CN111454233A - 4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类trpv1拮抗剂及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑(2‑(吡咯烷/哌啶‑1‑基)苄基)‑哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂及其制备方法和应用。尤其涉及通式（Ⅰ）中化合物及其药学上可接受的盐，式中，n=1或2，R为H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3或OH；Ar为苯基或芳香杂环基。

Description

4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类TRPV1拮抗剂及其 制备和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂，本发明还公开了其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物以治疗疼痛中的应用。
背景技术
疼痛与人们的生活密切相关，是生活中最常见的疾病之一，严重的疼痛甚至会危及人的生命。目前用于临床的镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药(NSAIDs)，但这两类药物都有一些副作用。阿片类药物常见的不良反应为成瘾性、戒断性和呼吸抑制，限制了其在疼痛治疗中的应用；非甾体抗炎药类有严重的胃肠道副作用，而且会对凝血、造血系统造成影响。因此，开发新型镇痛药物一直是新药研究领域的重点。
瞬时受体电位香草酸受体亚型1(TRPV1)，也叫香草酸受体亚型1(VR1)，是TRP家族中研究最为广泛的成员之一。作为伤害性刺激感受器，TRPV1可被多种疼痛性刺激激活，如外源性配体(辣椒素或树脂霉素)、热(＞43℃)、酸(pH＜6.8)、内源性物质(花生四烯酸、多巴胺、5-HPETE等)。基于它的生理功能，近年来关于其激动剂和拮抗剂被不断报道，辣椒碱等激动剂通过使受体脱敏达到镇痛作用，但同时也可能产生神经毒性作用。一些制药公司寻求用拮抗剂治疗功能障碍，尤其是顽固的神经疼痛。研究人员通过高通量筛选发现了许多结构类型的TRPV1拮抗剂，并对其优化得到了高效能和有选择性的TRPV1拮抗剂。但是，令人惋惜的是，许多TRPV1拮抗剂都有引起体温升高的副作用，因此，开发不引起高热反应的TRPV1拮抗剂具有重要的研究意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新型TRPV1拮抗剂，该类化合物具有4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲结构，可用于制备新型镇痛药物。
本发明还提供了上述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂的制备方法、以及它们作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，结构通式如下：
Figure BDA0002482278970000021
式中，左侧苯环所连取代基为含氮杂环，如吡咯环、哌啶环等，即n＝1或2。R可以为H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3或OH等；Ar为苯基或芳香杂环基(如喹啉基、异喹啉基、吡啶基等)，还可以改变芳香杂环上取代基的位置。进一步优选的，Ar可以是：苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、5-氨基异喹啉基、2-氯-3-氨基吡啶基、4,6-二甲基-2-氨基吡啶基、3-三氟甲基苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基等。
具体的，本发明药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸等以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐优选但不限于下述化合物：
N-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰(1)、
N-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(2)、
4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰(3)、
N-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺氢氟化合物(4)、
N-(4-溴苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(5)、
N-(2-氯苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(6)、
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(7)、
4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)-N-(2,4,6-三氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(8)、
N-间苯甲基-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(9)、
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(10)、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(11)、
N-苯基-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(12)、
N-(异喹啉-5-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(13)、
N-(2-氯吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(14)、
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(15)、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(16)、
4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-羧酰胺(17)、
4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰胺(18)、
N-(2-氟苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(19)、
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(20)、
N-(3-溴苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(21)、
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(22)、
N-(2-氯吡啶-3-基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(23)、
4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(24)、
N-(3-氟苯基)-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(25)、或
N-(2-溴苯基)-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(26)等。
本发明提供了上述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线如下所示，具体包括如下步骤：
Figure BDA0002482278970000031
(a)中间体(ⅰ)的制备
在无水碳酸钾作用下，二甲基亚砜为溶剂，2-氟苯甲醛与四氢吡咯或取代哌啶于80-90℃油浴下进行反应，TLC检测反应完毕后，萃取分层，有机相水洗后减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅰ)；
(b)中间体(ⅱ)的制备
室温条件下，将中间体(ⅰ)用二氯甲烷溶解后，加入1-叔丁氧羰基哌嗪搅拌20-50min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌反应，TLC检测反应完毕后，萃取分层，有机相水洗后减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅱ)；
(c)中间体(ⅲ)的制备
室温条件下，将中间体(ⅱ)用二氯甲烷溶解后，冰浴下加入三氟乙酸，搅拌反应，TLC检测反应完毕后，萃取分层，有机相水洗后减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅲ)；
(d)目标化合物(ⅳ)的制备
室温氮气保护下，将苯胺、取代苯胺、含有胺基的异喹啉或取代吡啶用二氯甲烷搅拌溶解后，加入三光气和4-二甲氨基吡啶，搅拌20-50min后，加入中间体(ⅲ)，搅拌反应10-14h，加入水中止反应，反应液用饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，有机相减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物(ⅳ)。
本发明提供了一种药物制剂，其包括上述通式(Ⅰ)所示4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的药物载体。药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
具体的，本发明所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。上述通式(Ⅰ)所示活性成分的剂量将因配方而异。
本发明还进一步提供了剂型为片剂的药物制剂，每片药物制剂主要包含下述配比的原料：
Figure BDA0002482278970000041
所述活性成分为4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了上述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
本发明还提供了上述药物制剂作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
一般地，研究证明，为达到所需结果，每千克每24小时给药的通式(Ⅰ)化合物的总量约为0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果有必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
和现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明所述结构新颖的4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类化合物，是在两个活性较好的TRPV1拮抗剂N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(BCTC)和(S)-N-(2-氟-4-(1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的基础上，通过对其药效团进行拼合，并对芳香区官能团的不断修饰改造，来克服传统药物成药性、水溶性及口服生物利用度等问题。此类4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类化合物具有良好的TRPV1抑制活性，且部分化合物活性远高于TRPV1受体拮抗剂BCTC；与BCTC相比几乎无体温升高副作用。因此本发明通式(Ⅰ)所示化合物及其药用盐安全有效，具有较强的镇痛作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1：N-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(1)的制备
Figure BDA0002482278970000051
(a)2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备
精确称取无水碳酸钾(2.7840g,20.143mmol)，放入100mL茄形瓶中，10mL二甲基亚砜搅拌溶解后，滴加2-氟苯甲醛(1.0g,8.057mmol)和四氢吡咯(0.859g,12.085mmol)。85℃油浴下反应过夜，TLC检测反应完毕后，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后用水洗涤(30mL×3)，减压蒸除溶剂，得到2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。
(b)4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1羧酸叔丁酯的制备
室温下，向100mL单口烧瓶中加入2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.3697g,7.8165mmol)、20mL二氯甲烷搅拌溶解后，加入1-叔丁氧羰基哌嗪(1.323g,7.1059mmol)，搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.518g,21.3177mmol)搅拌反应过夜，TLC检测反应完毕后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相后用水洗涤(30mL×3)，减压蒸除溶剂，得到4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1羧酸叔丁酯。
(c)1-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪的制备
室温下，向100mL单口烧瓶中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1羧酸叔丁酯(1.5383g,4.4588mmol)、20mL二氯甲烷搅拌溶解后，冰浴下滴加三氟乙酸(5.0830g,44.588mmol)，搅拌反应，TLC检测反应完毕后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相后用水洗涤(30mL×3)，减压蒸除溶剂，得到1-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪。
(d)N-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(1)的制备
室温氮气保护下，向二口烧瓶中加入4-甲基-2-硝基苯胺(477mg,3.138mmol)、20mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解后，缓慢滴加三光气(317mg,1.06692mmol)，然后加入4-二甲氨基吡啶(1.153g,9.414mmol)，搅拌30min后，缓慢滴加1-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪(500mg,2.041mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应过夜。加入2mL水中止反应，反应液用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，水相用二氯甲烷(30mL×2)反萃，合并有机相，减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)纯化得到淡黄色固体，N-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺，产率33.3％。实验数据如下：
C23H29O3N5；yield:33.3％.reddish brown solid；m.p＝58.9-59.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 10.10(s,1H,NH),8.46(dd,1H,J＝9.0,30.0Hz,Ar-H),8.01(d,1H,J＝12.0Hz,Ar-H),7.42(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.19(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.96-6.88(m,2H,Ar-H),3.62-3.54(m,6H,Ar-CH2,pyrrolidine),3.20(t,3H,J＝6.0Hz,piperazine),2.54(t,3H,J＝4.5Hz,piperazine),2.38(d,3H,J＝7.5Hz,pyrrolidine),1.94-1.90(m,3H,pyrrolidine),1.65(s,1H,Ar-CH3),1.49-1.26(m,2H,Ar-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+424.2337(calcd.424.2343)。
实施例2：N-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(2)的制备
Figure BDA0002482278970000061
制备过程中，用4-氯-2-硝基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物2，得红色固体，产率13.9％。实验数据如下：
C22H26ClN5O3；yield:13.9％；red solid；m.p＝54.8-55.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm10.15(s,1H,NH),8.66(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),8.19(d,1H,J＝2.7Hz,Ar-H),7.55(dd,1H,J＝3.0,9.0Hz,Ar-H),7.41(dd,1H,J＝3.0,9.0Hz,Ar-H),7.19(t,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),6.96-6.91(m,2H,Ar-H),3.59(t,5H,J＝4.5Hz,Ar-CH2,pyrrolidine),3.19(t,3H,J＝3.0Hz,piperazine),2.54(t,3H,J＝6.0Hz,piperazine),1.94-1.90(m,3H,pyrrolidine),1.49-1.33(m,2H,pyrrolidine),1.28-1.22(m,2H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+444.1805(calcd 444.1797)。
实施例3：4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰胺(3)的制备
Figure BDA0002482278970000071
制备过程中，用2-三氟甲基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物3，得红褐色固体，产率50.4％。实验数据如下：
C23H27F3N4O；yield:50.4％；refous solid；m.p＝102.2-103.2℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm8.11(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.53(q,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.42(dd,1H,J＝9.0,3.0Hz,Ar-H),7.21-7.10(m,2H,Ar-H),6.91(q,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),6.80(s,1H,NH),3.58(s,2H,Ar-CH2),3.51(t,4H,J＝4.5Hz,pyrrolidine),3.20(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.52(t,4H,J＝4.5Hz,piperazine),1.94-1.88(m,4H,pyrrolidine)；HRMSm/z:[M+H]+433.2207(calcd.433.2210)。
实施例4：N-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺氢氟化合物(4)的制备
Figure BDA0002482278970000072
制备过程中，用3-氟苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物4，得棕色固体，产率41.6％。实验数据如下：
C22H27FN4O；yield:41.6％；brown solid；m.p＝99.3-100.3℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm7.37(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.22(d,1H,J＝3.0Hz,Ar-H),7.17-7.12(m,2H,Ar-H),6.96(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),6.87(q,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),6.67(dd,1H,J＝9.0,3.0Hz,Ar-H),6.61(s,1H,NH),3.51(s,2H,Ar-CH2),3.43(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.15(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.44(t,4H,J＝4.5Hz,piperazine),1.90-1.85(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+383.2240(calcd.383.2242)。
实施例5：N-(4-溴苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(5)的制备
Figure BDA0002482278970000073
制备过程中，用4-溴苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物5，得黄色油状物，产率76.0％。实验数据如下：C22H27BrN4O；yield:76.0％；yellow solid；m.p＝129.2-130.2℃；1H NMR(DMSO,300MHz):δppm 8.62(s,1H,NH),7.45(d,2H,J＝3.0Hz,Ar-H),7.37(t,3H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.11(t,1H,J＝4.5Hz,Ar-H),6.91-6.85(m,2H,Ar-H),3.50(s,2H,Ar-CH2),3.45(t,4H,J＝4.5Hz,pyrrolidine),3.15(t,4H,J＝7.5Hz,piperazine),2.39(t,4H,J＝4.5Hz,piperazine),1.88-1.83(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+443.1438(calcd.443.1441)。
实施例6：N-(2-氯苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(6)的制备
Figure BDA0002482278970000081
制备过程中，用2-氯苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物6，得红棕色固体，产率47.1％。实验数据如下：
C22H27ClN4O；yield:47.1％；reddish brown solid；m.p＝71.9-72.9℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.20(dd,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.42(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz,Ar-H),7.32(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz,Ar-H),7.24-7.20(m,1H,Ar-H),7.18(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.01(s,1H,NH),6.96-6.90(m,3H,Ar-H),3.59(s,2H,Ar-CH2),3.55(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.20(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.54(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),1.94-1.91(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+399.1943(calcd.399.1946)。
实施例7：N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(7)的制备
Figure BDA0002482278970000082
制备过程中，用2-甲氧基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物7，得棕色油状物，产率56.7％。实验数据如下：
C23H30N4O2；yield:56.7％；brown oil；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 8.17(q,1H,J＝3.0Hz,Ar-H),7.44(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.19(t,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.12(s,1H,NH),6.97-6.90(m,4H,Ar-H),6.88-6.83(m,1H,Ar-H),3.87(s,3H,CH3),3.58(s,2H,Ar-CH2),3.52(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.20(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.53(t,4H,J＝4.5Hz,piperazine),1.95-1.91(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+395.2440(calcd.395.2442)。
实施例8：4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)-N-(2,4,6-三氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(8)的制备
Figure BDA0002482278970000091
制备过程中，用2,4,6-三氯苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物8，得白色固体，产率99.9％。实验数据如下：
C22H25Cl3N4O；yield:99.9％；white solid；m.p＝169.6-170.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.99(s,1H,Ar-H),7.88(s,1H,Ar-H),6.92(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),6.68(t,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),6.47(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),6.41(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),3.07(s,2H,Ar-CH2),3.01(t,4H,J＝4.0Hz,pyrrolidine),2.72(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.96(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.44-1.41(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+467.1171(calcd.467.1167).
实施例9：N-间三苯甲基-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(9)的制备
Figure BDA0002482278970000092
制备过程中，用2,4,6-三甲基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物9，得棕色固体，产率40.2％。实验数据如下：
C25H34N4O；yield:40.2％；brown solid；m.p＝164.1-166.1℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.43(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.18(t,1H,J＝6.0Hz,Ar-H),6.96-6.90(m,2H,Ar-H),6.86(s,2H,Ar-H),5.74(s,1H,NH),3.57(s,2H,Ar-CH2),3.48(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.21(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.49(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.25(s,3H,CH3),2.18(s,6H,CH3),1.95-1.91(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+407.2805(calcd.407.2805)。
实施例10：N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(10)的制备
Figure BDA0002482278970000093
制备过程中，用2,4-二甲基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物10，得棕色固体，产率23.0％。实验数据如下：
C24H32N4O；yield:23.0％；brown solid；m.p＝151.3-152.3℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.42(t,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.18(t,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),6.99-6.89(m,4H,Ar-H),6.06(s,2H,NH),3.59(s,2H,Ar-CH2),3.49(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.20(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.52(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.27(s,3H,CH3),2.19(s,3H,CH3),1.94-1.91(m,4H,pyrrolidine),HRMS m/z:[M+H]+393.2647(calcd.393.2649)。
实施例11：N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(11)的制备
Figure BDA0002482278970000101
制备过程中，用4-叔丁基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物11，得棕色固体，产率68.6％。实验数据如下：
C26H36N4O；yield:68.6％；brown solid；m.p＝120.2-121.2℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.41(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.30-7.27(m,2H,Ar-H),7.28-7.24(m,2H,Ar-H),7.18(t,1H,J＝10.0Hz,Ar-H),6.95-6.89(m,2H,Ar-H),6.33(s,1H,NH),3.57(s,2H,Ar-CH2),3.49-3.46(m,4H,pyrrolidine),3.20-3.17(m,4H,piperazine),2.50(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.93-1.90(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+421.2960(calcd.421.2962)。
实施例12：N-苯基-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(12)的制备
Figure BDA0002482278970000102
制备过程中，用苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物12，得棕色油状物，产率68.4％。实验数据如下：
C22H28N4O；yield:68.4％；brown oil；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.40(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.33(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.23(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.19-7.15(m,1H,Ar-H),7.00(t,1H,J＝10.0Hz,Ar-H),6.94-6.87(m,2H,Ar-H),6.51(s,1H,NH),3.54(s,2H,Ar-CH2),3.46(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.18(t,4H,J＝8.0Hz,piperazine),2.46(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),1.92-1.89(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+365.2333(calcd.365.2336)。
实施例13：N-(异喹啉-5-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(13)的制备
Figure BDA0002482278970000111
制备过程中，用5-氨基异喹啉替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物13，得棕色固体，产率20.8％。实验数据如下：
C25H29N5O；yield:20.8％；brown solid；m.p＝91.4-92.4℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 9.15(s,1H,isoquinolin-H),8.45(d,1H,J＝4.0Hz,isoquinolin-H),7.76(d,1H,J＝4.0Hz,isoquinolin-H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz,isoquinolin-H),7.55(d,1H,J＝4.0Hz,isoquinolin-H),7.48(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.42(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz,Ar-H),7.19(t,1H,J＝8.0Hz,isoquinolin-H),7.00(s,1H,NH),6.97-6.89(m,2H,Ar-H),3.59(s,2H,Ar-CH2),3.53(t,4H,J＝6.0Hz,pyrrolidine),3.20(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.50(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.94-1.92(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+416.2441(calcd.416.2445)。
实施例14：N-(2-氯吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(14)的制备
Figure BDA0002482278970000112
制备过程中，用2-氯-3-氨基吡啶替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物14，得棕色固体，产率85.0％。实验数据如下：
C21H26ClN5O；yield:85.0％；brown solid；m.p＝77.0-78.0℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.54(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,2-chloropyridin-H),8.01(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,2-chloropyridin-H),7.43(d,1H,J＝8.0Hz,2-chloropyridin-H),7.22(t,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.18(t,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.02(s,1H,NH),6.97-6.90(m,2H,Ar-H),3.65(s,2H,Ar-CH2),3.57(t,4H,J＝4.0Hz,pyrrolidine),3.19(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.58(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),1.94-1.90(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+400.1898(calcd.400.1899)。
实施例15：N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(15)的制备
Figure BDA0002482278970000113
制备过程中，用4,6-二甲基-2-氨基吡啶替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物15，得棕色油状物，产率50.8％。实验数据如下：
C23H31N5O；yield:50.8％；brown oil；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.69(s,1H,NH),7.40(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,4,6-dimethylpyridin-H),7.16(t,1H,J＝4.0Hz,4,6-dimethylpyridin-H),6.94-6.89(m,2H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),3.56(s,2H,Ar-CH2),3.52(t,4H,J＝4.0Hz,pyrrolidine),3.18(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),2.48(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.36(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),1.92-1.89(m,4H,pyrrolidine)；HRMS m/z:[M+H]+394.2596(calcd.394.2601)。
实施例16：N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(16)的制备
Figure BDA0002482278970000121
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用4-叔丁基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物16，得黄色固体，产率41.8％。实验数据如下：
C28H40N4O；yield:41.8％；yellow solid；m.p＝88.9-89.9℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.41(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.28-7.25(m,4H,Ar-H),7.22(td,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.09-7.01(m,2H,Ar-H),6.53(s,1H,NH),3.57(s,2H,Ar-CH2),3.44(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),3.12-3.09(m,2H,piperidine),2.63(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.48(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),1.69(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.49-1.44(m,1H,CH),1.41-1.34(m,2H,piperidine),1.28(s,9H,CH3),0.99(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+449.3267(calcd.449.3275)。
实施例17：4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-羧酰胺(17)的制备
Figure BDA0002482278970000122
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物17，得黄色固体，产率41.3％。
实验数据如下：
C24H32N4O；yield:41.3％；yellow solid；m.p＝145.8-146.8℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm7.43(dd,1H,J＝3.0,6.0Hz,Ar-H),7.35(dd,2H,J＝3.0,6.0Hz,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),7.22(t,1H,J＝4.5Hz,Ar-H),7.10-6.99(m,3H,Ar-H),6.51(s,1H,NH),3.59(s,2H,Ar-CH2),3.47(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.13-3.09(m,2H,piperidine),2.64(td,2H,J＝3.0,12.0Hz,piperidne),2.51(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.71(dd,2H,J＝4.0,9.0Hz,piperidine),1.52-1.44(m,1H,CH),1.42-1.33(m,2H,piperidine),1.00(d,3H,J＝6.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+393.2647(calcd.393.2649)。
实施例18：4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰胺(18)的制备
Figure BDA0002482278970000131
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用3-三氟甲基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物18，得黄色固体，产率30.8％。实验数据如下：
C25H31F3N4O；yield:30.8％；yellow solid；m.p＝142.4-143.4℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.65(s,1H,Ar-H),7.57(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.43(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.27-7.02(m,2H,Ar-H),7.10-7.03(m,2H,Ar-H),6.61(s,1H,NH),3.60(s,2H,Ar-CH2),3.50(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.13-3.08(m,2H,piperidine),2.64(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.54(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.71(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.52-1.45(m,1H,CH),1.41-1.32(m,2H,piperidine),1.00(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+461.2521(calcd.461.2523)。
实施例19：N-(2-氟苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基哌嗪-1-甲酰胺(19)的制备
Figure BDA0002482278970000132
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用2-氟苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物19，得棕色固体，产率78.1％。
实验数据如下：
C24H31FN4O；yield:78.1％；brown solid；m.p＝137.6-138.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.10(td,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.43(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.23(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.12-7.02(m,4H,Ar-H),6.98-6.92(m,1H,Ar-H),6.60(s,1H,NH),3.61(s,2H,Ar-CH2),3.51(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),3.14-3.10(m,2H,piperidine),2.65(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.55(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),1.71(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.52-1.45(m,1H,CH),1.42-1.32(m,2H,piperidine),1.00(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+411.2553(calcd.411.2555)。
实施例20：N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(20)的制备
Figure BDA0002482278970000141
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用4-氯苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物20，得黄色固体，产率51.4％。
实验数据如下：
C24H31ClN4O；yield:51.4％；yellow solid；m.p＝168.4-169.4℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.42(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.30-7.27(m,2H,Ar-H),7.24-7.21(m,3H,Ar-H),7.10-7.03(m,2H,Ar-H),6.45(s,1H,NH),3.59(s,2H,Ar-CH2),3.47(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.12-3.08(m,2H,piperidine),2.65(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.52(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.71(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.51-1.46(m,1H,CH),1.41-1.34(m,2H,piperidine),1.00(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+427.2259(calcd.427.2259)。
实施例21：N-(3-溴苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(21)的制备
Figure BDA0002482278970000142
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用3-溴苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物21，得橘黄色固体，产率34.6％。实验数据如下：
C24H31BrN4O；yield:34.6％；orange solid；m.p＝122.6-123.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.60(s,1H,Ar-H),7.43(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.28-7.21(m,2H,Ar-H),7.14-7.03(m,4H,Ar-H),6.55(s,1H,NH),3.61(s,2H,Ar-CH2),3.48(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.13-3.08(m,2H,piperidine),2.64(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.52(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.71(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.51-1.46(m,1H,CH),1.41-1.31(m,2H,piperidine),1.00(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMSm/z:[M+H]+471.1755(calcd.471.1754)。
实施例22：N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(22)的制备
Figure BDA0002482278970000151
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用4,6--二甲基-2-氨基吡啶替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物22，得黄色油状物，产率54.3％。实验数据如下：
C25H35N5O；yield:54.3％；yellow oil；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.68(s,1H,pyridin),7.42(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,pyridin),7.22(td,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.15(s,1H,Ar-H),7.08(dd,4H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.05(td,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),6.62(s,1H,NH),3.58(s,2H,Ar-CH2),3.51(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.12-3.08(m,2H,piperidine),2.63(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.51(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.36(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3),1.70(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.54-1.43(m,1H,CH),1.40-1.31(m,2H,piperidine),0.99(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+422.2913(calcd.422.2914)。
实施例23：N-(2-氯吡啶-3-基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(23)的制备
Figure BDA0002482278970000152
制备过程中，用4-甲基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用2-氯-3-氨基吡啶替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物23，得黄色固体，产率53.7％。实验数据如下：
C23H30ClN5O；yield:53.7％；yellow solid；m.p＝91.3-92.3℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.55(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,pyridin),8.00(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,pyridin),7.42(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,pyridin),7.24-7.22(m,1H,Ar-H),7.21-7.19(m,1H,Ar-H),7.09(dd,1H,J＝4.0 8.0Hz,Ar-H),7.05(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.02(s,1H,NH),3.61(s,2H,Ar-CH2),3.52(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.12-3.08(m,2H,piperidine),2.64(td,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidne),2.56(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),1.70(dd,2H,J＝4.0,12.0Hz,piperidine),1.50-1.45(m,1H,CH),1.41-1.34(m,2H,piperidine),0.99(d,3H,J＝8.0Hz,piperidine-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+428.2210(calcd.428.2212)。
实施例24：4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰胺(24)的制备
Figure BDA0002482278970000161
制备过程中，用4-羟基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用4-三氟甲基苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物24，得红褐色固体，产率25.1％。实验数据如下：
C24H29F3N4O2；yield:25.1％；refous solid；m.p＝143.4-146.4℃；1H NMR CDCl3,400MHz):δppm7.52(d,2H,J＝12.0Hz,Ar-H),7.47(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.41(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.23(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.12-7.07(m,2H,Ar-H),6.66(s,1H,NH),3.84-3.82(m,1H,piperidin),3.60(s,2H,Ar-CH2),3.49(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),3.17-3.12(m,2H,piperidine),2.78-2.72(m,2H,piperidne),2.53(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.03-1.97(m,2H,piperidine),1.76-1.69(m,2H,piperidine),HRMS m/z:[M+H]+463.2311(calcd.463.2315)。
实施例25：N-(3-氟苯基)-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(25)的制备
Figure BDA0002482278970000162
制备过程中，用4-羟基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用3-氟苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物25，得棕色固体，产率25.8％。
实验数据如下：
C23H29FN4O2；yield:25.8％；brown solid；m.p＝67.1-68.1℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.41(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.30(dt,1H,J＝4.0,12.0Hz,Ar-H),7.24-7.16(m,2H,Ar-H),7.11-7.05(m,2H,Ar-H),7.01(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),6.73-6.68(m,1H,Ar-H),6.54(s,1H,NH),3.84-3.80(m,1H,piperidin),3.60(s,2H,Ar-CH2),3.47(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),3.17-3.13(m,2H,piperidine),2.78-2.72(m,2H,piperidne),2.52(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.03-1.97(m,2H,piperidine),1.85(s,1H,OH),1.76-1.69(m,2H,piperidine),HRMS m/z:[M+H]+413.2345(calcd.413.2347)。
实施例26：N-(2-溴苯基)-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺(26)的制备
Figure BDA0002482278970000171
制备过程中，用4-羟基哌啶替代实施例1中的四氢吡咯，用2-溴苯胺替代实施例1中的4-甲基-2-硝基苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物26，得棕色固体，产率29.4％。
实验数据如下：
C23H29BrN4O2；yield:29.4％；brown solid；m.p＝70.6-71.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.18(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.48(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.42(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.30-7.27(m,1H,Ar-H),7.23(dd,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),7.12-7.05(m,2H,Ar-H),7.02(s,1H,NH),6.88(td,1H,J＝4.0,8.0Hz,Ar-H),3.86-3.79(m,1H,piperidin),3.63(s,2H,Ar-CH2),3.54(t,4H,J＝6.0Hz,piperazine),3.18-3.13(m,2H,piperidine),2.78-2.72(m,2H,piperidne),2.57(t,4H,J＝4.0Hz,piperazine),2.27(s,1H,OH),2.03-1.97(m,2H,piperidine),1.76-1.68(m,2H,piperidine)；HRMS m/z:[M+H]+473.1549(calcd.473.1547)。
实施例27：一种含实施例1化合物的片剂，每片片剂主要含下述重量配比的原料(mg)
Figure BDA0002482278970000172
按本领域常规方法将上述原辅料混合、制粒、干燥、压片即获得片剂。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、本发明部分化合物对TRPV1受体的拮抗活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。
化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用DMSO配成10mM初始浓度，用台氏液稀释成0.1mM测试浓度，其中辣椒碱稀释成250nM。钙离子荧光探针初始浓度为5mM，用每毫升含有33mg Pluronic F-127的HBSS稀释成浓度为0.05mM。向每孔约含有10000个HEK-293-TRPV1细胞加10微升0.05mM浓度的钙离子荧光探针，37摄氏度温孵。20分钟后，再加30微升含有1％FBS的HBSS，继续孵育40分钟。40分钟后，将细胞孔中HBSS及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40微升浓度为0.1mM的待测化合物。每个化合物设置3个复孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照，37摄氏度下孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10微升浓度为250nM的辣椒碱，37度孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。
部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1部分化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
化合物 抑制率(％) 化合物 抑制率(％) 化合物 抑制率(％)
空白对照 NE 实施例10 68.41 实施例20 82.59
实施例1 66.16 实施例11 72.38 实施例21 80.34
实施例2 73.23 实施例12 65.17 实施例22 44.89
实施例3 93.82 实施例13 59.29 实施例23 32.46
实施例4 94.33 实施例14 42.37 实施例24 70.58
实施例5 74.79 实施例15 55.78 实施例25 61.16
实施例6 84.16 实施例16 77.63 实施例26 53.23
实施例7 78.35 实施例17 79.34 BCTC 96.98
实施例8 71.73 实施例18 97.86
实施例9 66.45 实施例19 94.32
注：抑制率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值*100％
空白组差值＝空白组加辣椒碱后荧光强度—空白组加辣椒碱前荧光强度
实验组差值＝实验组加辣椒碱后荧光强度—实验组加辣椒碱前荧光强度
NE：空白对照组抑制率为0。
测试结果表明，除化合物14、22、23外，被测化合物对TRPV1抑制率均大于50％，说明受试化合物具有TRPV1抑制活性。
2、本发明部分化合物对三种小鼠疼痛模型的影响
小鼠舔足实验：
小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时在小鼠右足背的皮下注射20μL(1.6μg/20μL)辣椒碱溶液，记录5分钟内小鼠舔右足的总时长(单位：秒)。
小鼠扭体实验：
小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液，记录小鼠15分钟内出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数。
小鼠缩尾实验：
小鼠按体重随机分组，每组6只。小鼠尾巴末端三分之一浸入52℃热水浴中，记录小鼠缩尾响应时间，间隔10分钟测量两次，平均值作为小鼠的基础痛阈，小鼠尾巴浸入热水中的时间不要超过12秒。测定基础痛阈后30分钟，每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药后半小时参考基础痛阈的测定，测试给药半小时后的缩尾响应时间，其平均值为给药后痛阈。并计算各组的最大镇痛效应百分率(percentmaximal possible effect)(MPE％)＝(基础痛阈-给药后痛阈)/(截止时间-基础痛阈)×100，其中截止时间为12秒。
表2部分化合物在三种小鼠疼痛模型中的镇痛活性
Figure BDA0002482278970000191
Figure BDA0002482278970000201
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
测试结果表明，在三种镇痛模型中，本发明的部分化合物如3,4,6,17,18,19,20等与空白组相比有极显著差异(P＜0.001)，其中优选化合物18镇痛活性优于阳性对照BCTC，具有较强的镇痛作用。
3、本发明部分化合物对小鼠体温的影响
小鼠按体重随机分组，每组6只。每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药后0分钟，30分钟，60分钟，90分钟，120分钟分别测试小鼠体温。
测试结果表明，阳性对照BCTC给药后与0分钟相比，有极显著差异，化合物1-26测试组给药后与0分钟相比，与空白组一样，均无显著性差异，小鼠体温无明显变化。证明本发明部分化合物对小鼠体温几乎无影响。
以上药理学数据显示，本发明通式(Ⅰ)化合物与阳性对照BCTC相比具有较强的镇痛作用，并且优选化合物几乎无体温升高副作用。

Claims (9)

1.4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，结构通式如下：
Figure 97866DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，n=1或2，R为H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3或OH；Ar为苯基或芳香杂环基。
2.如权利要求1所述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
3.如权利要求1所述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体为下述化合物：
N-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰、
N-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰、
N-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺氢氟化合物、
N-(4-溴苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(2-氯苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)-N-(2,4,6-三氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-间苯甲基-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-苯基-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(异喹啉-5-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(2-氯吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-(吡咯烷基-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-羧酰胺、
4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酰胺、
N-(2-氟苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3-溴苯基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(2-氯吡啶-3-基)-4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺、
4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
N-(3-氟苯基)-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺、或
N-(2-溴苯基)-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羧酰胺。
4.权利要求3所述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示，具体包括如下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（a）中间体(ⅰ)的制备
在无水碳酸钾作用下，二甲基亚砜为溶剂，2-氟苯甲醛与四氢吡咯或取代哌啶于80-90℃油浴下进行反应，TLC检测反应完毕后，萃取分层，有机相水洗后减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅰ)；
（b）中间体(ⅱ)的制备
室温条件下，将中间体(ⅰ)用二氯甲烷溶解后，加入1-叔丁氧羰基哌嗪搅拌20-50min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌反应，TLC检测反应完毕后，萃取分层，有机相水洗后减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅱ)；
（c）中间体(ⅲ)的制备
室温条件下，将中间体(ⅱ)用二氯甲烷溶解后，冰浴下加入三氟乙酸，搅拌反应，TLC检测反应完毕后，萃取分层，有机相水洗后减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅲ)；
（d）目标化合物(ⅳ)的制备
室温氮气保护下，将苯胺、取代苯胺、含有胺基的异喹啉或取代吡啶用二氯甲烷搅拌溶解后，加入三光气和4-二甲氨基吡啶，搅拌20-50min后，加入中间体(ⅲ)，搅拌反应10-14h，加入水中止反应，反应液用饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，有机相减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物(ⅳ)。
5.一种药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括权利要求1所述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐、以及与药学上可接受的药物载体。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。
7.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂为片剂，每片药物制剂主要包含下述配比的原料：
活性成分 40 mg
乳糖 100 mg
玉米淀粉 40 mg
硬脂酸镁 1.5 mg；
所述活性成分为4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1所述4-(2-(吡咯烷/哌啶-1-基)苄基)-哌嗪脲类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
9.权利要求5所述药物制剂作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
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