖ 중의 클로로메틸 클로로포르메이트(19㎖, 0.2mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 에테르에 재현탁시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켜 투명한 액체 29g을 수득한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (t, J=7.29Hz, 3H), 1.36 - 1.48 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.89 - 2.95 (m, 2H), 5.76 (s, 2H).
실시예 19B
티오탄소산 O-2급 부틸 에스테르 O-요오도메틸 에스테르
아세톤 45㎖ 중의 실시예 19A의 화합물(6.0g 33mmol)을 요오드화나트륨(9.8g 66mmol) 및 중탄산나트륨(0.3g 3.3mmol)과 합하고, 40℃에서 4시간 동안 가열하였 다. 디에틸 에테르 100㎖를 가하고, 유기 상이 투명해질 때까지 혼합물을 10% 중탄산나트륨에 이어서 1% 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 펜탄에 재현탁시키고, 유기 층을 10% 중탄산나트륨에 이어서 1% 티오황산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 투명 오일 7.3g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.29Hz, 3H), 1.35 - 1.48 (m, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 5.99 (s, 2H).
실시예 19C
O-({[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}메틸) O-(2급 부틸) 티오카보네이트
실시예 19B의 생성물(7.3g, 27mmoles)과 테트라부틸암모늄 디벤질포스페이트(13.8g, 26.6mmol)을 테트라하이드로푸란 20㎖ 중에서 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란 100㎖로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 200㎖에 재현탁시키고, 침전물을 여과시키고, 추가의 20% 에틸 아세테이트 100㎖로 세척하였다. 유기 여액을 합하고, 용매를 증발시켰다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카상 섬광 크로마토그래피로 최종 생성물을 수득하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 제거하여 무색 오일로서 8.7g(78%)을 수득 하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J=7.29Hz, 3H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 5.07 (d, J=7.80Hz, 4H), 5.65 (d, J=13.90Hz, 2H), 7.34 (s, 10H).
실시예 19D
O-디벤질포스포노옥시메틸 클로로포르메이트
실시예 19C로부터의 화합물 7.3g(17mmol)을 4℃로 냉각시켰다. 설퍼릴 클로라이드 1.7㎖(21mmol)를 적가하였다. 반응물을 4℃에서 추가로 20분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 가한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류 오일을 고압하에 18시간 동안 건조시켜 무색 오일 6.1g(정량적)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 5.08 (d, J=8.14Hz, 4H), 5.62 (d, J=14.24Hz, 2H), 7.35 (s, 10H).
실시예 19E
{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 15㎖ 중의 실시예 56J로부터의 화합물 1.6g(4.6mmol)을 아세토니트릴 건조 빙욕 중에서 -40℃로 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린 1 ㎖(9.1mmol)를 가한 다음, 실시예 19D로부터의 화합물 4.1g(11mmol)을 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 20분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 물 25㎖로 4회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 디메틸포름아미드 2㎖를 가하고, 에테르를 회전 증발기로 제거하여 투명한 오일을 남기고 이를 이동 상으로서 물과 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용한 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체를 1.3g 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 9H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 5.16 (d, J=7.98Hz, 4H), 5.26 (q, J=7.06Hz, 1H), 6.05 (d, J=14.73Hz, 2H), 6.79 (d, J=7.67Hz, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 13H), 7.55 (t, J=8.13Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.29Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.98Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.97 (s, 1H). MS(ESI) m/z 683.3 (M+H)+.
실시예 19F
(포스포노옥시)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 150㎖ 중의 실시예 19E의 화합물 1.3g(1.9mmol)을 아르곤하에 습윤한 탄소상 20% Pd(OH)2 0.7g에 가하였다. 관을 수소 60psi에 충전시키 고, 진탕시키면서 3.2시간 동안 반응시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 용매를 제거하였다. 화합물을 이동상으로서 물과 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용한 역상 HPLC로 화합물을 정제하여 표제 화합물을 0.3g 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.79 - 1.91 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 5.16 (q, J=7.35Hz, 1H), 5.84 (d, J=14.24Hz, 2H), 6.69 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 3H), 7.52 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.80Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 503.2 (M+H)+.
실시예 20
3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-3-옥소프로필 디하이드로겐 포스페이트
실시예 20A
3-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}프로판산
진공하에 3-하이드록시-프로피온산으로부터 물을 제거하고, 잔사를 톨루엔 0.8g(8.9mmol)으로부터 2회 건조시키고, 건조 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시켰다. 4-메틸-모르폴린 1㎖(9mmol)를 가한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3급 부틸 디메틸실릴 클로라이드 1M 용액 10㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디벤질 디이소프로필포스포르아미디트 5g(14.5mmol)과 테트라졸 1.2g(17.1mmol)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 예비혼합한 다음, 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨 다음, 35% 수성 과산화수소 3.5㎖를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 10% 중아황산나트륨 10㎖를 서서히 가한 다음, 디에틸 에테르 200㎖를 가하였다. 유기 상을 10% 칼륨 디하이드로겐 포스페이트로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트(70:30)를 사용하여 실리카 상에서 조 물질을 섬광 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (t, J=6.10Hz, 2H), 4.26 (q, J=6.44Hz, 2H), 5.04 (d, J=8.14Hz, 4H), 7.33 (s, 10H). MS (ESI) m/z 351.1 (M+H)+.
실시예 20B
디벤질 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-3-옥소프로필 포스페이트
디클로로메탄 8㎖ 중의 실시예 20A의 화합물 1.1g(3.1mmol)과 디클로로메탄 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1M 용액 3.1㎖를 혼합하고, 디메틸포름아미드 8㎖ 중의 실시예 56J의 화합물 1.0g(2.9mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 디에틸 에테르 200㎖를 혼합물에 가하고, 유기 상을 물 로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 헥산과 에틸 아세테이트(80:20)를 사용한 실리카상 섬광 크로마토그래피로 분리하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.77 - 2.89 (m, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.56 (t, J=5.93Hz, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 2H), 5.01 (d, J=8.14Hz, 4H), 5.17 (q, J=7.23Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 13H), 7.52 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.89 (t, J=8.14Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). MS(ESI) m/z 681.5 (M+H)+ .
실시예 20C
3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-3-옥소프로필 디하이드로겐 포스페이트
테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 실시예 20B의 화합물 0.45g(0.7mmol)을 아르곤하에 습윤한 탄소상 20% Pd(OH)2 0.7g에 가하였다. 관을 수소 60psi에 충전시키고, 진탕시키면서 3.2시간 동안 반응시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 이동상으로서 물과 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 0.15g 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.53 (t, J=6.27Hz, 2H), 4.23 - 4.32 (m, 2H), 5.17 (q, J=7.12Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 3H), 7.52 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.46Hz, 2H), 8.42 (d, J=0.68Hz, 1H), 8.86 (s, 1H). MS(ESI) m/z 501.3 (M+H)+.
실시예 21
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산
실시예 21A
하이드록시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르
엠리스(Emrys) 5㎖ 가공 바이얼에 디벤질 포스파이트 2.0g(7.63mmol), 파라포름알데히드 분말 229㎎(7.63mmol) 및 트리에틸아민 0.11㎖(0.76mmol)을 충전시켰다. 백색 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry)에서 130℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 오일을 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔상에서 정제하여 무색 오일인 표제 화합물을 947mg(수율 42%) 제공하였다. MS (ESI) m/z: 181.1, 293.0 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (m, 2H), 5.02 (d, 4H), 5.50 (m, 1H), 7.37 (m, 10H).
실시예 21B
(4-니트로-페녹시카보닐옥시메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르
환저 플라스크를 디클로로에탄 20㎖, 실시예 21A의 화합물 947mg(3.24mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 718㎎(3.56mmol) 및 피리딘 0.31㎖(3.89mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 처리하고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 린싱하고, 농축하였다. 조 오일을 헥산 중의 에틸 아세테이트 30-70%로 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 1.429g(수율 97%) 제공하였다. MS (ESI) m/z: 181.0, 351.1, 458.1 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.71 (d, 2H), 5.11 (d, 4H), 7.39 (m, 10H), 7.48 (d, 2H), 8.29 (d, 2H).
실시예 21C
[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 56J의 화합물 990㎎(2.84mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 용액 10㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 칼륨 3급 부톡사이드 3.12㎖(3.12mmol)를 가하고, 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 중의 실시예 21B의 화합물 1.429g(3.12mmol)을 가하였다. 15분 후, 용액을 에틸 아세테이트 200㎖와 H2O 200㎖ 사이에서 분별하고, 유기 층을 염수 및 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 오일을 헥산 중의 에틸 아세테이트 50-100%로 용출시켜 실리 카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 1.622g(86%)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 349.1, 667.30 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 5.11-5.23 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 11H), 7.45 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
실시예 21D
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산
실시예 21C로부터의 화합물 1.5g(2.25mmol)을 스테인레스 강 오토클레이브 속의 20% Pd(OH)2/C 0.3g과 메탄올 150㎖의 혼합물에 가하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 플러슁한 다음, 이를 수소로 가압하였다(60psi). 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 생성물이 침전되면, 테트라하이드로푸란 150㎖를 가하여 재용해시키고, 촉매를 여과하고, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 1.08g(99%) 수득하였다. MS (ESI) m/z: 485.21 [M-H]-. 1H NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.28 (s, 9H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
실시예 22
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산 트리에틸아민 염
메탄올 10㎖ 중의 실시예 21D로부터의 화합물 50.2mg(103mmol)을 현탁시키고, 트리에틸아민 10.4mg(103mmol)을 가하고, 주위 온도에서 10분 동안 무색 용액을 교반하고, 농축하고, 진공 건조시켰다. 표제 화합물 61㎎(수율 100%)을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.29 (t, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.16 (q, 6H), 4.54 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.36 (s, 1H). C23H27N4O6P·1.0 트리에틸아민·0.7 메탄올: C, 58.47에 대한 계산치; H, 7.40; N, 11.48. 실측치: C, 58.46; H, 7.38; N, 11.44.
실시예 23
2-메톡시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 메톡시에톡시클로로포르메이트로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 450.78 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). C25H30N4O4에 대한 계산치: C, 66.65; H, 6.71; N, 12.44. 실측치: C, 66.22; H, 6.75; N, 12.25.
실시예 24
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 24A
탄소산 2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르
아세토니트릴(10㎖) 중의 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(0.4g, 3.0mmol) 용액에 탄소산 비스-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일) 에스테르(1.15g, 4.5mmol) 및 트리에틸아민(0.84㎖, 6.0mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 NaHCO3(50㎖)을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 농축시켜 조 생성물을 1.0g 수득하고 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI) m/z: 273 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.50 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73 (dd, J=6.0 및 9.0Hz, 1H), 2.80 (s, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 24B
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 24A의 화합물로 대체시켜, 실시예ㅒ 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 507.14 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.45 (m, 3H), 5.15 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). C28H34N4O5·1.4H2O에 대한 계산치: C, 63.24; H, 6.97; N, 10.53. 실측치: C, 63.16; H, 6.60; N, 10.90.
실시예 25
(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 25A
탄소산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르
(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올을 4-하이드록시메틸-[1,3]디옥솔란-2-온으로 대체시켜, 실시예 24A에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z: 259 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.13 (m, 1H), 4.61 (m, 3H), 4.31 (dd, J=6.0 및 9.0Hz, 1H), 2.80 (s, 4H).
실시예 25B
(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 25A의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 492.93 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.66 (m, 3H), 5.15 (q, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). C26H28N4O6·0.8H2O에 대한 계산치: C, 61.60; H, 5.89; N, 11.05. 실측치: C, 61.62; H, 5.66; N, 11.07.
실시예 26
2-하이드록시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 26A
2-(벤질옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 벤질옥시에톡시클로로포르메이트로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 525 [M-H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.67 (d, J=4.5Hz,1H), 7.38-7.25 (m, 9H), 7.48 (t, J=4.5Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
실시예 26B
2-하이드록시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
에틸 아세테이트(10㎖) 중의 실시예 26A의 화합물(0.41g, 0.77mmol) 및 20% Pd(OH)2/C(0.42g, 0.6mmol)를 주위 온도에서 50psi하에 2시간 동안 수소화시켰다. 수득한 혼합물을 나일론 필터를 통하여 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.29g, 86%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 437.0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 4.46 (dd, 2H), 5.00 (t, 1H), 5.15 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). C24H28N4O4에 대한 계산치: C, 66.04; H, 6.47; N, 12.84. 실측치: C, 65.63; H, 6.54; N, 11.94.
실시예 27
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 27A
(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시카보닐옥시)-아세트산 벤질 에스테르
(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올을 하이드록시-아세트산 벤질 에스테르로 대체시켜, 실시예 24A에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27B
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B로부터의 화합물을 실시예 27A로부터의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 541.29 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 5.17 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.51 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). C31H32N4O5에 대한 계산치: C, 68.87; H, 5.97; N, 10.36. 실측치: C, 66.93; H, 5.05; N, 9.98.
실시예 28
2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 28A
탄소산 2-벤질옥시카보닐아미노-에틸 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르
(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올을 (2-하이드록시-에틸)-카밤산 벤질 에스테르로 대체시켜, 실시예 24A에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI) m/z: 337 [M+H]+.
실시예 28B
2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B로부터의 화합물을 실시예 28A로부터의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 570.33 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.45 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.47 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). C32H35N5O5·0.9H2O에 대한 계산치: C, 65.60; H, 6.33; N, 11.95. 실측치: C, 65.60; H, 5.97; N, 11.81.
실시예 29
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미 노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]아세트산
실시예 26A의 화합물을 실시예 27B의 화합물로 대체시켜, 실시예 26B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 451.20 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.18 (q, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 13.38 (br s, 1H). C24H26N4O5·0.8H2O에 대한 계산치: C, 62.00; H, 5.98; N, 12.05. 실측치: C, 62.13; H, 5.78; N, 11.79.
실시예 30
2-아미노에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
메탄올(50㎖)과 농축 HCl(86㎖, 1.02mmol 중의 실시예 28B로부터의 생성물(0.53g, 0.93mmol)과 10% Pd/C(0.053g, 0.047mmol)의 혼합물을 수소 60psi하에 주위 온도에서 1시간 동안 수소화시켰다. 수득한 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.47g, 정량적 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.65 (dd, 2H), 5.18 (q, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (br s, 2H), 8.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H). 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.32 (s, 9H), 1.91 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.45 (dd, 2H), 4.71 (dd, 2H), 5.30 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.48 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 436.2 [M+H]+. C24H29N5O3·HCl·1.8H2O에 대한 계산치: C, 57.15; H, 6.71; N, 13.88. 실측치: C, 57.21; H, 6.55; N, 13.60.
실시예 31
2-에톡시-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 31A
(4-니트로-페녹시카보닐옥시)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 21A의 화합물을 하이드록시-아세트산 에틸 에스테르로 대체시켜, 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 31B
2-에톡시-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B로부터의 화합물을 실시예 31A로부터의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 479.27 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.18 (q, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.88 (s, 1H). C26H30N4O5·0.4H2O에 대한 계산치: C, 64.29; H, 6.39; N, 11.53. 실측치: C, 64.22; H, 6.23; N, 11.46.
실시예 32
(디에톡시포스포릴)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 32A
(4-니트로-페녹시카보닐옥시메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 21A의 화합물을 하이드록시메틸-포스폰산 디에틸 에스테르로 대체시 켜, 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.60 (d, J-11.0Hz, 2H), 4.63 (d, 7.5Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 1.24 (t, J=6.0Hz, 6H).
실시예 32B
(디에톡시포스포릴)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 32A의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 543.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 4.84 (d, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). C27H35N4O6P·0.4H2O에 대한 계산치: C, 58.99; H, 6.56; N, 10.19. 실측치: C, 59.08; H, 6.40; N, 10.01.
실시예 33
2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인 덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 33A
탄소산 디에틸카바모일메틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르
실시예 21A의 화합물을 N,N-디에틸-2-하이드록시-아세트아미드로 대체시켜, 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.57 (d, J-11.0Hz, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.12 (m 6H).
실시예 33B
2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 33A의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 506.32 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 5.18 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). C28H35N5O4·0.7H2O에 대한 계산치: C, 64.90; H, 7.08; N, 13.51. 실측치: C, 65.04; H, 7.13; N, 13.41.
실시예 34
2-옥소프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 34A
탄소산 4-니트로-페닐 에스테르 2-옥소-프로필 에스테르
실시예 21A의 화합물을 1-하이드록시-프로판-2-온으로 대체시켜, 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.58 (d, J-11.0Hz, 2H), 5.00 (m 2H), 2.16 (s, 3H).
실시예 34B
2-옥소프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 34A의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 449.17 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.17 (q, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). C25H28N4O4·0.3H2O에 대한 계산치: C, 66.15; H, 6.35; N, 12.34. 실측치: C, 66.14; H, 6.25; N, 12.46.
실시예 35
2-(아세틸옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 35A
아세트산 2-(4-니트로-페녹시카보닐옥시)-에틸 에스테르
실시예 21A의 화합물을 아세트산 2-하이드록시-에틸 에스테르로 대체시켜 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.59 (d, J-11.0Hz, 2H), 4.46 (m 2H), 4.12 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 35B
2-(아세틸옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 35A의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 479.27 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). C26H30N4O5·0.4H2O에 대한 계산치: C, 64.29; H, 6.39; N, 11.53. 실측치: C, 64.29; H, 6.48; N, 11.24.
실시예 36
2-(디메톡시포스포릴)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 36A
[2-(4-니트로-페녹시카보닐옥시)-에틸]-포스폰산 디메틸 에스테르
실시예 21A의 화합물을 (2-하이드록시-에틸)-포스폰산 디메틸 에스테르로 대체시켜, 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 320 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.56 (d, J=11.0Hz, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.37 (m, 2H).
실시예 36B
2-(디메톡시포스포릴)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B의 화합물을 실시예 36A의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 529.25 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). C26H33N4O6P·0.5H2O에 대한 계산치: C, 58.09; H, 6.38; N, 10.42. 실측치: C, 58.16; H, 6.37; N, 10.30.
실시예 37
[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 37A
(4-니트로-페녹시카보닐옥시메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르
실시예 21A의 화합물을 하이드록시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르로 대체시 켜, 실시예 21B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 458 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.51 (d, J=11.0Hz, 2H), 7.37 (m, 10H), 5.13 (d, J=7.5Hz, 4H), 4. 72 (d J=8.0Hz, 2H).
실시예 37B
[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 21B로부터의 화합물을 실시예 37A로부터의 화합물로 대체시켜, 실시예 21C에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 349.1, 667.30 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 5.11-5.23 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 11H), 7.45 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). C37H39N4O6P에 대한 계산치: C, 66.66; H, 5.90; N, 8.40. 실측치: C, 66.56; H, 5.76; N, 8.55.
실시예 38
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산
실시예 26A의 화합물을 실시예 37B의 화합물로 대체시켜, 실시예 26B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 485.21 [M-H]-. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.32 (s, 9H), 1.89 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). C23H27N4O6P·0.6H2O에 대한 계산치: C, 55.55; H, 5.72; N, 11.27. 실측치: C, 55.63; H, 5.77; N, 10.99.
실시예 39
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스포네이트, 트리에틸아민 염
메탄올(10㎖) 중의 실시예 38의 화합물(0.05g, 0.1mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.01g, 0.1mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 0.06g(100%) 수득하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.29 (t, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.16 (q, 6H), 4.54 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.36 (s, 1H). C23H27N4O6P·1.0트리에틸아민·0.7메탄올에 대한 계산치: C, 58.47; H, 7.40; N, 11.48. 실측치: C, 58.46; H, 7.38; N, 11.44.
실시예 40
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, 디에틸아미노에탄올 염
트리에틸아민을 디에틸아미노에탄올로 대체시켜, 실시예 39에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.30 (t, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (m, 6H), 3.83 (dd, 2H), 4.54 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (s, 1H). C23H27N4O6P·0.8 C6H15NO·0.65메탄올에 대한 계산치: C, 56.85; H, 6.98; N, 11.19. 실측치: C, 56.85; H, 7.01; N, 11.23.
실시예 41
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, 트리에탄올아민 염
트리에틸아민을 트리에탄올아민으로 대체시켜, 실시예 39에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.31 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.37 (m, 6H), 3.87 (dd, 6H), 4.54 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (s, 1H). C23H27N4O6P·1.1C6H15NO3·0.7메탄올에 대한 계산치: C, 54.08; H, 6.93; N, 10.61. 실측치: C, 54.08; H, 6.82; N, 10.67.
실시예 42
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, 피페라진 염
트리에틸아민을 피페라진으로 대체시켜, 실시예 39에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.32 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.04 (s, 8H), 4.54 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.37 (s, 1H). C23H27N4O6P·0.9C4H10N2·1.2H2O에 대한 계산치: C, 54.56; H, 6.61; N, 13.87. 실측치: C, 54.58; H, 6.74; N, 13.76.
실시예 43
[({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, N-메틸-D-글루카민 염
트리에틸아민을 N-메틸-D-글루카민으로 대체시켜, 실시예 39에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (메탄올-d4) δ: 1.32 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 3.61-3.83 (m, 5H), 4.04 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.37 (s, 1H). C23H27N4O6P·1.3C7H17NO5·0.6H2O에 대한 계산치: C, 51.33; H, 6.75; N, 9.88. 실측치: C, 51.45; H, 6.61; N, 9.78.
실시예 47
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(2-하이드록시-3-메톡시프로필)-1H-인다졸-4-일]우레아
에탄올(4.0㎖) 중의 2-메톡시메틸-옥시란(0.18g, 4.0mmol), 실시예 56J의 화합물(0.35g, 1.0mmol) 및 K2CO3(0.14g, 1.0mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry) 속에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 여과 후, 여액을 농축시키고 크로마토그래피시켜(에틸 아세테이트, 100%) 2개의 위치이성체인 표제 화합물(0.17g, 26%) 및 실시예 48에 기재된 화합물(0.11g, 24%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 437.14 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.05 (q, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.16 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
실시예 48
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[2-(2-하이드록시-3-메톡시프로필)-2H-인다졸-4-일]우레아
실시예 47에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 0.11g(24%)의 수율로 제조하고 분리하였다. MS (ESI) m/z: 437.13 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.82 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 5.13 (q, 1H), 5.27 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
실시예 49
메틸 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보 닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-하이드록시프로파노에이트
메탄올(4.0㎖) 중의 옥시란-2-카복실산 메틸 에스테르(0.51g, 5.0mmol), 실시예 56J의 화합물(0.35g, 1.0mmol) 및 나트륨 3급 부톡사이드(0.1g, 1.0mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry) 속에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 여과 후, 여액을 농축하고 크로마토그래피시켜(에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:1 내지 3:1) 2개의 위치이성체인 표제 화합물(0.18g, 40%) 및 실시예 50의 화합물(0.12g, 27%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 451.12 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.49-4.64 (m, 3H), 5.14 (q, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
실시예 50
메틸 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}-2-하이드록시프로파노에이트
실시예 49에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 0.12g(27%)의 수율로 제조하고 분리하였다. MS (ESI) m/z: 451.11 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.81 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
실시예 51
3급 부틸 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-하이드록시프로필카바메이트
아세토니트릴(4.0㎖) 중의 옥시라닐메틸-카밤산 3급 부틸 에스테르(0.35g, 2.0mmol), 실시예 56J의 화합물(0.35g, 1.0mmol) 및 K2CO3(0.14g, 1.0mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry) 속에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 65/35 내지 80/20) 표제 화합물(0.12g, 23%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 522.15 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.14 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
실시예 52
3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미 노]-1H-인다졸-1-일}-2-하이드록시프로판산
메탄올(20㎖) 중의 실시예 49로부터의 화합물(0.31g, 0.68mmol)의 용액을 1N NaOH(2㎖)로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 1N HCl(2㎖)로 처리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디메틸 설폭사이드-메탄올, 1:1(3㎖)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 HPLC로 정제하였다(물/아세토니트릴 10 내지 100%로 용출시킴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)(0.12g, 27%). MS (ESI) m/z: 437.11 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.40-4.62 (m, 3H), 5.14 (q, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
실시예 53
3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}-2-하이드록시프로판산
실시예 49의 화합물을 실시예 50의 화합물로 대체시켜, 실시예 52에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 437.11 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.82 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.13 (q, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
실시예 54
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[2-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-2H-인다졸-4-일]우레아
엠리스 5㎖ 바이얼에 실시예 56J의 화합물 350㎎(1.0mmol), 4-[(±)-2,3-에폭시프로필]-모르폴린 290㎎(2.0mmol), K2CO3 139㎎(1.0mmol) 및 에탄올 4㎖를 충전시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 120℃에서 30분 동안 가열하고, 여과하고, 에탄올로 린싱하고, 농축하였다. 위치이성체의 ~1:1 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 5-10% 메탄올로 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.32g 및 실시예 55에 기재된 화합물 0.45g을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 492.18 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.32 (dd, 2H), 2.42 (dd, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.57 (dd, 4H), 4.08 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.13 (q, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
실시예 55
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(2-하이드록시-3- 모르폴린-4-일프로필)-1H-인다졸-4-일]우레아
실시예 54에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 0.45g의 수율로 제조하고 분리하였다. MS (ESI) m/z: 492.19 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.29 (dd, 2H), 2.36 (dd, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.52 (dd, 4H), 4.08 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.14 (q, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
실시예 56
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 56A
4-니트로-1H-인다졸
아세트산(~200㎖) 중의 2-메틸-3-니트로아닐린(20g, 129.0mmol)을 4℃에서 기계적으로 교반하면서 수중(50㎖) NaNO2(20g, 290.0mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(700㎖)로 처리하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.56 (s, 1H), 8.2- 8.05 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H).
실시예 56B
메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 NaH(0.3g, 12.5mmol)를 0℃에서 실시예 56A의 화합물(1.33g, 10mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 클로로포르메이트(0.9㎖, 11.7mol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 여과하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.1 9 (s, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
실시예 56C
메틸 4-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 56B의 화합물(1.66g, 7.5mmol)과 10% Pd/C를 에탄올(20㎖) 중에서 합하고, 수소 대기에 노출시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 8.42 (s, 1H).
실시예 56D
1-(4-3급 부틸페닐)-3-클로로-1-프로판온
메틸렌 클로라이드(75㎖) 중의 3급 부틸 벤젠(31㎖, 200mmol)과 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(19㎖, 200mmol)의 용액을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(300㎖) 중의 알루미늄 클로라이드(29.33g, 220mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 물을 적가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 56E
5-3급 부틸-1-인단온
실시예 56D의 화합물(22.25g, 99mmol)을 농축 황산(100㎖)에 용해시키고, 95℃의 수욕에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음으로 따라내고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 비카보네이트로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 56F
5-3급 부틸-1-인단온 O-메틸옥심
실시예 56E의 화합물(13.41g, 71.23mmol)과 메톡시아민 하이드로클로라이드(6.68g, 80mmol)를 피리딘(75㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 56G
5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
실시예 56F의 화합물(4.37g, 20.2mmol)과 10% 탄소상 팔라듐(2.2g)을 메탄올(50㎖)과 암모니아(10㎖) 중에서 합하고, 수소를 60psi로 충전시킨 파르 장치 속에 넣었다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(100㎖)로 처리하고, 염산(1N, 3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 수중(25㎖) 수산화나트륨(6g)으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 56H
(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
실시예 56G의 화합물(11.70g, 61.9mmol, 44.4% ee), N-아세틸-(D)-로이신(11.78g 68.1mmol) 및 메탄올(120㎖)을 합하고, 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 이어서, 고체를 메탄올(125㎖)에 재현탁시키고, 환류시켰다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 감압하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. 고체를 1N NaOH(100㎖)로 처리하고, 메틸-t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 유리 염기를 수득하였다(3.8g, 98.7% ee, 메탄올 중의 0.1% 아세트산과 0.06% 트리에틸아민의 이동 상을 사용한 키로바이오틱 컬럼(Chribiotic column, Astec)으로 키랄 HPLC에 의해 측정됨)(98.7% ee).
실시예 56I
메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
톨루엔(800㎖) 중의 실시예 56C의 화합물(4.59g, 24mmol)을 포스겐(톨루엔 중의 20%, 25.4㎖, 48mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 디에틸 에테르(800㎖)와 트리에틸 아민(20㎖) 중의 잔사를 여과한 다음, 실시예 56H의 화합물(3.78g, 20mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르와 헥산의 1:1 혼합물과 분쇄하여 표제 화합물을 제공하 였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (s, 9H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.17 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI+) 407 (M+H)+; 원소분석: C23H26N4O3에 대한 계산치: C67.96, H6.45, N13.78; 실측치: C67.85, H6.51, N13.56.
실시예 56J
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 실시예 56I의 화합물(5.67g, 14mmol)을 메탄올 중의 수산화나트륨 5M 용액(8㎖, 40mmol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 공기 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (s, 9H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.84 (br, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20, (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)+; 원소분석: C21H24N4O·HCl에 대한 계산치: C65.53, H6.55, N14.56; 실측치: C65.29, H6.63, N14.23.
실시예 56K
(1R)-5-3급 부틸-인단-1-일아민 토실레이트 염
메탄올(25㎖) 중의 실시예 56H (1.9g, 10mmol)로부터의 용액을 메탄올(5㎖) 중의 p-톨루엔설폰산(1.76g, 10.5mmol) 의 용액에 가하였다. 수득한 용액을 감압하에 증류시켜 약 5㎖로 만들었다. 내부 온도를 ~65℃로 조절하고, 물(50㎖)을 가하는 한편, 내부 온도를 60℃로 유지하였다. 첨가 동안 생성물이 결정화되었다. 혼합물을 ~65℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 점진적으로 ~20℃로 냉각시켰다. ~20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 폴리프로필렌 패드를 통하여 여과하여 조 생성물을 회수하였다. 습윤 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(2.81g, 80%)을 수득하였다.
실시예 57
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-{1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-인다졸-4-일}우레아
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 실시예 56J로부터의 생성물(240㎎, 0.69mmol)의 용액을 60% NaH(45㎎, 1.13mmol)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸피페라진 카보닐 클로라이드(1.64mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, H2O로 투입하고, 수득한 침전물을 여과시켜 회수하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피시 켜(97:3 CH2Cl2-메탄올로 용출시킴) 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). MS (DCI) m/z 475 (M+H). C27H34N6O2·0.5H2O에 대한 계산치: C 67.06, H 7.29, N 17.38; 실측치: C 66.87, H 7.22, N 17.04.
실시예 58
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2H-인다졸-4-일}우레아
실시예 57에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고 분리하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J=1.0 및 7.5Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.24 (s, 3H). MS (DCI) m/z 475 (M+H). C27H34N6O2·0.8H2O에 대한 계산치: C 66.32, H 7.34, N 17.19; 실측치: C 66.62, H 7.29, N 16.78.
실시예 59
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(N,N-디메틸글리실)-1H-인다졸-4-일]우레아
200㎖ 환저 플라스크에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)(3.50mmol, 0.47g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(3.50mmol, 0.67g), N,N-디메틸글리신(2.90mmol, 0.30g) 및 메틸렌 클로라이드(36㎖)를 가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크에 DMF 4㎖ 중의 실시예 56J의 화합물(2.90mmol, 1.10g)을 가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응은 24시간 후에도 완료되지 않으므로, 또 다른 당량의 HOBT 및 EDCIfmf 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 희석하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨(100㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공하에 농축하였다. 물질을 SiO2 상에서 정제하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 유상 백색 고체를 62%로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz); δ 1.28 (s, 9H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.73-3.01(m, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.27-7.54 (m, 3H), 7.51 (t, J=8.14, 16.28, 1H), 7.88 (t, J=8.48, 13.91Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). DCI/NH3 m/z 434.
실시예 60
N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(N,N-디메틸글리실)-1H-인다졸-4-일]우레아, 하이드로클로라이드 염
실시예 59로부터의 고체를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1/10)(20㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2N HCl(2당량)을 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz); δ 1.28 (s, 9H), 1.77-1.83 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.73-2.94 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.14-5.21 (m,1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.58 (t, J=7.80, 15.94Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.14Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.14Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.77 (s, 1H). C25H31N5O2·1.7HCl에 대한 계산치: C, 60.60; H, 6.65; N, 14. 13. 실측치: C, 60.91; H, 6.87; N, 13.85. MS (DCI/NH3) m/z 434.
실시예 61
(R)-1-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 61A
4-니트로페닐 2-(2-메톡시에톡시)아세테이트
2-(2-메톡시에톡시)아세트산(Alfa, 2.68g, 20mmol)알 디클로로메탄(60㎖)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(5.2㎖, 60mmol)를 디메틸포름아미드 몇 방울과 함께 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 황색 슬러리로 농축시키고, 디클로로메탄(40㎖)을 가하였다. 4-니트로페놀(Aldrich, 2.78g, 20mmol)을 피리딘(2.4㎖, 30mmol) 및 디클로로메탄(60㎖)에 용해시킨 다음, (2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1:1 에틸 아세테이트:헥산 용액을 가하여, 염을 침전시킨 다음, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 황색 오일로 농축하고 헥산 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 실시예 61A의 화합물 4.33g(수율 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.26 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.49 (d, J=9.15Hz, 2H), 8.32 (d, J=9.15Hz, 2H). MS (DCI) m/z 273.08 (M+NH4)+.
실시예 61B
(R)-1-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 56J의 화합물(1.74g, 5.0mmol)을 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해시킨 다음, 칼륨 3급 부톡사이드(THF 중의 1.0M, 5.5㎖, 5.5mmol)를 가하였다. 용액을 5분 동안 교반하고, 실시예 61A의 화합물(1.40g, 5.5mmol)을 테트라하이드로푸 란(20㎖) 중에서 가하고, 용액을 추가로 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 염을 침전시키고, 혼합물을 실리카 겔 프러그를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 중의 0 내지 35% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 실시예 61B의 화합물 1.227g(수율 53%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.16 (q, J=7.34Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). MS (ESI) m/z 465.32 (M+H)+. C26H32N4O4·0.22에틸 아세테이트·0.15H2O에 대란 계산치: C 66.34, H 7.05, N 11.51; 실측치: C 66.32, H 6.63, N 11.45.
실시예 62
1-((R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(3,5,5-트리메틸헥사노일)-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 62A
4-니트로페닐 3,5,5-트리메틸헥사노에이트
피리딘(1.2㎖, 15mmol)과 디클로로메탄(50㎖)에 4-니트로페놀(Aldrich, 1.39g, 10mmol)을 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 3,5,5-트리메틸헥사노일 클로라이드(Aldrich, 1.9㎖, 10mmol)를 가하고, 주위 온도로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 염을 침전시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 실시예 62A의 화합물 2.79g(수율 100%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.78Hz, 3H), 1.18 (dd, J=13.90, 6.44Hz, 1H), 1.34 (dd, J=13.90, 4.07Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.47 (dd, J=14.92, 7.80Hz, 1H), 2.62 (dd, J=14.92, 6.11Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.16Hz, 2H), 8.30 (d, J=9.16Hz, 2H). MS (DCI) m/z 297.1 (M+NH4)+.
실시예 62B
1-((R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(3,5,5-트리메틸헥사노일)-1H-인다졸-4-일)우레아
테트라하이드로푸란(50㎖)에 실시예 56J의 화합물(1.394g, 4.0mmol)을 용해시키고, 칼륨 3급 부톡사이드(THF 중의 1.0M, 4.0㎖, 4.0mmol)를 가하고, 5분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 실시예 62A의 화합물(1.229g, 4.4mmol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 가하고, 염을 침전시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 발포체로 농축시키고, 0 내지 30% 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 실시예 62B의 화합물 1.771g(수율 91%)을 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.79Hz, 3H), 1.19 (dd, J=6.78, 3.05Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.36 (dd, J=14.07, 3.90Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (d, J=4.41Hz, 1H), 3.08 (d, J=3.39Hz, 1H), 5.16 (q, J=7.46Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.14, 3.05Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). MS (ESI) m/z 489.42 (M+H)+. C30H40N4O2·0.19에틸 아세테이트에 대한 계산치: C 73.10, H 8.28, N 11.09; 실측치: C 73.13, H 8.12, N 11.02.
실시예 63
2-에틸헥실 4-(3-((R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
디메틸포름아미드(20㎖)에 실시예 56J의 화합물(1.045g, 3.0mmol)을 용해시키고, 칼륨 3급 부톡사이드(THF 중의 1.0M, 3.0mL, 3.0mmol)를 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 2-에틸헥실 클로로포르메이트(Aldrich, 0.65㎖, 3.3mmol)를 가하고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(200㎖) 사이에서 용액을 분별하고, 유기 층을 염수 및 황산나트륨으로 세척한 다음, 오일로 농축시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 0 내지 50%를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 실시예 63의 화합물 1.475g(수율 97%)을 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (m, 6H), 1.33 (m, 17H), 1.81 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.38 (dd, J=5.76, 1.70Hz, 2H), 5.16 (q, J=7.12Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). MS (ESI) m/z 505.43 (M+H)+. C30H40N4O3·0.14 에틸 아세테이트에 대한 계산치: C 71.00, H 8.02, N 10.84; 실측치: C 71.23, H 8.36, N 10.53.
실시예 64
(R)-1-(1-(2-(2-부톡시에톡시)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 64A
4-니트로페닐 2-(2-부톡시에톡시)아세테이트
디클로로메탄(60㎖)에 2-(2-부톡시에톡시)아세트산(TCI, 3.654g, 20.7mmol)을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(5.4㎖, 62.2mmol)와 몇 방울의 디메틸포름아미드를 가하고, 1시간 동안 교반하고, 오일로 농축하고, 디클로로메탄(40㎖)을 가하였다. 당해 용액을 피리딘(2.5㎖, 31.1mmol)과 디클로로메탄(60㎖) 중의 4-니트로페놀(Aldrich, 2.88g, 20.7mmol)의 용액에 가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 가하고, 염을 침전시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 황색 오일로 농축시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 0 내지 30%를 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 0.5M 탄산칼륨(200㎖)으로 세척하고, 염수 및 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 실시예 64A의 화합물 5.63g(수율 91%)을 오일로서 회수하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.29Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.44Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.49 (d, J=9.16Hz, 2H), 8.32 (d, J=9.16Hz, 2H). MS (DCI) m/z 315.14 (M+NH4)+.
실시예 64B
(R)-1-(1-(2-(2-부톡시에톡시)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(5-3급 부틸-2,3- 디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
테트라하이드로푸란(100㎖)에 실시예 56J의 화합물(2.09g, 6.0mmol)을 용해시키고, 칼륨 3급 부톡사이드(THF 중의 1.0M, 6.0㎖, 6.0mmol)를 가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 실시예 64A의 화합물(1.96g, 6.6mmol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 가하고, 염을 침전시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 고체를 에틸 아세테이트(250㎖)에 용해시키고, 0.5M 탄산칼륨(200㎖)으로 세척하고, 염수로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 실시예 64B의 화합물 2.13g(수율 70%)을 고체로서 회수하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (t, J=7.29Hz, 3H), 1.28 (m, 11H), 1.41 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.38 (t, J=6.44Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.16 (q, J=7.12Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.80Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). MS (ESI) m/z 507.43 (M+H)+. C29H38N4O4·0.25에틸 아세테이트에 대한 계산치: C 68.16, H 7.63, N 10.60; 실측치: C 68.16, H 7.74, N 10.61.
실시예 65
1-(7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 65A
7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-온
4-플루오로-2-하이드록시아세토페논(Aldrich, 1.54g, 10mmol), 아세톤(0.95㎖, 12.9mmol) 및 피롤리딘(0.83㎖, 9.94mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 톨루엔 3㎖ 중에서 교반하고, 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다(딘-스타크 트랩). 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르(30㎖)로 희석하고, 2N HCl(10㎖)과 H2O(10㎖)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 휘발물을 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 65B
7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-아민
메탄올(12㎖) 중의 실시예 65A의 화합물(415㎎, 2.14mmol)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.179g, 2.14mmol)와 피리딘 (0.87㎖, 10.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 H2O 사이에서 분별하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증 발시켰다. 이렇게 수득한 잔사를 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 농축 HCl 4방울의 존재하에 밤새 실온에서 10% Pd-C로 수소화시켰다(balloon). 촉매를 여과시키고(셀라이트), 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에테르(20㎖)에 용해시키고, 1N HCl(3×10㎖)로 추출하였다. 이어서, 당해 산 추출물을 2N NaOH로 pH 10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜, 실시예 65B의 화합물, 158㎎(48%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (m,1H), 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 196 (M+H).
실시예 65C
메틸 4-(3-(7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 65B의 화합물(158㎎, 0.81mmol)을 실온에서 2시간 동안 DMF 2㎖ 중의 실시예 66E의 화합물(269㎎, 0.81mmol) 및 DIEA(0.21㎖, 1.21mmol)과 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 H2O로 희석하였다. 이렇게 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 65D
1-(7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 65C의 화합물(2.35mmol, 0.57mmol)을 메탄올(5㎖)에 현탁시키고, 5N 메탄올성 NaOH(0.6㎖, 3.0mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, H2O(30㎖)로 투입하였다. 여과시켜 침전물을 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물, 68㎎(34%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.59-6.72 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 355 (M+H).
실시예 65E
1-(7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)우레아
DMF(7㎖) 중의 실시예 65D의 화합물(500㎎, 1.41mmol)의 용액을 실온에서 60% 수소화나트륨(68㎎, 1.7mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 브로모에틸 메틸 에테르(0.15㎖, 1.6mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 이후, 대부분의 DMF를 진공하에 증발시킨 후, 물(50㎖)을 가하였다. 수득한 점성의 잔사를 여과시켜 회수한 다음, 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜(98:2 CH2Cl2-CH3OH) 표제 화합물 131㎎(23%)을 수득하였 다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J=6.44Hz, 1H), 7.32 (dd, J=15.09, 7.63Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.61 (dd, J=10.85, 2.71Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.51 (t, J=5.43Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.43Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.20 (dd, J=13.39, 6.27Hz, 1H), 1.78 (dd, J=13.05, 11.02Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H), 435 (M+Na).
실시예 66
3-(디메틸아미노)프로필 4-(3-(4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 66A
4-브로모-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
5-플루오로-1-인단온(Aldrich, 6.0g, 40mmol)을 염화알루미늄(13.32g, 100mmol)에 세 부분으로 나누어 충전시켰다. 기계적 교반기로 40분 동안 교반한 후, 브롬(2.5㎖, 48mmol)을 15분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 열수욕(내부 온도 45-50℃)에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 브롬(0.1㎖)을 시린지를 통하여 가한 다음, 추가로 30분 동안 가열을 지속하였다. 용액을 12N 염산(16㎖)과 얼음(80g)의 혼합물로 투입하였다. 플라스크 속의 잔여 타르를 급냉 용액으로 헹구 어내었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상들을 물(60㎖)로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 헵탄 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 분리하였다. 실시예 66A의 화합물 5.90g(수율 64.5%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (t, J=5.77Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.77Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.48Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.31, 4.92Hz, 1H). MS (DCI) m/z 247.89 (M+NH4)+.
실시예 66B
4-브로모-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
메톡실아민 하이드로클로라이드(1.92g, 22.9mmol)를 피리딘(30㎖) 중의 실시예 66A의 화합물(4.777g, 20.9mmol)에 가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 슬러리로 농축하고, 에틸 아세테이트(200㎖)에 가하고, 1N 염산(200㎖)으로 세척하고, 염수를 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 여액을 농축하였다. 실시예 66B의 화합물 5.186g(수율 96%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.29 (t, J=8.65Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.48, 5.09Hz, 1H). MS (DCI) m/z 259.83 (M+H)+.
실시예 66C
4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
실시예 66B의 화합물(1.29g, 5.0mmol)을 톨루엔(20㎖)과 물(1㎖) 중의 사이클로프로필보론산(Aldrich, 558㎎, 6.5mmol), 인산칼륨(3.71g, 17.5mmol), 아세트산팔라듐(II)(56㎎, 0.25mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(140㎎, 0.5mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry)에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 린싱하였다. 여액을 오일로 농축하고, 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 실시예 66C의 화합물 1.03g(수율 94%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.03 (dd, J=11.19, 8.48Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.31, 4.92Hz, 1H). MS (DCI) m/z 220.07 (M+H)+.
실시예 66D
4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민
메탄올(90㎖) 중의 실시예 66C의 화합물(1.03g, 4.7mmol), 라니 니켈(10g) 및 20% 암모니아를 수소하에(60psi) 주위 온도에서 4시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 66D의 화합물 828㎎(수율 92%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.85 (br s, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.96 (ddd, J=16.02, 8.73, 3.05Hz, 1H), 4.11 (t, J=7.46Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.36, 8.31Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.14, 5.09Hz, 1H). MS (DCI) m/z 192.0 (M+H)+.
실시예 66E
메틸 4-({[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 56C의 화합물(1.9g, 10mmol)과 디석신이미딜 카보네이트(Fluka, 2.8g, 11mmol)를 아세토니트릴(100㎖) 중에서 질소 대기하에 48시간 동안 혼합하였다. 여과시켜 고체를 분리하고, 아세토니트릴(10㎖)로 세척하고, 주위 온도에서 진공하에 건조시켜 실시예 66E의 화합물(2.56g, 77%)을 수득하였다. 당해 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 66F
1-(4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 66E의 화합물(1.44g, 4.33mmol)을 주위 온도에서 디이소프로필에틸아 민(0.75㎖, 4.33mmol)과 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 실시예 66D의 화합물(828㎎, 4.33mmol)에 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 수득한 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 습윤 케이크를 트리에틸아민(1.2㎖, 8.66mmol), 메탄올(100㎖) 및 물(10㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 재환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 물(300㎖)로 희석하고, 여과시켜 침전물을 회수하고, 물로 린싱하고, 건조시켰다. 수득한 필터 케이크를 일정한 중량까지 추가로 건조시시켜 실시예 66F의 화합물 1.439g(수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 5.14 (q, J=7.46Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.96 (dd, J=11.36, 8.31Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.13, 4.74Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.12Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). MS (ESI) m/z 351.09 (M+H)+. C20H19FN4O에 대한 계산치: C 68.56, H 5.47, N 15.99; 실측치: C 68.43, H 5.41, N 15.34.
실시예 66G
3-(디메틸아미노)프로필 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카보네이트
디클로로메탄(200㎖)을 함유하는 플라스크에 디-(N-석신이미딜) 카보네이 트(5.50g, 21.50mmol) 및 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(2.43g, 23.60mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, CH2Cl2 중의 1% CH3OH로 용출시켜 SiO2 상에서 정제하여 실시예 66G의 화합물(3.7g)을 수율 70%로 수득하였다. MS(+APCI)m/z 245 (M+H)+.
실시예 66H
3-(디메틸아미노)프로필 4-(3-(4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 66F의 화합물(0.24g, 0.70mmol)과 실시예 66G의 화합물(0.335g, 1.40mmol)의 용액에 1N KO-t-Bu(0.8㎖, 0.80mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 농축하고, 잔사를 아세토니트릴/H2O 중의 0.1% TFA로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 실시예 66H의 화합물(0.124g)을 34% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 1H), 1.86-2.12 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 3.40 (t, J=7.80, 15.26Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.44, 13.22Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.10, 11.87Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.77, 11.87Hz, 2H), 5.27 (t, J=7.46, 14.58Hz, 1H), 6.83-6.98 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.42-7.67 (m, 2H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.40 (d, J=1.02Hz, 1H). MS(+APCI)m/z 480 (M+H)+. C26H30N5O3F:1.0TFA에 대한 계산치: C, 56.66; H, 5.26; N,11.80. 실측치: C, 56.84; H, 5.43; N, 11.92.
실시예 67
1-(4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 트리플루오로아세테이트
실시예 67A
4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
메톡실아민 하이드로클로라이드(5.7g, 68.2mmol)를 피리딘(50㎖) 중의 4-브로모-1-인단온(Aldrich, 13.477g, 63.9mmol)에 가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 슬러리로 농축시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)를 가하고, 1N 염산(200㎖)으로 세척하고, 염수로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 여액을 농축하였다. 실시예 67A의 화합물 15.248g(수율 99%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.25 (t, J=7.80Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.63, 0.84Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.79, 1.01Hz, 1H). MS (DCI) m/z 241.90 (M+H)+.
실시예 67B
4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
실시예 67A의 화합물(1.92g, 8.0mmol)을 톨루엔(32㎖)과 물(1.6㎖) 중의 사이클로프로필보론산(Aldrich, 893㎎, 10.4mmol), 인산칼륨(5.94g, 28.0mmol), 아세트산팔라듐(II)(90㎎, 0.4mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(224㎎, 0.8mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry)에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 린싱하였다. 여액을 오일로 농축하고, 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 실시예 67B의 화합물 1.32g(수율 82%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.90 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.63Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.80Hz, 1H). MS (DCI) m/z 202.09 (M+H)+.
실시예 67C
4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민
실시예 67B의 화합물(1.32g, 6.56mmol), 라니 니켈(6.0g) 및 메탄올 중의 20% 암모니아(40㎖)를 수소하에(60psi) 주위 온도에서 4시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 실시예 67C의 화합물 1.11g(97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.61 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.58 (dq, J=12.29, 8.45Hz, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (dt, J=16.05, 7.97Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=15.85, 8.73, 3.22Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.46Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.09 (m, 2H). MS (DCI) m/z 174.12 (M+H)+.
실시예 67D
1-(4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 66E의 화합물(2.13g, 6.41mmol)을 주위 온도에서 디이소프로필에틸아민(1.12㎖, 6.41mmol)과 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 실시예 67C의 화합물(1.11g, 6.41mmol)에 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물(200㎖)로 희석하고, 수득한 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 메틸 4-(3-(4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트 2.44g(98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 트리에틸아민(1.4㎖, 10.0mmol), 메탄올(150㎖) 및 물(15㎖) 중의 당해 중간체 1.94g을 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 물(500㎖)로 희석하고, 여과시켜 백색 침전물을 회수하고, 물로 린싱하고, 공기 건조시켰다. 습윤 케이크를 일정한 중량으로 동결 건조시켜 실시예 67D의 화합물 1.60g(97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.87 (dt, J=15.94, 7.97Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=15.94, 8.81, 4.07Hz, 1H), 5.20 (q, J=7.46Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.41Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.12Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). MS (ESI) m/z 333.08 (M+H)+. C20H20N4O·0.23H2O에 대한 계산치: C 71.38, H 6.13, N 16.65; 실측치: C 71.40, H 5.95, N 16.42.
실시예 67E
1-(4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 트리플루오로아세테이트
실시예 68D의 화합물을 실시예 67D의 화합물(0.18g, 0.50mmol)로 대체시키고, HCl 처리 대신 HPLC 정제(아세토니트릴/H2O 중의 0.1% TFA)를 실시하여 실시예 68E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 물질을 THF(10㎖)로부터 재결정화시켜 화합물 0.056g(25% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 0.63-0.67 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 5.06 (s, 2H), 5.27-5.28 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.67Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.28, 15.96Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.98Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.98Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). MS(+APCI)m/z 418 (M+H)+. C24H27N5O2:1.0TFA에 대한 계산치: C, 58.75; H, 5.31; N,13.18. 실측치: C, 58.92; H, 5.18; N,13.26.
실시예 68
1-(5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
실시예 68A
5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
메톡실아민 하이드로클로라이드(6.75g, 80.9mmol)를 피리딘(7 5㎖) 중의 5-브로모-1-인단온(Aldrich, 15.517g, 73.5mmol)에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 슬러리로 농축시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)를 가하고, 1N 염산(200㎖)으로 세척하고, 염수로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 여액을 농축하였다. 실시예 68A의 화합물 17.56g(99% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.63 (m, 1H). MS (DCI) m/z 239.96 (M+H)+.
실시예 68B
5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
실시예 68A의 화합물(960㎎, 4.0mmol)을 톨루엔(16㎖)과 물(0.8㎖) 중의 사이클로프로필보론산(Aldrich, 447㎎, 5.2mmol), 인산칼륨(2.97g, 14.0mmol), 아세트산팔라듐(II)(45㎎, 0.2mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(112㎎, 0.4mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry)에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 린싱하였다. 여액을 오일로 농축시키고, 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피시켰다. 실시예 68B의 화합물 657㎎(82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.80Hz, 1H). MS (DCI) m/z 202.06 (M+H)+.
실시예 68C
5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민
메탄올(40㎖) 중의 실시예 68B의 화합물(629㎎, 3.13mmol), 라니 니켈(3.0g) 및 20% 암모니아를 주위 온도에서 6시간 동안 수소하에(60psi) 진탕시켰다. 여과 시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 68C의 화합물 509㎎(94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.54 (dq, J=12.21, 8.59Hz, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.78 (ddd, J=15.77, 8.65, 3.05Hz, 1H), 4.12 (t, J=7.46Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.46Hz, 1H). MS (DCI) m/z 157.07 (M+H-NH3)+.
실시예 68D
1-(5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 66E의 화합물(977㎎, 2.94mmol)을 주위 온도에서 디이소프로필에틸아민(0.51㎖, 2.94mmol) 및 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 실시예 68C의 화합물(509㎎, 2.94mmol)에 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 수득한 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 습윤 케이크를 트리에틸아민(0.82㎖, 5.88mmol), 메탄올(75㎖) 및 물(5㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각하고, 물(250㎖)로 희석하고, 여과시켜 백색 침전물을 회수하고, 물로 린싱하고, 건조시켰다. 수득한 필터 케이크를 일정한 중량으로 추가로 건조시켜 실시예 68D의 화합물 924㎎(95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 5.14 (q, J=7.46Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.14Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.46Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). MS (ESI) m/z 333.04 (M+H)+. C20H20N4O·0.3H2O에 대한 계산치: C 71.11, H 6.15, N 16.59; 실측치: C 71.13, H 6.04, N 16.38.
실시예 68E
1-(5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
CH2Cl2/DMF(10/1) 40㎖를 함유하는 환저 플라스크에 실시예 68D의 화합물(0.30g, 1.10mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.18g, 1.30mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.256g, 1.30mmol), N,N-디메틸글리신(0.138g, 1.30mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 물질을 에틸 아세테이트로 용출시켜 SiO2 상에서 정제하였다. 물질을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(22㎖, 1/10)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2M HCl(2당량)을 가하고, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 물질을 진공하에 농축시켜 실시예 68E의 화합물(0.192g)을 42%의 수율로 색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.25-5.29 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.67Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.28, 15.96Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.98Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.98Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). MS(+APCI)m/z 418 (M+H)+. C24H27N5O2:1.4HCl에 대한 계산치: C, 61.52; H, 6.11; N,14.95. 실측치: C, 61.87; H, 6.15; N,14.82.
실시예 69
1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(4-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 69A
4-(3,3-디메틸부트-1-이닐)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심
실시예 66B의 화합물(1.29g, 5.0mmol)을 트리에틸아민(7.5㎖)과 디메틸포름아미드(2.5㎖) 중의 3,3-디메틸-1-부틴(Aldrich, 0.75㎖, 6.0mmol), Pd(Ph3P)2Cl2(175㎎, 0.25mmol), 요오드화구리(I)(48㎎, 0.25mmol) 및 트리페닐포스 핀(262㎎, 1.0mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(Personal Chemistry)에서 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 추가의 3,3-디메틸-1-부틴(1.5㎖, 12.0mmol)을 시린지를 통하여 가한 다음, 추가로 20분 동안 계속해서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 린싱하고, 여액을 오일로 농축하였다. 물질을 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 순수한 생성물 1.32g을 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 100% 디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 반복하여 실시예 69A의 화합물 1.089g(84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 9H), 2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.17 (dd, J=9.67, 8.65Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.48, 5.09Hz, 1H). MS (DCI) m/z 260.06 (M+H)+.
실시예 69B
4-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민
메탄올(90㎖) 중의 실시예 69A의 화합물(1.065g, 4.11mmol), 라니 니켈(10g) 및 20% 암모니아를 주위 온도에서 16시간 동안 수소하에(60psi) 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 (Z)-4-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 843㎎(88% 수율)을 미가공 오일로서 수득하였다. 당해 중간체(700㎎, 3.0mmol), 라니 니켈(7.17g) 및 메탄올(20㎖)을 수 소하에 40℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 촉매(7.01g)로 40℃에서 2시간 동안, 이어서 주위 온도에서 14시간 동안 재처리하였다. 혼합물을 나일론 구성원을 통하여 여과하고, 여액을 실시예 69B의 화합물 389㎎(55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 9H), 1.31 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.87 (br s, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.84 (ddd, J=15.85, 8.73, 3.22Hz, 1H), 4.14 (t, J=7.80Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.51, 8.14Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97, 4.92Hz, 1H). MS (DCI) m/z 236.1 (M+H)+.
실시예 69C
1-(4-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 66E의 화합물(549㎎, 1.65mmol)을 주위 온도에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 디이소프로필에틸아민(0.29㎖, 1.65mmol)과 함께 실시예 69B의 화합물(389㎎, 1.65mmol)에 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖) 와 물(200㎖) 사이에서 분별하고, 유기 층을 염수 및 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 메틸 4-(3-(4-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트를 황갈색 고체로서 수득하였다. 당해 중간체를 트리에틸아민(0.46㎖, 3.31mmol), 메탄올(50㎖) 및 물(5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 실시예 69C의 화합물 413㎎(63% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.80 (dt, J=15.60, 7.80Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=16.28, 8.47, 4.41Hz, 1H), 5.17 (q, J=7.12Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.99 (dd, J=10.18, 8.47Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.47Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.14Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.45Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). MS (ESI) m/z 395.23 (M+H)+. C23H27FN4O·0.25H2O·0.20메탄올에 대한 계산치: C 68.74, H 7.04, N 13.82; 실측치: C 68.72, H 7.09, N 13.84.
실시예 69D
1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(4-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아 하이드로클로라이드
실시예 68D의 화합물을 실시예 69C의 화합물(0.150g, 0.40mmol)로 대체시켜, 실시예 68E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1/1)로 SiO2 상에서 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 물질을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(22㎖, 1/10)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 의 2M HCl(2당량)을 가하고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 물질을 진공하에 농축시켜 실시예 69D의 화합물(0.062g)을 수율 30%로 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1.0 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.27-5.32 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.58 (t, J=8.13, 15.93Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.80Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.14Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.02Hz, 1H). MS(+APCI)m/z 480 (M+H)+. C27H34N5O2F:1.1HCl:1.0H2O에 대한 계산치: C, 60.31; H, 6.95; N,13.02. 실측치: C, 60.57; H, 7.32; N,12.83.
실시예 70
1-(4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
실시예 68D의 화합물을 실시예 66F의 화합물(0.250g, 0.70mmol)로 대체시켜, 실시예 68E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 1% 메탄올을 사용하여 SiO2 상에서 정제하여 고체를 수득하였다. 물질을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(44㎖, 1/10)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2M HCl(2.0당량)dmf 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 물질을 진공하에 농축시켜 실시예 70의 화합물(0.180g)을 54%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 5.25-5.30 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.58 (t, J=8.14, 15.93Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.14Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.46Hz, 1H), 8.46 (d, J=0.68Hz, 1H). MS(+APCI)m/z 436 (M+H)+. C24H22N5O2F:1.2HCl에 대한 계산치: C, 60.15; H, 5.72; N,14.61. 실측치: C, 60.07; H, 5.76; N,14.28.
실시예 75
(R)-1-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
실시예 75A
(R)-벤질 2-(4-(3-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-일)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트
실시예 68D의 화합물을 실시예 56J의 화합물로, N,N-디메틸글리신을 2-((벤질옥시카보닐)(메틸)아미노)아세트산으로 대체시켜, 실시예 68E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중의 5% CH3OH로 용출시켜 SiO2 상에서 정제하여 실시예 75A의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (s, 9H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.92-3.06 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.84 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.29 (t, J=7.46, 14.58Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 8H), 7.51 (t, J=7.80, 15.94Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.80Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.84Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). MS(+APCI )m/z 554 (M+H)+.
실시예 75B
(R)-1-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
메탄올(100㎖)을 함유하는 파르 플라스크에 실시예 75A의 화합물(0.85g, 1.50mmol), 10% Pd/C(0.20g) 및 메탄올 중의 포화 HCl(1.1당량)을 가하였다. 수소 대기(60psi)를 혼합물에 적용하고, 관을 실온에서 1시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 메탄올(50㎖)로 세척하고, 진공하에 농축시켜 실시예 75B의 화합물(0.46g)을 백색 고체로서 73%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (s, 9H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.54-2.72 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.91-3.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.25-5.33 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.59 (d, J=7.46Hz, 1H), 8.01 (s, J=0.68Hz, 1H). MS(+APCI) m/z 420 (M+H)+. C24H29N5O2:1.1HCl:0.40H2O에 대한 계산치: C, 61.75; H, 6.67; N,15.00. 실측치: C, 62.12; H, 7.07; N, 14.75.
실시예 76
1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)크로만-4-일)우레아
실시예 76A
3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)프로판산
수산화나트륨(4.24g, 106mmol)을 물(50㎖)에 용해시켰다. 3-트리플루오로메틸-페놀(5.19g, 32mmol) 을 수산화나트륨 용액 25㎖에 용해시키고, 환류 가열하였다. 다른 수산화나트륨 용액 25㎖ 중의 3-브로모프로피온산(9.79g, 64mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 환류를 45분 동안 더 지속하면서, 10M 수산화나트륨 용액을 나누어 가하여 용액의 pH를 약 10으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 중탄산나트륨으로 추출하고, 수성 층을 염산으로 산성화시켰다. 산성화 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물 2.5g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 12.40 (broad s, 1H), 7.51 (t, J 7.5Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.23 (t, J 6.0Hz, 2H), 2.71 (t, J 6.0Hz, 2H).
실시예 76B
7-트리플루오로메틸-크로만-4-온
폴리인산(10㎖)을 수욕에서 가열하고, 실시예 76A의 생성물(~2.5g)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 얼음으로 따라내고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 수성 NaHCO3, 물로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 9:1 에틸 아세테이트: 헥산으로 용출시켜 크로마토그래피시켜, 표제 화합물(0.84g, 12%, 2단계)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J 7.5Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.62 (t, J 6.0Hz, 2H), 2.88 (t, J 6.0Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 234 (M+NH4)+.
실시예 76C
7-트리플루오로메틸-크로만-4-온 O-메틸-옥심
피리딘(10㎖) 중의 실시예 76B의 화합물(0.84g, 3.88mmol)과 메톡실 아민 하이드로클로라이드(0.65g, 7.78mmol, 2당량)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 순서대로 물, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 분리한 유기 층을 농축시키고, 잔사를 5:95 에틸 아세테이트: 헥산으로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합 물(0.71g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J 7.5Hz, 1H, major), 8.00 (d, J 7.5Hz, 1H, minor), 7.28 (m, 2H), 4.40 (t, J 6.0Hz, 2H, major), 4.24 (t, J 6.0Hz, 2H, minor), 3.98 (s, 3H, minor), 3.96 (s, 3H, major), 2.87 (t, J 6.0Hz, 2H, minor), 2.70 (t, J 6.0Hz, 2H, major). MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)+.
실시예 76D
7-트리플루오로메틸-크로만-4-일아민
실시예 66C의 화합물을 실시예 76C의 화합물로 대체시켜, 실시예 66D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.43(d, 1H, J=8.1Hz ), 7.14(d, 1H, J=8.1Hz ), 7.06(s, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 4.08 (t, 1H, J=5.4Hz), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H). MS (DCI) m/e 218 (M+H)+.
실시예 76E
4-[3-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
실시예 65B의 화합물을 실시예 76D의 화합물로 대체시켜, 실시예 65C에 기재 된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.1Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.54 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.03 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). MS (ESI) m/e 435 (M+H)+.
실시예 76F
N-1H-인다졸-4-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아
실시예 65C를 실시예 76E로 대체시켜, 실시예 65D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (broad s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H). S (ESI) m/e 377 (M+H)+. C18H15N4O2F3·0.7H2O에 대한 계산치: C 55.59, H 4.25, N 14.40; 실측치: C55.51, H 3.98, N 14.65.
실시예 76G
1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)크로만-4-일)우레아
실시예 68D의 화합물을 실시예 76F의 화합물로 대체시켜, 실시예 68E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중의 3% CH3OH로 용출시켜 SiO2 상에서 정제하여 표제 화합물(0.62g)을 수율 46%로 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2.10-2.34 (m,1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.12 (t, J=5.77, 11.87Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.50 (d, J=1.01Hz, 1H). MS(+APCI)m/z 462 (M+H)+. C22H22N5O3F3:1.1HCl에 대한 계산치: C, 52.69; H, 4.64; N,13.96. 실측치: C, 52.64; H, 4.88; N,13.76.
실시예 77
1-(8-3급 부틸크로만-4-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
실시예 77A
1-3급 부틸-2-(프로프-2-이닐옥시)벤젠
2-3급 부틸페놀 (15.02g, 15.4㎖, 100mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80% 14.3㎖, 128mmol) 및 탄산칼륨(17.66g, 128mmol)을 주위 온도에서 5일 동안 아세토니트릴 200㎖ 중에서 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 18.86g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (dd, J=7.80, 1.70Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 6.90 - 6.98 (m, 2H), 4.73 (d, J=2.37Hz, 2H), 2.48 (t, J=2.37Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M+NH4)+.
실시예 77B
1-3급 부틸-2-(3-클로로프로프-2-이닐옥시)벤젠
실시예 77A의 화합물(18.86g, 100mmol)을 아세톤 400㎖에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(16.02g, 120mmol) 및 아세트산은(1.67g, 10mmol)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 여과시켜 은 염을 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르레 용해시키고, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 77B의 화합물 26.13g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (dd, J=7.97, 1.53Hz, 1H), 7.19 (td, J=7.71, 1.86Hz, 1H), 6.91 - 6.97 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (DCI) m/e 223 (M+H)+.
실시예 77C
8-3급 부틸크로만-4-온
에틸렌 글리콜 250㎖ 중의 실시예 77B의 화합물(25.8g)을 4시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 투입하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 1N 수산화나트륨 및 포화 탄산암모늄으로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 패드를 통하여 1:1 메틸렌 클로라이드:헥산과 함께 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 실시예 77C의 화합물 13.51g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (dd, J=7.80, 1.70Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.63, 1.86Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.80Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 2H), 2.79 - 2.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). MS (DCI) m/e 205 (M+H)+.
실시예 77D
8-3급 부틸크로만-4-온 O-메틸 옥심
실시예 77C의 화합물(13.51g, 66mmol)을 피리딘 100㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(10g, 120mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 1N 수산화나트륨 및 1N 염산으로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 77D의 화합물 14.44g을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (dd, J=7.80, 1.70Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 6.87 (t, J=7.80Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.27Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.27Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
실시예 77E
8-3급 부틸크로만-4-아민
실시예 77D의 화합물(14.44g, 61.9mmol), 10% 탄소상 팔라듐 1.5g및 메탄올 중의 20% 암모니아 400㎖를 60psi의 수소하에 주위 온도에서 2.5시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜, 실시예 77E의 화합물 13.50g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 3H) 6.81 - 6.89 (m, 1H) 4.22 - 4.29 (m, 2H) 4.11 (t, J=5.09Hz, 1H) 2.10 - 2.25 (m, 1H) 1.90 (td, J=9.16, 4.07Hz, 1H) 1.34 - 1.37 (m, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M+H)+.
실시예 77F
메틸 4-({[(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 77E의 화합물(12.32g, 60mmol), 실시예 66E의 화합물(19.94g, 60mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11.63g, 16㎖, 90mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100㎖에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시킨 다음, 디에틸 에테르와 헥산에 현탁시키고, 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물과 함께 여과하여 표제 화합물 20.6g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.14, 2.37Hz, 2H), 6.83 - 6.93 (m, 2H), 4.86 - 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=17.88, 8.90, 4.75Hz, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (ESI) m/e 423 (M+H)+.
실시예 77G
N-(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 77F의 화합물(20.6g, 48mmol)을 테트라하이드로푸란 100㎖와 메탄올 75㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 50㎖, 250mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과시켜 회수하여, 표제 화합물 15.70g을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.14Hz, 1H), 6.83 - 6.94 (m, 2H), 4.84 - 4.91 (m, 1H), 4.37 (dt, J=10.85, 4.24Hz, 1H), 4.06 - 4.19 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M+H)+.
실시예 77H
1-(8-3급 부틸크로만-4-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드
실시예 68D의 화합물을 실시예 77G의 화합물로 대체시켜, 실시예 68E에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/CH2Cl2(1/4)로 용출시켜 SiO2 상에서 정제한 다음, THF로부터 재결정화하여 표제 화합물을 67% 수율로 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 (s, 9H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 5.02-5.04 (m, 3H), 6.82 (t, J=7.68, 15.35Hz, 1H), 7.18 (d, J=15.95Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.97, 15.02Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.98Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.29Hz, 1H), 8.48 (s, 1H). MS(+APCI)m/z 450 (M+H)+. C25H31N5O3:1.2HCl에 대한 계산치: C, 60.87; H, 6.58; N,14.20. 실측치: C, 60.93; H, 6.82; N,13.95.
본 발명의 조성물
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 비독성 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용으로, 비경구 주사용으로 또는 직장 투여용으로 제형화시킬 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 어떠한 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화재 또는 제형 보조제라도 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는 당(예: 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 트라가칸트 분말, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터 및 좌제용 왁스, 오일(예: 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우 레이트), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 피로겐 무함유수, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 및 기타 비독성 혼화성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘)가 있으며, 뿐만 아니라 제형 기술분야의 숙련가의 판단에 따라, 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향미제 및 가향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(분말, 연고 또는 점적제로서), 구강 또는 경구 또는 코용 스프레이로서 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 복장내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 형태를 말한다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼 및 멸균 주사용제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 이들의 적합한 혼합물), 식물유(예: 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 조성물의 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴 등의 피막을 사용하거나 분산액의 경우, 필요한 크기를 유지시키거나, 계면활성제를 사용하여 유지시킬 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산 제를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 발생시킬 수 있다.
일부 경우, 약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약제의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우될 수 있으며, 용해 속도는 차례로, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또는, 약제를 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 비경구 투여 약제 형태를 투여할 수 있다.
활성 화합물 외의 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 프로폭시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
필요한 경우 및 보다 유효한 분배를 위하여, 본 발명의 화합물은 서방성 또는 표적 전달 시스템, 예를 들면, 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미소구로 혼입시킬 수 있다. 이는 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과시키거나 사용 직전 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
주사용 디포우 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중의 약제의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 약제 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포우 주사용 제형은 또한 약제를 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조한다.
주사용 제형은 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과시키거나 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시켜 멸균죌 수 있다.
주사용 제제는, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용제, 현탁제 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드 고정유라도 사용될 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산이 주사 가능물의 제조에 사용된다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 약제학 적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 충전제 또는 증량제(a), 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산, 결합제(b), 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 및 아카시아, 보습제(c), 예를 들면, 글리세롤, 붕해제(d), 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, 용해 지연제(e), 예를 들면, 파라핀, 흡수 촉진제(f), 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, 습윤제(g), 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, 흡수제(h), 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 윤활제(i), 예를 들면, 활석, 탄산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴에 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용 피막 및 약제학적 제형 기술분야에 익히 공지된 기타 피막으로 제조할 수 있다. 이는 임의로 조영제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출하는 조성을 갖거나, 바람직하게는, 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 존재할 수 있다. 활성제의 지연 방출에 유용한 물질의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체, 예를 들면, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 공종에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피성 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 목적하는 화합물은 멸균 상태하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 어떠한 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합한다. 안용 제형, 이어드롭, 안용 연고, 산제 및 용제 또한 본 발명의 영역 내에 있다고 생각된다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로 탄화수소 등의 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여할 수 있다. 당해 기술분야에 공지되어 있는 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 일층상 또는 다층상 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 어떠한 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 지질이라도 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq.]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 본존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건하에 혼합된다. 안용 제형, 안용 연고, 분말 및 용제 또한 본 밞여의 영역 내에 있다고 생각된다. 본 발명의 수용액 조성물 이 또한 특시 유용하다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 형태로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 안전한 의학적 판단의 영역 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하며, 이의 의도하는 목적에 대하여 유효한, 화학식 I의 화합물의 염, 쯔비터 이온, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 반응계 내에서, 또는 유리 염 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다.
대표적인 산 부가염은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프 탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 물 및 유용성 또는 분산성 생성물이 이로써 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가염은 본 발명의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 카복실산 함유 잔기를 적합한 염기, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 반응계 내에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아 민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등과 같은 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고 인체에서 용이하게 파괴되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 에스테르를 말한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예는 C1 내지 C6 알킬 에스테르 및 C5 내지 C7 사이클로알킬 에스테르를 포함하지만, C1 내지 C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과, 도는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 하이드록시 그룹으로 부가할 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트와, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시켜 제조한다. 이는 또한 화합물을 산, 예를 들면, 염산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1 내지 C6 알킬 아민 및 2급 C1 내지 C6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독 성 아미드를 말한다. 2급 아민의 경우, 아민은 또한 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태로 존재할 수도 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C1 내지 C3 알킬 1급 아미드 및 C1 내지 C2 디알킬 2급 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시켜 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘과 반응시켜 제조한다. 이는 또한 화합물을 산, 예를 들면, 황산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 분자 씨브를 가하여 탈수 조건하에 반응시켜 제조할 수도 있다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 미치 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하며, 이의 의도하는 목적에 유효한, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은 생체 내에서 예를 들면, 혈액 중에서 가수분해하여 화 학식 I의 모 화합물로 신속하게 변환될 수 있다. 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 완전한 논의가 제공되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물로의 생체내 생변환에 의해 화학적으로 합성되거나 형성되는 약제학적 활성 화합물을 고려한다.
본 발명의 방법
본 발명의 조성물은 TRPV1 수용체 활성을 수반하는 장애, 예를 들면, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 문헌[참조: Nolano, M. et al., Pain, Vol. 81, pages 135-145, (1999); Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, pages 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288 pages 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389 pages 816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 pages 60- 64 (2000); and Davis, J. et al., Nature Vol. 405 pages 183-187]에 기재된 바와 같은 염증성 열 통각과민, 방광 과활동성 및 요실금을 완화시키거나 예방하기에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
TRPV1 프로드럭의 생체내 평가
프로드럭의 약동학적 거동을 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 유도된 래트(n = 3/그룹)에서 평가하였다. 각각의 화합물을 PET-400 중의 10% DMSO의 비히클 속의 10μmol/㎖ 용액으로서 제조하였다. 세 마리의 래트의 그룹에게 각각의 화합물 10μmol/kg(1㎖/kg)을 정맥내 또는 경구 투여하였다. 정맥내 용량은 가벼운 이소플루란 마취제하에 경정맥으로 투여하고; 경구 용량은 위관 영양으로 투여하였다. 투여한지 0.1(IV만), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6 및 8시간 후, 각각의 래트의 꼬리 정맥으로부터 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. 원심분리하여 혈장을 분리하고, 분석시까지 냉동 보관하였다.
투여된 프로드럭 및 TRPV1 길항제 화합물의 혈장 농도를 HPLC-MS/MS로 측정하였다. 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전을 사용하여 혈장으로부터 화합물을 제거하였다. 원심분리 후, 상청액을 청정한 용기로 옮기고, 질소로 건조 상태로 증발시켰다. 역상 HPLC를 사용하여 MS/MS 검출 및 정량화로 동시추출된 오염물로부터 프로드럭 및 모 화합물을 분리하였다. 스파이크된 표준을 샘플과 동시에 분석하였다. 각각의 샘플의 혈장중 약제 농도를 스파이크된 혈장 표준물 대 농도의 피크 면적 비(모/내부 표준물)의 최소 제곱 선형 회귀 분석(중량측정되지 않음)으로 계산하였다.
피크 혈장 농도(Cmax)와 시간 대 피크 혈장 농도(Tmax)를 각각의 래트에 대한 혈장 농도 데이터로부터 직접 읽어내었다. 혈장 농도 데이터를 윈놀린[WinNonlin(WinNonlin-Professional®, Version 3.2, Pharsight Corporation, Mountain View, CA)]을 사용하여 맞춘 다중 지수함수 곡선으로 제출하였다. 모든 대표적인 프로드럭 화합물은 TRPV1 길항제 화합물로 변환되었다. Cmax 범위는 투여된 TRPV1 길항제 화합물의 100% Cmax 와 비교하여 2 내지 100%로 변화되었다.

Claims (47)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물.
    화학식 I
    Figure 112008038336601-PCT00042
    위의 화학식 I에서,
    A는 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00043
    의 그룹이고,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐; 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2는 수소 또는 헤테로사이클알킬(여기서, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 치환되지 않거나 알킬, -알킬-ORB 및 -알킬-N(RB)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다)이고,
    R3은 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00044
    의 그룹(a) 또는
    Figure 112008038336601-PCT00045
    의 그룹(b)이고,
    R4는, R2가 수소인 경우, -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)n-R6, -(CH2)r-R7, -C(O)R8 또는 -CH2C(H)(OH)R9이거나; R2가 헤테로사이클알킬인 경우(여기서, 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 치환되지 않거나 알킬, -알킬-ORB 및 -알킬-N(RB)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다), 수소이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    r은 1, 2 또는 3이고,
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    u는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R5는 알킬, -O-P(O)(ORA)(ORA), -P(O)(ORA)(ORA), -ORA, -OC(O)(RA), 헤테로사이클, -C(O)ORA, -C(O)N(RB)2, -C(O)(RA), -NRARB 또는 -N(RB)C(O)ORA이고,
    R6은 알킬, -OC(O)(RA), -ORA, -C(O)ORA, -NRARB, -OP(O)(ORA)(ORA) 또는 -P(O)(ORA)(ORA)이고,
    R7은 알콕시, 헤테로사이클, -OC(O)(RA), -OC(O)(하이드록시알킬), -OP(O)(ORA)(ORA) 또는 -P(0)(0RA)(0RA)이고,
    R8은 헤테로사이클 또는 N(R8a)(R8b)[여기서, R8a 및 R8b는 독립적으로 수소 또는 알킬이다]이고,
    R9는 알콕시알킬, -C(O)ORA, -알킬-N(RB)C(0)0RA 또는 헤테로사이클알킬이고,
    R1O은 알킬이고,
    R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 단일 탄소원자에 결합된 두 개의 R11 그룹은 사이클로알킬 환을 형성하고,
    RA는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    RB는 수소 또는 알킬이고,
    R5, R7 , R8 및 R9에 의해 나타나는 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬의 헤테로사이클 잔기는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)OH, -알킬-C(O)OH 및 -N(ZA)(ZB)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)알킬, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이며,
    RA, ZA 및 ZB에 의해 나타나는 아릴알킬의 아릴 및 아릴 잔기는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112008038336601-PCT00046
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 알케닐; 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00047
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -(CH2)r-R7인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00048
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -C(O)(CH2)n-R6인 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00049
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -CH2C(H)(OH)R9인 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00050
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -C(O)R8인 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 헤테로사이클알킬이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00051
    의 그룹(a)이며,
    R4가 수소인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00052
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -C(O)-O-(CH2)mR5인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R5가 -O-P(O)(ORA)(ORA)인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R5가 -P(O)(ORA)(ORA)인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R5가 -ORA인 화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    R5가 -OC(O)(RA)인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R5가 헤테로사이클인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, R5가 -C(O)ORA인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, R5가 -C(O)RA, -N(RB)C(O)ORA, -NRARB 및 -C(O)N(RB)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00053
    의 그룹(b)이며,
    R4가 -C(O)R8인 화합물.
  17. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00054
    의 그룹(b)이며,
    R4가 -CH2C(H)(OH)R9인 화합물.
  18. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00055
    의 그룹(b)이며,
    R4가 -C(O)-O-(CH2)mR5, -C(O)(CH2)n-R6 및 -(CH2)r-R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제2항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 헤테로사이클알킬이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00056
    의 그룹(b)이며,
    R4가 수소인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, A가 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00057
    의 그룹인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00058
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -(CH2)r-R7인 화합물.
  22. 제20항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00059
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -C(O)(CH2)n-R6인 화합물.
  23. 제20항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00060
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -CH2C(H)(OH)R9인 화합물.
  24. 제20항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00061
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -C(O)R8인 화합물.
  25. 제20항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 헤테로사이클알킬이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00062
    의 그룹(a)이며,
    R4가 수소인 화합물.
  26. 제20항에 있어서,
    R1이 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00063
    의 그룹(a)이며,
    R4가 -C(O)-O-(CH2)mR5인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R5가 -O-P(O)(ORA)(ORA)인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R5가 -P(O)(ORA)(ORA)인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, R5가 -ORA인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, R5가 -OC(O)(RA)인 화합물.
  31. 제26항에 있어서, R5가 헤테로사이클인 화합물.
  32. 제26항에 있어서, R5가 -C(O)ORA인 화합물.
  33. 제26항에 있어서, R5가 -C(O)RA, -N(RB)C(O)ORA, -NRARB 및 -C(O)N(RB)2로 이루 어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, A가 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00064
    의 그룹인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, A가 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00065
    의 그룹인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, A가 화학식
    Figure 112008038336601-PCT00066
    의 그룹인 화합물.
  37. N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-인다졸-4-일]우레아;
    2-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아;
    N-{1-[(벤질옥시)아세틸]-1H-인다졸-4-일}-N'-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(메톡시아세틸)-1H-인다졸-4-일]우레아;
    4-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-4-옥소부탄산;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(N,N-디메틸글리실)-1H-인다졸-4-일]우레아 트리플루오로아세트산 염;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-(1-글리콜로일-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일-N-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아;
    5-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-5-옥소펜탄산;
    2-(포스포노옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-(벤질옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-하이드록시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-[(디-3급 부톡시포스포릴)옥시]에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    3-(벤질옥시)프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    3-하이드록시프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    3-[(디-3급 부톡시포스포릴)옥시]프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    3-(포스포노옥시)프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]우레아;
    {4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}메틸 아세테이트;
    {4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}메틸 3-하이드록시프로파노에이트;
    {[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    (포스포노옥시)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    디벤질 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-3-옥소프로필 포스페이트;
    3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-3-옥소프로필 디하이드로겐 포스페이트;
    [비스(벤질옥시)포스포릴]메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산 트리에틸아민 염;
    2-메톡시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    (2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-(벤질옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-하이드록시에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]아세트산;
    2-아미노에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트 하이드로클로라이드;
    2-에톡시-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    (디에톡시포스포릴)메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-옥소프로필 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-(아세틸옥시)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    2-(디메톡시포스포릴)에틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    [비스(벤질옥시)포스포릴]메틸 4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스포네이트, 트리에틸아민 염;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, 디에틸아미노에탄올 염;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, 트리에탄올아민 염;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, 피페라진 염;
    [({4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}카보닐)옥시]메틸포스폰산, N-메틸-D-글루카민 염;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(2-하이드록시-3-메톡시프로필)-1H-인다졸-4-일]우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[2-(2-하이드록시-3-메톡시프로필)-2H-인다졸-4-일]우레아;
    메틸 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-하이드록시프로파노에이트;
    메틸 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}-2-하이드록시프로파노에이트;
    3급 부틸 3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-하이드록시프로필카바메이트;
    3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-일}-2-하이드록시프로판산;
    3-{4-[({[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}-2-하이드록시프로판산;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[2-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-2H-인다졸-4-일]우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-1H-인다졸-4-일]우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-{1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1H-인다졸-4-일}우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2H-인다졸-4-일}우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(N,N-디메틸글리실)-1H-인다졸-4-일]우레아;
    N-[(1R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-[1-(N,N-디메틸글리실)-1H-인다졸-4-일]우레아, 하이드로클로라이드 염;
    ((R)-1-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아;
    1-((R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(3,5,5-트리메틸헥사노일)-1H-인다졸-4-일)우레아;
    2-에틸헥실 4-(3-((R)-5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    (R)-1-(1-(2-(2-부톡시에톡시)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아;
    메틸 4-(3-(7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-일)-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일)우레아;
    3-(디메틸아미노)프로필 4-(3-(4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(4-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 트리플루오로아세테이트;
    1-(5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드;
    1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(4-(3,3-디메틸부틸)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아;
    (R)-1-(4-사이클로프로필-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아;
    (R)-1-(5-3급 부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-(1-(2-(메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드;
    4-[3-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르;
    1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)크로만-4-일)우레아;
    메틸 4-({[(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트 및
    1-(8-3급 부틸크로만-4-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인다졸-4-일)우레아 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  38. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 또는 배합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 포유동물의 TRPV1 활성을 억제하여 개선될 수 있는 장애의 치료 또는 예방방법.
  40. 제1항에 있어서, TRPV1 활성을 억제하여 개선될 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  41. 제36항에 있어서, 질환 또는 장애가 통증, 염증, 요실금 및 방광 기능장애와 관련되는 화합물.
  42. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증, 염증성 통증 또는 이들 둘 다와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방방법.
  43. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 방광 과활동성, 요실금 또는 이들 둘 다와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방방법.
  44. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112008038336601-PCT00067
  45. 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112008038336601-PCT00068
  46. 제20항에 있어서, 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112008038336601-PCT00069
  47. 제20항에 있어서, 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112008038336601-PCT00070
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