JP5559439B2 - タンパク質薬剤接合体のための分枝リンカー - Google Patents
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Description
さらに、本発明は、種々の中間体を介する、前記タンパク質−薬剤−接合体を調製するためのプロセス;そのようなタンパク質薬剤接合体の薬学的使用、例として、望ましくない細胞の増殖を制御する方法;そのようなタンパク質薬剤接合体を含む薬学的組成物;およびタンパク質薬剤接合体の調製の中間体にも関する。
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDC N−(3−ジメチルアミノプルピル)−N’−エチルカルボジイミド
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
Cit シトルリン
NBS N−ブロモスクシンイミド
NHS 式(HOSu)の化合物、N−ヒドロキシスクシンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
−OTs トシレート
−OMs メシレート
−OTf トリフレート
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Red−Al 水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム
TCEP トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TosまたはTs トシルまたはp−トルエンスルホニル
TsCl トシルクロリドまたはp−トルエンスルホニルクロリド
ZまたはCbz ベンジルオキシカルボニル。
LIは、アミノ酸LI−AA、モノもしくはポリクローナル抗体LI−Ab、抗体フラグメントLI−AbFrag、タンパク質LI−ProtおよびペプチドLI−Pepからなる群より選択され;
DRは、薬学的に活性な薬剤であり;
LINは、連結基CG2を含み;
CG2は、o−ヒドロキシp−アミノベンジルアルコールに由来し、式(CG2−1)の連結基であり;
(****)は、DRを連結するために使用される連結部位を表し;
(******)は、直鎖ペプチドが連結される連結部位を表し、前記ペプチドは、2〜8個のアミノ酸残基を有し;
(4)は、CG2が由来するo−ヒドロキシp−アミノベンジルアルコールのp−アミノ基を表す。
LIは、式(I)の化合物の形態で、DRと共有結合で連結され;
CG1は、式(CG1−I)の連結基、式(CG1−II)の連結基、式(CG1−III)の連結基および式(CG1−IV)の連結基からなる群より選択される連結基であり;
CG1の式における(*)は、T1とCG1の間の結合を表し、
共有結合で連結されるLIは、式(I)の化合物においてリガンド残基LIResを形成し、これは、T1を介してCG1に共有結合で連結され;
LIは、本明細書で規定されるとおりであり、すべのてその好ましい態様でもあり、式(LIRes−T1−H)の化合物であり;
LIは、SH、OHまたはNH2からなる群より選択される官能基を有し、これは、式(I)においてT1を形成し、T1は、結合(*)を介してCG1に結合し;
T1は、−S−、−O−または−NH−であり;
n1は、0または1であり;
SGは、式(SG−II)のスペーサー基および式(SG−III)のスペーサー基からなる群より選択されるスペーサー基であり;
m10、m11およびm12は、同一であるかまたは異なり、互いに独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
ただし、m2およびm10は、同時に0ではなく;
ただし、m1、m11およびm12は、同時に0ではなく;
SGPEGは、式(SGPEG−I)の連結基であり;
n2は、0または1であり;
T4は、−O−であり;
CG3は、式(CG3−I)の連結基および式(CG3−II)の連結基からなる群より選択され;
n1が1である場合、CG1の式およびSGの式における(**)は、CG1とSGの間の結合を表し、SGの式およびCG2の式における(***)は、SGとCG2の間の結合を表し;CG1が式(CG1−I)の連結基である場合、SGにおいて(**)を伴って表される窒素原子は、環内窒素原子を形成し、これにより前記窒素原子の水素原子を環内結合に置き換え;
n1が0である場合、CG1の式における(**)およびCG2の式における(***)は、CG1とCG2の間の結合を表し;
ただし、n1が0である場合、CG1は、式(CG1−I)の連結基ではなく;
n2が1である場合、CG2の式およびCG3の式における(****)は、CG2およびCG3がT4に結合する結合を表し;CG3の式における(*****)は、CG3とT2の間の結合を表し;
n2が0である場合、CG2の式における(****)は、CG2とT2の間の結合を表し;
CG2の式における(******)は、CG2とAAn4の間の結合を表し;
共有結合で連結されるDRは、式(I)の化合物において薬剤残基DRResを形成し、これは、T2を介してCG2に共有結合で連結され;
DRは、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのその好ましい態様でもあり、式(DRRes−T2−H)の化合物であり;
DRは、−N(R4)H、−OHまたは−SHからなる群より選択される官能基を有し、これは、式(I)においてT2を形成し;
T2は、−N(R4)−、−O−または−S−であり;
R4は、HまたはC1-4アルキルであり;
n3は、2、3、4、5、6、7または8であり;
n4は、1〜n3の整数であり;
AAn4は、アミノ酸残基であり、ここでn4は、前記アミノ酸残基のインデックスであり、(AAn4)n3は、n3個のアミノ酸残基AAn4を備えた直鎖ペプチドであり、ここでn4は、CG2から始まるペプチドにおけるアミノ酸残基AAn4の位置を表し、当該ペプチドにおいて個々のアミノ酸残基は、ペプチド結合を介して互いに連結され、ここでAA1は、当該鎖において最初のアミノ酸残基であり、結合(******)を介してCG2に連結され、ここで結合(******)は、AA1のカルボン酸基とCG2の(4)で表されるアミノ基とのアミド結合であり、AAn3は、当該鎖において最後のアミノ酸残基であり、個々のAAn4は、互いに独立に同一であるかまたは異なり;
(3)は、AAn3のN−末端アミノ基を表し;
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1-4アルキル、C(O)−(CH2−O−)m5−(GRPEG)m4−R3およびPGNからなる群より選択され;
R3は、C1-4アルキルであり;
m4は、0または1であり;
m5は、0または1であり;
PGNは、保護基であり;
GRPEGは、式(GRPEG−I)の連結基であり;
LI、DRおよびCG2は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのそれらの好ましい態様でもある。
LIResは、モノまたはポリクローナル抗体残基LIRes−Ab、抗体フラグメント残基LIRes−AbFrag、タンパク質残基LIRes−Protおよびペプチド残基LIRes−Pepからなる群より選択される。
LIResが、LIResのLys、Tyr、SerもしくはThr残基の側鎖を介して連結される場合、T1は、前記Lys、Tyr、SerもしくはThr残基の側鎖の窒素もしくは酸素原子により形成され、結合(*)を通してCG1と連結され、好ましくは、CG1は、式(CG1−II)の連結基である。
LIRes−ABおよびLIRes−ABFragは、好ましくは、疾患の治療で、好ましくは、癌の治療で使用される抗体および抗体フラグメントに由来する。
好ましくは、CG1が、式(CG1−II)の連結基である場合、m32は2である。
好ましくは、m1およびm2は、0または1である。
好ましくは、m10、m11およびm12は、同一であるかまたは異なり、互いに独立に0、1、2、3、4、5または6である。
好ましくは、m20は、1、2、3または4である。
m10は6であり、m2は0であるか;または
m2は1であり、m10は0であり、m20は1であるか;または
m1は1であり、m11は1であり、m12は1であり、m20は3であるか;または
m1は0であり、m11は3であり、m12は0である。
さらにとりわけ、
n3は2であり、AA1は、シトルリンであり、AA2は、バリンもしくはアラニンであるか;または
n3は3であり、AA1は、シトルリンであり、AA2は、バリンであり、AA3は、グリシンである。
好ましくは、R3は、メチルである。
好ましくは、R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、C(O)−(CH2−O−)m5−(GRPEG)m4−CH3およびPGNからなる群より選択される。
好ましくは、PGNは、ペプチドのN−末端を保護するためにかまたはペプチド合成において構成ブロックとして使用されるアルファアミノ酸のアルファアミノ基を保護するためにペプチド化学において通常使用される保護基である。
より好ましくは、PGNは、Boc、FmocおよびZからなる群より選択される。
R1は、アセチルであり、R2は、水素であるか;または
R1およびR2は、メチルであるか;または
R1は、C(O)−(CH2−O−)m5−(GRPEG)m4−CH3であり、ここで、m5は0であり、m4は1であり、m21は3であり、R2は、水素であるか;または
R1は、C(O)−(CH2−O−)m5−(GRPEG)m4−CH3であり、ここで、m5は1であり、m4は1であり、m21は2であり、R2は、水素である。
工程(MI)は、反応(MI)を含み、ここで、式(II)の化合物を式(LIRes−T1−H)の化合物と反応させ;
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、m30およびm32は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのそれらの好ましい態様でもあり;
CG2は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのその好ましい態様でもある。
n2が1であり、CG3が式(CG3−I)の連結基である場合、方法(MII)は、工程(MIIa)および工程(MIIb)を含み;
n2が1であり、CG3が式(CG3−II)の連結基である場合、方法(MII)は、工程(MIIa)、工程(MIIc)、工程(MIId)および工程(MIIe)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−IV)の連結基である場合、方法(MII)は、1つの工程、工程(MII0−IV)を含むか、または2つの工程、工程(MII0−I−IVa)および工程(MII0−I−IVb)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−III)の連結基である場合、方法(MII)は、工程(MII0−III)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−II)の連結基である場合、方法(MII)は、2つの工程、工程(MII0−IIa)および工程(MII0−IIb)を含むか、または1つの工程、工程(MII0−IIc)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−I)の連結基である場合、方法(MII)は、1つの工程、工程(MII0−I)を含むか、または2つの工程、工程(MII0−I−IVa)および工程(MII0−I−IVb)を含み;
工程(MIIa)は、反応(MIIa)を含み、ここで、式(III)の化合物を式(II−I)の化合物と反応させ;
式(II−I)の化合物は、式(II−1)の化合物、1,1’−カルボニルジイミダゾール、4−ニトロフェニルクロロホルメート、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよびこれらの混合物からなる群より選択され;
工程(MIIc)は、反応(MIIc)を含み、ここで、反応(MIIa)からの反応生成物を式(CG3M−II)の化合物と反応させて、式(IIc)の化合物を提供し;
工程(MIId)は、反応(MIId)を含み、ここで、反応(MIIc)で調製された式(IIc)の化合物を式(II−I)の化合物と反応させ;
工程(MIIe)は、反応(MIIe)を含み、ここで、反応(MIId)からの反応生成物を式(DRRes−T2−H)の化合物と反応させ;
工程(MII0−I−IVa)は、反応(MII0−I−IVa)を含み、ここで、式(III)の化合物を化合物(II0−I−IVa)と反応させて、式(III0−I−IVa)の化合物を提供し;
化合物(II0−I−IVa)は、p−トルエンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物、並びにこれらの混合物からなる群より選択され;
X2は、−OTs、−OMsおよび−OTfからなる群より選択され;
工程(MII0−I−IVb)は、反応(MII0−I−IVb)を含み、ここで、反応(MII0−I−IVa)で調製された式(III0−I−IVa)の化合物を式(DRRes−T2−H)の化合物を反応させ;
式(III)の化合物は、
CG1Mが式(CG1M−IV)の連結基である場合には、工程(MIII−IV)で調製され;または
CG1Mが式(CG1M−III)の連結基である場合には、工程(MIII−III)で調製され;または
CG1Mが式(CG1M−II)の連結基である場合には、2つの工程、工程(MIII−IIa)および工程(MIII−IIb)、もしくは1つの工程、工程(MIII−IIc)で調製され;または
CG1Mが式(CG1M−I)の連結基である場合には、工程(MIII−I)で調製され;
工程(MIII−IV)は、式(IV)の化合物
と、式(CG1MR−IV)の化合物
R20は、式(R20−1)の残基である
工程(MIII−III)は、式(IV)の化合物と式(CG1MR−III)の化合物との反応(MIII−III)を含み;
工程(MIII−IIa)は、式(IV)の化合物と式(CG1MR−IIa)の化合物との反応(MIII−IIa)を含んで、式(IV−IIa)の化合物を提供し;
工程(MIII−IIb)は、工程(MIII−IIa)で調製された式(IV−IIa)の化合物と式(HOSu)の化合物との反応(MIII−IIb)を含み;
工程(MIII−I)は、式(IV)の化合物と式(MA)の化合物との反応(MIII−I)を含み;
工程(MIV)は、反応(MIV)を含み、反応(MIV)は、化合物(IV)を用いた式(V)の化合物の還元であり;
SG、n1、AA、n4、n3、(3)、R1およびR2は、上記と同じ規定に従い、すべてのそれらの好ましい態様でもあり;
式(V)の化合物は、工程(MVb)で調製され;
工程(MVb)は、反応(MVb)を含み、ここで、R30は、式(Va)の化合物からHClを用いて切り離され;
工程(MII0−IV)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−IV)の化合物との反応(MII0−IV)を含み;
工程(MII0−III)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−III)の化合物との反応(MII0−III)を含み;
工程(MII0−IIa)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−IIa)の化合物との反応(MII0−IIa)を含んで、式(III0−IIa)の化合物を提供し;
工程(MII0−IIb)は、工程(MII0−IIa)で調製された式(III0−IIa)の化合物と式(HOSu)の化合物との反応(MII0−IIb)を含み;
工程(MII0−IIc)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−IIc)の化合物との反応(MII0−IIc)を含み;
工程(MII0−I)は、式(III0)の化合物と式(MA)の化合物との反応(MII0−I)を含み;
式(III0)の化合物は、工程(MIII0)で調製され、
工程(MIII0)は、反応(MIII0)を含み、ここで、R30は、式(IV0)の化合物からHClを用いて切り離され;
式(IV0)の化合物は、工程(MIV0a)および工程(MIV0b)で調製され、
工程(MIV0a)は、反応(MIV0a)を含み、ここで、式(V0)の化合物を化合物(RIV0a)と反応させて、式(IV0a)の化合物を提供し;
化合物(RIV0a)は、p−トルエンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物、SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、HCl、HBr、HIおよびこれらの混合物からなる群より選択され;
X3は、−OTs、−OMs、−OTf、−Cl、−Brおよび−Iからなる群より選択され;
工程(MIV0b)は、反応(MIV0b)を含み、ここで、反応(MIV0)で調製された式(IV0a)の化合物を式(DRRes−T2−H)の化合物と反応させ;
式(V0)の化合物は、工程(MV0)で調製され、
工程(MV0)は、反応(MV0)を含み、反応(MV0)は、化合物(IV)を用いた式(Va)の化合物の還元であり;
CG1MおよびX1は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのその好ましい態様でもあり;
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、式(DRRes−T2−H)の化合物、m30、m32、R5およびR6は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのその好ましい態様でもあり;
CG2は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのその好ましい態様でもある。
より好ましくは、CG1Mは、式(CG1M−IV)の連結基であり、m30は2である。
方法(MVa)は、工程(MVa)を含み;
工程(MVa)は、反応(MVa)を含み、ここで、式(VI)の化合物を式(SGM)の化合物と反応させ;
R30は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのその好ましい態様でもあり;
SG、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのそれらの好ましい態様でもある。
方法(MVI)は、工程(MVIa)を含み、任意に、工程(MVIb)を含んでもよく;
工程(MVIa)において、n3個のAAn4は、ペプチドカップリング反応により式(VII−1)の化合物に、その後、先行するペプチドカップリング反応の各生成物に、連続的に連結され;
NTermProtは、C1-4ヨウ化アルキル、C1-4臭化アルキル、Cl−C(O)−(GRPEG)m4−R3、R3−C(O)−O−C(O)−R3およびPGNPrecからなる群より選択され;
PGNPrecは、式(VI)において(3)を付して表されるAAn3のN−末端アミノ基にPGNの導入を提供する試薬であり;
GRPEG、m4、R3およびPGNは、上記と同じ規定に従い、すべてのそれらの好ましい態様でもあり;
n4、n3、AAn4および(3)は、本明細書で規定されるとおりであり、すべてのそれらの好ましい態様でもある。
好ましくは、式(CG1MR−IV−OH)の化合物は、式(MA)の化合物を式(AC)の化合物と反応させることによって調製され;
上記で規定した反応について別段の記載がなければ、いずれも、
圧力に関しては、上記で規定した反応はいずれも、真空下で、大気圧で、または圧力下でさえ行うことができ、圧力は、例えば、最高10バールであり得、好ましくは、これらの反応は、大気圧下で行われ;
温度に関しては、好ましくは、上記で規定した反応の反応温度はいずれも、−20〜100℃、より好ましくは、0〜75℃、さらにより好ましくは、10〜50℃であり;
反応時間に関しては、上記で規定した反応の反応時間はいずれも、1分〜168時間、より好ましくは、0.5時間〜24時間、さらにより好ましくは、1時間〜12時間である。
ドキソルビシンは、式(DOXO)の化合物であり、これは、式(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)および(26)それぞれにおいて、および式(DOXO)において、(d1)を付して表されるアミノ基を介して連結され;
カンプトセシンは、式(CAMPTO)の化合物であり、これは、式(20−CAMPTO)、(21−CAMPTO)、(22−CAMPTO)および(23−CAMPTO)それぞれにおいて、および式(CAMPTO)において、(c1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結され;
taxo−t1−1は、式(TAXO)の化合物であり、これは、式(21−TAXO−t1−1)において、式(TAXO−t1−1)において、および式(TAXO)において、(t1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結される。
カンプトセシンは、式(CAMPTO)の化合物であり、これは、式(300)それぞれにおいて、および式(CAMPTO)において、(c1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結される。
カンプトセシンは、式(CAMPTO)の化合物であり、これは、式(400)それぞれにおいて、および式(CAMPTO)において、(c1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結される。
DCM ジクロロメタン
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EEDQ 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
EtOAc 酢酸エチル
HIC 疎水性相互作用クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
NAP−25カラム GE HealthcareのNAP−25カラムは、Sephadex(商標)G−25、DNAグレードがあらかじめパックされた使い捨てのカラムであり、運転には重力のみを必要とする
NMR 核磁気共鳴
PE 石油エーテル
Rf TLCにおける保持係数
RP−HPLC 逆相HPLC
RT 室温
SAFC Sigma Aldrich Fine Chemicals
SEC−HPLC 分子ふるいクロマトグラフィーHPLC
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウム(tetramethylaminium)テトラフルオロボラート
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー。
式(DOXO)の化合物 ドキソルビシン、Beijing Zhongshuo Pharmaceutical Technology Development Co.Ltd.から塩酸塩として市販されている
ダウノルビシン Aldrichから塩酸塩として市販されている
PBS 実験で使用するPBSは、組成KH2PO4:144mg/L、NaCl:9000mg/LおよびNa2HPO4:795mg/Lを有した。
p−アミノサリチル酸(15.0g)およびMeOH(113.0ml)の0℃の混合物に、濃H2SO4(30.0ml)を滴加した。結果として生じた混合物を、還流するために加熱し、2時間撹拌して、均一な溶液を形成した。次いで、反応混合物を、RTまで冷却した。水(360ml)、続いて、固体のNaHCO3を添加して、pH7とした。結果として生じた混合物をろ過し、湿潤固形物を、水を用いて(各80mLを用いて3回)洗浄し、真空下、55℃で乾燥して、14.7gの式(VII−1)の化合物を固体として得た(89%の収率)。
ESI-MS: 168.0 (M+H)+
水(300ml)およびTHF(150ml)中のH−Cit−OH(40.0g、1.0当量)およびNa2CO3(50.0g、2.0当量)の混合物に、THF(100ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(60.0g、1.2当量)の溶液を、1時間以内に滴加した。結果として生じた混合物を、RTで一晩撹拌した。その後、懸濁液を、PEを用いて(各150mlを用いて2回)洗浄し、次いで、混合物を、真空下で濃縮して、約300mlを得た。混合物を、4.0M水性KHSO4を用いてpH2まで酸性化し、次いで、EtOAcを用いて(各150mlを用いて5回)抽出した。有機相を、組み合わせ、飽和鹹水(100ml)を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を乾燥状態まで蒸発させて、52.0gのBoc−Cit−OHを白色固体として得た(83%の収率)。
ESI-MS: 275.8 (M+H)+, 550.8 (2M+H)+
例2に従って調製されたBoc−Cit−OH(53.0g、1.0当量)およびEEDQ(72.0g、1.5当量)を、THF(400ml)に添加した。次いで、この混合物に、例1に従って調製された式(VII−1)の化合物(49.0g、1.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで14時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(500ml)を用いて希釈し、EtOAcを用いて(各250mlを用いて3回)抽出した。有機相を、組み合わせ、クエン酸の1.0M水溶液(各150mlを用いて2回)および飽和鹹水(150ml)を用いて洗浄した。その後、有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、次いで、乾燥状態まで濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液PE:EtOAc=4:1〜2:1〜1:1(v/v)〜純粋なEtOAc)により精製し、単離して、62.5gの式(6−4)の化合物を黄色固体として得た(76%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20℃) δ 1.40 (9H, s), 1.57〜1.83 (4H, m), 3.08〜3.16 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.43 (1H, s), 5.26 (2H, s), 5.85 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.74 (1H, s), 10.82(1H, brs).
ESI-MS: 325.2 (M-tBuOCO+2H)+
例3に従って調製された式(6−4)の化合物(62.0g、1当量)を、1,4−ジオキサン中の15%(w/w)HCl溶液(100ml)中に懸濁させ、結果として生じた混合物を、RTで1時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、51.6gの式(6−3)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(98%の収率)。
例4に従って調製されたHCl塩としての式(6−3)の化合物(75.6g、1.0当量)、Boc−L−Val(43.0g、1.0当量)およびTBTU(135.5g、2.0当量)を、DMF(250ml)中に溶解させた。次いで、DIPEA(71.2g、2.6当量)を添加した。結果として生じた溶液を、RTで17時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(750ml)を用いて希釈し、EtOAcを用いて(各200mlを用いて5回)抽出し、有機相を、組み合わせ、1.0M NaHCO3水溶液を用いて(各300mlを用いて3回)、次いで、飽和鹹水(150ml)を用いて洗浄した。有機相を、収集し、乾燥状態まで濃縮し、次いで、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=20:1〜10:1〜7:1(v/v))により精製し、単離して、62.0gの式(6−2)の化合物を固体として得た(57%の収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃) δ 0.84 (6H, dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 1.42〜1.51 (2H, m), 1.55〜1.73 (2H, m), 1.93〜1.98 (1H, m), 2.90〜3.08 (2H, m), 3.82〜3.84 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.39〜4.45 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.01 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.2 Hz),10.34 (1H, s), 10.62 (1H, brs).
ESI-MS: 524.3 (M+H)+, 424.3 (M-tBuOCO+2H)+
例5に従って調製された式(6−2)の化合物(62.0g、1当量)を、1,4−ジオキサン中の15%(w/w)HCl溶液(200ml)中に懸濁させ、結果として生じた混合物を、RTで1時間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空下で濃縮して、52.4gの式(6−1)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(97%の収率)。
例6に従って調製されたHCl塩としての式(6−1)の化合物(52.4g、1.0当量)、酢酸無水物(60.0g、5.0当量)、ピリジン(100.0g、11.0当量)およびメタノール(150ml)を、混合し、RTで7日間撹拌した。懸濁液をろ過し、結果として生じた湿潤固形物を、MeOHを用いて(各200mlを用いて4回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、32.9gの式(6)の化合物を白色固体として得た(62%の収率)。
ESI-MS: 466.3 (M+H)+, 931.3 (2M+H)+
DMF(30.0ml)中の式(MA)の化合物(5.5g、1.0当量)およびベータ−アラニン(5.0g、1.0当量)を、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却した。式(HOSu)の化合物(8.0g、1.3当量)およびDCC(24.0g、2.0当量)を添加した。次いで、反応混合物を、RTまで温め、RTで一晩撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、結果として生じた湿潤固形物を、DMF(40.0ml)を用いて洗浄し、有機相を、組み合わせ、次いで、水(120ml)を用いて希釈し、DCMを用いて(各50mlを用いて3回)抽出した。有機相を組み合わせ、水(50ml)を用いて、次いで、5%(w/w)NaHCO3水溶液(50ml)を用いて、次いで、飽和鹹水(50ml)を用いて洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、次いで、固体が沈殿し始めるまで濃縮した。次いで、PE(20ml)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を、RTで10分間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、湿潤固形物を、PE(20ml)を用いて洗浄し、次いで、真空下、40℃で一晩乾燥して、4.0gの式(CG1MR−IV−1)の化合物を白色固体として得た(27%の収率)。
ESI-MS: 267.2 (M+H)+, 289.4 (M+Na)+
式(HSGH−II−1)の化合物(10.0g、1.0当量)、MeOH(50ml)およびEt3N(10.7g、1.1当量)の混合物に、MeOH中のBoc2Oの溶液(50mlのMeOH中の22.8g、1.1当量のBoc2O)を滴加した。次いで、結果として生じた混合物を、RTで15時間撹拌し、次いで、真空下で乾燥して、20.0gの式(Boc−HSGH−II−1)の化合物をやや黄色の油として得た(定量的収率)。
例9に従って調製された式(Boc−HSGH−II−1)の化合物(6.17g、1当量)、ピリジン(2.86g、1.2当量)およびDCM(30ml)の0℃の混合物に、DMAP(0.366g、0.1当量)を添加した。トシルクロリド(6.31g、1.1当量)およびDCM(45ml)の混合物を滴加した。結果として生じた混合物を、RTで8日間撹拌した。次いで、結果として生じた混合物を、DCM(100ml)上に注ぎ、結果として生じた混合物を、水を用いて(100mlを用いて1回)洗浄し、次いで、有機相を無水Na2SO4上で乾燥した。さらに、結果として生じた溶液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1〜PE:EtOAc=1:1(v/v))により精製して、8.1gの式(SGM−II−1)の化合物を無色の油として得た(75%の収率)。
例7に従って調製された式(6)の化合物(3.00g、1当量)、例10に従って調製された式(SGM−II−1)の化合物(4.65g、2当量)、K2CO3(1.82g、2当量)および無水DMF(30ml)の混合物を、50℃まで加熱し、窒素雰囲気下で7日間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空下で乾燥状態まで濃縮した。残渣に、メタノール(30ml)を添加し、結果として生じた混合物を、10分間撹拌し、次いで、ろ過した。湿潤固形物を、メタノールを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。有機相を、組み合わせ、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=7:1(v/v))により精製して、3.40gの式(50−1)の化合物をやや黄色の固体として得た(81%の収率)。
ESI-MS: 653.4 (M+H)+, 675.5 (M+Na)+, 553.5 (M-tBuOCO+2H)+
例11に従って調製された式(50−1)の化合物(500mg)および1,4−ジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(10ml)の混合物を、RTで15時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、431mgの式(50)の化合物をやや黄色の固体であるHCl塩として得た(定量的収率)。
例12に従って調製されたHCl塩としての式(50)の化合物(1.10g、1.0当量)および無水THF(20ml)の−30℃の混合物に、ヘキサン中のDIBAL−Hの溶液(1M、11.9ml、6.0当量)を添加した。次いで、結果として生じた混合物を0℃まで加熱し、窒素雰囲気下で15時間撹拌した。次いで、メタノール(2.0mL)を添加した。次いで、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(10ml)を、混合物に添加し、混合物を、RTで30分間撹拌した。結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させて、白色の残渣を得、これを、メタノールを用いて(各10mlを用いて5回)洗浄した。組み合わせた有機相を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:Et3N=65:33:2(v/v))により精製して、0.65gの式(40)の化合物を白色固体として得た(72%の収率)。
ESI-MS: 525.6 (M+H)+
例13に従って調製された式(40)の化合物(500.2mg、1.0当量)、例8に従って調製された式(CG1MR−IV−1)の化合物(281.0mg、1.1当量)およびDMF(9.5ml)のRTの混合物に、DIPEA(140.3mg、1.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで17時間撹拌した。次いで、DMFを真空下で除去して、やや黄色の残渣を得た。次いで、残渣を、アセトン(10ml)と混合し、RTで18時間撹拌した。混合物をろ過し、湿潤固形物を、アセトンを用いて(各5mlを用いて2回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、515.0mgの式(30)の化合物をやや黄色の固体として得た(80%の収率)。
例14に従って調製された式(30)の化合物(400mg、1.0当量)、DIPEA(231.0mg、3.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(800mg)および乾燥DMF(8.0ml)の混合物を、5分間撹拌した。次いで、式(II−1)の化合物(361.2mg、2当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで3時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(342.8mg、1.0当量)を添加し、混合物を4時間撹拌した。次いで、MeCN(40.0ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各5mlを用いて2回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗赤色の残渣を得た。残渣を、MeCNを用いて(各10mlを用いて2回)洗浄し、次いで、残渣を、アセトンと水との(20:1(v/v)の)混合物中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=5:1(v/v)、Rf=0.15)。生成物を、シリカ−ゲルから、アセトンと水との(20:1(v/v)の)混合物により(各20mlを用いて6回)抽出し、組み合わせた抽出溶液を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物を、アセトニトリル(5.0ml)と混合し、混合物を、RTで5時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ塊をアセトニトリル(5.0ml)と混合し、混合物をRTで3時間撹拌した。次いで、混合物をろ過した。ろ塊を真空下、RTで乾燥して、48.0mgの式(20)の化合物を赤色固体として得た(7%の収率)。
ESI-MS: 1245.5 (M+H)+
式(HSGH−III−1)の化合物(110.16g、5当量)およびジオキサン(400ml)の0℃の混合物に、ジオキサン(200ml)中のBoc2O(22.10g、1当量)の混合物を滴加した。次いで、結果として生じた混合物を、RTまで加熱し、次いで、20時間撹拌した。次いで、溶媒を、真空下で除去した。結果として生じた残渣を、水(300ml)に添加し、結果として生じた混合物を、DCMを用いて(各300mlを用いて2回)抽出した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより(DCM:EtOAc=1:1(v/v)、次いで、DCM:MeOH:Et3N=89:9:2(v/v)を用いて)精製して、17.7gの式(Boc−HSGH−III−1)の化合物をやや黄色の油として得た(55%の収率)。
例18に従って調製された式(Boc−HSGH−III−1)の化合物(5.00g、1.0当量)、K2CO3(4.30g、2.0当量)およびDCM(40ml)の0℃の混合物に、DCM(20ml)中の式(HSGHReac−1)の化合物(2.17g、1.2当量)の混合物を、1時間以内に滴加した。結果として生じた混合物を、RTまで温め、20時間撹拌した。次いで、固体をろ過し、固形物を、DCMを用いて(各5mlを用いて2回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、乾燥状態まで蒸発させた。次いで、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液EtOAc:PE=3:1)により精製して、5.6gの式(SGM−III−1)の化合物をやや黄色の油として得た(90%の収率)。
例7に従って調製された式(6)の化合物(5.80g、1.0当量)、K2CO3(5.18g、2.0当量)、例17に従って調製された式(SGM−III−1)の化合物(9.95g、2.0当量)およびDMF(45ml)を混合した。次いで、結果として生じた混合物を、50℃まで加熱し、窒素雰囲気下で7日間撹拌した。結果として生じた反応混合物を、真空下で乾燥状態まで蒸発させた。メタノール(40ml)を、残渣に添加し、結果として生じた混合物を、10分間撹拌し、次いで、ろ過した。湿潤固形物を、メタノールを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。有機ろ液を、収集し、組み合わせ、次いで、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=7:1(v/v))により精製して、7.20gの式(51−1)の化合物をやや黄色の固体として得た(70%の収率)。
ESI-MS: 726.6 (M-tBuOCO+2H)+, 826.3 (M+H)+, 848.5 (M+Na)+
例18に従って調製された式(51−1)の化合物(1.00g)および1,4−ジオキサン中の15%(v/v)HCl溶液(10ml)を混合した。混合物を、RTで3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、0.99gの式(51)の化合物をやや黄色の固体であるHCl塩として得た(定量的収率)。
例19に従って調製されたHCl塩としての式(51)の化合物(6.08g、1当量)、水(100ml)、CaCl2(1.86g、2.0当量)、およびNaBH4(1.27g、4.0当量)の混合物を、RTで撹拌した。さらなるNaBH4を、分割して添加した(計15時間の撹拌の後に、1.27g、4.0当量;計20時間の撹拌の後に、1.27g、4.0当量;計24時間の撹拌の後に、1.27g、4.0当量)。計36時間の撹拌の後に、MeOH(30ml)を、混合物に添加した。次いで、反応混合物をろ過し、湿潤固形物を、MeOHを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。液相を、収集し、組み合わせ、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH:Et3N=65:33:2(v/v))により精製して、2.70gの式(41)の化合物をやや黄色の固体として得た(48%の収率)。
ESI-MS: 698.7 (M+H)+
例20に従って調製された式(41)の化合物(2.78g、1.0当量)、例8に従って調製された式(CG1MR−IV−1)の化合物(1.18g、1.1当量)およびDMF(30ml)を、RTで混合した。次いで、DIPEA(0.58g、1.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで16時間撹拌した。次いで、DMFを真空下で除去して、やや黄色の残渣を得た。次いで、残渣をアセトン(30ml)と混合し、混合物をRTで5時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、湿潤固形物を、アセトンを用いて(各15mlを用いて2回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、2.55gの式(31)の化合物をやや黄色の固体として得た(75%の収率)。
ESI-MS: 831.6 (M-OH)+,849.4 (M+H)+
例21に従って調製された式(31)の化合物(500.4mg、1.0当量)、DIPEA(305.7mg、4.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(500.5mg)および乾燥DMF(10.0ml)の混合物を、5分間撹拌した。次いで、式(II−1)の化合物(271.1mg、1.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで5時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(342.8mg、1.0当量)を添加し、結果として生じた混合物を3.5時間撹拌した。次いで、MeCN(50.0ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗赤色の残渣を得た。残渣を、DCMとMeOHとの(7:1(v/v)の)混合物中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=7:1(v/v)、Rf=0.15)。生成物を、シリカゲルから、アセトンと水との(20:1(v/v)の)混合物により(各50mlを用いて5回)抽出し、組み合わせた抽出物を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物をアセトニトリル(30ml)と混合し、混合物を、RTで18時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物をアセトニトリル(10ml)と混合し、混合物をRTで3時間撹拌した。次いで、混合物をろ過した。固形物を、真空下、RTで乾燥して、100.3mgの式(21)の化合物を赤色固体として得た(12%の収率)。
ESI-MS: 1417.8 (M+H)+
式(HSGH−III−2)の化合物(84.9g、5.0当量)およびCHCl3(500ml)の混合物に、CHCl3(200ml)中のBoc2O(50.0g、1.0当量)の混合物を、室温で滴下して2時間以内に添加した。結果として生じた溶液を、RTで16時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をろ過し、湿潤固形物を、DCM(50ml)を用いて洗浄した。ろ液を、組み合わせ、乾燥状態まで蒸発させて、無色の油を得た。次いで、油を、DCM(200ml)中に溶解させ、水(300ml)を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。次いで、結果として生じた有機相を乾燥状態まで蒸発させ、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=20:1〜5:1(v/v))により精製して、13.0gの式(Boc−HSGH−III−2)の化合物を得た(33%の収率)。
例23に従って調製された式(Boc−HSGH−III−2)の化合物(11.3g)、K2CO3(18.0g)およびDCM(200ml)の0℃の混合物に、式(HSGHReac−1)の化合物とDCM(50ml)との混合物を滴下して40分以内に添加した。次いで、結果として生じた混合物を、RTまで加熱し、2時間撹拌した。次いで、クエン酸水溶液(溶液の重量に基づいて、重量%、180ml)を添加した。有機相を、分離し、飽和鹹水(100ml)を用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。次いで、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液PE:EtOAc、2:1〜1:1〜1:2(v/v))により精製して、13.9gの式(SGM−III−2)の化合物を白色固体として得た(89%の収率)。
例7に従って調製された式(6)の化合物(5.51g、1.0当量)、例24に従って調製された式(SGM−III−2)の化合物(6.02g、2.0当量)、K2CO3(3.31g、2.0当量)および無水DMF(30ml)の混合物を、50℃まで加熱し、窒素雰囲気下で7日間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空下で乾燥状態まで濃縮した。MeOH(40ml)を、残渣に添加し、結果として生じた混合物を、10分間撹拌し、次いで、ろ過した。湿潤固形物を、メタノールを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、収集し、組み合わせ、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=7:1(v/v))により精製して、3.8gの式(52−1)の化合物をやや黄色の固体として得た(46%の収率)。
ESI-MS: 580.5 (M-tBuOCO+2H)+, 680.4 (M+H)+, 1359.0 (2M+H)+
例25に従って調製された式(52−1)の化合物(3.40g)および1,4−ジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(50ml)の混合物を、RTで15時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、3.20gの式(52)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(定量的収率)。未精製の混合物を、次の工程において直接使用した。
例26に従って調製されたHCl塩としての式(52)の化合物(3.00g、1当量)、水(60ml)、CaCl2(1.09g、2.0当量)およびNaBH4(0.75g、4.0当量)の混合物を、RTで撹拌した。NaBH4のさらなる量を、分割して添加した(計15時間の撹拌の後に、0.75g、4.0当量;計19時間の撹拌の後に、0.74g、4.0当量;計23時間の撹拌の後に、0.74g、4.0当量)。計40時間の撹拌の後に、MeOH(15ml)を、混合物に添加した。次いで、反応混合物をろ過し、湿潤固形物を、MeOHを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、収集し、組み合わせ、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH:Et3N=65:33:2(v/v))により精製して、1.05gの式(42)の化合物をやや黄色の固体として得た(39%の収率)。
ESI-MS: 534.2 (M-OH) +, 552.2 (M+H)+
例27に従って調製された式(42)の化合物(940.4mg、1.0当量)、例8に従って調製された式(CG1MR−IV−1)の化合物(501.2mg、1.1当量)およびDMF(10ml)を混合した。次いで、DIPEA(247.0mg、1.1当量)を、RTで添加した。結果として生じた混合物を、RTで4時間撹拌した。次いで、DMFを真空下で除去して、やや黄色の残渣を得た。次いで、残渣をアセトン(20ml)と混合し、結果として生じた混合物をRTで2時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、湿潤固形物を、アセトンを用いて(各5mlを用いて3回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、950.0mgの式(32)の化合物をやや黄色の固体として得た(79%の収率)。
例28に従って調製された式(32)の化合物(402.5mg、1.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(800.0mg)、無水DMF(8.0ml)および式(II−1)の化合物(347.3mg、2.0当量)の混合物を、5分間撹拌した。次いで、DIPEA(297.7mg、4.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで5時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(332.2mg、1.0当量)を添加し、次いで、混合物を4時間撹拌した。次いで、MeCN(40.0ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各5mlを用いて2回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗赤色の残渣を得た。残渣を、DCMとMeOHとの(7:1(v/v)の)混合物中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=7:1(v/v)、Rf=0.15)。生成物を、シリカゲルから、アセトンと水との(20:1(v/v)の)混合物により(各50mlを用いて5回)抽出し、組み合わせた抽出溶液を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物をアセトニトリル(20ml)と混合し、混合物を、RTで2時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物を真空下、RTで乾燥して、74.0mgの式(22)の化合物を赤色固体として得た(10%の収率)。
ESI-MS: 1271.9 (M+H)+, 1294.4 (M+Na) +
MeOH(100mL)中の式(HSGH−II−2)の化合物(21.24g、1.0当量)およびEt3N(21.03g、1.1当量)の0℃の混合物に、MeOH(50ml)中のBoc2O(43.83g、1.1当量)の溶液を1時間以内に滴加した。次いで、混合物を、RTまで温め、24時間撹拌した。次いで、結果として生じた混合物を、真空下で乾燥状態まで蒸発させて、43.05gの式(Boc−HSGH−II−2)の化合物を黄色の油として得た(定量的収率)。
例30に従って調製された式(Boc−HSGH−II−2)の化合物(20.02g、1.0当量)、ピリジン(8.02g、1.1当量)およびジクロロメタン(50mL)の0℃の混合物に、ジクロロメタン(75mL)中のTsCl(19.33g、1.1当量)の混合物を2時間以内で滴下した。結果として生じた混合物を、RTで7日間撹拌した。次いで、溶液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、溶媒混合物(PE:EtOAc=6:1(v/v))を用いて(各100mlを用いて4回)洗浄し、ろ過した。ろ液を、組み合わせ、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1(v/v))によりさらに精製して、14.20の式(SGM−II−2)の化合物を白色固体として得た(41%の収率)。
例7に従って調製された式(6)の化合物(9.31g、1.0当量)、例31に従って調製された式(SGM−II−2)の化合物(14.90g、2.0当量)、K2CO3(5.65g、2.0当量)および無水DMF(60mL)の混合物を、50℃まで加熱し、N2雰囲気下で9日間撹拌した。反応混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。この残渣に、MeOH(40mL)を添加し、結果として生じた混合物を、10分間撹拌し、次いで、ろ過し、さらに、固形物を、MeOHを用いて(各15mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.35gの式(53−1)の化合物をやや黄色の固体として得た(48%の収率)。
ESI-MS: 565.0 (M-tBuOCO+2H)+, 664.8 (M+H)+, 1329.1 (2M+H)+
例32に従って調製された式(53−1)の化合物(8.10g)および1,4−ジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(50ml)を混合した。混合物を、RTで1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、9.00gの式(53)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(定量的収率)。
例33に従って調製されたHCl塩としての式(53)の化合物(4.01g、1.0当量)および無水THF(40mL)の−30℃の混合物に、ヘキサン中のDIBAL−Hの溶液(1M、51.1ml、8.1当量)を添加した。次いで、結果として生じた混合物を、0℃まで加熱し、窒素雰囲気下で2.5時間撹拌し、次いで、RTまで自然に温め、16時間撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却した。メタノール(10mL)を添加した。次いで、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(100ml)を混合物に添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させて、白色の残渣を得、これを、メタノール(60ml)と混合し、1時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をろ過し、さらに、固形物を、メタノールを用いて(各30mlを用いて3回)洗浄した。組み合わせたろ液を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:メタノール:Et3N=66:32:2(v/v))により精製して、1.81gの式(43)の化合物を白色固体として得た(53%の収率)。
ESI-MS: 519.9 (M-OH-)+, 538.0 (M+H)+, 1129.5 (2M+H)+
例34に従って調製された式(43)の化合物(1.13g、1.0当量)、マレイン酸無水物(207.3mg、1.1当量)およびDMF(10mL)の混合物を、RTで20時間撹拌した。結果として生じた溶液に、式(HOSu)の化合物(225.1mg、1.0当量)およびEDC(その一塩酸の形態)(745.0mg、2.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで4日間さらに撹拌した。混合物を、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、アセトン(30ml)と混合した。結果として生じた混合物を、RTで20時間撹拌し、次いで、ろ過した。さらに、固形物を、アセトンを用いて(各15mlを用いて3回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、1.10gの式(33)の化合物をやや黄色の固体として得た(90%の収率)。
ESI-MS: 599.6 (M-OH-)+, 639.8 (M+Na)+
例35に従って調製された式(33)の化合物(50.2mg、1.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(100.0mg)、無水DMF(1.0ml)および式(II−1)の化合物(37.0mg、1.6当量)の混合物を、RTで5分間撹拌した。次いで、DIPEA(46.5mg、4.4当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで3.5時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(37.8mg、0.86当量)を添加し、次いで、混合物を4.5時間撹拌した。次いで、MeCN(5.0ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各1mlを用いて2回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗色の残渣を得た。残渣を、DCMとMeOHとの(10:1、v/vの)混合物(3ml)中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=7:1、(v/v)、Rf=0.35)。生成物を、シリカゲルから、アセトンと水との(20:1、v/vの)混合物により(各3mlを用いて6回)抽出した。組み合わせた抽出溶液を、真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物をアセトニトリル(5ml)と混合し、混合物を、RTで2時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物を、アセトニトリルを用いて(各1mlを用いて2回)洗浄し、次いで、真空下、25℃で乾燥して、9.0mgの式(23)の化合物を赤色固体として得た(9%の収率)。
ESI-MS: 1185.8 (M+H)+, 1208.4 (M+Na)+
Z−L−Val(1.47g、0.95当量)、無水DMF(15ml)、TBTU(2.97g、1.5当量)およびDIPEA(2.00g、2.5当量)の混合物を、RTで15分間撹拌した。結果として生じた混合物に、例4に従って調製されたHCl塩としての式(6−3)の化合物(2.23g、1.0当量)を添加した。混合物を、RTで14時間さらに撹拌し、次いで、45℃で乾燥状態まで蒸発させた。次いで、水(150ml)を添加し、結果として生じた混合物を、EtOAcを用いて(各200mlを用いて3回)抽出した。組み合わせた有機相を、250mlの飽和鹹水を用いて洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥した。結果として生じた溶液を濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2〜DCM:MeOH=10:1(v/v))により精製して、2.92gの式(6−5)の化合物を白色固体として得た(85%の収率)。
ESI-MS: 557.6 (M+H)+, 579.9 (M+Na)+, 1114.8 (2M+H)+, 1136.5 (2M+Na)+
例37に従って調製された式(6−5)の化合物(20.00g、1.0当量)、K2CO3(9.91g、2.0当量)および無水DMF(80ml)の混合物。結果として生じた混合物を、50℃まで加熱し、0.5時間撹拌した。例10に従って調製された式(SGM−II−1)の化合物(25.79g、2.0当量)を、反応混合物に、4部に分けて2時間以内に添加した。反応混合物を、50℃で3日間撹拌し、次いで、45℃で乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、MeOHを用いて(各20mlを用いて4回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、次いで、濃縮して、乾燥状態を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、v/v)によりさらに精製して、22.17gの式(54−1)の化合物を白色固体として得た(83%の収率)。
ESI-MS: 745.0 (M+H)+, 1488.8 (2M+H)+, 645.3 (M-tBuOCO+2H)+
例38に従って調製された式(54−1)の化合物(4.80g、1.0当量)、メタノール(200ml)およびPd/C(5%、0.24g)の混合物を、3回にわたり脱気し、次いで、(6バールの)H2雰囲気下、30℃で18時間撹拌した。結果として生じた混合物をろ過し、ろ液を、真空下で乾燥状態まで濃縮して、3.96gの式(54−2)の化合物を白色固体として得た(定量的収率)。
ESI-MS: 611.8 (M+H)+, 1221.4 (2M+Na)+, 512.0 (M-tBuOCO+2H)+
N,N−ジメチルグリシン(0.48g、1.0当量)、DMF(15ml)およびTBTU(3.01g、2.0当量)の混合物を、0℃まで冷却した。次いで、結果として生じた混合物を15分間撹拌し、続いて、例39に従って調製された式(54−2)の化合物(2.86g、1.0当量)を添加した。次いで、混合物を、RTまで自然に温め、18時間さらに撹拌した。次いで、結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=7:1、(v/v))により精製して、2.78gの式(54−3)の化合物を白色固体として得た(85%の収率)。
ESI-MS: 696.2 (M+H)+, 1391.1(2M+H)+, 596.3 (M-tBuOCO+2H)+
例40に従って調製された式(54−3)の化合物および1,4−ジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(50ml)の混合物を、RTで18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、5.60gの式(54)の化合物を白色固体であるジ−HCl塩として得た(定量的収率)。
例41に従って調製されたジ−HCl塩としての式(54)の化合物(1.00g、1.0当量)および無水THF(15ml)の0℃の混合物に、ヘキサン中のDIBAL−Hの溶液(1M、10ml、6.7当量)を添加した。さらに、結果として生じた混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。次いで、メタノール(10ml)を滴加した。次いで、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(30mL)を、添加し、RTで1時間撹拌した。結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。結果として生じた残渣を、MeOHを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。組み合わせたろ液を、濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:Et3N=65:33:2(v/v))により精製して、0.43gの式(44)の化合物を白色固体として得た(収率51%)。
ESI-MS: 550.3((M-OH-)+, 568.2 (M+H)+, 1134.7 (2M+H)+
例42に従って調製された式(44)の化合物(1.10g、1.0当量)、例8に従って調製された式(CG1MR−IV−1)の化合物(0.57g、1.1当量)およびDMF(4.0ml)のRTの混合物に、DIPEA(0.28g、1.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで18時間撹拌した。次いで、DMFを真空下で除去して、やや黄色の残渣を得、次いで、これを、アセトン(20ml)と混合し、RTで18時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を、アセトンを用いて(各5mlを用いて2回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、1.11gの式(34)の化合物を得た(80%の収率)。
ESI-MS: 701.3(M-OH-)+, 719.2 (M+H)+, 1436.7 (2M+H)+
式(II−1)の化合物(169.4mg、2.0当量)、無水DMF(4.0ml)および4オングストロームの分子ふるい(400.0mg)の混合物を、RTで15分間撹拌した。結果として生じた混合物に、DIPEA(107.9mg、3.0当量)および例43に従って調製された式(34)の化合物(200.0mg、1.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を2.5時間さらに撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(161.8mg、1.0当量)を添加し、2時間さらに撹拌した。次いで、MeCN(20ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各3mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、48℃で乾燥した。結果として生じた残渣を、DCMとMeOHとの(5:1(v/v)の)混合物(5ml)中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=4:1(v/v)、Rf=0.5)。生成物を、シリカ−ゲルから、アセトンと水との(7:1(v/v)の)混合物により(各10mlを用いて6回)抽出した。組み合わせた抽出溶液を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物を、アセトニトリル(5mL)と混合し、RTで2時間撹拌し、次いで、ろ過した。湿潤固形物を真空下、RTで乾燥して、7.0mgの式(24)の化合物を赤色固体として得た(2%の収率)。
ESI-MS: 1288.3 (M+H)+
例1に従って調製された式(VII−1)の化合物(26.10g、1.5当量)、THF(150ml)、Boc−L−Lys(Ac)−OH(30.00g、1.0当量)およびEEDQ(51.45g、2.0当量)の混合物を、RTで24時間撹拌した。次いで、混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1(v/v)〜純粋なEtOAc)により精製して、26.00gの式(6b−4)の化合物をやや黄色の固体として得た(57%の収率)。
ESI-MS: 437.9 (M+H)+, 460.3 (M+Na)+, 875.1 (2M+H)+, 896.9 (2M+Na)+, 338.1(M-tBuOCO+2H)+
例45に従って調製された式(6b−4)の化合物(26.00g)を、1,4−ジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(150ml)中に懸濁させ、結果として生じた混合物を、RTで3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、22.05gの式(6b−3)の化合物を黄色固体であるHCl塩として得た(定量的収率)。
例46に従って調製されたHCl塩としての式(6b−3)の化合物(25.21g、1.0当量)、Boc−L−Val−OH(13.25g、1.0当量)、TBTU(23.66g、1.1当量)、DIPEA(19.05g、2.2当量)およびDMF(100ml)の混合物を、RTで18時間撹拌した。結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1〜7:1、(v/v))により精製して、30.80gの式(6b−2)の化合物をやや黄色の固体として得た(90%の収率)。
ESI-MS: 509.3 (M+H)+, 1017.0 (2M+H)+, 1038.8 (2M+Na)+, 409.5 (M-tBuOCO+2H)+
例47に従って調製された式(6b−2)の化合物(30.80g)を、1,4−ジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(150ml)中に懸濁させ、結果として生じた混合物を、RTで23時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、25.90gの式(6b−1)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(96%の収率)。
例48に従って調製されたHCl塩としての式(6b−1)の化合物(15.32g、1.0当量)、メタノール(100ml)、ピリジン(9.0ml、3.2当量)および酢酸無水物(14.0ml、4.3当量)の混合物を、RTで60時間撹拌した。結果として生じた混合物を、真空下で乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1〜7:1、(v/v))により精製して、12.51gの式(6b)の化合物をやや黄色の固体として得た(80%の収率)。
ESI-MS: 451.3 (M+H)+, 473.6 (M+Na)+, 900.9 (2M+H)+, 923.1 (2M+Na)+
例49に従って調製された式(6b)の化合物(6.73g、1.0当量)、例10に従って調製された式(SGM−II−1)の化合物(11.50g、2.1当量)、K2CO3(4.40g、2.1当量)および無水DMF(60ml)の混合物を、0℃まで加熱し、窒素雰囲気下で8日間撹拌した。結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させ、残渣を、MeOHを用いて(各15mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1〜7:1、(v/v))により精製して、7.64gの式(55−1)の化合物を白色固体として得た(81%の収率)。
ESI-MS: 638.2 (M+H)+, 660.4 (M+Na)+, 1275.0 (2M+H)+, 538.4 (M-tBuOCO+2H)+
例50に従って調製された式(55−1)の化合物(7.60g)を、1,4−ジオキサン(50ml)中の10%(w/w)HCl中に懸濁させ、結果として生じた混合物を、RTで5時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、6.72gの式(55)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(98%の収率)。
例51に従って調製されたHCl塩としての式(55)の化合物(6.00g、1.0当量)および無水THF(50mL)の0℃の混合物に、ヘキサン中のDIBAL−Hの溶液(1M、63.0ml、6.0当量)を添加した。次いで、結果として生じた混合物を、0℃まで加熱し、窒素雰囲気下で6時間撹拌した。次いで、メタノール(10mL)を添加した。その後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(150ml)を、混合物に添加し、混合物を、RTで15時間撹拌した。結果として生じた混合物を乾燥状態まで蒸発させて、白色の残渣を得、これを、メタノールを用いて(各50mlを用いて3回)さらに洗浄した。ろ液を、組み合わせ、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:メタノール:Et3N=75:25:2(v/v))により精製して、3.27gの式(45)の化合物を白色固体として得た(61%の収率)。
ESI-MS: 510.5 (M+H)+, 1019.6 (2M+H)+, 492.6 (M-OH-)+
例52に従って調製された式(45)の化合物(1.20g、1.0当量)、例8に従って調製された式(CG1MR−IV−1)の化合物(0.69g、1.1当量)、およびDMF(25ml)のRTの混合物に、DIPEA(0.34g、1.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで2時間撹拌した。次いで、DMFを真空下で除去して、やや黄色の残渣を得、次いで、これを、アセトン(50ml)と混合し、RTで1時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を、アセトンを用いて(各10mlを用いて2回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、1.12gの式(35)の化合物を得た(72%の収率)。
ESI-MS: 661.5 (M+H)+, 643.6 (M-OH-)+
例53に従って調製された式(35)の化合物(400.0mg、1.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(800.0mg)、無水DMF(4.0ml)および式(II−1)の化合物(373.0mg、2.0当量)の混合物を、RTで5分間撹拌した。次いで、DIPEA(313.5mg、4.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで5時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(328.0mg、0.9当量)を添加し、次いで、混合物を4時間撹拌した。次いで、MeCN(20ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各10mlを用いて2回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗色の残渣を得た。残渣を、DCMとMeOHとの(7:1、v/vの)混合物(5ml)中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=7:1、(v/v)、Rf=0.15)。生成物を、シリカゲルから、アセトンと水との(20:1、v/vの)混合物により(各20mlを用いて10回)抽出した。組み合わせた抽出溶液を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物をアセトニトリル(10ml)と混合し、混合物を、RTで0.5時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物を、アセトニトリル(5ml)を用いて洗浄し、次いで、真空下、RTで乾燥して、100.7mgの式(25)の化合物を赤色固体として得た(13%の収率)。
ESI-MS: 1252.1 (M+Na) +
例6に従って調製されたHCl塩としての式(6−1)の化合物(22.81g、1.0当量)、Aldrichから購入した2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸(8.00g、0.9当量)、TBTU(24.00g、1.5当量)およびDIPEA(16.00g)を、DMF(100ml)中に溶解させた。結果として生じた溶液を、RTで20時間撹拌した。反応混合物を、乾燥状態まで濃縮し、次いで、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=10:1〜7:1(v/v))により精製して、12.02gの式(6c)の化合物をやや黄色の固体として得た(41%の収率)。
ESI-MS: 584.7 (M+H) +, 1167.2 (2M+H)+
例55に従って調製された式(6c)の化合物(8.01g、1.0当量)、例24に従って調製された式(SGM−III−2)の化合物(6.89g、2.0当量)、K2CO3(3.80g、2.0当量)および無水DMF(60ml)の混合物を、50℃まで加熱し、窒素雰囲気下で7日間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空下で乾燥状態まで濃縮した。ジクロロメタン(15ml)を、残渣に添加し、結果として生じた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=7:1(v/v))により精製して、5.52gの式(56−1)の化合物をやや黄色の固体として得た(50%の収率)。
ESI-MS: 698.7 (M-tBuOCO+2H)+, 798.3 (M+H)+, 820.7 (M+Na)+, 1595.7 (2M+H)+
例56に従って調製された式(56−1)の化合物を、1,4−ジオキサン(60ml)中の10%(w/w)HCl中に懸濁させた。結果として生じた混合物を、RTで8時間撹拌し、次いで、濃縮して、4.99gの式(56)の化合物を白色固体として得た(定量的収率)。
例57に従って調製されたHCl塩としての式(56)の化合物(4.91g、1.0当量)、水(45ml)、CaCl2(1.49g、2.0当量)およびNaBH4(1.02g、4.0当量)の混合物を、RTで撹拌した。NaBH4のさらなる量を、分割して添加した(計2.5時間の撹拌の後に、1.02g、4.0当量;計4時間の撹拌の後に、1.01g、4.0当量;計6時間の撹拌の後に、1.03g、4.0当量)。計22時間の撹拌の後に、MeOH(20ml)を、混合物に添加した。次いで、反応混合物をろ過し、湿潤固形物を、MeOHを用いて(各15mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、収集し、組み合わせ、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH:Et3N=80:20:2.5(v/v))により精製して、1.12gの式(46)の化合物をやや黄色の固体として得た(25%の収率)。
ESI-MS: 652.4 (M-OH-)+, 670.4 (M+H)+, 1338.7 (2M+H)+
例58に従って調製された式(46)の化合物(250.7mg、1.0当量)、例8に従って調製された式(CG1MR−IV−1)の化合物(103.1g、1.1当量)およびDMF(4ml)のRTの混合物に、DIPEA(53.6mg、1.1当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで1時間撹拌した。次いで、DMFを真空下で除去して、やや黄色の残渣を得、次いで、これを、アセトン(5ml)と混合し、RTで1時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を、アセトンを用いて(各3mlを用いて3回)洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、253.7gの式(36)の化合物を得た(83%の収率)。
ESI-MS: 803.4 (M-OH-)+, 821.1 (M+H)+, 1641.1 (2M+H)+
例59に従って調製された式(36)の化合物(201.3mg、1.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(400.0mg)、無水DMF(4.0ml)および式(II−1)の化合物(146.9mg、2.0当量)の混合物を、RTで10分間撹拌した。次いで、DIPEA(105.7mg、3.3当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで4.5時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(142.1mg、1.0当量)を添加し、次いで、混合物を2.5時間撹拌した。次いで、MeCN(20ml)を添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各4mlを用いて4回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗色の残渣を得た。残渣を、DCMとMeOHとの(7:1、v/vの)混合物(3ml)中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=7:1、(v/v)、Rf=0.3)。生成物を、シリカゲルから、アセトンと水との(10:1、v/vの)混合物から(各10mlを用いて6回)抽出した。組み合わせた抽出溶液を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物を、アセトニトリル(5ml)と混合し、混合物を、RTで2時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物を、アセトニトリルを用いて(各2mlを用いて2回)洗浄し、次いで、真空下、RTで乾燥して、33.2mgの式(26)の化合物を赤色固体として得た(10%の収率)。
ESI-MS: 1390.2 (M+H)+
式(TAXO)の化合物(200.0mg、1.0当量)、4オングストロームの分子ふるい(100.0mg)、無水DCM(4.0ml)および式(II−1)の化合物(146.9mg、2.0当量)の0℃の混合物を、10分間撹拌した。次いで、混合物に、ピリジン(28.1mg、1.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を、N2下、0℃で41時間さらに撹拌した。次いで、混合物に、N,N’−ジメチル−1,2−エチレンジアミン(102.0mg、5.0当量)を、N2下、0℃で添加した。2時間の撹拌の後に、混合物をろ過した。固形物を、ジクロロメタン(1mL)を用いて洗浄した。ろ液を、組み合わせ、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を、調製用シリカゲルTLC(DCM:MeOH=7:1、(v/v))によりさらに精製して、220.0mgの式(TAXO−t1−1)の化合物を、やや黄色の固体として96%の単離収率で得た。
例21に従って調製された式(31)の化合物(252.0mg、1.2当量)、式(II−1)の化合物(136.0mg、1.8当量)、4オングストロームの分子ふるい(100.0mg)および無水DMF(1ml)の混合物を、RTで10分間撹拌した。次いで、DIPEA(80.1mg、2.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで2時間撹拌した。次いで、例61に従って調製された式(XXXX)の化合物を添加した。結果として生じた混合物を、2時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をろ過し、さらに、固形物を、DCMを用いて(各10mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、次いで、35℃で乾燥状態まで蒸発させた。結果として生じた残渣を、DCM(30ml)と混合し、0.5時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をろ過し、固形物を、DCMを用いて(各5mlを用いて2回)さらに洗浄した。ろ液を、真空下、RTで乾燥した。粗生成物を、混合溶媒のCH2Cl2−MeOH(8:1、(v/v))中に溶解させ、調製用シリカゲルTLC(DCM:MeOH=8:1、(v/v))によりさらに精製した。生成物を、シリカ−ゲルから、THF−水の(20:1(v/v)の)混合物により(各30mlを用いて6回)抽出し、真空下で乾燥して、粗生成物を白色固体として得た。次いで、粗生成物を、Et2O(5ml)と混合し、25℃で0.5時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物を、Et2Oを用いて(各5mlを用いて3回)洗浄し、次いで、真空下、RTで乾燥して、100.0mgの式(21−TAXO−t1−1)の化合物を、白色固体として21%の単離収率で得た。
例2に従って調製されたBoc−Cit−OH(1.00g、1.0当量)、EEDQ(1.35g、1.5当量)およびTHF(15ml)の混合物に、p−アミノ安息香酸メチルエステル(0.82g、1.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで14時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液PE:EtOAc=6:1(v/v)、次いで、DCM:MeOH=10:1(v/v))により精製して、1.2gの式(Comp−6−4)の化合物を白色固体として得た(81%の収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20℃) δ 1.28〜1.45 (11H, m), 1.55〜1.65 (2H, m), 2.91〜3.08 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.09〜4.14 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.99 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75〜7.77 (2H, m), 7.91〜7.93 (2H, m), 10.32(1H, s).
ESI-MS: 309.3 (M-tBuOCO+2H)+, 409.2 (M+H)+, 817.1 (2M+H)+
比較例1に従って調製された式(Comp−6−4)の化合物(1.66g)および1,4−ジオキサン中の15%(w/w)HCl溶液(10ml)の混合物を、RTで3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、1.38gの式(Comp−6−3)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(98%の収率)。
比較例2に従って調製されたHCl塩としての式(Comp−6−3)の化合物(14.50g、1.0当量)、Boc−L−Val(10.05g、1.1当量)、TBTU(27.00g、2.0当量)およびDMF(80ml)の混合物に、DIPEA(16.31g、3.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで16時間撹拌した。次いで、混合物を、水(120ml)を用いて希釈し、次いで、EtOAcを用いて(各100mlを用いて5回)抽出し、有機相を、組み合わせ、乾燥状態まで蒸発させ、結果として生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=20:1〜10:1〜7:1(v/v))により精製して、12.9gの式(Comp−6−2)の化合物を固体として得た(60%の収率)。
比較例3に従って調製された式(Comp−6−2)の化合物(12.3g)およびジオキサン中の10%(w/w)HCl溶液(60ml)の混合物を、RTで3時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、10.9gの式(Comp−6−1)の化合物を白色固体であるHCl塩として得た(定量的収率)。
比較例4に従って調製されたHCl塩としての式(Comp−6−1)の化合物(10.20g、1.0当量)および無水THF(150ml)の−20℃の混合物に、ヘキサン中のDIBAL−Hの溶液(1M、120.0ml、6.2当量)を添加した。混合物を、RTまで温め、14時間撹拌した。次いで、MeOH(20ml)を添加し、続いて、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(180ml)を添加し、混合物を、RTで30分間撹拌した。結果として生じた混合物を、乾燥状態まで蒸発させて、白色の残渣を得、これを、MeOHを用いて(各50mlを用いて5回)洗浄した。溶出液を、組み合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=10:1〜7:1〜5:1(v/v))により精製して、5.10gの式(Comp−10)の化合物を白色固体として得た(58%の収率)。
ESI-MS: 380.4 (M+H)+, 759.2 (2M+H)+
比較例5に従って調製された式(Comp−10)の化合物(1.02g、1.0当量)、式(CG1MR−IV−2)の化合物(0.92g、1.1当量)
比較例6に従って調製された式(Comp−11)の化合物(350.0mg、1.0当量)、DIPEA(307.0mg、3.9当量)、500.0mgの4オングストロームの分子ふるいおよび無水DMF(5.0ml)の混合物を、25分間撹拌した。次いで、式(II−1)の化合物(280.0mg、1.5当量)を添加した。結果として生じた混合物を、RTで3時間撹拌した。次いで、HCl塩としての式(DOXO)の化合物(368.8mg、1.0当量)を添加し、次いで、混合物を12時間撹拌した。次いで、MeCN(25.0ml)を、反応混合物に添加した。沈殿物を、形成させ、ろ過し、MeCNとDMFとの(5:1(v/v)の)混合物を用いて(各5mlを用いて3回)洗浄した。ろ液を、組み合わせ、真空下、45℃で乾燥して、暗赤色の残渣を得た。残渣を、DCMとMeOHとの(7:1(v/v)の)混合物中に溶解させ、調製用シリカゲルTLCにより精製した(DCM:MeOH=7:1(v/v)、Rf=0.15)。生成物を、シリカゲルから、アセトンと水との(20:1(v/v)の)混合物により(各50mlを用いて10回)抽出し、組み合わせた抽出物を真空下で乾燥して、粗生成物を赤色固体として得た。次いで、粗生成物を、アセトニトリル(20ml)と混合し、混合物を、RTで18時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物を、アセトニトリル(10ml)と混合し、混合物を、RTで3時間撹拌した。次いで、混合物をろ過した。固形物を真空下、RTで乾燥して、61.0mgの式(Comp−12)の化合物を赤色固体として得た(8.7%の収率);式(Comp−12)において、ドキソルビシンは、式(DOXO)の化合物であり、これは、式(Comp−12)および式(DOXO)において(d1)を付して表されるアミノ基を介して連結される。
ESI-MS: 1141.7 (M+H)+
表1に示す式(I)の化合物を調製するための一般的な方法の説明:
N−アセチル−システインの10mM水溶液(2500μl、5当量)に、N,N−ジメチルアセトアミド(500μl)中の式(II)のそれぞれの化合物の10mM溶液を添加した。pHを、0.3Mリン酸水素ナトリウム溶液を用いて7.5に調節し、反応混合物を、20℃で2時間撹拌した。結果として生じた、式(I)の化合物のそれぞれの溶液を、さらに精製することなく、使用/試験した。
例100に従って調製された式(I)の化合物のそれぞれの溶液のRP−HPLC分析を、以下のパラメータを用いて行った:
Luna 5u C18、250×4.6mmカラム(Phenomenexから購入した)。溶媒A:水中の0.1%(v/v)TFA、溶媒B:アセトニトリル中の0.1%(v/v)TFA。100%の溶媒A、10分間;次の70分にわたり、0〜70%の勾配の溶媒B;および次の3分にわたり、これを、100%まで変化させる。1ml/分。254nmにおいて検出する。
値を、表2に示す。
例100に従って調製された、式(I)の化合物のそれぞれの溶液(それぞれ、15、48および96μl)を、水(それぞれ、135、102および54μl)と混合して、3つの希釈溶液それぞれの計150μlを得た。これらの3つの希釈溶液はそれぞれ、1.5%、5.0%および10.0%の濃度のDMAを有し、%は、それぞれの溶液中の水の総体積に関する体積%である。これらの希釈溶液を、20℃で1時間撹拌し、次いで、RP−HPLC法により分析した。
1)式(I)の化合物を合成する場合、凝集が低下することに起因して、より高い収率が得られ、
2)優れた薬物動態が得られる。
ウシ脾臓カテプシンB(SAFC C6286−10UN、10単位)を、1mlのpH5.0の水性酢酸緩衝液(25mM酢酸および1mM EDTA)中に溶解させて、カテプシンBストック溶液を得た。
ヒト血清 (SAFC H4522、950μl)に、(例100に従って調製された)式(I)の化合物のそれぞれの溶液(950μl)および内部標準としてのダウノルビシンの10mM水溶液(100μl)を添加した。結果として生じた溶液を、37℃で7日間インキュベートした。一定分量(100μl)を、表4に示すように、周期的に取り出し、0〜5℃のメタノール(400μl)を用いて希釈し、ろ過し、結果として生じたろ液を、RP−HPLC法により分析した。放出された式(DOXO)の化合物を、ダウノルビシン(内部標準)と比べて定量化し、値を、表5に示す。
式(22)の化合物およびモノクローナル抗インターロイキン−1b抗体に由来する式(12−101)の化合物を、以下に従って調製した:
マウスで産生されたモノクローナル抗インターロイキン−1b抗体(5mg、Sigma物品番号I3642)を、PBS(8.0ml)中に混合した。
式(25)の化合物およびモノクローナル抗インターロイキン−1b抗体に由来する式(15−102)の化合物を、以下に従って調製した:
マウスで産生されたモノクローナル抗インターロイキン−1b抗体(5mg、Sigma物品番号I3642、例101において使用したものと同様のもの)を、PBS(8.0ml)中に混合した。一定分量のこの溶液(3ml)に、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩の1.0mM水溶液(25μl、2.0当量)を添加し、混合物を、20℃で90分間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド中の例54に従って調製された式(25)の化合物の1.0mM溶液(64.4μl、5.15当量)を添加し、混合物を、20℃で30分間さらに撹拌した。N−アセチル−システインの1.0mM水溶液(64.4μl、5.15当量)を添加し、混合物を20℃で42分間さらに撹拌して、いわゆる接合ミックスを得た。NAP−25カラムを、PBS(25ml)を用いて濯ぎ、これに、接合ミックス(2.5ml)を充填し、PBS(5.0ml)を用いて溶出を行った。画分を収集し、タンパク質を含有する画分をプールした。プールしたタンパク質溶液は、式(15−102)の化合物を含み、SEC−HPLC法(結果を、表6に示す)およびPBS中に懸濁させたモノクローナル抗インターロイキン−1b抗体を用いるHIC法により分析した。
それぞれのプールしたタンパク質溶液のSEC−HPLC分析を、以下のパラメータを用いて行った:
TSK G3000SWXL、300×7.8mmカラム(250オングストロームの平均孔径および5マイクロメートルの平均粒子サイズを有する、シリカに基づいたカラム。Tosoh Bioscienceから購入した)。溶出液:0.2Mリン酸カリウム緩衝液中の10%(v/v)イソプロパノール。0.5ml/分。280nmにおいて検出する。
ピーク、およびそれに関する、式(I)のそれぞれの化合物の保持時間を、例101および102において基質として使用した未改変のモノクローナル抗インターロイキン−1b抗体との比較により同定した。
LMW=低分子量画分、未帰属
それぞれのプールしたタンパク質溶液のHIC分析を、以下のパラメータを用いて行った:
TSK−ゲルButyl−NPR、4.6mm×35mmカラム(NPRは、非多孔性樹脂であり、平均粒子サイズ2.5マイクロメートルを有するポリメタクリレートをベースとする材料を意味する。Tosoh Bioscienceから購入した)、溶媒A:50mMリン酸ナトリウム緩衝液、溶媒B:50mMリン酸ナトリウム緩衝液中の25%(v/v)イソプロパノール。勾配:12分かけて、100%の溶媒A〜100%の溶媒B。0.8ml/分。280nmにおいて検出する。
Claims (17)
- リガンドLIを薬剤DRと連結するための方法(MI)であって、リンカーLINが、LIをDRと共有結合で連結するために使用されることを特徴とする方法;
LIは、アミノ酸LI−AA、モノもしくはポリクローナル抗体LI−Ab、抗体フラグメントLI−AbFrag、タンパク質LI−ProtおよびペプチドLI−Pepからなる群より選択され;
DRは、薬学的に活性な薬剤であり;
LINは、連結基CG2を含み;
CG2は、o−ヒドロキシp−アミノベンジルアルコールに由来し、式(CG2−1)の連結基であり;
(****)は、DRを連結するために使用される連結部位を表し;
(******)は、直鎖ペプチドが連結される連結部位を表し、前記ペプチドは、2〜8個のアミノ酸残基を有し;
(4)は、CG2が由来するo−ヒドロキシp−アミノベンジルアルコールのp−アミノ基を表す。 - 請求項1に記載の方法(MI)であって、
LIは、式(I)の化合物の形態で、DRと共有結合で連結され;
CG1は、式(CG1−I)の連結基、式(CG1−II)の連結基、式(CG1−III)の連結基および式(CG1−IV)の連結基からなる群より選択される連結基であり;
CG1の式における(*)は、T1とCG1の間の結合を表し、
共有結合で連結されるLIは、式(I)の化合物においてリガンド残基LIResを形成し、これは、T1を介してCG1に共有結合で連結され;
LIは、式(LIRes−T1−H)の化合物であり;
LIは、SH、OHまたはNH2からなる群より選択される官能基を有し、これは、式(I)においてT1を形成し、T1は、結合(*)を介してCG1に結合し;
T1は、−S−、−O−または−NH−であり;
n1は、0または1であり;
SGは、式(SG−II)のスペーサー基および式(SG−III)のスペーサー基からなる群より選択されるスペーサー基であり;
m10、m11およびm12は、同一であるかまたは異なり、互いに独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
ただし、m2およびm10は、同時に0ではなく;
ただし、m1、m11およびm12は、同時に0ではなく;
SGPEGは、式(SGPEG−I)の連結基であり;
n2は、0または1であり;
T4は、−O−であり;
CG3は、式(CG3−I)の連結基および式(CG3−II)の連結基からなる群より選択され;
n1が1である場合、CG1の式およびSGの式における(**)は、CG1とSGの間の結合を表し、SGの式およびCG2の式における(***)は、SGとCG2の間の結合を表し;CG1が式(CG1−I)の連結基である場合、SGにおいて(**)を伴って表される窒素原子は、環内窒素原子を形成し、これにより前記窒素原子の水素原子を環内結合に置き換え;
n1が0である場合、CG1の式における(**)およびCG2の式における(***)は、CG1とCG2の間の結合を表し;
ただし、n1が0である場合、CG1は、式(CG1−I)の連結基ではなく;
n2が1である場合、CG2の式およびCG3の式における(****)は、CG2およびCG3がT4に結合する結合を表し;CG3の式における(*****)は、CG3とT2の間の結合を表し;
n2が0である場合、CG2の式における(****)は、CG2とT2の間の結合を表し;
CG2の式における(******)は、CG2とAAn4の間の結合を表し;
共有結合で連結されるDRは、式(I)の化合物において薬剤残基DRResを形成し、これは、T2を介してCG2に共有結合で連結され;
DRは、式(DRRes−T2−H)の化合物であり;
DRは、−N(R4)H、−OHまたは−SHからなる群より選択される官能基を有し、これは、式(I)においてT2を形成し;
T2は、−N(R4)−、−O−または−S−であり;
R4は、HまたはC1−4アルキルであり;
n3は、2、3、4、5、6、7または8であり;
n4は、1〜n3の整数であり;
AAn4は、アミノ酸残基であり、ここでn4は、前記アミノ酸残基のインデックスであり、(AAn4)n3は、n3個のアミノ酸残基AAn4を備えた直鎖ペプチドであり、ここでn4は、CG2から始まるペプチドにおけるアミノ酸残基AAn4の位置を表し、当該ペプチドにおいて個々のアミノ酸残基は、ペプチド結合を介して互いに連結され、ここでAA1は、当該鎖において最初のアミノ酸残基であり、結合(******)を介してCG2に連結され、ここで結合(******)は、AA1のカルボン酸基とCG2の(4)で表されるアミノ基とのアミド結合であり、AAn3は、当該鎖において最後のアミノ酸残基であり、個々のAAn4は、互いに独立に同一であるかまたは異なり;
(3)は、前記直鎖ペプチドのN−末端アミノ基を表し、これは、AAn3のアミノ基であり;
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、互いに独立に、水素、C1−4アルキル、C(O)−(CH2−O−)m5−(GRPEG)m4−R3およびPGNからなる群より選択され;
R3は、C1−4アルキルであり;
m4は、0または1であり;
m5は、0または1であり;
PGNは、保護基であり;
GRPEGは、式(GRPEG−I)の連結基であり;
- 請求項2に記載の方法(MI)であって、
式(I)の化合物は、工程(MI)で調製され;
工程(MI)は、反応(MI)を含み、ここで、式(II)の化合物を式(LIRes−T1−H)の化合物と反応させ;
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、m30およびm32は、請求項2で規定されるとおりであり;
CG2は、請求項1で規定されるとおりである、方法。 - 請求項3で規定される式(II)の化合物を調製するための方法(MII)であって、
n2が1であり、CG3が式(CG3−I)の連結基である場合、方法(MII)は、工程(MIIa)および工程(MIIb)を含み;
n2が1であり、CG3が式(CG3−II)の連結基である場合、方法(MII)は、工程(MIIa)、工程(MIIc)、工程(MIId)および工程(MIIe)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−IV)の連結基である場合、方法(MII)は、1つの工程、工程(MII0−IV)を含むか、または2つの工程、工程(MII0−I−IVa)および工程(MII0−I−IVb)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−III)の連結基である場合、方法(MII)は、工程(MII0−III)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−II)の連結基である場合、方法(MII)は、2つの工程、工程(MII0−IIa)および工程(MII0−IIb)を含むか、または1つの工程、工程(MII0−IIc)を含み;
n2が0であり、CG1Mが式(CG1M−I)の連結基である場合、方法(MII)は、1つの工程、工程(MII0−I)を含むか、または2つの工程、工程(MII0−I−IVa)および工程(MII0−I−IVb)を含み;
工程(MIIa)は、反応(MIIa)を含み、ここで、式(III)の化合物を式(II−I)の化合物と反応させ;
式(II−I)の化合物は、式(II−1)の化合物、1,1’−カルボニルジイミダゾール、4−ニトロフェニルクロロホルメート、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよびこれらの混合物からなる群より選択され;
工程(MIIc)は、反応(MIIc)を含み、ここで、反応(MIIa)からの反応生成物を式(CG3M−II)の化合物と反応させて、式(IIc)の化合物を提供し;
工程(MIId)は、反応(MIId)を含み、ここで、反応(MIIc)で調製された式(IIc)の化合物を式(II−I)の化合物と反応させ;
工程(MIIe)は、反応(MIIe)を含み、ここで、反応(MIId)からの反応生成物を式(DRRes−T2−H)の化合物と反応させ;
工程(MII0−I−IVa)は、反応(MII0−I−IVa)を含み、ここで、式(III)の化合物を化合物(II0−I−IVa)と反応させて、式(III0−I−IVa)の化合物を提供し;
化合物(II0−I−IVa)は、p−トルエンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物、並びにこれらの混合物からなる群より選択され;
X2は、−OTs、−OMsおよび−OTfからなる群より選択され;
工程(MII0−I−IVb)は、反応(MII0−I−IVb)を含み、ここで、反応(MII0−I−IVa)で調製された式(III0−I−IVa)の化合物を式(DRRes−T2−H)の化合物を反応させ;
式(III)の化合物は、
CG1Mが式(CG1M−IV)の連結基である場合には、工程(MIII−IV)で調製され;または
CG1Mが式(CG1M−III)の連結基である場合には、工程(MIII−III)で調製され;または
CG1Mが式(CG1M−II)の連結基である場合には、2つの工程、工程(MIII−IIa)および工程(MIII−IIb)、もしくは1つの工程、工程(MIII−IIc)で調製され;または
CG1Mが式(CG1M−I)の連結基である場合には、工程(MIII−I)で調製され;
工程(MIII−IV)は、式(IV)の化合物
と、式(CG1MR−IV)の化合物
工程(MIII−III)は、式(IV)の化合物と式(CG1MR−III)の化合物との反応(MIII−III)を含み;
工程(MIV)は、反応(MIV)を含み、反応(MIV)は、化合物(IV)を用いた式(V)の化合物の還元であり;
式(V)の化合物は、工程(MVb)で調製され;
工程(MVb)は、反応(MVb)を含み、ここで、R30は、式(Va)の化合物からHClを用いて切り離され;
工程(MII0−IV)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−IV)の化合物との反応(MII0−IV)を含み;
工程(MII0−III)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−III)の化合物との反応(MII0−III)を含み;
工程(MII0−IIa)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−IIa)の化合物との反応(MII0−IIa)を含んで、式(III0−IIa)の化合物を提供し;
工程(MII0−IIb)は、工程(MII0−IIa)で調製された式(III0−IIa)の化合物と式(HOSu)の化合物との反応(MII0−IIb)を含み;
工程(MII0−IIc)は、式(III0)の化合物と式(CG1MR−IIc)の化合物との反応(MII0−IIc)を含み;
工程(MII0−I)は、式(III0)の化合物と式(MA)の化合物との反応(MII0−I)を含み;
式(III0)の化合物は、工程(MIII0)で調製され、
工程(MIII0)は、反応(MIII0)を含み、ここで、R30は、式(IV0)の化合物からHClを用いて切り離され;
式(IV0)の化合物は、工程(MIV0a)および工程(MIV0b)で調製され、
工程(MIV0a)は、反応(MIV0a)を含み、ここで、式(V0)の化合物を化合物(RIV0a)と反応させて、式(IV0a)の化合物を提供し;
X3は、−OTs、−OMs、−OTf、−Cl、−Brおよび−Iからなる群より選択され;
工程(MIV0b)は、反応(MIV0b)を含み、ここで、反応(MIV0)で調製された式(IV0a)の化合物を式(DRRes−T2−H)の化合物と反応させ;
式(V0)の化合物は、工程(MV0)で調製され、
工程(MV0)は、反応(MV0)を含み、反応(MV0)は、化合物(IV)を用いた式(Va)の化合物の還元であり;
CG1MおよびX1は、請求項3で規定されるとおりであり;
SG、n1、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2、T4、CG3、n2、T2、DRRes、式(DRRes−T2−H)の化合物、m30、m32、R5およびR6は、請求項2で規定されるとおりであり;
CG2は、請求項1で規定されるとおりである、方法。 - 請求項4に記載の方法(MII)であって、
式(Va)の化合物は、工程(MVa)で調製され;
工程(MVa)は、反応(MVa)を含み、ここで、式(VI)の化合物を式(SGM)の化合物と反応させ;
R30は、請求項4で規定されるとおりであり;
SG、n4、n3、AAn4、(3)、R1、R2は、請求項2で規定されるとおりである、方法。 - 請求項5に記載の方法(MII)であって、
式(VI)の化合物は、工程(MVIa)で、および任意に、更なる工程(MVIb)で調製され;
工程(MVIa)において、n3個のAAn4は、ペプチドカップリング反応により式(VII−1)の化合物に、その後、先行するペプチドカップリング反応の各生成物に、連続的に連結され;
NTermProtは、C1−4ヨウ化アルキル、C1−4臭化アルキル、Cl−C(O)−(GRPEG)m4−R3、R3−C(O)−O−C(O)−R3およびPGNPrecからなる群より選択され;
PGNPrecは、式(VI)において(3)を付して表されるAAn3のN−末端アミノ基にPGNの導入を提供する試薬であり;
GRPEG、m4、R3およびPGNは、請求項2で規定されるとおりであり;
n4、n3、AAn4および(3)は、請求項2で規定されるとおりである、方法。 - 請求項2で規定される式(I)の化合物。
- 請求項7に記載の式(I)の化合物であって、式(I)の化合物が、式(10)の化合物、式(11)の化合物、式(12)の化合物、式(12−101)の化合物、式(13)の化合物、式(14)の化合物、式(15)の化合物、式(15−102)の化合物および式(16)の化合物からなる群より選択される化合物;
式(DOXO)における(d1)、(d2)、(d3)および(d4)は、官能基を表し;
式(DOXO)の化合物は、式(10)、(11)、(12)、(12−101)、(13)、(14)、(15)、(15−102)および(16)それぞれにおいて、および式(DOXO)において、(d1)を付して表されるアミノ基を介して連結される)。 - 請求項3で規定される式(II)の化合物。
- 請求項9に記載の式(II)の化合物であって、式(II)の化合物が、式(20)の化合物、式(21)の化合物、式(22)の化合物、式(23)の化合物、式(24)の化合物、式(25)の化合物、式(26)の化合物、式(20−CAMPTO)の化合物、式(21−CAMPTO)の化合物、式(22−CAMPTO)の化合物、式(23−CAMPTO)の化合物および式(21−TAXO−t1−1)の化合物からなる群より選択される化合物;
ドキソルビシンは、請求項8で規定される式(DOXO)の化合物であり、
これは、式(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)および(26)それぞれにおいて、および式(DOXO)において、(d1)を付して表されるアミノ基を介して連結され;
カンプトセシンは、式(CAMPTO)の化合物であり、
式(CAMPTO)における(c1)は、官能基を表し;
式(CAMPTO)の化合物は、式(20−CAMPTO)、(21−CAMPTO)、(22−CAMPTO)および(23−CAMPTO)それぞれにおいて、および式(CAMPTO)において、(c1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結され;
taxo−t1−1は、式(TAXO)の化合物であり、
- 請求項4で規定される、式(IIc)の化合物、式(III)の化合物、式(IV)の化合物、式(IV−IIa)の化合物、式(V)の化合物、式(Va)の化合物、式(III0−IIa)の化合物、式(III0)の化合物、式(IV0)の化合物、式(IV0a)の化合物、式(V0)の化合物および式(III0−I−IVa)の化合物からなる群より選択される化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、
式(IIc)の化合物は、式(20c)の化合物であり;
カンプトセシンは、請求項10で規定される式(CAMPTO)の化合物であり、
これは、式(300)それぞれにおいて、および式(CAMPTO)において、(c1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結され;
式(III0−I−IVa)の化合物は、式(320)の化合物であり;
カンプトセシンは、請求項10で規定される式(CAMPTO)の化合物であり、
これは、式(400)それぞれにおいて、および式(CAMPTO)において、(c1)を付して表されるヒドロキシ基を介して連結され;
式(IV0a)の化合物は、式(400a)の化合物であり;
- 請求項5で規定される式(VI)の化合物。
- 請求項13に記載の式(VI)の化合物であって、式(VI)の化合物が、式(6)の化合物、式(6−1)の化合物、式(6−2)の化合物、式(6b)の化合物、式(6b−1)の化合物、式(6b−2)の化合物、式(6c)の化合物および式(6−5)の化合物からなる群より選択される化合物。
- 薬学的組成物または薬剤の調製のための、請求項2で規定される式(I)の化合物の使用。
- 請求項2で規定される式(I)の化合物を含む、薬学的組成物または薬剤。
- 疾患または病気の治療で使用するための、請求項2で規定される式(I)の化合物、請求項16で規定される薬学的組成物、または請求項16で規定される薬剤。
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