ES2621932T3 - Agentes antineoplásicos novedosos - Google Patents

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ES2621932T3
ES2621932T3 ES11835350.7T ES11835350T ES2621932T3 ES 2621932 T3 ES2621932 T3 ES 2621932T3 ES 11835350 T ES11835350 T ES 11835350T ES 2621932 T3 ES2621932 T3 ES 2621932T3
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Antony Wilks Burgess
Francesca Walker
Keith Geoffrey Watson
Helen Witchard
Guillaume Lessene
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o una sal, un hidrato y/o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:**Fórmula** E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -O- y, en cualquier orientación, -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1-4-; y es un enlace sencillo; K se selecciona independientemente entre CH y N, y J se selecciona independientemente entre NH y CH2; R1 y R2 son cada uno 0-2 sustituyentes en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4N(R415 )2, -NO2, halógeno y CF3; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4 y -C(O)R8, a condición de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o -N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y fenilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-4, arilo y alquilarilo; y en donde dicho profármaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más restos de aminoácidos están unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxílico libre del compuesto de fórmula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un éster de alquilo están unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxílico libre del compuesto de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonílico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de fórmula I unido a través de un enlace fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de fórmula I; en donde el derivado de fosfato es un ácido de fosfato, una sal de un ácido de fosfato o un éster de fosfato.

Description

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DESCRIPCION
Agentes antineoplasicos novedosos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una clase de compuestos utiles en el tratamiento del cancer, tal como el cancer de colon, el cancer de pulmon, el cancer de cerebro y el cancer de mama.
Antecedentes de la invencion
El cancer es una enfermedad de gran importancia que es una de las principales causas de muerte en el mundo. Un aspecto importante del tratamiento del cancer es la quimioterapia con agentes antineoplasicos. Sin embargo, el tratamiento del cancer utilizando quimioterapia rara vez es sencillo y existe una necesidad generalizada de desarrollar nuevos y mejores agentes antineoplasicos que actuen mediante diferentes mecanismos y vfas.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I (compuesto de la presente invencion) o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
imagen1
E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil Ci-4)-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1-4-; y
— es un enlace sencillo; K se selecciona independientemente entre CH y N, y J se selecciona independientemente entre NH y CH2; o
R y R son cada uno 0-2 sustituyentes en los que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4N(R4)2, -NO2, halogeno y CF3;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4 y -C(O)R5, a condicion de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o
-N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo;
R se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y -fenilo;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-4, arilo y alquilarilo;
y en el que dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptfdica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxflico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un ester de alquilo estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxflico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonflico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxfgeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en el que el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o una sal, hidrato y/o profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en un metodo para el tratamiento del cancer en un sujeto.
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En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de la presente invencion o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
En un cuarto aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo y un vehlculo, un diluyente o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Determinacion de tubulina estabilizada frente a soluble en celulas tratadas con bloqueantes de G2/M. Se solubilizaron celulas LIM1215 tratadas con vehlculo, Taxol o compuesto 3 (198-02) en NP-40. Se analizaron volumenes iguales de sobrenadante y material insoluble resuspendido mediante SDS/PAGE e inmunotransferencia con anticuerpos para (3-tubulina. Tubulina S = soluble y P = polimerizada. Se obtuvieron resultados similares en la estirpe celular BaF/3.
Figura 2: Efecto de compuestos de la presente invencion sobre la polimerizacion de la tubulina "in vitro".
Se pre-equilibro tubulina (1 mg/ml en tampon PIPES/MgCl2/GTP) en la cubeta de un espectrofotometro Cary 50 antes de la adicion de tampon (A), Taxol (B), triazina 0,5 mM (C) o triazina 2 mM (D), (flecha). Se tomaron lecturas de DO[340] a intervalos de 5 s durante 30 min.
Figura 3: Cromatogramas representativos de plasma de raton extraldo. A: Plasma de raton normal con HC. B: Plasma de raton normal con adiciones de Compuesto 2 (156-01) y HC para la curva patron. C: El plasma obtenido 2 horas despues de la inyeccion del Compuesto 2 (156-01) muestra el pico de Compuesto 2 (156-01) recuperado, as! como otros 3 picos de posibles metabolitos.
Figura 4: Analisis espectral de picos de posibles metabolitos. A. Cromatogramas superpuestos de compuesto 2 convencional (156-01) en plasma (llnea de puntos) y el plasma de un raton inyectado (llnea continua). B. Espectros UV de los picos purificados.
Figura 5: Efectos antimitoticos de metabolitos recuperados de plasma de raton despues de la inyeccion de compuesto 2. Se incubaron celulas BaF/3 durante 24 horas con cantidades crecientes de cada pico reconstituido. La distribucion del ciclo celular se evaluo mediante analisis por FACS utilizando yoduro de propidio. El porcentaje de celulas en la fase G2/M del ciclo celular se determino utilizando ModFi.
Figura 6: Representaciones de concentraciones plasmaticas de compuesto 2 en ratones despues de una unica dosis subcutanea de 50 mg/kg. Cada punto corresponde a un raton individual. A: Representacion semilogarltmica de concentraciones calculadas de valores del Pico 1. B: Representacion semilogarltmica de valores incluyendo todos los picos de metabolitos. C: Valores medios y de ET que comparan solamente el Pico 1 con todos los picos.
Figura 7: Crecimiento del tumor de LIM2537 en ratones desnudos. Se midieron los diametros de los tumores con calibres externos cada tres dlas y el volumen del tumor se calculo con la formula: n/6 x (LxW2). Habla una clara diferencia entre animales tratados con el control de vehlculo (curva negra) y los tratados con el compuesto 2 a 15 mg/kg (curva roja), tres dlas a la semana comenzando el dla 3 del experimento.
Figura 8: Crecimiento del tumor de U87MG (A2-7) en ratones desnudos. Se midieron los diametros de los tumores con calibres externos cada tres dlas y el volumen del tumor se calculo con la formula: n/6 x (LxW2). Habla una clara diferencia entre animales tratados con el control de vehlculo (curva negra) y los tratados con el compuesto 2 a 20 mg/kg, tres dlas a la semana comenzando el dla 5 del experimento.
Figura 9: Los animales tratados con el compuesto 2 (marcado "156-01") (barras verdes) no mostraron ninguna diferencia significativa en los pesos de su hlgado o su bazo con respecto a los animales tratados con el control de vehlculo (rojo), mientras que el peso del tumor se redujo en gran medida.
Figura 10: Crecimiento del tumor de H1437 en ratones desnudos. Se midieron los diametros de los tumores con calibres externos cada tres dlas y el volumen del tumor se calculo con la formula: n/6 x (LxW2). Habla una clara diferencia entre animales tratados con el control de vehlculo (curva negra) y los tratados con el compuesto 2 a 20 mg/kg, tres dlas a la semana comenzando el dla 5 del experimento.
Figura 11: Fotografla de los tumores de xenoinjerto de H1437 extirpados del animal tratado con control de vehlculo (tres filas superiores) y tratado con compuesto 2 (20 mg/kg, tres veces por semana) fila inferior. Puede observarse una clara diferencia de tamano.
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Descripcion detallada de la invencion
Se ha notificado que la naamidina A, un alcaloide de imidazol extrafdo de esponjas Leucetta, inhibe selectivamente la via de senalizacion del factor de crecimiento epidermico (EGF) e inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto en raton utilizando una estirpe celular de cancer humano que sobreexpresa enormemente el receptor de EGF (Copp et al., J. Med. Chem. 1998, 41:3909).
imagen2
Zheng et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 1815-1827) desvelan una serie de derivados de triaminotriazina que se han evaluado para las actividades de inhibicion de las estirpes celulares de cancer colorrectal. La mayorfa de los compuestos sintetizados demuestran efectos antiproliferativos moderados en ambas estirpes celulares HCT-116 y HT-29 a la concentracion de 10 pM.
El documento US 5.574.057 A desvela naamidina A aislada de esponjas marinas que se encontro que era selectiva en la inhibicion del crecimiento de celulas tumorales que dependen del factor de crecimiento epidermico para su crecimiento, mientras que muestra una citotoxicidad general aceptablemente baja.
El documento WO 2004/026844 A1 desvela metodos y composiciones de compuestos de triazina novedosos y su utilidad en el tratamiento de diversas divulgaciones.
En la busqueda de inhibidores de molecula pequena especfficos para el receptor de EGF, los presentes inventores sintetizaron varios analogos de Naamidina A y evaluaron su actividad biologica.
Sorprendentemente, los presentes inventores identificaron una clase de moleculas relacionadas con la Naamidina A que muestran una actividad citostatica y/o citotoxica y que no actuan a traves de la via de senalizacion de EGF. Esta clase de compuestos de triazina son prometedores como agentes antineoplasicos con actividad antineoplasica en el intervalo nanomolar.
En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I o una sal, hidrato y/o profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
imagen3
E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo Ci-4-, -NH-, -N(alquilo Ci_4)-, -O- y, en cualquier orientation, -NH-alquilo C1.4-, -N(alquil Ci.4)-alquilo C1.4- y -O-alquilo C1.4.; y — es un enlace sencillo;
K se selecciona independientemente entre CH y N, y J se selecciona independientemente entre NH y CH2;
R1 y R2 son cada uno 0-2 sustituyentes (que significa 0, 1 o 2 sustituyentes o un intervalo que comprende dos
cualquiera de los numeros enteros) en los que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4N(R4)2, -NO2, halogeno y CF3;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo
C1-4 y -C(O)R5, a condition de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o
-N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo;
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R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1.4 y -fenilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-4, arilo y alquilarilo; y en el que dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptidica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, carbamato, amida o ester de alquilo esta unido covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonilico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxigeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en el que el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
En una realizacion, — es un enlace sencillo y (i) K es CH y J es NH o (ii) K es N y J es CH2.
Preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo, propilo, butilo y fenilo.
En una realizacion, E se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y -O- alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de E esta unido al anillo de triazina.
En una realizacion, G se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil Ci-4)-alquilo C1-4- y -O- alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de G esta unido al anillo de triazina.
Preferentemente, E es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente E es -NH-CH2-.
Preferentemente, G es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente G es -NH-CH2-.
En una realizacion desvelada pero no reivindicada R1 es -N(R4)2 que forma un grupo piperazinilo sustituido con - alquilo C1-4, de formula:
imagen4
alquilo C1-4
12 12 Preferentemente, R y R son cada uno independientemente 1-2 sustituyentes, mas preferentemente R y R son
cada uno 1 sustituyente.
En una realizacion, cada uno de R1 y R2 es al menos un sustituyente para.
Preferentemente, cada sustituyente R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -O- alquilo C1-4 y -alquilo C1-4, mas preferentemente, cada sustituyente R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -OMe y -CH3.
Preferentemente, cada sustituyente R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -O- alquilo C1-4 y -alquil C1-4N(R4)2.
Mas preferentemente, cada sustituyente R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, - OMe, -CH2-NH2 y -CH2-NH-C(O)O(/-Bu).
En una realizacion preferida, la presente invention proporciona un compuesto de Formula II o una sal, hidrato y/o profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
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E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4-, -NH-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1-4-; y
R1 y R2 son cada uno 0-2 sustituyentes en los que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4N(R4)2, -NO2, halogeno y CF3;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1.4 y -C(O)R5, a condicion de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o
-N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y -fenilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y -arilo;
y en el que dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptldica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxllico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, carbamato, amida o ester de alquilo esta unido covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxllico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonllico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxlgeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en el que el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
En una realization, E se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N-(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y - O-alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de E esta unido al anillo de triazina.
En una realizacion, G se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N-(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y - O-alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de G esta unido al anillo de triazina.
Preferentemente, E es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente, E es -NH-CH2-.
Preferentemente G es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente, G es -NH-CH2-.
En una realizacion la presente invention proporciona un compuesto de formula II en la que R1 es 1-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O- alquilo C1-4 y -alquilo C1-4NHR4; y R2 es 1-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4 y -alquilo C1-4NHR4 en el que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4.
Preferentemente, cada sustituyente R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, - OMe, -CH3 y cada sustituyente R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4NHR4; en el que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1- 4.
Mas preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -OMe, -CH2-NH2 y -CHNH-C(O)O(f-Bu).
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula II en la que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, propilo, butilo y fenilo.
En una realizacion, R3 es una cadena de alquilo lineal.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula III o una sal, hidrato y/o profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
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E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4-, -NH-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1.4.; y
R y R son cada uno 0-2 sustituyentes en los que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4NHR4, -NO2, halogeno y CF3;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4 y -C(O)R5, a condicion de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o
-N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo;
R se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y -fenilo;
R se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y -arilo;
y en el que dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptidica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, carbamato, amida o ester de alquilo esta unido covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonilico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxigeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en el que el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
En una realization, E se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N-(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y - O-alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de E esta unido al anillo de triazina.
En una realizacion, G se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N-(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y - O-alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de G esta unido al anillo de triazina.
Preferentemente, E es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente E es -NH-CH2-.
Preferentemente G es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente G es -NH-CH2-.
En una realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula II en la que R es 1-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4N(R4)2; y R2 es 1-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4N(R4)2;
en el que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo
C1-4;
Preferentemente, R1 es -OMe y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4N(R4)2; en el que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y -C(O)O- alquilo C1-4.
Mas preferentemente, R se selecciona entre el grupo que consiste en -OMe, -CH2-NH2 y -CHNH-C(O)O(f-Bu). Preferentemente, R es hidrogeno.
Adicionalmente se desvela un compuesto de Formula IV o un derivado farmaceutico, sal o profarmaco del mismo, no incluido en la invencion en la que:
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imagen7
E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -NH-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1-4-;
R1 es 0-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3.6, -OH, -O-alquilo C1-4, N(R4)2, -alquil C1-4NHR4, -O-alquil C1_4-N(R4)2, -O- alquil C1-4-N(R4)2, -cicloalquil C3-6-N(R4)2, -O-fenilo, -O-bencilo, -NO2, halogeno y -CF3;
en el que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo C1-4, - C(O)O-alquilo C1-4, -alquil C1-4-OR7 y -C(O)R5; o
-N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R2 es 0-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, -OH, -O-alquilo C1-4, N(R6)2, -alquil C1-4-N(R6)2, -O-alquil C1-4N(R6)2, - alquilo C3-6-N(R6)2, -O-fenilo, -O-bencilo, -NO2, halogeno y -CF3;
cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -alquil C1-4-OR7 y -C(o)r8, a condition de que si un R6 es -OH entonces el otro R6 no puede ser -OH; o -N(R6)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; en la que cada uno de R5 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y - fenilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y -arilo; y en la que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo C1-4.
En una realization, E se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y -O- alquilo C1_4_; en el que el heteroatomo de E esta unido al anillo de triazina.
En una realizacion, G se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil C1-4)-alquilo C1-4- y -O- alquilo C1-4-; en el que el heteroatomo de G esta unido al anillo de triazina.
Preferentemente E es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente E es -NH-CH2-.
Preferentemente G es -NH-alquilo C1-4, mas preferentemente G es -NH-CH2-.
Se desvela un compuesto de formula IV en la que R1 es 1-2 sustituyentes en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-N(R4)2; y R2 es 1-2 sustituyentes en
el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -O-alquilo C1-4 y -alquil
C1_4-N(R6)2;
en el que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4;
en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4;
Preferentemente, R1 es -OMe y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-N(R6)2;
en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y -C(O)O- alquilo C1-4.
Mas preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OMe, -CH2-NH2 y -CHNH-C(O)O(f-Bu).
En otra realizacion se desvela un compuesto de formula IV en la que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, propilo, butilo y fenilo. Preferentemente, R3 es hidrogeno.
En una realizacion la presente invention proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
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    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I, o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    imagen1
    E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo C1-4-, -N(alquil Ci-4)-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1.4-; y — es un enlace sencillo;
    K se selecciona independientemente entre CH y N, y J se selecciona independientemente entre NH y CH2;
    R1 y R2 son cada uno 0-2 sustituyentes en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4N(R4)2, -NO2, halogeno y CF3;
    cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4 y -C(O)R8, a condicion de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o -n(r4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y fenilo;
    R se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-4, arilo y alquilarilo; y en donde dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptidica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un ester de alquilo estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonilico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxigeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en donde el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de Formula II o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    imagen2
    E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo Ci-4-, -NH-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo Ci-4- y -O-alquilo Ci-4-; y
    R1 y R2 son cada uno 0-2 sustituyentes en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4N(R4)2, -NO2, halogeno y CF3;
    cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, -C(O)O- alquilo C1-4 y -C(O)R8, a condicion de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o -n(r4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo;
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    R se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y fenilo;
    R se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y arilo;
    y en donde dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptidica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un ester de alquilo estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonilico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxigeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en donde el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de Formula III o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    imagen3
    E y G se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4-, -NH-, -O- y, en cualquier orientacion, -NH-alquilo C1-4- y -O-alquilo C1-4-; y
    R1 y R2 son cada uno 0-2 sustituyentes en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -N(R4)2, -alquil C1-4NHR4, -NO2, halogeno y CF3;
    en donde cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-4, - C(O)O-alquilo C1-4 y -C(O)R5, a condicion de que si un R4 es -OH entonces el otro R4 no puede ser -OH; o -N(R4)2 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con metilo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-4 y fenilo;
    R se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y arilo;
    y en donde dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptidica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un ester de alquilo estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxilico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonilico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxigeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en donde el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que cada uno de E y G se seleccionan los dos independientemente de -NH-alquilo C1-4.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 en el que los heteroatomos de E y G estan unidos los dos al anillo de triazina.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R y R son cada uno independientemente 1-2 sustituyentes.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que cada uno de R y R es al menos un sustituyente para.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada sustituyente R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo Ci-4 y alquilo Ci-4.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada sustituyente R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4N(R4)2.
    10
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, propilo, butilo y fenilo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 es hidrogeno.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen4
    MeO
    imagen5
    imagen6
    5
    10
    15
    imagen7
    imagen8
    y
    imagen9
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen10
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen11
    1-[4-(4-aminometil-bencilamino)-6-(4-metoxibencilamino)-{1,3,5}-triazin-2-il-amino]-imidazolidina-2,4-diona.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de clorhidrato.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en un metodo para el tratamiento del cancer en un sujeto;
    en donde dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptldica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxllico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un ester de alquilo estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxllico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonllico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxlgeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en donde el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
  17. 17. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo y un vehlculo, un diluyente o un excipiente farmaceuticamente aceptables en donde dicho profarmaco se selecciona entre (i) un compuesto en el que un resto de aminoacido o una cadena polipeptldica de dos o mas restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxllico libre del compuesto de formula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, un carbamato, una amida o un ester de alquilo estan unido covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o acido carboxllico libre del compuesto de formula I a traves de la cadena lateral del profarmaco de carbono carbonllico o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de formula I unido a traves de un enlace fosforo-oxlgeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I; en donde el derivado de fosfato es un acido de fosfato, una sal de un acido de fosfato o un ester de fosfato.
  18. 18. Un compuesto o una sal, un hidrato y/o un profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionados entre el grupo que consiste en:
    imagen12
    H H 9 VVn'n^ VN w 1 o
    N^N
    .NH U
    ,NH
    A
    A
    V
    V
    OMe ;
    OMe
    O
    W
    NH
    6
    imagen13
    imagen14
    5
    y
    5
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    Tubuhna + GTP
    Tubulina + GTP +Taxol 10uM
    jo 0,4-
    Tiempo (mm
    Tiempo (mm)
    Tubulina + GTP +Compuesto 2 0,5 mM
    Tubulina + GTP + Compuesto 2 2 mM
    ■o 0,4
    Tiempo (min
    Tiempo (min)
    Figura 2
    imagen19
    A
    imagen20
    Tiempo (minutos)
    Figura 4
    B
    imagen21
    Longitud de onda (nm)
    imagen22
    imagen23
    100
    tiempo (horas)
    100
    tiempo (horas)
    100
    "“Pico 1
    —A—Todos los picos
    tiempo (horas)
    Figura 6
    imagen24
    500
    400-
    Control de vehfculo —A— Tratado
    300-
    200-
    100-
    0-f ~ —
    0 f
    1er
    Dfa 3
    imagen25
    imagen26
    ,]
    V.
    1
    __i
    Jr'
    /
    10 20 3&
    I ■
    Tiempo (dfas)
    40
    Tratamiento final Dfa 31
    Figura 7
    imagen27
    Xenoinjertos 156-01 con U87MG(A2-7) (PK13) 16/10/2009
    Grafico 2: Volumen tumoral medio
    600-
    500-
    400
    5 300-
    Contro de vehicu o
    Tratado
    200
    tiempo (dias)
    Figura 8
    masa (mg)
    Xenoinjertos 156-01 con U87MG(A2-7) (PK13) 16/10/2009
    Grafico 7: Pesos de organos post mortem
    imagen28
    hi'gado bazo tumor
    Figura 9
    imagen29
    Grafico 2: Volumen tumoral medio
    400 n
    Nota: las inyecciones corresponden con puntos de datos
    inyeccion el Dia 14 pero no se recogieron datos.
    300
    —Control de vehiculo
    ..Tratado
    200
    Barras de error = DT
    ^ 100
    tiempo (dias)
    Figura 10
    imagen30
    Figura 11
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