SK400992A3

SK400992A3 - Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity

Info

Publication number: SK400992A3
Application number: SK4009-92A
Authority: SK
Inventors: Jotham W Coe; Anton Franz Fliri; Takushi Kaneko; Eric R Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1995-08-09
Also published as: DE69111077T2; ES2074867T3; GR3017122T3; CA2095213A1; YU47993B; AU9059291A; FI932032A; FI932032A0; CN1061411A; AU644035B2; CZ400992A3; IE913854A1; NO931635L; US5444062A; HU9301314D0; BR9107070A; YU176191A; HUT64533A; ZA918767B; ATE124694T1

Description

Vynález sa týka 2,4-diaminochinazolínov a ich použitia ako senzibilizátorov nádorových buniek voči protirakovinovým prostriedkom.

Doterajší stav techniky rezistenciu rezistencie

V chemoterapii rakoviny je účinnost protirakovinových liečiv často obmedzená rezistenciou nádorových buniek. Niektoré nádory, napríklad tračníka, slinivky, obličiek a pečene, sú všeobecne rezistentné prirodzene a ďalšie nádory si často vyvinú v priebehu chemoterapie. Jav multidrogovej (MDR) je charakterizovaný krížovou rezistenciou nádorových buniek k štruktúre nepríbuzným drogám. Drogy, ktoré sú cielom rezistencie, zahrňujú adriamycín, daunomycín, vinblastín, vinkristín, aktinomycín D a etopozid. Rezistentné bunky sú často spájané s nadmernou expresiou génu mdr 1. Tento génový produkt patrí do skupiny transmembránových fosfoglykoproteínov 140 až 220 kd (P-glykolproteínov) a pôsobí ako výtoková pumpa, závislá na ATP. Preto bol formulovaný postulát, že tento výtokový mechanizmus udržuje hladinu protirakovinovej drogy na nízkej úrovni a umožňuje tak nádorovým bunkám prežiť..

V posledných rokoch boli v experimentálnych systémoch in vitro na potlačenie fenoménu MDR použité rôzne látky, ako je verapamil, nifedipín a diltiazem. Nedávno sa niektoré z týchto látok klinicky testovali ako prostriedky na potlačenie fenoménu MDR. Pri verpamile alebo trifluórperazíne sa pozorovala nízka účinnosť. Existuje teda potreba účinného prostriedku na potlačenie fenoménu MDR.

2,4-diaminochinazolíny sa pripravujú známymi postupmi za použitia 2,4—dichlórchinazolínov (Postovskii a Goncharova, Zh.

Obshch. Khim. 32, 3323 (1962)). Curd ad. (J. Chem. Soc. 1947,

775) opísali syntézu 2,4-dichlórchinazolínov zo zodpovedajúceho 2,4(1H,3H)chinazolindionu. Wellcome Foundation uvádza protibakteriálne vlastnosti 2,4-diaminochinazolínov všeobecnej štruktúry D (patent GB 806,772 (1958)). Hess (US 3,511.836 (1970)) patentoval zlúčeniny štruktúr E, F a G ako antihypertenzíva. Wijbe (GB 1,390.014 (1975)) patentoval spôsob výroby zlúčenín štruktúry H a opísal tieto zlúčeniny ako antibakteriálne prostriedky. Lacefield (US 3,956.495 (1976)) opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca I ako antitrombotické prostriedky. Grenshaw (US 4,098.788 (1978)) patentoval spôsob

Hess (európsky patent 0,028.473 a alkoxy - substituované K. Ife a ď. opisujú zlúčeniny inhibítory sekrécie

Zlúčeniny štruktúr publikované ako inhibítory fosfodiesterázy (Miller, J: med. Chem. 28, 12 (1985)). Richter a ď. publikovali zlúčeniny štruktúry ako inhibítory dihydrofolátreduktázy (J. Med. Chem. 17, 943 (1974)). Pri hľadaní zlúčenín s herbicídnym účinkom zaznamenali Miki a ď. syntézu 2,4-dialkylaminochinazolínov (P) (Chem. Pharm. Bull. 30, 2313 (1982)). 0 arylazidoprazosíne bolo zistené, že viaže P-glykolproteín (Safa a d’., Biochem. Biophys. Res. Comm. 166, 259 (1990)).

prípravy zlúčenín vzorca J. (1981)) opisuje chlór2,4-diaminochinazolíny vzorca všeobecnej štruktúry L ako kyselín (WO 89/0527 (1989)) žalúdočných M a N boli

Η I

Ο

Ρ

Ο

Q

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I

alebo jej farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou kde

X a X¹ nezávisle na sebe znamenajú vodík, alkyl s l až 4 uhlíkovými atómami, jód, bróm, nitro, chlór, fluór, metyltio, amino, alkylamino sl až 3 uhlíkovými atómami, metylsulfinyl, aminometyl, (CH₃)₂S⁺, dialkylaminometyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxymetyl, morfolino, tiomorfolino, benzoylamino, substituovaná benzoylamino, kde substituentom je azido, metoxy, metyl, fluór alebo trifluórmetyl, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atómami, 4-metylpiperazino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

X² je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo

X a X¹ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy,

R^ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyalkyl, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkyl má 2 až 3 uhlíkové atómy alebo benzodioxan-2-ylmetyl,

R₂ je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo benzyl alebo

R^ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria (a) skupinu vzorca

kde

Q je vodík, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxy, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, bróm, jód, chlór, fluór, nitro, morfolino, amino, alkylamino s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atómami,

Q¹ je vodík, fluór, chlór, bróm, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

Q² je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

Q¹ a Q² spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy R je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, m je celé číslo 0 až 2, p je celé číslo 1 až 2,

R₅ je vodík alebo dialkoxybenzyl, kde alkoxy má 1 až uhlíkové atómy a

R a R₅ spoločne znamenajú alkylén s 1 až 3 uhlíkovými atómami, (b) 1,2,3,4-tetrahydro-B-karbol-2-yl alebo (c) piperidino vzorca

kde r₆ j^e pyridylmetoxy, alkoxyalkylénoxy, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkylén má 2 až 3 uhlíkové atómy alebo benzoxazol-2-ylmetyl,

Ί (d) oktahydroizoindol-2-yl alebo (e) dekahydroizochinol-2-yl,

R₃ je (a) cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, (b) benzodioxan-2-ylmetyl (c) aralkyl vzorca

Y.

//

Ý² kde n je celé číslo 1 alebo 0,

W je kyslík, síra alebo chemická väzba,

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Y je vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fluór, chlór, bróm, hydroxy, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzyloxy, nitro, dimetylamino alebo amino,

Y¹ je vodík, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, chlór, fluór, hydroxy alebo benzyloxy,

Y² je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

Y a Y¹ spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy, (d) aralkyl vzorca

Q³

Q⁴ kde

R_? je hydroxy, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo CgH₅(CH₂)_t0.

n je 1 t je celé číslo 1 alebo 0,

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ jednotlivo znamenajú vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy, (e) pyridylalkyl, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atómy, (f) alkoxyalkyl, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkyl má 2 až 3 uhlíkové atómy, (g) indolylalkyl vzorca

kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy, (h) tetrahydronaftalén vzorca

Q'

Q

-R9 kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ jednotlivo znamenajú vodík a lebo alkoxy s 1 až uhlíkovými atómami a

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy, (i) aralkanol vzorca

OH u-ch₂chch₂kde

W je kyslík, síra alebo chemická väzba a

Q³ je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, (j) 2,3-dihydro-2-hydroxyindén-l-yl, (k) aracykloalkyl vzorca

kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy, (1) indén vzorca kde

Q³ a Q⁴ jednotlivo predstavujú vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy, (m) naftyl alebo (n) l-metylpyrrol-2-yl,

R₄ je vodík alebo alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami a R₃ a R₄ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria (a) tetrahydroizochinolín vzorca

Q-

kde

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy, (b) piperidino vzorca

kde

R₈ je benzyl, alkoxyalkylénoxy, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkylén má 2 až 3 uhlíkové atómy alebo alkylsulfónamid vzorca

R_gSO₂Nkde

R_g je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, (c) 3-metyl-3-fenylpiperidino alebo (d) piperazino vzorca

Rio-N N\_/ kde

R₁₀ je vodík, alkoxykarbonyl s 2 až 6 uhlíkovými atómami, acyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxykarbonyl s 3 až 6 uhlíkovými atómami, furoyl, benzoxazol-2-yl, pyrimid-2-yl alebo benzodioxan-2-ylkarbonyl.

Výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrňuje tie zlúčeniny, kde X a X¹ znamenajú jednotlivo alkoxy s až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R₁ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria jednotku vzorca kde Q¹ je znamenajú

alkoxy s 1 až vodík, p je 1, uhlíkovými atómami, R a R^ jednotlivo m je 0, R3 je aralkyl vzorca

kde Y¹ a Y² znamenajú jednotlivo metoxy, n je 0, W je chemická väzba, A je etylén a R₄ je vodík. Zvlášt výhodné sú v rámci tejto skupiny zlúčeniny, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 5-hydroxy, Q¹ je 6-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je

2- metoxy a Y² je 3-metoxy, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q^x je 7-metoxy, Q je vodík, Y je vodík, Y^x je

3- metoxy a Y² je 4-metoxy, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7 metoxy, Q je 7-metoxy, Q^x je 8-metoxy, Q je vodík, Y je vodík, Y^x je

2- metoxy a Y² je 3-metoxy, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q a Q² jednotlivo znamenajú vodík, Q¹ je metoxy, Y je vodík, Y¹je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 5-metoxy, Q¹ je 6-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je

3- metoxy a Y² je 4-metoxy, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q^x je 7-metoxy, Q je vodík, Y je bróm, Y^x je

4- metoxy a Y je 5-metoxy, kde X je 6-metoxy, X^x je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q^x je 8-metoxy, Q je vodík, Y je vodík, Y^x je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy a kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 7-metoxy, Q¹ je 8-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y³· je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy.

Do druhej skupiny výhodných zlúčenín patria tie, kde X^ a X² jednotlivo predstavujú vodík, R·^ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca

kde Q a Q¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Q² je vodík, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík , p je 1, m je 0, R₃ je aralkyl vzorca

kde Y² je vodík, n je 0, W je chemická väzba a A je etylén a R₄je vodík. Zvlášt výhodné sú v tejto skupine zlúčeniny, kde X je

5- metoxy, Q je 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 2-chlór a Y¹ je vodík, kde X je 5-chlor, Q je 6-metoxy, Q^x je 7-metoxy, Y je 2-chlór a Y¹ je vodík, kde X je 5-metyl, Q je 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy a kde X je

6- dimetylamino, Q je 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

Do tretej skupiny výhodných zlúčenín patria tie, kde X a X¹sú jednotlivo alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R₁ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria jednotku vzorca

kde Q² je vodík, R₅ je vodík, p je 1 až 2, R₃ je aralkyl vzorca

Á— (CH₂)_nW^_fi“ kde Y a Y¹ jednotlivo atómami, Y² je vodík, n a R₄ je vodík. Zvlášť výhodné v rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q a Q¹ sú jednotlivo vodík, p je 1, R je metoxy, m je 0, Y je 2-metoxy a Y¹ je 3-metoxy, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q a Q¹ sú jednotlivo vodík, p je 2, R je vodík, m je 1, Y je 3-metoxy a Y^· je 4-metoxy a kde X je

6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 7-amino, Q¹ je vodík, R je vodík, m je 0, p je 1, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

Štvrtá skupina výhodných zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny, kde X a X¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, R-^ a R₂ spoločne dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými je 0, W je chemická väzba, A je etylén

kde Q a Q¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Q² je vodík, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík, p je 1, m je 0, R₃ je aralkyl vzorca

kde Q³ a Q⁴ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R_? je metoxy, n je 1, A je metylén a R₄ je vodík.

Zvlášt výhodné v rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-fluór, R je metoxy, Q³ je 2-metoxy a Q⁴ je 3-metoxy.

Piatou skupinou výhodných zlúčenín sú tie, kde X¹ je alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R-^ a R₂ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria jednotku vzorca

kde Q a Q¹ jednotlivo atómami, Q² je vodík, p znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými je 1, m je 0, Rg je aralkyl vzorca

Y² kde Y² je vodík, n je 0, W je chemická väzba, A je etylén a R4 je vodík. Zvlášť výhodné v rámci tejto skupiny je zlúčenina, kde X je 6-chlór, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, R a R5 jednotlivo znamenajú vodík, Y je 3-metoxy a Y¹ je

4-metoxy.

Vynález taktiež zahrňuje spôsob inhibicie P-glykoproteínu u cicavcov, vyžadujúcich také ošetrenie, spočívajúce v podávaní množstva zlúčeniny vzorca I, inhibujúceho P-glykoproteín, príslušnému cicavcovi. Výhodný je spôsob, pri ktorom je cicavec ludský pacient, trpiaci rakovinou a zlúčenina sa mu podáva pred, súčasne s alebo po podaní protirakovinovo účinného množstva chemoterapeutika.

Zahrnutý je tiež farmaceutický prostriedok na podávanie cicavcovi, obsahujúci zlúčeninu vzorca I v množstve, inhibujúcom P-glykoproteín, farmaceutický prijatelný nosič a prípadne protirakovinovo účinné množstvo chemoterapeutika.

Ako je vyššie uvedené, tvoria zlúčeniny vzorca I farmaceutický prijateíné adičné soli s kyselinami. Tieto soli zahrňujú, avšak nie sú na ne obmedzené, adičné soli s HCl, HBr, HNO^, , H^PO^, CH^SO^H, p-CH^CgH^SO^H, CH2CO2H, glukónovou kyselinou, vínnou kyselinou, maleínovou kyselinou a jantárovou kyselinou. V prípade zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú ďalší bázický dusík, je samozrejme okrem obvyklých monokyselín adičných solí možné vytvoriť dikyslé adičné soli (napríklad dihydrochlorid).

Ako potvrdí odborník, môžu zlúčeniny vzorca I obsahovať asymetrické uhlíkové atómy. Všetky tieto potenciálne izoméry spadajú do rozsahu vynálezu.

Používané výrazy alkyl a ako aj vetvené zvyšky.

alkylén zahrňujú tak priame,

Zlúčeniny pódia vynálezu sa pripravujú reakciou 2,4-di-chlórchinazolínu s ekvivalentom príslušného amínu R₁R₂NH s nasledujúcou reakciou vzniknutého derivátu 2-chlór-4-aminochinazolínu s druhým ekvivalentom príslušného amínu R^R^NH.

Pri detailnejšom pohíade spočíva postup v tom, že sa jeden molárny ekvivalent prípadne substituovaného 2,4-dichlórchinazolínu a jeden molárny ekvivalent terciálneho amínu, zachycujúceho vznikajúcu kyselinu, ako je trietylamín, N-metylmorfolín alebo dietylizopropylamín a jeden molárny ekvivalent amínu R₁R₂NH kombinujú v bezvodom rozpúšťadle, ako je dimetylacetamid, dioxán alebo N-metyl-2-pyrrolidón a zmes sa udržuje 1 až 48 h na teplote 0 až asi 25 “C.

Reakčnú zmes je možné prefiltrovať a filtrát zahustiť vo vákuu do sucha alebo je možné reakčnú zmes ochladiť vo vode a medziprodukt buď odfiltrovať alebo extrahovať s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom, ako je metylénchlorid alebo etylacetát. Odstránením extrahujúceho rozpúšťadla sa potom získa hladaný produkt. Zvyšok je často možné doviesť ku kryštalizácii rozotretím s organickým rozpúšťadlom a ďalej prečistiť rekryštalizáciou alebo kolónovou chromatografiou.

Druhý stupeň procesu, vedúceho k produktom podlá vynálezu, spočíva v kombinácii jedného molárneho ekvivalentu príslušného 2-chlór-4-aminochinazolínu buď s dvoma molárnymi ekvivalentami alebo s jedným ekvivalentom tohoto amínu a jedným vyššie uvedeného terciálneho amínu, zachycujúceho inertnom rozpúšťadle, ako je etoxyetoxyetanol, butanol, amylalkohol alebo cyklohexanol, po dobu 5 min až niekolko hodín pri reakčnej teplote 100 až 200 °C.

amínu R₃R₄NH ekvivalentom kyselinu, v

Reakčnú zmes je možné ochladiť na teplotu miestnosti a pôsobiť na ňu 1 N roztokom vhodnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, za vzniku zrazeniny hľadaného produktu vo forme hydrochloridu. Pomocou ďalších kyselín sa získajú zodpovedajúce kyslé adičné soli. V prípadoch, kedy sa kyslá adičná sol nezráža, je možné izolovať produkt vo forme volnej bázy chromatografiou surového materiálu na silikagéli za použitia eluenta typu chloroformu, etylacetátu, dietyléteru, metanolu, metylénchloridu, etanolu alebo ich zmesí a potom ich previesť na adičnú sol s kyselinou. Produkty sa izolujú odstránením elučných rozpúšťadiel vo vákuu. Čistenie produktu je možné vykonať rekryštalizáciou.

Uvolnenie volnej bázy z kyslej adičnej soli je možné dosiahnuť tak, že sa na vodný roztok alebo suspenziu soli pôsobí aspoň jedným ekvivalentom organickej alebo anorganickej bázy a potom sa voľná báza extrahuje s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom, ako je etylacetát alebo metylénchlorid. Odstránením rozpúšťadla sa získa hľadaná báza.

Zlúčeniny vzorca I sú inhibítory funkcií P-glykoproteínu, najmä ludského proteínu mdr 1 alebo proteínov, príbuzných P-glykoproteínu a súvisiacich s membránami, ktoré sa zúčastňujú transportu xenobiotik alebo proteínov membránami, napríklad bunkovými membránami eukaryotného a proekaryotného pôvodu, napr. pmfdr. aj keď nezahrňujú výlučne len tieto príklady alebo na ne nie sú obmedzené.

Zlúčeniny, zahrnuté všeobecným vzorcom I, sú vhodné pre kombinovanú terapiu rakoviny, malárie, vírusových infekcií, ako je AIDS, terapiu syndrómu septického šoku alebo zápalov a môžu byt použité na zvýšenie penetrácie drog do tkaniva v prípadoch, kde je penetrácia týchto xenobiotik obmedzená v dôsledku prítomnosti P-glykoproteínu alebo funkčných proteínov, príbuzných P-glykoproteínu. Zlúčeniny vzorca I zvyšujú účinok a účinnost adriamycínu, daunomycínu, etopozidu, látok príbuzných epipodofyllotoxínu, aktinomycínu D, emetínu, vunkristinu, vinblastínu, chlorochínu, antracyklinových antibiotík a liečiv, ktoré sú štruktúrne a funkčne príbuzné vyššie uvedeným príkladom, najmä vtedy, ak sa dokázalo obmedzenie účinnosti týchto liečiv ako dôsledok prítomnosti a funkcie P-glykoproteínu, napríklad ludského proteínu mdr 1 alebo proteínov, príbuzných P-glykoproteínu.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú hodnotené z hladiska potenciovania chemoterapeutík pomocou testu retancie drog bunkami (Cellular Drug Terantion Assay). Tento test je určený na štúdium účinku zlúčenín na retenciu rádioaktívne značených drog bunkami. V tomto prípade sa meria retencia ¹⁴C-adriamycínu multidrogovo rezistentnými bunkami ludského karcinómu KBV1.

Bunky KBV1 sa rutinne v tkanivovej kultúre ako monovrstvy vo vysokoglukózovom médiu DMEM, obsahujúcom 10% teplom inaktivované fetálne telacie sérum s 1 pg/ml vinblastínu, doplnenom Glutamínom, Pen-Strepom a Garamycínom.

Skúšobný postup (nižšie opísaný) je s menšími úpravami použitelný pre rad bunkových línií, pestovaných v tkanivovej kultúre.

Skúšobný postup:

(1) Šestjamkové doštičky pre tkanivovú kultiváciu sa inokulujú 1,2.10⁶ buniek na 2 ml na jamku v neprítomnosti vinblastínu.

(2) Inkubuje sa 24 h pri 37 C v inkubátore s udržovanou vlhkosťou (5 % C0₂).

(3) Spotrebované médium sa odsaje a prevrství monovrstvami po 2 ml na jamku čerstvého média, obsahujúceho 2 μΜ adiamycínu (2 μΜ neznačeného adriamycínu + 20000 cpm ¹⁴C-Adr) a skúmanou látkou v koncentrácii pohybujúcej sa od 0 so 100 μΜ.

(4) Po inkubácii po dobu 3 h pri 37 C v inkubátore s udržovanou vlhkosťou sa médium odstráni a monovrstvy sa premyjú dvakrát 2 ml ladovo chladného tlmeného fyziologického roztoku.

(5) Monovrstvy sa vyberú pomocou 0,5 ml trypsín/EDTA, oddelené bunky sa zhromaždia a prenesú do scintilačnej nádobky. Jamky sa raz dôkladne prepláchnu 0,5 ml tlmeného fyziologického roztoku, ktorý sa pridá do scintilačných nádobiek.

(6) Do každej nádobky sa pridá 5 ml scintilačnej kvapaliny Beckman Ready-Safe, premieša sa a scintilačným čítacom sa zisťuje rádioaktivita jednotlivých vzoriek (10 min na vzorku).

(7) Na kontrolu pozadia: monovrstvy sa preinkubujú 15 min pri 4 °C, potom sa odstráni médium a pridá sa čerstvé ladovo chladné médium, obsahujúce Adr (viď. 3. krok). Po inkubácii po dobu 3 h pri 4 °C sa médium odstráni a monovrstvy sa premyjú dvakrát 2 ml ladovo chladného tlmeného fyziologického roztoku: ďalej sa postupuje ako v 5. kroku.

(8) Výsledky sa vyjadrujú pomocou hodnôt T/C a ED3x, definovaných takto:

T/C = pmol Adr na 10⁶ buniek, ošetrených testovanou látkou

ED3x = koncentrácia testovanej látky, produkujúcej trojnásobné zvýšenie akumulácie buniek značeného Adr, t.j. T/C = 3.

Výpočty:

špecifické cpm = [cpm vzorky - cpm pozadia] špecifická aktivita = (cpm/celk. kone. Adr] pmol Adr = [špecifické cpm/špecifická aktivita] pmol Adr na 10⁶ buniek = [(pmol Adr na jamku/počet buniek v jamke) x 10⁶ buniek]

Ako je vyššie uvedené, zlúčeniny podlá vynálezu a ich soli môžu byť použité na potenciáciu protirakovinového účinku chemoterapeutík. Uvedené chemoterapeutiká môžu zahrňovať adriamycín, daunomycín, aklacinomycín A , aktinomycín C, aktinomycín D, mitramycín, toyomycín, binblastín, maytanzín, anguindín, neokarcinostatín, bruceantín, homoharintonín, mitomycín C a antramycín.

Zlúčeniny podía vynálezu je možné podávať súčasne s aplikáciou chemoterapeutík, 24 h pred ňou alebo až 72 h po nej. Pri súčasnej aplikácii je možné zlúčeniny podía vynálezu buď podávať oddelene alebo aplikovať súčasne v rovnakej formulácii.

Zlúčeniny podía vynálezu, nech sa podávajú oddelene alebo v kombinácii s protirakovinovým prostriedkom, sa obvykle podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vzorca I a prípadne chemoterapeutikum spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Takéto prostriedky sa obvykle formulujú bežným spôsobom za použitia pevných alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel podía plánovanej formy podávania: pre orálnu aplikáciu vo forme tabliet, mäkkých lebo tvrdých želatínových kapslí, suspenzií, granúl, práškov a pod. a pre parenterálnu aplikáciu vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií a pod.

Pre použitie pri potenciácii protirakovinových prostriedkov u cicavcov včítane človeka sa zlúčenina vzorca I podáva v množstve asi 0,5 až 100 mg/kg/deň v jednej alebo niekoľkých delených dávkach. Výhodnejší rozsah dávkovania je 2 až 50 mg/kg/deň, hoci v konkrétnych prípadoch môžu byt podía úvahy ošetrujúceho lekára vyžadované dávky mimo širšieho rozmedzia. Výhodná aplikačná cesta je všeobecne orálna, avšak v špeciálnych prípadoch, napríklad ak je orálna absorbcia zhoršená, napríklad v dôsledku choroby alebo ak nie je pacient schopný prehítať, sa môže dať prednosť parenterálnej (napríklad intramuskulárnej, intravenóznej, intradermálnej) aplikácii.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na objasnenie vynálezu sú uvedené príklady konkrétneho vykonania, ktoré však neobmedzujú jeho rozsah.

Príklad 1

2-(N-metyl-3,4-dimetoxyfenetylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7dimetoxyizochinol-2-yl)-6,7-dimetoxychinazolínhydrochlorid (I:

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R1R₂N = 6,7-(CH₃O)₂~1,2,3,4tetrahydroizochinol-2-yl, R₃ = 3,4(CH^O)₂fenetyl a R₄ = CH₃)

A. 2-chlór-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinol-2-yl)6,7-dimetoxychinazolín

K 26,59 g 2,4-dichlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 20,39 g trietylamínu v 250 ml teplého dimetylacetamidu sa pridá 23,1 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu v 300 ml suchého dimetylacetamidu a reakčná zmes sa mieša 16 h pri teplote miestnosti s vylúčením vlhkosti. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa za zníženého tlaku zahustí do sucha. Získaný produkt sa prekryštalizuje z metanolu a získa sa 40,6 g o teplote topenia 183 - 186 “C.

B. 2-(N-metyl-3,4-dimetoxyfenetylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro6,7-dimetoxyizochinol-2-yl)-6,7-dimetoxychinazolínhydrochlorid

Zmes 840 mg produktu z príkladu IA a 1,28 g N-metyl-3,4-dimetoxyfenetylamínu v 1 ml etoxyetoxyetanolu sa mieša 1 h v inertnej atmosfére pri 150 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa prejsť kolónou, plnenou 30 g ml chloroformu za tlaku dusíka 0,25 MPa. roztokom 2 % obj. metanolu v chloroforme, produkt (Rf 0,47, 10% metanol v chloroforme vo vákuu zahustí a surový zvyšok sa sa silikagélu, s 500 Produkt sa vymýva Frakcia, obsahujúca na silikagéli), prekryštalizuje z roztoku IN kyseliny chlorovodíkovej v zmesi 1 objemu metanolu a 1 objemu vody. Získa sa 271 mg o teplote topenia 190 - 192 °C, M⁺ = 575,40.

Príklady 2 až 71

Postupom podlá príkladu 1 sa z príslušných východiskových látok pripravia vo forme hydrochloridov, ak nie je uvedené inak, ďalej uvedené zlúčeniny:

Príklad 2

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ =

7-CH₃O, Q² = H, A = -(CH2)2-, W = (-), n = 0, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, teplota topenia (t.t.) 194 - 195 “C, M⁺ 560,20.

Príklad 3

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q, Q¹, Q² = H,

A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = 0, Y = 3-CH₃O, Y¹ = 4-CH₃O a Y² = H,

t.t. 185 - 186 ’C, M⁺ 500,30.

Príklad 4

X = 6-C₂H₅O, X¹ = 7-C2H5O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CHgO, Q¹ =

7-CH₃O, Q² = H, A = -(CH2)2-, W = (-), n = 0, Y = 3-CH3O, Y¹ = 4-CH3O a Y² = H, t.t. 121 - 122 “C, M⁺ 588,30.

Príklad 5

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH-jO, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = 0, Y, Y¹ a Y² = H, t.t. 219 - 226 ’C, M⁺ 500,20.

Príklad 6

X = 6-CH₃O,	X¹ =	7-CH₃O,	X² =	H,	R,	R₄, R₅ = H, Q, Q¹,	Q² =	H,
A = -(CH₂)₂	W	= (-), n	= 0,	Y,	Y¹	a Y² = H, t.t. 199	- 201	°C,
M⁺ 440,20.
Príklad 7
X = 6-CH₃O,	X¹ =	7-CH₃O,	x² =	H,	R,	R₄, R₅ = H, Q, Q¹,	Q² =	H,
A = ~(CH₂)₂	-, W	= (-), n	= 0,	Y	= 2-	-CH₃O, Y¹ a Y² = H,	1.1.	140

142 ’C, M⁺ 471,00.

Príklad 8

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = 0, Y = 2-CH₃O, Y¹ a Y² = H, t.t. 232,5 - 234 ’C, M⁺ 531,00.

Príklad 9

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ =

7-CH₃O, Q² = H, A = -CH₂CH(CH₃)-, W = (-), n = 1, Y, Y¹ a Y² = H,

t.t. 105 - 107 “C, M⁺ 545,00.

Príklad 10

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = 0, n = 0, Y = 2-1, Y¹ = 4-1 a Y² = 6-1, t.t. 175 - 180 ’C, M⁺ 894,90.

Príklad 11

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 4-CH₃O, Y¹ a Y² = H, t.t. 113 - 115,5 ’C, M⁺ 531,00.

Príklad 12

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q, Q¹ a Q² = H,

A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 4-CH₃O, Y¹ a Y² = H, t.t. 204 205 “C, M⁺ 471,00.

Príklad 13

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 2-C1, Y¹ a Y² = H, t.t. 130 - 132,5 ’C, M⁺ 535,00.

Príklad 14

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH-jO, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-CH3O a Y² = 5-CH3O, t.t. 217 - 218 ’C, M⁺ 591,10.

Príklad 15

X, X¹, X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H,

A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 108 - 109 “C (volná báza), M⁺ 501,3.

Príklad 16

X, X¹, X² = H, R, R4, R5 = H, Q, Q¹, Q² = H, A (-), n = O, Y = 3-CH3O, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t. 124,5 ’C (volná báza), M⁺ 441,20.

Príklad 17

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, 7-CH₃O, Q² = H, A = -(CH₂)₂-, W = S, n = 1, Y, t.t. 112 - 114 °C, M⁺ 533,2.

Príklad 18

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, 7-ch₃o, q²=h, a=-(ch₂)₂-, W = (-), n = 0, Y Y² = H, t.t. 210 - 213 “C, M⁺ 546,3.

Príklad 19

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, 7-ch₃o, q² = h, a = -(ch₂)₂-, W = (-), n = 0, Y 3-CH₃O a Y² = H, t.t. 108 - 111 ’C, M⁺ 561,00.

Príklad 20

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, 7-ch₃o, q² = h, a = -(ch₂)₂-, W = (-), n = 0, Y 5-CH₃O a Y² = H, t.t. 234 - 235 ’C, M⁺ 561,40.

Príklad 21

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H,

7-CH₃O, Q² = H, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y

Y² = H, t.t. 111 - 113 ’C, M⁺ 535,30.

-(ch₂)₂-, W = . 123,5 Q = 6-CH₃O, Q^{1 1} a Y² = H,

Q = 6-CH₃O, Q¹= 4-NO₂, Y¹ a

Q = 6-CH₃O, Q¹= 2-CH₃O, Y¹=

Q = 6-CH₃O, Q¹= 3-CH₃O, Y¹=

Q = 6-CH₃O, Q¹= 4-C1, Y¹ a

Príklad 22

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X²7-CH3O, Q² = H, A = -(CH₂)₂

5-CH₃O a Y² = H, t.t. 201 Príklad 23

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH₂)₂~, Y² = H, t.t. 230 - 323 ’C, M⁺

Príklad 24

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 280

Príklad 25

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH₂)₂~, Y² = H, t.t. 105 - 210 C, M⁺

Príklad 26

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH₂)₂-, Y² = H, t.t. 109 - 111 ’C, M⁺

Príklad 27

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH Y¹= 4-CH3O a Y² = 5-CH3O, t.t = H, R, R₄, R₅=H, Q = 6-CH₃O, Q¹, W = (-), n = 0, Y = 2-CH₃O, Y¹= ’C, M⁺ 561,40.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹W = (-), n = 0, Y = 4-ch₃, y¹ a 515,4.

8-CH₃O, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O )₂, ^w = ()/ n = 0, Y = 3-CH₃O,

- 182 ’C, M⁺ 591,10.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹w = (-), n = 0, Y = 4-C₂H₅O, Y¹ a 545,00.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹W = (-), n = 0, Y = 3-CH₃O, Y¹ a 531,00.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, )₂-, W = (-), n = 0, Y = 2-Br,

176 - 179 ’C, M⁺ 641,10.

Príklad 28

X, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R₄ , R₅ = H, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 2-CH₃O, 3-CH₃O a Y² = H,

t.t. 208 - 209 ’C, M⁺ 501,10.

Príklad 29

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-C1, Y¹= 4-C1 a Y² = H, t.t. 135 - 138 “C, M⁺ 569,30.

Príklad 30

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4 = H, R₅ = 3,4(CH₃O)C₆H₃CH₂-, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂~, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 156 159 ’C, M⁺ 711,40.

Príklad 31

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = O, n = O, Y = 2-C1,

Y¹ a Y² = H, t.t. 126,5 - 128 ’C, M⁺ 535,00.

Príklad 32

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = O, n = O, Y = 4-C1,

Y¹ a Y² = H, t.t. 218 - 219 “C, M⁺ 535,00.

Príklad 33

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4 , R₅ = H, Q = 6-CH-jO,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = O, n = O, Y = 4-C1,

Y¹ a Y² = H, t.t. 120 - 122 ’C, 551,30.

Príklad 34

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4 , R5 = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y + Y¹ = 3,4CH₂OCH₂- a Y² = H, 1.1. 231,5 - 233 ⁰C, M⁺ 545,30.

Príklad 35

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH-3O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = O, n = O, Y = 4-CH₃O, Y^-a Y² = H, t.t. 115 - 119 ’C, M⁺ 547,30.

Príklad 36

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂~, W = (-), n = O, Y = 2-CH₃O,

Y¹ = 2-CH3O a Y² = 4-CH3O, t.t. 176,5 - 178,5 ’C, M⁺ 577,40.

Príklad 37

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 4-OH,

Y¹ = 3-C₂H₅O a Y² = H, t.t. 138 - 142 ’C, M⁺ 561,30.

Príklad 38

X = 6-CHjO, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R^ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 4-OH,

Y¹ = 3-CH₃O a Y² = H, t.t. 232 - 235 °C, M⁺ 547,30.

Príklad 39

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q, Q¹, Q² = H,

A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹ a Y² 125,5 - 141,4 ’C, M⁺ 471,20.

H, 1.1

Príklad 40

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CHgO, Q² = H, A = -(CH2)2-, Y = 3-C6H5CH2O, Y¹ = 4-C6H₅CH₂O a Y² = H, t.t. 204 - 206 °C, M⁺ 713,60.

Príklad 41

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q, Q¹, Q² = H,

A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = 0, Y = 2-CH₃O, Y¹ = 3-CH₃O a Y² = H, t.t. 189,5 - 191,5 °C, M⁺ 501,30.

Príklad 42

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 7-CH₃O,

Q¹ = 8-CH3O, Q² - H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O,

Y¹ = 4—CH₃O a Y² = H, t.t. 195 - 196 C, M⁺ 561,30.

Príklad 43

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH-jO,

Y¹ = 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 189 - 191 °C, M⁺ 515,30.

Príklad 44

X = 6-CH₃O, X¹, X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH-jO, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 2-CH₃O, Y¹ = 3-CH₃O a Y² = H, t.t. 212 - 215 “C, M⁺ 531,00.

Príklad 45

X = 6-CH₃O, X¹, X² = H, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O,

Q² = H, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 2-C1, Y¹ a Y² = H, t.t

221 - 223 ‘C, M⁺ 505,20.

Príklad 46

X = 6-CH₃O, X¹, X² = H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹ = 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 206 - 208 ’C, M⁺ 531,20.

Príklad 47

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CH(CH3)CH₂CH₂-, W = (-), n = O, Y, Y¹ a Y² = H, t.t. 198 - 200 C, M⁺ 529,00.

Príklad 48

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH-jO, Q² = H, A = -CH₂-, W = (-), n = O, Y = 4-CH₃O, Y¹ a Y² = H, t.t. 155 - 156 ’C, M⁺

Príklad 49

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CH2-, W = (-), n t.t. 169 - 171 C, M⁺ 487,00.

H, Q = 6-CH₃O,

O, Y, Y¹, Y² = H,

Príklad 50

X = 6-F, X¹7-CH3O, Q²4-CH3O a Y² ^; 7-F, X² = H, R, R₄, R₅H, A = -(CH₂)₂-, W = (-)

H, 1.1. 112- 114 ’C, M⁺

H, Q = 6-CH₃O, Q¹n = O, Y = 3-CH₃O,

537,30.

Y¹ =

Príklad 51

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, Rg = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)-, W = (-), n = O, Y = 4-F,

Y¹ a Y² = H, t.t. 225 - 227 °C, M⁺ 519,30.

Príklad 52

X = 6-CH-jO, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, R₄ = C₂H₅, Q =

6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -CH2~, W = (-), n = O, Y = 4-C₂H₅O, Y¹ a Y² = H, t.t. 201 - 203 °C, M⁺ 545,40.

Príklad 53

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, R₄ = C₂H₅, Q,

Q¹ a Q² = H, A = -CH₂-, W = (-), n = O, Y = 4-C₂H₅O, Y¹ a Y² = H, t.t. 167 - 168 °C, M⁺ 485,30.

Príklad 54

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 4-OH,

Y¹ a Y² = H, t.t. 151 - 153 C, M⁺ 517,30.

Príklad 55

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃0, Q¹, Q² = H, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O,

Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 212 - 214 “C, M⁺ 546,30.

Príklad 56

X, X¹ = H, X² = 8-CH3O, R, R4, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O,

Q² = H, A = -(CH2)2-, W = (-), n = O, Y = 2-CH3O, Y¹= 3-CH3O a

Y² = H, t.t. 90 - 92 °C (voľná báza), M⁺ 531,30.

Príklad 57

6-CH₃O, Q¹ = 7-CH₃O, 2-C1, Y¹ a Y² = H,

X = 6-CH₃, X¹, X² = H, R, R₄, R₅ = H, Q

Q² = H, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y

t.t. 212 - 214 ’C, M⁺ 589,00.

Príklad 58

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 160

Príklad 59

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹, Q² = H, A = -(CH2)₂-_z W = Y^X= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 197

Príklad 60

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = 0^-= 8-CH-jO, Q² = H, A = ~(CH2 Y¹⁼ 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 146

Príklad 61

X = 6-CH₃0, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = a Y² = H, t.t. 190 - 193 °C, 1

Príklad 62

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = a Y² = H, t.t. 199 - 200 °C, 1

Príklad 63

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = Q¹, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = t.t. 210 - 211 °C, M⁺ 505,30.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, (-), n = 0, Y = 3-ch₃o,

- 162 °C, M⁺ 531,00.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 5-CH₃O, (-), n = 0, Y = 3-CH₃O,

- 198,5 “C, M⁺ 531,00.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, 2“/ W = (-), n = 0, Y = 3-CH₃O, - 149 C, M⁺ 561,30.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 7-C1, (-), n = 0, Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-CH₃O Ĺ⁺ 535,00.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 5-CH₃O, (-), n = 0, Y = 2-CH₃O, Y¹= 3-CH₃O :⁺ 531,00.

H, R, R₄, R₅ = H, Q = 5-CH₃O, (-), n = 0, Y = 2-C1, Y¹ a Y² = H,

Príklad 64

X = 6-CH-jO, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = C2H₅O, R₄ , R_g = H, Q =

6- CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O,

Y = 3-CH₃O, 4—CH₃O a Y² = H, t.t. 138 - 140 °C, M⁺ 635,00.

Príklad 65

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = CH3O, R₄, R5 = H, Q =

7- CH₃O, Q¹ = 8-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂~, W = (-), n = O,

Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 178 - 180 ’C, M⁺ 591,50.

* Príklad 66

X = 6-CH₃O, x¹ = 7-CH3O, X² = H, R = C2H₅O, R₄, R^ = H, Q =

6- CH₃O, Q¹, Q² = H, A = -(CH2)2-, W = (-), n = O, Y = 3-CH3O, Y¹= 4-CH3O a Y² = H, t.t. 86 - 88 ’C, M⁺ 575,40.

Príklad 67

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = C2H₅O, R₄, R5 = H, Q =

7- CH₃O, Q¹ = 8-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂~, W = (-), n = O,

Y = 3-CH₃O, Y¹= 4—CH₃O a Y² = H, t.t. 168 - 169 C, M⁺ 605,40.

Príklad 68

X = H, X¹ = 7-CH3O, X² = CH3O, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH-jO, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 138 - 140 ’C, M⁺ 561,40.

Príklad 69

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 157 - 158 ’C, M⁺ 591,30.

Príklad 70

X = H, X¹ = 7-CH3O, X² = 8-CH3O, R, R₄, R₅ = H, Q = 6-CH₃O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, A = -(CH2)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH-jO, Y¹= 4-CH₃O a Y² = H, t.t. 147,5 - 151 °C, M⁺ 561,40.

Príklad 71

X = 6-CH₃O, x¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R4, R₅ = H, Q, Q¹, Q² = H, A = -(CH₂)₂-, W = (-), n = O, Y = 3-CH₃O, Y¹= 4-OH a Y² = H, t.t. 169 - 171,5 C, M⁺ 487,20.

Príklady 72 až 106

Postupom podlá príkladu 1 sa použitím požadovaných východiskových látok pripravia vo forme hydrochloridov, ak nie je uvedené inak, tieto zlúčeniny:

Príklad 72

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O. X²

II. Q. Q¹, Q² = II.

R,NR. 3 4

t.t. 131-182 °C M'· 452.20

Príklad 73

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CIbO. X²

II. Q. Q¹. Q² = H.

R,NR. = 3 4

chch₂ch₂nht.t. 224-225 °C M⁺ 531.20

Príklad 74

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CII3O. X² = II. Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CII3O. Q² = H.

R-NR. 3 4 chch₂ch₂nht.t. 226-229 °C M* 531.20

Príklad 75

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CH3O. X² = H. O = 6-CH3O. Q¹ = 7-CH30. a² = h.

R,NR. 3 4 ch₃o ch₃o

t. t. 181-1.83 °C M·' 572.30

Príklad 76

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CIhO. X² ^Cíí3° r₃nr₄ = ch₃o

II. Q. Q¹ . Q² = Π.

t.t. 154-156 °C M·’ 51.2,10

Príklad 77

X = 6-CII3O. X¹7-CIÍ3CI. Q² =H.

7-CJIjO. X²

Q = 6-CII3O. Q¹ =.

NH * V^R4

1.1. 1.45,5-148 °C M⁺ 527.00

Príklad 78

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3CII2CII2O. X^? = H. Q = 6-CII3O. Q¹= 7-CH3O. Q² =

II

R,NR, 3 4

ch₂nh

t.t. 1.70-1.71° M⁺ 573.20

Príklad 79

X = 6-C2H5O. X¹ = 7-C2II5O, X²7-CH3O, Q² = H.

II. Q = 6-CII3O. Q¹

Príklad 00

R,NR, = 3 4

ch₂nh

t.t. 196-200 ° FT 573.20

X = 6-CH3O. X¹7-CIbO. Q² = H.

7-CII3O. X² = II. Q

6-CII3O. Q¹ =

R-NR, 3 4 (ch₂)₂nh

t.t. 233-235 ⁰M'*' 540.00

Príklad 81

X = 6-CH3O. X¹7-CII3 0. Q² = H.

7-CH3O. X² = II, Q

6-CII3O. Q¹ =

t.t. 133-135 ° M¹' 555,00

Príklad 02

X = 6 7-cibO. Q²

R,NR, 3 4

Príklad 03

X = 6 7-CIbO. Q²

R_NR, 3 4

Príklad 04

X = 67-CIbO, Q²

R,NR, 3 4

Príklad 05

X = 67-ClbO. Q²

ClbO. X¹ = 7-CIbO. x² = II. Q = 6-CIbO, Q¹ = = Π.

(ch₂)₂nh

ClbO. X¹ = 7-CIbO. X²= II.

t.t. 225-227 °C M* 570.20 = II. Q = 6-CIbO. Q¹ =

t. b. 200-221. °l (rozkl.j M- 571.00

ClbO. X¹ = 7-CIbO. X² = H. O = ŕ,-ClbO. Q¹ =. = H.

(ch₂)₂nh

t.t. 106,5-100 °C (volná báze)

502.20

ClbO. X¹ = 7-ClbO. X² =11. Q = 6-CIbO. Q¹ = = II.

zCH,

R,NR. = 3 4

NH

t.t. 202.5-204.5 °l M' 513,20

Príklad 86

X. X¹. X² = ll. Q = 6-ClbO. Q¹ = 7-CIbO. Q² = II.

t.t. 158-159 °C (voIná báze)

M' 484.53

Príklad 87 x = 6-ClbO. X¹ = 7-CH3O. X² = 8-CII3O. Q = 6-ClbÚ. Q¹= 7-CIbO, Q² = II.

CHjNH

R_NR. 3 4

t.t. 214-217 °C M'· 574.3

Príklad 88

X. X¹. X² = II. Q = 6-CII3O, Q¹ = 7-CIbO, Q² = ll.

t.t. 148-150 °C CvoIná báze)

M-*’ 512,2

R,NR. = 3 4

Príklad 09

X = 6-CIbO. x¹ = 7-CIbO.	X² =11,	Q = 6-CIbO. Q¹ =
CIbO. C!² = II.
	NH
R NR =	x'	t.t. 163-167 '
³ ch₃o^V		M*- 507,30

Príklad 90

X = G-CIbO, X¹ = 7-CIbO, X²

II, Q = 6-CIbO, Q¹ =

7-ClbO, Q²

R-NR. 3 4

t.t. 134-136,5 °C M' 577,40

Príklad 91

X = 6-CJbO 7-CIbO, Q² = II,

R,NR. =

4

II, Q = G-CIbO, Q¹ X¹ = 7-CIbO. X²

t.t. 211-213 °C M 591,20

Príklad 92

X = G-CIbC. X¹ = 7-CIbO. X² = H, Ú = 6-ClbO. Q¹ = 7-CIbO, Q² = II.

R_NR. 3 4

t.t. 214-216 °C M- 591.30

Príklad 93

X = 6-CII3 . X¹. X² = H. Q = 6-CII3O. Q¹ = 7-CU.}lľi, Q² = U.

R₃NR₄ = i

CH₂NH

t.t. 192-194 °C M* 499.20

Príklad 94

X = 6-CII3O, X¹ = 7-CIbO. X² =11. Q. Q¹ . Q² = II.

R₃NR₄ = C₂H₅OCON\_/NL.t. 155-156 °C 470.00

Príklad 95

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CIbO. X² =11. Q. Q¹ . Q² = II.

R-.NR. = 3 4

-CON

ΓΛt.t. 225-235 °C M* 500.00

Príklad 96

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CIbO. X² = II. Q = 6-CII3O. Q¹' =

7-CIbO. Q² = II.

r₃nr₄ = c₂h₅o(ch₂)₂nh

Príklad 97

X = G-CIbO. X¹ = 7-CIbO. X²7-CIbO. Q² = n.

t.t. 105-106 °C q = G-ClbO, Q¹ =

R-NR. 3 4

CON\_

t.t. 240-242 °C M' 560,00

Príklad 90

X = 6-CIbO, X¹ = 7-CIbO. X² =11, Q = 6-CIbO. Q¹ = 7-CIbO. ΓΡ = II.

Príklad 99

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CIbO. X² =11. Q = 6-CIbO. Q¹ = 7-CIbO, Q² = II.

R,NR. 3 4

OCH₂CHCH₂NH

OH

I

t.t. 232-233 °C M* 561.00

Príklad 100

X = G-CIbO. X¹ = 7-CH3O. X² = II. C) = 6-CII3O. Q¹7-CIbO. Q² = H.

r₃nr₄ = ch₃so₂n/ ch₃ ^x

L. t. 229-230 M' 972.00

Príklad 101

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CJI3CI. X² =11, Q = 6-CH3O, Q¹7-CII3 0. Q² = II,

Príklad 1.02

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CH3O. x²

II. Q. Q¹ . Q²

H.

R,NR. 3 4

OH

1.1.. 206-210 M-*- 469,30

NH

Príklad 103

X = 6-CIbO. = CII₃0.

R,NR. =

4

Príklad 104

X = 6-CH3O. 7-CH3O. Q² =11.

X¹ = 7-CII3O. X² =

X¹ = 7-CH3O. X² =

R-NR. = 3 4

-CON(CH-)-NH I 4 2 ^CH3

Príklad 105

X = 6-CII3O. X¹7-CII3O, Q² = II,

R-NR. = 3 4

Príklad 106

n. Q = II. Q¹ = 7-CH3O

t.L. 200-202 °C M- 591,00

II. Q = 6-CII3O. Q¹ =

M” 543,30

7-CII3O, X² = II. Q = 6-CII3O. t.]¹ =

OH I (ch₃)₂cch OCON

L.L. 163-170 °C M⁴ 532.30

X = 6-CH3O. X¹ = 7-CH3O, X² = II. Q = 6-CH3O. Q¹ = 7-CH3 0. Q² = H.

Q² r₃nr₄ = (ch₃och₂ch₂)₂)nt.t. ’C

M⁺ 513,00

Príklad 107

2-(3,4-dimetoxyfenetylamino)-4-(2,3,4,5-tetrahydro-2-benzoazep2-yl)-6,7-dimetoxychinazolínhydrochlorid (I: X = 6-CH₃O, X^ = 7-CH₃O, R₁R₂N = 2,3,4,5-tetrahydro-2-benzazep-2-yl, R₃ = 3,4(ch₃o)₂c₆h₃(ch₂)₂- a r₄ = H)

A. 2-chlór-4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzazep-2-yl)-6,7-dimetoxychinazolín sa zriedi 100 ml premyje postupne 1 vodou (2 x 75 ml),

Zmes 1,0 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-benzazepínu, 1,76 g 2,4-dichlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 1,0 g trietylamínu v 25 ml metylénchloridu sa 3 h mieša pod dusíkom pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 290 mg benzazepínu a v miešaní sa pokračuje ďalších 48 h. Reakčná zmes metylénchloridu a organický roztok sa

N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 75 ml) nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 75 ml), vodou (2 x 75 ml) a fyziologickým roztokom (1 x 75 ml). Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom sodným a zahustí na penu; 2,15 g. Zvyšok sa podrobí pôsobeniu refluxujúceho metanolu a vychladí sa v chladničke. Získaná pevná látka sa prefiltruje a súší; 1,84 g. Malá vzorka bola prekryštalizovaná z metanolu; t.t. 164 - 165 ’C.

B. 2-(3,4-dimetoxyfenetylamino)-4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzazep-2yl)-6,7-dimetoxychinazolín-hydrochlorid

Zmes 1,109 g produktu 3,4-dimetoxyfenetylamínu a 387 g etoxyetoxyetanolu sa mieša 5 h zmes sa ochladí na teplotu metylénchloridu. Tento roztok sa z príkladu 107A, 543 mg mg diizopropyletylamínu v 1,1 pod dusíkom pri 170 ’C. Reakčná miestnosti a zriedi 5 ml chromatografuje bez tlaku na 60 g silikagélu za použitia metylénchloridu ako eluentu a s odberom frakcií. Frakcie 3 až 6 sa spoja a pokračuje sa v elúcii pod tlakom s metylénchloridom s 2 % metanolu s odberom 14 frakcií. Spoja sa frakcie 8 až 12 a zahustia na olej, ktorý sa rozpustí v 6 ml IN kyseliny chlorovodíkovej v metanole. Vzniknutá pevná látka sa prefiltruje a suší; 679 mg, t.t. 226 - 228 “C. Rovnakou procedúrou sa z frakcií 3 až 6 získa 170 mg hydrochloridu.

Analýza: pre ^C30^H34^N4°4-^hc1 vypočítané 65,4 % C, 10,2 % H, 6,4 % N nájdené 65,3 % c, 10,1 % H, 6,5 % N.

Príklady 108 až 138

Postupom podľa príkladu 107 sa z príslušných východiskových látok pripravia tieto zlúčeniny:

Príklad 108

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH₃O, Q¹7-CH₃O, Q² = H, m = 0, p = 1,

NH ‘0

t.t. 205-206°C M⁺ 531,2

Príklad 109

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q, Q¹ = H, Q² =

8-CH₃O, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 187 - 188 ’C M⁺ 531,0

Príklad no

X = 6-CH₃, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² =

H, m = O, p = 1, r₃r₄n = 2-cic₆h₄(ch₂)₂nh

t.t. 156 - 157 ’C M⁺ 489,0

Príklad 111

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 5-CH₃O, Q¹ = 6-CH₃O, Q²=H, m = O, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 175 - 177 ’C M⁺ 561,1

Príklad 112 'i.

X = 6-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH-jO, Q¹ = 7-CH3O, Q² =

H, m = O, p = 1, r₃r₄n = 2-cic₆h₄(ch₂)₂nh

t.t. 241 - 242 ’C M⁺ 509,03

Príklad 113

X = 5-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² =

H, m = Ο, p = 1,

R₃R₄N = 2-ClC₆H₄(CH₂)₂NH

t.t. 166 - 167 °C M⁺ 509,0

Príklad 114

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 5-CH3O, Q¹ = 6-CH3O, Q² = H, R, R5 = H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 209 “C M⁺ 561,27

Príklad 115

X = 5-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH-jO, Q¹ = 7-CH3O, Q² =

H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 106 - 107 'C M⁺ 535,3

Príklad 116

X = 5-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² =

H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 200 - 202 °C M⁺ 535,20

Príklad 117

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = H, Q¹ = 7-CH-jO,

Q² = 8-CH₃O, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 194,5-195,5 “C M⁺ 561,0

Príklad 118

X = 5-Cl, X¹, x² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q²H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 197 - 198 ’C M⁺ 531,4

Príklad 119

X = 6-C1, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q²H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 214 - 215 ’C M⁺ 535,40

Príklad 120

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 178 - 179 °C M⁺ 531,4

Príklad 121

X = 5-Cl, X¹, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q²

H, m = 0, p = 1, r₃r₄n = 2-cic₆h₄(ch₂)₂nh

t.t. 178 - 179 ‘C M⁺ 505,3

Príklad 122

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH₃O, Q² = H, m = 0, p =

R₃R₄N = 2-1-4,5-(CH₃O)₂C₆H₂(CH₂)₂NH

t.t. 216 M⁺ 687,0

217 °C

Príklad 123

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = H, Q¹7-CH3O, Q² = 8-CH3O, m = 0, p = 1, r₃r₄n = 2-cic₆h₄(ch₂)₂nh

t.t. 197 M⁺ 547,1

Príklad 124

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H, R = CH-jO, R^ = H, Q ^:Q² = H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 215 M⁺ 548,6

Príklad 125

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q, Q¹ = H Q² = 7-CH₃, m = O, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 182 · M⁺ 515,3

Príklad 126

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q, Q¹, Q²m = O, p = 1,

198 “C

6-F, Q¹,

217 °C

183 °C = H,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 222 - 223 ’C M⁺ 515,3

Príklad 127

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² - H, R, Rg = H, Q, Q¹, Q² = H, m = O, p = 1, r₃r₄n = 2-cic₆h₄(ch₂)₂nh

t.t. 218 - 219 ’C M⁺ 489,2

Príklad 128

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH₃O, Q² = H, m = O, p = 1,

R_OR,N = 3,4,5-(CH_o0)_oC_cH_o(CH_O)_oNH

t.t. 142 - 150 ’C M⁺ 591,4

Príklad 129

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, r3r₄n = 2-cic₆h₄(ch₂)₂nh

R = H, R₅ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂, n = 0, p = 1,

t.t. 234 - 235 “C M⁺ 671,2

Príklad 130

X = 6-CH₃O, X¹ - 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH₃O, Q² - H,

R = H, R₅ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 144 M⁺ 697,3

Príklad 131

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = CH3O, R₅ = H, Q, m = O, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 120 M⁺ 531,2

Príklad 132

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = CH3O, R_& = H, Q, m = O, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 206 M⁺ 531,6

Príklad 133

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q, Q¹, Q²m = O, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 217 M⁺ 515,5

Príklad 134

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q, Q² = H 7-NH₂ m = 1, p = 1,

145 C

Q¹, Q² = H,

123 C

Q¹, Q² = H,

208 “C = H,

219 C

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 213 - 217 “C (voíná báza)

M⁺ 530,2

Príklad 135

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = H, R5 = 3,4-(CH-jO) ₂CgH₃CH₂, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH₃O, Q² = H, m = 0, P = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 208 - 209 °C M⁺ 711,4

Príklad 136

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R = CH-jO, R5 = H, Q = H, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH(CH₃O)(CH₂)₂NH

t.t. 159 - 161 C (voíná báza)

M⁺ 621,4

Príklad 137

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 5-OH, Q¹ =

6- CH₃O, Q² = H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 190 - 200 ’C M⁺ 547,0

Príklad 138

X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R, R5 = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ =

7- CH₃O, Q² = H, m = 0, p = 1,

R₃R₄N = 2-Br-4,5-(CH₃O)₂C₆H₂(CH₂)₂NH

t.t. 176 - 179 ’C M⁺ 641,0

Príklad 139

X = 5-CH₃, X¹, X² = H, R, R₅ = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CHgO,

Q² = H, m = O, p = 1,

R₃R₄N = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NH

t.t. 141- 142 C M⁺ 515,0

Príklady 140 až 147

Postupom podlá príkladu 107 sa zo zodpovedajúcich východiskových látok pripravia tieto zlúčeniny:

Príklad 140

X = CIbO. X¹ = 7-ClbO. X² = H. R1E2N =

t.t,. 204-207 °C M'· 545.2

Príklad 141

X = 6-CIbľJ, X¹ = 7-ClbO. X² = II. RifeN =

C2ll5 0<Cfb )0-<

\

N-. RsíRz, /

2.4 - CClb 0)2 C₆ Ib Clb Nll.

L.L. 117-119 °C (volná báze)

M⁺ 527.0

Príklad 142

X = 6-CII3O. X¹ = 7-ClbO. X² = II. Ri R? N =

X cibO λ

N-. IbR^N = 2,4-(ClbO)2C6lbCIl2NlI /

t.t. 146-1.47 °C (vol učí báze)

M'*' 621.4

Príklad 143

X. X¹, X² = H. R1R2M = CóIIiiMlI-. RjR<,N = CôHiiNH.

t.t. 162-165 °C (voIná báze)

M- 325.0

Príklad 144

X = 6-CII3O. X¹ = 7-CIbO. X² = II. R1R2N =

( voľná báza )

1.1. 2.1.5-21.7 °C M'’ 591.0

Preklad 145

X = 6-CU3Q, X¹ = 7-CI-bO. X² =H. R1R2N = \

N- .

/

t.. t. 220 'Ί M·*' 507,0

Príklad 146

CH3 0

t.t. 193.5-194.5 °C M* 544.3

Príklad 147

X = 6-CII3O. X¹ = 7-ClbO. X² = Π. RiK’;>N =

0CH_ 'TÚ/

R-jR.N 3 4 /-v OCH.

O-CH-i _ CH₂NH;

ch₃0

OCH.

t.t. 156 - 158 ’C

M⁺ 579,3

Príprava A

Postupom podía príkladu 1A sa z príslušných východiskových látok pripravia tieto medziprodukty:

Zlúčenina 1: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-C3H7O, X² = H, Q = 6-CH3O,

	Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H,	1.1.	120 -	121	’C.
Zlúčenina 2:	X = 6-C₂H₅O, X¹ = 7-C₂H₅0, X² =	H, Q	= 6-CH	₃0,
	Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H,	1.1.	161 -	162	’C.
Zlúčenina 3:	X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H	, Q,	Q¹, Q²	= H,
	R, R₅ = H, t.t. 169 - 171 ’C.
Zlúčenina 4:	X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H	, Q =	6-CH₃O	t
	Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H,	1.1.	183 -	186	’C.
Zlúčenina 5:	X, X¹, X² = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ =	7-CH	₃°, Q²	= H,
	R, R₅ = H, t.t. 126 - 126,5 ’C.
Zlúčenina 6:	X = 6— CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = 8·	-ch₃o	, Q = 6	-ch₃	0,
	Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H,	t. t.	130 -	131	°c.

Zlúčenina

7: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O,

Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R5 = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂, R = H, t.t. 154 - 156,5 C.

Zlúčenina

8: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = H, Q¹ = 7-CH3O_ŕQ² = 8-CH₃O, R, R₅ = H, t.t. 162 - 163 ’C.

9: X = 6-CH₃O, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O,

Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 132 - 134 ’C.

10: X = 6-CH₃O, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O,

Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 133 - 135 ’C.

Zlúčenina

11: X, X¹, X² = H, Q, Q¹, Q² = H, R, Rg = H, t.t. 130 - 131 ’C.

Zlúčenina

12: X = 6-F, X¹ = 7-F, X² = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H, t.t. 219 - 220 ’C.

13: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃<3, X² = H, Q , Q² = H,

Q¹ = 7-NO₂, R, R₅ = H, t.t. 162 - 163 “C.

14: X, X¹ = H, X² = 8-CH₃O, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH-jO,

Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 147 - 149 ’C.

15: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H, Q = CH-jO, Q²,

Q¹ = H, R, R₅ = H, t.t. 181 - 184 ’C.

16: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 5-CH3O,

Q¹ = 6-CH3O, Q² = 7-CH3O, R, R_& = H, t.t. 152 153 ’C.

Zlúčenina

17: X = 6-CH₃O, X’ Q¹, Q² =

H, R, R₅

7-CH₃O, X² = H, Q = 5-CH₃O, = H, t.t. 144,5 - 146 ’C.

Zlúčenina	18: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 7-NH2, Q¹, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 123 - 126 “C.
Zlúčenina	19: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H, Q = 7-C1, Q¹, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 187 - 189 C.
Zlúčenina	20: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, R = C₂H₅O, R₅ = H, t.t. 150 - 153 °C.
Zlúčenina	21: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H, Q = H, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, R = CH₃O, R₅ = H, t.t. 138 - 140 “C.
Zlúčenina	22: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹, Q² = H, R = C₂H₅O, R₅ = H, t.t. 140 - 142 °C
Zlúčenina	23: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H, Q = H, Q¹ = 7-CH3O, Q² = 8-CH3O, R = C₂H₅O, R₅ = H, t.t. 161 - 164 “C.
Zlúčenina	24: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = H, Q² = 8-CH₃O, R, R₅ = H, t.t. 159 - 161 °
Zlúčenina	25: X, X¹ = 7-CH3O, X² = 8-CH3O, Q = 6-CH₃O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R5 = H, t.t. 143 - 143,5 “C.
Zlúčenina	26: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹7-CH3O, Q² = 8-CH3O, R, R₅ = H, t.t. 152 - 153 °
Zlúčenina	27: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 7-CH3, Q¹, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 169 - 170 ’C.
Zlúčenina	28: X = 5-C1, X¹, X² = H, Q = 6-CH3O, Q¹ = 7-CH3O, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 161 - 162 ’C.

Zlúčenina 29: X = 6-Cl, X¹, X² = H, Q = 6-CH-jO, Q¹ = 7-CH₃O,

Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 144 - 145 C.

Zlúčenina 30: X = 6-CH-jO, X¹ = 7-CH3O, X² = H, Q = 5-CH3O, Q¹ = 6-CH3O, Q² = H, R, R5 = H, t.t. 138,5 - 139 “C.

Zlúčenina 31: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X² = H, Q = 5-OH, Q¹ =

6- CH₃O, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 221 - 223 ’C.

Zlúčenina 32: X = 5-CH₃, X¹, X² = H, Q = 6-CH₃O, Q¹ =

7- CH₃O, Q² = H, R, R₅ = H, t.t. 173 - 175 ’C.

Zlúčenina	33:	X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O,	X² = H, Q	= H, Q¹ =
		7-CH₃O, Q² = 8-CH₃O, R =	ch₃o, r₅ =	H,
		t.t. 138 - 140 ’C.
Zlúčenina	34:	X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O,	X² = H, Q,	Q¹ = H,

Q² = 8-CH₃O, R, R₅ = H, t.t. 204 - 205 ’C.

Zlúčenina	35:	X	= 6-CH₃O,	X¹ = 7-CH₃O,	X² =	H, Q,	Q¹,
		Q²	= H, R =	ch₃o, r₅ = H	, t.t.	162	- 165 ’C.
Zlúčenina	36:	X	= 6-CH₃O,	X¹ = 7-CH₃O,	X² =	H, Q	= 6-F, Q¹,
		Q²	= H, R =	CH₃O, R₅ = H	, t.t.	155	- 157 ’C.
Zlúčenina	37:	X	= 6-N(CH₃	)₂, X¹, X² =	H, Q =	= 6-CH	₃o, Q¹ =
		7-	ch₃o, q²	= H, R, R₅ =	H, amorfná.
Zlúčenina	38:	X	= 6-CH₃O,	X¹ = 7-CH₃O,	X² =	H, Q	= 6-F, Q¹,
		Q²	= H, R =	CH₃O, R₅ = H	, t.t.	195	- 197 ’C.

Príprava B

Postup podlá príkladu IA sa opakuje s potrebnými látkami za vzniku medziproduktov:

t.t. 241

- 243 “C

Zlúčenina 40: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X^ = H, / \ t.t. 91 Ri Rz N = C2 Hs> O ( CII2 >2 0~ .

“C

Zlúčenina 41: X = 6-CH₃O, X¹ - 7-CH3O, X² = H, R1R₂N

t.t. 149

- 150 °C

Zlúčenina 42: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X^z = H, R-j^N

t.t. 174

- 176 “C

Zlúčenina 44: X = 6-CH₃O, X¹ = 7-CH3O, X² = H, R1R₂N h₂n

t.t. 300 “C

Zlúčenina 45

6-CH₃O, X¹ = 7-CH₃O, X²

Zlúčenina 46

X

= H, R₁R₂N =

t.t. 115 NH, t.t. 85

119 ’C

- 89 °C t

www-<?&

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 až 4 uhlíkovými atómami alebo

X a X¹ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy,

R₁ cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyalkyl, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkyl má 2 až 3 uhlíkové atómy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzodioxan-2-ylmetyl,

R₂ je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo benzyl alebo

R-j_ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria (a) skupinu vzorca kde

Q² je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

Q¹ a Q² spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy,

R je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, m je celé číslo 0 až 2, p je celé číslo 1 až 2,

R₅ je vodík alebo dialkoxybenzyl, kde alkoxy má 1 až

3 uhlíkové atómy a

N/ kde ^R6 j^e pyridylmetoxy, alkoxyalkylénoxy, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkylén má 2 až 3 uhlíkové atómy alebo benzoxazol-2-ylmetyl, (d) oktahydroizoindol-2-yl alebo (e) dekahydroizochinol-2-yl,

R₃ je (a) cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, (b) benzodioxán-2-ylmetyl (c) aralkyl vzorca v

Y <CH₂)_n-U-fikde n je celé číslo 1 alebo 0,

W je kyslík, síra alebo chemická väzba,

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Y je vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fluór, chlór, bróm, hydroxy, benzyloxy, nitro, dimetylamino alebo amino,

Y² je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

Y a Y¹ spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy, (d) aralkyl vzorca kde

R₇ je hydroxy, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo C₆H₅(CH₂)_t-, n je 1 t je celé číslo 1 alebo 0,

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy, (e) pyridylalkyl, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atómy, (f) alkoxyalkyl, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkyl má 2 až 3 uhlíkové atómy, (g) indolylalkyl vzorca kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy, (h) tetrahydronaftalén vzorca kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy, (i) aralkanol vzorca u-ch₂chch₂OH kde

W je kyslík, síra alebo chemická väzba a

Q³ je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, (j) 2,3-dihydro-2-hydroxyinden-l-yl, (k) aracykloalkyl vzorca kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Q³ a Q⁴ jednotlivo predstavujú vodík alebo alkoxy s 1 až

1 až 3 uhlíkové atómy a alkylén má 2 až 3 uhlíkové atómy alebo benzoxazol-2-ylmetyl, (d) oktahydroizoindol-2-yl alebo (e) dekahydroizochinol-2-yl,

R₃ je (a) cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, (b) benzodioxán-2-ylmetyl (c) aralkyl vzorca n-U-flkde n je celé číslo 1 alebo 0,

W je kyslík, síra alebo chemická väzba,

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

Y·*· je vodík, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, chlór, fluór, hydroxy alebo benzyloxy,

Y² je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R₇ je hydroxy, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo C₆H₅(CH₂)_t~, n je 1 t je celé číslo 1 alebo 0,

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

ΟΡkde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

OH u-ch₂chch₂kde

W je kyslík, síra alebo chemická väzba a

Q³ je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, (j) 2,3-dihydro-2-hydroxyindén-l-yl, (k) aracykloalkyl vzorca kde

A je alkylén s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

R₄ je vodík alebo alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo R₃ a R₄ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria (a) tetrahydroizochinolín vzorca kde

Ra λ

Nkde

R_gSO₂Nkde

R-io -N N- .

v_/ kde

1 až 4 uhlíkovými atómami alebo

X a X^spoločne znamenajú etyléndioxy alebo metyléndioxy,

R^ alkoxyalkyl, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkyl má

1. Zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou, kde

X a X^-nezávisle na sebe znamenajú vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, bróm, jód, nitro, amino, alkylamino s 1 až 3 uhlíkovými atómami, (CH₃)₂ ^S+, aminometyl, metylsulf iny1, dialkylaminometyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, metyltio, hydroxymetyl, benzoylamino, kde substituentom je azido, metoxy, metyl, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atómami, 4-metylpiperazino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atómami, fluór alebo chlór,

X² je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s

2. Zlúčenina podía nároku 1, kde X a X¹ jednotlivo znamenajú n , alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X je vodík, a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria jednotku vzorca kde Q¹ je alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík, p je 1 a m je 0, R3 je aralkyl vzorca //-<CH₂>_n-U-flkde Y¹ a Y² znamenajú jednotlivo metoxy, n je o, W je chemická väzba, A je etylén a R₄ je vodík.

3. Zlúčenina podía nároku 2, kde kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 5-hydroxy, Q¹ je 6-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 2-metoxy a Y² je 3-metoxy.

4. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 7-metoxy, Q¹ je 8-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy.

5. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je metoxy, Q je 7-metoxy, Q¹ je 8-metoxy, Q² je Y¹ je 2-metoxy a Y² je 3-metoxy.

6-metoxy, X¹ je 7 vodík, Y je vodík,

6. Zlúčenina podía nároku 2, n ,

7-metoxy, Q a Q sú jednotlivo vodík, Y¹ je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy.

kde X je 6-metoxy, X¹ je Q³ je metoxy, Y je vodík,

Zlúčenina podía nároku 2, kde X je 6-metoxy, X¹ je

Ί2

7-metoxy, Q je 5-metoxy, Q¹ je 6-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy.

8. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je 6-metoxy, X^ je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Q² je vodík, Y je 2-bróm, Y¹ je 4-metoxy a Y² je 5-metoxy.

9. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q¹ je 8-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy.

10. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Q² je vodík, Y je vodík, Y¹ je 3-metoxy a Y² je 4-metoxy.

11. Zlúčenina podía nároku 1, kde X¹ a X² jednotlivo znamenajú vodík, R-^ a R₂ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca ^Q“dz N- ⁷)m Rs kde Q a Q¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými

atómami, Q² je vodík, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík , p je 1, m je 0, R₃ je aralkyl vzorca kde Y² je vodík, n je 0, W je vodík.

je chemická väzba a

A je etylén a

12. Zlúčenina podía nároku 11, kde X je 5-metoxy, 6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 2-chlór a Y^ je vodík.

Q je

13. Zlúčenina podía nároku 11, kde X je 5-chlór, Q je

6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 2-chlór a Y¹ je vodík.

14. Zlúčenina podía nároku 11, kde X je 5-metyl, Q je

6-metoxy, je 7-metoxy, Y je 3-metoxy a Y^ je 4-metoxy.

15. Zlúčenina podía nároku 11, kde X je 6-dimetylamino, Q je

6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

16. Zlúčenina podía nároku 1, kde X a X¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R^ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca kde Q² je vodík, R₅ je vodík, p je 1 až 2,

R₃ je aralkyl vzorca

Y.

(CH₂)_n-U-fiY² kde Y a Y¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Y² je vodík, n je 0, W je chemická väzba, A je etylén a R₄ je vodík.

17. Zlúčenina podía nároku 16, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q a Q¹ jednotlivo znamenajú vodík, p je 1, R je metoxy, m je 0, Y je 2-metoxy a Y¹ je 3-metoxy.

18. Zlúčenina podía nároku 16, kde X je 6-metoxy, X^· je 7-metoxy, Q a Q¹ jednotlivo znamenajú vodík, p je 2, R je vodík, m je 0, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

- 74

19. Zlúčenina podlá nároku 16, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 7-amino, Q¹ je vodík, R je vodík, n je 0, p je 1, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

20. Zlúčenina podlá nároku 1, kde X a X¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R^ a R₂ spolu dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca kde Q a Q¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Q² je vodík, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík, p je 1, m je 0, R₃ je aralkyl vzorca kde Q³ a Q⁴ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R·? je metoxy, n je 1, A je mety lén a R^ je vodík.

21. Zlúčenina podlá nároku 20, kde X je 6-metoxy, X³· je 7-metoxy, Q je 7-metoxy, Q¹ je 8-metoxy, Q³ je 2-metoxy a Q⁴ je 4-metoxy.

22. Zlúčenina podlá nároku 1, kde X¹znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a R₂ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú skupinu vzorca a X² jednotlivo

X² je vodík, R-j^ viazané, tvoria

13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde X je 5-chlór, Q je

6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 2-chlór a Y·¹· je vodík.

14. Zlúčenina podľa nároku 11, kde X je 5-metyl, Q je

6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

15. Zlúčenina podľa nároku 11, kde X je 6-dimetylamino, Q je

6-metoxy, Q¹ je 7-metoxy, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

16. Zlúčenina podlá nároku 1, kde X a X^x jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, Rj a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca kde Q² je vodík, R₅ je vodík, p je 1 až 2,

R₃ je aralkyl vzorca

Y.

(CH₂)_n-U-flr kde Y a Y^ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Y² je vodík, n je 0, W je chemická väzba, A je etylén a R^ je vodík.

17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q a Q¹ jednotlivo znamenajú vodík, p je 1, R je metoxy, m je 0, Y je 2-metoxy a Y¹ je 3-metoxy.

18. Zlúčenina podľa nároku 16, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q a Q¹ jednotlivo znamenajú vodík, p je 2, R je vodík, m je 0, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

- 74 19. Zlúčenina podía nároku 16, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 7-amino, Q¹ je vodík, R je vodík, m je 0, p je 1, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

20. Zlúčenina podía nároku 1, kde X a X¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R·^ a R₂ spolu dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca kde Q a Q¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Q² je vodík, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík, p je 1, m je 0, R-j je aralkyl vzorca n

kde Q³ a Q⁴ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R₇ je metoxy, n je 1, A je metylén a R₄ je vodík.

21.

7-metoxy, 4-metoxy.

Zlúčenina podía nároku 20, kde X je Q je 7-metoxy, Q¹ je 8-metoxy, Q³ je

22. Zlúčenina podía nároku 1, kde X¹znamenajú alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a R₂ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú skupinu vzorca

6-metoxy, X¹ je 2-metoxy a Q⁴ je a X² jednotlivo X² je vodík, Rj viazané, tvoria

- 75 Q

R kde Q¹ a Q² jednotlivo znamenajú vodík, R₅ je vodík, p je 1, m je 0/ ^R3 j^e aralkyl vzorca kde Q³ a Q⁴ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R? je metoxy, n je 1, A je metylén a R₄ je vodík.

23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde X je 6-metoxy, X¹ je 7-metoxy, Q je 6-fluór, R je metoxy, Q³ je 2-metoxy a Q⁴ je 3-metoxy.

24. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X¹ je alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, X² je vodík, R^ a R₂ spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca kde Q a Q¹ jednotlivo znamenajú alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Q² je vodík, p je 1, m je 0, R₃ je aralkyl vzorca

Y

Ý² (CH₂>_n-U-A76 kde Y² je vodík, n je 0, W je chemická väzba, A je etylén a R₄ je vodík.

25. Zlúčenina podlá nároku 24, kde X je 6-chlór, X³ je 7-metoxy, Q je 6 metoxy, Q¹ je 7-metoxy, R a R₅ jednotlivo znamenajú vodík, Y je 3-metoxy a Y¹ je 4-metoxy.

26. Spôsob inhibovania vyžadujúceho takéto ošetrenie, cicavcovi podáva P-glykoproteín podlá nároku 1.

P-glykoproteínu u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa inhibujúci množstvo zlúčeniny

27. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je ludský pacient, trpiaci rakovinou a uvedená zlúčenina sa pacientovi podáva pred podaním, s podaním alebo po podaní protirakovinovo účinného množstva chemoterapeutika.

28. Farmaceutický prostriedok pre podávanie cicavcom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve, inhibujúcom P-glykoproteín, farmaceutický prijateľný nosič a prípadne protirakovinovo účinné množstvo chemoterapeutika.

Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca a jej farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, kde

X a X¹ nezávisle predstavujú vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, bróm, nitro, jód, metylsulfinyl, (CH₃)₂S⁺, amino, alkylamino s 1 až 3 uhlíkovými atómami, metyltio, aminometyl, dialkylaminometyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxymetyl, morfolino, tiomorfolino, piperazino, benzoylamino, substituovaná benzoylamino, kde substituentom je azido, metoxy, metyl, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atómami, 4-metylpiperazino, piperidino, pyrrolidino, dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atómami, fluór alebo chlór,

X² je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxy s

2 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzodioxan-2-ylmetyl,

R₂ je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo benzyl alebo

R^ a R₂ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané,tvoria (a) skupinu vzorca

Y Jp iy N- r₅ X je vodík, alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, hydroxy, alkanoylamino s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atómami, bróm, jód,

chlór, fluór, nitro, morfolino, amino, alkylamino s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo dialkylamino s 2 až 6 uhlíkovými atómami,

Q² je vodík alebo alkoxy s 1 až 3 uhlíkovými atómami, Q¹ a Q² spoločne znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy,

R₅ je vodík alebo dialkoxybenzyl, kde alkoxy má 1 až

3 uhlíkové atómy a

R a R₅ spoločne znamenajú alkylén sl až 3 uhlíkovými atómami, (b) 1,2,3,4-tetrahydro-B-karbol-2-yl alebo (c) piperidino vzorca kde

R_g je pyridylmetoxy, alkoxyalkylénoxy, kde alkoxy má

3 uhlíkovými atómami a

Rg je benzyl, alkoxyalkylénoxy, kde alkoxy má 1 až 3 uhlíkové atómy a alkylén má 2 až 3 uhlíkové atómy alebo alkylsulfónamid vzorca r₉so₂nkde

R_g je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, (c) 3-metyl-3-fenylpiperidino alebo t (d) piperazino vzorca •l.

Rio-N NMe \_/

vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca kde R_x, R₂, X, X¹ a X² majú vyššie uvedený význam, nechá v inertnom rozpúšťadle, obsahujúcom 1 ekvivalent látky, zachycujúcom aminokyselinu, pri teplote 100 až 200 “C reagovať so zlúčeninou vzorca r₃r₄nh v podstate do skončenia reakcie.