ES2741207T3 - Compuestos citotóxicos y antimitóticos, y métodos de uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):**Fórmula** o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-6; o R2 y R5 se fusionan y forman un anillo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; o R3 y R4 se unen para formar un anillo; R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en: alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R2 se fusionan y forman un anillo; R6 es H; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; y R9 es:**Fórmula** donde, R es un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico lineal, ramificado o no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno, y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH,-SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F,-CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, o -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono; el anillo formado por la unión de R3 y R4 es un esqueleto cíclico no aromático de tres a siete miembros dentro de la definición de R; Y es un grupo alquilo lineal, saturado o insaturado, de uno a seis carbonos, opcionalmente sustituido con R; y, R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos citotóxicos y antimitóticos, y métodos de uso de los mismos
REFERENCIA A LAS SOLICITUDES ANTERIORES
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 61/792.020, presentada el 15 de marzo de 2013, y la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 61/792.066, presentada el 15 de marzo de 2013.
ANTECEDENTES
Campo
La invención se refiere a compuestos biológicamente activos, composiciones que comprenden los mismos y métodos para usar dichos compuestos y composiciones biológicamente activos para el tratamiento del cáncer, y otras enfermedades.
Descripción de la técnica relacionada
Talpir, R. et al. (1994) Tetrahedron Lett. 35: 4453-6 describen el compuesto natural hemiasterlina, un tripéptido estable obtenido a partir de esponjas marinas que causa la despolimerización de microtúbulos y la detención mitótica en las células. La hemisasterlina consiste en aminoácidos inusuales y altamente congestionados, características que se piensa que contribuyen a su actividad. Varios grupos han modificado elementos estructurales particulares de la hemiasterlina para evaluar las relaciones estructura-actividad y evaluar la actividad de los análogos de hemiasterlina. Véase por ejemplo Zask et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 4353-4358, 2004; Zask et al., J Med Chem, 47: 4774-4786, 2004; Yamashita et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 5317-5322, 2004 ; PCT/GB96/00942 ; WO 2004/026293 ; WO96/33211; US 7528152 y US 7.579.323.
Se han descrito análogos de hemiasterlina con modificaciones en el "segmento A", o el segmento amino terminal (véase, por ejemplo, Zask et al., J Med Chem, 47: 4774-4786, 2004; Yamashita et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 5317-5322, 2004; US 7.579.323). El documento US 7.579.323 describe un análogo de hemiasterlina, denominado HTI-286, donde el resto indol se reemplaza con un grupo fenilo. E1HTI-286 exhibe una potente actividad antimitótica y se ha evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer ( Ratain et al., Proc Am Soc Clin Oncol, 22: 129, 2003 ).
También se han notificado análogos de hemiasterlina con modificaciones en el "segmento D", o el segmento carboxi terminal (véase, por ejemplo, el documento WO 2004/026293; Zask et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 4353-4358, 2004 ; Zask et al., J Med Chem, 47: 4774-4786, 2004). La mayoría de las modificaciones en el extremo carboxi dan como resultado compuestos con una potencia sustancialmente reducida en comparación con los ácidos carboxílicos precursores. Véase, por ejemplo, el documento WO 2004/026293 , en particular la Tabla 12. Zask et al., (J Med Chem, 47: 4774-4786, 2004 ) también notifican que los análogos de amida preparados usando aminas cíclicas y acíclicas simples presentan una potencia significativamente reducida (reducciones de uno a tres órdenes de magnitud). Entre las pocas modificaciones toleradas, Zask et al., (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 4353 4358, 2004 ) notifican que la adición de aminoácidos cíclicos esterificados en el extremo carboxi terminal produce análogos de tetrapéptidos con extremos terminales que contienen ésteres de tipo prolilo, algunos de los cuales exhiben una potencia comparable al compuesto original en una estirpe celular de cáncer probada.
Las composiciones citotóxicas y antimitóticas potentes son altamente deseadas para el tratamiento de una serie de trastornos devastadores, incluyendo el cáncer. Si bien se ha generado una amplia variedad de análogos de hemiasterlina, muchos, incluyendo una amplia variedad de compuestos con modificaciones en el extremo terminal carboxi, exhiben una potencia reducida que limita la utilidad en métodos de tratamiento médico.
Por las razones anteriores, aunque se han hecho algunos progresos en este campo, existe la necesidad de compuestos antimitóticos y citotóxicos potentes adicionales que tengan características preferidas que los hagan adecuados para el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo el cáncer. La presente divulgación satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
BREVE RESUMEN
En resumen, la presente divulgación está dirigida a compuestos biológicamente activos, composiciones que comprenden los mismos, y métodos de uso de dichos compuestos y composiciones.
En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
donde:
Ri y R2 son independientemente H o alquilo Ci-C6; o R2 y R5 se fusionan y forman un anillo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H y R; o R3 y R4 se unen para formar un anillo;
R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en: alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R2 se fusionan y forman un anillo;
R6 es H;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; y
Rg es:
donde,
R se define como un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto lineal, ramificado, o cíclico no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(Ri0)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F, -CN,-CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono;
el anillo formado por la unión de R3 y R4 es un esqueleto cíclico no aromático de tres a siete miembros dentro de la definición de R,
Y es un grupo alquilo lineal, saturado o insaturado, de uno a seis carbonos, opcionalmente sustituido con R; y, R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, Ar es un anillo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo, pirrolilo.
En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
donde:
R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R17 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R18 y R30 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y -SH, con la condición de que R18y R30 no pueden ser ambos H;
R19, R20, R21 y R22 son independientemente H y alquilo C1-6, al menos uno de R19 y R20 es H; o R20 y R21 forman un doble enlace, R19 es H, y R22 es H o alquilo C1-6; y
R23 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente, opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24,-SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2, -NHCOR24, -NR24COR24, -I, -Br, -Cl, -F, -CN,-CO2H, -CO2R24, -CHO, -COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 o -SO2R24 donde cada R24 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
donde:
Q es CR25 o N;
Z es C(R25)2, NR25, S, u O;
cada R25 es, independientemente, seleccionado entre el grupo que consiste en H,-OH, -R24, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24, -SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2,-NHCOR24, -NR24COR24, -R24NH2, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R24, -CHO,-COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 o -SO2R24, donde cada R24 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, Ri5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En otra realización adicional, R15 es:
En otra realización adicional, R16, R17, R18, y R30 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R16 es H, R17 es metilo, R18 es metilo, y R30 es metilo.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de estructura (Ia), como se ha expuesto anteriormente, y cualquier sustituyente específico expuesto en la presente memoria para un grupo R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R30 en los compuestos de estructura (Ia), como se ha expuesto anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de estructura (I) para formar realizaciones de la presente divulgación que no se exponen de manera específica anteriormente. Además, en el caso de que se enumere una lista de sustituyentes para cualquier R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R30 particular en una r particular, se entiende que cada sustituyente individual puede eliminarse de la realización y/o reivindicación particular y que se considerará que la lista restante de sustituyentes está dentro del alcance de la presente divulgación.
En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
donde:
R26 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R27 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R17 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo Ci-a; y
Ri8 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C ^ y -SH,
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente, opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28,-SOCR28, -NH2, -N3, -NHR28, -N(R28)2, -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN,-CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2, -CONHR28, -CON(R28)2, -COSH, -COSR28, -NO2, -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, donde cada R28 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R27 se selecciona entre una de las siguientes estructuras (II), (III), (IV), (V):
y (V)
donde:
Q es CR29 o N;
Z es C(R29)2, NR29, S, u O;
cada R29 es, independientemente, seleccionado entre el grupo que consiste en H,-OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2, -N3, -NHR28, -N(R28)2, -NHCOR28,-NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2,-CONHR28, -CON(R28)2, -COSH, -COSR28, -NO2, -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, donde cada R28 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R27 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En otra realización adicional, R27 es:
En otra realización adicional, Ri6, R17 y Ri8 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R16 es H, R17 es metilo, y R18 es metilo.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de estructura (Ia), como se ha expuesto anteriormente, y cualquier sustituyente específico expuesto en la presente memoria para un grupo R25, R26, R16, R17, R18, R18 y R2o en los compuestos de estructura (Ib), como se ha expuesto anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de estructura (I) para formar realizaciones de la presente divulgación que no se han expuesto de manera específica anteriormente. Además, en el caso de que se enumere una lista de sustituyentes para cualquier R25, R26, R16, R17, R18, R18 y R20 particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede eliminarse de la realización y/o reivindicación particular y que se considerará que la lista restante de sustituyentes está dentro del alcance de la presente divulgación.
Para referencia, también se proporciona un método para preparar un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib). En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona un método para usar un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura
(I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para destruir células cancerosas in vitro usando un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para destruir células cancerosas in vivo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para aumentar el tiempo de supervivencia en un mamífero que tiene cáncer, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos biológicamente activos que tienen estructura o (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, unidas directa o indirectamente a un resto diana.
En una realización, la invención proporciona composiciones que tienen la siguiente estructura:
(T)-(L)-(D)
(VI)
donde (T) es un resto diana, (L) es un enlazador opcional, y (D) es un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (D) está unido covalentemente a (L), si (L) está presente, o (T), si (L) no está presente.
En una realización particular, (D) es un compuesto que tiene la estructura (Ib).
En una realización, el resto diana es un anticuerpo. Por consiguiente, en una realización, se proporcionan conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) que comprenden compuestos que tienen la estructura (I), (Ia) o (Ib), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Para referencia, la invención proporciona un método para preparar una composición que tiene la estructura (VI). En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura (VI), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona un método para usar una composición que tiene la estructura (VI) en terapia. Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (VI) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (VI) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (VI) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (VI) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para destruir células cancerosas in vitro usando un compuesto que tiene la estructura (VI). Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para destruir células cancerosas in vivo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (VI) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (VI) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para referencia, la presente divulgación proporciona un método para aumentar el tiempo de supervivencia en un
mamífero que tiene cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (VI) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (VI) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra los datos resumidos de citotoxicidad (CE50) para cada uno de los Compuestos A-E para dos estirpes celulares (HCC1954 y Jurkat).
La figura 2 muestra una gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto A en dos estirpes celulares (HCC1954 y Jurkat).
La figura 3 muestra una gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto B en dos estirpes celulares (HCC1954 y Jurkat).
La figura 4 muestra una gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto C en dos estirpes celulares (HCC1954 y Jurkat).
La figura 5 muestra una gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto D en dos estirpes celulares (HCC1954 y Jurkat).
La figura 6 muestra una gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto E en dos estirpes celulares (HCC1954 y Jurkat).
La figura 7 muestra una curva de destrucción celular en células HCC 1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-LC-SPDP-A (Trastuzumab, enlazador LC-SPDP, Compuesto A) y T-SMCC-A (Trastuzumab, enlazador SMCC, Compuesto A). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 8 muestra una curva de destrucción celular en células HCC 1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T- SPDP-B (Trastuzumab, enlazador LC-SPDP, Compuesto B) y T-SMCC-A (Trastuzumab, enlazador SMCC, Compuesto B). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 9 muestra una curva de destrucción celular en células HCC 1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-LC-SPDP-C (Trastuzumab, enlazador LC-SPDP, Compuesto C). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 10 muestra una curva de destrucción celular en células HCC 1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-MCvcPABC-85 (Trastuzumab, en lazador MCvc PABC, Compuesto 85), T-MCvcPABC-77 (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 77) y T-MCvcPABC-80 (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 80). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 11 muestra una curva de destrucción celular en células BxPC-3 in vitro con el conjugado anticuerpo-fármaco C-MCvcPABC-77, (Cetuximab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 77) y una curva de destrucción celular en células HPAF-II in vitro con el conjugado anticuerpo-fármaco C-MCvcPABC-77, (Cetuximab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 77). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 12 muestra una curva de destrucción celular en células HCC1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-MCvcPABC-77, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 77), T-MCvcPABC-85, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 85), T-MCvcPABC-58, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 58) y T-MCvcPABC-63, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 63). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 13 muestra una curva de destrucción celular en células NCI-N87 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-MCvcPABC-77, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 77), T-MCvcPABC-63, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 63), T-MCvcPABC-85, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 85), T-MCvcPABC-77, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 77), y T-MCvcPABC-80, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 80). Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 14 muestra los resultados in vivo de la administración del Compuesto F, el Compuesto 14 o el Compuesto 23 en el volumen del tumor en ratones desnudos atímicos hembra con tumores establecidos.
La figura 15 muestra los resultados in vivo de la administración del conjugado anticuerpo-fármaco T-MCC-DM1 (Trastuzumab, enlazador MCC, DM1 maitansinoide) en dosificaciones variadas según lo indicado, o T-MCvcPABC-77 en dosificaciones variadas según lo indicado, en el volumen del tumor en ratones hembra NOD/SCID Gamma con tumores establecidos.
La figura 16 muestra los resultados in vivo de la administración del conjugado anticuerpo-fármaco T-MCvcPABC-63 a 3 mg/kg, o T-MCvcPABC-77 a 3 mg/kg, en el volumen del tumor en ratones hembra NOD/SCID Gamma con tumores establecidos.
La figura 17 muestra una curva de destrucción celular en células HCC 1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-SPDP-140 (Trastuzumab, enlazador LC-SPDP, Compuesto 140) y T-SMCC-140 (Trastuzumab, enlazador SMCC, Compuesto 140). El compuesto 140 está unido a través de la cadena lateral de su aminoácido N-terminal. Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 18 muestra una curva de destrucción celular en células HCC 1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-SPDP-142 (Trastuzumab, enlazador LC-SPDP, Compuesto 142) y T-SMCC-142 (Trastuzumab, enlazador SMCC, Compuesto 142). El compuesto 142 está unido a través de la cadena lateral de su aminoácido N-terminal. Los valores de CE50 se muestran en la figura.
La figura 19 muestra una curva de destrucción celular en células HCC1954 in vitro con los conjugados anticuerpofármaco: T-MCvcPABC-58, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 58), y T-MCvcPABC-41, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 41), y muestra una curva de destrucción celular en células NCI-N87 in vitro con los conjugados anticuerpo-fármaco: T-MCvcPABC-58, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 58), y T-MCvcPABC-41, (Trastuzumab, enlazador MCvc PABC, Compuesto 41). El compuesto 41 está unido a través de la cadena lateral de su aminoácido N-terminal. El compuesto 58 está unido a través de la cadena lateral de su aminoácido N-terminal. Los valores de CE50 se muestran en la figura.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la siguiente descripción, determinados detalles específicos se exponen para proporcionar una comprensión profunda de las diferentes realizaciones de la divulgación. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que la divulgación se puede poner en práctica sin estos detalles.
A menos que el contexto indique lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como "comprende" y "comprendiendo", se deben interpretar con un sentido abierto inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitarse a".
Las referencias en esta memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significan que una función, estructura o característica particular descrita en conexión con la realización se incluye en al menos una realización de la presente divulgación. Así, cuando aparecen frases como "en una realización" o "en una realización" en varios lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva, no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, las funciones, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier forma adecuada en una o más realizaciones.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases como se usan en la presente memoria tienen por objeto tener los siguientes significados. Cuando los nombres comerciales se usan en la presente memoria, los solicitantes pretenden incluir de forma independiente la formulación del producto con nombre comercial, el medicamento genérico y el o los ingredientes farmacéuticos activos del producto con nombre comercial.
"Amino" se refiere al sustituyente -NH2.
"Ciano" se refiere al sustituyente -CH.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al sustituyente -OH.
"Imino" se refiere al sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al sustituyente -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tiol" se refiere al sustituyente -SH.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Alquilo" se refiere a un sustituyente de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que es saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces), que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C1-C12), preferentemente de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-C6), y que está unida al resto de la molécula por un enlace sencillo, p. ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquileno" o "cadena alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo sustituyente, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que es saturada o insaturada, es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces) y que tiene de uno a doce átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno y n-butinileno. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo o doble y al grupo sustituyente a través de un enlace sencillo o doble. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo sustituyente puede ser a través de un carbono o cualquiera de dos carbonos en la cadena. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida. "Alcoxi" se refiere a un sustituyente de fórmula -ORa donde Ra es un sustituyente alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquilamino" se refiere a un sustituyente de fórmula -NHRa o -NRaRa donde cada Ra es, independientemente, un sustituyente alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino puede estar opcionalmente sustituido.
"Tioalquilo" se refiere a un sustituyente de fórmula -SRa donde Ra es un sustituyente alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un sustituyente de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente divulgación, el sustituyente arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes. Los sustituyentes arilo incluyen, por ejemplo, sustituyentes arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se especifique lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir sustituyentes arilo que están opcionalmente sustituidos.
"Aralquilo" se refiere a un sustituyente de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más sustituyentes arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo y difenilmetilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilo" o "anillo carbocíclico" se refiere a un sustituyente hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes, preferentemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Sustituyentes monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Sustituyentes policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo y 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un sustituyente de fórmula -RbRd donde Rd es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rd es un sustituyente cicloalquilo como se ha definido anteriormente. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Fusionado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en la presente memoria que esté fusionada a una estructura de anillo existente en los compuestos de la divulgación. Cuando el anillo fusionado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que se vuelve parte del anillo heterociclilo fusionado o el anillo heteroarilo fusionado puede ser sustituido con un átomo de nitrógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más sustituyentes halo, como se ha definido anteriormente, p. ej., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2 trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1,2-dibromoetilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un sustituyente de anillos no aromático de 3 a 18 miembros estable que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el sustituyente heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono y azufre del sustituyente heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el sustituyente heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Ejemplos de tales sustituyentes heterociclilo incluyen, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"W-heterociclilo" se refiere a un sustituyente heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del sustituyente heterociclilo al resto de la molécula es mediante un átomo de nitrógeno en el sustituyente heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo W-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un sustituyente de fórmula -RbRe donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Re es un sustituyente heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene hidrógeno, el heterociclilo puede estar unido al sustituyente alquilo por el átomo de nitrógeno. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un sustituyente de sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de la divulgación, el sustituyente heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el sustituyente heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos incluyen acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[£)][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolicinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoacepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopiracinilo, 1 -oxidopiridacinilo, 1-feniMH-pirrolilo, fenacinilo, fenotiacinilo,fenoxazinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
"N-heteroarilo" se refiere a un sustituyente heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del sustituyente heteroarilo al resto de la molécula es mediante un átomo de nitrógeno en el sustituyente heteroarilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un sustituyente de fórmula -RbRf donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rf es un sustituyente heteroarilo como se ha definido anteriormente. A menos que se
especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término "sustituido" utilizado en la presente memoria significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquileno, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo) donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un enlace a un átomo distinto de hidrógeno, tal como: un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como azidas, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros grupos. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un enlace de orden superior (p. ej., un enlace doble o triple) a un heteroátomo tal como oxígeno en los grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgC(=NRg)NRgRh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, y -SO2NRgRh. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un enlace a un grupo amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los anteriores sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriores.
La expresión "grupo protector", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica para proteger grupos reactivos que incluyen, sin limitación, grupos hidroxilo y amino, contra reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos. Los grupos hidroxilo y amino que se protegen con un grupo protector se denominan en la presente memoria "grupos hidroxilo protegidos" y "grupos amino protegidos", respectivamente. Los grupos protectores se usan normalmente de forma selectiva y/u ortogonal para proteger los sitios durante las reacciones en otros sitios reactivos y luego se pueden eliminar para dejar el grupo desprotegido tal como está o disponible para otras reacciones. Los grupos protectores como se conocen en la técnica se describen en general en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edition, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los grupos pueden incorporarse selectivamente en los compuestos de la presente divulgación como precursores. Por ejemplo, un grupo amino puede colocarse en un compuesto de la divulgación como un grupo azido que puede convertirse químicamente en el grupo amino en un punto deseado en la síntesis. En general, los grupos están protegidos o presentes como un precursor que será inerte a las reacciones que modifican otras áreas de la molécula parental para su conversión en sus grupos finales en un momento apropiado. Otros grupos protectores o precursores representativos se discuten en Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; Nueva Jersey, 1994; Vol. 26 págs. 1-72. Ejemplos de "grupos protectores de hidroxilo" incluyen t-butilo, t-butoximetilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 2-trimetilsililetilo, p-clorofenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, 2,6 diclorobencilo, difenilmetilo, p-nitrobencilo, trifenimetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo (TBDPS), trifenilsililo, benzoilformato, acetato, cloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, pivaloato, benzoato, pfenilbenzoato, carbonato de 9-fluorenilmetilo, mesilato y tosilato. Los ejemplos de "grupos protectores de amino" incluyen grupos protectores de carbamato, tales como 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo (Bpoc), t-butoxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo (Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y benciloxicarbonilo (Cbz); grupos protectores de amida, tales como formilo, acetilo, trihaloacetilo, benzoilo y nitrofenilacetilo; grupos protectores de sulfonamida, tales como 2-nitrobencenosulfonilo; y grupos protectores de imina e imida cíclica, tales como ftalimido y ditiasuccinoilo.
Para referencia, "profármaco" pretende indicar un compuesto que se puede transformar en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la divulgación. Por tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la divulgación que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se transforma in vivo en un compuesto activo de la divulgación. Los profármacos pueden transformarse rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto parental de la divulgación, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Un profármaco puede ser estable en plasma o sangre. Un profármaco puede ser una forma dirigida de un compuesto de la invención. El compuesto profármaco a menudo presenta ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam)). Una discusión
de profármacos se proporciona en Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y enBioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo covalentemente unido, que libera el compuesto activo de la invención in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto mamífero. Los conjugados, incluidos los ADC, como se describe en la presente memoria, son tales profármacos de composiciones que tienen estructura (I), (Ia) o (Ib). Los profármacos de un compuesto de la divulgación se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la divulgación de tal forma que las modificaciones se escindan, bien con su manipulación rutinaria o bien in vivo, del compuesto parental de la divulgación. Los profármacos incluyen compuestos de la divulgación en los cuales un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la divulgación se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de derivados de alcohol o amida de grupos funcionales amina en los compuestos de la divulgación.
La presente divulgación también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de estructura (I), (Ia) o (Ib) que están marcados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de acción, o la afinidad de unión al sitio de acción farmacológicamente importante. Determinados compuestos marcados de forma isotópica de fórmula (I), (Ia) o (Ib), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de fármaco y/o de distribución del sustrato en el tejido. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles.
Sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o los requisitos de dosificación reducida, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C,18F,15O y 13N, pueden ser útiles en estudios de tomografía por emisión de positrones (p Et ) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados de forma isotópica de la estructura (I), (Ia) o (Ib) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en las Preparaciones y los Ejemplos, tal como se establece a continuación, mediante un reactivo adecuado marcado de forma isotópica en lugar del reactivo no marcado utilizado anteriormente.
Para referencia in vivo, los productos metabólicos de los compuestos descritos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación y/o esterificación del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Tales compuestos pueden producirse por un procedimiento que comprende administrar un compuesto de esta divulgación a un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico del mismo. Tales productos generalmente se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la divulgación en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento con un grado de pureza adecuado a partir de una mezcla de reacción y ser formulado como un agente terapéutico eficaz.
El término "anticuerpo" en la presente memoria se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos y los fragmentos de anticuerpos, siempre y cuando exhiban la actividad biológica deseada. El término "anticuerpo" se refiere a una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una porción funcionalmente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión a antígeno que se une inmunoespecíficamente a un antígeno de una diana de interés o parte de la misma. La inmunoglobulina descrita en la presente puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden derivar de cualquier especie. En un aspecto, la inmunoglobulina es de origen humano, murino o de conejo. En otro aspecto, los anticuerpos son anticuerpos policlonales, monoclonales, multiespecíficos (p. ej., biespecíficos), humanos, humanizados o quiméricos, anticuerpos
lineales, anticuerpos de cadena sencilla, diacuerpos, maxicuerpos, minicuerpos, Fv, fragmentos Fab, fragmentos F(ab'), fragmentos F(ab')2 , fragmentos producidos por una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR y fragmentos de unión a epítopo de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespecíficamente a un antígeno diana.
La expresión "anticuerpo monoclonal", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de un población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos "quiméricos", en los cuales una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes en anticuerpos obtenidos a partir de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpos particulares, mientras que el resto de la o las cadenas son idénticas u homólogas a las secuencias correspondientes en los anticuerpos obtenidos a partir de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, así como también fragmentos de dichos anticuerpos (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.816.567; yMorrison et al., 1984, Proc. Natl Acad Sci. USA 81: 6851-6855). Los anticuerpos monoclonales también incluyen anticuerpos humanizados que pueden contener una región constante completamente humana y CDR de una fuente no humana.
Un anticuerpo "intacto" es uno que comprende una región variable de unión a antígeno, así como un dominio constante de cadena ligera (CL) y dominios constantes de cadena pesada, Cm, Ch2 y Ch3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de una secuencia nativa (por ejemplo, dominios constantes de una secuencia nativa humana) o una variante de secuencia de aminoácidos de la misma.
Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, que comprende preferentemente la región de unión a antígeno o variable del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen los fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos de cadena sencilla; maxicuerpos, minicuerpos y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
Un anticuerpo "aislado" es uno que ha sido identificado y separado y/o recuperado de un componente de su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos para el anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteináceos o no proteináceos. En algunas realizaciones, el anticuerpo se purificará (1) a más de un 95 % en peso del anticuerpo, tal como se determina por el método Lowry, y más preferentemente más de 99 % en peso, (2) hasta un grado suficiente como para obtener al menos 15 residuos de aminoácidos de la secuencia interna o N-terminal, por medio del uso de un secuenciador de copa giratoria, o (3) hasta la homogeneidad por SDS-PAGE en condiciones reductoras o no reductoras, utilizando azul de Coomassie o, preferentemente, tinción de plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ dentro de células recombinantes ya que al menos un componente del entorno natural del anticuerpo no estará presente. Generalmente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación.
Un anticuerpo "que se une" a un antígeno de interés es uno capaz de unirse a ese antígeno con afinidad suficiente de modo que el anticuerpo sea útil para dirigirse a una célula que expresa el antígeno.
Un polipéptido de "secuencia nativa" es uno que tiene la misma secuencia de aminoácidos que un polipéptido derivado de la naturaleza. Dichos polipéptidos de secuencia nativa pueden aislarse de la naturaleza o pueden producirse por medios recombinantes o sintéticos. Por lo tanto, un polipéptido de secuencia nativa puede tener la secuencia de aminoácidos del polipéptido humano de origen natural, polipéptido murino o polipéptido de cualquier otra especie de mamífero.
El término "metabolito intracelular" se refiere a un compuesto resultante de un proceso metabólico o reacción dentro de una célula en una composición de la invención (por ejemplo, un conjugado de fármaco-anticuerpo (ADC)). El proceso o reacción metabólica puede ser un proceso enzimático como la escisión proteolítica de un enlazador peptídico de la composición en cuestión, o la hidrólisis de un grupo funcional tal como una hidrazona, éster o amida dentro de la composición en cuestión. En el contexto de los conjugados, incluidos los ADC, los metabolitos intracelulares incluyen, por ejemplo, anticuerpos y fármacos libres que se han separado intracelularmente, es decir, después de la entrada, difusión, captación o transporte en una célula (por ejemplo, mediante escisión enzimática de un ADC por un enzima intracelular).
En el contexto de los conjugados, incluidos los ADC, las expresiones "escindido intracelularmente" y "escisión intracelular" se refieren a procesos metabólicos o reacciones dentro de una célula en una composición de la invención mediante la cual la unión covalente, por ejemplo, el enlazador (L), entre el resto del fármaco (D) y el resto dirigido (T) (por ejemplo, un anticuerpo) se rompen, lo que da como resultado el fármaco libre disociado de (T) dentro de la célula. En una realización, los restos escindidos de las composiciones en cuestión son así metabolitos intracelulares (por
ejemplo, T, fragmento T-L, fragmento D-L, D). Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona composiciones que son productos de escisión de una composición que tiene estructura (VI), productos de escisión que incluyen composiciones que comprenden la estructura (I), (Ia) o (Ib), o estereoisómeros de los mismos. De manera similar, el enlazador (L), entre la toxina peptídica disruptiva de microtúbulos (PT) y el resto dirigido (T) (por ejemplo, un anticuerpo) puede romperse intracelularmente, lo que resulta en que el PT se disocia de (T) dentro de la célula. Los restos escindidos de las composiciones en cuestión son así metabolitos intracelulares (por ejemplo, T, fragmento T-L, fragmento PT-L, PT). Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona composiciones que son productos de escisión de una composición que tiene estructura (VII), productos de escisión que incluyen composiciones que comprenden la estructura (I), (Ia) o (Ib), o estereoisómeros de los mismos.
La expresión "escisión extracelular" se refiere a procesos metabólicos o reacciones fuera de una célula en una composición de la invención mediante la cual la unión covalente, por ejemplo, el enlazador (L), entre el resto del fármaco (D) y el resto dirigido (T) (por ejemplo, un anticuerpo) se rompen, lo que da como resultado el fármaco libre disociado de (T) fuera de la célula. En una realización, los restos escindidos de las composiciones en cuestión son, por lo tanto, inicialmente metabolitos extracelulares (por ejemplo, T, fragmento TL, fragmento D-L, D), que pueden moverse intracelularmente por difusión y permeabilidad o transporte celular. Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona composiciones que son productos de escisión de una composición que tiene estructura (VI), productos de escisión que incluyen composiciones que comprenden la estructura (I), (Ia) o (Ib), o estereoisómeros de los mismos. De manera similar, el enlazador (L), entre la toxina peptídica disruptiva de microtúbulos (PT) y el resto dirigido (T) (por ejemplo, un anticuerpo) puede romperse extracelularmente, lo que resulta en que el PT se disocia de (T) fuera de la célula. Los restos escindidos de las composiciones en cuestión son así metabolitos extracelulares (por ejemplo, T, fragmento T-L, fragmento PT-L, PT). Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona composiciones que son productos de escisión de una composición que tiene estructura (VII), productos de escisión que incluyen composiciones que comprenden la estructura (I), (Ia) o (Ib), o estereoisómeros de los mismos.
"Mamífero" incluye humanos y tanto animales domésticos tales como animales de laboratorio y mascotas (p. ej., gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancias descritos a continuación pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el sustituyente arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto sustituyentes arilo sustituidos como sustituyentes arilo no sustituidos.
"Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, fluidificante, edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsificante que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (u otra agencia reguladora de otra jurisdicción) como aceptado para uso en humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable"incluye sales de adición tanto ácidas como básicas.
"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable"se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son no deseables biológicamente o desde otro punto de vista y que se han formado con ácidos inorgánicos tales como, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido camfórico, ácido camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácido, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido undecilénico.
"Sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son no deseables biológicamente o desde otro punto de vista. Estas sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de
bases orgánicas incluyen, por ejemplo, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperacina, piperidina, A/-etilpiperidina y poliamina. Bases orgánicas especialmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la divulgación. Tal como se usa en la presente memoria, el término «solvato» se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la divulgación con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemididrato, sesquihidrato, trihidrato y tetrahidrato, así como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la divulgación puede ser un solvato verdadero mientras que, en otros casos, el compuesto de la divulgación puede únicamente mantener agua adventicia o ser una mezcla de agua más algo de disolvente adventicio.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la divulgación y a un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo en mamíferos, p. ej., humanos. Un medio de este tipo incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para ello.
Los ejemplos no limitantes de trastornos a tratar en la presente memoria incluyen tumores benignos y malignos; leucemia y neoplasias linfoides, en particular cáncer de mama, ovario, estómago, endometrio, glándula salival, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas, próstata o vejiga; trastornos neuronales, gliales, astrocitales, hipotalámicos y otros glandulares, macrófagos, epiteliales, estromales y blastocélicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, fibrosis y enfermedades infecciosas. Dadas las características, y particularmente la potencia de las composiciones en cuestión, resultará evidente para el experto en la materia, que los compuestos de la invención pueden estar indicados para su uso para tratar cualquier enfermedad donde es deseable que se ejerza un efecto citotóxico o citotóxico en una célula diana .
En una realización, las composiciones de la invención se usan para tratar enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de una célula que es responsable de producir anticuerpos autoinmunes pueden obtenerse de cualquier organización (por ejemplo, un científico universitario o una compañía como Genentech) o producirse por cualquier método conocido por un experto en la materia, como por ejemplo, técnicas de síntesis química o de expresión recombinante. En otra realización, los anticuerpos ligandos útiles que son inmunoespecíficos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyen, por ejemplo, un anticuerpo antinuclear; ADN antibc; ADN antimc, anticuerpo IgM anti-cardiolipina, IgG; anticuerpo IgM anti-fosfolípido, IgG; anticuerpo anti-SM; anticuerpo antimitocondrial;
Anticuerpo tiroideo; anticuerpo microsomal; anticuerpo de tiroglobulina; anti SCL-70; anti-Jo; anti-U1RNP; anti-La/SSB; anti SSA; anti SSB; anticuerpo anti-células peritales; anti histonas; anti RNP; C-ANCA; P-ANCA; anticentrómero; antifibrilarina, y anticuerpo anti GBM. En ciertas realizaciones preferidas, los anticuerpos útiles en los presentes métodos, pueden unirse a un receptor o a un complejo receptor expresado en un linfocito activado.
El receptor o complejo receptor puede comprender un miembro de la superfamilia del gen de la inmunoglobulina, un miembro de la superfamilia del receptor del TNF, una integrina, un receptor de citoquinas, un receptor de quimiocinas, una proteína principal de histocompatibilidad, una lectina o una proteína de control del complemento. Ejemplos no limitantes de miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas adecuados son CD2, CD3, CD4, CD8, c D19, CD22, CD28, CD79, CD90, CD152/CTLA-4, PD-1 e ICOS.
Ejemplos no limitantes de miembros de la superfamilia de receptores de TNF adecuados son CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, TNF-R1, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, osteoprotegerina, Apo2/TRAIL-Rl, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 y APO-3. Ejemplos no limitantes de miembros de integrinas adecuadas son CD1 la, CD11b, CD11c, CD18, CD29, CD41, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD103, y CD104. Ejemplos no limitantes de lectinas adecuadas son lectinas de tipo C, de tipo S y de tipo I.
En una realización, el ligando es un anticuerpo que se une a un linfocito activado que está asociado con una enfermedad autoinmune.
Las enfermedades inmunológicas que se caracterizan por una activación inadecuada de las células inmunitarias y que
pueden tratarse o prevenirse mediante los métodos descritos en la presente memoria pueden clasificarse, por ejemplo, por el tipo(s) de reacción(es) de hipersensibilidad que subyacen al trastorno. Estas reacciones se clasifican normalmente en cuatro tipos: reacciones anafilácticas, reacciones citotóxicas (citolíticas), reacciones de complejos inmunes o reacciones de inmunidad mediada por células (CMI, por sus siglas en inglés) (también denominadas reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, por sus siglas en inglés)). (Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology (William E. Paul ed., Raven Press, NY, 3a ed. 1993).)
Los ejemplos específicos de dichas enfermedades inmunológicas incluyen lo siguiente: artritis reumatoide, enfermedades desmielinizantes autoinmunes (p. ej., esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica), oftalmopatía endocrina, uveoretinitis, lupus sistémico eritematoso, miastenia gravis, enfermedad de Grave, glomerulonefritis, trastorno hepatológico autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, (p. ej., enfermedad de Crohn), anafilaxia, reacción alérgica, síndrome de Sjogren, diabetes mellitus tipo I, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, fibromialgia, polimiositis, dermatomiositis, insuficiencia endocrina múltiple, síndrome de Schmidt, enfermedad de autoinmunidad, uveítis autoinmune, enfermedad de Addison, adrenalitis, tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad tiroidea autoinmune, anemia perniciosa, atrofia gástrica, hepatitis crónica, hepatitis lupoidea, aterosclerosis, lupus eritematoso subagudo cutáneo, hipoparatiroidismo, síndrome de Dressler, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, pénfigo vulgaris, dermatitis herpetiforme, alopecia arcata, penfigoide, esclerodermia, esclerosis sistémica progresiva, síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactil), y telangiectasia), infertilidad autoinmune masculina y femenina, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, enfermedad mixta del tejido conectivo, poliarteritis nedosa, vasculitis necrotizante sistémica, dermatitis atópica, rinitis atópica, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Chagas, sarcoidosis, fiebre reumática, asma, aborto recurrente, síndrome antifosfolípido, pulmón de granjero, eritema multiforme, síndrome post-cardiotomía, síndrome de Cushing, hepatitis activa crónica autoinmunitaria, pulmón de avicultor, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Alport, alveolitis, alveolitis alérgica, alveolitis fibrosa, enfermedad pulmonar intersticial, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, reacción de transfusión, arteria de Takayasu, polimialgia reumática, arteritis temporal, esquistosiomiasis, arteritis de células gigantes, ascariasis, aspergilosis, síndrome de Sampter, eczema, granulomatosis linfomatoide, enfermedad de Behcet, síndrome de Caplan, enfermedad de Kawasaki, dengue, encefalomielitis, endocarditis, fibrosis endomiocárdica, endoftalmitis, eritema elevatum y diutinum, psoriasis, eritoblastosis fetal, fascitis eosinofílica, síndrome de Shulman, síndrome de Felty, filariasis, ciclitis, ciclitis crónica, ciclitis heterocrónica, ciclitis de Fuch, nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo al trasplante, cardiomiopatía, síndrome de Eaton-Lambert, policondritis recurrente, crioglobulinemia, macroglobulemia de Waldenstrom, síndrome de Evan, e insuficiencia gonadal autoinmune. Por consiguiente, los métodos descritos en la presente memoria abarcan el tratamiento de trastornos de los linfocitos B (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, artritis reumatoide y diabetes tipo I), linfocitos Th1 (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de Sjorgren, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, tuberculosis, o enfermedad aguda de injerto contra huésped), o linfocitos Th2 (p. ej., dermatitis atópica, lupus eritematoso sistemático, asma atópico, rinoconjuntivitis, rinitis alérgica, síndrome de Omenn, esclerosis sistémica, o enfermedad crónica de injerto contra huésped). En general, los trastornos que afectan a las células dendríticas implican trastornos de los linfocitos Th1 o linfocitos Th2.
En ciertas realizaciones, el trastorno inmunológico está mediado por células T, que puede incluir células T activadas. Los ADC o los derivados de ADC pueden administrarse para deplecionar tales células T activadas.
En una realización, las composiciones de la invención pueden usarse para tratar la fibrosis. La fibrosis puede ocurrir en muchos tejidos dentro del cuerpo, normalmente como resultado de una inflamación o daño, los ejemplos incluyen; pulmones, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística; hígado, cirrosis hepática; corazón, fibrosis endomiocárdica, infarto de miocardio antiguo, fibrosis auricular; otros, fibrosis mediastínica (tejido blando del mediastino), mielofibrosis (médula ósea), fibrosis retroperitoneal (tejido blando del retroperitoneo), fibrosis masiva progresiva (pulmones); una complicación de neumoconiosis de los trabajadores del carbón, fibrosis sistémica nefrogénica (piel), enfermedad de Crohn (intestino), queloide (piel), esclerodermia/esclerosis sistémica (piel, pulmones), artrofibrosis (rodilla, hombro, otras articulaciones), enfermedad de Peyronie (pene)), contractura de Dupuytren (manos, dedos) y algunas formas de capsulitis adhesiva (hombro).
Con respecto a la enfermedad infecciosa, las composiciones de la invención se pueden usar directamente sobre ciertos agentes infecciosos o patógenos, o se pueden usar para ejercer un efecto citostático o citotóxico en una célula huésped que alberga o proporciona de otro modo el agente infeccioso o patógeno.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la divulgación que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, de la indicación particular (por ejemplo, cáncer o células tumorales en el mamífero, preferentemente un humano). La cantidad de un compuesto de la divulgación que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la patología y su gravedad, la forma de administración
y la edad el mamífero que se va a tratar, pero puede ser determinada de forma rutinaria por un experto en la materia teniendo en cuenta su propio conocimiento y la presente divulgación.
"Tratar" o "tratamiento" tal como se usa en la presente memoria abarca el tratamiento de la enfermedad o patología de interés en un mamífero, preferentemente un humano, que padece la enfermedad o patología de interés, e incluye: (i) evitar que se desarrolle la enfermedad o patología en un mamífero, en concreto, cuando tal mamífero presenta predisposición a desarrollar la patología pero todavía no ha sido diagnosticado con padecerla;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección; o
(iv) aliviar los síntomas que resultan de la enfermedad o afección, es decir, aliviar el dolor sin abordar la enfermedad o afección subyacente.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto con respecto al tratamiento del cáncer puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento del tumor; aumentar el tiempo de supervivencia; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Los compuestos de la presente invención son preferentemente citotóxicos. En el caso de terapias contra el cáncer, la eficacia puede ser medida, por ejemplo, a través de la determinación del transcurso de tiempo hasta la evolución de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o la determinación de la tasa de respuesta (RR, por sus siglas en inglés).
Una "cantidad eficaz" con respecto a un resultado particular a ser alcanzado es una cantidad suficiente para lograr el resultado deseado. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" de fármaco cuando se refiere a la destrucción de células cancerosas, se refiere a una cantidad de fármaco suficiente para producir el efecto destructor.
Los tumores sólidos contemplados para el tratamiento utilizando los compuestos actualmente descritos incluyen, por ejemplo: sarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de estómago (por ejemplo, cáncer gastrointestinal), cáncer de boca, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células escamosas (por ejemplo, el pulmón), carcinoma de células basales, adenocarcinoma (p. ej., del pulmón), carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma del conducto biliar hepatoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma epitelial, glioma, glioblastoma, astrocitoma multiforme, meduloblastoma, craneofaringigioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústica, oligodendroglioma, meningioma, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. Los cánceres transmitidos por la sangre contemplados para el tratamiento utilizando los compuestos actualmente descritos incluyen, por ejemplo: leucemia linfoblástica aguda "LLA", leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda "LMA", leucemia promielocítica aguda "LPA", leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia no diferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "LMC", leucemia linfocítica crónica "LLC", leucemia de células pilosas y mieloma múltiple. Las leucemias agudas y crónicas contempladas para el tratamiento utilizando los compuestos actualmente descritos incluyen, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas. Los linfomas contemplados para el tratamiento utilizando los compuestos actualmente descritos incluyen, por ejemplo: enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada y policitemia vera. Otros cánceres contemplados para el tratamiento utilizando los compuestos actualmente descritos incluyen, por ejemplo: cáncer peritoneal, cáncer hepatocelular, hepatoma, cáncer de saliva, cáncer de vulva, tiroides, cáncer de pene, cáncer anal, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células renales, carcinoma anaplásico agudo de células grandes y carcinoma anaplásico cutáneo de células grandes.
Los cánceres, que incluyen, por ejemplo, un tumor, metástasis u otra enfermedad o trastorno caracterizado por el crecimiento celular descontrolado o no deseado, pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de los
compuestos actualmente descritos.
Para referencia, se proporcionan métodos para tratar o prevenir el cáncer, incluida la administración a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria en combinación con un método de tratamiento adicional. Por ejemplo, el método adicional de tratamiento incluye el tratamiento con un agente quimioterapéutico. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico es aquel con el que no se ha encontrado que el tratamiento del cáncer sea refractario o el agente quimioterapéutico es aquel con el que se ha encontrado que el tratamiento del cáncer es refractario. El compuesto de la invención se puede administrar antes, después o al mismo tiempo que el agente quimioterapéutico.
El método adicional de tratamiento puede ser la radioterapia. El compuesto de la invención se puede administrar antes, después o al mismo tiempo que la radiación.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse a un paciente que se haya sometido o se someterá a cirugía como tratamiento para el cáncer.
El compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con el agente quimioterapéutico o con radioterapia. El agente quimioterapéutico o la radioterapia pueden administrarse antes o después de la administración del compuesto de la invención, en un aspecto al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, en aspectos adicionales varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes o después de la administración de un compuesto de la invención.
Se puede administrar un agente quimioterapéutico durante una serie de sesiones. Se puede administrar uno cualquiera o una combinación de los agentes quimioterapéuticos enumerados en la presente memoria o de otro modo conocidos en la técnica. Con respecto a la radiación, se puede usar cualquier protocolo de radioterapia dependiendo del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, se puede administrar radiación de rayos X; en particular, se puede usar megavoltaje de alta energía (radiación de más de 1 MeV de energía) para tumores profundos, y la radiación de rayos X de haz de electrones y de ortovoltaje se puede usar para los cánceres de piel. También se pueden administrar radioisótopos emisores de rayos gamma, como isótopos radiactivos de radio, cobalto y otros elementos.
Además, los métodos de tratamiento del cáncer con un compuesto de la invención se proporcionan como una alternativa a la quimioterapia o la radioterapia donde la quimioterapia o la radioterapia han demostrado o pueden resultar demasiado tóxicas, por ejemplo, dan como resultado efectos secundarios inaceptables o insoportables, para el sujeto a ser tratado. Además, los métodos de tratamiento del cáncer con un compuesto de la invención se proporcionan como una alternativa a la cirugía donde la cirugía ha demostrado o puede resultar inaceptable o insoportable para el sujeto que está siendo tratado.
El compuesto de la invención también se puede usar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, que incluyen, por ejemplo, leucemias y linfomas, un tratamiento que implica trasplantes de células madre autólogas. Esto puede implicar un proceso de varias etapas donde las células madre hematopoyéticas autólogas del animal se recolectan y se purgan de todas las células cancerosas, la población restante de células de médula ósea del animal se erradica mediante la administración de una dosis alta de un compuesto de la invención con o sin acompañamiento de altas dosis de radioterapia, y el injerto de células madre se infunde nuevamente al animal. Luego se proporciona atención de apoyo mientras se restaura la función de la médula ósea y se recupera el animal.
Para referencia, los métodos para tratar el cáncer incluyen además administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico que sea un agente anticancerígeno. Los agentes anticancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, metotrexato, taxol, L-asparaginasa, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas,cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, topotecán, mostazas de nitrógeno, citoxan, etopósido, 5-fluorouracilo, BCNU, irinotecán, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idaerubicina, daunoerubicina, actinomicina D, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, y docetaxel.
Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosporosfosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, treosulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilaminasas que incluyen altretamina, trietilenemelamina, trietilenfosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolomelamina; TLK 286 (TELCYTA ™); acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluido el topotecan análogo sintético (HYCAMTIN®), c Pt -11 (irinotecan, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina;
duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; triazinas tales como decarbazina; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; epipodofilinas, tales como etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotecina, camptotecina o crisnatol; bifosfonatos, tales como clodronato; antibióticos como los antibióticos enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamma1I y caliqueamicina omegal1 (véase, por ejemplo, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)) y antraciclinas tales como annamicina, AD 32, alcarrubicina, daunorrubicina, dexrazoxano, DX-52-1, epirrubicina, GPX-100, idarrubicina, KRN5500, menogaril, dinemicina, incluyendo dinemicina A, una esperamicina, cromóforo de neocarzinostatina y las cromoproteínas relacionadas, cromóforos antibióticos de enediina, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas (p. ej., A2 y B2), cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina ADRIAMYCIN® (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolinodoxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, y desoxidoxorrubicina), esorrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina; terapias fotodinámicas, como vertoporfin (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4 y desmetoxihipocrelina A (2BA-2-DMHA); análogos del ácido fólico tales como denopterina, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, arabinósido de citosina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; rellenador de ácido fólico como el ácido folínico (leucovorina); aceglatona; agentes anti-folato, antineoplásicos, tales como ALIMTA®, pemetrexed LY231514, inhibidores de dihidrofolato reductasa, tales como metotrexato y trimetrexato; antimetabolitos como el 5-fluorouracilo (5-FU) y sus profármacos como UFT, S-1 y capecitabina, floxuridina, doxifluridina y ratitrexed; e inhibidores de la timidilato sintasa e inhibidores de la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa, tales como raltitrexed (TOMUDEX®, TDX); inhibidores de la dihidropirimidina deshidrogenasa, tales como eniluracilo; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina demecolcina diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet pirarrubicina; losoxantrona; 2-etilhidracida; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oregón); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manobustina; mitobromitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides y taxanos, p. ej., paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ libre de cremóforos, formulación de nanopartículas genomanipuladas de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), , y doxetaxel de TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranbucil; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; platino; análogos de platino o análogos basados en platino, tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); alcaloide de la vinca; vinorelbina (NAVELBINE®); velcade; revlimida; talidomida; IMiD3; lovastatina; verapamilo; tapsigargina; 1 -metil-4-fenilpiridinio; inhibidores del ciclo celular tales como estaurosporina; novantrona edatrexato; daunomicina; mtoxantrona; aminopterina; xeloda; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); análogos de la vitamina D3, como EB 1089, CB 1093 y KH 1060; retinoides tales como ácido retinoico; sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores, como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5- FU y leucovorina.
Agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores como los antiestrógenos y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluido el tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno, megastrol, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno FARESTON®; inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestanie, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA®, y anastrozol ARIMIDEX®; y anti-andrógenos tales como flutamida, bicalutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de citosina nucleósido 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas como las de terapia génica, por ejemplo, la vacuna ALLOVECTIN®, la vacuna LEUVECTIN® y la vacuna VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidor de topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de
cualquiera de los anteriores.
Los compuestos de la divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S) o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)-y (S)-, o (D) y (L) se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, tales como cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/el aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor puro desde el punto de vista óptico adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o un derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC, por sus siglas en inglés). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de geometría asimétricos y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de estos e incluye "enantiómeros", lo cual hace referencia a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Compuestos novedosos
En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
donde:
Ri y R2 son independientemente H o alquilo Ci-C6; o R2y R5se fusionan y forman un anillo;
R3y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; o R3y R4 se unen para formar un anillo;
R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
o R5 y R2 se fusionan y forman un anillo;
R6 es H;
R7 y R8se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; y
R9 es:
donde,
R se define como un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto lineal, ramificado, o cíclico no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F, -CN,-CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R^2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono;
el anillo formado por la unión de R3 y R4 es un esqueleto cíclico no aromático de tres a siete miembros dentro de la definición de R,
Y es un grupo alquilo lineal, saturado o insaturado, de uno a seis carbonos, opcionalmente sustituido con R; y,
R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, Ar es un anillo aromático seleccionado de entre el grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo, pirrolilo.
En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
donde:
R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R17 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R18y R30 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y -SH, con la condición de que R18 y R30 no pueden ser ambos H;
R19, R20, R21 y R22 son independientemente H y alquilo C1-6, al menos uno de R19y R20 es H; o R20 y R21 forman un doble enlace, R19es H, y R22es H o alquilo C1-6; y
R23 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente, opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24,-SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2, -NHCOR24, -NR24COR24, -I, -Br, -Cl, -F, -CN,-CO2H, -CO2R24, -CHO, -COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 o -SO2R24 donde cada R24 es,
independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, Risse selecciona de entre una de las siguientes estructuras (II), (III), (IV), (V):
y (V)
donde:
Q es CR25 o N;
Z es C(R25)2, NR25, S, u O;
cada R25 es, independientemente, seleccionado entre el grupo que consiste en H,-OH, -R24, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24, -SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2,-NHCOR24, -NR24COR24, -R24NH2, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R24, -CHO,-COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 o -SO2R24, donde cada R24 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
y donde cada R25 es, independientemente, seleccionado de entre el grupo que consiste en H, -OH, -R24, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24, -SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2,-NHCOR24, -NR24COR24, -R24NH2, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R24, -CHO,-COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 y -SO2R24, donde cada R24 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
En otra realización adicional, R15 es:
En otra realización adicional, R16, R17, R18, y R30 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R16 es H, R17 es metilo, R18 es metilo, y R30 es metilo.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de estructura (Ia), como se ha expuesto anteriormente, y
cualquier sustituyente específico expuesto en la presente memoria para un grupo Ri4, R15, Ri6, Ri7, Ri 8, Ri9, R2oy R3o en los compuestos de estructura (Ia), como se ha expuesto anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de estructura (I) para formar realizaciones de la presente divulgación que no se exponen de manera específica anteriormente. Además, en el caso de que se enumere una lista de sustituyentes para cualquier R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R30 particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede eliminarse de la realización y/o reivindicación particular y que se considerará que la lista restante de sustituyentes está dentro del alcance de la presente divulgación.
En una realización, se proporcionan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
donde:
R26 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R27 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R17 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
R18 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y -SH,
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente, opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28,-SOCR28, -NH2, -N3, -NHR28, -N(R28)2, -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN,-CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2, -CONHR28, -CON(R28)2, -COSH, -COSR28, -NO2, -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, dond independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
donde:
Q es CR29 o N;
Z es C(R29)2, NR29, S, u O;
cada R29 es, independientemente, seleccionado de entre el grupo que consiste en H,-OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2, -N3, -NHR28, -N(R28)2, -NHCOR28,-NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2,-CONHR28, -CON(R28)2, -COSH, -COSR28, -NO2, -SO3H, -SOR28 y -SO2R28, donde cada R28 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R27 se selecciona de entre el ru o ue consiste en:
En otra realización adicional, R27 es:
En otra realización adicional, Ri6, Ri 7, Ri 8 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, Ri6 es H, Ri 7 es metilo, y Ri8 es metilo.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de estructura (Ib), como se ha expuesto anteriormente, y cualquier sustituyente específico expuesto en la presente memoria para un grupo R25, R26, Ri6, Ri7, Ri8, Ri9 y R2o en
los compuestos de estructura (Ib), como se ha expuesto anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de estructura (I) para formar realizaciones de la presente divulgación que no se han expuesto de manera específica anteriormente. Además, en el caso de que se enumere una lista de sustituyentes para cualquier R25, R26, R16, R17, R18, R19 y R20 particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede eliminarse de la realización y/o reivindicación particular y que se considerará que la lista restante de sustituyentes está dentro del alcance de la presente divulgación.
Para referencia, la invención proporciona un método para fabricar un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib). Conjugados que comprenden compuestos novedosos
Los compuestos que tienen la estructura (I), (Ia) o (Ib) se pueden usar para formar conjugados, por ejemplo, conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC). Por consiguiente, en una realización de la presente divulgación, se proporcionan composiciones de conjugado que tienen la siguiente estructura:
(T)-(L)-(D)
(VI)
donde (T) es un resto diana, (L) es un enlazador opcional, y (D) es un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib), a continuación. En una realización, (T) es un anticuerpo. Por consiguiente, en una realización, se proporcionan conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) que comprenden compuestos (D) que tienen la estructura (I), (Ia) o (Ib). Como apreciará el experto en la materia, existe una amplia variedad de medios para vincular covalentemente (T)-(L)-(D). Se puede usar cualquier método conocido para unir los componentes conjugados. Se puede utilizar cualquier tecnología de enlace conocida para vincular (T) a (D). Además, (T), (L) y (D) pueden modificarse de cualquier manera adecuada, como reconoce el experto en la materia, para facilitar la formación del conjugado.
Resto diana (T)
El resto diana (T) de las composiciones en cuestión incluye dentro de su alcance cualquier unidad de un (T) que se une o asocia de forma reactiva o compleja con un receptor, antígeno u otro resto receptivo asociado con una población de células diana dada. A (T) es una molécula que se une a complejos o reacciona con un resto de una población celular que se pretende identificar. En un aspecto, (T) actúa para administrar el fármaco (D) a la población de células diana particular con la que reacciona (T). Tales (T) incluyen, por ejemplo, proteínas de gran peso molecular tales como, por ejemplo, anticuerpos de longitud completa, fragmentos de anticuerpos, proteínas de menor peso molecular, polipéptidos o péptidos, lectinas, glicoproteínas, no péptidos, vitaminas, moléculas de transporte de nutrientes (como la transferrina), o cualquier otra molécula o sustancia de unión celular.
Un (T) puede formar un enlace a una unidad enlazadora (L) o un fármaco (D). Un (T) puede formar un enlace a una unidad (L) a través de un heteroátomo de (T). Los heteroátomos que pueden estar presentes en un (T) incluyen azufre (en una realización, de un grupo sulfhidrilo de un (T)), oxígeno (en una realización, de un grupo carbonilo, carboxilo o hidroxilo de un (T)) y nitrógeno (en una realización, de un grupo amino primario o secundario de un (T)). Estos heteroátomos pueden estar presentes en el (T) en el estado natural de (T), por ejemplo, un anticuerpo de origen natural, o pueden introducirse en el (T) mediante modificación química.
En una realización, un (T) tiene un grupo sulfhidrilo y los enlaces (T) a (L) a través del átomo de azufre del grupo sulfhidrilo. En otra realización, el (T) tiene uno o más residuos de lisina que pueden modificarse químicamente para introducir uno o más grupos sulfhidrilo. Los enlaces (T) a la unidad (L) a través del grupo sulfhidrilo. Los reactivos que se pueden usar para modificar las lisinas incluyen, por ejemplo, N-succinimidil S-acetiltioacetato (SATA) y clorhidrato de 2-iminotiolano (reactivo de Traut).
En otra realización, el (L) puede tener uno o más grupos carbohidrato que pueden modificarse químicamente para tener uno o más grupos sulfhidrilo. Los enlaces (T) a (L) a través del átomo de azufre del grupo sulfhidrilo. En otra realización más, el (T) puede tener uno o más grupos de carbohidratos que pueden oxidarse para proporcionar un grupo aldehído (--CHO) (véase, por ejemplo, Laguzza et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55). El aldehído correspondiente puede formar un enlace con un sitio reactivo en una porción de un (L). Los sitios reactivos que pueden reaccionar con un grupo carbonilo en un (T) incluyen, por ejemplo, hidrazina e hidroxilamina. Otros protocolos para la modificación de proteínas para la unión o asociación de (D) se describen en Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002).
El (T) puede incluir, por ejemplo, una proteína, polipéptido o péptido, por ejemplo, transferrina, factores de crecimiento
epidérmico ("EGF"), bombesina, gastrina, péptido liberador de gastrina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, IL-2, IL-6, factor de crecimiento transformante ("TGF"), como TGF-a o TGF-p, factor de crecimiento de vaccinia ("VGF"), insulina y factores de crecimiento similares a la insulina I y II, lectinas y apoproteína de las lipoproteínas de baja densidad.
El (T) también puede incluir un anticuerpo, tal como anticuerpos policlonales o anticuerpos monoclonales. El anticuerpo puede dirigirse a un determinante antigénico particular, que incluye, por ejemplo, un antígeno de células cancerosas, un antígeno viral, un antígeno microbiano, una proteína, un péptido, un carbohidrato, un producto químico, ácido nucleico o fragmentos de los mismos. Los métodos para producir anticuerpos policlonales son conocidos en la técnica. Se puede preparar un anticuerpo monoclonal (mAb) para un antígeno de interés usando cualquier técnica conocida en la técnica. Estos incluyen, por ejemplo, la técnica de hibridoma originalmente descrita por Kohler y Milstein (1975, Nature 256, 495-497), la técnica del hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72), la técnica de hibridoma EBV (Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., págs.
77-96), y el Método de Anticuerpo de Linfocitos Seleccionados (SLAM, por sus siglas en inglés) (Babcook, J.S., et al., A novel strategy for generating monoclonal antibodies from single, isolated lymphocytes producing antibodies of defined specificities. Proc Natl Acad Sci USA, 1996. 93 (15): p. 7843-8. y McLean g R, Olsen OA, Watt IN, Rathanaswami P, Leslie KB, Babcook JS, Schrader JW. Recognition of human cytomegalovirus by human primary immunoglobulins identifies an innate foundation to an adaptive immune response. J Immunol. 15 de abril de 2005;174(8):4768-78). Dichos anticuerpos pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulina, incluyendo IgG, IgM, IgE, IgA e IgD y cualquier subclase de los mismos. Los hibridomas que producen los mAb de uso en esta invención pueden cultivarse in vitro o in vivo.
El anticuerpo monoclonal puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humano, un anticuerpo monoclonal humanizado, un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo quimérico (por ejemplo, un anticuerpo de ratón-humano). Los anticuerpos monoclonales humanos se pueden producir mediante cualquiera de las numerosas técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, Teng et al., 1983, Proc. Natl Acad Sci. USA 80: 7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4: 72-79; y Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16). Véase también, Huse et al., 1989, Science 246: 1275-1281 y McLean et al. J Immunol. 15 de abril de 2005; 174(8): 4768-78.
El anticuerpo también puede ser un anticuerpo biespecífico. Los métodos para producir anticuerpos biespecíficos son conocidos en la técnica. La producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la coexpresión de dos pares de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina, donde las dos cadenas tienen diferentes especificidades (véase, por ejemplo, Milstein et al., 1983, Nature 305: 537-539; publicación internacional n.° WO 93/08829, Traunecker et al., 1991, EMBO J. 10: 3655-3659).
Según un enfoque diferente, los dominios variables de anticuerpo con las especificidades de unión deseadas (sitios de combinación de anticuerpo y antígeno) se fusionan a secuencias de dominio constante de inmunoglobulina. La fusión se produce preferentemente con un dominio constante de cadena pesada de inmunoglobulina que comprende al menos parte de las regiones bisagra, Ch2 y Ch3. Se prefiere que la primera región constante de cadena pesada (Cm) contenga el sitio necesario para la unión a la cadena ligera, presente en al menos una de las fusiones. Los ácidos nucleicos con secuencias que codifican las fusiones de cadena pesada de inmunoglobulina y, si así se desea, de cadena ligera de inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión separados y se cotransfectan en un organismo huésped adecuado. Esto brinda una gran flexibilidad para ajustar las proporciones mutuas de los tres fragmentos de polipéptidos en realizaciones en las que relaciones desiguales de las tres cadenas polipeptídicas en la construcción producen rendimientos óptimos. Sin embargo, es posible insertar las secuencias de codificación para dos o las tres cadenas polipeptídicas en un vector de expresión cuando la expresión de al menos dos cadenas de polipéptidos en proporciones iguales produce rendimientos elevados o cuando las proporciones no son particularmente significativas.
Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos pueden tener una cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de unión en una ramificación, y un par de cadena ligera-cadena pesada de inmunoglobulina híbrida (que proporciona una segunda especificidad de unión) en la otra ramificación. Esta estructura asimétrica facilita la separación del compuesto biespecífico deseado de las combinaciones de cadena de inmunoglobulina no deseadas, ya que la presencia de una cadena ligera de inmunoglobulina en solo la mitad de la molécula biespecífica proporciona una forma fácil de separación (publicación internacional n.° WO 94/04690).
Para más detalles sobre la generación de anticuerpos biespecíficos, véase, por ejemplo, Suresh et al., 1986, Methods in Enzymology 121: 210; Rodrigues et al., 1993, J. Immunology 151: 6954-6961; Carter et al., 1992, Bio/Technology 10: 163-167; Carter et al., 1995, J. Hematotherapy 4: 463-470; Merchant et al., 1998, Nature Biotechnology 16: 677 681. Usando tales técnicas, pueden prepararse anticuerpos biespecíficos para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades como se define en la presente memoria.
Los anticuerpos bifuncionales también se describen en la publicación de patente europea n.°EPA 0105360. Como se
describe en esta referencia, los anticuerpos híbridos o bifuncionales pueden derivarse biológicamente, es decir, mediante técnicas de fusión celular, o químicamente, especialmente con agentes de reticulación o reactivos que forman puentes disulfuro, y pueden comprender anticuerpos completos o fragmentos de los mismos. Los métodos para obtener dichos anticuerpos híbridos se describen, por ejemplo, en la publicación internacionalWO 83/03679, y en la publicación de patente europea n.°EPA 0217577.
El anticuerpo también puede ser un fragmento, derivado o análogo funcionalmente activo de un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un antígeno diana (por ejemplo, un antígeno de cáncer, un antígeno viral, un antígeno microbiano u otros anticuerpos unidos a células o matriz). En este sentido, "funcionalmente activo" significa que el fragmento, derivado o análogo es capaz de reconocer el mismo antígeno del que se reconoce el anticuerpo del cual se deriva el fragmento, derivado o análogo. Específicamente, en una realización ejemplar, la antigenicidad del idiotipo de la molécula de inmunoglobulina puede mejorarse mediante la deleción de secuencias de CDR y marco que son C-terminales a la secuencia de CDR que reconoce específicamente el antígeno. Para determinar qué secuencias de CDR se unen al antígeno, los péptidos sintéticos que contienen las secuencias de CDR se pueden usar en ensayos de unión con el antígeno mediante cualquier método de ensayo de unión conocido en la técnica (por ejemplo, el ensayo del núcleo BIA) (véase, por ejemplo, Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md.; Kabat et al., 1980, J. Immunology 125 (3): 961-969).
Otros anticuerpos útiles incluyen fragmentos de anticuerpos tales como fragmentos F(ab')2, fragmentos Fab, Fab', fragmentos Fv y dímeros de cadenas pesadas y cadenas ligeras de anticuerpos, o cualquier fragmento mínimo de los mismos, como Fvs o anticuerpos de cadena sencilla (SCA, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.946.778; Bird, 1988, Science 242:423-42; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; y Ward et al., 1989, Nature 334:544-54).
También se pueden usar anticuerpos recombinantes, tales como anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados, que comprenden porciones humanas y no humanas, que pueden prepararse utilizando técnicas estándar de ADN recombinante. Véanse, p. ej., las patentes de Estados Unidos n.° 4.816.567; y la patente de Estados Unidos n.° 4.816.397). Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpos de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) de las especies no humanas y una región marco de una molécula de inmunoglobulina humana. Véase, p. ej., la patente de Estados Unidos n.° 5.585.089). Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados pueden producirse mediante técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica, por ejemplo, utilizando métodos descritos en la publicación internacional n.° WO 87/02671 ; publicación de patente europea n.° 0184187 ; publicación de patente europea n.° 0 171 496 ; publicación de patente europea n.° 0 173 494 ; publicación internacional n.° WO 86/01533; patente de Estados Unidos n.° 4.816.567; publicación de patente europea n.° 012 023; Berter et al., 1988, Science 240: 1041 1043; Liu et al., 1987, Proc. Natl Acad Sci. USA 84: 3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139: 3521-3526; Sun et al., 1987, Proc. Natl Acad Sci. USA 84: 214-218; Nishimura et al., 1987, Cancer. Res. 47: 999-1005; Wood et al., 1985, Nature 314: 446-449; Shaw et al., 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80: 1553-1559; Morrison, 1985, Science 229: 1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4: 214; patente de Estados Unidos n.° 5.225.539; Jones et al., 1986, Nature 321: 552 525; Verhoeyan et al., 1988, Science 239: 1534; y Beidler et al., 1988, J. Immunol. 141: 4053-4060 .
Se pueden usar anticuerpos completamente humanos. Se pueden preparar anticuerpos humanos, por ejemplo, utilizando ratones transgénicos que son incapaces de expresar genes endógenos de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, pero que pueden expresar genes humanos de cadenas pesadas y ligeras. Los ratones transgénicos se inmunizan de manera normal con un antígeno seleccionado, por ejemplo, la totalidad o una parte de un polipéptido de la invención. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno se pueden obtener utilizando tecnología de hibridoma convencional. Los transgenes de inmunoglobulina humana albergados por los ratones transgénicos se reorganizan durante la diferenciación de linfocitos B, y posteriormente experimentan cambio de clase y mutación somática. Por lo tanto, utilizando dicha técnica, es posible producir anticuerpos terapéuticamente útiles IgG, IgA , IgA e IgE. Para una visión general de esta tecnología para producir anticuerpos humanos, véase Lonberg y Huszar (1995, Int.Rev. Immunol. 13:65-93). Para una discusión detallada de esta tecnología para producir anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos y protocolos para producir tales anticuerpos, véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 5.625.126; 5.633.425; 5.569.825; 5.661.016; y 5.545.806.
Los anticuerpos humanos que reconocen un epítopo seleccionado también pueden generarse utilizando una técnica denominada "selección guiada". En este enfoque, un anticuerpo monoclonal no humano seleccionado, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, se usa para guiar la selección de un anticuerpo completamente humano que reconoce el mismo epítopo. (Véase, por ejemplo, Jespers et al., 1994, Biotechnology 12: 899-903). Los anticuerpos humanos también se pueden producir utilizando diversas técnicas conocidas en la técnica, incluidas las bibliotecas de expresión en fagos (véase, por ejemplo, Hoogenboom y Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227: 381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581; Quan y Carter, 2002, "The rise of monoclonal antibodies as therapeutics," in Anti-IgE and Allergic Disease, Jardieu, P. M. y Fick Jr., R. B, eds., Marcel Dekker, Nueva York, NY, Capítulo 20, págs. 427-469).
En otras realizaciones, el anticuerpo es una proteína de fusión de un anticuerpo, o un fragmento funcionalmente activo del mismo. Por ejemplo, un anticuerpo puede fusionarse mediante un enlace covalente (por ejemplo, un enlace peptídico) en el extremo N-terminal o en el extremo C-terminal a una secuencia de aminoácidos de otra proteína (o parte del mismo, como al menos una parte de 10, 20 o 50 aminoácidos de la proteína) que no es el anticuerpo.
Los anticuerpos también incluyen análogos y derivados que se modifican, es decir, por la unión covalente de cualquier tipo de molécula, siempre que dicha unión covalente permita que el anticuerpo retenga su inmunoespecificidad de unión al antígeno. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, los derivados y análogos de los anticuerpos incluyen aquellos que se han modificado aún más, por ejemplo, mediante glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivatización por grupos protectores/bloqueadores conocidos, escisión proteolítica, enlace a una unidad de anticuerpo celular u otra proteína, etc. Se puede realizar cualquiera de las numerosas modificaciones químicas mediante técnicas conocidas, que incluyen, por ejemplo, escisión química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica en presencia de tunicamicina, etc. Además, el análogo o derivado puede contener uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos pueden tener modificaciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o adiciones) en los residuos de aminoácidos que interactúan con los receptores Fc. En particular, los anticuerpos incluyen anticuerpos que tienen modificaciones en los residuos de aminoácidos identificados como implicados en la interacción entre el dominio anti-Fc y el receptor FcRn (véase, por ejemplo, la publicación internacional n.° WO 97/34631). Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno diana se pueden obtener comercialmente u de otra fuente o se pueden producir mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica, tal como, por ejemplo, síntesis química o técnicas de expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de células cancerosas se puede obtener, por ejemplo, de la base de datos GenBank o de una base de datos similar, las publicaciones bibliográficas o mediante clonación y secuenciación de rutina.
Los ejemplos de anticuerpos disponibles para el tratamiento del cáncer incluyen el anticuerpo monoclonal anti HER2 humanizado, HERCEPTIN® (trastuzumab; Genentech); RITUXAN® (rituximab; Genentech), que es un anticuerpo monoclonal anti CD20 quimérico para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin; OvaRex (AltaRex Corporation, MA), que es un anticuerpo murino para el tratamiento del cáncer de ovario; Panorex (Glaxo Wellcome, NC), que es un anticuerpo IgG2a murino para el tratamiento del cáncer colorrectal; Cetuximab Erbitux (Imclone Systems Inc., NY), que es un anticuerpo quimérico anti-EGFR IgG para el tratamiento de los cánceres de factor de crecimiento epidérmico positivo, como el cáncer de cabeza y cuello; Vitaxin (Medlmmune, Inc., MD), que es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del sarcoma; Campath I/H (Leukosite, MA) que es un anticuerpo IgG1 humanizado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC); Smart MI95 (Protein Design Labs, Inc., CA) que es un anticuerpo IgG anti-CD33 humanizado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA); LymphoCide (Immunomedics, Inc., NJ), que es un anticuerpo IgG anti-CD22 humanizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Smart ID10 (Protein Design Labs, Inc., CA) que es un anticuerpo anti-HLA-DR humanizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Oncolym (Techniclone, Inc., CA), que es un anticuerpo anti-HLA-Dr10 murino radiomarcado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Allomune (BioTransplant, CA) que es un mAb anti-CD2 humanizado para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o el linfoma no Hodgkin; Avastin (Genentech, Inc., CA), que es un anticuerpo humanizado anti-VEGF para el tratamiento de los cánceres de pulmón y colorrectal; Epratuzamab (Immunomedics, Inc., NJ y Amgen, CA), que es un anticuerpo anti-CD22 para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; y CEAcide (Immunomedics, NJ) que es un anticuerpo anti-CEA humanizado para el tratamiento del cáncer colorrectal.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, por ejemplo, anticuerpos contra los siguientes antígenos (los cánceres ejemplares se indican entre paréntesis): CA125 (ovario), CA15-3 (carcinomas), CA19-9 (carcinomas), L6 (carcinomas), Lewis Y (carcinomas), Lewis X (carcinomas), fetoproteína alfa (carcinomas), CA 242 (colorrectal), fosfatasa alcalina de la placenta (carcinomas), antígeno de membrana específica de la prostática (próstata), fosfatasa ácida prostática (próstata), factor de crecimiento epidérmico (carcinomas), MAGE-1 (carcinomas), MAGE-2 (carcinomas), MAGE-3 (carcinomas), MAGE-4 (carcinomas), receptor anti transferrina (carcinomas), p97 (melanoma), MUC1-KLH (cáncer de mama), CEA (colorrectal), gp100 (melanoma), MARTI (melanoma), antígeno específico prostático (PSA, por sus siglas en inglés) (próstata), receptor IL-2 (leucemia de células T y linfomas), CD20 (linfoma no Hodgkin), CD52 (leucemia), CD33 (leucemia), CD22 (linfoma), gonadotropina coriónica humana (carcinoma), CD38 (mieloma múltiple), CD40 (linfoma), mucina (carcinomas), P21 (carcinomas), MPG (melanoma) y producto oncogénico Neu (carcinomas). Algunos anticuerpos específicos y útiles incluyen, por ejemplo, mAb BR96 (Trail et al., 1993, Science 261: 212-215), BR64 (Trail et al., 1997, Cancer Research 57: 100-105), mAb contra el antígeno CD40, como el mAb S2C6 (Francisco et al., 2000, Cancer Res. 60: 3225-3231) y variantes quiméricas y humanizadas de los mismos, mAbs contra el antígeno CD33; mAbs contra el antígeno EphA2; mAbs contra el antígeno CD70, como 1F6 mAb y 2F2 mAb y sus variantes quiméricas y humanizadas, y mAbs contra el antígeno CD30, como AC10 (Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151: 5896-5906; Wahl et al., 2002, Cancer Res. 62 (13): 3736-42) y sus variantes quiméricas y humanizadas. Se pueden usar muchos otros anticuerpos internalizantes que se unen a antígenos asociados a tumores
(véase, por ejemplo, Franke et al., 2000, Cáncer Biother. Radiopharm. 15: 45976; Murray, 2000, Semin. Oncol. 27:64 70; Breitling et al., Recombinant Antibodies, John Wiley and Sons, Nueva York, 1998).
El anticuerpo también puede ser un anticuerpo que se une a un antígeno que está presente en una célula diana o en una población de células diana. Por ejemplo, los polipéptidos transmembrana y otros marcadores pueden expresarse específicamente en la superficie de uno o más tipo(s) particular(es) de células diana (por ejemplo, una célula cancerosa) en comparación con una o más normales (por ejemplo, una(s) célula(s) no cancerosa(s)). A menudo, tales marcadores se expresan más abundantemente en la superficie de las células diana, o muestran una mayor inmunogenicidad, en comparación con los de la superficie de las células normales. La identificación de dichos polipéptidos de antígenos de superficie celular ha dado lugar a la habilidad de ditigirse especificamente a las células diana para su destrucción mediante terapias basadas en anticuerpos. Así, en algunas realizaciones, los anticuerpos incluyen, por ejemplo, anticuerpos contra antígenos asociados a tumores (TAA, por sus siglas en inglés). En la técnica se conocen determinados antígenos asociados a tumores y se pueden preparar para su uso en la generación de anticuerpos con métodos e información que son conocidos en la técnica.
Véase también los documentos EP2552957, WO/2012/116453, WO/2012/032080. Véase también Zybody™, http://www.zyngenia.com/technology.html. Véase también tecnología de anticuerpos humanos de cadena pesada solamente, http://www.crescendobiologics.com/. Véase también el documento WO2010001251, plataforma basada en la levadura de anticuerpos humanos basada en levadura http://www.adimab.com/science-and-technology/technologyoverview/, plataforma mAbLogix™ http://www.dna.com/technology, plataforma de descubrimiento monoclonal http://www.igenica.com/technology/, documentos WO2009/157771, EP2560993, WO2013004842, WO2012166560.
Resto enlazador (L)
Las composiciones en cuestión opcionalmente incluyen además un resto enlazador (L). (L) es un compuesto bifuncional que se puede usar para unir (D) y un (T) para formar una composición conjugada, T-L-D. Tales conjugados permiten la administración selectiva de fármacos a células diana (por ejemplo, células tumorales). Los (L) incluyen un sustituyente divalente tal como un alquildiilo, un arildiilo, un heteroarildiilo, restos tales como: -(CR2)nO(CR2)n--, unidades repetitivas de alquiloxi (p. ej., polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) y alquilamino (p. ej., polietilenamino, Jeffamine™); y éster diácido y amidas, que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
Las composiciones en cuestión se pueden preparar usando una unidad (L) que tiene un sitio reactivo para unirse a (D) y (T). En algunas realizaciones, (L) tiene un sitio reactivo que tiene un grupo electrófilo que es reactivo a un grupo nucleófilo presente en (T). Los grupos nucleófilos útiles en (T) incluyen, por ejemplo, grupos sulfhidrilo, hidroxilo y amino. El heteroátomo del grupo nucleofílico de (T) es reactivo a un grupo electrofílico en (L) y forma un enlace covalente a (L). Los grupos electrofílicos útiles incluyen, por ejemplo, grupos de maleimida y haloacetamida. El grupo nucleofílico en (T) proporciona un sitio conveniente para la unión a (L).
En otra realización, (L) tiene un sitio reactivo que tiene un grupo nucleofílico que es reactivo a un grupo electrofílico presente en (T). Los grupos electrofílicos útiles en (T) incluyen, por ejemplo, grupos carbonilo de aldehído y cetona. El heteroátomo de un grupo nucleofílico de (L) puede reaccionar con un grupo electrofílico en (T) y formar un enlace covalente a (T). Los grupos nucleofílicos útiles en (L) incluyen, por ejemplo, hidrazida, oxima, amino, hidrazina, tiosemicarbazona, carboxilato de hidrazina y arilhidracida. El grupo electrofílico en (T) proporciona un sitio conveniente para la unión a (L).
Los grupos funcionales ácido carboxílico y los grupos funcionales cloroformiato también son sitios reactivos útiles para (L) porque pueden reaccionar con grupos amino de un (D) para formar un enlace amida. También es útil como sitio reactivo un grupo funcional carbonato en (L), tal como carbonato de p-nitrofenilo, que puede reaccionar con un grupo amino de un (D) para formar un enlace carbamato.
Se apreciará que cualquier resto enlazador enseñado en la técnica anterior, y particularmente aquellos enseñados para su uso en el contexto de la administración de fármacos, puede usarse en la presente invención. Sin limitar el alcance de la declaración anterior, en una realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2012/113847. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 8.288.352. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.028.697. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.006.652. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.094.849. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.053.394. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.122.368. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.387.578. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.547.667. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.622.929. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.708.146. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en
el documento US 6.468.522. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 6.103.236. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 6.638.509. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 6.214.345. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 6.759.509. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2007/103288. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2008/083312. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2003/068144. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2004/016801. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2009/134976. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2009/134952. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2009/134977. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2002/08180. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2004/043493. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2007/018431. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2003/026577. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2005/077090. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2005/082023. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2007/011968. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2007/038658. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2007/059404. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2006/110476. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2005/112919. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento WO 2008/103693. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 6.756.037. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 7.087.229. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 7.122.189. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 7.332.164. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.556.623. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.643.573. En otra realización, (L) comprende un resto enlazador descrito en el documento US 5.665.358.
También se pueden usar enlazadores (L) que comprenden un componente autoinmolativo. Por ejemplo, véase la patente de Estados Unidos n.° 6.214.345. Un ejemplo de un componente autoinmolativo es p-aminobencilcarbamoilo (PABC).
En la invención se pueden usar enlazadores disponibles comercialmente. Por ejemplo, se puede usar el enlazador escindible comercialmente disponible sulfosuccinimidil 6-[3'(2-piridilditio)-propionamido] hexanoato (sulfo-LC-SPDP: Thermo Pierce Cat. n.° 21650) y enlazador no escindible succinimidil 4-[N-maleimidometil]ciclohexano-1-carboxilato (SMCC: Thermo Pierce Cat. n.° 22360), como se demuestra en la presente memoria.
Véase también, los documentos WO2012171020, WO2010138719, el intervalo de enlazadores disponibles comercialmente, por ejemplo, de Concortis http://www.concortis.com/home. Véase también Kim et al., BIOCONJUGATE CHEMISTRY, 21 (8): 1513-1519 agosto de 2010. Véase también el documento EP2326349. Véase también los enlazadores de la química de clic libre de cobre, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, pág. 9422-9425, ChemBioChem, 2011, 12, pág. 1309-1312, http://www.synaffix.com/technology/.
Resto de fárm aco (D)
(D) es un compuesto que tiene la estructura (I), (la) o (Ib) como se describe en la presente memoria. El experto en la materia reconocerá que los compuestos de estructura (I), (Ia) o (Ib) pueden modificarse adecuadamente para facilitar una reacción de conjugación con (L), o si (L) no está presente, con (T), y la formación de un conjugado (T)-(L)-(D) o (T)-(D). Se puede usar cualquier punto de unión en (D). En una realización, el extremo C-terminal de (D) forma el punto de unión en un conjugado (T)-(L)-(D). En otra realización, el extremo N-terminal de (D) forma el punto de unión en un conjugado (T)-(L)-(D). En otra realización, una cadena lateral de (D) forma el punto de unión en un conjugado (T)-(L)-(D).
Nuevos conjugados que comprenden toxinas peptídicas disruptoras de microtúbulos
En una realización de la presente divulgación, se proporcionan conjugados que comprenden toxinas peptídicas disruptoras de microtúbulos unidas covalentemente en el conjugado a través de la cadena lateral del aminoácido N-terminal. En una realización, la toxina peptídica disruptiva de microtúbulos es hemiasterlina o un análogo de la misma y la toxina está unida covalentemente al conjugado a través del resto indol dentro de la cadena lateral del aminoácido N-terminal del péptido de toxina. En otra realización, la toxina peptídica disruptiva de microtúbulos es HTI-286 o un análogo de la misma y la toxina está unida covalentemente en el conjugado a través del grupo fenilo dentro de la cadena lateral del aminoácido N-terminal del péptido de toxina. En una realización, la toxina peptídica disruptiva de microtúbulos es un compuesto que tiene la estructura (I), (Ia) o (Ib) como se describe en la presente memoria.
Las composiciones en cuestión tienen actividad anti-mitótica y la siguiente estructura:
(T)-(L)-(PT)
(VII)
donde (T) es un resto diana como se describe en la presente memoria, (L) es un enlazador opcional como se describe en la presente memoria, y (PT) es una toxina peptídica disruptiva de microtúbulos.
En una realización, (T)-(L)-(PT) tiene la siguiente estructura:
donde,
R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R17 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R18 y R30 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y -SH, con la condición de que los sustituyentes de R18 y R30 no pueden ser ambos H;
R32 es:
donde,
R es un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico lineal, ramificado o no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10,-NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H,-CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2,-SO3H, -SOR10, o -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono;
Y es un grupo alquilo lineal, saturado o insaturado, de uno a seis carbonos, opcionalmente sustituido con R; y, R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, (T)-(L)-(PT) tiene la siguiente estructura:
donde,
R es un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico lineal, ramificado o no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10,-NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H-CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2,-SO3H, -SOR10, o -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono; o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Al sintetizar conjugados, incluidos los ADC, que comprenden toxinas peptídicas disruptoras de microtúbulos, el enlace peptídico a través de la cadena lateral del aminoácido N-terminal tiene varias ventajas. Como se demuestra en la presente memoria, las cadenas laterales de tales toxinas peptídicas son susceptibles de modificaciones químicas y manipulaciones que facilitan la formación de conjugados unidos covalentemente sin comprometer la potencia. Como se demuestra en la presente memoria, dichos conjugados son potentes composiciones citotóxicas capaces de administrar cargas útiles de toxinas peptídicas.
Administración
Para los fines de administración, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar como un producto químico crudo o se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden un compuesto de estructura (I), (Ia) o (Ib) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de estructura (I), (Ia) o (Ib) está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o afección particular de interés, por ejemplo, en una cantidad suficiente para tratar el cáncer o el crecimiento de células tumorales. y preferentemente con una toxicidad aceptable para el paciente. La actividad del(de los) compuesto(s) de estructura (I), (Ia) o (Ib) puede ser determinada por un experto en la materia, por ejemplo, tal como se describe en los Ejemplos siguientes. Un experto en la materia podrá determinar fácilmente las concentraciones y posología adecuadas.
La administración de los compuestos de la divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, se puede llevara cabo mediante cualquiera de las formas aceptadas de administración de agentes que sirven para fines similares. Las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden preparar combinando un compuesto de la divulgación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado y se pueden formular como preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, disoluciones, supositorios, inyecciones, medicamento para inhalar, geles, microesferas y aerosoles. Vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, vía oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral tal como se usa en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la divulgación se formulan de forma que se posibilita que los principios activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente adoptan la forma de una o más dosis unitarias, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una única dosis unitaria y un envase de un compuesto de la divulgación en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los procedimientos actuales de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición que se va a administrar contendrá, en todo caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o patología de interés según las enseñanzas de esta divulgación.
Una composición farmacéutica de la divulgación puede estar en forma de sólido o líquido. En un aspecto, el (los) vehículo(s) es(son) particulados, de forma que la composición adopta la forma, por ejemplo, de comprimido o polvos. El(los) vehículo(s) puede(n) ser líquido(s), siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, líquido inyectable o un aerosol, que es útil, por ejemplo, para administración inhalatoria.
Cuando se prevé para administración vía oral, las composiciones farmacéuticas de a presente divulgación están normalmente en forma bien de líquido o bien de sólido, donde se incluyen las formas semisólida, semilíquida, suspensión y gel dentro de las formas consideradas en la presente memoria como sólidas o líquidas.
Como una composición sólida para administración vía oral, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, chicle u oblea. Una composición sólida de este tipo contendrá generalmente uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Además, uno o más de los siguientes pueden
estar presentes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, y almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; aromatizantes tales como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja; y un colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden estar en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, disolución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o administración mediante inyección, como dos ejemplos. Cuando se prevé para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la divulgación contienen normalmente, además de los presentes compuestos, uno o más de un edulcorante, conservantes, tinte/colorante y potenciador del sabor. En una composición prevista para ser administrada mediante inyección, se pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, humectante, dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la divulgación, tanto si son disoluciones, suspensiones, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro sódico isotónico, aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como el disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilenediaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden introducir en ampollas, jeringas desechables o viales con dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la divulgación prevista para administración bien parenteral o bien oral debería contener una cantidad de un compuesto de la divulgación de forma que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden estar previstas para administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender como es de esperar una disolución, emulsión, pomada o base tipo gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsificantes y estabilizantes. Pueden estar presentes espesantes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si está prevista para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden estar previstas para administración rectal en forma de, por ejemplo, un supositorio, que se deshará en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleosa como excipiente adecuado no irritante. Tales bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento en torno a los principios activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento generalmente son inertes y se pueden seleccionar de entre, por ejemplo, azúcar, goma laca y agentes de recubrimiento entérico. Alternativamente, los principios activos se pueden introducir en una cápsula de gelatina.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden prepararse en unidades de dosificación que se pueden administrar como un aerosol. El término aerosol se usa para indicar diversos sistemas que varían desde los de naturaleza coloidal hasta sistemas constituidos por envases a presión. La administración se puede realizar mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que dispensa los principios activos. Los aerosoles de compuestos de la divulgación se pueden administrar como sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos para liberar el(los) principio(s) activo(s). La administración del aerosol incluye el envase necesario, activadores, válvulas y envases secundarios, que juntos forman un kit. Un experto en la materia, sin experimentación excesiva, puede determinar aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden preparar por una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica que se pretende administrar por inyección se puede preparar combinando un compuesto de la divulgación con agua destilada estéril para formar una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una disolución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son
compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la divulgación para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de administración acuoso.
Los compuestos de la divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de la acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y régimen alimentario del paciente; la forma y momento de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad o trastorno concreto; y el sujeto que se somete a terapia. Los compuestos de la divulgación, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar simultáneamente con, antes de, o después de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos. Tal terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene un compuesto de la divulgación y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración del compuesto de la divulgación y cada agente activo como su propia formulación de dosificación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación y el otro agente activo se pueden administrar al paciente juntos como una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula o cada agente se puede administrar como formulaciones de dosificación oral independientes. Cuando se usan formulaciones de dosificación independientes, los compuestos de la divulgación y uno o más agentes activos se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, o en momentos escalonados independientes, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todas estas pautas posológicas.
Se entiende que en la presente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o variables de la fórmulas representadas son admisibles solo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Los expertos en la materia también apreciarán que en los procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Como se ha descrito anteriormente, los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo y bencilo, y los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo y tritilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores se pueden añadir o quitar según técnicas estándar, que son conocidas por los expertos en la materia y tal como se describen en la presente memoria. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. Tal como apreciaría un experto en la materia, el grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como resina Wang, resina Rink o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Los expertos en la materia también apreciarán que, aunque tales derivados protegidos de compuestos de esta divulgación pueden no presentar actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y, después, metabolizarse en el organismo para formar compuestos de la divulgación que son farmacológicamente activos. Tales derivados se pueden describir, por tanto, como "profármacos".
Además, los compuestos de la divulgación que existen en forma de base o ácido libre pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales de los compuestos de la divulgación se pueden convertir a su base libre o forma ácida mediante técnicas estándar.
Los siguientes Ejemplos ilustran varios métodos para hacer compuestos de esta divulgación, es decir, compuesto de estructuras (I), (la), (Ib), (VI) y (VII). Se entiende que un experto en la técnica puede fabricar estos compuestos mediante métodos similares o combinando otros métodos conocidos por un experto en la materia. También se entiende que un experto en la técnica podría fabricar, de una manera similar a la descrita a continuación, otros compuestos de estructura (I), (Ia), (Ib), (VI) o (VII) no ilustrados específicamente a continuación, utilizando los componentes de inicio apropiados y modificando los parámetros de la síntesis, según sea necesario. En general, los componentes de partida se pueden obtener de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. o se pueden sintetizar según fuentes conocidas por los expertos en la materia (véase, p. ej., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, diciembre de 2000)) o preparar tal como se describe en la presente memoria.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no limitativos. Los Ejemplos 85, 116, 117 y 118 se proporcionan para referencia.
EJEMPLOS
ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES
Esquema general
Procedim iento general 1- Insta lación de trifluoroacetam ida
A una suspensión agitada de la amina en 1,4-dioxano se le añadió anhídrido trifluoroacético (1,1 equivalentes). La mezcla de reacción pasó de una suspensión a una solución y nuevamente a una suspensión. El progreso de la reacción se controló por TLC y/o HPLC-MS hasta su compleción. Una vez que el material de partida se consumió completamente, la reacción se diluyó con hexanos o éter dietílico, se filtró en un embudo Buchner y los sólidos resultantes se secaron a presión reducida para dar la trifluoroacetamida pura.
Procedim iento general 2-Form ación de N -acil sulfonam ida mediada p o r DCCiDMAP
A una solución agitada del ácido en diclorometano se le añadió una solución de la sulfonamida (1,3 equivalentes, en diclorometano, A/,,A/-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, según sea necesario). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (1,2 equivalentes) y posteriormente A,A-dimetilaminopiridina (1,2 equivalentes). El curso de la reacción se controló por HPLC-MS (normalmente 16 h) y el exceso de subproductos se pudo precipitar mediante la adición de éter dietílico. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con éter dietílico diclorometano 1:1. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice u opcionalmente HPLC preparativa para dar la N-acil sulfonamida deseada.
Procedim iento general 3-Saponificación general
A una solución de la construcción que contiene trifluoroacetamida o éster en 1,4-dioxano o metanol se le añadió hidróxido de litio (10 equivalentes) y agua (10 % v/v). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente o se calentó opcionalmente a 50 °C. El curso de la reacción se controló por HPLC-MS. Una vez completado, los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida, la capa acuosa se ajustó a pH si era necesario y se lavó sucesivamente con diclorometano o acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto de reacción se usó "tal cual" o se purificó por cromatografía en gel de sílice según fuera necesario.
Procedim iento general 4-Form ación de enlaces pep tíd icos m ediados p o r HATU
A una solución agitada del ácido carboxílico en una cantidad mínima de diclorometano o N, N-dimetilformamida o mezcla de los mismos, a 0 °C se añadió HATU (equivalentes) y N, N-diisopropiletilamina (4 equivalentes). La agitación se continuó durante un breve periodo de inducción (5-20 minutos), momento en el que la reacción se cargó con una solución de la amina en diclorometano. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se controló el progreso mediante HPLC-MS. Una vez completado, los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida y el material residual se purificó por cromatografía en gel de sílice o HPLC de fase inversa para proporcionar la amida con la pureza adecuada.
Procedim iento general 7-E lim inación del grupo boc
A una solución de la construcción protegida con Boc en diclorometano se le añadió ácido trifluoroacético al 10 % v/v. El curso de reacción se controló por HPLC-MS. Una vez completado, todos los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El material residual se purificó mediante HPLC de fase inversa, cromatografía en gel de sílice o precipitación a partir de una mezcla de metanol/diclorometano/éter dietílico frío.
Procedim iento general 8-Acoplam iento cruzado de Suzuki catalizado con Pd
Una suspensión de bromuro de arilo, ácido aril (o alquenil) borónico (1,5 eq), Pd(OAc)2 (10 % en moles), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo (20 % en moles) y K3PO4 (3 eq) en THF se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 h (o 50 ° durante 2 h). La mezcla de reacción marrón resultante se diluyó con éter y se lavó con NaOH 1M (3x). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con éter (2x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con mezclas de MeOH/CH)2Ch) para proporcionar el producto de acoplamiento cruzado.
Procedim iento general 9- Acoplam iento cruzado de Ullman catalizado con cu (insta lación de m etoxi)
Una mezcla de bromuro de arilo, CuBr (20 % en moles), NaOMe (20 eq, 4,9 M en MeOH) y EtOAc (1,5 eq) se agitó bajo N2 a 95 °C durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con H2O y se vierte en frío (0 °C) agitando ácido cítrico 1 M. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se extrajo con EtOAc (4x). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con H2O (2x) y salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedim iento general 10 - S íntesis de am ino éster vinílogos.
El procedimiento para la síntesis de amida de Weinreb, su reducción y su posterior olefinación, tal como se describe en Nieman J. A. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199se empleó para los aminoácidos deseados comercialmente disponibles sin modificaciones.
Procedim iento general 11-Establecim iento del am inoácido vin ílogo Boc-t-Leucina-(M e)
El amino éster vinílogo se desprotegió y se acopló a Boc-t-leucina según los procedimientos descritos por Nieman J. A. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199 sin modificaciones.
Procedim iento general 12-Formación de sulfonam ida a p a rtir de haluro de a lquilo.
A una suspensión del haluro de alquilo deseado en H2O/EtOH 2:1 se le añadió sulfito de sodio (1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6-24 h. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron a presión reducida para eliminar el etanol y el producto se precipitó. Los alquilsulfonatos de sodio se filtraron, se recogieron y se secaron al vacío. Estos sólidos se suspendieron luego en diclorometano y se añadió con agitación pentacloruro de fósforo (2 equiv.). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las reacciones se enfriaron luego a 0 °C y se añadió agua gota a gota para consumir el exceso de pentacloruro de fósforo. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y la fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el cloruro de sulfonilo deseado. El cloruro derivado de este modo se disolvió posteriormente en THF y se añadió gota a gota a una solución acuosa agitada de hidróxido de amonio concentrado a 0 °C. Una vez completada la adición, la reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar la sulfonamida deseada con suficiente pureza para su uso posterior.
Procedim iento general 13-Formación de sulfonam ida a p a rtir de com puestos a rilo sustitu idos.
A una mezcla agitada del compuesto aril sustituido deseado en cloroformo se le añadió ácido clorosulfónico (4 equiv.). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de tionilo (2 equiv.) y la reacción se calentó nuevamente a 70 °C durante 1 h. Los contenidos del recipiente de reacción se concentraron a presión reducida para dar un aceite que posteriormente se disolvió dos veces en tolueno y se concentró a presión reducida para eliminar el ácido residual. El material restante se disolvió en THF y se añadió gota a gota a una solución concentrada y agitada de hidróxido de amonio a 0 °C. Una vez que se completó la adición, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar la fenilsulfonamida deseada con una pureza adecuada para su uso posterior.
Procedim iento general 14-Formación de sulfam am ida
Los procedimientos utilizados para generar las sulfamamidas deseadas se adaptaron de Winum, J.-Y. et al., Org Lett, 2001, 3(14), 2241-2243.
Procedim iento general 15-Preparación de toxinas MC-VC-PABC
La amina o anilina intermedia apropiada se recogió en DMF (~90 mg/ml), y a esto se le añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,3 eq), luego Mc -VC-PABC-PNP obtenido comercialmente (4-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)bencil carbonato de 4-nitrofenilo) (1,3 eq) como se describe en Firestone, et al., US6214345seguido de piridina (25 eq). La reacción se cubrió para protegerla de la luz y se agitó a temperatura ambiente durante 24 a 48 h. La mezcla de reacción se pudo purificar concentrando la mezcla y realizando una cromatografía instantánea directamente en el crudo, o alternativamente, se pudo diluir con DMSO a un volumen apropiado y se inyectó directamente en una HPLC preparatoria para obtener la construcción MC-VC-PABC-R pura.
Todas las sulfonamidas y sulfamamidas o precursores de los materiales utilizados en los procedimientos a continuación se compraron comercialmente y se manipularon, si fuera necesario, de manera que fueran adecuados para su uso. Específicamente, los Procedimientos generales 1, 12, 13 y 14 se emplearon para manipular los materiales de partida disponibles comercialmente, a menos que se indique lo contrario a continuación. Los análogos de sulfamamida de los compuestos que contienen N-acil sulfonamida descritos en la presente memoria pueden ser sintetizados por el experto en la materia basándose en las enseñanzas y el conocimiento de la técnica, y se incluyen dentro del alcance de la invención.
COMPUESTOS REPRESENTATIVOS (solo los compuestos abarcados por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención).
Ejemplo 1
A una suspensión agitada de bromuro de potasio (1,904 g) en agua (2,8 ml) se le añadió 1,3 propansultona. La reacción se calentó a 60 °C con agitación durante 1 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió etanol (~45 ml) con agitación y se formó un precipitado. La suspensión se filtró en un embudo Buchner y los sólidos se recogieron y se secaron a alto vacío durante una noche para dar 3-bromopropano-1-sulfonato de potasio (2,90 g, 12,0 mmol) como un sólido blanco.
El sólido anterior se añadió a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. Se añadió pentacloruro de fósforo (3,22 g, 1,3 equiv.) en una sola carga y el matraz se agitó suavemente para mezclar los sólidos. Se observó
la formación de un gas y los sólidos se fundieron ligeramente. Se añadió una gota de agua singular a la mezcla y se observó una evolución vigorosa del gas, con una fusión más significativa de la mezcla de reacción. El matraz se sumergió en un baño de aceite a 70 °C y la mezcla fundida se manipuló para intentar que fuera lo más uniforme posible. Después de 10 minutos de calentamiento, el matraz se dejó enfriar a temperatura ambiente y se cargó con hielo (~60 ml) y éter dietílico (~80 ml) y se agitó vigorosamente. La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantación, la capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta un volumen total de ~25 ml. La capa etérea se añadió a un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió una barra de agitación y el matraz se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió amoniaco (NH4OH, 28 % ac., 5 ml) con agitación vigorosa y se formó una emulsión. Después de que la emulsión se hubo calmado, se agregaron salmuera (20 ml) y éter dietílico (~20 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un jarabe rígido que se solidificó en reposo (0,782 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) = 2,24 (p, 2H, J = 6,5 Hz), 3,12 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,91 (s, 2H).
Ejemplo 2
A una solución agitada de trifenilmetanotiol (0,276 g) en N,N-dimetilformamida a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (0,04 g, 1 equiv.). Una vez que cesó la efervescencia, se añadió 3-bromopropan-1-sulfonamida (0,100 g, 0,5 equiv.) como un sólido en una sola porción y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC-MS y TLC (40 % de EtOAc en hexanos). Después de 2 h, la reacción se detuvo con agua (~0,5 ml) y se concentró en un evaporador rotatorio a alto vacío. El aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera, se transfirió a un embudo de decantación y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título (0,135 g) en forma de un sólido cristalino blanco. 1H Rm N (400MHz, CD3OD) 5 (ppm) = 1,77-1,85 (m, 2H), 2,35 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,95-2,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,22-7,33 (m, 9H), 7,40-7,45 (m, 6H)
Ejemplo 3
Ácido (6 S, 9S, 12S, E)-9-terc-butiM2-isopropil-2,2,5,11,14-pentametil-4,7,10-trioxo-6-(2-femlpropan-2-il)-3-oxa-5,8,11 -triazapentadec-13-en-15-óico
Sintetizado según Nieman J. A. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199.
Ejemplo 4
(S,E)-N-(3-mercaptopropilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido) hex-2-enamida (Com puesto A)
El Ejemplo 4 se sintetizó a partir de los Ejemplos 2 y 3 según los Procedimientos generales 2 y 7 con la inclusión de tri-isoproipsilano (2 equiv) al Procedimiento 9. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 (ppm) = 0,88 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,08 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,94 (d, 3H, J = 1,29 Hz), 2,03-2,16 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 9,76 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,46-3,50 (m, 2H), 4,08 (br s, 1H), 4,94 (s, 1H), 5,07 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H).
Los métodos descritos anteriormente se usaron para generar los siguientes compuestos análogos.
Ejemplo 5
Sintetizado según lo descrito porLemaire, H. y Rieger, M en J. Org. Chem., 1961, 1330-1331).
Ejemplo 6
(S,E)-N-(2-mercaptopropilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida (Com puesto B)
A una solución de ácido (6 S, 9S, 12S, E)-9-terc-butil-12-isopropil-2,2,5,11,14-pentametil-4,7,10-trioxo-6-(2-fenilpropano-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-óico (0,138 g, 2,4 equiv.) en diclorometano (4 ml) se añadió 2,2'-disulfanodiildietansulfonamida (0,028 g), di-isopropilcarbodiimida (0,044 ml, 2,4 equiv.) y N, N-dimetilpiridina (0,034 g, 2,8 equiv.). La agitación se continuó durante 16 h, momento en el que se realizó un análisis de TLC (MeOH al 5 % (con AcOH al 5 %) en 70/30 CH2 Cl2/hexanos) indicó el consumo completo de la disulfanodisulfonamida. La reacción se diluyó con hexanos (~5 ml), se filtró para eliminar los sólidos, se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Los materiales purificados cromatográficamente se disolvieron luego en diclorometano (3 ml), se añadió una barra de agitación, luego ácido trifluoroacético (0,60 ml) y tri-isopropilsilano (0,20 ml). La mezcla inmediatamente se volvió amarilla, con el color desapareciendo durante 5 minutos y la conversión del material al producto deseado se controló mediante HPLC-MS. Una vez completada la conversión, la reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-15 % (que contiene AcOH al 5 %) en 80/20 CH2 Cl2/hexanos). HPLC-MS mostró que este aislado era una mezcla de tiol libre y disulfuro. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 (ppm) = 0,88 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,07 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,91-2,05 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 9,76 Hz), 3,07-3,18 (m, 5H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,85 (s, 1H),HH 4,08 (br s, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,09 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,49-7,5s (m, 2H). C2 9 H4 8 N4 O5 S2 calc. [M+H]+ = 598,15 amu; encontrado m/z = 598,16.
Ejemplo 7
A una solución agitada de trifenilmetanotiol (0,276 g, 2equiv) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (60 % p/p de dispersión en aceite mineral, 0,04 g, 2 equiv.). Cuando cesó la efervescencia, se añadió 4 (bromometil)bencenosulfonamida (0,125 g, 1 equiv.) en una sola porción y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. HPLC-MS a los 20 minutos indicó que la conversión se había completado. La reacción se inactivó con ácido acético (~0,2 ml), se concentró a sequedad al vacío y el residuo posterior se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 0-50 % en hexanos). Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro (0,200 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) = 3,38 (s, 2H), 7,24-7,35 (m, 7H), 7,36-7,44 (m, 12H), 7,67-7,73 (m, 2H)
Ejemplo 8
(S,E)-N-(4-(mercaptometil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida (Com puesto C).
Compuesto del título preparado a partir de los Ejemplos 3 y 7 según los Procedimientos generales 2 y 71H RMN (400MHz, CD3OD) 5 (ppm) = 0,88 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,06 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 9,76 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), HH 4,10 (br s, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,00 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,30-7,51 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,90-7,97 (m, 2H). C34H50N4O5S2 calc. [M+H]+ = 659,25 amu; encontrado m/z = 659,37.
Ejemplo 9
(S,E)-2,5-dimetM-N-tosM-4-((S)-N,3,3-tnmetM-2-((S)-3-metM-2-(metMammo)-3-femlbutanamido)butanamido)hex-2-enamida (Com puesto D)
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y tosilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 (ppm) = 0,88-0,94 (m, 6H), 1,06 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,02 2,11 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), HH 4,35 (s, 1H), 4,89-4,99 (m, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,30 7,43 (m, 4H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H). C34H50N4O5S calc. [M+H]+ = 627,15 amu; encontrado m/z = 627,31.
Ejemplo 10
(S,E)-2,5-dimetil-N-(metilsulfoml)-4-((S)-N,3,3-tnmetil-2-((S)-3-metil-2-(metilammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida (Com puesto E)
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y metanosulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 (ppm) = 0,87-0,98 (3H(m, 6H), 1,09 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 9,76 Hz), 3,18 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,07 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 2H). C28H46N4O5S calc. [M+H]+ = 551,30 amu; encontrado m/z = 551,34.
Ejemplo 11
Ácido (S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilammo)-3-femlbutanamido)butanamido)hex-2-enoico (Com puesto F)
El compuesto del título se sintetizó utilizando los métodos descritos por Nieman et al. en J. Nat. Prod. 2003, 66, 183 199.
Ejemplo 12
(S,E)-N-(mesitilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2 -enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y mesitilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,60-7,55 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,50 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,06-4,91 (m, 3H), 4,34 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (m, 6,6 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,09-1,04 (m, J = 16,8 Hz, 10H), 0,92 (t, J = 6,3 Hz, 6H). C36H54N405S calc m/z = 654,38 encontrado [M+H]+ = 655,03
Ejemplo 13
Masa exacta: ; 696.32
(13)
(S,E)-2,5-dimetil-N-(4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-trifluorometoxifenilsulfonamida utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,16 (dd, J = 8,7,1,4 Hz, 1H), 7,69-7,28 (m, 4H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,92 (s, 0H), 4,35 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,05 (ddd, J = 15,9, 10,9, 3,7 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,47 (s, 1H), 1,36 (s, 1H), 1,07 (s, 4H), 0,91 (t, J = 6,1 Hz, 3H). C34H47F3N4O6S calc m/z = 696,32 encontrado [M+H]+ = 697,26
Ejemplo 14
Fórmula química: C34H5QN40 ;jS
Masa exacta: 628.35
(14)
(S,E)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y bilsulfonamida utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (brs, 6H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,90 (t, J = 6,2 Hz, 6H). C34H47F3N4O6S calc m/z = 626,35 encontrado [M+H]+ = 626,99
Ejemplo 15
Fórmula química: 042 ^ 0 ^ 058
Masa exacta: 738.48
(15)
(S,E)-2,5-dimetil-N-(2,4,6-triisopropilfenilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil1-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,4,6-triisopropilfenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,61-7,53 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,43-4,26 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 14,3, 7,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,90 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,33-1,22 (m, 18H), 1,11 (s, 2H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (t, J = 6,0 Hz, 7H). C42H66N4O5S calc m/z = 738,48 encontrado [M+H]+ = 738,10
Ejemplo 16
Fórmula química: C37H56N405S
Masa exacta: 688.40
(S,E)-N-(4-terc-butilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-terc-butilfenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,37 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 10H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (t, J = 6,2 Hz, 7H). C42H66N4O5S calc m/z = 668,40 encontrado [M+H]+ = 669,28
Ejemplo 17
(S,E)-N-(4-clorofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-clorofenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,9, 9,1 Hz, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 7H). C33H47ClN4O5S calc m/z = 646,30 encontrado [M+H]+ = 647,20
Ejemplo 18
(S,E)-N-(3-cianofemlsulfoml)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3-cianofenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,38 (s, 1H), 8,31 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,43-7,33 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 7H). C34H47N5O5S calc m/z = 637,33 encontrado [M+H]+ = 638,00
Ejemplo 19
Masa exacta: 657.32
í 19)
(S,E)-2,5-dimetil-N-(2-nitrofenilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-nitrofenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,36-8,27 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 5,9, 3,8 Hz, 3H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,97 0,86 (m, 6H). C34H47N5O5S calc m/z = 657,32 encontrado [M+H]+ = 658,21
Ejemplo 20
Fórmula química: C 34H4gN50 gS
Masa exacta: 687.33
(20)
(S,E)-N-(4-metoxi-2-nitrofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El co m p u e s to de l t ítu lo se p re pa ró a p a rtir de l E je m p lo 3 y 2 -n itro -4 -m e to x ife n ils u lfo n a m id a u tilizan do los P ro c e d im ie n to s g e n e ra le s 2 y 7. 1H R M N (400 M H z, M e ta n o l-d 4 ) 5 8 ,24 (d, J = 8 ,9 Hz, 1H ), 7 ,59 -7 ,51 (m, 2H ), 7 ,47
(t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44-7,25 (m, 4H), 6,60 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,89 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,11 (s, 2H), 1,06 (s, 9H), 0,99-0,88 (m, 6H). C34H49N5O8S calc m/z = 687,33 encontrado [M+H]+ = 689,23
Ejemplo 21
Masa exacta: 700.33
4-(N-((S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)-3-nitrobenzamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3-nitro-4-sulfamoilbenzamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70-6,57 (m, 1H), 5,04 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,05 (ddd, J = 10,3, 7,4, 5,5 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 14,7,6,8 Hz, 6H). C34H48N6O8S calc m/z = 700,33 encontrado [M+H]+ = 701,28
Ejemplo 22
Fórmula química: C34 H5oN4OgS
Masa exacta: 642.35
(22)
(S,E)-N-(4-metoxifemlsulfoml)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-metoxifenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,94-0,84 (m, 6H). C34H50N4O6S calc m/z = 642,35 encontrado [M+H]+ = 643,31 Ejemplo 23
(S,E)-2,5-dimetil-N-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-femlbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 8,1,6,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,85 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,89 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, 6H). C35H48F3N5O6S calc m/z = 723,33 encontrado [M+H]+ = 724,08
Ejemplo 24
(S,E)-N-(4-ammofemlsulfoml)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H). C33H49N5O5S calc m/z = 627,35 encontrado [M+H]+ = 628,35
Ejemplo 25
(S,E)-2,5-dimetil-N-(fenilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y fenilsulfonamida utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,06-7,95 (m, 2H), 7,63-7,40 (m, 8H), 7,40-7,30 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,85 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,89 (dd, J = 11,9,6,5 Hz, 7H). C33H48N4O5S calc m/z = 612,33 encontrado [M+H]+ = 613,06
Ejemplo 26
(S,E)-N-(N-(2-fluorobencil)sulfamoil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
La 2-fluorobencilsulfamamida se preparó a partir de 2-fluorobencilamina según el Procedimiento general 14; el compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-fluorobencilsulfamamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,63-7,41 (m, 6H), 7,41-7,26 (m, 3H), 7,14 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,83 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,97-0,84 (m, 6H). C34H50FN5O5S calc m/z = 659,35 encontrado [M+H]+ = 660,28
Ejemplo 27
(S,E)-2,5-dimetil-N-(piperidin-1-ilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
La piperidina-1-sulfonamida se sintetizó a partir de piperidina según el Procedimiento general 14; el compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y piperidina-1-sulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,42-7,29 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,07 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,61 (ddd, J = 20,0, 10,3, 5,4 Hz, 9H), 1,49 (s, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,99-0,84 (m, 9H). C32H53N5O5S calc m/z = 619,38 encontrado [M+H]+ = 620,38
Ejemplo 28
Fórmula química: 034 ^ 0 ^ 4058
Masa exacta: 626.35
(28 )
(S,E)-2,5-dimetil-N-(o-tolilsulionil)-4-((S)-N,3,3-metil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El co m p u e s to del t ítu lo se p re p a ró a p a rtir de l E je m p lo 3 y 2 -to lu e n s u lfo n a m id a usa n d o los P ro ce d im ie n to s g e n e ra le s 2 y 7. 1H R M N (400 M H z, M e ta n o l-d 4 ) 5 8 ,10 (dd, J = 8,0 , 1,4 Hz, 1H ), 7 ,60 -7 ,33 (m , 11H ), 6 ,52 (dd, J = 9,6 , 1,7 Hz,
1H), 5,04-4,90 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (t, J = 6,3 Hz, 6H). C34H50N4O5S calc m/z = 626,35 encontrado [M+H]+ = 627,05
Ejemplo 29
Fórmula químicaCssb^yBrNljOsS
Masa exacta: 690.25
(29 )
(S,E)-N-(4-bromofemlsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-bromofenilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,41-7,29 (m, 1H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,06 (dt, J = 10,7, 6,3 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,9, 4,9 Hz, 8H). C33H47BrN4O5S calc m/z = 690,25 encontrado [M+H]+ = 691,17, 693,18
Ejemplo 30
Masa exacta: 662.35
(S,E)-2,5-dimetil-N-(naftalen-2-ilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-naftilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,69-8,62 (m, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14-7,95 (m, 5H), 7,71 (dddd, J = 18,4, 8,2, 6,9, 1,4 Hz, 2H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,85 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,90 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 6H). C37H50N4O5S calc m/z = 662,35 encontrado [M+H]+ = 663,32
Ejemplo 31
MetN-4-(N-((S,E)-2,5-dimetN-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)benzoato
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-carboximetilfenilsulfonamida utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,24-8,10 (m, 4H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,7, 3,8 Hz, 6H). C35H50N4O7S calc m/z = 670,34 encontrado [M+H]+ = 671,10
Ejemplo 32
(S,E)-2,5-dimetil-N-(N-(2-(trifluorometil)bencil)sulfamoil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-trifluorometilbencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1,6,7 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 4H), 7,42-7,33 (m, 1H), 6,48-6,40 (m, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,92 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 9,3, 6,7 Hz, 6H). C35H50F3N5O5S calc m/z = 709,35 encontrado [M+H]+ = 710,02
Ejemplo 33
(4S,E)-N-(hexan-2-ilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El co m p u e sto del títu lo se p re pa ró a pa rtir de l E jem plo 3 y h e xa n o -2 -su lfo n a m id a usa nd o los P ro ce d im ie n to s ge n e ra le s 2 y 7. 1H R M N (400 M H z, M e ta n o l-d 4 ) 5 7 ,56 -7 ,48 (m, 2H ), 7 ,42 (t, J = 7 ,8 Hz, 2H ), 7,31 (t, J = 7 ,3 Hz, 1H), 6 ,58 -6 ,50
(m, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 4,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,93 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,61-1,27 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,98-0,90 (m, 6H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 3H). C33H56N4O5S calc m/z = 620,40 encontrado [M+H]+ = 621,55
Ejemplo 34
(S,E)-N-(2-metoxietNsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-metoxietansulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,93 (dd, J = 14,8, 6,6 Hz, 6H). C30H50N4O6S calc m/z = 594,35 encontrado [M+H]+ = 595,44
Ejemplo 35
Fórmula química: C 33H54N4O5S
Masa exacta: 618.38
(35 )
(S,E)-N-(ciclopentilmetilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y ciclopentilmetansulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,61-7,52 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,52 (dd, J = 7,0, 5,4 Hz, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 2,16-1,89 (m, 6H), 1,77-1,53 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,45-1,26 (m, 5H), 1,09 (s, 9H), 0,93 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 6H). C33H54N4O5S calc m/z = 618,38 encontrado [M+H]+ = 619,54
Ejemplo 36
(S)-metil-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-(4-cianofenil)-3-metilbutanoato
A una mezcla del éster metílico del Ejemplo 38 (0,06 g, 0,15 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,014 g,
0,015 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,02 g, 0,25 equivalentes), acetato de magnesio (0,013 g, 0,06 mmol), polvo de zinc (0,004 g, 0,06 mmol) y cianuro de zinc (0,0264 g, 0,225 mmol) en un baño de nitrógeno se añadió N,N-dimetilformamida/agua (0,8/0,08 ml). La reacción se roció con nitrógeno gaseoso, luego se selló el vial y se sumergió en un baño de aceite a 105 °C. La reacción se dejó agitar durante la noche y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El análisis por HPLC-MS indicó una buena conversión al producto deseado. La reacción se concentró a presión reducida, se suspendió en CH2Cl2 y la suspensión resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 15-25 % en hexanos) para producir el compuesto final en forma de un aceite incoloro (0,036 g, 69 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,69-7,35 (m, 4H), 5,24 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,45-1,25 (m, 12H).
Ejemplo 37
(S)-metil 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-(4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-metilbutanoato A una solución de benzonitrilo (0,300 g, 0,87 mmol) en metanol/ácido acético (10:1,9 ml) en un recipiente agitador se le añadió negro de paladio. El matraz se cargó con gas hidrógeno a 60 psi y el agitador se encendió durante 24 horas. En ese momento, el recipiente fue purgado de H2 bajo presión reducida. La reacción se diluyó con metanol y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite ligeramente amarillo y se volvió a disolver en diclorometano (5 ml). Se añadió dicarbonato de t-butilo (0,524 g, 2,0 equiv.) y trietilamina (0,846 ml, 5 equiv.) a la solución a 0 °C con agitación. La reacción se dejó agitar durante 3 h, momento en el que la HpLC-MS indicaba el consumo completo de la amina. La reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter dietílico en hexanos, 15-30 %) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,232 g, 60 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,38 (dd, J = 16,6, 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,50-1,61 (m, 6H), 1,47 (d, J = 15,2 Hz, 18H).
Ejemplo 38
Ácido (S)-3-(4-bromofenil)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoico
Para una solución agitada de (S) metil 3-(4-bromofenil)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoato (0,710 g, 1,77 mmol) en 1,4 dioxano (4 ml) fue agua añadida (1 ml) (2 ml) e hidróxido de litio monohidrato (0,367 g, 8,9 mmol). La reacción se calentó a 50 °C y se controló por HPLC hasta su compleción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 3 con ácido cítrico 1 M y se concentró casi a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en ~20 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar material analíticamente puro que se usó sin manipulación adicional. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,60-1,42 (m, 15H).
Ejemplo 39
Ácido (S)-3-(4-azidofenil)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoico
A un tubo de presión abierto que contenía una barra de agitación magnética, se agregó el Ejemplo 38 (0,690 g, 1,8 mmol), yoduro de cobre (I) (0,034 g, 0,18 mmol), azida sódica (0,350g, 5,4 mmol), N1, N2-dimetiletano -1,2-diamina (0,029 ml, 0,27 mmol), ascorbato de sodio (0,036 g, 0,18 mmol), hidróxido de sodio (0,072 g, 1,8 mmol), etanol (6 ml) y agua (1 ml). La suspensión se roció con gas nitrógeno, el recipiente se cerró herméticamente y se sumergió en un baño de aceite a 105 °C con agitación vigorosa. El curso de la reacción se controló mediante HPLC-MS a lo largo de 24 h, momento en el que quedó poco material de partida. La reacción se diluyó con acetato de etilo (~20 ml) y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo 2x con ~20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgsO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20-65 % de EtOAc (que contenía AcOH al 2 % v/v) en hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,475 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 2,71 (s, 3H) 1,63-1,38 (m, 18H).
Fórmula química: C 35H49N5O5S
Masa exacta: 651.35
(40 )
(S,E)-N-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(4-cianofeml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 36 y (S, E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida usando los Procedimientos generales 3, 4 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-CÍ4) 5 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 5H), 6,39 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,95 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 6H). C35H49N5O5S calc. m/z = 651,35 encontrado [M+H]+ = 652,4
Ejemplo 41
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(aminometil)fenil)-3-metil-2-(metilamino)butanamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 37 y (S, E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida usando los Procedimientos generales 3, 4 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,63 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,05 4,97 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,98-0,81 (m, 6H).
Ejemplo 42
Fórmula química: C 34H4gN705 S
Masa exacta: 667.35 (42 )
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-azidofenil)-3-metil-2-(metilamino)butanamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 39 y (S, E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida usando los Procedimientos generales 4 y 7. C34H49N7O5S calc. m/z = 667,35 encontrado [M+H]+ = 668,4
Fórmula química:C34H51 N50 5S
Masa exacta: 641.36
(43 )
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-aminofenil)-3-metil-2-(metilamino)butanamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida
A una solución agitada del Ejemplo 42 protegido con Boc (0,035 g, 0,046 mmol) en etanol (1,6 ml) y agua (0,5 ml) se agregó polvo de zinc (0,015 g, 0,23 mmol) y cloruro de amonio (0,025 g, 0,46 mmol). Después de 1 h, HPLC-MS indicó el consumo completo del material de partida. La reacción se detuvo con hidróxido de amonio (~0,1 ml) y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). La reacción se filtró, los sólidos se lavaron con acetato de etilo (5 ml) y el filtrado bifásico se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (5 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5-15 % en CH2Cl2) para proporcionar el producto intermedio protegido con Boc como un vidrio incoloro (0,027 g, 66 %). El producto intermedio se desprotegió según el Procedimiento general 7 para dar el compuesto del título. C34H5iN5O5S calc. m/z = 641,36 amu; encontrado [M+H]+ = 642,4
Ejemplo 44
(S,E )-N(ciclohexilsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-femlbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y ciclohexilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,61-7,52 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 6,9 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61-6,50 (m, 1H), 5,11-4,99 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,97-1,87 (m, 6H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,60 (td, J = 14,2, 10,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,44-1,23 (m, 6H), 1,09 (s, 9H), 0,93 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 7H). C33H54N4O5S calc m/z = 618,38 encontrado [M+H]+ = 619,47
Ejemplo 45
(S,E)-2,5-dimetil-N-(piridin-3-ilmetilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y piridin-3-ilmetansulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN ((400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 0H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 0H), 4,94 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,91 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,07 (s, 8H), 0,89 (dd, J = 15,1,6,5 Hz, 6H). C33H54N4O5S calc m/z = 627,35 encontrado [M+H]+ = 628,35
Ejemplo 46
Ácido 4-(N-((S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido) hex-2-enoil)sulfamoil)benzoico
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-sulfamoilbenzoato de metilo utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,25-8,07 (m, 4H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,06 (q, J = 9,0, 7,7 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (t, J = 6,0 Hz, 6H)
Ejemplo 47
Masa exacta;; 723,33
Peso molecular: 723 85
(47 )
(S,E)-2,5-dimetN-W-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)femlsulfoml)-4-((S)-W,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(3-sulfamoilfenil)acetamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,49 (p, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dtd, J = 6,0, 4,8, 2,9 Hz, 2H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,53 (tt, J = 5,4, 4,3, 1,8 Hz, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,41-7,28 (m, 1H), 6,56-6,38 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,16 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 2,49 (d, J = 14,2 Hz, 3H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 3H), 1,57-1,28 (m, 6H), 1,14-0,94 (m, 9H), 0,95-0,85 (m, 6H). 13C RMN (101 MHz, Metanol-^) 5 172,26, 168,81, 167,10, 167,00, 144,95, 141,82, 138,82, 138,47, 135,31, 130,71, 130,38, 128,91, 127,36, 126,65, 126,32, 121,39, 71,20, 66,92, 57,87, 57,78, 42,05, 35,83, 34,15, 32,66, 30,84, 29,79, 26,95, 21,39, 19,84, 19,82, 15,45, 14,03. 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) 5 -76,96, -77,07. C35H48F3N5O6S calc. m/z = 723,33 amu; encontrado [M+H]+ = 724,30, [M+Na]+ = 746,30
Ejemplo 48
(S,E)-N-(3-aminofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(3-sulfamoilfenil)acetamida usando los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,43 7,20 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,02-4,89 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H). C33H49N5O5S calc. m/z = 627,35 encontrado [M+H]+ = 628,36
Ejemplo 49
Fórmula química: C32H47N5Q5S
Masa exacta: 813.33
(49 )
(S,E)-2,5-dimetN-N-(pmdm-3-Nsulfoml)-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-
fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y piridina-3-sulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 59,18 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,46 (dt, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1,4,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,01-4,88 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 3,5 Hz, 3H). C32H47N5O5S calc. m/z =613,33 encontrado [M+H]+ = 614,23
Ejemplo 50
Fórmula química: C3-jH46N405 S2
Masa exacta: 618.29
(50 )
(S,E)-2,5-dimetil-N-(tiofen-2-ilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y tiofeno-2-sulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,93-7,82 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,02-4,93 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,89 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,93 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 4,7 Hz, 3H). C31H46N4O5S2 calc. m/z = 618,29 encontrado [M+H]+ = 619,24
Ejemplo 51
(S,E)-N-(4-hidroxifenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-(terc-butildimetilsililoxi)bencenosulfonamida utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H). C33H48N4O6S calc. m/z = 628,33 encontrado [M+H]+ = 629,38
Ejemplo 52
4-(tritiltiometil)benzonitrilo
Se añadió gota a gota tritilmercaptano (1,48 g, 5,36 mmol, 1,05 eq) en THF (5 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 214 mg, 5,36 mmol, 1,05 eq) en THF (5 ml) bajo N2 a 0 °C. Después de 15 min, se añadió 4-(bromometil)benzonitrilo (1,00 g, 5,10 mmol, 1,0 eq) en THF (5 ml) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 1 h, la TLC indicó la conversión completa del material de partida. La reacción se detuvo mediante la adición de cloruro de amonio saturado, luego algo de dH2O. La mezcla se extrajo tres veces con éter, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un aceite amarillo viscoso. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio el compuesto del título (1,76 g, 88 %) como un polvo blanco claro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H). m/z calc. para C27H21NS = 391,14. Encontrado [M+Na]+ = 414,13. Rf = 0,32 (EtOAc al 10 %/Hex).
Ejemplo 53
1-(4-(tritiltiometil)fenil)ciclopropanamina
Se recogió 4-(tritiltiometil)benzonitrilo (1,47 g, 3,75 mmol, 1,0 eq) en 40 ml de THF, bajo atmósfera de N2, luego se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió Ti(O-/Pr)4 (1,21 ml, 4,13 mmol, 1,1 eq), luego se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (3 M, 2,75 ml, 8,26 mmol, 2,2 eq) durante 5 min. Se retiró el baño de hielo seco, permitiendo que la solución alcanzara la temperatura ambiente. Después de 45 min a temperatura ambiente, BF3Et2O (0,93 ml, 7,51 mmol, 2,0 eq) se añadió a la mezcla de reacción ahora muy oscura. Después de agitar durante 2,5 h adicionales, la reacción se detuvo con 5 ml de HCl 2 M, seguido de un ajuste del pH a una base fuerte con aproximadamente 15 ml de NaOH 2 M. Se añadió algo de agua a la mezcla, luego se extrajo tres veces con 75 ml de EtOAc, se lavó una vez con dH2O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un aceite transparente. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (680 mg, 36 %) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,49 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,06 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 2H), 0,95 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 2H). m/z calc. para C29H27NS = 421,19. Encontrado M+H+ = 422,19. Rf = 0,21 (EtOAc al 50 %/Hex).
Ejemplo 54
2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(tritiltiometil)fenil)ciclopropil)acetamida
A una solución agitada de 1-(4-(tritiltiometil)fenil)ciclopropanamina (680 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 se añadió anhídrido trifluoroacético (0,448 ml, 3,22 mmol, 2,0 eq) y trietilamina (0,45 ml, 3,22 mmol, 2,0 eq). Después de 1 h, la TLC y la HPLC indicaron la conversión completa del material de partida. La reacción se detuvo mediante la adición de 3 ml de NaHCO3, luego se agregó algo de dh2O, y la mezcla se extrajo tres veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta obtener una espuma amarilla, dando el compuesto del título (715 mg, 86 %) con suficiente pureza para pasar a la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,48 (d, J = 7,7 Hz, 6H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 1,40-1,24 (m, 4H). m/z calc. para C3fH26F3NOS = 517,17. Encontrado [M+Na]+ = 540,25. Rf= 0,71 (EtOAc al 50 %/Hex).
Ejemplo 55
2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(mercaptometil)fenil)ciclopropil)acetamida
2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(tritiltiometil)fenil)cidopropil)acetamida (715 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq) en 5 ml de CH2Cl2 se trató con 2,5 ml de TFA. Después de 1 minuto, se añadió TIPSH (0,42 ml, 2,1 mmol, 1,5 eq), lo que provocó que el color amarillo se desvaneciera. Después de 30 minutos, la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró, luego se coevaporó una vez con CH2Cl2 y dos veces con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto de título (261 mg, 69 %) en forma de sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,35-7,23 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,36 (s, 4H). Rf = 0,47 (EtOAc al 20 %/Hex).
Ejemplo 56
2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(sulfamoilmetil)fenil)ciclopropil)acetamida.
A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(mercaptometil)fenil)ciclopropil)acetamida (220 mg, 0,799 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo se añadieron dH2O (0,029 ml, 1,6 mmol, 2,0 eq), cloruro de tetrabutilamonio (110 mg, 0,40 mmol, 0,5 eq), luego N-clorosuccinimida (320 mg, 2,40 mmol, 3,0 eq). Después de 20 minutos, no se vio material de partida por TLC. Después de 90 min, se añadió NH4OH concentrado (0,18 ml, 3,2 mmol, 4,0 eq). Después de 10 minutos, se añadió 1 ml de NH4Cl y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con dH2O, una vez con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta obtener un aceite transparente. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto de título (192 mg, 74 %) en forma de sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 1,27 (dt, J = 6,1,2,3 Hz, 4H). Rf = 0,26 (EtOAc al 50 %/Hex).
Ejemplo 57
Fórmula qu ím ica^gh^FgN gO gS
Masa exacta:: 777,37
(57 )
(S,E)-2,5-dimethil-N-(4-(1-(2,2,2-trifluoroacetamido)ciclopropil)bencilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 56 utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, M e ta n o d 57,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,96 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,35-1,27 (m, 4H), 1,10 (s, 9H), 0,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, MeOD) 5 170,93, 168,81, 165,64, 143,58, 142,24, 136,87, 134,19, 130,64, 129,00, 127,63, 127,53, 125,95, 125,61,69,90, 57,10, 57,02, 56,39,
40,73, 34,55, 34,25, 32,80, 30,60, 29,33, 28,39, 25,57, 20,11, 18,38, 18,34, 16,21, 16,15, 14,04, 12,85. C39H54F3N5O6S calc. m/z = 777,37 encontrado [M+H]+ = 778,55
Ejemplo 58
Fórmula quím ica^yHssNsGsS
Masa exacta: 881.39
(S,E)-N-(4-(1-aminociclopropil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 56 utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 7.1H RMN (400 MHz, Metanold) 57,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (s, 4H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,97 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,49 (s, 8H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 2H), 1,10 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, MeOD) 5 170,94, 169,00, 165,69, 143,57, 137,54, 137,12, 134,38, 131,43, 129,66, 128,98, 127,51, 125,98, 69,85, 65,51, 57,68, 57,15, 56,39, 40,72, 36,16, 34,51, 32,80, 30,68, 29,42, 28,40, 25,61, 20,14, 18,42, 18,39, 14,05,12,86,11,80. C37H55N5O5S calc. m/z = 681,39 encontrado [M+H]+ = 682,49
Ejemplo 59
1 -fenilciclopropanamina
El compuesto del título se preparó como se describe en Bertus, P., Szymoniak, J. J. Org. Chem., 2003, 68, 7133-7136 a partir de benzonitrilo (1,0 ml, 9,7 mmol) para dar 270 mg (21 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,44-7,28 (m, 4H), 7,27-7,15 (m, 1H), 1,18-1,06 (m, 2H), 1,07-0,95 (m, 2H). Rf = 0,28 (5 % (5 % NH4OH/MeOH)/CH2Cl2).
Ejemplo 60
A una solución agitada de 1-fenilciclopropanamina (270 mg, 2,03 mmol, 1,0 eq) en dioxano (5 ml), se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,310 ml, 2,23 mmol, 1,1 eq). Después de 5 min, la TLC indicó la conversión completa del material de partida. La mezcla se concentró, luego se coevaporó una vez con CH2Cl2 y una vez con tolueno para producir el compuesto del título (453 mg, 97 %) como un polvo blanco escamoso. 1H RMN ((400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,47-7,15 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 1,65 (s, 4H). m/z calc. para C11H10F3NO = 229,07. Encontrado [M+H]+ = 230,14. Rf = 0,82 (5 % (5 % NH4OH/MeOH)/CH2Cl2
Ejemplo 61
2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(sulfamoilfenil)ciclopropil)acetamida
A ácido clorosulfónico agitado (0,78 ml, 11,8 mmol, 6,0 eq) a 0 °C, se le añadió 2,2,2-trifluoro-N-(1-fenilcidopropil)acetamida sólida (450 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq) en porciones, manteniendo la temperatura baja. Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 50 °C. Después de 10 minutos, la evolución del gas cesó y la reacción se dejó enfriar. La mezcla se añadió lentamente a un vaso de hielo, teniendo en cuenta las salpicaduras. El sólido que quedó en el hielo se filtró. Este sólido se secó in vacuo y luego se recogió en THF (4 ml). Se añadió NH4OH concentrado(0,44 ml, 7,85 mmol, 4,0 eq), volviendo a la solución verde-negro. Después de 2 minutos, la TLC indicó el consumo completo del producto intermedio de cloruro de sulfonilo. Se añadió HCl 2 M hasta que desapareció el color, luego la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se lavó una vez con NaHCO3 saturado, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta formar un sólido escamoso. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título (235 mg, 39 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 510,28 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 2H). m/z calc. para C11H11F3N2O3S = 308,04. Encontrado [M+H]+ = 309,07. Rf = 0,27 (EtOAc al 50 %/Hex).
Ejemplo 62
(S,E)-2,5-dimetil-N-(4-(1-(2,2,2-trifluoroacetamido)ciclopropil)fenilsulfonil)4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 61 utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,48 7,33 (m, 4H), 6,47 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 2H), 1,43 (s, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H). C37H50F3N5O6S calc. m/z = 763,36 encontrado [M+H]+ = 764,45
Ejemplo 63
Fórmula química: C 3.SH53N5O 5S
Masa exacta: 667.38 ~
(63)
(S,E)-N-(4-(1-aminocidopropil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-sulfamoilfenil)ciclopropil)acetamida utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H Rm N (400 MHz, Metanol-cf4) 58,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,84 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,51-1,46 (m, 5H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 6H). C36H53N5O5S calc. m/z = 667,38 encontrado [M+H]+ = 668,40
Ejemplo 64
Fórmula química: C ggH gj^O gS
Masa exacta: 640,37
(64)
(S,E)-2,5-dimetil-N-(2-metilbencilsulfonil)4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino))-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-metilbencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 7,61-7,52 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,98 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C35H52N4O5S calc. m/z = 640,37 encontrado [M+H]+ = 641,41
Ejemplo 65
(S,E)-2,5-dimetil-N-(4-nitrobencilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-nitrobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (dt, J = 11,4, 6,6 Hz, 4H), 1,89 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H). C34H49N5O7S calc. m/z = 671,34 encontrado [M+H]+ = 672,36
Ejemplo 66
(S,E)-N-(4-clorobencNsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-dorobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 57,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44-7,34 (m, 5H), 6,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Cs4H4gClN4O5S calc. m/z = 660,31 encontrado [M+H]+ = 661,32
Ejemplo 67
Fórmula química: CggHg^jsUGgS
Masa exacta: 640.37
(67)
(S,E)-2,5-dimetil-N-(fenetilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2- enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y homobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7.1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,36 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,78 (td, J = 7,5, 4,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,89 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C35H52N4O5S calc. m/z = 640,37 encontrado [M+H]+ = 641,36
Ejemplo 68
(S,E)-N-(4-bromobencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-bromobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,60-7,51 (m, 4H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J
= 8,3 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H) Cs4H4gBrN4O5S calc. m/z = 704,26 encontrado [M+H]+ = 705,23
Ejemplo 69
(S,E)-N-(4-cianobencNsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-cianobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7.1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,91 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 4,0 Hz, 3H). C35H49N5O5S calc. m/z = 651,35 encontrado [M+H]+ = 652,38
Ejemplo 70
(S,E)-2,5-dimetN-N-(3-mtrobencNsulfoml)-4-((S)-N,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3-nitrobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,96 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C34H49N5O7S calc. m/z = 671,34 encontrado [M+H]+ = 672,39
Ejemplo 71
(S,E)-N-(4-terc-butilbencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-femlbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-t-butilbencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,39 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,96 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,10 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H). C38H58N4O5S calc. m/z = 682,41 encontrado [M+H]+ = 683,47
Ejemplo 72
Fórmula química: C 34 H 49 N 5 O 7 S
Masa exacta: 671.34
(12)
(S,E)-2,5-dimetil-N-(2-nitrobencilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-nitrobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 8,03 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,96 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C34H49N5O7S calc. m/z = 671,34 encontrado [M+H]+ = 672,39
Ejemplo 73
(S,E)-2,5-dimetil-N-(4-nitrofenetilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-nitro-homobencilsulfonamida usando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 14,9, 8,5 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 12,9, 8,5 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C35H51N5O7S calc. m/z = 685,35 encontrado [M+H]+ = 686,38
Ejemplo 74
Fórmula química: CssH^gCiN^OyS
Masa exacta; 704.30
Peso molecular: 705.30
(74 )
Metil-4-cloro-3-(W-((S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-W,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)benzoato
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-cloro-3-sulfamoilbenzoato de metilo utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40-7,32 (m, 1H), 6,63-6,56 (m, 1H), 5,02 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,96-0,87 (m, 6H). 13C RMN (101 MHz, Metanol-^) 5 170,87, 165,65, 164,87, 143,61, 137,01, 136,04, 134,29, 133,23, 131,81, 129,16, 128,98, 128,88, 127,50, 125,98, 69,81,65,53, 57,39, 56,35, 56,15, 55,37, 51,86, 40,70, 34,51,32,77, 30,80, 29,39, 28,44, 26,18, 25,56, 20,06, 18,40, 14,06, 12,74. Cs5H4gClN4O7S calc m/z = 704,30 amu; encontrado [M+H]+ = 705,25, [M+Na]+ = 727,25
Ejemplo 75
2,2,2-trifluoro-N-(4-(sulfamoilmetil)bencil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de (4-(aminometil)fenil)metanosulfonamida disponible comercialmente y TFAA utilizando el Procedimiento general 1. 1H r Mn (400 MHz, Acetona-^) 59,05 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,40 7,32 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H)
Ejemplo 76
Fórmula química^gjh^Fo.NgGgS
Masa exacta; 751.36
Peso molecular: 751.90
(76 )
(S,E)-2,5-dimetil-W-(4-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)bencilsulfoml)-4-((S)-W,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 75 utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 7,57-7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (p, J = 8,8, 7,9 Hz, 5H), 6,37 (d,
empo
J = 9,7 Hz, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,45 (d, J = 17,5 Hz, 3H), 2,02 1,87 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,95-0,81 (m, 6H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) 5 -76,94, -77,24. C37H52F3N5O6S calc. m/z = 751,36 amu; encontrado [M+H]+ = 752,46, [M+Na]+ = 774,38
Ejemplo 77
(S,E)-N-(4-(aminometil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Preparado a partir del Ejemplo 3 y del Ejemplo 75 utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 71H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 57,60-7,54 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 9,5, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,83 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,97 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H). C35H53N5O5S calc. m/z = 655,4; encontrado [M+H]+ = 656,3, [M+2H]2+ = 328,8.
Ejemplo 78
2,2,2-trifluoro-N-(4-(sulfamoilmetil)fenil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de (4-aminofenil)metanosulfonamida disponible comercialmente y TFAA usando el Procedimiento general 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,31 (s, 1H), 7,79-7,51 (m, 2H), 7,51-7,23 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 4,27 (s, 2H).
Ejemplo 79
Fórmula químicaCsgh^QFsNsOeS
Masa exacta; 737.34
Peso molecular: 737.87
(79)
(S,E)-2,5-dimetN-W-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)bencNsulfoml)-4-((S)-W,3,3-trimetM-2-((S)-3-metN-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 78 utilizando los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 10,6, 5,0 Hz, 3H), 6,34 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,93 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) 5 -76,97, -77,05. C36H50F3N5O6S calc. m/z = 737,34 amu; encontrado [M+H]+ = 738,38, [M+Na]+ = 760,35
Ejemplo 80
(S,E)-N-(4-aminobencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 78 utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanold) 5 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,96 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). C34H51N5O5S calc. m/z =641,4 encontrado [M+H]+ = 642,3.
Ejemplo 81
4-(azidometil)bencensulfonamida
A una solución agitada de 4-(bromometil)bencensulfonamida (0,50 g) en N,N dimetilformamida (1 ml) se añadió de azida sódica (0,20 g). La suspensión se calentó a 50 °C durante 3 horas, momento en el que se eliminó el disolvente a presión reducida. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un jarabe que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,06-7,91 (m, 2H), 7,58-7,44 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,48 (s, 2H).
Ejemplo 82
H2N / = v
' — 4 h— S02NH2
(82)
4-(aminometil)bencensulfonamida
A una solución de 4-(azidometil)bencensulfonamida (0,354 g) en metanol (10 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se añadió 10 % de Pd/C (~0,05g). El matraz fue evacuado de gases a presión reducida y cargado con hidrógeno. Esta evacuación y carga se repitió tres veces, momento en el que se dejó agitar la suspensión durante la noche. A las 16 h, el análisis de TLC indicó el consumo completo del material de partida. La reacción se diluyó con metanol (40 ml), se añadió celite y la mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio fritado. La mezcla resultante se concentró hasta la sequedad. 1H RMN sugirió que el material estaba suficientemente limpio en esta etapa para su uso posterior sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,77 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,76 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilbencil)acetamida
El compuesto del título se sintetizó por reacción de 4-(aminometil)bencensulfonamida con TFAA según el Procedimiento general 1, con un espectro de 1H RMN que fue complicado por los rotámeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 57,91-7,75 (m, 2H), 7,55-7.31 (m, 4H), 4,72 (m, 2H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 2H).
Ejemplo 84
Fórmula química: C36H50F3N5O6S
Masa exacta: 737.34
Peso molecular: 737.87
(84)
(S,E)-2,5-dimetN-W-(4-((2,2,2-trifluoroacetamido)metN)femlsulfoml)-4-((S)-W,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y el Ejemplo 83 utilizando los Procedimientos generales 2 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,42 (m, 7H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J 8,5 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,83 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,53 (s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,89 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 4,1 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-^) 5 -76,94, -77,26. C36H50F3N5O6S calc. m/z = 737,34 amu; encontrado [M+H]+ = 738,39, [M+Na]+ = 760,41
Ejemplo 85
Masa exacta; 641.36
(85)
(S,E)-N-(4-(aminometil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Preparado a partir del Ejemplo 3 y del Ejemplo 83 utilizando los Procedimientos generales 2, 3 y 71H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,13-1,97 (m, 1H), 1,84 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 7H). C34H5iN5Os calc. m/z = 641,36 amu; encontrado [M+H]+ = 642,4
Ejemplo 86
Fórmula qmmica:C34H4gBrN40 5S
Masa exacta; 704,26
Peso molecular: 705.75
(86)
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(4-bromofeml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 38 y (S, E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida usando los Procedimientos generales 4 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 7,62 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 5H), 6,38 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,75 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,94-0,86 (m, 6H). Cs4H4gBrN4O5S calc. m/z = 704,26 amu; encontrado [M+H]+ = 705,29, [M+Na]+ = 727,36
Ejemplo 87
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4'-acetilbifeml-4-il)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-W-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general 8 a partir del Ejemplo 86 protegido con Boc y ácido 4-acetilfenilborónico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,15-8,08 (m, 2H), 7,86-7,76 (m, 4H), 7,66 (dd, J = 14,7, 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 4,9 Hz, 5H), 6,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,75 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,96 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,09 (d, J = 2,7 Hz, 9H), 0,96-0,83 (m, 6H). C42H56N4O6S calc. m/z = 744,39 amu; encontrado [M+H]+ = 745,42, [M+Na]+ = 767,36
Ejemplo 88
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(4'-metoxibifeml-4-il)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general 8 del Ejemplo 86 protegido con Boc y ácido 4-metoxifenilborónico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 7,74-7,53 (m, 6H), 7,38 (d, J = 4,7 Hz, 5H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,43-6,35 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,75 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,96-0,85 (m, J = 6,0, 5,1 Hz, 6H). C41H56N4O6S calc. m/z = 732,39 amu; encontrado [M+H]+ = 733,41, [M+Na]+ = 755,40
Ejemplo 89
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(bifeml-4-il)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general 8 del Ejemplo 86 protegido con Boc y ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,86-7,51 (m, 6H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43-7,33 (m, 6H), 6,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,75 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,55 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,96 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,44 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 5,6 Hz, 9H), 0,96-0,83 (m, 6H). C40H54N4O5S calc. m/z = 702,38 amu; encontrado [M+H]+ = 703,40, [M+Na]+ = 725,45
Ejemplo 90
Peso molecular: 743.01
(90)
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-2,5-dimetil-4-((S)-W,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilammo)-3-(4-(4-metilestiril)fenil)butanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general 8 del Ejemplo 86 protegido con Boc y ácido (E)-4-metilestirilborónico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 5H), 7,26-7,11 (m, 4H), 6,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,12 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,09 (d, J = 3,5 Hz, 9H), 0,91 (tq, J = 10,8, 4,9 Hz, 6H). C43H58N4O5S calc. m/z = 742,41 amu; encontrado [M+H]+ = 743,44, [M+Na]+ = 765,41
Ejemplo 91
Masa exacta: 656.38
Peso molecular: 658.88
(91)
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(4-metoxifeml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general 9 del Ejemplo 86 protegido con Boc.
Diastereoisómero mayor:
1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,44 (dd, J = 12,9, 8,6 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 5H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,75 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,92-0,86 (m, 6H). Diastereoisómero menor:
1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,44 (dd, J = 12,9, 8,6 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 5H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,75 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,92 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,92-0,86 (m, 6H). C35H52N4O6S calc. m/z = 656,36 amu; encontrado [M+H]+ = 657,35, [M+Na]+ = 679,25
Ejemplo 92
Fórmula química: C3gH52 N40 eS
Masa exacta: 658.36
Peso molecular: 656.88
(92)
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((ft)-3-(3-metoxifeml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general 9 a partir de (S, E)-N-(bencilsulfonil)-4-((S)-2-((S)-3-(3-bromofenil)-3-metil-2-(metilamino)butanamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida protegida
con Boc. Los dos productos diastereoméricos resultaron del material de partida diastereoméricamente impuro y fueron separables mediante HPLC de escala prep.
Diastereoisómero mayor:
1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 7,51-7,32 (m, 6H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,06 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1H), 4,99 (t, J= 10,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,75 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,93 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,89 (dd, J = 6,6, 3,4 Hz, 6H).
Diastereoisómero menor: consulte el Ejemplo 93 (inmediatamente después) para los datos espectrales de 1H RMN. C35H52N4O6S calc. m/z = 656,36 amu; encontrado [M+H]+ = 657,36, [M+Na]+ = 679,29
Ejemplo 93
Fórmula química: C35 H52 N40 6S
Masa exacta: 050 ,35
Peso molecular: 656.88
(93)
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(3-metoxifeml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
Se preparó el compuesto del título según el Ejemplo 92. Los dos productos diastereoméricos resultaron del material de partida diastereoméricamente impuro y fueron separables mediante HPLC de escala prep. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,39 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 7,11 (dd, J = 4,9, 2,8 Hz, 3H), 6,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 6H). C35H52N4O6S calc. m/z = 656,36 amu; encontrado [M+H]+ = 657,36, [M+Na]+ = 679,32
Fórmula química: C36H54N4Q7S
Masa exacta: 686.37
Peso molecular: 686.90
(94)
(S,E)-W-(bencilsulfoml)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-hidroxietoxi)feml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó como sigue: una mezcla del Ejemplo 86 protegido con Boc, Cul (10 % en moles), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (20 % en moles), Cs2CO3 (2,5 eq) y etilenglicol (90 eq) se agitó bajo N2 a 130 °C durante 20 h. La mezcla resultante se diluyó con H2O, se acidificó cuidadosamente con ácido cítrico 1 M y se extrajo con CH2Cl2 (5x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con mezclas de AcOH/EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto de acoplamiento cruzado que posteriormente se desprotegió y purificó según el Procedimiento general 7. 1H RMN (400 m Hz , Metanol-cf4) 57,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,38 (d, J = 2,5 Hz, 5H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,28 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,50 (d, J = 16,9 Hz, 3H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,94 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,56-1,34 (m, 6H), 1,09 (s, 9H), 0,90 (t, J = 6,4 Hz, 6H). C36H54N4O7S calc. m/z = 686,37 amu; encontrado [M+H]+ = 687,42, [M+Na]+ = 709,37
Masa exacta: 744 30
Peso molecular: 745.OO
(95)
S-2-(4-(S)-4-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetN-6-oxo-6-(bencilsulfonamido)hex-4-en-3-N)(metN)ammo)-3,3-dimetiM-oxobutan-2-ilammo)-2-metil-3-(metilammo)-4-oxobutan-2-il)fenoxi)etil etantioato
El compuesto del título se preparó como sigue: Se añadió tributilfosfina (6 eq) a una solución en agitación fría (0 °C) de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (6 eq.) en THF. Después de 0,5 h, se añadió una solución del Ejemplo 94 protegido con Boc (1 eq) en THF, seguido de una solución de AcSH (4,5 eq) en THF. La mezcla de color amarillo pálido se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 23 h. La mezcla resultante se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl (2x)1M, NH4Cl saturado (1x) y salmuera (1x). Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con mezclas de AcOH/EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto tioacetato protegido con Boc (HPLC/MS-[M+Na]+= 867,47).
El tioacetato se disolvió en CH2Ch y se trató con TFA. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo amarillo/marrón se disolvió en una cantidad mínima de CH2Ch, se enfrió a 0 °C y se trató con éter para precipitar el aminotioacetato deseado en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 10 % en dos etapas sintéticas. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 5H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,49 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,96-0,85 (m, 6H). C38H56N4O7S2 calc. m/z = 744,36 amu; encontrado [M+H]+ = 745,39, [M+Na]+ = 777,32
Fórmula química: CjgHggNgQgS
Masa exacta: 685.39
Peso molecular: 685.92
(96)
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-ammoetoxi)feml)-3-metN-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetNbutanamido)-W-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida
El compuesto del título se preparó como sigue: EfeN (4 eq) se añadió a una solución en agitación fría (0 °C) de MsCl (3,7 eq) en CH2Cl2. Después de 2 min, una solución del Ejemplo 94 protegido con Boc en CH2Cl2 fue añadida. La mezcla de color amarillo pálido se agitó durante 5 min y luego a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con ácido cítrico 1M (1x), NaHCO31 M (1x) y salmuera (1x).
Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el alcohol mesilado (HPLC/MS-[M+Na]+ = 887,42) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El mesilato se disolvió en DMF y se trató con NaN3 (7 eq). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, se acidificó con HCl 1M y se extrajo con c H2CI2 (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto azido (HPLC/MS-[M+Na]+ = 834,44) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La azida se disolvió en THF/H2O (10: 1) y se trató con tributilfosfina (3,5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h y luego se concentróin vacuo. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl 1M (3x), NaHCO31M (3x), H2O (2x) y salmuera (2x). Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con mezclas de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar la amina primaria como un sólido blanco (HPLC/MS-[M+H]+ = 786,45).
La amina se disolvió en CH2Cl2 y se trató con TFA. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo sólido blanquecino se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se enfrió a 0 °C y se trató con éter para precipitar el producto de diamina deseado en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 6 % en cuatro etapas sintéticas. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,94 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,89 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 6H). C38H55N5O6S calc. m/z = 685,39 amu; encontrado [M+H]+ = 686,32, [M+Na]+ = 708,27, [(M+2H)/2]2+= 343,77
Ejemplo 97
Fórmula química: C35H48F3N5G6S
Masa exacta. 723 33
Peso molecular: 723.85
(97 )
(S,£)-2,5-dimetil-M-(2-(2,2,2-trifluoroacetamido)femlsulfoml)-4-((S)-M,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y una 2,2,2-trifluoro-N-(2-sulfamoilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (dt, J = 13,3, 7,4 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-ck) 5 -76,96, -77,73. C35H48F3N5O6S calc. m/z = 723,33 amu; encontrado [M+H]+ = 723,34, [M+Na]+ = 746,23
Ejemplo 98
Fórmula química: Cggb^gNgGgS
Masa exacta; 827.35
Peso molecular: 627.84
(98 )
(S,E)-W-(2-ammofemsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-W,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y una 2,2,2-trifluoro-N-(2-sulfamoilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,75 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 6H). C33H49N5O5S calc. m/z = 627,35 amu; encontrado [M+H]+ = 628,36, [M+Na]+ = 650,37, [(M+2H)/2]2+= 314,76
Ejemplo 99
Peso molecular: 688.92
(99 )
(S,E)-W-(bifeml-4-Nsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-W,3,3-triretN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó utilizando el Ejemplo 56 protegido con Boc con ácido fenilborónico según los Procedimientos generales 8 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 4H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 6H). C39H52N4O5S calc. m/z = 688,37 amu; encontrado [M+H]+ = 689,10, [M+Na]+= 711,32
Ejemplo 100
Peso molecular:703.93
(100)
(S,E)-W-(4'-ammobifeml-4-Nsulfoml)-2,5-dimetN-4-((S)-W,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 68 protegido con Boc con ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)fenilborónico según los Procedimientos generales 8 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59-7,51 (m, 4H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,92 (t, J = 6,2 Hz, 6H). C39H53N5O5S calc. m/z = 703,38 amu; encontrado [M+H]+ = 704,26, [M+Na]+ = 726,41, [(M+2H)/2]2+= 352,77
Ejemplo 101
(S,E)-N-(4-fluorobencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 4-fluorobencilsulfonamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,60-7,52 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,18 7,05 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,90 (t, J = 6,3 Hz, 6H). C34H49FN4O5S calc m/z = 644,34 encontrado [M+H]+ = 645,32
Ejemplo 102
(S,E)-2,5-dimetil-N-(3-(trifluorometil)bencilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3-trifluorobencilsulfonamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,74-7,64 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H). C35H49F3N4O5S calc. m/z = 694,34 encontrado [M+H]+ = 695,38
Ejemplo 103
(S,E)-2,5-dimetil-N-(3-(trifluorometoxi)bencilsulfonil)-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3-trifluorometoxibencilsulfonamida según los Procedimientos
generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,90 (dd, J = 6,6, 4,3 Hz, 6H). C35H49F3N4O6S calc. m/z = 710,33 encontrado [M+H]+ = 711,38
Ejemplo 104
(S,E)-N-(3,4-diclorobencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3,4-didorobencilsulfonamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,56 (td, J = 5,2, 4,5, 1,9 Hz, 4H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,90 (dd, J = 6,6, 4,9 Hz, 6H). C34H4sCl2N4O5S calc. m/z = 694,27 encontrado [M+H]+ = 695,32
Ejemplo 105
(S,E)-N-(2-cianobencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-cianobencilsulfonamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,81 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 10,6, 9,3 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,98 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3h). CssH^NsOsS calc. m/z = 651,35 encontrado [M+H]+ = 652,38
Ejemplo 106
(S,E)-N-(3-clorobencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 3-clorobencilsulfonamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,58-7,53 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43-7,34 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,13 (s,
3H), 2,50 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 6H). C34H49ClN4O5S calc. m/z = 660,31 encontrado [M+H]+ = 661,32
Ejemplo 107
(S,E)-N-(4-amino-2-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2-etilbencilsulfonamida según los Procedimientos generales 2 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,6 Hz, 6H). C35H53N5O5S calc. m/z = 655,38 encontrado [M+H]+ = 656,4
Ejemplo 108
(S,E)-N-(4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3)-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoil-2-(trifluorometoxi)fenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 57,81 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51-6,42 (m, 1H), 4,98 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 6,6 Hz, 6H). C34H48F3N5O6S calc. m/z = 711,33 encontrado [M+H]+ = 712,4
Ejemplo 109
(S,E)-N-(4-amino-2,3-dimetilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoil-2,3-dimetilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 6,8, 6,5 Hz, 6H). C35H53N5O5S calc. m/z = 655,38 encontrado [M+H]+ = 656,4
Ejemplo 110
(S,E)-N-(4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 7,1 Hz, 6H). C37H55N5O5S calc. m/z = 681,39 encontrado [M+H]+ = 682,4
Ejemplo 111
(S,E)-N-(4-amino-3-metilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-4-sulfamoilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,64 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,3 Hz, 6H). C34H51N5O5S calc. m/z = 641,36 encontrado [M+H]+ = 642,4
Ejemplo 112
(S,E)-N-(4-amino-3-fluorofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,62-7,55 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,8 Hz, 6H). C33H48FN5O5S calc m/z = 645,34 encontrado [M+H]+ = 646,4
Ejemplo 113
(S,E)-N-(4-amino-3-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(2-etil-4-sulfamoilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 57,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,54 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 6,4 Hz, 6H) C35H53N5O5S calc. m/z = 655,38 encontrado [M+H]+ = 656,5
Ejemplo 114
(S,E)-N-(4-amino-3-(trifluorometil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3)-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 3 y 2,2,2-trifluoro-N-(2-trifluorometil-4-sulfamoilfenil)acetamida según los Procedimientos generales 2, 3 y 7. 1H r Mn (400 MHz, Metanol-cf4) 58,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 7,0 Hz, 6H). C34H48F3N5O5S calc. m/z = 695,33 encontrado [M+H]+ = 696,4
Ejemplo 115
(S)-1-isopropil-N-((S)-1-(((S, E)-6-(3-mercaptopropilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-ilo)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)piperidina-2-carboxamida
A una solución de (S, E)-etil 4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-N,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoato (0,373 g, 0,905 mmol) en CH2Cl2 (5ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La reacción se controló por HPLC y, una vez completada la conversión del material de partida, se concentró a presión reducida. Se disolvió ácido N-isopropilpipecólico (0,200 g, 1,3 equiv.) en CH2Cl2 (5 ml) y se agitó a 0 °C, a lo que se añadió HBTU (0,450 g, 1,3 equiv.) y N,N di-isopropiletilamina (0,400 ul, 2,5 equiv.). Después de 10 minutos, se añadió el dipéptido desprotegido anterior como una solución en CH2Cl2 (~1mL). La reacción se controló mediante HPLC para determinar el consumo completo del dipéptido, momento en el que toda la reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se disolvió en CH2Cl2 y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1-20 % de MeOH (5 % de NH4OH) en CH2Cl2).
El éster resultante se saponificó con LiOH en 1,4-dioxano. El ácido carboxílico resultante (0,128 g, 0,29 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y a la solución agitada se le añadió diciclohexilcarbodiimida (0,084 g, 1,4 equiv.) N,N-dimetilaminopiridina (0,05 g, 1,4 equiv.) y 3-(tritiltio)propano-1-sulfonamida (0,174 g, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se controló el progreso de la reacción por HPLC-MS. Cuando se completó la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5-30 % en CH2Cl2) para dar el derivado de S-tritilo del compuesto original como un aceite incoloro (0,056 g). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,44-7,35 (m, 6H), 7,36-7,15 (m, 9H), 6,56 (dd, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 10,6, 9,3 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,05 (dd, J = 11,5, 3,3 Hz, 1H), 3,51-3,37 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,92 (td, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,18-1,70 (m, 15H), 1,61 (ddt, J = 12,8, 8,4, 4,9 Hz, 1H), 1,28 (dd, J = 30,1,6,7 Hz, 7H), 1,04 (s, 9H), 0,88 (dd, J = 37,3, 6,5 Hz, 6H).
Finalmente, el tiol protegido con tritilo se disolvió en CH2Cl2 (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,6 ml) con triisopropil silano (0,1 ml). La reacción se controló por HPLC-MS y, una vez completada, se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en CH2Cl2 (~ 0,8 ml) con un par de gotas de etanol y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó éter dietílico frío (~3 ml) con agitación vigorosa para generar un precipitado blanco que se recogió por filtración en un embudo Buchner a sequedad a alto vacío para producir el compuesto original como un sólido blanco amorfo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 56,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 10,7, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,16-4,04 (m, 1H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,68 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,24-1,77 (m, 11H), 1,61 (s, 1H), 1,31 (dd, J = 27,2, 6,7 Hz, 6H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (dd, J = 34,1,6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 116
S)-N-((S)-1-((S)-2-((E)-3-(3-mercaptopropilsulfonamido)-2-metil-3-oxoprop-1-enil)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de Boc-prolina y el Ejemplo 2 según los Procedimientos generales 10, 11, 2, 3, 7 y otros a partir de Nieman J. A. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199. El compuesto se aisló como dos diastereoisómeros en una proporción de aproximadamente 1:1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 57,57-7,12 (m, 5H), 6,39 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 0,5H), 6,31 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 0,5H), 4,72 (q, J = 7,5 Hz, 0,5H), 4,66-4,56 (m, 0,5H), 4,40 (s, 0,5H), 4,28 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,81 (m, 0,5H), 3,76-3,56 (m, 3H), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,39-2,22 (m, 1H), 2,18-1,72 (m, 7H), 1,61-1,33 (m, 6H), 1,15-0,85 (m, 11H). C29H46N4O5S2 calc. m/z = 594,35 encontrado [M+H]+ = 595,3
Ejemplo 117
(S)-W-((S)-1-(2-(3-(3-mercaptopropNsulfonamido)-2-metN-3-oxoprop-1-eml)piperidm-1-N)-3,3-dimetN-1-oxobutan-2-il)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de Boc-homoprolina y el Ejemplo 2 según los Procedimientos generales 10, 11,2, 3, 7 y otros a partir de Nieman J. A. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199. El compuesto se aisló como dos diastereoisómeros en una proporción de aproximadamente 2:3. 1H RMN (600 MHz, Metanol-cf4) 57,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 5,66 (m, 0,6H), 5,12 (m, 0,4H), 5,05 (s, 0,6H), 4,86 (s, 0,4H), 4,42 (d, J = 14,9 Hz, 0,4H), 4,35 (s, 0,6H), 4,26 (s, 0,4H), 4,12 (d, J = 13,8 Hz, 0,6H), 3,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,39 (m, 0.6H), 2,94 (td, J = 13,8, 2,6 Hz, 0,4H), 2,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,10 (m, 3,5H), 1,97 (s, 1,5H), 1,90-1,70 (m, 7H), 1,65-1,29 (m, 6H), 1,07 (s, 3.5H), 1,04 (s, 4,5H) ppm. C30H47N4O5S2 calc. m/z = 608,31 encontrado [m H]+ = 609,32
Ejemplo 118
(S)-W-((S)-1-(2-(3-(4-(mercaptometN)femlsulfonamido)-2-metN-3-oxoprop-1-eml)piperidm-1-N)-3,3-dimetN-1-oxobutan-2-il)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de Boc-homoprolina y el Ejemplo 7 según los Procedimientos generales 10, 11,2, 3, 7 y otros a partir de Nieman J. A. et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199. El compuesto se aisló como dos diastereoisómeros en una proporción de aproximadamente 2:3. 1H RMN (600 MHz, Metanol-cf4) 58,02 (d, J = 8,4 Hz, 0,8H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1,2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 0,6H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,1 Hz, 0,4H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,59 (m, 0,6H), 5,06 (m, 0,4H), 5,02 (s, 0,6H), 4,84 (s, 0,4H), 4,39 (d, J = 12,5 Hz, 0,4H), 4,34 (s, 0,6H), 4,20 (s, 0,4H), 4,08 (d, J = 12,0 Hz, 0,6H), 3,83 (s, 1,2H), 3,73 (s, 0,8H), 3,35 (m, 0,6H), 2,93 (td, J = 13,6, 3,0 Hz, 0,4H), 2,55 (m, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,90-1,51 (m, 7H), 1,51-1,30 (m, 4H), 1,30 (s, 1H), 1,15 (s, 1H), 1,04 (s, 3,5H), 1,01 (s, 4,5H) ppm. C34H47N4O5S2 calc. m/z = 656,31 encontrado [M+H]+ = 657,30
Ejemplo 119
MC-VC-PABC-77
El compuesto del título se preparó mediante la aplicación de los procedimientos generales 15 y 7 a partir del Ejemplo 77 protegido con Boc. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36-7,24 (m, 6H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,04 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,26-3,11 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 3H), 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,72-1,53 (m, 7H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,35-1,27 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C64H91N11O13S calc. m/z = 1253,7 encontrado [M+H]+ = 1254,8.
Ejemplo 120
4-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-M)hexanamido)-3-metNbutanamido)-5-ureidopentanamido)bencilo 4-(N-((S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)bencilcarbamato,
MC-VC-PABC-85
El compuesto del título se preparó mediante la aplicación de los procedimientos generales 15 y 7 al Ejemplo 85 protegido con Boc. C63H89N11O13S calc. m/z = 1239,6 encontrado [M+H]+ = 1240,9.
Ejemplo 121
MC-VC-PABC-80
El compuesto del título se preparó mediante la aplicación de los procedimientos generales 15 y 7 al Ejemplo 80 protegido con Boc. C63H89N11O13S calc. m/z = 1239,6 encontrado [M+H]+ = 1240,9.
Ejemplo 122
MC-VC-PABC-41
El compuesto del título se preparó mediante la aplicación del Procedimiento general 15 al Ejemplo 41. C64H91N11O13S calc. m/z = 1253,65; encontrado [M+H]+ = 1254,75, [M+2H]2+ = 628,20.
Ejemplo 123
Fórmula química: C 34H52N4Q5S
Masa exacta: 828.37
Peso molecular: 628.87
(123)
(ft)-W-(bencNsulfoml)-2,5-dimetil-4-((S)-W,3,3-trimetN-2-((S)-3-metN-2-(metNammo)-3-fenilbutanamido)butanamido)hexanamida
Una suspensión del Ejemplo 14 y un 10 % de paladio sobre carbono (25 % en moles de Pd) en ácido acético glacial se agitó bajo atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente. Después de 142 h, la suspensión de reacción se pasó a través de un lecho de celite, se enjuagó con MeOH (5x) y se concentró in vacuo La película cruda de color marrón claro residual se disolvió y se purificó en la HPLC preparativa (30-70 % MeCN/H2O con 0,1 % de TFA) y se liofilizó para proporcionar un diastereoisómero del producto reducido como un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 15 %. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 6H), 5,01 (s, 1H), 4,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, J = 10,3, 7,0, 3,2 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 13,5, 10,6, 2,7 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H). C34H52N4O5S calc. m/z = 628,37 amu; encontrado [M+h ]+ = 629,6, [M+Na]+ = 651,6
ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES PARA m -(LH D ) USANDO ENLAZADORES LC-SPDP Y SMCC
Composición producida utilizando el método de enlace SPDP descrito a continuación. Tenga en cuenta que R2' es distinto de R2, ya que R2 incluye R2'-S.
mAb-SMCC-S-R2'-péptido-NHSO2R1
Composición producida utilizando el método de enlace SMCC descrito a continuación. Tenga en cuenta que R2' es distinto de R2, ya que R2 incluye R2'-S.
Composición producida utilizando el método de enlace SPDP descrito a continuación. Tenga en cuenta que R1' es distinto de R1, ya que R1 incluye R1'-S.
péptido-NHSO2Ri'-S-SMCC
Composición producida utilizando el método de enlace SMCC descrito a continuación. Tenga en cuenta que R1' es distinto de R1, ya que R1 incluye R1'-S.
Ejemplo 124
(Compuesto A - SPDP - mAb) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto A, más arriba, y el método de enlace SPDP descrito a continuación.
Ejemplo 125
(Compuesto B - SPDP - mAb) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto B, más arriba, y el método de enlace SPDP descrito a continuación.
Ejemplo 126
(Compuesto C - SPDP - mAb) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto C, más arriba, y el método de enlace SPDP descrito a continuación.
Ejemplo 127
(Compuesto B - SMCC - mAb) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto B, más arriba, y el método de enlace SMCC descrito a continuación.
Ejemplo 128
(Compuesto A - SMCC - mAb) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto A, más arriba, y el método de enlace SMCC descrito a continuación.
Ejemplo 129
(Compuesto C - SMCC - mAb) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto C, más arriba, y el método de enlace SMCC descrito a continuación.
Ejemplo 130
Ácido 3-metil-3-(4-bromofenil)-butanoico
A una solución vigorosamente agitada de bromobenceno (4,70 g, 30,0 mmol) y ácido 3,3-dimetilacrílico (1,00 g, 10,0 mmol) en 20 ml de CH2Ch enfriado a -10 °C en un NH4Cl (ac.)/baño de hielo, se agregó AlCh sólido en porciones,
manteniendo la temperatura interna por debajo de -5 °C. La solución se volvió amarilla, luego marrón después de la adición. Después de una hora, el análisis por LC y TLC indicó el consumo completo del reactivo limitante. La reacción se detuvo luego mediante la adición de ácido cítrico 1 M, haciendo que el color marrón se desvanezca a amarillo. La suspensión fangosa resultante se extrajo cuatro veces con 20 ml de Et2O, los orgánicos combinados se lavaron con NaCl (sat), se secaron sobre Na2SO4(s) y se concentraron in vacuo con calentamiento a 45 °C para eliminar el disolvente y el bromobenceno residual. El aceite resultante se solidificó lentamente. La recristalización del sólido bruto en hexanos proporcionó el compuesto del título (1,29 g, 50 %) como agrupaciones de prismas blancos. 1 H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,43 (s, 6H). C11H13B1O 2 calc. [M+H]+ = 257,02 amu; encontrado m/z = 257,03. Rf = 0,21 (20 %(2 % AcOH/EtOAc)/Hex).
Ejemplo 131
Ácido 3-metil-3-(3-bromofenil)-butanoico
El compuesto del título se preparó de la misma manera que el ácido 3-metil-3-fenilbutanoico en Nieman J. A., et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199, utilizando bromobenceno en lugar de benceno como disolvente, y sustituyendo el tratamiento ácido-base con una simple extracción de la mezcla de reacción de ácido cítrico 1 M y tres recristalizaciones sucesivas de hexanos. A partir de un producto crudo enriquecido en el isómero meta como una mezcla 2:1, el compuesto del título podría obtenerse en forma de agujas cortas blancas con una pureza superior al 95 %. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,49 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 2H), 1,44 (s, 6H). C n H fs B ^ calc. [M+H]+= 257,02 amu; encontrado m/z = 257,01. Rf = 0,21 (20 % (2 % AcOH/EtOAc)/Hex).
Ejemplo 132
(S)-metil 3-(4-bromofenil)-2-(terc-butoxicarboni(metil)amino)-3-metilbutanoato
El compuesto del título se sintetizó a partir del Ejemplo 130 según la secuencia de procedimientos descrita por Nieman et al. para la síntesis de (S)-metil 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-metil-3-fenilbutanoato.
Ejemplo 133
Ácido (S)-2-((ferc-butoxicarboml)(metil)ammo)-3-(4-((14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)feml)-3-metilbutanoico
A una solución agitada del Ejemplo 68 (157 mg, 0.405 mmol) en pentaetilenglicol (1,5 ml) se le añadió CsCO3 (330 mg, 1,01 mmol), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (57 mg, 0,24 mmol) y Cul (23 mg, 0,12 mmol). Se sopló nitrógeno en el matraz, luego se selló y se calentó a 130 °C, la solución se volvió rápidamente de roja a marrón a negra. Después
de 40 h, la reacción parecía estar casi completa por análisis de HPLC. Así, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, y se transfirió a un Erlenmeyer más grande con una barra de agitación. Esta mezcla se acidificó cuidadosamente a pH ~3 con ácido cítrico 1 M, prestando atención para no permitir que la mezcla espumosa se derramara. Luego se extrajo la mezcla cinco veces con CH2Cl2, los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl(sat), se secaron sobre Na2SO4(s), y se concentraron in vacuo para producir alrededor de 300 mg de aceite crudo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1-10 % de MeOH/(2 % de AcOH/EtOAc) produjo el compuesto del título (66 mg, 30 %) como una película transparente que existió como un conjunto de rotámeros N-Boc y una proporción aproximada de 2:1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1,3H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 0,7H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,07 (s, 0,7H), 4,93 (s, 0,3H), 4,14 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,70 (m, 16H), 2,83 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). C27H45NO10 calc. [M+H]+ = 544,31 amu; encontrado m/z = 544,36. Rf = 0,36 (5 % MeOH/(2 % AcOH/EtOAc)).
Ejemplo 134
Ácido (S)-2-((ferc-butoxicarboml)(metil)ammo)-3-(4-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)feml)-3-metilbutanoico
El compuesto del título se preparó según el método anterior del Ejemplo 68 (132 mg, 0,341 mmol), CsCO3 (278 mg, 0,853 mmol), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (24 mg, 0,10 mmol) y Cul (10 mg, 0,051 mmol). La cromatografía ultrarrápida (1-10% de MeOH/(2 % de AcOH/EtOAc) proporcionó el compuesto del título (66 mg, 38 %) como un aceite transparente en una relación aproximada de 2:1 de rotámeros N-Boc. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1,3H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 0,7H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,05 (s, 0,7H), 4,91 (s, 0,3H), 4,13 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,76-3,60 (m, 10H), 3,59 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,69 (s, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). C25H41NO9 calc. [M+H]+ = 500,29 amu; encontrado m/z = 500,36. Rf = 0,46 (5 % de MeOH/(2 % de AcOH/EtOAc)).
Ejemplo 135
Ácido (S)-3-(3-((14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)fenil)-3-metil-2-(metilamino)butanoico
El precursor del compuesto del título, ácido (S)-3-(3-bromofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-metilbutanoico, se preparó a partir del Ejemplo 131 siguiendo los procedimientos de Neiman et al.
Así, siguiendo los procedimientos anteriores, a partir de ácido (S)-3-(3-bromofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-metilbutanoico (166 mg, 0,43 mmol), CsCO3 (330 mg, 1,01 mmol), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (31 mg, 0,13 mmol) y Cul (12,3, 0,060 mmol) en 1,5 ml de pentaetilenglicol calentado a 130 °C durante dos días, se obtuvo el compuesto del título (73 mg, 31 %) como un aceite transparente después de cromatografía ultrarrápida (1-10 % de MeOH/(2 % de AcOH/EtOAc)) en una relación aproximada de 2:1 de rotámeros N-Boc. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 (ppm) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,07-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 0,7H), 4,93 (s, 0,3H), 4,25-4,03 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,69-3,43 (s, 14H), 2,72 (s, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). C27H45NO10 calc. [M+H]+ = 544,31 amu; encontrado m/z = 544,34.
Ejemplo 136
(6S,9S,12S,E)-etilo 9-(ferc-butN)-12-isopropN-2,2,5,11,14-pentametN-4,7,10-trioxo-6-(2-(4-((16-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-tiaheptadecM)oxi)feml)propan-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oato
El ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4-((4-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)fenil)-3-metilbutanoico (65 mg, 0,120 mmol) se acopló a (S,E)-etilo 4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoato con HATU y DIPEA siguiendo la misma estequiometría y procedimiento descritos en los procedimientos generales de acoplamiento en Nieman et al. para dar un alcohol intermedio libre después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (1-10 % de MeOH/(2 % de AcOH / EtOAc)). A continuación, a trifenilfosfina (40 mg, 0,15 mmol) en 0,75 ml de THF bajo N2 a 0 °C, se añadió di-terc-butilazodicarboxilato (35 mg, 0,15 mmol) en una porción. Después de 35 minutos, se precipitó un precipitado blanco y la reacción se volvió difícil de agitar. A esta suspensión, se añadió una solución del alcohol intermedio (42 mg, 0,050 mmol) en 0,75 ml de THF, diluyendo el precipitado lo suficiente para restaurar la agitación. Cinco minutos después, se añadió ácido tioacético (5,7 mg, 0,075 mmol) en 0,05 ml de THF, lo que provocó que todo el color amarillo se desvaneciera de la mezcla. Después de 30 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El precipitado desapareció después de otros 15 minutos, y el análisis por TLC y LCMS mostró una conversión casi completa. Después de otros 40 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se sometió directamente a cromatografía ultrarrápida (40-100 % de EtOAc/Hex, luego a 10 % de MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del título (26 mg, 57 %) como una película transparente. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1,3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 0,7H), 6,97 - 6,72 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 0.7H), 5,12-4,99 (m, 1H), 4,84 (s, 0,3H), 4,69 (d, J = 9,3 Hz, 0,3H), 4,60 (d, J = 8,9 Hz, 0,7H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (td, J = 4,6, 2,3 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 10H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97-2,91 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 16,6 Hz, 3H), 0,77 (s, 9H). C46H77N3O12S calc. [M+H]+ = 896,53 amu; encontrado m/z = 896,77. Rf = 0,56 (80 % de EtOAc/Hex).
Ejemplo 137
(6S,9S,12S,E)-etilo 9-(terc-butil)-12-isopropN-2,2,5,11,14-pentametN-4,7,10-trioxo-6-(2-(4-((13-oxo-3,6,9-trioxa-12-tiaheptadecil)oxi)fenil)propan-2-il)-3-oxa-5,8,11 -triazapentadec-13-en-15-oato
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-(4-(2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)-3-metilbutanoico (66 mg, 0,065 mmol) después del mismo procedimiento descrito anteriormente para dar 32 mg (57 %) como una película transparente después de cromatografía ultrarrápida (20-100 % de EtOAc/Hex). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1,3H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H), 6,95 -6,77 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 0.7H), 5,13-4,95 (m, 1H), 4,84 (s, 0,3H), 4,69 (d, J = 9,6 Hz, 0,3H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 0,7H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,66-3,62 (m, 4H), 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,96-2,88 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,49 (s, 2H), 1,43 (d, J = 5,5 Hz, 11H), 1,35 (s, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 15,9 Hz, 3H), 0,76 (s, 9H). C44H73N3O11S calc. [M+H]1 = 852,51 amu; encontrado m/z = 852,79. Rf = 0,60 (60 % de EtoAc/Hex).
Ejemplo 138
(6S,9S,12S,E)-etilo 9-(ferc-butil)-12-isopropN-2,2,5,11,14-pentametN-4,7,10-trioxo-6-(2-(3-((16-oxo-3,6,9-trioxal2-tiatretadecil)oxi)fenil)propan-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oato
El compuesto del título se preparó a partir del ácido (S)-3-(3-((14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)fenil)-3-metil-2-(metilamino)butanoico (73 mg, 0,080 mmol) siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente para dar 66 mg (47 %) como una película transparente después de la cromatografía ultrarrápida (20-100 % de EtOAc/Hex). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 (ppm) 7,25-6,92 (m, 3H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 0,7H), 5,12-4,99 (m, 1H), 4,89 (s, 0,3H), 4,74-4,56 (m, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16-4,03 (m, 2H), 3,84 (td, J = 5,0, 3,2 Hz, 2H), 3,77-3,61 (m, 14H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,09 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,97-2,75 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 1,91-1,83 (m, 3H), 1,52-1,35 (m, 16H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 0,77 (s, 9H). C46H77N3O12S calc. [M+H]+ = 896,53 amu; encontrado m/z = 896,68. Rf = 0,61 (75 % de EtOAc/Hex).
Ejemplo 139
Disulfuro de ácido (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-((14-mercapto-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)feml)-3-metN-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoico
El compuesto del título se preparó mediante saponificación, luego la eliminación de Boc promovida por TFA, según los métodos exactos descritos en Nieman et al. a partir de (6S,9S,12S,£)-etil 9-(terc-butil)-12-isopropil-2,2,5,11,14-pentametil-4,7,10-trioxo-6-(2-(4-((16-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-tiaheptadecil)oxi)fenil)propan-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oato (26 mg, 0,029 mmol) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 90 %) como un vidrio transparente después de la eliminación completa del exceso de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 (ppm) 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08-6,94 (m, 2H), 6,80 (dq, J = 9,9, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,21-4,12 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 3H), 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 10H), 3,17 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61-2,47 (m, 3H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,94 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,94 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H). C74Hi24N6Oi8S2 calc. [M+H]+ = 1449,85 amu; encontrado m/z = 1450,49.
Ejemplo 140
El compuesto del Ejemplo 139 se reduce según los métodos a continuación para producir el compuesto en cuestión.
Ejemplo 141
Disulfuro del ácido (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-(2-(2-(2-mercaptoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimethilhex-2-enoico
El compuesto del título se preparó mediante saponificación, luego eliminación de Boc promovida por TFA, según los métodos exactos descritos en Nieman et al. a partir de (6S,9S,12S,£)-etilo 9-(terc-butil)-12-isopropil-2,2,5,11,14-pentametil-4,7,10-trioxo-6-(2-(4-((13-oxo-3,6,9-trioxa)-12-tiatetradecil)oxi)fenil)propan-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oato (32 mg, 0,037 mmol) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 86 %) como un vidrio transparente después de la eliminación completa del exceso de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 (ppm) 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,69-3,60 (m, 6H), 3,14 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,91 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,92-0,87 (m, 6H). C70H118N6O16S2 calc. [M+H]+ = 1361,80 amu; encontrado m/z = 1362,26.
Ejemplo 142
El compuesto del Ejemplo 141 se reduce según los métodos a continuación para producir el compuesto en cuestión.
Ejemplo 143
Ácido (S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-((14-mercapto-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)feml)-3-metil-2-(metilammo)butanamido)-W,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoico
El compuesto del título se preparó mediante saponificación, luego eliminación de Boc promovida por TFA, según los métodos exactos descritos en Nieman et al a partir de (6S,9S,12S,£)-etilo 9-(terc-butil)-12-isopropil-2,2,5,11,14-pentametil-4,7,10-trioxo-6-(2-(3-((16-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-tiaheptadecil)oxi)fenil)propan-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oato (56 mg, 0,029 mmol) para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 82 %) como una espuma blanquecina después de la eliminación completa del exceso de TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 5 (ppm) 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47-7,29 (m, 1H), 7,21-7,04 (m, 1H), 6,95 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,80-3,58 (m, 14H), 3,17 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,94 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,93 (dt, J = 11,2, 3,4 Hz, 15H). C74H124N6O18S2 calc. [M+H]+= 1449,85 amu; encontrado m/z = 1450,06.
Ejemplo 144
El compuesto del Ejemplo 143 se reduce según los métodos a continuación para producir el compuesto en cuestión.
Ejemplo 145
(mAb - SPDP - Compuesto 142) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto 142, anteriormente, y el método de enlace SPDP descrito a continuación.
Ejemplo 146
(mAb - SPDP - Compuesto 140) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto 140, anteriormente, y el método de enlace SPDP descrito a continuación.
Ejemplo 147
(mAb - SPDP - Compuesto 144) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto 144, anteriormente, y el método de enlace SPDP descrito a continuación.
Ejemplo 148
(mAb - SMCC - Compuesto 140) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto 140, anteriormente, y el método de enlace SMCC descrito a continuación.
Ejemplo 149
(mAb - SMCC - Compuesto 142) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto 142, anteriormente, y el método de enlace SMCC descrito a continuación.
Ejemplo 150
(mAb - SMCC - Compuesto 144) producido utilizando el método de síntesis del Compuesto 144, anteriormente, y el método de enlace SMCC descrito a continuación.
OTROS EJEMPLOS
Ejemplo 151
(S,E)-N-(bencilsulfonil)-4-((S)-2-((S)-3-ciclohexil-3-metil-2-(metilamino)butanamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-2.5- dimetithex-2-enamida.
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-ciclohexil-3-metilbutanoico preparado por Zask et al., J. Med. Chem. 2004, 47, (19), 4774-4786 y (s E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-N-(bencilsulfonil)-2,5-dimetilhex-2-enamida, preparados usando los Procedimientos generales 10, 11, 3 y 2 por aplicación de los Procedimientos generales 4 y 7. 1H RMN (400 MHz, Metanol-cf4) 57,38 (s, 5H), 6,37 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2.05- 1,91 (m, 4H), 1,91-1,67 (m, 6H), 1,45-1,28 (m, 3H), 1,29-1,01 (m, 17H), 0,95-0,75 (m, 9H). C34H56N4O5S calc. m/z = 632,40 encontrado [M+H]+ = 633,35
Ejemplo 152
(mAb - MCvcPABC - Compuesto 85) producido utilizando el compuesto de Ejemplo 120, anteriormente, y el método general de conjugación MCvcPABC descrito a continuación.
Ejemplo 153
(mAb - MCvcPABC - Compuesto 77) producido utilizando el compuesto de Ejemplo 119, anteriormente, y el método general de conjugación MCvcPABC descrito a continuación.
Ejemplo 154
(mAb - MCvcPABC - Compuesto 80) producido utilizando el compuesto de Ejemplo 121, anteriormente, y el método de conjugación MCvcPABC descrito a continuación.
Ejemplo 155
(mAb - MCvcPABC - Compuesto 58) producido utilizando el compuesto de Ejemplo 158 (MCvcPABC58), anteriormente, y el método de conjugación MCvcPABC descrito a continuación.
Ejemplo 156
(mAb - MCvcPABC - Compuesto 41) producido utilizando el compuesto de Ejemplo 122, anteriormente, y el método de conjugación MCvcPABC descrito a continuación.
Ejemplo 157
(mAb - MCvcPABC - Compuesto 63) producido utilizando el compuesto de Ejemplo 159 (MCvcPABC830), anteriormente, y el método de conjugación MCvcPABC descrito a continuación.
Ejemplo 158
El compuesto del título se preparó mediante la aplicación de los Procedimientos generales 15 y 7 al Ejemplo 58 protegido con Boc. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,13-5,01 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,64 (dq, J = 23,1,7,3 Hz, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,27 (s, 2H), 1,21 (s, 2H), 1,08 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H). C66H93N11O13S calc. m/z = 1279,7 encontrado [M+H]+ = 1281,0.
Ejemplo 159
El compuesto del título se preparó mediante la aplicación de los Procedimientos generales 15 y 7 al Ejemplo 63 protegido con Boc. C65H9iN iiO i3S calc. m/z = 1265,7 encontrado [M+H]+ = 1266,7
Los expertos en la materia entenderán que puede ser posible llevar a cabo las conversiones químicas mostradas en los esquemas anteriores con modificaciones de uno o más parámetros. Como ejemplos, los disolventes no nucleófilos alternativos pueden ser adecuados para la química, tales como THF, DMF, tolueno, etc. Las temperaturas de reacción pueden variar. Reactivos alternativos pueden ser adecuados para actuar como agentes deshidratantes o activadores de ácido que se usan normalmente en reacciones de formación de amidas, como ésteres de pentafluorofenilo, ésteres NHS, EDAC, HBTU, HOBT, etc.
Otros compuestos representativos
Los siguientes compuestos representativos pueden prepararse según los procedimientos anteriores. Como reconoció el experto en la materia, los siguientes compuestos son accesibles de forma sintética utilizando la descripción del documento WO 2004/026293 para lograr el reactivo precursor y aplicar los Procedimientos generales con la sulfonamida apropiada.
EJEMPLO 1:
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las tablas 1-8 resumen la actividad citotóxica de los compuestos en cuestión en estirpes celulares. La figura 1 resume los datos de los compuestos A, B, C, D y E cuando se analizaron utilizando la estirpe celular HCC1954 de carcinoma mamario humano o la estirpe celular Jurkat de leucemia de células T humanas. Las figuras 2-6 muestran las gráficas de datos de citotoxicidad para los compuestos individuales A-E. Las tablas 2-6 resumen los resultados de los ensayos de citotoxicidad adicionales.
Estirpes celulares utilizadas: Estirpe celular de leucemia de células T Jurkat (ATCC: TIB-152); HCC1954 (ATCC: CRL.
2338); Estirpes de células pancreáticas humanas: AsPC-1 (ATCC: CRL-1682), BxPC-3 (a Tc C: CRL.1687), HPAF-II (ATCC: CRL.1997), MiaPaCa2 (ATCC: CRL.1420), PANC-1 (ATCC: CRL.1469), Capan-1 (ATCC: HTB-79), Capan-2 (ATCC: HTB-80) y la estirpe celular de carcinoma gástrico humano NCI-N87 (At c C: CRL. 5822); AML-193 (ATCC: CRL.9589), CCRF-CEM (ATCC: CCL-119), DU145 (ATCC: HTB-81), PC-3 (ATCC: CRL.1435), A-431 (ATCC: CRL.1555), HT-29 (ATCC: HTB-38), A-172 (ATCC: CRL.1620), NCI-H358 (ATCC: CRL.5807), A549 (ATCC: CCL-185), Colo-205 (ATCC: CCL-222), MDA-MB-231 (ATCC: HTB-26), OVCAR-3 (ATCC: HTB-161), OV-90 (ATCC: CRL.11732), OE19 (Sigma: 96071721), RT112/84 (Sigma: 85061106).
El día anterior a la adición de los compuestos, se agregaron células HCC1954 AsPC-1, BxPC-3, HPAF-II, MiaPaCa2, PANC-1, Capan-1, Capan-2 y NCI-N87 a placas de microtitulación tratadas de cultivo de tejido de 96 pocillos de pared opaca utilizando un medio de crecimiento completo a una densidad de 2500 células/100 microlitros (ul) de medio. Estas estirpes celulares adherentes se incubaron durante una noche a 37 °C/5 % de CO2 para permitir que las células
se adhieran a la superficie de la placa de microtitulación. El día en que se agregaron los compuestos, se agregaron células Jurkat a placas de microtitulación de 96 pocillos separadas a 2500 células/100 ul usando el mismo medio de crecimiento como en HCC1954. Los compuestos se diluyeron primero en serie con dimetilsulfóxido, y luego se añadieron las diluciones preparadas al medio de crecimiento completo a cinco veces la concentración final; los compuestos se titularon a continuación 1:3, ocho etapas. Se incluyó un control sin compuesto (medio de crecimiento solo) en cada placa de microtitulación por sextuplicado. Las titulaciones de los compuestos preparados se agregaron (veinticinco ul/pocillo) por triplicado. Las células y las titulaciones de los compuestos se incubaron a 37 °C/5 % de CO2 durante tres noches. Después de la incubación, la viabilidad celular se mide usando el reactivo CellTiter-Glo® agregando treinta ul de CellTiter-Glo® preparado a cada pocillo de ensayo. El ensayo se incuba durante al menos veinte minutos en la oscuridad antes de medir la luminiscencia emitida utilizando un luminómetro de microplacas (tiempo de integración de 500 ms). Las unidades de luminiscencia relativa recolectadas (RLU, por sus siglas en inglés) se convierten a % de citotoxicidad utilizando el control de medio de crecimiento solo mencionado anteriormente (% de citotoxicidad = 1 -[RLU de pocillo/medio RLU de control de medio solo]).
GraphPad Prism se utilizó para la generación de los valores de CE50 que utilizan un ajuste de curva de regresión no lineal de tres parámetros.
Tabla 1: Citotoxicidad de los compuestos
Tabla 2: Citotoxicidad de los Compuestos
Tabla 3: Citotoxicidad de Compuestos en Células Jurkat
Tabla 4: Citotoxicidad de Compuestos en Células HCC-1954
Tabla 6: Citotoxicidad del Compuesto en Jurkat
Tabla 7: Citotoxicidad en Jurkat
Tabla 8: Citotoxicidad en varias estirpes celulares
Ejem plo 2: Conjugados anticuerpo-fárm aco ejem plares
Conjugados anticuerpo-fárm aco - Enlazadores ejem plares
Como reconoció el experto en la materia, el enlazador particular utilizado para la formación del conjugado dependerá del grupo reactivo del compuesto reactivo que se use para la formación de enlaces. Como ejemplo, y dentro del alcance de la presente invención, los compuestos que tienen un resto tiol se pueden usar para la formación de conjugados. En algunos de los presentes ejemplos, el enlazador escindible comercialmente disponible sulfosuccinimidil 6-[3'(2-piridilditio)-propionamido]hexanoato (sulfo-LC-SPDP: Thermo Pierce Cat. n.° 21650) y enlazador no escindible succinimidil 4-[N-maleimidometil]ciclohexano-1-carboxilato (SMCC: Thermo Pierce Cat. n.° 22360) se utilizaron para reacciones de conjugación de anticuerpo-fármaco. El procedimiento de acoplamiento se realiza en dos etapas principales: 1) incorporación de los enlazadores en el anticuerpo a través de la reacción con grupos de aminas primarias del anticuerpo (residuos de lisina) y el resto éster N-hidroxisuccinimida (NHS) de los enlazadores, y 2) reacción del grupo de maleimida incorporado (SMCC) o un grupo 2-piridilditio (LC-SPDP) con compuestos que contienen tiol.
A ctivación del anticuerpo con enlazadores escindib les (LC-SPDP) o no escindibles (SMCC)
El anticuerpo (Herceptina) se diluyó en fosfato de potasio pH 8 (sulfo-LC-SPDP) o D-PBS (Invitrogen) pH 7,4 (SMCC) a 5 mg/ml. Al anticuerpo diluido, se agregó un enlazador recién disuelto, utilizando agua ultra pura para sulfo-LC-SPDP o N,N-dimetilacetamida (DMA) anhidra para SMCC. Un exceso molar de10-14 veces de SMCC: anticuerpo o sulfo-LC-SPDP: anticuerpo resultó en la incorporación de 5-7 enlazadores/anticuerpo. La reacción de "activación" del enlazador-anticuerpo se incubó a 28 °C durante 2 horas. Después de la incubación, el enlazador sin reaccionar se eliminó de cada muestra de anticuerpo utilizando columnas de cromatografía de exclusión/desalación de 40 kda Zeba (Thermo Pierce Cat. n.° 87771, o 87772, según la escala). Durante la misma etapa de cromatografía, el tampón se intercambió en preparación para la siguiente reacción; Tampón de fosfato/EDTA pH 6,5 (LC-SPDP) o Tampón de citrato/EDTA pH 5 (SMCC). Las preparaciones purificadas se analizaron para determinar el contenido total de proteínas frente a una curva estándar de anticuerpos utilizando el ensayo BCA adaptado a la microplaca (Thermo Pierce Cat. n.° 23225). Para estimar el grado de incorporación del enlazador, se realizó una reacción a pequeña escala con exceso (~10 veces en comparación con la concentración de proteína) de cisteína. Después de una incubación de 10 minutos, la cisteína no reaccionada se detectó utilizando 5,5-ditio-bis-(ácido 2-nitrobenzoico) (reactivo de Ellman, Thermo Pierce Cat. n.° 22582). Al interpolar la concentración de una curva estándar de cisteína, la concentración del enlazador se determinó restando el valor determinado de la concentración conocida de cisteína utilizada.
Reacción de los com puestos que contienen tio l a anticuerpos activados con enlazador
En la segunda etapa de la reacción de acoplamiento, el anticuerpo activado se utilizó diluyendo primero la preparación a 2 mg/ml utilizando un tampón de fosfato/EDTA pH 6,5 (LC-SPDP) o un tampón de citrato/EDTA pH 5 (s Mc C). Antes de su uso, los compuestos de n-acil sulfonamida que contenían tiol o maitansinoide DM1 se redujeron utilizando perlas de agarosa-TCEP para asegurar que el grupo tiol estuviera disponible para reaccionar con los enlazadores incorporados. En resumen, los compuestos se diluyeron a 5 mM utilizando tampón de fosfato/EDTA pH 6,5. En los casos en que la solubilidad acuosa era un problema, se añadió un pequeño volumen de HCl al 37 % (1: 300) y esto fue suficiente para solubilizar los compuestos a 5 mM. Las perlas de agarosa-TCEP (Thermo Pierce Cat. n.° 77712) se equilibraron con tampón fosfato/EDTA/DMA al 10 % antes de su uso. Las diluciones del compuesto se rotaron con perlas de TCEP-agarosa durante al menos 0,5 horas, o hasta 3 horas. Los compuestos reducidos se recogieron por centrifugación sobre un filtro que excluía la agarosa-TCEP. El grado de reducción y la concentración de tiol se midió utilizando el reactivo de Ellman (en comparación con una curva estándar de cisteína). Los compuestos que contienen tiol reducido se agregaron luego a las muestras de anticuerpos activados en un exceso molar de ~2 veces en comparación con las concentraciones del enlazador previamente determinadas. Con el fin de controlar la eficacia de la reacción de acoplamiento, se preparó un control de conjugación "durante la noche" diluyendo cada compuesto en tampón fosfato/EDTA pH 6,5 o tampón citrato/EDTA pH 5 con el mismo factor de dilución que se utilizó en la reacción de conjugación. Las existencias de compuestos restantes se congelaron a -80 °C. Las reacciones y los controles nocturnos se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente, las existencias de compuestos congelados se descongelaron y se preparó otro control para cada compuesto exactamente como el control "nocturno"; este es el control "fresco". Se comparó un pequeño volumen de cada reacción de conjugación con los controles compuestos durante la noche y nuevos utilizando el reactivo de Ellman. El compuesto sin reaccionar se purificó a partir de los ADC mediante el uso de columnas de exclusión por tamaños/desalación Zeba de 40 kda; durante la misma etapa, el tampón se cambió a D-PBS pH 7,4 (Invitrogen).
Los ADC purificados se analizaron para: determinar el contenido total de proteínas (ensayo BCA, Pierce microBCA protocol), afinidad relativa para la unión al antígeno (equilibrio de unión nativa) y destrucción citotóxica selectiva de las células positivas a HER2 (HCC1954) en comparación con las células negativas a HER2 (Jurkat).
Ensayo de c ito tox ic idad
Las tablas 9 y 10 resumen la actividad citotóxica de los ADC que comprenden los compuestos A, B o C cuando se analizaron utilizando la estirpe celular HCC1954 de carcinoma mamario humano o la estirpe celular Jurkat de leucemia de células T humanas. Las figuras 7-9 muestran gráficos de datos de citotoxicidad para composiciones individuales como se indica.
El día anterior a la adición de los artículos de prueba, se agregaron células HCC1954 a placas de microtitulación tratadas con cultivo de tejido de 96 pocillos de pared opaca usando medio de crecimiento completo a una densidad de 2500 células/100 microlitros (ul) de medio. Las células HCC1954 se incubaron durante una noche a 37 °C/5 % de CO2 para permitir que las células se adhieran a la superficie de la placa de microtitulación. El día en que se agregaron los artículos de prueba, se agregaron células Jurkat a placas de microtitulación de 96 pocillos separadas a 2500 células/100 ul, utilizando el mismo medio de crecimiento que en HCC1954. Para comparar la destrucción de ADC con la obtenida de los compuestos libres, los compuestos de n-acil sulfonamida primero se diluyeron en serie utilizando dimetilsulfóxido o DMA, y luego las diluciones preparadas se añaden al medio de crecimiento completo a cinco veces la concentración final - los compuestos se titularon a continuación 1:3, ocho etapas. Para probar los ADC, se diluyeron directamente en el medio de crecimiento a cinco veces la concentración final - los ADC se titularon después a1:3, ocho etapas. Un control sin artículo de prueba (medio de crecimiento solo) se incluyó en cada placa de microtitulación por sextuplicado. El compuesto preparado/titulaciones de ADC se agregaron (veinticinco ul/pocillo) por triplicado tanto a las células HCC1954 como a las células Jurkat. Las células y las titulaciones se incubaron a 37 °C/5 % de CO2 durante tres noches Después de la incubación, se midió la viabilidad celular utilizando el reactivo CellTiter-Glo® agregando treinta ul de CellTiter-Glo® preparado en cada pocillo de ensayo. El ensayo se incubó durante al menos veinte minutos en la oscuridad antes de medir la luminiscencia emitida utilizando un luminómetro de microplacas (tiempo de integración de 500 ms). Las unidades de luminiscencia relativa recolectadas (RLU, por sus siglas en inglés) se convierten a % de citotoxicidad utilizando el control de medio de crecimiento solo mencionado anteriormente (% de citotoxicidad = 1 -[RLU de pocillo/medio RLU de control de medio solo]).
Los datos indican que los compuestos en cuestión son citotoxinas activas en ambas estirpes celulares utilizadas. Los conjugados de compuestos enlazados a LC-SPDP demostraron una destrucción potente de células HCC1954 positivas para HER2. La destrucción de células Jurkat se observó a altas dosis de ADC debido a la presencia de pmercaptoetanol en el medio de cultivo celular, lo que dio lugar a la liberación del compuesto libre (datos no mostrados).
Tabla 9: Citotoxicidad - Acoplamiento n.° 1
Tabla 10: Citotoxicidad - Acoplamiento n.° 2
A nális is del conjugado anticuerpo-fárm aco (ADC) p o r espectrom etría de masas EsiToF.
Se usó el instrumento espectrométrico de masas de ionización por electrospray con analizador de tiempo de vuelo (EsiToF) -QStar XL híbrido cuadrupolo-TOF LC/MSMS -(AB Sciex) para determinar el peso molecular de los ADC y para evaluar la relación fármaco-anticuerpo (DAR, por sus siglas en inglés). El instrumento EsiToF MS estaba equipado con una fuente de spray de ionización por electrospray. La adquisición de datos se realizó en el modo de iones positivos, y la corriente iónica total de la muestra se adquirió en el intervalo de masa de 2000 m/z a 4000 m/z usando el software Analyst QS 1.1. La fuente de iones se operó con un voltaje de aguja de pulverización de iones de 5,2 KV y una nebulización (Gas 1) a 25 (unidades arbitrarias), gas cortina de 30 (unidades arbitrarias), potencial de desintegración de 150 V y a una temperatura de 150 °C. Las soluciones de muestra de prueba de ADC se introdujeron a 5 ul/min en la fuente de iones mediante infusión directa a través de un capilar de sílice pirogenada con la ayuda de una jeringa y una bomba de jeringa.
Preparación de la m uestra de ADC para e l análisis de ESI-ToF MS
Todas las muestras de ADC se desglicosilaron utilizando endoglicosidasa EndoS (IgGZERO)™ y el tampón se intercambió con agua antes del análisis por EsiToF-MS. Brevemente, la muestra original de ADC se realizó a través de un concentrador Amicon de 100K MWCO para el intercambio de tampón en tampón de fosfato de sodio. La muestra intercambiada con tampón se trató luego con IgGZERO (1 unidad/1 ug de anticuerpo) en tampón de escisión con fosfato de sodio, que contenía NaCl 150 mM, y se incubó durante 30 minutos a 37 °C. El ADC desglicosilado resultante se intercambió nuevamente con el tampón con agua utilizando un concentrador de Amicon de 100 K MWCO y se diluyó con ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo/agua (50/50 % v/v ) hasta una concentración de 3,0 pg/pl antes del análisis.
Los análisis indicaron que el anticuerpo se cargó con un intervalo DAR de entre 4-7 (datos no mostrados).
Ejemplo 3: Conjugados anticuerpo-fármaco ejemplares
Preparación de conjugados anticuerpo-fármaco a partir de las toxinas MCvcPABC, Métodos generales: A una solución de anticuerpo (1-10 mg/ml) en borato de sodio 25 mM, cloruro de sodio 25 mM, DTPA 1 mM (pH 8,0) se añadió TCEP de un producto recién preparado (1-10 mM) en el mismo tampón (2,0-3,0 equivalentes molares). La solución se mezcló bien y se incubó a 37 °C durante dos horas antes de enfriar en hielo. En algunos casos, la solución de anticuerpo reducida se diluyó adicionalmente con solución salina tamponada con fosfato helado que contenía DTPA 1 mM (concentración final de proteína 2,0 mg/ml) o con borato de sodio 25 mM helado, cloruro de sodio 25 mM, DTPA 1 mM (pH 8,0), para obtener una solución con una concentración de proteína final de entre 1 y 4 mg/ml. A la solución proteica reducida almacenada en hielo se le añadió la toxina funcionalizada con maleimida (10-12 equivalentes molares) de una solución madre de dmso 10 mM. La reacción de conjugación se mezcló inmediatamente a fondo por inversión y se permitió que la conjugación avanzara en hielo durante un periodo de aproximadamente 1 hora antes de la purificación por paso sobre columnas de desalación Spin Zeba (40 KDa MWCO; Peirce) previamente equilibradas con solución salina tamponada con fosfato o citrato de sodio10 mM, cloruro de sodio 150 mM, pH 5,5. El eluato se agrupó, se esterilizó por filtración (Steriflip, Millipore) y se almacenó a 4 °C.
Los ADC purificados se analizaron para determinar el contenido de proteína total (ensayo de ácido bicincónico, Pierce microBCA protocol, número de catálogo 23225). El producto de AdC se caracterizó por PAGE, HPLC-HIC, SEC y RP-UPLC-MS reductor y no reductor. El DAR promedio y la distribución del fármaco se derivaron de la interpretación de los datos de HIC y LC-MS con referencia a PAGE no reductor. Las estimaciones promedio de DAR estuvieron normalmente en el intervalo de 3,5-4,5. La afinidad relativa de los ADC para la unión al antígeno (unión nativa en equilibrio) se realizó como se describe (arriba/abajo). La citotoxicidad selectiva de los conjugados de fármaco de anticuerpo se evaluó probando la destrucción de estirpes celulares tanto antígeno positivas como antígeno negativas. Ensayo de citotoxicidad in vitro selectiva de células antígeno positivas mediante conjugados anticuerpofármaco:
Se demostró la destrucción selectiva de una estirpe celular positiva para el antígeno (incluidas las estirpes celulares HCC1954, NCI-N87, HPAF-II y BxPC-3) sobre células Jurkat negativas para el antígeno para cada conjugado preparado. La citotoxicidad del ejemplo de ADC en varias estirpes celulares positivas a antígeno se resume en las figuras y Tablas 9-13 identificadas. Además, los conjugados indicados por (*) en la Tabla 11 se probaron y mostraron una potente actividad de destrucción celular contra una estirpe celular de cáncer de mama humano (datos no mostrados). En resumen, las células se obtuvieron de la ATCC y se cultivaron como se describe en la hoja del producto proporcionada. Las células se sembraron a 25000 células/ml (2500 células/pocillo) en placas de 96 pocillos de fondo negro de pared plana Costar 3904. Las estirpes celulares adherentes se incubaron durante una noche a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % para permitir que las células se adhieran a la superficie de la placa de microtitulación, mientras
que las células en suspensión (Jurkat) se colocaron en placas inmediatamente antes del uso. Los ADC se diluyeron directamente en el medio de crecimiento celular apropiado a cinco veces la concentración final deseada. Estos ADC luego se titularon, normalmente 1:3, en ocho etapas. Un control sin artículo de prueba (medio de crecimiento solo) se incluyó en cada placa de microtitulación por sextuplicado. Las titulaciones de ADC preparadas se agregaron (25 ul/pocillo) por triplicado a cada estirpe celular ensayada. Las células y las titulaciones se incubaron a 37 °C/5 % de CO2 durante tres noches (Jurkat) y cinco noches (todas las demás estirpes celulares). Después de la incubación, se midió la viabilidad celular utilizando el reactivo CellTiter-Glo® agregando treinta ul de CellTiter-Glo® preparado en cada pocillo de ensayo. Las mezclas se incubaron durante al menos veinte minutos en la oscuridad antes de medir la luminiscencia emitida utilizando un luminómetro de microplacas (tiempo de integración de 500 ms). Las unidades de luminiscencia relativa recolectadas (RLU, por sus siglas en inglés) se convierten a % de citotoxicidad utilizando el control de medio de crecimiento solo mencionado anteriormente (% de citotoxicidad = 1 - [RLU de pocillo/medio RLU de control de medio solo]). Los datos (% de citotoxicidad frente a la concentración de ADC (log10 (nM)) se representaron y analizaron mediante métodos de regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism v. 5.02 para obtener estimaciones de CE50.
Estim ación de la relación fárm aco a anticuerpo (DAR):
El grado promedio de conjugación del enlazador-toxina con el anticuerpo se evaluó mediante cromatografía de interacción hidrofóbica y cromatografía líquida de alto rendimiento acoplada a espectrometría de masas. Estas técnicas se describen en Antibody Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology vol. 1045, 2013. págs. 275-284. L. Ducry, Ed., y Asish B. Chakraborty, Scott J. Berger y John C. Gebler, Characterization of an IgG1 Monoclonal Antibody and related Sub-structures by LC/ESI-TOF/MS: Application note, Waters Corporation. Marzo de 2007. 720002107EN.
M étodo 1. C rom atografía de interacción h idro fóbica
Los conjugados de anticuerpo-fármaco se sometieron a cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC, por sus siglas en inglés) en una columna de TSKgel Butyl-NPR (Tosoh Bioscience; 4,6 mm x 35 mm i.d.; tamaño de partículas de 2,5 um) conectado a una HPLC serie 1100 de Agilent. Las muestras se inyectaron (5 ul) en o por encima de 4 mg/ml. Cuando fue necesario, los ADC se concentraron antes de la inyección con los dispositivos de concentración centrífuga PALL Nanosep Omega (parte n.° OD010C34). Se empleó una elución de gradiente lineal comenzando en un 95 % de fase móvil A/5 % de fase móvil B, pasando a un 5 % de fase móvil A/95 % de fase móvil B durante un periodo de 12 minutos (fase móvil A: sulfato de amonio 1,5 M fosfato de sodio 25 mM a pH 6,95 y fase móvil B: 25 % de isopropanol, 75 % de fosfato de sodio 25 mM a pH 6,95). La inyección de anticuerpo no modificado proporcionó un medio para identificar el pico con DAR = 0. Los anticuerpos se detectaron en base a la absorbancia a 280 nm.
M étodo 2. C rom atografía líqu ida de a lto rendim iento acoplada a espectrom etría de m asas para la estim ación de DAR
Se usó cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa en tándem con espectrometría de masas ESl-QToF (UPLC-ESI-QToF-MS) para caracterizar conjugados de anticuerpo-fármaco para el grado de conjugación del fármaco después de la reducción con ditiotreitol. La caracterización se realizó utilizando Acquity-UPLC (clase H) Bio acoplado a un espectrómetro de masas Quatro-Premier QToF con una fuente de iones por electrospray (WATERS Corporation). El análisis de UPLC de la muestra de ADC reducida se realizó a 70 °C con una columna PolymerX 5u PR-1 100A, 50 x 2,0 mm (Phenomenex, Inc.) y con una fase móvil compuesta de Disolvente A: Acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético/ácido fórmico (10/90/0,1/0,1, % v/v) y Disolvente B: Acetonitrilo/ácido fórmico (100:0,1, % v/v). Los componentes de la muestra de ADC reducida se eluyeron con un gradiente lineal que comenzó con Disolvente A/Disolvente B (80/20 v/v y un caudal de 0,3 ml/min a Disolvente A/Disolvente B (40/60, % v/v) durante 25 minutos, y luego a Disolvente A/Disolvente B (10/90, % v/v) durante 2 minutos antes de equilibrar nuevamente a las condiciones iniciales. El tiempo total de ejecución fue de 30 minutos. Los datos de la corriente de iones total de ESI-Tof MS (TIC) se adquirieron en un intervalo de 500-4500 m/z utilizando el software de adquisición de datos MassLynx (Waters Corporation). Los datos de la masa del componente de la muestra se adquirieron en el modo V de iones positivos y la fuente de ESI se operó a la temperatura de la fuente: 150 °C, temperatura de desolvatación: 350 °C, gas de desolvatación: 800 l/h, voltaje de cono de muestra: 60 V, tensión capilar: 3,0 kV, gas de desolvatación: nitrógeno y gas de colisión: argón. Los espectros de masas de TIC sumados para cada pico se deconvolucionaron mediante el algoritmo MaxEnt1 para generar los datos de masa neutra del componente del pico.
Preparación de las m uestras de ADC reducidas para análisis p o r UPLC/ESI-ToF MS
La reducción de los enlaces disulfuro en el anticuerpo del ADC (solución de ~1 pg/pl para generar las cadenas ligeras y pesadas se realizó utilizando DTT 20 mM a 60 °C durante 20 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 5-10 pl de la muestra de ADC reducida para el análisis por UPLC/ESI-ToF-MS.
ADC ejemplar (PABC) para fines de ilustración:
Tenga en cuenta que T = Trastuzumab, que se usa de manera intercambiable con "Herceptina" en esta invención; VC = valina-citrulina; C = Cetuximab (Erbitux)
Tabla 11: Citotoxicidad de ADC (CE50, nM)
Tabla 12: Citotoxicidad de ADC (CE50, nM)
Tabla 13: Citotoxicidad de ADC (CE50, nM)
Ejemplo 4: Estudio de eficacia de las toxinas presentes en ratones portadores de tumores PC-3
Los artículos de prueba fueron administrados IV. La dosificación fue como se indicó en la figura 14, estando cada uno dosificado cerca de la dosificación máxima tolerada. Se administró una inyección del artículo de prueba cada siete días para cuatro repeticiones/inyecciones (compuesto D) o una inyección cada siete días para tres repeticiones/inyecciones (compuesto 23). Vehículo: Trehalosa al 6,3 %, Tween20 al 0,05 %, tampón de citrato 20 mM, pH 5,0, 4 °C.
D escripción general del procedim iento
Treinta y seis (66) ratones desnudos hembra atímicos, adquiridos en Harlan Laboratories a las 7-8 semanas de edad, se les inoculó subcutáneamente en la espalda 5x106 células tumorales PC-3 en el día 0 del experimento. Los tumores se midieron cada lunes, miércoles y viernes. Una vez que los tumores alcanzan los 150-200 mm3 en tamaño (día experimental 27 a 34), los animales fueron asignados a uno de los 4 grupos de tratamiento al compensar el tamaño promedio del tumor en todos los grupos. Los animales se trataron con su compuesto respectivo como se indica, y las mediciones del tumor continuaron cada lunes, miércoles y viernes. Los datos muestran los resultados en animales
hasta el día 54 del experimento o hasta que los tumores alcanzaron los 800 mm3 en tamaño.
Células PC-3
Preparación ce lu lar-cu ltivo de te jidos:
La estirpe celular de adenocarcinoma de próstata humana PC-3 se obtuvo de ATCC (Cat. n.° CRL-1435) en 2002. Las células se iniciaron a partir de un vial congelado de material de laboratorio que se congelaron del vial original de ATCC, se probaron para micoplasma negativo y se guardaron en tanques de nitrógeno líquido de laboratorio. Los cultivos celulares con los pasos n.° 3 a n.° 10 y una confluencia de 80-90 % se recolectaron para estudios in vivo. Las células se cultivaron en medio de Ham F12 complementado con L-glutamina 2 mM y FBS al 10 % a 37 °C en un ambiente de 5 % de CO2. Las células se subcultivaron una vez a la semana con una relación de división de 1:3 a 1:6 y se expandieron. El medio fue renovado una vez por semana.
Preparación ce lu lar - recolección para la im plantación
Las células se enjuagaron brevemente una vez con 2 ml de solución de tripsina/EDTA recién preparada (0,25 % de tripsina con EDTA 4Na), luego se aspiró la tripsina /EDTA adicional. Luego se agregaron 1,5 ml de tripsina/EDTA, el matraz se colocó horizontalmente para asegurar que las células estuvieran cubiertas por tripsina/EDTA. Las células se incubaron a 37 °C durante unos minutos. Las células se observaron bajo un microscopio invertido para asegurar que la capa celular se dispersara, luego se agregó medio recién preparado, y se tomaron muestras de 50 pl de suspensión celular y se mezclaron con azul de tripano (1:1) y se contaron las células y se evaluó la viabilidad celular utilizando Cellometer Auto T4. Las células se centrifugaron a 1.000 rpm durante 7 minutos y el sobrenadante se aspiró. Las células se volvieron a suspender en medio de crecimiento a la concentración apropiada para la inoculación. El volumen de inyección fue de 100 pl por animal.
Im plantación de células tum orales - parte p o s te rio r subcutánea
En el día 0, 5,0 x 106 células tumorales se implantaron por vía subcutánea en la parte posterior de los ratones en un volumen de 100 pl utilizando una aguja de calibre 27/28 bajo anestesia con isoflurano.
A lojam iento para anim ales
Los animales se alojaron en jaulas ventiladas, de 2 a 5 animales por jaula, en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales recibieron comida y agua estériles ad libitum y el alojamiento y uso de animales se realizó según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Los animales se manipularon de forma aséptica y las jaulas se cambiaron una vez cada 10-14 días.
R ecopilación de datos (tam año del tum or)
Los ratones fueron monitoreados cada lunes, miércoles y viernes para el desarrollo del tumor. Las dimensiones de los tumores establecidos se midieron con calibradores. Los volúmenes tumorales se calcularon según la ecuación L x W2/2 con la longitud (mm) que es el eje más largo del tumor. Los animales también se pesaron en el momento de la medición del tumor. Se permitió que los tumores crecieran hasta un máximo de 800 mm3.
Com ité Ins titu c io na l de Cuidado de Anim ales.
La metodología utilizada fue revisada y aprobada por el Comité de Cuidado de Animales (ACC) de la Universidad de British Columbia antes de realizar los estudios para garantizar que los estudios se planificaron según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Durante el estudio, el cuidado, alojamiento y uso de animales se realizó según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales.
M étodos de análisis
Volumen tum oral X Curvas de crecim iento experim ental p o r día
Los volúmenes de tumores de cada grupo a lo largo de los días de tratamiento se representaron gráficamente. Las curvas de crecimiento se cortaron para cada grupo en el momento en que el primer animal alcanzó el punto final experimental del tamaño del tumor (800 mm3), o en el último día del estudio. Cualquier animal que haya sido retirado del estudio antes del corte de la curva de crecimiento del grupo, se retiró por completo del estudio.
E xclusiones de los anim ales
Cualquier animal con tumores ulcerantes, que requiera la eutanasia del animal, con un volumen tumoral de 700 mm3 o más pequeños fueron retirados del estudio y no contribuyeron al análisis de los datos (a excepción de los Días hasta la recurrencia si el volumen final del tumor fue > 2,0 veces mayor que en el día del tratamiento).
Ejemplo 5: Hallazgo del intervalo de dosis de eficacia de conjugados anticuerpo-fármaco en el modelo tumoral NCI-N87 utilizando ratones NOD SCID gamma
Los artículos de prueba se administraron por vía intravenosa, solo un tratamiento. "T" se refiere a Trastuzumab. La dosificación fue la indicada en la figura 15. Vehículo: Citrato de sodio 20 mM, trehalosa al 6,3 %, Tween-20 al 0,02 %, pH 5, 4 °C.
D escripción general del procedim iento
Setenta y seis (76) ratones hembra NOD/SCID Gamma (NSG), adquiridos en The Jackson Laboratory (JAX® Mice) con 7-8 semanas de edad, se les inoculó subcutáneamente en la parte posterior baja 5x106 células tumorales NCI-N87 en matrigel en el día 0 del experimento. Los tumores se midieron cada lunes, miércoles y viernes. Una vez que los tumores alcanzan los 150-200 mm3 en tamaño (día experimental 27), los animales fueron asignados a uno de los 10 grupos de tratamiento al compensar el tamaño promedio del tumor en todos los grupos. Los animales se trataron con su compuesto respectivo como se indica, y las mediciones del tumor continuaron cada lunes, miércoles y viernes. Los datos muestran los resultados en animales hasta el día 50 del experimento o hasta que los tumores alcanzaron los 800 mm3 en tamaño.
Preparación ce lu lar-cu ltivo de te jidos
Células NCI-N87
Las células del carcinoma gástrico humano NCI-N87 se derivaron de una metástasis hepática de un carcinoma bien diferenciado del estómago, tomado antes de la terapia citotóxica. El tumor se pasó como un xenoinjerto en ratones atímicos desnudos durante tres pases antes de que se estableciera la estirpe celular. Las células NCI-N87 se obtuvieron ante la MTA de la ATCC (Cat. n.° CRL-5822) en 2013 y se ensayaron como negativo en RADIL para Mycoplasma y patógenos de ratón. (Certificado RADIL n.°: 10556-2013)
Las células se iniciaron a partir de un vial congelado de material de laboratorio que se congeló del vial original de ATCC y se mantuvo en tanques de nitrógeno líquido de laboratorio. Los cultivos celulares con los pasos n.° 3 a n.° 10 y una confluencia de 80-90 % se recolectaron para estudios in vivo. Las células NCI-N87 se cultivaron en medio RPMI 1640 con L-glutamina 1,0 mM y FBS al 10 % a 37 °C en un ambiente con 5 % de CO2. Las células se subcultivaron una o dos veces por semana con la relación de división 1:3 o 1:4 y se expandieron. El medio fue renovado una vez por semana. Las células se congelaron con DMSO al 5 %.
Preparación ce lu lar - recolección para la im plantación
Las células se enjuagaron brevemente una vez con solución salina equilibrada de Hanks sin Ca, Mg. Se agregó una solución recién preparada de tripsina/EDTA (0,25 % de tripsina con EDTA 4Na), y el matraz se colocó horizontalmente para asegurar que las células se cubrieran con tripsina/EDTA, y luego se aspiró la tripsina/EDTA adicional. Las células se incubaron a 37 °C durante unos minutos. Las células se observaron bajo un microscopio invertido hasta que la capa celular se dispersa, luego se agrega medio recién preparado. Acto seguido, se recogieron 50 pl de suspensión celular y se mezclaron con azul de tripano (1:1) y las células se contaron y se evaluó su viabilidad en un hemocitómetro. La viabilidad debe ser >90 %. Las células se centrifugaron a 125 RCF (1000 rpm) durante 7 minutos y el sobrenadante se aspiró. Las células se resuspendieron en medio de crecimiento frío a 2 veces la concentración final deseada (100 x 106/ml). La suspensión se mezcló (en hielo) con matrigel (1:1). Las suspensiones celulares resultantes (50x106 células/ml) se usaron para suministrar 5x106 células en un volumen de inyección de 100 pl por animal. Todo el equipo que entró en contacto con matrigel (agujas, jeringas, puntas de pipeta) se enfrió antes de la inyección.
Im plantación de célula tum oral - subcutánea (NCI-N87)
Antes de la inoculación, se afeitó un área de aproximadamente 2x2 cm en la región lumbar de cada ratón y se limpió con alcohol. En el día 0, 5,0 x 106 células tumorales se implantaron por vía subcutánea en la parte posterior de los ratones en un volumen de 100 pl usando una aguja de calibre 27/28 bajo anestesia con isoflurano.
A lojam iento para anim ales
Los animales se alojaron en jaulas ventiladas, de 2 a 5 animales por jaula, en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales recibieron comida y agua estériles ad libitum y el alojamiento y uso de animales se realizó según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Los animales se manipularon de forma aséptica y las jaulas se cambiaron una vez cada 10-14 días.
R ecopilación de datos (tam año del tum or)
Los ratones fueron monitoreados cada lunes, miércoles y viernes para el desarrollo del tumor. Las dimensiones de los tumores establecidos se midieron con calibradores. Los volúmenes tumorales se calcularon según la ecuación L x W2^ con la longitud (mm) que es el eje más largo del tumor. Los animales también se pesaron en el momento de la medición del tumor. Se permitió que los tumores crecieran hasta un máximo de 800 mm3.
Com ité Ins titu c io na l de Cuidado de Anim ales.
La metodología utilizada fue revisada y aprobada por el Comité de Cuidado de Animales (ACC) de la Universidad de British Columbia antes de realizar los estudios para garantizar que los estudios se planificaron según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Durante el estudio, el cuidado, alojamiento y uso de animales se realizó según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales.
M étodos de análisis
Volumen tum oral X Curvas de crecim iento experim ental p o r día
Los volúmenes de tumores de cada grupo a lo largo de los días de tratamiento se representaron gráficamente. Las curvas de crecimiento se cortaron para cada grupo en el momento en que el primer animal alcanzó el punto final experimental del tamaño del tumor (800 mm3), o en el último día del estudio. Cualquier animal que haya sido retirado del estudio antes del corte de la curva de crecimiento del grupo, se retiró por completo del estudio.
Exclusiones de los animales
Cualquier animal con tumores ulcerantes, que requiera la eutanasia del animal, con un volumen tumoral de 700 mm3 o más pequeños fueron retirados del estudio y no contribuyeron al análisis de los datos (a excepción de los Días hasta la recurrencia si el volumen final del tumor fue > 2,0 veces mayor que en el día del tratamiento).
Ejemplo 6: Comparación de la eficacia de conjugados anticuerpo-fármaco en el modelo tumoral NCI-N87 utilizando ratones NOD SCID gamma
Los artículos de prueba se administraron por vía intravenosa, con una administración. Las dosificaciones fueron como se indicó en la figura 16. "T" se refiere a Trastuzumab. Vehículo: Citrato de sodio 20 mM, trehalosa al 6,3 %, Tween-20 al 0,02 %, pH 5, 4 °C.
D escripción general del procedim iento
Veinticuatro (24) ratones NOD/SCID Gamma hembra (NSG), adquiridos en The Jackson Laboratory (JAX® Mice) a las 7-8 semanas de edad, se les inoculó por vía subcutánea en la parte posterior baja 5x106 células tumorales NCI-N87 en matrigel en el día 0 del experimento. Los tumores se midieron cada lunes, miércoles y viernes. Una vez que los tumores alcanzan los 150-200 mm3 en tamaño (día experimental 27), los animales fueron asignados a uno de los 3 grupos de tratamiento al compensar el tamaño promedio del tumor en todos los grupos. Los animales se trataron con su compuesto respectivo como se indica, y las mediciones del tumor continuaron cada lunes, miércoles y viernes. Los datos muestran los resultados en animales hasta el día 88 del experimento o hasta que los tumores alcanzaron los 800 mm3 en tamaño.
Preparación ce lu lar-cu ltivo de te jidos
Células NCI-N87
Las células del carcinoma gástrico humano NCI-N87 se derivaron de una metástasis hepática de un carcinoma bien diferenciado del estómago, tomado antes de la terapia citotóxica. El tumor se pasó como un xenoinjerto en ratones atímicos desnudos durante tres pases antes de que se estableciera la estirpe celular. Las células NCI-N87 se obtuvieron ante la MTA de la ATCC (Cat. n.° CRL-5822) en 2013 y se ensayaron como negativo en RADIL para Mycoplasma y patógenos de ratón. (Certificado RADIL n.°: 10556-2013)
Las células se iniciaron a partir de un vial congelado de material de laboratorio que se congeló del vial original de ATCC y se mantuvo en tanques de nitrógeno líquido de laboratorio. Los cultivos celulares con los pasos n.° 3 a n.° 10 y una confluencia de 80-90 % se recolectaron para estudios in vivo. Las células NCI-N87 se cultivaron en medio RPMI 1640 con L-glutamina 1,0 mM y FBS al 10 % a 37 °C en un ambiente con 5 % de CO2. Las células se subcultivaron una o dos veces por semana con la relación de división 1:3 o 1:4 y se expandieron. El medio fue renovado una vez por semana. Las células se congelaron con DMSO al 5 %.
Preparación ce lu lar - recolección para la im plantación
Las células se enjuagaron brevemente una vez con solución salina equilibrada de Hanks sin Ca, Mg. Se agregó una solución recién preparada de tripsina/EDTA (0,25 % de tripsina con EDTA 4Na), y el matraz se colocó horizontalmente para asegurar que las células se cubrieran con tripsina/EDTA, y luego se aspiró la tripsina/EDTA adicional. Las células se incubaron a 37 °C durante unos minutos. Las células se observaron bajo un microscopio invertido hasta que la capa celular se dispersa, luego se agrega medio recién preparado. Acto seguido, se recogieron 50 pl de suspensión celular y se mezclaron con azul de tripano (1:1) y las células se contaron y se evaluó su viabilidad en un hemocitómetro. La viabilidad debe ser >90 %. Las células se centrifugaron a 125 RCF (1000 rpm) durante 7 minutos y el sobrenadante se aspiró. Las células se resuspendieron en medio de crecimiento frío a 2 veces la concentración final deseada (100 x 106/ml). La suspensión se mezcló (en hielo) con matrigel (1:1). Las suspensiones celulares resultantes (50x106 células/ml) se usaron para suministrar 5x106 células en un volumen de inyección de 100 pl por animal. Todo el equipo que entró en contacto con matrigel (agujas, jeringas, puntas de pipeta) se enfrió antes de la inyección.
Im plantación de célula tum oral - subcutánea (NCI-N87)
Antes de la inoculación, se afeitó un área de aproximadamente 2x2 cm en la región lumbar de cada ratón y se limpió con alcohol. En el día 0, 5,0 x 106 células tumorales se implantaron por vía subcutánea en la parte posterior de los ratones en un volumen de 100 pl usando una aguja de calibre 27/28 bajo anestesia con isoflurano.
A lojam iento para anim ales
Los animales se alojaron en jaulas ventiladas, de 2 a 5 animales por jaula, en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales recibieron comida y agua estériles ad libitum y el alojamiento y uso de animales se realizó según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Los animales se manipularon de forma aséptica y las jaulas se cambiaron una vez cada 10-14 días.
R ecopilación de datos (tam año del tum or)
Los ratones fueron monitoreados cada lunes, miércoles y viernes para el desarrollo del tumor. Las dimensiones de los tumores establecidos se midieron con calibradores. Los volúmenes tumorales se calcularon según la ecuación L x W2/2 con la longitud (mm) que es el eje más largo del tumor. Los animales también se pesaron en el momento de la medición del tumor. Se permitió que los tumores crecieran hasta un máximo de 800 mm3.
Com ité Ins titu c io na l de Cuidado de Anim ales.
La metodología utilizada fue revisada y aprobada por el Comité de Cuidado de Animales (ACC) de la Universidad de British Columbia antes de realizar los estudios para garantizar que los estudios se planificaron según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Durante el estudio, el cuidado, alojamiento y uso de animales se realizó según las pautas del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales.
M étodos de análisis
Volumen tum oral X Curvas de crecim iento experim ental p o r día
Los volúmenes de tumores de cada grupo a lo largo de los días de tratamiento se representaron gráficamente. Las curvas de crecimiento se cortaron para cada grupo en el momento en que el primer animal alcanzó el punto final experimental del tamaño del tumor (800 mm3), o en el último día del estudio.
De lo que anterior se apreciará que, aunque se han descrito realizaciones específicas de la divulgación en esta solicitud con fines ilustrativos, pueden realizarse diversas modificaciones sin desviarse del alcance de la divulgación. Por consiguiente, la divulgación está limitada por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura I:o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:Ri y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-6; o R2 y R5 se fusionan y forman un anillo;R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; o R3 y R4 se unen para formar un anillo;R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en: alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5y R2 se fusionan y forman un anillo;R6 es H;R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en: H y R; yR9 es:donde,R es un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico lineal, ramificado o no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno, y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH,-SRio, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(Rio)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F,-CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(Ri0)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, o -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono;el anillo formado por la unión de R3 y R4 es un esqueleto cíclico no aromático de tres a siete miembros dentro de la definición de R;Y es un grupo alquilo lineal, saturado o insaturado, de uno a seis carbonos, opcionalmente sustituido con R; y, R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.22. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras:o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:Ri 4 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;Ris se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;Ri6 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo Ci-6;R17 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;R18 y R30 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y -SH, con la condición de que R18y R30 no pueden ser ambos H;R19, R20, R21 y R22 son independientemente H o alquilo C1-6, donde al menos uno de R19 y R20 es H; o R20 y R21 forman un doble enlace, R19 es H, y R22 es H o alquilo C1-6; yR23 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; oo un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:R26 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;R27 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;R16 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;R17 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; yR18 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y -SH.3. El compuesto según la reivindicación 2, donde R15 en (la) es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.4. El compuesto según la reivindicación 2, donde R15 en (la) se selecciona de entre el grupo que consiste en:o de entre grupo que consiste en:y donde cada R25 es, independientemente, seleccionado de entre el grupo que consiste en H, -OH, -R24, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24, -SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2, -NHCOR24, -NR24COR24, -R24NH2, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R24, -CHO, -COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 y -SO2R24, donde cada R24 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.5. El compuesto según la reivindicación 2, donde R27 en (Ib) se selecciona de entre el grupo que consiste en:6. El compuesto según la reivindicación 2, donde R15 en (la) y R27 en (Ib) son cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido.7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 6, donde: (a) R16, R17, y R18, son cada uno metilo, o (b) R16 es H, R17 es metilo, y R18 es metilo.8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde R14 en (Ia), y R26 en (Ib) son cada uno independientemente alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde R14 en (Ia), y R26 en (Ib) son cada uno independientemente aralquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido.10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente, opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR24, -O2CR24, -SH, -SR24, -SOCR24, -NH2, -N3, -NHR24, -N(R24)2, -NHCOR24, -NR24COR24, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R24, -CHO, -COR24, -CONH2, -CONHR24, -CON(R24)2, -COSH, -COSR24, -NO2, -SO3H, -SOR24 or -SO2R24, donde cada R24 es, independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.11. El compuesto según cada una de las reivindicaciones 1 a 10, donde cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido es, independientemente, seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, y piridinilo opcionalmente sustituido.12. El compuesto según la reivindicación 2, donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.13. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.14. Una composición que tiene la siguiente estructura (VI):(T)-(L)-(D)(VI)donde (T) es un resto diana, (L) es un enlazador opcional, y (D) es el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.15. Una composición que tiene la siguiente estructura:(T)-(L)-(PT)(VII)donde (T) es un resto diana, (L) es un enlazador opcional, y (PT) es una toxina peptídica disruptiva de microtúbulos, donde (T)-(L)-(PT) tiene una de las siguientes estructuras:donde:Ris se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;R16 and R17 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6;R18 y R30 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y -SH, con la condición de que R18 y R30 no pueden ser ambos H;R32 esdonde:R es un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico lineal, ramificado o no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno, y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH,-SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F,-CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH,-COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, o -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono;Y es un grupo alquilo lineal, saturado o insaturado, de uno a seis carbonos, opcionalmente sustituido con R; y, R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; odondeR es un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico lineal, ramificado o no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno, y de cero a cuatro átomos de azufre, y los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH,-SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10, -N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, -Br, -Cl, -F,-CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R™)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, o -SO2R10, donde R10 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado de uno a diez átomos de carbono.16. La composición según la reivindicación 14 o 15, donde (L) está presente y es un enlazador escindible o no escindible, opcionalmente donde (L) es un enlazador escindible que comprende un componente autoinmolativo. 17. La composición según la reivindicación 16, donde (L) comprende sulfosuccinimidil 6-[3'(2-piridilditio)-propionamido]hexanoato (sulfo-LC-SPDP), 4-[N-maleimidometil]ciclohexano-1-carboxilato de succinimidilo (SMCC), p-aminobencilcarbamoilo (PABC) o maleimidocaproil-valina-citrulina-PABC (MC-VC-PABC).18. La composición según la reivindicación 14, donde (T)-(L)-(D) tiene una de las siguientes estructuras:donde mAb es un anticuerpo monoclonal.19. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, donde (T) es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, opcionalmente un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo, un anticuerpo biespecífico o fragmento de anticuerpo, o un anticuerpo multiespecífico o fragmento de anticuerpo.20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, para su uso como un medicamento.22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, para su uso para tratar un cáncer, inhibir el crecimiento tumoral o aumentar la supervivencia en un mamífero que tiene cáncer.
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