CZ400992A3

CZ400992A3 - Quinazoline derivatives for enhancing anti-tumor activity

Info

Publication number: CZ400992A3
Application number: CS924009A
Authority: CZ
Inventors: Jotham Wadsworth Coe; Anton Franz Fliri; Takushi Kaneko; Eric Robert Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1993-12-15
Also published as: DE69111077T2; ES2074867T3; GR3017122T3; CA2095213A1; YU47993B; AU9059291A; FI932032A; FI932032A0; CN1061411A; AU644035B2; IE913854A1; NO931635L; US5444062A; HU9301314D0; BR9107070A; YU176191A; SK400992A3; HUT64533A; ZA918767B; ATE124694T1

Description

Vynález se týká 2,4-diaminochínazolinfl a jejich použití jako senzibi1izátorů nádorových buněk vůči protirakcvinným prostředkům.

Dosavadní stav techniky

V chemoterapii rakoviny je účinnost protirakcvinných léčiv často omezena rezistencí nádorových buněk. Některé nádory, například tračníku, slinivky, ledvin a jater, jsou obecně rezistentní přirozeně a další nádory si často vyvinou rezistenci v průběhu chemoterapie. Jev raultidrogové rezistence (MDR) je charakterizován křížovou rezistencí nádorových buněk k strukturně nepříbuzným drogám. Drogy, které jsou cílem rezistence, zahrnují adrianycin, daunonycin, vinblastin, vinkristin, aktinonycin D a etoposid. Rezistentní buňky jsou často spojovány s nadměrnou expresí genu mdr 1. Tento genový produkt, náleží do skupiny transmenbránových fosfoglykoproteinů 140 až 220 kd (P-glykoproteinů) a působí jako výtokové pumpa, závislá na ATP. Byl proto formulován postulát, že tento výtokový mechanismus udržuje hladinu protirakovinné drogy na nízké úrovni a umožňuje tak nádorovým buňkám přežít.

V posledních letech byly v experimentálních systémech in vit.ro k potlačení fenoménu MDR použity různé látky, jako je verapamil, nifedipin a diltiazem. Nedávno byly některé z těchto látek klinicky testovány jako prostředky potlačení MDR. U verapamilu nebo., trif luorperazinu byla pozorována nízká účinnost. Existuje tedy potřeba účinného prostředku k potlačení fenoménu MDR.

2,4-dianinochinazoliny se připravují známými postupy s použitím 2,4-dichlorchinazolinů [Postovskii a Goncharova, Zh. Qhshch. Khira. 32, 3323 ¢1962)]. Curd a d. ÍJ. Chem Soc., 1947, 775) popsali syntézu 2,4-dichlorchinazolinů z odpovídajícího 2,4<1H,3H)chinazo1 indionu- Vellcone Foundation uvádí protibakteriální vlastnosti 2,4-diamino-chinazolinů obecné struktury D [patent GB 306.772 ¢1953)] . Hess [US 3,511.336 ¢1970)] patentoval sloučeniny struktur E, F a G jako antihypertensiva. Vijbe [GB 1,390.014 ¢1975)] patentoval způsob výroby sloučenin struktury H a popsal tyto sloučeniny jako antibakteriální prostředky. Lacefield [US 3,956-495 ¢1976)] popisuje sloučeniny obecného vzorce I jako antithrombotické prostředky. Crenshaw [US 4,098.783 ¢1978)] patentoval způsob přípravy sloučenin vzorce J. Hess [evropský patent 0,028.473 ¢1981)] popisuje chlor- a alkoxy- substituované 2,4-diaminochinazoliny vzorce K. Ife a d. popisují sloučeniny obecné struktury L jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin [VQ 89/0527 ¢1989)]. Sloučeniny struktur M a N byly publikovány jako inhibitory £osfodiesterasy [Miller, J. Med. Chem. 28, 12 ¢1985)]. Richter a d. publikovali sloučeniny struktury 0 jako inhibitory dihydrofolátreduktasy [J. Med. Chem. 17, 943 ¢1974)]. Při hledání sloučenin s herbicidnín účinkem zaznamenali Miki a d. syntézu 2,4-dialkylaminochinazolinů ¢8) ]Chem. Pharm. Bull. 30, 2313 ¢1982)]. 0 arylazidoprazosinu ¢0) bylo zjištěno, že váže P-erlykoprotein [Safa a d., Biochen. Biophys. Res. Goram. 166, 259 ¢1990)].

NR-R

N NR₁R₂ — 2a -

J K L

Μ n

Ó p

Podstata vynálezu

Předněten vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou kde

X a X¹ nezávisle představují vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jod, brom, nitro, chlor, fluor, methylthio, amino, alkylamino s 1 až 3 uhlíkovými atomy, methylsulf inyl, aminomethyl, CCH3 )2 S*. dialkyl-aminomethyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, hydroxymethyl, morfolino, thiomorfolino, benzoylamino, substituovaná benzoylamino, kde substituentem je azido, methoxy, methyl, fluor, chlor nebo trifluormethy1, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atomy, 4-methylpiperazino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

X² je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

X a X¹ společně znamenají ethylendioxy nebo methylendioxy,

Ri je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalky1 s 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atomy a alkyl má 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo benzodioxan-2-ylmethy1,

R2 je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo benzyl, nebo

Ri a R2 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří

Ca) skupinu vzorce

kde

Q je vodík, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxy, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, brom, jod, chlor, fluor, nitro, morfolino, amino, alky lamino s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atomy

Q¹ je vodík, fluor, chlor, brom, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

Q² je vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy Q¹ a Q² společně znamenají methylendioxy nebo ethylendioxy,

R je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, m je celé číslo 0 až 2,

H je celé číslo 1 až 2,

Rs je vodík nebo dialkoxybenzy1, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atomy, a

R a Rs společně znamenají alky len s 1 až 3 uh1íkovým i atomy,

Cb> 1,2,3,4-tetrahydro-(3-karbol-2-y 1 nebo (c) piperidino vzorce

kde Rs je pyridy lnetřioxy, alkoxyalky lenoxy , kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atomy a alky len ná 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo benzoxazol-2-yInethy1

Cd) oktahydroisoindol-2-yl nebo Ce) dekahydroisochinol-2-y1,

R3 )e

Ca) cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atomy, Cb) benzodioxan-2-yImethy1 Cc) aralkyl vzorce v

<CH₂)_n-U-Rkde n je celé číslo 1 nebo 0,

V je kyslík, síra nebo chemická vazba,

Y je vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fluor, chlor, brom, hydroxy, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, benzyloxy, nitro, dimethylamino nebo amino,

Y¹ je vodík, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, chlor, fluor, hydroxy nebo benzyloxy,

Y² je vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy

Y a Y¹ společně znamenají methylendioxy nebo ethylendioxy,

Cd) aralkyl vzorce

kde

Ry je hydroxy, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo CsH5ÍCH2)tO, n je 1, t je celé číslo 1 nebo 0,

A je alky len s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

Q³ a Q⁴ jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

Q³a Q⁴ společně znamenají methylendioxy nebo ethy1end i oxy,

<e)	pyridylaiky1, kde alkyl	má	1	až 4	uhlíkové	atomy.
<f)	alkoxyalkyl, kde alkoxy	má	1	až 3	uhlíkové	atomy a
	alkyl má 2 až 3 uhlíkové	atomy,
	indolylalkyl vzorce

kde

A je alky len s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

Q³ a Q⁴ jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy a Q³ a Q⁴ společně znamenají ethylendioxy nebo methy1end i oxy,

Ch? tetrahydronaftalen vzorce

kde

A je alkylen s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

Q³ a Q⁴ jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy a Q³ a Q⁴ společně znamenají ethylendioxy nebo methylendioxy, <i) aralkanol vzorce

kde

V je kyslík, síra nebo chemická vazba a Q³ je vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ( j ) 2,3-dihydro-2-hydroxyinden-l-y1,

Ck) aracykloalkyl vzorce

kde

A je alkylen s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

Q³ a Q⁴ jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxy s ,1 až 3 uhlíkovými atomy a Q³ a Q⁴ společně znamenají ethylendioxy nebo methylendioxy, ¢1) inden vzorce

kde

Q³ a Q⁴ jednotlivě představují vodík nebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

Q³ a Q⁴ společně znamenají ethylendioxy nebo methy1end i oxy,

Cm) nafty1 nebo

Cn) 1-methylpyrrol-2-yl.

FLa je vodík nebo alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy a

R3 a I?4 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří

Ca) tetrahydroisochinolin vzorce

Cb)

Pí kde

Q³ a Q⁴ společně znamenají methy1endioxy nebo ethy1endioxy, peridino vzorce

Nkde

Rs ie benzyl, alkoxyalkylenoxy, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylen má 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonamid vzorce

Rs

Rs so₂nkde

Rs ie alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, <c) 3-methy1-3-fenylpiperidino nebo Cd) piperazino vzorce

Rio-N N-

kde

Rio ie vodík, alkoxykarbony1 s 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxykarbony1 s 3 až 6 uhlíkovými atomy, furoyl, benzoxazol-2-y1, pyriraid-2-yl nebo benzodioxan-2-ylkarbony1.

Výhodná, skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje ty sloučeniny, kde X a X¹ znamenali iednotlivě alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, X² ie vodík, Ri a R₂ společně s dusíkovým atonen, k němuž jsou vázány, tvoří jednotku vzorce

Q

R

kde Q¹ je alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, R a Rs jednotlivě znamenají vodík, R je 1, m je 0, R3 je aralkyl vzorce

kde Y¹ a Y² znamenají jednotlivě methoxy, n je 0, V je chemická vazba, A je ethylen a Ra je vodík. Zvlášt výhodné jsou v rámci této skupiny sloučeniny, kde X je 6-methoxy, X¹je 7-met.hoxy, Q je 5-hydroxy, Q¹ je 6-methoxy, Q² je vodík,

Y je vodík, Y¹ je 2-nethoxy a Y² je 3-methoxy, kde X je

6- methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q je 6-methoxy, Q¹ je 7-methoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-methoxy a Y² je 4-methoxy, kde X je 6-raethoxy, X¹ je 7-methoxy, Q je 7-raethoxy, Q¹ je 8-nethoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 2-methoxy a Y² je

3-methoxy, kde X je 6-methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q a Q²jednotlivě znamenají vodík, Q¹ je 6-methoxy, Y je vodík, Y¹je 3-methoxy a Y² je 4-methoxy, kde X je 6-methoXy, X¹ je

7- methoxy, Q je 5-raethoxy, Q¹ je 6-methoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je .-3—methoxy a Y² je 4-methoxy, kde X je 6-raethoxy, X¹ je 7-methoxy, Q je 6-methoxy, Q¹ je 7-methoxy, ri² je vodík, Y je 2-brom, Y¹ je 4-methoxy a Y² je 5-methoxy, kde X je 6-methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q je 6-methoxy, Q¹ je

8-methoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-methoxy a Y² je

4-methoxy a kde X je 6-methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q je 7-methoxy, Q¹ je 8-methoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-methoxy a Y² je 4-methoxy.

Do druhé skupiny výhodných sloučenin patří ty, kde X¹ a X² jednotlivě představují vodík, Ri a R2 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří jednotku vzorce

kde Q a Q¹ jednotlivě znamenají alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Q² je vodík, R a R5 jednotlivě znamenají vodík, £ je 1, m je 0, R3 je aralkyl vzorce

n-U-flkáe Y² je vodík, n je 0, V je chemická vazba a A je ethylen a R.4 je vodík. Zvlášt výhodné jsou v této skupině sloučeniny, kde X je 5-methoxy, Q je 6-met.hoxy, Q¹ je 7-methoxy, Ý je 2-c-hlor a Y¹ je vodík, kde X je 5-chlor, Q je 6-methoxy, Q¹ je 7-methoxy, Y je 2-chlor a Y¹ je vodík, kde X ie 5-methyl, Q je 6-methoxy, Q¹ je 7-methoxy, Y je

3- methoxy a Y¹ je 4-methoxy, a kde X je 6-dimethylamino, Q je 6-methoxy, Q¹ je 7-methoxy, Y je 3-methoxy a Y¹ je

4- methoxy.

Do třetí skupiny výhodných sloučenin patří ty, kde X a X¹ jsou jednotlivě alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, X² je vodík, Ri a R2 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří jednotku vzorce

kde Q² je vodík, R5 je vodík vzorce £ je 1 až 2, R3 je aralkyl

kde Y a Y¹ jednotlivě znamenají alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Y² je vodík, n je 0, V je chemická vazba, A je ethylen a R4 je vodík. Zvlášt výhodné v rámci této skupiny jscu sloučeniny,, kde X je 6-methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q a Q¹jsou jednotlivě vodík, p je 1, R je methoxy, n je 0, Y je

2-met.hoxy. a Y¹ je 3-methoxy, kde X je 6-methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q a Q¹' jsou jednotlivě vodík, £ je 2, R je vodík, m je 1, Y je 3-methoxy a Y¹ je 4-methoxy, a kde X je 614

-methoxy, X¹ je 7-methoxy, Q je 7-amino, Q¹ je vodík, R je vodík, ra je 0, £ je 1, Y je 3-methoxy a Y¹ je 4-raethoxy.

Čtvrtá skupina výhodných sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, kde X a X¹ jednotlivě znamenají alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Ri a R2 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu vzorce

kde Q a Q¹ jednotlivě znamenají alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Q² je vodík, R a R5 jednotlivě znamenají vodík, o je 1, ra je 0, R3 je aralkyl vzorce

kde Q³ a Q⁴ jednotlivě znamenají alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Ry je methoxy, n je 1, A je methylen a R4 je vodík. Zvlást výhodné v rámci této skupiny jsou sloučeniny, kde X je 6-methoxy, X¹ je 7-raethoxy, Q je 6-fluor, R je methoxy,

Q³ je 2-methoxy a Q⁴ je 3-methoxy.

Pátou skupinou výhodných sloučenin jsou ty, kde X¹ je alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, X² je vodík, Ri a R2 spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří jednotku VZOrce

kde Q a Q¹ jednotlivě znamenají alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Q² je vodík, 2 ie 1. li 3’e 0, R3 je aralkyl vzorce

n-U-flkde Y² je vodík, n je 0, V je chemická vazba, A je ethylen a R< je vodík. Zvlášt výhodné v rámci této skupiny je sloučenina, kde X je 6-chlor, X¹ je 7-methoxy, Q je 6-methoxy, Q¹ je 7-methoxy, R a R5 jednotlivě znamenají vodík, Y je 3-methoxy a Y¹ je 4-nethoxy.

Vynález rovněž zahrnuje způsob inhibice P-glykoproteinu u savců, vyžadujících takové ošetření, spočívající v podávání množství sloučeniny vzorce I, inhibujícího P-glykoprotein, příslušnému savci. Výhodný je způsob, při němž je savcem lidský pacient, trpící rakovinou, a sloučenina se mu podává před, současně s nebo po podání protirakovinně účinného množství chemoterapeutika.

Zahrnut je také farmaceutický prostředek k podávání savci, obsahující sloučeninu vzorce I v množství, inhibujícím P-glykoprotein, farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě protirakovinně účinné množství chemoterapeutika.

Jak výše uvedeno, tvoří sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Tyto soli zahrnují, avšak nejsou na ně omezeny, adiční soli s HC1,

HBr, KN0₃ , H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, glukonovou kyselinou, vinnou kyselinou, maleinovou kyselinou a jantarovou kyselinou. V případě sloučenin vzorce I, které obsahují další bazický dusík, je samozřejmě kromě obvyklých raonokyselých adičních solí možné vytvořit dikyselé adiční soli (například dihydrochlorid>.

Jak potvrdí odborník, mohou sloučeniny vzorce I obsahovat asymetrické uhlíkové atomy. Všechny tyto potenciální isomery spadají do rozsahu vynálezu.

Používané výrazy alkyl a alkylen’· zahrnují jak přímé, tak větvené zbytky.

Sloučeniny podle vynálezu se připravují reakcí 2,4-dichlorchinazolinu s ekvivalentem příslušného aminu R5R2NH s následující reakcí vzniklého derivátu 2-ch1or-4-anino-chinazolinu s druhým ekvivalentem příslušného aminu R3R4NH.

Při detailnějším pohledu spočívá postup v tom, že se jeden nolární ekvivalent popřípadě substituovaného 2,4-di-chlorchinazolinu a jeden molárni ekvivalent terciárního aminu, zachycujícího vznikající kyselinu, jako je triethylamin, N-nethylmorfolin nebo diethy1isopropylamin, a jeden nolární ekvivalent aminu R1R2NH kombinují v bezvodém rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, dioxan nebo N-met-hy 1-2-pyrrol idon, a směs se udržuje 1 až 43 h na teplotě 0 až asi 25 °C.

Reakční směs je možno přefiltrovat a filtrát zahustit ve vakuu k suchu nebo je možno reakční směs zchladit ve vodě a meziprodukt buď odfijtrovat nebo extrahovat s vodou nemísitelnýn rozpouštědlem, jako je methylenchlorid nebo ethylacetát- Odstraněním extrahujícího rozpouštědla se pak získá hledaný produkt. Zbytei^ je často možno dovést ke krystalizaci rozetřením s organickým rozpouštědlem a dále přečistit rekrystalizací nebo kolonovou chromatografií.

Druhý stupeň procesu, vedoucího k produktům podle vynálezu, spočívá v kombinaci jednoho molárního ekvivalentu příslušného 2-chlor~4-aminochinazolinu buď s dvěma nolárními ekvivalenty aminu R3R<iNH nebo s jedním ekvivalentem tohoto aminu a jedním ekvivalentem výše uvedeného terciárního aminu, zachycujícího kyselinu, v inertním rozpouštědle, jako je ethoxyethoxyethano1, butanol, amylalkohol nebo cyklohexanol, po dobu 5 min až několik h při reakční teplotě 100 až 200 °C.

Reakční směs je možno ochladit na teplotu místnosti a působit na ni IN roztokem vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, za vzniku sraženiny hledaného produktu ve formě hydrochloridu. Pomocí dalších kyselin se získají odpovídající kyselé adiční soli. V případech, kdy se kyselá adiční sůl nesráží, je možno izolovat produkt ve formě volné báze chromatografií surového materiálu na silikagelu s použitím eluentu' typu chloroformu, ethylacetátu, diethy1etheru, methanolu, methylenchloridu, ethanolu nebo jejich směsí a pak jej převést na adiční sůl s kyselinou. Produkty se izolují odstraněním elučních rozpouštědel ve vakuu. Čištění produktu je možno provést rekrystalizací.

Uvolnění volné báze z kyselé adiční soli je možno dosáhnout tak, že se na vodný roztok nebo suspenzi soli působí alespoň jedním ekvivalentem organické nebo anorganické báze a pak se volná báze extrahuje s vodou neraísitelnýn rozpouštědlem, jako je ethylacetát nebo raethy 1 eng.h 1 or i d . Odstraněním rozpouštědla se získá hledaná báze.

Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory funkcí P18

-glykoproteinu, zejména lidského proteinu mdr 1 nebo proteinů, příbuzných P-g lykoproteýiu a souvisejících s membránami, které se účastní transportu xenobiot.ik nebo proteinů membránami, například buněčnými membránami eukaryotního a proeukaryotního původu, například prafdr, i když nezahrnují výlučně pouze tyto příklady nebo na ně nejsou omezeny.

Sloučeniny, zahrnuté obecným vzorcem I, jsou vhodné pro kombinovanou terapii rakoviny, malárie, virových infekcí, jako je AIDS, terapii syndromu septického šoku nebo zánětů a mohou být použity ke zvýšení penetrace drog do tkáně v případech, kde je penetrace těchto xenobiotik omezena v důsledku přítomnosti P-glykoproteinu nebo funkčních proteinů, příbuzných P-glykoproteinu. Sloučeniny vzorce I zvyšují účinek a účinnost adriamycinu, daunomycinu, etoposidu, látek příbuzných epipodofy1lotoxinu, aktinomycinu D, emetinu, vinkristinu, vinblastinu, chlorochinu, antracyklinových antibiotik a léčiv, která jsou strukturně a funkčně příbuzná výše uvedeným příkladům, zejména tehdy, prokázalo-li se omezení účinnosti těchto léčiv jako důsledek přítomnosti a funkce P-glykoproteinu, například lidského proteinu mdr 1 nebo proteinů, příbuzných P-glykoproteinu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou hodnoceny z hlediska potencování chemoterapeutik pomocí testu retence drog buňkami CCellular Drug Retention ňssay). Tento test je určen ke studiu účinku sloučenin na ret.enci radioaktivně značených drog buňkami. V tomto případě se měří retence ¹⁴C-adriamyci nu multidrogově rezistentními buňkami lidského karcinomu KBV1.

Buňky KBVi se rutinně kultivují ve tkáňové kultuře jako monovrstv.y ve vysokoglukózovém médiu DMEM, obsahujícím 10¾ teplem inaktivované 'fetální- telecí sérum s 1 ug/ml vinblastinu, doplněném Glutaminem, Pen-Strepem a

Garamyc inem.

Zkušební postup (níže popsaný) je s menšími úpravami použitelný pro řadu buněčných linií, pěstovaných v tkáňové kultuře.

Zkušební postup:

Cl) Šesti jamkové destičky pro tkáňovou kultivaci se inokulují 1,2.10⁶ buněk na 2 ml na jamku v nepřítomnosti vinblastinu.

C2) Inkubuje se 24 h při 37 °C v inkubátoru s udržovanou vlhkostí C5 % CO2 ) C3) Spotřebované médium se odsaje a převrství monovrstvami po 2 ml na jamku čerstvého média, obsahujícího 2 jjM adriamycinu C2 pM neznačeného adriamycinu ·+ 20000 cpm ¹⁴C-Adr) a zkoumanou látku v koncentraci pohybující se od 0 do 100 j_iM.

C4) Po inkubaci po dobu 3 h při 37 °C v inkubátoru s udržovanou vlhkostí se médium odstraní a nonovrstvy se promyji dvakrát 2 ml ledově chladného tlumeného fyziologického roztoku.

C5) Monovrstvy se vyjmou pomocí 0,5 ml trypsin/EDTA, oddělené buňky se shromáždí a přenesou do scintilační nádobky. Jamky se, jednou důkladně propláchnou 0,5 ml tlumeného fyziologického roztoku, který se přidá do scintilačních nádobek.

C6) Do každé nádobky se přidá 5 ml scintilační kapaliny Becknan Ready-Safe, promíchá se a scintilačním čítačem se zjištuje radioaktivita jednotlivých vzorků CIO min na vzorek).

C7) Pro kontrolu pozadí: monovrstvy se preinkubují 15 min při 4 °C, pak se·odstraní médium a přidá se čerstvé ledově chladné médium, obsahující Adr Cviz 3. krok). Po inkubaci po dobu 3 h při 4 °C se médium odstraní a monovrstvy se promyji dvakrát 2 ml ledově chladného tlumeného fyziologického roztoku; dále se postupuje jako v 5. kroku.

C8) Výsledky se vyjadřují pomocí hodnot T/C a ED3x, definovaných takto:

T/C = pmol Adr na 10⁶ buněk, ošetřených testovanou látkou

ED3x = koncentrace testované látky, produkující trojnásobné zvýšení akumulace buněk značeného Adr, tj. T/C = 3.

Výpočty:

specifické cpm = [cpm vzorku - cpm pozadí! specifická aktivita - [cpm/celk. kcnc. Adr! pmol Adr = [specifické cpm/specifická aktivita! pmol Adr na 10⁶ buněk = [Cpraol Adr na jamku /počet buněk v jamce) x 10⁶ buněk!

Jak výše uvedeno, sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou být použity k potenciaci protirakovinného účinku chemoterapeutik. Uvedená chemoterapeutika mohou zahrnovat adriamycin, daunomycin, aklacinomycin A, aktinomycin C, aktinoraycin D, mithraraycin, toyomycin, vinblastin, maytansin, bruceantin, homoharintonin, anguindin, neokarcinostatin, mitoraycin C a anthramycin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat současně s aplikací chemoterapeutik, 24 h před ní nebo až 72 h po ní. Při současné aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu bud' podávat odděleně nebo aplikovat současně ve stejné formulac i.

Sloučeniny podle vynálezu, ať. se podávají odděleně nebo v kombinaci s protirakovinným prostředkem, se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu vzorce I a popřípadě chemoterapeutikum společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Takové prostředky se obvykle .

formulují běžným způsobem s použitím pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel podle zamýšlené formy podávání: pro orální aplikaci ve formě tablet, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, suspenzí, granulí, prášků apod. a pro parenterální aplikaci ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí apod.

Pro použití při potenciaci protirakovinných prostředků u savců včetně člověka se sloučenina vzorce I podává v množství asi 0,5 až 100 mg/kg/den v jedné nebo několika dělených dávkách. Výhodnější rozsah dávkování je 2 až 50 mg/kg/den, ačkoli v konkrétních případech mohou být podle úvahy ošetřujícího lékaře vyžadovány dávky mimo širší rozmezí. Výhodná aplikační cesta je obecně orální, avšak ve speciálních případech, například je-li orální absorpce zhoršena, například v důsledku nemoci, nebo není-li pacient schopen polykat, se může dát přednost parenterální (například intramuskulární, intravenózní, intradermální) aplikaci.

Příklady provedení vynálezu

K objasnění vynálezu jsou uvedeny příklady konkrétního provedení, které však neomezují jeho rozsah.

Příklad 1

2-(N-methy1-3.4-di methoxyf enethylamino )-4-(1,2,3,4-tetrahydrci-6,7-d i methoxy isochinol-2-yl)-6,7-d iraet.hoxychinazolinhydrochlorid (I: X = 6-OH30, X¹ = 7-CH30, X² = H. RiR2 N = 6,7-(CH30)2-1.2,3,4-tetrahydroi sochino 1-2-y1,

R3 = 3,4 (CH3 0)2 f enethy 1 a R-4 = OH3 2

A. 2-chlor-4-(l,2,3,4-tet.rahydro-6,7-dimethoxy i so22

-chino1-2-y1)-6,7-diraethoxychinazo1in K 26,59 g 2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 20,39 g triethylaminu v 250 ml teplého dimethylacetanidu se přidá 23,1 g 1,2,3,4-tetrahydro-6.7-dimethoxyisochinolinu ve 300 ml suchého dimethylacetamidu a reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti s vyloučením vlhkosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí k suchu. Získaný produkt se překrystaluje z methanolu a získá se 40,6 g o teplotě tání 133-186 °C.

B. 2-CN-methy1-3,4-dimethoxyfenethylamino)-4-Cl,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochi nol-2-y1)-6,7-dimethoxychinazol inhydrochlorid

Směs 840 mg produktu příkladu IA a 1,28 g N-methy1-3,4-dimethoxyfenethylaminu v 1 ml ethoxyethoxyethanolu se míchá 1 h v inertní atmosféře při 150 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se projít kolonou, plněnou 30 g silikagelu, s 500 ml chloroformu za tlaku dusíku 0,25 MPa. Produkt se vymývá roztokem 2 % obj. methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt CRf 0,47, 10¾ methanol v chloroformu na silikagelu), se ve vakuu zahustí a surový zbytek se překrystaluje z roztoku IN kyseliny chlorovodíkové ve směsi 1 objemu methanolu a 1 objemu vody. Získá se 271 mg o teplotě tání 190-192 °C, = 575,40.

Příklady 2 až 71

Postupem podle příkladu 1 se z příslušných výchozích látek připraví ve formě hydrochloridů, není-li uvedeno jinak, dále uvedené sloučeniny23

Příklad 2

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R5 = H. Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A - -CCH2>2-. V = (-), η » O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, teplota tání (t.t.) 194-195 °C, M* 560,20.

Příklad 3

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄, R₅ = H, Q, Q¹ , Q² = H, A = -<CH2>2-, V = C->, n = 0, Y = 3-CH3O, Y¹ =

4-CH3O a Y² = H, t.t. 185-136 °C. M* 500,30.

Příklad 4

X = 6-C₂H50, X¹ = 7-C2H5O, X² = H, R, R-4 , R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H. A = -(CH₂)2-, V = <->, n = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-ČH3O a Y² = H/t.t. 121-122 °C, M* 588,30.

Příklad 5

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R. R<, Rs = H. Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)2-, V = (-), n = O, Y, Y¹ a Y² = H, t.t. 219-226 °C, M* 500,20.

Příklad 6

X = 6-CH3O, X¹	= 7-CH3O,	X² = H, R, R<,	Rs = H,	Q,	Q¹ ,
Q² = H, A = -CCH₂>2-	, V = <-)	, n = 0, Y, Y¹	a Y² = H	. t	. t.
199-201 °C, M* 440,20.
Příklad 7
X « 6-CH3O, X¹	= 7-CH3O,	X² = H, R, R<,	Rs = H,	Q.	Q¹ .
Q² = H, A = -CCH₂>2-	, V = C-)	,n = 0, Y = 2-	CH3O, Y¹	a	Y²
H, t.t. 140-142 °C,	M* 471,00	-
Příklad 8
X = 6-CH3O, X¹	» 7-CH3O,	X² = H, R, R₄.	Rs = H.	Q	ss
6-CH3O, Q¹ = 7-CH30,	Q² = H,	A = -CCH₂>2-, V	= <-),	n =	0,
= 2-CH3O, Y¹ a Y² =	H, t.t. 232,5-234 °C, M*	531,00.
Příklad 9
X = 6-CH3O, X¹	= 7-CH3O,	X² - H. R, R₄,	Rs = H,	Q	e

6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CK2CHCCH3. V = O, η = 1 Y, Y¹ a Y² = H, t.t. 105-107 °C, M* 545,00.

Příklad 10

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = Η, R, R<3. Rs = H, Q =*

6-CH3O, Q¹ = 7-CH30, Q² « H, A = -CCH₂)2-. W = O, n = O, Y

2-1, Y¹ = 4-1 a Y² = 6-1, t.t. 175-180 °C, M* 894,90.

Příklad 11

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R<, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)₂-, V = (-), n = O, = 4-CH3O, Y¹ a Y² = H, t.t. 113-115,5 °C, M* 531,00.

Příklad 12

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, X² = H. R, R4. Rs = H, Q, Qf Q² = H. A = — (CH2)₂-, V = <-), n = 0, Y = 4-CH3O, Y¹ a Y²H, t.t. 204-205 °C, M* 471,00.

Příklad 13

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH30, X² = H, R, R<í, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCK₂)₂-, V = (-), n = O, = 2-C1, Y¹ a Y² = H, t.t. 130-132,5 °C, M* 535,00.

Příklad 14

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4. Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)₂-, V = <-), n = O,

= 3-CH3O	, Y¹	= 4-CH3O	a Y²	= 5-CH30, t.t.	217-218	°C, M*
591,10.
Příklad	15
X,	X¹ .	X² = H, R,	Rm	Rs = H, Q = 6-	CH3 0, Q¹	= 7-CH3O
Q² = H,	A =	-<CH₂ )₂-,	V =	(-) , n = 0, Y =	3-CH3O,	Y¹ =
4-CH3O a	Y²	= Η, t.t.	108-	109,5 °C (volná	báze),	M* 501,3.

Příklad 16

X, X¹, X² = H, R. R«4 , Rs = H. Q, Q¹, Q² = H, A = -CCH2>2-. V = C-), η = O, Y - 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 123,5-124,5 °C (volná báze), M* 441,20.

Příklad 17

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² - H, R, R4, Rs = H, Q = Ď-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, V = S, n = 1, Y, Y¹ a Y² = H. t.t. 112-114 °C, M* 533,2.

Příklad 13

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² - H, A = -CCH2)2-. V = (-), n = 0. Y = 4-NO2, Y¹ a Y² = H, t.t. 210-213 °C, 546,3.

Příklad 19

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R5 = H, Q 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, V = (->, n = 0, Y = 2-CH3O, Y¹ = 3-CH3O a Y² = H, t.t. 108-111 °C, M* 561,00.

Příklad 20

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R<j, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)₂-, V = (-), η = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 5-CH3O a Y² = H, t.t. 234-235 °C. M* 561,40.

Příklad 21

X = 6-CH3O, X¹ - 7-CH3O, X² = H, R, R₄, R₅ = H, Q =

6-CKsO, Q¹ = 7-CH30, Q² = H, A = -CCH₂ 5₂-, V = 05 , n = 0, Y = 4-C1, a Y¹ a Y² = H, t.t. 111-113 °C, M*· 535,30.

Příklad 22

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3 0, X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂ 5₂-, V = 05, n = 0, Y = 2-CH3O, Y¹ = 5-CH3O a Y² = H, t.t. 201-203 °C, M+ 561,40.

Příklad 23

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3 0, X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ » 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH2 5₂-, V = 05, η = 0, Y - 4-CH3 a Y¹ a Y² « H, t.t. 230-323 °C, 515,4.

Příklad 24

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²= 8-CH3O, R, R4, Rs = H, Q,

Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂ 5₂-, V = 05, n = 0, X = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 1.80-1S2 °C, M*

591,10.

Příklad 25

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R<, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH₂ 5₂-, V = C-5, n = 0,

Y = 4-C2H5O, Y¹ a Y² = H, t.t. 105-210 °C, M^-*· 545,00.

Příklad 26

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, Rs = H, Q =' 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O; Q² = H, A = -CCH₂>₂-, V = 05, n = 0,

Y = 3-CH3O, Y¹ a Y² = H, t.t. 109-111 °C, M- 531,00.

Příklad 27

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4. R5 = H. Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O. Q² = H, A = -CCH2)2-, V = <->, n = O,

Y = 2-Br, Y¹ = 4-CH3O a Y² = 5-CH3O. t.t. 176-179 °C, M*

641,10.

Příklad 28

X, X¹ , X² =H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R4 .

R₅ = H, A = -<CH2>2-> V - C-), η = O, Y = 2-CH3O, Y¹ - 3-CH3O a Y² = H, t.t. 20S-209 °C. M⁺ 501,10.

Příklad 29

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H. R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH2>2-, V - ¢-), n = O,

Y = 3-C1. Y¹ = 4-C1 a Y² = H, t.t. 135-138 °C, M* 569,30.

Příklad 30

X = 6-CH3O., X¹ ='7-CH30, X² = H, R, R<4 = H, R5 = 3,4-<CH30>C6H3CH₂-_? Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H. A = -(CH₂>2-, V = <-), n = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 156-159 °C, M* 711,40.

Příklad 31

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O. X² = H, R, R₄, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH2>2-, V = O, n = O,

Y = 2-C1...Y¹ a Y² = H. t.t. 126,5-128 °C, 535,00.

Příklad 32

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R. 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = Η, A = -CCH₂)₂

Y = 4-Cl, Y¹ a Y² = H, t.t. 218-219 °C,

Příklad 33

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O. x² = H, R. 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂>2

Y = 4-Cl. Y¹ a Y² = H, t.t. 120-122 °C,

Příklad 34

X = 6-CH3O, X¹ » 7-CH3O. X² = H, R, 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)₂

Y + Y¹ = 3,4-CH₂0CH₂- a Y² - H, t.t. 231

545,30.

Příklad 35

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, 6-CH3O. Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)₂4-CH3O, Y¹ a Y² = H, t.t. 115-119 °C, M*

Příklad 36

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH₂)₂= 2-CH3O, Y¹ = 2-CH3O a Y² = 4-CH3O. t.t

577,40.

Ra, Rs = H, Q = ·, V = 0, n = 0, r 535,00.

Ra, Rs = H, Q = , V - □, n = 0, 7- 551,30.

Ra, Rs = H, Q = , V = <-), n = 0, 5-233 °C, MR4, Rs - H, Q = , V = 0, n = 0, Y = 547,30.

Ra, Rs = H, Q = , V = C -) , η = 0, Y

176,5-173,5 °C, M*

Příklad	37
X =	- 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄, Rs - H, Q =
6-CH3O.	Q¹ - 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH2)2-, V » (->, n = 0,
= 4-OH,	Y¹ = 3-C2H5O a Y² = H, t.t. 138-142 °C. M* 561,30.
Příklad	38
X =	= 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄. Rs = H, Q =
6-CH3O,	Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)₂-, V = <-), n = 0,
- 4-OH,	Y¹ 3-CH3O a Y² = H, t.t. 232-235 °C, M* 547,30.
Příklad	39
X =	= 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O. X² = H, R, R₄. Rs - H, Q, Q¹ ,
Q² » H,	A = -CCH₂)2-, W = <-), n = 0. Y = 3-CH3O, Y¹ a Y² =
H. t.t.	125,5-141,4 °C, M* 471,20.
Příklad	40
X 1	—6-CH3O, X¹ = 7-CH₃Ó, X² = H, R, R4, Rs — H, Q =

6-CH₃0, Q¹ = 7-CH30, Q² = H, A = -CCH2>2-.¥ = 3-C₆H₅CH20, Y¹® 4-C6H5CH2O a Y² = H, t.t. 204-206 °C, M* 713,60.

Příklad 41

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O. X² = H, Q² = H, A = -CCH₂>2-, V = <-), n = 0,

3-CH3O a Y² = H, t.t. 189,5-191,5 °C,

R. R4, R5 ^;Y = 2-CH3O M* 501,30.

H, Q, Q¹ , γΐ =

Příklad 42 = 6-CH3O, X¹

7-CH3O, X²

H, R, R₄. Rs

H, Q =

7-CH3 0, Q¹ = 8-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂>2-. V = <Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH30 a Y² = H, t.t. 195-196 °C

561.30.

Příklad 43

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄. Rs = 6-CH3O. Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH2)2-, V = CY = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 189-191 °C

515.30.

Příklad 44

X = 6-CH3O, X¹ , X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6 = 7-CH3O, Q² - H, A = -CCH2)2-, V = <-). n = 0, Y Y¹ = 3-CH3O a Y² = H, t.t. 212-215 °C, M* 531,00.

Příklad 45

X = 6-CK3O, X¹ , X² = H, R, R-s. Rs = H, Q = 6 = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)2-, V = <->, n = 0, Y Y¹ a Y² = H, t.t. 221-223 °C, M* 505,20.

Příklad 46

X = 6-CH3O, X¹, X² - H, R, R4, R5 = H, Q = 6 = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH2Ž2-, V = <->. n = 0, Y Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 206-208 °C, M* 531,20.

Příklad 47

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, Rs = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CHCCH3)CH2CH₂-, ), n = 0,

H, Q = ) , n = 0, , M⁺

-CH3O, Q¹= 2-CH3O,

-CH3O, Q¹= 2-C1,

-CH3O, Q¹= 3-CH3O,

H, Q =

V = C - ) , η = O, Y, Y¹ a Y² = H, t.t. 193-200 °C, 529,00.

Příklad 48

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O. X² = H, R, R<, R₅ = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CH2-, V = <-), n = 0, Y =

4-CH3O, Y¹ a Y² = H, t.t. 155-156 °C, M*

Příklad 49

X - 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, Rzí, R₅ - H, Q « 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3 0, Q² = H, A = -CH2-, V = C->, n = 0, Y. Y¹, R¹ = H, t.t. 169-171 °C, M* 437,00.

Příklad 50

X = 6-F, X¹ = 7-F, X² = H, R, R₄, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ » 7-CH30, Q² = H, A = -CCH252-. V - (-), n - 0, Y =

3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 112-114 °C, M* 537,3.

Příklad 51

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH2>2-, V = ζ->, n = 0,

Y = 4-F, Y¹ a Y² = H, t.t. 225-227 °C, M* 519,30.

Příklad 52

X = 6-CH3Q, X¹ = 7-CH3O, X²	= H,	R, R5 = H, R4 =
C2H5, Q = 6-CH3 , Q¹ = 7-CH3O, Q²	= H,	A = -CH2-, V = C-> ,
n = 0, Y = 4-C2H5O, Y¹ a Y² = H,	t.t.	201-203 °C, M* 545,40.

Příklad 53

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R. P₅ = H, R<1 =

C2H5, Q. Q¹, Q² = H, A = -CH2-. V = (-), η = O, Y =

4-C2H5O-, Y¹ a Y2 = h, t.t. 167-168 °C, M* 485,30.

Příklad 54

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CCH2)2-, V = C-), n = O,

Y = 4-OH, Y¹ a Y² - H, t.t. 151-153 °C, 517,30.

Příklad 55

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R<, R₅ = H, Q = 6-NO2 , Q¹ , Q² = H, A = -<CH2>2-, V = <-), η = O, Y = 3-CH3O Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 212-214 °C, M* 546,30.

Příklad 56
X, X¹ = H,.	X² = 8-CH3O, R, R4, R5	= H,	Q = 6-CH3O. Q¹
7-CH3O, Q² = H,	A = -CCH2 )2-, V = C-) ,	n =	0, Y = 2-CH3O,
Y¹ = 3-CH3O a Y²	= H, t.t. 90-92 °C (volná	báze), M* 531,30
Příklad 57
X = 6-CH3,	X¹ , X² = Η, R, R<, R5	- H,	Q = 6-CH3O, Q¹ =
7-CH3 0., Q² = H,	A = -CCH2 >2-, V = C-5 ,	n =	0, Ύ = 2-C1, Y¹

a Y² = H, t.t. 212-214 °C, M* 489,00.

Příklad 58

6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄, R5 — Η, Q

6-CH3O, Q¹ , Q² = Η, A = -CCH2>2-, V = ζ-), n = O, Y =

3-CH3O, Y¹ = 4-CH30 a Y² = H, t.t. 160-162 °C. M* 531,00.

Příklad 59

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R<, Rs = H, Q =

5- CK3O, Q¹ , Q² = H, A = -<CH₂)₂-, V = ¢-), η = O, Y =

3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 197-198,5 °C, K⁺ 531,00.

Příklad 60

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄, R₅ = H, Q »

6- CH3O, Q¹ = 8-CH3O, Q² = H, A = -<CH₂)2-, V = ¢-), n = O,

Y = 3-CH3O, Y¹ - 4-CH3O a Y² - H, t.t. 146-149 °C, M*

561,30.

Příklad 61

X - 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R<j, R₅ = H, Q =

7- C1, Q¹ , Q² = H, A = - CCH2>2-. V - ¢-) . π = O, Y = 3-CH3O,

Y¹ « 4-CH3O a Y² = H, t.t, 190-193 °C, M* 535,00.

Příklad 62

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² - H, R, R4, R₅ = H, Q =

5-CH3O, Q¹ , Q² = H, A = -<CH₂>2-, V = ¢-), η = O, Y « 2-CH3O, Y¹ = 3-CH3O a Y² = H. t.t. 199-200 °C, M* 531,00.

Příklad 63

X = 6-CH3 0, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R. R<, Rs = H, Q =

5-CH3O, Q¹ , Q²' = Η, Ά = -<CH2)2-, W = ¢-), n = O, Y = 2-C1 ,

Y¹ a Y² = H, t.t. 210-211 °C, M* 505,30.

Příklad 64

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = C2H5Q, R4 , R5 = H Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, A = -CCH2 52-, V = ¢-), n = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 138-140 °C, Ií* 635,00.

Příklad 65

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = CH3O, R4. R5 = H, Q = 7-CH3O., Q¹ = 8-CH3O, Q² = H, A = -CCH2)2-, V = C-), η = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 178-180 °C, M 591,50.

Příklad 66

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = C2H5O-, R₄, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ , Q² = H. A = -CCH2)2-. V = <-). n = O,

Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 86-88 °C, M* 575,40.

Příklad 67

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = C2H5O-, R4. R5 = H, Q = 7-CH3O, Q¹ = 8-CH3O, Q² = H, A = -CCH₂)2-, V =

C-), η = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 168-169 °C, M* 605,40.

Příklad 68

X = H, Xi = 7-CHsO, X² = CH3O, R, R₄, Rs = Η, Q =

6-CH3.O, Q4 =. 7-CH3O, Q² = H, A = -<CH₂ )2-, V = O) . n = 0,

Y = 3-CH3O, Yi = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 138-140 °C, !í*

561,40.

Příklad 69

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₄, Rs = H, Q =

6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, A = -CCH2>2-. V = <->, n = O, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 157-158 °C, M*

591,30.

Příklad 70

X = Η, X¹ = 7-CH3O, X² = 8-CH3O, R, R4. R5 = H, Q = 6-CH3O. Q¹ = 7-CH3O, Q² = Η, A = -CCH2>2-, V = C-), n = O,

Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 147,5-151 °C, M*

561,40.

Příklad 71

X - 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R. R4, R5 = H, Q, Ql , Q² = H, A = -CCH2)2-, V - C-), n = 0. Y - 3-CH30, Y¹ - 4-OH a Y² = H, t.t. 169-171,5 °C, M* 487,20.

Příklady 72 až 106

Postupem podle příkladu 1 se s použitím požadovaných výchozích látek připraví ve formě hydrochloridfl, není-li uvedeno jinak, tyto sloučeniny:

Příklad 72

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q, Q¹ , Q² = H,

R,NR, = J 4

COt.t. 181-182 °C M* 452,20

Přík1ad 73

X = 6-CH3O, X¹

7-CH3O, X²

H, Q, Q¹ , Q² = H,

R-NR 3 4 chch₂ch₂nht.t. 224-225 °C M* 531,20

Příklad 74

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H

6-CH3O, Q¹ =

t.t. 226-229 °C M* 531,20

Příklad 75

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6 7-CH3O, Q² = Η, ch₃o

R,NR, =

4 ch₃o

t.1 .Například 76

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² - H, Q, Q¹

CH-0 r₃nr₄ = ch₃0

Příklad 77

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, Q² = H,

- R,NR, =

4

CH3O, Q¹ =

t. M*

7-CH3O, X² = H, Q = 6

181-183 °C 572.30 . Q² = H,

t. 154-156 °C 512,10

-CH3O, Q¹ =

t. M* . 145,5-148 °C 527,00

Příklad 78

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3CH2CH2O, X² = H. = 7-CH3O. Q² = H,„

Q = 6-CH3O. Q¹

CH NH

R₃NR

Příklad 79

X = 6 7-CH3 0, Q²

R,NR, 3 4

Příklad 80

X = 6· 7-CH3 0, Q²

R,NR, 3 4

Příklad 81

X = 67-CH3O, Q²

R->NR .

4

t.t. 170-171 °C M* 573,20

C2H5O, X¹ = 7-C2H5O, X² = H, = H,

Q = 6-CH3O, Q¹ =

t.t. 196-200 °C M* 573,20

CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = H, = 6-CH3O, Q¹ =

H

t.t. 233-235 °C M⁺ 540,00

CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = H,

6-CH3O, Q¹ =

t.t. 133-135 °C t-T 555,00

Příklad 82

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q

7-CH₃0, Q² = H, = 6-CH3O, Q¹ =

R,NR„ = J 4 ch₃o

t.t. 225-227 °C M* 570,20

Příklad 83

X - 6-CH3O, X¹7-CH3O, Q² = H,

7-CH3O, X²

H, Q = 6-CH3O, Q¹ =

R,NR, 3 4

t.t. 200-221 °C Crozkl.)

M* 571,00

Příklad 84

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q

7-CH3O, Q² = H,

V^r4 (yl hA (CH₂)₂NH

Příklad S5

X = 6-CH3O, X¹ » 7-CH3O, X² = H, Q 7-CH3O, Q² = H, ·· · '

- 6-CH3O, Q¹ =

t.t. 186,5-183 °C (volná báze)

ΪΤ* 502,20 = 6-CH3O, Q¹ =

R_NR. 3 4

CH-NH

t.t. 202,5-204,5 °C M* 513,20

Příklad 86

X, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, CH-NH

t.t. 158-159 °C (volná báze)

M* 484,53

Příklad 87

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = 8-CH3O, Q = 6-CH3O, Q¹= 7-CH3O, Q² = H.

R,NR. = 3 4

- _ CH-NH

CO

t.t. 214-217 °C Μ^-* 574,3

Příklad 88

X, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H,

CH-0

R,NR. = 3 4

CH^O

t.t. 148-150 °C (volná báze)

M* 512,2

342

Příklad 89

X = 67-CH₃0, Q²

R.NR. 3 4

Příklad 90

X = 67-CH3O, Q²

R,NR. 3 4

Příklad 91

X = 67-CH3O, Q²

R,NR . 3 4

Příklad 92

X = 67-CH3O, Q²

CH3O, X¹ = 7-CH3O. X²

CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²

CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²= H,

H. Q = 6-CH3O, Q¹ =

t.t. 163-167 °C ří-*- 587,30

H, Q - 6-CH3O, Q¹ =

t.t. 134-136,5 °C M- 577,40 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ =

t.t. 211-213 °C M+ 591,20

CH30, X¹ = 7-CH3O, X² = H. Q = 6-CH3O, Q¹ = = H,

CH₃O

R₃NR₄ = CH₃O

-r y-CHCH₂NH OCH₃ . 214-216 °C 591,30

Příklad 93 = 6-CH3, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹

R,NR. = 3 4

CH-NH ca

t.·

M‘ 7-CH3O, Q² = H,

.. 192-194 °C 499,20

Příklad 94

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q. Q¹

R_NR, = 3 4 c₂h₅ocon

t.·

1-1* , Q² = H,

t. 155-156 °C 473,00

Príklad 95

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q, Q¹

R₃NR₄ = < S-CON

Ot.1 , Q² = H,

.. 225-235 °C 500,00

Příklad 96

6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹

7-CH₃0, Q² = Η.

R₃NR₄ = C₂H₅O(CH₂)₂NH

t.t. 185-186 °C MPříklad 97

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²7-CH3O, Q² = H.

H, Q

6-CH3O, Q¹ =

R_NR. 3 4

CON^_

t.t. 240-242 °C M* 560,00

Příklad 98

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²7-CH3O. Q² = H,

H, Q

6-CH3O, Q¹ R,NR. 3 4

₀ ch₂nh

t.t. 233,5-240 °C M* 545,00

Příklad 99

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O. X² = H, Q - 6-CH3O, Q¹ = 7-CHsO, Q² = H,

R-NR . 3 4

och₂chch₂nh

t.t. 232-233 °C M-*· 561,00

Příklad 100

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q 7-CH3O, Q² = Η,

6-CH3O. Q¹ =

R,NR. = 3 4 ^ch₃s°₂n-/

CH^

t.t. 229-230 °C M* 572,00

Příklad 101

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H,

Příklad 102

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O,

NH

X² = Η, Q, Q¹ , Q² = Η,

t.t. 206-210 °C M+ 469,30

Příklad 103

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = H, Q¹ = 7-CH3O, Q²= CH3 0,

R-NR. = 3 4

t.t. 200-202 °C M* 591,00

Příklad 104

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹7-CH3O, Q² = H,

R-NR. 3 4

-CON(CH-)-NH 1 ^{2 2} ^Cíí3

M* 548,30

Příklad 105

X - 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3Q, Q² = H,

OH r₃nr₄ = (ch₃)₂cch₂ocon Nt.t. 163-170 °C M* 532,30

Příklad 106

X = 6-CH3O, X¹7-CH3O, Q² = H, = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ =

t.t. °C

R3NR4 = CCH3 0CH₂CH2 >2 )N- M* 513,00

Příklad 107

2- C3,4-d imethoxyfenethy1am i no)-4-<2,3,4,5-tetrahydro-2-benzoazep-2-y1)-6,7-dimethoxychinazolinhvdroch 1 oři d

Cl: X = 6-CH30, X¹ = 7-CH30, RiR2 N = 2,3,4,5-tetrahydro-2-2-benzazep-2-yl, R3 ~ 3.4- CCH3 0)2 Ce H3 (CH? 22 - a R4 = H)

A. 2-chlor-4-C2,3,4,5-tetrahydrobenzazep-2-y1)-6,7-dimethoxychinazolin

Směs 1,0 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-benzazepinu, 1,76 g

2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 1,0 g triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu se 3 h míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Přidá se dalších 290 mg benzazepinu a v míchání se pokračuje dalších 48 h. Reakční směs se zředí 100 ml methylenchloridu a organický roztok se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou C3 x 75 ml), vodou C2 x 75 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného C2 x 75 ml), vodou (2 x 75 ml) a fyziologickým roztokem Cl x 75 ml). Organická fáze se oddělí, suší nad síranem sodným a zahustí na pěnu: 2,15 g. Zbytek se podrobí působení refluxujícího methanolu a vychladí v chladničce. Získaná pevná látka se přefiltruje a suší; 1,34 g. Malý vzorek byl překrysta1 ován z methanolu; t.t. 164-165 °C.

B. 2- C3,4-d imethoxyfenethylamino)-4-C2,3,4,5-tetra-hydrobenzazep-2-y1)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid

Směs 1,109 g produktu příkladu 107A, 543 mg 3,4-dimethoxyfenethylaminu a 337 mg diisopropylethylaminu v 1,1 g ethoxyethoxyethanolu se míchá 5 h pod dusíkem při 170 °C.

Reakční směs se ochladí na teplotu nístnosti a zředí 5 ml methylenchloridu. Tento roztok se chromatografuje bez tlaku na 60 g silikagelu s použitím methylenchloridu jako eluentu a s odběrem 15 frakcí. Frakce 3 až 6 se spojí a pokračuje se v eluci pod tlakem s methylenchloridem s 2 % methanolu s odběrem 14 frakcí. Spojí se frakce 3 až 12 a zahustí na olej, který se rozpustí v 6 ml IN kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Vzniklá pevná látka se přefiltruje a suší; 679 mg, t.t. 226-228 °C. Stejnou procedurou se z frakcí 3 až 6 získá 170 mg hydrochloridu.

Analýza = pro C3OH34N4O4-HC1 vypočteno 65,4 % C, '10,2 % H, 6,4 % N, nalezeno 65,3 % C, 10,1 % H, 6,5 % N.

Příklady 108 až 138

Postupem podle příkladu 107 se z příslušných výchozích látek připraví tyto sloučeniny:

Příklad 108

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, ra = 0, £ = 1,

NH

t.t. 205-206 °C M* 531,2

Příklad 109

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CHsO, X² = H, R, Rs = H, Q, Q¹ = H, Q² - 8-CH3O, ra = 0, e = 1,

R3R4N = 3,4-CCH3 0^2 C6 H3 CCH₂ )₂NH

t.t. 187-188 °C M* 531,0

Příklad 110

X = 6-CH3, X¹. X² = H, R, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, ra = 0, e = 1.

R3R4N = 2-CIC6H4 CCH2 )₂NH

t.t. 156-157 °C M* 439,0

Příklad 111

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3 0, X² = H, R, R₅ = H, Q =

5-CH3O, Q¹ = 6-CH3O, Q² = H, ra = 0, e = 1.

R3R4N = 3,4-CCH₃0)₂C6H3 (CH₂ )₂NH

t.t. 175-177 °C ···· ₅₆₁ , η

Příklad 112

X = 6-C1 , X¹, X² = H, R, R₅ = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = Η, π = 0, R = 1,

R3R4N = 2-ClCe Ha CCH₂ 5₂ NH

t.t. 241-242 °C M- 509,03

Příklad 113

X = 5-C1. X¹, X² = H, R, R₅ = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, m = 0, r = 1,

R3R4N = 2-C1 Có Ha CCH₂ 5₂ NH

t.t. 166-167 °C M* 509,0

Příklad 114

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = Η, Q = 5-CH3O, Q¹ =

6- CH3O, Q² = H, R, R5=H, ra = 0, e = 1>

R3R4N = 2,3-G:H3 05₂CsH3 <CH₂ 5₂ NH

t.t. 209 °C M* 561,27

Příklad 115

X = 5-C1, X¹, X² = H, R. R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ «

7- CH3O, Q² = Η, π = 0, e = 1.

R3RaN = 3,4-CCH3 O 5₂ Ce H3 CCH₂ 5₂NH

t.t. 106-107 °C M* 535,3

Příklad 116

X = 5-C1, X¹, X² = H, R, Rs = K, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, ra = O, £ = 1,

R3R-4N = 2,3 - C CH3 0)2 Ce H₃ CCH₂ )2NH

t.t. 200-202 °C M* 535,20

Příklad 117

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₅ = H, Q = H, Q¹= 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, ra = O, £ - 1,

R3R4N = 2,3-CCH30)2C6H3 CCH2 )2 NH

t.t. 194,5-195,5 °C M* 561,0

Příklad 118

X = 5-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3Q, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, ra = O, £ = 1,

R3R4N = 3,4-CCH3 O2 C6 H3 <CH2 )2 NH

t.t. 197-198 °C M* 531,4

Příklad 119

X = 6-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, ra = O, £ = 1,

R3R-4N = 2,3-CÚH30)2CsH3 CCH2 )2NH

t.t. 214-215 °C ,·'·.' '' M- 535,40

Příklad 120

X = 5-C1 , X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = Η, π = 0, E = 1,

R3R4N = 2,3-(CH3 0)2 Cs H3 <CH₂ )2NH

t.t. 173-179 °C M* 531,4

Příklad 121

X = 5-C1, X¹ , X² = Η, R, R5 = Η, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3 0, Q²=H, ni = 0, £=1,

R3R4N = 2-ClCsH-4 (CH₂ )₂ NH

t.t. 178-179 °C M- 505,3

Příklad 122

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3C, Q¹ = 7-CH3O, Q² = Η, n = 0, e=1.

R3R4N = 2-1-4,5-<CH3O>2 Cs H₂ <CH₂ >2 NH

t.t. 216-217 °C (volná báze)

M* 687,0

Příklad 123

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH30, X² = H, R, R5 = H, Q = H, Q¹= 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, π = 0, £ = 1,

R3R-4N = 2-CIC6H4CCK2 )₂NH

t.t. 197-198 °C

.. ·...· M* 547,1

Příklad 124

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = CH3O, Rs = H, Q 6-F, Q¹,Q²=H, ra = O, _E=l,

R3R4N = 3, 4-CCH30)₂C6H3 CCHz )₂NH

t.t. 215-217 °C M+ 543,6

Příklad 125

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R₅ = H, Q. Q¹ = H q2 = 7-CH3, m = O, £ = 1,

R3 R4N = 3,4-(CH3 0)2 Ce H3 CCH₂ >₂NH

t.t. 182-183 °C M- 515,3

Příklad 125

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q, Q¹ = H Q² = 7-CK3 , π. = O, £ = 1,

R3R4N = 3,4-CCH3 0)₂ Ce H3 <CH₂ >2 NH

t.t. 182-183 °C M* 515,3

Příklad 126

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, Rs = H, Q, Q¹ , Q²= H, ra = l, £=1,

R3R4N = 2,3-CCH30>2CeH3 CCH2 )₂NH

t.t. 222-223 °C

M* 515,3

Příklad 127

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, Rs = H, Q, Q¹ , Q²= Η, η = 1, p=l,

R3R4N = 2-CIC6H4CCH2 )₂NH

t.t. 218-219 °C M* 489,2

Příklad 128

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, Rs = H, Q = 6-CH3O Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, a - O, 2=1.

R3R4N = 3,4,5-<CH3 0)3CsH2 (CH₂ )₂NH

t.t. 142-150 °C M- 591,4

Příklad 129

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = H, R₅

3,4-CCH3 0)₂C₆H3CK2 , Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O. Q²2=1. R3R4N = 2-C1CsH₄<CH₂ )₂NH

Η, n = O,

t.t. 234-235 °C M* 671,2

Příklad 130

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O. X² = H, R = H, Rs =

3,4-(CH3 0)₂ Cs H3 CH₂ . Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, ra = O, 2=1. R3R4N = 2.3-<CH₃0)₂C₆H3 (CH₂ )₂NH

t.t. 144-145 °C

M* 697,3

Příklad 131

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²Q¹ , Q² = Η, m = O, £ = 1,

R3R4N = 2,3-(CH3 0)₂ C₆ H3 ( CH₂ )₂ NH

H, R = CH3O, Rs = H, Q,

t.t. 120-123 °C M* 531,2

Příklad 132

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²Q¹ , Q² = Η, m = O, 2=1,

R3R4N = 3 ,-4-(CH3 0)₂ Cď H3 <CH₂ )2 NH

H, R = CH3O, Rs = H, Q,

t.t. 206-208 °C M* 531,6

Příklad 133

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²= Η, m = l, 2=1,

R3R4N = 3.4-<CK3 0>2C6H3(CH2>2NH

Η, R, R5 = Η, Q, Q¹ , Q²

t.t. 217-219 °C M- 515,5

Příklad 134

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²Q¹ = 7-NH₂, ra = 1, 2 ⁼ 1’

R3R4N = 3,4-(CH3 O)₂Ce H3 CCH2 )2NH

H, R, Rs = H, Q, Q² = H

t.t. 213-217 °C (volná báze)

M- 530,2

Příklad 135

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H. R = H, Rs =

3, 4-C CH3 O 5₂ Cé H3 CH₂ , Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, m = O, 2=1, R3R4N = 3,4-<CH₃ O5₂ Cď H₃ CCH₂ 52 NH

t.t. 203-209 °C M* 711,4

Příklad 136

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3 0, X² = H, R = CH3O, Rs = H,

Q = H, Q¹ = 7-CH3O, Q² - 8-CH3O, m = 0, 2 = 1.

R3R4N = 3,4-<CH₃ O 5₂ Cď H₃ CH CCH3 O 5 CCH₂ 5₂ NH

t.t. 159-161 °C Cvolná báze5 M- 621,4

Příklad 137

X = 6-CH3O, x¹ = 7-CH3O, X² = H, R, Rs = H, Q = 5-OH,

Q¹ = 6-CH3O, Q² = H, n = 0, 2=1.

R3R4N = 2,3-CCH₃05₂C₆H3 CCK₂ 5₂NH

t.t. 190-200 °C M* 547,0

Příklad 138

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3 0, X² = H, R, Rs = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, 2=0. E = 1.

R3R4N = 2-Br-4,5-CCH₃05₂C₆H2 <CH₂ 5₂NH

t.t. 176-179 °C

M* 641,0

Příklad 139

X = 5-CH3, X¹ , X² = H, R, R₅ = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = Η, n = O, £ = 1,

R3R4N = 3.4-CCH3052C6H3 CCH2 )2NH

t.t. 141-142 °C 515,0

Příklady 140 až 147

Postupem podle příkladu 107 se z odpovídajících výchozích látek připraví tyto sloučeniny:

R.

Příklad 140

X = CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

t.t. 204-207 °C M- 545,2

Příklad 141

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

Cz H5CKCH2 )0-<

N-, R3R4 = 2,4-(CH3 0)2 Cs H3 CH2 NH,

t.t. 117-119 °C (volná báze)

M* 527,0

Příklad 142

X = 6-CH3O, X¹ » 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

CH₂ 0N-, R3R4N = 2,4-(CH3 0)2C₆H3CH₂NH ,

t.t. 146-147 °C (volná báze)

Μ* 621,4

Příklad 143

X, X¹, X² = H, R1R2N = CsHnNHR3 R-4 N — Ce H11N Η, t.t. 162-165 °C (volná báze)

M* 325,0

Příklad 144 = 6-CH3O, X¹ . 7-CHsO, X² = H, R1R2N =

(volťtffí &ΛΖ<ζ.) t.t. 215-217 °C M* 591.0

Příklad 145

H, R1R2N =

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X²

CH3CON N-,

t.t. 220 °C M* 507,0

Příklad 146

X = 6-NCCH3)2, X¹, X² = H, R1R2N =

CH3O

N-, R3R4N = 3,4-CCH3 0)2C6K3 CCH2 )2NH,

t.t. 193,5-194,5 °C M* 544,3

Příklad 147

X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

OCH.

R-R.N = 3 4 ch₃o

OCHW 1 ³

CH-CH₂NH; OCH.,

t.t. 156-158 °C M* 579,3

Příprava A

Postupem podle příkladu IA se z příslušných výchozích látek připraví tyto meziprodukty:

	S11	oučenina 1^:	X	=	6-CH3O, X¹ =	7-C3H7O,	X² = H,	Q =
6-CH3	0,	Q¹ = 7-CH3	0,	Q²	= H, R, R5	= H, t.t.	120-121	°C.
	Sl(	oučenina 2^:	X	=	6-C2H5O, X¹	= 7-C2H5O	O X² = H	, Q =
6-CH3	0,	Q¹ « 7-CH3	0,	Q²	= H, R, R₅	= H, t.t.	161-162	°C.
	Sl<	oučenina 3=	X	=	6-CH3O, x¹ =	7-CH3O,	X² = H.	Q. Q¹
Q2 =	H.	R, P.5 = Η,	t.	t..	169-171 °C.
	Sli	oučenina 4^:	X	=	6-CH3O, X¹ =	7-CH3O,	X² = H,	Q =
6-CH3	0,	Q¹ = 7-CH3	0,	Q²	= H, R, R₅	='K, t.t.	133-186	°C.

Sloučenina 5^: X, X¹, X² = H, Q =

6-CH3O, Q¹

7-CH3O,

Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 126-126,5 °C.

Sloučenina 6= X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = 8-CH3O.

Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CK3O, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 130-131 °C

Sloučenina 7·' X = 6-CK3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q =

6- CH3O, Q¹ = 7-CH3O. Q² = H, Rs = 3,4-CCH3CD2 Cs H3 CH2 , R = H t.t. 154-156,5 °C.

Sloučenina 8·· X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = H, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, R, Rs = H, t.t. 162-163 °C.

Sloučenina 9: X = 6-CH3O, X¹ , X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹= 7-CH3O, Q² = H, R, Rs = H, t.t. 132-134 °C.

Sloučenina 10= X = 6-CH3O, X¹. X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹= 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H, t.t. 133-135 °C.

Sloučenina 11: X, X¹ , X² = H, Q, Q¹, Q² = H, R, Rs = H t.t. 130-131 °C.

Sloučenina 12: X = 6-F, X¹ = 7-F, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH30, Q² = H, R, Rs = H. t.t. 219-220 °C.

Sloučenina 13: X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q, Q²= H, Q¹ = 7-N02, R. Rs = H, t.t. 210-212 °CSloučenina 14= X, X¹ = Η, X² = 8-CH3O, Q = 6-CH₃0, Q¹

7- CH3O, Q² = H, R, Rs = H, t:t. 147-149 °C.

Sloučenina 15= X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² =

6-CH3O, Q¹. Q² = H, R, Rs = H, t.t. 181-184 °C.

H, Q .-

SIoučen i na 5-CH3O, Q¹ = 6-1	16= X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q =
CH3O, Q² = 7-CH3	0, R	, Rs = H,	t.t.	152-153 °l
Sloučenina	17: X = 6-CH3Q,	X¹	= 7-CH3O,	X² =	H, Q =
5-CH3O. Q¹ , Q²	= H, R, R5 = H,	t.t.	144,5-146 °C.
Sloučenina	18: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH30,	X² =	H, Q =
7-NH2, Q¹ , Q² =	H, R, R5 = H, t	. t.	123-126 ⁰	c.
Sloučenina	19: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3O,	X² =	H, Q =
7-C1, Q¹ , Q² =	H, R, R₅ = H, t.	t. 187-189 °C	•
Sloučenina	20: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3Ú,	X² =	H, Q =
6-CH3O, Q¹ = 7-	CH₃0, Q² = 8-CH3O. R	= C2H5O,	R5 “	Η, t.t.
150-153 °C.
Sloučenina	21: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3C),	X² =	H, Q = H,
Q¹ = 7-CH3O. Q²	- 8-CH3O, R - CH3O,	R5 = H,	t.t.	138-140 °C
S1oučen i na	22: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3O,	X² =	H, Q =
6-CH3O, Q¹ , Q²	= H, R = C2H5O,	R5 =	H, t.t.	140-142 °C.
Sloučenina	23^: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3O,	X² =	H, Q = H,
Q¹ = 7-CH3O, Q²	= 8-CH3O, R = C2H5O	, R5 = H,	t.t.	161-164 °^!
Sloučenina	24: X = 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3O,	X² =	H, Q =
6-CH3O, Q¹ = H,	Q² = 8-CH3O, R,	R5	= Η, t. t.	159-	161 °C.
Sloučenina	25: X, χΐ = 7-CH3 0,	X² = s-c	H3O.	Q = 6-CH3O
Q¹ = 7-CH3O, Q²	= H, R, R₅ = H,	t.t	. 143-143	,5 °C	•
Sloučenina	26: X.— 6-CH3O,	X¹	= 7-CH3O,	X² =	Η, Q =

6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 3-CH3O, R, R5 = H, t.t. 152-153 °C

	Sloučenina	27: X =	6-CH3D, x¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q =
7-CH3	, Q¹ , Q² =	H. R, R₅	. = H, t.t.	169-170 °C.
	Sloučenina	23: X =	5-C1, X¹ ,	X² = H, Q = 6-CH3O,	Ql =
7-CH3O, Q² = H,	R, Rs =	H, t.t. 161-162 °C.
	Sloučenina	29: X =	6-C1 , X¹,	X² = H, Q = 6-CH3O,	Q¹ =
7-CH3O, Q² = H,	R, Rs =	H, t.t. 144-145 °C.
	Sloučenina	30: X =	6-CH3O, X¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q =
5-CH3O, Q¹ = 6-1	SH3O, Q²	= H, R, Rs	= H, t.t. 138,5-139 °C.
	Sloučenina	31: X =	6-CH3O, X¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q =
5-OH,	Q¹ = 6-CH3O, Q² =	H, R, Rs =	H, t.t. 221-223 °C
	Sloučenina	32: X =	5-CH3, X¹,	X² = H, Q - 6-CH3C	1, Q¹
7-CH3O, Q² = H,	R, Rs -	H, t.t. 174-175 °C.
	Sloučenina	33: X =	6-CH3O, X¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q = H
Q¹ =	7-CH3Q, Q²	- 3-CH3O, R - CH3O	, Rs = H, t.t. 133-	140 ⁰
	Sloučenina	34: X =	6-CH3O, X¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q, Q¹
= H,	Q² = S-CHsI	0, R, Rs	= Η, t.t.	204-205 °C.
	Sloučenina	35: X =	6-CH3O, X¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q, Q¹
Q² =	H, R = CH3O, Rs = H, t.t. 162	-165 °C.
	S1oučen i na	36: X =	6-CH3O, X¹	= 7-CH3O, X² = H,	Q =
6-F,	Q¹ , Q² = H	, R = CH30, Rs = H,	t.t. 155-157 °C-
	Sloučenina	37: X ='	6-N CCH3)2 ,	Xl , X² = H, Q = 6-	CH3O,

Q¹ = 7-CH3O, ΰ² =. Η,. R, R5 =

H, amorfní.

Sloučenina 33 X = 6-CH3D. X¹ = 7-CH3O. X² = H, Q = 6-F, Q¹, Q² = H, R = CH3O, R5 = H, t.t. 195-197 °C.

Příprava 3

Postup podle příkladu 1A se opakuje s potřebnými látkami za vzniku těchto meziproduktů:

Sloučenina 39= X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, X²

H, R1R2N =

t.t. 241-243 °C.

Sloučenina 40: χ = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H,

R1R2N = C2H5OCCH2 )2θΥ 'n-, t.t. 91-94 °C

Sloučenina 41= X = 6-CH3O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

CH₂0

t.t. 149-150 °C

Sloučenina 42 = X = 6-CH3O, X¹

Sloučenina 44= X = 6-CH3O, X¹

Sloučenina 45= X = 6-CH3O, X¹

Sloučenina 46: χ, χΐ, X² = η, 85-89 °C.

= 7-CH3O, X² = Η, R1R2N = = 7-CH3O, X² = Η, R1R2N =

t.t. 174-176 °C = 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

t.t. 300 °C = 7-CH3O, X² = H, R1R2N =

t.t. 115-119 °C

R1R2N = CeHuNH, t.t.

Claims

NÁROKY

1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce (I) t δ nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny, ve kterém :

X a X¹ nezávisle představují vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, brom, jod, nitroskupinu, aminovou skupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminomethylovou skupinu, methylsulfinylovou skupinu, dialkylaminomethylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, methylthioskupinu, hydroxymethylovou skupinu, benzoylaminovou skupinu, substituovanou benzoylaminovou skupinu, kde substituentem je azidová skupina, methoxyskupina, methylová skupina, fluor, chlor nebo trifluormethylová skupina, alkanoylaminovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, 4-methylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fluor nebo chlor, je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

X a společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, je alkoxyalkylová skupina, kde alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkových atomů a alkylová část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzodioxan-2-ylmethylová skupina,

R2 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo benzylová skupina, nebo

R-^ a R2 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány tvoří (a) skupinu vzorce kde

Q je vodík, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxyskupina, alkanoylaminová skupina obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, brom, jod, chlor, fluor, nitroskupina, morfolinová skupina, aminová skupina, alkylaminová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo dialkylaminová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,

Q¹ je vodík, fluor, chlor, brom, alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

Q je vodík nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo 1 o

Q a Q společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, m je celé číslo 0 až 2, £ je celé číslo 1 až 2,

Rg je vodík nebo dialkoxybenzylová skupina, ve které alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

R a Rj společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, (b) 1,2,3,4-tetrahydro^-karbol-2-yl nebo (c) piperidinovou skupinu vzorce kde Rg je pyridylmethoxyskupina, alkoxyalkylenoxyskupina, ve které alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylenová část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo benzoxazol-2-ylmethylová skupina, (d) oktahydroisoindol-2-yl nebo (e) dekahydroisochinol-2-yl,

R₃ představuje :

(a) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, (b) benzodioxan-2-ylmethylovou skupinu, (c) aralkylovou skupinu vzorce :

n

W—Ave které :

n je celé číslo 1 nebo 0,

Y je kyslík, síra nebo chemická vazba,

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Y je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fluor, chlor, brom, hydroxyskupina, benzyloxyskupina nitroskupina, dimethylaminová skupina nebo aminová skupina,

Y¹ je vodík, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, chlor, fluor, hydroxyskupina nebo benzyloxyskupina,

Y^ je vodík nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo

Y a γΐ společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, (d) arylalkylovou skupinu vzorce :

Q³

Q⁴

CH—(A)_nve kterém :

Ry je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupina _t, n je 1, t je celé číslo 1 nebo 0,

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující s 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

Cpa Cp společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, (e) pyridylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, (f) alkoxyalkylovou skupinu, kde alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylová část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, (g) indolylalkylovou skupinu vzorce :

A- ve kterém :

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Q° a Q* jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo a společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (h) tetrahydronaftalenovou skupinu vzorce :

ve kterém :

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Cp a q4 jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo a společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (i) arylalkanolovou skupinu vzorce :

OH

Q³ // w—ch₂chch₂— ve kterém :

V je kyslík, síra nebo chemická vazba a

Cp je vodík, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, (j) 2,3-dihydro-2-hydroxyinden-l-yl, (k) arylcykloalkylovou skupinu vzorce :

Q\/

Á // n

CH —CHve kterém

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

Cp _a Q⁴ společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupínu, (1) indenovou skupinu vzorce :

ve kterém :

Cp a q4 jednotlivě představují vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo 3 4

Q a Q společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (m) naftylovou skupinu nebo (n) l-methylpyrrol-2-yl,

R4 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, nebo

R₃ a R4 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří (a) tetrahydroisochinolinovou skupinu vzorce :

ve kterém :

(T a q4 jednotlivě představují vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo a c/ společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, (b) piperidinovou skupinu vzorce :

ve kterém :

Rg je benzylová skupina, alkoxyalkylenoxyskupina, ve které alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylenova část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonamidová skupina vzorce r₉so₂nve kterém :

R₉ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, (c) 3-methyl-3-fenylpiperidinovou skupinu nebo (d) piperazinová skupina vzorce :

n •N N \_/ ve kterém :

R₁₀ j^e vodík, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, acylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkoxykarbonylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, furoylová skupina, benzoxazol-2-yl, pyrimid-2-yl nebo benzodioxan-2karbonylová skupina.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X a jednotlivé znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

X je vodík, R^ a R₂ společně s dusíkovým atomem, ke kteremu jsou vázány, tvoří skupinu vzorce kde Ql je alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, R a R$ jednotlivě znamenají vodík, g je 1 a ra je 0,

R₃ je aralkylová skupina vzorce :

A kde Y¹ a znamenají jednotlivě methoxyskupinu, n je 0,

V je chemická vazba a A je ethylenová skupina, a R₄ je vodík.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

6-methoxyskupina, X¹ je 7-methoxyskupina, Q je 1 2

5- hydroxyskupina, Q je 6-methoxyskupina, Q je vodík, Y je

Ί j vodík, Y je 2-methoxyskupina a Y je 3-methoxyskupina.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

6- methoxyskupina, X¹ je 7-methoxyskupina, Q je

1 2

7- methoxyskupina, Q je 8-methoxyskupina, Q je vodík, Y je vodík, Y^x je 3-methoxyskupina a Y je 4-methoxyskupma.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

Ί 6
6- methoxyskupina, je 7-methoxyskupina, Ο je
7- methoxyskupina, Ο¹ je 8-methoxyskupina, Ο je vodík, Υ je

-i 9 vodík, Υ je 2-methoxyskupina a Y je 3-methoxyskupma.

6. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

1 9

6-methoxyskupina, X je 7-methoxyskupina, 0 a Q“ jsou jednotlivě vodík, je 6-methoxyskupina, Y je vodík, Y¹ je

3-methoxyskupina a Y je 4-methoxyskupma.

7. Sloučenina podle nároku 2, kde X je 6-methoxyskupina, X¹ je 7-methoxyskupina, Q je *j 9

5- methoxyskupina, Q je 6-methoxyskupina, Q je vodík, Y je η 9 vodík, Y je 3-methoxyskupina a Y je 4-methoxyskupina.
8. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

6- methoxyskupina, X^ je 7-methoxyskupina, Q je

1 2

6-methoxyskupina, Q je 7-methoxyskupina, Q je vodík, Y je T 2

2-brom, Y je 4-methoxyskupina a Y je 5-methoxyskupina.
9. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

6-methoxyskupina, X¹ je 7-methoxyskupina, Q je

1 2

6-methoxyskupina, Q je 8-methoxyskupina, Q je vodík, Y je 1 2 vodík, Y je 3-methoxyskupina a Y je 4-methoxyskupina.
10. Sloučenina podle nároku 2, kde X je

6-methoxyskupina, X¹ je 7-methoxyskupina, Q je

1 2

6-methoxyskupina, Q je 7-methoxyskupina, Q je vodík, Y je 1 2 vodík, Y je 3-methoxyskupina a Y je 4-methoxyskupma.

1 2
11. Sloučenina podle nároku 1, kde X a X jednotlivě znamenají vodík, a R-? spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce :

ΊΊ kde Q a Q* jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, Q je vodík, R a R$ jednotlivé znamenají vodík, £ je 1 a m je 0, R^ je arylalkylová skupina vzorce :

kde je vodík, n je 0, V je chemická vazba a A je ethylenová skupina, a R₄ je vodík.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde X je 5-methoxyskupina, Q je 6-methoxyskupina, Q¹ je 7-methoxyskupina, Y je 2-chlor a je vodík.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde X je 5-chlor, Q je 6-methoxyskupina, 0^ je 7-methoxyskupina, Y je 2-chlor a je vodík.
14. Sloučenina podle nároku 11, kde X je 5-methylová skupina, Q je 6-methoxyskupina, Q¹ je 7-methoxyskupina, Y je 3-methoxyskupina a Y^ je 4-methoxyskupina.

- 7tí
15. Sloučenina podle nároku 11, kde X je

6- dimethylaminová skupina, 0 je 6-methoxyskupina, Q¹ je

7- methoxyskupina, Y je 3-methoxyskupina a Y¹ je

4-methoxyskupina.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde X a X^ jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

X^ je vodík, a R2 spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce :

O kde Q je vodík, R^ je vodík a p je 1 až 2, R₃ je arylalkylová skupina vzorce :

kde Y a Yl jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, Y je vodík, n je 0, V je chemická vazba, A je ethylenová skupina a R₄ je vodík.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde X je 6-methoxyskupina, X^ je 7-methoxyskupina, Q a jednotlivě znamenají vodík, j) jel, R je methoxyskupina, m je 0, Y je

2- methoxyskupina a Y^ je 3-methoxyskupina.
18. Sloučenina podle nároku 16, kde X je 6-methoxyskupina, je 7-methoxyskupina, Q a Q¹ jednotlivě znamenají vodík, £ je 2, R je vodík, m je 0, Y je

3- methoxyskupina a Y¹ je 4-methoxyskupina.
19. Sloučenina podle nároku 16, kde X je

6-methoxyskupina, X¹ je 7-methoxyskupina, Q je 7-aminová skupina, je vodík, R je vodík, ra je 0, p je 1, Y je 3-methoxyskupina a Y^ je 4-methoxyskupina.
20. Sloučenina podle nároku 1, kde X a X¹ jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

X je vodík, R-£ a R2 spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce :

kde Q a jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1

O až 3 uhlíkové atomy, Q je vodík, R a Rg jednotlivě znamenají vodík, p je 1, m je 0, R3 je arylalkylová skupina vzorce

Q³'

Q⁴

CH —(A)_nου kde a jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, Ry je methoxyskupina, n je 1, A je methylenová skupina a R^ je vodík.
21. Sloučenina podle nároku 20, kde X je

6- methoxyskupina, je 7-methoxyskupina, Q je

7- methoxyskupina, Q je 8-methoxyskupina, Q je

2-methoxyskupina a O** je 3-methoxyskupina.
22. Sloučenina podle nároku 1, kde X a X¹ jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

X je vodík, R^ a Ry spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce :

1 9 kde Q a Q jednotlivě znamenají vodík, Rg je vodík, jj je

1, !lje 0, R-j je arylalkylová skupina vzorce :

Q³

Q⁴

CH —(A)„kde Cp a jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, Ry je methoxyskupina, n je 1, A je methylenová skupina a R4 je vodík.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde X je 6-methoxyskupina, X^ je 7-methoxyskupina, Q je 6-fluor, R je methoxyskupina, (P je 2-methoxyskupina a O⁴ je

3-methoxyskupina.
24. Sloučenina podle nároku 1, kde X¹ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, X je vodík, R-^ a R2 spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vzorce :

kde Q a Q¹ jednotlivě znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, Q je vodík, 2 je 1, m je 0, R₃ je arylalkylová skupina vzorce :

kde Y je vodík, n je 0, V je chemická vazba, A je ethylenová skupina a R4 je vodík.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde X je 6-chlor, je 7-methoxyskupina, 0 je 6-methoxyskupina, (P je

- ÓZ 7-methoxyskupina, R a Rj jednotlivě znamenají vodík, Y je 3-methoxyskupina a Υ^ je 4-methoxyskup.ina.
26. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1-25 k inhibování P-glykoproteinu u savce vyžadujícího takové ošetření.
27. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1-25 k inhibování P-glykoproteinu u lidí trpících rakovinou v kombinaci s podáním protinádorově účinného množství chemoterapeutického činidla.
28. Farmaceutický prostředek pro podávání savcům, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství* inhibujícím P-glykoprotein, farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě protirakovinově účinné množství chemoterapeutické látky.
29. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) :

nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou ve kterém :

X a χΐ nezávisle představují vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující

1 až 4 uhlíkových atomů, brom, nitroskupinu, jod, methylsulfinylovou skupinu, (CH^^S^4-, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, methylthioskupinu, aminomethylovou skupinu, dialkylaminomethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu, benzoylaminovou skupinu, substituovanou benzoylaminovou skupinu, kde substituentem je azidová skupina, methoxyskupina, methylová skupina, fluor, chlor nebo trifluormethylová skupina, alkanoylaminovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkových atomů, 4-methylpiperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fluor nebo chlor,

X je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, nebo

X a společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, kde alkoxy část obsahuje 1 až 3 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzodioxan-2-ylmethylová skupina,

R2 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo benzylová skupina, nebo

Rj! a R₇ společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány tvoří (a) skupinu vzorce

- b^i - ve které :

O je vodík, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkanoylaminová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, brom, jod, chlor, fluor, nitroskupina, morfolinová skupina, aminová skupina, alkylaminová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo dialkylaminová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, q! je vodík, fluor, chlor, brom, alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupina obsahuj ící 1 až 3 uhlíkové atomy,

Q je vodík nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

Q a Q společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,

R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, m je celé číslo 0 až 2,

2 je celé číslo 1 až 2,

Rg je vodík nebo dialkoxybenzylová skupina, ve které alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

R a Rg společně znamenaj í alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, (b) 1,2,3,4-tetrahydro-p-karbol-2-yl, (c) piperidinovou skupinu vzorce kde Rg je pyridylmethoxyskupina, alkoxyalkylenoxyskupina, které alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylenová část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo benzoxazol-2-ylmethylová skupina, (d) oktahydroisoindol-2-yl nebo (e) dekahydroisochinol-2-yl,

R₃ představuj e :

(a) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, (b) benzodioxan-2-ylmethylovou skupinu, (c) aralkylovou skupinu vzorce :

ve ve které :

n je.celé číslo 1 nebo 0,

M je kyslík, síra nebo chemická vazba,

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Y je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fluor, chlor, brom, hydroxyskupina, benzyloxyskupina nitroskupina, dimethylaminová skupina nebo aminová skupina, γΐ je vodík, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, chlor, fluor, hydroxyskupina nebo benzyloxyskupina,

Y je vodík nebo alkoxyskupina obsahující 1 az 3 uhlíkové atomy, nebo

Y a Υ^ společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, (d) arylalkylovou skupinu vzorce :

i

Q³y=\_T⁷ <> /—^CH~(A)_n —

Q4·^_/ ve kterém :

R-y je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupina n je 1, t je celé číslo 1 nebo 0,

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Cp a O⁴ jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující s 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo (P a Q⁴ společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, (e) pyridylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, (f) alkoxyalkylovou skupinu, kde alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylová část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, (g) indolylalkylovou skupinu vzorce :

ve kterém :

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q4 jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo a společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (h) tetrahydronaftalenovou skupinu vzorce :

ve kterém

A je alkylenova skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

ĎÓ (Ρ a q4 jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo 3 4

Q a Q společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (i) arylalkanolovou skupinu vzorce :

OH

Q³ //

W—CH.CHCH,ve kterém :

V je kyslík, síra nebo chemická vazba a a

Q je vodík nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, (j ) 2,3-dihydro-2-hydroxyinden-1-yl, (k) arylcykloalkylovou skupinu vzorce :

ve kterém :

A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Cp a jednotlivě znamenají vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

Cp a Cp společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (1) indenovou skupinu vzorce ;

ve kterém :

a Q⁴ jednotlivě představují vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

Q³ a Q⁴ společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, (m) naftylovou skupinu nebo (n) l-methylpyrrol-2-yl,

R4 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, nebo

R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří (a) tetrahydroisochinolinovou skupinu vzorce :

ve kterém :

Q³ a Q⁴ jednotlivě představují vodík nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo q3 a společně znamenají methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, (b) piperidinovou skupinu vzorce :

ve kterém :

Rg je benzylová skupina, alkoxyalkylenoxyskupina, ve které alkoxy část obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylenová část obsahuje 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonamídová skupina vzorce r₉so₂nve kterém :

Rp je alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, (c) 3-methyl-3-fenylpiperidinovou skupinu nebo (d) piperazinová skupina vzorce :

/—\

I I ve kxerém :

R₁₀ je vodík, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, acylová skupina obsahujícími až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkoxykarbonylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, furoylová skupina, benzoxazol-2-yl, pyrimid-2-yl nebo benzodioxan-2karbonylová skupina vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce :

R, R

V kde R-£, R2, X, X a X mají výše uvedený význam, nechá v inertním rozpouštědle, obsahujícím 1 ekvivalent látky zachycující aminokyselinu, při teplotě 100 až 200 ‘C reagovat se sloučeninou vzorce :

r₃r₄nh v podstatě do dokončení reakce.