PT1678162E - Inibidor de p-glicoproteína, método para preparar o mesmo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents

Inibidor de p-glicoproteína, método para preparar o mesmo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo Download PDF

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PT1678162E
PT1678162E PT04774778T PT04774778T PT1678162E PT 1678162 E PT1678162 E PT 1678162E PT 04774778 T PT04774778 T PT 04774778T PT 04774778 T PT04774778 T PT 04774778T PT 1678162 E PT1678162 E PT 1678162E
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Keuk Chan Bang
Mi Young Cha
Young Gil Ahn
Young Jin Ham
Maeng Sup Kim
Gwan Sun Lee
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Hanmi Pharm Ind Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDOR DE P-GLICOPROTEÍNA, MÉTODO PARA PREPARAR O MESMO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um inibidor de p-glicoproteína eficaz e um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para preparar o mesmo e uma composição farmacêutica contendo o mesmo como um ingrediente activo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO E conhecido que vários agentes anticancerígenos, e. g., alcaloide da vinca, antraciclina, epipodofilotoxina, paclitaxel e docetaxel, tornam-se eficazes quando administrados a um doente tendo resistência a multi-fármacos (MDR) a qual foi causada pela presença de p-glicoproteína sobre-expressa no doente. A p-glicoproteína inibe a acumulação intracelular do agente anticancerígeno administrado bombeando o agente para fora da célula (D.W. Shen, et al., Science (1986), 232, 643-645; e Schinkel, et al., Cell (1994), 77, 491-502). Assim, houveram numerosas tentativas de melhorar a biodisponibilidade dos agentes acima mencionados por incorporação de um inibidor de p-glicoproteína.
Uma vez que os inibidores correntes de p-glicoproteína, tais como verapamil e ciclosporina A, provocam efeitos adversos 1 graves, e. g., decréscimo da pressão sanguínea e supressão da imunidade, foram desenvolvidos vários inibidores de p-glicoproteína novos, tais como piperidina-2-carboxilato, acridina, piperazina-2,5-diona, ácido antranílico e derivados de metanodibenzossuberano. No entanto, tais inibidores de p-glicoproteína recentemente introduzidos foram descritos como tendo toxicidade e outros problemas (ver Publicação PCT N° WO94/07858; W092/12132; WO 96/20180 e 98/17648; e W098/22112).
Assim, a presente requerente fez um esforço para desenvolver um inibidor de p-glicoproteína que é isento dos problemas acima, e descobriram um novo composto que melhora nitidamente a biodisponibilidade de agentes anticancerígenos por supressão da p-glicoproteína.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Assim, é um objectivo da presente invenção proporcionar um composto que pode ser utilizado como um inibidor de p-glicoproteína eficaz para melhorar a biodisponibilidade de um agente anticancerígeno minimizando, ao mesmo tempo, efeitos adversos. É outro objectivo da presente invenção proporcionar um processo para preparar tal composto. É, ainda, um objectivo da presente invenção, proporcionar uma composição farmacêutica contendo tal composto. 2
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que,
Ri é arilo, heteroarilo, acrilarilo, acril-heteroarilo, heterocicloalcenilo ou carbociclo, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo Ci-5, hidroxilo, alcoxilo C1-5, halogéneo, trifluorometilo, nitro e amino; R2, R3a R4, R5, R6í R7, Rsí R9í Rio e Rn são, cada, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, nitro, alquilo ou alcoxilo Ci_5, estando R6 e Rn opcionalmente fundidos em conjunto para formar um anel de 4 a 8 membros; m e n são, cada, independentemente, um número inteiro de desde 0 a 4; e X é CH2, 0 ou S. 3
Ao contrário dos inibidores de p-glicoproteína correntes, e. g., ciclosporina A, cinchonina e verapamil, o composto de fórmula (I) por si só não tem nenhuma actividade farmacológica e, consequentemente, não provoca efeitos secundários, enquanto melhora a biodisponibilidade de agentes anticancerigenos por inibição da actividade de p-glicoproteina.
No composto de fórmula (I) da presente invenção, Ri preferido é ou fenilo, piridina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazole, imidazole, triazole, oxazole, tiazole, oxadiazole, tiadiazole, benzotiazole, benzoxazole, cromona, quinolona, cinâmico ou acilquinolina, substituídos ou não substituídos.
Exemplos representativos do composto de fórmula (I) incluem: ácido quinolina-3-carboxílico de [2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)- 4.5- dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-2-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido isoquinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7— dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-8-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; 4 ácido isoquinolina-l-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-4-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 4-metoxi-quinolina-2-carboxilico de [2-(2-{4-[2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinoxalina-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido piridina-2-carboxilico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; N—[2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida; N—[2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-isonicotinamida; ácido pirazina-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; 5 ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-benzamida; ácido naftaleno-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida; N—[2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3,4-difluoro-benzamida; ácido tiofeno-3-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido furan-3-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4 di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il) - 4.5- dimetoxi-fenil]-amida; 6 ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[ 2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [2—(2—{4 [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [2—(2—{4 [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico de [2—(2—{4 [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico de [2—(2—{4 [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 6-bromo-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico de [2—(2—{4 [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido cinolina-4-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 4-oxo-4H-cromeno-3-carboxílico de [ 2-(2-{4-[ 2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; 7 ácido quinolina-3-carboxílico de [ 2-(4-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida; ácido quinolina-3-carboxilico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil] -fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-3-carboxílico de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida; e ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de (2—{2—[4—(2—{[2— (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida. 0 composto de fórmula (I) pode ser preparado pelo seguinte Esquema Reaccional A:
Esquema Reaccional A
RrR8
HrMCH2)n-Q>-R9 6 Rn R10 R7 r8 o2n X-(CH2)m-R·· (X) 02N-^y-X-(CH2)nrN~(CH2)n-Q^R9 (IX) Rn R10 *ϊί H R3'^T'N°2 Rz (vm I R5 |_j Wnaso,l R3'^T'N°2 R2 (V) l R? Ra
__Rc _/ S (\TD) R11 Rio -cr R7,R8 N2-Q-X-(CH2)m-N-(CH2)nYYR9 R® R11 q0 (VJ) R4 R5 ^ Ry_Rq r3~\ ν~^Μ 'N —x—(CH2 )m—N—(CH 2 )n—γΛ—R9 (IV) R2N02 R® RÍTrio R4 Rs R3-—^ y1—S.J·—^—X—(cH2)ni N—(CH2)n—^ Jl-R9 R2 NH2 ^ R® Rn R,e R7 Re Ri-ct \ / 1 P· cm)
R, NH R1 O) R11 Rio em que:
Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio, R11, m, n e X têm os mesmos significados como definido na fórmula (I); 9 R' e R'' são, cada, independentemente, OH, Cl ou Br; e L é benzilo ou tolilo.
No Esquema Reaccional A, o composto de fórmula (I) pode ser preparado por (i) ciclização de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI), na presença de uma base, para obter um composto de fórmula (IV); (ii) hidrogenação do composto de fórmula (IV), na presença de um catalisador, para obter um composto de fórmula (II); e (iii) acilação do composto de fórmula (II), obtido no passo (ii), com um composto de fórmula (III), na presença de uma base ou de um agente de condensação. A base utilizada no passo (i) pode ser seleccionada do grupo consistindo em piridina, trietilamina e diisopropiletilamina. 0 passo (i) pode ser realizado num solvente, tais como metanol, etanol, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano, éter etilico, hexano e tolueno, e o composto de fórmula (VI) pode ser utilizado numa quantidade variando desde 1 até 2 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de fórmula (V). 0 passo (ii) pode ser realizado num solvente, tais como metanol, etanol, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano, éter etilico, hexano e tolueno, a uma temperatura de desde 0 até 50 °C; e o catalisador para o passo (ii) pode ser seleccionado do grupo consistindo em catalisadores de paládio, platina e zinco.
No passo (iii), o composto de fórmula (III) pode ser utilizado numa quantidade variando desde 1 até 1,5 equivalentes relativamente a 1 equivalente do composto de fórmula (II). 10 A base do passo (iii) pode ser utilizada numa quantidade variando desde 1 até 2 equivalentes por 1 equivalente do composto de fórmula (II), enquanto o agente de condensação pode estar presente numa quantidade variando desde 1 até 5 equivalentes, de um modo preferido, desde 1 até 2 equivalentes por 1 equivalente do composto de fórmula (II) . A base para o passo (iii) abrange trietilamina, dipropiletilamina e piridina; e o agente de condensação, no passo (iii), pode ser seleccionado do grupo consistindo em 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida e metil-p-toluenossulfonato de l-ciclo-hexil-3-(2-(morfolinoetil)carbodiimida), de um modo preferido, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. No caso em que o agente de condensação é utilizado no passo (iii), pode ser adicionada 4-(dimetilamino)piridina, como um catalisador, numa quantidade variando desde 0,05 até 0,3 equivalente com base em 1 equivalente do composto de fórmula (II). A acilação do composto de fórmula (II) pode ser realizada num solvente seleccionado do grupo consistindo em diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, de um modo preferido, diclorometano e clorofórmio, a uma temperatura variando desde -20 °C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, de um modo preferido, desde 10 até 40 °C.
No Esquema Reaccional A, o composto de fórmula (V) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (VII) com cloreto de toluenossulfonilo ou cloreto de benzenossulfonilo, de acordo com o método descrito em Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol. 49(7), 1920-1923 (1976). Nesta reacção, cloreto de toluenossulfonilo ou cloreto de benzenossulfonilo pode ser utilizado numa quantidade variando desde 0,5 até 5 equivalentes, 11 de um modo preferido, desde 1 até 2 equivalentes, por 1 equivalente do composto de fórmula (VII), e a reacção pode ser realizada num solvente seleccionado do grupo consistindo em clorofórmio, tetra-hidrofurano, etanol, metanol e água, a uma temperatura variando desde -10 até 20 °C, de um modo preferido, desde 0 até 5 °C.
Além disso, o composto de fórmula (VI) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (X) com um composto de fórmula (XI), na presença de uma base, e. g., piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina, para obter um composto de fórmula (IX), hidrogenação do composto de fórmula (IX), na presença de um catalisador, para formar um composto de fórmula (VIII) e reacção do composto de fórmula (VIII) com nitrito de sódio e HC1 (ver Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol. 49(7), 1920-1923 (1976)).
Nesta preparação, a reacção entre o composto de fórmula (X) e o composto de fórmula (XI) pode ser realizada num solvente seleccionado do grupo consistindo em metanol, etanol, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano, éter etílico, hexano e tolueno, a uma temperatura variando desde 0 até 50 °C. O catalisador adequado para esta preparação é um catalisador metálico, tais como catalisador de paládio, platina ou zinco, e a hidrogenação do composto de fórmula (IX) pode ser realizada num solvente, tais como metanol, etanol, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano, éter etílico, hexano ou tolueno, a uma temperatura variando desde 0 até 50 °C. A quantidade de nitrito de sódio utilizada nesta preparação pode variar desde 1 até 5 equivalentes, de um modo preferido, 12 desde 1 até 3 equivalentes, por 1 equivalente do composto de fórmula (VIII), enquanto o HC1 pode ser utilizado numa quantidade variando desde 0,5 até 1 equivalente com base em 1 equivalente do composto de fórmula (VIII). A reacção que converte o composto de fórmula (VIII) no composto de fórmula (VI) pode ser realizada num solvente, tais como etanol, metanol ou água, a uma temperatura variando desde -10 até 20 °C, de um modo preferido, desde 0 até 5 °C.
Além disso, a presente invenção abrange, no seu âmbito, um sal farmaceuticamente aceitável do inibidor de p-glicoproteina de fórmula (I) derivatizado com um ácido inorgânico ou orgânico. Um ácido inorgânico ou orgânico preferido pode ser seleccionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutâmico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico. O inibidor de p-glicoproteína da presente invenção pode ser administrado em combinação com um agente anticancerígeno que não é prontamente absorvido no aparelho digestivo devido à acção inibidora de p-glicoproteína. Assim, num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo o inibidor de p-glicoproteína de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agente anticancerígeno, o qual é eficaz em: 13 (a) melhorar ou aumentar a eficácia do agente anticancerígeno; (b) aumentar ou restaurar a susceptibilidade de um tumor ao agente anticancerígeno; ou (c) reduzir ou reverter a MDR de um tumor ao agente anticancerígeno indiferentemente se a MDR é adquirida, induzida ou inata.
Exemplos preferidos do agente anticancerígeno incluem taxano (e. g., paclitaxel e docetaxel), alcaloide da vinca (e. g., vincristina, vinblastina e vinorrelbina), antraciclina (e. g., daunomicina, daunorrubicina, doxorubicina e aclarrubicina), camptotecina (e. g., topotecan e irinotecan), podofilotoxina (e. g., etoposido e VP16), mitoxantrona, actinomicina, colchicina, gramicidina D e amsacrina.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente eficaz, em conjunto com veículos, excipientes ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de um mamífero, o qual sofre de um cancro: (a) para melhorar ou aumentar a eficácia de um agente anticancerígeno; (b) para aumentar ou restaurar a susceptibilidade de um tumor ao agente anticancerígeno; ou 14 (c) para reduzir ou reverter a MDR de um tumor ao agente anticancerígeno indiferentemente se a MDR é adquirida, induzida ou inata. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada para administração oral ou administração parentérica, tais como administração intramuscular, intravenosa ou transdérmica.
Para administração oral, a composição farmacêutica da presente invenção pode tomar a forma de comprimido, comprimido revestido, pó, cápsula de gelatina dura ou macia, solução, emulsão, micro-emulsão ou dispersão aquosa, preparada de modo corrente, em conjunto com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, tais como agentes ligantes (e. g., amido de milho pré-gelatanizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (e. g., lactose, celulose microcristalina e hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco e sílica); desintegrantes (e. g. , laurilsulfato de sódio e glicolato de amido de sódio). Estes comprimidos podem ser revestidos pelos métodos bem conhecidos na arte. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentados como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes de utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas pelos meios correntes em conjunto com, pelo menos, um aditivo farmaceuticamente aceitável, tais como um agente de suspensão (e. g., xarope de sorbitol, um derivado de celulose e uma gordura hidrogenada comestível); um agente emulsionante (e. g., lecitina e acácia); um veículo não aquoso (e. g., óleo de amêndoa, éster de óleo, álcool etílico e óleo 15 vegetal fraccionado); e um conservante (e. g., metil- ou propil-p-hidroxibenzoato e ácido sórbico). Estas preparações também podem conter, pelo menos, um sal tampão ou, pelo menos, um agente aromatizante, corante ou adoçante como apropriado. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada para administração parentérica por perfusão de bólus ou perfusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária e. g., em ampolas ou em reservatórios multi-dose, com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos de óleo, aquosos ou alcoólicos, e conter tensoactivos, suspensões ou emulsionantes, os quais podem ser seleccionados de água, solução salina, solução de glucose, solução do tipo açúcar, álcool, glicol, éter (e. g. polietileneglicol 400), óleo, ácido gordo, éster de ácido gordo e glicérido. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada sozinha, antes ou após a administração de um agente anticancerígeno ou em combinação com o agente anticancerígeno.
Uma dose diária proposta do composto da presente invenção para administração a um humano (de, aproximadamente, 70 kg de peso corporal) é cerca de desde 0,1 mg/kg até 100 mg/kg, de um modo mais preferido, cerca de desde 1 mg/kg até 20 mg/kg. Deve ser entendido que a dose diária deve ser determinada à luz de vários factores relevantes incluindo a condição a ser tratada, a gravidade dos sintomas do doente, a via de administração ou a forma fisiológica do agente anticancerígeno; e, assim, a dosagem sugerida acima não deve ser considerada, de qualquer modo, como um limite ao âmbito da invenção de qualquer modo. 16
Os seguintes Exemplos sao projectados para ilustrar ainda mais a presente invenção sem limitar o seu âmbito.
Exemplo 1: Síntese de ácido quinolina-3-carboxílico de [2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida
Passo 1: Preparação de 4-[2-(6,7-dimetoxi-3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilamina 2,30 g de brometo de 2-(4-nitrofenil) etano e 2,29 g de cloridrato de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina foram dissolvidos em 150 mL de N,N'-dimetilformamida, foram aí adicionados 4,15 g de carbonato de potássio e 1,80 g de iodeto de sódio e a mistura foi deixada a reagir, a 100 °C, durante 12 horas. Após misturar 150 mL de água, a mistura reaccional foi extraída três vezes com uma porção de 200 mL de acetato de etilo e a camada orgânica combinada foi lavada com NaCl saturado e seca sobre sulfato de magnésio. A solução resultante foi submetida a uma pressão reduzida para remover o solvente, e o resíduo foi recristalizado utilizando acetato de etilo, para obter 2,40 g de um derivado nitro. O derivado nitro foi adicionado a uma mistura de 150 mL de tetra-hidrof urano e 150 mL de metanol, 0,24 g de Pd/C foi aí adicionado, e reduzido sob uma pressão de hidrogénio atmosférica durante 18 horas. A solução resultante foi filtrada e concentrada sob uma pressão reduzida para obter um resíduo que deu 2,03 g do composto em epígrafe (rendimento de 65%). 17 RMN de XH (CDC13) δ: 6,97 (d, 2H), 6,57 (d, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,57 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,71 (m, 8H)
Passo 2: Preparação de 4,5-dimetoxi-2-nitro-p- toluenossulfonilhidrazona 6,90 g de p-toluenossulfonilhidrazida foi dissolvido em 40 mL de etanol, e foi ai adicionado 7,90 g de 6-nitroveratraldeido dissolvido numa quantidade pequena de etanol. A mistura foi agitada, a 80 °C, durante 30 min, arrefecida até à temperatura ambiente e misturada com 100 mL de água. O sólido aí formado foi filtrado, lavado com 100 mL de etanol e seco sob uma pressão reduzida, para obter 12,0 g do composto em epígrafe (rendimento de 85%). RMN de (CDC13) δ: 8,47 (s, t—1 8, 00 (s, 1H) , 00 (d, 2H) , 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 11 t—1 7, 32 (d, 2H) , 3,99 (d, 6H) , 2,42 (s, 3H)
Passo 3: Preparação de 2-(2-4-[5-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-fenil-etil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina 7,4 g do composto obtido no Passo 1 foi adicionado a 40 mL de etanol a 50% e foi arrefecido a 5 °C. Foi aí adicionado
6,32 mL de HC1 a 35% e uma solução obtida por dissolução de 1,8 g de nitrato de sódio em 10 mL de água, e a mistura foi arrefecida a -15 °C. 9 g do composto obtido no Passo 2 foi dissolvido em 140 mL de piridina e aí adicionado lentamente. A 18 solução resultante foi agitada durante 14 horas e lavada com HC1 a 1 N. A sua camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, para obter 9,0 g do composto em epígrafe (rendimento de 70%). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 8 ,08 (d, 2H) , 7,66 (s, 1H) 7, 45 (d, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 6,59 (d, 2H) , 4,03 (s, 6H) 3, 85 (s, 6H) , 3,68 (s, 2H), 3,01 (m, 2H) , 2 , 84 (m, 6H)
Passo 4: Preparação de 2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di- hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il) -4,5-dimetoxi-fenilamina 0,25 g do composto obtido no Passo 3 foi misturado com 3 mL de etanol, 3 mL de diclorometano e 0,07 g de Pd/C e mantido sob uma atmosfera de hidrogénio durante 12 horas. A mistura reaccional foi filtrada por uma camada de celite, a camada foi lavada com etanol e o filtrado e solução de lavagem foram combinados e destilados sob uma pressão reduzida, para obter 0,2 g do composto em epígrafe (rendimento de 85%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 8,21 (d, 2H) , 7, 81 (s, 1H) , 7,58 (d 2H) , 6,71 (d, 2H), 6, 48 (s, 1H), 4 , 74 (bs, 2H) , 4, 02 (d, 6H) 3,96 (d, 6H), 3 ,79 (m, 2H) , 3,51 (m, 8H)
Passo 5: Preparaçao de cloreto de quinolina-3-carbonilo 10 g de ácido 3-quinolina carboxílico foi misturado com 8,5 mL de cloreto de tionilo e 150 mL de tolueno e deixado a 19 reagir, a 100 °C, durante 12 horas. A mistura reaccional foi condensada sob uma pressão reduzida, para obter um resíduo que deu 10 g do composto em epígrafe (rendimento de 90%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 9,64 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,92 (t, 1H)
Passo 6: Preparação de ácido quinolina-3-carboxílico de [2—(2—4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0,2 g do composto obtido no Passo 4 foi adicionado a 5 mL de diclorometano, foram aí adicionados 0,07 g do composto obtido no Passo 5 e 0,1 mL de trietilamina e a mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 12 horas. Após lavagem com 50 mL de água destilada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna para obter 0,18 g do composto em epígrafe (rendimento de 69%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 11,86 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,86 (t, 2H) , 7,66 (m, 1H) , 7, 46 (d, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 4,06 (d, 6H) , 3,85 (s, 6H) , 3,69 (s, 2H) , 3,04 (m, 2 H), 2,83 (m, 6H) 20
Exemplo 2: Síntese de ácido quinolina-2-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0,15 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,05 g de ácido quináldico foram adicionados a 5 mL de diclorometano, foram aí adicionados 0,1 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,005 g de 4-(dimetilamino)piridina, e a mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 12 horas. Após lavagem com 50 mL de água destilada, a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna, para se obter 0,14 g do composto em epígrafe (rendimento de 73%). RMN de (CDC13) δ: 12 , 60 (s, t—1 8, 71 (s, 1H) 8, 40 (d, 2H) , 8, 20 (d, 2H) , 8,13 (d, 1H) , 7, 90 (s, 2H) 7, 65 (m, 2H) , 7, 37 (d, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 4, 05 (d, 6H) 3, 85 (s, i 6H) , 3,67 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H), 2 , 83 (m, 6H)
Exemplo 3: Síntese de ácido isoquinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção de da utilização de ácido isoquinolina-3-carboxílico hidratado em vez de ácido quináldico para se obter 0,12 g do composto em epígrafe (rendimento de 62%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 12,67 (s, 1H), 9,29 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,01 (d, 2H) , 21
7, 93 (s, 1H) , 7, 77 (m, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 6,62 (s, 1H 6,57 (s, 1H) , 4, 04 (d, 6H) , 3,85 (s, 6H) , 3, 72 (s, 2H 3,07 (t, 2H), 2,86 (m, 6H)
Exemplo 4: Síntese de ácido quinolina-8-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido quinolina-8-carboxílico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,13 g do composto em epígrafe (rendimento de 67%).
RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 13,69 (s, 1H) , 8,87 (d, 1H 8, 77 (q, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H 8,00 (d, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,58 (d, 2H 4,03 (d, 6H) , 3,85 (s, 6H) , 3,65 (s, 2H) , 2,95 (m, 2H 2,81 (m, 6H)
Exemplo 5: Síntese de ácido isoquinolina-l-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido isoquinolina-l-carboxílico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,12 g do composto em epígrafe (rendimento de 62%).
RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 12,76 (s, 1H) , 9, 76 (d, 1H 8,91 (s, 1H) , 8,73 (d, 1H), 8,37 (d, 2H) , 8, 05 (s, 1H 22
8, 00 (m, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7, 86 (m, 2H) , 7, 47 (d, 2H 6, 70 (d, 2H) , 4,17 (d, 6H) , 3,96 (s, 6H) , 3,80 (s, 2H 3,15 (t, 2H), 2,94 (m, 6H)
Exemplo 6: Síntese de ácido quinolina-4-carboxílico [ 2 — (2 — {4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido quinolina-4-carboxílico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,11 g do composto em epígrafe (rendimento de 57%). RMN de (CDCls) δ: 11,3 8 (s, 1H) , 9, 09 (d, 1H) , 8, 74 (s, 1H) , 8 , 52 (d, 1H) , 8, 23 (d, 1H) , 7 ,89 (s, 1H) , 7, 79 (m, 4H) , 7 ,64 (t, 1H) , 7, 36 (d, 2H) , 6 , 62 (s, 1H) , 6, 55 (s, 1H) , 4 , 08 (s, 3H) , 4, 01 (s, 3H) , 3 , 85 (s, 6H) , 3,67 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,82 (m, 6H)
Exemplo 7: Síntese de ácido 4-metoxi-quinolina- 2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,06 g de ácido 4-metoxi-2-quinolina carboxílico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,15 g do composto em epígrafe (rendimento de 76%). 23 RMN de 1h (CDC13) δ: 8,22 (m, 3H) , 8,04 (d, 1H) 7,66 (t, 1H) , 7,56 (t, 1H) 4,16 (s, 3H) , 4,04 (d, 6 H) 2,84 (m, 6H)
, 58 (s, 1H) , 8, 70 (s, 1H 7, 90 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H 7,36 (d, 2H) , 6,58 (d, 2H 3,85 (s, 6H) , 3,00 (t, 2H
Exemplo 8: Síntese de ácido quinoxalina-2-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido 2-quinoxalina carboxílico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,14 g do composto em epígrafe (rendimento de 73%). RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 12, 45 (s, 1H) , 9, 75 (s, 1H) , (s, 1H) , 8,14 (m, 4H) , 7, 79 (m, 3H) , 7,37 (d, 2H) , (d, 2H) O O (d, 2H) , 3,81 (s, 6H) , 3,64 (s, 2H) , 2,98 (t, 2H), 2,79 (m, 6H)
Exemplo 9: Síntese de ácido piridina-2-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,04 g de ácido picolínico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,13 g do composto em epígrafe (rendimento de 73%). RMN de XH (CDC13) δ: 12,55 (S, 1H) , 8, 77 (s, 1H) 8, 73 (d, 1H) , 8, 35 (m, 3H), 7,94 (t, 2H) , 7, 50 (m, 3H) 6, 58 (d, 2H) , 4, 03 (d, 6H), 3,85 (d, 6H) , 3,69 (s, 2H) 3, 05 (t, 2H) , 2, 84 (m, 6H)
Exemplo 10: Síntese de N-[2-(2 —{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,04 g de ácido nicotínico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,12 g do composto em epígrafe (rendimento de 67%). RMN de 1 H (CDCI3) δ: 1 1,77 (s, K t—1 9,54 (s, 1H) 8, 92 (d, 1H) , 8, 78 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,20 (d, 2H) 7, 93 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 6,69 (d, 2H) , 4, 14 (d, 6H) 3, 96 (d, 6H) , 3 ,79 (s, 2H) , 3,14 (t, 2H), 2 ,95 (m, 6H) Exemplo 11 .: Sínt< ase de N- [2-(2-{4- [2 -(6, 7-dimetox i-3, . 4-di hi dro -1H- isoqui nolin-2- -il) -etil] -fenil}-2H- tetrazol-5-il ) -4, . 5- dimetoxi-fenil]-isonicotinamida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,04 g de ácido isonicotínico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,12 g do composto em epígrafe (rendimento de 67%). RMN de 2H (CDC13) 8,67 (s, 1H), 8,10 (d δ: 11,73 (s, 1H), , 2H), 8,00 (d, 2H), 8,86 7, 83 (m, (s 2H) 1H) 25 7,49 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,00 (d, 6H), 3,85 (s, 6H) 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H)
Exemplo 12: Síntese de ácido pirazina-2-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,04 g de ácido pirazina-2-carboxílico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,14 g do composto em epígrafe (rendimento de 78%). RMN de (CDC13) δ: 12,47 (s, t—1 9, 56 (d, 1H) 8, 83 (d, 1H) r 8 ,73 (s, 1H) , 8, 70 (m, 1H) , 8 ,30 (d, 2H) 7, 93 (s, 1H) r 7 , 52 (d, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 4 , 05 (d, 6H) 3, 86 (d, 6H) , 3, 70 (2H) , 3 , 06 (t , 2H) , 2,85 (m, 6H) Exemplo 13 : Sínte ?se de N- [ 2 — (2 — { 4- [2 -(6, 7 -dimetox i-3, . 4-di hi dro -1H- isoquinol in-2- -il) -etil] -fenil } -2H- tetra zol- -5-il )-4, . 5- dimetoxi-fenil]-benzamida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido benzóico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,15 g do composto em epígrafe (rendimento de 84%). RMN de (CDC13) δ: 11 ,39 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) 8, 15 (d, 2H) , 8, 08 (d, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7, 53 (m, 3H) 7, 42 (d, 2H) , 6, 59 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 3,98 (d, 6H) 3, 82 (s, 6H) , 3,66 (s, 2H) , 2,98 (t, 2H), 2 , 83 (m, 6 H) 26
Exemplo 14: Síntese de ácido naftaleno-2-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,06 g de ácido 2-naftóico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,15 g do composto em epígrafe (rendimento de 77%). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 11,65 (s, 1H) , 8, 79 (s, 1H) 8,69 (s, ih; i , 8,23 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,97 (m, 3H) 7,60 (m, 2h; i, 7,44 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) 4,08 (s, 3h; i , 4,03 (s, 3H) , 3,86 (s, 6H) , 3,69 (s, 2H) 3,03 (t, 2H) , 2,85 (m, 6H) Exemplo 15: Síntese de N- [2-(2- {4- [2 -(6, 7- -dimetoxi-3, 4-di hidro -1H- isoquinolin-2-il) -etil] -fenil}-2H- tetrazol-5-il )-4, 5- dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido 2-fluorobenzóico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,12 g do composto em epígrafe (rendimento de 66%) .
RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 11,23 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H 8,08 (m, 3H) , 7, 84 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7, 44 (d, 2H 7,32 (t, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H 4, 03 (d, 6H) , 3,85 (s, 6H) , 3,67 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H 2,85 (m, 6H) 27
Exemplo 16: Síntese de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il) - 4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido 3-fluorobenzóico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,02 g do composto em epígrafe (rendimento de 11%) . RMN de (CDCls) õ: 11 .,57 (s, 1H) CO (s, IH) 8, 17 (d, 2h; ) , 8,03 (d, 1H ) , 7,94 (d, 2h; ), 7,58 (m, 3H) 7, 37 (m, ih; > , 6,69 (s, 1H ) , 6,62 (s, ih; ), 4,15 (d, 6H) 3, 92 (s, 6H) , 3, 75 (s, 2H) , 3, 10 (t, 2H), 2 ,91 (m, 6H) Exemplo 17 : Sínt< ose de N- [ 2—(2—{4— [ 2 -(6, 7-dimetox i-3, . 4-di hi dro -1H- isoquinolin-2- -il) -et i .1]- fenil}-2H- teti i—1 -H 1 LO 1 1-1 o N rd ) -4, . 5- dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido 4-fluorobenzóico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,13 g do composto em epígrafe (rendimento de 70%) . RMN de (CDC13) δ: 1 8,12 (m, 2H) , 8,06 (d, 2H) , 7,19 (t, 2H) , 6,59 (s, IH) , 3,82 (s, 6H) , 3,68 (s, 2H) , 3,03 , 4 1 (s, IH) , 8,60 (s, IH 7, 76 (s, IH) , 7,48 (d, 2H 6, 51 (s, IH) , 3,98 (d, 6H (t , 2H), 2 ,84 (m, 6H) 28
Exemplo 18: Síntese de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3,4-difluoro-benzamida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,06 g de ácido 3,4-difluorobenzóico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,12 g do composto em epígrafe (rendimento de 63%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 11,53 (s, IH) , 8,65 (s, IH) , 8,10 (d, 2H), 7,98 (m, ih; >, 7,90 (m, IH) , 7, 84 (s, IH) , 7,49 (d, 2H), 7,35 (d, ih; ) , 6,62 (s, IH) , 6,55 (s, IH) , 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6h; ) , 3,68 (s, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,85 (m, 6H) Exemplo 19: Síntese de ácido tiofeno-3- -carboxílico de [2-(2 -{4-[2-(6,7-dimetoxi-3 ,4- di-hidro- -lH-isoquinolin-2- il)- etil] -fenil}-2H-tetrazol-5- il) -4, 5-dimetoxi- -fenil^ ]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de ácido tiofeno-3-carboxílico em vez de ácido quináldico, para se obter 0,10 g do composto em epígrafe (rendimento de 55%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 11,43 (s, IH) , 8,63 (s, IH) 8,21 (d, IH) , 8,08 (d, 2H) , 7, 76 (s, IH) , 7, 74 (S, IH) 7,48 (d, 2H) , 7,38 (m, IH) , 6,61 (s, IH) , 6,54 (S, IH) 3,99 (d, 6H) , 3,83 (s, 6H) , 3,67 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H) 2,83 (m, 6 H) 29
Exemplo 20: Síntese de ácido furan-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,04 g de ácido 3-furóico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,11 g do composto em epígrafe (rendimento de 62%). RMN de (CDCls) õ: 11,3 2 (s, 1H) co (s, 1H) 8, 22 (s, 1H) , 8, 11 (d, 2h; ) , 7, 78 (s, 1H) , 7,51 (m, 3H) 7, 03 (d, 1H) , 6, 62 (s, ih; ) , 6, 55 (S, 1H) , 4,01 (d, 6H) 3, 85 (s, 6H) , 3,68 (s, 2H) , 3, 04 (t , 2H), 2 , 85 (m, 6H)
Exemplo 21: Síntese de ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,07 g de ácido cromono-2-carboxí lico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,16 g do composto em epígrafe (rendimento de 80%). RMN de (CDC13) õ: 12,63 (s, 1H) , 8, 76 (s, 1H) 8, 37 (d, 1H) , 8, 27 (d, 2h; >, 7,91 (m, 3H) , 7,60 (m, 3H) 7, 39 (s, 1H) , 6, 70 (d, 2h; ), 4,13 (d, 6H) , 3,98 (s, 6H) 3, 81 (s, 2H) , 3,16 (t, 2H) , 2, 97 (m, 6H) 30
Exemplo 22: Síntese de ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0 ,08 g de ácido 6-metileromono- -2-carboxílico em vez de 0 ,05 g de ácido quináldico, para se obter 0, 16 g do composto em epígrafe (rendimento de 7 9 %) · RMN de (CDCls) δ: 12 , 49 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,14 (d, 2H) r 8,02 (s, 1H) , 7, 78 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) r 7,47 (d, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 4, 02 (d, 6H) , 3,85 (d, 6H) r 3,68 (s, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,82 (m, 6H) , 2,49 (s, 3H)
Exemplo 23: Síntese de ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,3 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,19 g de ácido 5-metoxicromono-2-carboxílico em vez de 0,15 g do composto do passo 4 do Exemplo 1 e 0,05 g de ácido quináldico, respectivamente, para se obter 0,23 g do composto em epígrafe (rendimento de 55%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 12,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,78 (s, 7,36 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 1H), 6,84 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 31 6,56 (s, 1H), 4,02 (m, 9H), 3,85 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,91 (m, 6H)
Exemplo 24: Síntese de ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,3 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,16 g de ácido 6-fluorocromono-2-carboxílico em vez de 0,15 g do composto do passo 4 do Exemplo 1 e 0,05 g de ácido quináldico, respectivamente, para se obter 0,27 g do composto em epígrafe (rendimento de 66%).
RMN de ΤΗ (CDCls) õ: 12,60 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) 8,17 (d, 2H) , 7,92 (dd, 1H) , 7,87 (dd, 1H) , 7, 82 (s, 1H) 7,56 (m, 3H) , 7,29 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,58 (S, 1H) 4,06 (d, 6H) , 3,88 (s, 6H) , 3, 72 (s, 2H) , 3,08 (m, 2H) 2,88 (m, 6H) Exemplo 25: Síntese : de ácido 6-bromo-4 -OXO-4H -cromeno 2-carboxílico de [2- (2-{ 4- -[2-(6, 7-dimetoxi- 3,4-di- hidro -1H isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,25 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,20 g de ácido 6-bromocromono-2-carboxílico em vez de 0,15 g do composto do passo 4 do Exemplo 1 e 0,05 g de ácido 32 quináldico, respectivamente, para se obter 0,22 g do composto em epígrafe (rendimento de 60%). RMN de (CDC13) δ: 12,55 (s, 1H) , 8, 59 (s, 1H) 8, 35 (s, 1H) , 8, 12 (d, 2H) , 7, 86 (d, 1H) , 7 , 75 (s, 1H) 7, 67 (d, 1H) , 7, 48 (d, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 6 , 62 (S, 1H) 6, 56 (s, 1H) , 4, 01 (s, 6H) , 3,85 (s, 6H) , 3 , 70 (S, 2H) 3, 07 (m, 2H) , 2,86 (m, 6 H)
Exemplo 26: Síntese de ácido cinolina-4-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,3 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,13 g de ácido cinolina-4-carboxí lico em vez de 0,15 g do composto do passo 4 do Exemplo 1 e 0,05 g de ácido quináldico, respectivamente, para se obter 0,16 g do composto em epígrafe (rendimento de 41%). RMN de XH (CDC13) δ: 11 ,64 (s, 1H) , 9, 79 (s, 1H) , 8, 73 (s, 1H) , 8, 67 (dd, 2H) , 7,95 (m, 5H) , 7, 44 (d, 2H) , 6, 65 (s, 1H) , 6, 58 (s, 1H) , 4,13 (s, 3H) , 4, 07 (s, 3H) , 3, 88 (s, 6H) , 3, 70 (s, 2H) , 3, 02 (m, 2H) , 2 , 86 (m, 6H) 33
Exemplo 27: Síntese de ácido 4-oxo-4H-cromeno-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,06 g de ácido cromono-3-carboxílico em vez de 0,05 g de ácido quináldico, para se obter 0,08 g do composto em epígrafe (rendimento de 40%) . RMN de (CDCls) δ: 12 ,15 (s, i—1 9,04 (s, 1H) 8, 89 (d, 1H) , 8, 50 (d, 2H) , 7,60 (m, 3H) , 7, 49 (m, 3H) 7, 04 (s, 1H) , 6 r 55 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4, 04 (d, 6H) 3, 84 (s, 6H) , 3,67 (s, 2H) , 3,03 (m, 2H), 2 ,84 (m, 6H)
Exemplo 28: Síntese de ácido quinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida
Passo 1: Preparação de 4,5-difluoro-2-nitro-p- toluenossulfona-hidrazona 17,7 g de p-toluenossulfona-hidrazida foi adicionado a 100 mL de etanol, foi dissolvido 17,7 g de 4,5-difluoro-2-nitro-benzaldeído numa quantidade pequena de etanol, o qual foi aí adicionado, e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e misturada com 150 mL de água. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com 100 mL de etanol e seco sob uma pressão reduzida, para se obter 31,6 g do composto em epígrafe (rendimento de 94%) . 34 RMN de XH (CDC13) δ: 11,78 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 2,54 (s, 3H)
Passo 2: Preparação de 2-(2 —{4-[5-(4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-fenil}-etil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina 28,9 g do composto preparado no Passo 1 do Exemplo 1 foi adicionado a 100 mL de etanol a 50% e arrefecido a 0 °C. Foram aí adicionados 25 mL de HC1 a 35% e 6,6 g de nitrato de sódio, arrefecido a -15 °C, e foi aí adicionado, lentamente, 31,6 g do composto obtido no Passo 1 dissolvido em 500 mL de piridina. A mistura reaccional foi agitada durante 20 horas e lavada com HC1 a 1 N. A camada orgânica daí resultante foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, destilada sob uma pressão reduzida e recristalizada utilizando acetato etilo, para se obter 28 g do composto em epígrafe (rendimento de 60%). RMN de XH (CDCI3) δ: 8,10 (d, 2H), 7,67 (s, 1H) , (d, 2H) , 7,42 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (s, 6H) , 3,77 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H)
Passo 3: Preparação de 2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di- hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenilamina 28 g do composto obtido no Passo 2 foi misturado com uma mistura de 360 mL de etanol e 360 mL de diclorometano, foi aí adicionado 8,4 g de Pd/C e a mistura foi mantida sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. A mistura de redução foi filtrada por uma camada de celite, a camada foi lavada com 35 etanol, o filtrado e a solução de lavagem foram combinados e condensados sob uma pressão reduzida, para se obter um resíduo que deu 22 g do composto em epígrafe (rendimento de 84%). RMN de XH (CDC13) δ: 8,24 (d, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 4,79 (bs, 2H) , 3,99 (d, 6H) , 3,81 (m, 2H), 3,54 (m, 8H)
Passo 4: Preparação de ácido quinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida 1,0 g do composto obtido no Passo 3 foi misturado com 15 mL de diclorometano, foram aí adicionados 0,47 g do composto obtido no Passo 5 do Exemplo 1 e 0,4 mL de trietilamina e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Após lavagem com 100 mL de água destilada, a camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi submetido a cromatograf ia em coluna, para se obter 0,8 g do composto em epígrafe (rendimento de 61%). RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 11, 84 (S, 1H) , 9, 70 (s, 1H) 8,97 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,19 (d, 1H) 7,97 (d, 1H) , 7,89 (t, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 7, 48 (d, 2H) 6,61 (d, 2H) , 4,01 (d, 6H) , 3,68 (s, 2H) , 3,08 (m, 2H) 2,85 (m, 6 H) 36
Exemplo 29: Síntese de ácido quinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida
Passo 1: Preparação de 1-(2-bromo-etilsulfanil)-4-nitro-benzeno
6,94 mL de 1,2-dibromoetano foi diluído com 100 mL de acetonitrilo, misturado com 11,2 g de carbonato de potássio e 5,0 g de 4-nitro-benzenotiol, e agitado, a 80 °C, durante 18 horas. Após lavagem com 300 mL de água destilada e com 300 mL de NaCl aquoso, a camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia em coluna para se obter 6,9 g do composto em epígrafe (rendimento de 82%). RMN de (CDC13) õ: 7,60 (s, 2H) , 7,42 (s, 2H) , 2,92 (m, 4H)
Passo 2: Preparaçao de 4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]fenilamina 6,9 g do composto obtido no Passo 1, 6,1 g de cloridrato de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina e 7,7 g de
carbonato de potássio foram adicionados a 80 mL de acetonitrilo e agitados, a 80 °C, durante 14 horas. Após lavagem com 250 mL
de água destilada e com 300 mL de NaCl aquoso, a camada orgânica resultante foi seca sobre MgS04, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida para se obter 5,3 g de 6,7-dimetoxi-2-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina. O 37 composto foi agitado com 3,4 g de Ferro, 6,74 mL de HC1 a 35% e 35 mL de metanol sob 1 atmosfera de azoto atmosférica durante 20 horas. A mistura reaccional foi filtrada por uma camada de celite, a camada foi lavada com metanol e o filtrado e solução de lavagem foram combinados, e destilados sob uma pressão reduzida para se obter um resíduo que deu 3,0 g do composto em epígrafe (rendimento de 33%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 7,58 (s, 2H), 7,32 (s, 2H) , 6, 61 (s, 1H) r 6f55 (s f 1H), 4,01 (s, 6H), 3,84 (d, 6H) , 3,68 (s, 2H) , 3,26 (m, 2H), 2,83 (m, 6H)
Passo 3: Preparação de 2-(2 —{4-[5-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-fenilsulfanil}-etil)-6,7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidro-isoquinolina 0,8 g do composto obtido no Passo 2 foi adicionado a 4 mL de etanol a 50%. Após arrefecimento a 0 °C, foram aí adicionados 0,6 mL de HC1 a 35% e 0,16 g de nitrato de sódio e, após arrefecimento a -15 °C, foi aí adicionada lentamente uma solução de 0,9 g do composto obtido no Passo 2 do Exemplo 1 dissolvido em 14 mL de piridina. A mistura foi agitada durante 20 horas, lavada com HC1 a 1 N, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e destilada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatograf ia em coluna, para se obter 0,7 g do composto em epígrafe (rendimento de 52%). RMN de 1E (CDC13) δ: 8,08 (d, 2H) , 7,58 (s, 1H), 7, 50 (d 2H) , 7,32 (s, 1H), 6, 60 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H), 4,04 (s, 6H) 3,85 (d, 6H), 3,66 (s, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,85 (m, 6H) 38
Passo 4: Preparação de 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenilamina 0,2 g do composto obtido no Passo 3, 0,1 g de Ferro e 0,15 mL de HC1 concentrado foram adicionados a 3 mL de metanol, e agitados sob 1 atmosfera de hidrogénio atmosférica durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada por uma camada de celite, a camada foi lavada com metanol, o filtrado e solução de lavagem foram combinados e destilados sob uma pressão reduzida, para se obter um resíduo que deu 0,15 g do composto em epígrafe (rendimento de 79%). RMN de ΤΗ (CDCls) õ: 8,14 (d, 2H), 7, 74 (s, t—1 7, 56 (d, 2 H) , 6,65 (s, 1H), 6, 56 (s, 1H), 6,40 (s, 1H) , 3, 96 (d, 6H) , 3,88 (s, 6H) , 3 ,69 (s, 2H) , 3,30 (m, 2H), 2, 88 (m, 6H)
Passo 5: Preparação de ácido quinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,15 g do composto obtido no Passo 4 e 0,06 g de ácido isoquinolina-3-carboxílico hidratado como materiais de partida, para se obter 0,10 g do composto em epígrafe (rendimento de 52%). RMN de 1H (CDC13) δ: 11, 84 (s, 1H) , 9, 70 (d, 1H) , 8,96 (d, 1H) , 8, 75 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 7, 88 (m, 2H) , 7, 70 (t, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 39 6,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (d, 3H), 4,04 (d, 3H) , 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,88 (m, 6H)
Exemplo 30: Síntese de ácido quinolina-3-carboxílico de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida]
Passo 1: Preparação de 2-(2-bromo-etil)-6,7-dimetoxi- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina 1 g de cloridrato de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina foi misturado com 15 mL de N,N-dimetilformamida, foram ai adicionados 1,05 g de 1,3-dibromoetano, 1,80 g de carbonato de potássio e 0,6 g de iodeto de potássio, e a mistura foi agitada, a 100 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi extraída com 250 mL de acetato de etilo e o extracto foi lavado com 250 mL de água destilada. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada sob uma pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo assim obtido foi submetido a cromatograf ia em coluna, para se obter 1 g do composto em epígrafe (rendimento de 60%). RMN de ΤΗ (CDC13) : 6,52 (d, 2H) , 3,85 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 2,93-2,81 (m, 4H) , 2, 77-2,68 (m, 2H) , 2,64-2,56 (m, 2H)
Passo 2: Preparação de 5-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-2H-tetrazole
Foi adicionado 2,33 g de 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzonitrilo a 15 mL de tolueno, foi aí adicionado 0,28 g de óxido de 40 dibutilestanho e 2,58 g de trimetilsililazida, e a mistura foi agitada, a 100 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi destilada sob uma pressão reduzida para remover o solvente e o sólido resultante foi lavado com 250 mL de diclorometano, para se obter 2,0 g do composto em epígrafe como um sólido cinzento (rendimento de 71%). RMN de ΧΗ (CD3OD) : 7,90 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H)
Passo 3: Preparaçao de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenilamina 0,25 g do composto obtido no Passo 2, 0,3 g do composto obtido no Passo 1 e 0,17 mL de trietilamina foram adicionados a 10 mL de diclorometano e agitados durante 16 horas. A mistura reaccional foi extraída com 250 mL de acetato de etilo e o extracto foi lavado com 250 mL de água destilada. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada sob uma pressão reduzida, a qual foi submetida a cromatograf ia em coluna, para se obter 0,1 g de um derivado nitro. O derivado nitro foi misturado com 30 mL de diclorometano, 30 mL de etanol e 0,10 g de Pd/C e mantido sob 1 atmosfera de hidrogénio atmosférico durante 18 horas. A mistura de redução foi filtrada por uma camada de celite sob uma pressão reduzida, a camada foi lavada com metanol, o filtrado e a solução de lavagem foram combinados e destilados sob uma pressão reduzida, para se obter um resíduo que deu 0,40 g do composto em epígrafe (rendimento de 91%). 41 RMN de 1n (CD3OD): 7, 37 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H) 6, 47 (s, 1H) , 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (S, 3H) 3, 77 (s, 3H) , 3 ,76 (s, 3h; ) , 2,80—2,70 (m, 2H), 2,65-3,1 (m, 6H)
Passo 4: Preparação de ácido quinolina-3-carboxílico 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il-etil) -2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida] 0 processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,40 g do composto obtido no Passo 3 e 0,22 g de ácido quinolina-3-carboxílico como materiais de partida, para se obter 0,30 g do composto em epígrafe (rendimento de 56%). RMN de ΧΗ (CDCls) : 9,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7, 90 (t, 2H), 7, 80 (t, 1H) , 7, 53 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H), 6, 55 (s, 1H), 4, 01 (s, 2H) , 3,80 (s, 6H) , 3,70 (s, 6H) , 3,7-3,5 (m, 8H)
Exemplo 31: Síntese de N-[2 —(2 —{4—[2 —(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,15 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,05 g de ácido trans-cinâmico como materiais de partida, para se obter 0,11 g do composto em epígrafe (rendimento de 59%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 11,07 (s, 1H) , 8,82 (s, \—1 8,10 (m, 4H) , 7,83 (S, \—1 7, 79 (s, 1H) , 7,58 (s, \—1 7,50 (s, 1H) \—1 (S, \—1 7,31 (d, 1H) , 6, 71 (S, \—1 42 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m, 6H)
Exemplo 32: Síntese de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida
Passo 1: Preparação de ácido 3-quinolin-3-il-acrílico 80 g de quinolina-3-carboxaldeído, 85 g de ácido malónico e 6,50 g de piperidina foram adicionados a 350 mL de piridina, e agitados a 100 °C durante 3 horas. Após mistura com 1000 mL de água destilada, foi aí adicionado HC1 concentrado até o pH da solução ficar a 4,8, e foi agitada durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado sob uma pressão reduzida, lavado com 1500 mL de água destilada e seco de 15 a 40 horas para se obter 96 g do composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento de 95%). RMN de XH (DMSO-d6) : 9,23 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,04-7,98 (m, 2H), 7, 82-7, 75 (m, 2H) , 7,64 (t, 1H) , 6,85 (d, 1H)
Passo 2: Preparação de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 0,22 g do composto obtido no Passo 4 do Exemplo 1 e 0,10 g do composto obtido no Passo 1 como materiais de 43 epígrafe partida, para se obter 0,18 g do composto em (rendimento de 61%). RMN de (CDC13) : 9,09 (s, 1H ), 8,22 (s, 1H 7, 89- -7, 84 (m, 2H) , 7, 77-7, 71 (m, 3h; i , 7,60-7,56 (m, 3H 7, 26- -7, 19 (m, 3H) , 6, 81 (m, 2H) , 6 ,61 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H 3, 96 (s, 6H) , 3, 88 (s, 6H), 3, ,68 (s, 2H) , 2, 99-2,77 (m, 8H)
Exemplo 33: Síntese de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de (2—{2—[4—(2—{[2—(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida
Passo 1: Preparação de 4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenilamina 7,0 g de brometo de 2-(4-nitrofenil)etilo, 5,94 g de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina, 8,41 g de carbonato de potássio e 4,56 g de iodeto de sódio foram adicionados a 70 mL de N, N-dimetilf ormamida e mantidos, a 100 °C durante 6 horas. Após mistura com 100 mL de água destilada, a mistura reaccional foi extraída três vezes com uma porção de 200 mL de acetato de etilo e a camada orgânica combinada foi lavada com NaCl saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sob uma pressão reduzida e destilada para remover o solvente. 0 resíduo assim obtido foi recristalizado de acetato de etilo, para se obter 7,86 g de um derivado nitro. O derivado nitro foi misturado com 200 mL de tetra-hidrofurano e 200 mL de metanol, foi aí adicionado 0,5 g de Pd/C e a mistura foi mantida sob 1 atmosfera de hidrogénio atmosférico durante 18 horas. A mistura de redução foi filtrada por uma camada de celite sob uma pressão reduzida, a camada foi lavada com metanol, o filtrado e 44 solução de lavagem foram combinados e destilados sob uma pressão reduzida, para se obter um resíduo que deu 6,52 g do composto em epígrafe (rendimento de 68%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 7,35 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 6,67 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s , 1H) , 3, 90 (s, 6H) , 3, 86 (s, 6H), 2,95-2,71 (m, 8H), 2,35 (s, 3H)
Passo 2: Preparação de 2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenilamina 0 processo do Passo 3 e 4 do Exemplo 1 foi repetido com a excepção da utilização de 1,2 g do composto obtido no Passo 2 do Exemplo 1 e 1 g do composto obtido no Passo 1 como materiais de partida, para se obter 0,98 g do composto em epígrafe (rendimento de 70%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 7, 70-7,66 (m, 1H) , 7,62-7,52 (m, 3H 7, 45- -7,20 (m, 2H) , 6,93 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (s, 1H 3, 98 (S, 6H), 3,85 (s, 6H) , 2,93-2, 73 (m, 8 H) , 2,43 (s, 3H)
Passo 3: Preparação de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de (2—{2—[4—(2—{[2—(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida O processo do Exemplo 2 foi repetido com a excepção da utilização de 1 g do composto obtido no Passo 2 e 0,97 g de ácido cromono-2-carboxílico como materiais de partida, para se obter 0,99 g do composto em epígrafe (rendimento de 75%). 45 RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 7, 70-7,63 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H 7, 45- -7, 18 (m, 2H) , 6,93 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H 3,97 (s, 6H), 3,86 (s, 6H) , 2,95-2,75 (m, 8H), 2,44 (s, 3H)
Os compostos preparados no Exemplo 1 a 33 sao apresentados na Tabela I.
Tabela I
Ex. N° R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 X m n 1 quinolino-3- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 2 quinolino-2- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 3 isoquinolino-3- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 4 quinolino-8- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 5 isoquinolino-l- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 6 quinolino-4- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 7 4-metoxiquinolino-2- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 8 quinoxalin-2- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 9 piridino-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 10 nicotinato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 11 isonicotinato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 12 pirazino-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 13 benzonato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 14 naftaleno-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 15 2-fluorobenzonato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 16 3-fluorobenzonato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 46
Ex. N° Ri r2 Ra r4 Ra r6 r7 Rs Rg Rio Rn X m n 17 4-fluorobenzonato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 18 3,4-difluorobenzonato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 19 tiofeno-3-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 20 purano-3-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 21 4-oxo-4H-cromen-2- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 22 6-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 23 5-metoxi-4-oxo-4H- cromeno-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 24 6-fluoro-4-oxo-4H- cromeno-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 25 6-bromo-4-oxo-4H- cromeno-2-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 26 sinolino-4-carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 27 4-oxo-4H-cromeno-3- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 28 quinolino-3- carboxilato H F F H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 29 quinolino-3- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 30 quinolino-3- carboxilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H s 2 1 31 3-fenil-acrilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 32 3-quinolino-3-il-acrilato H och3 och3 H 0 1 o H och3 och3 H ch2 1 1 33 4-oxo-4H-cromeno-2- carboxilato H och3 och3 H ch3 H H och3 och3 H ch2 1 1
Exemplo 34: Síntese de ácido quinolina-3-carboxílico de metanossulfonato de [ 2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 1 g do composto obtido no Exemplo 1 foi agitado com 70 mL de metanol durante 30 min e foi aí adicionada, gota a gota a 0 °C, uma mistura de 0,1 mL de ácido metanossulfónico e 5 mL de metanol. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente durante 10 min e agitada durante 6 horas, a qual deu 0,95 g do composto em epígrafe (rendimento de 83%). RMN de ΤΗ (CD3OD) õ: 9,71 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H), 8,33 (d 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,24-8,20 (m, 3H) , 8,10 (t, 1H), 7, 89 (s 1H) , 7,65 (m, 3H), 6,86 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H), 4,00 (d, 6 H) 3,86 (d, 6H), 3 ,65-3,55 (m, 4H) , 3, 37-3,26 (m, 6H), 2,19 (s, 3H)
Exemplo 35: Síntese de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de metanossulfonato de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinoilin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida O processo do Exemplo 33 foi repetido com a excepção da utilização de 1,2 g do composto obtido no Exemplo 21 e 0,12 mL de ácido metanossulfónico como materiais de partida, para se obter 1,1 g do composto em epígrafe (rendimento de 80%). RMN de ΤΗ (CD3 OD ) δ: 8,35 (S, 1H) 1 OO \—1 OO to \—1 OO 1 (m, 3H) 7, 95 (t, 1H) , 7, 79 (d , 1H \—1 r- -7, 64 ( m, 4H) , OO 0 (s, 1H) 7, 05 (s, 1H) , 7,01 (s, \—1 . 05 (s, 6H) , 1—1 0 (s, 3H) 3, 90 (s, 3H) , 3,90-3, 73 (m, 4H), 3, 51- -3,41 (m, 6 H) OO \—1 CM (s, 3H) 48
Exemplo 36: Síntese de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de cloridrato de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida 0 processo do Exemplo 33 foi repetido com a excepção da utilização de 1,5 g do composto obtido no Exemplo 21 e 0,1 mL de ácido clorídrico como materiais de partida, para se obter 1,4 g do composto em epígrafe (rendimento de 89%). RMN de 1H (CD30D) δ: 8,37 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 3H) 7, 97 (t, 1H) , 7,82 (d, 1H ), 7,73-7,65 (m , 4H), 7,18 (s, 1H) 7, 15 (s, 1H ), 7,11 (s, 1H), 4,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H) 3, 98 (s, 3H) , 3,94-3,75 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 8H)
Exemplo de Preparação 1: Formulação de preparação para administração oral utilizando os seguintes activo foi o composto do
Um comprimido foi preparado ingredientes, em que o ingrediente Exemplo 21:
Ingrediente Ingrediente activo Amido de milho Lactose Estearato de magnésio
Quantidade (mg/comprimido) 100 80 80 5
Outros comprimidos também foram preparados pelo mesmo método utilizando cada dos derivados de tetrazole inventivos do Exemplo de 1 a 20 e de 22 a 36, como um ingrediente activo. Num 49 caso do composto do Exemplo 35, a quantidade utilizada foi de 114 mg.
Exemplo de Preparaçao 2: Formulação de preparaçao para administração oral.
Uma cápsula de gelatina dura foi preparada utilizando os seguintes ingredientes, composto do Exemplo 21: em que o ingrediente activo Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente activo 100 Amido de milho 40 Lactose 80 Celulose cristalina 80 Estearato de magnésio 5
Outras cápsulas também foram preparadas pelo mesmo método utilizando cada dos derivados de tetrazol inventivos do Exemplo de 1 a 20 e de 22 a 36, como um ingrediente activo. Num caso do composto do Exemplo 35, a quantidade utilizada foi de 114 mg.
Exemplo de Preparação 3: Formulação de preparaçao para injecção
Uma preparação injectável foi preparada utilizando os seguintes ingredientes, em que o ingrediente activo foi o composto do Exemplo 21: 50
Ingrediente Ingrediente activo Solução de glucose a 5% HC1 (1 N)
Quantidade (mg/cápsula)
2 0 mg 10 mL (guantidade a que o pH da solução resultante torna-se 4)
Outras preparações injectáveis também foram preparadas pelo mesmo método utilizando cada dos derivados de tetrazol inventivos do Exemplo de 1 a 20 e de 22 a 36, como um ingrediente activo. Num caso do composto do Exemplo 35, a quantidade utilizada foi de 23 mg e não foi utilizado HC1.
Exemplo de preparaçao 4: Formulação de preparação para injecção utilizando os activo foi o
Uma preparação injectável foi preparada seguintes ingredientes, em que o ingrediente composto de Exemplo 21:
Ingrediente Ingrediente activo Polietileneglicol 400 Água esterilizada
Quantidade (mg/cápsula) 20 mg 2 mL 8 mL
Outras preparações injectáveis também foram preparadas pelo mesmo método, utilizando cada dos derivados de tetrazole inventivos do Exemplo de 1 a 20 e de 22 a 36 como um ingrediente activo. Num caso do composto do Exemplo 35, a quantidade utilizada foi de 23 mg. 51
Exemplo de Ensaio 1: Actividade de inibição do composto inventivo face a p-glicoproteína
De modo a investigar a biodisponibilidade de cada dos compostos inventivos, como um inibidor de p-glicoproteína, a sua toxicidade celular foi medida utilizando célula MCF-7 e célula MCF-7/Dox, que é que expressa MCF-7 p-glicoproteína.
As células foram subcultivadas em meio FBS a 5% (soro fetal bovino)/RPMI1640 com suplemento de glutamina a 2 mmol, bicarbonato de sódio 3, 7 g/L e gentamicina 10 mg/L, a 37 °C, numa incubadora de CO2 a 5% sob humidade a 100% e recolhido utilizando uma solução de tripsina a 0,25% contendo ácido 1,2-ciclo-hexanodiamino tetra-acético a 3 mM.
As células recolhidas foram colocadas numa placa de 96 poços de fundo plano a uma densidade de 2 x 103 células/poço, e incubadas no mesmo meio durante 24 horas. Paclitaxel, um agente anticancerígeno, foi diluído com o mesmo meio para se obter soluções de ensaio a 10-11 ~ 10~6 M. Após remoção do meio de cultura, cada poço foi tratado com 100 uL de uma solução de ensaio, sozinha ou em combinação com 50 nM de cada dos compostos de ensaio dos Exemplos 1 a 30. Após incubação durante 72 horas, o meio de cultura foi removido, cada poço foi tratado com ácido tricloroacético a 10% durante 1 hora para fixar as células, lavado com água, e seco à temperatura ambiente. Após adicionar uma solução corante contendo ácido acético a 1% com SRB a 0,4% (sulforrodamina B) aos mesmos, os poços foram mantidos à temperatura ambiente durante 30 min e lavados com ácido acético a 1% para remover SRB remanescente. 10 mL de solução trisma base tendo pH 10,3-10,5 foi aí adicionado, e a absorvância a 520 nm de cada poço foi medida 52 utilizando um leitor de microplaca para avaliar a ED50, a concentração de fármaco à qual o crescimento de células foi inibido numa extensão de 50%. Além disso, a melhoria da actividade anticancerigena de paclitaxel face a MCF7/Dox (células cancerígenas resistentes) foi medida por determinação de EDpac5o/ED5o, em que EDPAC50 é o valor determinado para o caso de paclitaxel sozinho. Os resultados são apresentados na Tabela II.
Tabela II
Composto ED50 (nM) EDPAC5o/ED50 MCF7 MCF7/Dox Controlo 11,5 294, 6 1,0 Exemplo 1 7,9 14, 5 20,3 Exemplo 2 12,1 109,9 2, 7 Exemplo 3 8,5 83,8 3,5 Exemplo 4 5,4 69,2 4,3 Exemplo 5 7,6 162,0 1,8 Exemplo 6 9,1 88,6 3,3 Exemplo 7 7,4 90,0 3,3 Exemplo 8 6,2 13,4 22,0 Exemplo 9 8,7 94, 8 3,1 Exemplo 10 9,1 97, 9 3,0 Exemplo 11 7,2 93,2 3,2 Exemplo 12 9,1 97, 9 3,0 Exemplo 13 7,7 86,9 3,4 Exemplo 14 10,3 112, 7 2,6 Exemplo 15 11, 5 71,3 4,1 Exemplo 16 7,9 44,3 6,7 Exemplo 17 10,2 73,1 4,0 53 ED50 (nM) Exemplo 18 10,3 80,4 3, 7 Exemplo 19 6,4 66,2 4,5 Exemplo 20 10,2 83, 7 3,5 Exemplo 21 7,9 4, 9 60,1 Exemplo 22 6,5 4,0 73,4 Exemplo 23 7,4 5,9 49,9 Exemplo 24 8,1 7,5 39,3 Exemplo 25 9,1 10,3 28,6 Exemplo 26 10, 1 12,3 24, 0 Exemplo 27 9,0 139,5 2,1 Exemplo 28 7,4 14, 8 19,9 Exemplo 29 6,3 13, 8 21,3 Exemplo 30 13, 1 111, 9 2,6 Exemplo 31 9,9 108, 1 2,7 Exemplo 32 9,8 15,3 19,2 Exemplo 33 8,2 12,8 23,0
Como demonstrado na Tabela II, o paclitaxel tem citotoxicidade marcadamente superior face a células MCF-7/Dx, no caso de tratamento em combinação com os compostos dos Exemplos, do que quando tratado sozinho, e pode ser observado que os compostos inventivos de fórmula (I) suprimem eficazmente a actividade de p-glicoproteína mesmo a uma baixa concentração de 50 nM. 54 vivo de paclitaxel
Exemplo de Ensaio 2: Absorção in administrado oralmente
De modo a investigar a actividade dos compostos inventivos preparados nos Exemplos, foram realizados ensaios de absorção in vivo como se segue.
Vinte e cinco ratos Sprague-Dawley com 14 a 15 semanas de idade foram mantidos em jejum durante mais de 24 horas tendo-se dado acesso livre a água, e em seguida, divididos em 4 grupos de 5 a 8 ratos cada. Três dos anteriores grupos de ensaio foram administrados oralmente com 20 mg/kg de peso corporal de paclitaxel (6 mg de paclitaxel/0,5 mL de cremophor EL + 0,5 mL de etanol) e cada dos compostos do Exemplo 1, 21 e 22 (12 mg dos compostos dos Exemplos/4 mL de dextrose a 5% + 1,2 mcg de ácido metanossulfónico) , e o grupo de controlo foi administrado com um veiculo (4 mL de dextrose a 5% + 1,2 mcg de ácido metanossulf ónico) e 20 mg de paclitaxel (composição: 6 mg de paclitaxel em 0,5 mL de cremorphor EL + 0,5 mL de etanol) .
Amostras de sangue foram recolhidas directamente do coração de cada rato antes e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração.
Cada das amostras de sangue foi centrifugada a 12000 rpm para se obter uma amostra de plasma, 200 pL da qual foi misturada com 400 pL de acetonitrilo (um padrão interno) e a mistura foi agitada para se obter um extracto. O extracto foi centrifugado a 12000 rpm, 4 °C durante 5 min para se obter um sobrenadante. 50 pL do sobrenadante foi submetido a semi-micro HPLC sob as seguintes condições: - sistema de semi-micro HPLC: modelo SI-1 (Shiseido) 55 - coluna de análise: Capcell Pak Cis UG120 (5 μιη, 1.5 x 250 mm, Shiseido) - pré-coluna: Capcell Pak Cis MF Ph-1 (4,6 x 10 mm, Shiseido) - coluna de concentração: Capcell Pak Cis UG120 (5 pm, 1.5 x 35 mm, Shiseido) - fase móvel para pré-coluna: acetonitrilo a 20% - fase móvel para coluna de análise: acetonitrilo a 55%
- volume de injecção: 5 pL - caudal: 5 pL/min. - detector: 227 nm
As variações dependentes do tempo das concentrações de paclitaxel no sangue são apresentadas na Tabela III.
Tabela ITT AUC (ng.h/mL) Tmax (h) + g Cmax(ng/mL) Controlo 4401205 2,0 78 + 31 Exemplo 1 303211108 1,0 1172+433 Exemplo 21 374411355 1,0 1149+529 Exemplo 22 3632+1219 1,0 1120+547 * 1: Área sob a curva de concentração sanguínea até 24 horas * 2: Tempo à concentração sanguínea máxima * 3: Concentração sanguínea máxima 56
Os resultados na Tabela III demonstram que os compostos inventivos podem ser vantajosamente utilizados para melhorar a biodisponibilidade de paclitaxel, o qual por si não é prontamente absorvível no aparelho digestivo.
Apesar da invenção ter sido descrita relativamente às formas de realização especificas acima, deve ser reconhecido que podem ser realizadas várias modificações e alterações à invenção pelos peritos na técnica, as quais também estão no âmbito da invenção como definido pelas reivindicações em anexo.
Lisboa, 11 de Maio de 2010 57

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável:
    em que, Ri é arilo, heteroarilo heterocicloalcenilo ou opcionalmente substituído seleccionados do grupo hidroxilo, alcoxilo Ci_5, e amino; , acrilarilo, acril-heteroarilo, carbociclo, o qual está com um ou mais substituintes consistindo em alquilo Ci-5, halogéneo, trifluorometilo, nitro R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9, Rio s Rn são, cada, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, nitro, alquilo ou alcoxilo Cns, estando R6 e Rn opcionalmente fundidos em conjunto para formar um anel de 4 a 8 membros; m e n são, cada, independentemente, um número inteiro de desde 0 a 4; e X é CH2, 0 ou S. 1
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que Ri é fenilo, piridina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazole, imidazole, triazole, oxazole, tiazole, oxadiazole, tiadiazole, benzotiazole, benzoxazole, cromona, quinolona, cinâmico ou acrilquinolina não substituídos ou substituídos.
  3. 3. Composto da reivindicação 2, o qual é seleccionado do grupo consistindo em: ácido quinolina-3-carboxílico de [ 2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-2-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido isoquinolina-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7— dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-8-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido isoquinolina-l-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6, 7 — dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; 2 ácido quinolina-4-carboxílico de [2-(2 —{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 4-metoxi-quinolina-2-carboxilico de [2-(2-{4-[2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinoxalina-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido piridina-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; N—[2—(2—{4—[2—(6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-isonicotinamida; ácido pirazina-2-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; N—[2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-benzamida; 3 ácido naftaleno-2-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida; ΊΝΓ— [2 — (2—{ 4 — [2 — (6, 7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3,4-difluoro-benzamida; ácido tiofeno-3-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido furan-3-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4 di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [ 2-(2-{4-[ 2-(6,7 dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; 4 ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [2—(2—{4— [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico de [2—(2—{4— [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [2—(2—{4— [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico de [2—(2—{4— [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 6-bromo-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico de [2—(2—{4— [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido cinolina-4-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido 4-oxo-4H-cromeno-3-carboxílico de [2—(2—{4—[2—(6,7— dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-3-carboxílico de [2-(4-{4-[2-(6,7-dimetoxi- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida; 5 ácido quinolina-3-carboxílico de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida; ácido quinolina-3-carboxilico de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida; N-[2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida; N-[2—(2—{4—[2—(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida; e ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico de (2—{2—[4—(2—{[2— (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida.
  4. 4. Processo para a preparação um composto de fórmula (I), o qual compreende os passos de: (i) ciclizar um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI), na presença de uma base, para se obter um composto de fórmula (IV); (ii) hidrogenar o composto de fórmula (IV), na presença de um catalisador, para se obter um composto de fórmula (II); e (iii) acilar o composto de fórmula (II), obtido no passo (ii), com um composto de fórmula (III), na presença de uma base ou de um agente de condensação: 6
    em que, Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R?, Rs, Rg, Rio, Rn, m, n e X têm os mesmos significados como definido na reivindicação 1; R' é OH, Cl ou Br; e L é benzilo ou tolilo. 7 Processo da reivindicação 4, em que o composto de fórmula (V) é preparado por reacção de um composto de fórmula (VII) com cloreto de toluenossulfonilo ou cloreto de benzenossulfonilo:
    em que, R2, R3, R4, R5 e L têm os significados como definido na reivindicação 4. Processo da reivindicação 4, em que o composto de fórmula (VI) é preparado por reacção de um composto de fórmula (X) com um composto de fórmula (XI), na presença de uma base, e. g., piridina, para se obter um composto de fórmula (IX), hidrogenação do composto de fórmula (IX), na presença de um catalisador, para se obter um composto de fórmula (VIII) e reacção do composto de fórmula (VIII) com nitrito de sódio e HC1: -Cl+N2 -X-(CH2)nrN—(CH2)n Re %=f8R9 R11 R10 (VI) η2ν "ϊΛ(CH2U-HI-(CH2)n-^~VRj Rll R10 le cm /- RJ ,R8 °2n \ Re Rn R. 10 (DO
  5. 7. Composição farmacêutica para a inibição da actividade de p-glicoproteína compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente activo, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável:
    em que, Ri é arilo, heteroarilo, heterocicloalcenilo ou opcionalmente substituído seleccionados do grupo acrilarilo, acril-heteroarilo, carbociclo, o qual está com um ou mais substituintes consistindo em alquilo C1-5, 9 hidroxilo, alcoxilo Cm, halogéneo, trif luorometilo, nitro e amino; R2, R3, R4A R5, Rê, Rsí R9a Rio e Rn são, cada, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, nitro, alquilo ou alcoxilo Cm, estando R6 e Rn opcionalmente fundidos em conjunto para formar um anel de 4 a 8 membros; m e n são, cada, independentemente, um número inteiro de desde 0 a 4; e X é CH2, 0 ou S.
  6. 8. Composição da reivindicação 7, a qual compreende ainda um agente anticancerigeno.
  7. 9. Composição da reivindicação 8, em que o agente anticancerigeno é seleccionado do grupo consistindo em paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, daunomicina, doxorrubicina, topotecan, irinotecan, actinomicina e etoposido. Lisboa, 11 de Maio de 2010 10
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