JPH05507290A - 抗腫瘍活性を強化するためのキナゾリン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍活性を強化するためのキナゾリン誘導体

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JPH05507290A
JPH05507290A JP92501815A JP50181591A JPH05507290A JP H05507290 A JPH05507290 A JP H05507290A JP 92501815 A JP92501815 A JP 92501815A JP 50181591 A JP50181591 A JP 50181591A JP H05507290 A JPH05507290 A JP H05507290A
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コー，ジヨーザム・ワツズワース
フリーリ，アントン・フランツ
カネコ，タクシ
ラーソン，エリツク・ロバート
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フアイザー・インコーポレイテツド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性を強化するためのキ六ゾリン誘導体発明の背景 本発明は２．４−ジアミノキナゾリン及び抗腫傷薬に対する腫瘍細胞の増感剤と してのそれらの使用に関する。
腫瘍の化学療法において、抗腫傷薬の有効性は腫瘍細胞の耐性によりしばしば減 殺される。結腸、膵、腎及び肝のような内臓の腫瘍には、一般的に先天的耐性で あるものもあり、他の応答性腫瘍には、化学療法の実施中に耐性を生ずることが しばしばある。多重薬物耐性（Ｍ　Ｄ　Ｒ）の現象は構造的に非類似の薬物群に 対する腫瘍細胞の交差耐性を特徴とする。耐性の標的である薬物には、アドリア マイシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシ ンＤ及びエトポサイドが挙げられる。耐性細胞はｍｄｒｌ遺伝子の過発現としば しば関連している。この遺伝子産物は、ＡＴＰ依存流出ポンプとして作用する　 １４０〜２２０ｋｄ　トランスメンブランホスホ糖蛋白質（Ｐ−糖蛋白質）の− 族である。このようにして、この流出機序が抗腫瘍剤の細胞内水準を低くしてし まい、腫瘍細胞を生存させるものと想定されている。
近年、ベラパミル、ニフェジピン及びジルチアゼムのような種々の物質がＭＤＲ 現象を反転させるためインビトロ実験系に使用されている。更に近時、これらの 薬剤の幾つかがＭＤＲ反転剤として臨床試験を受けている。ベラパミル又はトリ フルオロペラジンについては、はとんど効能が認められなかった。このように、 有効なＭＤＲ反転剤の需要が存在する。
２．４−ジアミノキナゾリンは２，４−ジクロロキナゾリンを利用する公知方法 により製造される［Ｐｏ＋ｔｏマ１に目及びＧａｎｃｈｔｒｏｘ、２ｈ、Ｏｂ＋ ｋｃｈ、にｈｉｍ、、３２．　３３２３　（＋９６２）コ　、Ｃａｒｄら（１， Ｃｂｅｍ、Ｓｏｅ、、１９４７．７７５）は対応する２、４−　（ＬＨ，３Ｈ） キナゾリンジオンからの２．４−ジクロロキナゾリンの合成を報告している。
Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｆｏｌｌｌｌｄ１＋ｉｏｎは抗菌物質として後記の一般構造 りの２．４−ジアミノキナゾリン類を開示している［ＧＢ特許８０６７７２号（ ＋９５８）コ。Ｒｅ５ｔ　［Ｕ　Ｓ　３，５１１．８３６号（１９７Ｇ）　］は 血圧降下薬として構造Ｅ、Ｆ及びＧの化合物を特許請求した。Ｗｉ　ｉｂ＋［Ｇ Ｂ特許１．３９０．　［４号（＋９７５）コは構造Ｈの化合物の製法を特許請求 し、これらの化合物は抗菌物質であるとされている。
Ｌｉｃｅｌ目ｌｄ　［Ｕ　Ｓ特許３．９５６．４９５号（＋９７６）　）は抗血 投薬として一般式■の化合物を記載している。Ｃ：＋ｎ＋ｉ＋ｚｖ　［Ｕ　Ｓ特 許４、０９８．７８８号（１９７８）　］は式Ｊの化合物の製造方法を特許請求 した。　Ｈｅ５１’−欧州特許箪０，１１２８．４７３号（１９Ｎ）　］は弐に のアルコキン置換２，４−ジアミノキナゾリンを記載している。Ｉｔｅらは胃酸 分泌の阻害剤として一般構造りの化合物を記載している［Ｗ　Ｏ８９１０５２７ 号（１，９８９）］。構造Ｍ及びＮの化合物はホスホジェステラーゼ阻害剤とし て公表された［１１ｉ１１ｅｒ、１．　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅ３．、　２８．　１２　（１９８５）コ。Ｒｉｃｈｌｅｒ　らはジヒドロ 葉酸レダクターゼの阻害剤として構造０の化合物を発表した［Ｌ　Ｌｄ。
Ｃｈｉｌｌ、、１７．　９４３　（＋９７４）　］。除草活性を有する化合物の 研究でＭｉｋｉらは２．４−ジアルキルアミノキナゾリン（Ｐ）の合成を報告し た口Ｃｈｅ１．　Ｐｈ＊＋＠、　Ｂａ１１．、　３０．２３１３　（１９８２） 　Ｅ　。アリールアジドプラゾシン（Ｑ）はＰ−糖蛋白質に結合す°ることが分 ったｃＳｔｆＪら、ＢｉｏｃｈｅｃＢｉｏｐｂ７＋、Ｒｅ＋、ＣＧＩＩｌ、、１ ６６、　２５９（１９９０）　］。
Ｄ　Ｅ　Ｆ Ｇ　Ｈ工 、　ｇ　Ｌ ＨＮ Ｐ 発明の概要 本発明の化合物は式 の化合物又はその薬学上受は入れ得る酸付加塩であって、式中、Ｘ及びＸｌはそ れぞれ水素、炭素原子１〜４（ＩＩのアルキル、ヨード、ブロモ、ニトロ、クロ ロ、フルオロ、メチルチオ、アミノ、炭素原子１〜３個のアルキルアミノ、メチ ルスルフィニル、アミノメチル、（ＣＨ）Ｓｅ、炭素原子３〜７個のシアルキル アミノメチル、ヒドロキシメチル、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンゾイルア ミノ、その置換基がアジド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、もしくはト リフルオロメチルである置換ベンゾイルアミノ、２〜４個の炭素原子を有するア ルカノイルアミノ、４−メチルピペラジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジ ノ、炭素原子２〜６個のジアルキルアミノ又は炭素原子１〜４個のアルコキシで あり、Ｘｌは水素、炭素原子１〜４個のアルキル又は炭素原子１〜４個のアルコ キシであり、ＸとＸＩは一緒になってエチレンジオキシ又はメチレンジオキシに なり、Ｒ１は１〜・４個の炭素原子を有するアルキル、３〜７個の炭素原子を有 するシクロアルキル、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそのア ルキルが２〜３１１Ｉの炭素原子を有するアルコキシアルキル又はベンゾジオキ サン−２−イルメチルであり、Ｒ２は水素、炭素原子１〜８個のアルキル又はベ ンジルであり、Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 （ここに、Ｑは水素、炭素原子１〜３個のアルコキシ、ヒドロキシ、２〜４個の 炭素原子を有するアルカノイルアミノ、・炭素原子１〜３個のアルキル、ブロモ 、ヨード、クロロ、フルオロ、ニトロ、モルホリノ、アミノ、炭素原子１〜３個 のアルキルアミノ又は炭素原子２〜６個のジアルキルアミノであり　Ｑｌは水素 、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑ２は水素又は炭素原子１〜３個のア ルコキシであり　ＱｌとＱ２は一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオ キシになり、Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は炭素原子１〜 ３（１のアルコキシであり、ｍはＯ〜２の整数であり、ｐは１〜２の整数であり 、Ｒ５は水素もしくはそのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有するジアルコキ シベンジルであって、ＲとＲ５が一緒に１〜３個の炭素原子を有するアルキレン になる。）の部分、 （ｂ）１，２．３．４−テトラヒドロ−β−カルボルー２−イ（ここに、Ｒ６は ピリジルメトキシ、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそのアル キレンが２〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキレンオキシもしくはベン ゾオキサゾール−２−イルメチルである。）のピペリジノ、（ｄ）オクタヒドロ イソインドール−２−イル又は（ｅ）　デカヒドロインキノール−２−イルを形 成し、Ｒ３は （１１炭素原子３〜７個のシクロアルキル、（ｂｌ　ベンゾジオキサン−２−イ ルメチル、（式中、ｎは１又は０の整数であり、ＷはＯ１９又は化学結合であり 、Ａは炭素原子１〜４個のアルキレンであり、Ｙは水素、炭素原子１〜３個のア ルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、炭素原子１〜３個のアルコキ シ、ベンジルオキシ、ニトロ、ジメチルアミノもしくはアミノであり、Ｙｌは水 素、炭素原子１〜３個のアルコキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシもしくはベ ンジルオキシであり、Ｙｌは水素もしくは炭素原子１〜３個のアルコキシであっ て、ＹとＹｌは一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシになる。）のアラ ルキル、（ここに、Ｒ７はヒドロキシ、炭素原子１〜３個のアルコキシ又はＣＨ （ＣＨ，）、Ｏであり、ｎは１であり、ｔは１又は０の整数であり、Ａは炭素原 子１〜４個のアルキレンであり、Ｑ　及びＱ４はそれぞれ水素又は炭素原子１〜 ３１’［ｌのアルコキシであって、Ｑ　とＱ４は一緒にメチレンジオキシ又はエ チレンジオキシになる。）のアラルキル、 （ｅ）そのアルキルが１〜４個の炭素原子を有するピリジルアルキル、 日）そのアルコキンが１〜３個の炭素原子を有し、かつそのアルキルが２〜３個 の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（ここに、Ａは炭素原子１〜４個のア ルキレンであり　Ｑ３及びＱ４はそれぞれ水素又は炭素原子１〜３個のアルコキ シであって　Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる 。）のインドリルアルキル、（ここに、Ａは炭素原子１〜４ｙ１のアルキレンで あり　Ｑ３及びＱ４はそれぞれ水素又は炭素原子１〜３個のアルコキシであって 、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のテト ラヒドロナフタレン、（ここに、ＷはＯｌＳ又は化学結合であって、Ｑ３は水素 又は炭素原子１〜３個のアルコキシである。）のアラルカノール、（ｉ）２．３ −ジヒドロ−２−ヒドロキシインデン−１−イル、（式中、Ａは１〜４個の炭素 原子を有するアルキレンであり、Ｑ　及びＱ４はそれぞれ水素又は１〜３個の炭 素原子を有するアルコキシであって　Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又は メチレンジオキシになる。）のアラシクロアルキル、（１）式 （式中、Ｑ　及びＱ４はそれぞれ水素又は炭素原子１〜３個のアルコキシであっ て、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のイ ンデン、（ｍｉ　ナフチル、又は （＋）１−メチルビロール−２−イル であり、 Ｒ４は水素又は炭素原子１〜８個のアルキルであって、Ｒ３とＲ４はそれらが結 合する窒素原子と一緒になって、（ここに、Ｑ　及びＱ４はそれぞれ水素又は炭 素原子１〜３個のアルコキシであって　Ｑ３とＱ４は一緒にメチレンジオキシ又 はエチレンジオキシになる。）のテトラヒドロイソキノリン、（式中、Ｒ８はベ ンジル、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそのアルキレンが２ 〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキレンオキシ又はＲ９が炭素原子１〜 ４個のアルキルである式 ％式％ のアルキルスルホンアミドである。）のピペリジノ、（Ｃ）３−メチル−３−フ ェニルピペリジノ、又は（ここに、ＲｌＧは水素、炭素原子２〜６個のアルコキ シカルボニル、炭素原子１〜６個のアシル、炭素原子３〜６個のヒドロキシアル コキシカルボニル、フロイル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ピリミド−２− イル又はベンゾジオキサン−２−イルカルボニルである。）のピペラジノ、を形 成する。
好ましいグループの化合物は、Ｘ及びＸｌがそれぞれ炭素原子１〜４個のアルコ キシであり、Ｘｌが水素であり、ＲとＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒に なって式（ここに　Ｑｌは炭素原子１〜３個のアルコキシであり、Ｒ及びＲ５は それぞれ水素であり、ｐは１であり、ｍはＯである。）の部分を形成し、Ｒ３が 式 （ここに、Ｙｌ及びＹｌはそれぞれメトキシであり、ｎはＯであり、Ｗは化学結 合であり、Ａはエチレンである。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である化 合物である。このグループの中で特に好ましいのは、Ｘが６−メトキシであり、 Ｘｌが７−メトキシであり、Ｑが５−ヒドロキシであり　Ｑｌが６−メトキシで あり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙｌが２−メトキシであってＹｌが ３−メトキシである化合物；Ｘが６−メトキシであり、Ｘｌが７−メトキシであ り、Ｑが６−メトキシであり　Ｑｌが７−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、 Ｙが水素であり、ＹＩが３−メトキシであってＹｌが４−メトキシである化合物 ；Ｘが６−メトキシであり、ｘＩが７−メトキシであり、Ｑが７−・メトキシで あり、Ｑｌが８−メトキシであり、Ｑ　が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙｌが ２−メトキシであってＹｌが３−メトキシである化合物；Ｘが６−メトキシであ り、Ｘ　が７−メトキシであり、Ｑ及びＱ２がそれぞれ水素であり　Ｑｌが６− メトキシであり、Ｙが水素であり、Ｙ　が３−メトキシであって、Ｙｌが４−メ トキシである化合！ 物；Ｘが６−メトキシであり、Ｘｌが７−メトキシであり、Ｑが５−メトキシで あり　Ｑｌが６−メトキシであり　Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙｌが ３−メトキシであつてＹｌが４−メトキシである化合物；Ｘが６−メトキシであ り、Ｙｌが７−メトキシであり、Ｑが６−メトキシであり　Ｑｌが７−メトキシ であり　Ｑ２が水素であり、Ｙが２−ブロモであり、Ｙ　が４−メトキシであっ てＹｌが５−メトキシである化合物；Ｘが６−メトキシであり、Ｘｌが７−メト キシであり、Ｑが６一メトキシであり、Ｑ　が８−メトキシであり　Ｑ２が水素 であり、Ｙが水素であり、Ｙ　が３−メトキシであって、Ｙｌが！ ４−メトキシである化合物；及びＸが６−メトキシであり、Ｘ　が７−メトキシ であり、Ｑが７−メトキシであり　Ｑｌが８−メトキシであり、Ｑ２が水素であ り、Ｙが水素であり、Ｙ　が３−メトキシであってＹｌが４−メトキシである化 合物である。
好ましい化合物の第２のグループは、Ｘ　及びＸ２がそれぞれ水素であり、Ｒ１ とＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒（ここに、Ｑ及びＱｌはそれぞれ炭素 原子１〜３個のアルコキシであり、Ｑ　は水素であり、Ｒ及びＲ５はそれぞれ水 素であり、ｐは１であり、ｍは０である。）の部分を形成し、Ｒ３が式 （式中、Ｙｌは水素であり、ｎは０であり、Ｗは化学結合であって、Ａはエチレ ンである。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である化合物である。このグル ープの中で特に好ましいのは、Ｘが５−メトキシであり、Ｑが６−メトキシであ り　Ｑｌが７−メトキシであり、Ｙが２−クロロであってＹｌが水素である化合 物；Ｘが５−クロロであり、Ｑが６−メトキシであり、Ｑ　が７−メトキシであ り、Ｙが２−クロロであってＹｌが水素である化合物；Ｘが５−メチルであり、 Ｑが６−メトキシであり　Ｑ［が７−メトキシであり、Ｙが３−メトキシであっ てＹｌが４−メトキシである化合物；及びＸが６−シメチルアミノであり、Ｑが ６−メトキシであり　Ｑｌが７−メトキシであり、Ｙが３−メトキシであってＹ ｌが４−メトキシである化合物である。
好ましい化合物の第３のグループは、Ｘ及びＸｌがそれぞれ炭素原子１〜４個の アルコキシであり、Ｘ２が水素であり、ＲとＲ２がそれらが結合する窒素原子と 一緒になって、式（ここに、Ｑ　は水素であり、Ｒ５は水素であり、ｐは１〜２ である。）の部分を形成し、Ｒ３が式 （ここに、Ｙ及びＹｌはそれぞれ炭素原子１〜３個のアルコキシであり、Ｙｌは 水素であり、ｎは０であり、Ｗは化学結合であり、Ａはエチレンである。）のア ラルキルであって、Ｒ４が水素である化合物である。このグループの中の特に好 ましいのは、Ｘが６〜メトキシであり、Ｘｌが７−メトキシであり、Ｑ及びＱｌ がそれぞれ水素であり、ｐが１であり、Ｒがメトキシであり、ｍがＯであり、Ｙ が２−メトキシであって、Ｙｌが３−メトキシである化合物；Ｘが６−メトキシ であり、ｘｌが７−メトキシであり、Ｑ及びＱｌがそれぞれ水素であり、ｐが２ であり、Ｒが水素であり、ｍが１であり、Ｙが３−メトキシであって、Ｙｌが４ −メトキシである化合物；及びＸが６−メトキシであり、Ｘｌが７−メトキシで あり、Ｑが７−アミノであり、Ｑｌが水素であり、Ｒが水素であり、ｍが０であ り、ｐが１であり、Ｙが３−メトキシであって、Ｙｌが４−メトキシである化合 物である。
好ましい化合物の第４のグループは、Ｘ及びｘＩがそれぞれ炭素原子１〜４個の アルコキシであり、Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、式 （ここに、Ｑ及びＱｌはそれぞれ炭素原子１〜３個のアルコキシであり、Ｑ　は 水素であり、Ｒ及びＲ５はそれぞれ水素であり、ｐは１であり、ｍはＯである。
）の部分を形成し、Ｒ３が（ここに、Ｑ　及びＱ４はそれぞれ炭素原子１〜３個 のアルコキシであり、Ｒｒはメトキシであり、ｎは１であり、Ａはメチレンであ る。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である化合物である。このグループの 中で特に好ましいのは、Ｘが６−メトキシであり、Ｘｌが７−メトキシであり、 Ｑが６−フルオロであり、Ｒがメトキシであり　Ｑ３が２−メトキシであって、 Ｑ４が３−メトキシである化合物である。
好ましい化合物の第５のグループは、Ｘｌが炭素原子１〜４個のアルコキシであ り、Ｘ２が水素であり、ＲとＲがそれらが結合する炭素原子と一緒になって、式 （ここに、Ｑ及びＱｌはそれぞれ炭素原子１〜３個のアルコキシであり　Ｑ２は 水素であり、ｐは１であり、ｍは０である。）の部分を形成し、Ｒ３が式 （ここに、Ｙ２は水素であり、ｎは０であり、Ｗは化学結合であり、Ａはエチレ ンである。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である化合物である。このグル ープの中で特に好ましいのは、Ｘが６−クロロであり、Ｘｌが７−メトキシであ り、Ｑが６−メトキシであり　Ｑｌが７−メトキシであり、Ｒ及びＲがそれぞれ 水素であり、Ｙが３−メトキシであって、Ｙｌが４−メトキシである化合物であ る。
本発明には、このような治療を必要とする哺乳動物に、式！の化合物のＰ−糖蛋 白質阻害量を投与することから成る、このような哺乳動物のＰ−糖蛋白質を阻害 する方法も関連する。哺乳動物が腫瘍を患うヒトであって、そのヒトに抗腫瘍有 効量の化学療法薬を投与するよりも以前に、それと同時又はそれ以後に前記化合 物を投与する方法が好ましい。
Ｐ−糖蛋白質阻害量の式ｌの化合物、薬学的に受け入れ得る担体及び場合により 抗腫瘍有効量の化学療法薬から成る、哺乳動物投与用医薬組成物も包含される。
前記のように、式Ｉの化合物は薬学的に受け入れ得る酸付加塩を形成する。その 薬学的に受け入れ得る酸付加塩には、ＨＣＩ　、ＨＢ　ｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ ４、Ｈ３ＰＯ４、ＣＨ３５ｏ３Ｈ，λ−ＣＨ５Ｃ６Ｆ（４Ｓｏ３Ｈ１ＣＨ３Ｃ０ ２Ｈ，グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸との塩が挙げられるが、こ れらに限定されるものではない。
塩基性窒素をも含有する式（Ｉ）の化合物の場合には、通常の一酸付加塩と同様 に二酸付加塩（たとえば、二塩酸塩）を形成する。ことが当然可能である。
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含有する可能性を有することは、当業者には明 らかである。これらの可能性のある異性体はすべて本発明の範囲内にあると考え られる。
「アルキル」及び「アルキレン」という用語は、直鎖及び分岐の両方のメンバー を包括する意味を有する。
発明の詳細な説明 本発明化合物は、２．４−ジクロロキナゾリンと当量の適当なアミン、ＲＩＲ２ ＮＨの反応に続く、生成物である２−クロロ−４−アミノキナゾリン誘導体とも う１当量の適当なアミン、Ｒ３Ｒ４ＮＨの反応により製造される。
操作を更に詳細に説明すると、１モル当量の任意的に置換した２、４−ジクロロ キナゾリンと１モル当量のトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジエチ ルイソプロピルアミンのような第三級アミン掃酸剤と１モル当量のアミン、Ｒ， Ｒ２ＮＨとをジメチルアセトアミド、ジオキサン又はＮ−メチル−２−ピロリド ンのような無水溶媒中で混合し、１〜４８時間の間、０℃〜約２５℃に保持する 。
反応混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固することができ、又は反応混合 物を水で反応を止めて、中間生成物を濾過するか、塩化メチレン又は酢酸エチル のような水に不混和性の溶媒を用いて抽出することができる。抽出溶媒の除去に より所望の生成物が得られる。残留物を有機溶媒を用いて磨砕することにより結 晶化を誘発し、再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより更に精製することが できる場合が多い。
本発明の生成物をもたらす連鎖の２番目の段階は、１モル当量の適当な２−クロ ロ−４−アミノキナゾリンを、２モル当量のアミンＲ３Ｒ４ＮＨ，又は１当量の 前記アミン及び１当量の前記のような第三級アミン掃酸剤と、エトキシエトキシ エタノール、ブタノール、アミルアルコール又はシクロヘキサノールのような反 応不活性溶媒中で、１００〜２０Ｇ　’Ｃの反応温度で５分〜数時間の間、結合 させることから成る。
反応混合物を室温まで冷却して、塩酸のような適当な酸のＩＮ溶液を用いて処理 し、所望の生成物の沈殿を塩酸塩として得ることができる。他の酸を使えば、対 応する酸付加塩が得られる。酸付加塩が沈澱しない場合には、クロロホルム、酢 酸エチル１、ジエチルエーテル、メタノール、塩化メチレン、エタノール又はそ れらの混合物のような溶離剤を使用し、シリカゲル上で粗製物をクロマトグラフ 処理することにより遊離塩基生成物を単離し、続いて酸付加塩生成物に変換する ことができる。生酸物は溶媒を真空下に溶離溶剤を除去することにより単離され る。生成物の精製は再結晶により行うことができる。
酸付加塩からの遊離塩基の生成は、塩の水溶液又は懸濁液を少（とも１当量の有 機又は無機塩基を用いて処理し、続いて酢酸エチル又は塩化メチレンのような水 に不混和性の溶媒を用いて遊離塩基生成物を抽出することにより容易に行うこと ができる。溶媒の除去により所望の塩基が得られる。
式１の化合物は、Ｐ−糖蛋白質、特にヒト３ｄｏｌ蛋白質又はＰ−糖蛋白質関連 であり、膜関連蛋白質の機能の阻害剤であって、その蛋白質は膜、たとえば真核 性及び原核性起源、たとえばｐｍｌｄｒの細胞膜を通る生体異物又は蛋白質の輸 送に関与しているが、これらの例に限られ、制限されるものではない。
一般式Ｉに包含される化合物は、腫瘍、マラリア、ＡＩＤＳのようなウィルス感 染の併用化学療法や、敗血症性シラツク症候群又は炎症の療法に有用であって、 これらの際に生体異物の浸透がＰ−糖蛋白質又はＰ−糖蛋白質関連の機能性蛋白 質の存在のため限定される場合の薬物の組織浸透を強化するのに有用であり得る 。式１の化合物は、アドリアマイシン、ダウノマイシン、エトポサイド、エピポ ドフィロトキシン類似体、アクチノマイシンＤ、エメチン、ビンクリスチン、ビ ンブラスチン、クロロキン、アントラサイクリン抗生物質及び前記の例と構造的 及び機能的に関連する薬物の活性／効能を、特にこれらの薬物の活性がＰ−糖蛋 白質、たとえばヒト３ｄｏｌ蛋白質又はＰ−糖蛋白質関連蛋白質の存在と機能の ために限定されることが判明している場合、増進する。
本発明化合物について、細胞薬物保持検定法を使用して、化学療法剤の相乗因子 として評価を行う。この検定法は放射能標識薬物の細胞保持に対する化合物の作 用を調べるために設計された。この場合には、多重薬物耐性のヒト癌細胞である ＫＢＶｌによる　Ｃ−アドリアマイシン保持を測定する。
ＫＢＶＩ細胞は、ビンブラスチンＩ　Ｎ　／　＋Ｉ＋　、熱失活ウシ胎児血清ｌ Ｏ％を含有し、グルタミン、ｐｅＩｌ−３ｔｒｅｐ及びガラマイシンを用いて補 充したＤＭＥＭ高ゲル高ゲルコール培地層として組織培養により定型的に生育す る。
検定手順（下記）は、組織培養で生育する広範な細胞系に対して、少しの変更に より適用可能でなければならない。
検定手順： （１）　ビンブラスチンを含まない、ウェルごとに２ｍｌ当り　１２×、ＯＥ６ 細胞を用いて復製６ウ工ル組繊培養平板に種をつける。
（２）加湿保温器（５％Ｃ０２）中で３７ｅ′で２４時間保温する。
（３）使用済培地を吸引して除き、アドリアマイシンが２μＭ（２μＭの未標識 アドリアマイシン＋２０００Ｑｃｐｍの”Ｃ−Ａｄｒ）である新鮮な培地２ｍｌ ／ウェルと、０〜１．ＧＯμＭの濃度で変化する試験薬剤とを含む単層をかぶせ る。
（４）加湿保温器中で３７℃で３時間保温して後、培地を除去し、２ｍｌの水冷 した緩衝食塩水を用いて単層を２回洗浄する。
（５１Ｇ、　Ｓ　ｍｌのトリプシン／ＥＤＴＡを使用して単層を分離し、分離し た細胞を収集して、シンチレータ１ンバイアルに移す。
０５ｍ１の緩衝食塩水を用いてウェルを１回すすいで細胞を含む同じバイアルに 添加する。
（６１５ｍｌのＢｅｃＬｓｘａ　Ｒｅ５ｄ７−５ｔｌｅシンチレーシヨン液をバ イアルに添加し、渦動させて、シンチレーシタン計数管を使用し、試料ごとに放 射能を測定する（１試料１０分）。
（７）バックグラウンド管理のために、単層を４″で１５分間予備保温し、次い で培地を除去してＡｄｒを含有する新鮮な水冷培地を添加する（ステップ３参！ ＠）。４°で３時間保温し、続いて培地を除去して水冷緩衝食塩水２ｍｌを用い て単層を２回洗浄し、次いでステップ５のように進める。
（８）下記定義のＴ／Ｃ及びＥＤａＸ値として結果を表わす。
Ｔ／Ｃ＝試験薬剤を用いて処理した１０Ｅ６細胞当りのＡｄｒ　ｐｏｏｌ。
／未処理１０Ｅ６細胞当りのＡｄｒ　ｐｅａｌ。
ＥＤ３Ｘ＝放射能標識＾ｄ「の細胞蓄積を３倍増加させる、即ちＴ／Ｃ＝３を生 じる試験薬剤の濃度。
計算： 比ｃｐｓ　＝　［試料ｅｐ＋ｍ−バックグラウンドｃｐｓ］比活性＝　［ｃｐ■ ／＾ｄ＋の全濃度］＾ｄ＋　ｐｍｏｌ＝　［比ｅｐｍ　／比活性］１０Ｅ６細胞 当りＡｄｒ　ｐｍｏｌ＝　Ｃ（ウェル当りＡｄｒ　ｐｓｅｌ／ウェル当り細胞数 ）×１０５６細胞数］ 本発明の前記化合物及びその塩は化学療法薬の抗腫瘍効果を強化するのに有用で ある。このような薬剤にはアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラシノマイ シンＡ、アクチノマイシンＣ１アクチノマイシンＤ１　ミスラマイシン、トヨマ イシン、ビンブラスチン、マイタンジン、プルセアンチン、ホモノ１リントニン 、アンゲインジン、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ及びアンスラマイ シンを挙げることができる。
本発明化合物は化学療法剤の投与と共に、それ以前２４時間、又はその後７２時 間までに投与することができる。前記薬剤と共に投与する場合、それらを別に切 離すことも、同じ製剤中に入れて同時投与することもできる。
本発明化合物は、抗腫瘍剤と別々に用いても併用するにしても、少くとも１つの 式Ｉの化合物及び場合により化学療法剤を、薬学的に受け入れ得る賦形剤又は希 釈剤と共に含む医薬組成物の形で投与するのが一般的である。このような組成物 は、所望の投与の様式に適切な固体又は液体の賦形剤又は希釈剤を使用し、常法 により製剤化するのが一般的である。即ち、経口投与には錠剤、硬又は軟ゼラチ ンカプセル剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤等の網形として、非経口投与には注射し得 る溶液又は懸濁液等の形とする。
人類を含む哺乳動物に抗腫瘍剤との相乗作用を与えるには、式Ｉの化合物を約０ ５〜１００■／ｋｇ／日の量で、１日１回又は複数回で与える。特別な場合には 、主治医の判断で、更に広い範囲外の薬量を必要とし得るけれども、更に好まし い薬量範囲は２〜５０■／ｋｇ／日である。好ましい投与経路は一般に経口であ るが、特別な場合、たとえば、経口吸収が疾患により減損されるような場合、又 は患者が鴫下できない場合、非経口投与（たとえば、筋肉内、静脈内、陵内）が 好ましい。
本発明を以下の実施例により説明するが、それらの細部又は範囲に限定するもの ではない。
実施例１ ２−（Ｎ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）＝４−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシイソキノールー２−イル）−６，７− シメトキシキナゾリン塩酸塩（１：Ｘ＝６−ＣＨ，ＯＳＸ　＝７−ＣＨ３０、Ｘ ＝ＨＳＲ，Ｒ２Ｎ＝６．７−（ＣＨ３０）　２−１．２，３゜４−テトラヒドロ イソキノール−２−イル、Ｒ３＝３．４−（ＣＨＯ）　２７　エネチル及びＲ４ −ＣＨ５）Ａ、２−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６゜７−シ メトキシイソキノールー２−イル）−６，７−シメトキシキナゾリン ２５０ｍ１の温いジメチルアセトアミド中の　２６．５９ｇの２．４−ジクロロ ー６．７−シメトキシキナゾリン及び２１３９．のトリエチルアミンに、３００ ｍ１の乾燥アセトアミド中の２３．１ｇの１゜２．３．４−テトラヒドロ−６， ７−シメトキシイソキノリンを添加して、水分を排除しながら反応混合物を室温 で１６時間撹拌した。沈澱を濾過して、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残留生成 物をメタノールから再結晶して４０．６ｇ、　ｍ、ｐ、１８３〜１８６℃を得た 。
８．２−（Ｎ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−（１，２ ，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシイソキノールー２−イル）−６， ７−シメトキシキナゾリン塩酸塩 １ｍｌのエトキシエトキシエタノール中の　８４０■の実施例ＩＡの生成物と１ ．２８ｇのＮ−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの混合物を、不活 性雰囲気下に１５０’Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、５ ００　ｍｌのクロロホルムを用い２．５気圧の窒素加圧下に、３０ｇのシリカゲ ルを充填したカラムを通過させた。生成物をクロロホルム中２％（Ｖ　：　Ｖ） のメタノールを用いて溶離した。生成物を含有するフラクシヨン（ＲｆＯ，４７ ，シリカ上、クロロホルム中　１０％メタノール）を真空下に濃縮して、粗製残 留物をメタノール／水（１：１、Ｖ：Ｖ）中のＩＮ塩酸から再結晶し、２７１■ 、ｍ、　ｐ、１．９０〜１９２℃、Ｍ”　−５７５，４０を得た。
実施例１の操作を採用し、適当な出発試薬を用いて開始し、別に指示しない限り 、以下の化合物をそれらの塩酸塩として製実施例７２〜１０６ 実施例１の操作を使用して、必要試薬を用いて開始し、別に指示しない限り、以 下の化合物をそれらの塩酸塩として製造した。
Ｒ３ＮＲ４＝　Ｃ２Ｈ５０（ＣＨ２）２ＮＨｍ、ｐ、１８５−１８６’ＣＭ＋ ２−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−（２，３゜４．５−テトラ ヒドロ−２−ベンゾアゼブー２−イル）−６，７−シメトキシキナソリン塩酸塩 （Ｔ　：　Ｘ＝６−ＣＨ３０゜Ｘ　＝７−ＣＨ３０、Ｒ，Ｒ２Ｎ＝２．３．４． ５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼブー２−イル、Ｒ，＝３．４−（ＣＨＯ）　 ２Ｃ６Ｈ３（Ｃ）Ｉ２”）　２−及びＲ４＝Ｈ）Ａ、２−クロロ−４−（２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾアゼブー２−イル）−６，７−シメトキシキナゾ リン２５ｍ１の塩化メチレン中の　１．ｆｌｇの２．３，４．５−テトラヒドロ −２−ベンゾアゼピン、１．７６ｇの２，４−ジクロロ−６゜７−シメトキシキ ナゾリン及びｌｏｇのトリエチルアミンの混合物を窒素雰囲気下に室温で３時間 撹拌した。更に２９０■のベンゾアゼピンを添加して、４８時開にわたり撹拌を 続けた。反応混合物を１．　Ｇ　Ｇ　ｍｌの塩化メチレンを用いて希釈し、有機 溶液を逐次、ＩＮ塩酸（３Ｘ７５ｍｌ）、水（２Ｘ７５ｎ＋１）、重炭酸ナトリ ウム飽和溶液（２Ｘ７５ｍｌ）、水（２Ｘ７５ｎｌ）及びブライン溶液（ＩＸ７ ５１Ｉｌ）を用いて洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水して、 濃縮し泡状物２．１５ｇを得た。残留物を還流メタノールを用いて処理し、冷薦 庫で冷却した。得られた固体を濾過して乾燥し、１．８４ｇを得た。少量の試料 をメタノールから再結晶し、ｔｐ、１６４〜１６５℃を示した。
８．２−　（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−４−（２゜３．４．５− テトラヒドロベンゾアゼブー２−イル）−６，７−シメトキシキナゾリン塩酸塩 工ｌ・キシエトキシエタノール１．１ｇ中の　１．１０９ｇの実施例１０７Ａの 生成物、５４３■の３．４−ジメトキシフェネチルアミン及び３８７■のジイソ プロピルエチルアミンの混合物を窒素雰囲気下に　１７０℃で５時間撹拌した。
反応混合物を室温まで冷却して、５ｍｌの塩化メチレンを用いて希釈した。この 溶液を６０ｇのシリカゲル上で加圧しないでクロマトグラフ処理し、塩化メチレ ンを溶離剤として使用し、１５のフラクションを得た。フラクション３〜６をま とめて、圧力下に２％メタノール／塩化メチレンを用いて溶離を継続し、１４の フラクションを採取した。
フラクション８〜１２をまとめて濃縮し、油状物を得、これをメタノール中りＮ 塩化水素６ｍｌに溶解した。得られた固体を濾過して乾熾し、６７９■、厘、ｐ 、２２６〜２２８℃を得た。フラクション３〜６は同じ操作を介して処理した場 合１７０■の塩酸塩を生じた。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ　４０４　’　ＨＣ１に対する分析計算値：Ｃ６５，４，Ｈｌｏ 、２．Ｎ６．４゜実測値：　Ｃ６５ｊ、ＨｌＯ，１，Ｎ６．Ｓ。
実施例１０８〜１３８ 実施例１０７の操作を使用して、適当な試薬を用いて開始し、下記化合物を製造 した。
Ｒ２Ｈ４Ｎ　−コ／４−＋ＣＭ３０）２Ｃ６Ｈ３（ＣＭ２１２Ｎ！（実施例＋４ ０−１４７ 実施例１０７の操作を使用して、必要な試薬を用いて開始し、下記化合物を製造 した。
・Ｘ”　−−Ｘｌ−！（；　ＲＩＲ２Ｎ　−ｐＪ′’ｌ！ｊ（ｌＩｌ　１４０： 　Ｘ−Ｃ）１３０．　７−ＣＨ２Ｏ。
鞘ｙｔＨ１４１：　Ｘ　−６−ＣＩ（３０；　Ｘｌ、　７−ＣＨ２Ｏ；　Ｘｌ− ）１；　ＲＩＲ２Ｎ　−・Ｘｌ−７ １１１ｆｉ４１１４２：　Ｘ　−６−Ｃ）＋３０．　−ＣＨ２Ｏ；　Ｘｌ−Ｈ， ＲＩＲ２Ｎ　−慧ｙ／４１４３：　ｘ、　Ｘ”、　Ｘｌ−Ｈ：　ＲＩＲ２Ｎ　Ｗ 　Ｃ６Ｈ１１ＮＨ−；ｊｌ！、ｔＩ！ＡＩＦＪ　１４４：　Ｘ　−６−Ｃ）！３ ０；　Ｘｌ＝　７−ＣＩ（３０；　Ｘ２＝　Ｈ；　Ｒ１Ｒ２Ｎ　−３Ｘ′− 切４ＰＪ１４５：Ｘｍ６−ＣＨＯ；Ｘ１ａ７−ＣＨ３０；　ＨｊＲＩＲ２Ｎ＝１ ｊｌ旋例１４６：　Ｘ　、　６−Ｎ（ＣＨ３）２；　Ｘ”　Ｘｌ−Ｈ；　ＲＩＲ ２Ｎ　−％闘１４７：　Ｘ　−６−ＣＩ（３０；　Ｘｌ−７−ＣＨ３０；　Ｘｌ −Ｈ；　ＲＩＲ２Ｎ　ｆｆｉ製造Ａ 実施例ＩＡの操作を使用して、適当な試薬を用いて出発し、下記中間体を製造し た。
ａａ旦 実施例ＩＡの操作を、必要材料を用いて開始して繰返し、下記中間体を得た。
４Ｌ−＊ｆｌｌ）　３９：　Ｘ　−６−ＣＨ３０；　Ｘｌ−７−ＣＨ３０；Ｘｌ −Ｆｌ；　ＲＩＲ２Ｎ　−４＋−４１ヤリ　４０：　Ｘ−６−ＣＨ３０；　Ｘ” 　ｓ−７−ＣＨ３０ｊ　Ｘｌ−ＩＦＩ；Ａｔ＠；　ｍ　４１：　Ｘ　−６−ＣＨ ３０１Ｘ”　ｍ　７−ＣＨ３０；　Ｘｌ　−Ｈ；　ＲＩＲ２Ｎ−ｋ　＠　ｍ　４ ２：　Ｘ　ｓ　６−ＣＨ３０；　Ｘｌ　−７−ＣＨ３０；　Ｘｌ　＝Ｈ；　ＲＩ Ｒ２Ｎ　＝４ｃｉｋ控４３：　Ｘ　−６−ＣＪ（３０；　Ｘｌ−７−ＣＨ３０； 　Ｘ２＝　Ｈ；　ＲＩＲ２Ｎ　−４＝合栖　４５：　Ｘ　−６−ＣＨコＯ；　− ７−Ｃ）＋コ０；　Ｘｌ　−Ｈ；　ＲＩＲ２Ｎ　−Ｉ Ａｅ−４＝ｍ　４６：　Ｘ、　Ｘｌ、　Ｘ２＝”　Ｈ，ＲＩＲ２Ｎ　−Ｃ６Ｈ１ １ＮＨ；　ｆｆ１．ｐ。
要　約 腫瘍の治療の化学療法薬の相乗剤としての２．４−ジアミノキナゾリン誘導体。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその薬学的に受け入れ得る酸付加塩［式中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ 水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアル コキシ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ルアミノ、（ＣＨ３）２Ｓ■、アミノメチル、メチルスルフィニル、３〜７個の 炭素原子を有するジアルキルアミノメチル、メチルチオ、ヒドロキシメチル、ベ ンゾイルアミノ、その置換基がアジド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ又 はトリフルオロメチルである置換ベンゾイルアミノ、２〜４個の炭素原子を有す るアルカノイルアミノ、４−メチルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、 ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキル アミノ、フルオロ又はクロロであり、Ｘ２は水素、１〜４個の炭素原子を有する アルキル又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、ＸとＸ１は一緒に なってエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになり、Ｒ１はそのアルコキシが １〜３個の炭素原子を有し、かつそのアルキルが２〜３個の炭素原子を有するア ルコキシアルキル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、１〜４個の炭 素原子を有するアルキル又はベンゾジオキサン−２−イルメチルであり、Ｒ２は 水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル又はベンジルであり、Ｒ１とＲ２は それらが結合する窒素原子と一緒になって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｑは水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、２ 〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、１〜３個の炭素原子を有するア ルキル、ブロモ、ヨード、フルオロ、クロロ、ニトロ、モルホリノ、アミノ、１ 〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ又は２〜６個の炭素原子を有するジア ルキルアミノであり、Ｑ１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜３個の炭素 原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ ２は水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑ１とＱ２は一緒 になってエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになり、Ｒは水素、１〜４個の 炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、 ｍは０〜２の整数であり、ｐは１〜２の整数であり、Ｒ５は水素又はそのアルコ キシが１〜３個の炭素原子を有するジアルコキシベンジルであってＲとＲ５は一 緒になって１〜３個の炭素原子を有するアルキレンである。）の部分、 （ｂ）１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボル−２−イル （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ６はピリジルメトキシ、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有 し、かつそのアルキレンが２〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキレンオ キシもしくはベンゾオキサゾール−２−イルメチルである。）のピペリジノ、（ ｄ）オクタヒドロイソインドール−２−イル又は（ｅ）デカヒドロイソキノール −２−イルを形成し、Ｒ３は （ａ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、（ｂ）ベンゾジオキサン− ２−イルメチル、（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１又は０の整数であり、ＷはＯ，Ｓ又は化学結合であり、Ａは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｙは水素、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、ジメチルアミノ又はアミノであり 、Ｙ１は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、クロロ、フルオロ、ヒ ドロキシ又はベンジルオキシであり、Ｙ２は水素又は１〜３個の炭素原子を有す るアルコキシであって、ＹとＹ１は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキ シになる。）のアラルキル、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又はＣ６Ｈ ５（ＣＨ２）ｔ−であり、ｎは１であり、ｔは０又は１の整数であり、Ａは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ水素又は１ 〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジ オキシ又はメチレンジオキシになる。）のアラルキル、（ｅ）そのアルキルが１ 〜４個の炭素原子を有するピリジルアルキル、 （ｆ）そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそのアルキルが２〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（ｇ）式▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそ れぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は 一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のインドリルアルキル 、（ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそ れぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は 一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のテトラヒドロナフタ レン、（ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＯ，Ｓ又は化学結合であって、Ｑ３は水素又は１〜３個の炭素原子 を有するアルコキシである。）のアラルカノール、 （ｉ）２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシインデン−１−イル、（ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそ れぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は 一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシとなる。）のアラシクロアルキル 、（ｌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シであって、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる 。）のインゲン、（ｍ）ナフチル、又は （ｎ）１−メチルピロール−２−イル であり、 Ｒ４は水素又は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、Ｒ３とＲ４はそ れらが結合する窒素原子と一緒になって、（ａ）式▲数式、化学式、表等があり ます▼ （式中、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シであって、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる 。）のテトラヒドロイソキノリン、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８はベンジル、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそ のアルキレンが２〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキレンオキシ又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。）のアルキルスル ホンアミドである。）のピペリジノ、（ｃ）３−メチル−３−フェニルピペリジ ノ、又は（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０は水素、２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１ 〜６個の炭素原子を有するアシル、３〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアル コキシカルボニル、フロイル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ピリミド−２− イル又はベンゾジオキサン−２−カルボニルである。）のピペラジノを形成する 。］。
  2. ２．Ｘ及びＸ１がそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｘ２ が水素であり、Ｒ１とＲ２がそれらが結有する窒素原子と一緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ１は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ及びＲ５はそ れぞれ水素であり、ｐは１であって、ｍは０である。）の部分を形成し、Ｒ３が 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ１及びＹ２はそれぞれメトキシであり、ｎは０であり、Ｗは化学結合 であって、Ａはエチレンである。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である、 請求の範囲第１項の化合物。
  3. ３．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが５−ヒドロキシ であり、Ｑ１が６−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙ１ が２−メトキシであってＹ２が３−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物 。
  4. ４．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが７−メトキシで あり、Ｑ１が８−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙ１が ３−メトキシであって、Ｙ２が４−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物 。
  5. ５．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが７−メトキシで あり、Ｑ１が８−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙ１が ２−メトキシであってＹ２が３−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物。
  6. ６．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑ及びＱ２がそれぞ れ水素であり、Ｑ１が６−メトキシであり、Ｙが水素であり、Ｙ１が３−メトキ シであってＹ２が４−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物。
  7. ７．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが５−メトキシで あり、Ｑ１が６−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙ１が ３−メトキシであってＹ２が４−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物。
  8. ８．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが６−メトキシで あり、Ｑ１が７−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが２−ブロモであり、 Ｙ１が４−メトキシであって、Ｙ２が５−メトキシである、請求の範囲第２項の 化合物。
  9. ９．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが６−メトキシで あり、Ｑ１が８−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙ１が ３−メトキシであってＹ２が４−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物。
  10. １０．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが６−メトキシ であり、Ｑ１が７−メトキシであり、Ｑ２が水素であり、Ｙが水素であり、Ｙ１ が３−メトキシであってＹ２が４−メトキシである、請求の範囲第２項の化合物 。
  11. １１．Ｘ１及びＸ２がそれぞれ水素であり、Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素 原子と一緒になって、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ及びＱ１はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｑ２は水素であり、Ｒ及びＲ５はそれぞれ水素であり、ｐは１であってｍは０で ある。）の部分を形成し、Ｒ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ２は水素であり、ｎは０であり、Ｗは化学結合であって、Ａはエチレ ンである。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である、請求の範囲第１項の化 合物。
  12. １２．Ｘが５−メトキシであり、Ｑが６−メトキシであり、Ｑ１が７−メトキシ であり、Ｙが２−クロロであって、Ｙ１が水素である、請求の範囲第１１項の化 合物。
  13. １３．Ｘが５−クロロであり、Ｑが６−メトキシであり、Ｑ１が７−メトキシで あり、Ｙが２−クロロであって、Ｙ１が水素である、請求の範囲第１１項の化合 物。
  14. １４．Ｘが５−メチルであり、Ｑが６−メトキシであり、Ｑ１が７−メトキシで あり、Ｙが３−メトキシであって、Ｙ１が４−メトキシである、請求の範囲第１ １項の化合物。
  15. １５．Ｘが６−ジメチルアミノであり、Ｑが６−メトキシであり、Ｑ１が７−メ トキシであり、Ｙが３−メトキシであって、Ｙ１が４−メトキシである、請求の 範囲第１１項の化合物。
  16. １６．Ｘ及びＸ１がそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｘ ２が水素であり、Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑ２は水素であり、Ｒ５が水素であってＰは１〜２である。）の部分を形 成し、Ｒ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ及びＹ１はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｙ２は水素であり、ｎは０であり、Ｗは化学結合であり、Ａはエチレンである。 ）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である、請求の範囲第１項の化合物。
  17. １７．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑ及びＱ１がそれ ぞれ水素であり、ｐが１であり、Ｒがメトキシであり、ｍが０であり、Ｙが２− メトキシであってＹ１が３−メトキシである、請求の範囲第１６項の化合物。
  18. １８．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑ及びＱ１がそれ ぞれ水素であり、Ｐが２であり、Ｒが水素であり、ｍが０であり、Ｙが３−メト キシであって、Ｙ１が４−メトキシである、請求の範囲第１６項の化合物。
  19. １９．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが７−アミノで あり、Ｑ１が水素であり、Ｒが水素であり、ｍが０であり、Ｐが１であり、Ｙが ３−メトキシであってＹ１が４−メトキシである、請求の範囲第１６項の化合物 。
  20. ２０．Ｘ及びＸ１がそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｘ ２が水素であり、Ｒ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑ及びＱ１はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑ ２は水素であり、Ｒ及びＲ５はそれぞれ水素であり、ｐは１であり、ｍは０であ る。）の部分を形成し、Ｒ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり 、Ｒ７はメトキシであり、ｎは１であり、Ａはメチレンである。）のアラルキル であって、Ｒ４が水素である、請求の範囲第１項の化合物。
  21. ２１．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが７−メトキシ であり、Ｑ１が８−メトキシであり、Ｑ３が２−メトキシであって、Ｑ４が４− メトキシである、請求の範囲第２０項の化合物。
  22. ２２．Ｘ及びＸ１がそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｘ ２が水素であり、Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑ及びＱ１はそれぞれ水素であり、Ｒ５は水素であり、ｐは１であり、ｍ は０である。）の部分を形成し、Ｒ３が式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり 、Ｒ７はメトキシであり、ｎは１であり、Ａはメチレンである。）のアラルキル であって、Ｒ４が水素である、請求の範囲第１項の化合物。
  23. ２３．Ｘが６−メトキシであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが６−フルオロ であり、Ｒがメトキシであり、Ｑ３が２−メトキシであって、Ｑ４が３−メトキ シである、請求の範囲第２２項の化合物。
  24. ２４．Ｘ１が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｘ２が水素であり 、Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素と一緒になって、式▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、Ｑ及びＱ１はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、 Ｑ２は水素であり、ｐは１であり、ｍは０でる。）の部分を形成し、Ｒ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ２は水素であり、ｎは０であり、Ｗは化学結合であり、Ａはエチレン である。）のアラルキルであって、Ｒ４が水素である、請求の範囲第１項の化合 物。
  25. ２５．Ｘが６−クロロであり、Ｘ１が７−メトキシであり、Ｑが６−メトキシで あり、Ｑ１が７−メトキシであり、Ｒ及びＲ５がそれぞれ水素であり、Ｙが３− メトキシであって、Ｙ１が４−メトキシである、請求の範囲第２４項の化合物。
  26. ２６．請求の範囲第１項に記載の化合物のＰ−糖蛋白質阻害量、医薬的に許容可 能な担体、及び場合によって抗腫瘍有効量の化学療法剤とを含む、哺乳動物に投 与するための医薬組成物。
  27. ２７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｘ１及びＸ２の定義は後記）の化合物を式 Ｒ３Ｒ４ＮＨ （ここに、Ｒ３及びＲ４の定義は後記）の化合物と、１当量のアミン掃酸剤を含 有する反応不活性溶媒中で１００〜２００℃の反応温度で、反応が実質的に完結 するまで反応させることから成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその薬学的に受け入れ得る酸付加塩［式中、Ｘ及びＸ１はそれぞれ 水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアル コキシ、ブロモ、ニトロ、ヨード、メチルスルフィニル、（ＣＨ３）２Ｓ■、ア ミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、メチルチオ、アミノメチル 、３〜７個の炭素原子を有するジアルキルアミノメチル、ヒドロキシメチル、モ ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、ベンゾイルアミノ、その置換基がアジ ド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである置換ベ ンゾイルアミノ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、４−メチル ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキル アミノ、フルオロ又はクロロであり、Ｘ２は水素、１〜４個の炭素原子を有する アルキル又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、ＸはＸ１は一緒に なってエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになり、Ｒ１は３〜７個の炭素原 子を有するシクロアルキル、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつ そのアルキルが２〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、１〜４個の炭 素原子を有するアルキル又はベンゾジオキサン−２−イルメチルであり、Ｒ２は 水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル又はベンジルであり、Ｒ１とＲ２は それらが結合する窒素原子と一緒になって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｑは水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、２ 〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、１〜３個の炭素原子を有するア ルキル、ブロモ、ヨード、フルオロ、クロロ、ニトロ、アミノ、モルホリノ、１ 〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ又は２〜６個の炭素原子を有するジア ルキルアミノであり、Ｑ１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜３個の炭素 原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ ２は水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑ１とＱ２は一緒 になってエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになり、Ｒは水素、１〜４個の 炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、 ｍは０〜２の整数であり、ｐは１〜２の整数であり、Ｒ５は水素又はそのアルコ キシが１〜３個の炭素原子を有するジアルコキシベンジルであって、ＲとＲ５は 一緒になって１〜３個の炭素原子を有するアルキレンになる。 ）の部分、 （ｂ）１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボル−２−イル （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ６はピリジルメトキシ、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有 し、かつそのアルキレンが２〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキレンオ キシもしくはベンゾオキサゾール−２−イルメチルである。）のピペリジノ、（ ｄ）オクタヒドロイソインドール−２−イル又は（ｅ）デカヒドロイソキノール −２−イルを形成し、Ｒ３は （ａ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、（ｂ）ベンゾジオキサン− ２−イルメチル、（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１又は０の整数であり、ＷはＯ，Ｓ又は化学結合であり、Ａは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｙは水素、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、ジメチルアミノ又はアミノであり 、Ｙ１は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、クロロ、フルオロ、ヒ ドロキシ又はベンジルオキシであり、Ｙ２は水素又は１〜３個の炭素原子を有す るアルコキシであって、ＹとＹ１は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキ シになる。）のアラルキル、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７はヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又はＣ６Ｈ ５（ＣＨ２）ｔ−であり、ｎは１であり、ｔは０又は１の整数であり、Ａは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＯ４はそれぞれ水素又は１ 〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジ オキシ又はメチレンジオキシになる。）のアラルキル、（ｅ）そのアルキルが１ 〜４個の炭素原子を有するピリジルアルキル、 （ｆ）そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそのアルキルが２〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそ れぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は 一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のインドリルアルキル 、（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそ れぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は 一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のテトラヒドロナフタ レン、（ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＯ，Ｓ又は化学結合であって、Ｑ３は水素又は１〜３個の炭素原子 を有するアルコキシである。）のアラルカノール、 （ｉ）２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシインデン−１−イル、（ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｑ３及びＱ４はそ れぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであって、Ｑ３とＱ４は 一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる。）のアラシクロアルキル 、（ｌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ３及びＱ４はそれぞれ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シであって、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる 。）のインデン、（ｍ）ナフチル、又は （ｎ）１−メチルピロール−２−イル であり、 Ｒ４は水素又は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、Ｒ３とＲ４はそ れらが結合する窒素原子と一緒になって（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑ３及びＱ４はそれぞせ水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シであって、Ｑ３とＱ４は一緒にエチレンジオキシ又はメチレンジオキシになる 。）のテトラヒドロイソキノリン、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８はベンジル、そのアルコキシが１〜３個の炭素原子を有し、かつそ のアルキレンが２〜３個の炭素原子を有するアルコキシアルキレンオキシ又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。）のアルキルスル ホンアミドである。）のピペリジノ、（ｃ）３−メチル−３−フェニルピペリジ ノ、又は（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０は水素、２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１ 〜６個の炭素原子を有するアシル、３〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアル コキシ、カルボニル、フロイル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ピリミド−２ −イル又はベンゾジオキサン−２−カルボニルである。）のピペラジノを形成す る。］の製造方法。
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