PT101046A - Derivados da triazina uteis para aumentar a actividade antitumoral - Google Patents

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Description

3
Este invento relaciona-se com 2,4,6-triaminotriazinas e sua utilização como sensibilizadores das células tumorais em relação a agentes anticancerosos.
Na quimioterapia do cancro a eficácia de drogas anti-cancerosas é frequentemente limitada pela resistência das células tumorais. Alguns tumores tais como os do colon, pancreas, rim e fígado são geralmente inicialmente resistentes, e outros tumores que respondem aos tratamentos frequentemente desenvolvem resistência no decurso da quimioterapia. Os fenómenos de resistência a múltiplas drogas (MDR) são caracterizados pela resistência cruzada das células tumorais a alvos de resistência que incluem adriamicina, daunomicina, vinblastina, vincristina, daxol, actinomicina D e etoposido. As células de resistência estão frequentemente associadas a sobreexpressão do gene mdrl. Este produto genético é uma família de fosfoglicoproteina (P-glicopro-teina) trans-membranar 140-220 kd que funciona como uma bomba de efluxo dependente de ATP. Assim, foi postulado que este mecanismo de efluxo mantém o nível intracelular da droga anticancerosa baixo, permitindo que as células tumorais sobrevivam.
Nos últimos anos várias substancias tais como verapamil, nifedipina e diltiazem foram uasadas em sistemas experimentais in vitro a fim de inverter o fenómeno MDR. Mais recentemente alguns deste agentes foram testados clínicamente como agentes que invertem MDR. Foi observada pouca eficácia com verapamil ou trifluoroperazina. Assim, existe a necessidade de encontrar um agente eficaz para inverter MDR. É referido que 2,4,6-triamino-l,3,5-triazinas são úteis no tratamento de hipoxia dos tecidos no Pedido de Patente Europeia 90733A.
Os compostos do presente invento são da fórmula R]NN/R2
N^3
---I e os seus sais de adição de ácido farraaceuticamente aceitáveis, em que R1 e R2 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam a porção da fórmula
onde R? é hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo um a três átomos de carbono, Q e Q1 são cada um deles hidrogénio, alquilo com de um a três átomos de carbono, alcoxi com de um a três átomos de carbono, fluoro, bromo, iodo, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a 1 seis átomos de carbono e Q e Q tomados em conjunto são metile-nodioxi ou etilenodioxi; R3 é hidrogénio ou alquilo tendo um a três átomos de carbono, R4 é (a) hidrogénio, (b) alquilo tendo um a três átomos de carbono , (c) aralquilo da fórmula
X X. X1 CH(CH2)„- em que X e X2 são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, X e X2 tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, n é um número inteiro de 0 ou 1 e X é hidrogénio, alcoxi tendo um a três átomos de carbono ou hidroxi ou (d) aralquilo da fórmula
1 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, Z e Z tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, m é um número inteiro, de 0 ou 1, W é O, S ou uma ligação quimica e A é alquileno tendo dois a quatro átomos de carbono e R3 e R4 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados são da fórmula 2 ... onde Z e Z sao cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três
onde P e P1 são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, bromo, iodo, cloro, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, P e P tomados em conjunto são metilenodioxi ou etileno-dioxi e RQ é hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de
O carbono ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono; R5 é (a) hidrogénio, (b) alquilo tendo um a três átomos de carbono, (c) benzodioxan-2-ilmetilo, (d) aralquilo da fórmula
P onde Y e Y1 são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo de um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, alquilamino tendo.um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, Y e Y1 tomados em conjunto são metileno-dioxi ou etilenodioxi, £ é um número inteiro de 0 ou 1 e Y é carbono hidrogénio, hidroxi ou alcoxi tendo um a três átomos de ou (e) aralquilo da fórmula
VB-D- 1 ... em que T e T sao cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, T e tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, g é um número inteiro de 0 ou 1, B é 0, S ou uma ligação química e D é alquileno tendo dois a quatro átomos de carbono, Rg é hidrogénio ou alquilo tendo um a três átomos de carbono e e Rg quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula
em que U e U1 são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, bromo, iodo, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a 1 seis átomos de carbono, U e U tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi e R_ é hidrogénio, alquilo tendo um a três y átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo um . _ 2 a três átomos de carbono, com a condição de que quando X é hidroxi ou o referido alcoxi então n é 1 e quando Y é hidroxi ou o referido alcoxi então e é 1,
Um grupo preferido de compostos são aqueles omde R1 e R2 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam uma porção
hidrogénio, benzodioxan-2-ilmetilo ou aralquilo da fórmula onde P é 6-metoxi,
7-metoxi e P1 é
Rg é hidrogénio; e R5 1 ... onde Q é 6-metoxi, Q é 7-metoxi e R? é hidrogénio ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono; R3 e R^ quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula 9
YeCH(CH2)
onde Y e Y1 são cada um deles alcoxi com um a três átomos de carbono, Y é hidrogénio e £ é 1. Especialmente preferidos neste grupo são os compostos onde R^ é hidrogénio, R,. é aralquilo da fórmula
Λ onde Y é 3-metoxi, Y é 4-metoxi e Rg é hidrogénio, onde R? é 3,4—dimetoxibenzilo, R- é benzodioxan-2-ilmetilo e Rfi é hidrogé-nio e onde R^ é 3,4-dimetoxibenzilo, e R e R° são cada um deles hidrogénio.
Um segundo grupo preferido de compostos são aqueles onde R1 e R^ quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula
Q
\ 1 R 7 onde Q é 6-metoxi, Q é 7-metoxi, e R^ é hidrogénio ou dialcoxi-fenilalquilo tendo cada um dos referidos alquilo de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono; R3 é hidrogénio e R4 é aralquilo da fórmula
n em que n é 1; e é aralquilo da fórmula
P 2 . onde pé 1 e Y é hidrogénio e R^ é hidrogénio. Especialmente preferidos neste grupo são os compostos onde R„ é hidrogénio, X é 1 2 / 1 3- metoxi, X e 4-metoxi, X é hidrogénio, Y é 3-metoxi e Y é 4- metoxi, onde R? é 3,4-dimetoxibenzilo, X é 3-metoxi, X1 é
2 . 1 4-metoxi, X e hidrogénio, Y e 3-metoxi e Y e 4-metoxi, onde R „ .1 .2 ' e hidrogénio, X é 3-metoxi, X é 4-metoxi, X é metoxi, Y é 3- metoxi e Yx é 4-metoxi, onde R é hidrogénio, X é hidrogénio, 1 2 . .1 X e 4-amino, X é hidrogénio, Y e 3-metoxi e Y e 4-metoxi, onde R é 3,4-dimetoxibenzilo, X é 3-metoxi, Y é 3-metoxi, Y1 é , ...... 1 4- metoxi, e onde R_ e 3,4-dimetoxibenzilo, X e hidrogénio, X é . .. . 1 4-ammo, Y e 3-metoxi e Y e 4-metoxi. O presente invento também inclui um método para inibir uma P-glicoproteina num mamífero necessitado desse tratamento que compreende administrar ao referido mamífero uma qunatidade inibidora de P-glicoproteina de um composto da fórmula I. Preferido é o método onde o mamífero é um ser humano sofrendo de cancro e o referido composto é administrado antes, com ou depois da administração ao referido ser humano de uma quantidade anti-cancerosa de um agente quimioterapêutico.
Também incluída é uma composição farmacêutica para administração a um mamífero que compreende uma quantidade inibidora de P-glicoproteina de um composto da fórmula I, um veículo farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, uma quantidade eficaz anticancerosa de um agente quimioterapêutico.
Tal como foi préviamente indicado, os compostos da fórmula I formam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos formados com HC1, HBr, HNO_, H_SO., H_PO., CH_SO,H, C,.HKSO_H, CH_CO_H, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleico e ácido succínico. No caso dos compostos da fórmula (I) que contêm ainda um azoto básico, será, evidentemente, possível formar sais de adição de diácido (por exemplo, o dihidroclorohidreto) assim como o usual sal de adição de monoãcido. - 12 -
Como qualquer especialista nesta técnica reconhece, compostos da fórmula I tem a potencialidade de conter átomos de carbono assimétricos. Todos estes potenciais isómeros são considerados no âmbito do presente invento.
Compostos do presente invento são preparados pela reacção de 2,4,6-tricloro-l,3,5-triazina (cloreto cianúrico) com um equivalente de uma amina apropriada, RiR2NH' seguindo-se reacção do produto, um derivado de 2,4-dicloro-6-amino-l,3,5-triazina, com um segundo equivalente de amina apropriada, R^R^NH, seguindo-se a reacção do produto, uma 2-cloro-4,6-diamino-l,3,5--triazina com um terceiro equivalente de uma amina apropriada, RCR,.NH. 5 6
Numa descrição mais detalhada do processo um equivalente molar de cloreto cianúrico e um equivalente molar de uma amina, R1R2NH, e um equivalente molar de uma base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcali ou bicarbonato de metal alcali dissolvido numa quantidade mínima de água, são combinados num solvente miscível com água, tal como dioxano, dimetilacetamida ou N-metil-2-pirrolidona, e mantidos a 0-100°C durante um período de 1 a 48 horas. 0 produto pode ser filtrado ou a mistura da reacção pode ser arrefecida bruscamente com água e o produto pode ser ou filtrado ou extraído com um solvente não miscível com água tal como cloreto de metileno ou acetato de etilo. A separação do solvente de extracção e evaporação proporciona, o produto. Frequentemente o produto residual pode ser induzido a cristalizar por trituração com um solvente orgânico, e pósteriormente purificado por recristalização ou cromatografia de coluna. 13
0 derivado isolado de 2,4-dicloro-6-amino-l,3,5-triazi-na pode ainda ser feito reagir com a segunda amina, R^R^NH, de um modo semelhante ao descrito para a reacção de ácido cianúrico com ΚΑΝΗ. 0 isolamento e purificação do produto, um derivado de 2-cloro-4,6-diamino-l,3,5-triazina, é essencialmente o mesmo que foi descrito préviamente.
I O derivado isolado de 2-cloro-4,6-diamino-l,3,5-triazina é subsequentemente feito reagir com a amina R5RgNH de um modo semelhante ao descrito préviamente para as reacções de R^^NH e R^R^NH com os compostos de cloro requeridos. 0 isolamento e purificação são também realizados de um modo semelhante.
Quando a estrutura de I é tal que qualquer um dos substituintes amino, R^R^, R3R4N ou Rj-R^N são iguais, é conveniente fazer reagir o cloreto cianúrico com dois equivalentes molares da amina juntamente com dois equivalentes molares da base inorgânica.
Os produtos do presente invento podem ser rápidamente convertidos nos sais de adição de ácido por adição da base livre a uma solução etanólica do ácido apropriado. Posterior purificação do sal, se necessária, pode ser realizada por recristalização. A produção da base livre a partir de um sal de adição de ácido pode ser realizada rápidamente tratando uma solução ou suspensão aquosa do sal com pelo menos um equivalente de uma base orgânica ou inorgânica seguindo-se extracção do produto base livre com um solvente imiscível com água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno. A remoção do solvente dá origem à base desejada. 14
Os compostos da fórmula I são inibidores das funções de P-glicoproteina, particularmente proteina ou P-glicoproteina mdr 1 humana afim e proteínas associadas de membrana que participam no transporte de xenobióticos ou proteínas através de membranas, por exemplo, membranas celulares de origem eucarionte ou proca- rionte por exemplo, pmfdr, contudo não exclusivos ou restringidos a estes exemplos.
Os compostos incluídos na fórmula geral I são úteis na quimioterapia combinada do cancro, malária, infecções virais tais como o SIDA, na terapêutica do síndroma de choque séptico ou inflamação e podem ser úteis na melhoria dos xenobióticos limitados devido à presença de P-glicoproteina ou de proteínas funcionais relacionadas com a P-glicoproteina. Os compostos da fórmula I aumentam a actividade/eficácia da adrimicina, daunomicina, etoposido, congéneres da epipodofilotoxina, antibióticos actino-micina D, emetina, daxol, vincristina, vinblastina, cloroquina, antracilina e de drogas que são estruturalmente e funcionalmente relacionadas com os exemplos atrás mencionados em particular quando a actividade destas drogas revelou ser limitada devido à presença e função de P-glicoproteina, por exemplo proteina humana mdr 1 ou proteínas afins da P-glicoproteina.
Os compostos do presente invento são avaliados como potenciadores de agentes quimioterapêuticos usando um Ensaio de Retenção de Droga Celular. Este ensaio foi elaborado a fim de estudar o efeito de compostos sobre a retenção celular de droga maracada com rádio. Neste caso é medida a retenção de 14C-adriami-cina por células de carcinoma humano resistentes a multidrogas, KBV1.
As células KBV1 sao feitas crescer de um modo rotineiro em cultura de tecidos como monocamadas em meio de glucose com elevado teor de DMEM contendo 1 ug/ml de vinblastina, 10% de soro de vitelo fetal inactivado pelo calor e suplementada com Glutami-na, Pen-sterp e Garamicina. O protocolo do ensaio (descrito mais abaixo) deve ser aplicável com pequenas modificações, a uma ampla série de linhagens celulares feitas crescer em cultura de tecidos.
Protocola do Ensaio: (1) Placas de cultura de tecido com 6 recipientes para replicação de sementeira com 1,2 x 10E6 células por 2 ml por recipiente na ausência de Vinblastina; (2) Incubar 24 horas a 37 graus em incubador humidificado (5% C02); (3) Separar por aspiração o meio gasto e sobrepor monocamadas com 2 ml/recipiente de meio fresco que é 2 uM em Adriamicina (Adriamicina não marcada 2 uM + 20.000 cpm de 14C-Adr) e o agente do teste em concentrações variando entre 0 e 100 uM; (4) A seguir a incubação durante 3 horas a 37 graus em incubador humidificado, remover os meios e lavar as monocamadas duas vezes com 2 ml de solução salina tamponada arrefecida com gelo; (5) Destacar as monocamadas usando 0,5 ml de tripsi-na/EDTA, recolher as células destacadas e transferir para frasco de cintilação. Lavar os recipientes uma vez com 0,5 ml de solução salina tamponada e adicionar ao mesmo frasco contendo células; 16 -
(6) Adicionar 5 ml de fluido 'de cintilação Beckman Ready-Safe ao frasco, submeter a vórtice e determinar a radioac-tividade por amostra usando um contador de cintilação (10 minutos por amostra); (7) Para controlo de fundo: pré-incubar monocamadas a 4 graus durante 15 minutos e em seguida remover o meio e adicionar meio fresco arrefecido com gelo contendo Adr (ver passo 3). A seguir a incubação durante 3 horas a 4 graus remover o meio e lavar as monocamadas duas vezes com 2 ml de solução salina tamponada arrefecida com gelo, e em seguida proceder como no passo 5; (8) Os resultados são expressos como valores T/C e ED3x tal como é definido a seguir: T/C = pmoles Adr por células 10E6 tratadas com agente do teste/ ED3x = concentração do agente do teste que produz um aumento de três vezes na acumulação celular de Adr marcado com rádio, isto é, T/C = 3. Cálculo cpm Específico = [cpm amostra - cpm fundo]
Actividade específica = [cpm/conc. total de Adr] pmoles Adr = [cpm específico/actividade específica] pmoles Adr por células 10E6 = [(pmoles Adr por recipiente/número células por recipiente) x células 10E6 ]
Tal como foi mencionado préviamente, os compostos do presente invento e seus sais são úteis na potenciação dos efeitos anticancerosos dos agentes quimioterapêuticos. Esses agentes podem incluir adriamicina, daunomicina, aclacinomicina A, actino-micina C, actinomicina D, mitramicina, toiomicina, vinblastina, mitansina, bruceantina, homoharintonina, anguindina, neocarcinos-tatina, mitomicina C e antramicina.
Os compostos do presente invento podem ser administrados com, 24 horas antes ou até 72 horas «depois da administração de agentes quimioterapêuticos. Quando administrados com os referidos agentes, eles podem ser administrados guer separadamente quer coadministrados na mesma formulação.
Os compostos do presente invento quer administrados separadamente quer em combinação com o agente anti-canceroso, são geralmente administrados sob a forma de composiçõe farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da fórmula I e facultativamente um agente quimioterapêutico, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Essas composições são geralmente formuladas de um modo convencional utilizando veículos sólidos ou líquidos ou diluentes tal como seja apropriado para o modo de administração desejado: para administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole e, para administração parentérica, sob a forma de soluções ou suspensões inj ectáveis, etc.
Para utilização na potenciação de agentes anticancero-sos num mamífero, incluindo o ser humano, um composto da fórmula I é administrado numa quantidade de cerca de 0.5-100 mg/kg/dia, em doses simples ou divididas. Uma variação de dosagem mais preferida é de 2-50 mg/kg/dia, embora em casos particulares, de acordo com a opinião do médico assistente, doses para além destes limites possam ser requeridas. A via preferida de administração é geralmente a via oral, mas a administração parentérica (por exemplo intramuscular, intravenosa, intradermica) será preferida - 18 -
em casos especiais, por exemplo, quando a absorção por via oral se encontra comprometida tal como por doença ou quando o doente é incapaz de engolir. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem, mas não é limitado pelos seus detalhes ou pelo seu âmbito. EXEMPLO 1
Fosfato de 2,4-bis-(6,7-dimetoxi-l.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-2--il)-6-(2-Γ3,4-dimetoxifenilletilamino^-1.3.5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolin-2-il)-1,3,5-triazina (1,5 g, 3,01 mM), e 2-(3,4-dimetoxife-nil)etilamina (599 mg, 3,30 mM) foram agitados em dioxano (15 ml) e solução de hidróxido de sódio (1 M, 5 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida, diluida com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionou uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g). A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 1,85 g de base livre. Este material foi dissolvido em etanol quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 M, 3,2 ml). 0 arrefecimento proporcionou um material cristalino, 1,6 g (72%), p.f. = 225-227 °C. EXEMPLO 2
Fosfato de 2,4-bis-986,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin--2-ilU -6-1 2-Γ2.3-dimetoxifeninetilaminol -1.3.5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(6,7-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-2-il)-1,3,5-triazina (1,32 g, 2,65 mM) e 2-(2,3-dimeto-xifenil)etilamina (538 mg, 2,97 mM) foram agitados em dioxano (10 ml) e solução de hidróxido de sódio (1 M, 3 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraida com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração da camada orgânica separada através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionou uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica. A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 1,42 g de base livre. Este material (1,17 g) foi dissolvido em etanol quete e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (l M, 2,2 ml). Recristalização a partir de etanol/ãgua proporcionou um material cristalino, 1,08 g (55%), p.f. = 220-222 °C. EXEMPLO 3
Fosfato de 2.4-bis-(6,7-dimetoxi-l,2.3.4-tetrahidroisoauinolin-2--iH-6-(2-feniletilamino1-1.3,5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(6,7-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-2-il)-1,3,5-triazina (2,0 g, 4,02 mM) e 2-feniletilamina (509 mg, 4,2 mM) foram agitados em dioxano (10 ml) e solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (10 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução 20
saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraida com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionou uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica. A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 1,25 g de base livre. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1M, 2,3 ml). Etanol foi adicionado e levado a ebulição até ser removido o cloreto de metileno. O arrefecimento proporcionou um material cristalino, 1,0 g (37%), p.f. = 219-221°C. EXEMPLO 4
Fosfato de 2,4-bis-(6,7-dimetoxi-l.2.3,4-tetrahidroisocminolin-2--il)-6-(2-Γ 4-metoxifenoxiletilamino)-1.3,5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(6,7-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-2-il)-1,3,5-triazina (1,5 g, 3,01 mM) e 2-(4-metoxifeno-xi)etilamina (554 mg, 3,31 mM) foram agitados em dioxano (15 ml) e solução de hidróxido de sódio (1 M, 5 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraida com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionou uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,053 micron, 50 g). A eluição do produto com 40% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 1,72 g de base livre. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1M, 2,8 ml). Etanol foi adicionado e levado a ebulição até ser 21 removido o cloreto de metileno. A solução foi saturada com hexanos e arrefecida a fim de proporcionar um material cristalino, 1,68 g (77%). p.f. = 193-194°C. EXEMPLO 5
Fosfato de 2.4-bis-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-2--il^-6- fbenzodioxan-2-ilmetilamino)-1,3,5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(6,7-dimetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-2-il)-1,3,5-triazina (1,5 g, 3,01 mM) e 2-(aminometil)-benzodioxano (994 mg, 6,02 mM) foram agitados em dioxano (15 ml) e solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (5 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionou uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g) . A eluição do produto com 30% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 1,8 g de base livre. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1M, 2,9 ml). Etanol foi adicionado e levado a ebulição até ser removido o cloreto de metileno. Arrefecimento proporcionou um material cristalino 1,30 g (60%), p.f. = 182-184°C. EXEMPLO 6 2.4.6-Tris-(6.7-dimetoxi-l,2.3,4-tetrahidroisoauinol-2-il^-1,3.5--triazina
Hidrocloreto de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoqui- 22 nolina (4,43 g, 18,33 mM) e cloreto cianúrico (1,13 g, 6,11 mM) foram agitados em dioxano (50 ml) e solução de hidróxido de sódio (1 N, 40 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluída com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi cristalizada a partir de cloreto de metileno/éter etílico, 2,91 g, (73%), p.f. = 166-169°C. EXEMPLO 7
Fosfato de 2-(6.7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-2-il)--4,6-bis-r 2-(3.4-dimetoxifenil)etilaminol -1.3,5-triazina 2-Cloro-4,6-bis(2(3,4-dimetoxi) feniletilamino)-1,3,5--triazina (2,5 g, 5,27 mM) e hidrocloreto de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroisoquinolina (1,25 g, 5,27 mM) foram agitados em dioxano (30 ml) com solução de hidróxido de sódio (1 N, 6 ml) sob refluxo durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraida com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g) . A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 2,24 g de base livre. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 M, 3,7 ml). Etanol foi adicionado e levado a ebulição até o cloreto de metileno ser parcialmente removido, o que levou vim sólido gelatinoso a precipitar. Filtração e trituração do 23
resíduo éter etílico e hexanos proporcionaram um sólido amorfo 1,8 g (47%), p.f. = 179-181°C. EXEMPLO 8
Fosfato de 2-(6.7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)--4.6-bis-(2-metoxi-2-r 2.3-dimetoxifenilletilaminol-1,3.5-triazina 2,4-Dicloro-6-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquino-lin-2-il)-1,3,5-triazina (1,0 g, 2,93 mM) e 2-metoxi-2-(2,3-dime-toxifenil)etilamina (1,48 g, 5,98 mM); Rosenmund, Nothnagel, Riesenfeldt, Chem. Ber.. 1927, 60, 392-398) foram agitadas em dioxano (15 ml) e solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (15 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g). A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 980 mg de base livre. Este material foi dissolvido em etanol quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 M, 1,5 ml). 0 etanol foi removido in vacuo e em seguida dissolvido em cloreto de metileno e éter. A evaporação proporcionou um material amorfo, 990 mg (43%), p.f. = 135-139°C. EXEMPLO 9
Fosfato de 2-(67-dimetoxi-l,2.3,4-tetrahidroisocruinolin-2-il)--4.6-bis-(2-metoxi-2-Γ3.4-dimetoxifenilletilaminol-1.3.5-triazina 2,4-Dicloro-6-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquino-lin-2-il)-1,3,5-triazina (328 mg, 0,96 mM) e 2-metoxi-2-(3,4-di-metoxifenil)etilamina (0,5 g, 2,02 mM); Rosenmund, Nothnagel, Riesenfeldt, Chem. Ber.. 1927, 60, 392-398) foram agitadas em dioxano (15 ml) e solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (15 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g). A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 370 mg de base livre. O material foi dissolvido em etanol quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 M, 0,6 ml). A solução foi saturada com hexanos e deixada arrefecer a fim de proporcionar prismas, 185 mg (24%), p.f. = 132-140°C. EXEMPLO 10
Hidrobrometo de 2-(6,7-dimetoxi-l-Γ3.4-dimetoxibenzin-l.2,3,4--tetrahidroisoCTUinolin-2-il^-4-(6.7-dimetoxi-l.2.3.4-tetrahidro-isoauinolin-2-iH-6-amino-l,3,5-triazina
Hidrocloreto de 2-cloro-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-6-amino-l, 3,5-triazina (2,0 g, 6,22) e 1,2,3,4-tetrahidropapaverina (2,6 g, 6,22 mM) foram agitados em 25 dioxano (12 ml) com solução de hidróxido de sódio (1 N, 13 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluída com solução saturada de cloreto de sódio e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (35 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 100 g). A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 3,28 g de base livre. A conversão do sal hidrobrome-to com 2 N de ácido hidrobrómico/metanol, evaporação até um sólido e recristalização a partir de etanol/hexanos proporcionaram um sólido amorfo 2,46 g (56%), p.f. = 150°C. EXEMPLO 11
Fosfato de 2-(6,7-dimetoxi-l>2.3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il^-4--(3.3-difeniloropilamino)-6-amino-l,3,5-triazina 2-Cloro-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin--2-il)-6-amino-l,3,5-triazina (2,0 g, 6,22) e 3,3-difenilpropil-amina (1,35 g, 6,22 mM) foram agitados em dioxano (12 ml) com solução de hidróxido de sódio (1 N, 13 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno (35 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 100 g) . A eluição do produto com 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 2,9 g de base livre. Este material foi dissolvido em etanol quente e tratadado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 M, 5,8 ml). Após arrefecimento formaram-se cristais brancos, 2,8 g (76%), p.f. 235-237°C (dec). EXEMPLO 12
Hidrocloreto de 2,4-bis-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoauino-lin-2-il)-6-amino-l.3.5-tria2ina 2,4-Dicloro-6-amino-l,3,5-triazina (5,13 g, 31,1 mM) e hidrocloreto de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (14,72 g, 64 mM) foram agitados em dioxano (40 ml) com solução de carbonato de sódio (2 N, 65 ml) sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (1.000 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 75 ml). A filtração atarvés de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma, 16,5 g. Este material foi combinado com 7,8 g de produto crú preparado de um modo análogo e recristalizado a partir de clorofórmio/metanol a fim de proporcionar 13,85 g (61%). A recristalização da base livre (2,6 g) a partir de ácido clorídrico/metanol (1 N) proporcionou um pó amarelo, 2,17 g (78%), p.f. = 259-261°C. EXEMPLO 13
Fosfato de 2-(6,7-dimetoxi-l-Γ3,4-dimetoxibenzill-1,2.3,4-tetra-hidroisocfuinolin-2-il) -4.6-bis-(2-\3,4-imetoxifenilletilamino) --1,3,5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino)-1,3,5--triazina (500 mg, 1,06 mM) e hidrocloreto de 1,2,3,4-tetrahidro-papaverina (380 g, 1,06 mM) foram agitados em dioxano (6 ml) com solução de hidróxido de sódio (1 N, 3,5 ml) sob refluxo durante 27
18 horas. A mistura foi arrefecida e diluída com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g). A eluição do produto com acetato de etilo proporcionou 634 mg de base livre. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 Μ, 1 ml). Etanol foi adicionado e submetido a ebulição até ser removido cloreto de metileno. O arrefecimento proporcionou um pó electrostático, 505 mg (54%), p.f. = 188-190,5°C. EXEMPLO 14 2.4-Bis-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-fN-m-etil-N-benzilaminol-1.3.5-triazina 2-Cloro-4,6-bis-(6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoqui-nolin-2-il)-1,3,5-triazina (1,5 g, 3,01 mM) e N-metil-N-benzil-amina (365 mg, 3,0 mM) foram agitadas em dioxano (15 ml) com solução de hidróxido de sódio (1 M, 5 ml) sob refluxo durante 21 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraida com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionaram uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g). A eluição do produto com 35% de acetato de etilo/hexanos proporcionou 1,69 g de base livre (96%). Este material foi dissolvido em cloreto de metileno quente. Etanol foi adicionado e levado a ebulição até o 28 cloreto de metileno ser removido. A solução foi saturada com hexanos e arrefecida a fim de proporcionar um material cristalino, 1,02 g (58%), p.f. = 151-152°C. EXEMPLO 15 2.4.6-Tris-Γ2-Γ3,4-dimetoxifenilletilamino^-1,3,5-triazina 2-(3,4-Dimetoxifenil)etilamina (1,4 g, 7,7 mM) e cloreto cianúrico (461 mg, 2,5 mM) foram agitados em dioxano (10 ml) com solução de hidróxido de sódio (1 N, 5 ml) sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraida com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração seguida por por evaporação a partir de benzeno (2 x 20 ml) proporcionou uma espuma que foi aplicada sob a forma de uma solução concentrada de cloreto de metileno a uma coluna (25 mm) contendo gel de sílica (0,040-0,063 micron, 50 g). A eluição do produto com acetato de etilo proporcionou 832 mg de base livre (54%). Este material foi dissolvido em cloreto de metileno quente e tratado com ácido fosfórico/solução de etanol (1 M, 1,36 ml). Etanol foi adicionado e levado a ebulição até o cloreto de metileno ser removido. A solução saturada foi arrefecida a fim de proporcionar um material cristalino, 720 mg (40%), p.f. = 157,5-159 °C. EXEMPLO 16
Começando com 2-cloro-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahi-droisoquinolin-2-il)-6-(2-[3,4-dimetoxifenil]etilamino)-1,3,5--triazina e a amina apropriada e utilizando o processo do Exemplo 1 os compostos que se seguem foram preparados sob a forma do sal fosfato: 29
R, β2 P-f- o c. c
K 132-134 OH H 192-194 HCHw)-^HCH2'
HgN· (CH2>2
H 211-212 30
EXEMPLO 17
Começando com 2-cloro-4-(6,7-dimetoxi-l-[3f4-dimetoxi-benzil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-(2-[3,4-dimetoxife-nil]etilamino)-1,3,5-triazina e a amina apropriada e utilizando o processo do Exemplo 1, os compostos que se seguem foram preparados sob a forma do sal fosfato:
CrUO
•CCH2)2N
0 C H 3
Bi R; p.f . ,°C.
H ε·τ
Π 134-135 31
PREPARAÇÃO A 2-Amino-4.6-dicloro-l.3.5-triazina
Uma suspensão agitada de cloreto de cianúrico (3,7 g, 30 mM) em água (25 ml) foi tratada com NH^OH (2,42 ml de uma solução diluida a 28% até 7,5 ml) a 0°C. A agitação foi continuada durante 1 hora a 0°C e 0,5 hora a 10°C. 0 produto foi filtrado e lavado com água até os filtrados serem neutros. A secagem (60°C, 0,2 mm) proporcionou 2,84 g, (86%), p.f. = 234-235°C.
PREPARAÇÃO B 2-Cloro-4,6-bis-C 6.7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-)-1.3.5-triazina
Uma dispersão agitada vigorosamente de 6,7-dimetoxi--1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (9,57 g, 40,4 mM) e cloreto cianúrico (3,75 g, 20,2 mM) em dioxano (80 ml) foi tratada com solução de carbonato de sódio (0°C, 1M, 80 ml) a 0°C durante 0,5 hora e em seguida 4 horas à temperatura ambiente. A extracção com clorofórmio (4 x 70 ml), lavagem com solução saturada de cloreto de sódio (80 ml), filtração através de um rolhão de algodão e concentração proporcionaram um óleo. A evaporação a partir de benzeno ( x 40 ml) deixou uma espuma branca que foi triturada com metanol quente a fim de proporcionar um sólido cristalino branco, 9,35 g, (94%), p.f. = 149-151°C.
PREPARAÇÃO C 2-Cloro-4,6-bis (2-Γ 3.4-dimetoxifenilletilamino)-1.3.5-triazina
Cloreto cianúrico (2,0 g, 10,85 mM) foi disperso em dioxano (80 ml) com agitação e 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (3,93 g, 21,68 mM) foi introduzida gota a gota durante 2 minutos. Hidróxido de sódio (1 N, 24 ml) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos e em seguida o todo foi levado a refluxo durante 18 horas. Arrefecimento até à temperatura ambiente levou à precipitação de um sólido branco. Foi introduzido éter dietíli-co (100 ml) a fim de precipitar completamente o produto que foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco. 5,05 g, (98%), p.f. = 186-186,5°C.
PREPARACAO D 2-Cloro-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisocruinolin-2-il)-6-am-ino-1.3,5-triazina 2-amino-4,6-dicloro-l,3,5-triazina (9,7 g, 58,8 mM) foi dispersa em água (50 ml), solução de carbonato de sódio (2 N, 60 ml) e dioxano (15 ml) a 0°C. Foi adicionado hidrocloreto de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (13,9 g, 58,8 mM) e a mistura foi agitada vigorosamente durante l hora. O produto foi filtrado, lavado com água, seco e recristalizado a partir de metanol; 14,3 g (75%), p.f. = 196-197°C.
PREPARAÇÃO E 2.4-Dicloro-6-(6.7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il^-1.3.5-triazina A uma pasta agitada a 0°C de cloreto cianúrico (8,03 g, 43,5 mM) em solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (300 ml) foi adicionado hidrocloreto de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10 g, 43,5 mM) em água (50 ml) a uma taxa que manteve a temperatura interna abaixo de 8°C. Após 10 minutos o produto foi extraído com cloreto de metileno, filtrado através de um rolhão de algodão e concentrado até se obter um sólido. A filtração de uma solução concentrada de cloreto de metileno do produto crú através de uma camada de gel de sílica de 2 x 2 polegadas fazendo-se a eluição com 50% de acetato de etilo/hexa-nos proporcionou produto crú, 12,3 g, (83%).
PREPARAÇÃO F 2-Cloro-4—(6.7-dimetoxi-l-r3,4-dimetoxibenzin-1,2,3,4-tetrahidr-oisoauinolin-2-il)-6-amino-l,3,5-triazina 2-Amino-4,6-dicloro-l, 3,5-triazina (696 mg, 4,2 xnM) e hidrocloreto de 1,2,3,4-tetrahidropapaverina (2,0 g, 4,2 mM) foram combinados e agitados vigorosamente em solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e dioxano (25 ml cada) durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 40 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração proporcionaram 2,35 g, (100%) de pó branco.
PREPARACAO G 2-Cloro-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3.4-tetrahidroisoauinolin-2-iH-6-(2--Γ3.4-dimetoxifenin etilamino^-1,3,5-triazina 2,4-Dicloro-6-(6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquino-lin-2-il)-1,3,5-triazina (3,08 g, 9,03 mM) em dioxano (50 ml) e solução aquosa de carbonato de sódio (50 ml, solução a 10%) foi tratada com 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (1,64 g, 9,03 mM). Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3 x 75 ml). A filtração 34
através de um rolhão de algodão e concentração proporcionaram um sólido que foi recristalizado a partir de cloreto de metile-no/etanol a fim de proporcionar 3,52 g, (80%), p.f. = 152-153°C.
PREPARAÇÃO H 2-Cloro-4-(6,7-dimetoxi-l-f3,4-dimetoxibenzill-l ,2.3.4-tetrahidr-oisoauinolin-2-iH-6-(2-Γ 3.4-dimetoxifenilletilaminol-1,3,5-tria-zina
Cloreto cianúrico (4,86 g, 26,4 mM) e hidrocloreto de tetrahidropapervina (10 g, 26,4 mM) foram combinados e agitados vigorosamente em solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (150 ml) e dioxano (25 ml cada) durante 0,5 hora a 0-5°C. A mistura foi extraida com cloreto de metileno (3 x 100 ml). A filtração através de um rolhão de algodão e concentração proporcionaram sólidos brancos que foram agitados vigorosamente em dioxano (50 ml) e tratados com 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (4,78 g, 9,03 mM). A esta mistura espessa foi adicionada solução de carbonato de sódio a 15% (150 ml) e a mistura resultante foi agitada 3 horas à temperatura ambiente e nessa altura o produto foi filtrado e lavado com éter (3 x 50 ml). A recristalização dos sólidos a partir de cloreto de metileno/etanol proporcionou 15,4 g, (combinados a partir de três colheitas, 92%), p.f. = 134-135°C.
Lisboa, 10 de Novembro de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: R^rR* -I N R4 e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 e R2 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados são da fórmula
    em que R7 é hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo um a três átomos de carbono, Q e Q1 são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino 2
    tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono e Q e Q1 tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi; R3 é hidrogénio ou alquilo tendo um a três átomos de carbono, R4 é (a) hidrogénio, (b) alquilo tendo um a três átomos de carbono, (c) aralquilo da fórmula
    1 em que X e X são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, X e X1 tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, n é um número inteiro de entre 0 ou 1 e X é hidrogénio, alcoxi tendo um a três átomos de carbono ou hidroxi ou (d) aralquilo da fórmula
    (CH2) m 1 ... em que Z e Z são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, Z e Z1 tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, m é um número inteiro, de 0 ou 1, W é O, S ou uma ligação química e A é alquileno tendo dois a quatro átomos de carbono e R3 e R4 quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados são da fórmula
    em que P e P1 são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, bromo, iodo, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, P e P1 tomados em conjunto são metileno-dioxi ou etilenodioxi e R_ é hidrogénio, alquilo tendo um a três O átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi de um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono; R,. é (a) hidrogénio, (b) alquilo tendo um a três átomos de carbono, (c) benzodioxan-2-ilmetilo, (d) aralquilo da fórmula
    1 · Ί t , em que Y e Y são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo de um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, Y e Y1 tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, 2 é um número inteiro de 0 ou 2 1 e Y é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi tendo um a três átomos de carbono ou (e) aralquilo da fórmula
    q -B-D- 1 ... em que T e T são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, hidroxi, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, T e T1 tomados em conjunto são metilenodioxi ou etilenodioxi, g é um número inteiro de 0 ou 1, B é 0, S ou uma ligação química e D é alquileno tendo dois a quatro átomos de carbono, é hidrogénio ou alquilo tendo um a três átomos de carbono e Rg e Rg quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam uma porção da fórmula
    em que U e U são cada um deles hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono, alcoxi tendo um a três átomos de carbono, fluoro, bromo, iodo, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino tendo um a três átomos de carbono ou dialquilamino tendo dois a seis átomos de carbono, U e tomados em conjunto são 5
    metilenodioxi ou etilenodioxi e Rg é hidrogénio, alquilo tendo um a três átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo tendo cada referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo um a três átomos de carbono, com a condição de que quando 2 2 X é hidroxi ou o referido alcoxi, então n e 1, e quando Y e hidroxi ou o referido alcoxi, então p é 1.
  2. 22. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R1 e R^ quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formarem uma porção da fórmula
    . 1 ... em que Q é 6-metoxi, Q é 7-metoxi e R? é hidrogénio ou dialcoxifenilalquilo, tendo cada referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono; R^ e R^ quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formarem uma porção da fórmula
    ser em que P é 6-metoxi, P1 é 7-metoxi e Rg é hidrogénio; e hidrogénio, benzodioxan-2-ilo ou aralquilo da fórmula
    P em que Y e Y1 sao cada um deles alcoxi tendo um a três átomos de 2 . _ . carbono, Y e hidrogénio e g e 1. 3^. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por ser hidrogénio, R5 ser aralquilo da fórmula
    Y2CH(CHg)
    1 Y ser 3-metoxi, Y ser 4-metoxi e R^ ser hidrogénio. 4â. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por R^ ser 3,4-dimetoxibenzilo, R,. ser benzodioxan-2-ilo e Rg ser hidrogénio. 5^. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por R? ser 3,4-dimetoxibenzilo e R5 e Rg serem cada um deles hidrogénio. carac- 6a. - Composto de acordo com a reivindicação l, terizado por R^ e R£ quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formarem uma porção da fórmula
    . 1 „ . ... em que Q e 6-metoxif Q e 7-metoxi e R^ e hidrogénio ou dialcoxi- fenilalquilo, tendo cada referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alquilo um a três átomos de carbono; R3 ser hidrogénio, R4 ser aralquilo da fórmula
    n em que n é um número inteiro de 1; R5 ser aralquilo da fórmula
    fCH(CH2)
    em que p é um número inteiro de 1 hidrogénio. e ΥΔ é hidrogénio e R ser
  3. 73. - Composto de acordo com a reivindicação 6, carac- terizado por R ser hidrogénio, X ser 3-metoxi, X1 ser 4-metoxi, 2 . . .1 X ser hidrogénio, Y ser 3-metoxi e Y ser 4-metoxi. φ 8§. - Composto de acordo com a reivindicação 6, carac- terizado por R ser 3,4-dimetoxibenzilo, X ser 3-metoxi, X1 ser 2 ' .1 4-metoxi, X ser hidrogénio, Y ser 3-metoxi e Y ser 4-metoxi. 9â. - Composto de acordo com a reivindicação 6, carac- . . . . l tenzado por R_ ser hidrogénio, X ser 3-metoxi, X ser 4-metoxi, 2 . .1 X ser metoxi, Y ser 3-metoxi, Y ser 4-metoxi. 10§. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R ser hidrogénio, X ser hidrogénio, X1 ser 2 1 4-amino, X ser hidrogénio, Y ser 3-metoxi e Y ser 4-metoxi.
  4. 113. - Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R„ ser 3,4-dimetoxibenzilo, X ser 3-metoxi, X1 2 .1 ser 4-metoxi, X ser metoxi, Y ser 3-metoxi e Y ser 4-metoxi.
  5. 123. - Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R_ ser 3,4-dimetoxibenzilo, X ser hidrogénio, 1 . .1 . X ser 4-amino, Y ser 3-metoxi e Y ser 4-metoxi.
  6. 133. - Composição farmacêutica para administração a um mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade inibidora de p-glicoproteina de um composto de acordo com a reivindicação 1, um veículo farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, 9 uma quantidade anticancerosa eficaz de um agente quimioterapêu-tico. Lisboa, 10 de Novembro de 1992
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3.° 1200 LISBOA
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