DE69111077T2 - Chinazolinderivate um die antitumorwirkung zu verbessern. - Google Patents
Chinazolinderivate um die antitumorwirkung zu verbessern.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft 2,4-Diaminochinazoline und ihre Verwendung als Sensibilisatoren für Tumorzellen gegenüber Antikrebsmitteln.
- Bei der Chemotherapie von Krebs wird die Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen Krebs oft durch die Resistenz der Tumorzellen begrenzt. Einige Tumore wie die des Kolon, Pancreas, Niere und Leber sind im allgemeinen von sich aus resistent, und andere ansprechende Tumore entwickeln oft im Verlauf der Chemotherapie eine Resistenz. Das Phänomen der Resistenz gegen viele Arzneimittel (Multidrug Resistance (MDR)) wird durch die Kreuz-Resistenz der Tumorzellen gegenüber strukturmäßig nicht verwandten Azneimitteln charakterisiert. Die Arzneimittel, die das Ziel der Resistenz sind, schließen Adriamycin, Daunomycin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D und Etoposid ein. Die Resistenz-Zellen sind oft mit einer Über-Expression des MDR1-Gens verbunden. Dieses Genprodukt ist eine Familie von 140-220 kd Trans-Membran-Phosphoglycoproteinen (P- Glycoprotein), das als eine ATP-abhängige Ausstoßpumpe wirkt. Entsprechend ist postuliert worden, daß dieser Ausstoßmechanismus das intrazelluläre Level des Antikrebsmittels niedrig hält, wodurch es die Tumorzellen überleben läßt.
- In den letzten Jahren sind verschiedene Substanzen wie Verapamil, Nifedipin und Diltiazem in in-vitro experimentellen Systemen verwendet worden, um das MDR- Phänomen umzukehren. Vor kurzem sind einige dieser Mittel klinisch als MDR-Reversionsmittel getestet worden. Eine geringe Wirksamkeit wurde mit Verapamil oder Trifluorperazin beobachtet. Entsprechend besteht ein Bedarf an einem wirksamen MDR-Reversionsmittel.
- Die 2,4-Diaminochinazoline werden über bekannte Verfahren unter Verwendung von 2,4-Dichlorchinazolinen hergestellt [Postovskii und Goncharova, Zh. Obshch. Khim., 32, 3323 (1962]. Curd et al. (J. Chem. Soc., 1947, 775) berichteten die Synthese von 2,4-Dichlor-chinazolinen aus dem entsprechenden 2,4(1H, 3H)Chinazolindion. Die Wellcome- Foundation beschreibt 2,4-Diaminochinazoline der allgemeinen Struktur D als antibakterielle Mittel [GB- Patent 806772 (1958)]. Hess [US 3,511,836 (1970)] patentierte Verbindungen der Strukturen E, F und G als Mittel gegen hohen Blutdruck. Wijbe [GB-Patent 1,390,014 (1975)] patentierte ein Verfahren für Verbindungen der Struktur H, und diese Verbindungen werden als antibakterielle Mittel beansprucht. Lacefield [US-Patent 3,956,495 (1976)] beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel I als Antithrombosemittel. Crenshaw [US-Patent 4,098,788 (1978)] patentierte ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel J. Hess [Europäisches Patent 0.028,473 (1981)] beschreibt Chlor- und Alkoxy-substituierte 2,4-Diaminochinazoline der Formel K. Ife et al. beschreibt Verbindungen der allgemeinen Struktur L als Inhibitoren der Magensäuresekretion [WO 89/0527 (1989)]. Verbindungen der Strukturen M und N wurden als Phosphodiesterase-Inhibitoren veröffentlicht [Miller, J. Med. Chem., 28, 12 (1985)]. Richter et al. veröffentlichte Verbindungen der Struktur O als Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase [J. Med. Chem., 17, 943 (1974)]. Auf der Suche nach Verbindungen mit herbizider Aktivität berichteten Miki et al. die Synthese von 2,4-Dialkylamino-chinazolinen (P) (Chem. Pharm. Bull., 30, 2313 (1982)]. Von Arylazidoprazosin (Q) wurde gezeigt, daß es an das P- Glycoprotein bindet [Safa et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 166, 259 (1990)].
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die Formel
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Jod, Brom, Nitro, Chlor, Fluor, Methylthio, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylsulphinyl, Aminomethyl, (CH&sub3;)&sub2;S&spplus;, Dialkylaminomethyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Morpholino, Thiomorpholino, Benzoylamino, substituiertes Benzoylamino, wobei der Substituent Azido, Methoxy, Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, 4-Methyl-piperazino, Piperazino, Piperidino, Pyrrolidino, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet; X und X¹ zusammengenommen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten; R&sub1; Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzodioxan-2-ylmethyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff, Alkyl mit ein bis acht Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet; R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden
- (a) einen Rest der Formel
- worin Q Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Chlor, Fluor, Nitro, Morpholino, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ und Q² zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten, R Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-2 ist, p eine ganze Zahl von 1-2 ist, R&sub5; Wasserstoff oder Dialkoxybenzyl ist, worin das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt, und R und R&sub5; zusammen Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten,
- (b) 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-2-yl oder
- (c) Piperidino der Formel
- worin R&sub6; bedeutet Pyridylmethoxy, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome und das Alkylen zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzoxazol-2- ylmethyl,
- (d) Octahydroisoindol-2-yl oder
- (e) Decahydroisochinol-2-yl;
- R&sub3; bedeutet
- (a) Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,
- (b) Benzodioxan-2-ylmethyl
- (c) Arylalkyl der Formel
- worin n eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Nitro, Dimethylamino oder Amino bedeutet, Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Benzyloxy, Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Y und Y¹ zusammen genommen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
- (d) Arylalkyl der Formel
- worin R&sub7; Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstofatomen oder C&sub6;H&sub5;(CH&sub2;)tO bedeutet, n 1 bedeutet, t eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten und Q³ und Q&sup4; zusammengenommen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
- (e) Pyridylalkyl, wobei das Alkyl ein bis vier Kohlenstoffatome besitzt,
- (f) Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt,
- (g) Indolylalkyl der Formel
- worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
- (h) Tetrahydronaphthalyl der Formel
- worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
- (i) Arylalkanol der Formel
- worin W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, und Q Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet,
- (j) 2,3-Dihydro-2-hydroxyinden-1-yl,
- (k) Arylcycloalkyl der Formel
- worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
- (l) Indenyl der Formel
- worin Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten,
- (m) Naphtyl oder
- (n) 1-Methylpyrrol-2-yl;
- R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden
- (a) ein Tetrahydroisochinolinyl der Formel
- worin Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
- (b) Piperidino der Formel
- worin R&sub3; Benzyl, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkylen zwei bis drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Alkylsulfonamid der Formel bedeutet
- worin R&sub9; Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet,
- (c) 3-Methyl-3-phenylpiperidino oder
- (d) Piperazino der Formel
- worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkoxycarbonyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Furoyl, Benzoxazol-2-yl, Pyrimid-2-yl oder Benzodioxan-2-ylcarbonyl bedeutet; vorausgesetzt, daß:
- wenn X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Amino, Alkylamino mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylthio, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor sind; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen der Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist;
- R&sub1; Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist;
- R&sub2; Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R&sub3; ist
- worin W eine chemische Bindung ist, n 1 ist und A Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, oder W eine chemische Bindung ist, n 0 ist und A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Amino ist; Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Hydroxy ist; Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, R&sup4; nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein kann.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, X² Wasserstoff bedeutet, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
- worin Q¹ Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R&sub5; jeweils Wasserstoff bedeuten, p 1 ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl der Formel ist:
- worin Y¹ und Y² jeweils Methoxy bedeuten, n 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 5- Hydroxy ist, Q¹ 6-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 2-Methoxy ist und Y² 3-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy, Q 6-Methoxy, Q¹ 7-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 7-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 2-Methoxy ist und Y² 3-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q² jeweils Wasserstoff bedeuten, Q¹ 6-Methoxy ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3- Methoxy ist und Y² 4-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7- Methoxy ist, Q 5-Methoxy ist, Q¹ 6-Methoxy ist, Q² Wassserstoff ist, Y Wassserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4- Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6- Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y 2-Brom ist, Y¹ 4-Methoxy ist und Y² 5-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxyl ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist, und Y² 4-Methoxy ist, und wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 7-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q² Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Y¹ 3-Methoxy ist und Y² 4-Methoxy ist.
- Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X¹ und X² jeweils Wasserstoff sind, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
- worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, Q² wasserstoff ist, R und R&sub5; jeweils wasserstoff sind, p 1 ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl der Formel bedeutet:
- worin Y² Wasserstoff ist, n 0 ist, W eine chemische Bindung ist und A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin X 5-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2- Chlor ist und Y¹ Wasserstoff ist, wo X 5-Chlor ist, Q 6- Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist, und Y¹ Wasserstoff ist, worin X 5-Methyl ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist, und worin X 6-Dimethylamino ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.
- Eine dritte Gruppe an bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, X² Wasserstoff ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel:
- worin Q² Wasserstoff ist, R&sub5; Wasserstoff ist, p 1-2, R&sub3; Arylalkyl bedeutet mit der Formel
- worin Y und Y¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten, Y² Wasserstoff ist, n 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, p 1 ist, R Methoxy ist, m 0 ist, Y 2-Methoxy ist und Y¹ 3-Methoxy ist, wo X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, p 2 ist, R Wasserstoff ist, in 1 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist, und worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 7-Amino ist, Q¹ Wasserstoff ist, R Wasserstoff ist, m 0 ist, p 1 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.
- Eine vierte Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X und X¹ jeweils Alkoxy mit eins bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
- worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, R und R&sub5; jeweils Wasserstoff sind, p 1 ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl ist mit der Formel:
- worin Q³ und Q&sup4; jeweils Alkoxy mit eins bis drei Kohlenstoffatomen sind, R&sub7; Methoxy ist, n 1 ist, A Methylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe ist die Verbindung, worin X 6-Methoxy ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Fluor ist, R Methoxy ist, Q³ 2-Methoxy ist, und Q&sup4; 3-Methoxy ist.
- Eine fünfte Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X¹ Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, X² Wassserstoff ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel:
- worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen sind, Q² Wasserstoff ist, p 1 ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl mit der Formel ist:
- worin Y² Wasserstoff ist, n 0 ist, W eine chemische Bindung ist, A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe ist die Verbindung, worin X 6- Chlor ist, X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, R und R&sub5; jeweils Wasserstoff sind, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.
- Die vorliegenden Verbindungen eignen sich zum Inhibieren eines P-Glycoproteins in einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, durch Verabreichen einer P-Glykoprotein inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel I an dieses Säugetier. Bevorzugt wird die Verwendung, wenn das Säugetier ein an Krebs leidender Mensch ist, und die Verbindung wird vor, zusammen mit oder nach der Verabreichung einer gegen Krebs wirksamen Menge eines chemotherapeutischen Mittels an diesen Menschen verabreicht.
- Auch eingeschlossen ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier, die eine P- Glycoprotein inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels umfaßt.
- Wie oben angegeben, bilden die Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze beinhalten, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, solche mit HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure. Für den Fall solcher Verbindungen der Formel I, die einen weiteren basischen Stickstoff enthalten, wird es natürlich möglich sein, die Disäureadditionssalze (e.g. das Dihydrochlorid) genauso wie das übliche Monosäureadditionssalz zu bilden.
- Wie vom Fachmann zu erkennen, besitzen Verbindungen der Formel I die Möglichkeit, asymmetrische Kohlenstoffatome zu enthalten. Alle diese potentiellen Isomere liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Verbindung.
- Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkylen" sollen sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste einschließen.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch die Reaktion eines 2,4-Dichlorchinazolins mit einem Äquivalent eines geeigneten Amins, R&sub1;R&sub2;NH, gefolgt von der Reaktion des Produktes, einem 2-Chlor-4-aminochinazolinderivat, mit einem zweiten Äquivalent eines geeigneten Amins R&sub3;R&sub4;NH.
- In einer genaueren Beschreibung des Verfahrens werden ein Moläquivalent eines gegebenenfalls substituieren 2,4- Dichlorchinazolins und ein Moläquivalent eines tertiären Amin-Säurefängers, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diethylisopropylamin,und ein Moläquivalent eines Amins, R&sub1;R&sub2;NH, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dioxan oder N-Methyl-2-pyrrolidon, vereinigt und über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden bei 0ºC bis etwa 25ºC gehalten.
- Die Reaktionsmischung kann filtriert werden und das Filtrat zur Trocknung im Vacuum konzentriert werden, oder die Reaktionsmischung kann in Wasser gequencht werden und das Zwischenprodukt entweder filtriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert werden. Die Entfernung des Extraktionslösungmittels liefert das gewünschte Produkt. Häufig kann der Rückstand durch Titration mit einem organischen Lösungsmittel zum Kristallisieren gebracht werden und durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie weiter gereinigt werden.
- Der zweite Schritt der Folge, der zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führt, besteht aus der Kombination eines Moläquivalents des geeigneten 2-Chlor-4-aminochinazolins mit entweder zwei molaren Äquivalenten eines Amins R&sub3;R&sub4;NH oder einem Äquivalent des Amins und einem Äquivalent eines tertiären Amins-Säurefängers wie oben beschrieben in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethoxyethoxyethanol, Butanol, Amylalkohol oder Cyclohexanol, für einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu einigen Stunden bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 200ºC.
- Die Reaktionsmischung kann auf Raumtemperatur gekühlt werden und mit einer 1N Lösung einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, behandelt werden, wobei man einen Niederschlag des gewünschten Produkts als Hydrochloridsalz erhält. Andere Säuren würden die entsprechenden säureadditionssalze ergeben. In den Fällen, wo das Säureadditionssalz nicht ausfällt, kann das freie Basenprodukt dadurch isoliert werden, daß man das Rohmaterial auf Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsmittels, wie Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Methanol, Methylenchlorid, Ethanol oder Mischungen davon, chromatograhiert und dann in das Säureadditionssalzprodukt umwandelt. Die Produkte werden durch Entfernung der Elutionslösungsmittel im Vacuum isoliert. Die Reinigung des Produkts kann durch Umkristallisation durchgeführt werden.
- Die Bildung der freien Base aus dem Säureadditionssalz kann leicht durchgeführt werden durch Behandeln einer wässrigen Lösung oder Suspension des Salzes mit wenigstens einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Base, gefolgt von der Extraktion des freien Basenproduktes mit einem mit wasser nicht niischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt die gewünschte Base.
- Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Funktionen des P-Glycoproteins, besonders des menschlichen MDR 1 Proteins oder des verwandten P-Glycoproteins und Membran-assoziierten Proteinen, die beteiligt sind bei dem Transport von Xenobiotica oder Proteinen durch Membranen, e.g. Zellmembranen von eukariotischem oder proeukariotischem Ursprung, e.g. PMFDR, jedoch sind sie nicht ausschließlich oder eingeschränkt auf diese Beispiele.
- Verbindungen, die in der allgemeinen Formel I eingeschlossen sind, sind verwendbar in Kombinationschemotherapie von Krebs, Malaria, viralen Infektionen, wie AIDS, bei der Therapie von einem septischen Schocksyndrom oder von Entzündungen und können bei der Steigerung der Gewebepenetration von Arzneimitteln verwendet werden, wo die Penetration dieser Xenobiotica aufgrund der Gegenwart von P-Glycoprotein oder P-Glycoprotein-verwandten, funktionellen Proteinen eingeschränkt ist. Verbindungen der Formel I steigern die Aktivität/Wirksamkeit von Adriamycin, Daunomycin, Etoposid, Epipodophyllotoxin-Congoneren, Actinomycin D, Emetin, Vincristin, Vinblastin, Chlorochin, Ahtracyclin-Antibiotika und von Arzneimitteln, die strukturell und funktionell mit den oben erwähnten Beispielen verwandt sind, besonders, wenn die Aktivität dieser Arzneimittel sich durch die Gegenwart und Funktion des P-Glycoproteins, e.g. menschlichen MDR 1 Protein oder P-Glycoprotein-verwandten Proteinen, eingeschränkt gezeigt hat.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Potentiatoren von chemotherapeutischen Mitteln durch Verwendung eines "Cellular Drug Retention Assay" bewertet worden. Dieser Assay wurde entworfen, um die Wirkung von Verbindungen auf die zelluläre Retention von radiomarkierten Arzneimitteln zu untersuchen. In diesem Fall wird die 14C-Adriamycin-Retention von menschlichen Krebszellen, die gegen viele Arzneimittel resistent sind, KBV1, gemessen.
- KBV1-Zellen werden üblicherweise in einem Zellkultur- Medium als Monoschichten in DMEM-Medium mit hohem Glucoseanteil gezüchtet, das 1ug/ml Vinblastin 10% hitzeinaktiviertes Kalbsserum enthält&sub1; und das zusätzlich mit Glutamin, Pen-Strep und Garamycin versorgt war.
- Das Assay-Protokoll (unten beschrieben) sollte mit geringen Abweichungen auf eine breite Anzahl von Zellinien die in Gewebekultur gezüchtet werden, anwendbar sein.
- Assay-Protokoll:
- (1) Man impfe replizierte mit 6 Vertiefungen versehene Gewebekulturplatten mit 1.2 X 10&sup6; Zellen pro 2 ml pro Vertiefung in Abwesenheit von Vinblastin;
- (2) Man inkubiere 24 Stunden bei 37º in einem befeuchteten Inkubator (5% CO2);
- (3) Man sauge die verbrauchten Medien ab und überschichte die Monoschichten mit 2 ml/Vertiefung an frischem Medium, das eine Konzentration von 2 uM an Adriamycin (2 uM nicht markiertes Adriamycin + 20.000 cpm von 14C-Adr) und das Testmittel bei Konzentrationen, die von 0 bis 100 um variieren, enthält;
- (4) Nach der Inkubation über 3 Stunden bei 37º in einem befeuchteten Inkubator entferne man die Medien und wasche die Monoschichten zweimal mit 2 ml eiskalter, gepufferter Kochsalzlösung;
- (5) Man löse die Monoschichten mit 0.5 ml von Trypsin/EDTA, man sammle die losgelösten Zellen und übertrage sie in eine Scintillationsampulle, man spüle die Vertiefungen einmal mit 0.5 ml gepufferter Kochsalzlösung und füge diese in die gleichen, die Zellen enthaltenden Ampullen;
- (6) Man füge 5 ml Beckman-Ready-Safe-Scintillationsflüssigkeit zu der Ampulle hinzu, man schüttele gut um und bestimme die Radioaktivität pro Probe unter Verwendung eines Scintillationszählers (10 Minuten pro Probe);
- (7) Für die Hintergrundkontrolle: man präinkubiere Monoschichten bei 4º für 15 Minuten, dann entferne man die Medien und füge frische, eiskalte Medien, die ADR (siehe Stufe 3) enthalten, hinzu. Nach der Inkubation für 3 Stunden bei 4º entferne man die Medien und wasche die Monoschichten zweimal mit 2 ml eiskalter, gepufferter Kochsalzlösung, dann verfahre man wie in Schritt 5;
- (8) Die Ergebnisse werden ausgedrückt als T/C und die ED3x-Werte sind wie folgt definiert:
- T/C = pMol ADR pro 10&sup6; Zellen behandelt mit Testmittel/pmol ADR pro 10&sup6; unbehandelte Zellen
- ED3x = Konzentration des Testmittels, das einen dreifachen Anstieg bei der zellulären Akkumulation von radiomarkiertem ADR ergibt, i.e. T/C = 3.
- Berechnungen:
- Spezifische cpm = [Proben cpm - Hintergrund cpm]
- Spezifische Aktivität = [cpm/Gesamtkonz. an ADR]
- pmol ADR = [spezifische cpm/spezifische Aktivität]
- pmol ADR pro 10&sup6; Zellen = [(pMol ADR pro Vertiefung/Anzahl an Zellen pro Vertiefung) x 10&sup6; Zellen]
- Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren Salze verwendbar, die Antikrebswirkungen von chemotherapeutischen Mitteln zu steigern. Solche Mittel können Adriamycin, Daunomycin, Aclacinomycin A, Actinomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Toyomycin, Vinblastin, Maytansin, Bruceantin, Homoharintonin, Anguindin, Neocarcinostatin, Mitomycin C und Anthramycin einschließen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusammen mit, 24 Stunden vor oder bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung der chemotherapeutischen Mittel verabreicht werden. Bei Verabreichung mit diesem Mitteln, können sie entweder getrennt oder zusammen in der gleichen Formulierung verabreicht werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob sie nun allein oder in Kombination mit einem Antikrebsmittel genommen werden, werden im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die wenigstens eine der Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ein chemotherapeutisches Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf herkömmliche Weise formuliert, wobei feste oder flüssige Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, wie es der Art der gewünschten Verabreichung angemessen ist, verwendet werden: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinkapseln, Suspensionen, Granula, Pulvern u.s.w., und für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen usw.
- Für die Verwendung bei der Potenzierung von: Antikrebsmitteln bei einem Säugetier einschließlich des Menschen wird eine Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,5-100 mg/kg/Tag in einzelnen oder unterteilten Dosen verabreicht. Ein bevorzugter Dosisbereich beträgt 2-50 mg/kg/Tag, obgleich in besonderen Fällen unter Überwachung des behandelnden Arztes Dosierungen außerhalb des breiteren Bereichs benötigt werden können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen oral, jedoch kann die parenterale Verabreichung (e.g. intramuskulär, intravenös, intradermal) in besonderen Fällen bevorzugt sein, z.B., wo die orale Resorption durch Krankheit erschwert wird, oder wo der Patient nicht in der Lage ist, zu schlucken.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, ist jedoch nicht auf die Einzelheiten oder den Umfang davon eingeschränkt.
- 2-(N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid (I: X = 6-CH&sub3;O; X¹ - 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N = 6,7-(CH&sub3;O)&sub2;-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl; R&sub3; = 3,4(CH&sub3;O)&sub2;phenethyl; und R&sub4; = CH&sub3;)
- Zu 26.59 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 20.39 g Triethylamin in 250 ml warmen Dimethylacetamid wurden 23.1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin in 300 ml trockenem Dimethylacetamid gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Feuchtigkeitsausschluß für 16 Std. gerührt. Der Niederschlag wurde abfilitriert und das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das übriggebliebene Prcdukt wurde aus Methanol umkristallisiert, 40.6 g, Fp. 183-186ºC.
- Eine Mischung von 840 mg des Produktes aus Beispiel lA und 1.28 g N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamin in 1 ml Ethoxyethoxyethanol wurde unter einer inerten Atmosphäre für eine Stunde bei 150ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Säule, gepackt mit 30 g Kieselgel,unter 2.5 Atmosphärendruck Stickstoff mit 500ml Chloroform gegeben. Das Produkt wurde mit 2% (V:V) Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktion mit dem Produkt (Rf 0.47 10% Methanol in Chloroform auf Kieselgel) wurde in vacuo konzentriert, und der rohe Rückstand wurde aus lN Chlorwasserstoffsäure in Methanol/Wasser (1:1, V:V) umkristallisiert, 271 mg, Fp. 190-192ºC, M&spplus; = 575.40.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen als Hydrochloridsalze hergestellt, soweit nichts anderes angegeben:
- Beispiel 2: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O and Y² = H; Fp. 194-195ºC, M&spplus; 560.20.
- Beispiel 3: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 185-186ºC, M&spplus; 500.30.
- Beispiel 4: X = 6-C&sub2;H&sub5;O; X¹ = 7-C&sub2;H&sub5;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 121-122ºC, M&spplus; 588.30.
- Beispiel 5: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O, X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 219-226ºC, M&spplus; 500.20.
- Beispiel 6: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2; -; W = (-); n = 0; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 199-201ºC, M&spplus; 440.20.
- Beispiel 7: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹ Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 140-142ºC, M&spplus; 471.00.
- Beispiel 8: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q = 7-CH&sub3;O; Q² - H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 232,5-234ºC, M&spplus;531.00.
- Beispiel 9: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X = H; R, R&sub4;, R&sub5;= H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-; W = 0; n = 1; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 105-107ºC, M&spplus; 545.00.
- Beispiel 10: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = 0; n = 0; Y = 2-I; Y¹ = 4-I; und Y² = 6-I; Fp. 175-180ºC, M&spplus; 894.90.
- Beispiel 11: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 113-115.5ºC, M&spplus; 531.00.
- Beispiel 12: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CR&sub2;)&sub2;-; W = (-), n = 0; Y = 4-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 204-205ºC; M&spplus; 471.00
- Beispiel 13: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = (CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 130-132,5ºC, M&spplus; 535.00.
- Beispiel 14: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = 5-CH&sub3;O; Fp. 217-218ºC, M&spplus; 591.10.
- Beispiel 15: X, X¹, X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 108-109,5ºC (freie Base), M&spplus; 501.3
- Beispiel 16: X, X¹, X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 123,5-124,5ºC (freie Base), M&spplus; 441.20.
- Beispiel 17: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = S; n = 1; Y, Y¹ und Y² = H; Fp. 112-114 ºC, M&spplus; 533.2.
- Beispiel 18: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-NO&sub2;; Y¹ und Y² = H; Fp. 210-213ºC, M&spplus;546.3.
- Beispiel 19: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH 0; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 108-111ºC, M&spplus; 561.00.
- Beispiel 20: X = 6-CH&sub3;O: X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 5-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 234-235ºC, M&spplus; 561.40.
- Beispiel 21: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-Cl; und Y¹ und Y² = H; Fp. 111-113ºC, M&spplus; 535.30.
- Beispiel 22: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 5-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 201-203ºC, M&spplus; 561.40.
- Beispiel 23: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R5 = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H, A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n; 0; Y = 4-CH&sub3;; und Y¹ und Y² = H; Fp. 230-323ºC, M&spplus; 515.4.
- Beispiel 24: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 180-182ºC; M&spplus; 591.10.
- Beispiel 25: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1; R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-C&sub2;H&sub5;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 105-210ºC, M&spplus; 545.00.
- Beispiel 26: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ und Y² - H; Fp. 109-111ºC, M&spplus; 531.00.
- Beispiel 27: X = 6-CH&sub3;O: X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-Br; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = 5-CH&sub3;O; Fp. 176-179ºC, M&spplus; 641.10.
- Beispiel 28: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub4;, R = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 208-209ºC, M&spplus; 501.10.
- Beispiel 29: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-Cl; Y¹ = 4-Cl; und Y² = H; Fp. 135-138ºC, M&spplus; 569.30.
- Beispiel 30: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4; = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 156-159ºC, M&spplus; 711.40
- Beispiel 31: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = O; n = 0; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 126,5-128ºC, M&spplus; 535.00.
- Beispiel 32: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = 0; n = 0; Y = 4-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 218-219ºC, M&spplus; 535.00.
- Beispiel 33: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sup5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = 0; n = 0; Y = 4-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 120-122ºC, M&spplus; 551.30.
- Beispiel 34: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sup5; = H, Q = 6-CH&sub3;O, Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0 y + = 3,4-O-CH&sub2;-O -; und Y² = H; Fp. 231,5-233ºC, M&spplus; 545.30.
- Beispiel 35: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = 0; n = 0; Y = 4-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 115-119ºC, M&spplus; 547.30.
- Beispiel 36: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = 4-CH&sub3;O; Fp. 176,5-178.5ºC, M&spplus; 577.40.
- Beispiel 37: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-OH; Y¹ = 3-C&sub2;H&sub5;O; und Y² = H; 138-142ºC, M&spplus; 561.30.
- Beispiel 38: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² - H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-OH; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 232-235ºC, M&spplus; 547.30.
- Beispiel 39: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 125,5-141.4ºC, M&spplus; 471.20.
- Beispiel 40: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; Y = 3-C&sub6;H&sub5;CH&sub2;0; Y¹ = 4-C&sub6;H&sub5;CH&sub2;0; und Y² = H; Fp. 204-206ºC, M&spplus; 713.60.
- Beispiel 41: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0 Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 189,5-191,5ºC, M&spplus; 501.30.
- Beispiel 42: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 7-CH&sub3;O; Q¹ = 8-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = O; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 195-196ºC, M&spplus; 561.30.
- Beispiel 43: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sup5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 189-191ºC, M&spplus; 515.30.
- Beispiel 44: X = 6-CH&sub3;O; X¹, X² = H; R, R&sub4;, R&sup5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O, Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 212-215ºC, M&spplus; 531.00.
- Beispiel 45: X = 6-CH&sub3;O; X¹, X² = H; R, R&sub4; R = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -( CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 221-223ºC, M&spplus; 505.20.
- Beispiel 46: X = 6-CH&sub3;O; X¹, X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = -H; Fp. 206-208ºC, M&spplus; 531.20.
- Beispiel 47: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-; W = (-); n = 0 Y, Y¹, Y² = H; Fp. 198-200ºC, M&spplus; 529.00.
- Beispiel 48: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7ºCH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -CH&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-CH&sub3;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 155-156ºC, M&spplus;
- Beispiel 49: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -CH&sub2;-; W = (-); n = 0, Y, Y¹, Y² = H; Fp. 169-171ºC; M&spplus; 487.00.
- Beispiel 50: X = 6-F; X¹ = 7-F; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O, Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 112-114ºC, M&spplus; 537.3.
- Beispiel 51: X = 6-CH&sub2;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-F; Y¹ und Y² = H; Fp. 225-227ºC, M&spplus; 519.30
- Beispiel 52: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; R&sub4; = C&sub2;H&sub5;; Q = 6-CH&sub3;; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -CH&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-C&sub2;H&sub5;O; Y¹ und Y² = H; Fp. 201-203ºC, M&spplus; 545.40.
- Beispiel 53: X = 6-CH&sub2;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; R&sub4; = C&sub2;H&sub5;; Q, Q¹, Q² = H; A = -CH&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-C&sub2;H&sub5;0-; Y¹ und Y² = H; Fp. 167-168ºC, M&spplus; 485.30.
- Beispiel 54: X = 6-CH&sub3;O; X¹ - 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H;; Q = 6-CH&sub3;O, Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 4-OH; Y¹ und Y² = H; Fp. 151-153ºC, M&spplus; 517.30.
- Beispiel 55: X = 6-CH&sub3;O; X¹ - 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-NO&sub2;; Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 212-214ºC, M&spplus; 546.30.
- Beispiel 56: X, X¹ = H; X² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 90-92ºC (freie Base), M&spplus; 531.30.
- Beispiel 57: X = 6-CH&sub3;; X¹, X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-Cl; Y¹ und Y² = H; Fp. 212-214ºC, M&spplus; 489.00
- Beispiel 58: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O: Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 160-162ºC, M&spplus; 531.00.
- Beispiel 59: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹, Q²= H; A = (CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 197-198.5ºC, M&spplus; 531.00.
- Beispiel 60: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 8-CH&sub3;O, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 146-149ºC, M&spplus; 561.30.
- Beispiel 61: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 7-Cl; Q¹, Q² = H; A =-(CH&sub2;)&sub2;; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 190-193ºC, M&spplus; 535.00.
- Beispiel 62: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O: X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-CH&sub3;O; Y¹ = 3-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 199-200ºC, M&spplus; 531.00.
- Beispiel 63: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 2-Cl; Y¹ and Y² = H; Fp. 210-211ºC, M&spplus; 505.30.
- Beispiel 64: X = 6-CH&sub2;O; X¹ = 7-CH&sub3;O, X² = H; R = C&sub2;H&sub5;O; R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 138-140ºC, M&spplus; 635.00.
- Beispiel 65: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = CH&sub3;O; R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 7-CH&sub3;O; Q¹ = 8-CH&sub3;O; Q² = H, A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 178-180ºC, M&spplus; 591.50.
- Beispiel 66: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = C&sub2;H&sub5;0-; R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 86-88ºC, M&spplus; 575.40.
- Beispiel 67: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X = H; R = C&sub2;H&sub5;0-; R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 7-CH&sub3;O; Q¹ = 8-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 168-169ºC, M&spplus; 605.40.
- Beispiel 68: X = H; X¹ = 7-CHO- X² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 138-140ºC, M&spplus; 561.40.
- Beispiel 69: X = 6-CH&sub3;O: X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 157-158ºC, M&spplus; 591.30.
- Beispiel 70: X = H; X¹ = 7-CHO X² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-, W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-CH&sub3;O; und Y² = H; Fp. 147,5-151ºC, M&spplus; 561.40.
- Beispiel 71: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X = H; R, R&sub4;, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; A = -(CH&sub2;)&sub2;-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH&sub3;O; Y¹ = 4-OH; und Y² = H; Fp. 169-171,5ºC, M&spplus; 487.20.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und der benötigten Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen als deren Hydrochloridsalze hergestellt, soweit nichts anderes angegeben ist.
- Beispiel 72: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 181-182ºC
- M&spplus; 452.20
- Beispiel 73: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 224-225ºC
- M&spplus; 531.20
- Beispiel 74: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 226-229ºC
- M&spplus; 531.20
- Beispiel 75: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 181-183ºC
- M&spplus; 572.30
- Beispiel 76: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 154-156ºC
- M&spplus; 512.10
- Beispiel 77: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 145,5-148ºC
- M&spplus; 527.00
- Beispiel 78: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 170-171ºC
- M&spplus; 573.20
- Beispiel 79: X = 6-C&sub2;H&sub5;O; X¹ = 7-C&sub2;H&sub5;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 196-200ºC
- M&spplus; 573.20
- Beispiel 80: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 233-235ºC
- M&spplus; 540.00
- Beispiel 81: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 133-135,5ºC
- M&spplus; 555.00
- Beispiel 82: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 225-227ºC
- M&spplus; 570.20
- Beispiel 83: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 200-221ºC (Zers.)
- M&spplus; 571.00
- Beispiel 84: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 186.5-188ºC (freie Base)
- M&spplus; 502.20
- Beispiel 85: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 202,5-204,5ºC
- M&spplus; 513.20
- Beispiel 86: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 158-159ºC (freie Base)
- M&spplus; 484.83
- Beispiel 87: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = 8-CH&sub3;O; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 214-217ºC
- M&spplus; 574.3
- Beispiel 88: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 148-150ºC (freie Base)
- M&spplus; 512.2
- Beispiel 89: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 163-167ºC
- M&spplus; 587.30
- Beispiel 90: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 134-136.5ºC
- M&spplus; 577.40
- Beispiel 91: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 211-213ºC
- M&spplus; 591.20
- Beispiel 92: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 214-216ºC
- M&spplus; 591.30
- Beispiel 93: X = 6-CH&sub3;; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 192-194ºC
- M&spplus; 499.20
- Beispiel 94: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 155-156ºC
- M&spplus; 478.00
- Beispiel 95: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹1 Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 225-235ºC:
- M&spplus; 500.00
- Beispiel 96: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; = C&sub2;H&sub5;O(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp 185-186ºC
- M&spplus;
- Beispiel 97: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 240-242ºC
- M&spplus; 560.00
- Beispiel 98: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 238,5-240ºC
- M&spplus; 545.00
- R&sub3;NR&sub4; = M&spplus; 545.00
- Beispiel 99: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 232-233ºC
- M&spplus; 561.00
- Beispiel 100: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 229-230ºC
- M&spplus; 572.00
- Beispiel 101: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 165-168ºC (Zers.)
- M&spplus; 628.00
- Beispiel 102: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 206-210ºC
- M&spplus; 469.30
- Beispiel 103: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 200-202ºC
- M&spplus; 591.00
- Beispiel 104: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- M&spplus; 548.30
- Beispiel 105: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H;
- R&sub3;NR&sub4; =
- Fp. 168-170ºC
- M&spplus; 582.30
- Beispiel 106: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub2;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q = 7-CH&sub3;O; Q = H;
- R&sub3;NR&sub4; = (CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;)N-
- Fp. ºC
- M&spplus; 513.00
- Eine Mischung von 1.0 g 2,3,4,5-Tetrahydro-2-benzazepin, 1,76 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1-0 g Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über drei Stunden gerührt Zusätzliche 290 mg Benzazepin wurden hinzugegeben und das Rühren wurde für 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, und die organische Lösung wurde nacheinander mit 1N Chlorwasserstoffsäure (3 X 75ml), Wasser (2 X 75ml), einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 X 75ml), Wasser (2 X 75ml), und Kochsalzlösung (1 x 75 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum konzentriert, 2,15g. Der Rückstand wurde mit unter Rückfluß kochenden Methanol gereinigt und in einem Kühlschrank abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, 1,84g. Eine kleine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert, Fp. 54-165ºC.
- Eine Mischung von 1,109 g des Produkt von Beispiel 107a, 543 mg 3,4-Dimethoxyphenethylamin und 387 mg Diisopropylethylamin in 1,1 g Ethoxyethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei 170ºC über fünf Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5ml Methylenchlorid verdünnt. Diese Lösung wurde ohne Druck auf 60g Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert und In 15 Fraktionen aufgeteilt. Fraktionen 3-6 wurden vereinigt und die Elution unter Druck mit 2% Methanol-Methylenchlorid fortgesetzt und in 14 Fraktionen aufgeteilt. Fraktionen 8-12 wurden vereinigt und konzentriert, wobei man ein Öl erhielt, das in 6ml 1N Chlorwasserstoffsäure In Methanol aufgelöst wurde. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet, 679 mg, Fp. 226-228ºC. Fraktionen 3-6 ergaben bei Durchführung auf gleiche Weise 170 mg des Hydrochloridsalzes.
- Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4; HCl: C, 65,4; H, 10,2; N, 6.4..
- Gefunden: C, 65,3; H, 10,1; N, 6,5.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 107 und der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- Beispiel 108: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub1;O; Q² = H, m = 0; p = l;
- R&sub3;R&sub4;N =
- Fp. 205-206ºC
- M&spplus; 531.2.
- Beispiel 109: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sup5; = H; Q, Q¹ = H; Q² = 8-CH&sub3;O; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub2;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 137-188ºC
- M&spplus; 531.2.
- Beispiel 110: X = 6-CH&sub3;; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH)&sub2;N
- Fp. 156-157ºC
- M&spplus; 489.0
- Beispiel 111: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sup5; = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH)&sub2;NH
- Fp. 175-177ºC
- M&spplus; 561.1.
- Beispiel 112: X = 6-Cl; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q²= H; m = 0; p = 1; R&sub2;R&sub4;N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 241-242ºC
- M&spplus; 509.03.
- Beispiel 113: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub2;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 166-167ºC
- M&spplus; 509.0.
- Beispiel 114: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; m = 0; p = 1; R&sub2;R&sub4;N = (CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 209ºC
- M&spplus; 561.27.
- Beispiel 115: X = 5-CI; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub2;(CH&sub2;)NH
- Fp. 106-107ºC
- M&spplus; 535.3.
- Belspiel 116: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub2;C; Q² = H; m = 0; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub2;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 200-202ºC
- M&spplus; 535.20.
- Beispiel 117: X = 6-CH&sub2;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub2;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 194.5-195,5ºC
- M&spplus; 561.0.
- Beispiel 118: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub2;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CHO)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH)&sub2;NH
- Fp. 197-198ºC
- M&spplus; 531.4.
- Beispiel 119: X = 6-Cl; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 214-215ºC
- M&spplus; 535.40.
- Beispiel 120: X = 5-Cl; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub2;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 178-179ºC
- M&spplus; 531.4.
- Beispiel 121: X = 5-Cl; X¹, X² H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4; N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 178-179ºC
- M&spplus; 505.3
- Beispiel 122: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub2;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2-I-4,5-(CH&sub3;O)&sub2; C&sub6;H&sub2;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 216-217ºC (freie Base)
- M&spplus; 687.0.
- Beispiel 123: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 197-198ºC
- M&spplus; 547.1.
- Beispiel 124: X = 6-CH,O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = CH&sub3;O; R = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 215-217ºC
- M&spplus; 548.6
- Beispiel 125: X - 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q, Q¹ = H; Q² = 7-CH&sub3;; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 182-183ºC
- M&spplus; 515.3.
- Beispiel 126: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; m = l; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 222-223ºC
- M* 515.3.
- Beispiel 127: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; m = l; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 218-219ºC
- M* 489.2.
- Beispiel 128: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub2;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4,5-(CH&sub3;O)&sub3;C&sub6;H&sub2;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 142-150ºC
- M&spplus; 591.4.
- Beispiel 129: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;; Q = 6-CH&sub3;; Q¹ = 7-CH&sub3;O Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 234-235ºC
- M&spplus; 671.2.
- Beispiel 130: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 144-145ºC
- M&spplus; 697.3.
- Beispiel 131: X = 6-CH3O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = CH&sub3;O; R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 120-123ºC
- M&spplus; 531.2
- Beispiel 132: X = 6-CH&sub2;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = CH&sub3;O; R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 206-208ºC
- M&spplus; 531.6.
- Beispiel 133: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub2;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q, Q¹, Q² = H; m = l; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 217-219ºC
- M&spplus; 515.5
- Beispiel 134: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q, Q² = H; Q¹ = 7-NH&sub2;; m = 1; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 213-217ºC (freie Base)
- M&spplus; 530.2.
- Beispiel 135: X = 6-CH&sub3;O, X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub2;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 208-209ºC
- M&spplus; 711.4.
- Beispiel 136: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub2;O; X² = H; R = CH&sub2;O; R&sub5; = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; m = 0; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH(CH&sub3;O)(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 159-361ºC (freie Base)
- M&spplus; 621.4.
- Beispiel 137: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 5-OH; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 2,3-(CH&sub2;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 190-200ºC
- M&spplus; 547.0.
- Beispiel 138: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = l; R&sub3;R&sub4;N = 2-Br-4,5-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 176-179ºC
- M&spplus; 641.0.
- Beispiel 139: X = 5-CH&sub3;; X¹, X² = H; R, R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; m = 0; p = 1; R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH
- Fp. 141-142ºC
- M&spplus; 515.0.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 107 und mit den notwendigen Reagentien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- Beispiel 140: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub2;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 204-207ºC
- M&spplus; 545.2
- Beispiel 141: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- R&sub3;R&sub4; = 2,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;NH;
- Fp. 117-119º (freie Base)
- M&spplus; 527.0.
- Beispiel 142: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- R&sub3;R&sub4;N = 2,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;NH;
- Fp. 146-147ºC (freie Base)
- M&spplus; 621.4.
- Beispiel 143: X, X¹, X² = H; R&sub1;R&sub2;N = C&sub6;H&sub1;&sub1;NH-; R&sub3;R&sub4;N = C&sub6;H&sub1;&sub1;NH;
- Fp. 162-165ºC (freie Base)
- M&spplus; 325.0.
- Beispiel 144: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 215-217ºC (freie Base)
- M&spplus; 591.0.
- Beispiel 145: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 220ºC;
- M&spplus; 507.0.
- Beispiel 146: X = 6-N(CH&sub3;)&sub2;; X¹ X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- R&sub3;R&sub4;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH;
- Fp. 193.5-194.5ºC
- M&spplus; 544.3.
- Beispiel 147: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 156-158ºC
- M&spplus; 579.3.
- Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1A und mit den entsprechenden Reagentien wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
- Verbindung 1: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-C&sub3;H&sub7;0; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = R; R, R&sub5; = R; Fp. 120-121ºC.
- Verbindung 2: X = 6-C&sub2;H&sub5;0; X¹ = 7-C&sub2;H&sub5;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 161-162ºC.
- Verbindung 3: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 169-171ºC.
- Verbindung 4: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q = H; R, R&sub5; = H; Fp. 183-186ºC.
- Verbindung 5: X, X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H;; Fp. 126-126,5ºC.
- Verbindung 6: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = 8-CH&sub3;O; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 130-131ºC.
- Verbindung 7: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R&sub5;= 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;; R = H; Fp. 154-156.5ºC.
- Verbindung 8: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub5; = H; Fp. 162-163ºC.
- Verbindung 9: X = 6-CH&sub3;O; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 132-134ºC
- Verbindung 10: X = 6-CH&sub3;; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 133-135ºC.
- Verbindung 11: X, X¹, X² = H; Q, Q¹, Q² = H; R, R&sub5; = H Fp. 130-131ºC.
- Verbindung 12: X = 6-F; X¹ = 7-F; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 219-220ºC
- Verbindung 13: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q² = H; Q¹ = 7-NO&sub2;; R, R&sub5; = H; Fp. 210-212ºC.
- Verbindung 14: X, X¹ = H; X² = 8-CH&sub3;O; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 147-149ºC
- Verbindung 15: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 181-184ºC.
- Verbindung 16: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R, R&sub5; = H; Fp. 152-153ºC.
- Verbindung 17: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 144.5-146ºC.
- Verbindung 18: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 7-NH&sub2;; Q¹, Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 123-126ºC.
- Verbindung 19: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 7-Cl; Q¹, Q² = H; R R&sub5; = H; Fp. 187-189ºC.
- Verbindung 20: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; R = C&sub2;H&sub5;O; R&sub5; = H; Fp. 150-153ºC.
- Verbindung 21: X = 6-CH&sub3;O X¹ - 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; R = CH&sub3;O; R&sub5; = H; Fp. 138-140ºC.
- Verbindung 22: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹, Q² = H; R = C&sub2;H&sub5;0; R&sub5; = H; Fp. 140-142ºC.
- Verbindung 23: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O X² - H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; R = C&sub2;H&sub5;O; R5 = H; Fp. 161-164 C.
- Verbindung 24: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q 6-CH&sub3;O; Q¹ = H; Q² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub5; = H; Fp. 159-161ºC.
- Verbindung 25: X = H; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = 8-CH&sub3;O; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 143-143,5ºC.
- Verbindung 26: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub5; = H; Fp. 152-153ºC.
- Verbindung 27: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X = H; Q = 7-CH&sub3;; Q¹, Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 169-170ºC.
- Verbindung 28: X = 5-Cl; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 161-162ºC.
- Verbindung 29: X = 6-Cl; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp.144-145ºC.
- Verbindung 30: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 5-CH&sub3;O; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H Fp. 138,5-139ºC.
- Verbindung 31: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 5-OH; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 221-223ºC.
- Verbindung 32: X = 5-CH&sub3;; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; Fp. 174-175ºC.
- Verbindung 33: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = H; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = 8-CH&sub3;O; R = CH&sub3;O; R&sub5; = H; Fp. 138-140ºC.
- Verbindung 34: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹ = H; Q² = 8-CH&sub3;O; R, R&sub5; = H; Fp. 204-205ºC.
- Verbindung 35: X= 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q, Q¹, Q² = H; R = CH&sub3;O; R&sub5; = H; Fp. 162-165ºC.
- Verbindung 36: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; R = CH&sub3;O; R = H; Fp. 155-157ºC.
- Verbindung 37: X = 6-N(CH&sub3;)&sub2;; X¹, X² = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q¹ = 7-CH&sub3;O; Q² = H; R, R&sub5; = H; amorph.
- Verbindung 38: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; Q = 6-F; Q¹, Q² = H; R = CH&sub3;O; R&sub5; = H; Fp. 195-197ºC,
- Das Verfahren von Beispiel 1A wurde wiederholt ausgehend von den benötigten Materialien zur Herstellung der folgenden Zwischenprodukte:
- Verbindung 39: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 241-243ºC.
- Verbindung 40: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H;
- R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 91-94ºC
- Verbindung 41: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub2;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N=
- Fp. 149-150ºC
- Verbindung 42: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Verbindung 43: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 174-176ºC.
- Verbindung 44: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 300ºC.
- Verbindung 45: X = 6-CH&sub3;O; X¹ = 7-CH&sub3;O; X² = H; R&sub1;R&sub2;N =
- Fp. 115-119ºC.
- Verbindung 46: X, X¹, X² = H, R&sub1;R&sub2;N = C&sub6;H&sub1;&sub1;NH; Fp. 85-89ºC.
Claims (30)
1. Eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon,
worin X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen,
Brom, Jod, Nitro, Amino, Alkylamino mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, (CH&sub3;)&sub2;S&spplus;, Aminomethyl, Methylsulphinyl,
Dialkylaminomethyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,
Methylthio, Hydröxymethyl, Benzoylamino, substituiertes
Benzoylamino, wobei der Substituent ist Azido, Methoxy, Methyl,
Fluor, Chlor oder Tritluormethyl, Alkanoylamino mit zwei bis
vier Kohlenstoffatomen, 4-Methylpiperazino, Morpholino,
Thiomorpholino, Piperazino, Piperidino, Pyrrolidino,
Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder
Chlor ist; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen
bedeutet; X und X¹ zusammengenommen Ethylendioxy oder
Methylendioxy bedeuten; R Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis
drei Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei
Kohlenstoffatome besitzt, Cycloalkyl mit drei bis sieben
Kohlenstoffatomen, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen,
oder Benzodioxan-2-ylmethyl ist; R&sub2; Wasserstoff, Alkyl mit ein
bis acht Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; R&sub1; und R&sub2;, wenn
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, bilden
(a) einen Rest der Formel
worin Q Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen,
Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Fluor,
Chlor, Nitro, Morpholino, Amino, Alkylamino mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit zwei bis sechs
Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis
drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q² Wasserstoff oder Alkoxy mit
ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ und Q² zusammen
Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten, R Wasserstoff, Alkyl
mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeutet, in eine ganze Zahl von 0-2 ist, p
eine ganze Zahl von 1-2 ist, R&sub5; Wasserstoff oder Dialkoxybenzyl
ist, worin das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt, und
R und R&sub5; zusammen Alkylen mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
bedeuten,
(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-2-yl oder
(c) Piperidino der Formel
worin R&sub6; bedeutet Pyridylmethoxy, Alkoxyalkylenoxy, wobei das
Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome und das Alkylen zwei bis
drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzoxazol-2-ylmethyl,
(d) Octahydroisoindol-2-yl oder
(e) Decahydroisochinol-2-yl;
R&sub3; bedeutet
(a) Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,
(b) Benzodioxan-2-ylmethyl
(c) Arylalkyl der Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, W O, S oder eine
chemische Bindung bedeutet, A Alkylen mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen bedeutet, Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis
drei Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Dimethylamino
oder Amino bedeutet, Y¹ Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Benzyloxy, Y²
Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
bedeutet, und Y und Y¹ zusammengenommen Methylendioxy oder
Ethylendioxy bedeuten,
(d) Arylalkyl der Formel
worin R&sub7; Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstofatomen oder
C&sub6;H&sub5;(CH&sub2;)tO bedeutet, n 1 bedeutet, t eine ganze Zahl von 1 oder 0
ist, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Q³ und Q&sup4;
jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten und Q³ und Q&sup4; zusammengenommen
Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
(e) Pyridylalkyl, wobei das Alkyl ein bis vier
Kohlenstoffatoine besitzt,
(f) Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei
Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei
Kohlenstoffatome besitzt,
(g) Indolylalkyl der Formel
worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, Q³ und Q&sup4;
jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(h) Tetrahydronaphthalyl der Formel
worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³
und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(i) Arylalkanol der Formel
worin W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, und Q³
Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
bedeutet,
(j) 2,3-Dihydro-2-hydroxyinden-1-yl,
(k) Arylcycloalkyl der Formel
worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³
und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(l) Inden der Formel
worin Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(m) Naphtyl oder
(n) 1-Methylpyrrol-2-yl;
R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis acht
Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden
(a) ein Tetrahydroisochinolinyl der Formel
worin Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Methylendioxy
oder Ethylendioxy bedeuten,
(b) Piperidino der Formel
worin R&sub8; Benzyl, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei
Kohlenstoffatome besitzt und das Alkylen zwei bis drei
Kohlenstoffatome besitzt, oder Alkylsulfonamid der Formel bedeutet
worin R&sub9; Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet,
(c) 3-Methyl-3-phenylpiperidino oder
(d) Piperazino der Formel
worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sechs
Kohlenstoffatomen, Acyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkoxycarbonyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen,
Furoyl, Benzoxazol-2-yl, Pyrimid-2-yl oder Benzodioxan-2-
ylcarbonyl bedeutet; vorausgesetzt, daß wenn X und X¹ jeweils
Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy
mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Amino, Alkylamino
mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylthio, Dialkylamino mit
zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor sind; X²
Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R&sub2;
Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist;
R&sub3; ist
worin W eine chemische Bindung ist, n 1 ist und A Alkylen mit
ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, oder W eine chemische
Bindung ist, n 0 ist und A Alkylen mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen ist; Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Amino ist; Y¹ Wasserstoff,
Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder
Hydroxy ist; Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen ist, R&sub4; nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein
bis vier Kohlenstoffatomen sein kann; und weiter vorausgesetzt,
daß die Verbindung der Formel I nicht 4-(Diethylamino)-6,7-
dimethoxy-2-[(2-phenylethyl)amino]-chinazolin oder
4-(Diethylamino)-6,7-dimethoxy-2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-
chinazolin ist; und weiter noch vorausgesetzt, daß, wenn X, X¹
und X² jeweils Wasserstoff sind; oder X und X¹ jeweils
Wasserstoff sind und X² Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
ist; oder X und X² jeweils Wasserstoff sind und X¹ Alkyl mit ein
bis drei Kohlenstoffatomen, Iod, Brom, Chlor oder Fluor ist;
oder X¹ und X² jeweils Wasserstoff sind und X Alkyl mit ein
bis drei Kohlenstoffatomen, Jod, Brom, Chlor oder Fluor ist:
R&sub1; Cyloakyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit
ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; Wasserstoff oder Alkyl
mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist; oder R&sub1; und R&sub2;, wenn
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, Octahydroisoindol-2-yl oder Decahydroisochinol-2-yl
bilden; und R&sub3; Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen
ist; dann R&sub4; nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs
Kohlenstoffatomen sein kann, oder R&sub3; und R&sub4;, wenn
zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, nicht Piperazin-1-yl bilden.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils
Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff
ist; R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
worin Q¹ Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, R und R&sub5;
jeweils Wasserstoff sind, p 1 ist und m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl der
Formel ist
worin Y¹ und Y² jeweils Methoxy sind, n 0 ist, W eine chemische
Bindung ist und A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
3. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 5-Hydroxy, Q¹ ist 6-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 2-Methoxy und Y² ist
3-Methoxy.
4. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 7-Methoxy, Q¹ ist 8-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist
4-Methoxy.
5. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 7-Methoxy, Q¹ ist 8-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 2-Methoxy und Y² ist
3-Methoxy.
6. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q und Q¹ sind jeweils Wasserstoff, Q² ist
6-Methoxy, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist
4-Methoxy.
7. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 5-Methoxy, Q¹ ist 6-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist
4-Methoxy.
8. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 6-Methoxy, Q¹ ist 7-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist 2-Brom, Y¹ ist 4-Methoxy und Y² ist 5-Methoxy.
9. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 6-Methoxy, Q¹ ist 8-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist 4-Methoxy.
10. Die Verbindung von Anspruch 2, worin X ist 6-Methoxy, X¹
ist 7-Methoxy, Q ist 6-Methoxy, Q¹ ist 7-Methoxy, Q² ist
Wasserstoff, Y ist Wasserstoff, Y¹ ist 3-Methoxy und Y² ist
4-Methoxy.
11. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin X¹ und X² jeweils
Wasserstoff sind, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit
der Formel
worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
sind, Q² Wasserstoff ist, R und R&sub5; jeweils Wasserstoff sind, p 1
ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl ist mit der Formel
worin Y² Wasserstoff ist, n 0 ist, W eine chemische Bindung ist
und A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
12. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 5-Methoxy ist,
Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist und Y¹
Wasserstoff ist.
13. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 5-Chlor ist, Q
6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 2-Chlor ist und Y¹ Wasserstoff
ist.
14. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 5-Methyl ist, Q
6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy
ist.
15. Die Verbindung von Anspruch 11, worin X 6-Dimethylamino
ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-
Methoxy ist.
16. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils
Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff
ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
worin Q² Wasserstoff ist, R&sub5; Wasserstoff ist, p 1-2 ist, R&sub3;
Arylalkyl ist mit der Formel
worin Y und Y¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
sind, Y² Wasserstoff ist, n 0 ist, W eine chemische Bindung ist
und A Ethylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
17. Die Verbindung von Anspruch 16, worin X 6-Methoxy ist,
X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, p 1 ist, R
Methoxy ist, m 0 ist, Y 2-Methoxy ist und Y¹ 3-Methoxy ist.
18. Die Verbindung von Anspruch 16, worin X 6-Methoxy ist,
X¹ 7-Methoxy ist, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff sind, p 2 ist, R
Wasserstoff ist, m 0 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.
19. Die Verbindung von Anspruch 16, worin X 6-Methoxy ist,
X¹ 7-Methoxy ist, Q Amino ist, Q¹ ist Wasserstoff, R Wasserstoff
ist, m 0 ist, p 1 ist, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.
20. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils
Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff
ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
sind, Q² Wasserstoff ist, R und R&sub5; jeweils Wasserstoff sind, p 1
ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl der Foimel ist
worin Q³ und Q&sup4; jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
sind, R&sub7; Methoxy ist, n 1 ist, A Methylen ist und R&sub4; Wasserstoff
ist.
21. Die Verbindung von Anspruch 20, worin X 6-Methoxy ist, X¹
7-Methoxy ist, Q 7-Methoxy ist, Q¹ 8-Methoxy ist, Q³ 2-Methoxy
ist und Q&sup4; 3-Methoxy ist.
22. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X und X¹ jeweils
Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sind, X² Wasserstoff
ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
worin Q¹ und Q² Wasserstoff sind, R&sub5; Wasserstoff ist, p 1 ist, m
0 ist, R3 Arylalkyl mit der Formel ist
worin Q³ und Q&sup4; jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
sind, R&sub7; Methoxy ist, n 1 ist, A Methylen ist und R&sub4; Wasserstoff
ist.
23. Die Verbindung nach Anspruch 22, worin X 6-Methoxy ist,
X¹ 7-Methoxy ist, Q 6-Fluor ist, R Methoxy ist, Q³ 2-Methoxy ist
und Q&sup4; 3-Methoxy ist.
24. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X¹ Alkoxy mit
ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, X² Wasserstoff ist, R&sub1; und
R&sub2;, wenn zusammengenommen mit dem stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Rest bilden mit der Formel
worin Q und Q¹ jeweils Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
sind, Q² Wasserstoff ist, p 1 ist, m 0 ist, R&sub3; Arylalkyl ist mit
der Formel
worin Y 2 Wasserstoff ist, n 0 ist, W eine chemische Bindung
ist, A Methylen ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
25. Die Verbindung nach Anspruch 24, worin X 6-Chlor ist, X¹
7-Methoxy ist, Q 6-Methoxy ist, Q¹ 7-Methoxy ist, R und R&sub5;
jeweils Wasserstoff sind, Y 3-Methoxy ist und Y¹ 4-Methoxy ist.
26. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an
ein Säugetier, die eine ein P-Glykoprotein inhibierenden Menge
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annebmbaren
Säureadditionssalzes davon nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder
Träger und fakultativ eine gegen Krebs wirksame Menge eines
chemotherapeutischen Mittels unfaßt.
27. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz oder eine Zusammensetzung davon nach irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Verwendung als Arzneimittel.
28. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer Zusammensetzung
davon nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Herstellung
eines Arzneimittels zum Inhibieren eines P-Glykoproteins in einem
Säugetier.
29. Verwendung nach Anspruch 28, bei der das Säugetier ein an
Krebs leidender Mensch ist und das Arzneimittel zur Verabreichung vor,
mit oder nach der Verabreichung einer gegen Krebs wirksamen Menge eines
chemotherapeutischen Mittels an diesen Mensch beabsichtigt ist.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
und eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin
X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatanen, Brom, Nitro, Jod,
Methylsulfinyl, (CH&sub3;)&sub2;S&spplus;, Amino, Alkylamino mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, Methylthio, Aminomethyl, Dialkylaminomethyl mit drei bis sieben
Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Morpholino, Thiomorpholino,
Piperazino, Benzoylamino, substituiertes Benzoylamino, worin der Substituent
Azido, Methoxy, Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl ist,
Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, 4-Methylpiperizino,
Piperidino, Pyrrolidino, Dialkylamino mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen,
Fluor oder Chlor bedeuten; X² Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; X
und X¹ zusammen Ethylendioxy oder Methylendioxy bedeuten; R&sub1; Cycloalkyl
mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy
ein bis drei Kohlenstoffatome hat und das Alkyl zwei bis drei
Kohlenstoffatome hat, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder
Benzodioxan-2-ylmethyl ist; R&sub2; Wasserstoff, Alkyl mit ein bis acht
Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; R&sub1; und R&sub2;, wenn zusammen genommen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden:
(a) einen Rest der Formel
worin Q Wasserstoff, Alkoxy mit ein bis drei Koblenstoffatomen,
Hydroxy, Alkanoylamino mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen,
Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Fluor,
Chlor, Nitro, Morpholino, Amino, Alkylamino mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino mit zwei bis sechs
Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis
drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q² Wasserstoff oder Alkoxy mit
ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, Q¹ und Q² zusammen
Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten, R Wasserstoff, Alkyl
mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-2 ist, p
eine ganze Zahl von 1-2 ist, R&sub5; Wasserstoff oder Dialkoxybenzyl
ist, worin das Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome besitzt, und
R und R&sub5; zusammen Alkylen mit ein bis drei kohlenstoffatomen
bedeuten,
(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-2-yl oder
(c) Piperidino der Formel
worin R&sub6; bedeuten Pyridylmethoxy, Alkoxyalkylenoxy, wobei das
Alkoxy ein bis drei Kohlenstoffatome und das Alkylen zwei bis
drei Kohlenstoffatome besitzt, oder Benzoxazol-2-ylmethyl,
(d) Octahydroisoindol-2-yl oder
(e) Decahydroisochinol-2-yl;
R&sub3; bedeutet
(a) Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen,
(b) Benzodioxan-2-ylmethyl
(c) Arylalkyl der Formel
worin n eine ganze Zahl von 1 oder 0 ist, W O, S oder eine
chemische Bindung bedeutet, A Alkylen mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen bedeutet, Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis
drei Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit
ein bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Nitro, Dimethylamino
oder Amino bedeutet, Y¹ Wasserstotf, Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Benzyloxy ist, Y²
Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
bedeutet, und Y und Y¹ zusammengenommen Methylendioxy oder
Ethylendioxy bedeuten,
(d) Arylalkyl der Formel
worin R&sub7; Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstofatomen oder
C&sub6;H&sub5;(CH&sub2;)tO) bedeutet, n 1 bedeutet, t eine ganze Zahl von 1 oder 0
ist, A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Q³ und Q&sup4;
jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten und Q³ und Q&sup4; zusammengenommen
Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten,
(e) Pyridylalkyl, wobei das Alkyl ein bis vier
Kohlenstoffatome besitzt
(f) Alkoxyalkyl, wobei das Alkoxy ein bis drei
Kohlenstoffatome besitzt und das Alkyl zwei bis drei
Kohlenstoffatome besitzt,
(g) Indolylalkyl der Formel
worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, Q³ und Q&sup4;
jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(h) Tetrahydronaphthalyl der Formel
worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³
und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(i) Arylalkanol der Formel
worin W O, S oder eine chemische Bindung bedeutet, und Q³
Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen
bedeutet,
(j) 2,3-Dihydro-2-hydroxyinden-1-yl,
(k) Arylcycloalkyl der Formel
worin A Alkylen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, Q³
und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(l) Inden der Formel
worin Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Ethylendioxy
oder Methylendioxy bedeuten,
(m) Naphtyl oder
(n) 1-Methylpyrrol-2-yl;
R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis acht
Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden
(a) ein Tetrahydroisochinolinyl der Formel
worin Q³ und Q&sup4; jeweils Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen bedeuten, und Q³ und Q&sup4; zusammen Methylendioxy
oder Ethylendioxy bedeuten,
(b) Piperidino der Formel
worin R&sub8; Benzyl, Alkoxyalkylenoxy, wobei das Alkoxy ein bis drei
Kohlenstoffatome besitzt und das Alkylen zwei bis drei
Kohlenstoffatome besitzt, oder Alkylsulfonamid der Formel bedeutet,
worin R&sub9; Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet,
(c) 3-Methyl-3-phenylpiperidino oder
(d) Piperazino der Formel
worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl mit zwei bis sechs
Kohlenstoffatomen, Acyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkoxycarbonyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen,
Furoyl, Benzoxazol-2-yl, Pyrimid-2-yl oder Benzodioxan-2-
ylcarbonyl bedeutet; vorausgesetzt, daß: wenn X und X¹ jeweils
Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy
mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Brom, Jod, Amino, Alkylamino
mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methylthio, Dialkylamino mit
zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor sind; X²
Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder
Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatanen ist; R&sub1; Wasserstoff oder
Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; R&sub3; ist
worin W eine chemische Bindung ist, n 1 ist und A Alkylen mit
ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, oder W eine chemische
Bindung ist, n 0 ist und A Alkylen mit ein bis vier
Kohlenstoffatomen ist; Y Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Amino ist; Y¹ Wasserstoff,
Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder
Hydroxy ist; Y² Wasserstoff oder Alkoxy mit ein bis drei
Kohlenstotfatomen ist, R&sub4; nicht Wasserstoff oder Alkyl mit ein
bis vier Kohlenstoffatomen sein kann
das umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, X, X¹ und X² definiert sind, mit einer Verbindung der
Formel
R&sub3;R&sub4;NH,
worin R&sub3; und R&sub4; definiert sind, in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel, das ein Äquivalent eines Amin-Säurefängers enthält, bei
einer Reaktionstemperatur von 100 bis 200ºC, bis die Reaktion im
wesentlichen vollständig ist.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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