CN113292485A - 苄基哌嗪脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 - Google Patents

苄基哌嗪脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体公开了一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，尤其涉及通式(Ⅰ)中化合物及其药学上可接受的盐，该药物可以用于预防和/或治疗与TRPV1和/或MOR活性相关的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症；本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；
Figure DDA0003106877740000011

Description

苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及制备方法和 应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以苄基哌嗪脲类化合物为活性成分。
背景技术
瞬时受体电位香草素-1(TRPV1)是第一个被鉴定的哺乳动物热-色氨酸蛋白家族成员，也是迄今为止鉴定最彻底的成员。TRPV1是一种偏爱Ca2+的非选择性阳离子通道，是一种多通道受体，可被天然存在的物质(如辣椒素、樟脑、树脂毒素)、制备剂(如2-APB)、酸(pH<5.9)、内源性脂质(如花椒胺、N-花生酰基多巴胺、白三烯B4)激活。TRPV1的激活触发钙和钠离子的内流，引发一系列事件，导致膜去极化、神经元放电和与疼痛传递相关的分子释放，包括谷氨酸、缓激肽、降钙素基因相关肽和P物质。事实上，各种有效的、选择性的小分子TRPV1拮抗剂已被证明能在啮齿类动物的骨关节炎和骨癌模型中降低自发和诱发疼痛，并在炎症、术后疼痛和神经病理性疼痛的动物模型中显示出疗效。在疼痛管理领域之外，TRPV1拮抗剂也已公开为患有膀胱过度活跃、偏头痛、与炎症性呼吸道疾病相关的慢性咳嗽、肠易激综合征(Ibs)和糖尿病的患者有效。
目前使用的大多数强效止痛药都是通过阿片受体起作用的。阿片受体一般分为四种亚型：μ阿片受体(MOR)、δ阿片受体(DOR)、κ阿片受体(KOR)和σ阿片受体(SOR)。其中μ阿片受体(MOR)是一种抑制性G蛋白偶联受体，存在于脑干和脊髓的各种神经纤维上的突触前和突触后。μ阿片受体激动剂(如哌替啶、芬太尼等)与受体结合后会导致cAMP减少，细胞内钙离子水平降低，并抑制神经纤维神经递质的释放，从而产生镇痛作用。然而，尽管阿片类药物在缓解疼痛方面有令人满意的效果，但持续使用阿片类药物也伴随着过多的不良反应，包括呼吸抑制、耐受性、成瘾性、便秘、恶心和呕吐等。
近年来有文献(例如：Zádor F,et al.Pharmacological Research 2015,102:254-63.)报道TRPV1和阿片受体之间存在着密切的联系。TRPV1拮抗剂能够减少术后疼痛对阿片类药物的需要。因此，TRPV1拮抗剂可能具有治疗阿片成瘾性的潜力，这为未来的镇痛药物治疗提供了一个新的思路。总之，开发新型具有拮抗TRPV1和激动MOR作用的双靶点药物不仅能利用两者的协同效应来提高镇痛活性，而且也有望克服与单一靶向相关的副作用，具有广阔的应用前景和实用价值。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以苄基哌嗪脲类化合物为活性成分。苄基哌嗪脲类化合物对TRPV1具有较强的拮抗性、对MOR具有较强的激动活性，从而对由TRPV1和/或MOR介导的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症具有更好的预防和/或治疗效果。
本发明提供了一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述双靶点药物为通式(Ⅰ)所述结构；
Figure BDA0003106877720000021
通式(Ⅰ)中，Z选自：H、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基或烷氧基；
R选自
Figure BDA0003106877720000031
Ar为苯基或芳香杂环基，还可以改变芳香杂环上取代基的位置；优选地，所述Ar为4-叔丁基-苯基、3-异丙基-苯基、2-甲氧基苯基、4-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基-苯基等。
优选的，上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物中，所述双靶点药物为通式(Ⅰ)所述结构的药学上可接受的盐。
优选的，上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
优选的，上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述双靶点药物为：
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3-异丙基苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3,4-二氯苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、或
上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的药物载体。优选的，药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
优选的，上述药物制剂，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。上述通式(Ⅰ)所示活性成分的剂量将因配方而异。
本发明提供了一种上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的应用，所述双靶点药物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗TRPV1和/或MOR介导的疾病的药物。
优选的，上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的应用，所述的TRPV1和/或MOR介导的疾病包括疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经病症、和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症。
本发明提供了一种上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的制备方法：
(1)以1-Boc-4-哌啶酮为起始原料，经过还原氨化反应制备中间体ⅰ；
(2)中间体ⅰ的Boc脱保护，制备中间体ⅱ；
(3)中间体ⅱ经过亲核取代反应制备中间体ⅲ；
(4)中间体ⅲ经过酰化反应制备中间体ⅳ；
(5)中间体ⅳ经过还原氨化反应制备中间体ⅴ；
(6)中间体ⅴ的Boc脱保护，制备中间体ⅵ；
(7)中间体ⅵ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物ⅶ。图1中A所示的合成路线就属于本方法。
本发明提供了一种上述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的制备方法：
(1)以4-苯基哌啶为起始原料，经过亲核取代反应制备中间体ⅷ；
(2)中间体ⅷ经过还原胺化反应制备中间体ⅸ；
(3)中间体ⅸ的Boc脱保护，制备中间体ⅹ；
(4)中间体ⅹ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物xi。图1中B所示的合成路线就属于本方法。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明开发了一种新结构的化合物，该结构新颖的苄基哌嗪脲类化合物在体外的活性测试中，不仅对TRPV1显示出明显的抑制活性，也能够对MOR显示出明显的激动活性。本发明化合物不仅可以阻断外周和中枢神经系统的疼痛传递，还可以减少与单一靶向相关的副作用，如MOR激动剂引起的恶心、嗜睡和呼吸抑制，以及TRPV1拮抗剂引起的伤害性热感减弱和明显的体温升高，具有广阔的镇痛应用前景和实用价值。
附图说明
图1为本发明双靶点药物的制备路线；
A、B分别表示以1-Boc-4-哌啶酮为起始原料和以4-苯基哌啶为起始原料。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。
在本发明的描述中，如未特殊说明，所用试剂均为市售，所用方法均为本领域常规技术。
实施例1：N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(1))的制备
Figure BDA0003106877720000061
制备方法包括以下步骤：
(a)4-(苯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将苯胺4.582mL(0.0502mol)溶于二氯甲烷200mL，搅拌下依次加入1-Boc-4-哌啶酮10g(0.0502mol)、冰醋酸2.870mL(0.0502mol)、三乙酰氧基硼氢化钠31.911g(0.151mol)，室温搅拌14h，加饱和碳酸氢钠水溶液100mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-(苯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为深黄色固体。
(b)N-苯基哌啶-4-胺的制备
将4-(苯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11.322g(0.0409mol)溶于二氯甲烷100mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸30.429mL(0.409mol)，滴毕，升至室温搅拌1h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，乙酸乙酯萃取10次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-苯基哌啶-4-胺为黄色油状物。
(c)2-(4-(苯氨基)哌啶-1-基)苯甲醛的制备
将N-苯基哌啶-4-胺6.5g(0.0369mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺80mL，依次加入邻氟苯甲醛3.885mL(0.0369mol)、无水碳酸钾15.290g(0.111mol)，120℃反应8h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取4次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-(4-(苯氨基)哌啶-1-基)苯甲醛为黄色固体。
(d)N-(1-(2-甲酰基苯基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺的制备
将2-(4-(苯氨基)哌啶-1-基)苯甲醛6g(0.0214mol)溶于二氯甲烷80mL，依次加入N,N-二异丙基乙胺7.073mL(0.0428mol)、丙酰氯3.736mL(0.0428mol)，室温反应2h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-(1-(2-甲酰基苯基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺为黄色固体。
(e)4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(1-(2-甲酰基苯基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺5.245g(0.0156mol)溶于甲醇70mL，依次加入N-Boc哌嗪3.196g(0.0172mol)、冰醋酸0.892mL(0.0156mol)氰基硼氢化钠2.941g(0.0468mol)，80℃反应4h，减压蒸干溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液50mL，二氯甲烷萃取3次，每次用量40mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝5:1)，得4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为无色油状物。
(f)N-苯基-N-(1-(2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺的制备
将4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6g(0.0118mol)溶于二氯甲烷60mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸17.604mL(0.237mol)，滴毕，升至室温搅拌8h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液70mL，乙酸乙酯萃取5次，每次用量30mL萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-苯基-N-(1-(2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺为白色固体。
(g)N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
将4-叔丁基-苯胺118μL(0.737mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气74mg(0.250mmol)的二氯甲烷溶液2mL、三乙胺306μL(2.213mmol)、N-苯基-N-(1-(2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺300mg(0.737mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝1:1)，得N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺为白色固体，该白色固体产率：60％。实验数据如下：
C36H47N5O2；yield:60％,mp＝107.4-109.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50-7.38(m,3H,Ar-H),7.38-7.33(m,1H,Ar-H),7.32-7.16(m,5H,Ar-H),7.08(ddd,J＝23.2,11.4,4.3Hz,4H,Ar-H),6.35(s,1H,NH),4.75(ddd,J＝12.1,8.5,3.8Hz,1H,Piperidine),3.40(dd,J＝15.4,10.7Hz,6H,Ar-CH2,Piperazine),3.12(d,J＝11.7Hz,2H,Piperidine),2.81(t,J＝11.3Hz,2H,Piperidine),2.48-2.30(m,4H,Piperazine),1.94(q,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.86(d,J＝10.3Hz,2H,Piperidine),1.58-1.41(m,2H,Piperidine),1.29(s,9H,CH3),1.03(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)calcd.for C36H48N5O2[M+H]+582.38025,found582.37885.
实施例2：N-(3-异丙基苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(2))的制备
Figure BDA0003106877720000081
用3-异丙基-苯胺104μL(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(g)中的4-叔丁基-苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(2)，得白色固体，产率：63％。实验数据如下：
C35H45N5O2；yield:63％,mp＝142.9-143.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50-7.31(m,4H,Ar-H),7.29-6.99(m,8H,Ar-H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),6.42(d,J＝8.2Hz,1H,NH),4.75(ddd,J＝12.1,8.4,3.9Hz,1H,Piperidine),3.41(dd,J＝12.9,8.2Hz,6H,Ar-CH2,Piperazine),3.12(d,J＝11.7Hz,2H,Piperidine),2.93-2.74(m,3H,CH,Piperidine),2.49-2.29(m,4H,Piperazine),1.94(q,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.86(d,J＝10.2Hz,2H,Piperidine),1.49(qd,J＝11.9,3.5Hz,2H,Piperidine),1.25(dd,J＝12.4,7.0Hz,6H,CH3),1.03(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)calcd.for C35H46N5O2[M+H]+568.36460,found 568.36346。
实施例3：N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(3))的制备
Figure BDA0003106877720000091
用2-甲氧基-苯胺83μL(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(g)中的4-叔丁基-苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(3)，得白色固体，产率：61％。实验数据如下：
C33H41N5O3；yield:61％,mp＝161.9-163.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18-8.12(m,1H,NH),7.44(tdd,J＝6.8,4.6,2.2Hz,3H,Ar-H),7.40-7.33(m,1H,Ar-H),7.25-7.17(m,1H,Ar-H),7.17-7.10(m,2H,Ar-H),7.11-6.99(m,3H,Ar-H),6.99-6.90(m,2H,Ar-H),6.85(dt,J＝4.2,3.5Hz,1H,Ar-H),4.76(tt,J＝12.0,3.7Hz,1H,Piperidine),3.86(s,3H,Ar-OCH3),3.43(dd,J＝11.9,7.1Hz,6H,Ar-CH2,Piperazine),3.13(d,J＝11.8Hz,2H,Piperidine),2.82(t,J＝11.2Hz,2H,Piperidine),2.48-2.33(m,4H,Piperazine),1.95(q,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.87(d,J＝10.0Hz,2H,Piperidine),1.50(qd,J＝12.0,3.6Hz,2H,Piperidine),1.03(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)calcd.for C33H42N5O3[M+H]+556.32822,found556.32703。
实施例4：N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(4))的制备
Figure BDA0003106877720000101
制备方法包括以下步骤：
(a)4-(苯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将苯胺4.582mL(0.0502mol)溶于二氯甲烷200mL，搅拌下依次加入1-Boc-4-哌啶酮10g(0.0502mol)、冰醋酸2.870mL(0.0502mol)、三乙酰氧基硼氢化钠31.911g(0.151mol)，室温搅拌14h，加饱和碳酸氢钠水溶液100mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-(苯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为深黄色固体。
(b)N-苯基哌啶-4-胺的制备
将4-(苯氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11.5g(0.0416mol)溶于二氯甲烷100mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸30.907mL(0.416mol)，滴毕，升至室温搅拌1h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，乙酸乙酯萃取10次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-苯基哌啶-4-胺为黄色油状物。
(c)2-(4-(苯氨基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
将N-苯基哌啶-4-胺6g(0.0340mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺80mL，依次加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛4.638mL(0.0340mol)、无水碳酸钾14.114g(0.102mol)，120℃反应8h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取4次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-(4-(苯氨基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛为黄色固体。
(d)N-(1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺的制备
将2-(4-(苯氨基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛6g(0.0172mol)溶于二氯甲烷80mL，依次加入N,N-二异丙基乙胺5.696mL(0.0344mol)、丙酰氯3.008mL(0.0344mol)，室温反应2h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-(1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺为黄色固体。
(e)4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺5.5g(0.0136mol)溶于甲醇70mL，依次加入N-Boc哌嗪2.788g(0.0149mol)、冰醋酸0.777mL(0.0136mol)、氰基硼氢化钠2.563g(0.0408mol)，80℃反应4h，减压蒸干溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液50mL，二氯甲烷萃取3次，每次用量40mL，，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝5:1)，得4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为无色油状物。
(f)N-苯基-N-(1-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺的制备
将4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6.5g(0.0113mol)溶于二氯甲烷60mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸16.803mL(0.226mol)，滴毕，升至室温搅拌8h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液70mL，乙酸乙酯萃取5次，每次用量30mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-苯基-N-(1-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺为白色固体。
(g)N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
将4-叔丁基-苯胺68μL(0.422mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气43mg(0.143mmol)的二氯甲烷溶液2mL、三乙胺175μL(1.265mmol)、N-苯基-N-(1-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺200mg(0.422mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝2:1)，得N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺为白色固体，产率：70.1％。实验数据如下：
C37H46F3N5O2；yield:70.1％,mp＝119.4.9-120.5℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.60(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.56-7.43(m,3H,Ar-H),7.42-7.25(m,7H,Ar-H),7.17(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H,Ar-H),6.37(s,1H,NH),4.80(ddd,J＝12.2,8.5,3.8Hz,1H,Piperidine),3.49(d,J＝12.0Hz,6H,Ar-CH2,Piperazine),3.15(d,J＝11.7Hz,2H,Piperidine),2.89(d,J＝11.3Hz,2H,Piperidine),2.45(s,4H,Piperazine),1.97(dt,J＝17.2,8.6Hz,4H,CH2,Piperidine),1.66-1.46(m,2H,Piperidine),1.33(s,9H,Ar-CC3H9),1.07(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)calcd.for C37H47F3N5O2[M+H]+650.36764,found 650.36633。
实施例5：N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(化合物(5))的制备
Figure BDA0003106877720000121
制备方法包括以下步骤：
(a)2-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲醛的制备
将4-苯基-哌啶4g(0.0248mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺70mL，依次加入邻氟苯甲醛2.613mL(0.0248mol)、无水碳酸钾10.282g(0.744mol)，120℃反应8h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取4次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲醛为黄色固体。
(b)4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将2-(4-苯基哌啶-1-基)苯甲醛4.03g(0.0152mol)溶于甲醇70mL，依次加入N-Boc哌嗪3.114g(0.0167mol)、冰醋酸0.869mL(0.0152mol)、氰基硼氢化钠2.865g(0.0456mol)，80℃反应4h，减压蒸干溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液50mL，二氯甲烷萃取3次，每次用量40mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯为无色油状物。
(c)1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪的制备
将4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯6.86g(0.0157mol)溶于二氯甲烷60mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸23.412mL(0.315mol)，滴毕，升至室温搅拌8h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液70mL，乙酸乙酯萃取5次，每次用量30mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪为白色固体。
(d)N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(5)的制备
将4-氟苯胺57μL(0.596mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气60mg(0.202mmol)的二氯甲烷溶液2mL、三乙胺248μL(1.789mmol)、1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪200mg(0.596mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝2:1)，得N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺为白色固体，产率：71.2％。实验数据如下：
C29H33FN4O；yield:71.2％,mp＝167.8-169.1℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.45(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H,Ar-H),7.39-7.19(m,8H,Ar-H),7.15(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.03-6.90(m,2H,Ar-H),6.37(s,1H,NH),3.65(s,2H,Ar-CH2),3.58-3.38(m,4H,Piperazine),3.29(d,J＝11.7Hz,2H,Piperidine),2.81(td,J＝11.4,4.1Hz,2H,Piperidine),2.72-2.59(m,1H,Piperidine),2.59-2.36(m,4H,Piperazine),2.07-1.82(m,4H,Piperidine)；HRMS(ESI)calcd.for C29H34FN4O[M+H]+473.27112,found473.27036。
实施例6：N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(6))的制备
Figure BDA0003106877720000141
制备方法包括以下步骤：
(a)2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
将4-苯基-哌啶5g(0.031mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺70mL，依次加入邻2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛3.840mL(0.031mol)、无水碳酸钾11.685g(0.093mol)，120℃反应8h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取4次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛为黄色固体。
(b)4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛5.5g(0.0165mol)溶于甲醇70mL，依次加入N-Boc哌嗪3.380g(0.0184mol)、冰醋酸0.943mL(0.0165mol)、氰基硼氢化钠3.110g(0.0494mol)，80℃反应4h，减压蒸干溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液50mL，二氯甲烷萃取3次，每次用量40mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为无色油状物。
(c)1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪的制备
将4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4.77g(0.009mol)溶于二氯甲烷60mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸14.071mL(0.189mol)，滴毕，升至室温搅拌8h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液70mL，乙酸乙酯萃取5次，每次用量30mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪为白色固体。
(d)N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
将4-叔丁基-苯胺101μL(0.631mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气63.7mg(0.214mmol)的二氯甲烷溶液2mL、三乙胺262μL(1.895mmol)、1-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪255mg(0.631mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝2:1)，得N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺为白色固体，产率：73.9％。实验数据如下：
C34H41F3N4O；yield:73.9％,mp＝168.7-170.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.39-7.19(m,11H,Ar-H),6.34(s,1H,NH),3.64(s,2H,Ar-CH2),3.56-3.40(m,4H,Piperazine),3.28(d,J＝11.6Hz,2H,Piperidine),2.83(td,J＝11.4,3.0Hz,2H,Piperidine),2.75-2.60(m,1H,Piperazine),2.61-2.43(m,4H,Piperazine),2.02-1.83(m,4H,Piperidine),1.29(s,9H,Ar-CC3H9)；HRMS(ESI)calcd.for C34H42F3N4O[M+H]+579.73166,found 579.32965。
实施例7：N-(3,4-二氯苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(7))的制备
Figure BDA0003106877720000151
用3,4-二氯-苯胺102mg(0.631mmol)替换掉实施例6的步骤(d)中的4-叔丁基-苯胺，其它步骤参照实施例6中的制备方法，制得化合物(7)，得白色固体，产率：75.2％。实验数据如下：
C30H31Cl2F3N4O；yield:75.2％,mp＝95.7-96.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.61(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.40-7.26(m,7H,Ar-H),7.23(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H,Ar-H),7.17(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H,Ar-H),6.60(s,1H,NH),3.64(s,2H,Ar-CH2),3.56-3.37(m,4H,Piperazine),3.27(d,J＝11.7Hz,2H,Piperidine),2.83(td,J＝11.4,2.7Hz,2H,Piperidine),2.74-2.58(m,1H,Piperazine),2.57-2.40(m,4H,Piperazine),2.02-1.84(m,4H,Piperidine)；HRMS(ESI)calcd.for C30H32Cl2F3N4O[M+H]+591.18998,found 579.18921。
实施例8：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(8))的制备
Figure BDA0003106877720000161
用2,4-二甲基-苯胺79μL(0.631mmol)替换掉实施例6的步骤(d)中的4-叔丁基-苯胺，其它步骤参照实施例6中的制备方法，制得化合物(8)，得白色固体，产率：70.7％。实验数据如下：
C32H37F3N4O；yield:75.2％,mp＝173.8-174.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.39-7.27(m,6H,Ar-H),7.27-7.16(m,1H,Ar-H),6.97(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),6.04(s,1H,NH),3.65(s,2H,Ar-CH2),3.47(d,J＝4.4Hz,4H,Piperazine),3.29(d,J＝11.5Hz,2H,Piperidine),2.83(td,J＝11.4,2.8Hz,2H,Piperidine),2.74-2.60(m,1H,Piperazine),2.54(d,J＝4.3Hz,4H,Piperazine),2.27(s,3H,Ar-CH3),2.19(s,3H,Ar-CH3),2.02-1.85(m,4H,Piperidine)；HRMS(ESI)calcd.forC32H38F3N4O[M+H]+551.29922,found 551.29803。
实施例9：N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物(9))的制备
Figure BDA0003106877720000171
用3,4-二甲氧基-苯胺97mg(0.631mmol)替换掉实施例6的步骤(d)中的4-叔丁基-苯胺，其它步骤参照实施例6中的制备方法，制得化合物(9)，得白色固体，产率：69％。实验数据如下：
C32H37F3N4O3；yield:69％,mp＝98.3-98.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.41-7.27(m,6H,Ar-H),7.27-7.20(m,1H,Ar-H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),6.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H,Ar-H),6.35(s,1H,NH),3.84(d,J＝8.8Hz,6H,Ar-OCH3),3.65(s,2H,Ar-CH2),3.48(d,J＝4.5Hz,4H,Piperazine),3.28(d,J＝11.6Hz,2H,Piperidine),2.84(td,J＝11.4,2.7Hz,2H,Piperidine),2.74-2.61(m,1H,Piperazine),2.55(d,J＝4.2Hz,4H,Piperazine),2.02-1.84(m,4H,Piperidine)；HRMS(ESI)calcd.for C32H38F3N4O3[M+H]+583.28905,found583.28760。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
实验例1、本发明部分化合物对TRPV1受体的体外活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。
化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用DMSO配成10mM初始浓度，用台氏液稀释成0.1mM测试浓度，其中辣椒碱稀释成250nM。钙离子荧光探针初始浓度为5mM，用每毫升含有33mg Pluronic F-127的HBSS稀释成浓度为0.05mM。向每孔约含有10000个HEK-293-TRPV1细胞(E.L.Poul,et al.,J.Biomol.Screening.7(1)(2002)57-65.)加10μL 0.05mM浓度的钙离子荧光探针，37℃温孵。20min后，再加30μL含有体积分数1％FBS的HBSS，继续孵育40min。40min后，将细胞孔中HBSS及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40μL浓度为0.1mM的待测化合物。每个化合物设置3个孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照，37℃下孵育30min，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10μL浓度为250nM的辣椒碱，37℃孵育30min，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。结果展示于下表1中。
实验例2、本发明部分化合物对μ阿片受体的体外活性筛选
Forskolin能够刺激人μ阿片受体高表达细胞株——OPRM1细胞cAMP的释放，而μ阿片受体激动剂能够抑制Forskolin刺激的cAMP释放。通过检测化合物对Forskolin刺激的cAMP释放的抑制作用，能够测定化合物对人μ阿片受体的激动活性。首先用一定浓度的Forskolin和不同浓度的待测化合物与人μ阿片受体高表达细胞株一起孵育。然后，使用Ultra cAMP试剂盒，基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的原理，检测细胞中cAMP水平。
化合物的μ阿片受体的激动活性筛选实验做法为：CHO-K1OPRM1细胞培养于含双抗(100U/mL青霉素，100g/mL链霉素)与体积分数10％FBS的DMEM-F12培养基中。实验当天，用PBS(溶剂)/5mM EDTA(溶质)分离细胞，离心收集。然后用Stimulation Buffer(14.5mL 1×HBSS,75μL 1M HEPES,30μL 250mM IBMX,200μL 7.5％BSAstabilizer,PH 7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至1×105cells/mL。Stimulation Buffer中加入Forskolin(终浓度为1.5μM)与不同浓度化合物(终浓度为1000nM,200nM,40nM,8nM,1.6nM,0.32nM,0.064nM,0nM)，并以每孔5μL加入384孔板中。每孔再加入5μL细胞悬液(细胞量为500cells/孔)，室温孵育30min。然后，每孔加入5μL 4×Eu-cAMP tracer工作液(用cAMP Detection Buffer稀释Eu-cAMP stock solution 50倍)。然后每孔加入5μL 4×Ulight-anti-cAMP工作液(用cAMPDetection Buffer稀释ULight-anti-cAMP stock solution 150倍)。并在室温下孵育1h。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)TR-FRET方法检测cAMP水平，从而检测化合物对μ阿片受体的激活程度。结果展示于下表1中。
表1不同物质对TRPV1的抑制率和对MOR的激活率
Figure BDA0003106877720000191
注：表1中，抑制率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值×100％；
空白组差值＝空白组加辣椒碱后荧光强度—空白组加辣椒碱前荧光强度；
实验组差值＝实验组加辣椒碱后荧光强度—实验组加辣椒碱前荧光强度；
激活率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值×100％；
空白组差值＝空白组加Forskolin后荧光强度—空白组加Forskolin前荧光强度；
实验组差值＝实验组加Forskolin后荧光强度—实验组加Forskolin前荧光强度；
NE：空白对照组抑制率为0
斜杠表示未检测相关数据。
表1的测试结果表明，被测化合物(1)-(9)对TRPV1抑制率和MOR的激活率均大于50％，说明受试化合物具有TRPV1抑制活性和MOR的激动活性。
实验例3、本发明部分化合物对小鼠疼痛模型的影响
福尔马林诱导的舔足行为：小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30min腹腔注射给予表2所述的各物质，同组小鼠采用同一种化合物，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时将体积分数2％福尔马林溶液注射到后爪，然后在30min内评估小鼠对注射的爪子舔咬的反应。评估分为两个阶段，第一个阶段(0-5min)为急性痛，第二阶段(20-30min)为慢性痛。结果展示于下表2中。
表2不同化合物的舔足时间
Figure BDA0003106877720000201
Figure BDA0003106877720000211
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
测试结果表明：在福尔马林诱导的疼痛模型中，本发明的部分化合物如(1)、(6)、(7)与空白组相比有较显著差异，在第一阶段急性痛和第二阶段慢性痛中均表现出较强的镇痛作用。
实验例4、靶点参与性实验
为了确定被测化合物的抗伤害性作用是否来自体内的TRPV1拮抗和MOR激活，我们利用辣椒素诱导的舔足模型和MOR拮抗剂疼痛模型来进行验证。
TRPV1受体的参与：小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30min腹腔注射给予表3所述的各物质，同组小鼠采用同一种化合物，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时在小鼠右足背的皮下注射20μL(浓度1.6μg/20μL)辣椒碱溶液，记录5min内小鼠舔右足的总时长(单位：秒)。结果展示于下表3中。
MOR受体的参与：小鼠按体重随机分组，每组6只。给药前15min给小鼠注射MOR拮抗剂纳洛酮(10mg/kg)或等容积的0.5％CMC-Na进行预处理，腹腔注射给药30min后，将体积分数2％福尔马林溶液注射到后爪，然后在30min内评估小鼠对注射的爪子舔咬的反应。评估分为两个阶段，第一个阶段(0-5min)为急性痛，第二阶段(20-30min)为慢性痛。结果展示于下表3中。
表3靶点参与性实验结果
Figure BDA0003106877720000212
Figure BDA0003106877720000221
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
测试结果表明：在辣椒素诱导的舔足模型中，被测化合物能够有效的拮抗辣椒素诱导的疼痛；在福尔马林诱导的疼痛模型中，被测化合物的镇痛作用能够明显的被纳洛酮逆转。因此，被测化合物的镇痛作用是通过拮抗TRPV1和激动MOR来实现的。
以上药理学数据显示：本发明通式(Ⅰ)化合物分别对TRPV1和MOR展现出了较强的拮抗作用和激动作用，并且本发明通式(Ⅰ)化合物的镇痛作用是由TRPV1拮抗和MOR激活共同作用的结果。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为通式(Ⅰ)所述结构；
Figure FDA0003106877710000011
通式(Ⅰ)中，Z选自：H、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C5的烷基或烷氧基；
R选自
Figure FDA0003106877710000012
Ar为苯基或芳香杂环基。
2.根据权利要求1所述的苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为通式(Ⅰ)所述结构的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为：
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3-异丙基苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3,4-二氯苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-苯基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、或
上述化合物的药学上可接受的盐。
5.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1所述苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的药物载体。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。
7.一种权利要求1或2所述双靶点药物的应用，其特征在于，所述双靶点药物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗TRPV1和/或MOR介导的疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的双靶点药物的应用，其特征在于，所述的TRPV1和/或MOR介导的疾病包括疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经病症、精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症。
9.一种权利要求1所述的双靶点药物的制备方法，其特征在于，包括：
以1-Boc-4-哌啶酮为起始原料，经过还原氨化反应制备中间体ⅰ；
中间体ⅰ的Boc脱保护，制备中间体ⅱ；
中间体ⅱ经过亲核取代反应制备中间体ⅲ；
中间体ⅲ经过酰化反应制备中间体ⅳ；
中间体ⅳ经过还原氨化反应制备中间体ⅴ；
中间体ⅴ的Boc脱保护，制备中间体ⅵ；
中间体ⅵ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物ⅶ。
10.一种权利要求1所述的双靶点药物的制备方法，其特征在于，包括：
以4-苯基哌啶为起始原料，经过亲核取代反应制备中间体ⅷ；
中间体ⅷ经过还原胺化反应制备中间体ⅸ；
中间体ⅸ的Boc脱保护，制备中间体ⅹ；
中间体ⅹ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物xi。
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