CN101365684A - 抑制trpv1受体的吲唑衍生物 - Google Patents

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CN101365684A CNA2006800500913A CN200680050091A CN101365684A CN 101365684 A CN101365684 A CN 101365684A CN A2006800500913 A CNA2006800500913 A CN A2006800500913A CN 200680050091 A CN200680050091 A CN 200680050091A CN 101365684 A CN101365684 A CN 101365684A
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E·K·贝伯特
J·R·克尼希
K·C·马什
R·G·小施米德特
李志宏
王伟丽
J·F·达宁
B·S·布朗
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Abstract

式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3定义于说明书中，所述化合物可用作治疗化合物，特别用于治疗与炎症、疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁相关的病症或状况，及TRPV1引起或加剧的其它病症。

Description

抑制TRPV1受体的吲唑衍生物
本申请要求2005年10月28日提交的临时申请60/730,991的优先权。
发明领域
本发明涉及含脲化合物前药、其药学上可接受的盐和药物组合物，所述前药、盐和药物组合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁及香草素受体活动引起或加剧的其它病症。本发明化合物具有更好的物理化学性能，可获得更活性的药物。
发明背景
伤害性感受器是初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，所述神经元由大量伤害性刺激(包括化学、机械、热和质子(pH<6)形式)激活。亲脂性辣椒素通过特殊细胞表面香草素(辣椒素)受体(作为TRPV1克隆)激活初级感觉纤维。辣椒素的皮下给药特征是：开始有灼热感，然后长时间的痛觉缺失。认为TRPV1受体激活的止痛组分由初级感觉传入终端的辣椒素诱导脱敏介导。因此，辣椒素的长期镇痛作用促进了辣椒素类似物用作止痛剂的临床使用。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减少动物模型内的炎症诱导痛觉。TRPV1受体还集中在感觉传入上，其促进膀胱活动。已证明辣椒素或树胶脂毒素在注入膀胱后改善失禁症状。
TRPV1受体由于其可通过几种方式激活而被称为伤害性刺激的“多模式探测器”。受体通道通过辣椒素和其它香草素激活，从而分类成配体门控离子通道。辣椒素激活TRPV1受体可受到竞争性TRPV1受体拮抗剂抗辣椒碱阻碍。所述通道还可通过质子和热激活。在弱酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对受体的亲合力提高，而pH<6时，直接激活所述通道。此外，当膜温达到43℃时，通道打开。因此，在配体不存在下热可直接直接用门控制通道。辣椒素类似物抗辣椒碱(其为竞争性辣椒素拮抗剂)在辣椒素、酸或热作用下阻碍了通道激活。
通道是非特异性阳离子导体。细胞外钠和钙通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化提高了神经元兴奋性，导致动作电位发放和伤害性神经冲动传输到脊髓。此外，外围终端的去极化可导致发炎多肽(如但不限于P物质和CGRP)释放，使组织外围感觉加强。
最近，两个小组报道了缺少TRPV1受体(TRPV1(-/-))的敲除小鼠的产生。这些动物感觉神经元(背根神经节)的电生物学研究显示了伤害性刺激(包括辣椒素、热和pH减小)引起的明显响应缺失。与野生老鼠相比，这些动物没有显示任何明显行为损伤征兆且在急性无害热和机械刺激下没有显示差异。TRPV1(-/-)老鼠也没有显示对神经损伤诱导的机械或热损伤的灵敏性下降。然而，TRPV1敲除小鼠对皮下辣椒素、暴露于高热(50-55℃)的有害作用不敏感且在皮下给药卡拉胶后不能形成热痛觉过敏。
本发明化合物是新型TRPV1拮抗剂且可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁及与香草素受体活动引起或加剧的疼痛有关的其它病症。
发明概述
本发明公开了含脲化合物前药、其药学上可接受的盐和药物组合物。更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合：
Figure A200680050091D00201
其中
A为
Figure A200680050091D00211
R1为烷基、环烷基、链烯基；卤素或卤代烷基；
R2为氢或杂环烷基，其中所述杂环烷基的杂环部分未取代或被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：烷基、-烷基-ORB和-烷基-N(RB)2；
R3为
Figure A200680050091D00212
或
Figure A200680050091D00213
其中
当R2为氢时，R4
为-C(O)-O-(CH2)mR5、-C(O)(CH2)n-R6、-(CH2)r-R7、-C(O)R8或-CH2C(H)(OH)R9；或
当R2为杂环烷基时，R4为氢；其中所述杂环烷基的杂环部分未取代或被1、2、3或4个选自如下的取代基取代：烷基、-烷基-ORB和-烷基-N(RB)2；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
r为1、2或3；
t为0、1、2、3或4；
u为0、1、2或3；
R5为烷基、
-O-P(O)(ORA)(ORA)、-P(O)(ORA)(ORA)、-ORA、-OC(O)(RA)、杂环、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-C(O)(RA)、-NRARB或-N(RB)C(O)ORA，
R6为烷基、
-OC(O)(RA)、-ORA、-C(O)ORA、-NRARB、-OP(O)(ORA)(ORA)或-P(O)(ORA)(ORA)；
R7为烷氧基、杂环、-OC(O)(RA)、-OC(O)(羟烷基)、-OP(O)(ORA)(ORA)或-P(O)(ORA)(ORA)，
R8为杂环或N(R8a)(R8b)，其中R8a和R8b独立为氢或烷基；
R9为烷氧基烷基、-C(O)ORA、-烷基-N(RB)C(O)ORA或杂环烷基；
R10为烷基；
R11每次出现时独立为氢、烷基或芳基，或连接到单一碳原子的两个R11基一起形成环烷基环；
RA为氢、烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；
RB为氢或烷基；
R5、R7、R8和R9表示的杂环和杂环烷基的杂环部分，各自独立被独立选自如下的0、1、2或3个取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OH、-烷基-C(O)OH和-N(ZA)(ZB)；
ZA和ZB各自独立为氢、烷基、-C(O)烷基、甲酰基、芳基或芳基烷基；和
RA、ZA和ZB表示的芳基和芳基烷基的芳基部分，各自独立被选自如下的0、1、2或3个取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基。
本发明化合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、尿失禁和香草素受体活动引起或加剧的其它病症。
还描述了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其治疗可接受的盐、溶剂化物或组合物，和药学上可接受的载体。
本发明一个具体实施方案描述了治疗疾病或预防病症的方法，所述疾病或病症可通过抑制哺乳动物中香草素受体亚型1活性而改善，所述方法包括给予治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可用于制备用来治疗或预防可通过抑制香草素受体亚型1活性而改善的疾病的药物。
此外，公开的式(I)化合物可用于治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症与疼痛、炎症、尿失禁和膀胱功能障碍有关。
公开了治疗或预防与疼痛相关的疾病或病症的方法，其中所述疼痛为神经病理性疼痛、炎性痛或两者，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
还公开了治疗或预防与膀胱过度活动症或尿失禁或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明化合物具有如上所述的式(I)结构。总地来说，式(I)化合物可包括但不限于其中A为如下的化合物：
Figure A200680050091D00231
更具体地讲，式(I)化合物包含A，其为：
Figure A200680050091D00232
另一系列实施方案中，式(I)化合物包含A，其为：
另一系列实施方案中，式(I)化合物包含A，其为：
Figure A200680050091D00234
另一系列实施方案中，式(I)化合物包含A，其为：
最后，在另一系列实施方案中，式(I)化合物包含A，其为：
Figure A200680050091D00242
就用环A定义的每个子结构而言，存在以下进一步定义本发明化合物范围的实施方案。认为这些实施方案适用于用环A定以的本发明各系列化合物。
一个实施方案描述了式(I)化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，R2为氢或杂环烷基，R3选自：
Figure A200680050091D00243
和
Figure A200680050091D00244
而当R2为氢时，R4选
自：-C(O)-O-(CH2)mR5、-C(O)(CH2)n-R6、-(CH2)r-R7、-C(O)R8或-CH2C(H)(OH)R9。
本发明化合物包括各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为
Figure A200680050091D00245
而R4为-(CH2)r-R7，其中R7选自：杂环、-OC(O)(RA)、-OC(O)(羟烷基)和-P(O)(ORA)(ORA)。优选化合物包括其中R7为-OC(O)(RA)而RA为氢的那些化合物，或其中R7为-OC(O)(羟烷基)的那些化合物。
本发明其它化合物包括各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为：
Figure A200680050091D00251
而R4为-C(O)(CH2)n-R6，其中R6选自
-OC(O)(RA)、-ORA、-C(O)ORA、-NRARB、-OP(O)(ORA)(ORA)或-P(O)(ORA)(ORA)。本发明化合物的实例为其中RA为氢、烷基、芳基或芳基烷基。
本发明其它化合物包括各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为：
Figure A200680050091D00252
而R4为-CH2C(H)(OH)R9，其中R9选自：烷氧基烷基、-C(O)ORA、-烷基-N(RB)C(O)ORA和杂环烷基。本发明化合物实例为其中R9为烷氧基烷基、-C(O)ORA和杂环烷基，而RA为氢、烷基、芳基或芳基烷基的那些化合物。
包含于本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基、优选烷基，R2为氢，R3为
Figure A200680050091D00253
而R4为-C(O)R8，其中R8为杂环或N(R8a)(R8b)。本发明化合物实例为其中R8为杂环的那些化合物。
包含于本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为杂环烷基，R3为：
而R4为氢。本发明实例包括其中所述杂环烷基的杂环部分未取代的化合物。然而，其中所述杂环烷基的杂环部分被选自如下的1、2、3或4个取代基取代的化合物也包含于本发明：烷基、-烷基-ORB和-烷基-N(RB)2。
包含于本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，R2为杂环烷基，R3为：
Figure A200680050091D00262
而R4为氢。
本发明化合物包括各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为
Figure A200680050091D00263
而R4为-C(O)-O-(CH2)mR5，其中R5选自：
-O-P(O)(ORA)(ORA)、-P(O)(ORA)(ORA)、-ORA、-OC(O)(RA)、杂环、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-C(O)(RA)和-N(RB)C(O)ORA。这些化合物的实例包括其中R5为-O-P(O)(ORA)(ORA)而RA独立选自如下的那些化合物：氢、烷基、芳基或芳基烷基。其它实例包括其中R5为-P(O)(ORA)(ORA)而RA独立选自如下的那些化合物：氢、烷基、芳基或芳基烷基。化合物实例包括其中R5为ORA而RA独立选自如下的那些化合物：氢、烷基、芳基或芳基烷基。其它实例包括其中R5为杂环的那些化合物。实例包括其中R5为OC(O)(RA)而RA独立选自如下的那些化合物：氢、烷基、芳基或芳基烷基。其它实例包括其中R5为-C(O)ORA而RA独立选自如下的那些化合物：氢、烷基、芳基或芳基烷基。包含于本发明实例中的其它化合物为其中R5为-C(O)N(RB)2而RB选自氢和烷基的那些化合物。包含于本发明实施例中的其它化合物为其中R5为-N(RB)C(O)ORA，RB选自氢和烷基，而RA独立选自：氢、烷基、芳基或芳基烷基的那些化合物。
本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为
Figure A200680050091D00271
而R4为-C(O)R8，其中R8为杂环或N(R8a)(R8b)，其中R8a和R8b独立为氢或烷基。本发明实例包括其中R8为杂环的化合物。
本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为
Figure A200680050091D00272
而R4为-CH2C(H)(OH)R9，其中R9选自：烷氧基烷基、-C(O)ORA、-烷基-N(RB)C(O)ORA和杂环烷基。本发明实例包括其中R9为烷氧基烷基的化合物。其它实例包括其中R9为-C(O)ORA而RA为烷基的化合物。其它实例包括其中R9为杂环烷基的化合物。
本发明的其它化合物包括各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为
而R4为-C(O)-O-(CH2)mR5。
包含于本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为：
Figure A200680050091D00282
而R4为-C(O)(CH2)n-R6。
包含于本发明的其它化合物为各基团如下定义的那些化合物，其中R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基，优选烷基，R2为氢，R3为
Figure A200680050091D00283
而R4为-(CH2)r-R7。
包含于本发明的其它化合物的R1为烷基或链烯基，优选烷基，R2为杂环烷基，R3为
Figure A200680050091D00284
而R4为氢。
此外，认为式(II)化合物属于本发明范围：
Figure A200680050091D00291
其中R1、R2、R3和t在式(I)化合物中定义。
本发明其它化合物包括式(III)化合物：
Figure A200680050091D00292
其中R1、R2、R3和t在式(I)化合物中定义。
本发明其它化合物包括式(IV)化合物：
Figure A200680050091D00293
其中R1、R2、R3和t在式(I)化合物中定义。
本发明其它化合物包括式(V)化合物：
Figure A200680050091D00294
其中R1、R2、R3和t在式(I)化合物中定义。
认为以下化合物属于本发明范围：
Figure A200680050091D00301
认为任意上述实施方案可组合且式(I)定义的本发明化合物范围用任何这种组合物描述。
本发明化合物和组合物可用于调节香草素受体活性，更具体地讲受体型TRPV1的作用。具体地讲，本发明化合物和组合物可用于治疗和预防受TRPV1调节的病症。通常，这种病症可通过选择性调节哺乳动物中的TRPV1受体来改善，优选通过给予本发明化合物或组合物，单独或与其它活性剂组合，例如作为治疗方案的部分。本发明化合物(包括但不局限于实施例中说明的那些)对TRPV1具有亲和力。作为TRPV1配体，本发明化合物可用于治疗和预防受TRPV1活性介导的一些疾病或症状。
例如，TRPV1已在炎性多肽(如但不局限于P物质和CGRP)释放中显示重要作用，使组织外围感觉加强。这样，TRPV1配体适合于治疗与疼痛和炎症相关的病症。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减轻动物模型中的炎症诱导痛觉。
TRPV1受体还集中在支配膀胱的神经感觉传入上。已证明辣椒素或树胶脂毒素在注入膀胱后改善失禁症状。因此，TRPV1配体适合于治疗与尿失禁和膀胱功能障碍相关的病症。
术语定义
用于本说明书和附录权利要求书中的以下术语具有以下意义：
本文中所用的术语“链烯基”是指包含2-10碳并包含通过去掉两个氢形成的至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的典型实例包括但不局限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文中所用的术语“烷氧基”是指本文中定义的烷基通过氧原子附着到母体分子部分。烷氧基的典型实例包括但不局限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中所用的“烷氧基烷基”是指本文中定义的烷氧基通过本文中定义的烷基附着到母体分子部分。烷氧基烷基的典型实例包括但不局限于：叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中所用的术语“烷基”是指包含1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的典型实例包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。所述双环芳基为萘基或稠合到单环环烷基的苯基，或稠合到单环环链烯基的苯基。本发明的苯基和双环芳基是未取代或取代的。所述双环芳基通过双环芳基所含的任一碳原子连接到母体分子部分。所述芳基的典型实例包括但不局限于：二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基和5，6，7，8-四氢萘基。
本文中所用的术语“芳基烷基”是指本文中定义的芳基通过本文中定义的烷基附着到母体分子部分。芳基烷基的典型实例包括但不局限于：苄基、2-苯乙基，3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。
本文中所用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文中所用的术语“卤代烷氧基”是指本文中定义的烷氧基，其中1-6个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的典型实例包括但不局限于：氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
本文中所用的术语“卤代烷基”是指本文中定义的烷基，其中1-6个氢原子被卤素取代。卤代烷基的典型实例包括但不局限于：氯甲基、2-氟乙基三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中所用的术语“杂环”是指包含至少一个独立选自O、N和S的杂原子的三、四、五、六、七或八元单环。所述三或四元环包含零或一个双键和选自O、N和S的杂原子。所述五元环包含零或一个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。所述六元环包含零、一个或两个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。所述七元环包含零、一个、两个或三个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。所述单环杂环为未取代或取代的并通过包含于所述单环杂环内的任一碳原子或任一氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的典型实例包括但不局限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-对二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。
本文中所用的术语“杂环烷基”是指本文中定义的杂环通过本文中定义的烷基附着到母体部分。本发明杂环烷基的实例包括但不局限于2-吗啉-4-基-乙基和2-哌啶-1-基-乙基。
本文中所用的术语“羟基”是指-OH基。
本文中所用的术语“羟烷基”是指至少一个本文中定义的羟基通过本文中定义的烷基附着到母体分子部分。羟烷基的典型实例包括但不局限于：羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基和2-乙基-4-羟庚基。
本文中所用的术语“氧代”是指＝O。
本发明化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据围绕手性碳原子取代基结构，这些立体异构体为“R”或“S”。本文中所用的术语“R”和“S”为IUPAC 1974 Recommendations for SectionE(E部分建议)，Fundamental Stereochemistry(基础立体化学)，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的结构。本发明考虑了各立体异构体及其混合物，这些特别属于本发明范围。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，和对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的各立体异构体可采用包含不对称或手性中心的原料商品合成或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法有：(1)将对映异构体混合物附着到手性助剂，通过光学纯产品从助剂中重结晶或层析和析出来分离所得非对映异构体混合物，(2)手性气相层析柱上直接分离光学对映异构体混合物，或带手性羧酸的本发明化合物盐的分级结晶，然后中和来获得本发明化合物的纯立体异构体。
参考以下实施例会更好地理解本发明化合物和方法，所述实施例用于举例说明，而非对本发明范围进行限定。此外，所有引文通过引用结合于本文中。
本发明化合物按照ACD/ChemSketch version 5.01(AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada(加拿大安大略湖多伦多)开发的)命名或给以与ACD命名法一致的名称。或者，采用ChemDraw Ultra 9.0(或更高版本)(Cambridgesoft)命名。从结构给化合物命名和从给定化学名称给定化学结构对本领域技术人员而言是众所周知的。
本发明化合物制备
本发明化合物可通过多种合成方法制备。代表性方法显示于方案1-11，但不局限于此。
方案1
Figure A200680050091D00341
如方案1中所述，可将式(3)含酮化合物转变成式(8)化合物，所述式(8)化合物可用于合成式(I)化合物。式(3)化合物当在迪安-斯达克条件下(具有或没有催化量的酸)，在甲苯中，在式(4)化合物或类似含手性胺的化合物存在下受热，然后用还原条件(如但不局限于硼氢化钠/乙醇)处理时将得到式(5)化合物。式(5)化合物当在溶剂(如但不局限于甲醇或乙醇，具有或没有催化量酸如乙酸)中，在钯催化剂如钯碳存在下，用氢气处理时将得到式(8)化合物，其中R1如式(I)中定义。
或者，式(3)化合物当在室温-约50℃下，在溶剂(如但不局限于嘧啶或乙醇和嘧啶混合物)存在下，用羟胺或O-取代羟胺(如但不局限于甲氧胺)处理时将得到式(6)的肟。式(6)的肟可在约50℃-约70℃下，在约40-约60psi的氢气气氛和催化剂(如但不局限于钯碳)存在下，还原得到式(7)化合物。通过这种方法制备的式(7)化合物作为对映异构体混合物存在，所述混合物当用手性羧酸转变成盐时可通过分级结晶拆分。用于与式(7)化合物形成盐的手性羧酸包括手性氨基酸，如但不局限于N-乙酰基-(D)-亮氨酸和N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸。式(7)化合物采用手性羧酸的分级结晶将在中和后得到式(8)胺的单个(R)或(S)异构体。
方案2
Figure A200680050091D00351
可按照方案2中所述方法制备通式(14)的脲，其中R1和R2如式(I)所定义。采用实施例56C中所述方法制备的通式(10)吲唑，当在溶剂(如但不局限于乙腈)中，用式(11)化合物处理时将提供式(12)化合物。式(12)化合物当在碱(如但不局限于二异丙基乙胺)存在下，用式(9)化合物处理时将得到式(13)的脲。典型溶剂包括但不局限于乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。通式(13)的脲当用氢氧化钠或氢氧化钾处理时会得到通式(14)的吲唑。典型溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物。方案2中描述式(13)和式(14)化合物用来表示手性化合物，所述手性化合物是采用式(9)手性化合物的产物。或者，在此合成路线中使用式(7)外消旋化合物将得到式(13)化合物的外消旋混合物和式(14)化合物的外消旋混合物。
或者，式(10)化合物可在溶剂(如但不局限于二氯甲烷)中用光气或三光气和4-二甲氨基吡啶处理，然后在溶剂(如但不局限于甲苯或四氢呋喃或其组合物)中用通式(9)胺处理得到通式(13)的脲，其中R2为氢或杂环烷基。
本领域中技术人员还已知的是：式(10)化合物可在溶剂(如二氯甲烷)中用三氯乙酰氯和碱(如但不局限于三乙胺)处理来得到三氯乙酰胺，其反过来可在溶剂(如但不局限于乙腈)中用式(9)胺和非亲核碱(如但不局限于1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)处理得到通式(13)的脲，其中R2为氢或杂环烷基。
式(9)化合物，其中R2为杂环烷基，可采用式(8)的胺通过在碱(如但不局限于碳酸钠或碳酸钾)存在下，任选在催化量的四丁基碘化铵存在下，用式R2X氯化物(其中X为Cl、Br或I)处理来获得。该反应通常在溶剂(如但不局限于N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇及其混合物)中进行。
其中R2为杂环烷基的式(13)化合物也可采用其中R2为氢的式(13)化合物，在式(8)化合物转变成式(9)化合物的反应条件下制备
方案3
Figure A200680050091D00361
式(16)和(17)化合物，其中r、R1和R7如式(1)中所定义，可采用式(15)化合物，通过在碱(如但不局限于碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠)存在下和任选四丁基碘化铵存在下，用式R7(CH2)rX卤化物，其中X为Cl、Br或I处理获得。该反应通常在约室温-约100℃下、在溶剂(如但不局限于N，N-二甲基甲酰胺)中进行。所得两种结构异构体可采用纯化技术(如但不局限于硅胶柱层析法)分离。
式(15)、(16)和(17)化合物仅用来清楚表示本方案中的手性化合物。可采用式(15)外消旋化合物进行相同的合成方案，将得到式(16)和(17)化合物的外消旋混合物。同样，以下方案也描述采用手性原料或者当采用原料的外消旋混合物或相反对映异构体时将分别得到产物的外消旋混合物或相反对映异构体产物。
方案4
Figure A200680050091D00371
式(18)化合物，其中n、R1和R6如式(1)中所定义，可如方案4中所述合成。式R6(CH2)nCOCl的酰氯，或酸酐(如但不局限于戊二酸酐、琥珀酸酐或乙酸酐，购买或采用本领域中技术人员已知的方法制备)和胺(如不局限于三乙胺、嘧啶或其混合物)，当用式(15)咪唑处理时，得到式(18)化合物。该反应可在室温下，采用或不采用溶剂进行约1小时-约5天。可用的溶剂实例包括但不局限于四氢呋喃。
或者，式(18)化合物还可通过在偶联剂(如但不局限于N，N’-二环己基碳二亚胺)存在下，用式R6(CH2)nCOOH的酸(购买或采用已知方法制备)处理式(15)化合物获得。该反应可在环境温度下，在溶剂(如但不局限于二氟甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)中进行。
方案5
Figure A200680050091D00372
式(15)化合物可如方案5中所示转变成式(19)和(20)化合物，其中R1和R8如式(1)中所定义。
用式R8COCl的碳酰氯(其中R8为N(R8a)(R8b)或杂环)处理式(15)化合物，其中环氮原子附着到所述碳酰氯的羰基部分，然后采用已知纯化技术(如但不局限于硅胶柱层析法)将所述两种结构异构体分离，得到式(19)或(20)化合物。该反应可在溶剂(如但不局限于N，N-二甲基甲酰胺)中、在碱(如但不局限于氢化钠)存在下进行。在上述反应条件下，用式R8COCl的碳酰氯(其中所述碳基部分附着到所述杂环的环上碳原子)处理式(15)化合物提供式(19)化合物。
式R8COCl的碳酰氯可购买到，或采用式R8COOH酸和亚硫酰氯，在约室温、溶剂(如但不局限于二氯甲烷)中，在催化量N，N-二甲基甲酰胺存在下制备。
方案6
Figure A200680050091D00381
式(24)化合物，其中R1、R5和m如式(I)中所定义，可按照方案6中所述制备。
式(15)化合物当在约0℃-约室温下，在溶剂(如但不限于N，N-二甲基甲酰胺)中，用式(21)或(23)化合物和碱(如但不局限于叔丁醇钾)处理时，得到式(24)化合物。
或者，式(24)化合物可通过在溶剂(如但不局限于四氢呋喃)中，在碱(如但不局限于4-甲基吗啉)存在下，用式R5(CH2mOC(O)Cl的氯甲酸酯(购买或通过已知方法制备)处理式(15)化合物获得。
式(21)或(23)化合物可采用式(20)醇制备，通过在溶剂(如但不局限于二氯甲烷或乙腈)中、在碱(如但不局限于三乙胺或嘧啶)存在下，分别用氯甲酸4-硝基苯酯或式(22)碳酸酯处理。
方案7
Figure A200680050091D00391
式(25)或(26)化合物，其中R1和R9如式(I)中所定义，可采用式(15)化合物制备，通过用取代环氧乙烷(通过已知方法制备或购买)和碱(如但不局限于叔丁醇钠、碳酸钠或碳酸钾)处理。所得两种结构异构体可通过柱层析法或其它本领域技术人员已知的其它纯化技术分离。该反应可在约70℃-约120℃的较高温度下、在溶剂(如但不局限于甲醇、乙醇或乙腈)中进行。
理解的是：描述手性化合物的方案2-7仅用于说明，使用一种原料外消旋混合物或相反对映异构体会分别获得产品的外消旋混合物或相反对映异构体产物。
方案8
Figure A200680050091D00401
更具体地讲，包含氨基茚满部分的本发明化合物可按照方案8所述制备。例如，氯丙酰氯当在溶剂(如但不局限于二氯甲烷)中用氯化铝处理，然后加入式(28)化合物时，会得到式(29)化合物。式(29)化合物当用浓硫酸或多磷酸处理，然后受热时会得到式(30)化合物。式(30)化合物当按照方案1中所述方法处理时会得到式(31)的胺。此外，式(31)化合物当按照方案2中所述方法处理时会得到式(32)化合物。式(32)化合物当用按照方案3-5中所述方法处理时会得到式(33)化合物，所述化合物是本发明的代表性化合物。
方案9
Figure A200680050091D00402
如方案9中所述，式(34)化合物当在装有被加热到回流的溶剂(如但不局限于甲苯)的迪安-斯搭克分离器中，用被R11(其中R11每次出现时独立为氢、烷基或芳基，或连接到单个碳原子或两个相邻碳原子的两个R11一起形成环烷基环)取代的酮和碱(如但不局限于吡咯烷)处理时会得到式(35)化合物。式(35)化合物当按照方案1-5中所述方法处理时会提供式(33)化合物，所述化合物是本发明的代表性化合物。
方案10
Figure A200680050091D00411
如方案10中所示，式(37)化合物，其中R1和t定义于式(I)中，当在溶剂(如但不局限于乙腈)中、在碱(如但不局限于碳酸钾)存在下，用3-溴丙炔处理时，会得到式(39)化合物。式(39)化合物当在溶剂(如但不局限于丙酮)中且加热下，用N-氯丁二酰亚胺和乙酸银处理时会得到式(40)化合物。式(40)化合物当用回流乙二醇处理时会得到式(41)化合物。式(41)化合物当按照方案1-5中所述方法处理时会得到式(42)化合物。
方案11
Figure A200680050091D00421
如方案11中所述，式(43)化合物，其中R1和t定义于式(I)中，当在乙腈或氢化钠/DMF中用碱如碳酸铯处理，然后用3-溴丙酸甲酯处理时会得到式(44)化合物。式(44)化合物当在含水醇溶剂中，用氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾处理时会得到式(45)化合物。式(45)化合物当在多磷酸存在下受热时会得到式(46)化合物。式(46)化合物当按照方案1-5中所述条件处理时会得到式(47)化合物，所述化合物是本发明的代表性化合物。
应理解的是，本文中描述的方案用于举例说明，常规试验包括合成路线顺序的正确操作、任何不与反应条件匹配的化学官能团的保护和除去这种保护基团均包含于本发明范围中。
应理解的是，描述化合物外消旋混合物的方案8-11仅用于说明，采用单一对映异构体原料会得到单一对映异构体产物。
以下实施例用作附录权利要求书中定义的本发明范围的说明而非对其作出限定。
实施例2
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲唑-4-基]脲
向实施例56J的化合物(150mg，0.43mmol)在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(121mg，0.65mmol)。环境温度下搅拌反应物11天。这时，加入催化量(10mg)四丁基碘化铵，继续该反应16小时。所得反应混合物用水稀释并过滤。然后所得滤饼用硅胶层析法(采用5％乙醇/乙酸乙酯作为溶剂)纯化，得到92mg标题化合物。
                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17-7.32(m，5H)，6.68(d，J＝7.80Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.46(t，J＝6.61Hz，2H)，3.44-3.53(m，4H)，2.87-2.79(m，4H)，2.38-2.52(m，5H)，1.76-1.90(m，1H)，1.28(s，9H).MS(ESI)m/e 462(M+H)+.
C27H35N5O2·0.4H2O计算值：C 69.17，H 7.70，N 14.94；实测值：C 69.39，H 7.78，N 14.4195。
实施例3
乙酸2-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-氧代乙酯
向实施例56J的化合物(1.05g，3mmol)在10ml嘧啶和1.5ml三乙胺中的溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(0.54ml，0.68g，5mmol)。环境温度下搅拌反应物4天并减压除去溶剂。用硅胶层析法(采用25％-40％乙酸乙酯/己烷)将残余物纯化两次，得到0.26g标题化合物。
                                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure A200680050091D0043104137QIETU
 ppm 8.46(s，1H)8.90(s，1H)，7.91(d，J＝7.80Hz，1H)，7.80(d，J＝8.14Hz，1H)，7.54(t，J＝8.14Hz，1H)，7.25-7.37(m，3H)，6.71(d，J＝8.14Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.17(m，1H)，2.89-3.10(m，1H)，2.74-2.88(m，1H)，2.36-2.52(m，1H)，2.19(s，3H)，1.71-1.96(m，1H)，1.27(s，9H).MS(ESI)m/e 489(M+H)+.
C25H28N4O4计算值：C 66.95，H 6.29，N 12.49；实测值：C 66.74，H 6.43，N 12.28。
实施例4
4-({[[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
实施例4A
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.56g，3mmol)、实施例56K的化合物(1.08g，3mmol)和碳酸钠(1.06g，10mmol)悬浮于5ml乙醇中并加热回流4小时。然后让反应混合物冷却，环境温度下搅拌2天并用水稀释。所得水溶液用二乙醚萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到0.85g油状粗标题化合物，其可不经进一步纯化而使用。
实施例4B
4-({[[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
步骤A：
氮气气氛下将实施例56C的产物(1.9g，10mmol)和二琥珀酰亚胺碳酸酯(2.8g，11mmol)在乙腈(100mL)中搅拌48小时。固体通过过滤分离，用乙腈(10mL)洗涤并在环境温度下真空干燥，得到白色固体(2.56g，77％)。
步骤B：
将实施例4A(0.85g，2.8mmol)和实施例4B步骤A的中间产物(0.66g，2mmol)溶解于5ml二甲基甲酰胺和二异丙基乙胺(0.39g，0.52ml，3mmol)中。环境温度下搅拌反应物16小时，然后用水稀释并过滤。收集的固体通过急骤层析法(采用35％-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化。溶剂蒸发后，通过加入甲苯，然后真空蒸发将纯化产物进一步干燥，得到0.70g标题化合物。
                                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.27(s，1H)，7.83(d，J＝8.48Hz，1H)，7.55(t，J＝8.14Hz，1H)，7.37(d，J＝7.46Hz，1H)，7.11-7.33(m，4H)，5.76(t，J＝7.97Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.47-3.51(m，4H)，3.11-3.42(m，4H)，2.96-3.02(m，1H)，2.71-2.89(m，1H)，2.33-2.47(m，5H)，2.30(s，甲苯，1.2H)，1.89-2.14(m，1H)，1.29(s，9H).MS(ESI)m/e 520(M+H)+.
C29H37N5O4·0.4甲苯·0.3H2O计算值：C 67.97，H 7.32，N 12.46；实测值：C 68.07，H 7.05，N 12.41。
实施例5
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)脲
将实施例4B(0.49g，0.94mmol)溶解于最少量甲醇中。加入1ml5M氢氧化钠/甲醇，环境温度下搅拌反应物1小时。然后用水稀释反应混合物，通过过滤收集产物。与二乙醚一起研磨，然后真空干燥，得到0.35g标题化合物。
                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure A200680050091D0045104024QIETU
 ppm 12.94(s，1H)，9.38(s，1H)，7.80(s，1H)，6.83-7.53(m，6H)，5.73(t，J＝7.97Hz，1H)，3.48-3.51(m，4H)，3.38-3.48(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.40-2.56(m，7H)，1.96-2.03(m，1H)，1.30(s，9H).MS(ESI)m/e 462(M+H)+.
C27H35N5O2·0.3四氢呋喃·0.1H2O计算值：C 69.74，H 7.93，N14.42；
实测值：C 69.70，H 7.73，N 14.30。
实施例6
N-{1-[(苄氧基)乙酰基]-1H-吲唑-4-基}-N′-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲
向实施例56J的化合物(1.05g，3mmol)在10ml吡啶和1.5ml三乙胺中的溶液中加入苄氧基乙酰氯(1ml，1.11g，6mmol)。环境温度下搅拌反应物3天，减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过硅胶层析法(采用2％甲醇/二氯甲烷)将残余物纯化，然后与1:1乙醚：己烷一起研磨，得到1.19g标题化合物。
                                                                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6) 
Figure A200680050091D0046104230QIETU
 ppm 8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86-7.94(m，2H)，7.54(t，J＝8.14Hz，1H)，7.30-7.45(m，6H)，7.27(s，2H)，6.70(d，J＝7.80Hz，1H)，5.16(m，1H)，5.02(s，2H)，4.71(s，2H)，2.91-3.01(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，1.85(dd，J＝12.55，7.80Hz，1H)，1.28(s，9H).MS(ESI)m/e 497(M+H)+.
C30H32N4O3计算值：C 72.56，H 6.49，N 11.28；实测值：C 72.42，H 6.52，N 11.02。
实施例7
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(甲氧基乙酰基)-1H-吲唑-4-基]脲
采用如实施例6中所述的方法制备标题化合物，用甲氧基乙酰氯代替苄氧基乙酰氯。
                                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure A200680050091D0046104317QIETU
 ppm 8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(dd，J＝10.51，8.14Hz，2H)，7.53(t，J＝8.14Hz，1H)，7.24-7.32(m，3H)，6.70(d，J＝7.80Hz，1H)，5.16(q，J＝7.23Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.45(s，3H)，2.96(m，1H)，2.82(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.28(s，9H).MS(ESI)m/e 421(M+H)+.
C24H28N4O3·0.2H2O计算值：C 67.97，H 6.75，N 13.21；实测值：C 68.03，H 6.68，N 13.13。
实施例8
4-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-4-氧代丁酸
向实施例56J(2.09g，6mmol)在50ml四氢呋喃和6ml三乙胺中的溶液中加入琥珀酸酐(1.20g，12mmol)。环境温度下搅拌反应物7天，然后用水和乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到2.95g标题化合物。
                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6) 
Figure A200680050091D0047104509QIETU
 ppm 12.21(s，1H)，8，87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(m，2H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，7.04-7.37(m，3H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.03(q，乙酸乙酯)，3.37-3.42(m，2H)，2.89-3.06(m，1H)，2.75-2.89(m，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.33-2.46(m，1H)，1.99(t，乙酸乙酯)，1.67-1.95(m，1H)，1.28(s，9H)，1.17(t，乙酸乙酯)，MS(ESI)m/e 449(M+H)+.
C25H28N4O4·0.4乙酸乙酯·1.2H2O计算值：C 63.22，H 6.70，N11.09；实测值：C 63.06，H 6.26，N 10.94。
实施例9
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-1H-吲唑-4-基]脲三氟乙酸盐
向实施例56J(3.48g，10mmol)在33ml吡啶和10ml三乙胺中的溶液中加入二甲氨基乙酰氯盐酸盐(4.74g，30mmol)。环境温度下搅拌反应物2天，减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。采用反相HPLC(乙腈-水，采用0.1％三氟乙酸作为洗脱液)将所得粗产物纯化，得到标题化合物。
                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 8.98(s，1H)，8.54(s，1H)，7.85-7.92(m，2H)，7.60(t，J＝8.14Hz，1H)，7.26-7.33(m，3H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.99(s，2H)，3.23-3.37(s，1H，H2O掩盖)，2.96(s，6H)，2.91-3.01(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.28(s，9H).MS(ESI)m/e 434(M+H)+.
C25H31N5O2·1.2三氟乙酸计算值：C 57.70，H 5.69，N 12.28；实测值：C 57.63，H 5.51，N 12.27。
实施例10
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-(1-乙醇酰-1H-吲唑-4-基)脲
将实施例6(1.06g，2.1mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，然后用氢氧化钯(1.10g 20％ Pd(OH)2/碳，湿态)水解。环境温度下在50psi氢气气氛中搅拌反应物16小时。过滤并真空除去溶剂，得到0.54g标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88(t，J＝7.80Hz，2H)，7.52(t，J＝8.14Hz，1H)，7.25-7.37(m，3H)，6.70(d，J＝7.80Hz，1H)，5.43(t，J＝6.44Hz，1H)，5.16(q，J＝7.35Hz，1H)，4.87(d，J＝6.44Hz，2H)，2.66-3.07(m，2H)，2.35-2.48(m，1H)，1.78-1.94(m，1H)，1.22-1.32(m，9H).MS(ESI)m/e 407(M+H)+
实施例11
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基-N-(2-哌啶-1-基乙基)脲
实施例11A
((R)-5-叔丁基-茚-1-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺
采用如实施例4A中所述方法制备标题化合物，用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐。所得粗化合物可不经过纯化而使用。
实施例11B
4-({[[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基](2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
采用如实施例4B中所述方法制备标题化合物，用实施例11A代替实施例4A。所得粗产物采用反相HPLC(乙腈-水，采用0.1％三氟乙酸作为洗脱液)，得到0.32g目标化合物。
                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6) ppm 9.16(s，1H)，8.97(s，1H)，8.34(s，1H)，7.86(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46-7.65(m，1H)，7.30-7.42(m，2H)，7.23(d，J＝7.80Hz，1H)，5.73(t，J＝7.80Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.65-3.89(m，11H)，2.49-2.65(m，1H)，1.30-1.89(m，6H)，1.30(s，9H).MS(ESI)m/e 518(M+H)+.
实施例11C
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基-N-(2-哌啶-1-基乙基)脲
采用如实施例5中所述方法制备标题化合物，用实施例11B代替实施例4B。
                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.89(brs，1H)，10.06(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.03-7.41(m，6H)，5.77(t，J＝7.97Hz，1H)，3.25-3.44(m，2H)，3.06-3.22(m，1H)，2.89-3.05(m，1H)，2.69-2.89(m，1H)，2.32-2.48(m，6H)，1.83-2.06(m，1H)，1.30-1.57(m，6H)，1.29(s，9H).MS(ESI)m/e 460(M+H)+.
C28H37N5O·0.1H2O·0.33NaCl计算值：C 69.96，H 7.80，N 14.57；实测值：C 69.90，H 7.80，N 14.37。
实施例12
5-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-5-氧代戊酸
向实施例56J(0.52g，1.5mmol)在7ml四氢呋喃和1.5ml三乙胺中的溶液中加入戊二酸酐(0.34g，3mmol)。环境温度下搅拌反应物5天，然后用水和乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。实测值：残余物包含大量戊二酸，通过与水一起研磨除去戊二酸，得到0.61g标题化合物。
                                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.10(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.39(s，1H)，7.90(d，J＝4.75Hz，1H)，7.87(d，J＝5.42Hz，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，7.23-7.35(m，2H)，6.71(d，J＝8.14Hz，1H)，5.09-5.27(m，1H)，3.15-3.27(t，J＝7.46Hz，2H)，2.89-3.06(m，1H)，2.73-2.89(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.37(t，J＝7.29Hz，2H)，1.88-2.00(m，2H)，1.77-1.89(m，1H)，1.28(s，9H).MS(ESI)m/e 463(M+H)+.
C26H30N4O4·0.4H2O计算值：C 66.48，H 6.61，N 11.93；实测值：C 66.43，H 6.38，N 11.82。
实施例13
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(磷酰氧基)乙酯
向装于250ml圆底烧瓶中的实施例14D(0.37g，0.6mmol)中加入乙腈(40ml)和0.1％三氟乙酸/水(40ml)，室温下搅拌反应物4天。每24小时加入0.5ml三氟乙酸。4天后，将反应物浓缩得到白色粉，产率为84％。
                                                                           1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；
Figure A200680050091D0050105031QIETU
 1.28(s，9H)，1.74-1.91(m，2H)，2.41-2.54(m，1H)，2.77-3.38(m，2H)，4.18-4.23(m，2H)，4.60-4.63(m，2H)，5.13-5.20(m，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.50(t，J＝8.41，16.18Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，7.90(d，J＝8.27Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.84(s，1H).MS(DCI/NH3)m/z 517；
C24H29N4O7P计算值：C，55.04；H，5.74；N，10.70。实测值：C，55.18；H，5.50；N，10.52。
实施例14
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]乙酯
实施例14A
碳酸2-苄氧基-乙酯4-硝基苯酯
向250ml圆底烧瓶中加入2-苄氧基乙醇(7.54g，49.60mmol)(Aldrich)、氯甲酸4-硝基苯酯(10g，49.60mmol)(Aldrich)、二氯甲烷(100ml)，然后加入吡啶(5.89g，79.10mmol)，室温下搅拌反应物12小时。反应物用200ml二氯甲烷稀释，用1N HCl(100ml)、饱和NaHCO3(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。反应物用SiO2纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1洗脱，得到黄色固体(11.20g)，产率为71％。
                                             1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ 
Figure A200680050091D0050110541QIETU
 3.70-3.80(m，2H)，4.30-4.57(m，2H)，4.61.(s，2H)，7.26-7.40(m，7H)，8.26(d，J＝8.82Hz，2H)；DCI/NH3 m/z 318.00.
实施例14B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯
向250ml圆底烧瓶中加入实施例56J(5.0g，14.40mmol)、无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)和1M叔丁醇钾/四氢呋喃(17.30ml)，室温下搅拌反应物1小时。0℃下向反应混合物中加入实施例14A(5.50g，17.70mmol)，搅拌反应物12小时同时使之升温到室温。将反应物倒入分液漏斗并用乙酸乙酯(200ml)萃取，用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。混合物在SiO2上(用己烷/乙酸乙酯1/1洗脱)纯化，得到白色固体(6.78g)，产率为74％。
                                                                            1HNMR(DMSO-d6，300MHz)；δ 
Figure A200680050091D0051110623QIETU
1.27(s，9H)，1.74-1.84(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.73-2.93(m，3H)，3.61(t，J＝4.41，9.16Hz，2H)，3.75-3.82(m，4H)，5.35-5.37(m，1H)，7.13-7.38(m，7H)，7.70-7.73(m，2H)，7.90-7.94(m，1H)，8.32(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 527.00.
实施例14C
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯
将实施例14B(6.0g，11.40mmol)、20％ Pd/C和乙醇(100ml)加入250ml帕尔摇瓶中。用H2气将容器加压到60psi并室温下摇晃6小时。将反应物过滤并真空浓缩。所得料在SiO2上(用二氯甲烷/CH3OH(98/2))纯化，得到白色固体(4.18g)，产率为84％。
                     1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ 1.32(s，9H)，1.86-1.93(m，2H)，2.57-2.63(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.92-3.95(m，2H)，4.55-4.58(m，2H)，5.27-5.32(t，J＝7.12，14.58，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.52(t，J＝7.80，16.28，1H)，7.73(d，J＝7.72Hz，1H)，7.87(d，J＝8.48Hz，1H)，8.38(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 437.00.
实施例14D
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲       唑-1-甲酸2-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]乙酯
向实施例14C(1.60g，3.70mmol)中加入二氯甲烷(25ml)、四氢呋喃(25ml)、四唑(0.77g，11.0mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.18g，1.50mmol)和N，N-二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(2.04g，7.30mmol)(Aldrich)，室温下搅拌反应物2小时。然后让反应物冷却到0℃，加入30％过氧化氢，室温下搅拌混合物2小时。将反应物倒入分液漏斗中并用水、饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。所得混合物通过HPLC纯化，采用乙腈和0.1％三氟乙酸缓冲剂，得到白色固体，产率为48％。
                                                                           1HNMR(CD3OD，300MHz)；δ 
Figure A200680050091D0052110803QIETU
1.32(s，9H)，1.45(s，18H)，1.83-1.95(m，2H)，2.52.66(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.92-3.06(m，1H)，4.35-4.40(m，2H)，4.73-4.84(m，2H)，5.29(t，J＝7.26，14.68Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.52(t，J＝8.13，16.27Hz，1H)，7.54(d，J＝8.14Hz，1H)，7.76(d，J＝7.80Hz，1H)，8.37(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 629.00；
C32H245N4O7P计算值：C，60.44；H，7.26；N，8.81。实测值：C，60.45；H，7.26；N，8.68。
实施例15
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-(磷酰氧基)丙酯
实施例15A
碳酸3-苄氧基-丙酯4-硝基苯酯
向250ml圆底烧瓶中加入3-苄氧基丙醇(8.24g，49.60mmol)(Aldrich)、氯甲酸4-硝基苯酯(10g，49.60mmol)(Aldrich)、二氯甲烷(100ml)，然后加入吡啶(5.89g，79.10mmol)，室温下搅拌反应物12小时。反应物用200ml二氯甲烷稀释，用1N HCl(100ml)、饱和NaHCO3(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。反应物在SiO2上纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1洗脱，得到黄色油(8.26)，产率为50％。
                                                                   1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ 
Figure A200680050091D0053110903QIETU
 2.03-2.11(m，2H)，3.62(t，J＝6.0，12.0Hz，2H)，4.43(t，J＝6.0，12.0Hz，2H)，4.53(s，2H)，7.26-7.37(m，7H)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 332.0.
实施例15B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-(苄氧基)丙酯
向250ml圆底烧瓶中加入实施例56J(7.35g，21.10mmol)、无水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)和叔丁醇钾(1M/四氢呋喃，25.32ml)，室温下搅拌反应混合物1小时。0℃下向反应混合物中加入实施例15A(7.0g，21.10mmol)，搅拌12小时同时使之升温到室温。将反应混合物倒入分液漏斗，用乙酸乙酯(500ml)萃取并H2O(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。在硅胶上将混合物纯化，用己烷/乙酸乙酯1/1洗脱，得到白色固体(4.96g)，产率为43％。
                                                                              1HNMR(CDCl3，300MHz)；δ 1.27(s，9H)，1.72-1.87(m，1H)，2.07-2.21(m，2H)，2.51-2.61(m，1H)，2.73-2.94(m，3H)，3.64(t，J＝5.77，16.95Hz，2H)，4.49-4.68(m，4H)，5.34-5.39(m，1H)，7.13-7.38(m，7H)，7.70-7.73(m，2H)，7.90-7.94(m，1H)，8.32(s，1H).DCI/NH3 m/z 540.00.
实施例15C
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-羟丙酯
在250ml帕尔摇瓶中加入实施例15B的产物(2.2g，4.10mmol)、20％ Pd/C和乙醇(100ml)。用H2气将容器加压到60psi并在室温下摇晃6小时。将反应物过滤并真空浓缩。在SiO2上用二氯甲烷/CH3OH(98/2)将所得料纯化，得到白色固体(1.57g)，产率为85％。
                 1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ 
Figure A200680050091D0053111000QIETU
1.28(s，9H)，1.81-2.08(m，2H)，2.41-2.52(m，3H)，2.77-2.87(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.55-3.68(m，2H)，4.49(t，J＝4.43，11.82Hz，2H)，5.13-5.20(m，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.50(t，J＝8.14，16.28Hz，1H)，6.67(d，J＝9.13Hz，1H)，7.89(d，J＝8.14Hz，1H)，8.39(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 451.00.
实施例  15D
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]丙酯
向实施例15C的产物(1.49g，3.30mmol)加入二氯甲烷(50ml)、四唑(0.70g，9.90mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.16g，1.30mmol)和N，N-二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(3.15g，9.90mmol)(Aldrich)并室温下搅拌反应物2小时。然后使反应物冷却到0℃并加入30％过氧化氢，室温下搅拌混合物2小时。将反应物倒入分液漏斗并用水、饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。在SiO2上用己烷/乙酸乙酯(1/1)将反应物纯化，得到白色固体(2.12g)，产率为97％。
                                                       1H NMR(CDCl3，300MHz)；δppm1.22(s，9H)，1.30(s，18H)，2.17-2.27(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.81-2.94(m，1H)，3.20-3.51(m，2H)，3.72-3.78(m，2H)，4.12-4.18(m，2H)，4.59(t，J＝6，78，13.22，2H)，5.42(t，J＝7.46，12.24Hz，1H)，7.19-7.32(m，2H)，7.45(t，J＝8.14，16.24Hz，1H)，7.76(d，J＝8.48Hz，1H)，7.95(d，J＝7.80Hz，1H)，8.47(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 642.00.
实施例15E
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-(磷酰氧基)丙酯
向装于250ml圆底烧瓶中的实施例15D的产物(2.12g，3.30mmol)中加入乙腈(40ml)和0.1％三氟乙酸/水(40ml)并室温下搅拌反应物4天。每24小时加入0.5ml三氟乙酸直到第4天。将反应物浓缩，得到白色粉末，产率为81％。
             1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ 
Figure A200680050091D0054111147QIETU
1.32(s，9H)，1.88-1.92(m，1H)，2.22-2.26(m，2H)，2.57-2.63(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.96-3.32(m，1H)，4.21(m，2H)，4.65(t，J＝6.11，12.55Hz，2H)，5.29(t，J＝7.46，14.58Hz，1H)，7.28-7.31(m，3H)，7.52(t，J＝8.14，16.28Hz，1H)，7.73(d，J＝7.45Hz，1H)，7.83(d，J＝8.48Hz，1H)，8.36(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z531.00；
C25H31N4O7P计算值：C，54.45；H，5.59；N，9.92。实测值：C，54.84；H，5.88；N，9.92。
实施例16
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]脲
向实施例56J的化合物(67mg，0.192mmol)在4mL乙醇中的溶液中加入0.5mL 37％甲醛水溶液。室温下搅拌混合物3天，然后真空蒸发。通过硅胶层析法(96:4二氯甲烷:甲醇，洗脱液)将粗产物纯化3天，得到白色固体，24mg(33％)。
            1H NMR(d6-DMSO)δ ppm 8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(dd；1H；J＝7.2，0.8Hz)，7.27(m，4H)，6.67(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(t，1H，J＝7.5Hz)，5.66(d，2H，J＝7.5Hz)，5.15(q，1H，J＝7.5Hz)，2.87(m，2H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H).
实施例17
乙酸{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲酯
将实施例16的产物(50mg，0.132mmol)和乙酸酐(1mL)在60℃加热4小时。将混合物真空蒸发并在硅胶上层析(65:35己烷:乙酸乙酯，洗脱液)，得到白色固体状目标产物，12mg(22％)。
                          1H NMR(d6-DMSO)δ 8.67(s，1H)，8.16(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.27(m，5H)，6.67(d，1H，J＝7.8Hz)，6.34(s，2H)，5.15(q，1H，J＝6.7Hz)，2.85(m，2H)，2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.85(m，1H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)，443(M+Na).
实施例18
3-羟丙酸{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨     基]-1H-吲唑-1-基}甲酯
实施例18A
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙-1-醇
向1，3-丙二醇(1.25g，16.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入咪唑(2.23g，32.8mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(4.97g，18.1mmol)。室温下搅拌反应物3天，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。真空浓缩，得到无色稠油状粗产物，所得产物可直接用于下一步骤。
实施例18B
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸
将实施例18A(～5.0g，16.4mmol)溶解于丙酮(700mL)并在冰中冷却。缓慢加入琼斯试剂(Jones reagent，10mL，通过将26.72g CrO3溶解于23mL浓H2SO4中并用H2O稀释到100mL而制备)。将反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后真空除去丙酮。加入乙酸乙酯，所得溶液用H2O洗涤几次并用盐水洗涤一次。所得溶液用Na2SO4干燥，然后真空蒸发，得到粗黄色油，5.9g(定量)。
MS(ESI+)m/z 351(M+Na)；MS(ESI)m/z 327(M-H).
实施例18C
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸氯甲酯
采用Synth.Commun.2003，33，1683中所述的方法，采用实施例18B的化合物制备标题化合物。
                                                                 1H NMR(d6-DMSO)δ 7.58-7.64(m，4H)，7.37-7.48(m，6H)，5.88(s，2H)，3.80(t，2H，J＝6.1Hz)，2.68(t，2H，J＝5.8Hz)，0.96(s，9H).
实施例18D
3-羟丙酸{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲酯
向实施例56J的化合物(500mg，1.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入60％ NaH(65mg，1.63mmol)。室温下搅拌反应物10分钟，然后用实施例18C(1.35g，～40％纯)/3mL N，N-二甲基甲酰胺处理。60℃下搅拌混合物整夜，然后真空蒸发。向装于聚乙烯瓶中的粗混合物/四氢呋喃(50mL)中加入氟化氢-三乙胺络合物(3mL)。室温下搅拌反应物5小时，然后真空蒸发。在硅胶上层析(97:3二氯甲烷:甲醇-94:6二氯甲烷:甲醇)，得到白色固体状目标产物。
                                                                           1H NMR(d6-DMSO)δ 8.68(s，1H)，8.16(s，1H)，7.75(dd；1H；J＝7.5，1.0Hz)，7.27-7.37(m，5H)，6.68(d，1H，J＝7.8Hz)，6.35(s，2H)，5.15(q，1H，J＝6.9Hz)，4.69(t，1H，J＝5.0Hz)，3.60(m，2H)，2.73-3.01(m，2H)，2.44(t，2H，J＝6.1Hz)，1.78-1.92(m，2H)，1.28(s，9H)；MS(ESI+)m/z451(M+H).
实施例19
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(磷酰氧基)甲酯
实施例19A
硫代碳酸O-仲丁酯O-氯甲酯
将95％甲醇钠(11.5g，0.2摩尔)加入200ml甲醇，将所得溶液冷却到0℃。然后将仲丁硫醇(21.4ml，0.2mol)逐滴加入并搅拌所得溶液2小时。除去溶剂并将残余物蒸发乙醚2次。将300ml二乙醚加入残余物，将所得混合物冷却到-78℃。将氯甲酸氯甲酯(19ml，0.2mol)/75ml乙醚逐滴加入，让反应混合物升温到室温，然后搅拌18小时。反应物通过Celite硅藻土过滤，用乙醚洗涤。将滤出液蒸发，再悬浮于乙醚中，通过硅胶塞过滤，蒸发溶剂，得到29g透明液体。
                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.94(t，J＝7.29Hz，3H)1.36-1.48(m，2H)1.60-1.70(m，2H)2.89-2.95(m，2H)5.76(s，2H).
实施例19B
硫代碳酸O-仲丁酯O-碘甲酯
将实施例19A(6.0g，33mmol)/45mL丙酮与(9.8g 66mmol)碘化钠和(0.3g，3.3mmol)碳酸氢钠混合，在40℃加热4小时。加入100ml二乙醚，混合物用10％碳酸氢钠，然后用1％硫代硫酸钠洗涤直到有机相透明。有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将残余物再悬浮于戊烷中，有机层用10％碳酸氢钠，然后1％硫代硫酸钠洗涤。然后用硫酸镁干燥有机相，蒸发溶剂，得到7.3g透明油。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.93(t，J＝7.29Hz，3H)1.35-1.48(m，2H)1.58-1.70(m，2H)2.88-2.94(m，2H)5.99(s，2H)，
实施例19C
硫代碳酸O-仲丁基酯O-{[二(苄氧基)磷酰基]氧代}甲酯
在20ml四氢呋喃中将实施例19B的产物(7.3g，27mmol)和二苄基磷酸四丁基铵(13.8g，26.6mmol)混合，室温下搅拌24小时。所得混合物用100mL四氢呋喃稀释，通过Celite硅藻土过滤，蒸发溶剂。将残余物再悬浮于200mL 20％乙酸乙酯/己烷中，将沉淀物过滤并用另外100mL 20％乙酸乙酯洗涤。将有机滤出液合并，蒸发溶剂。通过在硅胶上采用20％乙酸乙酯/己烷进行急骤层析获得最终产物。将含产物馏分合并，除去溶剂，得到8.7g(78％)无色油。
                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 0.91(t，J＝7.29Hz，3H)1.31-1.45(m，2H)1.55-1.65(m，2H)2.80-2.90(m，2H)5.07(d，J＝7.80Hz，4H)5.65(d，J＝13.90Hz，2H)7.34(s，10H).
实施例19D
氯甲酸二苄基磷酰氧基甲基酯
将7.3g(17mmol)实施例19C的化合物冷却到4℃。将1.7mL(21mmol)硫酰氯逐滴加入。4℃下将反应物搅拌另外20分钟，将冷却浴移走，室温下搅拌混合物另外3小时。加入二乙醚，然后真空蒸发。高真空将剩余油干燥18小时，得到6.1g(定量的)无色油。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 5.08(d，J＝8.14Hz，4H)5.62(d，J＝14.24Hz，2H)7.35(s，10H).
实施例19E
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}甲酯
在乙腈干冰浴中将在15mL四氢呋喃中的1.6g(4.6mmol)实施例56J的化合物冷却到-40℃。加入1mL(9.1mmol)4-甲基吗啉，然后逐滴加入4.1g(11mmol)实施例19D的化合物。-40℃下搅拌反应物20分钟，然后移走冰浴，让反应物冷却到室温。所得混合物用200mL二乙醚稀释，用25mL水萃取4次，用硫酸镁干燥，加入2mL二甲基甲酰胺，通过旋转蒸发除去乙醚，留下透明油，所述油通过反相HPLC(采用0.1％三氟乙酸/水和乙腈作为移动相)纯化，得到1.3g白色粉。
                                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.31(s，9H)1.88-1.98(m，1H)2.48-2.57(m，1H)2.87(m，1H)2.97-3.05(m，1H)5.16(d，J＝7.98Hz，4H)5.26(q，J＝7.06Hz，1H)6.05(d，J＝14.73Hz，2H)6.79(d，J＝7.67Hz，1H)7.29-7.39(m，13H)7.55(t，J＝8.13Hz，1H)7.74(d，J＝8.29Hz，1H)8.01(d，J＝7.98Hz，1H)8.53(s，1H)8.97(s，1H).MS(ESI)m/z 683.3(M+H)+.
实施例19F
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(磷酰氧基)甲酯
氩气气氛下将在150mL四氢呋喃中的1.3g(1.9mmol)实施例19E加入0.7g 20％Pd(OH)2/碳(湿)。用氢气使容器负荷到60psi并在摇晃下反应3.2小时。通过过滤除去催化剂并除去溶剂。通过反相HPLC(用0.1％三氟乙酸/水和乙腈作为移动相)将所得化合物纯化，获得0.3g标题化合物。
                                                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.28(s，9H)1.79-1.91(m，1H)2.41-2.48(m，1H)2.77-2.88(m，1H)2.91-3.01(m，1H)5.16(q，J＝7.35Hz，1H)5.84(d，.J＝14.24Hz，2H)6.69(d，J＝7.80Hz，1H)7.25-7.33(m，3H)7.52(t，J＝8.14Hz，1H)7.72(d，J＝8.48Hz，1H)7.90(d，J＝7.80Hz，1H)8.44(s，1H)8.86(s，1H)MS(DCI/NH3)m/z 503.2(M+H)+.
实施例20
二氢磷酸3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-3-氧代丙酯
实施例20A
3-{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}丙酸
真空除去3-羟基丙酸的水，将残余物干燥两次除去甲苯0.8g(8.9mmol)并溶解于10mL无水四氢呋喃中。加入1ml(9mmol)4-甲基吗啉，然后加入10mL1M叔丁基二甲基甲硅氧基氯的四氢呋喃溶液，室温下搅拌混合物10分钟。将5g(14.5mmol)N，N-二苄基二异丙基亚磷酰胺和1.2g(17.1mmol)四唑在20mL四氢呋喃中预混合，然后加入反应混合物中，使之室温下反应30分钟。在冰浴中冷却到0℃，然后加入3.5ml 35％过氧化氢水溶液，搅拌混合物30分钟。缓慢加入10mL 10％亚硫酸氢钠，然后加入200mL二乙醚。有机相用10％磷酸二氢钾洗涤三次，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗料在硅胶上(采用己烷和乙酸乙酯(70:30))进行急骤层析获得产物。
          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.65(t，J＝6.10Hz，2H)4.26(q，J＝6.44Hz，2H)5.04(d，J＝8.14Hz，4H)7.33(s，10H).MS(ESI)m/z 351.1(M+H)+.
实施例20B
3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-3-氧代丙基磷酸二苯酯
将在8mL二氯甲烷中的1.1g(3.1mmol)实施例20A和3.1mL 1MN，N’-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液混和并加入在8mL二甲基甲酰胺中的1.0g(2.9mmol)实施例56J。让混合物室温反应18小时。将200mL二乙醚加入混合物中，有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并除去溶剂。通过在硅胶上采用己烷和乙酸乙酯(80:20)急骤层析分离产物。
                                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.28(s，9H)1.79-1.92(m，1H)2.41-2.49(m，1H)2.77-2.89(m，1H)2.91-3.02(m，1H)3.56(t，J＝5.93Hz，2H)4.39-4.49(m，2H)5.01(d，J＝8.14Hz，4H)5.17(q，J＝7.23Hz，1H)6.70(d，J＝7.80Hz，1H)7.25-7.38(m，13H)7.52(t，J＝8.14Hz，1H)7.89(t，J＝8.14Hz，2H)8.41(s，1H)8.85(s，1H).MS(ESI)m/z 681.5(M+H)+.
实施例20C
磷酸二氢3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-3-氧代丙酯
氩气气氛下将在100mL四氢呋喃中的0.45g(0.7mmol)实施例20B加入0.7g 20％Pd(OH)2/碳(湿)。用氢气使容器负荷到60psi并在摇晃下反应3.2小时。通过过滤除去催化剂并蒸发溶剂。通过反相HPLC(用0.1％三氟乙酸/水和乙腈作为移动相)将所得化合物纯化，获得0.15g标题化合物。
               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.28(s，9H)1.79-1.92(m，1H)2.41-2.49(m，1H)2.76-2.88(m，1H)2.89-3.01(m，1H)3.53(t，J＝6.27Hz，2H)4.23-4.32(m，2H)5.17(q，J＝7.12Hz，1H)6.71(d，J＝7.80Hz，1H)7.25-7.33(m，3H)7.52(t，J＝8.14Hz，1H)7.89(t，J＝7.46Hz，2H)8.42(d，J＝0.68Hz，1H)8.86(s，1H).MS(ESI)m/z501.3(M+H)+.
实施例21
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基磷酸
实施例21A
羟甲基磷酸二苄酯
将2.0g(7.63mmol)亚磷酸二苄酯、229mg(7.63mmol)低聚甲醛粉和0.11mL(0.76mmol)三乙胺装入Emrys 5mL反应瓶中。在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将白色混合物在130°加热5分钟。粗油在硅胶上纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到947mg(42％产率)标题化合物，无色油。
                                                    MS(ESI)m/z：181.1，293.0[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：3.83(m，2H)，5.02(d，4H)，5.50(m，1H)，7.37(m，10H).
实施例21B
(4-硝基苯氧基羰氧基甲基)膦酸二苄酯
将20mL二氯乙烷、947mg(3.24mmol)实施例21A、718mg(3.56mmol)氯甲酸4-硝基苯酯和0.31mL(3.89mmol)吡啶装入圆底烧瓶中。0℃下搅拌混合物40分钟，用50mL乙酸乙酯处理，通过硅胶塞过滤，用乙酸乙酯漂洗并浓缩。在硅胶上用30-70％乙酸乙酯/己烷将粗油纯化，得到1.429g(97％产率)标题化合物。
                              MS(ESI)m/z：181.0，351.1，458.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：4.71(d，2H)，5.11(d，4H)，7.39(m，10H)，7.48(d，2H)，8.29(d，2H).
实施例21C
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯
将990mg(2.84mmol)实施例56J溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入3.12mL(3.12mmol)1.0M叔丁醇钾/四氢呋喃，室温下搅拌5分钟，然后加入在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的1.429g(3.12mmol)实施例21B。15分钟后，溶液在200mL乙酸乙酯和200mLH2O之间分配，用盐水和Na2SO4干燥有机层，浓缩。在硅胶上将粗油纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色泡沫状1.622g(86％)标题化合物。
                                                                       MS(ESI)m/z：349.1，667.30[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.79-1.91(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，4.94(d，2H)，5.11-5.23(m，5H)，6.70(d，1H)，7.27(s，2H)，7.29-7.41(m，11H)，7.45(t，1H)，7.62(d，1H)，7.89(d，1H)，8.44(s，1H)，8.86(s，1H).
实施例21D
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸
将1.5g(2.25mmol)实施例21C的化合物加入在不锈钢高压釜中的0.3g 20％Pd(OH)2/C和150mL甲醇的混合物中。将反应器密封并用氮气冲洗，然后用氢气加压(60psi)。室温下搅拌混合物90分钟。产物沉淀，加入150mL四氢呋喃来溶解，过滤掉催化剂，用甲醇和四氢呋喃洗涤，将滤出液浓缩，得到1.08g(99％)标题化合物。
                         MS(ESI)m/z：485.21[M-H]-1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.81-1.88(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，4.56(d，2H)，5.16(q，1H)，6.69(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，1H)，7.72(d，1H)，7.89(d，1H)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H).
实施例22
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙胺盐
使50.2mg(103μmol)实施例21D的化合物悬浮于10mL甲醇中，加入10.4mg(103μmol)三乙胺，室温下搅拌无色溶液10分钟，浓缩并真空干燥。得到61mg(100％产率)白色粉末状标题化合物。
                                    1H NMR(甲醇-d4)δ：1.29(t，9H)，1.32(s，9H)，1.90(m，1H)，2.59(m，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.16(q，6H)，4.54(d，2H)，5.29(t，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.74(d，1H)，7.97(d，1H)，8.36(s，1H).
C23H27N4O6P·1.0三乙胺·0.7甲醇分析计算值：C，58.47；H，7.40；N，11.48。实测值：C，58.46；H，7.38；N，11.44。
实施例23
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-甲氧基乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用甲氧基乙氧基氯甲酸酯代替实施例21B。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，3.33(s，3H)，3.72(m，2H)，4.57(m，2H)，5.15(q，1H)，6.67(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，1H)，7.67(d，1H)，7.88(d，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H).
C25H30N4O4计算值：C，66.65；H，6.71；N，12.44；实测值：C，66.22；H，6.75；N，12.25。
实施例24
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
实施例24A
碳酸2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
向(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲醇(0.4g，3.0mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸二(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(1.15g，4.5mmol)和三乙胺(0.84mL，6.0mmol)。环境温度下搅拌10分钟后，减压浓缩所得混合物，加入饱和NaHCO3(50mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取，将有机相分离并浓缩，得到1.0g粗产物，其无需在下一步骤中进一步纯化而使用。
                  MS(APCI)m/z：273[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：4.50(m，1H)，4.40-4.29(m，2H)，4.04(m，1H)，3.73(dd，J＝6.0 and 9.0Hz，1H)，2.80(s，4H)，1.35(s，3H)，1.30(s，3H).
实施例24B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例24A代替实施例21B。
                                                     MS(ESI)m/z：507.14[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.30(s，3H)，1.35(s，3H)，1.86(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，3.84(dd，1H)，4.10(dd，1H)，4.45(m，3H)，5.15(q，1H)，6.67(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.40(s，1H)，8.83(s，1H).
C28H34N4O5·1.4H2O分析计算值：C，63.24；H，6.97；N，10.53。实测值：C，63.16；H，6.60；N，10.90。
实施例25
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
实施例25A
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯
采用如实施例24A中所述方法制备标题化合物，用4-羟甲基-[1，3]二氧戊环-2-酮代替(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇。
MS(APCI)m/z：259[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：5.13(m，1H)，4.61(m，3H)，4.31(dd，J＝6.0 and 9.0Hz，1H)，2.80(s，4H).
实施例25B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例25A代替实施例21B。
                                                  MS(ESI)m/z：492.93[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，4.44(dd，1H)，4.66(m，3H)，5.15(q，1H)，5.24(m，1H)，6.68(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.51(t，1H)，7.64(d，1H)，7.89(d，1H)，8.42(s，1H)，8.85(s，1H).
C26H28N4O6·0.8H2O分析计算值：C，61.60；H，5.89；N，11.05。实测值：C，61.62；H，5.66；N，11.07。
实施例26
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯
实施例26A
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用苄氧基乙氧基氯甲酸酯代替实施例21B的化合物。
                                                  MS(ESI)m/z：525[M-H]+1HNMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.44(m，1H)，2.82(m，1H)，2.95(m，1H)，3.82(m，2H)，4.61(m，2H)，4.96(s，1H)，5.15(m，1H)，6.67(d，J＝4.5Hz，1H)，7.38-7.25(m，9H)，7.48(t，J＝4.5Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H).
实施例26B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯
环境温度、50psi下，将在乙酸乙酯(10mL)中的实施例26A(0.41g，0.77mmol)和20％ Pd(OH)2/C(0.42g，0.6mmol)氢化两小时。所得混合物通过尼龙过滤器过滤并浓缩，得到标题化合物(0.29g，86％)。
                         MS(ESI)m/z：437.0[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.82(q，2H)，4.46(dd，2H)，5.00(t，1H)，5.15(q，1H)，6.67(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.49(t，1H)，7.69(d，1H)，7.87(d，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H).
C24H28N4O4分析计算值：C，66.04；H，6.47；N，12.84。实测值：C，65.63；H，6.54；N，11.94。
实施例27
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯
实施例27A
(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰氧基)乙酸苄酯
采用如实施例24A中所述方法制备标题化合物，用羟基乙酸苄酯代替(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇。
实施例27B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例27A的化合物代替实施例21B的化合物。
                                                                             MS(ESI)m/z：541.29[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，5.17(m，3H)，5.25(s，2H)，6.69(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.38(m，5H)，7.51(t，1H)，7.68(d，1H)，7.88(d，1H)，8.45(s，1H)，8.87(s，1H).
C31H32N4O5分析计算值：C，68.87；H，5.97；N，10.36。实测值：C，66.93；H，5.05；N，9.98。
实施例28
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲        唑-1-甲酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙酯
实施例28A
碳酸2-苄氧基羰基氨基-乙酯2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯采用如实施例24A中所述方法制备标题化合物，用(2-羟乙基)氨基甲酸苄酯代替(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇。
MS(APCI)m/z：337[M+H]+
实施例28B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例28A的化合物代替实施例21B的化合物。
                                                                        MS(ESI)m/z：570.33[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.85(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.45(q，2H)，4.47(t，2H)，5.01(s，2H)，5.15(q，1H)，6.67(d，1H)，7.27(s，2H)，7.32(m，6H)，7.47(t，1H)，7.55(m，1H)，7.65(d，1H)，7.87(d，1H)，8.39(s，1H)，8.83(s，1H).
C32H35N5O5·0.9H2O分析计算值：C，65.60；H，6.33；N，11.95。实测值：C，65.60；H，5.97；N，11.81。
实施例29
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]乙酸
采用如实施例26B中所述方法制备标题化合物，用实施例27B代替实施例26A。
                                                   MS(ESI)m/z：451.20[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.45(m，1H)，2.85(m，1H)，2.94(m，1H)，4.98(s，2H)，5.18(q，1H)，6.68(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.43(s，1H)，8.86(s，1H)，13.38(brs，1H).
C24H26N4O5·0.8H2O分析计算值：C，62.00；H，5.98；N，12.05。实测值：C，62.13；H，5.78；N，11.79。
实施例30
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-氨基乙酯盐酸盐
环境温度下使实施例28B的产物(0.53g，0.93mmol)和10％Pd/C(0.053g，0.047mmol)/甲醇(50mL)和浓HCl(86μL，1.02mmol)的混合物在60psi氢气下氢化1小时。将所得混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(0.47g，定量产率)。
                                                                           1HNMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.84(m，1H)，2.46(m，1H)，2.85(m，1H)，2.94(m，1H)，4.65(dd，2H)，5.18(q，1H)，6.96(d，1H)，7.26(s，2H)，7.31(s，1H)，7.51(t，1H)，7.69(d，1H)，7.91(d，1H)，8.02(brs，2H)，8.59(s，1H)，9.19(s，1H).1H NMR(甲醇-d4)δ：1.32(s，9H)，1.91(m，1H)，2.59(m，1H)，2.90(m，1H)，3.00(m，1H)，3.45(dd，2H)，4.71(dd，2H)，5.30(t，1H)，7.28(s，2H)，7.32(s，1H)，7.57(t，1H)，7.67(d，1H)，7.90(d，1H)，8.48(s，1H).MS(ESI)m/z：436.2[M+H]+
C24H29N5O3·HCl·1.8 H2O分析计算值：C，57.15；H，6.71；N，13.88。实测值：C，57.21；H，6.55；N，13.60。
实施例31
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯
实施例31A
(4-硝基苯氧基羰氧基)乙酸乙酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用羟基乙酸乙酯代替实施例21A。
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ：8.36(m，2H)，7.57(m，2H)，4.90(s，2H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例31B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例31A的化合物代替实施例21B的化合物。
                                                                       MS(ESI)m/z：479.27[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.24(t，3H)，1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.94(m，1H)，4.20(q，2H)，5.09(s，2H)，5.18(q，1H)，6.69(d，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.45(s，1H)，8.88(s，1H).
就C26H30N4O5·0.4 H2O分析计算值：C，64.29；H，6.39；N，11.53。实测值：C，64.22；H，6.23；N，11.46。
实施例32
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯
实施例32A
(4-硝基苯氧基羰氧基甲基)膦酸二乙酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用羟甲基膦酸二乙酯代替实施例21A的化合物。
                                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ：8.38(d，J＝11.0Hz，2H)，7.60(d，J-11.0Hz，2H)，4.63(d，7.5Hz，2H)，4.10(m，4H)，1.24(t，J＝6.0Hz，6H).
实施例32B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例32A代替实施例21B。
                                              MS(ESI) m/z：543.3[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ：1.26(s，6H)，1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，4.15(m，4H)，4.84(d，2H)，5.15(q，1H)，6.70(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.67(d，1H)，7.88(d，1H)，8.44(s，1H)，8.87(s，1H).
C27H35N4O6P·0.4 H2O分析计算值：C，58.99；H，6.56；N，10.19。实测值：C，59.08；H，6.40；N，10.01。
实施例33
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯
实施例33A
碳酸二乙基氨基甲酰甲酯4-硝基苯酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用N，N-二乙基-2-羟基乙酰胺代替实施例21A。
                                                           1H NMR(DMSO-d6)δ：8.38(d，J＝11.0Hz，2H)，7.57(d，J-11.0Hz，2H)，5.0(s，2H)，3.20(m，4H)，1.12(m6H).
实施例33B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例33A代替实施例21B。
                                                      MS(ESI)m/z：506.32[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.05(t，3H)，1.18(t，3H)，1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，5.18(m，3H)，6.68(d，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，1H)，7.70(d，1H)，7.87(d，1H)，8.42(s，1H)，8.86(s，1H).
就C28H35N5O4·0.7 H2O分析计算值：C，64.90；H，7.08；N，13.51。实测值：C，65.04；H，7.13；N，13.41。
实施例34
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-氧代丙酯
实施例34A
碳酸4-硝基苯酯2-氧代丙酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用1-羟基-丙-2-酮代替实施例21A。
                                 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.35(d，J＝11.0Hz，2H)，7.58(d，J-11.0Hz，2H)，5.00(m2H)，2.16(s，3H).
实施例34B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-氧代丙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例34A代替实施21B。
                                                 MS(ESI)m/z：449.17[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.23(s，3H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，4.84(d，1H)，5.17(q，1H)，5.40(d，1H)，6.69(d，1H)，7.23(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.39(t，1H)，7.82(d，1H)，8.23(s，1H)，8.71(s，1H).
C25H28N4O4·0.3 H2O分析计算值：C，66.15；H，6.35；N，12.34。实测值：C，66.14；H，6.25；N，12.46。
实施例35
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)乙酯
实施例35A
乙酸2-(4-硝基苯氧基羰氧基)-乙酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用乙酸2-羟乙酯代替实施例21A。
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ：8.38(d，J＝11.0Hz，2H)，7.59(d，J-11.0Hz，2H)，4.46(m2H)，4.12(m，2H)，2.05(s，3H).
实施例35B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例35A代替实施例21B。
                                                MS(ESI)m/z：479.27[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.86(m，1H)，2.05(s，3H)，2.48(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，4.41(m，2H)，4.65(m，2H)，5.15(q，1H)，6.69(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.51(t，1H)，7.66(d，1H)，7.88(d，1H)，8.41(s，1H)，8.86(s，1H).
C26H30N4O5·0.4 H2O分析计算值：C，64.29；H，6.39；N，11.53。实测值：C，64.29；H，6.48；N，11.24。
实施例36
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙酯
实施例36A
[2-(4-硝基苯氧基羰氧基)乙基]膦酸二甲酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用(2-羟乙基)膦酸二甲酯代替实施例21A。
                                                                          MS(ESI)m/z：320[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：8.35(d，J＝11.0Hz，2H)，7.56(d，J＝11.0Hz，2H)，4.40(m，2H)，3.70(s，3H)，3.66(s，3H)，2.37(m，2H).
实施例36B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例36A代替实施例21B。
                                                  MS(ESI)m/z：529.25[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.85(m，1H)，2.42(m，3H)，2.85(m，1H)，2.94(m，1H)，3.64(s，3H)，3.68(s，3H)，4.60(m，2H)，5.15(q，1H)，6.68(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，1H)，7.71(d，1H)，7.87(d，1H)，8.40(s，1H)，8.84(s，1H).
C26H33N4O6P·0.5 H2O分析计算值：C，58.09；H，6.38；N，10.42。实测值：C，58.16；H，6.37；N，10.30。
实施例37
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯
实施例37A
(4-硝基苯氧基羰氧基甲基)膦酸二苄酯
采用如实施例21B中所述方法制备标题化合物，用羟甲基膦酸二苄酯代替实施例21A。
                                                                   MS(ESI)m/z：458[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：8.30(d，J＝11.0Hz，2H)，7.51(d，J＝11.0Hz，2H)，7.37(m，10H)，5.13(d，J＝7.5Hz，4H)，4.72(dJ＝8.0Hz，2H).
实施例37B
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯
采用如实施例21C中所述方法制备标题化合物，用实施例37A代替实施例21B的化合物。
                                                          MS(ESI)m/z：349.1，667.30[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s6H)，1.79-1.91(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，4.94(d，2H)，5.11-5.23(m，5H)，6.70(d，1H)，7.27(s，2H)，7.29-7.41(m，11H)，7.45(t，1H)，7.62(d，1H)，7.89(d，1H)，8.44(s，1H)，8.86(s，1H).
C37H39N4O6P分析计算值：C，66.66；H，5.90；N，8.40。实测值：C，66.56；H，5.76；N，8.55。
实施例38
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸
采用如实施例26B中所述方法制备标题化合物，用实施例37B代替实施例26A。
                                               MS(ESI)m/z：485.21[M-H]-1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.81-1.88(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，4.56(d，2H)，5.16(q，1H)，6.69(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，1H)，7.72(d，1H)，7.89(d，1H)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H).1H NMR(甲醇-d4)δ：1.32(s，9H)，1.89(m，1H)，2.59(m，1H)，2.87(m，1H)，3.01(m，1H)，4.72(d，2H)，5.29(t，1H)，7.28(s，2H)，7.32(s，1H)，7.54(t，1H)，7.75(d，1H)，7.90(d，1H)，8.41(s，1H).
就C23H27N4O6P·0.6 H2O分析计算值：C，55.55；H，5.72；N，11.27。实测值：C，55.63；H，5.77；N，10.99。
实施例39
膦酸[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲酯三乙胺盐
向实施例38(0.05g，0.1mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.01g，0.1mmol)，环境温度下搅拌混合物10分钟，减压浓缩并真空干燥，得到0.06g(100％)标题化合物。
                1H NMR(甲醇-d4)δ：1.29(t，9H)，1.32(s，9H)，1.90(m，1H)，2.59(m，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.16(q，6H)，4.54(d，2H)，5.29(t，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.74(d，1H)，7.97(d，1H)，8.36(s，1H).
C23H27N4O6P·1.0三乙胺·0.7甲醇分析计算值：C，58.47；H，7.40；N，11.48。实测值：C，58.46；H，7.38；N，11.44。
实施例40
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸二乙基氨基乙醇盐
采用如实施例39中所述方法制备标题化合物，用二乙基氨基乙醇代替三乙胺。
                                                    1H NMR(甲醇-d4)δ：1.30(t，6H)，1，32(s，9H)，1.90(m，1H)，2.59(m，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.20(m，6H)，3.83(dd，2H)，4.54(d，2H)，5.29(t，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.74(d，1H)，7.98(d，1H)，8.36(s，1H).
C23H27N4O6P·0.8 C6H15NO·0.65甲醇分析计算值：C，56.85；H，6.98；N，11.19。实测值：C，56.85；H，7.01；N，11.23。
实施例41
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙醇胺盐
采用如实施例39中所述方法制备标题化合物，用三乙醇胺代替三乙胺。
                                               1H NMR(甲醇-d4)δ：1.31(s，9H)，1.90(m，1H)，2.59(m，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.37(m，6H)，3.87dd，6H)，4.54(d，2H)，5.29(t，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.74(d，1H)，7.98(d，1H)，8.36(s，1H).
C23H27N4O6P·1.1 C6H15NO3·0.7甲醇分析计算值：C，54.08；H，6.93；N，10.61。实测值：C，54.08；H，6.82；N，10.67。
实施例42
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸哌嗪盐
采用如实施例39中所述方法制备标题化合物，用哌嗪代替三乙胺。
                                           1H NMR(甲醇-d4)δ：1.32(s，9H)，1.90(m，1H)，2.59(m，1H)，2.89(m，1H)，3.01(m，1H)，3.04(s，8H)，4.54(d，2H)，5.29(t，1H)，7.29(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.74(d，1H)，7.97(d，1H)，8.37(s，1H).
C23H27N4O6P·0.9 C4H10N2·1.2 H2O分析计算值：C，54.56；H，6.61；N，13.87。实测值：C，54.58；H，6.74；N，13.76。
实施例43
[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-
吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸，N-甲基-D-氨基葡萄糖盐
采用如实施例39中所述方法制备标题化合物，用N-甲基-D-氨基葡萄糖代替三乙胺。
                                                        1H NMR(甲醇-d4)δ：1.32(s，9H)，1.90(m，1H)，2.59(m，1H)，2.69(s，3H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.15(d，2H)，3.61-3.83(m，5H)，4.04(m，1H)，4.54(d，2H)，5.29(t，1H)，7.28(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，1H)，7.74(d，1H)，7.97(d，1H)，8.37(s，1H).
C23H27N4O6P·1.3 C7H17NO5·0.6 H2O分析计算值：C，51.33；H，6.75；N，9.88。实测值：C，51.45；H，6.61；N，9.78。
实施例47
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-4-基]脲
在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将2-甲氧基甲基-环氧乙烷(0.18g，4.0mmol)、实施例56J(0.35g，1.0mmol)和K2CO3(0.14g，1.0mmol)在乙醇(4.0mL)中的混合物在1200C下加热10分钟。过滤、滤出液浓缩和层析(乙酸乙酯，100％)后，得到两种结构异构体：标题化合物(0.17g，26％)和实施例48中描述的化合物(0.11g，24％)。
                                                                  MS(ESI)m/z：437.14[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.84(m，1H)，2.45(m，1H)，2.84(m，1H)，2.94(m，1H)，3.25(s，3H)，4.05(q，1H)，4.28(dd，1H)，4.34(dd，1H)，5.06(d，1H)，5.16(q，1H)，6.66(d，1H)，7.15(d，1H)，7.24(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.68(d，1H)，8.02(s，1H)，8.55(s，1H).
实施例48
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[2-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲
如实施例47中所述制备和分离标题化合物，得到0.11g(24％)。
                      MS(ESI)：m/z：437.13[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.82(m，1H)，2.44(m，1H)，2.84(m，1H)，2.94(m，1H)，3.22(m，1H)，3.29(s，3H)，4.05(m，1H)，4.31(dd，1H)，4.45(dd，1H)，5.13(q，1H)，5.27(d，1H)，6.56(d，1H)，7.13(m，2H)，7.26(s，2H)，7.30(s，1H)，7.52(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.45(s，1H).
实施例49
3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸甲酯
在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将环氧乙烷-2-甲酸甲酯(0.51g，5.0mmol)、实施例56J(0.35g，1.0mmol)和叔丁醇钠(0.1g，1.0mmol)在甲醇(4.0mL)中的混合物在120℃下加热30分钟。过滤、滤出液浓缩和层析(乙酸乙酯:二氯甲烷1:1-3:1)后，得到两种结构异构体：标题化合物(0.18g，40％)和实施例50中所述化合物(0.12g，27％)。
                           MS(ESI)m/z：451.12[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.84(m，1H)，2.44(m，1H)，2.84(m，1H)，2.94(m，1H)，3.60(s，3H)，4.49-4.64(m，3H)，5.14(q，1H)，6.65(d，1H)，7.13(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.68(d，1H)，8.02(s，1H)，8.56(s，1H).
实施例50
3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸甲酯
如实施例49中所述制备和分离标题化合物，得到0.12g(27％)。
                             MS(ESI)m/z：451.11[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.81(m，1H)，2.47(m，1H)，2.84(m，1H)，2.93(m，1H)，3.67(s，3H)，4.56(m，2H)，4.67(m，1H)，5.13(q，1H)，6.56(d，1H)，7.11(d，2H)，7.26(s，2H)，7.30(s，1H)，7.53(t，1H)，8.21(s，1H)，8.46(s，1H).
实施例51
3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯
在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将环氧乙基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，2.0mmol)、实施例56J(0.35g，1.0mmol)和K2CO3(0.14g，1.0mmol)在乙腈(4.0mL)中的混合物在120℃下加热15分钟。将反应混合物冷却、过滤并浓缩。在硅胶上(乙酸乙酯/己烷65/35-80/20)将粗料纯化，得到标题化合物(0.12g，23％)。
                                                                MS(ESI)m/z：522.15[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.38(s，9H)，1.84(m，1H)，2.45(m，1H)，2.84(m，1H)，2.99(m，3H)，3.92(m，1H)，4.23(dd，1H)，4，29(dd，1H)，5.01(d，1H)，5.14(q，1H)，6.66(d，1H)，6.80(t，1H)，7.13(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.68(d，1H)，8.02(s，1H)，8.56(s，1H).
实施例52
3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸
用1N NaOH(2mL)处理实施例49的化合物(0.31g，0.68mmol)在甲醇(20mL)中的溶液16小时。在冰浴中将混合物冷却，用1N HCl(2mL)处理并减压浓缩。将残余物溶解于二甲基亚砜-甲醇(1:1，3mL)，过滤，通过HPLC(用包含0.1％三氟乙酸的水/乙腈10-100％洗脱)将滤出液纯化(0.12g，27％)。
                                                                             MS(ESI)m/z：437.11[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.84(m，1H)，2.45(m，1H)，2.84(m，1H)，2.94(m，1H)，4.40-4.62(m，3H)，5.14(q，1H)，6.65(d，1H)，7.15(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.68(d，1H)，8.03(s，1H)，8.56(s，1H).
实施例53
3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸
采用如实施例52中所述方法制备标题化合物，用实施例50代替实施例49。
                                             MS(ESI)m/z：437.11[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.82(m，1H)，2.45(m，1H)，2.84(m，1H)，2.93(m，1H)，4.44(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.65(dd，1H)，5.13(q，1H)，6.57(d，1H)，7.11(d，2H)，7.26(s，2H)，7.30(s，1H)，7.54(t，1H)，8.23(s，1H)，8.47(s，1H).
实施例54
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[2-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲
将350mg(1.0mmol)实施例56J、290mg(2.0mmol)4-[(±)-2，3-环氧丙基]-吗啉、139mg(1.0mmol)K2CO3和4mL乙醇装入Emrys5mL反应瓶。在微波炉中将混合物在120℃下加热30分钟，过滤、用乙醇漂洗并浓缩。在硅胶上用5-10％甲醇/乙酸乙酯将结构异构体的～1:1混合物纯化，得到0.32g标题化合物和0.45g实施例55中所述的化合物。
                                           MS(ESI)m/z：492.18[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.80(m，1H)，2.32(dd，2H)，2.42(dd，4H)，2.47(m，1H)，2.84(m，1H)，2.93(m，1H)，3.57(dd，4H)，4.08(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.51(dd，1H)，5.07(d，1H)，5.13(q，1H)，6.57(d，1H)，7.12(m，2H)，7.26(s，2H)，7.30(s，1H)，7.51(dd，1H)，8.24(s，1H)，8.47(s，1H).
实施例55
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲唑-4-基]脲
如实施例54中所述制备并分离标题化合物，产率0.45g。
MS(ESI)m/z：492.19[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.84(m，1H)，2.29(dd，2H)，2.36(dd，4H)，2.44(m，1H)，2.84(m，1H)，2.94(m，1H)，3.52(dd，4H)，4.08(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.85(m，1H)，5.14(q，1H)，6.71(d，1H)，7.15(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.67(d，1H)，8.02(s，1H)，8.59(s，1H).
实施例56
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲
实施例56A
4-硝基-1H-吲唑
4℃下通过机械搅拌用NaNO2(20g，290.0mmol)/水(50mL)处理2-甲基-3-硝基苯胺(20g，129.0mmol)/乙酸(～200mL)。让反应混合物升温到室温并搅拌整夜。减压除去溶剂。残余物用水处理(700mL)并将混合物过滤。在真空烘箱中将固体在45℃干燥整夜，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(s，1H)，8.2-8.05(dd，2H)，7.6(t，1H).
实施例56B
4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
0℃下用实施例56A(1.33g，10mmol)处理NaH(0.3g，12.5mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。让反应混合物升温到室温并搅拌1小时。室温下所得混合物用氯甲酸甲酯(0.9mL，11.7mol)处理并搅拌3小时。所得混合物用水处理并过滤，得到固体状标题化合物。
                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H).
实施例56C
4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
将实施例56B(1.66g，7.5mmo])和10％ Pd/C在乙醇(20mL)中混合并暴露于氢气气氛。将反应混合物在80℃下加热20分钟，使之冷却到室温，通过Celite硅藻土过滤。蒸发滤出液，得到标题化合物。
                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H).
实施例56D
1-(4-叔丁基苯基)-3-氯-1-丙酮
0℃下将叔丁基苯(31ml，200mmol)和3-氯-丙酰氯(19ml，200mmol)在二氯甲烷(75ml)的溶液逐滴加入氯化铝(29.33g，220mmol)在二氯甲烷(300ml)中的悬浮液中。让反应混合物升温到环境温度，搅拌16小时，用逐滴加入的水使其冷却。反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤出液，得到标题化合物，其无需在下一步骤中进一步纯化而使用。
实施例56E
5-叔丁基-1-茚酮
将实施例56D(22.25g，99mmol)溶解于浓硫酸(100ml)中并在95℃水浴上加热2.5小时。将反应混合物冷却、倒在冰上并用二乙醚萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤出液，得到标题化合物，其无需在下一步骤中进一步纯化而使用。
实施例56F
5-叔丁基-1-茚-O-甲基酮肟
将实施例56E(13.41g，71.23mmol)和甲氧基胺盐酸盐(6.68g，80mmol)溶解于吡啶(75ml)中并在环境温度下搅拌16小时。减压蒸发混合物，残余物在水和二乙醚之间分配。合并的有机层用1N盐酸溶液洗涤、用硫酸镁干燥，减压蒸发滤出液，得到标题化合物，其无需在下一步骤中进一步纯化而使用。
实施例56G
5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺
将实施例56F(4.37g，20.2mmol)和10％钯碳(2.2g)在甲醇(50ml)和氨水(10ml)中混合并放入用氢气负荷到60psi的帕尔(Parr)仪器中。将反应物在50℃摇晃16小时。将反应混合物过滤并减压蒸发滤出液。残余物用二乙醚(100ml)处理并用盐酸(1N，3×50ml)萃取。合并的含水萃取物用氢氧化钠(6g)/水(25ml)中和并用二乙醚萃取。将有机萃取物合并，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤出液，得到标题化合物，其无需在下一步骤中进一步纯化而使用。
实施例56H
(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺
将实施例56G(11.70g，61.9mmol，44.4％ ee)、N-乙酰基-(D)-亮氨酸(11.78g，68.1mmol)和乙醇(120mL)混合并在65℃下加热1小时。让溶液冷却到环境温度。将固体过滤并用甲苯洗涤。然后将固体悬浮于甲醇(125mL)并使之回流。让溶液冷却到环境温度并将固体过滤。在40℃下减压干燥固体，得到标题化合物。固体用1N NaOH(100mL)处理并用甲基叔丁基醚萃取。将有机相浓缩，得到自由碱(3.8g，98.7％ ee，采用产自Astec的手性柱通过手性HPLC确定，采用0.1％乙酸和0.06％三乙胺/甲醇移动相)(98.7％ ee)。
实施例56I
4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
用光气(20％/甲苯，25.4ml，48mmol)处理实施例56C(4.59g，24mmol)/甲苯(800ml)。将混合物加热回流3小时，冷却，真空除去溶剂。将在二乙醚(800ml)和三乙胺(20ml)中的残余物过滤，然后用实施例56H(3.78g，20mmol)处理。室温搅拌16小时后，真空除去溶剂，残余物与二乙醚和乙烷的1:1混合物一起研磨，得到标题化合物。
                                                                         1HNMR(DMSO-d6)δ 1.28(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，4.04(s，3H)，5.17(m，1H)，6.73(d，1H)，7.27(s，2H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.39(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI+)407(M+H)+；
元素：C23H26N4O3计算值：C67.96，H6.45，N13.78；实测值：C67.85，H6.51，N13.56。
实施例56J
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲
用5M氢氧化钠的甲醇溶液(8ml，40mmol)处理实施例56I(5.67g，14mmol)/四氢呋喃(20ml)。搅拌30分钟后，反应混合物用水稀释并过滤。将固体风干，得到目标化合物。
                  1H NMR(DMSO-d6)δ 1.27(s，9H)，1.75-1.88(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，5.15(m，1H)，6.84(br，1H)，7.05(d，1H)，7.20，(m，1H)，7.26(s，2H)，7.31(s，1H)，7.69(d，1H)，8.17(s，1H)，8.83(s，1H)；MS(ESI+)：349(M+H)+；
元素分析：C21H24N4O·HCl计算值：C65.53，H6.55，N14.56；实测值：C65.29，H6.63，N14.23。
实施例56K
(1R)-5-叔丁基-茚-1-基胺甲苯磺酸盐
将实施例56H的产物(1.9g，10mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入对甲基苯磺酸(1.76g，10.5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将所得溶液减压蒸馏到约5mL。将内部温度调节到～65℃，加入水(50mL)同时保持内部温度在60℃。添加过程中产物结晶。将混合物保持在～65℃1小时，然后逐渐冷却到～20℃。在～20℃搅拌2小时，通过聚丙烯垫将所得悬浮液过滤，收集粗产品。湿滤饼用水洗涤、干燥，得到标题化合物(2.81g，80％)。
实施例57
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-{1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲唑-4-基}脲
用60％ NaH(45mg，1.13mmol)处理实施例56J的产物(240mg，0.69mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌15min。然后加入4-甲基哌嗪碳酰氯(1.64mmol)，80℃下搅拌反应混合物整夜。然后将其冷却到室温，倒入H2O中，通过过滤收集所得沉淀物。在硅胶上层析(采用97:3 CH2Cl2-甲醇洗脱)，得到目标产物。
        1H NMR(d6-DMSO)δ 8.59(s，1H)，8.07(s，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.44(m，2H)，3.48(m，2H)，3.02(m，4H)，2.90(m，1H)，2.81(m，1H)，2.53(s，3H)，2.42(m，1H)，1.80(m，1H)，1.27(s，9H).MS(DCI)m/z 475(M+H).
C27H34N6O2·0.5H2O：C 67.06，H 7.29，N 17.38；实测值：C 66.87，H 7.22，N 17.04。
实施例58
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2H-吲唑-4-基}脲
如实施例57中所述制备并分离标题化合物。
                                                                              1H NMR(d6-DMSO)δ 8.43(s，1H)，8.20(s，1H)，7.51(d，J＝1.0and7.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.25(m，2H)，7.17(m，2H)，6.58(d，J＝7.5Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.53(m，2H)，3.60(m，2H)，3.11(m，2H)，3.00(m，2H)，2.92(m，1H)，2.81(m，1H)，2.60(s，3H)，2.42(m，1H)，1.80(m，1H)，1.24(s，3H).MS(DCI)m/z 475(M+H).
C27H34N6O2·0.8H2O：C 66.32，H 7.34，N 17.19；实测值：C 66.62，H 7.29，N 16.78。
实施例59
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-1H-吲唑-4-基]脲
向200mL圆底烧瓶中加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(3.50mmol，0.47g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(3.50mmol，0.67g)、N，N-二甲基甘氨酸(2.90mmol，0.30g)和二氯甲烷(36mL)，室温下搅拌反应物10分钟。然后向烧瓶中加入在4mL DMF中的实施例56J(2.90mmol，1.10g)，室温下搅拌反应物24小时。24小时后反应未完成，因此加入另外等量的HOBT和EDCI，室温下搅拌24小时。反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。在SiO2上将所得料纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到油状白色固体，产率为62％。
  1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；
Figure A200680050091D0086113644QIETU
 1.28(s，9H)，1.79-1.91(m，1H)，2.38(s，6H)，2.73-3.01(m，3H)，4.04(s，2H)，5.13-5.20(m，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.54(m，3H)，7.51(t，J＝8.14，16.28，1H)，7.88(t，J＝8.48，13.91Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.84(s，1H).DCI/NH3m/z434.
实施例60
N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-1H-吲唑-4-基]脲盐酸盐
将实施例59的固体溶解于乙酸乙酯/二乙醚(1/10)(20mL)并逐滴加入2N HCl/二乙醚(2.0当量)，搅拌混合物5分钟。将反应物真空浓缩，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；
Figure A200680050091D0087113729QIETU
 1.28(s，9H)，1.77-1.83(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.73-2.94(m，2H)，2.97(s，6H)，5.02(s，2H)，5.14-5.21(m，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.58(t，J＝7.80，15.94Hz，1H)，7.83(d，J＝8.14Hz，1H)，8.03(d，J＝8.14Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.77(s，1H).
C25H31N5O21.7HCl计算值：C，60.60；H，6.65；N，14.13。实测值：C，60.91；H，6.87；N，13.85。MS(DCI/NH3)m/z 434。
实施例61
(R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲
实施例61A
2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸4-硝基苯酯
将2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(Alfa，2.68g，20mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)，加入乙二酰氯(5.2mL，60mmol)和几滴二甲基甲酰胺。搅拌混合物1小时，浓缩到黄色浆液并加入二氯甲烷(40mL)。将4-硝基苯酚(Aldrich，2.78g，20mmol)溶解于吡啶(2.4mL，30mmol)和二氯甲烷(60mL)，然后加入(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯溶液，搅拌混合物1小时。加入1:1乙酸乙酯:己烷，其使所得盐沉淀，然后通过硅胶塞将所述盐过滤。将滤出液浓缩到黄色油并在硅胶上用0-60％乙酸乙酯/己烷层析。得到4.33g(85％产率)黄色固体状实施例61A。
                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.26(s，3H)，3.50(m，2H)，3.71(m，2H)，4.48(s，2H)，7.49(d，J＝9.15Hz，2H)，8.32(d，J＝9.15Hz，2H).MS(DCI)m/z 273.08(M+NH4)+.
实施例61B
(R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲
将实施例56J(1.74g，5.0mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)，然后加入叔丁醇钾(1.0M/THF，5.5mL，5.5mmol)。搅拌溶液5分钟，加入在四氢呋喃(20mL)中的实施例61A(1.40g，5.5mmol)，搅拌溶液另外15分钟。加入乙酸乙酯，所得盐沉淀，通过硅胶塞过滤混合物。将滤出液浓缩并在硅胶上采用0-35％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液层析，得到1.227g(53％产率)固体状实施例61B。
                                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(s，9H)，1.85(m，1H)，2.45(m，1H)，2.82(m，1H)，2.96(m，1H)，3.27(s，3H)，3.53(m，2H)，3.75(m，2H)，4.98(s，2H)，5.16(q，J＝7.34Hz，1H)，6.69(d，，J＝7.80Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，J＝7.97Hz，1H)，7.86(d，J＝8.14Hz，1H)，7.89(d，J＝7.79Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.85(s，1H).MS(ESI)m/z 465.32(M+H)+.
C26H32N4O4·0.22乙酸乙酯·0.15 H2O计算值：C 66.34，H 7.05，N 11.51；实测值：C 66.32，H 6.63，N 11.45。
实施例62
1-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(3，5，5-三甲基己酰基)-1H-吲唑-4-基)脲
实施例62A
3，5，5-三甲基己酸4-硝基苯酯
将4-硝基苯酚(Aldrich，1.39g，10mmol)溶解于吡啶(1.2mL，15mmol)和二氯甲烷(50mL)，冷却到0℃，然后加入3，5，5-三甲基己酰氯(Aldrich，1.9mL，10mmol)，升温到环境温度，搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，使盐沉淀，通过硅胶塞过滤。浓缩滤出液并在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/己烷层析。得到2.79g(100％产率)油状实施例62A。
                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.92(s，9H)，1.05(d，J＝6.78Hz，3H)，1.18(dd，J＝13.90，6.44Hz，1H)，1.34(dd，J＝13.90，4.07Hz，1H)，2.07(m，1H)，2.47(dd，J＝14.92，7.80Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.92，6.11Hz，1H)，7.44(d，J＝9.16Hz，2H)，8.30(d，J＝9.16Hz，2H).MS(DCI)m/z 297.1(M+NH4)+.
实施例62B
1-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(3，5，5-三甲基己酰)-1H-吲唑-4-基)脲
将实施例56J(1.394g，4.0mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，加入叔丁醇钾(1.0M/THF，4.0mL，4.0mmol)，搅拌5分钟，然后加入在四氢呋喃(20mL)中的实施例62A(1.229g，4.4mmol)。搅拌15分钟后，加入1:1乙酸乙酯:己烷，盐沉淀，通过硅胶塞过滤。将滤出液浓缩成泡沫体并在硅胶上采用0-30％乙酸乙酯/己烷层析。得到1.771g(91％产率)泡沫体状的实施例62B产物。
                                                                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.88(s，9H)，1.02(d，J＝6.79Hz，3H)，1.19dd，J＝6.78，3.05Hz，1H)，1.28(s，9H)，1.36(dd，J＝14.07，3.90Hz，1H)，1.84(m，1H)，2.23(m，1H)，2.45(m，1H)，2.82(m，1H)，2.95(m，1H)，3.05(d，J＝4.41Hz，1H)，3.08(d，J＝3.39Hz，1H)，5.16(q，J＝7.46Hz，1H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，J＝7.97Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.14，3.05Hz，2H).8.39(s，1H)，8.82(s.1H).MS(ESI)m/z 489.42(M+H)+.
C30H40N4O2·0.19乙酸乙酯计算值：C 73.10，H 8.28，N 11.09；实测值：C 73.13，H 8.12，N 11.02。
实施例63
4-(3-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸2-乙基己酯
将实施例56J(1.045g，3.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)，加入叔丁醇钾(1.0M/THF，3.0mL，3.0mmol)，搅拌溶液5分钟，然后加入氯甲酸2-乙基己酯(Aldrich，0.65mL，3.3mmol)，搅拌溶液20分钟。溶液在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配，有机层用盐水和硫酸钠洗涤，然后浓缩成油，在硅胶上用0-50％乙酸乙酯/己烷层析。得到1.475g(97％产率)泡沫体状的实施例63产物。
                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.87(m，6H)，1.33(m，17H)，1.81(m，2H)，2.45(m，1H)，2.82(m，1H)，2.96(m，1H)，4.38(dd，J＝5.76，1.70Hz，2H)，5.16(q，J＝7.12Hz，1H)，6.70(d，J＝7.80Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.50(t，J＝8.14Hz，1H)，7.66(d，J＝8.48Hz，1H)，7.89(d，.J＝7.79Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.83(s，1H).MS(ESI)m/z 505.43(M+H)+.
C30H40N4O3·0.14乙酸乙酯计算值：C 71.00，H 8.02，N 10.84；实测值：C 71.23，H 8.36，N 10.53。
实施例64
(R)-1-(1-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲
实施例64A
2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸4-硝基苯酯
将2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸(TCI，3.654g，20.7mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，加入乙二酰氯(5.4mL，62.2mmol)和几滴二甲基甲酰胺，搅拌1小时，浓缩成油并加入二氯甲烷(40mL)。将该溶液加入4-硝基苯酚(Aldrich，2.88g，20.7mmol)在吡啶(2.5mL，31.1mmol)和二氯甲烷(60mL)中的溶液中，搅拌1.5小时。加入1:1乙酸乙酯:己烷，使盐沉淀，通过硅胶塞过滤。将滤出液浓缩成黄色油并在硅胶上采用0-30％乙酸乙酯/己烷层析。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用0.5M碳酸钾(200mL)洗涤，用盐水和硫酸钠干燥，然后蒸发。回收5.63g(91％产率)油状的实施例64A产物。
                                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝7.29Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.48(m，2H)，3.40(t，J＝6.44Hz，2H)，3.54(m，2H)，3.71(m，2H)，4.48(s，2H)，7.49(d，J＝9.16Hz，2H)，8.32(d，J＝9.16Hz，2H).MS(DCI)m/z 315.14(M+NH4)+.
实施例64B
(R)-1-(1-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲
将实施例56J(2.09g，6.0mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入叔丁醇钾(1.0M/THF，6.0mL，6.0mmol)，搅拌溶液5分钟，然后加入在四氢呋喃(40mL)中的实施例64A(1.96g，6.6mmol)，搅拌混合物15分钟。加入1:1乙酸乙酯:己烷，使盐沉淀，通过硅胶塞过滤。将滤出液浓缩并在硅胶上采用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷层析。将固体溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用0.5M碳酸钾(200mL)洗涤，用盐水干燥，通过硅胶塞过滤并将滤出液浓缩。回收2.13g(70％产率)固体状的实施例64B产物。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.82(t，J＝7.29Hz，3H)，1.28(m，11H)，1.41(m，2H)，1.86(m，1H)，2.45(m，1H)，2.82(m，1H)，2.96(m，1H)，3.38(t，J＝6.44Hz，2H)，3.56(m，2H)，3.75(m，2H)，4.99(s，2H)，5.16(q，J＝7.12Hz，1H)，6.70(d，，J＝7.80Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.31(s，1H)，7.52(t，J＝7.97Hz，1H)，7.86(d，J＝8.14Hz，1H)，7.90(d，J＝7.80Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.86(s，1H).MS(ESI)m/z 507.43(M+H)+.
C29H38N4O4·0.25乙酸乙酯计算值：C 68.16，H 7.63，N 10.60；实测值：C 68.16，H 7.74，N 10.61。
实施例65
1-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)脲
实施例65A
7-氟-2，2-二甲基色满-4-酮
室温下将4-氟-2-羟基苯乙酮(Aldrich，1.54g，10mmol)、丙酮(0.95mL，12.9mmol)和吡咯烷(0.83mL，9.94mmol)的混合物在3mL甲苯中搅拌1小时并回流(迪安-斯达克分离器)4小时。冷却到室温后，混合物用乙醚稀释(30mL)并用2N HCl(10mL)和H2O(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥并真空蒸发挥发物，得到粗标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
实施例65B
7-氟-2，2-二甲基色满-4-胺
向实施例65A(415mg，2.14mmol)在甲醇(12mL)的溶液中加入甲氧胺盐酸盐(0.179g，2.14mmol)和吡啶(0.87mL，10.8mmol)。室温搅拌混合物整夜，然后真空蒸发。残余物在乙酸乙酯和H2O之间分配，有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发。将这样得到的残余物溶解于甲醇(8mL)中，室温、4滴浓HCl存在下，在10％ Pd-C上氢化(气球)整夜。过滤掉催化剂(Celite硅藻土)，滤出液真空蒸发。将残余物溶解于乙醚(20mL)中并用1N HCl(3×10mL)萃取。然后用2N NaOH将这些酸性萃取物碱化到Ph为10并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥，然后真空蒸发，得到实施例65B，158mg(48％)。
                                                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.56(m，1H)，6.66(m，1H)，6.48(m，1H)，3.81(m，1H)，2.02(m，2H)，1.35(s，3H)，1.20(s，3H).MS(ESI)m/z 196(M+H).
实施例65C
4-(3-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
室温下将实施例65B(158mg，0.81mmol)和实施例66E(269mg，0.81mmol)和DIEA(0.21mL，1.21mmol)在2mL DMF中搅拌2小时。真空除去DMF，残余物用H2O稀释。通过过滤收集这样形成的沉淀物并风干，得到标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
实施例65D
1-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
将实施例65C(2.35mmol，0.57mmol)悬浮于甲醇(5mL)并用5NNaOH的甲醇溶液(0.6mL，3.0mmol)处理。室温下搅拌混合物30分钟并倒入H2O(30mL)中。通过过滤收集沉淀物并风干，得到标题化合物，68mg(34％)。
                                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.02(br，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.59-6.72(m，3H)，4.97(m，1H)，2.22(m，1H)，1.78(m，1H)，1.42(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z 355(M+H).
实施例65E
1-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)脲
室温下用60％氢化钠(68mg，1.7mmol)处理实施例65D(500mg，1.41mmol)在DMF(7mL)中的溶液，该温度下搅拌混合物1小时。然后加入溴乙基甲基醚(0.15mL，1.6mmol)，室温下搅拌混合物整夜。之后，真空蒸发大部分DMF，然后加入水(50mL)。通过过滤收集所得粘性残余物，然后在硅胶上(98:2 CH2Cl2-CH3OH)层析，得到标题化合物，131mg(23％)。
                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.69(d，J＝6.44Hz，1H)，7.32(dd，J＝15.09，7.63Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.71-6.79(m，2H)，6.61(dd，J＝10.85，2.71Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.51(t，J＝5.43Hz，2H)，3.75(t，J＝5.43Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.20(dd，J＝13.39，6.27Hz，1H)，1.78(dd，J＝13.05，11.02Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI+)m/z 413(M+H)，435(M+Na).
实施例66
4-(3-(4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸3-(二甲氨基)丙酯
实施例66A
4-溴-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
将5-氟-1-茚酮(Aldrich，6.0g，40mmol)分三份加入氯化铝中(13.32g，100mmol)。用机械搅拌器混合40分钟后，用15分钟加入溴(2.5mL，48mmol)。在热水浴(内部温度45-50℃)中将混合物加热2小时。通过注射加入更多溴(0.1mL)，然后继续加热另外30分钟。将溶液倒在12N盐酸(16mL)和冰(80g)的混合物上。用所得冷溶液将烧瓶中的残余焦油漂洗出来。产物萃取到乙酸乙酯中，合并的有机层用水(60mL)洗涤两次，用硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上用10％乙酸乙酯/庚烷急骤层析将产物分离。得到5.90g(64.5％产率)浅黄色固体状的实施例66A化合物。
         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.73(t，J＝5.77Hz，2H)，3.04(t，J＝5.77Hz，2H)，7.44(t，J＝8.48Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.31，4.92Hz，1H).MS(DCI)m/z 247.89(M+NH4)+.
实施例66B
4-溴-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将甲氧胺盐酸盐(1.92g，22.9mmol)加入实施例66A(4.777g，20.9mmol)/吡啶(30mL)中并在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩成浆料，加入乙酸乙酯(200mL)，用1N盐酸(200mL)洗涤，用盐水干燥，通过硅胶塞过滤，并浓缩滤出液。得到5.186g(96％产率)实施例66B。
                                                                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.86(m，2H)，2.99(m，2H)，3.90(s，3H)，7.29(t，J＝8.65Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.48，5.09Hz，1H).MS(DCI)m/z 259.83(M+H)+.
实施例66C
4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将实施例66B(1.29g，5.0mmol)加入环丙基硼酸(Aldrich，558mg，6.5mmol)、磷酸钾(3.71g，17.5mmol)、乙酸钯(II)(56mg，0.25mmol)和三环己基膦(140mg，0.5mmol)在甲苯(20mL)和水(1mL)中的混合物中。在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将混合物在100℃下加热1.5小时。冷却后，通过Celite硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯清洗。将滤出液浓缩成油并在硅胶上用0-15％乙酸乙酯/己烷进行层析。得到1.03g(94％产率)实施例66C。
                                                                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.81(m，2H)，0.93(m，2H)，1.76(m，1H)，2.82(m，2H)，3.06(m，2H)，3.87(s，3H)，7.03(dd，J＝11.19，8.48Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.31，4.92Hz，1H).MS(DCI)m/z220.07(M+H)+.
实施例66D
4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
环境温度、氢气(60psi)下，将实施例66C(1.03g，4.7mmol)、阮内镍(10g)和20％氨/甲醇(90mL)摇晃4小时。通过过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到828mg(产率92％)浅黄色油状实施例66D。
                                                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.73(m，2H)，0.88(m，2H)，1.59(m，1H)，1.73(m，1H)，1.85(brs，2H)，2.34(m，1H)，2.70(m，1H)，2.96(ddd，J＝16.02，8.73，3.05Hz，1H)，4.11(t，J＝7.46Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.14，5.09Hz，1H).MS(DCI)m/z 192.0(M+H)+.
实施例66E
4-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
氮气气氛下，将实施例56C(1.9g，10mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(Fluka，2.8g，11mmol)在乙腈(100mL)中混合48小时。通过过滤分离所得固体，用乙腈(10mL)洗涤，环境温度下真空干燥，得到实施例66E(2.56g，77％)。该产物无需进一步纯化而使用。
实施例66F
1-(4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲环境温度下，将实施例66E(1.44g，4.33mmol)加入在二异丙基乙胺(0.75mL，4.33mmol)和二甲基甲酰胺(30mL)中的实施例66D(828mg，4.33mmol)。用水稀释(100mL)混合物1小时后，将所得白色沉淀物过滤出来，用水洗涤并风干。将湿滤饼悬浮于三乙胺(1.2mL，8.66mmol)、甲醇(100mL)和水(10mL)中。使混合物回流30分钟，冷却到环境温度，用水洗涤(300mL)，通过过滤收集沉淀物，用水清洗并使之变干。将所得滤饼进一步干燥到恒定重量，得到1.439g(95％产率)白色固体状的实施例66F化合物。
                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.78(m，2H)，0.93(m，2H)，1.78(m，1H)，1.87(m，1H)，2.47(m，1H)，2.87(m，1H)，3.05(m，1H)，5.14(q，J＝7.46Hz，1H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H)，6.96dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.06(d，J＝8.48Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.13，4.74Hz，1H)，7.21(t，J＝8.14Hz，1H)，7.67(d，J＝7.12Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，12.99(s，1H).MS(ESI)m/z 351.09(M+H)+.
C20H19FN4O计算值：C 68.56，H 5.47，N 15.99；实测值：C 68.43，H5.41，N 15.34。
实施例66G
碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯3-(二甲氨基)丙酯
向含有二氯甲烷(200mL)的烧瓶中加入二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(5.50g，21.50mmol)和3-(二甲氨基)丙-1-醇(2.43g，23.60mmol)，室温下搅拌混合物12小时。将混合物真空浓缩，在SiO2用1％CH3OH/CH2Cl2洗脱纯化，得到实施例66G(3.7g)，产率为70％。
MS(+APCI)m/z 245(M+H)+.
实施例66H
4-(3-(4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸3-(二甲氨基)丙酯三氟乙酸盐
向实施例66F(0.24g，0.70mmol)和实施例66G(0.335g，1.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入1N KO-t-Bu溶液(0.8mL，0.80mmol)，环境温度下搅拌混合物12小时。将所得溶液浓缩并在反相HPLC(用乙腈/0.1％TFA/水洗脱)将残余物纯化，得到实施例66H(0.124g)，产率为34％。
                                                                  1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0096114625QIETU
 ppm 0.80-0.84(m，2H)，0.92-0.97(m，2H)，1.60-1.82(m，1H)，1.86-2.12(m，2H)，2.28-2.38(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.97(s，6H)，3.40(t，J＝7.80，15.26Hz，2H)，3.71(t，J＝6.44，13.22Hz，1H)，4.21(t，J＝6.10，11.87Hz，1H)，4.61(t，J＝5.77，11.87Hz，2H)，5.27(t，J＝7.46，14.58Hz，1H)，6.83-6.98(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.42-7.67(m，2H)，7.87-7.96(m，1H)，8.40(d，J＝1.02Hz，1H).MS(+APCI)m/z 480(M+H)+.
C26H30N5O3F:1.0TFA计算值：C，56.66；H，5.26；N，11.80。实测值：C，56.84；H，5.43；N，11.92。
实施例67
1-(4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲三氟乙酸盐
实施例67A
4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将甲氧胺盐酸盐(5.7g，68.2mmol)加入4-溴-1-茚酮(Aldrich，13.477g，63.9mmol)/吡啶(50mL)中并在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩成浆料，加入乙酸乙酯(200mL)，用1N盐酸(200mL)洗涤，用盐水干燥，通过硅胶塞过滤，并浓缩滤出液。得到15.248g(99％产率)实施例67A化合物。
                                                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.83(m，2H)，2.96(m，2H)，3.91(s，3H)，7.25(t，J＝7.80Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.63，0.84Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.79，1.01Hz，1H).MS(DCI)m/z 241.90(M+H)+.
实施例67B
4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将实施例67A(1.92g，8.0mmol)加入环丙基硼酸(Aldrich，893mg，10.4mmol)、磷酸钾(5.94g，28.0mmol)、乙酸钯(II)(90mg，0.4mmol)和三环己基膦(224mg，0.8mmol)在甲苯(32mL)和水(1.6mL)中的混合物中。在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将混合物在100℃下加热3小时。冷却后，通过Celite硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯清洗。将滤出液浓缩成油并在硅胶上用0-10％乙酸乙酯/己烷进行层析。得到1.32g(82％产率)实施例67B化合物。
                                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.68(m，2H)，0.95(m，2H)，1.90(m，1H)，2.82(m，2H)，3.05(m，2H)，3.88(s，3H)，6.90(d，J＝7.46Hz，1H)，7.18(t，J＝7.63Hz，1H)，7.36(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 202.09(M+H)+.
实施例67C
4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
环境温度、氢气(60psi)下，将实施例67B(1.32g，6.56mmol)、阮内镍(6.0g)和20％氨/甲醇(40mL)摇晃4小时。通过过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到1.11g(97％产率)实施例67C。
                                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.61(m，2H)，0.90(m，2H)，1.58(dq，J＝12.29，8.45Hz，1H)，1.85(m，，3H)，2.35(m，1H)，2.70(dt，J＝16.05，7.97Hz，1H)，2.97(ddd，J＝15.85，8.73，3.22Hz，1H)，4.17(t，J＝7.46Hz，1H)，6.66(d，J＝7.80Hz，1H)，7.09(m，2H).MS(DCI)m/z 174.12(M+H)+.
实施例67D
1-(4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
环境温度下，将实施例66E(2.13g，6.41mmol)加入在二异丙基乙胺(1.12mL，6.41mmol)和二甲基甲酰胺(50mL)中的实施例67C(1.11g，6.41mmol)中。1小时后，混合物用水(200mL)稀释，将所得白色沉淀物过滤出来，用水洗涤并风干。得到2.44g(98％产率)白色固体状4-(3-(4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。将1.94g这种中间体悬浮于三乙胺(1.4mL，10.0mmol)、甲醇(150mL)和水(15mL)中。使混合物回流30分钟，冷却到环境温度，用水稀释(500mL)，通过过滤收集白色沉淀物，用水清洗并使之变干。将所得湿滤饼冻干到恒定重量，得到1.60g(97％产率)实施例67D化合物。
                                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.66(m，2H)，0.94(m，2H)，1.84(m，1H)，1.91(m，1H)，2.48(m，1H)，2.87(dt，J＝15.94，7.97Hz，1H)，3.07(ddd，J＝15.94，8.81，4.07Hz，1H)，5.20(q，J＝7.46Hz，1H)，6.70(d，J＝7.80Hz，1H)，6.78(m，1H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，7.13(d，J＝4.41Hz，2H)，7.22(t，J＝7.97Hz，1H)，7.68(d，J＝7.12Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.58(s，1H)，12.99(s，1H).MS(ESI)m/z 333.08(M+H)+.
C20H20N4O·0.23H2O计算值：C 71.38，H 6.13，N 16.65；实测值：C 71.40，H 5.95，N 16.42。
实施例67E
1-(4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲三氟乙酸盐
如实施例68E中所述制备标题化合物，用实施例67D(0.18g，0.50mmol)代替实施例68D，用HPLC纯化(乙腈/0.1％TFA/H2O)代替HCl处理。所得料从THF(10mL)中重结晶，得到0.056g(25％产率)。
                       1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0099114832QIETU
 ppm 0.63-0.67(m，2H)，0.90-0.96(m，2H)，1.83-1.93(m，2H)，2.53-2.64(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.31(s，6H)，5.06(s，2H)，5.27-5.28(m，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.24(d，J＝7.67Hz，1H)，7.39(t，J＝8.28，15.96Hz，1H)，7.57(d，J＝7.98Hz，1H)，7.75(d，J＝7.98Hz，1H)，8.53(s，1H).MS(+APCI)m/z 418(M+H)+.
C24H27N5O2:1.0TFA计算值：C，58.75；H，5.31；N，13.18。实测值：C，58.92；H，5.18；N，13.26。
实施例68
1-(5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
实施例68A
5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将甲氧胺盐酸盐(6.75g，80.9mmol)加入5-溴-1-茚酮(Aldrich，15.517g，73.5mmol)/吡啶(75mL)，环境温度下搅拌整夜。将混合物浓缩成浆料，加入乙酸乙酯(200mL)，用1N盐酸(200mL)洗涤，用盐水干燥，通过硅胶塞过滤，并浓缩滤出液。得到17.56g(99％产率)浅褐色固体状实施例68A化合物。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.80(m，2H)，3.01(m，2H)，3.89(s，3H)，7.47(m，2H)，7.63(m，1H).MS(DCI)m/z 239.96(M+H)+.
实施例68B
5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将实施例68A(960mg，4.0mmol)加入环丙基硼酸(Aldrich，447mg，5.2mmol)、磷酸钾(2.97g，14.0mmol)、乙酸钯(II)(45mg，0.2mmol)和三环己基膦(112mg，0.4mmol)在甲苯(16mL)和水(0.8mL)中的混合物中。在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将混合物在100℃下加热3小时。冷却后，通过Celite硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯清洗。将滤出液浓缩成油并在硅胶上用0-10％乙酸乙酯/己烷进行层析。得到657mg(82％产率)实施例68B化合物。
                                                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.70(m，2H)，0.97(m，2H)，1.94(m，1H)，2.77(m，2H)，2.94(m，2H)，3.86(s，3H)，6.99(d，J＝8.14Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.42(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z202.06(M+H)+.
实施例68C
5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
环境温度、氢气(60psi)下，将实施例68B(629mg，3.13mmol)、阮内镍(3.0g)和20％氨/甲醇(40mL)摇晃4小时。通过过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到509mg(94％产率)实施例68C化合物。
                                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.60(m，2H)，0.88(m，2H)，1.54(dq，J＝12.21，8.59Hz，1H)，1.87(m，3H)，2.30(m，1H)，2.63(m，1H)，2.78(ddd，J＝15.77，8.65，3.05Hz，1H)，4.12(t，J＝7.46Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.18(d，J＝7.46Hz，1H).MS(DCI)m/z 157.07(M+H-NH3)+.
实施例68D
1-(5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
环境温度下，将实施例66E(977mg，2.94mmol)加入在二异丙基乙胺(0.51mL，2.94mmol)和二甲基甲酰胺(30mL)中的实施例68C(509mg，2.94mmol)中。用水稀释(100mL)混合物1小时后，将所得白色沉淀物过滤出来，用水洗涤并风干。将湿滤饼悬浮于三乙胺(0.82mL，5.88mmol)、甲醇(75mL)和水(10mL)中。使混合物回流30分钟，冷却到环境温度，用水洗涤(250mL)，通过过滤收集沉淀物，用水清洗并使之变干。将所得滤饼进一步干燥到恒定重量，得到924mg(95％产率)实施例68D。
                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.65(m，2H)，0.92(m，2H)，1.78(m，1H)，1.91(m，1H)，2.44(m，1H)，2.78(m，1H)，2.91(m，1H)，5.14(q，J＝7.46Hz，1H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H)，6.97(m，2H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.68(d，J＝7.46Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.60(s，1H)，12.99(s，1H).MS(ESI)m/z 333.04(M+H)+.
C20H20N4O·0.3 H2O计算值：C 71.11，H 6.15，N 16.59；实测值：C 71.13，H 6.04，N 16.38。
实施例68E
1-(5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
向含有40mL CH2Cl2/DMF(10/1)的圆底烧瓶中加入实施例68D(0.30g，1.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.18g，1.30mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.256g，1.30mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.138g，1.30mmol)，室温下搅拌混合物24小时。混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在SiO2上用乙酸乙酯洗脱将所得料纯化。将所得料溶解于乙酸乙酯/二乙醚(22mL，1/10)中并加入2M HCl/二乙醚(2.0当量)，室温下搅拌溶液5分钟。将所得料真空浓缩，得到白色固体状实施例68E(0.192g)，产率为42％。
  1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0101115042QIETU
 ppm 0.62-0.66(m，2H)，0.91-0.96(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.11(s，6H)，5.02(s，2H)，5.25-5.29(m，1H)，6.93-6.96(m，2H)，7.23(d，J＝7.67Hz，1H)，7.37(t，J＝8.28，15.96Hz，1H)，7.56(d，J＝7.98Hz，1H)，7.74(d，J＝7.98Hz，1H)，8.49(s，1H).MS(+APCI)m/z 418(M+H)+.
C24H27N5O2:1.4HCl计算值：C，61.52；H，6.11；N，14.95。实测值：C，61.87；H，6.15；N，14.82。
实施例69
1-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲
实施例69A
4-(3，3-二甲基丁炔-1-基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-O-甲基酮肟
将实施例66B(1.29g，5.0mmol)加入3，3-二甲基-1-丁炔(Aldrich，0.75mL，6.0mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(175mg，0.25mmol)、碘化铜(I)(48mg，0.25mmol)和三苯基膦(262mg，1.0mmol)在三乙胺(7.5mL)和二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中。在微波炉(Personal Chemistry，个人化学)中将混合物加热到130℃，保持20分钟。通过注射加入另外3，3-二甲基-1-丁炔(1.5mL，12.0mmol)，然后继续加热另外20分钟。冷却后，通过Celite硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯清洗。将滤出液浓缩成油。在硅胶上用0-10％乙酸乙酯/己烷将所得料层析。得到1.32g不纯产物。重复在硅胶上用0-100％二氯甲烷/己烷将所得料层析，得到1.089g(84％产率)实施例69A化合物。
                                                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.31(s，9H)，2.84(m，2H)，2.99(m，2H)，3.89(s，3H)，7.17(dd，J＝9.67，8.65Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.48，5.09Hz，1H).MS(DCI)m/z 260.06(M+H)+.
实施例69B
4-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
环境温度、氢气(60psi)下，将实施例69A(1.065g、4.11mmol)、阮内镍(10g)和20％氨/甲醇(90mL)摇晃16小时。通过过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到843mg(88％产率)绿色油状(Z)-4-(3，3-二甲基-1-丁烯基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺。40℃、氢气(60psi)下将该中间体(700mg，3.0mmol)、阮内镍(7.17g)和甲醇(20mL)摇晃16小时。将混合物过滤并用催化剂(7.01g)在40℃下再处理2小时，在环境温度下再处理14小时。通过尼龙膜将混合物过滤并将滤出液浓缩，得到389mg(55％产率)实施例69B化合物。
                                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.94(s，9H)，1.31(m，2H)，1.60(m，1H)，1.87(brs，2H)，2.34(m，1H)，2.63(m，1H)，2.84(ddd，J＝15.85，8.73，3.22Hz，1H)，4.14(t，J＝7.80Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.51，8.14Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.97，4.92Hz，1H).MS(DCI)m/z 236.1(M+H)+.
实施例69C
1-(4-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
环境温度下，将实施例66E(549mg，1.65mmol)加入实施例69B(389mg，1.65mmol)与二异丙基乙胺(0.29mL，1.65mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中。1小时后，混合物在乙酸乙酯(200mL)和(200mL)之间分配，有机层用盐水和硫酸钠干燥，然后减压蒸发。在硅胶上(用10％甲醇/乙酸乙酯)将残余物层析，得到棕褐色固体状4-(3-(4-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。将该中间体溶解于三乙胺(0.46mL，3.31mmol)、甲醇(50mL)和水(5mL)中。使混合物回流1小时，减压浓缩并在硅胶上用0-10％甲醇/二氟甲烷进行层析，得到413mg(63％产率)固体状实施例69C化合物。
                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.97(s，9H)，1.35(m，2H)，1.87(m，1H)，2.55(m，2H)，2.80(dt，J＝15.60，7.80Hz，1H)，2.96(ddd，J＝16.28，8.47，4.41Hz，1H)，5.17(q，J＝7.12Hz，1H)，6.70(d，J＝7.80Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.18，8.47Hz，1H)，7.07(d，J＝8.47Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.21(t，J＝8.14Hz，1H)，7.67(d，J＝7.45Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，12.99(s，1H).MS(ESI)m/z 395.23(M+H)+.
C23H27FN4O·0.25 H2O·0.20M乙醇计算值：C 68.74，H 7.04，N13.82；实测值：C 68.72，H 7.09，N 13.84。
实施例69D
1-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲盐酸盐
按照实施例68E中所述制备标题化合物，用实施例69C(0.150g，0.40mmol)代替实施例68D。在SiO2上用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)将混合物纯化，得到白色固体。将所得料溶解于乙酸乙酯/二乙醚(22mL，1/10)中并加入2M HCl/二乙醚(2.0当量)，室温下搅拌5分钟。将所得料真空浓缩，得到实施例69D(0.062g)，产率为30％。
                                    1H NMR(300MHz，CD3OD) ppm 1.0(s，9H)，1.35-1.43(m，2H)，1.91-2.01(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，2.97-3.07(m，2H)，3.10(s，6H)，5.02(s，2H)，5.27-5.32(m，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.58(t，J＝8.13，15.93Hz，1H)，7.72(d，J＝7.80Hz，1H)，8.02(d，J＝8.14Hz，1H)，8.47(d，J＝1.02Hz，1H).MS(+APCI)m/z 480(M+H)+.
C27H34N5O2F:1.1 HCl:1.0 H2O计算值：C，60.31；H，6.95；N，13.02。实测值：C，60.57；H，7.32；N，12.83。
实施例70
1-(4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
按照实施例68E中所述制备标题化合物，用实施例66F(0.250g，0.70mmol)代替实施例68D。在SiO2上用1％甲醇/乙酸乙酯将混合物纯化，得到白色固体。将所得料溶解于乙酸乙酯/二乙醚(44mL，1/10)中并加入2M HCl/二乙醚(2.0当量)，室温下搅拌5分钟。将所得料真空浓缩，得到实施例70(0.180g)，产率为54％。
                1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0104121140QIETU
 ppm 0.80-0.84(m，2H)，0.92-0.97(m，2H)，1.74-1.79(m，1H)，1.87-2.00(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，3.10-3.20(m，7H)，5.02(s，2H)，5.25-5.30(m，1H)，6.83-6.90(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.58(t，J＝8.14，15.93Hz，1H)，7.71(d，J＝8.14Hz，1H)，8.03(d，J＝7.46Hz，1H)，8.46(d，J＝0.68Hz，1H).MS(+APCI)m/z 436(M+H)+.
C24H22N5O2F:1.2HCl计算值：C，60.15；H，5.72；N，14.61。实测值：C，60.07；H，5.76；N，14.28。
实施例75
(R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
实施例75A
(R)-2-(4-(3-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸苄酯
如实施例68E中所述制备标题化合物，用实施例56J代替实施例68D和用2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸代替N，N-二甲基甘氨酸。在SiO2上(用5％ CH3OH/CH2Cl2)将混合物纯化，得到实施例75A。
                          1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0105121233QIETU
 ppm 1.32(s，9H)，1.83-1.95(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.92-3.06(m，1H)，4.76(s，2H)，4.84(s，3H)，5.15(s，2H)，5.29(t，J＝7.46，14.58Hz，1H)，7.24-7.42(m，8H)，7.51(t，J＝7.80，15.94Hz，1H)，7.75(d，J＝7.80Hz，1H)，8.01(d，J＝7.84Hz，1H)，8.34(s，1H).MS(+APCI)m/z 554(M+H)+.
实施例75B
(R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
向包含甲醇(100mL)的帕尔(Parr)烧瓶中加入实施例75A(0.85g，1.50mmol)、10％Pd/C(0.20g)和饱和HCl/甲醇(1.1当量)。将氢气气氛(60psi)施用于混合物，将容器在室温下摇晃1小时。过滤混合物，用甲醇(50mL)洗涤并真空浓缩，得到白色固体状实施例75B(0.46g)，产率为73％。
                                                   1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0105121258QIETU
 ppm1.31(s，9H)，1.82-1.98(m，1H)，2.54-2.72(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.91-3.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.91(s，2H)，5.25-5.33(m，1H)，7.17(d，J＝7.46Hz，1H)，7.24-7.34(m，4H)，7.59(d，J＝7.46Hz，1H)，8.01(s，J＝0.68Hz，1H).MS(+APCI)m/z 420(M+H)+.
就C24H29N5O2:1.1 HCl:0.40H2O计算值：C，61.75；H，6.67；N，15.00。实测值：C，62.12；H，7.07；N，14.75。
实施例76
1-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)色满-4-基)脲
实施例76A
3-(3-三氟甲基苯氧基)丙酸
将氢氧化钠(4.24g，106mmol)溶解于水(50ml)中。将3-三氟甲基苯酚(5.19g，32mmol)溶解于25ml氢氧化钠溶液中并加热回流。在15分钟内逐滴加入在另外25ml氢氧化钠中的3-溴丙酸(9.79g，64mmol)。继续回流另外45分钟，分批加入10M氢氧化钠来保持所得溶液的pH接近10。然后冷却反应混合物，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，含水层用盐酸酸化。酸化的含水层用二乙醚萃取。醚层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到2.5g粗产物，其可直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 12.40(宽s，1H)，7.51(t，J 7.5Hz，1H)，7.24(m，3H)，4.23(t，J 6.0Hz，2H)，2.71(t，J 6.0Hz，2H).
实施例76B
7-三氟甲基-色满-4-酮
在水浴中加热多磷酸(10mL)并加入实施例76A(～2.5g)。搅拌30分钟后，将该混合物倒在冰上并用二乙醚萃取两次。合并的有机层用水、NaHCO3水溶液、水洗涤并浓缩。在硅胶上用9:1乙酸乙酯:己烷洗脱将残余物层析，得到固体状标题化合物(0.84g，2个步骤的产率12％)。
                                                                    1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.96(d，J 7.5Hz，1H)，7.40(m，2H)，4.62(t，J 6.0Hz，2H)，2.88(t，J 6.0Hz，2H).MS(DCI/NH3)m/e 234(M+NH4)+.
实施例76C
7-三氟甲基-色满-4-O-甲基酮肟
环境温度下将实施例76B(0.84g，3.88mmol)和甲氧胺盐酸盐(0.65g，7.78mmol，2当量)在吡啶(10mL)中的溶液搅拌18小时并减压浓缩。将残余物溶解于二乙醚中并依次用水、1N HCl和水洗涤。将分离的有机层浓缩，在硅胶上用5:95乙酸乙酯：己烷洗脱将残余物层析，得到标题产物(0.71g，74％)。
                                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.60(d，J7.5Hz，1H，major)，8.00(d，J 7.5Hz，1H，minor)，7.28(m，2H)，4.40(t，J 6.0Hz，2H，major)，4.24(t，J 6.0Hz，2H，minor)，3.98(s，3H，minor)，3.96(s，3H，major)，2.87(t，J6.0Hz，2H，minor)，2.70(t，J 6.0Hz，2H，major).MS(DCI/NH3)m/e 246(M+H)+.
实施例76D
7-三氟甲基-色满-4-基胺
按照实施例66D中所述制备标题化合物，用实施例76C代替实施例66C。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(s，1H)，4.22-4.37(m，2H)，4.08(t，1H，J＝5.4Hz)，2.12-2.22(m，1H)，1.82-1.92(m，1H).MS(DCI)m/e 218(M+H)+.
实施例76E
4-[3-(7-三氟甲基-色满-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯
按照实施例65C中所述制备标题化合物，用实施例76D代替实施例65B。
                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(m，2H)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，5.03(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，4.03(s，3H)，2.19(m，1H)，2.09(m，1H).MS(ESI)m/e 435(M+H)+.
实施例76F
N-1H-吲唑-4-基-N′-[7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
按照实施例65D中所述制备标题化合物，用实施例76E代替实施例65C。
                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.00(宽s，1H)，8.67(s，1HI)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.41-4.20(m，2H)，2.22-2.00(m，2H).S(ESI)m/e 377(M+H)+.
C18H15N4O2F3·0.7 H2O计算值：C 55.59，H 4.25，N 14.40；实测值：C 55.51，H 3.98，N 14.65。
实施例76G
1-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)色满-4-基)脲
按照实施例68E中所述制备标题化合物，用实施例76F代替实施例68D。在SiO2上用3％ CH3OH/CH2Cl2洗脱将混合物纯化，得到固体状标题化合物(0.62g)，产率为46％。
                                                            1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.10-2.34(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，3.11(s，6H)，4.32-4.42(m，2H)，5.03(s，2H)，5.12(t，J＝5.77，11.87Hz，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.50(d，J＝1.01Hz，1H).MS(+APCI)m/z 462(M+H)+.
C22H22N5O3F3:1.1HCl计算值：C，52.69；H，4.64；N，13.96。实测值：C，52.64；H，4.88；N，13.76。
实施例77
1-(8-叔丁基色满-4-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
实施例77A
1-叔丁基-2-(丙炔-2-基氧基)苯环境温度下，将2-叔丁基苯酚(15.02g，15.4ml，100mmol)、炔丙基溴(14.3ml 80％/甲苯，128mmol)和碳酸钾(17.66g，128mmol)一起在200ml乙腈中搅拌5天。减压除去溶剂，将残余物溶解于水中并用二乙醚萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，得到18.86g标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.30(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，4.73(d，J＝2.37Hz，2H)，2.48(t，J＝2.37Hz，1H)，1.39(s，9H).MS(DCI)m/e 206(M+NH4)+.
实施例77B
1-叔丁基-2-(3-氯丙炔-2-基氧基)苯
将实施例77A(18.86g，100mmol)溶解于400ml丙酮中。加入N-氯琥珀酰亚胺(16.02g，120mmol)和乙酸银(1.67g，10mmol)，将混合物加热回流4小时。冷却后，通过过滤除去银盐并减压蒸发滤出液。将残余物溶解于二乙醚中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到26.13g实施例77B，其无需进一步纯化而使用。
                                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.30(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，7.19(td，J＝7.71，1.86Hz，1H)，6.91-6.97(m，2H)，4.73(s，2H)，1.38(s，9H).MS(DCI)m/e 223(M+H)+
实施例77C
8-叔丁基色满-4-酮
将在250ml乙二醇中的实施例77B(25.8g)加热回流4小时。混合物冷却后，倒入水中并用二乙醚萃取。将有机层合并，依次用1N氢氧化钠和碳酸铵洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到残余物，通过硅胶垫采用1:1二氯甲烷:己烷过滤残余物，减压蒸发滤出液，得到13.51g实施例77C化合物。
                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.81(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，6.95(t，J＝7.80Hz，1H)，4.51-4.58(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，1.39(s，9H).MS(DCI)m/e 205(M+H)+
实施例77D
8-叔丁基色满-4-O-甲基酮肟
将实施例77C(13.51g，66mmol)溶解于100ml吡啶中。加入甲氧胺盐酸盐(10g，120mmol)，环境温度下搅拌混合物16小时。减压除去吡啶，残余物在水和二乙醚之间分配。混合物用二乙醚萃取，合并的有机层依次用1N氢氧化钠和1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到14.44g实施例77D，其无需进一步纯化而使用。
             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.79(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.87(t，J＝7.80Hz，1H)，4.18(t，J＝6.27Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.91(t，J＝6.27Hz，2H)，1.36(s，9H).MS(DCI)m/e 234(M+H)+.
实施例77E
8-叔丁基色满-4-胺
环境温度、60psi氢气下，将实施例77D(14.44g，61.9mmol)、1.5g 10％钯碳和400ml 20％氨/甲醇摇晃2.5小时。通过过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到13.50g实施例77E，其无需进一步纯化而使用。
               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.14-7.24(m，3H)6.81-6.89(m，1H)4.22-4.29(m，2H)4.11(t，J＝5.09Hz，1H)2.10-2.25(m，1H)1.90(td，J＝9.16，4.07Hz，1H)1.34-1.37(m，9H).MS(DCI)m/e 206(M+H)+.
实施例77F
4-({[(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
将实施例77E(12.32g，60mmol)、实施例66E(19.94g，60mmol)和二异丙基乙胺(11.63g，16ml，90mmol)溶解于100ml N，N-二甲基甲酰胺中。环境温度下搅拌混合物16小时，用水稀释。通过过滤收集形成的沉淀物，风干，然后悬浮于二乙醚和己烷中，并用二乙醚和己烷的混合物过滤，得到20.6g标题化合物。
                                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.16(dd，J＝8.14，2.37Hz，2H)，6.83-6.93(m，2H)，4.86-4.92(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.09(ddd，J＝17.88，8.90，4.75Hz，2H)，1.34(s，9H).MS(ESI)m/e 423(M+H)+.
实施例77G
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲
将实施例77F(20.6g，48mmol)溶解于100ml四氢呋喃和75ml甲醇的混合物中。加入氢氧化钠(5M/甲醇，50ml，250mmol)，环境温度下搅拌混合物30分钟。所得混合物用水稀释，通过过滤收集形成的沉淀物，得到15.70g标题化合物。
      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝8.14Hz，1H)，6.83-6.94(m，2H)，4.84-4.91(m，1H)，4.37(dt，J＝10.85，4.24Hz，1H)，4.06-4.19(m，1H)，1.99-2.14(m，2H)，1.35(s，9H).MS(ESI)m/e 365(M+H)+.
实施例77H
1-(8-叔丁基色满-4-基)-3-(1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐
按照实施例68E中所述制备标题化合物，用77G代替实施例68D。在SiO2上用乙酸乙酯/CH2Cl2(1/4)洗脱将混合物纯化，然后从THF再结晶，得到固体状标题化合物，产率为67％。
1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A200680050091D0112122209QIETU
 ppm 1.37(s，9H)，2.09-2.16(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，3.10(s，6H)，4.21-4.27(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，5.02-5.04(m，3H)，6.82(t，J＝7.68，15.35Hz，1H)，7.18(d，J＝15.95Hz，2H)，7.57(t，J＝7.97，15.02Hz，1H)，7.75(d，J＝7.98Hz，1H)，8.00(dJ＝8.29Hz，1H)，8.48(s，1H).MS(+APCI)m/z 450(M+H)+.
C25H31N5O3:1.2HCl计算值：C，60.87；H，6.58；N，14.20。实测值：C，60.93；H，6.82；N，13.95。
发明组合物
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。所述组合物包含与一种或多种无毒、药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。所述药物组合物可配制用于口服(固体或液体形式)、非肠道注射或直肠给药。
本文中所用的术语“药学上可接收的载体”是指无毒、惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、胶囊材料或任何类型的配制助剂。可用作药学上可接受的载体的一些材料实例为糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉；麦芽；白明胶；滑石；可可油和拴剂蜡；油如花生油，棉花子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇，和磷酸盐缓冲液及其它无毒相容润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，及着色剂、脱膜剂、涂层剂、甜味剂、调味和芳香剂，防腐剂和抗氧剂也可存在于所述组合物中，根据配制领域技术人员的判断。
本发明药物组合物可口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道、腹膜、局部(如通过粉、药膏或滴剂)、口腔，或口腔或鼻内喷射给给予人和其它哺乳动物。本文中所用的术语“非肠道的”是指给药方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输液。
用于非肠道注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液和补充无菌可注射溶液或分散液的无菌粉。合适含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等及其合适混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯或其合适混合物。可保持合适组合物流动性，如通过使用包衣如卵磷脂，分散液的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂。
这些组合物还可包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物作用。还可能希望包含等渗剂例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的长时间吸收可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和白明胶进行。
某些情况下，为了延长药物的效果，经常希望减缓来自皮下或肌肉注射的药物吸收。这可通过使用水溶性不好的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率可取决于其溶解速率，反过来其溶解速率可取决于晶粒大小和晶形。或者，非肠道给药的药型可通过将所述药物溶解或悬浮于油状赋形剂中进行给药。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、氢氧化铝、斑脱土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
需要的情况下且为了更有效地分布，可将本发明结合到缓释或靶向给药系统如聚合物基体、脂质体和微球体。它们可通过例如通过细菌滤器过滤或通过与无菌剂结合成无菌固体组合物进行灭菌，所述无菌固体组合物可就在使用前溶解于无菌水或某些其它无菌可注射介质。
可注射长效剂型(depot)可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中制备药物的微胶囊基体来制备。根据药物与聚合物之比和所用具体聚合物的性能，可控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物实例包括聚原酸酯和聚酸酐。长效可降解剂型还可通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
所述可注射剂型可进行灭菌，例如通过保留细菌过滤器过滤或通过结合无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
可注射制剂，例如无菌可注射含水或油性悬浮液可按照已知技术采用合适分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可为在无毒、非肠道可吸收稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的合适赋形剂和溶剂有水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。就此目的而言，可使用任何刺激性少的不挥发性油，包括甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备可注射制剂。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。这种固体剂型中，将本发明一种或多种化合物与以下物质混合：至少一种惰性、药学可接受载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或添加剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)结合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、白明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和斑脱土；和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
同类固体组合物也可作为填料用于使用乳糖及高分子量聚乙二醇的软和硬胶囊中。
片剂、糖丸、丸剂和胶囊固体剂型可采用包衣和外壳如肠溶衣和制药领域中众所周知的其它包衣。它们可任选包含乳浊剂且还可为在局部肠道内仅或优选以延迟方式释放活性成分的组合物。用于延缓活性剂释放的材料实例可包括聚合物和蜡。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，所述栓剂可通过将本发明化合物与合适无刺激性载体如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，从而在直肠或阴道内熔化并释放活性化合物。
口服液体剂型包括药学可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含通常用于本领域的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地讲，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包含助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
用于局部或透皮给药本发明化合物的剂型包括药膏、糊剂、乳剂、洗液、凝胶体、粉剂、溶液、喷射液、吸入剂或贴片。使本发明目标化合物与药学可接受载体和可能需要的防腐剂或缓冲剂在无菌条件下混合。还认为滴眼剂、滴耳液、眼膏、粉剂和溶液属于本发明范围。除了本发明活性化合物外，药膏、糊剂、乳剂和凝胶体可包含动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、斑脱土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除了本发明化合物外，粉剂和喷射液可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷射液可还包含常用推进剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。本领域中已知的是：脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质。脂质体通过分散于含水介质中的单或多层水合液晶制备。可使用能形成脂质体的任何无毒、药学可接受的和可代谢脂质。除了本发明化合物外，本发明脂质体组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选脂质为单独或一起使用的天然和合成磷脂和卵磷脂。
制备脂质体的方法在本领域中已知的。参见例如，Prescott，Ed.(爱德华·普若斯科特)，Methods in Cell Biology(细胞生物学方法)，第XIV卷，Academic Press(学术出版社)，New York(纽约)，N.Y.，(1976)，p33以及下列。
用于局部给药本发明化合物的剂型包括粉剂、喷射剂、药膏和吸入剂。活性化合物和药学可接受的载体及任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂在无菌条件下混合。还认为滴眼剂、眼膏、粉剂和溶液属于本发明范围。本发明含水液体组合物也特别有用。
本发明化合物可以无机或有机酸的药学上可接受的盐、酯或酰胺形式使用。本文中所用的术语“药学上可接受的盐、酯或酰胺”包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，所述盐、两性离子、酯和酰胺在有足够医学理由范围内，适合用于接触人和低级动物组织而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理利益/风险比且对其预期用途而言是有效的。
术语“药学上可接受的盐”是指在有足够医学理由范围内、适合用于接触人和低级动物组织而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。所述盐可在本发明化合物最终分离或纯化过程中原位制备或通过使自由碱官能团与合适有机酸反应独立制备。
代表性酸加成盐包括但不限于醋酸盐、已二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟基萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲酸乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。
同样，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化如：低级卤代烷如氯、溴和碘化甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如氯、溴和碘化癸烷、十二烷、十四烷和硬脂酰氯、溴和碘；卤代芳基烷如溴化苄和溴化苯乙烷等。从而获得水或油溶性或分散性产物。
可用于制备药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱性加成盐可在本发明化合物最终分离和纯化过程中通过使含羧酸部分与合适碱如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐或氨或有机伯、仲或叔胺反应在线制备。药学上可接受的盐包括但不局限于：碱金属或碱土金属基阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于制备碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文中所用的术语“药学上可接受的酯”是指本发明化合物的酯，所述酯可在体内水解且包括容易在人体内分解而留下母化合物或其盐的那些。本发明药学上可接受的无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，尽管优选C1-C4烷基酯。式(I)化合物的酯可按照常规方法制备。药学上可接受的酯可通过包含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应附着到羟基。包含羧酸基的化合物的情况下，所述药学上可接受的酯通过包含羧酸基的化合物制备，通过所述化合物与碱如三乙胺和卤代烷、烷基三氟甲磺酸酯(trifilate)，例如碘化甲烷、碘代苄、碘代环戊烷反应。它们还可通过所述化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应。
本文中所用的术语“药学上可接收的酰胺”是指衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺的本发明无毒酰胺。仲胺的情况下，所述胺还可包含一个氮原子的5-或6元杂环。优选衍生自氨的酰胺、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可按照常规方法制备。药学上可接受的酰胺可通过包含伯或仲胺基的化合物制备，通过包含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤反应。包含羧酸基的化合物的情况下，所述药学上可接受的酯采用包含羧酸基的化合物制备，通过所述化合物与碱如三乙胺、脱水剂如二环己基碳化亚胺或羰基二咪唑和烷基胺、二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺、哌啶。它们还可通过所述化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件下及加入分子筛反应制备。所述组合物可包含药学上可接受的前药形式的本发明化合物。
本文中所用的术语“药学上可接收的前药”或“前药”表示本发明化合物的那些前药，在有足够医学理由范围内，适用于于接触人和低级动物组织而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理利益/风险比的那些盐且就它们预期用途而言有效。本发明前药可在体内快速转变成式(I)母化合物，例如通过在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型传输系统的前药)，V.14of the A.C.S.Symposium Series(美国化学会第14卷座谈会系列)和Edward B.Roche，ed.，B ioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，American Pharmaceutical Association and PergamonPress(美国药学协会和圣保罗出版社)(1987)中提供了充分讨论。
本发明考虑了化学合成或通过在体内生物转变成式(I)化合物的药学活性化合物。
本发明方法
本发明化合物和组合物可用于改善或预防涉及TRPV1受体活动的病症，如但不局限于炎症性热痛敏、膀胱过度活动症和尿失禁，如Nolano，M.等，Pain，Vol.81，第135-145页(1999)；Caterina，M.J.andJulius，D.，Annu.Rev.Neurosci.Vol.24，第487-517页(2001)；Caterina，M.J.等，Science Vol.288，第306-313页(2000)；Caterina，M.J.等，Nature Vol.389，第816-824页(1997)；Fowler，C.Urology Vol.55，第60-64页(2000)；和Davis，J.等，Nature Vol.405，第183-187页所述。
本发明还提供包括本发明化合物的药物组合物。药物组合物包含本发明化合物，所述化合物可与一种或多种无毒药物可接受的载体配制在一起。
TRPV1前药的体内评价
在雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3/群)中对前药的药物动力学进行评价。将各化合物制备成在10％ DMSO/PEG-400溶媒中的10μmol/ml溶液。几组大鼠(每组三只)接受10μmol/kg(1ml/kg)静脉内或口服的各化合物。在轻异氟醚麻醉下将静脉剂给药到颈静脉内；口服剂通过管饲法给药。从各大鼠的尾静脉获得给药0.1(仅IV)、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6和8小时后的继续血样。通过离心法分离血浆并冷冻保存直到分析。
通过HPLC-MS/MS确定给予前药和TRPV1拮抗剂化合物的血浆浓度。通过用乙腈进行蛋白质沉淀将化合物从血浆中移走。离心分离后，将上清液转移到干净容器中并用氮气蒸发直干。采用反相HPLC、MS/MS检测和定量将前药和母化合物从共萃取污染物中分离。同时分析加标样与样品。通过锐峰血浆标准对浓度作图的峰面积比(母液/内标)的最小二乘方线性回归分析(非加权的)计算个样品血浆的药浓度。
直接从各大鼠的血浆浓度数据读出最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)。采用WinNonlin(
Figure A200680050091D0119154725QIETU
Version 3.2，Pharsight Corporation，Mountain View，CA(加利福尼亚山景城))将血浆浓度数据进行多指数曲线拟合。所有代表性前药化合物转变成TRPV1拮抗剂化合物。与给予TRPV1拮抗剂化合物的100％Cmax相比，Cmax为2％-100％。

Claims (47)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合：
其中
A为
Figure A200680050091C00022
R1为烷基、环烷基、链烯基；卤素或卤代烷基；
R2为氢或杂环烷基，其中所述杂环烷基的杂环部分未取代或被选自如下的1、2、3或4个取代基取代：烷基、-烷基-ORB和-烷基-N(RB)2；
R3为
Figure A200680050091C00023
或
Figure A200680050091C00024
其中
当R2为氢时，R4
为-C(O)-O-(CH2)mR5、-C(O)(CH2)n-R6、-(CH2)r-R7、-C(O)R8或-CH2C(H)(OH)R9；或
当R2为杂环烷基时，R4为氢；其中所述杂环烷基的杂环部分未取代或被选自如下的1、2、3或4个取代基取代：烷基、-烷基-ORB和-烷基-N(RB)2；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
r为1、2或3；
t为0、1、2、3或4；
u为0、1、2或3；
R5为烷基、
-O-P(O)(ORA)(ORA)、-P(O)(ORA)(ORA)、-ORA、-OC(O)(RA)、杂环、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-C(O)(RA)、-NRARB或-N(RB)C(O)ORA，
R6为烷基、
-OC(O)(RA)、-ORA、-C(O)ORA、-NRARB、-OP(O)(ORA)(ORA)或-P(O)(ORA)(ORA)；
R7为烷氧基、杂环、-OC(O)(RA)、-OC(O)(羟烷基)、-OP(O)(ORA)(ORA)或-P(O)(ORA)(ORA)，
R8为杂环或N(R8a)(R8b)，其中R8a和R8b独立为氢或烷基；
R9为烷氧基烷基、-C(O)ORA、-烷基-N(RB)C(O)ORA或杂环烷基；
R10为烷基；
R11每次出现时独立为氢、烷基或芳基，或连接到单一碳原子的两个R11基一起形成环烷基环；
RA为氢、烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；
RB为氢或烷基；
R5、R7、R8和R9表示的杂环和杂环烷基的杂环部分，各自独立被独立选自如下的0、1、2或3个取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OH、-烷基-C(O)OH和-N(ZA)(ZB)；
ZA和ZB各自独立为氢、烷基、-C(O)烷基、甲酰基、芳基或芳基烷基；和
RA、ZA和ZB表示的芳基和芳基烷基的芳基部分，各自独立用选自如下的0、1、2或3个取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A200680050091C00041
3.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、链烯基；卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00042
和
R4为-(CH2)r-R7。
4.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00043
和
R4为-C(O)(CH2)n-R6。
5.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00051
和
R4为-CH2C(H)(OH)R9。
6.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00052
和
R4为-C(O)R8。
7.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为杂环烷基；
R3为
Figure A200680050091C00053
和
R4为氢。
8.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00061
和
R4为-C(O)-O-(CH2)mR5。
9.权利要求8的化合物，其中
R5为-O-P(O)(ORA)(ORA)。
10.权利要求8的化合物，其中
R5为-P(O)(ORA)(ORA)。
11.权利要求8的化合物，其中
R5为-ORA。
12.权利要求8的化合物，其中
R5为-OC(O)(RA)。
13.权利要求8的化合物，其中
R5为杂环。
14.权利要求8的化合物，其中
R5为-C(O)ORA。
15.权利要求8的化合物，其中
R5选自：-C(O)RA、-N(RB)C(O)ORA、-NRARB和-C(O)N(RB)2。
16.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00062
和
R4为-C(O)R8。
17.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00071
和
R4为-CH2C(H)(OH)R9。
18.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00072
和
R4选自：-C(O)-O-(CH2)mR5、-C(O)(CH2)n-R6和-(CH2)r-R7。
19.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为杂环烷基；
R3为
Figure A200680050091C00073
和
R4为氢。
20.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A200680050091C00081
21.权利要求20的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00082
和
R4为-(CH2)r-R7。
22.权利要求20的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00083
和
R4为-C(O)(CH2)n-R6。
23.权利要求20的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
和
R4为-CH2C(H)(OH)R9。
24.权利要求20的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
和
R4为-C(O)R8。
25.权利要求20的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为杂环烷基；
R3为
Figure A200680050091C00093
和
R4为氢。
26.权利要求20的化合物，其中
R1为烷基、环烷基、卤素或卤代烷基；
R2为氢；
R3为
Figure A200680050091C00101
和
R4为-C(O)-O-(CH2)mR5。
27权利要求26的化合物，其中
R5为-O-P(O)(ORA)(ORA)。
28.权利要求26的化合物，其中
R5为-P(O)(ORA)(ORA)。
29.权利要求26的化合物，其中
R5为-ORA。
30.权利要求26的化合物，其中
R5为-OC(O)(RA)。
31.权利要求26的化合物，其中
R5为杂环。
32.权利要求26的化合物，其中
R5为-C(O)ORA。
33.权利要求26的化合物，其中
R5选自：-C(O)RA、-N(RB)C(O)ORA、-NRARB和-C(O)N(RB)2。
34.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A200680050091C00102
35.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A200680050091C00111
36.权利要求1的化合物，其中
A为
Figure A200680050091C00112
37.选自如下的化合物：
1)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吲唑-4-基]脲；
2)乙酸2-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-氧代乙酯；
3)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-1H-吲唑-4-基-N-(2-吗啉-4-基乙基)脲；
4)N-{1-[(苄氧基)乙酰基]-1H-吲唑-4-基}-N＇-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；
5)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(甲氧基乙酰基)-1H-吲唑-4-基]脲；
6)4-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-4-氧代丁酸；
7)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-1H-吲唑-4-基]脲三氟乙酸盐；
8)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-(1-乙醇酰基-1H-吲唑-4-基)脲；
9)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-1H-吲唑-4-基-N-(2-哌啶-1-基乙基)脲；
10)5-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-5-氧代戊酸；
11)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(磷酰氧基)乙酯；
12)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯；
13)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯；
14)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]乙酯；
15)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-(苄氧基)丙酯；
16)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-羟丙酯；
17)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]丙酯；
18)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸3-(磷酰氧基)丙酯；
19)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]脲；
20)乙酸{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲酯；
21)3-羟丙酸{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}甲酯；
22)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}甲酯；
23)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(磷酰氧基)甲酯；
24)3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-3-氧代丙基磷酸二苄酯；
25)二氢磷酸3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-3-氧代丙酯；
26)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯；
27)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸；
28)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙胺盐；
29)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
30)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；
31)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(2-氧代-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；
32)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)乙酯；
33)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-羟乙酯；
34)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯；
35)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙酯；
36)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]乙酸；
37)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-氨基乙酯盐酸盐；
38)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯；
39)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯；
40)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲基2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；
41)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-氧代丙酯；
42)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)乙酯；
43)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙酯；
44)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸[二(苄氧基)磷酰基]甲酯；
45)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸；
46)膦酸[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲酯三乙胺盐；
47)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸二乙氨基乙醇盐；
48)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙醇胺盐；
49)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸哌嗪盐；
50)[({4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐；
51)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(2-羟基-3-甲氧代丙基)-1H-吲唑-4-基]脲；
52)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[2-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；
53)3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸甲酯；
54)3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸甲酯；
55)3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯；
56)3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-基}-2-羟基丙酸；
57)3-{4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羟基丙酸；
58)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[2-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；
59)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲唑-4-基]脲；
60)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-{1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲唑-4-基}脲；
61)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2H-吲唑-4-基}脲；
62)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-1H-吲唑-4-基]脲；
63)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N＇-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-1H-吲唑-4-基]脲盐酸盐；
64)((R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲；
65)1-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(3，5，5-三甲基己酰基)-1H-吲唑-4-基)脲；
66)4-(3-((R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸2-乙基己酯；
67)(R)-1-(1-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；
68)4-(3-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；
69)1-(7-氟-2，2-二甲基色满-4-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)脲；
70)4-(3-(4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸3-(二甲基氨基)丙酯；
71)1-(4-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲三氟乙酸盐；
72)1-(5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐；
73)1-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(4-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；
74)(R)-1-(4-环丙基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲；
75)(R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1-(2-(甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐；
76)4-[3-(7-三氟甲基-色满-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯；
77)1-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)色满-4-基)脲；
78)4-({[(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；和
79)1-(8-叔丁基色满-4-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲唑-4-基)脲盐酸盐。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1的式(I)化合物，或其治疗可接受的盐、溶剂化物或组合和药学上可接受的载体。
39.一种治疗或预防可通过抑制哺乳动物中TRPV1活性而改善的病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的一种或多种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
40.用于制备用来治疗或预防可通过抑制TRPV1活性而改善的疾病或状况的药物的权利要求1的式(I)化合物。
41.权利要求36的化合物，其中所述疾病或病症与疼痛、炎症、尿失禁和膀胱功能障碍相关。
42.一种治疗或预防与神经病理性疼痛、炎性痛或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
43.一种治疗或预防与膀胱过度活动症或尿失禁或两者相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
44.权利要求2的化合物，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure A200680050091C00171
45.权利要求2的化合物，所述化合物具有式(III)的结构：
Figure A200680050091C00172
46.权利要求20的化合物，所述化合物具有式(IV)的结构：
Figure A200680050091C00173
47.权利要求20的化合物，所述化合物具有式(V)的结构：
Figure A200680050091C00181
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