PT99415A

PT99415A - Processo para a preparacao de derivados de quinazolina uteis para melhorar a activadede antitumoral

Info

Publication number: PT99415A
Application number: PT99415A
Authority: PT
Inventors: Eric Robert Larson; Takushi Kaneko; Jotham Wadsworth Coe; Anton Franz Fliri
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-11-04
Publication date: 1992-09-30
Also published as: DE69111077T2; EP0556310A1; AU9059291A; NO931635L; KR930702292A; CA2095213A1; YU47993B; DK0556310T3; FI932032A0; DE69111077D1; HU9301314D0; ES2074867T3; MX9101913A; ZA918767B; SK400992A3; WO1992007844A1; EP0556310B1; BR9107070A; CN1061411A; AU644035B2

Description

Fundamentos do Invento

Este invento relaciona-se com 2,4-diaminoquinazolinas e com a sua utilização como sensibilizadores das células tumorais em relação aos agentes anticancro.

Na quimioterapia do cancro a eficácia das drogas anticancro é frequentemente limitada pela resistência das células tumorais. Alguns tumores tais como os do colon, pancreas, rim e fígado são geralmente inatamente resistentes, e outros tumores que respondem ao tratamento frequentemente desenvolvem resistência no decurso da quimioterapia. Os fenómenos da resistência a múltiplas drogas (MDR) é caracterizada pela resistência cruzada das células do tumor a drogas estruturalmente não relacionadas. As drogas que são alvo de resistência incluem adriamicina, daunomicina, vinblastina, vincristina, actinomicina D e etoposi-do. As células de resistência estão frequentemente associadas a uma superexpressão do gene rodrl. 0 produto deste gene é uma família de fosfoglicoproteinas trans-membranares 140-220 kd (p-glicoproteina) que funciona como uma bomba de efluxo dependente do ATP. Assim, foi postulado que este mecanismo de efluxo mantém o nível intracelular da droga anticancro baixo, permitindo que as células do tumor sobrevivam.

Nos últimos anos várias substancias tais como verapamil, nifedipina e diltiasem foram usadas em sistemas experimentais in vitro a fim de fazer a reversão dos fenómenos MDR. Mais recentemente alguns destes agentes foram testados clínicamente como agentes que fazem a reversão de MDR. Foi observada pouca eficácia com verapamil ou trifluoroperazina. Assim, existe uma nessidade de encontrar um agente que faça a reversão de MDR. \ Λ

As 2,4-diaminoquinazolinas são preparadas por métodos conhecidos utilizando 2,4-dicloroquinazolinas CPostovskii and Goncharova, Zh. Obshch. Khim. . 32., 3323 (1962)1. Curd et al. (jL_

Chem. Soc. . 1947, 775) referiram a síntese de 2,4-dicloroquinazo-linas a partir da correspondente 2,4(1H, 3H)quinazolinediona. A Wellcome Foundation apresenta 2,4-diaminoquinazolinas com a estrutura geral D como agentes antibacterianos [GB Patent 806772 (1958)1. Hess [US 3.511.836 (1970)1 patentearam compostos das estruturas E, F e G como agentes antihipertensores. Wijbe [GB patent 1.390.014 (1975)1 patenteou um processo para compostos da estrutura H e estes compostos são reivindicados como sendo antibacterianos. Lacefield [US patent 3.956.495 (1976)1 descreve compostos da fórmula geral I como agentes antitrombóticos. Crenshaw [US patent 4.098.788 (1978)1 patenteou um processo para a produção de compostos da fórmula J. Hess [European Patent 0.028.473 (1981)1 descreve 2,4-diaminoquinazolinas da fórmula K substituídas com cloro e alcoxi. Ife et al. descrevem compostos com a estrutura geral L como inibidores da secreção do ácido gástrico [WQ 89/0527 (1989)1. Compostos das estruturas M e N foram publicados como sendo inibidores da fosfodiesterase [Miller, J. Med. Chem,·., 2£L, 12 (1985)1. Richter et al. publicaram compostos da estrutura 0 como inibidores da reductase dihidrofolato ΓJ. Med, Chem. T 12., 943 (1974)1. Na pesquisa de compostos com activi-dade herbicida Miki et al. referiram a síntese de 2,4-dialquil-aminoquinazolinas (P) (Chem. Pharm. Buli. 30. 2313 (1982)1.

Verificou-se que a arilazidoprazosin (Q) se liga a P-glicoprotei-na [Safa et al., Biochero. Biot>hys. Res. Comm. 166. 259 (1990)1.

Q ' * ' /? * V τ

Sumário do Inventa

Os compostos do presente invento têm a fórmula

I ou são seus sais de adicção de ácido farmacêuticamente aceitáveis onde X e são cada ura deles hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono, iodo, bromo, nitro, cloro, fluoro, metiltio, amino, alquilamino de um a três átomos de carbono, metilsulfini- lo, aminometilo, (CH0),-,S , dialquilaminometil com três a sete átomos de carbono, hidroximetilo, morfolino, tiomorfolino, benzoilamino, bensoilamino substituído em que o referido substi- tuinte é asido, metoxi, metilo, fluoro, cloro ou trifluorometilo, aleanoilamino tendo dois a quatro átomos de carbono, 4-metilpipe- razino, piperazino, piperidino, pirrolidino, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono ou alcoxi de um a quatro átomos de 9 carbono; X1" é hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono ou alcoxi de um a quatro átomos de carbono; X e em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi; é alquilo tendo um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo de três a sete átomos de carbono, alcoxialquilo tendo o referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo dois a três átomos de carbono ou benzodioxan-2-ilmetilo; R0 é hidrogénio, alquilo de um

Ck a oito átomos de carbono ou benzilo; e Rg quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam (a) uma porção da fórmula

Q

N- em que Q é hidrogénio, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcanoilamino tendo dois a quatro átomos de carbono, alquilo tendo um a três átomos de carbono, bromo, iodo, fluoro, cloro, nitro, amino, morfolino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, Q1 é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquilo tendo um a três átomos de carbono ou alcoxi tendo um a três átomos de 2 carbono e Q é hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de 1 2 carbono, Q e Q em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, R é hidrogénio, alquilo tendo um a quatro átomos de carbono ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono, ia é um número inteiro de 0-2, e é um número inteiro de 1-2. Rg é hidrogénio ou dialco-xibenailo tendo o referido alcoxi um a três átomos de carbono e R e Εκ em conjunto são alquileno tendo um a três átomos de carbono, (b) 1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbol-2-ilo, (c) piperidino da fórmula

em que Rg é piridilmetoxi, alcoxialquileneoxi tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquileno de dois a três átomos de carbono ou benzaxol-2-ilmetilo (d) actahidroisoindol-2-ilo ou (e) decahidroisoquinol-2-ilo; 1 1

% é / (a) cicloalquilo tendo três a sete átomos de carbono/ (b) benzodioxan-2-ilmetilo, (c) aralquilo da fórmula

CCH2)n-U-R- em que n. é um número inteiro de 1 ou 0, W é 0, S ou uma ligação

química, A é um alquileno tendo um a quatro átomos de carbono, Y é hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, 1 benziloxi, nitro, dimetilamino ou amino, Y é hidrogénio, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, cloro, fluoro, hidroxi ou

O benziloxi,· Y4* ê hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e Y e Y* em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi. (d) aralquilo da fórmula

n era qué ê hidroxi,'alcoxi tendo ura à tíês átomos de carbono ou C-Hr(CH0).-, n. é 1, í é um número inteiro de 0 ou 1, A é alquile- D 5 ώ v 3 4 no tendo um a quatro átomos de carbono, Q e Q são cada um deles 3 4 hidrogénio ou alcoxi tendo ura a três átornos de carbono e Q e Q em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, íe) piridilalquilo tendo o referido alquilo de um a quatro átomos de carbono, 18 -

(f) alcoxialquilo tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo dois a três átomos de carbono, (g) indolilalquilo da fórmula

3 4 em que A é alquileno tendo um a quatro átomos, Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e 3 4 Q e Q em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, (h) tetrahidronaftaleno da fórmula

Q

fl- Q1 2 3 4

em que A é alquileno tendo um a quatro átomos de carbono, Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de 3 4 carbono e Q e Q em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, (i) aralcanol da fórmula

OHu-ch2chch2- 1 em que W é 0, S ou uma ligação química e Q é hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono, (j) 2,3-dihidro-2-hidroxiinden-1-ilo, 2 QO aracicloalquilo da fórmula 11 - i ?

3 4 em que A é alquileno tendo um a quatro átomos de carbono, Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e e em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, (1) indeno da fórmula -a3 Q4 3 4 em que Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a 3 4 três átomos de carbono e Q e Q em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, (m) naftilo ou

Cn) l-metilpirrol-2-ilo;

Rd é hidrogénio ou alquilo tendo um a oito átomos de carbono, e Rg e R^ quando tomados em conjunto com o átomos de azoto ao qual estão ligados formam (a) uma tetrahidro isoquinolina da fórmula Q3- d4

3 4 em que Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a

3 A três átomos de carbono e Q e Qí em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, (b> piperidino da fórmula R8- N- em que Rg é benzilo, alcoxialquileneoxi tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquileno dois a três átomos de carbono ou alquil sulfonamida da fórmula I r,so2n- em que Rg é alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono, (c) 3-metil-3-fenilpiperidino ou (d) piperasino da fórmula R10 -N N- em que R^g é hidrogénio, átomos de carbono, acilo hidroxialcoxi carbonilo furoilo, benzoxazol-2-ilo alcoxicarbonilo tendo de tendo um a seis átomos tendo três a seis átomos dois a seis de carbono, de carbono, pirimid-2-ilo ou benzodioxan-2-carbo- nilo.

Um grupo preferido de compostos é constituído por aqueles em que Xe X^ são cada um deles alcoxi com um a quatro átomos de carbono, X2 é hidrogénio, R^ e R2 quando tomados em 13

conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula

Q >V) R* Q' m

em que Q* é alcoxi de um a três átomos de carbono, R e Rg são cada um deles hidrogénio, a é 1, m é 0, Rj é aralquilo da fórmula Y.

Y Y2 CCH2)n-W-fi-

1 2 em que Y e Y são cada um deles metoxi, ué 0, W é uma ligação química, A é etileno e R, é hidrogénio, Especialmente preferidos 4 1

neste grupo são os compostos onde X é 8-metoxi, X é 7-metoxi, Q 12 1 é 5-hidroxi, Q é 6-metoxi, Q é hidrogénio, Y é 2-metoxi e Y,, é 1 3- metoxi, onde X é 6-metoxi, X é 7-metoxi, Q é 6-metoxi, Q è 9 12 7- metoxi, Q° é hidrogénio, Y é hidrogénio, Y é 3-metoxi e Y é 4- metoxi, onde X é 6-raetoxi, X1 é 7-metoxi, Q é 7-metoxi, Q1 é 8- metoxi, Q é hidrogénio, Y é hidrogénio, Y é 2-metoxi e Y é 1 2 3- metoxi, onde X é 6-metoxi, X é 7-metoxi, Q e Q são cada um deles hidrogénio, Q* é 6-metoxi, Y é hidrogénio, Y* é 3-metoxi e O 11

Y* é 4-raetoxi, onde X é 6-metoxi, X é 7-metoxi, Q é 5-metoxi, Q o 12 é 6-metoxi, Q4' é hidrogénio, Y é hidrogénio, Y é 3-metoxi e Y é 4- metoxi, onde X é 6-metoxi, é 7-metoxi, Q é 6-metoxi, é 7-metoxi, Q!" é hidrogénio, Y é 2-bromo, Y é 4-metoxi e Y é - 14 - * ί

5-metoxi, onde X e 6-metoxi, X1 e 7-metoxi, Q e 6-metoxi, Q e 2 12 8-metoxi, Q é hidrogénio, Y é hidrogénio, Y é 3-metoxi e Y é 4-metoxi e onde X é 6-metoxi, X* é 7-metoxi, Q é 7-metoxi, é „ , . - , . , - . V1 ' o + · v-2 é 4-metoxi.

8-metoxi, Q e hidrogénio, Y e 3-metoxi e Y

Um segundo grupo de compostos preferidos é constituído 1 2 por aqueles em que X e X são cada um deles hidrogénio, R^ e R£ quando tomados em conjunto com o átomo, de aaoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula

Q1-- |f N- α

Rr

I onde Q e Q são cada um deles alcoxi com um a tres átomos de carbono, é hidrogénio, R e R^ são cada um deles hidrogénio, b. é 1, té 0, R, é aralquilo da fórmula

<CH2)n-U-G- onde Y^ é hidrogénio, n é 0, W é uma ligação química e A é etileno e R, é hidrogénio. Especialmente preferidos neste grupo 4 1 são compostos onde W é 5-metoxi, Q é 6-metoxi, Q é 7-metoxi, Y é 2-cloro e Y^ é hidrogénio, onde X é 5-cloro, Q é 6-metoxi, Q* é 7-metoxi, Y é 2-cloro e Y^· é hidrogénio, onde X é 5-metilo, Q é 6-metoxi, é 7-metoxi, Y é 3-metoxi e Y^ é 4-metoxi e onde X é e 6-dimetilamino, Q é 6-metoxi, é 7-metoxi, Y é 3-metoxi e Y* 4-metoxi. 15

Um terceiro grupo de compostos preferidos é .constituído por aqueles em que X e X^ são cada um deles alcoxi com um a 9 quatro átomos de carbono, X1' é hidrogénio, R^ e Rg quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula

2 onde Q é hidrogénio, R5 é hidrogénio, a é 1-2, R3 é aralquilo da fórmula ; <1Y2 onde Y e são cada um deles alcoxi de um a três átomos de

O carbono, Y é hidrogénio, a é 0, W é uma ligação química, A e etileno e R. é hidrogénio. Especialraente preferidos neste grupo ^ 11 são compostos onde X é 6-metoxi, X é 7-metoxi, Q e Q são cada

um deles hidrogénio, pé 1, Ré metoxi, m é 0, Y é 2-metoxi e Y é 3-metoxi, onde X é 6-metoxi, X1 é 7-metoxi, Q e Q1 são cada um

deles hidrogénio, p é 2, Ré hidrogénio, i é 1, Y é 3-metoxi e Y 1 i é 4-metoxi e onde X é 6-metoxi, X é 7-metoxi, Q é 7-lmino, Q e hidrogénio, R é hidrogénio, hl é 0, p é 1, Y é 3-metoxi e Y^ é 4-metoxi.

V

Um quarto grupo de compostos é constituído por aqueles em que X e X* são cada um deles alcoxi com um a quatro átomos de carbono, R^ e Rg quando tomados em conjunto com o átomo de asotto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula

de E. onde Q e Gr são cada um deles alcoxi com ura a três átomos carbono, é hidrogénio, E e R- são cada um deles hidrogénio,

O é 1, m é 0, Rg ê aralquilo da fórmula 0.1 a4·

CH-(fl) n 3 4 onde Q* e Q são cada um deles alcoxi de um a três átomos de carbono, R^ é metoxi, n é 1, A é metileno e R4 é hidrogénio.

Especialmente preferidos neste grupo são os compostos em que X é

1 3 6-metoxi, X é 7-raetoxi, Q é 6-fluoro, R é metoxi, Q é 2-metoxi 4 e Q é 3-metoxi.

Um quinto grupo de compostos preferidos é constituído por aqueles em que X^ é alcoxi de ura a quatro átomos de carbono, X^ é hidrogénio, R^ e Rg quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula

onde Q e Q são cada um .deles alcoxi de um a três átomos de 2 carbono, Q é hidrogénio, e é 1, a é 8, é aralquilo da fórmula

o onde Y é hidrogénio, n é 0, W é uma ligação química, A é etileno e R4 é hidrogénio. Especialmente preferido neste grupo é o 4 1 1 composto onde X é 6-cloro, X é 7-metoxi, Q é 6-metoxi, Q e 7-metoxi, R e R^ são cada um deles hidrogénio, Y é 3-metoxi e Y^ é 4-metoxi. 0 presente invento também inclui um método para inibir uma P-glicoproteina num mamífero necessitado desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade inibidora de P-glicoproteina de um composto da fórmula I. Preferido é o método em que o mamífero é um paciente humano sofrendo de cancro e o referido composto é administrado antes, com ou após a administração ao referido ser humano de uma quantidade antican-cro eficaz de um agente quimioterapêutico. Ê também incluída uma composição farmacêutica para administração a um mamífero que compreende uma quantidade inibidora de P-glicoproteina de um composto da fórmula I, um veículo farmacêuticamente aceitável e, facultativamente, uma quantidade eficas anticancro de um agente quimioterapêutico.

Tal como foi préviamente indicado, os compostos da fórmula I formam sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis. Os referidos sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis incluem, mas ' não se limitam aos que são formados com HC1, HBr, HN03, H2S04, H3P04, CHgSOgH, p-CHgCg^SOgH, CHgCOgH, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleico e ácido succínico. No caso dos compostos da fórmula (I) que contêm um outro azoto básico, será, evidentemente, possível formar sais de adição de diácido (por exemplo, o diclorohidreto) assim como o sal de adição de monoácido usual.

Tal como será reconhecido por qualquer especialista nesta técnica, os compostos da fórmula I tem o potencial para conterem átomos de carbono assimétricos. Todos estes isómeros potenciais são considerados como abrangidos pelo âmbito do presente invento.

As expressões '‘alquilo" e "alquileno" pretendem abranger membros de cadeia tanto linear como ramificada.

Descricão Detalhada do Invento

Compostos do presente invento são preparados com a reacção de uma 2,4-dicloroquinazolina com um equivalente de uma amina apropriada, R^RgNH, seguindo-se a reacção do produto, um derivado de 2-cloro-4-aminoquinazolina, com um segundo equivalente de uma amina apropriada, R3R4NH.

Numa descrição mais detalhada do processo, um equivalente molar de uma 2,4-dicloroquinazolina substituída facultativamente e um equivalente molar de um agente de limpeza amino ácido terciário, tal como trietilamina, N-metilmorfolina ou dietilisopropilamina e um equivalente molar de urna amina, R-.R^NH são combinados num solvente anidro tal como dimetilacetamida, dioxano ou N-metil-2-pirrolidona e mantidos a de 0°C a cerca de 25°C durante um período de 1 a 48 horas. A mistura da reacção pode ser filtrada e o filtrado concentrado até à secura in vácuo., ou a mistura da reacção pode ser arrefecida bruscamente em água e o produto intermediário ou filtrado ou extraido com um solvente não miscível com a água tal como cloreto de metileno ou acetato de etilo. A remoção do solvente de extracção proporciona o produto desejado. Frequentemente, o produto residual pode ser induzido a cristalizar por trituração com um solvente orgânico, e ainda purificado por recristalização ou por cromatografia de coluna. 0 segundo passo da sequência que leva aos produtos do presente invento consiste na combinação de um equivalente molar da 2-cloro-4-aminoquinazolina com ou dois equivalentes molares de uma amina, RgR^NH, ou um equivalente da referida amina e um equivalente de um agente de limpeza amino ácido terciário tal como foi atrás descrito num solvente de reacção inerte tal como etoxietoxietanol, butanol, álcool amílico ou ciclohexanol durante um período de tempo de 5 minutos a várias horas a temperaturas de reacção de 100-200°C. A mistura da reacção pode ser arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com uma solução 1-E de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico para dar origem a um precipitado do produto desejado sob a forma de sal clorohidreto. Outros ácidos darão origem aos correspondentes sais de adição de ácido. Em casos em que o sal de adição de ácido não precipita o produto X'· base livre pode ser isolado por cromatografia do material crú sobre gel de sílica usando um eluente tal como clorofórmio, acetato de etilo, éter dietílico, metanol, cloreto de metileno, etanol ou suas misturas e subsequentemente convertido no produto sal de adição de ácido. Os produtos são isolados por remoção dos solventes de eluição in. vacuo. A purificação do produto pode ser realizada por recristalização. A produção da base livre a partir de um sal de adição de ácido pode ser realizada rápidamente por tratamento de uma solução ou suspensão aquosa do sal com pelo menos um equivalente de uma base orgânica ou inorgânica seguindo-se extracção do produto base livre com um solvente não miscível com a água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno. A remoção do solvente dá origem à base desejada.

Compostos da fórmula I são inibidores das funções da P-glicoproteina, particularmente proteina mdr 1 humana ou P-gli-coproteina afim e proteínas associadas da membrana que se encontram participando no transporte de xenobióticos ou proteínas através das membranas por exemplo, membranas celulares de origem eucariótica e procariótica por exemplo, pmfdr, não sendo contudo exclusivos ou restringidos a estes exemplos.

Compostos incluídos na fórmula geral I são úteis em combinação com agentes quimioterapêuticos do cancro, malária, infecções a vírus tais como SIDA, na terapêutica do síndroma do choque séptico ou inflamação e podem ser úteis para melhorar a penetração nos tecidos de drogas quando a penetração destes xenobióticos é limitada devido à presença de P-glicoproteina ou de proteínas funcionais relacionadas com a P-glicoproteina. Os compostos da fórmula I aumentam a actividade/eficácia da adriami-cina, daunomicina, etoposido, congéneres da epipodofilotoxina, 21 -

antibióticos actinoraicina D, emetina, vincristina, vinblastina, cloroquina, antraciclina e de drogas que se relacionam estrutu-ralmente e funcionalmente com os exemplos atrás mencionados, em particular quando a actividade destas drogas revelou ser limitada devido à presença e função da P-glicoproteina, por exemplo proteina 1 mdr humana ou proteinas relacionadas com a P-glicoproteina.

Os compostos do presente invento são avaliados como potenciadores de agentes quimioterapêuticos usando ura Ensaio de Retenção de Droga Celular. Este ensaio tem como finalidade estudar o efeito de compostos sobre a retenção celular de droga marcada com rádio. Neste caso é medida a retenção de 14C-adriami-cina por células de carcinoma humano KBVI resistentes a multidro-gas.

Como rotina as células KBVI são feitas crescer em cultura de tecidos como monocamadas em meio de glucose com elevado teor de DMEM contendo 1 ug/ml de vinblastina em soro fetal de vitelo inactivado pelo calor e suplementado com Glutami-na, Pen-Strep e Garamicina. 0 protocolo do ensaio (descrito mais abaixo) deve ser aplicável, com pequenas modificações, a uma ampla gama de linhagens celulares feitas crescer em cultura de tecidos.

Protocolo do Ensaio: (1) Placas de cultura de tecidos com 6 recipientes para replica-ção de sementes, com 1,2 x 10E6 células por 2 ml por recipiente na ausência de Vinblastina; (2) Incubar 24 horas a 37 graus em incubador humidificado (5% c<V; 22 -

\* V (3) Separar por aspiração os meios usados e recobrir monocamadas com 2 ml/recipiente de meio fresco que tenha 2 uM de Adriamicina (2 uM de Adriamicina não marcada + 20.000 cpm de 14C-Adr) e o agente do teste em concentrações variando entre 0 e 100 uM; (4) A seguir à incubação durante 3 horas a 37 graus em incubador humidificado, remover os meios e lavar as monocamadas duas vezes com 2 ml de solução salina tamponada arrefecida com gelo;

(5) Separar as monocamadas usando 0,5 ml de tripsina/EDTA, recolher as células separadas e transferir para recipiente de cintilação. Lavar os recipientes uma vez com 0,5 ml de solução salina tamponada e adicionar a alguns recipientes contendo células; (6) Adicionar 5 ml de fluido de cintilação Beckman Ready-Safe ao recipiente, submeter a vórtice e determinar a radioactividade por amostra usando ura contador de cintilação (10 minutos por amostra); (7) Para controlo de fundo: pré-incubar as monocamadas a 4 graus durante 5 minutos e era seguida remover os meios e adicionar meios arrefecidos com gelo frescos contendo Adr (ver Passo 3). A seguir a incubação durante 3 horas a 4 graus remover os meios e lavar as monocamadas duas veses com 2 ml de solução salina tamponada arrefecida com gelo, e em seguida continuar como no passo 5;

(8) Os resultados são expressos como valores T/C e ED3x tal como é definido raais abaixo; T/C = prnoles Adr por células 10E6 tratadas com agente do tes-te/pmoles Adr por células não tratadas 10E6 ED3x = concentração do agente do teste que produz um aumento de 3

veses na acumulação celular de Adr marcado com rádio, isto é T/C — Cálculos: cpm específico = [cpm amostra - cpm de fundo] Actividade específica = [cpm/conc. total de Adr] prnoles Adr = [cpm específico/actividade específica] pmoles Adr por células 10E6 = C(pmoles Adr por recipiente/número de células por recipiente) x células 10E6]

Tal como foi préviamente mencionado compostos do presente invento e seus sais são úteis na potenciação de efeitos anticancro dos agentes quimioterapêuticos. Esses agentes podem incluir adriamicina, daunomicina, aclacinomicina A, actinomicina A, actinomicina C, actinomicina D, mitramicina, toioraicina, vinblastina, maitansina, bruceantina, homoharintonina, anguidina, neocarcinoestatina, mitomicina C e antramicina.

Os compostos do presente invento podem ser administrados com, 24 horas antes ou até 72 após a administração dos agentes quimioterapêutieos. Quando administrados com os referidos agentes, eles podem ser tomados ou separadamente ou coadministra-dos na mesma formulação.

Os compostos do presente invento quer tomados separadamente quer em combinação com um agente anti-cancro, são geralmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da fórmula I e facultativamente um agente quimioterapêutico, juntamente com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Essas composições são geralmente formuladas de um modo convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos como seja apropriado para o modo desejado de administração: para administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, suspensões, grânulos, pós, etc. , e, para administração parentérica, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis, etc.

Para utilização na potenciação de agentes anti-cancro num mamífero, incluindo o ser humano, um composto da fórmula I é administrado numa quantidade de cerca de 0,5-100 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Oma variação da dosagem raais preferida é de 2-50 mg/kg/dia, embora em casos particulares, de acordo com a opinião do médico assistente, possam ser requeridas doses para além destes limites. A via de administração preferida é geralmente a oral, mas a administração parentérica (por exemplo intramuscular, intravenosa, intradermica) será preferida em casos especiais, por exemplo, quando a absorção oral está comprometida pela doença ou quando o paciente é incapaz de engolir. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem, mas não é limitado aos seus detalhes ou âmbito. EXEMELCL.!.

Clorohidreto de 2-(N-metil-3,4-dimetoxifenetilamino)-4-(1,2,3,4--tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinol-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (I: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH30; X2 = H; = 6,7 (CH30>2-1,2,3,4- -tetrahidroisoquinol-2-il; = 3,4(CHgCDgfenetilo; e R^ = CHg) A. 2-cloro-4- (1.2.3.4-tetrahidro-6 ·7-άι;πΗ^οχίΐ3θοηΐηο1-2-11)-6.7- -din)eta.xiq.uinasolina A 26,58 g de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina e 20,39 g de trietilamina em 250 ml de dimetilacetamida quente foram adicionados 23,1 g de 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiiso-quinolina em 300 ml de dimetilacetamida seca e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente com exclusão de humidade durante 16 horas. 0 precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado até à secura sob pressão reduzida. 0 produto residual foi recristalizado a partir de metanol, 40,6 g, p. f„ 183-186°C, * # 25

E- C.Lor-O.hidretQ_ds_2- (N-roetil-3.4-dimetoxifenetilamino)-4- - (l,.2 ..3,4--tetrahidro-6.7-dimetoxiisoguinol-2-il)-6.7-dimetoxiqui- na.S-Q.llna.

Oma mistura de 840 mg do produto do Exemplo IA e 1,28 g de N-metil-3,4-dimetoxifenetilamina em 1 ml de etoxietoxietanol foi agitada sob uma atmosfera inerte durante 1 hora a 150°C. A mistura da reacção fõi arrefecida à temperatura ambiente e feita passar através de uma coluna embalada com 30 g de gel de sílica sob uma pressão de 2,5 atmosferas de azoto com 500 ml de clorofórmio. 0 produto foi eluido com 2% (V:V) de metanol em clorofórmio. A fracção contendo o produto (Rf =,47 10% metanol em clorofórmio sobre sílica) foi concentrada in. vacuo e o resíduo crú foi cristalizado a partir de ácido clorídrico IR em metanol-água (1:1, V:V), 271 mg, p.f. 190-192°C, M+ = 575.40. EXEMPLOS 2-71

Utilizando o processo do Exemplo 1 e começando com os reagentes de partida apropriados, foram preparados os compostos que se seguem sob a forma do seu sal clorohidreto a não ser que indicado de um modo diferente:

Exemplo 2: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH3O; Q2 = H; A = -(CHgJg-;. W = (-); a = 0; Y = 3-CHgO; Y1 = 4-CHgO e Y2 = H; p.f. 194-195°C, M+ 560.20.

Exemplo 3: X = 6-CH30; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R, R4> R5 = H; Q, Q1, Q2 = Η; A = -(CH2>2-; W = (->; a = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH30; e Y2 = H; p.f. 185-186®C, M+ 500.30.

Exemplo 4: X = 6-C9Hf-0; £* Ο Λ X1 = 7-C2H50; X2 = H; R, R4. R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7 -CH30; QT ZL H; A = -(CHo)o-; 4 Lt 0 W = (- ); i a = 0; Y = 3 -CB -3O; ; Y1 = 4-CHgO; e 1 = H; p. f. 121- -122°C, M* 588 .30. Exemplo 6-CHoO; 93 5: Q1 X = = 7 6-CHgO; -CHgO; Q2 X1 H; X 7-GHgO; X2 = H; R A = -(CH2)2-; W = 1 (- B4' % ); a = = H; 0; Y, Q = Y1 e Y“ = H; : p. f. 219-226° c, M 500. 20. Exemplo 6: X = 6-CHo0; O X1 _ r Γ-CHgO; X2 = H; R, 1* ’ Ri = H; Q, Q1, Q. = H; A JL cch2)2-, V? - (->; a = 0; Y, Y1 e Y = H; P.f. 199-201 °c, M 440.20.

Exemplo 7: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, R& = H; Q, Q1, Q2 = H; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y = 2-CHgO; Y1 e Y2 = H; p.f. 140-142°C, M+ 471.00.

Exemplo 8: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R& = H; Q = e-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CH2)9-; W = (-); a = 0; Y = 2-CHgO; Y1 e Y2 = H; p.f. 232,5-234°C, W 531.00.

Exemplo 9: X= 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 : H; R, E4, R& = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -CH2CH(CH3)-; W = 0; a = 1; Y, Y1 e Y2 = H; p.f.’ 105-107°C, M+ 545.00. 7-CHgO-; Qr = Η; A = -(CH,^-; W = O; a = 0; Y = 2-1; YA = 4-1; e Y2 = 6-1; p.f. 175-180°C, W 894.90. Exemplo 11: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R^, Rg = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A =’-(CHg)*-; W = (-); a = 0; Y = 4-CH30; Y1 e Y2 = H; p.f. 113-115,5°C, Ά 531.00. A3

Exemplo 10: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-CHo0; Q1 - 17 nTT - 27

Exemplo 12: X= 6-CHgO; X1 = 7-GH30; X2 = H; R, R4> Rg = H; Q, Q2 = H; A = -(CH2)2-; W = (-); n. = 0; Y = 4-CH30; Y1 e Y2 = p.f. 204-205°C, M4 471.00.

Exemplo 13: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4> Rg = H; 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; Δ = -CCHg)2-; W = (-); a = 0; 2-C1; Y1 e Y2 = H; p.f. 130-132,5°C, frf 535.00.

Exemplo 14: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4> Rg = H; Q = 6- CHgO; Q1 = 7-CH3Q-,"Q2 = Η; Δ =’-(CH2)2~; W = (-); a = 0; Y = >

Hi Q = Y = 3- CH30; Y1 = 4-CHoO; e Y2 = 5-CH30; p.f. 217-218°C, M+ 591.00.

Exemplo 15; X, X, X2 = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7- CHgO; Q2 = Η; A = -(CHgJg-; W = (-); η _ 0; y - 3_CH30; γ1 = 4- CH3O; e Y2 = H; p.f. 108-109,5 (base livre),’ 501.3.’

Exemplo 16: X, x1, χ2 = H; R, R4, R& = H; Q, Q1, Q2 = Η; A = -(CH2)2~; W = (-); a = 0; Y = 3-CHgO; Y1 = 4-CH30; e Y2 = H; p.f. 123,5-124,5 (base livre), M+ 441.20.

Exemplo 17: X = 6-CH3O; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; Δ = -(CHgJg-; W = S; a = 1; Y, Y1 e Y2 = H; p.f. 112-114°C, M+ 533.2.

Exemplo 18: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 =H; R, R4, Rg =H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CH^-; W = (-); a = 0; Y = 4-N02; Y1 e Y2 = H; p.f. 210-213°C, M+ 546.3.

Exemplo 19: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R^, Rg = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH3O; Q2 = Η; A = -(CH2>2-; W = (-); a = =; Y = 2-CHgO; Y1 = 3-CH3oT e Y2 = H; p.f. 108-111°C, M* 561.00.

Exemplo 20: X = 6-CH oO; Ο λ X1 = 7- -CHgO; X2 = H; R, E4· E5 = H; Q = 6-GH3O; 3-CHgO; Q1 γ 1 = 7-CH30; = 5-CH30; Q2 e = H; 1 2 r = H; 4 k - -(CH2)2-; W p.f.234-235°C, M+ (-); 561. a. = 40. 0; Y = Exemplo 21: X = 6-CH :„o; X1 = 7- -CHgO; ΧΔ = H; B, e4, % = H; Q. = e-CHgO; Q1 = 7-CH3O; Q2 = Η; A = -(CH2)2-; W = (-); ; a = 0; ; Y = 4-C1; < 3 Y1 e Y2 = H; i p. .f.111-113 ;°C, M+ 535.30. 28

Exemplo 22: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4> R>5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A =’_(CH2)2-; W = (-); ii = 0; Y = 2- CHgO; Y1 = 5-CHgO; e Y2 = H; p.f. 201-203°C, M+ 561.40. Exemplo 23: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R. R4, R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; α2 = Η; A = -(CHgJg-; W = (-); el = 0ϊ Y = 4-CH3; e Y1 e Y2 = H; p.f. 230-323°C, M+ 515.4. Exemplo 24: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = 8-CHgO; R, R4, R5 = H; Q; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; A = W = (-); a = 0; X = S-CHgO^Y1 = 4-CHgO; e Y2 = H; p.f. 180-182°C, M+ 591.10. Exemplo 25: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; A = W = (-); a = 0; Y = 4-CH2H50; Y1 e Y2' = H; p.f. 105-210°C, M* 545.00. Exemplo 26: X = 6-CHgOj X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R& = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A ="-(GHg>2-; W = (-); a = O; Y = 3- CHgOj Y1 e Y2 = H; p.f. 109-111°C, n 531.00. Exemplo 27: X = 6-CHgO^ X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R& = H; Q = 6-CHnO; Q = 7-CHr,0; = Η; A = -(CHo)0-í ώ ώ

W = (->; a = 05 Y = 2-Br; Yx = 4-CHgO; e Y~ = 5-CHgO; p.f. 176-179°C, M+ 641. 10. Exemplo 28: X, X1, X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R, R4, R5 = Η; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y = 2-CHgO; Y1 = 3-CHgO; e Y2 = H; p.f. 208-209°C, M+ 501.10. Exemplo 29: X z 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R& = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = -(CH^-; W = (-); a = 0; Y = 3-C1; Y1 = 4-C1; e Y2 = H; p.f. 135-138°C, M+ 569.30. Exemplo 30: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R, R4 = H; Rg = 3.4-(CHo0)CLÍLCiL · Λ - 0 ntt Λ· - 17 ^ ^2

W 4-(CH30)C6H3CH2-; Q = 6-CHgO; QA = 7-CHgO; Q = H; A = = (->; n = 0; Y = 3-CHnO; Y1 = 4-CR.O; e Y2 = H; p.f. 156-159°C, M 711.40.

Exemplo 31: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, R& = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = -(CH2)2~; W = 0; a = 0; Y = 2-C1; Y1 e Y2 = H; p.f. 126,5-128°C, M+ 535.00. 29 >

Exemplo 32: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CHgJg-; W = 0; a = 0; Y 4-C1; Y1 e Y2 = H; p.f. 218-219°C, M+ 535.00. Exemplo 33: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; A = -(CHgJg-; 4-C1; Y1 e Y2 = H; p.f. 120-122°C, M+ 551.30. Exemplo 34: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R^ 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y + Y' = 3,4-CH2OCH2-; e Y2 = H; p.f. 231,5-233°C, M+ 545.30. Exemplo 35: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; A = -(CHgJgi W = O; a = 0; 1 4-CH30; Y1 e Y2 = H; p.f. 115-119°C, M* 547.30. Exemplo 36: X = 6-CH.O; X1 = 7-CH.O; X2 = Η; R, R„, RK = H; Q ,1 _ γτ „ττ Λ2 2 4 5 ’ Bs = H; Q — 0; a = 0; Y S4 ’ R5 = H; Q r 0; a = 0J Y ^4 > B5 = H; Q 1 ·); a = 0; Y + Y1

- H; R, , Rg = H; O 6-CÍL.O; Qx = 7-CHoO; Q = Η; A = rl „ «·2 -CHr W = (-); a = 0; Y = 2-CHgO; Y = 3-CH30; e Y" = 4-CH30; p.f. 176,5-178,5°C, M 577.40.

Exemplo 37: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4> Rg = H; Q = 6-CHgO*, Q1 = 7-GHgO·, Q2 = H; A = W = (->; a = 0; Y = 4-OH; Y1 = 3-C2H50; e Y2 = H; 138-142°C, M+ 561.30.

Exemplo 38: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, , Rg = H; Q - 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = - CCHgíg-; W = (-); el = 0; Y = 4-OH; Y1 r 3-CHgO; e Y2 = H; p.f. 232-235°C, M+ 547.30.

I

Exemplo 39: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4> Rg = H; Q, Q1, Q2 = Η; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y = 3-CH3O; Y1 e Y2 = H; p.f. 125,5-141,4°C, M+ 471.20.

Exemplo 40: X = 6-CH30; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH3O; Q2 = Η; A =’-(CHgíg-; Y = S-CgHgC^O; Y1 = 4-CgH5CH20; e Y2 = H; p.f. 204-206oC, M+ 713.60.

Exemplo 41: X r 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q, Q1, Q2 = Η; A = -(CH2)2-; W = (-); a =0; Y = 2-CH30; Y1 r 3-CH30; e Y2 = H; p.f. 189,5-191,5ÔC, M+ 501.30. 30 30 42: X : J = 6-CH «sO; 0 9 X1: = 7-CHgO ; X2 = H; R, H4, 85 = H; Q - Gr = 8 Y1 = 4 -CH30; -CHoO; Q2 e Y2 = Η; A =’ -H; p.f. (CH9)9-; 195-196 W = °C, M (-); !+ 561 a = .30. 0; Y — 43: X = 6-CH 3°À X1 = 7-CHgO ; X2 = H; R, r4 > % = H; Q - Q - 7 Y4 = 4 -CHgO; -CH* 0; e Y2 = Η; A = -H; p.f. (CH9)9-; 189-191 W = (-); ,°C, M* 515 a = .30. 0; Y . 44: X 9 = 6-CH 3°; X1, X2 = H; R, R4, h = H; Q = 6- ch3 0; Q1 .0; GT = 9 Η; A — (CH2 )2-, H = (-); n = 8; Y = 2 -ch3 0; Y1 e Y^ = H; p. f. 212- 215°C, M 531.00 I. » 45: X 9 = 6-CH 3O’ X1, X2 = H; R. R4. K5 = H; Q = 6- CH, 0; Q1 9 ,0; Q** = Η; A (CH2 )2-; w = (-); a = 0; Y = 2 -Cl; Y1 ' e Y“ f. 221- 223 °C, M+ 505 .20. . 46: X 9 = 6-CH :3°; x1, X2 = H; R; R4, R6 = H; Q = 6- ch3 .0; 1 1 Gl1 ,0; GT = Η; A — — (ch2 )2-; H -- (-); a = 0; Y = 3 -ch3 0·/ Y1 - e Ya-H p.f. 206-208°C, M 531.20.

Exemplo 47: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; Χώ = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -CH(CH3)CH2CH2-; W = (-); xl - Q; Y, Y , Y2 = H; p.f. 198-200°C, M+ 529.00.

Exemplo 48: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = Η; E, R4, R& = H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = -CHg-; W = (-); n = 0; Y = 4-CH3O; Y1 e Y2 = H; p.f. 155-156°C, 11*

Exemplo 49: X = 6-CHqO; X1 = 7-CHqO; X2 = Η; R, R., Rc = H; Q =

6-CH30; GT = 7-CH30 = H; p.f. 169-171°C Exemplo 50: X = 6-F Q = Η; A = -CHg-; W = (-); n = 0; Y, Y\ R-M* 487.00. 1 _ „ „TT „A2 _ tt. A _ 3„„ 4 Λ5 „ „1 „1 X1 = 7-F; X2 = H; R, R4> Rg = H, Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CH2)2~; W = (-); n = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH30; e Y2 = H; p.f. 112-U4°C, M+ 537.3.

Exemplo 51: X = B-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-CHf30’ Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CHgJg-; W = (-); a = 0; Y = 4-F; Y1 e Y2 = H; p.f. 225-227°C, H+ 519.30.

Exemplo 52: X = CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, Rg = H; R4 = C2H5; Q = 6-CH3; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -CHg-; W =<->*, n = 0; Y = 4-C2H50; Y1 e Y2 = H; p.f. 201-203°C, M* 545.40.

Exemplo 53: X = 6-CH30; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R, Rg = H; R4 = C2H§; Q, Q1, Q2 = Η; A = -CHg-; W = (-); a = 0; Y = 4-0^0-; Y1 e Y2 = H; p.f. 167-168°C, M+ 485.30.

Exemplo 54: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = Η; B, K4, Rg = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = -(CH2)2~; W = (-); a = 0; Y = 4-OH; Y1 e Y2 = H; p.f. 151-153°C, M+ 517,30.

Exemplo 55: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-N02; Q1, Q2 = H; A = -(CHgJg-; W = (-); r = 0; Y = 3-CHgO; Y1 = 4- CH30; e Y2 = H; p.f. 212-214°C, M+ 546.30.

Exemplo 56: X, X1 = Η; X2 = 8-CH30; R, R4, % = H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = -CCH2>2-; W = C-); a = 0; Y = 2-CH30; Y1 = 3-GHgO; e Y2 = H; p.f. 90-92°C )base livre), M+ 531.30.

Exemplo 57: X = 6-CHg; X1, X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CHgO; Q2 = Η; A = (CHgJg-; W = (-); a = 0; Y = 2-C1; Y* e Y2 = H; p"f. 212-214°C, M* 489.00.

Exemplo 58: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1, Q2 = Η; A = W = (-); a = 0; Y = 3-CHgO; Y1 = 4-CHgO; e Y£ = H; p.f. 160-162°C, M+ 531.00.

Exemplo 59: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R& = H; Q = 5- CHgO; Q1, Q2 = Η; A = -(CHgíg-; W = (-); a = 0; Y = 3-CH3O; Y1 = 4-CHgO; e Y2 = H; p.f. 197-198,5°C, M+ 531.00.

Exemplo 60: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R4, R5 = H; Q = 6- CfígO; Q1 = 8-CH30, Q2 = Η; A = _(CH2)2-; W = <-); a = 0; Y = 3-CHgQ; Y1 = 4-CHgO; e Y2 r H; p.f. 146-149°C, M+ 561.30.

Exemplo 61: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, B4, Rg = H; Q = 7- C1; Q1, Q2 = Η; A = _(CH2>2-; W = (-); n = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH30; e Y2 = H; p.f. 190-193°C, M+ 535.00.

Exemplo 62: X r 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 5-CHgO; Q1, Q2 = H; A = -(CH0)0-; W = (-); r = 0; Y = 2-CHnO; Y1

0 π- ο Υ9 Δ c 4- «J = 3-CHf3υ’ = H; p.f. 199-200°C, M 531.00.

Exemplo 63: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, Rg = H; Q = 5- CH30; Q1, Q2 = H; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y = 2-C1; Y1 e Y2 = H; p.f. 210-211°C, M+ 505.30.

Exemplo 64: X = 6-CH30; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R = CgHgO; R4> R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = 8-CH0O; A = -(CHgJg-j W = (->; O. = =; Y = 3-CH3O; Y1 = 4-CH3O; e 1 - H; p.f. 138-140°C, M+ 635.00.

Exemplo 65: X = 6-CH30; Q1 = 8-CHgO; Q1 = 8-CHgO; Q2 = H; R4> R& = H; Q = 7-CH30; Q1 = 8-CH30; Q2 = H; A = -(CH2)2-; W = <-); n = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH3O; e Y2 = H; p.f. 178-180*0, M+ 591.58.

Exemplo 66: "χ = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R = CgHgO-; R4, R& = H; Q = 6-CH30; Q1, Q2 = Η; A = ’-(CH2>2-; W = (-); a = 0; Y = 3-CHgO; Y1 = 4-CH30; e Y2 = H; p.f. 86-88°C, M+ 575.40.

Exemplo 67: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R = CgHgO-; R4, R& = H; Q = 7-CH30; Q1 = 8-CHgO; Q2 = Η; A = -(CH2)2~; W = (-); a = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH3O; * e Y2 = H; p.f. 168-169°C, M+ 605.40. Exemplo 68: χ= Η; X1 = 7-CHgO; X2 = 8-CH30; R, R^, R^ = H; Q = 6- CH30; Q1 = 7-GH30; Q2 = Η; A = -<CH2>2-; W = (-); a = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH30; e Y2 = H; p.f. 138-140°C, M+ 561.40.

Exemplo 69: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, R§ = H; Q = 6-GH30; Q1 = 7-CH3O; Q2 = 8-CH3O; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CHgO; e Y2 = H; p.f. 157-158°C, M+ 591.30. Exemplo 70: X = Η; X1 = 7-CH30; X2 = 8-CH30; R, R4> R& = H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = Η; A = -(CHgíg-; W = (-); = 0; Y = 3-CH30; Y1 = 4-CH3O; e Y2 = H; p.f. 147,5-151°C, M+ 561.40. Exemplo 71: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, R4, R§ = H; Q, Q1, Q2 = Η; A = -(CH2)2-; W = (-); a = 0; Y = 3-CH30; = 4-OH; e Y2 = H; p.f. 169-171,5°C, M+ 487.20. EXEMPLQS. 72-106

Usando o processo do Exemplo 1, e começando com os reagentes requeridos, foram preparados os compostos que se seguem 33

sob a forma dos seus sais clorohidreto a não ser que indicado de um modo diferente:

Q Q

yA

Exemplo 72: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q; Q1, Q2 = H; R..NR, 3 4

\ p.f. 181-182°C, M* 452.20 ^ Exemplo 73: X = 6-GH30; X1 = 7-CHf30; X2 = H; Q, Q1, Q2 = H; R3NR4 = (C/) chch2ch2nh- p.f. 224-225°C, M+ 531.20

Exemplo 74: X = C-CHoO; X1 = 7-CÍL0; X2 = H; Q = 6-CHo0; Q1 =

d ô O 7-GH30; Q~ = H; r3nr4 =

CHCH2CH2NH- p.f. 226-229°C) M 531.20

Exemplo 75: X = 6-CHgO; X' 7-CH30; Q2 = H;

= 7-CHgO; X2 = H; Q

= 6-CHgO; Q R-NR. = 3 4

P.f. 181-183°C, 572.30

Exemplo 76: X = 6-CHq0; X1 = 7-CHLO; X2 = H; Q; Q1, Q2 = H; r3nr4 =

p.f. 154-156°C, M 512. 10

Exemplo 77: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 7-CHgO; Q2 = H; 35 R-NR. = 3 4 p.f. 145, 5-148°C, M 527.00 >

Exemplo 78: ^X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgCH2CH20; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R-NR. = 3 4

ch2nh p.f. 170-171°C, M+ 573,20

Exemplo 79: X = 6-C2H50; X1 = 7-C2H50·, X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = H;

VR4 =

CH2NH p.f. 196-200°C. M+ 573.20

Exemplo 80: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; • X’ R-NR. = 3 4

(CH2)2nh

H p.f. 233-235°C, M+ Exemplo 81: X = 6 7-CHgO; Q2 = H; 540.00 -CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CH3O; Q1 R3m4 -

P.f. 133-135,5°C, Exemplo 82: X = 6 7-CHgO; QS = H;

p.f. 225-227°C, M4 Exemplo 83: X = 6 7-CHgO; Q2 = H; M+ 555.00 -GHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Õ1 R3NR4 570.20 -CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 37 CH,NH i * R3NR4 ch3o p.f. 200-221°C, M+ 571.00

Exemplo 84: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q = 6-CH30; Q1 =

I 7-CH30; Q2 = H;

R3NR4 * L 1

(CH2)2NH p.f. 186,5-188°C (base livre), M+ 502.20

Exemplo 85: X = 6-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; ,CH. R,NR. = 3 4 /Γλ / \2 ( )-CH-CH-

NH p.f. 202,5-204,5°C, M+ 513.20

Exemplo 86: X, X1, X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; 38

CH2NH p.f. 158-159°C (base livre), M+ 484.53

I R,NR. = 3 4

Exemplo 87: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = 8-CHgO; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R,NR. 3 4

OyCH2NH

Cr p.f. 214-217°C, M* 574,3

Exemplo 88: X, X1, X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R-NR. = 3 4

p.f. 148-150°C (base livre), M* 512.2

Exemplo 89: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = e-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = H;

I 3 p.f. 163-167°C, M+ 587.30 Exemplo 90 : X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q 7-CH30; Q2 = H; = 6-CH30; Q1 R,NR. 3 4 CHCH2CH2NH 2 p.f. 134-136.5°C, M* 577.40

Exemplo 91: X = 6-CH30; X1 = 7-CH3O; X2 = H; Q 7-CHgO; Q2 = H; = 6-CH30; Q1 R,NR. 3 4

p.f. 211-213°C, ’M+ 591.20 Exemplo 92: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q 7-CH30; Q2 = H; = 6-CH30; Q1 40

Λ R,NR. 3 4 ch3oCH3°^2 CHCH2NH och3

r3nr4

Ψ p.f. 214-216°C, M+ 591.30

Exemplo 93: X = 6-CH30; X1, X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; CH2NH p.f. 192-194°C, M+ 499.20

Exemplo 94: X = 5-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q, Q1, Q2 = H; R^NR. 3 4 c2h5ocon Λ~λ w p.f. 155-156°C, M4 478.00

Exemplo 95: χ r 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q, Q1, Q2 = H; .

. -CON R,NR, = 3 4 ΓΛ- p.f. 225-235°C, M+ 500,00. Exemplo 96: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q 7-CH30; QE = H; = 6-CHgO; Q1 r3nr4 = c2h5o(ch2)2nh p.f. 185-186°C, MT Exemplo 97: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q 7-CHgO; Q2 = H; = 6-CH0O; Q1 R-NR. 3 4 p.f. 240-242°C, M+ 560.00

Exemplo 98: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q 7-CH30; Q2 = H; = 6-CH3O; Q1 R,NR, = 3 4

n CH_NH O'' p.f. 238,5-240°C Exemplo 99: X = 7-CH30; Q2 = H;

M+ 545.00 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CH30; Q1 CH.

OH

R3NR4 = <' ' >-OCH2CHCH2NH p.f. 232-233°C, Exemplo 100: X = 7“CH30; Q2 = H; p.f. 229-230°C, Exemplo 101: X = 7-CHgO; Q" — Hj

r 561.00 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q R [4 572.00 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q = 6-CH30; Q1 3nr4 = ch3so2n^\- CHJ-/ = 6-CH30; Q1 p.f. 165- 168°C, Exemplo 102: X = ;+ 628.00

6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q, Q1, Q2f = H r3nr4 =

OH NH P.f. 206-210°C, Exemplo 103: X = Q2 = 8-CELO; •5

P.f. 200-202°C, Exemplo 104: X = 7-CH30; Q2 = H; M* 469.30 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q = H; Q1 = 7-CHgO; 1 3MR4 = 2 M+ 591.00 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q = 6-CH30; Q1

R,NR, = 3 4

7 \ 'θ'

-CON(CH-)-NH 1 2 2 CH, M+ 548.30

Exemplo 105: X = 6-CH3O; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CH30; Q1 7-CH„0; Q2 = H; V» OH , R-NR. = i 4 1 / \ (ch3) CCH OCON Np.f. 168-170°C, M* 582.30

Exemplo 106: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 - H; Q = 6-CHgO; Q1 7-CH30; Q2 = H; r3nr4 * (ch3och2ch2)2)n- p.f. °C, H* 513.00 BXBHPLD 107

Clorohidreto de 2-(3,4-Dimetoxifenetilamino)-4-(2,3,4,5-tetrahi-dro-2-benzoazep-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (I: X = 6-CHgO; = 7-CH^O; R^RgN = 2,3,4,5-tetrahidro-2-benzazep-2~ilo; Rg = 3,4-(CH20)2CgH3(CH2)2-; e R4 = H) A. 2-cloro-4-(2.3.4.5-tetrahidrobenzazep-2-il)-6.7-dimetoxiqui-nazolina

Uma mistura de 1,0 g de 2,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepi-na, 1,76 g de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina e 1,0 g de trietilamina em 25 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante três horas. 290 mg adicionais da benzazepina foram adicionados e a agitação foi continuada durante 48 horas. A mistura da reacção foi diluída com 100 ml de cloreto de metileno e a solução orgânica foi lavada sucessivamente cora ácido clorídrico 1E (3 x 75 ml), água (2 x 75 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 75 ml), água (2 x 75 ml) e uma solução salina (1 x 75 ml). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada atê se obter uma espuma, 2,15 g. 0 resíduo foi tratado com metanol sob refluxo e arrefecido num frigorífico. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos, 1,84 g. Uroa pequena amostra foi recristalizada a partir de metanol, p.f. 164-165°G. B. Clorohidreto de 2- (3.4-dimetoxif enêtilamirio) -.4- (2,3.4,5-te_tra-hidrobenzazep-2-il)-6.7-dimetoxiguinazolina

Uma mistura de 1,109 g do produto do Exemplo 107A, 543 mg de 3,4-dimetoxifenetilamina e 387 mg de diisopropiletilamina em 1,1 g de etoxietoxietanol foi agitada sob a2oto a 170°C durante cinco horas. A mistura da reaccão foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com 5 ml de cloreto de metileno. Esta solução foi cromatografada sem pressão sobre 60 g de gel de sílica usando cloreto de metileno como o eluente, colhendo 15 fracções. As fracções 3-6 foram combinadas e a eluição foi continuada sob pressão com 2% metanol-cloreto de metileno, colhendo 14 fracçoes. As fracçoes 8-12 foram combinadas e concentradas para dar origem a um óleo o qual foi dissolvido em 6 ral de cloreto de hidrogénio 1M. em metanol. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos, 679 mg, p.f. 226-228°C. As fracções 3-6 quando submetidas ao mesmo processo deram origem a 170 mg do sal clorohidreto.

Anal. Cale. para HC1: C, 65,4; H, 10,2; N, 6,4.

Encontrados: C, 65,3; H, 10,1; N, 6,5. EXEMPLOS 108-138

Utilizando o processo do Exemplo 107 e começando com os reagentes apropriados, foram preparados os compostos que se seguem: 47

Exemplo 108: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, Rg = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-GH30; Qr - H; m = 0; p = 1;

R3R4N « p.f. 205 -206 °c, 531.2. Exemplo 109: X : = 6 -CH30; X] 1 = 7-CHgO; X2 = Η; B, R& = H; Q, Q1 = H; Q* = 8-CH 30; m = 0; p = '1; R3R4N = 3,4- (ch3o)2c6 h3(ch2)2 NH P.f. 187 -188 °c, M+ 531. 0. Exemplo 110: «> X : = 6 -CH3; X1, , X2 = H; R, R, = H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CHgO; Q“ = H; m 0 0; p 0 1; R3R4N = 2-ClC6H4(CH2) 2nh p.f. 156 -157 °C, 4* M 489,0. c-*-

•'sT

Exemplo 111: X = 6-CH30; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R, R5 = H; Q 5-CH30; Q1 = 6-CH30; Q2 = H; m = 0; p = 1; 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2NH p.f. 175-177°C, M* 561.1.

Exemplo 112: X = 6-C1; X1, X2 = H; S, Rg = H; Q = 6-CH30; Q1 7-CH30; Q2 = H; m = 0; p 0 1; RgR^N = 2-ClC6C4(CHgJgNH p.f. 241-242°C, M+ 509,03.

Exemplo 113: X = 5-C1; X1, X2 = H; R, Rõ = H; Q = 6-CHgO; Q1 7-CH30; Q2 = H; m = 0; p = 1; RgR^N = 2-ClCgH4(CH2)2NH p.f. 166-167°C M+ 509,0

Exemplo 114: X = 6- ch3c S X 1 = 7- CH, »0· X2 = H; Q = 5- -CH30; Q1 6-CH30; H; R, = H; m = 0; p = 1 ; R3R 4N 2,3-(CHg o)2c 6H3 (CHr ,)2nh p.f. 209 °C, H+ 561. 27. Exemplo 115: p X = 5- -Cl; X1, X2 = H; B, R5 = H; Q = 6- -CH30; Q1 7-CH30; Q r H; m : = 0; P 0 1; R3R4N - 3,4- - (CH30) 2C6 HS (CH0)., £a ώ NH p.f. 106 -107 °C, M+ 535. 3. Exemplo 116: p X = 5- -Cl; X1, X2 = H; R, K5 = H; Q = 6 -CHjO; Q1 7-CHgO; Q - H; m : = 0; P = 1; R3R4N = 2,3- -(CHgO) 2C6 H3 (0H2)2 RH p.f. 200 -202 °c, M+ 535. 28.

Exemplo Q1 = 7 117: X : -CH30; = 6-CH30; X1 = 7' Q2 = 8-CHoO; -CH30 m 0 X2 : 0 = H; R ; p , Rj 0 5 : li = H; Q i RgR, = H; 4N = 2,3-(CHg o)2c6h3 (ch2)2nh p.f. 194 ,5-195,! 5°C, M+ 561, .0 Exemplo 118: o X = 5—Cl; x1, X2 = H; R, *5 = H; Q = 6- -CH30; Q1 = 7-CHgO; Q = H; m 0 0; p 0 l; R sV — 3,4- (CHgO) 2C6 H3 (CH2>2 m P.f. 197 -198 °c, M+ 531, .4 Exemplo 119: o X = 6-C1; X1, x2 = H; R, *5 = H; Q = 6· -CH30; Q1 = 7-CH30,· Q = H; m = 0; P = 1; R 3R4N - 2,3- (CH3O) 2C6 H3 (ch2)2 NH P.f. 214 -215°C, M+ 535 ,40. Exemplo 120: o X = 5—Cl; X1, X2 = H; R» *5 = H; Q = 6 -CH30; Q1 = 7-CHgO; Q = H; m = 0; p 0 1; R 3R4N r 2,3- (CHgO) 2C6 H3 (ch2)2 NH P.f. 178 -179 °c, 531 .4. Exemplo 121: 9 X = 5—Cl; X1, X2 = H; R, *5 = H; Q = 6 -CíL,0; Q1 = 7-CHgO; Qu = H; m = 0; P 0 i; R :3R4N — 2-ClC6H4(CH2) 2nh P.f. 178 :-179 °c. M+ 505 .3. Exemplo 6-CH30; 122: Q1 = X 7 = 6-CH -CHgO; nO, Q2 X1 --= H; 7-CH30; X2 m = 0; p = H; 0 1; R. r3b r 4N 5 =H = 2- [; Q = 1-4,5- ~{CH30)2 :c6h2 (CB 2>2NH P.f. 216 í-217 °C (base livre), M 687. 0

Exemplo 123: X = Q1 = 7-CH30; Q2 p.f. 197-198°C, Exemplo 124: X = = 6-F; Q1, Q2 = P.f. 215-217°C, Exemplo 125: X : H; Q2 = 7-CH3; i P.f. 182-183°C, Exemplo 126: X : = H; m = 1; ] P.f. 222-223°G, Exemplo 127: X : Q2 = H; m = 1; ; P.f. 218-2190C, Exemplo 128: X : 6-CH30; Q1 = 7- -cch3o)3c6h2(ch, p.f. 142-150°C,

= 7-CHgO; X2 = H; R = CH30; Rg = H; Q = 1; R3R4N = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2NH •2 _ H; R, Rg = H; Q = P = 1; e3r4n = 3,4,5-

6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, Rg = H; Q = H; = 8-CHgO; m = 0; p 01; RgR4N = 2-ClC6H4 CCH^NH M+ 547. 1. 6-CHgO; X1 H; m = 0; p M* 548.6.

: 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 =H; R, Rg = H; Q, Q1 = i=0; p 0 1; RgR4N = 3,4- (CHgO^CgHg (CH^NH M4 515.3. 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, % = H; Q, Q1,

> = 1; R3R4N = 2,3-(CH30)2C6H3(CH2)2NH M4 515.3. : 6-CH30; X1 = 7-GHgO; X2 = H; R, Rg = H; Q, Q1,

> = 1; R3R4N = 2-ClC6H4(CH2)9NH M4 489.2. : 6-CHgO; X1 = 7-CH30; •CH30; Q2 = H; m =0; ,)r,m

* jL M4 591.4.

Exemplo 129: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = Η; E = H; R5 =

3.4- (CHgO)2C6H3CH2; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; m = 0; p 0 1; R3R4N = 2-ClC6H4(CH2)2NH p.f. 234-235°C, M+ 671.2. = H; R, = O m = 0; p 0

Exemplo 130: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 = H; R 3.4- (CH30)2C6H3CH2; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = H;

1; R3R4N = 2,3-(GH30)2G6H3(CH2)2KH p.f. 144-145°C, M+ 697.3.

Exemplo 131: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R = CHgO; Rg = H; Q; Q1, Q2 = H; m = 0; p 0 1; RgR4N = 2,3-(CHgOígCgHg(CH2)2NH P. f. 120-123°C, M4 531.2.

Exemplo 132: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R = CHgO; Rg = H;

Q, Q1, Q2 = Η; M = 0; p 0 1; R3R4N = 3,4-(CHgO^CgHg (CH^NH p.f. 206-208°C, M4 531.6.

= 7-CH30; X2 = H; R , R& = H; Q, Q1, = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2NH

Exemplo 133: X = 6-CHg0; X1 Q2 = H; m = 1; p = 1; RgR4N P.f. 217-219°C, M4 515,5.

Exemplo 134: X = 6-CHg0; X1 - 7-CHg0; X2 = H; R, Rg = H; Q, Q2 = H; Q1 = 7-NH2; m = 1; p = 1; R^N = 3,4-(CHgOgCgHg (CHgJgNH p.f. 213-217°C (base livre), M* 530.2. 52 -

Exemplo 135: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R = H; Rg = 3,4-(CH30)2C6H3CH2; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH3O; Q2 = H; m = 0; p = 1; E3E4N = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2>2NH p.f. 208-209°C. M* 711.4.

Exemplo 136: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH3O; X2 = Η; E = CHgO; R& = H; Q = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 8-CHgb; m = 0; p = 1; RgR^N = 3,4-(CHgO)2CgH3CH(CHgO) (CHgJgNH ’

P.f. 159-161°C (base livre), M* 621.4.

Exemplo 137: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R, = H; Q = 5-OH; Q1 = 6-CHgO; "q2 = H; m = 0; p = 1; RgR4N

2,3-(CHgO)2C6H3(CH2)2NH p.f. 190-200°C, M* 547.0. = H; Q = 2-Br-4,5-

Exemplo 138= X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R, R5 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; ra = 0; p = 1; RgR^N = -(ch3o)2c6h2(ch2)2nh p.f. 176-179°C, M* 641.0.

Exemplo 139: X = 5-CH3; X1, X2 = H; R, R5 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; m = 0; p = 1; R^N = 3,4- (CHgOígCgHg (CH^NH p.f. 141-142°C, M+ 515.0. EXEMPLOS 140-147

Usando o processo do Exemplo 107 e começando com os reagentes necessários, foram preparados os compostos que se seguem:

P.f. 204-207°C, M4 545.2.

Exemplo 141: X = 6-CH3O; X1 = 7-CHgO; X2 = H; = c2h5o(ch2)o N-; R3R4 = 2,4-(CH30) 2CgH3CH^NH; H; R,R0N = 1 Δ p.f. 117-119°C (base livre), M4 527.0. Exemplo 142: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2 =

p.f. 146-147°C (base livre), M+ 621.4.

Exemplo 143: X, X1, X2 = H; RjRgN = CgH^NH-; RgR4N = CgH11KH; p.f. 162-165°C (base livre), M+ 325.0.

Exemplo 144: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R^N =

\ N- /

p.f. 215“217°C (base livre), M+ 591.0.

Exemplo 145: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R^N =

n^ch2o /~\ ; R3R4N = CH3CON^_; p.f. 220°C; M+ 507.0.

Exemplo 146: X = 6-N(CH3)2; X1, X2 = H; R^N = - 55

; R3R4N = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2NH; p.f. 193,5-194,5°C, M+ 544.3.

Exemplo 147: X = β-ΟΗ-Ο; X1 = 7-CH.O; X2 = H; R^N =

O >2 J. ti

p.f. 156-158°C, M+ 579.3.

PREPARAÇÃO A os se

Utilizando o processo do Exemplo IA e começando cora reagentes apropriados, foram preparados os intermediários que seguem: \ . ·\'

X R5^N^

Composto 1: X = 6-CH^O; X1 = 7-CgH70; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH305· Q2 = H; R, = H; p.f. 120-121°C. Composto 2: X = 6-Cg^O; X1 = 7-C2H50; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; R, R& = H; p.f. 161-162°G. Composto 3: X = 6-CH3O; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q, Q1, Q2 = H; R, E& = H; P.f. 169-171°C. Composto 4: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R, R§ = H; p.f. 183-186°C. Composto 5: X, X1, X2 = H; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; R, R& = H; P.f. 126-126,5°C.

Composto 6: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = 8- CH3 0; Q = 6-CH30; 1 = 7-CH30; Q = H; R, R- = H; p.f. 130-131 °C. Composto 7: X r 6-CHgO ; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 7-CHgO; Q* = H; R5 = ?’ 4- (CHgO) gCgHgCHg 5 R = H; p. f. -t 154-156, 5o Composto 8: 7 -CíLO; Xx = 7-CH30; X2’ = H; Q = H; Q1 = 7-CHgO; Q2 8-CHgO; R, *5 = H; p.f. 162-163 °C. Composto 9: X = 6-CHgO; X1, X2 = H; Q = 6 -CH ί3°·, Q1 = 7-CH30; Q2 H; R, R5 = H; P- f. 132- 134°C. Composto 10 : X = : 6-CHg; X1, X2 = H; Q = 6 -CH tgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 H; R, Rr = H; p. f. 133- 135°C. Composto 11 : X, X1, X2 = H, Q, Q1, Q2 = H; R, R 5 = H: p. 130-131°C, * t 57

X

Composto 12: X = 6-F; X1 = 7-F; X2 = H; Q = 6-CHg0; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 219-220°C.

Composto 13: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q, Q2 = H; Q1 = 7-N02; R, F5 = H; p.f. 210-212°C.

Composto 14: X, X1 = Η; X2 = 8-CHgO; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R, R& = H; p.f. 147-149°C.

Composto 15: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1, Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 181-184*C.

Composto 16: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 5-CHgO; Q1 = 6- CHgO; Q2 = 7-CH3O; R, R& = H; p.f. 152-153°C.

Composto 17: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 5-CHgO; Q1, Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 144,5-146°C.

Composto 18: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 7-NH2; Q1, Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 123-126°C.

Composto 19: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 7-C1; Q1, Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 187-189°C.

Composto 20: X = CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7- CHgO; Q2 = 8-CHgO; R = CgHgO; R& = H; p.f. 150-153°C.

Composto 21: X = CHgO; X1 = 7-CHgÒ; X2 = H; Q = H; Q1 = 7-CHgG; Q2 = 8-CHgO; R = CHgO; Rg = H; p.f. 138-140°C. »

Composto 22: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1, Q2 = H; R = CgHgO; Rg = H; p.f. 140-142°C.

Composto 23: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = H; Q1 = 7-CHgO; Q2 = 8-CHgO; R = C^gO; Rg = H; p.f. 161-164°C.

Composto 24: χ = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = H; Q2 = 8-CHgO; R, Rg = H; p.f. 159-161°C.

Composto 25: X = Η; X1 = 7-CHgO; X2 = 8-CHgO; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = H; R, Rg = H; p.f. 143-143,5°C.

Composto 26: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CHgO; Q2 = 8-CHgO; R, R& = H; p.f. 152-153°C.

Composto 27: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 7-CHgj Q1, Q2 = H; R, R, = H; p.f. 169-170°C.

V 58

Composto 28: X = 5-C1; X1, X2 = Η; Q = 6-CH30; Q1 = 7-CH30; G2 = H; R, R5 = H; p.f. 161-162°C.

Composto 29: X - 6.-C1; X1, X2 = H; Q = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 144-145°C.

Composto 30: X = CH„0; X1 = 7-CH„0; X2 = H; Q = 5-CH„0; Q1 = rtt U O ó 6-CHgO-, Q* = H; R, R5 = H; p.f. 138,5-139°C.

Composto 31: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 5-OH; Q1 = 6-CH30; G2 = H; R, Rg = H; p.f. 221-223°C.

Composto 32: X = 5-CH3; X1,XZ = H; G = 6-CHgO; Q1 = 7-CH30; Q2 = H; R, R5 = H; p.f. 174-175°C.

Composto 33: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = H; Q1 = 7-CH30; G2 = S-CHgO; R = CHgO; Rg = H; p.f. 138-140°C.

Composto 34: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = Hj Q, Q1 = H; Q2 = 8-CHgO; R, Rg = H; p.f. 204-205°C.

Composto 35: X = 6-CHf30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Q, Q1, Q2 = H; R = CH30; Rg = H; p.f. 162-165°C.

Composto 36: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = Hj Q = 6-F; Q1, Q2 = H; R = CH30; Rg = H; p.f. 155-157°C.

Composto 37: X = 6-N(CH3)2; X1, X2 = H; Q = 6-CH3O; Q1 = 7-CHgO; Çt = H; R, Rg = H; amorfo.

Composto 38: X = 6-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; Q = 6-F; Q1, Q2 = H; R = CH30; Rg = H; p.f. 195-197°C.

Preparação B O processo do Exemplo IA foi repetido com os materiais de partida requeridos para dar origem aos intermediários que se eguem: Λ ί Λ ί

Composto 39: X = 6-CHg0; X1 = 7-CHQ0; X2 = Η; R-jRgN =

p.f. 241-243°C.

Composto 40; X = 6-CH30; = 7-CHgO; X^ = H; R^N = C2K5° 2°\ p.f. 91-94°C.

Composto 41: X = B-CHgO; X1 = 7-CHgO; X2 = H; R^N =

^/^ch2ck r

p.f. 149-150°C

Composto 42: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH30; X2 = H; =

H; R^N =

Composto 43: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2

p.f. 174-176°C.

Η,ΚοΝ = J.

Composto 44: X = 6-CHgO; X1 = 7-CH30; X2

p.f.' 300°C. 61 -

Composto 45: X = 6-CH30; X1 = 7-CHgO; X2 = H; = . ΛΛ^Η2ΝΗ

p.f. 115-119 °C.

Composto 46: X, X1, X2 = H; R^N = C6HnNHí P.f. 85-89°C.

Claims

BEIVimiCACOES Processo para a preparação de um composto da fórmula'·

3 4 f e um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável em que: X e X*· são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a quatro átomos de carbono, alcoxi tendo um a quatro átomos de carbono, bromo, nitro, iodo, metilsulfinilo, (CHg)?S+, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono, metiltio, arainometilo, dial-quilaminometilo tendo três a sete átomos de carbono, hidroxime-tilo, morfolino, tiomorfolino, piperazino, benzoilamino, bensoil-amino substituído em que o referido substituinte é asido, metoxi, metilo, fluoro, cloro ou trifluorometilo, alcanoilamino tendo dois a quatro átomos de carbono, 4-metilpiperazino, piperidino, pirrolidino, dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, fluoro ou cloro; é hidrogénio, alquilo tendo um a quatro átomos de carbono ou alcoxi tendo um a quatro átomos de carbono; X e em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi; χ* é cicloalquilo tendo três a sete átomos de carbono, alcoxial-quilo tendo o referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo dois a três átomos de carbono, alquilo tendo um a quatro átomos de carbono ou benzodioxan-2-ilmetilo; R* é hidrogénio, alquilo tendo um a oito átomos de carbono ou bensilo; e Eg quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam: (a) uma porção da fórmula:

em que Q é hidrogénio, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcanoilamino tendo dois a quatro átomos de carbono, alquilo tendo um a três átomos de carbono, bromo, iodo, fluoro, cloro, nitro, amino, morfolino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, Q1 é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alquilo tendo um a três átomos de carbono ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e Q é hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de 1 ** carbono, Q e em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi, R é hidrogénio, alquilo tendo um a quatro átomos de carbono ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono, a é um número inteiro de 0-2, e. é um número inteiro de 1-2, Rg é hidrogénio ou - 64 -

dialcoxibenailo tendo o referido alcoxi um a três átomos de carbono e R e R^ em conjunto são alquileno tendo um a três átomos de carbono, (b) 1,2,3,4-tetra-hidro-beta-carbol-2-ilo, <c) piperidino da fórmula:

era que Rg é piridilmetoxi, alcoxialquilenooxi tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquileno de dois a três átomos de carbono ou benzaxol-2-ilmetilo (d) octa-hidroisoindol-2-ilo ou (e) deca-hidroisoquinol-2-ilo; R, é * y (a) cicloalquilo tendo três a sete átomos de carbono, (b) benzodioxan-2-ilmetilo, (c) aralquilo da fórmula: 65 -

em que n. é um número inteiro de 1 ou 0, W é 0, S ou uma ligação química, A é um alquileno tendo um a quatro átomos de carbono, Y é hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, benailoxi, nitro, dimetilamino ou amino, é hidrogénio, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, cloro, fluoro, hidroxi ou 2 benailoxi, Y é hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e Y e Y* em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi. (d) aralquilo da fórmula:

n

em que é hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono ou CgHg , n. é 1, té um número inteiro de 0 ou 1, A é alquile no tendo um a quatro átomos de carbono, Q*3 e são cada um deles n j hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e Q° e em conjunto são etilenedioxi ou metilenedioxi, (e) piridilalquilo tendo o referido alquilo de um a quatro átomos de carbono, (f) alcoxialquilo tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo dois a três átomos de carbono, (g) indolilalquilo da fórmula:

3 4 em que A é alquileno tendo um a quatro átomos, Q' e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e o 4 Q e Q em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi, (h) tetra-hidronaftaleno da fórmula:

3 4 em que A é alquileno tendo um a quatro átomos de carbono, Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono e Q e Q em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi, (i) aralcanol da fórmula: f

OH W-CHgCHCH 2 3 em que W é 0, S ou uma ligação química e Q é hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono,

(j) 2,3-di-hidro-2-hidroxi-inden-l--ilo, (¾) aracicloalquilo da fórmula:

Λ a em que A é alquileno tendo um a quatro átomos de carbono, Qr e Q4 são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a três átomos de 3 4 carbono e Q e Q em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi, (1) indeno da fórmula:

Λ Λ em que Q0 e Q4 são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a 3 4 três átomos de carbono e Q e Q em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi, (m) naftilo ou (n) l-metilpirrol-2-ilo; R| é hidrogénio ou alquilo tendo um a oito átomos de carbono, e E^ e R4 quando tomados em conjunto com o átomos de azoto ao qual estão ligados formara: Λ* . (a) uma tetra-hidroisoquinolina da fórmula: Λ* . —

3 4 em que Q e Q são cada um deles hidrogénio ou alcoxi tendo um a Λ jt três átomos de carbono e Q° e GT em conjunto são etilenodioxi ou metilenodioxi, (b) piperidino da fórmula: r8-/~V era que Rg é benzilo, alcoxialquilenooxi tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquileno dois a três átomos de carbono ou alquil-sulfonamida da fórmula:

RgSOg em que Rg é alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono, (c) 3-metil-3-fenilpiperidino ou (d) piperazino da fórmula - 69

Ν-

em que R^0 é hidrogénio, alcoxicarbonilo tendo de dois a seis átomos de carbono, acilo tendo um a seis átomos de carbono, hidroxialcoxi carbonilo tendo três a seis átomos de carbono, furoilo, benzoxazol-2-ilo, pirimid-2-ilo ou benzodioxan-2-carbo-rillo; caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

Cl 1 2 em que R^, Rg , X, X e X*" são como definidos com um composto da fórmula

onde R3 e são como definidos num solvente inerte à reacção contendo um equivalente de uma amina que seja agente eliminador de ácidos a uma temperatura de reacção de 100-200°C até a reacção ficar substancialmente completa. Lisboa, 4 de Novembro de 1991

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