TW200819441A - Prodrugs of compounds that inhibit TRPV1 receptor - Google Patents

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TW200819441A
TW200819441A TW095139947A TW95139947A TW200819441A TW 200819441 A TW200819441 A TW 200819441A TW 095139947 A TW095139947 A TW 095139947A TW 95139947 A TW95139947 A TW 95139947A TW 200819441 A TW200819441 A TW 200819441A
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dihydro
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Arthur R Gomtsyan
Erol K Bayburt
John R Koenig
Kennan C Marsh
Robert G Schmidt Jr
Chih-Hung Lee
Weili Wang
Jerome F Daanen
Brian S Brown
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Abbott Lab
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Description

200819441 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含脲化合物之前藥、其醫藥上可接受之鹽 及醫藥組合物，該等係用於治療疼痛、膀胱過度活動症、 尿失禁及其他由香草精類受體活性引起或加劇之病症。本 發明化合物具有較佳物理化學性質因而可得到更具活性之 藥物。 【先前技術】 疼痛感受器係由各種有害刺激（包括化學、機械、熱及 貝子（pH<6)形式）激活之初級感覺傳入（c及Αδ纖維）神經 元。親脂香草精類辣椒素係經由一特異性細胞表面辣椒素 受體（選殖為TRPV1)激活初級感覺纖維。辣椒素皮内投與 之特徵在於初始灼熱或熱感覺隨後長期痛覺缺失。人們認 為，TRPV1受體活化之止痛組份係由一辣椒素誘導之該初 級感覺傳入末梢之脫敏作用來介導。因此，辣椒素之持久 抗傷害性效果促使辣椒素類似物作為鎮痛劑之臨床使用。 此外，辣椒平（一辣椒素受體拮抗劑）可降低動物模型中炎 症誘導之痛覺過敏。TRPV 1受體亦存在於支配膀胱活動之 感覺傳入神經纖維上。當辣椒素或樹膠脂毒素注射至膀胱 中時展示改善失禁症狀。 由於該TRPV 1受體可以多種方式活化，故其被稱為有害 刺激之「多形性偵測器」。該受體通道係藉由辣椒素及其 他香卓精類活化且因此歸為配體門控離子通道。由辣椒素 活化之TRPV1受體可藉由該競爭性TRPV1受體拮抗劑辣椒 115897.doc 200819441 平阻斷。該通道亦可藉由質子及加熱活化。在弱酸性條件 (pH 6-7)下，辣椒素對於該受體之親和力增加，而在pH<6 下，出現該通道之直接活化。此外，當膜溫度達到43 °C 時，該通道打開。因此，在缺少配體之情況下加熱可直接 導通該通道。辣椒素類似物辣椒平（其係辣椒素之競爭性 枯抗劑）可響應辣椒素、酸或加熱而阻止該通道之活化。 該通道係一非特異性陰離子導體。細胞外的鈉及鈣二者 皆藉助該通道孔進入，導致細胞膜去極化。該去極化增加 神經元興奮性，此導致動作電位激發且將有害神經衝動傳 遞至脊髓。此外，該神經末梢之去極化可導致釋放諸如 (但不限於）物質P及CGRP等炎症肽，此導致組織經增強之 外周致敏。 最近，兩個團體已報導世代出一缺失該TRPV1受體 (TRPV1(-/-))之”基因剔除"小鼠。該等動物之感覺神經元 (背根節）電生理學研究顯示：明顯缺少藉由有害刺激（包括 辣椒素、加熱及降低pH)所誘發之響應。該等動物未展示 任何行為損害之明顯跡象且與野生型小鼠相比在響應急性 非有害熱及機械刺激方面未展示差異。該TRpvi(_/_)小鼠 亦未展示對神經損傷所誘導之機械或熱傷害感受之敏感性 降低。然@，該等TRPV1基因剔除小鼠對皮内辣椒素之有 害作用、強烈熱(50-55。。)下之暴露不敏感，且皮内投與角 叉菜膠後不會產生熱痛覺過敏。 、本發明化合物係新穎1111>¥1拮抗劑且在治療疼痛、膀胱 動症尿失禁及其他與疼痛有關藉由香草精類受體 115897.doc 200819441 活性引起或加劇之病症中具有效用。 【發明内容】 本發明揭不含脲化合物之前藥、其醫藥上可接受之鹽及 醫樂組合物。更具體而言，本發明係關於式⑴化合物，
r2 (I) ( 或其醫藥上可接受之鹽、前藥、一前藥之鹽或組合，其中 A係
I係烧基、環烷基、烯基；鹵素或鹵代烷基； R2係氫或雜環烧基，其中該雜環烧基之雜環部分未經取 代或經1、2、3或4個選自由烷基、烷基_〇rb及烷基_ N(RB)2組成之群之取代基取代； R3為
«4 ⑻ 或 ⑼ ； 其中 當 R2為氫時 R4為-C(0)-0-(CH2)mR5、-(：(0)(<：Η2)η_Ι16、 -(CH2)r-R7、-C(0)R8、或-CH2C(H)(OH)R9 ;或 115897.doc 200819441 當r2為雜環烷基時r4為氫；其中該雜環烷基之雜環部分 未經取代或經1、2、3或4個選自由烷基、-烷基-ORB及-烷 基-N(Rb)2組成之群之取代基取代； m為1、2或3 ; η為1、2或3 ; r係1、2或3 ; t係 0、1、2、3或 4 ; u係0、1、2或 3 ; R5係烷基、-o_p(o)(ora)(ora)、-p(o)(ora)(ora)、 -ora、-oc(o)(ra)、雜環、-c(o)ora、-c(o)n(rb)2、 -C(0)(RA)、-NRARB或-N(RB)C(0)0RA ; r6係烷基、-oc(o)(ra)、-ora、-c(o)ora、-NRARB、 op(o)(ora)(ora)或-P(〇)(〇RA)(〇RA); r7係烷氧基、雜環、-oc(o)(ra)、-oc(o)(羥基烷基）、 _op(o)(ora)(ora)或-p(o)(ora)(ora); R8係雜環或N(R8a)(R8b)，其中R8a與R8b皆獨立為氫或烷 基； r9係烷氧基烷基、-c(o)ora、烷基-n(rb)c(o)ora或 雜環烷基； R1 〇係烧基； 每一 Ru皆獨立為氫、烷基或芳基，或兩個連接至一單 一碳原子之Rll基團一起形成一環烷基環；
Ra係鼠、烧基、烧氧基烧基、芳基或芳基烧基； rb係氫或烷基； 115897.doc -9- 200819441 由R5、r7、r8及尺9代表之該雜環及該雜環烷基之雜環部 分每一皆獨立經0、1、2或3個獨立選自由烷基、齒代烷 基、烷氧基、鹵代烷氧基、-C(0)0H、-烷基-C(0)〇H及-N(ZA)(ZB)組成之群之取代基取代； ZA與zB各獨立為氫、烷基、-c(0)烷基、甲醯基、芳基 或芳基烷基；且 / 由Ra、ZA&ZB代表之該芳基及該芳基烷基之芳基部分每 一皆獨立經〇、1、2或3個選自由烷基、_代烷基、烷氧基 及函代烧氧基組成之群之取代基取代。 本發明化合物係用於治療疼痛、膀胱過度活動症、尿失 禁及其他藉由香草精類受體活性造成或加劇之病症。 亦揭不者係醫藥組合物，其包含治療有效量之一或多種 式⑴化合物、或其治療上可接受之鹽、溶劑合物或組合、 及一醫藥上可接受之載劑。 本^明-特定實施例闡述一種治療一疾病或預防藉由抑 制哺乳動物中香草精類受體亞型性可改善之病症之方 法’该方法包括投與—治療有效量之__或多種式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽。 式⑴：合物可用於製造—種醫藥，該醫藥係用於治療或 防可糟由抑制香草精類受體亞型1活性改善之疾病或病 症0 115897.doc 200819441 所揭示方法治療或預防與疼痛有關之疾病或病症之 方 法，其中該疼痛係神經性疼痛、炎症疼痛或二者，該方法 包括投與一治療有效量之式（I)化合物或其醫藥上可接受之 5^ 〇 本文亦揭示治療或預防一與膀胱過度活動症或尿失禁、 或二者有關之疾病或病症之方法，該方法包括投與一治療 有效量如請求項1之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 【實施方式】
本發明化合物具有以上所闡述之式（I)。通常，式（I)化合
物可包括（但不限於）其中A為 之化合物。
更具體而言，式（I)化合物包含為
r之A
或 (Rn)u
在另一系列實施例中，式⑴化合物包含為 k戈之A (Rlt)y 在其他系列實施例中，式（I)化合物包含為 之(Bn)/ 在又一系列實施例中，式（I)化合物包含為广^之八
Rto
R 最後’在另一系列實施例中，式（I)化合物包含為
之A (Rn)u H5897.doc •11- 200819441 對於母一由環A定義之結構而言，存在以下進一步定義 本發明化合物範圍之實施例。該等其他實施例預計應用本 發明在環A下所定義之每一系列化合物。 在一實施例中，其闡述式⑴化合物，其中Rl為烷基、環 烧基、齒素或鹵代烷基，r2為氫或雜環烷基，R3係選自基團
⑻ 及 ⑼ 且當 R2 為氫時 R4 係選自由-C(0)-〇-(CH2)mR5、-C(0)(CH2)n R6、_(CH2)r-R7、-C(0)R^-CH2C(H)(0H)R9組成之群。 本發明化合物包括彼等其中Ri為烷基、環烷基、鹵素或
鹵代烷基、較佳烷基、R2為氫、化3為且1^4為 ⑻ -(CH2)r-R7者，其中R7選自由雜環、-〇C(〇)(Ra)、_〇C(〇)(羥 基烷基）及-P(0)(0RA)(0RA)組成之群。較佳化合物包括彼 荨其中r7為- oc(o)(ra)、且RA為氫者或彼等其中尺7為 -〇c(o)(羥基烷基）者。 本發明其他化合物包括被專其中R1為烧基、環烧基、函
且 ^4 素或鹵代烧基、較佳烧基、R2為氫、R3為、| 為-C(0)(CH2)n-R6者’其中尺6係選自由-0C(0)(RA)、-〇ra、 115897.doc -12- 200819441 -C(0)0Ra、-NRARB、-〇p(〇)(ORax〇Ra)或 _p(〇)(〇Ra)(〇Ra)組 成之群。本發明化合物之實例係彼等其中RA為氫、烷基、 芳基或芳基烧基者。 本發明其他化合物包括彼等其中R1為烷基、環烷基、鹵 ^JUv. 素或鹵代烷基、較佳為烷基、R2為氫、尺3為 R4 (a) 為-CH2C(H)(OH)R9者，其中以9係選自由烷氧基烷基、 / •c(o)〇RA、-烧基_n(Rb)c(〇)〇Ra、及雜環烷基組成之群。 本發明化合物之實例係彼等其中r9為烷氧基烷基、 -c(o)ora、及雜環烷基、且^為氫、烷基、芳基或芳基烷 基者。 本發明中所包括之其他化合物係彼等其中Ri為烷基、環 烷基、，素或鹵代烷基、較佳為烷基、R2為氫、1為 且R4為-C(0)R8者，其中r8為雜環或 i R4 (a) N(R8a)(RSb)。本發明化合物之實例係彼等其中&為雜環 者。 本發明中所包括之其他化合物係彼等其中心為烷基、環 烧基、鹵_素或A代烧基、較佳為烧基、R2為雜環烧基、1為 ηΛΛΛΛΛ# νΟΓ^) 尸 且R4為氫者。本發明實例包括其中該雜環烧基 (a) 115897.doc -13- 200819441 之雜環部分未經取代之化合物。然而，本發明中亦可包含 其中該雜環烷基之雜環部分經1、2、3或4個選自由烧 基、-烷基-ORB及-烷*_n(Rb)2組成之群之取代基取代之化 合物。 本發明中所包括之其他化合物係彼等其中Ri為烷基、環 烷基、鹵$或鹵代烷基、r2為雜環烷基、^為 *\ΛΛΑΛΛ» 〜一"00、且以為氫者。 ( (b) 本發明化合物包括彼等其中Ri為烷基、環烷基、_素或 IS代烧今、較佳為烷基、r2為氫、1為
«4 ⑻ 、且 R4 為-C(0)-〇_(CH2)mR4，其中r5 係選自 由-〇-P(0)(〇Ra)(〇ra)、_p(〇)(〇Ra)(〇Ra)、Ο、、 -〇c(o)(ra)、雜環、_c(0)ORa、_c(〇)n(Rb)2、_c(〇)(Ra)、及 -n(rb)c(0)0Ra組成之群。該等化合物之實例包括彼等且 中R5為-0-P(0)(0Ra)(0Ra)、且Ra係獨立選自由氫、烷 基芳基或芳基烧基組成之群者。其他實例包括彼等其中 R5為-p(〇)(〇ra)(ORa)、且〜獨立為選自由氫、烷基、、芳 基或芳基烧基組成之群之化合物。化合物之實例包括彼等 其中R5為ORA_ERA獨立選自由氫、烧基、芳基或芳基燒基 組成之群者。其他實例包括彼等其中1為雜環者。實例包 括其中R5為OC⑼(Ra)、且〜獨立選自由氫、烧基、芳基 115897.doc -14- 200819441 或芳基院基組成之群之化合物。其他實例
:一、一選自由氯、烧基、芳基 土組成之群之化合物。本發明實例中所包括之其他化合物 包括彼等其中I為-C(0)N(Rb)2、且、係選自氫與烷基之 間者。本發明實例令所包括之其他化合物係彼等m 為-叫118)〇(〇)〇1^者，其中Rb係選自氫與烷基之間，且、 係獨立選自由氫、烷基、芳基或芳基烷基組成之群。A 本發明其他化合物係彼等其中心為烷基、環烷基、鹵素 或齒代烷,、較佳為烷基、R2為氫、1為
—N
(b) 且R4為-C(0)R8者，其中r8為雜環或 N(R8a)(RSb)，其中RSa與Rsb皆獨立為氫或烷基。本發明實 例包括其中Rs為雜環之化合物。 本發明其他化合物係彼等其中Rl為烷基、環烷基、鹵素 或鹵代烷手、較佳為烷基、r2為氫、；^3為 ^ΛΛΛΛΛ 〜一00且1為-CH2C(H)(〇H)R9者’其中R9係選自由 Φ) 烧氧基烷基、-C(〇)〇RA、_烷基_n(Rb)C(；0)0Ra及雜環烷基 組成之群。本發明實例包括其中R9為烷氧基烷基之化合 物。其他實例包括其中119為-C(0)0RA且RA為烷基之化合 物。其他實例包括其中R9為雜環烷基之化合物。 本發明其他化合物包括其中R1為烷基、環烷基、鹵素或 鹵代烷基、較佳為烷基、r2為氫、r3為 115897.doc -15- 200819441
R4—N
(b) 且R4 4_C(0)-0-(CH2)mR5之化合物。本發 明 中所包含之其他化合物係彼等其中Rl為烷基、環烷基、_ 素或彘代$基、較佳為烷基、R2為氫、心為
(b) 且1為_C(0)(CH2)n-R6_者。本發明中所包含 之其他化合物係彼等其中Rl為烷基、環烷基、_素或齒代 烷基、較佳為烷基、R2為氫、R3為
(b) 且R4為-(CH2)r-R7者。本發明中所包含之其 他 化合物具有I為烷基或烯基、較佳為烷基、&為雜環烷 基、R3為 ^r
且R4為鼠。 (b) 此外’認為式（II)化合物係在本發明範圍内， 又、5^^叫 r2 (Π), 其中1、R2、汉3及作定義於式⑴化合物中 本發明其他化合物包括式（ΙΠ)化合物 115897.doc -16- 200819441
其中Ri、R2、R3及t皆定義於式（I)化合物中。 本發明其他化合物包括式（IV)化合物，
(IV)， % 其中Ri、R2、R3及t皆定義於式（I)化合物中。 本發明其他化合物包括式（IV)化合物，
(V), 其中Ri、R2、R3及t皆定義於式（I)化合物中。 以下化合物皆涵蓋於本發明之範圍内：
-17- 115897.doc 200819441 預计任何上述實施例皆可經組合且根據式（i)所定義之本 發明化合物之範圍係由任何該等組合闡述。 本舍明之化合物及組合物係用於調節香草精類受體活 f生且更具體而言TRPV1型受體之作用。特別地，本發明 化合物及組合物可用於治療及預防由TRpvi介導之病症。 ^ ^ u亥荨病症可精由選擇性調節一哺乳動物中TRPV1受 體、較佳藉由單獨投與本發明化合物或組合物或與另一活 性劑（例如作為一治療方案之一部分）組合投與來改善。本 發明化合物（包括但不限於該等實例中之彼等特定實例）對 TRPV1具有一親和力。作為TRPV1配體，本發明化合物可 用於治療及預防若干由TRPV1活性介導之疾病或病狀。 舉例而言’ TRPV 1已展示在諸如（但不限於）物質p及 CGRP等炎症肽之釋放中起重要作用，此導致組織經增強 之外周致敏。因此，TRPV1配體適用於治療與疼痛及炎症 有關之病症。此外，辣椒平（一辣椒素受體拮抗劑）在動物 模型中可降低炎症誘導之痛覺過敏。 TRPV 1受體亦存在於支配膀胱活動之感覺傳入神經纖維 上。辣椒素或樹膠脂毒素展示，當注射至膀胱後改善失禁 症狀。因此，TRPV1配體適用於治療與尿失禁及膀胱功能 障礙有關之病症。 術語之定義 如整個說明書及隨附申請專利範圍所用，以下術語應具 有以下含義： 本文所用術語”稀基”係指一包含2至1 0個碳且包含至少 115897.doc -18- 200819441 一個藉由去除兩個氫所形成之碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈 烴。烯基之代表性實例包括（但不限於）乙烯基、孓丙烯 基、2-甲基-2-丙烯基、3_丁烯基、仁戊烯基、^己烯基、 2-庚烯基、2-甲基-丨-庚烯基、及3_癸烯基。 本文所用術語”烧氧基”係指本文所定義藉助一氧原子連 接於該母體分子部分之烧基基團。烧氧基之代表性實例包 括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧 基、第三_ 丁氧基、戊氧基、及己氧基。 本文所用術語”烧氧基烧基，，係指本文所定義藉助本文所 定義之烷基基團連接於該母體分子部分之烷氧基基團。烷 氧基烷基之代表性實例包括（但不限於）第三-丁氧基T基、 2_乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、基甲氧基甲基。 、本文所用術語”烧基”係指一包含丨至⑺個碳原子之直鏈 或具支鏈烴。烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基、乙 ，、正-丙基、異-丙基、正-丁基、第二1基、異-丁基、 第三丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正_己基、弘甲基 己基、2,2-二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、正-庚基、正_辛 基、正-壬基、及正_癸基。 本文所用術語"芳基”係指苯基或二環芳基。該二環芳基 係萘基、或-稠合至-單環環烧基之苯基、或—稍合至— 單環環稀基之苯基。本發明之苯基及二環芳基基團係未經 取代或經取代。該二環芳基係藉助任何該二環芳基中所包 含之碳原子連接至該母體分子部分。該等芳基基團之代表 性實例包括(但不限於)二氫節基、節基、萘基、二氫萘 115897.doc -19- 200819441 基、1，3-苯并二氧環戊烯基、2,3_二畫 6-基、及5,6,7,8_四氫萘基。，—虱-丨，4-笨并二氧己環-本文所用術語"芳基烷基"係指_ Λ ^ 'P A # 所疋義藉助本文所 疋義之说基基團連接至該母體 η Ά^之芳基基團。芳吴 炫基之代表性實例包括（但不限於）节基、 土 苯基丙基、及2-萘-2-基乙基。 土 土、3- 本文所用術語”齒代"或”齒素"係指以F 本文所用術語”卣代烷氧基"係指 ^ 。 尸広7〆上 +又所疋義其中1至6個 虱原子經_素取代之烷氧基基團。 囚代坑虱基之代表性實 例包括（但不限於）氯甲氧基、2_氟 一 軋〇礼基、二氟甲氧基、 2-氯-3-氟戊氧基、及五氟乙氧基。 本文所用術語||齒代烧基"係指本文所定義其中⑴個氫 原子經i素取代之烧基基團。齒代烷基之代表性實例包括 (但不限於)氣甲基、2-氟乙基三氟甲m乙基、及2_ 氯-3 -氟戊基。 本文所用術語”雜環”或”雜環的"係指一包含至少一個獨 立選自由0、N、及S組成之群之雜原子的單環三-、四-、 五-、六-、七_或八-員環。該三_或四-員環包含〇或1個雙 鍵、及一個選自由0、N及S組成之群之雜原子。該五-員 壞包含〇或1個雙鍵及1、2或3個選自由〇、N及S組成之群 之雜原子。該六-員環包含〇、1或2個雙鍵及1、2或3個選 自由Ο、N及S組成之群之雜原子。該七-員環包含 或3個雙鍵及1、2或3個選自由〇、N及S組成之群之雜原 子。該單環雜環係未經取代或經取代且藉助該單環雜環中 115897.doc -20- 200819441 雜子或任何氮原子連接至該母體分子部分。單環 基二二實例(但不限於)氮雜環丁基、氣雜環庚 氧戊環-4-基、！二=基、二氧雜環己基、i，3·二 坐一 A ，瓜味基、丨，3_二噻烷基、味唑啉基、 :土、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑 =、嗎琳基…惡二。坐琳基、。惡W坐琳基： ::基、：嗪基、六氫t定基、D比喃基，坐琳基”比 ^:二各淋基、…基、四氣咬。南基、四氯嗟吩 基二1基、紅唆基、㈣琳基、嗟㈣基、硫嗎琳 土 ，-—乳代硫嗎啉基（硫嗎琳砜）、硫口比畴基、及三 燒基 〇 一 ，文所用術語"雜環炫基”係指—本文㈣義藉助—本文 所定義之烷基基團連接於該母體部分之雜環基團。本 雜環烷基之實例包括(但不限於)2_嗎啉·4·基 二 吡啶基-乙基。 本文所用術語”經基”係指一 ·〇Η基團。 本文所用術語"經基烧基"係指至少一本文所定義藉助本 文所定義之烷基基團連接於該母體分子部分之羥基基團。 搜基烷基之代表性實例包括（但不限於）羥甲基、孓羥基乙 基、3-羥丙基、2,3-二羥基戊基、及2_乙基_4_羥庚基。 本文所用術語”氧代”係指=〇。 本發明化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體 異構體形式存在。該等立體異構體視對掌性碳原子周圍取 代基之構象而係"R"或”S"。本文所用術語,，R"及”s"係如 115897.doc -21- 200819441 IUPAC 1974推薦第 E 章 Fundamental Stereochemistry(Pure Appl· Chem·，1976，45:13-30)中所定義之構型。本發明 涵蓋各種立體異構體及其混合物且明確包括在本發明範圍 内。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映 異構體或非對映異構體之混合物。本發明化合物之各立體 異構體可自包含不對稱或對掌性中心之市售起始材料以合 成方法製備或藉由製備外消旋混合物隨後藉由熟悉該項技 術者習知之拆分來製備。該等拆分方法係由以下例示··（1) 使一對映異構體之混合物連接於一對掌性助劑、藉由重結 晶或層析分離所得非對映異構體之混合物並自該助劑釋放 該光學純產物、（2)在對掌性層析柱上直接分離光學對映異 構體之混合物、或利用對掌性羧酸分段式重結晶本發明化 合物之鹽隨後中和以獲得本發明化合物之純立體異構體。 參照以下實例將更好的理解本發明化合物及方法，該等 實例意欲作為本發明之說明且並非限制本發明之範圍。此 外，本文所有引文皆以引用方式倂入本文中。 本發明化合物係藉由ACD/ChemSketch 5.01版（由 Advanced Chemistry Development 有限公司，Toronto， ON，Canada研發）命名或係根據ACD命名法給出名稱。或 者，化合物係使用ChemDraw Ultra 9.0(或更高版 本）(Cambridgesoft)指定名稱。根據結構指定化學化合物名 稱及根據給定化學名稱指定化學結構之實踐已為熟悉該項 技術者所習知。 本發明化合物之製備 115897.doc -22- 200819441 。代表性程序 本發明化合物可藉由各種合成程序來製備 係展示於（但不限於）方案^丨丨中。 方案1
方案巾所概述’含酮之式(3)化合物可轉化成用於合 成式⑴化合物之式（8)化合物。當在式⑷化合物或類似包 含對掌性胺之化合物之存在下在甲苯中在〜抓彻k條件 或有#化里酸下加熱式（3)化合物、隨後用還原條 件（（例如但不限於彳在於r ^丄 ^ )存於乙醇中之硼氫化鈉）處理時，將獲 付式（5)化口物。當利用氫氣氛在一鈀觸媒（例如碳載鈀）之 存在下在/合』(例如但不限於甲醇或乙醇)中有或沒有催化 量酸(例如乙酸)之情況下處理式(5)化合物時，麵 化合物，mi係如式(I)中所定義。 或T ：利用-羥基胺或〇_經取代羥基胺(例如但不限 :甲氧基月女)在一溶劑(例如但不限於吡啶或乙醇與吡啶之 “勿)中在自約室溫至約5〇。。之溫度下處理式(3)化合物 115897.doc -23- 200819441 f 寺將獲才亍式（6)之聘。可將式⑹之两在氯氣氣氛自約⑽ 至約60 psi -觸媒(例如但不限於碳載鈀)之存在下在約 5(TC至約赃之溫度下還原—Μ⑽合助此方 法裝知之式（7)化合物作為對映異構體之混合物存在，當其 利用對掌性缓酸轉化成鹽時可藉由分段結晶拆分。用於與 式（7)化合物形成鹽之對掌性叛酸包括對掌性胺基酸，例如 (但不限於）N-乙酿基_叫白胺酸及义第三-丁氧幾基苯基 丙月女酉夂°中和式（8)胺之⑻或⑻形式之各同分異構體後， 可a施式（7)化合物與對掌性羧酸之分段結晶。 方案2
&基（10) (11)
可如方案2中所述製備通式（14)之脲，其中心及反2皆如式 (1)中所定義。當利用式（11)化合物在溶劑（例如但不限於乙 115897.doc -24- 200819441 腈）中處理使用實例56C中所闡述之程序製備之通式（1〇)之 叫卜坐時，將獲得一式（12)化合物。#利用式（9)化合物在驗 (例如但不限於二異丙基乙基胺）之存在下處理式（12)化合 物時，將獲得式（13)之脲。典型溶劑包括（但不限於）乙腈 或N，N二甲基甲醯胺。當㈣氫氧化鈉或氫氧化卸處理通 式（13)之脲時，將獲得通式〇4)之，唑。典型溶劑包括（但 不限於）甲醇、乙醇及溶劑混合物（例如N，N_二甲基甲醯胺 與甲醇)。方案2中所闡述之式(13)與式(14)之化合物皆繪 不為代表對掌性化合物，其係使用式（9)之對掌性化合物之 產品。或者，在該合成路徑中使用式⑺外消旋化合物將產 生式⑴）化合物之外消方走混合物及式〇4)化合物 混合物。 μ或者’可利用光氣或三光氣及4_二甲基胺基吼唆在-溶 ^例如但不限於二氯甲院）中處理、隨後利用通式（9)之胺 一溶劑（例如但不限於甲苯或四氫Μ或其組合）中處理 :(10)化合物，以獲得通式(13)其中R2為氫或雜環烧基之 ㈣項技術者亦習可利用三氣乙酿基氯及一驗 非親核浐 侍一氯乙醯胺，其進而可用式（9)之胺及一 在：溶：:Γ不限於'，㈣ (盆中R A / 限於乙腈）中處理，獲得通式（13)之脲 "2馬虱或雜環烷基）。 ，（）之胺藉由用式之鹵化物（其中又為、仏或 115897.doc -25- 200819441 i)在一鹼（例如但不限於碳酸鈉或碳酸鉀）之存在下視情況 在催化量四丁基碘化銨之存在下處理獲得式（9)化合物（其 中汉2為雜環烷基）。該反應通常在諸如（但不限於）N，N_二甲 基甲酿胺、甲醇、乙醇及其混合物等溶劑中實施。 亦可自式（13)化合物（其中I為氫）使用用於式（8)化合物 至式（9)化合物轉化之反應條件製備式（13)化合物（其中 為雜環烷基）。 方案3
自式（15)化合物藉由用R7(CH2)rx之鹵化物（其中X為C1、 Br或I)在一鹼（例如但不限於碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉）之 存在下且視情況在四丁基碘化銨之存在下處理可獲得式 (16)及（17)之化合物（其中r、心及心皆如式（1)中所定義）。 該反應通常在一溶劑（例如但不限於N，N-二甲基甲醯胺）中 且在約室溫至約l〇(TC之溫度下實施。所獲得之兩個區域 同分異構體可使用純化技術（例如但不限於在矽膠上管柱 層析）來分離。 在此方案中僅出於清晰之目的將式（15)、（16)及（17)之化 合物繪示為代表對掌性化合物。利用式（15)外消旋化合物 可實施相同合成方法，此將獲得式（16)與式（17)化合物之 115897.doc -26- 200819441 外消旋混合物。同樣，以下方案亦闡述使用一對掌性起始 材料，但另外當使用一起始材料之外消旋混合物或相對^ 映異構體實施時，將分別獲得產物之外消旋混合物或相$ 對映異構體產物。 § n 方案4 (
° (CH2)nRe (18) 式（18)化合物（其中n、心及以皆如式⑴中所定義）可如方 案4中所闡述合成。當用式（15)之咪唑處理式 R6(CH2)nCOCl之醯基氯或酸酐（例如但不限於購買或使用 熟悉該項技術者習知之方法製得之戊二酐、號拍酸肝或乙 酸針）與一胺（例如但不限於三乙胺、吡啶或其混合物）時， ( 獲得式(18)化合物。該反應可在有或無溶劑之情況下在約 室溫下實施約1小時至約5天》可使用溶劑之實例包括（但 不限於）四氫吱喃。 或者，自式（15)化合物藉由用購得或藉由習知方法製得 之式R6(CH2)nCOOH之酸在偶合劑（例如但不限於N，N,-二環 己基碳二醯亞胺）之存在下處理亦可獲得式（18)化合物。該 反應可在環境溫度下且在一溶劑（例如但不限於二氣甲 烷、四氫呋喃、N，N-二曱基曱醯胺或其混合物）中實施。 115897.doc -27- 200819441 方案5
c 式（15)化合物可如方案5中所示轉化成式㈣及⑽之化 合物（其中Ri及h皆如式（1)中所定義）。 弋（5)化σ物及式RsCOC丨之碳醯氯（其中為 (8a)( 8b) A # %，其中該環氮原子係連接至該碳醯氯 之羰基部分)、隨後利用習知純化技術(例如但不限於在矽 膠上之管柱層析）分離該等兩個區域同分異構體，獲得式 (1 9)或（2G)之化合物。該反應可在—溶劑（例如但不限於 N，N-一甲基甲醯胺）中且在一鹼（例如但不限於氫化鈉）之存 在下貫把。在上述反應條件下利用式尺8(：〇(：：1之碳醯氣（其 中該羰基部分係連接於該雜環環之碳原子）處理式（15)化合 物獲得式（19)化合物。 式RsCOCl之碳醯氯可係購得或自式rwooh之酸與亞硫 酿氣在催化量N，N-二曱基曱醯胺之存在下在約室溫之溢度 下在一溶劑（例如但不限於二氯甲烧）中製得。 115897.doc -28- 200819441 方案6
可如方案6中所述製備式（24)化合物（其中R!、R5&m皆 如式（I)中所定義）。 菖用式（21)或（23)之化合物及一驗（例如但不限於第三丁 醇鉀）在一溶劑（例如但不限於N，N_二甲基曱醯胺）中於約〇 °c至約室溫之溫度下處理式（15)化合物時，獲得式（24)化 合物。 或者，式（24)化合物可藉由用式R5(CH2)m〇c(〇)cl之氯 甲酸醋（購得或藉由習知方法製得）在一鹼（例如但不限於4_ 甲基嗎啉)之#在下在一溶劑(例如但+限於四氫呋喃)中處 理式（15)化合物來獲得。 式（21)或（23)之化合物可自式㈣之醇分_ 4-硝基苯基酯或式（22)之碳酸酯在— 鼠甲-夂 驗例如但不限於二 胺或吡啶）之存在下在一溶劑（例如但 、一乙 腈）中處理來獲得。 ；一氯甲烷或乙 115897.doc -29- 200819441 方案7
式（25)或（26)之化合物（@ i (15)^b ^ ^ ^ ^ ^ ^ (1) ^ ^ ^ ) 得或購得）及-驗（例如作不pp : 由習知方法製 酸鉀)處理獲得。所獲得之兩個區域同分異構體可=: 柱層析或其他熟悉該項技術者習知之純化技術來分：。二 反應可在約7(TC至約12(rc之高溫下在—溶劑(例如但不限 於甲醇、乙醇或乙腈）中實施。 應瞭解，闡述對掌性化合物之方案2_7僅出於例示之目的而 貫施，且使用一起始材料之外消旋混合物或相對對映異構體 將分別產生產物之外消旋混合物或該相對對映異構體產物。
方案8
115897.doc -30- 200819441 更具體而言，本發明包含一胺基-二氫節部分之化合物 可如方案8中所述製備。舉例而言，當用氯化鋁在一溶劑 (例如但不限於二氯甲烷）中處理氯丙醯氯、隨後添加式 (28)化合物時，將獲得式（29)之化合物。當用濃硫酸或聚 磷酸處理式（29)化合物隨後加熱時，將獲得式（3〇)化合 物。當根據方案1中所述之程序處理式（3〇)化合物時，將獲 得式（31)之胺。此外，當根據方案2中所述之程序處理式 (31)化合物時，將獲得式（32)化合物。當根據方案中所 述之程序處理式（32)化合物時，將獲得本發明化合物之代 表式（33)化合物。 方案9
如方案9中所示，當式（34)化合物用一經取代之綱（其 中每一 R"皆獨立為氫、烷基或芳基，或兩個連接至單L 碳原子或兩個相鄰碳原子之Ru基團一起形成—環烷美 環及一驗（例如但不限於各咬）在一溶劑（例如二二二 於甲苯)中加熱至回流(帶有_ Dean_stark分水器)處理，將 115897.doc 31 - 200819441 獲得式（3 5)化合物。當根據方案ι_5中所闡述之程序處理式 (35)化合物時，將獲得本發明化合物之代表式（33)化合 物。 方案10
如方案10中所示，冑㈣丙基漠在一鹼（例如但不限於 碳酸鉀）之存在下在一溶劑（例如但不限於乙腈）中處理式 (37)化合物（其中心及巧定義於式⑴中）時，將獲得式㈣ 化合物。當用N-氯琥轴醯亞胺及乙酸銀在一溶劑（例如但 不限於丙酮)中處理式⑽化合物同時加熱時，將獲得式 (4〇)化合物。t用回流下之乙二醇處理式(4〇)化合物時， 將獲得式⑷）化合物。#根據方案μ中所闡述之程序處理 式（41)化合物時，將獲得式（42)化合物。 115897.doc -32- 200819441 方案11
如方案11中所述，當用一鹼（例如存於乙腈中之碳酸铯 或存於DMF中之氫化鈉）處理式（43)化合物（其中皆定 義於式（I)中）、隨後用3-溴丙酸曱酯處理，將獲得式（44)化 合物。當用存於含水醇溶时之氳氧化鋼、氫氧化經或氣 氧化鉀處理式（44)化合物時，將獲得式（45)化合物。當在 聚磷酸之存在下加熱式（45)化合物時，將獲得式（46)化合 物。當根據方案1-5中所述之條件處理式（46)化合物時，將 獲得式（47)化合物，其係本發明化合物之代表。 應瞭解，本文所述之方案係出於例示之目的且包括合成 这#二順序之適當控制、任何與該等反應條件不相容之化學 吕此團之m該等保護基團之去除在内的例行試驗皆包 括在本發明範圍内。 應瞭解’闡述化合物之外消旋混合物之方案8七僅出於 」"一、*度而實把’且使用單—對映異構體s始材料將獲 得一單一對映異構體產物。 115897.doc -33 - 200819441 乂下實例意欲作為本發明之例證且並非限制本發明隨附 申睛專利範圍中所定義之範圍。 實例2 N-[(1RK5-彦三 r^-2,3_二氫 _1H•茚 4-基乙基）_1Η-,唑-4-基]脲 向來自實例56J之化合物（150毫克，〇·43毫莫耳）存於2毫 升二甲基甲醯胺中之溶液添加碳酸鉀（18〇毫克，13毫莫 耳）及4-(2-氯-乙基）_嗎啉鹽酸鹽（121毫克，〇.65毫莫耳）。 在環境溫度下將該反應攪拌7天。此時，添加催化量（1()毫 克）四丁基碘化銨，並使該反應再持續16小時。然後用水 稀釋該反應混合物並過濾。然後藉由在矽膠上使用5%乙 醇/乙酸乙酯作為一溶劑層析來純化濾餅，獲得92毫克標 題化合物。NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·56 (s， 1H)、8.02 (s，1H)、7·70 (d，J=7.12 Hz，1H)、7.17- 7·32(叫 5H)、6.68 (d，J=7.80 Hz，1H)、5·15 (m, m)、4 牝（t’， J=6.61 Hz，2H)、3·44_3.53 (m，4H)、2.87-2.79 (m，4 H)、 2.38-2.52 (m，5H)、1.76-1.90 (m，1H)、h28 (s，9H)。 MS(ESI)m/e 462(M+H)+。C27H35N502.(k4 h2〇之計算值· C 69·17，Η 7.70，N 14·94;試驗值 C 69.39，η 7 78 N 14·95。 實例3 乙酸 2_{4-[({[(1化)-5-’二7"*基-2,3-—氧_1只-茚_1_基]胺義} 援基）胺基]-1Η_σ引嗤- i-基}_2-氧代乙其^酉旨 向來自實例56J之化合物（1.05克’ 3毫莫耳）存於1〇毫升 115897.doc -34- 200819441 口比唆及1·5毫升三乙胺中之溶液添加乙醯氧基乙醯基氯 (0.54¾升’ 0.68克’ 5¾莫耳）。將該反應於環境溫度下授 拌4天並於減壓下去除溶劑。將殘餘物藉由在石夕膠上、使 用25%至40%乙酸乙自曰/己烧層析純化兩次，#得〇 26克標 f / 題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 8.46 (s， 1H)、8·90 (s，1H)、7·91 (d，J=7.8〇 Hz，1H)、7·80 (d， J-8·14 Hz，1H)、7.54 (t，J=8.14 Hz，1H)、7·25-7·37 (m， 3H)、6.71 (d，J=8.14 Hz，1H)、5.49 (s，2H)、5.17 (m， 1H)、2.89-3.10 (m，1H)、2.74-2.88 (m，1H)、2.36-2.52 (m， 1H)、2.19 (s，3H)、1.71-1.96 (m，1H)、1.27 (s，9H)。 MS(ESI)m/e 489(M+H)+。C25H28N4O4之計算值：c 66·95, Η 6.29，N 12.49，试驗值· C 66.74，Η 6.43，N 12.28。 實例4 4_({[[(11〇-5_第三丁基_2,3_二氫-1H-茚-1_基](2-嗎琳-4-基 乙基）胺基]幾基}胺基）_ 1 H_叫丨峻-1 -曱酸甲西旨
實例4A N-[(lR)-5_第三丁 基_2,3_二氫-ΙΗ-茚 _1_基]-N_(2-嗎啉-4-基 乙基）胺 將4-(2-氣-乙基）_嗎啉鹽酸鹽（〇·56克，3毫莫耳）、來自 實例56Κ之化合物（ι·〇8克，3毫莫耳）、及碳酸鈉（1〇6克， 1 〇耄莫耳）懸浮於5毫升乙醇中並加熱回流4小時。然後將 該反應混合物冷卻，於環境溫度下攪拌2天，並用水稀 釋。將該水溶液用乙醚萃取，並將合倂的有機層用硫酸鎂 乾燥。在真空下去除溶劑，獲得〇·85克油狀粗標題化合 115897.doc 35 - 200819441 物，其未經進一步純化即使用。
實例4B 4_({[[(11〇-5-第二丁基-2,3_二氫-111-茚_1-基](2-嗎啉_4_基 乙基）胺基]幾基}胺基）_1Η-°弓卜坐甲酸甲酉旨 步驟A : 將存於乙腈（100毫升）中之實例56C之產物（1·9克，1〇毫 莫耳）及碳酸二琥轴醯亞胺酯（2·8克，11毫莫耳）於氮氣氛 下攪拌48小時。該固體係精由過漉分離，用乙腈（1〇毫升） 洗務並在真空中於環境溫度下乾燥，獲得灰白色固體（2. $ 6 克，77%)。 步驟Β : 將實例4Α(0·85克，2.8毫莫耳）及來自實例4Β步驟Α之中 間體（0.66克’ 2毫莫耳）溶於5毫升二甲基甲醯胺及二異丙 基乙基胺（0.39克，0.52毫升，3毫莫耳）中。將該反應於環 境溫度下攪拌16小時，然後用水稀釋並過濾。所收集固體 係經由急驟層析使用存於己燒中之35%至50%乙酸乙醋之 梯度來純化。溶劑蒸發後，該經純化產物進一步藉由添加 甲苯隨後在真空中蒸發來乾燥，獲得〇·7〇克標題化合物。 咕 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s，1Η)、7.83 (d， J=8.48 Hz，1H)、7·55 (t，卜8·14 Hz，1H)、7·37 (d，J=7.46 Hz，1H)、7.11-7.33 (m，4H)、5.76 (t，J=7.97 Hz，1H)、 4.04 (s5 3H) > 3.47-3.51 (m5 4H) ^ 3.11-3.42 (m5 4H) ^ 2.96* 3.02 (m，1H)、2.71-2.89 (m，1H)、2·33_2.47 (m，5H)、 2.30(s ’ 甲本 ’ 1.2H)、1.89-2.14 (m，1H)、1.29 (s，9H)。 115897.doc -36 - 200819441 MS(ESI)m/e 520 (M+H)+。C29H37N5〇4.〇.4 甲苯·〇·3 h2〇之 計算值：C 67.97, Η 7.32, N 12.46 ;試驗值 C 68〇7, H 7.05, N 12.41 〇 實例5 N - [(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]吲唑 基-N_(2-嗎琳-4-基乙基）腺 c 將實例4Β(0·49克，0.94毫莫耳）溶於最少量甲醇中。添 加1毫升存於曱醇中之5 Μ氫氧化鈉，並將該反應於環境溫 度下攪拌1小時。然後將反應混合物用水稀釋，並藉由過 濾收集該產物。用乙醚濕磨隨後在真空中乾燥，獲得〇 ^ 克標題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12 94 (s，1H)、9.38 (s，1H)、7·80 (s，1H)、6.83-7.53 (m，6 H)、 5.73 (t，J=7.97 Hz，1H)、3.48-3.51 (m，4H)、3.38_3 48 (瓜 1H)、3.18-3.24 (m，1H)、2.96-3.01 (m，1H)、2 8〇 2 86 (瓜 1H)、2·40·2·56 (m，7H)、1.96-2.03 (m，1H)、i 3〇 (s 9 H)。MS(ESI)m/e 462(M+H)+。C27H35N5〇2.〇.3 四氫呋 〇南们 H20 之計算值：C 69·74, η 7.93, N 14·42 ;試驗值 c 69 7〇 H 7.73, N 14.30 〇 5 [(苄氧基）乙醯基]_1H_吲唑-4_基卜N，_[(1r>5 一 昂 基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲 向來自實例56J之化合物（ΐ·〇5克，3臺笪且、— 一 毛夫今）存於10毫升 吡啶及1·5毫升三乙胺之溶液中添加苄氧基_乙醯基氯ο毫 升，1.11克，6毫莫耳）。將該反應於環境溫度下攪拌3天^ 115897.doc -37- 200819441 在減壓下去除溶劑。將該殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水洗 滌，有機層用硫酸鎂乾燥，並在減壓下去除溶劑。該殘餘 物藉由在矽膠上使用存於二氯甲烷中之2〇/〇甲醇層析、然 後用1:1乙醚：己烷濕磨來純化，獲得U9克標題化合物。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s，1H)、8.39 (s lH)、7.86*»7.94(m，2H)、7.54(t，J=8.14Hz，lH)、7.30·» 7.45 (m，6H)、7·27 (s，2H)、6.70 (d，J=7.80 Hz，1H)、5·ι6 (m，lH)、5.02(s，2H)、4.71(s，2H)、2.91-3.01(m，lH)、2.77-2.88 (m，1H)、2.41-2.49 (m，1H)、1.85 (dd，J=12.55，7.80 Hz， 1H)、1.28 (s，9H)。MS(ESI)m/e 497(M+H)+。C30H32N4〇3之計 算值·· C 72·56, Η 6·49, N 11.28 ;試驗值 C 72.42, H 6.52, N 11.02 。 實例7 #-[(lR)-5-#三 T差 43-二氫-1H-茚 _1-基]·Ν’-[1-(甲氧基 乙醯基）-1Η-吲唑-4-基]脲 使用實例6中所闡述之程序、用曱氧基-乙醯基氯代替苄 氧基乙醯基氯製備該標題化合物。1H NMR(300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8·86 (s，1H)、8.40 (s，1H)、7.88(dd， J=10.51，8.14 Hz，2 H)、7_53 (t，J=8.14 Hz，1H)、7.24-7.32 (m，3H)、6.70 (d，J=7.80 Hz，1H)、5.16(q，J=7.23 Hz， 1H)、4_9〇 (s，2H)、3.45 (s，3H)、2.96 (m5 1H)、2.82 (m5 1H)、2.41-2.48 (m，1H)、1.79-1.91 (m，1H)、1.28 (s，9 H)。MS(ESI)m/e 421(M+H)+。C24H28N4O3.0_2 H20之試驗
值：C 67.97, H 6.75, N 13.21 ;試驗值 C 68·03, Η 6·68, N 115897.doc -38- 200819441 13.13 。 實例8 ( 4-{4-[({[(lR)-5-T差-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]_1H_吲唑-1-基卜4-氧代丁酸 向實例56J(2.09克，6毫莫耳）存於5〇毫升四氫呋喃及6毫 升三乙胺中之溶液中添加琥珀酸酐（12〇克，12毫莫耳）。 將該反應於環境溫度下攪拌7天，然後用水及乙酸乙酯稀 釋’用IN HC1水溶液使其成酸性，並然後用乙酸乙酯萃 取。該等合併的有機層用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶 劑’獲得2.95克標題化合物。4]^]^11(；30〇]^1^，〇]\/180- d6) δ ppm 12.21 (s，1H)、8.87 (s，1H)、8·42 (s，1H)、7.88 (m，2Η)、7.50 (t，J=8.14 Ηζ，1Η)、7·04-7·37 (m，3Η)、6.72 (d，J=7.80 Hz，1H)、5·17 (m，1H) ' 4·03 (q，乙酸乙酯）、 3.37-3.42 (m，2H)、2·89_3·〇6 (m，1H)、2 75 2 89 (m， 1H)、2.67-2.71 (m，2H)、2.33-2.46 (m，1H)、1.99 (t，乙酸 乙酉旨）、1.67-L95 (m，1H)、h28 (s，9H)、i i7 (t，乙酸乙 酯）。MS(ESI)m/e 449(M+H广。〇251128乂〇4 〇 4 乙酸乙 酉曰1·2 H20之。十异值· c 63 22, H 6 7〇, n ^⑽；試驗紅 63.06, Η 6·26, N 10.94 〇 N-[( lR)-5-第三丁基·23 -务 # ，3-一虱_基]_N、[1-(N，N_二甲 基甘胺醯基）_1Η，嗤·心基]脲三氟乙 向實例56J(3.48克，1〇毫莫耳）存 ^ 一 笔旲斗）存於33耄升吡啶及1〇毫升 二乙胺之溶液中添加二甲其脸其 甲土 基-乙醯基氯鹽酸鹽（4.74 115897.doc -39- 200819441 克，30毫莫耳）。將該反應於環境溫度下攪拌2天並在減壓 下去除溶劑。將該殘餘物溶於乙酸乙酯中，用及飽和碳酸 氫鈉水溶液水洗滌，有機層用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除 溶劑。所得粗產物使用反相HPLC(乙腈-水，同時0.1%三氟 乙酸作為溶離液）純化，獲得標題化合物。NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·98 (s，1H)、8.54 (s，1H)、7.85-7·92 (m，2H)、7·60 (t，J=8.14 Hz，1H)、7.26-7.33 (m，3 H)、6.75 (d，J=7.80 Hz，1H)、5.17 (m，1H)、4.99 (s，2 H)、3.23-3.37 (s，1H，在 H20 之下）、2.96(8，611)、2_91-3.01 (m，1H)、2_77·2·88 (m，1H)、1.82-1.91 (m，1H)、1·28 (s，9 H)。MS(ESI)m/e 434(M+H)+。C25H31N502.1.2三氟乙 酸之計算值：C 57.70, H 5.69, N 12.28 ;試驗值 C 57.63, H 5.51，N 12.27。 實例10 N-[(lR)-«5-|三 r差-2,3-二氫-1H-茚-1_基]-N，-(l-羥乙醯 基-1H-吲唑-4-基）脲 將實例6(1.06克，2·1毫莫耳）溶於1〇毫升四氫呋喃中並 然後在氫氧化鈀（1.10克20%碳載Pd(OH)2，潤濕）上經受氫 解。將該反應於環境溫度下在50 psi氫氣氛中攪拌16小 時。過濾並在真空中去除溶劑，獲得〇·54克標題化合物。 4 NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 8.85 (s，1H)、8.39 (s, 1Η)、7.88 (t，J=7_80 Ηζ，2Η)、7·52 (t, J=8.14 Ηζ，1Η)、 7.25-7.37 (m，3H)、6.70 (d，J=7.80 Hz，1H)、5.43 (t， J=6.44 Hz，1H)、5_16 (q，J=7.35 Hz，1H)、4·87 (d，J=6.44 115897.doc -40- 200819441
Hz，2H)、2·66-3·07 (m，2H)、2.35-2.48 (m，1H)、1.78-1.94 (m， 1H)、1.22-1.32 (m，9H)。MS(ESI)m/e 407(M+H)+。 實例11
N-[(1R)_5-第三丁基_2,3_二氫 _1H-茚-l-基]-N，-1H_，唑-4-基-N-(2-六氳吡啶-1-基乙基）脲 實例11A ((R) - 5 -弟二丁基-二氣茚-1_基）_(2_六氮ϋ比σ定-1-基-乙基）-胺 使用實例4Α中所闡述之程序、用1-(2·氯·乙基）-六氫吡啶
C ' 鹽酸鹽代替4-(2-氯-乙基）-嗎啉鹽酸鹽製備該標題化合物。 該粗化合物未經進一步純化即使用。
實例11B 4-({[[(11〇_5-第三丁基-2,3-二氫_111-茚-1-基](2-六氫吡啶-1-基乙基）胺基]羰基}胺基）-1Η-吲唑-1-甲酸甲酯 使用實例4B中所闡述之程序、用實例11A代替實例4A製 備該標題化合物。該粗產物使用反相HPLC(乙腈-水，同時 0.1%三氟乙酸作為溶離液）純化，獲得0.32克期望化合物。 i 1 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s，1H)、8·97 (S， 1H)、8.34 (s，1H)、7.86 (d，J=8.48 Hz，1H)、7.46-7.65 (m， 1H)、7.30-7.42 (m，2H)、7.23 (d，J=7.80 Hz，1H)、5.73 (t， J=7.80 Hz，1H)、4.04 (s，3H)、2·65-3·89 (m，11H)、2_49_ 2.65 (m，1H)、1.30-1.89 (m5 6H)、1.30 (s，9H) 〇 MS(ESI)m/e 518(M+H)+。 實例lie >^-[(111)-5_第三丁基-2,3-二氫-111-茚-1-基]-：^，-111-吲唑-4- 115897.doc -41 - 200819441 基_N_(2-六氫吡啶_丨_基乙基）脲 使用實例5中所闌述之程序、用實例丨1B代替實例4B製 備該標題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 12.89(brs，lH)、l〇.〇6(brs，lH)、7.86(s，lH)、7.03_ 7.41 (m，6 H)、5.77 (t，j=7.97 Hz，1H)、3 25_3 44 (m，2 Η)、3·06_3·22 (m，1H)、2·89_3·05 (m，1H)、2.69-2.89 (m， 1H)、2.32-2.48 (m，6H)、1.83-2.06 (m，1H)、1.30-1.57 (m， , 6H)、1.29 (s，9H)。MS(ESI)m/e 460 (M+H)+。 C28H37N5O 0.1 Η2Ο·0·33 NaCl之計算值：c 69.96，H 7.80, N 14.57 ;試驗值 C 69.90, Η 7·80, N 14.37。 實例12 5-{4-[({[(111)-5-茗三7*差_13-二氫-111_茚_1_基]胺基}羰 基）胺基]-1H-吲吐-1_基}-5-氧代戊酸 向實例56J(0.52克，1.5毫莫耳）存於7毫升四氫呋喃與1·5 毫升三乙胺之溶液中添加戊二酐（〇·34克，3毫莫耳）。該反 ( 應於環境溫度下攪拌5天，然後用水及乙酸乙酯稀釋，用 IN HC1水溶液使其成酸性，並用乙酸乙酯萃取。將該等合 倂的有機層用硫酸鎂乾燥並在減壓下去除溶劑。發現該殘 餘物中包含大量戊二酸，藉由用水濕磨去除戊二酸，獲得 〇·61克標題化合物。1η NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.10 (br s，1H)、8·85 (s，1H)、8.39 (s，1H)、7.90 (d， X75 Hz，1H)、7.87 (d，J=5.42 Hz，1H)、7.50 (t，J=8.14
Hz，1H)、7.23-7.35 (m，2H)、6.71 (d，J=8.14 Hz，1H)、 5.09-5.27 (m，1H)、3·15·3·27 (t，J=7.46 Hz，2H)、2.89- H5897.doc -42- 200819441
、2.41-2.48 (m，1H)、2.37 卜 1.77-1.89 (m，1H)、1.28 (s， 〕26Η3()Ν4〇4·〇.4 h2〇之計算 試驗值C 66.43，H N 3.06 (m，1H)、2.73-2.89 (m，1H)、 (t，J=7.29 Hz，2H)、1.88-2.00 (m，2H)、 9H)。MS(ESI)m/e 463(M+H)+。c26 值：C 66.48, H 6.61，N 11.93 ;試 11.82 。 實例13
基]-1H-,峻_ 1 -甲酸2-(磷醯氧基）乙基酉旨 在一 250¾升圓底燒瓶中向實例14〇(〇·37克，毫莫耳） 添加乙腈（40毫升）及存於水中之〇1%三氟乙酸（4〇毫升）並 將該反應於室溫下攪拌4天。每24小時添加〇·5毫升三氟乙
酸。4天後，將該反應濃縮， 咕 NMR(DMSO-d6，300 ΜΗζ) ; δ 1.28 (s，9Η)、1.74-1.91 (m，2Η)、2.41-2.54 (m，1Η)、2.77-3.38 (m，2Η)、4.18-4.23 (m，2H)、4·60-4·63 (m，2H)、5.13-5.20 (m，1H)、6·68 (d， J=7.8 Hz，1H)、7.24-7.28 (m，2H)、7.50 (t，J=8.41，16.18 Hz，1H)、7.71 (d，J=8.48 Hz，1H)、7.90 (d，J=8.27 Hz， 1H)、8.41 (s，1H)、8.84 (s，1H)。MS(DCI/NH3) m/z 517 ; C24H29N407P之計算值：C，55.04 ; H，5.74 ; N，10.70。試 驗值：C，55.18 ; Η，5.50 ; N，10.52。 實例14 4_[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫茚-1-基]胺基}羰基）胺 基卜1H-吲嗤-1-甲酸2-[(二-第三-丁氧基磷醯基）氧基]乙基酯
實例14A 115897.doc -43- 200819441 碳酸2 -卞乳基-乙基S旨4 _石肖基-苯基酉旨 向一 250毫升圓底燒瓶中添加2-苄氧基乙醇（7.54克， 49.60毫莫耳）(Aldrich)、氯甲酸4-硝基苯基酯（10克，49.60 毫莫耳）（Aldrich)、二氣曱烷（100毫升）、隨後添加吼啶 (5.89克，79.10毫莫耳）並將該反應於室溫下攪拌12小時。 將該反應用200毫升二氯甲烷稀釋、用IN HC1(100毫升）、 飽和NaHC03(100毫升）洗滌、乾燥（Na2S04)並在真空中濃 縮。將該反應在Si〇2純化並用己烧/乙酸乙自旨4/1溶離，獲 得產率為71%之黃色固體（11·20克）。1HNMR(CDC13，300 ΜΗζ) ; δ ppm 3.70-3.80 (m，2H)、4.30-4.57 (m，2H)、4.61 (s，2H)、7.26-7.40 (m，7H)、8·26 (d，J=8.82 Hz，2H); DCI/NH3 m/z 318.00。
實例14B 4-[({[(11〇-5-茗三了羞-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]·1Η·吲唑_1·曱酸2-(苄氧基）乙基酯 向一 250毫升圓底燒瓶中添加實例56J(5.0克，14.40毫莫 耳）、無水N，N-二甲基甲醯胺（40毫升）及1 Μ存於四氫呋喃 中之第三丁醇鉀（17.30毫升）並將該反應於室溫下攪拌lj、 時。於0°C下向該反應混合物添加實例14Α(5·50克，17.70 毫莫耳），該反應在允許溫熱至室溫之同時攪拌12小時。 將該反應傾倒於一分液漏斗中並用乙酸乙酯萃取（200毫升） 且用Η20(100毫升）、鹽水（100毫升）洗滌、乾燥（Na2S04)& 在真空中濃縮。將該混合物在Si02上純化用己烧/乙酸乙酯 1/1溶離，以74%產率獲得白色固體（6.78克）。4 115897.doc -44 - 200819441 NMR(DMSO-d6, 300 MHz) ; δ ppm 1.27 (s，9H)、1.74-1.84 (m，1H)、2.50-2.60 (m，1H)、2·73-2·93 (m，3H)、3.61 (t， J=4.41，9.16 Hz，2H)、3.75-3.82 (m，4H)、5.35-5.37 (m， 1H)、7.13-7.38 (m，7H)、7.70-7.73 (m，2H)、7.90-7.94 (m， 1H)、8.32 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/z 527.00。
實例14C 4-[({[(lR>5-茗三：T差43-二氫_1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸2-羥乙基酯 在一 250毫升Parr振盪燒瓶中添加實例14Β(6·0克，11.40 毫莫耳）、20% Pd/C及乙醇（100毫升）。將該容器用Η2氣加 壓至60 psi並於室溫下振盪6小時。將該反應過濾並在真空 中濃縮。將該材料在Si02上用二氯甲烷/CH3OH(98/2)純 化，以84。/0獲得一白色固體（4·18克）。1HNMR(DMSC^d6, 300 ΜΗζ) ; δ ppm 1.32 (s，9H)、1.86-1.93(m，2H)、2.57-2.63 (m，1H)、2.84-2.92 (m，1H)、2·96·3·01 (m，1H)、 3.92-3.95 (m，2H)、4.55-4.58 (m，2H)、5.27-5.32 (t， J=7.12，14.58，1H)、7.28-7.31 (m，2H)、7.52 (t，J=7.80, 16.28，1H)、7.73 (d，J=7.72 Hz，1H)、7.87 (d，J=8.48 Hz， 1H)、8.38 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/z 437.00。
實例14D 4-[({[(1!〇-5-第三丁基-2,3-二氫_111-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑_1_甲酸2_[(二-第三-丁氧基磷醯基）氧基]乙基酯 向實例14C(1.60克，3.70毫莫耳）中添加二氣曱烷（25毫 升）、四氫吱喃（25毫升）、四唾（〇·77克，11 ·〇毫莫耳）、4- 115897.doc -45- 200819441 (二甲基胺基）吡啶（〇_18克，1·50毫莫耳）及二異丙基胺基磷 酸二-第三丁基酯（2.04克，7.30毫莫耳）(Aldrich#將該反 應於室溫下攪拌2小時。將該反應冷卻至〇°c並添加30%過 氧化氫並將該混合物於室溫下攪拌2小時。將該反應傾倒 於一分液漏斗中並用水、飽和NaHC03洗滌、經Na2S04乾 燥並在真空中濃縮。該混合物藉由HPLC用乙腈及0.1 %三 敦乙酸緩衝液純化，以48%產率獲得一白色固體。ijj NMR(CD3〇D，300 MHz) ; δ ppm 1.32 (s，9H)、1·45 (s， 18Η)、1.83-1.95 (m，2Η)、2.5-2.66 (m，1Η)、2.82-2.90 (m， 1H)、3.92-3.06 (m，1H)、4.35-4.40 (m，2H)、4.73-4.84 (m， 2H)、5.29 (t，J=7.26，14.68 Hz，1H)、7·28·7·31 (m，2H)、 7·52 (t，J=8.13，16.27 Hz，1H)、7·54 (d5 J=8.14 Hz，1H)、 7.76 (d，J = 7.80 Hz，1H)、8.37 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/z 629.00 ; C32H245N407P之計算值：C，60.44 ; H，7.26 ; N， 8.81。試驗值：c，60.45 ; Η，7·26 ; N，8.68。 實例15 4_[({[(1R>5-茗三T差二氫_111_茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1·甲酸3-(磷醯氧基）丙基酯
實例15A 碳酸3-苄氧基-丙基酯4-硝基-苯基酯 向一 250毫升圓底燒瓶中添加3-苄氧基丙醇（8.24克， 49.60毫莫耳）(八1<11^11)、氯曱酸4-硝基苯基酯（1〇克，49.60 毫莫耳）(Aldrich)、二氣甲烷（1〇〇毫升），隨後添加吡啶 (5.89克，79.10毫莫耳）並將該反應於室溫下攪拌12小時。 115897.doc -46- 200819441 將該反應用200毫升二氯曱烷稀釋、用IN HC 1(100毫升）、 飽和NaHC〇3(100毫升）洗滌、乾燥（NaeCU)並在真空中濃 縮。將該反應在Si02上純化並用己烷/乙酸乙酯4/1溶離， 以50%產率獲得一黃色油狀物（8.26)。4 NMR(CDC13， 300 MHz) ; δ ppm 2.03-2.11 (m，2H)、3·62 (t，J=6.0，12.0 Hz，2H)、4-43(t，J=6.0，12.0Hz，2H)、4.53(s，2H)、7_26-7.37 (m，7H)、8.26 (d，J=9.0 Hz，2H) ; MS(DCI/NH3) m/z 332.0。
實例15B 4-[({[(lR)_5•第三丁基-2,3_二氫-1H_茚-1_基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-曱酸3_(苄氧基）丙基酯 向一 250毫升圓底燒瓶中添加實例56J(7.35克，21.10毫 莫耳）、無水N，N-二甲基甲醯胺（60毫升）及第三丁醇鉀（1M 存於四氫呋喃中，25.32毫升）並將該反應混合物於室溫下 擾拌1小時。於0 °C下向該反應混合物添加實例15A(7.0 克，21 · 10毫莫耳）、攪拌12小時，同時加熱至室溫。將該 反應混合物傾倒於一分液漏斗中並用乙酸乙酯（5〇〇毫升）萃 取並用H2〇(200毫升）、鹽水（200毫升）洗滌、乾燥（Na2S04) 並在真空中濃縮。將該混合物在矽膠上純化並用己烷/乙 酸乙酯1/1溶離，以43%產率獲得一白色固體（4·96克）。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) ; δ 1.27 (s，9Η)、1.72-1.87 (m， 1H)、2.07-2.21 (m，2H)、2.51-2.61 (m，1H)、2.73-2.94 (m， 3H)、3·64 (t，J=5.77，16_95 Hz，2H)、4.49-4.68 (m5 4H)、 5·34-5·39 (m，1H)、7.13-7.38 (m，7H)、7.70-7.73 (m， 115897.doc -47- 200819441 2H)、7.90-7.94 (m，1H)、8_32 (s，1H)。DCI/NH3 m/z 540.00 〇
實例15C 4-[({[(lR)-5-茗三T差-2,3-二氫-111_茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H_吲唑-1-甲酸3-羥丙基酯 在一 250毫升Parr振盪燒瓶中添加實例15B之產物（2.2 克，4.10毫莫耳）、20% Pd/C及乙醇（100毫升）。將該容器 利用H2氣加壓至60 psi並於室溫下振盪6小時。將該反應過 f % 濾並在真空中濃縮。將該材料在Si02上用二氯甲烷 /CH3OH(98/2)純化，以85%獲得一白色固體（1.57克）。4 NMR(CDC13，300 MHz); δ ppm 1.28 (s，9H)、1.81-2.08 (m，2H)、2·41·2·52 (m，3H)、2.77-2.87 (m，1H)、2.91-3.01 (m，1H)、3.55-3.68 (m，2H)、4_49 (t，J=4.43，11.82 Hz， 2H)，5.13-5-20 (m，1H)、7.22-7.27 (m，2H)、7.50 (t， J=8.14，16.28 Hz，1Η)，6·67 (d，J=9.13 Hz，1H)、7.89 (d， J=8.14 Hz，1H)、8.39 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/z 451.00 〇 i
實例15D 4-[({[(1化）_5-第三丁基-2,3-二氫_111-茚-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1H-吲唑-1-甲酸3-[(二-第三-丁氧基磷醯基）氧基] 丙基酯 向自實例15C之產物（1.49克，3.30毫莫耳）添加二氣甲烷 (50毫升）、四唑（0.70克，9.90毫莫耳）、4-(二曱基胺基）咄 啶（0.16克，1.30毫莫耳）及二異丙基胺基磷酸二·第三丁基 酯（3.15克，9.90毫莫耳）(Aldrich)並將該反應於室溫下授拌 115897.doc -48 - 200819441 2小時。然後將该反應冷卻至〇 c並添加3 0%過氧化氫並將 該混合物於室溫下攪拌2小時。將該反應傾倒於一分液漏 斗中並用水、飽和NaHCCh洗滌、經Na2S04乾燥並在真空 中濃縮。將該混合物在Si02上用己烷/乙酸乙酯（1/1)純 化，以97。/。產率獲得一白色固體（212克）。iH NMR(CDC13, 300 MHz) ; δ ppm 1.22 (s，9H)、1.30 (s，18H)、2.17-2.27 (m，1H)、2.58-2.65 (m，lH)、2·81·2·94 (m，1H)、3.20-3.51 (m，2H)、3.72-3.78 (m，2H)、4.12-4.18 (m，2H)、4.59 (t5 J=6,78，13.22,2H)、5.42(t，J=7.46，12.24Hz，lH)、7.19-7.32 (m，2H)、7.45 (t，J=8.14，16.24 Hz，1H)、7.76 (d， J=8.48 Hz，1H)、7_95 (d，J=7.80 Hz，1H)、8·47 (s，1H); MS(DCI/NH3) m/z 642.00。
實例15E 4-[({[(lR)-5-|三 二氫 _1H_茚-i-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸3-(磷醯氧基）丙基酯 在250毫升圓底燒瓶向實例15D之產物（2.12克，3.30毫莫 耳）中添加乙腈（40毫升）及存於水（4〇毫升）中之〇·ι〇/0三氟乙 酸並將該反應於室溫下攪拌4天。每24小時添加0.5毫升三 氟乙酸’至第4天為止。將該反應濃縮，以8丨％產率獲得 一白色粉末。4 NMR(CDC13，300 ΜΗζ) ; δ ppm 1.32 (S， 9H)、1·88-1·92 (m，1H)、2·22_2·26 (m，2H)、2.57-2.63 (m， 1H)、2.84-2.90 (m，1H)、2.96-3.32 (m，1H)、4·21 (m， 2H)、4.65 (t，J=6.11，12.55 Hz, 2H)、5.29 (t，J=7.46, 14.58 Hz，1H)、7.28-7.31 (m，3H)、7.52 (t，J=8.14, 16.28 Hz， 115897.doc -49- 200819441 1H)、7.73 (d，J=7.45 Hz，1H)、7.83 (d, Jus Hz，1H)、 8.36 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/z 531.00 ; C25H31N4〇7p之計算 值：C，54·45 ; H，5.59 ; N，9.92。試驗值·· c，54.84 ; H， 5.88 ; N, 9.92 〇 實例16 N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫_1H-茚-1-基]卞，_[1_(經甲基）_ 1H-吲唑-4-基]脲 向來自實例56 J之化合物（67毫克，0· 192毫莫耳）存於4毫 升乙醇之溶液中添加0.5毫升37%甲醛水溶液。將該混合物 於室溫下攪拌3天，然後於真空中蒸發。藉由石夕膠層析 (96:4二氯甲烷：甲醇，溶離液）純化該粗產物，獲得24毫 克（33%)白色固體。1H NMR(d6-DMSO) δ ppm 8.60 (s， 1H)、8·04 (s，1H)、7.72 (dd ; 1H ; J=7.2，〇·8 Hz)、7.27 (m，4H)、6·67 (d，1H，J=8.0 Hz)、6.64 (t，1H，J=7.5 Hz)、 5.66 (d，2H，J=7.5 Hz)、5.15 (q，1H，J=7.5 Hz)、2.87 (m， 2H)、2.43 (m，1H)、1.82 (m，1H)、1·28 (s，9H) ; MS(ESI+) m/z 379(M+H) 〇 實例17 乙酸{4-[({[(lR)_5-第三丁基-2,3-二氫_1H-茚_1_基]胺基}羰 基）胺基]-1H-吲唑-l-基}甲酯 將實例16之產物（50毫克，〇·132毫莫耳）及乙酸酐（1毫 升）於60°C下加熱4小時。將該混合物在真空中蒸發並在矽 膠（65:35己烷：乙酸乙酯，溶離液）上層析，獲得12毫克 (22%)白色固體狀期望產物。1η NMR(d6-DMSO) δ 8.67 〇, 115897.doc -50- 200819441 1H)、8·16 (s，1H)、7.75 (d，1H，J=7.5 Hz)、7.27 (m， 5H)、6·67 (d，1H，J=7.8 Hz)、6.34 (s，2H)、5.15(q，1H， J=6.7 Hz)、2.85 (m, 2H)、2.42 (m，1H)、2.02 (s，3H)、 1.85 (m，1H)、1.28 (s，9H) ; MS(ESI+) m/z 421(M+H)、 443(M+Na) 0 實例18 3-經基丙酸{4-[({[(lR)_5-第三丁 基_2,3_二氫-1H-節-1-基] 胺基}魏基）胺基]弓丨唆-1-基}甲@旨 實例18Α 3-{[第三丁基（二苯基）甲矽烷基]氧基}丙-1-醇 向1，3-丙二醇（1.25克，16·4毫莫耳）存於Ν，Ν_二甲基曱醯 胺（50毫升）之溶液中添加咪唑（2.23克，32.8毫莫耳）及第三 丁基二苯基氯矽烷（4.97克，18·1毫莫耳）。將該反應於室 溫下攪拌3天，然後用乙酸乙酯稀釋並用水及鹽水洗滌。 在真空中濃縮，獲得黏稠無色油狀粗產物，其直接用於下 一步驟中。 實例18Β 3-{[第三丁基（二苯基）甲矽烷基]氧基}丙酸 將實例18Α(約5.0克，16.4毫莫耳）溶於丙酮（700毫升）中 並然後在冰中冷凍。緩慢添加jones試劑（1〇毫升，藉由將 26.72克Cr〇3溶於23毫升濃h2S04中並用H20稀釋至100毫升 來製備）。將該反應混合物於冰浴中攪拌丨〇分鐘，然後在 真空中去除丙酮。添加乙酸乙酯，並將此溶液用H2〇洗滌 若干次並用鹽水洗滌一次。將該溶液經Na2S〇4乾燥並然後 115897.doc -51 - 200819441 在真空中蒸發，獲得5.9克（定量）粗黃色油狀物。MS(ESI+) m/z 351(M+Na) ; MS(ESI-) m/z 327(M-H)。
實例18C 3-{[第三丁基（二苯基）甲矽烷基]氧基}丙酸氯甲酯 自實例 18B之化合物使用 Synth. Commun. 2003, 33，1683 中所闡述之程序製備該標題化合物。1H NMR(d6-DMSO) δ 7·58_7·64 (m，4Η)、7.37-7.48 (m，6Η)、5·88 (s，2Η)、3·80 (t，2H，J=6.1 Hz)、2·68 (t，2H，J=5.8 Hz)、0.96 (s，9H)。
實例18D 3-經基丙酸{4-[({[(lR>5-|三：Γ差-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 胺基}羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}甲酯 向來自實例56J之化合物（500毫克，1.44毫莫耳）存於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8毫升）之溶液中添加NaH(65毫 克，1.63毫莫耳）。將該反應於室溫下攪拌1〇分鐘並用實例 18C(1.35克，約40〇/〇純度）在3毫升N，N-二甲基甲醯胺中處 理。將該混合物於60°C下攪拌過夜並然後在真空中蒸發。 在一聚乙烯瓶中向此存於四氫呋喃（50毫升）中之粗產物中 添加氟化氫-三乙胺錯合物（3毫升）。在室溫下將該反應攪 拌5小時並然後在真空中蒸發。在矽膠（97:3二氯甲烷：曱 醇至94:6二氣曱烷：甲醇）上層析，獲得一白色固體狀期望 產物。iH NMR(d6-DMSO) δ 8·68 (s，1H)、8·16 (s，1H)、 7.75(dd ； 1H ； J=7.5, 1.0 Hz) ^ 7.27-7.37 (m, 5H) . 6.68 1H，J=7.8 Hz)、6.35 (s，2H)、5.15(q，1H，J=6 9 Hz)、4.69 (t，1H，J=5.0 Hz)、3.60 (m，2H)、2.73-3.0l (m，2H)、2 44 115897.doc -52- 200819441 (t, 2H, J=6.l Hz) ^ 1.78-1.92 (m, 2H) ^ 1.28 (s, 9H)； MS(ESI+) m/z 451(M+H) 〇 實例19
4_[({[(1R)士第三丁基-2,3-L節基]胺基}幾基）胺 基]-1H-吲唑-1_甲酸（磷醯氧基）甲酯 實例19A 硫代碳酸0_第二-丁基酯〇_氯甲酯 將95/〇甲醇鈉（π·5克，〇·2莫耳）添加於2〇〇毫升甲醇中並 將該溶液冷卻至〇。(：。然後滴加第二_ 丁硫醇（21·4毫升， 〇·2莫耳）並將該溶液攪拌2小時。去除溶劑並將殘餘物自乙 鱗中蒸發兩次。向该殘餘物中添加3 〇 〇毫升乙鱗並將該混 合物冷卻至-78。(：。逐滴添加存於75毫升乙醚中之氣曱酸 氟甲ί曰（19宅升，〇 · 2莫耳）並將反應混合物加熱至室溫並然 後攪拌1 8小時。將該反應藉助石夕藻土過渡並用醚洗務。將 該濾液蒸發、重新懸浮於乙醚中並藉助一二氧化矽濾塞過 濾’並蒸發溶劑，獲得29克透明液體。4 NMR(300 ΜΗΖ， CDC13) δ ppm 0.94 (t，J=7.29 Ηζ，3 Η) 1.36-1.48 (m，2 Η) 1·60-1·70 (m，2 Η) 2.89-2.95 (m，2 Η) 5.76 (s，2 Η) 〇 實例19Β 硫代碳酸Ο -第二-丁基酉旨〇 -破曱基酉旨 將存於45毫升丙酮中之實例19Α(6·0克，33毫莫耳）與碘 化鈉（9.8克，66毫莫耳）及碳酸氫鈉（〇·3克，3.3毫莫耳）合 倂並於40°C下加熱4小時。添加100毫升乙醚並將該混合物 用10%碳酸氫鈉然後1 %硫代硫酸鈉洗滌直至該有機相透明 115897.doc -53- 200819441 為止。該有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。將該殘餘物重 新懸浮於戊烷中並將該有機層用10%碳酸氫鈉然後1%硫代 硫酸鈉洗滌。然後將該有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑， 獲得 7.3克透明油狀物。iH NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 〇·93 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.35-1.48 (m, 2 H) 1.58-1.70 (m, 2 Η) 2·88_2·94 (m，2 H) 5.99 (s，2 H)。
實例19C 硫代碳酸0-({[雙（苄氧基）磷醯基]氧基}甲基）酯〇气第二_丁 基）酉旨 將實例19Β之產物（7.3克，27毫莫耳）及四丁基銨二苄基 填酸鹽（13.8克，26·6毫莫耳）混合於2〇毫升四氫咬喃中並 於室溫下攪拌24小時。將該混合物用ι〇〇毫升四氫呋喃稀 釋、藉助矽藻土過濾並蒸發溶劑。將該殘餘物重新懸浮於 2〇〇毫升存於己烷中之2〇〇/0乙酸乙酯中，並將沉澱物過濾 並再用100毫升20%乙酸乙酯洗滌。將該有機濾液合倂並 蒸發溶劑。藉由在二氧化矽上使用存於己烷中之2〇%乙酸 乙醋來急驟層析，獲得最終產物。合倂含產物之部分並去 除溶劑’獲得8·7克（78%)無色油狀物。4 NMR(300 ΜΗζ， CDC13) δ ppm 0.91 (t，J=7.29 Ηζ，3 Η)、1·31-1·45 (m，2 Η)、1·55-1·65 (m，2 Η)、2.80-2.90 (m，2 Η)、5·07 (d，J=7.80 Ηζ，4 Η)、5·65 (d，J=13.90 Ηζ，2 Η)、7·34 (s，10 Η)。
實例19D 氣曱酸Ο-二苄基磷醯氧基曱酯 將7.3克（17毫莫耳）實例19c之化合物冷卻至4°C。逐滴添 115897.doc -54- 200819441 加1·7毫升（21毫莫耳）磺醯氯。將反應於4°C下再擾掉2〇分 鐘，去除該冷卻槽並將該混合物於室溫下再攪拌3小時。 添加乙醚並然後在真空中蒸發。將殘餘油狀物在高真空中 乾燥18小時，獲得6· 1克（定ΐ )無色油狀物。1 η NMR 00 MHz，CDC13) δ ppm 5.08 (d，J=8.14 Hz，4 Η) 5.62 (d J=14.24 Hz，2 Η) 7·35 (s，10 Η) 〇
實例19E
4-[({[(lR)-5 -弟二丁基_2,3· 一氫_ιη-茚-1-基]胺基}幾基）胺 基]-1Η-吲唑-1-甲酸{[雙（苄氧基）磷醯基]氧基}甲酯 在乙腈乾冰浴中將1.6克（4.6毫莫耳）存於15毫升四氫呋 喃中來自實例56J之化合物冷卻至-4(rc。添加丨毫升（91毫 莫耳）4-甲基嗎啉，然後逐滴添加41克（11毫莫耳）實例i9D 之化合物。將該反應於_4(TC下攪拌2〇分鐘，然後移除該 冰浴並將該反應加熱至室溫。將該混合物用2〇〇毫升乙醚 稀釋、用25毫升水萃取4次、經硫酸鎂乾燥，添加2毫升二 甲基甲醯胺並藉由旋轉蒸發去除該乙醚，留下一透明油狀 物’其藉由反相HPLC用存於水中之〇1%三氟乙酸且乙猜 作為流動m ’獲得克白色固體。lH nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (δ? 9 Η) ι.88.ι.98 (m, 1Η) 2.48-2.57 (m, 1Η) 2.87 (m> 1H) 2.97-3.05 (m，1H) 5.16 (d， 1H) 6.05 (d5 J=14.73 J=7.98 Hz，4 H) 5.26 (q，j=7 〇6 Hz
Hz5 2 H) 6.79 (d5 1=7.67 H2) iH) 7.29-7.39 (m, 13 H) 7.55 (t，J=8.13 Hz，1H) 7.74 (d，J==8 29 Hz，1H) 8 〇1 (d，J==7 98 Hz， 1H) 8.53 (s，1H) 8.97 (s，1H)。MS(ESI)m/z 683 3(M+H)+。 115897.doc •55- 200819441
實例19F ‘[({[(lR)-5·第三丁基-2,3-二氫-1H_茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-曱酸（磷醯氧基）曱酯 在氬下將1.3克（1·9毫莫耳）存於150毫升四氳呋喃中之實 例19Ε添加於〇_7克20%碳載Pd(OH)2(濕）。將該容器用氫氣 填充至60 psi並在振盪的同時反應3.2小時。藉由過遽去除 該觸媒並去除溶劑。將該化合物藉由反相HPLC用存於水 中之〇· 1%三氟乙酸且乙腈作為流動相來純化，獲得〇·3克 標題化合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s， 9 Η) 1.79-1.91 (m，1H) 2.41-2.48 (m，1H) 2.77-2.88 (m，1H) 2.91-3.01 (m，1H) 5.16 (q，J=7.35 Hz，1H) 5.84 (d，J=14.24 Hz，2 H) 6.69 (d，J=7.80 Hz，1H) 7.25-7.33 (m，3 H) 7.52 (t， J=8.14 Hz，1H) 7·72 (d，J=8.48 Hz，1H) 7.90 (d，J=7.80 Hz， 1H) 8.44 (s，1H) 8.86 (s，1H) MS(DCI/NH3) m/z 503·2(Μ+Η)+。 實例20 磷酸二氫 3-{4-[({[(lR)-5-茗三 了差-2,3_ 二氫·1H_ 茚 基] 胺基}羰基）胺基]-1H-吲唑-1-基}-3-氧代丙基酯
實例20A 3-{[雙（苄氧基）磷醯基]氧基}丙酸 在真空中自3-羥基-丙酸去除水並將該殘餘物用曱苯〇8 克（8.9毫莫耳）乾燥兩次、並溶於1〇毫升無水四氫呋喃中。 添加1毫升（9毫莫耳）4-曱基-嗎啉，然後添加1〇毫升丨乂第 三丁基二甲基氣矽烷存於四氫呋喃中之溶液並將該混合物 於室溫下攪拌10分鐘。將5克（145毫莫耳）二異丙基胺基磷 115897.doc -56- 200819441 酸一 V基醋及1·2克（17·1宅莫耳）四α坐在2〇毫升四氫吱喃中 預混合’然後添加於該反應混合物中並使其於室溫下反應 3 0分鐘。將該混合物在一冰浴中冷卻至〇 下，然後添加 3.5毫升35%過氧化氫水溶液並將該混合物攪拌3〇分鐘。緩 慢添加10毫升10%亞硫酸氫鈉，然後添加2〇〇毫升乙醚。 將該有機相用10%磷酸二氫鉀洗滌、經硫酸鎂乾燥、然後 蒸發溶劑。藉由在二氧化矽上使用己烷及乙酸乙酯（7〇:3〇) / 急驟層析該粗材料獲得產物。1H NMR (300 MHz，CDC1J δ ppm 2.65 (t5 J=6.10 Hz, 2 H) 4.26 (q, 1=6.44 Hz5 2 H) 5.04 (d? J=8.14 Hz? 4 H) 7.33 (s5 10 H) 〇 MS(ESI)m/z 351.1(M+H)+。
實例20B 3-{4-[({[(111>)巧-篇*三了差-2,3_二氫_111_茚-1_基]胺基}羰 基）胺基]-1汉-吲唑-1-基}_3_氧代丙基磷酸二苄基酯 將1_1克（3.1毫莫耳）存於8毫升二氯曱烷中之實例2〇A及 ( 3.1毫升1 Μ N，N’-二環己基碳二醯亞胺存於二氯甲烷中之 溶液混合並添加1.0克（2.9毫莫耳）存於8毫升二曱基曱醯胺 中之實例56J。使該混合物於室溫下反應18小時。將2〇〇毫 升乙醚添加於該混合物中並將該有機相用水洗滌三次、經 硫酸鎂乾燥並去除溶劑。將該產物藉由急驟層析在二氧化 矽上使用己烷及乙酸乙酯（80:20)分離。1H NMR (3〇〇 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s5 9 Η) 1.79-1.92 (m5 1H) 2.41-2.49 (m，1H) 2.77-2.89 (m，1H) 2.91-3.02 (m，1H) 3·56 (t， J 5.93 Hz，2H) 4.39-4.49 (m，2H) 5.01 (d，J=8.14 Hz，4H) 115897.doc -57- 200819441 5.17(q，J=7.23 Hz，1H) 6.70 (d，J=7.80 Hz，1H) 7.25-7.38 (m5 13 H) 7.52 (t5 1=8.14 Hz, 1H) 7.89 (t, J-8.14 Hz, 2 H) 8.41 (s，1H) 8_85 (s，1H) 〇 MS(ESI) m/z 681.5(M+H)+ 〇
實例20C 磷酸二氫3-{4_[({[(lR)-5_第三丁基-2,3-二氲]化茚小基] 胺基}魏基）胺基]-ΙΗ-叫丨ϋ坐-1-基}-3-氧代丙基酉旨 在鼠下將0.45克（0.7毫莫耳）存於100¾升四氯。夫喃中之 實例20Β添加於0.7克20%碳載Pd(OH)2(潤濕）。將該容器用 氫充氣至60 psi並在振盪的同時反應3.2小時。藉由過漁去 除該觸媒並蒸發溶劑。該化合物係藉由反相HPLC用存於 水中之0.1%三氟乙酸及乙腈作為流動相來純化，獲得〇15 克標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 1·28 (s，9 Η) 1.79-1.92 (m，1Η) 2.41-2.49 (m，1Η) 2.76-2.88 (m， 1H) 2.89-3.01 (m, 1H) 3.53 (t, J=6.27 Hz5 2 H) 4.23-4.32 (m，2 H) 5.17(q，J=7.12 Hz，1H) 6.71 (d，J=7.80 Hz，1H) 7.25-7.33 (m5 3 H) 7.52 (t5 J=8.14 Hz, 1H) 7.89 (t, J=7.46
Hz，2 H) 8.42 (d，J=0.68 Hz，1H) 8.86 (s，1H)。MS(ESI)m/z 501·3(Μ+Η)+。 X例21 [({4-[({[(iRm二二氫-1H節小基]胺基^炭基） 胺基]-1Η-吲唑-:^基}羰基）氧基]曱基膦酸 實例21Α 經甲基-磷酸二苄基醋 用2.0克（7.63毫莫耳）亞磷酸二节基酯、229毫克（7·63毫 115897.doc -58 - 200819441 莫耳）低聚甲醛粉末、及〇11毫升（〇·76毫莫耳）三乙胺填充 一 Emrys 5毫升反應瓶。將該白色混合物在一微波爐 (Personal Chemistry)中於13〇。下加熱5分鐘。將該粗油狀物 在石夕膠上純化、用存於己烷中之50-100%乙酸乙酯溶離， 獲得947毫克（42%產率）無色油狀標題化合物。mS(ESI) m/z: 181.1, 293.0 [M+H]+ lU NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (m5 2H)、5.02 (d，4H)、5.50 (m，1H) ' 7.37 (m，10H)。
實例21B (4-硝基-苯氧基羰氧基甲基磷酸二苄基酯 用20毫升二氯乙烷、947毫克（3.24毫莫耳）實例21A、718 毫克（3·56毫莫耳）氣甲酸4-硝基苯基酯及〇·31毫升（3.89毫 莫耳比咬填充一圓底燒瓶。將該反應混合物於下攪拌 40分鐘、用50毫升乙酸乙酯處理、藉助一矽膠過濾塞過 濾、用乙酸乙酯沖洗並濃縮。將該粗油狀物在石夕膠上用存 於己烧中之30-70%乙酸乙酯純化，獲得ι·429克（97%產率） 標題化合物。MS(ESI) m/z: 181.0, 351.1，458.1 [Μ+Η]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ: 4.71 (d，2Η)、5.11 (d，4Η)、7.39 (m， 10H)、7·48 (d，2H)、8_29 (d，2H)。
實例21C 4-[({[(lR)H三TH3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-,唑-1-甲酸[雙（节氧基）填醯基]甲酯 向990毫克（2·84毫莫耳）實例56J溶於10毫升N，N-二曱基 曱醯胺中之溶液中添加3·12毫升（3·ΐ2毫莫耳）1L〇 μ存於四 氫呋喃中之第三丁醇鉀，於環境溫度下攪拌5分鐘，然後 115897.doc -59 200819441
添加1· 42 9克（3.12¾莫耳）存於ι〇毫升二甲基甲醯胺中 之實例21B。15分鐘後，該溶液在2〇〇毫升乙酸乙酯與 毫升H2〇之間分配’用鹽水及Najw乾燥有機層、並濃 縮。將該粗油狀物在石夕膠上用存於己烧中之1 〇〇%乙酸 乙酯溶離來純化，獲得1.622克（86%)黃色發泡體狀標題化 合物。MS(ESI) m/z: 349.1, 667.30[M+H]+ !H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s，9H)、1.79-1.91 (m，1H)、2.41-2.47 (m，1H)、2.79-2.87 (m，1H)、2.91-3.01 (m，ih)、4.94 (d5 2H)、5.11-5.23 (m，5H)、6.70 (d，1H)、7.27 (s，2H)、 7.29-7.41 (m，11H)、7.45 (t，1H)、7.62 (d，1H)、7.89 (d， 1H)、8.44 (s，1H)、8.86 (s，1H)。
實例21D
[({4-[({[(lR)-5_第三丁基-2,3-二氫-1H-茚 _1_基]胺基}羰基） 胺基]-1H·吲唑小基}羰基）氧基]甲基膦酸 在一不錄鋼高壓鋼中將1.5克（2.2 5毫莫耳）實例21C之化 合物添加於0.3克20% Pd(OH)2/C與150毫升甲醇之混合物 中。將該反應器密封並用氮吹掃，並然後用氫加壓（6〇 Psi)。將此混合物在環境溫度下攪拌9〇分鐘。產物沉澱， 添加15 0毫升四氫呋喃以重新溶解，濾除觸媒，用曱醇及 四氫呋喃洗滌並將該濾液濃縮，獲得1〇8克（99%)標題化 合物。MS(ESI) m/z : 485.21 [Μ-ΗΓ 4 NMR (DMSO-d6) δ: 1.28(s，9H)、1.81-1.88(m，lH)、2.42-2.48(m，lH)、2.79-2.87 (m，1H)、2.91-3.01 (m，1H)、4·56 (d，2H)、5.16(q， 1H)、6.69 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7.50 (t， 115897.doc -60- 200819441 1H)、7.72 (d，1H)、7·89 (d，1H)、8·43 (s，1H)、8.85 (s， 1H)。 實例22 [({4_[({[(1R>5_農三T差-2,3-二氳-1H-茚小基]胺基}羰基） 胺基]坐- l- 基}魏基）氧基]甲基膦酸三乙胺鹽 將50.2毫克（103毫莫耳）實例21D之化合物懸浮液1〇毫升 甲醇中，添加10.4毫克（103毫莫耳）三乙胺，將該無色溶液 於環境溫度下攪拌10分鐘、濃縮並真空乾燥。獲得61毫克 (100%產率）灰白色粉末狀標題化合物。〖Η NMR (曱醇-d4) δ: 1.29 (t，9H)、1.32 (s，9H)、1.90 (m，1H)、2·59 (m， 1H)、2.89 (m，1H)、3.00 (m，in)、3.16(q，6H)、4.54 (d， 2H)、5.29 (t，1H)、7.28 (s，2H)、7·31 (s，1H)、7.52 (t， 1H)、7.74 (d，1H)、7.97 (d，1H)、8.36 (s，1H)。 〇23Η27Ν4Ο6Ρ·1·0三乙胺·0·7甲醇之分析計算值：c，58·47 ; Η，7·40 ; Ν，11·48。試驗值：c，58.46 ; Η，7·38 ; Ν， 11.44。 實例23 4_[({[(1R)-5-第三丁基_2,3-二氫-丨沁茚β1_基]胺基丨羰基）胺 基]-1Η·吲唑小甲酸2_甲氧基乙基酯 使用實例21C中所闡述之程序、用氯曱酸甲氧基乙氧基 酯代替實例21Β製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 45〇.78 [M+H]+ lH NMR (DMS〇-d6) δ: 1β28 (s，9Η)、u6 (m， 1H)、2·48 (m，1H)、2·85 (m，1Η)、2 96 (m，1Η)、3 33 (s， 3Η)、3.72 (m，2Η)、4·57 (m，2Η)、5 15(q，1Η)、6 67 (d， 115897.doc • 61 * 200819441 } ·2? 2Η)'7·31 ^ 1Η)^·5〇 (t, 1Η).7.67 (d, 1Η)、7.88 (d，1Η)、8·4() (s，1Η)、8 84 (s，ιη)。 c25H3〇n4〇4之分析計算值：C 66 65;h，67i;ni244。 試驗值：C，66.22 ; Η，6·75 ; N，12.25。 4· [( {[(1 R)-5 -第三丁芙-23 - ^ 1 ττ 1XJ 一 ，3_ 一虱_1H、+基]胺基}羰基）胺 基]-1Η-吲唑甲酸（2 2_二 1，、一虱戊裱_4-基）甲酯
ί. 實例24Α 碳酸2,2·二甲基[u]二氧戊環_4_基甲醋二氧代料咬_ 1-基酯 向（2,2-二甲基_π，3]二氧戊環_4_基）_甲醇（〇4克，3 〇毫莫 耳）子；乙腈（1〇毫升）中之溶液添加碳酸雙_(2,5_二氧代」比 洛咬-1·基）自旨（1.15克，4.5毫莫耳）及三乙胺⑶84毫升，6〇 ，莫耳）於％境溫度下攪拌i 〇分鐘後，將該混合物於減 壓下濃縮，添加NaHC03(5G毫升），並將該溶液用乙酸乙醋 萃取且將有機相分離並濃縮，獲得1()克粗產物，其不經 進一步純化即用於下-步驟。MS(Apci) m/z: 273 [m+h] + H NMR _SO-d6) δ: 4.5G (m，1H)、4·40_4·29 (m，2H)、 4.04 (m，1H)、3.73(dd，J=6 〇及 9 〇 Hz，1H)、2 8〇 (s，4H)、 1.35 (s，3H)、1.30 (s，3H)。
實例24B
4-[({[(lR)-5-農三二氫dH-茚小基]胺基淡基）胺 基]-1H-吲唑_1_甲酸（2,2-二甲基j，％二氧戊環‘基）曱酯 使用實例21C中所聞述之程序、用實例24A代替實例21B 115897.doc • 62 · 200819441 製備该標題化合物。MS(ESI) m/z: 507.14 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ : 1·28 (s，9H)、1·30 (s，3H)、1.35 (s， 3H)、1.86 (m，1H)、2.48 (m5 1H)、2.85 (m，1H)、2.96 (m， 1H)、3.84(dd，1H)、4.1〇(dd，1H)、4.45 (m，3H)、5.15(q， 1H)、6.67 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7.50 (t， 1H)、7·69 (d，1H)、7.88 (d，1H)、8 4〇 (s，m)、8 83 (s， 1H)。C28H34N405.1.4 H2〇之分析計算值：c，63·24 ; H， 6·97，N，10.53。試驗值：c，6316 ; H，6 6〇 ; N， 10.90 〇 貫例25 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_二氫_1H節]基]胺基}叛基）胺 基MH-叫卜坐d-甲酸（2_氧代氧戊環_4_基）甲醋
實例25A ^酸2，5 - —«'氧α代σ比〇定-1 -其而匕〇与，卜 分疋1暴®曰2_虱代-[1，3]二氧戊環-4-基 甲酯 使用實例24Α中所閣述之程序、用4_經甲基^3]二氧戍 環-2-嗣代替（2,2-二甲基似]二氧戊環冰基）曱醇製備該 標題化合物。MS(APCI)m/z· ί V ； /Ζ· 259 [M+H]+ lR NMR (DMSO- d6) δ : 5.13 (m， 1H)、4 61 qttx ^ (m，3H)、4.31(dd，J=6.0及 9.0
Hz，1H)、2·80 (s，4H) 〇
實例25B 二氫-lHUi-基]胺基}_炭基）胺 基]-1H_口弓卜坐-1·曱酸（2_氧代μ 1 # V乳n H —虱戊環-4-基）甲酯 使用實例21C中所闡述之裎床、田奋μ * 士 4心牲序、用實例ΜΑ代替實例21Β 115897.doc -63- 200819441 製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 492·93 [M+H]+巾NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s，9H)、1.86 (m，1H)、2.48 (m，1H)、 2.85 (m，1H)、2.96 (m，1H)、4.44(dd，1H)、4.66 (m， 3H)、5.15(q，1H)、5·24 (m，1H)、6.68 (d，1H)' 7.27 (s， 2H)、7.31 (s，1H)、7.51 (t，1H)、7.64 (d，1H)、7.89 (d， 1H)、8.42 (s，1H)、8.85 (s，1H)。C26H28N406· 0.8 H20之 分析計算值：C，61.60 ; H，5_89 ; N，11.05。試驗值：C， 61.62 ; Η, 5·66 ; N，11.07。 實例26 4-[({[(1Γ〇-5-第三丁基-2,3-二氫-1H•茚•基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-l甲酸2_羥乙基酯 實例26A 4-[({[(叫5-第三丁基·2,3-二氫]化茚小基]胺基}羰基）胺 基]_1Η」引唾小甲酸Μ节氧基）乙基酯 使用實例21C中所闡述之程序 '用氣曱酸苄氧基乙氧基 醋代替實例21Β製備該標題化合物。ms(esi) m/z: 525 [Μ_ H]+lHNMR(DMS〇.d6)S:l 28(s 9H)、i 86(m，m)、 2·44 (m，1Η)、2·82 (m，1Η)、2% (m，ιη)、3 82 (m， 2H)、4.61(m，2H)、4.96(s，1H)、5」5(m，iH)、6.67(d， J=4.5 Ηζ，m)、7·38-7·25 (m，9Η)、7 48 (t，风$ Ηζ， 1Η)、7·70 (d，J=6.0 Ηζ，1Η)、7 9〇 (d，J=6 〇 Ηζ，m)、8 4〇 (s，1Η)、8·84 (s，1Η) 〇 實例26Β 4-[( {[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-111_茚-1-基]胺基}羰基）胺 115897.doc -64 - 200819441 基]-1H-吲唑-1-曱酸2_羥乙基酯 使存於乙酸乙酯（10毫升）中之實例26Α(0·41克，0.77毫 莫耳）及20% Pd(OH)2/C(0.42克，0.6毫莫耳）於環境溫度下 在50 psi下氫化2小時。將所得混合物藉助一耐綸濾紙過濾 並濃縮，獲得標題化合物（0.29克，86%)。MS(ESI) m/z: 437.0 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9H)、1.86 (m，1H)、2.48 (m，1H)、2.85 (m，1H)、2.95 (m，1H)、 3_82(q，2H)、4.46(dd，2H)、5.00 (t，1H)、5.15(q，1H)、 6.67 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H) ' 7.49 (t，1H)、 7.69 (d，1H)、7.87 (d，1H)、8.40 (s，1H)、8.84 (s，1H)。 C24H28N4O4之分析計算值：c，66.04 ; H，6.47 ; N，12.84。 試驗值：C，65.63 ; H，6.54 ; N，11.94。 實例27 4-[({[(1R>5-’三：Γ基-二氫-1H-茚 _l-基；j胺基）羰基）胺 基]-1Η-，嗤-1-甲酸2-(苄氧基）_孓氧代乙基酯
實例27A (2,5-一氧代^比咯啶基氧基羰氧基）_乙酸苄基酯 使用實例24 A中所闡述之程序、用羥基_乙酸苄基酯代替 (2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4_基）_甲醇製備該標題化合物。
實例27B 4-[({[(lR)-5-U 二氫-1H_節 +基]胺基}魏基）胺 基曱酸2_(节氧基）_2•氧代乙基酯 使用實例21C中所閣述之程序、用實例27A之化合物代 替實例21B之化合物製備該標題化合物。ms(esi) m/z: 115897.doc -65- 200819441 541.29 [M+H]+ ^ NMR (DMSO-d6) δ: 1·28 (s，9H)、1·86 (m，1H)、2.47 (m，1H)、2.85 (m，1H)、2·96 (m，1H)、5·17 (m，3H)、5.25 (s，2H)、6.69 (d，1H)、7·27 (s，2H)、7·31 (s，1H)、7·38 (m，5H)、7·51 (t，1H)、7.68 (d，1H)、7.88 (d，1H)、8.45 (s，1H)、8.87 (s，lH)。C31H32N405之分析計 算值：C，68.87 ; H，5·97 ; N，10.36。試驗值：c，66.93 ; Η· 5_05 ; N，9.98。 實例28 4_[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η_茚-1-基]胺基]羰基]胺 基]-1Η-，唑-1-甲酸2-{[(苄氧基）羰基]胺基}乙基酯 實例28Α 碳酸2-苄氧基魏基胺基-乙基酯2,5-二氧代比洛咬_ι_基酉旨 使用實例24Α中所闡述之程序、用（2-羥基-乙基胺基曱 酸苄基酯代替（2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環基）-甲醇製備該 標題化合物。MS(APCI) m/z: 337 [Μ+Η]+。 實例28Β 4_[({[(lR)-5-茗三Τ差-2,3-二氫-1Η-茚_1_基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸2-{[(苄氧基）羰基]胺基}乙基酯 使用實例21C中所闡述之程序、用實例28a之化合物代 替實例21B之化合物製備該標題化合物。ms(esi) m/z: 570.33 [M+H] H NMR (DMSO-d6) § : 1 28 (s，9H)、1·85 (m，1Η)、2.48 (m，1Η)、2·85 (m，1Η)、2.95 (m，1Η)、 3.45(q，2H)、4.47 (t，2H)、5.01 (s，2H)、5 15(q, 1H)、 6.67 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.32 (m，6H)、7.47 (t，1H)、 115897.doc -66 - 200819441 7.55 (m，1H)、7·65 (d，1H)、7.87 (d，1H)、8·39 (s，1H)、8·83 (s，1H)。C32H35N5(V〇.9 H20之分析計算值：C，65.60 ; H， 6.33 ; N，11.95。試驗值：C, 65.60 ; H，5·97 ; N，11·81〇 實例29 [({4-[({[(lR)-5-第三丁基·2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1H-吲唑-l-基}羰基）氧基]乙酸 使用實例26B中所闡述之程序、用實例27B代替實例26A 製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 451.20 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9H)、1.86 (m，1H)、2.45 (m，1H)、 2.85 (m，1H)、2.94 (m，1H)、4.98 (s，2H)、5.18(q，1H)、 6.68 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7.52 (t，1H)、 7.69 (d，1H)、7.88 (d5 1H)、8.43 (s5 1H)、8.86 (s，1H)、 13.38 (br s，1H)。C24H26N4O5.0.8 H20之分析計算值：C， 62.00 ; H，5.98 ; N，12·05，試驗值：C5 62.13 ; H，5.78 ; N，11.79。 實例30 4-[({[(1以-5-篇二7*基-2,3-二氫_]^_茚-1-基]胺基}魏基）胺 基]-1/7-吲唑_1-甲酸2-胺基乙基酯鹽酸鹽 將實例28B之產物（0.53克，〇·93毫莫耳）及1〇0/〇 Pd/c(o.〇53克，〇.〇47毫莫耳）存於甲醇（5〇毫升）與濃HC1(86 微升’ 1.02¾莫耳）中之混合物於6〇 psi氫氣下於環境溫度 下氫化1小時。將所得混合物過濾並濃縮，獲得標題化合 物（0.47克，定量產率）。iH NMR (DMSO_d6) δ ·· 1.28 (s 9Η)、1.84 (m，1Η)、2.46 (m，1Η)、2.85 (m，1Η)、2·94 (m， 115897.doc -67- 200819441 1H)、4.65(dd，2H)、5.18(q，1Η)、6·96 (d，1H)、7.26 (s 2H)、7·31 (s，1H)、7.51 (t，1H)、7.69 (d，1H)、7.91 (d 1H)、8.02 (br s，2H)、8.59 (s，1H)、9·19 (s，1H)。4 NMR (甲醇-d4) δ : 1·32 (s, 9H)、191 (m，1H)、2 59 (历， 1H)、2.90 (m，1H)、3·00 (m，1H)、3 45 ⑽，2H)、4 7i (dd，2H)、5.30 (t，1H)、7.28 (s，2H)、7.32 (s，1H)、7·57 (t，1H)、7.67 (d，1H)、7.90 (d，1H)、8.48 (s，1H)。 MS(ESI) m/z·· 436.2 [m+H]+C24H29N503.HC1.1.8 H2〇之 分析計算值：C，57·15;Η，6.71;N，13 88。試驗值：c, 57·21 ; H，6·55 ; N，13·60。 ’ 實例31 4_[({[(1R)_5-茗三二氫基]胺基}幾基）胺 基]_1H-吲唑-1-甲酸2_乙氧基_2_氧代乙基酯
實例31A (4-硝基-笨氧基羰氧基>乙酸乙基酯 使用實例2 1B中所閣述之程序、用羥基_乙酸乙基酯代替 實例21人製備該標題化合物。111]^]^11(]〇]^8〇_&)§:8_36 (m，2H)、7·57 (m，2H)、4.90 (s，2H)、4.20(q，J=7.5 Hz， 2H)、1·22 (t，J=7.5 Hz，3H) 〇
實例31B 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_^_1h_茚小基]胺基}幾基）胺 基]-1Η-吲唑-1·甲酸2_乙氧基_2_氧代乙基酯 使用λ例21C中所闡述之程序、用實例3丨a之化合物代 替實例21B之化合物製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 115897.doc -68 - 200819441 479.27 [M+H]+ !H NMR (DMSO-d6) δ : 1.24 (t? 3H) > 1.28 (s，9H)、1.86 (m，1H)、2.48 (m5 1H)、2·85 (m，1H)、2.94 (m，1H)、4.20 (q，2H)、5.09 (s，2H)、5.18 (q，1H)、6.69 (d，1H)、 7.28 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7·52 (t，1H)、7.69 (d，1H)、7.88 (d， 1H)、8.45 (s，1H)、8.88 (s，lH”C26H30N4O5.0.4 H20之分析 計算值：C，64.29 ; H，6.39 ; N，11.53。試驗值：C， 64.22 ; H，6·23 ; N，11_46。 實例32 4-[({[(lR>5-|三Τ'差'3-二氫-1H-茚-1_基]胺基}羰基）胺 基]_1H-吲唑-1-曱酸（二乙氧基磷醯基）曱酯
實例32A (4-硝基-苯氧基羰氧基曱基磷酸二乙基酯 使用實例2 1B中所闡述之程序、用羥甲基-磷酸二乙基酯 代替實例21A製備該標題化合物。lHNMR(DMSO-d6)δ: 8.38 (d，J=ll.〇 Hz, 2H)、7.60 (d，J-11.0 Hz，2H)、4.63 (d， 7·5 Hz，2H)、4.10 (m，4H)、1.24 (t，J=6.0 Hz，6H)。
實例32B
4-[({[(1尺)-5-第三丁基_2,3-二氫_111-茚_1-基]胺基}羰基）胺 基]-1 Η-,嗤-1_甲酸（二乙氧基磷醯基）甲酯 使用實例21C中所闡述之程序' 用實例32A代替實例21B 製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 543.3 [M+H]+。4 NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (s，6H)、ΐ·28 (s，9H)、1.86 (m，1H)、 2.47 (m，1H)、2·85 (m，1H)、2 96 (m，1H)、4 15 (m， 4H)、4.84 (d，2H)、5·15 (q，1H)、6 7〇 (d，1H)、7 27 (s， 115897.doc -69- 200819441 2H)、7·31 (s，1H)、7.52 (t，1H)、7.67 (d，1H)、7.88 (d5 1H)、8.44 (s5 1H)、8.87 (s，1H) 〇 C27H35N406P · 0.4 H20之 分析計算值：C，58.99 ; H，6·56 ; N，10.19。試驗值：c， 59·08 ; H，6·40 ; N，10.01 〇 實例33 4-[({[(lR>5-茗三：Γ差-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二乙基胺基）-2-氧代乙基酯
實例33A r 、 碳酸二乙基胺甲醯基甲酯4-硝基-苯基酯 使用實例21B中所闡述之程序、用N，N-二乙基_2_羥基-乙醯胺代替實例21A製備該標題化合物。1HNMR(DMSO- d6) δ: 8.38 (d，J=11.0 Hz，2H)、7.57 (d，J-11.0 Hz，2H)、 5.0 (s，2H)、3.20 (m，4H)、1·12 (m，6H)。
實例33B 4-[({[(lR)_5_第三丁基-2,3-二氫-1H-茚_1_基]胺基}羰基）胺 # 基]-1H_吲唑-1·甲酸2-(二乙基胺基）-2-氧代乙基酯 \ 使用實例21C中所闡述之程序、用實例33A代替實例21B 製備該 4示通化合物。MS (ESI) m/z: 506.32 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ: 1·〇5 (t，3H)、i 18 (t，3H)、i 28 (s， 9H)、1.86 (m, 1H)、2.48 (m，1H)、2.85 (m，1H)、2 96 (m， 1H)、5.18 (m，3H)、6.68 (d，1H)、7.28 (s，2H)、7·31 (s， 1H)、7·50 (t，1H)、7.70 (d，1H)、7.87 (d，1H)、8.42 (s， 1H)、8.86 (s，1H)。C28H35N5〇4.〇.7 H20之分析計算值：c， 64·90 ; H，7·08 ; N，13.51。試驗值：C，65·〇4 ; H，713 ; 115897.doc -70- 200819441 N，13.41。 實例34 4"[({[(lR；-5-TS-2 3 - ^ ιττ ，-一 nHu-基]胺基m基）胺 基]L垒小甲酸2_氧代丙基酯
實例34A 碳酸4-硝基-苯基醋2_氧代-丙基酯 使用貝例21B中所闡述之程序、用“羥基-丙_2_酮代替實 例21A製備該標題化合物。1 切 H NMR (DMSO-d6) δ : 8.35 (d3 J=ll.〇 Ηζ，2Η)、7.58 (d j η η u 、，J-11.0 Hz，2H)、5.00(m 2H)、 2.16 (s，3H) 〇
實例34B
4-[({[(lR)i第三丁基_2,3_二氫必茚小基]胺基潰基）胺 基]-1丑m-甲酸2氧代丙基酯 使用實例21C中所闡述之程序、用實例34A代替實例21B 製備忒私喊化合物。MS(ESI) m/z: 449.17 [M+H]+ 4 NMR (DMS〇_d6) δ : U8 (s，9H)、i 86 (m，1H)、2 23 (s，3H)、 2.47 (m，1H)、2.85 (m，1H)、2 96 (m，1H)、4 84 ⑷ ih)、 5.17(q，1H)、5·40 (d，1H)、6.69 (d，1H)、7.23 (d，1H)、 7.27 (s，2H)、7·31 (s，iH)、7 39 (t, 1H)、7 82 ⑷ ih)、 8.23 (s，1H)、8.71 (s，ih)。c25H28N4〇4· 〇 3 h2〇之分析計 算值· C，66·15，H，6·35 ; N，12.34。試驗值：c，66.14 ; Η，6·25 ; N，12.46。 實例35 4_[({[(叫5_第三丁基-2,3_二氫_1Hm_基]胺基}魏基）胺 -71- 115897.doc 200819441 基]-1Η-吲唑-1-甲酸2-(乙醯氧基）乙基酯
實例35A 乙酸2-(4-硝基-苯氧基羰氧基乙基酯 使用實例2 1B中所闡述之程序、用乙酸2_羥基-乙基酯代 替實例21A製備該標題化合物。iH NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (d，J=ll.〇 Ηζ，2Η)、7.59 (d，J=11.0 Ηζ，2Η)、4.46(m 2H)、4.12 (m，2H)、2.05 (s，3H)。
實例35B
基卜1H_°弓丨嗤甲酸2_(乙醯氧基）乙基酯 使用實例21C中所闡述之程序、用實例35Α代替實例21]3 製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 479.27 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s，9Η)、1·86 (m，m)、2 〇5 (s，3Η)、2 48 (m， 1H)、2·85 (m，1H) ' 2·96 (m，1H)、4 41 ㈣，2h)、4 & (m，2h)、 5.15(q，1H)、6.69 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7·51 (t，
1H)、7.66(d，1H)、7·88 (d，1H)、8 4i (s，m)、8 86 (s，ih)。 〜知⑽5 · 〇·4 Ha之分析計算值：c，M 29 ; h，6 39 ; n， U·53。試驗值：C，64.29 ; H，6·48 ; N u.24。 實例36 丁基-2,3_二氫·1Η_茚_1·基]胺基}羰基）胺 基]-1 Η- ϋ弓丨口坐-ΐ_甲酿0 T H(二甲氧基磷醯基）乙基酯 實例36Α 乙基]-磷酸二甲酯 用（2-經基-乙基）-鱗酸二 [2-(4-硝基-笨氧基羰氧基）_ 使用實例21B中所閣述之程序、 115897.doc -72- 200819441 甲Ss代替實例21A製備該標題化合物。ms(ESI) m/z: 320 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (d，J=11.0 Hz, 2H)、 7.56 (d，J=11.0 Hz，2H)、4.40 (m，2H)、3.70 (s，3H)、3.66 (s，3H)、2.37 (m，2H) 〇
實例36B 4-[({[(111>5-|三7"差43-二氫_111-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二甲氧基磷醯基）乙基酯 使用實例21C中所闡述之程序、用實例36八代替實例21B 製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 529.25 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ : 1·28 (s，9H) ' 1·85 (m，1H)、2.42 (m，3H)、 2.85 (m，1H)、2.94 (m，1H)、3.64 (s，3H)、3.68 (s，3H)、 4.60 (m，2H)、5.15(q，1H)、6·68 (d，1H)、7.27 (s，2H)、 7.31 (s，1H)、7.50 (t，1H)、7.71 (d，1H)、7.87 (d，1H)、 8.40 (s，1H)、8.84 (s，1H)。C26H33N406P · 0.5 H20之分析 計算值：C，58.09 ; H，6·38 ; N，10.42。試驗值：C， 58.16 ; Η, 6·37 ; N，10.30。 實例37 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫_1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸[雙（苄氧基）磷醯基]曱酯
實例37A (4-硝基_苯氧基羰氧基甲基）-磷酸二苄基酯 使用實例21B中所闡述之程序、用羥甲基-磷酸二苄基酯 代替實例21A製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 458 [M+H]+ lU NMR (DMSO-d6) δ : 8.30 (d, J=11.0 Hz, 2H) > 115897.doc -73· 200819441 7.51 (d，J-u.o Hz，2H)、7.37 (m，10H)、5.13 (d，J=7.5 Hz，4H)、4.72(d J=8.0 Hz，2H)。
實例37B 4-[({[(lR)-5第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-甲酸[雙（苄氧基）磷醯基]甲酯 使用實例21C中所闡述之程序、用實例37A代替實例21B 之化合物製備該標題化合物。MS(ESI) m/z: 349.1，667.30 [M+H]+ lU NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s, 9H) > 1.79-1.91 (m，1H)、2.41-2.47 (m，1H)、2.79-2.87 (m，1H)、2.91-3.Ό1 (m，1H)、4·94 (d，2H)、5.11-5.23 (m，5H)、6·70 (d，1H)、 7.27 (s，2H)、7.29-7.41 (m，11H)、7.45 (t，1H)、7.62 (d， 1H)、7·89 (d，1H)、8·44 (s，1H)、8.86 (s，1H)。 C37H39N406P之分析計算值：c，66 66 ; H，5 9〇 ; N，8 4〇。 試驗值· C，66.56 ; H，5.76 ; N，8.55。 實例38 [({4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3_二氯_1H節·卜基]胺基基）
胺基]羰基）氧基]甲基膦酸 使用實例26B中所闡述之程序、用實例37B代替實例26A 製備该4示題化合物。MS(ESI) m/z: 485 21 [μ-ΗΓ 4 NMR (DMSO-d6) δ · 1.28 (s，9H)、1·81]·88 (m，1H)、2·42-2·48 (m，1H)、2.79-2.87 (m，1H)、2 9l 3 〇1 ㈤，1H)、4 56 ⑷ 2H)、5.16(q，1H) ' 6·69 (d，1H)、7 27 (s，2H)、7 3i (s， 1H) 7.50 (t’ 1H)、7·72 (d，1H)、7 89 ⑷ ih)、8 43 (s， 1H)、8.85(S，1H)。lHNMR(甲醇冰）s:⑶㈤州）、 115897.doc -74- 200819441 1·89 (m，1H)、2.59 (m，1H)、2.87 (m，1H)、3.01 (m， 1H)、4·72 (d5 2H)、5.29 (t，1H)、7·28 (s，2H)、7·32 (s， 1H)、7·54 (t，1H)、7.75 (d，1H)、7.90 (d，1H)、8.41 (s， 1H)。C23H27N406P · 0.6 H20之分析計算值·· c，55 55 ; H，5.72 ; N，11.27。試驗值：c，55.63 ; H，5.77 ; N， 10.99。 實例39 [({4-[({[(1尺)-5-篇*三7^羞-2,3-二氫_111_茚-1-基]胺基}魏基） 胺基]-1H_吲峻- l-基}羰基）氧基]曱基膦酸酯三乙胺鹽 向實例38(0.05克，0.1毫莫耳）存於甲醇（1〇毫升）中之懸 浮液中添加三乙胺（0.01克，〇·：!毫莫耳）並將該混合物於環 境溫度下擾拌10分鐘、在減壓下濃縮並在真空中乾燥，獲 付 0.06克（100%)標題化合物。NMR (甲醇 _d4) δ : 1 29 (t 9H)、1.32 (s，9H)、1.90 (m，1H)、2.59 (m，1H)、2·89 (m， 1H)、3.00 (m，1H)、3.16(q，6H)、4_54 (d，2H)、5.29 (t， 1H)、7.28 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7·52 (t，1H)、7.74 (d， 1H)、7.97 (d，1H)、8.36 (s，1H)。C23H27N4〇6P.L〇三乙胺· 〇·7甲醇之分析計算值·· c，58·47 ; H，7·4〇 ; N，1148。試 驗值·· C5 58.46 ; Η, 7_38 ; N，11.44。 實例40 [({4-[({[(lR)·5-第三丁基-❻工氫孤節+基懷基飧基） 胺基]魯°^小基}絲）氧基]甲基膦酸二乙基胺基乙醇鹽 使用實例39中所闡述之程序、用二乙基胺基乙醇代替三 乙胺製備該標題化合物。1H NMR (甲醇_d4)占：J “ 115897.doc -75- 200819441 6H) - 1.32 (s 9H^ 1 5 Λ 1.90 (m5 1H) > 2.59 (m? 1H) > 2.89 (m5 1H)、3.00 (叫旧、 n) 3·20 (m，6H)、3.83(dd，2H)、4.54 (d， 2H) > 5.29 (t ittx ’ H)、7.28 (s, 2H)、7.31 (s，1H)、7.52 (t， iH)、7.74 (d m 5 旧）、7.98 (d，1H)、8.36 (s，1H)。 C23 Η27Ν4〇6ρ·〇 8 r ττ 16Η15Ν〇·〇.65甲醇之分析計算值：c， 56.85 ; Η, 6 Q8 · χτ • ’ N，U·19。試驗值：C，56.85 ; H，7.01 ; N，11.23 〇
[({4一[({[(1R)-5-第二丁装 〇。 ^ 丁基-2,3_二氣-ΙΗ-茚_1_基]胺基}羰基） 胺土 ]-心引唾+基淡基）氧基]甲基膦酸三乙醇胺鹽 使用實例W中所闡述之程序、用三乙醇胺代替三乙胺製 備該標題化合物。lHNMR (甲醇d4)s:i3i(s9H) i9〇 (m, 1H) ^2.59(^ 1H).2.89 (mj 1Η)^〇〇 m) ^ ^ (m, 6H)>3.87(dd, 6H) . 4.54 (d, 2H) > 5.29 (t, 1H) ^ 7.28 (s, 2H) ^ 7.31 (s, 1H) > 7.52 (t, 1H) ^ 7.74 (d, 1H) ^ 7.98 (d, 1H)、8.36 (s，1H)。c23h27N4〇6P · i.i C6Hi5N〇3 · 〇 7甲醇 之分析計算值：C，54.〇8 ; H，6·93 ; N，1〇 6卜試驗值：c， 54.08 ; H，6_82 ; N，10.67。 實例42 [({4-[({[(lR)-5-#二 m3-二氫-1H-節小基]胺基清基) 胺基]-1H-吲唑-l-基}羰基）氧基]甲基膦酸哌嗪鹽 使用實例39中所闡述之程序、用哌嗪代替三乙胺製備該 標題化合物。4 NMR (甲醇_d4) δ : 1.32 (s，9H)、uo (m, 1H)、2.59 (m，m)、2.89 (m，1H)、3·01 (m，ih)、3 〇4 (s， 115897.doc -76- 200819441 8H)、4·54 (d，2H)、 1Η)、7.52 (t，1Η)、 1H) 〇 C23H27N4〇6P · C，54.56 ; H，6·61 6·74，N, 13.76 〇 5·29 (t, 1H)> 7.29 (s5 2H). 7.31 (s5 7·74 (d，1H)、7.97 (d，1H)、8.37 (s， D·9 e4H1()N2 · 1·2 H2〇之分析計算值： ’ K 13·87。試驗值·· c，54·58 ; H， 實例43 第三丁基_2,3.二氫_1H節]基]胺細基) 胺基]-11^丨唾-1_基}幾基）氧基]甲基膦酸义甲基則萄糖 胺鹽 使用實例39中所闡述之程序、用N•甲基办葡萄糖胺代 替三乙胺製備該標題化合物。士 nmr (甲酵§ : [Μ (s，9H) 1.90 (m，1H)、2.59 (m，1H)、2.69 (s，3H)、2·89 (m，1Η)、3.00 (m，1Η)、3.15 (d，2Η)、3.61-3.83 (m，5Η)、 4·04 (m，1H)、4.54 (d，2H)、5.29 (t，1H)、7·28 (s，2H)、 7.31 (s，1H)、7.52 (t，1H)、7.74 (d，1H)、7.97 (d，1H)、 8.37 (s，1H)。C23H27N406P · 1.3 c7H17N05 · 0.6 H20之分 析計算值· C，51.33 ; H，6.75 ; N，9·88。試驗值：C， 51.45 ; H，6.61 ; N，9·78。 實例47 ]^-[(111)-5-第三丁基-2,3_二氫-111-茚-1-基]-^[，-[1-(2-羥基-3- 甲氧基丙基）-1Η-吲唑-4-基]脲 將2-甲氧基甲基-環氧乙烷（0.18克，4.0毫莫耳）、實例 56J(0.35克，1·〇毫莫耳）及K2CO3(0.14克，1.0毫莫耳）存於 乙醇（4.0毫升）中之混合物在微波爐（Personal Chemistry)中 115897.doc -77- 200819441 於120°C下加熱10分鐘。過濾後，濃縮該濾液並層析（乙酸 乙酯，100%)，獲得兩種區域同分異構體：標題化合物 (0.17克，26%)及實例48中所述化合物（0.11克，24%)。 MS(ESI) m/z: 437.14 [M+H]+ NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9H)、1.84 (m，1H)、2.45 (m，1H)、2.84 (m，1H)、2·94 (m，1H)、3.25 (s，3H)、4.05(q，1H)、4.28(dd，1H)、 4.34(dd，1H)、5.06 (d，1H)、5.16(q，1H)、6.66 (d，1H)、 7.15 (d，1H)、7.24 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、 7.68 (d，1H)、8.02 (s，1H)、8.55 (s，1H)。 實例48 N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N，-[2-(2-羥基-3-曱氧基丙基）-2H-吲唑-4-基]脲 如實例47中所述製備並分離該標題化合物，產量為0.11 克（24%)。MS(ESI)m/z:437·13[M+H]+1HNMR(DMSO-d6) δ ·· 1·28 (s，9H)、1.82 (m，1H)、2.44 (m，1H)、2.84 (m， 1H)、2.94 (m，1H)、3.22 (m，1H)、3·29 (s，3H)、4.05 (m5 1H)、4.31(dd，1H)、4.45(dd，1H)、5.13(q，1H)、5.27 (d， 1H)、6.56 (d，1H)、7.13 (m，2H)、7.26 (s，2H)、7.30 (s， 1H)、7.52(dd，1H)、8·21 (s，1H)、8.45 (s，1H)。 實例49 3-{4-[({[(lR)5-τ差U-二氫-1H_ 節-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1开-吩噯-1-基}-2-羥基丙酸甲酯 將環氧乙烷-2·甲酸甲酯（0.51克，5.0毫莫耳）、實例 56J(0.35克，1.0毫莫耳）及第三丁醇鈉（〇j克，ι·〇毫莫耳） 115897.doc • 78- 200819441 存於甲醇（4.0毫升）中之混合物在微波爐（Personal Chemistry)中於120°C下加熱30分鐘。過濾後，濃縮濾液並 層析（乙酸乙酯：二氯甲烷1:1至3:1)，獲得兩種區域同分異 構體：標題化合物（0.18克，40%)及實例50中所述之化合 物（0.12克，27%)。MS(ESI) m/z 451.12 [M+H]+。4 NMR (DMSO_d6) δ : 1·28 (s，9Η)、1·84 (m，1Η)、2·44 (m， 1Η)、2·84 (m，1Η)、2·94 (m，1Η)、3·60 (s，3Η)、4.49-4.64 (m，3H)、5-14(q，1H)、6.65 (d，1H)、7.13 (d，1H)、7.22 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7.68 (d，1H)、8·02 (s，lH)、8.56 (s，1H)。 實例50 3-{4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫·1Η-茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]-2Η-吲唑-2-基}-2-羥基丙酸甲酯 如實例49中所述製備並分離該標題化合物，產量為0.12 克（27%)。MS(ESI)m/z:451·ll[M+H]+1HNMR(DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9Η)、1.81 (m，1Η)、2.47 (m，1Η)、2.84 (m， 1H)、2.93 (m，1H)、3.67 (s，3H)、4.56 (m，2H)、4.67 (m， 1H)、5.13(q，1H)、6.56 (d，1H)、7·11 (d，2H)、7.26 (s， 2H)、7.30 (s，1H)、7·53 (t，1H)、8·21 (s，1H)、8.46 (s， 1H)。 實例51 3-{4-[({[(iR>>-t臬三 r差-二氫-1H_茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]-1//-吩嗟-l-基 }-2-羥丙基胺基甲酸第三丁基酯 將環氧乙烷基甲基-胺基曱酸第三丁基酯（0.35克，2·0毫 -79- 115897.doc 200819441 莫耳）、實例56J(0.35克，ΐ·〇毫莫耳）及〖2(：〇3(0.14克，1.0 毫莫耳）存於乙腈（4.0毫升）中之混合物在微波爐（personai Chemistry)中於12(rc下加熱15分鐘。將反應混合物冷卻、 過濾並濃縮。將該粗材料在矽膠（乙酸乙酯/己烷65/35至 80/20)上純化，獲得標題化合物（0.12克，23%)。MS(ESI) m/z: 522.15 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9H)、 1·38 (s，9Η)、1·84 (m，1Η)、2.45 (m，1Η)、2.84 (m，1Η)、 2.99 (m，3H)、3.92 (m5 1H)、4.23(dd，1H)、4,29(dd， 1H)、5.01 (d，1H)、5.14(q，1H)、6.66 (d，1H)、6.80 (t， 1H)、7.13 (d，1H)、7.22 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s， 1H)、7.68 (d，1H)、8.02 (s，1H)、8·56 (s，1H)。 實例52 3-{4-[({[(lR)-5-# 三 7"羞-2,3-二氫_1H-茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]_1Η-σ弓卜坐_1-基}-2-羥基丙酸 將實例49之化合物（〇·31克，〇·68毫莫耳）存於甲醇（20毫 升）中之溶液用IN NaOH(2毫升）處理16小時。將該混合物 在冰浴中冷卻、用IN HC1(2毫升）處理並於減壓下濃縮。 將該殘餘物溶於二甲亞颯·曱醇1:1(3毫升）中、過濾並藉 由HPLC(用水/乙腈溶離，1〇至1〇〇%，含01%三氟乙酸）純 化該濾液，獲得標題化合物（0.12克，27%)。MS(ESI) m/z: 437.11 [Μ+Η]+ 'Η NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s? 9H) > 1.84 (m，1H)、2·45 (m，1H)、2·84 (m，1H)、2.94 (m，1H)、 4.40-4.62 (m，3H)、5.14(q，1H)、6.65 (d，1H)、7.15 (d， 1H)、7.22 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7·68 (d， 115897.doc -80- 200819441 1H)、8.03 (s，1H)、8.56 (s，1H)。 實例53 虱胺基}幾 土）胺基]-2H-口引唾_2-基}_2_經基丙酸 實例52中所闡述之程序、用實㈣代替實例49製傷 该標題化合物。MS(ESI) m/z· 417 t i +
V m/z. 437.11 [M+H]+ ^ NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9H)、1 89 r V，州）1.82 (m，1H)、2 45 (m， 2.84 (m，1H)、2.93 (m，1H)、4 44(dd，ih)、4μ⑽ m)、4.65(dd，1H)、5.13(q，1H)、6 57 ⑷ ih) 7 ii … 2H)、7.26 (s，2H)、7.30 (s，1H)、7.54 (t，1H)、8 23 (s， 1H)、8.47 (s，1H)。 ’ 實例54 叫（111)-5-第二丁基-2,3-二氫-111-節小基]_;^，_[2_(2_經基_ 3-嗎琳-4-基丙基）_2Η_σ弓丨嗤-4-基]腺 用350毫克（1.0毫莫耳）實例56J、29〇毫克（2 〇毫莫耳）4_ [(土 )-2,3-環氧丙基]-嗎琳、139毫克（1.0毫莫耳）k2c〇3及4毫 升乙醇填充一 Emrys 5毫升反應瓶。將該混合物在一微波 爐中於12 0 C下加熱3 0分鐘、過渡、用乙醇沖洗並濃縮。 將區域同分異構體之約1:1混合物在矽膠上利用存於乙酸 乙酯中之5-10%甲醇純化，獲得0.32克標題化合物及0.45克 實例 55 中所述化合物。MS(ESI) m/z: 492.18 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ :1.28 (s，9H)、1·80 (m，1H)、2.32(dd， 2H)、2.42(dd，4H)、2.47 (m，1H)、2.84 (m，1H)、2.93 (m， 1H)、3.57(dd，4H)、4.08 (m，1H)、4.23(dd，1H)、4_51(dd， 115897.doc -81 - 200819441 1H)、5.07 (d，1H)、5.13(q，1H)、6·57 (d，1H)、7.12 (m， 2H)、7.26 (s，2H)、7.30 (s，1H)、7.51(dd，1H)、8.24 (s， 1H)、8.47 (s，1H)。 實例55 N- [(1 R)-5 -第二丁基-2,3 -二氫-1H -節-1-基]-Ν’ - [ 1-(2-經基一 3-嗎琳-4-基丙基）-1Η-σ引嗤-4-基]脈 如實例54中所述製備並分離該標題化合物，產量為0 45 克。MS(ESI) m/z: 492.19 [M+H]+ 4 NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (s，9Η)、1_84 (m，1Η)、2.29 (dd，2Η)、2.36(dd， 4H)、2.44 (m，1H)、2.84 (m，1H)、2·94 (m，1H)、3.52(dd， 4H) ' 4.08 (m，1H)、4.23(dd，1H)、4.39(dd，1H)、4·85 (m， 1H)、5.14(q，1H)、6.71 (d，1H)、7.15 (d，1H)、7.21 (d， 1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7.67 (d，1H)、8.02 (s， 1H)、8.59 (s，1H)。 實例56 N-[(lR)-5-第三丁基 _2,3_二氫-IH_ 茚·1·基]_N，_1H_吲唑-4_ 基脈
實例56A 4-硝基-1H-吲唑 將存於乙酸（約200毫升）中之2_甲基-3_硝基苯胺（2〇克， 129·〇毫莫耳）用存於水（5〇毫升）中之NaN〇2(20克，290·〇毫 莫耳）於4°C下處理，同時機械攪拌。使反應混合物升溫至 至μ並攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。將該殘餘物用水 (7〇〇笔升）處理並將混合物過濾。將該固體於Μ。。下在真空 115897.doc -82- 200819441 烘箱中乾燥過夜以獲得標題化合物。Ijj NMR (DMSO-d6) δ 8·56 (s，1Η)、8.2-8.05(dd，2Η)、7·6 (t，1Η) 〇
實例56B 4_硝基_1Η-吲唆_1-甲酸甲酯 將存於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中之NaH(0.3克，12·5 耄莫耳）用實例56Α(1·33克，10毫莫耳）於〇它下處理。將該 反應混合物加熱至室溫並攪拌丨小時。將該混合物用氣甲 # 酸甲酯（0.9毫升，η·7莫耳）處理並於室溫下攪拌3小時。 將該混合物用水處理並過濾，獲得一固體狀標題化合物。 iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 4.19 (s，3Η)、7·9 (t，1Η)、 8·38 (d，1Η)、8.62 (d，1Η)、8·85 (s，1Η)。
實例56C 4-胺基-1H_吲唑_1-甲酸甲酯 將實例56Β(1·66克，7.5毫莫耳）與i〇% Pd/C合倂於乙醇 (20¾升）中並暴露於一氫氣氛。將該反應混合物於8〇。〇下
i 加熱2〇分鐘、使其冷卻至室溫、並藉助矽藻土過濾。將濾 液蒸發以獲得標題化合物。lH NMR G00 MHz，DMS〇 dJ δ 6.1 (s，2H)、6.41(dd，1H)、7·21 (m，2H)、8.42 (s，1H)。
實例56D 1_(4_第三丁基苯基）-3-氣-丙酮 户於(TC下將第三丁基苯（31毫升，2〇〇毫莫耳）與3_氯-丙醯 氯（19毫升，200毫莫耳）存於二氣甲烷（75毫升）中之溶液逐 滴添加於氣化鋁（29.33克，220毫莫耳）在二氯甲烷（3〇〇毫 升）中之懸浮液中。將該反應混合物加熱至環境溫度，授 115897.doc •83- 200819441 拌16小時，並滴加水以驟冷。將該反應混合物用水洗務、 用硫酸鎂乾燥，並將該濾液在減壓下蒸發以獲得標題化合 物’其不僅進一步純化即用於下一步驟。
實例56E 5 -弟二丁基-1-二氫節酉同 將實例56D(22_25克，99毫莫耳）溶於濃硫酸（1〇〇毫升）中 並在一水浴上於95t：下加熱2·5小時。將該反應混合物冷 ( 卻、傾倒於冰上、並用乙醚萃取。將合倂的有機萃取物用 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂乾燥，並將濾液於減 壓下蒸發以獲得標題化合物，其不經進一步純化即用於下 一步驟。
實例56F 5-第三丁基_1_二氫茚酮〇_甲基將 將實例56Ε(13·41克，71·23毫莫耳）及甲氧基胺鹽酸鹽 (6.68克，80毫莫耳）溶於吡啶（75毫升）中並於環境溫度下 ( 攪拌16小時。將該混合物於減壓下蒸發並使殘餘物在水與 乙醚之間分配。將合倂的有機層用1Ν鹽酸水溶液洗條、用 硫酸鎂乾燥，並將該濾液在減壓下蒸發以獲得標題化合 物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
實例56G 5-弟二丁基_ 2，3 -—鐵i_lH_節-1-基胺 將實例56F(4.37克，20·2毫莫耳）與10%碳載鈀（22克）在 甲醇（50毫升）及氨（10毫升）中合倂並放置於一用氫充氣至 60 psi之Parr設備中。將該反應於5(rc下振盪16小時。將 115897.doc -84- 200819441 該反應混合物過濾並將濾液於減壓下蒸發。將殘餘物用乙 謎（100毫升）處理並用鹽酸（1N，3x50毫升）萃取。將合倂的 水性萃取物用存於水（25毫升）中之氫氧化鈉（6克）中和並用 乙醚萃取。將有機萃取物合倂、用硫酸鎂乾燥，並將該濾 液在減壓下蒸發以獲得標題化合物，其不經進一步純化即 用於下一步驟。
實例56H (1R)巧-第三丁基-2,3-二氫_1H_茚-i_基胺 將實例56G(11.70克，61.9毫莫耳，44·4% ee)、N_乙醯 基-(D)-白胺酸（ιι·78克，68.1毫莫耳）及甲醇（12〇毫升）合倂 並於65 C下加熱1小時。使該溶液冷卻至環境溫度。將固 體過濾並用甲苯洗滌。然後將該固體重新懸浮於甲醇（125 毫升）並使其回流。使該溶液冷卻至環境溫度並將固體過 濾。將該固體於40°C下在減壓下乾燥，獲得標題化合物。 將該固體用IN NaOH(100毫升）處理並用甲基—第三丁基醚 萃取。將有機相濃縮以獲得游離鹼（3·8克，98.7% ee，藉 由對掌性HPLC利用來自AsteCiChir〇bi〇tic管柱使用〇1% 乙酸及0.06。/〇三乙胺存於甲醇中作為流動相來確定χ98·7〇/〇 ee) ° 實例561 4_[({[(lIU-5-著三二氫小基]胺基）羰基）胺 基]-U吲嗤-1-甲酸甲酯 將存於甲苯（800毫升）中之實例56C(4.59克，24毫莫耳） 用光氣(2〇%存於甲苯中，25.4毫升，48毫莫耳)處理。將 115897.doc -85- 200819441 該混合物於回流下加熱3小時、冷卻並在真空中去除溶 劑。將存於乙醚（800毫升）及三乙基胺（20毫升）中之殘餘物 過濾並然後用實例56Η(3·78克，20毫莫耳）處理。於環境、w 度下攪拌16小時後，在真空中去除溶劑並將殘餘物用乙鱗 與己烷之1:1混合物濕磨，獲得標題化合物。lH nmr (DMSO-d6) δ 1.28 (s，9H)、1.78-1.91 (m，1H)、2.39-2 48 (m，1H)、2·75·2·88 (m，1H)、2·91 -3.02 (m，1H)、4·〇4 (s，3H)、 5.17 (m，1H)、6_73 (d，1H)、7.27 (s，2H)、7.30 (m，1H)、7 5〇 (m，1H)、7.69 (d，1H)、7·88 (d，1H)、8.39 (s，1H)、8.84 (s 1H) ; MS(ESI+) 4〇7(M+H)+ ;元素：〇：2由26队〇3之計算值：c 67.96, H 6.45, N 13.78 ;試驗值：C 67.85, h 6.51，N 13.56。
實例56J N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-iH_ 茚吲唑·4_ 基脈 將存於四氫呋喃（20毫升）中之實例56Ι(5·67克，14毫莫 耳）用一 5M氫氧化鈉存於甲醇（8毫升，4〇毫莫耳）中之溶液 處理。攪拌30分鐘後，將反應混合物用水稀釋並過濾。將 該固體空氣乾燥以獲得期望化合物。iH NMR (DMs〇_dj δ 1.27 (s? 9Η) > 1.75-1.88 (m5 1H) ^ 2.40-2.48 (m, 1H) ^ 2.76-2.88 (m5 1H) . 2.90-3.01 (m> 1H) . 5.15 (m5 lH) ^ 6.84(br5 1H)、7.05 (d，1H)、7.20 (m，iH)、7 26 (s，2H)、7 31 (s， 1H)、7_69 (d，1H)、8.17 (s，1H)、8·83 (s，1H) ; MS(ESI+): 349(M+H);元素：c21h24N4〇.hc1之計算值· c 65 53，h 6·55, N 14.56 ;試驗值：C 65.29, H 6.63, N 14.23。 115897.doc • 86 - 200819441
實例56K (lR)-5-第三丁基-二氫茚基胺甲苯磺酸鹽 將實例56H之產物（1.9克，1〇毫莫耳）存於甲醇（25毫升） 中之溶液添加於對-甲苯磺酸（176克，1〇·5毫莫耳）存於甲 醇（5宅升）中之溶液中。將所得溶液於減壓下蒸餾至約5毫 升。將内部溫度調整至約65°C，並在保持内部溫度為60°C 的同時添加水（50毫升）。該添加期間產物結晶。將該混合 物保持在約65 °C 1小時，然後逐漸冷卻至約2〇 °c。於約20 °C下攪拌2小時後，藉助一聚丙烯墊過濾該懸浮液以收集 該粗產物。將該濕濾餅用水洗滌並乾燥，獲得標題化合物 (2.81 克，80%)。 實例57 N-[(1R)_5_ 第三丁基-2,3_二氫-1H-茚-1-基]-Ν’-{1-[(4_ 甲基 哌嗪-1-基）羰基]1H-吲唑-4-基}脲 將實例56J之產物（240毫克，〇·69毫莫耳）存於N，N_二甲 基曱醯胺（5毫升）中之溶液用60% NaH(45毫克，ι·13毫莫 耳）處理並於室溫下攪拌15分鐘。然後添加4-甲基哌嗓碳酿 氯（1.64毫莫耳），並將該反應混合物於80°C下擾拌過夜。 然後將其冷卻至室溫並傾倒於H2〇中，並藉由過據收集所 得沉澱物。在矽膠（用97:3 CHzCl2-曱醇溶離）上層析，獲得 該期望產物。4 NMR (d6-DMSO) δ 8.59 (s，1H)、8·〇7 V ^ 5 1Η)、7·72 (d，J=7.5 Ηζ，1Η)、7.28 (m，3Η)、7.17 (d，J==7 5 Hz，1H)、6.66 (d，J=7.5 Hz，1H)、5.17 (m，1H)、4·44 (m 2H)、3.48 (m，2H)、3.02 (m5 4H)、2.90 (m，1H)、2.81 (m 115897.doc -87 - 200819441
1H)、2.53 (s，3H)、2·42 (m，1H)、1·80 (m，1H)、1.27 (s， 9H)。MS(DCI) m/z 475(M+H)。C27H34N6〇2 〇.5 H20 : C 67·〇6，H 7.29，N 17.38 ;試驗值：C 66.87，H 7.22，N 17.04 〇 實例58
N-(lR)-5-第三丁基 _2,3-二氫-1H-茚-卜基]-N，_{2_[(4-甲基 哌嗪-1-基）羰基]-2H-吲唑-4_基}脲 如實例57中所述製備並分離該標題化合物。NMR (d6-DMSO) δ 8.43 (s，1H)、8·20 (s，1H) ' 7.51 (d，J=l.〇及 7·5 Hz，1H)、7·31 (s，1H)、7·25 (m, 2H)、7.17 (m，2H)、 6.58 (d，J=7.5 Hz，1H)、5.17 (m，1H)、4.53 (m，2H)、3·60 (m，2H)、3.11 (m，2H)、3·00 (m，2H)、2.92 (m，1H)、2·81 (m，1H)、2.60 (s，3H)、2.42 (m，1H)、1·80 (m，1H)、1.24 (s，3H)。MS(DCI) m/z 475(M+H)。C27H34N6〇2.〇.8 H2〇·· C 66.32，Η 7·34，N 17.19 ;試驗值：C 66.62，H 7.29，N 16.78。 實例59 1^-(111)_5-第三丁基-2,3-二氫-1仏茚-1-基]-：^，-[-(]^，：^二曱 基甘胺醯基）-1H-吲唑-4-基]脲 向一 200毫升圓底燒瓶中添加1-羥基苯并三唑 (ΗΟΒΤ)(3·50毫莫耳，〇·47克）、1-乙基- 3-(3-二曱基胺基丙 基）-碳二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)(3.50毫莫耳，〇.67克）、ν，ν· 二甲基甘胺酸（2.9〇毫莫耳，〇.3〇克）及二氯甲烷（36毫升）並 將該反應於室溫下攪拌10分鐘。然後向該繞瓶中添力t於 115897.doc -88- 200819441 4毫升DMF中之實例56J(2.90毫莫耳，1.10克）並將該反應 於室溫下攪拌24小時。24小時後該反應並未完成，因此再 添加等量HOBT及EDCI並於室溫下攪拌24小時。將該反應 用'一氣甲烧（1〇〇宅升）稀釋且該有機層用飽和碳酸獻納（1 〇 〇 毫升）洗滌、乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。將該材料在 Si〇2上純化並用乙酸乙酯溶離，以62%獲得一油性白色固 體。1HNMR(DMSO-d6，300 MHz);δl·28(s，9H)、l·79- 1·91 (m，1H)、2.38 (s5 6H)、2·73·3_01 (m，3H)、4.04 (s， 2H)、5.13-5.20(m，lH)、6-70(d，J=7.8Hz，lH)、7.27· 7.54 (m，3H)、7.51 (t，J=8.14，16.28，1H)、7·88 (t，J=8.48, 13.91 Hz，2H)、8.38 (s，1H)、8.84 (s，1H)。DCI/NH3 m/z 434 〇 實例60 1^[(111)-5-第三丁基-2,3-二氫_111-茚-1-基]->1，-[1-(>1，1^二曱 基甘胺醯基）-1H-吲唑-4-基]脲鹽酸鹽 將實例59之固體吸收於乙酸乙酯/乙醚（1/1 〇)(2〇毫升）中 並逐滴添加2N存於乙醚（2·0當量）中之HC1並將該混合物攪 拌5分鐘。將該反應在真空中濃縮，獲得一白色固體狀標 題化合物。1H NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) ; δ 1.28 (s， 9Η)、1.77-1.83 (m，1Η)、2.42-2.53 (m，1Η)、2.73-2.94 (m， 2H)、2.97(s，6H)、5.02(s，2H)、5.14-5_21(m，lH)、7.25· 7·35 (m，4H)、7_58 (t，J=7.80，15.94 Hz，1H)、7_83 (d， J==8.14 Hz，1H)、8.03 (d，J=8.14 Hz，1H)、8.93 (s，1H)、 9.77 (s，1H)。C25H31N502.1.7 HC1 之計算值·· C，00.60 ; H， 115897.doc -89- 200819441 6.65 ; Ν，14·13。試驗值：C，60.91 ; H，6.87 ; N 13 85 MS(DCI/NH3) m/z 434 〇 實例61
(IR)-1-(5-弟二丁基-2,3 -一 氫]Η-茚-1-基）-3-(1-(2-(2 -甲氧 基乙氧i基）乙酿·基）-1Η _σ弓丨0坐_ 4 ·基）脲 實例61A 2-(2-甲氧基乙氧基）乙酸4-硝基苯基酉旨 將2-(2-甲氧基乙氧基）乙酸（Aifa，2·68克，20毫莫耳）、、容 於一氯甲烧（60¾升）中，並添加草醯氯（5.2毫升，6〇毫莫 耳）連同數滴二曱基甲醯胺。將該混合物攪拌1小時、濃 縮，獲得一黃色漿液並添加二氣甲烷（40毫升）。將4_硝基 苯酚（Aldrich，2·78克，20毫莫耳）溶於吡啶（2·4毫升，3〇 毫莫耳）及二氯甲烷（60毫升）中，並然後添加（2_甲氧基乙 氧基）乙醯基氯溶液並將該混合物攪拌1小時。添加1:丨乙酸 乙S旨：己烷之溶液用以沉澱鹽，然後藉助一矽膠過濾塞過 濾該等鹽。將該濾液濃縮以獲得一黃色油狀物，並在矽膠 上利用存於己烷中之0-至-60%乙酸乙酯層析。獲得4.3 3克 (85¾產率）黃色固體狀實例61A。iH NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 3_26 (s5 3H)、3·50 (m，2H)、3·71 (m， 2Η)、4.48 (s，2Η)、7·49 (d，J=9.15 Ηζ，2Η)、8.32 (d， J=9.15 Hz，2H)。MS(DCI) m/z 273·08(Μ+ΝΗ4)+。
實例61B (R)_l_(5_ 第三丁基·2,3-二氫-1H-茚-1-基）-3-(1-(2-(2-甲氧基 乙乳基）乙酿基）_ 1Η _ϋ弓丨β坐-4 -基） 115897.doc -90- 200819441 將實例56J(1.74克，5·0毫莫耳）溶於四氫呋喃（8〇毫升）中 並然後添加第三丁醇鉀「1·〇 Μ存於THF中，5.5毫升，5.5毫 莫耳）。將該溶液擾拌5分鐘，添加存於四氫η夫喃（2〇毫升） 中之實例61 Α( 1.40克，5.5毫莫耳），並將該溶液再攪拌15 分鐘。添加乙酸乙酯’該等鹽沉澱，並藉助一石夕膠過遽塞 過濾該混合物。將該濾液濃縮並在矽膠上使用存於二氯甲 烷中之0-至-35%乙酸乙酯作為溶離液來層析。獲得1227 克（53%產率）固體狀實例 61Β。4 NMR (300 MHz，DMSO_ d6) δ ppm 1.28 (s5 9H)、1·85 (m，1H)、2.45 (m，1H)、2·82 (m，1H)、2.96 (m，1H)、3·27 (s，3H)、3.53 (m，2H)、3·75 (m，2H)、4.98 (s，2H)、5.16(q，J=7.34 Hz，1H)、6.69 (d， J=7.80 Hz，1H)、7.27 (s，2H)、7·31 (s，1H)、7_52 (t， J-7.97 Hz，1H)、7.86 (d，J=8.14 Hz，1H)、7.89 (d，J=7.79 Hz，1H)、8.39 (s，1H)、8.85 (s，1H)。MS(ESI)m/z 465·32(Μ+Η)。C26H32N4〇4 · 0.22乙酸乙酯· 〇 i5 h2〇之計 算值：C 66·34, Η 7.05, N 11.51 ;試驗值：c 66.32, Η 6.63, N 11.45。 實例62 第二丁基-2,3_二氫-1H-節-1-基）_3·(ι·(3,5,5-三曱 基己醢基）·1Η-吲唾-4-基）脲 實例62Α 3，5,5-三曱基已酸4-硝基苯基酯 將4-硝基苯酚（Aldrich，1.39克，1〇毫莫耳）溶於吡啶（1.2 毫升，15毫莫耳）及二氯甲烷（50毫升）中，冷東至，然 115897.doc -91- 200819441 後添加3,5,5-三曱基己醯基氣（Aldrich，1.9毫升，ι〇毫莫 耳）、加熱至環境溫度並擾拌1 · 5小時。添加乙酸乙|旨以沉 澱鹽並藉助矽膠過濾塞過濾。濃縮濾液並在矽膠上利用存 於己烷中之0-至-20%乙酸乙酯來層析。獲得2.79克（1〇〇% 產率）油狀實例 62A。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 〇·92 (s，9H)、1.05 (d，J=6.78 Hz，3H)、1.18(dd，J=l3.90, 6·44 Hz，1H)、1.34(dd，J=13.90，4.07 Hz，1H)、2.07 (m， 1H)、2.47(dd，J=14.92，7.80 Hz，1H)、2.62(dd，J=14.92 6·11 Hz，1H)、7.44 (d，J=9.16 Hz，2H)、8.30 (d，J=9.i6 Hz，2H)。MS(DCI) m/z 297·1(Μ + ΝΗ4)+ 〇
實例62B 1-((R)_5-第三丁基-2,3_二氫 _1沁茚 _1-基）_3-(l-(3,5,5-三甲 基己酿基）-1 Η-ϋ引唾·4-基）脈 將實例56J(1.394克，4.0毫莫耳）溶於四氫。夫喃（5〇毫升） 中，添加第三丁醇鉀（1·〇 Μ存於THF中，4.0毫升，4.0毫莫 耳），擾拌5分鐘，然後添加存於四氫咬喃（20毫升）中之實 例62Α(1_229克，4.4毫莫耳）。攪拌15分鐘後，添加ι:1乙 酸乙酯：己烧，沉澱該等鹽，並藉助一矽膠過濾塞過渡。 將濾液濃縮成一發泡體並在矽膠上使用存於己烷中之〇_至_ 3 0%乙酸乙酯來層析。獲得1.771克（91 %產率）發泡體狀實 例 62Β 〇 4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s， 9H)、1.02 (d，J=6.79 Hz，3H)、1.19(dd，J=6.78，3·05 Hz 1H)、1.28 (s，9H)、1.36(dd，J=14.07, 3·90 Hz, 1H)、1·84 (m，1H)、2·23 (m，1H)、2.45 (m，1H)、2.82 (m，1H)、2.95 115897.doc -92- 200819441 (m，1H)、3·05 (d，J=4.41 Hz，1H)、3.08 (d，J=3.39 Hz， 1H)、5.16(q，J=7.46 Hz，1H)、6.69 (d5 J=7.80 Hz，1H)、 7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7-50 (t，J=7.97 Hz，1H)、 7.88(dd，J=8-14，3.05 Hz，2H)、8.39 (s，1H)、8.82 (s， 1H)。MS(ESI)m/z 489·42(Μ+Η)+。C30H40N4O2 · 0.19 乙酸 乙酯之計算值：C 73.10，Η 8·28，N 11.09 ;試驗值：C 73.13, H 8.12, N 11.02 。 實例63 4-(3茗三 T差-2,3-二氫-1H-茚-1-基）脲基）-ΙΗ-吲唑- 1-甲酸2-乙基己基酯 將實例56J(1.045克，3_0毫莫耳）溶於二甲基曱醯胺（2〇毫 升）中，添加第三丁醇鉀（1·〇 Μ存於THF中，3.0毫升，3.0 毫莫耳），將該溶液攪拌5分鐘，然後添加氣甲酸2-乙基己 基酯（Aldrich，0·65毫升，3.3毫莫耳）並將溶液擾拌20分 鐘。該溶液在乙酸乙酯（200毫升）與水（200毫升）之間分 配，將該有機層用鹽水及硫酸鈉洗滌並然後濃縮成一油狀 物，並在矽膠上利用存於己烷中之0-至_50%乙酸乙g旨層 析。獲得1.475克（97%產率）發泡體狀實例63。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 〇·87 (m，6H)、1.33 (m， 17H)、1_81 (m，2H)、2.45 (m，1H)、2·82 (m，1H)、2.96 (m，1H)、4.38(dd，J=5.76，1·70 Hz，2H)、5.16(q，jy.u Hz，1H)、6.70 (d，卜7_80 Hz，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s， 1H)、7·50 (t，J=8.14 Hz，1H)、7.66 (d，J=8.48 Hz，1H)、 7.89 (d，J=7.79 Hz，1H)、8.39 (s，1H)、8.83 (s，1H) 〇 115897.doc -93 - 200819441 MS(ESI) m/z 505·43(Μ+Η)+。C30H40N4O3 · 0.14乙酸乙酯之 計异值：C 71.00，Η 8·02，N 10.84 ;試驗值：c 71.23 Η 8.36, Ν 10.53 〇 實例64 W-l-(l-(2-(2_丁氧基乙氧基）乙醯基）]Η_σ引0坐_4_基） 第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）脲 實例64Α # 2_(2_丁氧基乙氧基）乙酸4-硝基苯基酯
C 將2_(2_丁氧基乙氧基）乙酸（TCI , 3·654克，2〇·7毫莫耳） 溶於二氯甲烷（60毫升）中，添加草醯氯（5·4毫升，622毫莫 耳）及數滴二甲基甲醯胺，攪拌丨小時，濃縮成一油狀物並 添加二氣甲烷（4〇毫升）。將該溶液添加於4_硝基苯酚 (Aldrich ’ 2.88克’ 20.7毫莫耳）存於吡啶〈2 5毫升，311毫 莫耳）及二氯甲烷（60毫升）中之溶液中並攪拌15小時。添 加1: 1\乙酸乙酯：己烷使鹽沉澱，並藉助一矽膠過濾塞過 ( 濾。將該濾液濃縮成一黃色油狀物並在矽膠上利用存於己 烷中之0-至-30%乙酸乙酯來層析。將殘餘物溶於乙酸乙酯 (200毫升）中、用〇·5 Μ碳酸鉀（2〇〇毫升）洗滌、用鹽水及硫 酸鈉乾燥、並然後蒸發。回收5·63克（91%產率）油狀實例 64Α。H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t，J=7.29 Hz, 3H)、1.30 (m，2H) ' 1.48 (m，2H)、3.40 (t，J=6.44 Hz， 2H)、3.54 (m，2H)、3·71 (m，2H)、4_48 (s，2H)、7.49 (d， J-9.16 Hz5 2H) - 8.32 (d? J=9.16 Hz5 2H) 〇 MS(DCI) m/z 315.14(M+NH4)+。 115897.doc -94- 200819441
實例64B (R)-Wl-(2-(2·丁氧基乙氧基）乙醯基）-1Η」引唑-4-基）_3-(5_ 第三丁基_2,3_二氫-1Η-茚-1 —基）脲 將實例56J(2.09克，6.0毫莫耳）溶於四氫呋喃（1〇〇毫升） 中，添加第三丁醇鉀（1·〇 Μ存於THF中，6.0毫升，6.0毫莫 耳），並將溶液攪拌5分鐘，然後添加存於四氫呋喃（4〇毫 升）中之實例64Α(1·96克，6.6毫莫耳），並將混合物攪拌15 分鐘。添加1:1乙酸乙酯：己烧以沉殿該等鹽，並藉助石夕膠 過濾塞過濾。將濾液濃縮並在矽膠上利用存於二氯甲燒中 之〇-至-3 0%乙酸乙酯層析。將固體溶於乙酸乙酯（250毫升） 中，用〇·5 Μ碳酸鉀（200毫升）洗滌，用鹽水乾燥，藉助一 矽膠過濾塞過濾，並濃縮該濾液。回收2· 13克（70%產率） 固體狀實例 64Β。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.82 (t，J=7-29 Hz，3H)、1.28 (m，11H)、1·41 (m，2H)、 1.86 (m，1H)、2.45 (m，1H)、2.82 (m，1H)、2.96 (m， 1H)、3·38 (t5 J=6.44 Hz，2H)、3.56 (m，2H)、3.75 (m5 2H)、4.99 (s，2H)、5_16(q，J=7.12 Hz，1H)、6.70 (d， J=7.80 Hz，1H)、7.27 (s，2H)、7.31 (s，1H)、7.52 (t， J=7.97 Hz, 1H)、7.86 (d，J=8.14 Hz，1H)、7.90 (d，J=7.80 Hz, 1H)、8.39 (s，1H)、8·86 (s，1H) 〇 MS(ESI)m/z 507.43 (M+H)+。C29H38N404 · 〇·25乙酸乙酯之計算值：C 68.16, Η 7·63, N 10.60 ;試驗值：C 68·16, Η 7.74, N 10_61。 實例65 1-(7-氟-2,2-二曱基咣-4-基）-3-(l_(2-曱氧基乙基）-1Η-吲唑· 115897.doc -95- 200819441
4-基）脲 實例65A 7-氣-2,2-二甲基咬-4-酮 將4-氟-2-羥基苯乙酮（Aldrich，154克，1〇毫莫耳）、丙 酮（〇·95毫升，12_9毫莫耳）及^比咯啶（〇·83毫升，9·94毫莫 耳）之混合物在3毫升甲苯中於室溫下攪拌1小時並回流 (Dean-Stark分水器）4小時。冷卻至室溫後，將該混合物用 乙醚（30毫升）稀釋並用μ HC1(1〇毫升）&H2〇(1〇毫升）洗 滌。用NaeO4乾燥並在真空中蒸發揮發物，獲得該粗標題 化合物，其不經進一步純化即使用。
實例65B 7-氟-2,2-二甲基咬-4-胺 向實例65A(415毫克，2.14毫莫耳）存於甲醇（12毫升）中 之、/谷液中添加甲氧基胺鹽酸鹽（0.179克，2· 14毫莫耳）及吼 啶（0.87¾升，ι〇·8毫莫耳將該混合物於室溫下攪拌過 仪並然後在真空中蒸發。將殘餘物在乙酸乙酯與之間 分配，並將該有機層用NkSO4乾燥並在真空中蒸發。將藉 此獲得之殘餘物溶於曱醇（8毫升）並在1〇% pd-C上在4滴濃 HC1之存在下於室溫下氫化（氣球）過夜。將晶體濾除（矽藻 土），並將濾液在真空中蒸發。將殘餘物吸收於乙醚（2〇毫 升）中並用IN HCl(3xlO毫升）萃取。然後將該等酸性萃取物 用2N NaOH鹼化至pH 10並用乙酸乙酯萃取（3χ1〇毫升）。經 NazSO4乾燥、隨後在真空中蒸發，獲得158毫克（48%)實例 65B。4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 7.56 (m，1H)、 115897.doc -96- 200819441 6·66 (m，1H)、6.48 (m，1H)、3.81 (m，1H)、2.02 (m5 2H)、 1.35 (s，3H)、1.20 (s，3H)。MS (ESI) m/z 196(M+H)+。
實例65C 4-(3-(7 -氟-2,2-一甲基咬-4-基）脈基）-1 Η-,。坐-1 -甲酸甲I旨 將實例65B(158毫克，〇·81毫莫耳）連同實例66E(269毫 克，〇·81毫莫耳）及DIEA(0.21毫升，1.21毫莫耳）在2毫升 DMF中於室溫下攪拌2小時。將該DMF在真空中去除，並 將殘餘物用H2〇稀釋。將藉此形成之沉澱物藉由過濾收集 並空氣乾燥，獲得標題化合物，其不經進一步純化即使 用0
實例65D 1-(7•氟-2,2-二甲基咬-4-基）·3-(1Η-σ弓丨哇-4-基）脲 將實例65C(2.35毫莫耳，〇·57毫莫耳）懸浮於甲醇（5毫升） 中並用5N NaOH甲醇溶液（〇·6毫升，3.0毫莫耳）處理。將 该混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，並傾倒於H2〇(3〇毫升） 中。將 >儿殿物藉由過濾收集並空氣乾燥，獲得68毫克 (34%)標題化合物。iH nMr (3〇〇 mHz，DMSO-d6) δ ppm 13.〇2(br，1H)、8·72 (s，1H)、8.31 (s，1H)、7.67 (d，J=6.8
Hz，lH)、7.36(m，1H)、7.22(m，lH)、7.09(m，lH)、6.59· 6.72 (m，3H)、4.97 (m，1H)、2.22 (m，1H)、1.78 (m，1H)、 1.42 (s，3H)、ΐ·3〇 (s，3h)。MS (ESI) m/z 355 (M+H)。
實例65E 1-(7-氟_2,2-二甲基咣_4_基）-3_(1-(2_甲氧基乙基）_111_吲唑_ 4-基）脈 115897.doc -97- 200819441 將實例65D(500毫克，i·4!毫莫耳）存於DMF(7毫升）中之 溶液於室溫下用60%氫化鈉（68毫克，17毫莫耳）處理，並 於次溫度下將該混合物攪拌丨小時。然後添加溴乙基甲基 醚（0 _ 1 5 ^:升，1 ·6耄莫耳），並將該混合物於室溫下攪拌過 仪。之後’在真空中蒸發大多數DMF，然後添加水（5〇毫 升）。將所得黏稠殘餘物藉由過濾收集並然後在矽膠（98:2 CE^Ch-CHsOH)上層析，獲得丨31毫克（23%)標題化合物。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s，1H)、8.07 (s， 1Η)、7.69 (d，J=6.44 Ηζ，1Η)、7.32(dd，J=15.09，7.63 Ηζ， 1H)、7.18-7.26 (m，2H)、6.71-6.79 (m，2H)、6.61(dd， J=10.85，2.71Hz，1H)、4.96 (m，1H)、4.51 (t，J=5.43 Hz， 2H)、3.75 (t，J-5.43 Hz，2H)、3.18 (s，3H)、2.20(dd， J=13.39, 6·27 Hz，1H)、1.78(dd，J=13.05，11·02 Hz，1H)、 1.41 (s，3H)、1·30 (s，3H)。MS(ESI+) m/z 413(M+H)、 435(M+Na)。 實例66 4-(3_(4-環丙基-5-氟- 2,3-二氫-1H-茚-1_基）脲基）-1Η-σ弓卜坐· 1-甲酸3-(二甲基胺基）丙基酯 實例66Α 4 -漠-5-氣-2,3_二氫-1Η-節-1-酮 將5 -氟-1-二氫茚酮（Aldrich，6·0克，40毫莫耳）分三次 添加於氯化鋁（13.32克，100毫莫耳）中。藉由機械攪拌混 合40分鐘後，在15分鐘内添加溴（2.5毫升，48毫莫耳）。將 該混合物在熱水浴（内部溫度45-50°C )中加熱2小時。經由 115897.doc -98- 200819441 V力額外的漠（〇· i毫升），並然後再繼續加熱3〇分鐘。 :以/合液傾倒於12 N鹽酸（16毫升）與冰（⑽克）之混合物 j。用該驟冷溶液沖洗出該燒瓶巾之殘餘焦油。將該產物 =取於乙酸乙g旨中並將合併的有機層用水㈣毫升）洗務兩 次、經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在謂上利用存於庚烧中 之ίο/。乙I乙酯急驟層析來分離產物。獲得5 9〇克（64·5〇/〇 產率）忒貝色固體狀實例66Α。1H NMR (3〇〇 MHz，DMs〇_ d6) δ 2.73 (t5 1=5.77 Hz5 2H) > 3.04 (t, J=5.77 Hz, 2H)5 7.44 (t，J=8.48 Hz，1H)、7.70(dd，J=8.31，4·92 Hz，1H)。 MS(DCI)所/z 247·89(Μ+ΝΗ4)+。
實例66B 4-溴-5-氟-2,3-二氫-1H-節-1-酮〇-甲基肟 將甲氧基胺鹽酸鹽（1·92克，22.9毫莫耳）添加於存於吡 咬（30毫升）中之實例66Α(4·777克，2〇·9毫莫耳）中並於環境 溫度下攪拌3小時。將該混合物濃縮成一漿液，添加乙酸 乙酯（200毫升），用1 Ν鹽酸（200毫升）洗滌，用鹽水乾燥， 藉助一石夕膠過遽塞過滤’並濃縮該濾液。獲得5 · 1 8 6克 (96%產率）實例 66Β。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.86 (m，2H)、2·99 (m，2H)、3·90 (s，3H)、7.29 (t，Ju5 Hz，1H)、7.57(dd，J=8.48，5.09 Hz，1H)。MS(DCI) w/z 259.83(M+H)+。
實例66C 4-環丙基-5_氟-2,3-二氫_1Η·茚_1-酮O-曱基肟 將實例66Β(1·29克，5·0毫莫耳）連同水（1毫升）添加於環 115897.doc -99- 200819441 丙基侧酸（Aldrich，558毫克，6.5毫莫耳）、麟酸卸（3·71 克，17·5毫莫耳）、乙酸鈀（11)(56毫克，0.25毫莫耳）及存於 甲苯（20毫升）中之三環己基膦（140毫克，0.5毫莫耳）之混 合物中。將該混合物在微波爐（Personal Chemistry)上在 1 〇〇°C下加熱1.5小時。冷卻後，將該混合物藉助矽藻土過 濾並用乙酸乙酯沖洗。將濾液濃縮成一油狀物並在矽膠上 利用存於己烷中之0-至-15%乙酸乙酯來層析。獲得1.03克 (94%產率）實例 66C。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.81 (m，2H)、0·93 (m, 2H)、1_76 (m，1H)、2.82 (m， 2H)、3.06 (m，2H)、3.87 (s，3H)、7.03(dd，J=1 1_19，8·48 Hz，1H)、7.39(dd，J=8.31，4.92 Hz，1H)。MS(DCI) m/z 220·07(Μ+Η)+。
實例66D 4-環丙基-5-氣-2,3 -二鼠-1H-節-1-胺 將實例66C(1.03克，4.7毫莫耳）、阮内鎳（Raney nickel)(10克）、及存於曱醇（90毫升）中之20%氨在氫（60 psi)中於環境溫度下振盪4小時。藉由過濾去除觸媒並於減 壓下蒸發溶劑，獲得828毫克（92%產率）淺黃色油狀實例 66D。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.73 (m，2H)、 0.88 (m，2H)、1·59 (m，1H)、1·73 (m，1H)、1.85(br s， 2H)、2.34 (m，1H)、2.70 (m，1H)、2.96(ddd，J=16.02, 8_73，3.05 Hz, 1H)、4.11 (t，J=7.46 Hz，1H)、6.88(dd， J=11.36，8.31 Hz，1H)、7.14(dd，J=8.14，5.09 Hz，1H)。 MS(DCI) m/z 192·0(Μ+Η)+ o 115897.doc -100- 200819441
實例66E 4_({[(2,5-二氧代吡咯啶-1-基）氧基]羰基}胺基）-1Η-吲唑-1- 甲酸曱酯 將實例56C(1.9克，10毫莫耳）及碳酸二琥珀醯亞胺酯 (Fluka，2.8克，U毫莫耳）在乙腈（1〇〇毫升）中於氮氣氛下混 合48小時。將該固體藉由過濾分離、用乙腈（10毫升）洗滌 並在真空中於環境溫度下乾燥，獲得實例66Ε(2·56克， 77%)。該產物無需進一步提純即可使用。
實例66F 1-(4-環丙基 _5_氟-2,3-二氫-；111-茚吲唑 _4_ 基）脲 於環境溫度下將實例66Ε(1·44克，4·33毫莫耳）添加於存 於二異丙基乙基胺（0·75毫升，4·33毫莫耳）及二甲基曱醯 胺（30毫升）中之實例66D(828毫克，4·33毫莫耳）中。【小時 後，將該混合物用水稀釋（1〇〇毫升），濾除所得白色沉澱 物、用水洗滌並空氣乾燥。將該濕濾餅懸浮於三乙胺〇 2 笔升，8·66毫莫耳）、曱醇（100毫升）及水（10毫升）中。使該 混合物回流30分鐘，冷卻至環境溫度，用水稀釋〇㈧毫 升），藉由過濾收集該沉澱物、用水沖洗並乾燥。將所得 濾餅進一步乾燥至重量恆定，獲得1.439克（95%產率）白2 固體狀實例 66F。4 NMR (3GG MHz，DMSO_d6) δ ppm 〇 78 (m，2H)、0.93 (m，2H)、！ 78 (m，m)、i 87 (叫 ih)、 (πι，1H)、2.87 (m，1H)、3 〇5 (m，1H)、5j==7a Η? 1H)、6.69 (d，J==7.8〇 Hz，m)、6 96(dd，卜u %，8 η』， 115897.doc 200819441 1H)^ 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1H)> 7.16(dd, 1=8.13, 4.74 Hz, 1H)、7.21 (t，J=8.14 Hz，m)、7 67 ⑷ J=7 i2 Hz, iH)、 8.04 (s’ 1H) ' 8.59 (s，ih)、12.99 (s，1H)。MS (ESI) m/z 351.09(M+H)+。C20H19FN4〇之計算值：c 68 56, H 5 47, N 15.99 ;試驗值：C 68.43, H 5 41，n 15 34。
實例66G 2,5-二氧代吡咯啶·〗_基碳酸3_(二甲基胺基）丙基酯 向含二氯甲烷（200毫升）之燒瓶中添加碳酸二_(N_琥珀醯 亞胺基）酯（5.5G克，21.5G毫莫耳）及3_(二甲基胺基）丙小醇 (2.43克，23.60毫莫耳）並將該混合物於室溫下攪拌丨之小 時。將該混合物在真空中濃縮’在Si〇2上用存於CH2Cl2中 之1% CHsOH溶離來純化，以70%產率獲得實例66G(3 7 克）。MS(+APCI)m/z 245(M+H)+。
實例66H 4-(3-(4-環丙基_5_氟_2,3_二氫丨札茚-^基）脲基）·1Η_吲唑_ 1-甲酸3-(二甲基胺基）丙基酯三氟乙酸鹽 向實例66F(〇.24克，0.70毫莫耳）及實例66G(0335克， 1,40毫莫耳）於N，N_二甲基甲醯胺（10毫升）之溶液中添加1N KO-t-Bu(0.8毫升，〇·80毫莫耳）之溶液並將該混合物於環 境溫度下攪拌12小時。將所得溶液濃縮並將殘餘物在反相 HPLC上利用乙腈/存於H2〇中之〇.1〇/0 TFA溶離來純化，以 34%獲得實例 66H(〇 124克）。iH nmr (3〇〇 mHz，CD3OD) δ ppm 0.80-0.84 (m，2Η)、0.92-0.97 (m，2Η)、1·60-1·82 (m， IH)、1.86-2.12 (m，2H)、2.28-2.38 (m，IH)、2.60-2.72 (m， 115897.doc -102- 200819441
1H)、2.97 (s，6H)、3·40 (t，J=7.80，15.26 Hz，2H)、3.71 (t，J=6.44，13.22 Hz，1H)、4.21 (t，J=6.1〇，11·87 Hz，1H)、 4.61 (t，J=5.77，11.87 Hz，2H)、5.27 (t，J=7.46，14.58 Hz， 1H)、6.83-6.98 (m，1H)、7_14-7·18 (m5 1H)、7.42-7.67 (m， 2H)、7.87-7.96 (m，1H)、8.40 (d，j=i.〇2 Hz，1H)。 MS(+APCI)m/z 480(M+H)+。C26H3〇N5〇3F:1.〇 TFA之計算 值.C，56.66，H，5.26，N，11.80。試驗值：c，56.84; H 5.43 ; N，11.92。 實例67
卜（4_環丙基-2,3·二氫-1H_茚-1_基）-3-(i_(2_(二甲基胺基）乙 醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲三氟乙酸鹽 實例67A 4-溴- 2,3·二氫-1H-節-1-酮〇-甲基將 將曱氧基胺鹽酸鹽（5.7克，68.2毫莫耳）添加於存於吡啶 (50毫升）中之4_溴-1_二氫茚酮（Aldrich，13.477克，63.9毫 莫耳）並於環境溫度下攪拌3小時。將該混合物濃縮成一漿 液’添加乙酸乙酯（2〇〇毫升），用1 n鹽酸（200毫升）洗滌， 用鹽水乾燥，藉助一矽膠過濾塞過濾，並濃縮濾液。獲得 15.248克（99%產率）實例67A。1HNMR(300 MHz，DMSO-心）δ ppm 2.83 (m，2H)、2.96 (m，2H)、3·91 (s，3H)、7.25 (t，：ί=7·80 Hz，1H)、7.57(dd，J=7.63, 0.84 Hz，1H)、7.61(dd， J=7.795 l.oi Hz, 1H) 〇 MS(DCI) m/z 241.90(M+H)+ 〇
實例67B 4-¾丙基-2,3 -二氫-1H -節-1-闕O-甲基將 115897.doc -103- 200819441 將實例67Α(1·92克，8.0毫莫耳）連同水（1·6毫升）添加於 環丙基硼酸（Aldrich，893毫克，10.4毫莫耳）、碟g曼卸 (5.94克，28.0毫莫耳）、乙酸鈀（11)(90毫克，0·4毫莫耳）及 存於甲苯（32毫升）中之三環己基膦（224毫克，〇·8毫莫耳） 之混合物中。將該混合物在微波爐（Personal Chemistry)上 於l〇〇°C下加熱3小時。冷卻後，將該混合物藉助矽藻土過 滤並用乙酸乙醋沖洗。將遽液濃縮成一油狀物並在石夕膠上 利用存於己烧中之0至10%乙酸乙g旨層析。獲得1·32克（82% 產率）實例 67Β。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.68 (m，2H)、0.95 (m，2H)、1·90 (m，1H)、2·82 (m，2H)、3·05 (m，2H)、3·88 (s，3H)、6·90 (d，J=7.46 Hz，1H)、7·18 (t， J=7.63 Hz，1H)、7.36 (d，J=7.80 Hz，1H)。MS(DCI) m/z 202.09(M+H)+。
實例67C 4-環丙基-2,3-二氫_1H-茚-1-胺 將實例67Β(1·32克，6.56毫莫耳）、阮内鎳（6.0克）、及存 於甲醇（40毫升）中之20%氨在氫（60 psi)下於環境溫度下振 盪4小時。藉由過濾去除觸媒並於減壓下蒸發溶劑，獲得 1.11 克（97%產率）實例 67C。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.61 (m，2H)、0.90 (m，2H)、1.58(dq，J=12.29, 8·45 Hz，1H)、1.85 (m，3H)、2.35 (m，lH)、2.70(dt，J=16.05, 7.97 Hz，1H)、2.97(ddd，J=15.85, 8.73, 3·22 Hz，1H)、4.17 (t，J=7.46 Hz，1H)、6.66 (d，J=7.80 Hz，1H)、7.09 (m， 2H)。MS(DCI) m/z 174.12(M+H)+ 〇 115897.doc -104- 200819441
實例67D 1-(4-環丙基-2，3-二氫-1H-茚-1-基）-3-(1 Η-吲唾-4-基）脲 於環境溫度下將實例66Ε(2·13克，6.41毫莫耳）添加於存 於二異丙基乙基胺（1.12毫升，6.41毫莫耳）及二甲基曱醯 胺（5〇毫升）中之實例67(：(1.11克，6.41毫莫耳）中。1小時 後，將該混合物用水稀釋（200毫升），將所得白色沉澱物遽 出、用水洗滌並空氣乾燥。獲得2.44克（98%產率）白色固 體狀4-(3-(4-環丙基- 2,3 -二氫-1Η_茚-1-基）脈基）_ih_c弓丨唾_ 1 -甲酸甲酯。將1 ·94克此中間體懸浮於三乙胺（1.4毫升， 10.0毫莫耳）、甲醇（150毫升）及水（15毫升）中。將該混合物 回流30分鐘，冷卻至環境溫度，用水稀釋（5〇〇毫升），藉由 過濾收集白色沉澱物，用水沖洗並空氣乾燥。將該濕遽餅 冷凍乾燥至恆定重量，獲得1.60克（97%產率）實例67D。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.66 (m，2Η)、0.94 (m， 2H)、1.84 (m，1H)、1.91 (m，1H)、2.48 (m，1H)、2.87(dt， J=15.94，7.97 Hz，1H)、3.07(ddd，J=15.94，8.81，4·07 Hz， 1H)、5.20(q，J=7.46 Hz，1H)、6.70 (d，J=7.80 Hz，1H)、 6.78 (m，1H)、7.06 (d，J=8.14 Hz，1H)、7.13 (d，J=4.41 Hz，2H)、7.22 (t，J=7.97 Hz，1H)、7.68 (d，J=7.12 Hz， 1H)、8.04 (s，1H)、8.58 (s，1H)、12.99 (s，1H)。MS (ESI) m/z 333.08 (M+H)+。C2〇H2〇N40 · 0.23 H20之計算值·· C 71.38, Η 6·13, N 16.65 ;試驗值：C 71.40, H 5.95, N 16.42。
實例67E 1-(4-環丙基-2,3-二氫·1Η-茚小基）-3·(1-(2·(二曱基胺基）乙 115897.doc -105- 200819441 醯基）-1 Η-吲唑-4-基）脲三氟乙酸鹽 如實例68Ε中所述、用實例67D(0.18克，0·50毫莫耳）代 替實例68D且HPLC純化（乙腈/存於Η20中之0.1% TFA)代替 HC1處理來製備該標題化合物。將該材料自Thf(1〇毫升）重 結晶，獲得 0.056 克（25% 產率）。NMR (300 MHz， CD3OD) δ ppm 0.63-0.67 (m，2H)、0.90-0.96 (m, 2H)、 1.83-1.93 (m，2H)、2.53-2.64 (m，1H)、2.79-2.89 (m， lH)、2.96-3.05(m，lH)、3.31(s，6H)、5.06(s，2H)、5.27-5.28 (m，1H)、6.96-7.01 (m5 2H)、7.24 (d，J=7.67 Hz， 1H)、7·39 (t，J=8.28, 15.96 Hz，1H)、7.57 (d，J=7.98 Hz， 1H)、7.75 (d，J=7.98 Hz，1H)、8.53 (s，1H)。MS(+APCI) m/z 418(M+H)+。C24H27n5〇2:1〇 TFA之計算值：c，58 75 ; H， 5.31 ; N.13.18。試驗值：c，58·92 ; H，5 18 ; N 13 %。 實例68
l-(5-環丙基-2,3-二氫-1H_茚基）_3_(1_(2_(二甲基胺基）乙 醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲鹽酸鹽 實例68A 5-溴_2,3_二氫-1H-茚酮〇_曱基肟 將甲^氧基胺鹽酸鹽（6.75克，8〇9毫莫耳）添加於存於吡 (耄升）中之 5·/臭-1-二氫茚酮（Aldrich，15.517 克，73.5 3耳)中並於環境溫度下攪拌過夜。將該混合物濃縮成 •^液添加乙酸乙酯（200毫升），用丄N鹽酸（2〇〇毫升）洗 滌’用鹽水乾燥，藉助一矽膠過濾塞過濾，並濃縮該濾 液。獲得17.56克（99%產率）米黃色固體狀實例68a。咕 115897.doc -106- 200819441 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2·80 (m，2H)、3.01 (m， 2H)、3.89 (s，3H)、7_47 (m，2H)、7.63 (m，1H)。MS(DCI) m/z 239.96(M+H)+。
實例68B 5_環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮O-甲基肟 將實例68Α(960毫克，4·0毫莫耳）連同水（0·8毫升）添加 於環丙基硼酸（Aldrich，447毫克，5.2毫莫耳）、磷酸鉀 (2.97克，14_0毫莫耳）、乙酸鈀（11)(45毫克，0.2毫莫耳）及 存於甲苯（16毫升）中之三環己基膦（112毫克，〇·4毫莫耳）中 之混合物中。將該混合物在微波爐（Personal Chemistry)上 於l〇〇°C下加熱3小時。冷卻後，將該混合物藉助矽藻土過 濾並用乙酸乙S旨沖洗。將滤液濃縮成一*油狀物並在石夕膠上 利用存於己烷中之0-至-10%乙酸乙酯層析。獲得657毫克 (82%產率）實例 68B。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 〇·70 (m，2H)、0·97 (m，2H)、1·94 (m，1H)、2·77 (m， 2H)、2.94 (m，2H)、3.86 (s，3H)、6.99 (d，J=8.14 Hz， 1H)、7.06 (s，1H)、7.42 (d，J=7.80 Hz，1H)。MS(DCI) m/z 202.06(M+H)+。
實例68C 5·環丙基-2,3-二氫_1H_茚-1-胺 將實例688(629毫克，3.13毫莫耳）、阮内鎳（3.0克）、及 存於甲醇（40毫升）中之20%氨於環境溫度下在氫（6〇 psi)中 振盪6小時。藉由過濾去除觸媒並於減壓下蒸發溶劑，獲 得 509 毫克（94%產 率）實例68C。1HNMR(3 00 ^IHz，DMSC^ 115897.doc -107- 200819441 D δ ppm 0.60 (m，2H)、0.88 (m，2H)、1·54 (dq，J=i2 21 8·59 Hz，1H)、1.87 (m，3H)、2.30 (m，1H)、2.63 (m， 1H)、2.78(ddd，J=15.77，8.65，3.05 Hz，1H)、4·ι2 (t J=7.46 Hz，1H)、6.87 (m，2H)、7.18 (d，J=7.46 Hz，1H)。 MS(DCI) m/z 157·07(Μ+Η_ΝΗ3)+。
實例68D 1-(5_ί衣丙基- 2,3 -二氣-1H-茚-1-基）-3-(lH-叫丨u坐-4-基）腺 於環境溫度下將實例66E(977毫克，2.94毫莫耳）添加於 存於一異丙基乙基胺（〇·51毫升，2.94毫莫耳）及二甲基甲 醯胺（30毫升）中之實例68C(5〇9毫克，2.94毫莫耳）中。1小 時後’將該混合物用水稀釋（100毫升），將所得白色沉澱物 渡出，用水洗滌並空氣乾燥。將該濕濾餅懸浮於三乙胺 (0.82毫升，5.88毫莫耳）、曱醇（75毫升）及水（5毫升）中。 使該混合物回流30分鐘，冷卻至環境溫度，用水稀釋（25〇 晕升），藉由過濾收集該白色沉澱物，用水沖洗並乾燥。 將所得濾餅進一步乾燥至恆定重量，獲得924毫克（95%產 率）實例 68D。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0·65 (m，2H)、0.92 (m，2H)、1.78 (m，1H)、1·91 (m，1H)、2·44 (叫 1H)、2·78 (m，1H)、2·91 (m，1H)、5.14(q，J=7.46 Hz， lfi)、6.69 (d，J=7.80 Hz，1H)、6.97 (m，2H)、7.06 (d， J=8.14 Hz，1H)、7·21 (m，2H)、7·68 (d，J=7.46 Hz，1H)、 8 〇5 (s，1H)、8.60 (s，iH)、12·99 (s，1H)。MS (ESI) m/z 333.04 (M+H)+。C20H20N4O · 0.3 H2〇之計算值：C 71.11， H 6.15, N 16·59 ;試驗值·· c 71.13, Η 6·04, N 16.38。 H5897.doc 200819441
實例68E 1-(5-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-3-(1-(2-(二甲基胺基）乙 醯基）-1Η-σ5|峻-4-基）脈鹽酸鹽 向一含40毫升CH2C12/DMF(10/1)之圓底燒瓶中添加實例 68D(0.30克，1.10毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（〇 18 克，1.30毫莫耳）、1-(3-二曱基胺基丙基）_3·乙基碳二醯亞 胺鹽酸鹽（0.256克，1.30毫莫耳）、N，N-二甲基甘胺酸 (0.138克，1.30毫莫耳），並將該混合物於室溫下攪拌24小 時。將該混合物用CH2C12(100毫升）稀釋、用飽和NaHC03 洗滌、乾燥（NajO4)並在真空中濃縮。將該材料在si〇2上 用乙酸乙酯溶離來純化。將該材料吸收於乙酸乙酯/乙_ (22毫升，1/10)中並添加2M存於乙醚（2.0當量）中之HC1並 將該溶液於室溫下攪拌5分鐘。將該材料在真空中濃縮， 以42%獲得白色固體狀實例68E(0·192克）。1HNMR(300 MHz3 CD3OD) δ ppm 0.62-0.66 (m5 2H) > 0.91-0.96 (m, 2H)、1.84-1.93 (m，2H)、2.54-2.62 (m，1H)、2.79-2.87 (m5 lH)、2.94-3.01(m，lH)、3.11(s，6H)、5.02(s，2H)、5.25-5.29 (m，1H)、6.93-6.96 (m，2H)、7.23 (d，1=7.67 Hz， 1H)、7.37 (t，J=8.28, 15.96 Hz，1H)、7.56 (d，J=7.98 Hz， 1H)、7.74 (d，J=7.98 Hz，1H)、8.49 (s，1H)。MS(+APCI) m/z 418(M+H)+。C24H27N502:1.4 HC1之計算值：c，61.52 ; H，6.11 ; Ν，14·95。試驗值：C，61.87 ; H，6.15 ; Ν，14·82。 實例69 1-(1_(2_(二甲基胺基）乙醯基）-111-吲唑-4-基）-3-(4-(3,3-二甲 115897.doc -109- 200819441
基丁基）-5-氟_2,3_二氫-1H_茚-1-基）脲 實例69A 4_(3,3-二甲基丁 _1_炔基）-5-氟-2,3-二氫-ΙΗ-茚-1-酮 〇_ 甲 基肟 將實例66Β(1·29克，5.0毫莫耳）添加於3,3-二甲基d-丁 炔（Aldrich，0.75毫升，6.0毫莫耳）、Pd(Ph3P)2Cl2(175毫 克’ 0·25毫莫耳）、碘化銅（1)(48毫克，0.25毫莫耳）及三苯 基膦（262毫克，ΐ·〇毫莫耳）存於三乙胺（7·5毫升）及二甲基 曱醯胺（2.5毫升）中之混合物中。將該混合物在微波爐 (Personal Chemistry)上於i3(TC下加熱20分鐘。經由唧筒 添加額外的3,3-二甲基-1-丁炔（15毫升，12〇毫莫耳），然 後再繼績加熱20分鐘。冷卻後，將該混合物藉助矽藻土過 濾，用乙酸乙酯沖洗並將濾液濃縮成一油狀物。將該材料 在矽膠上利用存於己烷中之〇至1〇%乙酸乙酯來層析，獲 得1.32克不純產物。在石夕膠上利用存於己烧中之〇至ι〇〇% 二氣甲烷重複層析’獲得1·〇89克（84%產率）實例69A。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s，9Η)、2.84 (m， 2H)、2_99 (m5 2H)、3·89 (s，3H)、7.17(dd，J=9.67，8.65 Hz，1H)、7.51(dd，J=8.48，5.09 Hz，1H)。MS(DCI) m/z 260.06 (M+H)+ 〇
實例69B 4-(3,3_二曱基丁基）_5u，3-二氯-.節-卜胺 將實例69A(1.065克，4·11毫莫耳）、阮内鎳（1〇克）、及存 於甲醇（90毫升）中之20%氨於環境溫度下在 氫（60 psi)中振 115897.doc -110- 200819441 盪16小時。藉由過濾去除觸媒並於減壓下蒸發溶劑，獲得 843耄克（88%產率）綠色油狀（2)_4_(3,3_二甲基丁炔基）_ 5-氟-2,3-二氫-1H_茚-1-胺。將此中間體（7〇〇毫克，3 〇毫莫 耳）、I1兀内鎳（7.17克）、及甲醇（2〇毫升）於4〇。〇下在氫（6〇 psi)中振盪16小時。將該混合物過濾並用觸媒（7〇1克）於4〇 °(：下再處理2小時，然後於環境溫度下14小時。藉助一耐 綸膜過濾該混合物並將濾液濃縮，獲得389毫克（55%產率） 實例 69B。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s， 9H)、1.31 (m，2H)、1.60 (m，1H)、1.87(br s，2Η)、2·34 O，1H)、2·63 (m，1H)、2.84(ddd，J=15.85, 8.73, 3.22 Hz， 1H)、4.14 (t，J=7.80 Hz，1H)、6.91(dd，J=10.51，8.14 Hz， 1H)、7.14(dd，J=7.97，4·92 Hz，1H)。MS(DCI) m/z 236.1(M+H)、
實例69C l-(4-(3,3-二甲基丁基）_5氟_2,3_二氫_m茚小基^七沁 吲唑-4-基）脲 於環境溫度下將實例66E(549毫克，1.65毫莫耳）連同存 於二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之二異丙基乙基胺（0.29毫升， 莫耳）添加於實例69B(389毫克，1.65毫莫耳）中。1 小時後’將該混合物在乙酸乙酯（2〇〇毫升）與水（2〇〇毫升） 之間分配’並將有機層用鹽水及硫酸鈉乾燥，然後於減壓 下蒸發。將殘餘物在矽膠上利用存於乙酸乙酯中之10〇/〇曱 醇層析’獲得棕褐色固體4-(3-(4-(3,3-二曱基丁基）_5_氟_ 2,3_二氫-1H-茚_1_基）脲基）_1H-吲唑-1-甲酸甲酯。將此中 115897.doc -111 - 200819441 間體溶於三乙胺（0.46毫升，3.31毫莫耳）、甲醇（50毫升）及 水（5毫升）中。將該混合物回流丨小時，在減壓下濃縮並在 矽膠上利用存於二氣甲烷中之〇至1〇〇/0甲醇層析，獲得413 毫克（63%產率）固體狀實例69C。4 NMR (300 MHz， DMSO_d6) δ ppm 0.97 (s，9H)、1.35 (m，2H)、1.87 (m， 1H)、2.55 (m，2H) ' 2.80(dt，J=15.60，7.80 Hz，1H)、 2.96(ddd，J=16.28, 8.47, 4.41 Hz，1H)、5.17(q，J=7.12 Hz, 1H)、6.70 (d5 J=7.80 Hz，1H)、6.99 (dd，J=10.18, 8.47 Hz， 1H)、7.07 (d，J=8.47 Hz，1H)、7.18 (m，1H)、7.21 (t5 J=8.14 Hz，1H)、7.67 (d，J=7.45 Hz，1H)、8.04 (s，1H)、8.59 (s， 1H)、12.99 (s，1H)。MS (ESI) m/z 395·23(Μ+Η)+。 C23H27FN40 · 〇·25 H20 · 0.20 甲醇之計算值：C 68.74，Η 7.04, Ν 13·82 ;試驗值：c 68.72, Η 7.09, Ν 13.84。
實例69D 1-(1-(2_(二曱基胺基）乙醯基）_1Η-吲唑-4-基）-3-(4-(3，3-二 曱基丁基）-5_氟-2,3_二氫-1Η_茚-1-基）脈鹽酸鹽 如實例68Ε中所述、用實例69C(0.150克，0.40毫莫耳）代 替實例68D製備標題化合物。將該混合物在Si〇2上利用乙 酸乙酯/二氯甲烷（1/1)純化，獲得一白色固體。將該材料 吸收於乙酸乙酯/乙醚（22毫升，1/1〇)中並添加存於乙鱗 (2·0當量）中之2M HC1並於室溫下攪拌5分鐘。將該材料在
真空中？辰縮’以30%產率獲得實例69D(0.062克）。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 1.0 (s，9H)、1.35-1.43 (m，2H)、 1.91-2.01 (m，1Η)、2.59-2.69 (m，2Η)、2.81-2.89 (m 115897.doc -112- 200819441 1H)、2.97-3.07 (m，2H)、3.10 (s，6H)、5.02 (s 2m V 5 Zti) , 5.27. 5.32 (m，1H)、6.88-6.97 (m，1H)、7.15-7.20 (m 1m V 5 1H) ^ 7.58 (t5 J=8.13，15.93 Hz，lH)、7.72 (d, J=7.80 Hz 1m ’ 、8.02 (d，J=8.14 Hz，1H)、8·47 (d，J=l.〇2 Hz，1H) MS(+APCI)m/z 480(M+H)+。C27H34N502F: i 】u 十 HCl:l_〇 H20之計算值：c，60.31 ; H，6.95 ; N，13.02。試驗值：c 60-57 ; H，7·32 ; N，12.83。 * ’ 實例70
1-(4-環丙基-5-氟-2,3-二氫-ΙΗ-茚 _1-基）-3-(1-(2 r - v (—甲基胺 暴）乙醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲鹽酸鹽 如實例68E中所述、用實例66F(〇.25〇克，〇7 宅昊耳）代 替實例68D製備標題化合物。將該混合物在Si〇2上利用存 於乙酸乙酯中之1〇/0甲醇純化，獲得一固體。將該材料吸 收於乙酸乙酯/乙醚（44毫升，1/1〇)中並添加存於乙鱗（2〇 當量）中之2M HC1並於室溫下攪拌5分鐘。將該材料在真 空中濃縮，以54%獲得實例70(0.180克）。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 0·80_0·84 (m，2H)、0.92-0.97 (m， 2H)、1.74-1.79 (m，1H)、1.87-2.00 (m，1H)、2.57-2.68 (m， 1H)、2·87-2·98 (m，1H)、3.10-3.20 (m，7H)、5·02 (s， 2H)、5.25-5.30 (m，1H)、6.83-6.90 (m，1H)、7·14·7·18 (m， 1H)、7·58 (t5 J=8.14，15.93 Hz，1H)、7.71 (d，J=8.14 Hz， 1H)、8.03 (d，J=7.46 Hz，1H)、8·46 (d，J=0.68 Hz，1H)。 MS(+APCI)m/z 436(M+H)+。C24H22N502F:1.2 HC1 之計算 值：C，60.15 ; H，5.72 ; N，14·61。試驗值：C，60.07 ; H， 115897.doc -113- 200819441 5·76 ; N，14.28 〇 實例75
(11)_1-(5_第三丁基-2,3-二氫 _1Η-茚 _ι_基）甲基胺 基）乙酿基）-1Η-吲唾_4_基）脲鹽酸鹽 實例75A 2_(4-(3-(5-第二丁基-2,3-二氫-1H-茚 _；[_基）脲基）_1H-吲唑 _ 1-基）-2-氧代乙基（甲基）胺基甲酸苄基酯 〆 如實例68E中所述、用實例56J代替實例68D且2_((苄氧 % 基羰基）（曱基）胺基）乙酸代替二甲基甘胺酸製備標題 化合物。將該混合物在Si〇2上利用存於CH2Ci2中之5〇/〇 CH3OH純化’獲得實例 75A。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 1.32 (s，9H)、1.83-1.95 (m5 1H)、2.55-2.65 (m， 1H)、2.81-2.89 (m，1H)、2.92-3.06 (m，1H)、4.76 (s， 2H)、4.84 (s，3H)、5.15 (s，2H)、5.29 (t，J=7.46，14.58 Hz，1H)、7.24-7.42 (m，8H)、7.51 (t，J=7.80，15.94 Hz， , 1H)、7.75 (d，J=7.80 Hz，1H)、8.01 (d，J=7.84 Hz，1H)、 8.34 (s，1H)。MS(+APCI )m/z 554(M+H)+ 〇
實例75B (1〇-1-(5_第三丁基_2,3_二氫-1H-茚-1-基）-3-(1-(2-(曱基胺 基）乙臨基）-1Η -σ弓丨°坐-4 -基）脈鹽酸鹽 向一含甲醇（100毫升）之Parr燒瓶中添加實例75Α(0.85 克，1·50毫莫耳）、1〇。/0 Pd/C(0.20克）並用存於曱醇（11當 量）中之HC1飽和。將一氫氣氛（60 psi)施加於該混合物並 將該容器於室溫下振盪1小時。將該混合物過濾、用甲醇 115897.doc -114- 200819441 (5〇笔升）洗務並在真空中濃縮’以73%產率（〇·46克）獲得白 色固體狀實例 75Β。4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ ppm 131 (s，9H)、1·82-1·98 (m5 1H)、2·54-2·72 (m，1H)、2.80- 2.88 (m，1H)、2.91-3.07 (m，1H)、3.83 (s，3H)、3.w (s 2H)、5.25-5.33 (m，1H)、7.17 (d，J=7.46 Hz，1H) ' 7.24-7.34 (m，4H)、7.59 (d，J=7.46 Hz，1H)、8.01 (s，j=〇.68 Hz，1H)。 MS(+APCI)m/z 420(M+H)+。C24H29N502:1.1 HC1:0.40 H2〇之 計算值：C，61.75 ; H，6.67 ; N，15.00。試驗值：c， 62·12 ; H，7·07 ; N，14.75。 實例76 l-(l_(2-(二甲基胺基）乙醯基）_m-吲唑-4·基）-3-(7_(三氟甲
基）咬-4-基）腺 實例76A 3-(3-三氟曱基-苯氧基）丙酸 將氫氧化鈉（4.24克，106毫莫耳）溶於水（5〇毫升）中。將 3-三氟甲基-苯酚（5.19克，32毫莫耳）溶於25毫升該氫氧化 鈉溶液中並加熱回流。在15分鐘内逐滴添加存於另一 25毫 升氫氧化鈉溶液中之3-溴丙酸（9.79克，64毫莫耳）。使該 回流再持續45分鐘，同時添加數份10 M氫氧化鈉溶液以使 該溶液之pH維持在約pH 10。然後將該反應混合物冷卻， 用鹽酸酸化並用乙酸乙酯萃取。將合倂的有機層用飽和碳 酸氫鈉水溶液萃取，且水層用鹽酸酸化。將該經酸化之水 層用乙醚萃取。將該醚層用硫酸鎂乾燥，並在真空中去除 溶劑’獲得2.5克粗產物，其直接用於下一步驟中。 115897.doc -115- 200819441
4 NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ 12.40(寬 s，1H)、7.51 (t，J 7.5 Hz, 1H)、7.24 (m，3H)、4·23 (t，J 6·0 Hz，2H)、2.71 (t，J 6·0 Hz，2H) 〇
實例76B 7-三氟甲基-咣-4-酮 將聚磷酸（10毫升）在水浴中加熱並添加實例76A(約2.5 克）。擾拌3 0分鐘後，將該混合物傾倒於冰上冰用乙醚萃 取兩次。將合倂的有機層用水、NaHC03水溶液及水洗滌 並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析並用9:1乙酸乙酯：己烷溶 離，獲得一固體狀標題化合物（0.84克，2步產率為12%)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d5 J 7.5 Hz, 1H) > 7.40 (m，2H)、4·62 (t，J 6.0 Hz，2H)、2.88 (t，J 6·0 Hz， 2H)。MS(DCI/NH3) m/e 234(M+NH4)+。
實例76C
7-三氟曱基-咣-4-酮0_甲基·肟 將實例76Β(0·84克，3.88毫莫耳）及甲氧基胺鹽酸鹽（〇.65 克，7.78毫莫耳，2當量）存於吼啶（10毫升）中之溶液於環 境溫度下攪拌18小時並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙醚 中並相繼用水、IN HC1及水洗滌。將該經分離之有機層 濃縮並將殘餘物在矽膠上利用5:95乙酸乙酯：己烷溶離來 層析，獲得該標題產物（0.71克，74%)。4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 8.60 (d，J 7·5 Ηζ，1Η，主峰）、8.00 (d，J 7.5 Hz，1H，次峰）、7·28 (m，2H)、4·40 (t，J 6·0 Hz，2H， 主峰）、4.24 (t，J 6.0 Hz，2H，次峰）、3·98 (s，3H，次峰）、 115897.doc -116- 200819441 3.96 (S，3H，主峰）、2.87 (t，J 6·〇 Hz，2H，次峰）、2 7〇 ⑴ J 6.0 Hz，2H，次峰）。MS(DCI/NH3) m/e 246(M+H)+。，
實例76D 7·三氟甲基-咬_4_基胺 如實例66D中所述、用實例76c代替實例66(：製備該標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7 43 (d，m，J=8」
Hz)、7.14 (d，1H, 1=8.1 Hz )、7.06 (s，1H)、4.22-4.37 (m， 2H) > 4.08 (t, 1H, J=5.4 Hz) > 2.12-2.22 (m, 1H)，1.82-1.92 ( (m，1H)。MS(ESI)m/e 218(M+H)+。
實例76E 4-[3-(7-三氟甲基-咣-4-基）-脲基卜吲唑4_甲酸甲酯 如實例65C中所述、用實例76£)代替實例65B製備該標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·92 (s，1H)、 8.40 (s, 1Η)^ 7.85 (d, 1Η, J=7.1 Hz) . 7.71 (d) 1H, J=8.5
Hz)、7.54 (m，2H)、7.26 (d，1H，J=7.8 Hz)、7.14 (s，1H)、 (6.95 (d，1H，J=8.l Hz)、5.03 (m，1H)、4.38 (m，1H)、4.27 (m，1H)、4.03 (s，3H)、2.19 (m，m)、2 〇9 ㈨ ih)。 MS(ESI)m/e 435(M+H)+ o
實例76F N-1H-十坐-4_基·Nl_[7_(三氣甲基）_3,4_二氫κ稀_4_ 基]脲 如實例65D中所述、用實例代替實例⑼製備該標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.00(寬 s，m)、 8-67 (s, IH) > 8.04 (s, IH) > 7.67 (d, J=7.5 Hz, IH) ^ 7.55 115897.doc -117- 200819441 (d，J=7.5 Hz，1H)、7·22 (m，2H)、7_10 (m，2Ή)、7 ⑽ J=7.5 Hz，1H)、5·00 (m，1H)、4.41-4.20 ’ u，2H)、2.22-
Ci8H15K4〇2f3 . 2.00 (m，2H)。MS(ESI) m/e 377(M+H)+ 〇
試驗值：C 0.7 H20之計算值：C 55.59，H 4.25, N 14.40 55.51，H 3.98, N 14.65。
實例76G l-(l_(2-(二甲基胺基）乙醯基）-1Η-吲唑-4-基/ 土）三氟甲 基）咣-4-基）脲 如實例68E中所述、用實例76F代替實例68d製備样題化 合物。將該混合物在Si02上利用存於ch η丄 ^2U2 中之 3〇/〇 CH30H純化，以46%產率獲得固體狀標題化合物⑺q 克）。4 NMR (300 MHz，CD30D) δ ppm 2 1〇 2 34 (m，lH)、2·23·2·34 (m，1H)、3.11 (s，6H)、4·32_4 42 (m 2H) - 5.03 (s, 2H) - 5.12 (t, J=5.77? 11.87 Hz, 1H) > η 〇g. 7.10 (m，1H)、7.17-7.20 (m，1H)、7.52-7.63 (m 2H)、 7.72-7.75 (m，1H)、7.98-8.05 (m，1H>、8.50 (d，j吃〇1 Hz 1H)。MS(+APCI)m/z 462(M+H)+。C22H22N5〇3F3:l.l HC1 之計算值：C，52.69 ’· Η, 4·64 ; N，13.96。試驗值：c， 52.64 ; H，4.88 ; N，13.76。 實例77 1-(8•第三丁基咣-4_基）-3-(1-(2-(二甲基胺基）乙醯基）_1H•吲
嗤-4-基）脲鹽酸鹽 實例77A 1-第三丁基-2-(丙-2_炔基氧基）苯 115897.doc -118- 200819441 將2_弟二丁基本（15.02克’ 15·4毫升，100毫莫耳）、炔丙 基溴（14.3毫升80%存於曱苯中，128毫莫耳）及碳酸鉀 (17.66克，128毫莫耳）一起在200毫升乙腈中於環境溫度下 攪拌5天。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物吸收於水中並 用乙謎萃取。將有機層合併、用硫酸鎂乾燥並過濾。於減 壓下蒸發溶劑，獲得18.86克標題化合物，其不經進一步 純化即使用。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 7.30(dd， J=7.80，1.70 Hz，1H)、7.15-7.22 (m，1H)、6·90·6·98 (m，2 Η)、4·73 (d，J=2.37 Hz，2 Η)、2·48 (t，J=2.37 Hz，1H)、 1.39 (s，9 H)。MS(DCI) m/e 206(M+NH4)+。
實例77B 1-第三丁基-2_(3-氣丙_2·炔基氧基）苯 將實例77Α(18·86克，100毫莫耳）溶於400毫升丙酮中。 添加Ν·氣琥珀醯亞胺（16.02克，120毫莫耳）及乙酸銀（丨.67 克’ 1 〇毫莫耳），並將該混合物加熱回流4小時。冷卻後， 藉由過濾去除該銀鹽並將遽液於減壓下蒸發。將殘餘物吸 收於乙醚中，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂 乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑，獲得26.13克實例77B， 其不經進一步純化即使用。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 7·30 (dd，J=7.97, 1·53 Ηζ，1Η)、7·19 (td，J=7.71，1.86 Hz，1H)、6·91_6·97 (m，2 H)、4.73 (s，2 H)、1.38 (s5 9 H)。MS(DCI)m/e 223(M+H)+。
實例77C 8-第三丁基咣-4-酮 115897.doc -119- 200819441 將存於250¾升乙二醇中之實例778(25.8克）加熱回流4小 時。將此混合物冷卻、傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取。將 有機層合併，相繼用1 N氫氧化鈉及飽和碳酸銨洗滌，用 硫酸鎂乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑獲得一殘餘物。藉 助一矽膠墊利用1:1二氯曱烷：己烷過濾該等殘餘物並於減 壓下蒸發渡液’獲得13.51克實例77C。4 NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 7.81 (dd，J=7.80，1·70 Hz，1H)、7.47 (dd， J=7.63，1·86 Hz，1H)、6.95 (t，J=7.80 Hz，1H)、4.51-4.58 (m，2 H)、2.79-2.85 (m，2 Η)、1·39 (s，9 H)。MS(DCI)m/e 205(M+H)+。
實例77D 8-第三丁基咣-4_酮〇-甲基肟 將實例77C(13.51克，66毫莫耳）溶於100毫升π比咬中。添 加甲氧基胺鹽酸鹽（10克，120毫莫耳）並將該混合物於環境 溫度下攪拌16小時。在減壓下去除吡啶，並將殘餘物在水 與乙醚之間分配。將該混合物用乙醚萃取，且合倂的有機 層相繼用1 Ν氫氧化鈉及1 Ν鹽酸洗滌，用硫酸鎂乾燥並過 濾。在減壓下去除溶劑，獲得14.44克實例77D，其不經進 一步純化即使用。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 7.79 (dd，J=7.80，1·7〇 Ηζ，1Η)、7.21-7.27 (m，1Η)、6.87 (t， J=7.80 Hz，1H)、4.18 (t，/=6.27 Hz，2 H)、3.98 (s，3 H)、 2.91 (t，J=6.27 Hz，2H)、1.36 (s，9H)。MS(DCI)m/e 234(M+H)、
實例77E 115897.doc -120- 200819441 8-第三丁基咣-4-胺 將實例77D(14.44克，61.9毫莫耳）、1.5克10%碳載鈀及 400毫升存於甲醇中之20%氨在氫中於60 psi及環境溫度下 振盪2.5小時。藉由過濾去除觸媒並於減壓下蒸發溶劑， 獲得13.50克實例77E，其不經進一步純化即使用。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.14-7.24 (m? 3 H) 6.81-6_89 (m，1H) 4.22-4.29 (m，2H) 4.11 (t，J=5.09 Hz，1H) 2.10-2.25 (m，1H) 1·90 (td，J=9.16, 4·07 Hz，1H) 1.34-1.37 (m，9 H)。MS(DCI)m/e 206(M+H)+。
實例77F 4-({[(8-第三丁基·3,4_二氫-2H-咣烯-4_基）胺基]羰基}胺 基）-1/7-吲唑-1-甲酸甲酯 將實例77Ε(12·32克，60毫莫耳）、實例66Ε(19·94克，60 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（11.63克，16毫升，90毫莫耳） 溶於100毫升Ν，Ν-二曱基甲醯胺中。將該混合物於環境溫 度下攪拌16小時，並用水稀釋。將如此形成之沉澱物藉由 過濾收集、空氣乾燥、然後懸浮於乙醚及己烷中並與乙醚 與己烷之混合物一起過濾，獲得20.6克標題化合物。1Η NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·77 (s，1Η)、8.35 (s， 1H)、7·89 (d，J=7.46 Hz，1H)、7.69 (d，J=8.48 Hz, 1H)、 7.46-7.55 (m，lH)、7.16(dd，J=8.14,2.37Hz，2H)、6.83-6_93 (m，2H)、4.86-4.92 (m，1H)、4.32-4.40 (m，1H)、 4.09-4.20 (m，1H)、4.03 (s，3H)、2.09 (ddd，J=17.88, 8.90， 4.75 Hz， 2H)、 1.34 (s， 9H)。MS(ESI)m/e 115897.doc -121 - 200819441 423(M+H)+ 〇
實例77G Ν-(8-第三丁基-3,4-二氫-2Η_咣烯_4基）·Ν，_1Η^引唑-4-基腺 將貝例77F(20.6克’ 48¾莫耳）溶於1〇〇毫升四氫吱喃與 75毫升甲醇之混合物中。添加氫氧化鈉（5M存於曱醇中， 50毫升，250毫莫耳，並將談混合物於環境溫度下攪拌％ 分鐘。將該混合物用水稀釋，並藉由過濾收集如此形成之 沉澱物，獲得15.70克標題化合物。1H NMR (300 MHz DMSO_d6) δ ppm 13.00 (s，1H)、8.51 (s，1H)、8 〇1 (s， 1H)、7·69 (d，J=7.46 Hz，1H)、7.13-7.25 (m，3 H)、7 〇6 (d，J=8.14 Hz，1H)、6.83-6.94 (m，2 H)' 4.84-4.91 (m， 1H)、4.37(dt，J=l〇.85, 4·24 Hz，1H)、4.06-4.19 (m，1H)、 1.99-2.14 (m，2 H)、1.35 (s，9 H)。MS(ESI)m/e 365(M+H)+。
實例77H 1-(8-第三丁基咣·4-基）·3-(1_(2-(二甲基胺基）乙醯基-吲 唑-4-基）脲鹽酸鹽 如實例68E中所述、用77G代替實例68D製備標題化合 物。將該混合物在Si〇2上利用乙酸乙酯/ch2C12(1/4)溶離 來純化’隨後自THF重結晶，以67%產率獲得固體狀標題 化合物。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1·37 (s，9H)、 2.09-2.16(m，lH)、2.20-2.28 (m，lH)、3.10(s，6H)、4.21-4.27 (m，1Η)、4·32-4·37 (m，1Η)、5.02-5.04 (m，3Η)、6·82 (t，J=7.68，15-35 Hz，1H)、7·18 (d，J=15.95 Hz，2H)、7.57 (t，J=7.97，15.02 Hz，1H)、7·75 (d，J=7.98 Hz，1H)、8.00 115897.doc -122- 200819441 (d，J=8.29 Hz，1H)、8.48 (s，1H)。MS(+APCI)m/z 450(M+H)+。 C25H31N503:1.2 HC1之計算值：c5 60·87 ; H，6·58 ; N，14·20。試 驗值：C，60.93 ; H，6.82 ; N，13.95。 本發明之組合物
本發明亦提供醫藥組合物，其包含一治療有效量之式（ι) 化合物結合一醫藥上可接受之載劑。該等組合物包括本發 明所闡述之化合物連同一或多種無毒性醫藥上可接受之載 劑。該等醫藥組合物可調配為固體或液體形式供經口投 與、供非經腸注射用或供直腸投與。 本文所用術語"醫藥上可接受之載劑"係指一無毒惰性固 體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、密封材料或任何類型 之調配辅助劑。可用作醫藥上可接受載劑之材料的某此實 例包括（但不限於）糖，例如，乳糖、葡萄糖及蔑糖；殿 粉，例如，玉米澱粉及馬龄薯殿粉；纖維素及其街生物， 例如’缓甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末 狀黃箸膠；麥芽"月膠，·滑石粉；可可油及栓劑蟻；油， 例如’花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米 油及大豆油；二醇，例如’丙二醇；_，例如，油酸乙醋 及月t酸乙醋；壤脂；緩衝劑’例如，氯氧化鎮及氫氧化 紹 酸，無致熱原的水；等渗鹽水；林格（Ringer)溶 液；根據配方設計師的_，該組合物巾亦可含有乙醇及 ^鹽緩衝液及其他無毒相容潤滑劑（例如’月桂基硫酸 =硬脂酸鎮)及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、橋 味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑。 115897.doc -123 - 200819441 本毛明W樂組合物可以緩 ^、t m ^ 、、二口 '直腸、非經腸、腦池内、 陰道内、腹腔内、局部（如 古彳十於4 糟由粕末、霄劑或滴劑）、口腔 方式或作為經口或蠖g喑 ,π賀務劑投與人類及其他哺乳動物。 本文所用術語"以非經腸方 _ _ 飞係扣包括靜脈内、肌肉内、 腹膜腔内、胸骨内、由 ώ .., 皮下、關節腔内注射及輸注在内之投 興棋式。 用於非經腸注射之醫藥έ W 、 诸杀組合物可包含醫藥上可接受之無
囷水或非水溶液、分散液 ^ 、 刀狀履懸汙液或乳液及用於再構成為 …M u /射/合液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性 載劑、稀釋劑、溶劑或賦形劑之實例包括水、乙醇、多元 醇（丙ϋ 1乙一醇、甘油及諸如此類、及其適宜混合 物）植物油（例如撤揽油）及可注射有機例如油酸乙㈤ 或/、適且此合物。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包 膜、藉由保持所需粒徑（對於分散劑而言）以及藉由使用表 面活性劑可保持該組合物之適當流動性。 忒等組合物亦可包含辅助劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳 化劑及分散劑。微生物作用之預防可由各種抗細菌及抗真 菌劑來保證，例如，對羥基苯甲酸酯、氣丁醇、苯酚、山 梨酸及諸如此類。亦希望包括諸如糖、氯化納及諸如此類 的等滲劑。注射用醫藥形式之延長吸收可藉由使用延長吸 收之試劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來獲得。 在某些情況下，為延長一藥物之功效，希望減緩來自皮 下或肌肉内注射之藥物之吸收。此可藉助使用水溶性差之 結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率 115897.doc -124- 200819441 取決於其溶解料，而其溶解料又取決於晶體大小及晶 形。或者，可藉由將該藥物溶解或懸浮於一油性賦形劑中 來投與一非經腸投與之藥物形式。 除該等活性化合物之外，懸浮液中亦可包含懸浮劑，例 如’乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨醇酐 酯、微晶纖維素、偏氫氧化銘、膨满土、壤脂、黃箸膠及 其混合物。 若期望且為了更有效地分配’可將本發明化合物納入緩 慢釋放或定向遞送㈣，例如聚合物基質、脂質體及微球 體。該等可精由（例如）藉助一細菌截留過遽器過滤或藉由 納入呈無菌固態組合物形式之除菌劑來除菌，該等殺菌劑 可在臨用前溶解於無菌水或—些其他無菌注射用介質卜 可藉由在生物可降解聚合物(例如，聚交酿_聚乙醇酸交 醋形成該藥物之微囊基質來製備可注射儲積形式。根 據樂物與聚合物之比率及所用具體聚合物之特性可控制藥 物釋放率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸醋) 及聚_。亦可藉由使該藥物陷於與身體組織相容之脂 質體或微乳液中來製備儲積可注射調配物。 舉例而言，注射用調配物可藉由通過細菌截留過滤器過
;慮或错由納入除菌劑來除菌’該等殺菌劑呈可在臨用前溶 解或分散於無菌水或其他益菌、、拿M 合物形式。 4 主射用介質中之無菌固態組 可注射製劑（例如無菌可注射含 習 对各水或含油懸浮液）可根據 知技術使用適合的分散劑或、列、房 札閏濕劑及懸浮劑來調配。該 115897.doc -125- 200819441 無菌可注射製劑亦可為存於無㈣經腸可接受 溶劑中之盖菌可、、幸稀釋劑或 丁 液、料於或乳液，例如存於13 丁一醇中之溶液。該等 、， Μ之用的可接文媒劑及溶 水、林格溶液、U.S.P·及等唆氣备細、々、产 W兀/、為 广及寺滲虱化鈉溶液。此外，通 用無菌固定油作為-溶劑或懸浮基f。出於此目的，可採 用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯的任何溫和的不揮發 性油。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。天 f \
用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末 及顆粒。在該等固體劑型中，本發明之一或多種化合物係 與至少一惰性且醫藥上可接受之載劑（例如，檸檬酸鈉或 磷酸氳鈣）及/或以下混合：勾填充劑或增量劑，例如，澱 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及水揚酸；…黏合劑， 例如，羧甲基酸纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯π比嘻咬 酮、叙糠及阿拉伯膠；C)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑， 例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些 石夕酸鹽及碳酸納；e)溶液阻滯劑，例如，石壤；f)吸收促 進劑，例如，第四錄化合物；g)潤濕劑，例如，錄蠛醇及 甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如，高嶺土及膨潤土；及 i)潤滑劑’例如’滑石粉、硬脂酸舞、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸 劑情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。 在使用乳糖（lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇之 軟及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型的固體成份 作為填充劑。 115897.doc -126- 200819441 可利用包膜及殼（例如腸溶包膜及其他醫藥調配技術中 習知之包媒）製備固體劑型鍵劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑 及顆粒。該等視情況可包含遮光劑且亦可係—在腸道竿— 部分以延遲方式僅或優先釋放該（等）活性成份之組合物。 用於延遲釋放該活性劑之㈣时例包括聚合㈣及壞。 用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，苴可 本發明化合物與適宜無刺激性載劑(例如可可油、、聚乙二 醇或栓進行混合來㈣，料_錢境溫度下為 固體但在體溫下為液體且因而可在直腸或陰道腔内融化並 釋放該活性化合物。 經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳 液、溶液、懸浮液、料聽劑。除該等活性化合物之 外，該等液體劑型可包含該項技術中常用的惰性稀釋劑 (例如水或其他溶劑）、增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異 丙醇、碳酸乙s旨、乙酸乙酿、苯甲醇、苯甲酸节醋、丙I 醇、丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生 油、玉:卡油：胚芽油、撖揽油、萬麻油及芝麻油）、甘 油、四風槺酵、聚乙二醇及山梨糖醇昕脂肪酸醋及其混合 物。 除惰性稀釋劑之外’該口服組合物亦可包括佐劑，例 如，潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、續味劑及加香劑。 用於外敷或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、膏 劑、乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、嗔霧劑、吸入劑或 貼片。本發明之期望化合物係在無菌條件下與—醫藥上可 115897.doc -127- 200819441 接受載劑及任何所需防腐劑或所需緩衝劑混合。眼用調配 物、滴耳劑、眼用軟膏、粉末及溶液亦涵蓋於本發明範圍 内。除本發明活性化合物外，該等軟膏、膏劑、乳霜及凝 膠可包含動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、殿粉、黃着 膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、石夕酸、 滑石粉及氧化鋅或其混合物。 除本發明活性化合物外，粉末及噴霧劑可包含乳糖、滑 石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質 之混合物。喷霧劑可另外包含常用推進劑，例如氣氟烴。 本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術所 知’月曰貝通常源自構脂或其他脂類物質。脂質體係藉由分 散於水性介質中之單-或多層水合液晶形成。任何無毒生 理上可接受且可代謝的能形成脂質體的脂質皆可用。除本 發明之化合物外，本發明呈脂質體形式之組合物可包含穩 定劑'防腐劑'及諸如此類。較佳脂質係單獨或一起使用 之天然及合成礙脂及破脂醯膽驗（卵麟脂）。 形成月曰質體之方法已為該項技術所習知。參見（例 如）Prescott 編輯之 Methods in Cell Biology，第 χιν卷， Academic Press，New York，Ν· Υ·，（1976)、第 33 頁及以下。 局部投與本發明化合物之劑型包括粉末、喷霧劑、軟膏 及吸入劑。該活性化合物係在無菌條件下與一醫藥上可接 受載劑及任何需要之防腐劑、緩衝及或推進劑混合。眼用 調配物、眼用軟膏、粉末及溶液亦涵蓋於本發明範圍内。 本發明之水性液體組合物亦尤其有用。 115897.doc -128- 200819441 本發明化合物可以源自無機或有機酸之醫藥上可接受之 鹽、酯或醯胺形式使用。本文所用術語"醫藥上可接受之 鹽、s曰及醯胺包括在合理的醫學判斷範圍内適於接觸人 類及低級動物的組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反 應及類似反應且、與一合理效盈/風險比相稱、且有效用 於其預期用途之式（I)化合物之鹽、兩性離子、酯及醯胺。 本文所用術語”醫藥上可接受之鹽”指那些在合理的醫學 判斷範圍内適於接觸人類及低級動物的組織而不會產生過 度毒性 '刺激、過敏反應及類似反應、且與合理效益/風 險比相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽已為該項所習知。該等 鹽可在本發明化合物最終分離及純化期間藉由一游離鹼官 能團與一合適有機酸反應原位製備。 代表性酸加成鹽包括（但不限於）乙酸鹽、己二酸鹽、藻 酸鹽、榉棣酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫 酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烷磺酸鹽（羥 乙基％酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙鹼酸 鹽、2-奈％酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫 酉夂鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥 珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、榖胺酸鹽、碳酸 氫鹽、對甲苯續酸鹽及十一烧酸鹽。 此外，鹼性含氮基團亦可用諸如下列試劑四級銨化：低 碳烧基函，例如氯代、漠代及峨代甲烧、乙烧、丙烧及丁 115897.doc -129- 200819441 燒；硫酸二烧基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸 一 丁 S旨及硫酸二戊自旨；長鍵函化物，例如癸基、月桂基、 肉豆蔻基及硬脂基氯、溴及峨；芳基烧基_化物，例如节 基溴和及苯乙基溴及其他。藉此得到水或油溶性或可分散 產品。 可用於形成醫藥上可接受酸加成鹽之酸實例包括無機酸 (例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸）及有機酸（例如草酸、馬 來酸、琥珀酸及檸檬酸）。 驗加成鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間藉由 一含羧酸之部分與一合適鹼（例如一醫藥上可接受金屬陽 離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨或有機一 級、二級或三級胺反應原位製備。醫藥上可接受鹽包括 (但不限於）基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子（例如鋰、納、 鉀、_、鎮及銘鹽及諸如此類）及無毒四級銨及胺陽離 子，其包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲 fe、二乙胺、二乙胺及乙胺及諸如此類。其它可角於製備 驗加成鹽之代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇 胺 '六氫吡啶及哌嗪。 本文所用術語”醫藥上可接受之酯"係指本發明化合物在 體内水解之酯且包括彼等在人體内易於分解獲得母體化合 物或其鹽之酯。本發明醫藥上可接受無毒酯之實例包括 Ci至C6燒基醋及C5 -至- (^7¾烧基醋，但較佳者係至_c4 烧基S旨。可根據習知方法製備式⑴化合物之酯。醫藥上可 接受之酿可藉由含羥基基團之化合物與酸及一烷基叛酸 115897.doc -130- 200819441 (例如乙酸）或與酸及一芳基羧酸（例如苯甲酸）反應連接於 該等羥基基團上。在化合物包含羧酸基團之情況下，可自 含該等羧酸基團之化合物藉由該化合物與鹼（例如三乙胺） 及一烷基鹵化物、三氟曱磺酸烷基酯（例如與碘甲烷、苄 基碘、環戊基碘）反應來製備該等醫藥上可接受之酯。該 等酯亦可藉由該化合物與一酸（例如鹽酸）及烷基羧酸（例如 乙酸）或與一酸及一芳基羧酸（例如苯曱酸）反應來製備。 ( 本文所用術語，，醫藥上可接受醯胺”係指本發明衍生自 氨 級Cl-至-C6烷基胺及二級Ci-至-C6二烷基胺之無毒 醯胺。在二級胺之情況下，該胺亦可為含一個氮原子之 或6-員雜環形式。較佳者係衍生自氨、Ci_至弋3烷基一級 胺及Ci-至-C2二烷基二級胺之醯胺。可根據常用方法製備 式（I)化合物之醯胺。可自含一級或二級胺基團之化合物藉 由該含胺基基團之化合物與一烧基酸肝、芳基酸野、酿2 或芳醯自反應來製備醫藥上可接受之醯胺。在化合物含羧 t *基團之情況下，可自含該等羧酸基團之化合物藉由該化 口物與鹼（例如二乙胺）、脫水劑（例如二環己基碳二醯亞胺 或羰基二咪唑）及烷基胺、二烷基胺（例如與甲胺、二乙 胺、六氫吡啶）反應來製備該等醫藥上可接受之酯。該等 酯=可藉由該化合物與一酸（例如硫酸）及一烷基羧酸（例如 乙=)或與酸及一芳基羧酸（例如苯甲酸）在脫水條件（如添 加分子篩之情況一樣）下反應來製備。該組合物可包含本 發明呈醫藥上可接受之前藥形式之化合物。 本文所用術語，，醫藥上可接受之前藥”或"前藥，，係指彼等 115897.doc -131- 200819441 在合理的醫學判斷範圍内適於接觸人類及低級動物的組織 而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及類似反應、與合 理效益/風險比相稱、且有效用於其預期用途之本發明化 合物前藥。本發明前藥可藉由（例如）在血液中水解在體内 快速轉化為式⑴之母體化合物。完整論述提供於τ_ Higuchi 與 V· Stella 之 Prodrugs as Novel Delivery Systems(the A.C.S. Symposium Series之第 14卷）及 Edward B. Roche 編輯之 Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987))中。 本發明涵蓋化學合成或藉由式⑴化合物在體内生物轉化 所形成之醫藥活性化合物。 本發明方法 本發明化合物及組合物係用於改善或預防涉及TRPV1受 體活性之病症，例如（但不限於）炎症性熱痛覺過敏、膀胱 過度活動症及尿失禁，如Nolano，M·等人於Pain(第81卷， 第 135-145 頁（1999)); Caterina，M.J·及 Julius，D.於 Annu. Rev· Neurosci.(第 24 卷，第 487-517 頁（2001)); Caterina， M.J·等人於 Science(第 288 卷，第 306-313 頁（2000)); Caterina，M_J.等人於 Nature(第 389 卷，第 816-824 頁 (1997)) ; Fowler，C·於 Urology(第 55 卷，第 60-64 頁（2000)); 及Davis，J·等人於Nature(第405卷，第183-187頁）中所闡述 本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物。該等醫 115897.doc -132- 200819441 藥組合物包含可與一種或多種無毒且醫藥上可接受之載劑 一起調配之本發明化合物。 TRPV1前藥之體内評價 在雄性斯普拉-道來氏（Sprague_Dawley)源大鼠（n==3/組） 中評價前藥之藥物動力學行為。每一化合物皆在存KPEG_ 400中之10% DMSO之媒劑中製成1〇微莫耳/毫升溶液。二 組大鼠接受每一化合物之10微莫耳/公斤（1毫升/公斤）靜脈 ( 内或口服劑量。該靜脈内劑量係在頸靜脈中在淺異氟烷麻 、 醉下投與；該口服劑量係藉由管飼法投與。劑量給藥後 〇·1(僅 IV)、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6及 8小時自每一大 鼠之尾部靜脈獲得一系列血樣。藉由離心分離血漿並冷凍 儲存至分析為止。 ， 藉由HPLC-MS/MS測定所投與前藥及TRPV1拮抗劑化合 物之血漿濃度。利用乙腈沉澱蛋白自該血漿中去除該化合 物。離心分離後，將上清液轉移至一乾淨容器中並利用氮 ( 蒸發乾燥。使用反相HPLC自共分離污染物中分離該前藥 及母體化合物，同時進行MS/MS檢測並定量測定。同時利 用該試樣分析峰值標樣。藉由該峰值血漿標樣對濃度之峰 面積比（母體/内標）的最小平方線性回歸分析（非加權）計算 每一試樣之血漿藥物濃度。 直接自每一大鼠之血漿濃度數據讀出峰值血漿濃度 (cmax)及至峰值血漿濃度之時間（Tmax)。該等血漿濃度數據 係使用 WinNonlin(WinNonlin-Professional®，版本 3 2， Pharsight Corporation，Mountain View，CA)實施多指數曲 115897.doc •133· 200819441 線擬合。所有代表性前藥化合物皆轉化成一 TRPV1拮抗劑 化合物。與所投與TRPV1拮抗劑化合物之100% Cmax相 比，Cmax係介於自2%至100%之範圍内。 115897.doc -134-

Claims (2)

  1. 200819441 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I )化合物
    或其醫藥上可接受之鹽 中A係
    iRn)u (Rn),
    刖樂 γιο 刖樂之鹽或組合，其 或 or (R11)U’ （R11》丨 丨1H
    Ri係烧基、環烷基、烯基；齒素或_代烧基； h為氫或雜環烷基，其中該雜環烷基之雜環部分未經 取代或經1、2、3或4個選自由烷基、·烷基_〇1^及_烷基- N(RB)2組成之群之取代基取代； R3係
    (a 或 ⑼ 其中 當1^2為氫時，114為-(：(〇)-〇-(0112)111115、-(：(〇)((：112)11 -R6、-(CH2)r-R7、-C(0)R8、或-CH2C(H)(OH)R9 ;或 當R2為雜環烧基時R4為氫；其中該雜環烧基之雜環 部分未經取代或經1、2、3或4個選自由烷基、-烷基 -〇RB及·烷基-N(RB)2組成之群之取代基取代； m為1、2或3 ; 115897.doc 200819441 η為1、2或3 ; r為1、2或3 ; t為 0、1、2、3或 4 ; u為0、1、2或 3 ; R5為烷基、-〇-P(〇)(〇Ra)(〇Ra)、-P(〇)(〇RA)(〇RA)、 -ORA、_0C(0)(RA)、雜環、-C(0)ORA、-C(0)N(RB)2、 -C(0)(RA)、-NRARB、或-n(rb)c(o)ora ; R6 為烷基、-〇C(0)(RA)、-ORA、-C(0)0RA、-NRARB、 -op(o)(ora)(ora)、或- p(o)(ora)(ora); r7為烷氧基、雜環、-〇c(o)(ra)、-oc(o)(羥基烷 基）、-op(o)(ora)(ora)、或 p(o)(ora)(ora); R8為雜環或N(R8a)(R8b)，其中R8a與R8b獨立為氫或烷 基； r9係烷氧基烷基、-C(0)0Ra、-烷基-n(rb)c(o)ora、 或雜環烷基； RlO為烧基； 每一 Ru皆獨立為氫、烷基或芳基，或兩個連接至一單 一碳原子之Rn基團一起形成一環烷基環； RA為氫、烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基； RB為氫或烷基； 由R5、R7、R8、及R9表示之該雜環及該雜環烷基之雜 環部分各獨立經0、1、2或3個獨立選自由烷基、_代烷 基、烷氧基、鹵代烷氧基、-C(0)0H、-烷基-C(0)0H、 及-N(Za)(Zb)組成之群之取代基取代； 115897.doc -2- 200819441 Za與ZB各獨立為氫、烷基、-C(〇)烷基、甲醯基、芳 基、或芳基烧基；且 由RA、zA&zB表示之該芳基及該芳基烷基之芳基部分 各獨立經0、1、2或3個選自由烷基、鹵代烷基、烷氧基 及_代烷氧基組成之群之取代基取代。 2 ·如請求項1之化合物，其中a係
    3.如請求項2之化合物，其中 R!為烷基、環烷基、烯基；_素或鹵代烷基； R2為氫； R3為
    ⑻ ·，且 尺4為 _(CH2)r-R7 〇 4·如請求項2之化合物，其中 為燒基、環烧基、鹵素或鹵代烧基； R2為氫； 尺3為
    115897.doc 200819441 R4為、C(0)(CH2)n-R6。 5·如請求項2之化合物，其中 Ri為烷基、環烷基、鹵素或_代烷基； R2為氫； 尺3為
    r4 ⑻ ；且 R4為 <Η2(：(Η)(ΟΗ)ί19。 6·如請求項2之化合物，其中 Rl為垸基、環烧基、鹵素或_代烧基； R2為氫； 尺3為 1
    ⑻ ；且 R4為，C(0)R8。 如請求項2之化合物，其中 Ri為烷基、環烷基、i素或函代烷基； R2為雜環烷基； R3為 115897.doc 200819441
    FU 且 ⑻ R4為氫。 8·如請求項2之化合物，其中 為烷基、環烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氫； R3為 I
    ⑻ ；且 R4為-C(〇)-〇-(CH2)mR5。 9·如請求項8之化合物，其中R5為_〇-P(〇)(〇RA)(〇RA)。 1〇.如請求項8之化合物，其中义5為-?(〇)(〇1^)(〇1^)。 11·如請求項8之化合物，其中化5為-〇^。 12.如請求項8之化合物，其中r^_〇c(〇)(Ra)。 13·如請求項8之化合物，其中心為雜環。 14·如請求項8之化合物，其中115為_c(0)0RA。 15·如請求項8之化合物，其中Rs係選自由_c(〇)Ra、_ N(Rb)C(〇)ORa、_NRARB及-C(〇)N(RB)2組成之群。 16.如請求項2之化合物，其中 Rl為烷基、環烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氣； 115897.doc 200819441
    且 R4為-c(o)r8。 1 7·如請求項2之化合物，其中 Ri為烷基、環烷基、_素或i代烷基； Rz為氣；
    R3為
    ⑼；且 R4為-CH2C(H)(OH)R9。 1 8 ·如清求項2之化合物，其中 Ri為烷基、環烷基、_素或函代烷基； R2為氫； R3為
    ⑼ ·，且 R4係選自由- C(0)-0-(CH2)mR5 ' C(0)(CH2)n-R6及 _(CH2)r-R7組成之群。 1 9 ·如請求項2之化合物，其中 Ri為烷基、環烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為雜環烷基； R3為 115897.doc -6- 200819441
    ⑻；且 R4為氯。 20.如請求項1之化合物，其中A係
    (Rn)u 〇 21.如請求項20之化合物，其中 I為烷基、環烷基、i素或鹵代烷基； R2係氮； R3為
    ⑻ •’且 R4為-(CH2)r-R7。 C 22.如請求項20之化合物，其中 R!為烷基、環烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氮； R3為
    ⑻ ；且 115897.doc 200819441 R4為-C(0)(CH2)n-R6。 23·如請求項20之化合物，其中 Ri為烷基、環烷基、素或_代烷基； 為氮； r3為
    I為-ch2c(h)(oh)r9。 24·如請求項2〇之化合物，其中 R!為燒基、環烧基、_素或鹵代烧基； R2為氫； 尺3為 I
    «4 ⑻ ；且 R4為-C(〇)R8。 2 5 ·如請求項2 0之化合物，其中 Rl為燒基、環院基、i素或_代燒基； R2為雜環烷基； H5897.doc I200819441
    只4 且 R4係氫。 26.如請求項20之化合物，其中 I為烷基、環烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氮；
    R3為
    R4為-C(0)-0-(CH2)mR5。 27.如請求項26之化合物，其中R5為-0-P(0)(0RA)(0RA)。 28·如請求項26之化合物，其中R5為-P(0)(0Ra)(0Ra)。 29.如請求項26之化合物，其中R5為-ORA。 (30·如請求項26之化合物，其中R5為-0C(0)(RA)。 31. 如請求項26之化合物，其中R5為雜環。 32. 如請求項26之化合物，其中R5為-C(0)0RA。 33. 如請求項26之化合物，其中R5係選自由- C(0)RA、 _n(rb)c(o)ora、-NRARB及-c(o)n(rb)2組成之群。 34_如請求項1之化合物，其中A為
    115897.doc 200819441 3 5 ·如請求項1之化合物，其中A係 Rio
    3 6.如請求項1之化合物，其中A係
    3 7. —種選自由下列組成之群之化合物： N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N，-[l-(2-嗎 啉-4-基乙基）-1Η-吲唑_4·基]脲； 乙酸 2-{4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 胺基}羰基）胺基]-1Η-吲唑-1-基}-2-氧代乙基酯； N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]-N，-1H-口引 σ坐-4 -基-N - ( 2 -嗎琳-4 -基乙基）腺， 仏{1-[(苄氧基）乙醯基]-111-吲唑-4-基}以’_[(11〇_5-第 二丁基-2，3 -二氣-1Η -Ip -1-基]脈， ^^[(11〇-5-第三丁基-2,3-二氫_1^1-茚-1-基]->^-[1-(甲氧 基乙醯基）-1Η-吲唑-4-基]脲； 4-{4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基} 羰基）胺基]-1H-吲唑-1-基}-4_氧代丁酸； N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]-N’-[l-(N，N-二甲基甘胺醯基）-1Η-吲唑-4-基]脲三·氟乙酸鹽； N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫 _1H-茚-1-基]羥乙 115897.doc -10- 200819441 醯基-1H-H唾_4-基）脲； N-[(lR)-5·第三丁基_2,3·二氫]H_ 茚小基]m 唑基-N-(2-六氫吡啶_丨_基乙基）脲； 5-{4-[({[(1R)-5-第三丁基_2,3_二氫.節小基]胺基} 羰基）胺基]-1Η_吲唑-：1_基}_5_氧代戊酸； 4_[({[(1R)_5_第三丁基_2,3_二氯·m_節小基]胺基}幾 基）胺基]-1Η-吲唑-丨-甲酸2_(磷醯氧基）乙基酯； 4_[({[(lR)-5_第三丁基_2,3_二氯_1Η節小基]胺基 基）胺基]-1Η-吲唑甲酸2_(苄氧基）乙基酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3_二氯_1Η-節小基]胺基^炭 基）胺基]-1Η-吲唑-丨_甲酸孓羥乙基酯； 4-[({[(lR)-5-第二丁基_2,3-二氫韻節小基]胺基p炭 基）胺基十坐+甲酸2七二第三_丁氧基碌酿基）氧 基]乙基酯； 4-隠⑻-5-第三丁基_2,3·二氣.節+基]胺基}幾 基）胺基]L垒小〒酸3_(节氧基）丙基醋； 4-[({[(lR)-5_第三丁基_2 3_二氫·m茚·!基]胺基以 基）胺基]_1Η_吲唑-1-甲酸3-羥丙基酯； 4-[({[(lR)_5·第三丁基·2,3二氫孤茚」基]胺基以 基）胺基]-1Η_°引唾小甲酸3_[(二-第三·丁氧基填酿基）氧 基]丙基酯；
  2. 4-KU叫5-第三丁基_2,3·二氫.茚小基]胺基}幾 基）胺基].°引唾小甲酸3-⑽酿氧基）丙基醋； N-[(lR)-5-第三丁基_2,3·二氫_ιη茚小基卜ν _[卜(羥甲 115897.doc -11- 200819441 基）-1Η-吲唑-4-基]脲； 乙酸{4-[({[(lR)_5-第三丁基 _2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺 基}羰基）胺基]-1Η-吲唑，1-基}甲酯； 3_羥基丙酸{4-[({[(lR)-5-第三丁基 _2,3_二氫-1Η-茚-1-基]胺基}羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}甲酯； 4-[({[(lR)-5·第三丁基_2,3·二氫-1Η_ 茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]-1Η-吲唑-1-甲酸{[雙（苄氧基）磷醯基]氧基}甲 酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]-1Η-吲唑-1-曱酸（磷醯氧基）甲酯； 磷酸二苄基酯 3_{4-[({[(lR)-5·第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基}羰基）胺基]-1H-吲唑- l-基}-3-氧代丙基 酯； 磷酸二氫3-{4-[({[(lR)_5-第三丁基_2,3-二氫-1H-茚-1_ 基]胺基}幾基）胺基]-1 Η- 3丨嗤-1 -基} - 3 -氧代丙基g旨； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3·二氫-1H-茚-1-基]胺基}罗炭 基）胺基]-1Η-吲唑-1-曱酸[雙（苄氧基）磷醯基]曱酯； [({4_[({[(1R)_5-第三丁基-2,3_二氫 _1Η-茚-1-基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}羰基）氧基]曱基膦酸； [({4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}羰基）氧基]曱基膦酸三乙基胺 鹽； 4-[({[(lR)-5-第三丁基·2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基}罗炭 基）胺基]-1Η-吲唑-1-曱酸2-曱氧基乙基酯； 115897.doc -12- 200819441 4-[({[(1R)·5·第三丁基•節小基]胺基m 基)胺基唑甲酸(2,2_二甲基十3_二氧戊環_4_ 基）甲酯； 4 [({[(1R) 5 第二丁基_2,3_ 二氫_1H-節]•基]胺基}獄 基）胺基]-1Η “引嗤]-曱酸（2_氧代_1>3_二氧戍環_4-基）甲 酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_二氫_m節小基]胺基鳩 基）胺基]-1Η-吲唑-ΐ_甲酸2_(苄氧基）乙基酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3-二氫_m節小基]胺基以 基）胺基]-1Η-吲嗤-1-甲酸2_經乙基g旨； 4-[({[(lR)-5-第二丁基·2,3-二氫-1H_節小基]胺基》幾 基）胺基]-1Η “引唾小甲酸2_(节氧基）_2_氧代乙基酯； 4-[({[(1R)-5-第三丁基-2,3_二氫_田_節小基]胺基}叛 基）胺基酸2_{[(节氧基）幾基]胺基}乙基 酯； [({4-[({[(lR)-5-第二 丁基 _2,3-二氫]jj—節]基]胺幻 羰基）胺基]-1Η-，唑-i-基}幾基）氧基]乙酸； 4-[({[(lR)_5-第二丁基-2,3_二氫-此節小基]胺基 基）胺基]-1Η-吲唑-1-甲酸2-胺基乙基酯鹽酸鹽； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_二氫]仏節小基]胺基}叛 基）胺基唾·甲酸2·乙氧基_2_氧代乙基醋； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_二氫]化節小基]胺基}幾 基）胺基]-1Η-吲唑-1-甲酸（二乙氧基磷醯基）甲酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_二氫_m節小基]胺幻幾 115897.doc -13- 200819441 基）胺 酯； 2 ( 一乙基胺基）-2-氧代乙 基 4-[({[(1R)-5-第三丁基_2,3_二氣.節小基]胺基}幾 基）胺基]-1H-吲唑-1-甲酸2-氧代丙基酯； 4-[({[(1R)_5_第三丁基_2,3_二氣.節小基]胺基}幾 基）胺基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(乙醯氧基）乙基酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3_二氫]茚小基]胺基}魏 基）胺基]-1Η-吲唑-1-甲酸2-(二甲氧基磷醯基）乙基酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3-二氫_1Η茚小基]胺基}罗炭 基）胺基]-1Η-吲唑-1-曱酸[雙（苄氧基）磷醯基]甲酯； [({4_[({[(lR)-5-第三丁基 二氫“札茚基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}羰基）氧基]甲基膦酸； [({4-[({[(lR)-5-第三丁基_2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲嗤小基}隸基）氧基]甲基膦酸酯三乙基 胺鹽；
    [({4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫 _1Η-茚-1_基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}羰基）氧基]曱基膦酸二乙基胺 基乙醇鹽； [({4-[({[(11〇-5-第三丁基-2,3-二氫-111-茚-1_基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}羰基）氧基]曱基膦酸三乙醇胺 鹽； [({4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-l-基}羰基）氧基]曱基膦酸哌嗪鹽； [({4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫·1Η-茚-1-基]胺基} 115897.doc -14- 200819441 幾基）胺基]-1H-吲唑-l-基}羰基）氧基]甲基膦酸义甲基_ D-葡萄糖胺鹽； 仏[(111)-5_第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-^基]^，-[丨_(孓經 基-3-甲氧基丙基）-ΐΗ-吲唑_4_基]脲； N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η_茚（孓羥 基_3_甲氧基丙基）-2H-吲唑-4-基]脲； 3-{4-[({[(1尺)-5-第三丁基-2,3-二氫_11^茚_1-基]胺基} 罗炭基）胺基]-1 Η-σ弓卜坐-1 _基} -2-經基丙酸甲酉旨； -第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-ΐ_基]胺基} 罗炭基）胺基]-2Η-σ弓丨°坐-2-基} -2-經基丙酸甲酉旨； 3-{4-[({[(lR)_5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1·基]胺基} 幾基）胺基]-1Η-4丨嗤-1-基}-2 -經丙基胺基甲酸第三丁基 酯； 3-{4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]胺基} 羰基）胺基]-1Η-吲唑-1-基}-2_羥基丙酸； 3-{4-[({[(lR)-5 -第三丁基-2,3-二氫茚-1-基]胺基} 罗炭基）胺基]-2Η_ϋ引唆-2-基}-2-經基丙暖； 义[(1尺)-5_第三丁基-2,3-二氫-111-茚-1_基]_^，_[2-(2-經 基-3-嗎♦ - 4-基丙基）-2Η-ϋ弓丨峻-4·基]腺； N-[(lR)-5-第三丁 基_2,3_二氫-1Η-茚-；μ基]_ν'-[ι_(2-羥 基-3-嗎琳-4-基丙基）· 1Η-ϋ3| °坐-4-基]腺； 1<[-[(1尺)-5-第三丁基-2,3-二氫-11'1-茚-1>_基]-]^，-{1-[(4- 曱基哌嗪-1-基）羰基]-1Η-吲唑-4-基}脲； N-[(lR)-5 -第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1·基]_ν，-{2-[(4- 115897.doc -15- 200819441 甲基哌嗪-1-基）羰基]-2Η-吲唑-4-基}脲； >^-[(111)-5_第三丁基-2,3-二氫_111-茚-1-基]-1^-[1-(队1^-二甲基甘胺醯基）-1Η-吲唑-4-基]脲； >^-[(111)-5-第三丁基-2,3-二氫-111-茚-1-基]_>1，-[1-(队1^ 二甲基甘胺醯基）-1Η-吲唑-4-基]脲鹽酸鹽； ((R)-1-(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲； 1-((尺)-5-第三丁基-2,3-二氫-1!1-茚-1-基）-3-(1-(3,5,5-三甲基己醯基）_1H-吲唑-4-基）脲； 4-(3-((R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）脲基）-1Η-吲唑-1-曱酸2-乙基己基酯； (R)-l-(l-(2-(2-丁氧基乙乳基）乙酸基）-1Η - °弓丨吐-4 -基）_ 3 -(5 -第二丁基-2，3 -二鼠-1-基）腺， 4-(3-(7•氟-2,2-二曱基咣-4-基）脲基）-1Η-吲唑_1_曱酸 曱酯； 1-(7-氟-2,2-二曱基咣-4-基）-3-(1-(2-曱氧基乙基）-111-吲唑-4-基）脲； 4_(3-(4-環丙基-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基）脲基）-1Η^引 唑-1-甲酸3-(二曱基胺基）丙基酯； 1 - (4 - ϊ辰丙基-2，3 -二鼠_lH-ip -1-基）-3-(1-(2-(二甲基胺 基）乙醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲三氟乙酸鹽； 1 -(5-ϊ展丙基-2，3-二鼠 -1-基）-3-(1-(2-(二曱基胺 基）乙醯基）-1Η-叫丨唑-4-基）脲鹽酸鹽； 1-(1-(2-(二甲基胺基）乙酿基）-1Η - ϋ弓| ϋ坐-4 -基）-3 - (4 _ 115897.doc -16- 200819441 (3,3-二甲基丁基）-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基）脲； (R)-l-(4-環丙基-5 -氣 _2,3_ 二氫-1H-茚-1-基 (二曱基胺基）乙醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲； (R)-1-(5-第三丁基-2,3_ 二氳-1H-茚-1-基）-3-(1-(2-(甲 基胺基）乙醯基）-1Η-吲唑-4-基）脲鹽酸鹽； 4_[3-(7 -三氟1曱基-咬-4-基）-脲基]-叫丨嗤_1_甲酸曱g旨； 1-（1-(2-(二甲基胺基）乙醯基）-ΐΗ-σ弓丨嗤-4-基）-3-(7-(三氣 曱基）咬-4-基）脲； ‘（{[(8-第三丁基-3,4-二氳_2H-咣烯-4-基）胺基]羰基} 胺基）-1//-吲唑-1-曱酸曱酯；及 1-(8-第三丁基咣-4-基）-3-(1-(2-(二曱基胺基）乙醯基> 1H-吲唑-4-基）脲鹽酸鹽。 3 8· —種醫藥組合物，其包含一治療有效量之一或多種如請 求項1中所述之式（I)化合物、或其治療上可接受之鹽、 溶劑合物或組合及一醫藥上可接受之載劑。 39· —種治療或預防哺乳動物可藉由抑制TRpvi活性來改善 之病症的方法，其包括投與一治療有效量之一或多種如 請求項1之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 40.如請求項丨之式⑴化合物，其係用於製造_；用於治療或 預防-可藉由抑制TRPV1活性來改善之病症或病狀的藥 物。 4 1 ·如請求項3 6之化合物，其中該疾、虑弋 八τ &疾病或病症係與疼痛、炎 症、尿失禁及膀胱功能障礙有關。 42· —種用於治療或預防與神經性 1土尽痛、炎症疼痛或二者有 115897.doc 200819441 關之疾病或病症之方法，該方法包括投與一治療有效量 之如請求項1之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 43. —種用於治療或預防與膀胱過度活動症或尿失禁或二者 有關之疾病或病症之方法，該方法包括投與一治療有效 量之如請求項1之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 44. 如請求項2之式（II)化合物，
    45.如請求項2之式（III)化合物，
    46·如請求項20之式（IV)化合物，
    47.如請求項20之式（V)化合物，
    115897.doc -18- 200819441 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為·（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    115897.doc
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