JP2018508463A - 低細胞透過性を有するBcl−xL阻害性化合物およびこれを含む抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において特に定義されていない場合、本開示に関連して使用されている科学的および技術的用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有するものとする。
課題を解決するための手段に明記されている通り、本開示の態様は、低細胞透過性を有するBcl−xL阻害剤、およびリンカーによって抗体に連結されているBcl−xL阻害剤を含むADCに関する。具体的な実施形態において、ADCは、以下の構造式(I)による化合物またはこの塩であり、式中、Abは抗体を表し、DはBcl−xL阻害剤(薬物)を表し、Lはリンカーを表し、LKはリンカーLの反応性官能基と抗体Ab上の相補的な官能基との間に形成されている連結基を表し、mは、抗体に連結しているD−LーLK単位の数を表す:
本開示の一態様は、低細胞透過性を有するBcl−xL阻害剤に関する。本化合物は、一般に、性質が複素環式であり、該化合物に高い水溶解度および低細胞透過性をもたらす1つ以上の可溶化基を含む。この可溶化基は、一般に、水素結合、双極子−双極子相互作用の形成を可能にする基、ならびに/または1から30の単位を含有するポリエチレングリコールポリマー、1つ以上のポリオール、1つ以上の塩、もしくは生理学的pHにおいて帯電している1つ以上の基を含む基である。
Z1は、N、CH、C−ハロ、C−CH3およびC−CNから選択され、
Z2aおよびZ2bはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、−NR6C(O)−,−NR6aC(O)NR6b−および−NR6C(O)O−から相互に独立して選択され、
R’は、1個以上の炭素またはヘテロ原子において、ポリオール、4から30のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコール、生理学的pHにおいて帯電している基、およびこれらの組合せから選択される基を含有する可溶性部分により独立して置換されている、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリールまたはヘテロアリールであり、#は、R’に結合している場合、R’の置換されることが可能な任意の原子において、R’に結合しており、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、メチル、エチル、ハロメチルおよびハロエチルから選択され、
R4は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR4からの原子およびR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、任意選択的にR’である、または水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
R13は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクレンおよび置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
#は、リンカーLへの結合点、または水素原子を表す。
Z1は、N、CH、C−ハロ、C−CH3およびC−CNから選択され、
Z2aおよびZ2bはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、−NR6C(O)−,−NR6aC(O)NR6b−および−NR6C(O)O−から相互に独立して選択され、
R’は、
X’は、−N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、および−O−から出現毎に選択され、
nは、0−3から選択され、
R10は、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、G−アルキル、複素環および−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2から出現毎に独立して選択され、
Gは、出現毎に、ポリオール、4から30の間の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩および生理学的pHにおいて帯電している部分から独立して選択され、
SPaは、酸素、−S(O)2N(H)−、−N(H)S(O)2−、−N(H)C(O)−、−C(O)N(H)−、−N(H)−、アリーレン、ヘテロシクレンおよび置換されていてもよいメチレンから出現毎に独立して選択され、メチレンは、−NH(CH2)2G、アミン、アルキルおよびカルボニルのうちの1つ以上により置換されていてもよく、
mは、0−12から選択され、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、メチル、エチル、ハロメチルおよびハロエチルから選択され、
R4は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR4からの原子およびR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、任意選択的にR’である、または水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
R13は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクレンおよび置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
#は、水素原子、またはリンカーLへの結合点のどちらかを表す。
X’は、−N(R10)−および−O−から出現毎に選択され、
nは、1−3から選択され、
R10は、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、G−アルキル、複素環および−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2から出現毎に個々に選択され、
Gは、出現毎に、ポリオール、4から30の間の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール(本明細書において、PEG4−30と称される。)、塩および生理学的pHにおいて帯電している部分から独立して選択され、
SPaは、酸素、スルホンアミド、アリーレン、ヘテロシクレンおよび置換されていてもよいメチレンから出現毎に独立して選択され、メチレンは、−NH(CH2)2G、アミンおよびカルボニルのうちの1つ以上により置換されていてもよく、
mは、0−6から選択され、
R’の置換可能な窒素原子において、リンカーまたは水素原子に結合している、R’中の少なくとも1個の置換可能な窒素が存在している。
X’は、−N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−および−O−から出現毎に選択され、
nは、0−3から選択され、
R10は、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、G−アルキル、複素環および−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2から出現毎に独立して選択され、
Gは、出現毎に、ポリオール、4から30の間の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩および生理学的pHにおいて帯電している部分から独立して選択され、
SPaは、酸素−S(O)2N(H)−、−N(H)S(O)2−、−N(H)C(O)−、−C(O)N(H)−、−N(H)−、アリーレン、ヘテロシクレンおよび置換されていてもよいメチレンから出現毎に独立して選択され、メチレンは、−NH(CH2)2G、アミン、アルキルおよびカルボニルのうちの1つ以上により置換されていてもよく、
mは、0−12から選択され、
#は、R’に結合している場合、R’の置換されることが可能な任意の原子において、R’に結合している。
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R11a、R11b、R12、Gおよび#は、上の通り定義されており、
Yは置換されていてもよいアルキレンであり、
rは、0または1であり、
sは、1、2または3である。
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R11a、R11b、R12および#は、上の通り定義されており、
Uは、N、OおよびCHから選択されるが、但し、UがOである場合、VaおよびR21aは存在していないことを条件とし、
R20は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R21aおよびR21bはそれぞれ相互に独立して、存在していない、またはH、C1−C4アルキルおよびGから選択され、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択され、
VaおよびVbはそれぞれ相互に独立して、存在していない、または結合および置換されていてもよいアルキレンから選択され、
R20は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
sは、1、2または3である。
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R11a、R11b、R12および#は、上の通り定義されており、
Rbは、H、C1−C4アルキルおよびJb−Gから選択される、またはTの原子と任意選択的に一緒になって、3個から7個の間の原子を有する環を形成し、
JaおよびJbはそれぞれ、置換されていてもよいアルキレンおよび置換されていてもよいフェニレンから相互に独立して選択され、
Tは、置換されていてもよいアルキレン、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2、および4から10のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
Gは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択され、
sは、1、2または3である。
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R4、R11a、R11bおよび#は、上の通り定義されており、
Yは置換されていてもよいアルキレンであり、
Gは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択され、
rは、0または1であり、
sは、1、2または3である。
を有しており、式中、
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R4、R11a、R11bおよび#は、上の通り定義されており、
Yaは置換されていてもよいアルキレンであり、
Ybは置換されていてもよいアルキレンであり、
R23は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
Gは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択される。
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R4、R11a、R11bおよび#は、上の通り定義されており、
Yaは置換されていてもよいアルキレンであり、
Ybは置換されていてもよいアルキレンであり、
Ycは置換されていてもよいアルキレンであり、
R23は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R25はYb−Gである、またはYcの原子と一緒になって、4−6個の環原子を有する環を形成し、
Gは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択される。
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R11a、R11bおよび#は、上の通り定義されており、
Yaは置換されていてもよいアルキレンであり、
Ybは置換されていてもよいアルキレンであり、
R23は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
Gaは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択され、
Gbは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択される。
本明細書に記載されているADCにおいて、Bcl−xL阻害剤は、リンカーによって抗体に連結されている。Bcl−xL阻害剤をADCの抗体に連結するリンカーは、短くても、長くても、疎水性でも、親水性でも、フレキシブルでも、または剛直でもよく、または上記の特性の1つ以上をそれぞれ独立して有するセグメントからなることができ、したがって、このリンカーは、異なる特性を有するセグメントを含むことができる。リンカーは、多価であってもよく、この結果、このリンカーは、2つ以上のBcl−xL阻害剤を抗体の単一部位に共有結合により連結し、またはリンカーは一価であってもよく、この結果、このリンカーは、1つのBcl−xL阻害剤を抗体の単一部位に共有結合により連結する。
ある種の実施形態において、選択されるリンカーは、インビトロおよびインビボにおいて切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的もしくは酵素的に不安定な連結基または分解性連結基を含むことができる。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露、または細胞内の特定のプロテアーゼもしくは他の酵素による切断のような薬物を遊離させるための細胞内過程に依存する。切断可能なリンカーは、一般に、化学的または酵素的のどちらかにより切断可能な1つ以上の化学結合を組み込んでいる一方、このリンカーの残りは切断不能である。
この自己破壊基の複素環式変形体も記載されている。米国特許第7,989,434号を参照されたい。
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド(N→Cで表示されており、この場合、ペプチドは、アミノおよびカルボキシ「末端を含む」。)を表し、
Tは、1つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ryは、水素またはC1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G1またはC1−4アルキル−(N)−[(C1−4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、
rは、0または1であり、
sは、0または1であり、
pは、0から5の範囲の整数であり、
qは、0または1であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
切断可能なリンカーは、ある種の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているADCを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不能なリンカーの場合、薬物放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性のエンドサイトーシスによるADCの内部移行、およびリソソームコンパートメントへの送達の後に起こるよう延期され、この場合、抗体は、細胞内タンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解される。この過程は、薬物、リンカー、およびリンカーが共有結合していたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。切断不能なリンカーを有するコンジュゲートに由来するアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、膜透過性に乏しく、これにより、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比べて、より小さなバイスタンダー効果およびより低い非特異的毒性しかもたらさない。一般に、切断不能なリンカーを有するADCは、切断可能なリンカーを有するADCよりも、血液循環中に大きな安定性を有する。切断不能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくもののようなポリマーの性質があってもよく、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび/またはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある種の実施形態において、リンカーは、1から6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
結合基は、性質として求電子性とすることができ、マレイミド基、活性化ジスルフィド、NHSエステルおよびHOBtエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物のような活性エステル、ハロアセトアミドのようなハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルを含む。以下において議論されている通り、本開示により使用され得る、「自己安定型」マレイミドおよび「架橋型ジスルフィド」に関連する技術も出現している。
RqはHまたは−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
G2は、−CH2CH2CH2SO3Hまたは−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
Rwは、−O−CH2CH2SO3Hまたは−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表す。
当業者によって公知の通り、特定のADCのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体への結合部位(例えば、lys、cysまたは他のアミノ酸残基)、薬物ファーマコフォアおよび薬物の脂溶性という構造的な制約を含めた、様々な因子によって影響を受け得る。ADCのために選択される特定のリンカーは、特異的抗体/薬物の組合せに対する、これらの様々な因子のバランスを追求するべきである。ADCにおけるリンカーの選択によって影響を受ける因子の総説に関して、Nolting、第5章「Linker Technology in Antibody−Drug Conjugates」、In:Antibody−Drug Conjugates:Methods in Molecular Biology、1045巻、71−100頁、Laurent Ducry(編)、Springer Science&Business Medica、LLC、2013年を参照されたい。
ADCの抗体は、対象とする標的細胞の表面上で発現される抗原に結合するが、通常、必ずしも特異的に結合しない、任意の抗体とすることができる。抗原は必要ではないが、一部の実施形態において、これに結合したADCを細胞に内部移行することができる。対象とする標的細胞は、例として非限定的に、Bcl−xLを発現または過剰発現する腫瘍細胞を含めた、抗アポトーシス性Bcl−xLタンパク質の阻害によるアポトーシスの誘導が望ましい細胞を一般に含む。標的抗原は、対象とする標的細胞に発現される、任意のタンパク質、グリコタンパク質、ポリサッカライド、リポタンパク質などであってもよいが、通常、正常細胞もしくは健全細胞と比べて、正常細胞もしくは健全細胞ではなく標的細胞において独自に発現される、または標的細胞において過剰発現されるかのどちらかであるタンパク質であり、したがって、ADCは、例えば、腫瘍細胞のような、対象とする特定の細胞を選択的に標的とする。当業者によって認識される通り、選択される特異抗原、従って抗体は、対象とする所望の標的細胞がいかなるものであるかに依存する。具体的な実施形態において、ADCの抗体は、ヒトへの投与に適した抗体である。
本明細書に記載されているADCの抗体が標的とされ得る、細胞表面受容体およびTAAの例は、以下に限定されないが、以下に一覧表示されている様々な受容体およびTAAを含む。便宜上、これらの抗原に関連する情報は、このすべてが当分野において公知であるが、以下に一覧表示されており、国立生物工学情報センター(NCBI)の核酸およびタンパク質配列特定規定に従う、名称、代替名称、ジーンバンク受託番号および主要参照を含む。一覧表示されている細胞表面受容体およびTAAに対応する核酸およびタンパク質配列は、ジーンバンクのような公的データベースにおいて入手可能である。
4−1BB
5AC
5T4
アルファ−フェトプロテイン
アンジオポエチン2
ASLG659
TCL1
BMPR1B
ブレビカン(BCAN、BEHAB)
C242抗原
C5
CA−125
Ca−125(模倣)
CA−IX(カルボニックアンヒドラーゼ9)
CCR4
CD140a
CD152
CD19
CD20
CD200
CD21(C3DR)1)
CD22(B−細胞受容体CD22−Bアイソフォーム)
CD221
CD23(gE受容体)
CD28
CD30(TNFRSF8)
CD33
CD37
CD38(環式ADPリボースヒドロラーゼ)
CD4
CD40
CD44 v6
CD51
CD52
CD56
CD70
CD72(Lyb−2、B−細胞分化抗原CD72)
CD74
CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ)ジーンバンク受託番号NP_001774.10)
CD79b(CD79B、CD79β、B29)
CD80
CEA
CEA関連抗原
ch4D5
CLDN18.2
CRIPTO(CR、CR1、CRGF、TDGF1 奇形癌腫由来の増殖因子)
CTLA−4
CXCR5
DLL4
DR5
E16(LAT1、SLC7A5) EGFL7
EGFR
EpCAM
EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
エピシアリン
ERBB3
ETBR(エンドセリンタイプB受容体)
FCRH1(Fc受容体様タンパク質1)
FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1、SPAP1B、SPAP1C、SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質
フィブロネクチンエクストラドメイン−B
葉酸受容体1
フリズルド受容体
GD2
GD3ガングリオシド
GEDA
GPNMB
HER1
HER2(ErbB2)
HER2/neu
HER3
HGF
HLA−DOB
HLA−DR
ヒト分散因子受容体キナーゼ
IGF−1受容体
IgG4
IL−13
IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7)
IL−6
ILGF2
ILFR1R
インテグリンα
インテグリンα5β1
インテグリンαvβ3
IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2、遺伝子染色体1q21)
ルイスY抗原
LY64(RP105)
MCP−1
MDP(DPEP1)
MPF(MSLN、SMR、メソテリン、巨核球可能因子)
MS4A1
MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315)
MUC1
ムチンCanAg
Napi3(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、タイプII ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)
NCA(CEACAM6)
P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5)
PD−1
PDCD1
PDGF−R α
前立腺特定的膜抗原
PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体)
PSCA hlg
RANKL
RON
SDC1
Sema 5b
SLAMF7(CS−1)
STEAP1
STEAP2(HGNC_8639、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺がん関連遺伝子1)
TAG−72
TEM1
テネイシンC
TENB2、(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR)
TGF−β
TRAIL−E2
TRAIL−R1
TRAIL−R2
TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーM、メンバー4)
TA CTAA16.88
TWEAK−R
TYRP1(グリコタンパク質75)
VEGF
VEGF−A
EGFR−1
VEGFR−2
ビメンチン
本開示のADCにより使用されることになる例示的な抗体は、以下に限定されないが、3F8(GD2)、アバゴボマブ(CA−125(模倣))、アデカツムマブ(EpCAM)、アフツズマブ(CD20)、アラシズマブペゴル(VEGFR2)、ALD518(IL−6)、アレムツズマブ(CD52)、アルツモマブペンテート(CEA)、アマツキシマブ(メソテリン)、アナツモマブマフェナトキス(TAG−72)、アポリズマブ(HLA−DR)、アルシツモマブ(CEA)、バビツキシマブ(ホスファチジルセリン)、ベクツモマブ(CD22)、ベリムバブ(BAFF)、ベシレソマブ(CEA関連抗原)、ベバシズマブ(VEGF−A)、ビバツズマブメルタンシン(CD44 v6)、ブリナツモマブ(CD19)、ブレンツキシマブベドチン((CD30(TNFRSF8))、カンツズマブメルタンシン(Mucin CanAg)、カンツズマブラブタンシン(MUC1)、カプロマブペンデチド(前立腺癌細胞)、カルルマブ(MCP−1)、カツマキソマブ(EpCAM、CD3)、CC49(Tag−72)、cBR96−DOX ADC(ルイスY抗原)、セツキシマブ(EGFR)、シタツズマブボガトクス(EpCAM)、シクスツムマブ(IGF−1受容体)、クリバツズマブテトラキセタン(MUC1)、コナツムマブ(TRAIL−E2)、ダセツズマブ(CD40)、ダロツズマブ(インスリン様成長因子I受容体)、ダラツズマブ((CD38(環式ADPリボースヒドロラーゼ))、デムシズマブ(DLL4)、デノスマブ(RANKL)、デツモマブ(B−リンパ腫細胞)、ドロジツマブ(DR5)、ドゥシギツマブ(ILGF2)、エクロメキシマブ(GD3ガングリオシド)、エクリズマブ(C5)、エドレコロマブ(EpCAM)、エロツズマブ(SLAMF7)、エルシリモマブ(IL−6)、エナバツズマブ(TWEAK受容体)、エノチクマブ(DLL4)、エンシツキシマブ(5AC)、エピツモマブシツキセタン(エピシアリン)、エプラツズマブ(CD22)、エルツマキソマブ(HER2/neu、CD3)、エタラシズマブ(インテグリンαvβ3)、ファルレツズマブ(葉酸受容体1)、FBTA05(CD20)、フィクラツズマブ(HGF)、フィギツムマブ(IGF−1受容体)、フランボツマブ((TYRP1(グリコタンパク質75))、フレソリムマブ(TGF−β)、ガリキシマブ(CD80)、ガニツマブ(IGF−I)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、ギレンツキシズマブ(カルボニックアンヒドラーゼ9(CA−IX))、グレムバツムマブベドチン(GPNMB)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)、イクルクマブ(VEGFR−1)、イゴモマブ(CA−125)、IMAB362(CLDN18.2)、イムガツムマブ(EGFR)、インダツキシマブラブタンシン(SDC1)、インテツムマブ(CD51)、イノツズマブオゾガマイシン(CD22)、イピリムマブ(CD152)、イラツムマブ((CD30(TNFRSF8))、ラベツズマブ(CEA)、ランブロリズマブ(PDCD1)、レクサツムマブ(TRAIL−R2)、リンツズマブ(CD33)、ロルボツズマブメルタンシン(CD56)、ルカツムマブ(CD40)、ルミリキシマブ(CD23(IgE受容体))、マパツムマブ(TRAIL−R1)、マルジェツキシマブ(ch4D5)、マツズマブ(EGFR)、ミラツズマブ(CD74)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、モガムリズマブ(CCR4)、モキセツモマブシュードトクス(CD22)、ナコロマブタフェナトクス(C242抗原)、ナプツモマブエスタフェナトックス(5T4)、ナルナツマブ(RON)、ナタリズマブ(インテグリンα4)、ネシツムマブ(EGFR)、ネスバクマブ(アンジオポエチン2)、ニモツズマブ(EGFR)、ニボルマブ(IgG4)、オナルツズマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、オララツマブ(PDGF−Rα)、オナルツズマブ(ヒト分散因子受容体キナーゼ)、オンツキシズマブ(TEM1)、オポルツズマブモナト(EpCAM)、オレゴボマブ(CA−125)、オトレルツズマブ(CD37)、パニツムマブ(EGFR)、パンコマブ(MUC1の腫瘍特異的グリコシル化)、パルサツズマブ(EGFL7)、パトリツマブ(HER3)、ペムツモマブ(MUC1)、ペルツズマブ(HER2/neu)、ピジリズマブ(PD−1)、ピナツズマブベドチン(CD22)、プリツムマブ(ビメンチン)、ラコツモマブ(N−グリコリルノイラミン酸)、ラドレツマブ(フィブロネクチンエクストラドメイン−B)、ラムシルマブ(VEGFR2)、リロツムマブ(HGF)、リツキシマブ(CD20)、ロバツムマブ(IGF−1受容体)、サマリズマブ(CD200)、サツモマブペンデチド(TAG−72)、セリバンツマブ(ERBB3)、シブロツヅマブ(FAP)、SGN−CD19A(CD19)、SGN−CD33A(CD33)、シルツキシマブ(IL−6)、ソリトマブ(EpCAM)、ソネプシズマブ(スフィンゴシン−1−ホスフェート)、タバルマブ(BAFF)、タカツズマブテトラキセタン(アルファ−フェトプロテイン)、タプリツモマブパプトクス(CD19)、テナツモバブ(テネイシンC)、テプロツムマブ(CD221)、TGN1412(CD28)、チシリムマブ(CTLA−4)、チガツズマブ(TRAIL−R2)、TNX−650(IL−13)、トベツマブ(CD140a)、トラスツズマブ(HER2/neu)、TRBS07(GD2)、トレメリムマブ(CTLA−4)、ツコツズマブセルモロイキン(EpCAM)、ウブリツキシマブ(MS4A1)、ウレルマブ(4−1BB)、バンデタニブ(VEGF)、バンチクツマブ(フリズルド受容体)、ボロシキシマブ(インテグリンα5β1)、ボルセツズマブマホドチン(CD70)、ボツムマブ(腫瘍抗原CTAA16.88)、ザルツムマブ(EGFR)、ザノリムマブ(CD4)およびザツキシマブ(HER1)を含む。
ADCの抗体は、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって調製され得る。例えば、抗体を組換えにより発現するために、宿主細胞は、抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖が宿主細胞において発現され、宿主細胞が培養される培地に任意選択的に分泌されるよう、上記の軽鎖および重鎖をコードするDNA断片を有する1つ以上の組換え発現ベクターをトランスフェクトされ、上記の培地から抗体が回収され得る。標準的な組換えDNA法が使用され、抗体の重鎖および軽鎖の遺伝子を得て、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに取り込ませ、Molecular Cloning;A Laboratory Manual、第2版(Sambrook、FritschおよびManiatis(編)、Cold Spring Harbor、N.Y.、1989年)、Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel、F.M.ら(編)、Greene Publishing Associates、1989年)および米国特許第4,816,397号に記載されているもののような宿主細胞にベクターを導入する。
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ADCを形成するために使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式(III)による化合物:
本明細書に記載されているADCのBcl−xL阻害活性は、適切な標的細胞および/またはインビボアッセイを用いる細胞アッセイにおいて確認され得る。EGFR、EpCAMまたはNCAM1を標的とするADCの活性を確認するために使用され得る特異的アッセイは、実施例8および9にそれぞれ提示されている。一般に、ADCは、このような細胞アッセイにおいて、約5000nM未満のEC50を示すが、ADCは、例えば約500、300または100nM未満にもなる、かなり一層小さなEC50を示すことがある。特定の標的抗原を発現する細胞を用いる同様の細胞アッセイを使用して、他の抗原を標的とするADCのBcl−xL阻害活性を確認することができる。
本明細書に記載されているBcl−xL阻害剤およびシントンは、標準的な有機化学の公知技法を使用して合成され得る。このまま使用され得る、または本明細書に記載されているBcl−xL阻害剤およびシントンの全範囲を合成するために修飾され得るBcl−xL阻害剤およびシントンを合成するための一般的なスキームが、以下に提示されている。指針のために有用となり得る例示的なBcl−xL阻害剤およびシントンを合成するための具体的な方法は、実施例の項目に提示されている。ADCも、同様に、Hamblettら、2004年、「Effects of Drug Loading on the Antitumor Activity of a Monoclonal Antibody Drug Conjugate」、Clin.Cancer Res.10巻:7063−7070頁;Doroninaら、2003年、「Development of potent and highly efficacious monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy」Nat.Biotechnol.21巻(7号):778−784頁;およびFranciscoら、2003年、Blood 102巻:1458−1465頁において記載されているものと類似の方法のような標準法によって調製され得る。例えば、抗体あたり4つの薬物を有するADCは、DTTまたはTCEPのような還元試薬を過剰量用いて、37℃で30分間、抗体を部分還元し、次に、DPBS中の1mM DTPAを用いるSEPHADEX(登録商標)G−25樹脂により溶出させることによる緩衝液交換によって調製され得る。この溶離液をさらなるDPBSにより希釈し、抗体のチオール濃度が5,5’−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)[Ellman試薬]を使用して測定され得る。過剰量のリンカー−薬物シントン、例えば5倍量を4℃において1時間、加え、実質的に過剰量のシステイン、例えば20倍量を添加することによって、コンジュゲート反応物をクエンチすることができる。得られたADC混合物は、PBSにおいて平衡にしたSEPHADEX G−25で精製し、未反応シントンを除去し、所望の場合、脱塩し、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製することができる。次に、得られたADCを、例えば0.2μmのフィルターにより滅菌ろ過し、所望の場合、保管するために凍結乾燥してもよい。ある種の実施形態において、鎖間のシステインジスルフィド結合はすべて、リンカー−薬物コンジュゲートによって置きかえられる。一実施形態は、ADCを作製する方法であって、シントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、本明細書に記載されているシントンを抗体に接触させるステップを含む方法に関する。
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ar1、Ar2、Z1、R4、R11aおよびR11bは、発明を実施するための形態において定義されている通りである。
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ar1、Ar2、Z1、Y、G、R11aおよびR11bは、発明を実施するための形態において定義されている通りである。
本明細書に記載されているBcl−xL阻害剤および/またはADCは、阻害剤またはADC、および1つ以上の担体、賦形剤および/または希釈剤を含む組成物の形態とすることができる。本組成物は、獣医学的使用またはヒトにおける医薬品使用のような、特定の使用のために製剤化され得る。使用される、組成物の形態(例えば、乾燥散剤、液状製剤など)、ならびに賦形剤、希釈剤および/または担体は、阻害剤および/またはADCの所期の使用、ならびに療的使用では投与形式に依存する。
ADCに含まれるBcl−xL阻害剤、およびADCにより送達されるシントンは、Bcl−xL活性を阻害し、Bcl−xLを発現する細胞においてアポトーシスを誘導する。したがって、Bcl−xL阻害剤および/またはADCは、Bcl−xL活性を阻害する、および/または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法において使用され得る。
投与されるBcl−xL阻害剤および/またはADCの量は、以下に限定されないが、処置されている特定の疾患、投与形式、所望の治療的利益、疾患のステージまたは重症度、患者の年齢、体重および他の特徴などを含めた、様々な因子に依存する。有効な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内にある。
例示的なBcl−xL阻害剤の合成
この実施例は、例示的なBcl−xL阻害剤化合物W2.01−W2.62の合成方法を提供する。Bcl−xL阻害剤(W2.01−W2.91)およびシントン(実施例2.1−2.176)は、ACD/Name2012発売(Build 56084、2012年4月05日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)またはACD/Name2014発売(Build 66687、2013年10月25日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)を使用して命名した。Bcl−xL阻害剤およびシントン中間体は、ACD/Name2012発売(Build 56084、2012年4月5日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)、ACD/Name2014発売(Build 66687、2013年10月25日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)、ChemDraw(登録商標)バージョン9.0.7(CambridgeSoft、Cambridge、MA)、ChemDraw(登録商標)Ultraバージョン12.0(CambridgeSoft、Cambridge、MA)またはChemDraw(登録商標)Professionalバージョン15.0.0.106を使用して命名した。
1.1.1. 3−ブロモ−5,7−ジメチルアダマンタンカルボン酸
50mLの丸底フラスコ中に、0℃で臭素(16mL)を加えた。鉄粉(7g)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸(12g)を加えた。混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。氷および濃HClの混合物を、反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をNa2SO3(水200mL中50g)で2回処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を1N HCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.1.1(15.4g)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、BH3(テトラヒドロフラン中1M、150mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を、メタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)と2N HCl水溶液(100mL)との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.1.2(8.0g)のトルエン(60mL)中溶液に、1H−ピラゾール(1.55g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(2.0g)を加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1ヘプタン:酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e324.2(M+H)+。
実施例1.1.3(4.0g)のエタン−1,2−ジオール(12mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下150℃で45分間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e305.2(M+H)+。
実施例1.1.4(6.05g)のテトラヒドロフラン(100mL)中冷却(−78℃)溶液に、n−BuLi(40mL、ヘキサン中2.5M)を加え、混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。ヨードメタン(10mL)を注射器に通して加え、混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e319.5(M+H)+。
実施例1.1.5(3.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.2g)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e445.3(M+H)+。
tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(5.34mL)を、−40℃で実施例1.1.6(8.6g)および2,6−ルチジン(3.16mL)のジクロロメタン(125mL)中溶液に加え、反応物を室温に終夜加温した。混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中5−20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e523.4(M+H)+。
n−ブチルリチウム(8.42mL、ヘキサン中2.5M)を、−78℃でテトラヒドロフラン120mL中の実施例1.1.7(9.8g)に加え、反応物を1分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(3.92mL)を加え、反応物を5分間撹拌した。ピナコール(6.22g)を加え、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物をpH7緩衝溶液でクエンチし、混合物をエーテル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中1−25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
6−アミノ−3−ブロモピコリン酸(25g)の1:1ジクロロメタン/クロロホルム400mL中スラリー液を、ジクロロメタン(100mL)中のニトロソニウムテトラフルオロボレート(18.2g)に5℃で1時間かけて加えた。得られた混合物を更に30分間撹拌し、次いで35℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでNaH2PO4水溶液でpHを4に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
パラ−トルエンスルホニルクロリド(27.6g)を、0℃で実施例1.1.9(14.5g)およびピリジン(26.7mL)のジクロロメタン(100mL)およびtert−ブタノール(80mL)中溶液に加えた。反応物を15分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとNa2CO3水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na2CO3水溶液およびブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩(12.37g)および実施例1.1.10(15g)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)を加え、混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e448.4(M+H)+。
実施例1.1.11(3.08g)、実施例1.1.8(5g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(126mg)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(170mg)およびK3PO4(3.65g)の1,4−ジオキサン(25mL)および水(25mL)中混合物を、90℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、1:1ジエチルエーテル:酢酸エチル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機物を飽和NaH2PO4水溶液、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中1−25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e799.6(M+H)+。
実施例1.1.12(5g)および水酸化リチウム1水和物(0.276g)を、テトラヒドロフラン(50mL)、メタノール(5mL)および水(15mL)の溶媒混合物中で共に70℃で2日間撹拌した。反応物を冷却し、1M HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、−40℃で冷却し、2,6−ルチジン(1.8mL)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.28g)を加えた。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、層を分離した。有機層を濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、飽和K2CO3水溶液で1時間処理した。この混合物を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中10−100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e785.6(M+H)+。
実施例1.1.13(970mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(208mg)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(970mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド7mL中0℃で10分間撹拌した。ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(278mg)を加え、混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(10mL、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。反応物を1時間撹拌し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、pH7緩衝溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中10−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e803.7(M+H)+。
実施例1.1.14(100mg)のジクロロメタン(1.3mL)中周囲温度溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(58.1mg)を一度に加えた。反応物を0.5時間撹拌し、更にデス−マーチンペルヨージナン(8mg)を加えた。反応物を1時間撹拌し、約10%NaOH水溶液およびジクロロメタンの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を約10%NaOH水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。MS(ESI)m/e801.3(M+H)+。
2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)酢酸(22mg)および実施例1.1.15(100mg)のメタノール(1.3mL)中周囲温度溶液に、MP−CNBH3(65mg、2.49mmol/g添加)を加えた。反応物を終夜穏やかに振盪し、0.4μフィルターに通して濾過した。粗製物を、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e948.3(M+H)+。
実施例1.1.16(15mg)のジクロロメタン(1mL)中周囲温度溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応物を16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.63-3.54 (m, 6H), 3.17-3.04 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 1.21-0.96 (m, 7H), 0.91-0.81 (m, 6H).MS(ESI)m/e892.3(M+H)+。
1.2.1. メチル2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.1.11(2.25g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピナコールボラン(2mL)を加え、混合物を還流状態で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
実施例1.2.1(2.25g)のテトラヒドロフラン(30mL)および水(10mL)中溶液に、実施例1.1.6(2.0g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(329mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(206mg)およびリン酸カリウム三塩基酸(4.78g)を加えた。混合物を終夜還流し、冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.2.2(3.32g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液に、氷浴中でトリエチルアミン(3mL)およびメタンスルホニルクロリド(1.1g)を順次加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.2.3(16.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(4.22g)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.2.4(10g)のテトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(30mL)および水(30mL)の混合物中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、2%HCl水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(800mL)に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.2.5(10g)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3.24g)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(5.69g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.57g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を、60℃で3時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.2.6(2.0g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、Pd/C(10%、200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.2.7(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(334mg)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、メチルアミン(0.3mL)を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を20分間撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中50−100%アセトニトリルで溶出するAnalogixシステム(C18カラム)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例1.2.8(200mg)を、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.22-1.34 (m, 4H), 0.94-1.18 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e854.1(M+H)+。
1.3.1. 3−(1−((3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
ジクロロメタン(2.5mL)中の実施例1.2.7(200mg)を、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e746.2(M+H)+。
(3R,4R,5S,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイルトリアセテート(7.7g)のジクロロメタン(100mL)中懸濁液に、0℃で2−クロロエタンスルホニルクロリド(4.34g)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、トリエチルアミン(12.1mL)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、2日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
N−((3R,4R,5S,6R)−2,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エテンスルホンアミド
実施例1.3.2(6.74g)のメタノール(150mL)中溶液に、トリエチルアミン(10mL)を加えた。混合物を4日間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、溶液が中性になるまでDowex HCR−5で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をメタノールで溶出するSephadex LH−20(100g)のカラムを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.3.1(23.5mg)、実施例1.3.3(42.4mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(55μl)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.3mL)中混合物を5日間撹拌した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55-7.66 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.97-3.14 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.22-1.39 (m, 4H), 0.97-1.20 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e1015.3(M+H)+。
1.4.1. [4−((3S,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス−メトキシメトキシ−6−メトキシメトキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−フェニル]−メタノール
J.R.Walkerら、Bioorg.Med.Chem.2006年、14巻、3038−3048頁に従って標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e478(M+NH4)+。
実施例1.5.1(1.000g)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(1.013g)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(25mL)で希釈し、2M炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中50−70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e476(M+NH4)+。
実施例1.5.2(660mg)をメタノール(145mL)に溶解した。6M塩酸(8mL)を加え、溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルと共に3回共沸させた。物質を4日間真空乾燥した。物質をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解した。無水酢酸(12mL)、ピリジン(6mL)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(10mg)を順次加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中40−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.2.7(40mg)および実施例1.5.3(22.5mg)を、ジクロロメタン(1mL)中室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。物質をジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1236(M+H)+。
実施例1.5.4(68mg)をメタノール(0.5mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(2M、1mL)を加え、溶液を室温で4.5時間撹拌した。酢酸(0.1mL)を加え、溶媒を真空下で除去した。次いで物質をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−70%アセトニトリルで溶出する150×30mmC18カラムにてGilson PLC 2020を用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.68 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.22 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.01 (m, 6H), 2.89 (t, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1012(M+H)+。
1.5.1. 3−((2−((3−((4−(6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)オキシ)エチル)アミノ)プロパン−1−スルホン酸
実施例1.2.7(100mg)、1,2−オキサチオラン2,2−ジオキシド(13mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19.07μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を、50℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e924.1(M+H)+。
ジクロロメタン(2.5mL)中の実施例1.6.1(40mg)を、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 2.94-3.12 (m, 6H), 2.56-2.64 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.22-1.36 (m, 4H), 0.96-1.20 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e868.3(M+H)+。
実施例1.2.7(30mg)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、2,3−ジヒドロキシプロパナール(3.6mg)および樹脂担持NaCNBH3(200mg)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、3mL)に溶解し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33-7.54 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 3H), 3.72-3.89 (m, 8H), 3.25-3.64 (m, 6H), 2.99-3.10 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.00-1.52 (m, 8H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e820.3(M+H)+。
1.7.1. (2R,3S,4S,5R,6S)−6−(アセトキシメチル)−3−(4−ホルミルフェニルスルホンアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイルトリアセテート
4−ホルミルベンゼン−1−スルホニルクロリド(100mg)および(2S,3R,4R,5S,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイルトリアセテート塩酸塩(563mg)を、1,2−ジクロロエタン(4mL)に加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL)を加え、溶液を55℃で3日間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中70%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、物質をアセトン(4mL)に溶解した。塩酸(1M、4mL)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。次いで溶液をヘプタン中70%酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e514(M+H)+。
実施例1.5.4において実施例1.8.1を実施例1.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1301(M+H)+。
実施例1.5.5において実施例1.8.2を実施例1.5.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.87 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 10H), 3.02 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (bs, 2H), 1.37-1.22 (m, 4H), 1.18-0.98 (m, 6H), 0.93-0.82 (m, 6H).MS(ESI)m/e1075(M+H)+。
1.8.1. (2R,3R,4S,5S,6S)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−アジド−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(720mg)のt−ブタノール(8mL)および水(4mL)中溶液に、ブタ−3−イン−1−オール(140mg)、硫酸銅(II)5水和物(5.0mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(40mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e430.2(M+H)+。
ジメチルスルホキシド(0.5mL)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、−78℃で塩化オキサリル(0.2mL)を加えた。混合物を−78℃で20分撹拌し、(2R,3R,4S,5S,6S)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(233mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液を注射器に通して加えた。20分後、トリエチルアミン(1mL)を混合物に加え、混合物を30分間撹拌し、その間温度は室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e429.2(M+H)+。
実施例1.3.1(150mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、実施例1.9.2(86mg)および樹脂担持NaBH3CN(2.49mmol/g、200mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン/メタノール/H2O(2:1:1、12mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(50mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32-7.53 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.76-3.92 (m, 6H), 3.22-3.26 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 0.99-1.52 (m, 14H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e1028.3(M+H)+。
1.9.1. 2−(2−((3−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)オキシ)エトキシ)エタノール
エタン−1,2−ジオールの代わりに2,2’−オキシジエタノールを用いることにより、実施例1.1.4においてと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e349.2(M+H)+。
実施例1.1.4の代わりに実施例1.10.1を用いることにより、実施例1.1.5においてと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e363.3(M+H)+。
実施例1.1.5の代わりに実施例1.10.2を用いることにより、実施例1.1.6においてと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e489.2(M+H)+。
実施例1.10.3(6.16g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液に、トリエチルアミン(4.21g)を、続いてメタンスルホニルクロリド(1.6g)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e567.2(M+H)+。
実施例1.10.4(2.5g)のメタノール中7Nアンモニア(15mL)中溶液をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e488.2(M+H)+。
実施例1.10.5(2.2g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.26g)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e588.2(M+H)+。
実施例1.1.6の代わりに実施例1.10.6を用いることにより、実施例1.2.2においてと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e828.5(M+H)+。
実施例1.2.4の代わりに実施例1.10.7を用いることにより、実施例1.2.5においてと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e814.5(M+H)+。
実施例1.2.5の代わりに実施例1.10.8を用いることにより、実施例1.2.6においてと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e946.2(M+H)+。
実施例1.1.16の代わりに実施例1.10.9を用いることにより、実施例1.1.17においてと同様に標題化合物を調製した。
実施例1.10.10(88mg)およびトリエチルアミン(0.04mL)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、4−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(27.7mg)、メタノール(1mL)、MP−CNBH3(2.49mmol/g、117mg)および酢酸(18μL)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 6H), 6.96 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.83-3.96 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.01 (d, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.98-1.32 (m, 14H), 0.82 (s, 6H).MS(ESI)m/e1058.3(M+H)+。
1.10.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.10.9(6.8g)をジクロロメタン中50%トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、20分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e790.2(M+H)+。
実施例1.11.1(200mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(146μL)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、0℃でフェニルエテンスルホネート(46mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に徐々に加温し、終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.11.2(100mg)のジクロロメタン(5mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e974.9(M+H)+。
実施例1.11.3(195mg)のテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(2mL)中溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)をゆっくり加えた。混合物を終夜撹拌し、NaOHペレット(0.5g)を加えた。得られた混合物を40℃で3時間加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を10mM NH4OAc水溶液中の10−70%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.96-1.22 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e898.2(M+H)+。
1.11.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((2−(ジエトキシホスホリル)エチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.7(307mg)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、水(2mL)中のジエチルビニルホスホネート(176mg)を加えた。反応混合物を70℃で3日間撹拌し、数滴の酢酸を加えた。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−70%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e966.8(M+H)+。
実施例1.12.1(170mg)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に、ブロモトリメチルシラン(82μL)およびアリルトリメチルシラン(50.4μL)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水(0.02mL)を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.35 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.19-1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(APCI)m/e854.4(M+H)+。
1.12.1. 2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチルメタンスルホネート
実施例1.1.6(6.16g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液に、トリエチルアミン(4.21g)を、続いてメタンスルホニルクロリド(1.6g)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e523.4(M+H)+。
実施例1.13.1(2.5g)のメタノール中2Mメチルアミン(15mL)中溶液をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e458.4(M+H)+。
実施例1.13.2(2.2g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.26g)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e558.5(M+H)+。
実施例1.2.1(4.94g)のテトラヒドロフラン(60mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.13.3(5.57g)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(412mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(457mg)およびK3PO4(11g)を加え、混合物を還流状態で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e799.1(M+H)+。
実施例1.13.4(10g)のテトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(30mL)および水(30mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を2%HCl水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e785.1(M+H)+。
実施例1.13.5(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3.24g)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(5.69g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.57g)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル精製により、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e915.5(M+H)+。
実施例1.13.6(5g)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、10mL)に溶解した。混合物をAnalogixシステムおよびC18カラム(300g)を用い、10−85%アセトニトリルおよび水中0.1%トリフルオロ酢酸で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(0.020g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.020g)の溶液を、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)中で共に撹拌した。30分間撹拌した後、実施例1.13.7(0.039g)を加え、反応物を更に1時間撹拌した。ジエチルアミン(0.027mL)を反応物に加え、3時間撹拌を続けた。反応物を水(0.75mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.039mL)で中和し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.89 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.57-4.40 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.76 (td, 2H), 2.14 (d, 3H), 1.51-0.85 (m, 18H).MS(ESI)m/e911.2(M+H)+。
1.13.1. ジ−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロピル)ホスホネート
NaH(鉱油中60%、400mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中のジ−tert−ブチルホスホネート(1.93g)に加え、反応物を室温で30分間撹拌した。(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2.1g)を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル(300mL)で希釈し、溶液を水およびブラインで3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、テトラヒドロフラン中1M、9mL)を加えた。溶液を20分間撹拌し、次いでpH7緩衝溶液(50mL)を加えた。混合物をジエチルエーテルに溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中10−100%酢酸エチルで、続いて酢酸エチル中5%メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.14.1(200mg)およびデス−マーチンペルヨージナン(370mg)を、ジクロロメタン(5mL)中で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH水溶液およびブラインで2回洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中50−100%酢酸エチルで、続いて酢酸エチル中10%メタノールを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.10.10および4−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンズアルデヒドの代わりに実施例1.2.7および実施例1.14.2をそれぞれ用い、実施例1.10.11に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(APCI)m/e980.9(M+H)+。
実施例1.12.1の代わりに実施例1.14.3を用い、実施例1.12.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.37 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86-3.93 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.71-1.89 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.23-1.37 (m, 4H), 0.96-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(APCI)m/e868.3(M+H)+。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(0.050g)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.049g)の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.102mL)を加えた。15分間撹拌した後、実施例1.3.1(0.100g)を加え、反応物を更に3時間撹拌した。ジエチルアミン(0.061mL)を反応物に加え、終夜撹拌を続けた。反応物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.090mL)で中和し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.15-8.01 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.32-1.20 (m, 4H), 1.19-1.07 (m, 4H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e897.2(M+H)+。
1.15.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−(2−((3−(ジ−tert−ブトキシホスホリル)プロピル)アミノ)エトキシ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.10.10(338mg)および実施例1.14.2(120mg)をエタノール(20mL)に溶解し、溶液を濃縮した。残渣をエタノール(20mL)に再度溶解し、濃縮した。次いで残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解し、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(119mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。粗製の混合物を95:5酢酸エチル/メタノール中の1%トリエチルアミンを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)1080.3(M+H)+。
実施例1.16.1(22mg)を、ジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)中で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、C18カラム40gを用い、0.1%トリフルオロ酢酸/水中の10−90%アセトニトリルで溶出するBiotage Isolera Oneシステム上での逆相によるクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.19 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).MS(ESI)912.2(M+H)+。
1.16.1. 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[{(2S)−4−tert−ブトキシ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタノイル}(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1.13.7(0.060g)、(S)−4−tert−ブチル1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)スクシネート(0.034g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、ジクロロメタン(1mL)中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をシリカゲル上にロードし、0.5−5%メタノール/ジクロロメタンの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。
実施例1.17.1(0.049g)のジクロロメタン(1mL)中溶液を、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)および水(0.5mL)に溶解し、次いで0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.15 (d, 3H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.46-0.94 (m, 12H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e875.2(M+H)+。
1.17.1. (2S,3S,4R,5S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−ブロモメチル−ベンジル)−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル
J.R.Walkerら、Bioorg.Med.Chem.2006年、14巻、3038−3048頁に記載されている通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e518、520(M+NH4)+。
実施例1.18.1(75mg)およびピリジンN−オキシド(14mg)を、アセトニトリル(0.75mL)に加えた。酸化銀(I)(24mg)を溶液に加え、溶液を室温で16時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム(5mg)を加え、溶液を5分間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中50−70%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.5.4において実施例1.18.2を実施例1.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1222(M+H)+。
実施例1.5.2において{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを実施例1.5.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.5.4において実施例1.18.3を実施例1.2.7の代わりに、実施例1.18.4を実施例1.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1453(M+H)+。
実施例1.5.5において実施例1.18.5を実施例1.5.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.38 (bs, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.90-7.68 (m, 6H), 7.62 (m, 2H), 7.53-7.27 (m, 8H), 6.94 (d, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.38 (bs, 4H), 3.91-3.57 (m, 11H), 3.37-3.11 (m, 14H), 2.98 (m, 6H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (bs, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.18-0.90 (m, 6H), 0.87 (bs, 6H).MS(ESI)m/e1157(M+H)+。
1.18.1. (2R,3S,4R,5R,6R)−2−(4−ホルミルフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(2.42g)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、酸化銀(I)(1.4g)および4−ヒドロキシベンズアルデヒド(620mg)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中5−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e439.2(M+H)+。
実施例1.2.7(36mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸(0.2mL)中溶液に、実施例1.19.1(21mg)を、続いてMgSO4(60mg)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、樹脂担持NaBH3CN(153mg)を加えた。次いで混合物を3時間撹拌した。混合物を濾過し、水酸化リチウム1水和物(20mg)を濾液に加えた。混合物を2時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.57-8.72 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34-7.53 (m, 6H), 7.08 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.10 (d, , 1H), 4.96 (s, 2H), 4.06-4.15 (m, 4H), 3.83-3.97 (m, 6H), 3.26-3.42 (m, 8H), 2.93-3.10 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.24-1.38 (m, 6H), 0.97-1.16 (m, 4H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1028.3(M+H)+。
1.19.1. 2−((3,5−ジメチル−7−((5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アダマンタン−1−イル)オキシ)エタノール
実施例1.1.6(9g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(827mg)のアセトニトリル(60mL)中溶液に、トリエチルアミン(10mL)およびピナコールボラン(6mL)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、冷却し、次のステップに直接使用した。MS(ESI)m/e445.4(M+H)+。
tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(5.92g)のテトラヒドロフラン(60mL)および水(30mL)中溶液に、粗製の実施例1.20.1(4.44g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマント(1.5g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(927mg)およびK3PO4(22g)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、冷却し、酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e531.1(M+H)+。
実施例1.20.2(3.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、イミダゾール(0.62g)およびクロロt−ブチルジメチルシラン(1.37g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e645.4(M+H)+。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(507mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.20.3(1.25g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(136mg)およびフッ化セシウム(884mg)を加えた。混合物をマイクロ波合成器(Biotage、Initiator)中120℃で20分間加熱した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e741.5(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(295mg)のアセトニトリル(10mL)中懸濁液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(173mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。実施例1.20.4(710mg)のアセトニトリル(10mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機層を濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e917.2(M+H)+。
実施例1.20.5(1.4g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1.0M、6mL)を加えた。混合物を3時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e803.4(M+H)+。
実施例1.20.6(1.2g)のジクロロメタン(20mL)およびトリエチルアミン(2mL)中冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(300mg)を加えた。混合物を4時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e881.3(M+H)+。
実施例1.20.7(1.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(331mg)を加えた。混合物を48時間撹拌し、酢酸エチル(20.0mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e828.4(M+H)+。
実施例1.20.8(1.5g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、Pd/C(10%、200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e802.4(M+H)+。
1.19.10. tert−ブチル6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−(1−((3−(2−((2−(ジエトキシホスホリル)エチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.7の代わりに実施例1.20.9を用い、実施例1.12.1に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.12.1の代わりに実施例1.20.10を用い、実施例1.12.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.74-7.89 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.03-3.18 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87-2.02 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 4H), 0.99-1.11 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).MS(ESI)m/e854.1(M+H)+。
1.20.1. tert−ブチル(2−((3,5−ジメチル−7−((5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アダマンタン−1−イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート
実施例1.13.3(1.2g)の1,4−ジオキサン中溶液に、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.04g)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.937mL)およびトリエチルアミン(0.9mL)を加えた。混合物を終夜加熱還流し、酢酸エチルで希釈し、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.1.11および実施例1.1.8の代わりにtert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネートおよび実施例1.21.1をそれぞれ用い、実施例1.1.12に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(APCI)m/e643.9(M+H)+。
実施例1.21.2(480mg)、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(387mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(78mg)およびフッ化セシウム(340mg)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(5mL)中混合物を、100℃で5時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e740.4(M+H)+。
ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(114mg)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(194mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、アセトニトリル(5mL)中の実施例1.21.3(432mg)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例1.2.4(200mg)をトリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.93-4.05 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.12-1.22 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).MS(ESI)m/e760.1(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)中の(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(70.9mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、65mg)を氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(68.9μL)を加えた。混合物を0℃で15分間および室温で8時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(60μL)中の実施例1.21.5(100mg)を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1.21.6(80mg)を、トリフルオロ酢酸(1.5mL)で20分間処理した。反応混合物を濃縮し、4mM酢酸アンモニウム水溶液中の0−50%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 3.91-4.10 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.75-2.83 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.42 (s, 2H), 0.96-1.33 (m, 10H), 0.86 (s, 3H).MS(ESI)m/e909.2(M−H)−。
1.21.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−アジドエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.2.5(560mg)およびチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(135mg)をジクロロメタン(12mL)に溶解した。N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(165mg)およびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(260mg)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を65/35のジクロロメタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e829.1(M+H)+。
実施例1.2.7において実施例1.22.1を実施例1.2.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e803.2(M+H)+。
1.21.3. tert−ブチル3−[1−({3,5−ジメチル−7−[(2,2,7,7−テトラメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13−アザ−3−シラペンタデカン−15−イル)オキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例1.22.2(70mg)および4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(48mg)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣をジクロロメタン中1−4%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1249.2(M+H)+。
実施例1.22.3(70mg)のテトラヒドロフラン(0.25mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(60μL、テトラヒドロフラン中1.0M溶液)を加え、反応物を室温で2日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e911.1(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.22.4を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (s, 1H), 8.52 (dd, 2H), 8.33 (br s, 2H), 8.16 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e855.2(M+H)+。
1.22.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−アジドエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.22.1においてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンをチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e855.2(M+H)+。
実施例1.2.7において実施例1.23.1を実施例1.2.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e803.2(M+H)+。
1.22.3. tert−ブチル3−[1−({3,5−ジメチル−7−[(2,2,7,7−テトラメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13−アザ−3−シラペンタデカン−15−イル)オキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例1.22.3において実施例1.23.2を実施例1.22.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1249.2(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.23.3を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.20 (br s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.33 (br s, 2H), 7.56 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.12 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e855.1(M+H)+。
1.23.1. 実施例1.2.7の代わりに実施例1.20.9を用い、実施例1.2.8に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.2.8の代わりに実施例1.24.1を用い、実施例1.2.9に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.26-8.46 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.32 (q, 4H), 1.12-1.25 (m, 4H), 1.00-1.11 (m, 2H), 0.88 (s, 6H).MS(ESI)m/e854.0(M+H)+。
1.24.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
ジエチルビニルホスホネートの代わりにアクリル酸tert−ブチルを用い、実施例1.12.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(APCI)m/e930.6(M+H)+。
実施例1.6.1の代わりに実施例1.25.1を用い、実施例1.6.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.35 (d, 2H), 1.01-1.30 (m, 10H), 0.86 (s, 6H).MS(APCI)m/e819.0(M+H)+。
1.25.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1r,3r)−3−(2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.7(0.020g)、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(4.79mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7mg)の溶液を、ジクロロメタン(0.5mL)中室温で撹拌した。反応物を終夜撹拌し、ジクロロメタン中0から10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより後処理せずに精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e985.4(M+H)+。
実施例1.26.1(0.108g)、実施例1.14.2(0.030g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.035g)のジクロロメタン(1mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)を反応物に加え、終夜撹拌を続けた。反応物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)および水(0.5mL)に溶解し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.37 (tt, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.44 (d, 6H), 3.31-3.16 (m, 6H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.00-1.74 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e951.2(M+H)+。
1.26.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.10.9の代わりに実施例1.13.6を用い、実施例1.11.1に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.27.1(0.074g)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.038g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.048mL)および(R)−4−(tert−ブトキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(0.029g)のジクロロメタン(1mL)中溶液を2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、終夜撹拌を続けた。反応物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.88 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.63-4.49 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.37 (m, 4H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.45-0.95 (m, 12H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e875.3(M+H)+。
実施例1.2.7(0.055g)、tert−ブチル2−(4−オキソピペリジン−1−イル)アセテート(0.014g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.019g)の溶液を、ジクロロメタン(0.5mL)中室温で撹拌した。2時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を反応物に加え、終夜撹拌を続けた。反応物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.30 (s, 1H), 3.08 (s, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.20-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e887.3(M+H)+。
Fmoc−N−ε−(トリメチル)−L−リシン塩酸塩(0.032g)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.028g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.034mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を5分間撹拌した。反応物を実施例1.13.7(0.050g)に加え、室温で終夜撹拌を続けた。ジエチルアミン(0.069mL)を反応物に加え、更に2時間撹拌を続けた。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、水(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.101mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.13 (s, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.42-4.24 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 15H), 2.87 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 4H), 1.42-0.97 (m, 15H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e930.3(M+H)+。
1.29.1. tert−ブチル6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−({13−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2,2,7,7−テトラメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13−アザ−3−シラペンタデカン−15−イル}オキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキシレート
実施例1.2.8(0.111g)、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.021g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.028g)のジクロロメタン(1mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。酢酸(7.63μL)を加え、終夜撹拌を続けた。更にtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.021g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.028g)および酢酸(8μL)を反応物に加え、更に4時間撹拌を続けた。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、ジクロロメタン中0.5−4%メタノールの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。
実施例1.30.1(0.078g)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.36-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40 (td, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (d, 6H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.01 (m, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.58-0.99 (m, 12H), 0.91 (s, 6H).MS(ESI)m/e937.3(M+H)+。
1.30.1. tert−ブチル8−ブロモ−5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
tert−ブチル5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.43g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、水(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e329.2(M+H)+。
実施例1.31.1(11.8g)のアセトン(200mL)中溶液に、臭化ベンジル(7.42g)およびK2CO3(5g)を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(600mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e418.1(M+H)+。
メタノール(100mL)およびトリエチルアミン(9.15mL)を、500mLのステンレス鋼圧力反応器中で実施例1.31.2(10.8g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.48g)に加えた。容器をアルゴンで数回スパージした。反応器を一酸化炭素で加圧し、60spiの一酸化炭素下100℃で2時間撹拌した。冷却した後、粗製の反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)および水(200mL)に加えた。有機層を水およびブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中10−20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e398.1(M+H)+。
実施例1.31.3(3.78g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4N HCl(20mL)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e298.1(M+H)+。
実施例1.31.4(3.03g)のジメチルスルホキシド(50mL)中溶液に、実施例1.1.10(2.52g)およびトリエチルアミン(3.8mL)を加え、混合物を窒素下60℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e553.1(M+H)+。
実施例1.13.3(2.6g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(190mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(2.0mL)およびピナコールボラン(1.4mL)を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を後処理せずに次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/e558.4(M+H)+。
実施例1.31.5(2.58g)のテトラヒドロフラン(40mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.31.6(2.66g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマント(341mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(214mg)およびK3PO4(4.95g)を加え、混合物を還流状態で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e904.5(M+H)+。
テトラヒドロフラン(60mL)中の実施例1.31.7(3.0g)を、250mLのステンレス鋼製圧力ボトル中Pd(OH)2(0.6g、Degussa番号E101NE/W、炭素担持20%、水含有率49%)に加えた。混合物を30psiの水素ガス下50℃で16時間振盪した。混合物をナイロン製薄膜に通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e815.1(M+H)+。
実施例1.31.8(163mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、実施例1.14.1(50.5mg)、トリフェニルホスフィン(52.5mg)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(46.2mg)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチル、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1049.2(M+H)+。
実施例1.31.9(3g)のテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)および水(10mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(30mg)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を2%HCl水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1034.5(M+H)+。
実施例1.31.10(207mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(45.1mg、0.3mmol)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(79mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(150mg)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチル、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、物質をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物(1:1、6mL)に溶解し、室温で終夜静置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、9mL)に溶解した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.27 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.22-1.36 (m, 6H), 0.98-1.18 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e898.2(M+H)+。
1.31.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((S)−4−(tert−ブトキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタンアミド)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
(S)−4−(tert−ブトキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(136mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、179mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(165μL)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1.2.7(252mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中50−100%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1.32.1(100mg)をトリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
1.31.3. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((S)−2−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)−3−カルボキシプロパンアミド)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例1.32.2(102mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物に、アクリル酸tert−ブチル(80mg)および水(1.5mL)を加えた。混合物を50℃で24時間加熱し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e989.1(M+H)+。
実施例1.6.1の代わりに実施例1.32.3を用い、実施例1.6.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 3H), 8.62-9.21 (m, 2H), 8.52 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.04-4.19 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.20-1.32 (m, 4H), 0.94-1.16 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e933.2(M+H)+。
1.32.1. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例1.2.9(188mg)、tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(70.1mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(384μL)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(140mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。NaCNBH3(13.83mg)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、メタノール(1mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
実施例1.6.1の代わりに実施例1.33.1を用い、実施例1.6.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 0.98-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e897.2(M+H)+。
1.33.1. メチル5−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)−2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.31.8(500mg)、ベンジル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(180mg)およびトリフェニルホスフィン(242mg)のテトラヒドロフラン(9mL)中混合物に、(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(212mg)を加えた。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中50−100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e991.1(M+H)+。
実施例1.34.1(480mg)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)中溶液に、1M水酸化リチウム(1.94mL)を加えた。混合物を50℃で終夜加熱し、冷却し、10%HCl水溶液でpH3に酸性化し、濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中40−99%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e977.4(M+H)+。
実施例1.34.2(245mg)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(151mg)およびフルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(TFFH)(132mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(876μl)を加えた。反応混合物を65℃で24時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中0−80%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e1109.5(M+H)+。
ジクロロメタン(0.5mL)中の実施例1.34.3(100mg)をトリフルオロ酢酸(10mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.75 (s, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.89-8.09 (m, 4H), 7.77 (s, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.23-1.36 (m, 4H), 0.98-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e819.3(M+H)+。
1.34.1. tert−ブチル6−クロロ−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−オキソエトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
塩化オキサリル(8mL、ジクロロメタン中2.0M)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、−78℃でジクロロメタン(10mL)中のジメチルスルホキシド(1mL)を20分かけて滴下添加した。溶液をアルゴン下30分間撹拌し、実施例1.20.2(3.8g)をジクロロメタン(30mL)中溶液として10分かけて加えた。反応混合物を−78℃で更に60分間撹拌した。トリエチルアミン(2mL)を−78℃で加え、反応混合物を60分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を室温に終夜加温した。水(60mL)を加えた。水性層を1%HCl水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を1%HCl水溶液、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e527.9(M+H)+。
J.Org.Chem.、2013年、78巻、711−716頁に報告されている手順に従って標題化合物を調製した。
実施例1.35.2(2.0g)のメタノール中7Nアンモニア(20mL)中溶液を、マイクロ波条件(Biotage Initiator)下80℃に45分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e312.23(M+H)+。
実施例1.35.3(1.96g)のジクロロエタン(30mL)中溶液に、実施例1.35.1(3.33g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaBH4(1.2g)のメタノール(8mL)中懸濁液を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層を2N NaOH水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(2g)を加え、続いて触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e924,42(M+H)+。
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(203mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)の混合物中溶液に、実施例1.35.4(600mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(45.6mg)およびフッ化セシウム(296mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間加熱し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エステル中間体を得た。残渣をテトラヒドロフラン(8mL)、メタノール(4mL)および水(4mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム1水和物(200mg)で3時間処理した。反応物を1N HCl水溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチル(400mL)で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1060.24(M+H)+。
実施例1.35.5(405mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(57.4mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(146mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(93mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.26-8.13 (m, 3H), 8.06 (dd, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, 0H), 3.88 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 0H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (p, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.38-1.23 (m, 4H), 1.10 (dq, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e863.2(M+H)+。
1.35.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1r,3r)−3−(2−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.25.1(0.086g)、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.037g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.039g)および酢酸(11μl)のジクロロメタン(1mL)中溶液を、室温で撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をシリカゲル上にロードし、ジクロロメタン中0.5から5%メタノールの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e1113.5(M+H)+。
実施例1.36.1(0.050g)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシドおよびメタノール(1:1)に溶解した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73-3.54 (m, 3H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.23-2.04 (m, 5H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.39-1.23 (m, 4H), 1.23-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e901.3(M+H)+。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(0.011g)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(10.80mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を5分間撹拌した。この溶液を実施例1.2.9(0.025g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.014mL)に加えた。2時間撹拌した後、ジエチルアミン(0.013mL)を反応物に加え、更に1時間撹拌を続けた。反応物をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水で希釈し、トリフルオロ酢酸でクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (dd, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36 (td, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.42 (dd, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (ddd, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.31 (dt, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.87 (tt, 1H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.51-0.91 (m, 12H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e1005.2(M+H)+。
1.37.1. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((2−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)エチル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例1.32.2の代わりに実施例1.33.2を用い、実施例1.32.3に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.6.1の代わりに実施例1.38.1を用い、実施例1.6.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.31-3.53 (m, 8H), 3.18 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.22-1.37 (m, 6H), 0.98-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(APCI)m/e971.0(M+H)+。
1.38.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((3−(ジ−tert−ブトキシホスホリル)プロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.23.2(520mg)および実施例1.14.2(175mg)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(32mg)のメタノール(1mL)中懸濁液を加え、混合物を30分間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し濃縮した後、ジクロロメタン中0.5−5.0%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1037.3(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.39.1を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.60 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H) 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.02 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e869.2(M+H)+。
1.39.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((3−(ジ−tert−ブトキシホスホリル)プロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.39.1において実施例1.22.2の代わりに実施例1.23.2を用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1037.3(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.40.1を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.52 (dd, 2H), 8.41 (br s, 2H), 8.17 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e869.2(M+H)+。
1.40.1. メチル5−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)−2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.31.8(163mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、tert−ブチル2−ブロモアセテート(58.6mg)およびK2CO3(83mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e929.2(M+H)+。
実施例1.41.1(3g)のテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)および水(10mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(300mg)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を2%HCl水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e914.5(M+H)+。
実施例1.41.2(183mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(45.1mg)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(79mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.203mL)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1、10mL)に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.73 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.99-8.07 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.03 (t, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 4.98-5.18 (m, 4H), 4.84 (s, 3H), 3.78-4.01 (m, 4H), 3.55 (t, 2H). 2.77-3.07 (m, 4H), 2.53-2.61 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.02-1.34 (m, 6H), 0.83-0.91 (m, 6H).MS(ESI)m/e834.2(M+H)+。
1.41.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1r,3r)−3−(2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)(4−メトキシ−4−オキソブチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.26.1(0.169g)、メチル4−オキソブタノエート(0.024g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.055g)の溶液を、ジクロロメタン(2mL)中室温で撹拌した。2時間後、反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。アンモニアを含有する0.5−5%メタノール/ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e1085.5(M+H)+。
実施例1.42.1(0.161g)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、メタノール(0.6mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(0.124g)で水(0.5mL)中溶液として処理した。1.5時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸(0.229mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.89-8.79 (m, 1H), 8.57-8.41 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.44 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.09-2.85 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95-1.71 (m, 5H), 1.44 (s, 2H), 1.39-1.27 (m, 4H), 1.22-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e915.3(M+H)+。
1.42.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(メトキシカルボニル)ナフタレン−2−イル)ピコリネート
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(2.47g)の1,4−ジオキサン(40mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.20.2(4.2g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(556mg)およびフッ化セシウム(3.61g)を加え、反応物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e680.7(M+H)+。
実施例1.43.1(725mg)のジクロロメタン(10mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)中冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.249mL)を加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e759.9(M+H)+。
実施例1.43.2(4.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(1.22g)を加え、混合物を96時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e705.8(M+H)+。
実施例1.43.3(3.5g)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:1:1、30mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e691.8(M+H)+。
実施例1.43.5(870mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(284mg)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(499mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(488mg)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e824.1(M+H)+。
実施例1.43.5(890mg)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、Pd/C(90mg)を加えた。混合物を1気圧の水素下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e798.1(M+H)+。
実施例1.43.6(189mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(106mg)を加えた。混合物を4日間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、終夜静置した。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、6mL)に溶解した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31-8.43 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 3H), 7.93-8.08 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 0.99-1.37 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e849.1(M+H)+。
(S)−4−(tert−ブトキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(40.7mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、40.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(98μL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例1.2.9(60mg)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1123.4(M−H)−。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例1.44.1(100mg)をトリフルオロ酢酸(1.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 2H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55-3.71 (m, 2H), 3.01 (t, 4H), 2.74-2.86 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.91-1.46 (m, 13H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e969.2(M+H)+。
1.44.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−(オキセタン−3−イルアミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.7(0.095g)、オキセタン−3−オン(10mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.038g)の溶液を、ジクロロメタン(1mL)中室温で撹拌した。終夜撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上に直接ロードし、アンモニアを含有するジクロロメタン中0.5−5%メタノールの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e858.4(M+H)+。
実施例1.45.1をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、終夜撹拌した。反応物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.00 (t, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.20-0.95 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e820.2(M+H)+。
1.45.1. 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[(2,2,7,7,13−ペンタメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13−アザ−3−シラペンタデカン−15−イル)オキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1.2.7の代わりに実施例1.35を用い、実施例1.2.8に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.34.3の代わりに実施例1.46.1を用い、実施例1.34.4に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.74 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.23-3.38 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.82-3.00 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.23-1.50 (m, 6H), 0.95-1.21 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e927.2(M+H)+。
1.46.1. 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−[(2,2,7,7−テトラメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13−アザ−3−シラペンタデカン−15−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1.2.7の代わりに実施例1.46.2を用い、実施例1.2.8に記載した通りに標題化合物を調製した。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例1.47.1(100mg)をトリフルオロ酢酸(5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm m 12.74 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.23-4.42 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.81-3.01 (m, 6H), 2.78 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.22-1.47 (m, 6H), 0.97-1.21 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1035.3(M+H)+。
1.47.1. 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{[2,2,7,7−テトラメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−16−(2−スルホエチル)−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13,16−ジアザ−3−シラオクタデカン−18−イル]オキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1.2.7の代わりに実施例1.33.2を用い、実施例1.2.8に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.47.1の代わりに実施例1.48.1を用い、実施例1.47.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 3H), 8.55 (s, 4H), 8.04 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.96 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26-1.49 (m, 6H), 0.96-1.20 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e1005.2(M+H)+。
1.48.1. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(2−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−(メチル(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例1.32.2の代わりに実施例1.46.2を用い、実施例1.32.3に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.6.1の代わりに実施例1.49.1を用い、実施例1.6.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.75 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.84-3.01 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20-1.45 (m, 7H), 0.95-1.21 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e999.2(M+H)+。
1.49.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.23.2(205mg)をジクロロメタン(2.4mL)に溶解し、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(51mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(75mg)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。更にジクロロメタンを加え、反応物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し濃縮した後、残渣をジクロロメタン中0.5から5.0%メタノールの濃度勾配で溶出するGrace Reveleris Aminoカートリッジ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e986.3(M+H)+。
実施例1.50.1(94mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、次いで実施例1.14.2(25mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.82 (br s, 1H) 8.60 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H) 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.44 (m, 2H) 3.23 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e952.3(M+H)+。
1.50.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロピコリネート
実施例1.20.2(3.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、イミダゾール(0.616g)およびクロロt−ブチルジメチルシラン(1.37g)を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e645.4(M+H)+。
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(507mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.51.1(1.25g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(136mg)およびフッ化セシウム(884mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage、Initiator)下120℃で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e744.1(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(295mg)のアセトニトリル(10mL)中周囲温度懸濁液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(173mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。実施例1.51.2(710mg)のアセトニトリル(10mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e920.2(M+H)+。
実施例1.51.3(1.4g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1.0M、6mL)を加えた。混合物を3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e806.0(M+H)+。
実施例1.51.4(1.2g)のジクロロメタン(20mL)およびトリエチルアミン(2mL)中冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(300mg)を加えた。混合物を4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e884.1(M+H)+。
実施例1.51.5(1.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(331mg)を加えた。混合物を48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e831.1(M+H)+。
実施例1.51.6(1.5g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、Pd/C(10%、200mg)を加えた。混合物を1気圧の水素下終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。MS(ESI)m/e805.1(M+H)+。
実施例1.51.7(164mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(91mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mL、テトラヒドロフラン中1M)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1、6mL)に溶解し、これを終夜静置した。溶媒を蒸発させた後、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) , 7.71-7.82 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 3H) , 3.07-3.16 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 0.98-1.37 (m, 9H), 0.89 (s, 6H).MS(ESI)m/e856.1(M+H)+。
1.51.1. メチル2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−5−(3−((2,2,2−トリフルオロ−1−(p−トリル)エトキシ)スルホニル)プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.31.8(460mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、2,2,2−トリフルオロ−1−(p−トリル)エチル3−ヨードプロパン−1−スルホネート(239mg、J.Org.Chem.、2013年、78巻、711−716頁に従って調製)およびK2CO3(234mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1018.5(M+H)+。
実施例1.52.1(176mg)のテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(3mL)および水(3mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(60mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1N HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e1095.2(M+H)+。
実施例1.52.2(117mg)のジクロロメタン(6mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(19.27mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(37mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(23.5mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。MS(ESI)m/e1226.1(M+H)+。
実施例1.52.3(130mg)をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1、6mL)に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1:1、12mL)に溶解し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10から85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilson)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.68 (s, 1H), 8.13-8.32 (m, 2H), 8.01 (d, 1H) , 7.75 (dd, 2H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.00 (dd, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.83 (s, 3H) , 3.50-3.57 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.52-2.65 (m, 4H), 1.39 (s, 2H), 0.96-1.32 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e898.3(M+H)+。
実施例1.51.3の代わりに実施例1.51.1を用い、実施例1.51.4に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例1.53.1(1.89g)のジクロロメタン(30mL)およびトリエチルアミン(3mL)中冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.03g)を加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。
実施例1.53.2(2.2g)をメタノール中7Nアンモニア(40mL)に溶解し、混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下80℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.53.3(1.59g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(1.6g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を加え、混合物を4日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e976.8(M+H)+。
実施例1.53.4(2.93g)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、ジ−t−ブチルジカルボネート(0.786g)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(100mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、1N HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1076.9(M+H)+。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(65mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.53.5(220mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(7mg)およびフッ化セシウム(45.6mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1173.9(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(48.2mg)のアセトニトリル(10mL)中周囲温度懸濁液に、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(34mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。実施例1.53.6(220mg)のアセトニトリル(5mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.42-8.48 (m, 1H), 8.31-8.40 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.27-1.37 (m, 4H), 0.99-1.22 (m, 5H), 0.88 (s, 6H).MS(ESI)m/e855.1(M+H)+。
1.53.1. tert−ブチル3−{1−[(3−{[13−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2,7,7−テトラメチル−10,10−ジオキシド−3,3−ジフェニル−4,9−ジオキサ−10λ6−チア−13−アザ−3−シラペンタデカン−15−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(メトキシカルボニル)ナフタレン−2−イル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例1.53.6においてメチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエートを7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1226.6(M+H)+。
実施例1.54.1(79mg)のテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(3mL)および水(3mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(60mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1N HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI)m/e1211.6(M+H)+。
実施例1.54.2(60mg)のジクロロメタン(4mL)中溶液に、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(7.56mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(19mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(12.2mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1、6mL)に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1:1、12mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.51-8.69 (m, 2H), 8.31-8.41 (m, 2H), 8.18-8.26 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68-7.79 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.82 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 0.97-1.37 (m, 10H), 0.88 (s, 6H).MS(ESI)m/e850.1(M+H)+。
1.54.1. (2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリス(メトキシメトキシ)−2−((メトキシメトキシ)メチル)−6−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン
J.R.Walkerら、Bioorg.Med.Chem.2006年、14巻、3038−3048頁に従って標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e370(M+NH4)+。
トリメチルシランカルボニトリル(3.59mL)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(26.8mL、テトラヒドロフラン中1M)を30分かけて滴下添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。メチル4−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾエート(7.50g)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、最初の溶液に30分かけて滴下添加した。溶液を80℃に30分間加熱し、冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン中20−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.55.2(5.69g)をテトラヒドロフラン(135mL)に溶解し、1Mボラン(テトラヒドロフラン中、24.6mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、メタノールおよび1M塩酸水溶液でゆっくりクエンチした。4M塩酸水溶液(150mL)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固体の炭酸カリウムを用いてpHを11と12の間に調整した。次いで溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中10−20%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e258、260(M+H)+。
実施例1.55.2(3.21g)をジクロロメタン(60mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.1mL)を加えた。トリフルオロ酢酸無水物(2.6mL)を滴下添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去した。1時間後、水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。1M塩酸水溶液(50mL)を加え、有機層を分離し、1M塩酸水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e371、373(M+H)+。
実施例1.55.4(4.40g)およびパラホルムアルデヒド(1.865g)をフラスコに入れ、濃硫酸(32mL)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。冷水(120mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)および水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中20−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e366、368(M+H)+。
実施例1.55.1(242mg)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(3.0mL)を滴下添加した。溶液を4.5時間還流し、室温に冷却した。リン酸カリウム(3M、0.6mL)を加え、溶液を10分間撹拌した。次いで溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。別途、実施例1.55.5(239mg)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(39mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。N,N−ジメチルホルムアミド溶液をテトラヒドロフラン溶液に滴下添加し、混合物を18時間撹拌した。HCl溶液(0.1M水溶液、25mL)を加え、溶液を酢酸エチル(30mL)で3回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中30−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e710(M+NH4)+。
実施例1.55.6(247mg)をメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)および水(0.5mL)に溶解した。炭酸カリウム(59mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e600(M+H)+。
実施例1.1.11において実施例1.55.7をメチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e799、801(M−tert−ブチル)+。
1.54.9. メチル2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(((3S,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(メトキシメトキシ)−6−((メトキシメトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.2.1において実施例1.55.8を実施例1.1.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e903(M+H)+、933(M+MeOH−H)−。
実施例1.10.5において実施例1.13.1を実施例1.10.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e444(M+H)+。
1.54.11. tert−ブチル(2−((3−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)オキシ)エチル)カルバメート
実施例1.10.6において実施例1.55.10を実施例1.10.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e544(M+H)+、488(M−tert−ブチル)+、542(M−H)−。
実施例1.13.4において実施例1.55.9を実施例1.2.1の代わりに、実施例1.55.11を実施例1.13.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1192(M+H)+。
実施例1.2.5において実施例1.55.12を実施例1.2.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1178(M+H)+、1176(M−H)−。
実施例1.52.3において実施例1.55.13を実施例1.52.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1310(M+H)+、1308(M−H)−。
実施例1.52.4において実施例1.55.14を実施例1.52.3の代わりに、4M塩酸水溶液をトリフルオロ酢酸の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (bs, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.90 (q, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.59 (m ,2H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.23 (q, 4H), 1.07 (m, 4H), 0.97 (q, 2 H), 0.80 (s, 6H).MS(ESI)m/e922(M+H)+、920(M−H)−。
1.55.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.7(0.103g)およびtert−ブチル4−ブロモブタノエート(0.032g)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、密封した琥珀色バイアル中50℃で終夜N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.034mL)を加えた。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、2mL)に溶解し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e944.6(M+1)。
実施例1.56.1(0.049g)の溶液をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、混合物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、(1:1)N,N−ジメチルホルムアミド/水混合物(2mL)に溶解し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09- 12.32 (m, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54- 7.40 (m, 3H), 7.40- 7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.02 (q, 4H), 2.92 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (p, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.21- 0.95 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e832.3(M+H)+。
1.56.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(メトキシカルボニル)ナフタレン−2−イル)ピコリネート
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(2.47g)の1,4−ジオキサン(40mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.20.2(4.2g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(556mg)およびフッ化セシウム(3.61g)を加えた。混合物を終夜還流し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e680.84(M+H)+。
実施例1.57.1(725mg)のジクロロメタン(10mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)中冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.249mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e758.93(M+H)+。
実施例1.57.2(4.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(1.22g)を加えた。混合物を室温で96時間撹拌し、酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e704.86(M+H)+。
実施例1.57.3(3.5g)のテトラヒドロフラン/メタノール/H2O(2:1:1、30mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e691.82(M+H)+。
実施例1.57.4(870mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(284mg)、フルオロ−N,N,N’N’−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロホスフェート(499mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(488mg)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e824.02(M+H)+。
実施例1.57.5(890mg)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、Pd/C(90mg、5%)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e798.2(M+H)+。
実施例1.57.6(137mg)のジクロロメタン(6mL)中溶液に、実施例1.14.2(43mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、NaBH4(26mg)のメタノール(2mL)中溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、2N NaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸溶液を含有する水中10−85%アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 3H), 8.29-8.16 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.38 (td, 1H), 4.81-0.53 (m, 89H).MS(ESI)m/e863.2(M+H)+。
実施例1.3.1(44.5mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸(0.2mL)中溶液に、4−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(17mg)およびMgSO4(300mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸溶液を含有する水中10−85%アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1015.20(M+H)+。
実施例1.3.1(44.5mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸(0.2mL)中溶液に、4−(((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(17mg)およびMgSO4(300mg)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1015.20(M+H)+。
1.59.1. tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)(2−((4−(tert−ブチルジフェニルシリル)ヒドロキシ−2,2−ジメチルブトキシ)スルホニル)エチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.8(0.075g)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(0.021g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をシリカゲル上にロードし、ジクロロメタン中0−10%メタノールで溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1403.9(M+1)。
実施例1.60.1(0.029g)のジクロロメタン(1mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、1:1ジメチルスルホキシド/メタノール(2mL)に溶解し、混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50- 7.46 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40- 7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (q, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.58- 3.54 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.48- 0.97 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e909.2(M+H)+。
1.60.1. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメートの代わりにtert−ブチル(3−オキソプロピル)カルバメートを用い、実施例1.33.1での手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1011.5(M+H)。
実施例1.6.1の代わりに実施例1.61.1を用い、実施例1.6.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.88-7.67 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.05-3.78 (m, 4H), 3.41-3.08 (m, 3H), 2.94 (tt, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (t, 2H), 1.53-0.95 (m, 11H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e911.3(M+H)。
1.61.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロピコリネート
実施例1.53.3(521mg)のエタノール(10mL)中周囲温度溶液に、トリエチルアミン(3mL)を、続いてアクリル酸tert−ブチル(2mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e657.21(M+H)+。
実施例1.62.1(780mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(259mg)を、続いて触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e757.13(M+H)+。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(234mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.62.2(685mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(63.2mg)およびフッ化セシウム(410mg)を加えた。混合物をマイクロ波照射(Biotage Initiator)により120℃に30分間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e854.82(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(150mg)のアセトニトリル(10mL)中周囲温度懸濁液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(88mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。実施例1.62.3(500mg)のアセトニトリル(2mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1030.5(M+H)+。
実施例1.62.4(110mg)のジクロロメタン(0.53mL)中周囲温度溶液に、トリフルオロ酢酸(0.53mL)を加えた。反応物を終夜撹拌し、濃縮して、粘稠性油状物にした。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、2mL)に溶解し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−55%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.10 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.86-7.71 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.17-3.00 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 4H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e818.0(M+H)+。
(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−6−(ジメチルアミノ)ヘキサン酸(0.029g)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(0.028g)の溶液を、N,N−ジイソプロピルアミン(0.035mL)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中で共に撹拌した。5分間撹拌した後、溶液を実施例1.13.7(0.051g)に加え、室温で終夜撹拌を続けた。反応物にジエチルアミン(0.070mL)を加え、反応物を2時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、水(0.5ml)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.103ml)で希釈し、次いで10%から90%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いる逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (t, 3H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.49 (dt, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.75 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 0.95 (m, 14H), 0.87 (d, 6H).MS(ESI)m/e916.2(M+H)+。
1.64.1 6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−(1−((3−(2−((3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例1.21.5(100mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(68.9μL)およびtert−ブチル(3−オキソプロピル)カルバメート(68.4mg)のジクロロメタン(3mL)中溶液を、周囲温度で2時間撹拌し、NaCNBH4(8.27mg)を加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。メタノール(1mL)および水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中30−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e459.4(M+2H)2+。
ジクロロメタン(4mL)中の実施例1.64.1(100mg)を、0℃でトリフルオロ酢酸(1mL)で1時間処理し、混合物を濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中10−60%アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 6H), 7.44 (s, 2H), 7.35 (td, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.28 - 2.98 (m, 4H), 2.87 - 2.70 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (dp, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 4H), 1.15 (s, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e817.6(M+H)+。
1.65.1 6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−(1−((3−(2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
tert−ブチル(3−オキソプロピル)カルバメートの代わりにtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレートを用い、実施例1.64.1に記載した手順を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e915.3(M+H)+。
実施例1.64.1を実施例1.65.1に置き換え、実施例1.64.2における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.34 (td, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (p, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.15 (s, 4H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e815.5(M+H)+。
氷浴中で冷却した(S)−6−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(8.5g)の5%NaHCO3水溶液(300mL)およびジオキサン(40mL)の混合物中溶液に、(9H−フルオレン−9−イル)メチルピロリジン−1−イルカルボネート(11.7g)のジオキサン(40mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。更に3つのバイアルを上記した通りに準備した。反応が完了した後、4つ全ての反応混合物を合わせ、有機溶媒を真空下で除去した。水性残渣を塩酸水溶液(1N)でpH3に酸性化し、次いで酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して粗製の化合物を得、これをメチルtert−ブチルエーテルから再結晶化して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.05 (br. s., 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.52 - 6.17 (m, 1H), 5.16 - 4.87 (m, 1H), 4.54 - 4.17 (m, 4H), 3.26 - 2.98 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.31 (m, 14H).
3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1,14−ジオール(40g)のトルエン(800mL)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(20.7g)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチル2−ブロモアセテート(36g)を混合物に滴下添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。更に2つのバイアルを上記した通りに準備した。反応が完了した後、3つ全ての反応混合物を合わせた。水(500mL)を合わせた混合物に加え、混合物を濃縮して1Lにした。混合物をジクロロメタンで抽出し、1Nカリウムtert−ブトキシド水溶液(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン:メタノール50:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.01 (s, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 21H), 1.46 (s,9H).
実施例1.66.2(30g)のジクロロメタン(500mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(19.5g)およびトリエチルアミン(10.3g)のジクロロメタン(500mL)中溶液を滴下添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れた。溶液をジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、有機層を塩酸(6N、15mL)、次いでNaHCO3(5%水溶液、15mL)で、続いて水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これを石油エーテル:酢酸エチル10:1からジクロロメタン:メタノール5:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 18H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−オール(32.8g)のテトラヒドロフラン(300mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.6g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。実施例1.66.3(16g)のテトラヒドロフラン(300mL)中溶液を、室温で反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)を加えた。混合物を室温で更に3時間撹拌して、tert−ブチルエステルの加水分解を完了させた。最終の反応混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水性残渣をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。水性層をpH3に酸性化し、次いで酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。水性層を濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル:酢酸エチル1:1からジクロロメタン:メタノール5:1の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.19 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 40H), 3.57 (dd, 2H), 3.40 (s, 3H).
標準のFmoc固相ペプチド合成手順および2−クロロトリチル樹脂を用いて、実施例1.66.5を合成した。2−クロロトリチル樹脂(12g、100mmol)、(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(10g、32.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44.9mL、257mmol)をシーブで脱水した無水ジクロロメタン(100mL)中14℃で24時間振盪した。混合物を濾過し、ケーキをジクロロメタン(3×500mL)、ジメチルホルムアミド(2×250mL)およびメタノール(2×250mL)(各ステップ5分間)で洗浄した。上記樹脂に20%ピペリジン/ジメチルホルムアミド(100mL)を加えて、Fmoc基を除去した。混合物に窒素を15分間吹き込み、次いで濾過した。樹脂を20%ピペリジン/ジメチルホルムアミド(100mL)で更に5回(各ステップ5分)洗浄し、ジメチルホルムアミド(5×100mL)で洗浄して、脱保護化したL−Ala担持樹脂を得た。
実施例1.66.5(123mg、0.141mmol)を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(58.9mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.049mL)とN−メチル−2−ピロリドン(1mL)中で10分間混合し、次いで実施例1.2.7(142mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.049mL)のN−メチル−2−ピロリドン(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18 25×100mmカラムを用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(LC/MS)m/e1695.5(M+H)+。
実施例1.66.6(82mg)を、室温にてトリフルオロ酢酸1mLで30分間処理した。溶媒を穏やかな窒素気流下で蒸発させ、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18 25×100mmカラムを用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (dd, 4H), 7.64 (dt, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 7H), 3.59 - 3.47 (m, 42H), 3.33 - 3.27 (m, 3H), 3.23 (s, 5H), 3.05 (dt, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.16 (m, 10H), 1.16 - 0.94 (m, 6H), 0.84 (d, 6H).MS(ESI)m/e751.8(2M+H)2+。
tert−ブチル3−(1−((3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート(85mg)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、ペンタ−4−イナール(8.7mg)、酢酸(20mg、0.318)および無水硫酸ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、3mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e812.2(M+H)+。
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−アジド−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(8.63mg)のt−BuOH(2mL)および水(1mL)中溶液に、実施例1.67.1(20mg)、硫酸銅(II)5水和物(2.0mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(5mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分間加熱した。LiOH H2O(50mg)を混合物に加え、これを室温で終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e1032.2(M+H)+。
1.68.1 2−((3,5−ジメチル−7−((5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アダマンタン−1−イル)オキシ)エタノール
2−((3−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)オキシ)エタノール(8.9g)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1、818mg)のアセトニトリル(120mL)中溶液に、トリメチルアミン(10mL)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(12.8mL)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、更には後処理せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e467.3(M+Na)+。
tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(6.52g)のテトラヒドロフラン(100mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.68.1(9.90g)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.732g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3、1.02g)およびK3PO4(23.64g)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをジクロロメタン中20から40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e530.3(M+H)+。
実施例1.68.2(3.88g)のジクロロメタン(30mL)およびトリエチルアミン(6mL)中冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.52g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物(4.6g)を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e608.1(M+H)+。
実施例1.68.3(151mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート(54mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI)m/e729.4(M+H)+。
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(257mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.68.4(600mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(57.8mg)およびCsF(375mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジエステル中間体を得た。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(5mL)および水(5mL)に溶解し、LiOH H2O(500mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル400mLに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e765.3(M+H)+。
実施例1.68.5(500mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(98mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(251mg)および4−ジメチルアミノピリジン(160mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解した。終夜撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いて)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e741.2(M+H)+。
実施例1.68.6(35mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、アクリル酸tert−ブチル(120mg)およびH2O(138mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解した。16時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.43 - 8.24 (m, 4H), 8.24 - 8.11 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (q, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.08 (dp, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.85 (s, 6H).
1.69.1 メチル3−ブロモキノリン−5−カルボキシレート
3−ブロモキノリン−5−カルボン酸(2g)のメタノール(30mL)中溶液に、濃H2SO4(5mL)を加えた。溶液を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、Na2CO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e266(M+H)+。
実施例1.69.1(356mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1、55mg)、酢酸カリウム(197mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(510mg)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、更には後処理せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e339.2(M+Na)+。
実施例1.69.2(626mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.68.4(1.46g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(140mg)およびCsF(911mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチル(1L)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e880.3(M+H)+。
実施例1.69.3(1.34g)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(5mL)および水(5mL)中溶液に、LiOH H2O(120mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e766.3(M+H)+。
実施例1.69.4(200mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(39.2mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(50mg)および4−ジメチルアミノピリジン(32mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e742.1(M+H)+。
実施例1.69.5(36mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(22mg)およびH2O(0.3mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.19 (s, 2H), 9.70 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (q, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (p, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e850.2(M+H)+。
1.70.1 エチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−4−カルボキシレート
エチル6−ブロモキノリン−4−カルボキシレート(140mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1、20.42mg)、酢酸カリウム(147mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(190mg)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、更には後処理せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e328.1(M+H)+。
実施例1.70.1(164mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.68.4(365mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35mg)およびCsF(228mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチル(1L)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e894.3(M+H)+。
実施例1.70.2(3.1g)のテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)および水(10mL)中溶液に、LiOH H2O(240mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(400mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e766.3(M+H)+。
実施例1.70.3(4.2g)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(728mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.40g)および4−ジメチルアミノピリジン(890mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e742.2(M+H)+。
実施例1.70.4(111mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(67mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)およびH2O(0.3mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.31 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.47 - 8.16 (m, 4H), 8.06 (dd, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.20 (p, 2H), 3.07 (p, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.28 (q, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 4H), 1.02 (q, 2H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e850.1(M+H)+。
1.71 6−[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸の合成
実施例1.69.5(140mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、アクリル酸tert−ブチル(242mg)およびH2O(0.3mL)を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.17 (s, 2H), 9.69 (d, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.30 (dd, 3H), 8.15 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (td, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.08 (dt, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e814.2(M+H)+。
1.72.1 エチル7−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボキシレート
実施例1.1.11においてエチル5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e451、453(M+H)+、395、397(M−tert−ブチル)+。
実施例1.2.1において実施例1.72.1を実施例1.1.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e499(M+H)+、443(M−tert−ブチル)+、529(M+CH3OH−H)−。
実施例1.13.4において実施例1.72.2を実施例1.2.1の代わりに、実施例1.55.11を実施例1.13.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e760(M+H)+、758(M−H)−。
実施例1.1.13において実施例1.72.3を実施例1.1.12の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e760(M+H)+、758(M−H)−。
実施例1.52.3において実施例1.72.4を実施例1.52.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e892(M+H)+、890(M−H)−。
実施例1.1.17において実施例1.72.5を実施例1.1.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e736(M+H)+、734(M−H)−。
実施例1.2.8において実施例1.72.6を実施例1.2.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.2.9において実施例1.72.7を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.36 (bs, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.32 (q, 4H), 1.17 (q, 4, H), 1.03 (m, 2H), 0.88 (s, 6H).MS(ESI)m/e844(M+H)+、842(M−H)−。
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−アジド−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(8.63mg)のt−CH3OH(2mL)および水(1mL)中溶液に、実施例1.67.1(20mg)、硫酸銅(II)5水和物(2.0mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(5mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分間撹拌した。LiOH H2O(50mg)を混合物に加え、終夜撹拌を続けた。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e987.3(M+H)+。
1.74.1 メチル2−[5−{1−[(3−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−1H−インドール−7−カルボキシレート
実施例1.1.12においてメチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシレートを実施例1.2.1の代わりに用い、実施例1.68.4を実施例1.1.6の代わりに用いることにより、実施例1.74.1を調製した。MS(ESI)m/e866.3(M−H)−。
実施例1.1.13において実施例1.74.1を実施例1.1.12の代わりに用いることにより、実施例1.74.2を調製した。MS(ESI)m/e754.4(M+H)+。
実施例1.1.14において実施例1.74.2を実施例1.1.13の代わりに用いることにより、実施例1.74.3を調製した。MS(ESI)m/e886.5(M+H)+。
実施例1.1.17において実施例1.74.3を実施例1.1.16の代わりに用いることにより、実施例1.74.4を調製した。MS(ESI)m/e730.2(M+H)+。
実施例1.2.8において実施例1.74.4を実施例1.2.7の代わりに用いることにより、実施例1.74.5を調製した。MS(ESI)m/e1176.7(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.74.5を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、実施例1.74.6を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.32 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.88 (p, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.14 (q, 4H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e838.2(M+H)+。
1.75.1 メチル3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ベンゾエート
アゾビスイソブチロニトリル(1.79g)を、メチル3−ブロモ−5−メチルベンゾエート(50g)およびN−ブロモスクシンイミド(44.7g)にアセトニトリル350mL中で加え、混合物を終夜還流した。更にN−ブロモスクシンイミド11gおよびアゾビスイソブチロニトリル0.5gを加え、還流を3時間続けた。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル500mLに溶解し、30分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
テトラブチルアンモニウムシアニド(50g)を、アセトニトリル300mL中の実施例1.75.1(67.1g)に加え、混合物を70℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れ、水およびブラインですすいだ。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中2−20%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
ボラン−THF錯体(126mL、1M溶液)を、実施例1.75.2(16g)のテトラヒドロフラン200mL中溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。反応物をメタノール(50mL)で注意深くクエンチし、次いで濃縮して容量を50mLにした。混合物をメタノール120mL/4M HCl(120mL)/ジオキサン120mLに溶解し、終夜撹拌した。有機物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで2回抽出した。抽出物を廃棄した。有機層を固体のK2CO3で塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタン(2回)で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
トリフルオロ酢酸無水物(9.52mL)を、0℃で実施例1.75.3(14.5g)およびトリメチルアミン(11.74mL)のジクロロメタン200mL中混合物に滴下添加した。添加した時点で、混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル中に注ぎ入れ、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中5−30%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
溶液(40mL)になるまで硫酸を実施例1.75.4(10g)に加え、この時点でパラホルムアルデヒド(4.24g)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで溶液を氷400mL上に注ぎ入れ、10分撹拌した。混合物を酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた抽出物をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中2−15%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.75.5(5.1g)、tert−ブチルメチル(プロパ−2−イン−1−イル)カルバメート(2.71g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(PPh3)2、0.49g)、CuI(0.106g)およびトリエチルアミン(5.82mL)の溶液をジオキサン50mL中50℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中10−50%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.75.6(4.2g)、テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20.00mL)を、250mLの圧力ボトル中含水20%Pd(OH)2/C(3g)に加え、50psiの圧力下および50℃で12時間振盪した。溶液を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.75.7(4.22g)および炭酸カリウム(1.53g)を、テトラヒドロフラン60mL、メタノール25mLおよび水10mL中で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド60mLを加えた。次いでこれに実施例1.1.9(3.05g)およびトリエチルアミン(5mL)を加え、反応物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(600mL)中に注ぎ入れ、水(3回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e618.2(M+H)+。
実施例1.75.8(3.7g)、トリエチルアミン(2.50mL)およびPdCl2(dppf)(([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1、0.29g)のアセトニトリル25mL中溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.74mL)を加え、反応混合物を75℃に5時間加熱し、次いで60℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e666.4(M+H)+。
実施例1.55.10(2.39g)、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(2.41g)およびトリエチルアミン(1.51mL)を、N,N−ジメチルホルムアミド30mL中45℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル(400mL)中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル溶液を水(3回)およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をトリエチルアミンを1%加えたヘプタン中2−50%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e890.6(M+H)+。
実施例1.75.9(1.777g)、実施例1.75.10(1.98g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.102g)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.918g)およびリン酸カリウム(1.889g)を、ジオキサン25mL/水10mLに加え、溶液を窒素で数回排気し/充填した。反応物は透明であり、70℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(200mL)中に注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中5−50%酢酸エチルで、続いて1%トリエチルアミンを含む酢酸エチル中10%メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1301.4(M+H)+。
実施例1.75.11(1.5g)およびLiOH−H2O(0.096g)を、テトラヒドロフラン15mLおよび水3mL中45℃で10日間撹拌した。混合物を酢酸エチル200mL/NaH2PO4溶液20mL中に注ぎ入れ、pHが3になるまで濃HCl溶液を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中0−5%メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1287.3(M+H)+。
実施例1.2.5の代わりに実施例1.75.12を用い、実施例1.2.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1419.5(M+H)+。
実施例1.2.8の代わりに実施例1.75.13を用い、実施例1.2.9に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.90 (bs, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 6H).MS(ESI)m/e926.8(M+H)+。
1.76.1 tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−((((4R,4’R,5R)−2,2,2’,2’−テトラメチル−[4,4’−ビ(1,3−ジオキソラン)]−5−イル)メチル)アミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.2.7(75mg)および(4R,4’R,5S)−2,2,2’,2’−テトラメチル−[4,4’−ビ(1,3−ジオキソラン)]−5−カルボアルデヒド(22mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(40mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中5−10%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1016(M+H)+、1014(M−H)−。
実施例1.76.1(45mg)をトリフルオロ酢酸(1mL)および水(0.2mL)に溶解した。溶液を室温で5日間混合した。溶媒を減圧下で除去し、物質をメタノール(2mL)に溶解した。物質をLunaカラム:C18(2)、100A、250×30mmを装着したGrace Reveleris上で30分かけて水中25−75%アセトニトリル(0.1%TFA含有)を用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (bs, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.42 (dd, 2H), 3.22 (dd, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e880(M+H)+、878(M−H)−。
1.77.1 tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−(((3R,4S,5R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
(4R,5S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリオール(15mg)を、ジメチルスルホキシド(0.5mL)に溶解した。実施例1.2.7(88mg)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg)を加えた。酢酸(82mg)を滴下添加し、溶液を60℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、メタノール1mLで希釈し、Lunaカラム:C18(2)、100A、150×30mmを装着したGrace Reveleris上で60分かけて水中20−75%アセトニトリル(0.1%TFA含有)を用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e950(M+H)+、948(M−H)−。
実施例1.77.1(39mg)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(740mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え、物質をLunaカラム:C18(2)、100A、150×30mmを装着したGrace Reveleris上で60分かけて水中20−75%アセトニトリル(0.1%TFA含有)を用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 12.74 (bs, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.53 (bs, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15 (d, 1H), 3.02 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e894(M+H)+、892(M−H)−。
1.78.1 メチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−4−カルボキシレート
メチル6−ブロモイソキノリン−4−カルボキシレート(1.33g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1、204mg)、酢酸カリウム(1.48g)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.92g)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、更には後処理せずに次の反応に使用した。MS(APCI)m/e313.3(M+H)+。
実施例1.68.4(1.2g)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(10mL)中溶液に、実施例1.78.1(517mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(58mg)およびCsF(752mg)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。LC/MSは所望の生成物を主要なピークとして示した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e880.8(M+H)+。
実施例1.78.2(3.1g)のテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)および水(10mL)中溶液に、LiOH H2O(240mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(400mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e766.4(M+H)+。
実施例1.78.3(1.2g)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.236g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(451mg)および4−ジメチルアミノピリジン(288mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e742.1(M+H)+。
実施例1.78.4(55mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(34mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL)およびH2O(0.6mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.25 (s, 2H), 9.58 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI+)m/e850.1(M+H)+。
1.79.1 2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボアルデヒド
ピリジニウムクロロクロメート(1.1g)および珪藻土(10g)のジクロロメタン(10mL)中撹拌懸濁液に、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノール(0.5g)をジクロロメタン(3mL)中溶液として滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。懸濁液を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルに通して濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). MS (ESI) m/e 305.9 (2M+NH4)+.
実施例1.2.7(100mg)および実施例1.79.1(20mg)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(40mg)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中20%−100%酢酸エチル/エタノール(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e930.3(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.79.2を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、実施例1.79.3を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 4H), 3.85 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.47 (dd, 2H), 3.00 (dt, 7H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (p, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 4H), 1.16 - 0.91 (m, 6H), 0.83 (s, 7H).MS(ESI)m/e834.3(M+H)+。
実施例1.77.1において(4S,5R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリオールを(4R,5S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリオールの代わりに、実施例1.3.1を実施例1.2.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (bs, 1H), 12.72 (bs, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.37 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e864(M+H)+、862(M−H)−。
1.81.1 炭酸tert−ブチルエステル(4S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチルエステル
((4S,5S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4,5−ジイル)ジメタノール(1000mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、259mg)を加えた。溶液を室温で15分間混合した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(1413mg)をゆっくり加えた。溶液を30分間混合し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶液を水(150mL)で希釈し、ヘプタン中70%酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機部分を合わせ、水(100mL)で抽出し、ブライン(50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e284(M+Na)+。
実施例1.81.1(528mg)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン(896mg)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中20%−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
1.81.3 tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1S,3s,5R,7S)−3−(2−((((4S,5S)−5−(((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.76.1において実施例1.81.2を(4R,4’R,5S)−2,2,2’,2’−テトラメチル−[4,4’−ビ(1,3−ジオキソラン)]−5−カルボアルデヒドの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.76.2において実施例1.81.3を実施例1.76.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 2H), 8.28 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).MS(ESI)m/e850(M+H)+、848(M−H)−。
実施例1.77.1において(2R,3R,4S,5R,6R)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロキシヘプタナールを(4R,5S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリオールの代わりに、実施例1.3.1を実施例1.2.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.34-8.08 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 7H), 3.03 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (q, 4H), 1.15 (t, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.89 (s, 6H).MS(ESI)m/e940(M+H)+。
実施例1.2.7(31mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(60μL)のジクロロメタン(1mL)中冷却(氷浴)溶液に、3−クロロプロパン−1−スルホニルクロリド(5μL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、2mLのマイクロ波管に移し、2−アミノプロパン−1,3−ジオール(70mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下130℃で90分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−100%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e997.2(M+H)+。
実施例1.2.9において実施例1.83.1を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、実施例1.83.2を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.61 (qd, 4H), 3.36 (t, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 10H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (p, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.25 (q, 4H), 1.15 - 0.92 (m, 6H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e941.2(M+H)+。
tert−ブチル3−(1−((3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート(55mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)アクリルアミド(73.4mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)およびH2O(0.2mL)を加えた。混合物を室温で4日撹拌した。LC/MSは所望の生成物を主要なピークとして示した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,ジメチルスルホンキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.01 (d, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 2.75 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.12 (s, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.85 (s, 7H).MS(ESI)m/e921.2(M+H)+。
実施例1.2.7(213mg)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、(S)−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(42mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(144mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.26 - 2.94 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.23 (m, 6H), 1.19 - 0.96 (m, 7H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e834.3(M+H)+。
3−(1−((3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸(36mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸(0.2mL)中溶液に、(2S,3R,4S,5S,6S)−2−(4−ホルミルフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(21mg)を、続いてMgSO4(60mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、MP−シアノボロヒドリド(Biotage、153mg、2.49mmol/g)を加えた。次いで混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、LiOH H2O(20mg)を濾液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化した。溶液を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1028.3(M+H)+。
1.87.1 (2R,3R,5S,6S)−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(3.98g)のトルエン(60mL)中撹拌溶液に、プロパン−1,3−ジオール(15.22g)を加えた。混合物を75℃で撹拌し、Ag2CO3(5.52g)を3時間かけて3回に分けて加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、その後懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e409.9(M+NH4)+。
ジメチルスルホキシド(0.5mL)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、−78℃で塩化オキサリル(0.2mL)を加えた。混合物を−78℃で20分撹拌し、実施例1.87.1(393mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液を注射器に通して加えた。20分後、トリエチルアミン(1mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、温度を室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(DCI)m/e408.1(M+NH4)+。
実施例1.68.6(171mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、実施例1.87.2(90mg)およびNaBH(OAc)3(147mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、2%HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(3mL)および水(3mL)に溶解し、LiOH H2O(100mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、12mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリル)で溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホンキシド-d6) δ ppm 13.07 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.29 - 8.11 (m, 5H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (td, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (dt, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.53 (dt, 3H), 3.29 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (p, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.85 (s, 7H).MS(ESI)m/e975.2(M+H)+。
1.88.1 メチル6−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)イソキノリン−4−カルボキシレート
実施例1.78.1(0.73g)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(10mL)中溶液に、tert−ブチル3−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロピコリネート(1.5g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(82mg)およびCsF(1.06g)を加え、反応物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチル(1L)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e794.8(M+H)+。
実施例1.88.1(300mg)のテトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(3mL)および水(3mL)中溶液に、LiOH H2O(100mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/e781.2(M+H)+。
実施例1.88.2(350mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(67.5mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(129mg)および4−ジメチルアミノピリジン(82mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e912.3(M+H)+。
実施例1.88.3(100mg)のジクロロメタン(6mL)中溶液に、m−クロロ過安息香酸(19mg)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.32 (s, 2H), 9.21 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 4H), 8.12 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.56 (td, 3H), 3.02 (p, 3H), 2.55 (t, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 5H), 1.16 (d, 6H), 1.10 - 1.01 (m, 3H), 0.88 (d, 8H).MS(ESI)m/e772.1(M+H)+。
1.89.1 1−((3−ブロモ−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例1.1.3(500mg)のテトラヒドロフラン(30mL)中冷却(−30℃)溶液に、n−ブチルリチウム(9.67mL)を加え、混合物を−30℃で2時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.934mL)を−30℃で滴下添加した。添加完了後、混合物を−30℃で更に2時間撹拌した。温度が0℃未満に維持されるように、氷水中の1N HCl水溶液をpHが6になるまでゆっくり加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、氷水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を15/1から10/1の石油/酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e337、339(M+H)+。
実施例1.89.1(2.7g)および尿素(4.81g)を混合し、140℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール(200mL×2)中で懸濁した。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e317.3(M+H)+。
実施例1.40.2(2.53g)の水中20%エタノール(20mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(12.79g)を加えた。混合物を120℃で16時間および140℃で更に16時間撹拌した。pH6になるまで6N HCl水溶液を加えた。混合物を濃縮し、残渣をメタノール(200mL)中で懸濁した。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物をHCl塩として得た。MS(LC−MS)m/e273.9(M+H)+。
1.89.4 tert−ブチル(2−((3,5−ジメチル−7−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アダマンタン−1−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート
実施例1.89.3(2.16g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(3.30mL)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(1.799g)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(3.90g)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水(40mL)を加え、混合物を酢酸エチル(70mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を3/1から2/1の石油/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e430.8(M+H)+。
実施例1.89.4(1.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中周囲温度溶液に、NIS(N−ヨードスクシンイミド、1.066g)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間撹拌した。氷−水(10mL)および飽和Na2S2O3水溶液(10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を3/1から2/1の石油/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e556.6(M+H)+。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩(12.37g)および実施例1.1.10(15g)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)を加え、混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e448.4(M+H)+。
実施例1.89.6(2.25g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピナコールボラン(2mL)を加え、混合物を還流状態で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
実施例1.1.6を実施例1.89.5に置き換え、実施例1.2.2における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e797.4(M+H)+。
実施例1.2.4を実施例1.89.8に置き換え、実施例1.2.5における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e783.4(M+H)+。
実施例1.2.5を実施例1.89.9に置き換え、実施例1.2.6における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e915.3(M+H)+。
実施例1.2.8を実施例1.89.10に置き換え、実施例1.2.9における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.15 - 0.93 (m, 6H), 0.80 (s, 6H).MS(ESI)m/e759.2(M+H)+。
実施例1.89.11(102mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(60mg)を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.55 (d, 2H), 1.45 (d, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 6H), 0.82 (s, 6H).MS(ESI)m/e867.2(M+H)+。
1.90.1 3−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−チオール
実施例1.1.3(2.8g)およびチオ尿素(15.82g)の酢酸中33%(重量/重量)HBr(50mL)中混合物を、110℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水中20%エタノール(容量/容量:200mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(19.06g)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(60mL)に溶解し、6N HCl水溶液でpH5−pH6に酸性化した。混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e319.1(M+H)+。
実施例1.90.1(3.3g)のエタノール(120mL)中溶液に、ナトリウムエトキシド(2.437g)を加えた。混合物を10分間撹拌し、2−クロロエタノール(1.80mL)を滴下添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、1N HCl水溶液でpH7に中和した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、6/1から2/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e321.2(M+H)+。
実施例1.90.2(2.3g)のテトラヒドロフラン(60mL)中溶液に、窒素下−20℃でn−ブチルリチウム(14.35mL、ヘキサン中2M)を滴下添加した。混合物をこの温度で2時間撹拌した。ヨウ化メチル(4.49mL)を−20℃で得られた混合物に加え、混合物を−20℃で2時間撹拌した。反応物を−20℃で飽和NH4Cl水溶液を滴下添加することによりクエンチした。得られた混合物を10分間撹拌し、1N HCl水溶液でpH5に酸性化した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e335.3(M+H)+。
実施例1.90.3(3.65g)のN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.68g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷−水(8mL)および飽和NaS2O3水溶液(8mL)の添加によりクエンチした。混合物を更に10分間撹拌し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(6/1から3/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e461.2(M+H)+。
実施例1.90.4(3g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液(0℃浴)に、トリエチルアミン(1.181mL)および塩化メシル(0.559mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、反応物を氷−水(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を更に10分間撹拌し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(100mL)に溶解し、NH(Boc)2(1.695g)およびCs2CO3(4.24g)を加えた。混合物を85℃で16時間撹拌し、反応物を水(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を10分間撹拌し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、10/1から6/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e660.1(M+H)+。
実施例1.1.6を実施例1.90.5に置き換え、実施例1.2.2における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e900.2(M+H)+。
実施例1.2.4の代わりに実施例1.90.6を用い、実施例1.2.5に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e786.2(M+H)+。
実施例1.2.5の代わりに実施例1.90.7Aを用い、実施例1.2.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e918.8(M+H)+。
実施例1.90.7B(510mg)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題生成物を得た。MS(ESI)m/e818.1(M+H)+。
実施例1.90.8の調製中に実施例1.90.9を単離した。MS(ESI)762.2(M+H)+。
実施例1.90.8(235mg)および4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(150mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(140μL)を加え、混合物を室温で6日間撹拌した。反応物をジクロロメタン中0.5−3.0%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物を得た。
実施例1.2.9において実施例1.90.10を実施例1.2.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.39 (br s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H),7.47 (ddd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (br m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.15 (m, 4H), 1.05 (m, 2H), 0.83 (s, 6H).MS(ESI)m/e870.1(M+H)+。
1.91.1 1−((3−アリル−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例1.1.3(0.825g、2.55mmol)のトルエン(5mL)中溶液に、N、N’−アゾイソブチロニトリル(AIBN、0.419g、2.55mmol)およびアリルトリブチルスタンナン(2.039ml、6.38mmol)を加えた。混合物をN2気流で15分間パージし、80℃で8時間加熱し、濃縮した。残渣を石油エーテル中5%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e285.2(M+H)+。
実施例1.91.1(200mg、0.703mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液に、N2下−78℃でn−ブチルリチウム(2.81mL、7.03mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、その間温度は−20℃に昇温し、次いでこれを−20℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.659ml、10.55mmol)を加え、得られた混合物を−20℃で0.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e299.2(M+H)+。
窒素雰囲気下、実施例1.91.2(2.175g、7.29mmol)の無水テトラヒドロフラン(42.5mL)中溶液を0℃に冷却した。BH3・THF(15.30mL、15.30mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却した。反応混合物に10N NaOH水溶液(5.03mL、50.3mmol)を滴下添加し、続いて30%H2O2水溶液(16.52mL、146mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、90分間撹拌した。反応物を10%塩酸(35mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×60mL)で洗浄し、氷浴中で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)を注意深く加え、混合物を数分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(3:1から1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e317.3(M+H)+。
実施例1.91.3(1.19g、3.76mmol)および1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(1.015g、4.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を飽和Na2SO3でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3、飽和Na2CO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(3:1から1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e443.1(M+H)+。
実施例1.91.4(1.55g、3.50mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、0℃で(CH3CH2)3N(0.693mL、4.98mmol)および塩化メシル(0.374mL、4.80mmol)をゆっくり加えた。混合物を20℃で3.5時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NH4Cl、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e521.1(M+H)+。
実施例1.91.5(1.92g、3.69mmol)のCH3CN(40ml)中溶液に、20℃でジ−tert−ブチルイミノジカルボネート(0.962g、4.43mmol)およびCs2CO3(2.404g、7.38mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e642.3(M+H)+。
実施例1.1.6を実施例1.91.6に置き換え、実施例1.2.2における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e882.2(M+H)+。
実施例1.2.4の代わりに実施例1.91.7を用い、実施例1.2.5における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e768.4(M+H)+。
実施例1.2.5の代わりに実施例1.91.8を用い、実施例1.2.6における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e901.1(M+H)+。
実施例1.91.9(500mg)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題生成物を得た。
実施例1.91.9(350mg)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 4H), 7.47 (dt, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 (t, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 9H), 1.00 (d, 6H), 0.80 (s, 6H).MS(ESI)m/e744.2(M+H)+。
実施例1.2.7の代わりに実施例1.91.10を用い、実施例1.2.8における手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例1.2.8の代わりに実施例1.91.12を用い、実施例1.2.9における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.15 (p, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (dq, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (td, 2H), 1.08 (d, 9H), 0.99 (d, 7H), 0.79 (s, 7H).MS(ESI)m/e852.2(M+H)+。
例示的なシントンの合成
この実施例は、ADCsを作製するために有用な例示的なシントンのための合成方法を提供する。
2.1. N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](2−スルホエチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(シントンCZ)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中の実施例1.2.9(100mg)および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(Synchemから購入、114mg)を水−氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)を加えた。混合物を0℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.40-7.63 (m, 6H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.83-5.08 (m, 4H), 4.29-4.48 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.87-3.06 (m, 4H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.03-2.24 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.53-1.78 (m, 2H), 1.26-1.53 (m, 8H), 0.89-1.27 (m, 12H), 0.75-0.88 (m, 12H).MS(ESI)m/e1452.2(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.6.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 6.93-7.01 (m, 3H), 4.86-5.03 (m, 4H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.13-4.26 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 4H), 3.24 (d, 4H), 2.88-3.07 (m, 4H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.04-2.24 (m, 5H), 1.86-2.03 (m, 1H), 0.89-1.82 (m, 27H), 0.74-0.88 (m, 13H).MS(ESI)m/e1466.3(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.11.4を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90-5.03 (m, 4H), 4.31-4.46 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 1H), 0.89-1.75 (m, 23H), 0.77-0.87 (m, 12H).MS(ESI)m/e1496.3(M+H)+。
ジクロロメタン(200mL)に溶解した塩化オキサリル(9.12mL)の溶液に、−78℃でジクロロメタン(40mL)に溶解したジメチルスルホキシド(14.8mL)を20分かけて加えた。溶液を更に30分間撹拌した後、ジクロロメタン(80mL)に溶解した4−ペンチノール(8.0g)を10分かけて加えた。反応混合物を−78℃で更に60分間撹拌した。トリエチルアミン(66.2mL)を−78℃で加え、反応混合物を60分間撹拌し、次いで更に1時間かけて10℃に加温した。水(200mL)を加え、2層を分離した。水性層を1%HCl水溶液で酸性化し、次いでジクロロメタン(3×100mL)で逆抽出した。合わせた有機層を1%HCl水溶液およびNaHCO3水溶液で洗浄した。水性抽出物をジクロロメタン(2×100mL)で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を回転蒸発(30℃水浴)により除去して、標題化合物を得た。
実施例1.2.7(85mg)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、ペンタ−4−イナール(8.7mg)、酢酸(20mg)および硫酸ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45mg)を反応混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、次いで酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、3mL)に溶解した。混合物を水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e812.1(M+H)+。
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(アジドメチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(8.63mg)のt−ブタノール(2mL)および水(1mL)中溶液に、実施例2.5.2(20mg)、硫酸銅(II)5水和物(2.0mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(5mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分撹拌した。水酸化リチウム1水和物(50mg)を混合物に加え、これを終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1032.2(M+H)+。
4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル4−ニトロフェニルカルボネート(7.16mg)および実施例2.5.3(10mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 7.97 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.84-6.98 (m, 3H), 4.97 (d, 4H), 4.65 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 2H) , 3.66-3.73 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 7H), 2.57 (t, 3H), 2.12-2.22 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 4H) , 1.39-1.67 (m, 8H), 1.35 (s, 3H), 0.92-1.28 (m, 14H), 0.80-0.88 (m, 16H).MS(ESI)m/e1629.5(M+H)+。
2.6.1. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((3−(1−((2R,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−アジド−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(8.63mg)のt−ブタノール(2mL)および水(1mL)中溶液に、実施例2.5.2(20mg)、硫酸銅(II)5水和物(2.0mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(5mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分撹拌した。水酸化リチウム1水和物(50mg)を混合物に加え、これを終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1032.1(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例2.6.1を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.20-7.50 (m, 9H), 6.84-6.98 (m, 3H), 5.56 (d, 1H), 4.98 (d, 4H), 4.36-4.49 (m, 2H), 4.11-4.23 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.74-3.91 (m, 7H), 3.51-3.58 (m, 5H), 3.35-3.49 (m, 10H), 2.97-3.02 (m, 6H), 2.57-2.66 (m, 3H), 2.12-2.24 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H), 1.69-2.01 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 9H), 0.93-1.28 (m, 10H), 0.81-0.89 (m, 10H).MS(ESI)m/e1629.4(M+H)+。
実施例1.13.8(0.018g)および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.015g、0.023mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL)を加えた。終夜撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (t, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.36 (t, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 5H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.58-0.76 (m, 32H).MS(ESI)m/e1423.2(M+H)+。
実施例1.2.7(44.5mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸(0.2mL)中溶液に、4−(((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(17mg)およびMgSO4(300mg)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、4mL)に溶解し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1015.2(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例2.8.1を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.96-8.14 (m, 2H) , 7.79 (d, 2H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.09-7.52 (m, 11H), 6.91-7.01 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 4.95 (dd, 4H) , 4.35-4.47 (m, 4H), 4.14-4.23 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 6H), 3.31-3.46 (m, 8H), 3.16-3.25 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 1.88-2.24 (m, 6H), 0.88-1.75 (m, 24H), 0.76-0.90 (m, 12H).MS(ESI)m/e1613.7(M+H)+。
2.9.1. 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−((4−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)アミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例1.2.7(44.5mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸(0.2mL)中溶液に、4−(((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンズアルデヒド(17mg)およびMgSO4(300mg)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、4mL)に溶解し、水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1015.2(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例2.9.1を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) , 7.96-8.11 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.08-7.52 (m, 10H) , 6.91-7.00 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 4.99 (d, 4H), 4.35-4.48 (m, 3H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.82-3.96 (m, 8H), 3.32-3.50 (m, 10H), 3.12-3.25 (m, 3H), 2.90-3.06 (m, 5H), 1.89-2.19 (m, 6H), 0.88-1.75 (m, 22H), 0.76-0.88 (m, 11H).MS(ESI)m/e1612.5(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.12.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.89-5.07 (m, 4H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 2.89-3.08 (m, 5H), 2.04-2.24 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 0.89-1.72 (m, 23H), 0.78-0.88 (m, 12H).MS(ESI)m/e1452.2(M+H)+。
実施例1.2.9および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに実施例1.12.2および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートをそれぞれ用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.87-5.11 (m, 3H), 4.11-4.45 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.03-2.20 (m, 5H), 1.73-2.00 (m, 5H), 1.39-1.55 (m, 4H), 0.88-1.38 (m, 19H), 0.72-0.89 (m, 12H).MS(ESI)m/e1364.5(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.14.4を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.61 (t, 3H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.29-4.47 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.88-3.09 (m, 3H), 1.87-2.23 (m, 6H), 0.91-1.74 (m, 27H), 0.72-0.89 (m, 12H).MS(ESI)m/e1466.3(M+H)+。
実施例1.15(0.020g)および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.017g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL)を加えた。反応物を終夜撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.63-7.41 (m, 7H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.49-4.33 (m, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.89-2.61 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 5H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.42-0.91 (m, 18H), 0.91-0.76 (m, 11H).MS(−ESI)m/e1407.5(M−H)−。
実施例1.16.2(59mg)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(48mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.056mL)のN,N−ジメチルホルムアミド2mL中混合物を、24時間撹拌した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸/水中の10−90%アセトニトリルで溶出する40gのC18カラムを用いるBiotage Isolera Oneシステム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、生成物を水および1,4−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (bs, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.50-4.10 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1-2H), 1.35-1.50 (m, 6H), 1.25 (m, 4H), 1.17 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.97 (m, 1-2H), 0.84 (m, 12H).MS(ESI)m/e1510.4(M+H)+。
実施例1.16.2(59mg)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(42mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.042mg)のN,N−ジメチルホルムアミド2mL中混合物を、24時間撹拌した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸/水中の10−90%アセトニトリルで溶出する40gのC18カラムを用いるBiotage Isolera Oneシステム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮し、生成物を水および1,4−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e1422.6(M−H)+。
実施例1.14.4(50mg)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(38mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.050mL)のN,N−ジメチルホルムアミド2mL中混合物を、24時間撹拌した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸/水中の10−90%アセトニトリルで溶出する40gのC18カラムを用いるBiotage Isolera Oneシステム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、生成物を水および1,4−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.94 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.50-4.10 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.08-1.19 (m, 4H), 0.97 (m, 1-2H), 0.76-0.89 (m, 12H).MS(ESI)m/e1380.3(M+H)+。
実施例1.17(0.040g)および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.034g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035mL)を加えた。反応物を終夜撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 4H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 5.01-4.89 (m, 4H), 4.78 (dq, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42-3.26 (m, 6H), 3.06 (s, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 5H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 4H), 1.42-0.91 (m, 20H), 0.91-0.78 (m, 9H).MS(ESI)m/e1387.4(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例1.19.2を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) , 7.97-8.14 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.07-7.65 (m, 13H), 6.87-7.01 (m, 4H), 5.92-6.08 (m, 1H), 4.87-5.07 (m, 4H), 4.33-4.48 (m, 3H), 4.13-4.26 (m, 1H), 3.74-3.94 (m, 6H), 3.14-3.34 (m, 8H), 2.84-3.05 (m, 6H), 1.87-2.25 (m, 6H), 0.89-1.73 (m, 21H), 0.76-0.87 (m, 12H).MS(ESI)m/e1626.4(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.20.11を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.79 (dd, 3H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (t, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.88-3.08 (m, 4H), 2.84 (q, 2H), 2.04-2.26 (m, 5H), 1.89-2.01 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 0.91-1.63 (m, 21H), 0.76-0.89 (m, 12H).MS(ESI)m/e1450.5(M−H)−。
実施例2.1において実施例1.22.5を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (v br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H) 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.44, 3.36 (br m, m, 計6H), 3.24 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 4H), 2.63 (br m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (br m, 1H), 1.68 (br m, 1H), 1.58 (br m, 1H), 1.34-1.47 (m, 8H), 1.08-1.23 (m 10H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).MS(ESI)m/e1451.4(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.21.7を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.74-7.84 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 4.91 (q, 2H), 4.64-4.76 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.32-3.50 (m, 6H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.89-3.07 (m, 2H), 2.70-2.89 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.05-2.28 (m, 5H), 1.90-2.03 (m, 3H), 1.64-1.77 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 0.92-1.53 (m, 21H), 0.77-0.92 (m, 12H).MS(ESI)m/e1507.3(M−H)−。
実施例1.2.9および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに実施例1.21.7および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートをそれぞれ用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.74-7.84 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.17-7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 4.91 (d, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.30-4.51 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.29-3.46 (m, 4H), 2.93-3.21 (m, 3H), 2.68-2.88 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.04-2.26 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 3H), 1.37-1.54 (m, 6H), 0.92-1.34 (m, 15H), 0.75-0.91 (m, 12H).MS(ESI)m/e(M+H)+。
実施例2.1において実施例1.23.4を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.38 (v br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m 2H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H) 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.40 (br m, 6H), 3.24 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (br m, 1H), 1.68 (br m, 1H), 1.58 (br m, 1H), 1.34-1.47(m, 8H), 1.08-1.23 (m, 10H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).MS(ESI)m/e1451.5(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.24.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.73-7.85 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.28-4.50 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.77-4.03 (m, 4H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.87-3.08 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.05-2.25 (m, 5H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.69 (t, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.31-1.53 (m, 8H), 1.04-1.29 (m, 11H), 0.89-1.02 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 12H).MS(ESI)m/e1450.4(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.25.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.88-5.04 (m, 4H), 4.38 (d, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 5H), 1.87-2.01 (m, 1H), 0.90-1.76 (m, 22H), 0.74-0.88 (m, 12H).MS(ESI)m/e1414.5(M−H)−。
実施例1.2.9および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに実施例1.25.2および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートをそれぞれ用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.90-5.04 (m, 4H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.31-3.46 (m, 4H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.04-2.22 (m, 5H), 1.87-2.02 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 4H), 0.91-1.37 (m, 17H), 0.76-0.88 (m, 12H).MS(ESI)m/e1328.4(M−H)−。
実施例1.27(0.043g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.042g)を、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.038mL)を加え、反応物を室温で撹拌した。16時間撹拌した後、反応物を水(0.5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.05 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.95-7.77 (m, 4H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 5.17 (d, 4H), 5.01 (dq, 1H), 4.61 (p, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.92 (dt, 1H), 2.73-2.61 (m, 4H), 2.35 (d, 4H), 2.18 (dt, 1H), 1.71 (h, 4H), 1.65-1.13 (m, 18H), 1.13-1.01 (m, 13H).MS(ESI)m/e1387.3(M+H)+。
実施例1.28(0.0449g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.049g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.044mL)の溶液を、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中で共に撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (q, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.26-2.86 (m, 8H), 2.27-2.02 (m, 6H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.54-0.90 (m, 24H), 0.89-0.72 (m, 14H).MS(ESI)m/e1485.2(M+H)+。
実施例1.29(8mg)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(8.24mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.50μl、0.043mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.250mL)中溶液を、室温で撹拌した。3時間後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.25mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.04-4.87 (m, 4H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.50-3.13 (m, 9H), 3.11-2.92 (m, 14H), 2.80 (s, 1H), 2.25-2.04 (m, 5H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.75-0.91 (m, 28H), 0.91-0.77 (m, 12H).MS(ESI)m/e1528.5(M+H)+。
4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートを用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.40-7.63 (m, 6H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.90-5.03 (m, 4H), 4.31-4.47 (m, 1H), 4.09-4.24 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 5H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.41-1.58 (m, 4H), 1.22 (d, 18H), 0.74-0.89 (m, 12H).MS(ESI)m/e1364.5(M−H)−。
実施例1.30.2(0.038g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.035g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.032mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、室温で撹拌した。3時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.25mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.11-2.72 (m, 8H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.80-0.92 (m, 26H), 0.92-0.77 (m, 12H).MS(ESI)m/e1535.4(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例1.31.11を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H) , 8.03 (dd, 2H), 7.70-7.84 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.23-7.37 (m, 4H) , 6.93-7.02 (m, 4H), 4.99 (d, 4H), 4.12-4.21 (m, 8H), 3.88-3.96 (m, 4H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.23-3.49 (m, 7H), 2.73-3.07 (m, 8H), 1.89-2.21 (m, 9H), 0.91-1.77 (m, 25H), 0.77-0.91 (m, 12H).MS(ESI)m/e1496.3(M+H)+。
実施例1.26.2(0.040g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.030g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、室温で撹拌した。3時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.25mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 3H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.18 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.07-2.66 (m, 8H), 2.28-2.06 (m, 6H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.78-0.95 (m, 32H), 0.92-0.77 (m, 14H).MS(ESI)m/e1549.5(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例1.14.4を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.32-8.45 (m, 1H), 8.12-8.27 (m, 3H), 7.98-8.09 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.66-7.83 (m, 4H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 5.93-6.09 (m, 1H), 4.99 (s, 3H), 4.33-4.49 (m, 3H), 4.15-4.20 (m, 3H), 3.19-3.50 (m, 10H), 2.86-3.07 (m, 3H), 1.87-2.27 (m, 7H), 0.91-1.77 (m, 26H), 0.76-0.89 (m, 10H).MS(ESI)m/e1461.1(M+H)+。
実施例1.36.2(0.031g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.025g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、室温で撹拌した。3時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.25mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.53-7.24 (m, 6H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.90-2.72 (m, 4H), 2.27-2.04 (m, 5H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.77-0.94 (m, 28H), 0.91-0.78 (m, 14H).MS(ESI)m/e1499.5(M+H)+。
実施例2.1において実施例1.39.2を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.98 (s, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.36 (br m, 3H), 3.24 br (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (br m, 1H), 1.67 (br m, 3H), 1.34-1.47 (m, 9H), 1.08-1.23 (m, 11H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).MS(ESI)m/e1465.5(M−H)−。
実施例2.1において実施例1.40.2を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.05 (br d, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (br m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.29 (s, 1H) 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.36 (br m, 3H), 3.24 br (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (br m, 1H), 1.67 (br m, 3H), 1.47-1.34 (m, 9H), 1.08-1.23 (m, 11H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).MS(ESI)m/e1451.5(M−H)−。
2.38.1. 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.2.9(0.050g)、(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(0.039g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液を、室温で撹拌した。終夜撹拌した後、ジエチルアミン(0.027mL)を反応物に加え、2時間撹拌を続けた。反応物をトリフルオロ酢酸でクエンチし、混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1499.5(M+H)+。
6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサン酸(6mg)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.011g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL)を加え、反応物を5分間撹拌した。この溶液を実施例2.38.1(0.022g)に加え、1時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.07-4.92 (m, 3H), 4.39 (p, 1H), 4.18 (dd, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92-3.76 (m, 6H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.25 (t, 2H), 3.13-2.93 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.58-0.89 (m, 18H), 0.89-0.77 (m, 12H).MS(ESI)m/e1362.2(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例1.41.3を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H), 7.95-8.11 (m, 2H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.22-7.70 (m, 11H) , 6.95-7.05 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.98 (d, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.22-3.39 (m, 10H), 2.78-3.06 (m, 12H), 1.91-2.22 (m, 8H) , 0.93-1.68 (m, 20H), 0.77-0.88 (m, 10H).MS(ESI)m/e1432.2(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.38.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H), 7.61 (t, 3H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, 4H), 4.34-4.45 (m, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (t, 4H), 2.85-3.09 (m, 5H), 2.06-2.22 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 1H), 0.94-1.77 (m, 20H), 0.77-0.90 (m, 11H).MS(ESI)m/e1567.4(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.32.4を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1592.4(M−H)−。
2.42. 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(2S)−2−({[(4−{[(2S)−5−(カルバモイルアミノ)−2−{[(2S)−2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}−3−メチルブタノイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}ベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−カルボキシプロパノイル](2−スルホエチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸(シントンIL)の合成
実施例1.2.9の代わりに実施例1.44.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.03 (t, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.39-7.62 (m, 7H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.83-5.05 (m, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.03-2.22 (m, 8H), 1.94 (s, 2H), 1.34 (d, 30H), 0.69-0.90 (m, 13H).MS(ESI)m/e1565.5(M−H)−。
実施例1.42.2(0.045g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.035g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.038mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、室温で撹拌した。3時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.25mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.76 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.68-7.47 (m, 3H), 7.47-7.00 (m, 7H), 6.96-6.83 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.91 (d, 3H), 4.30 (q, 1H), 4.17-3.97 (m, 4H), 3.96-3.53 (m, 4H), 3.34-2.65 (m, 12H), 2.25 (t, 2H), 2.16-1.67 (m, 12H), 1.67-0.88 (m, 26H), 0.84-0.70 (m, 12H).MS(ESI)m/e1513.6(M+H)+。
2.44.1. (E)−tert−ブチルジメチル((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)オキシ)シラン
フラスコにtert−ブチルジメチル(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)シラン(5g)およびジクロロメタン(14.7mL)を仕込み、窒素雰囲気下4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.94g)を滴下添加した。混合物を室温で1分間撹拌し、次いで窒素でスパージしたCp2ZrClH(クロリドビス(η5−シクロペンタジエニル)ヒドリドジルコニウム、シュワルツ試薬)(379mg)を含むフラスコにカヌーレにより移した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(15mL)で注意深くクエンチし、次いでジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、0−8%酢酸エチル/ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z316.0(M+NH4)+。
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(5g)をアセトニトリル(100mL)に溶解した。Ag2O(2.92g)を溶液に加え、反応物を室温で5分間撹拌した。4−ブロモ−2−ニトロフェノール(2.74g)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。銀塩残渣を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中10−70%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z550.9(M+NH4)+。
実施例2.44.2(1g)、炭酸ナトリウム(0.595g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)(0.086g)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.055g)を、還流冷却器を装着した50−mLの3ッ口丸底フラスコ中で合わせ、システムを窒素で脱気した。別途、実施例2.44.1(0.726g)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液を、窒素で30分間脱気した。後者の溶液を固体試薬を含むフラスコ中にカヌーレにより移し、続いて脱気した水(3mL)を注射器により加えた。反応物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)と水(30mL)との間で分配した。合わせた有機相を脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中0−35%酢酸エチルからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z643.1(M+NH4)+。
圧力均等添加漏斗を装着した500−mLの3ッ口フラスコを窒素でフラッシュし、亜鉛末(8.77g)を仕込んだ。脱気した実施例2.44.3(8.39g)のテトラヒドロフラン(67mL)中溶液をカヌーレにより加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、反応物の内温が35℃を超えない速度で、添加漏斗により6N HCl(22.3mL)を滴下添加した。添加完了後、反応物を室温で2時間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。水層がもはや酸性でなくなるまで、濾液を飽和NaHCO3水溶液で処理し、混合物を濾過して、得られた固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z482.0(M+H)+。
3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(5.0g)のジクロロメタン(53.5mL)中溶液に、亜硫酸ジクロリド(0.703mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例2.44.4(6.78g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64g)を加え、続いて実施例2.44.5(4.88g)のジクロロメタン(50mL)中溶液を滴下添加した。反応物を16時間撹拌し、氷浴を室温にした。飽和NaHCO3水溶液(100mL)を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×50mL)で更に抽出した。抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、5−95%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、出発物のアニリンと所望の生成物との分離出来ない混合物を得た。混合物を1N HCl水溶液(40mL)とジエチルエーテルおよび酢酸エチルの1:1混合物(40mL)との間で分配し、次いで水性相を酢酸エチル(2×25mL)で更に抽出した。有機相を合わせ、水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z774.9(M+H)+。
実施例2.44.6(3.57g)をジクロロメタン(45mL)に溶解し、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(2.80g)を加え、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.896g)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲル(20g)を反応溶液に加え、浴温を25℃以下に維持しながら、混合物を減圧下で濃縮乾固した。シリカ残渣をカラムの頂点に加え、生成物を0−100%酢酸エチル−ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された生成物を得、これはニトロフェノールを不純物として含んでいた。物質をメチルtert−ブチルエーテル(250mL)で摩砕し、得られたスラリー液を1時間静置した。生成物を濾取した。連続した3回のクロップを同様の方法で集めて、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z939.8(M+H)+。
実施例2.44.7(19.7mg)および実施例1.41.3(18.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水(2mL)および水酸化リチウム1水和物(50mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過した。混合物を水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1273.2(M+H)+。
実施例2.44.8(10mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(2.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL)を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール(2mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物を水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆相HPLC(Gilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 2H), 6.79-7.16 (m, 7H) , 6.56 (d, 1H), 6.09-6.25 (m, 1H), 4.96-5.07 (m, 3H), 4.84 (s, 3H), 4.64 (d, 3H), 3.87-3.97 (m, 5H), 3.24-3.47 (m, 12H), 2.77-2.95 (m, 6H), 1.94-2.08 (m, 6H), 0.92-1.56 (m, 20H), 0.74-0.86 (m, 6H).MS(ESI)m/e1487.3(M+Na)+。
実施例2.5.4において実施例1.43.7を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.30-8.40 (m, 3H), 7.93-8.25 (m, 6H), 7.23-7.86 (m, 10H), 6.92-7.05 (m, 2H) , 4.99 (d, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 2.87-3.35 (m, 12H) , 2.81 (t, 2H), 2.59-2.70 (m, 2H), 1.84-2.28 (m, 8H), 0.97-1.77 (m, 20H), 0.77-0.88 (m,10H).MS(ESI)m/e1448.3(M+Na)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.46.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.69 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 4H), 6.96-7.03 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 4.99 (d, 4H), 4.31-4.45 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.75-3.07 (m, 9H), 2.06-2.23 (m, 5H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 2H), 1.24-1.52 (m, 12H), 0.91-1.24 (m, 8H), 0.77-0.88 (m, 12H).MS(ESI)m/e1525.4(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.47.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 6.94-7.07 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 4.93-5.11 (m, 4H), 4.31-4.46 (m, 2H), 4.12-4.26 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 6H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-3.08 (m, 9H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 5H), 1.96 (s, 1H), 1.52-1.77 (m, 2H), 1.23-1.53 (m, 12H), 0.97-1.22 (m, 8H), 0.77-0.89 (m, 12H).MS(ESI)m/e1631.5(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.48.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.29-9.57 (m, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.51-7.63 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 3H), 4.99 (d, 3H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.79-3.92 (m, 3H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.01 (s, 9H), 2.70 (d, 4H), 2.05-2.23 (m, 6H), 1.96 (d, 2H), 1.53-1.78 (m, 3H), 1.22-1.54 (m, 13H), 0.89-1.22 (m, 9H), 0.75-0.89 (m, 13H).MS(ESI)m/e1603.3(M+H)+。
2.49.1. 3−(1−(((1r,3r)−3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.2.9(0.045g)、(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(0.043g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.041mL)の溶液を、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、ジエチルアミン(0.024mL)を反応物に加え、2時間撹拌を続けた。反応物をトリフルオロ酢酸でクエンチし、次いで0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサン酸(6.43mg)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.012g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.019mL)を加え、反応物を5分間撹拌した。この溶液を実施例2.49.1(0.026g)に加え、1時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.05-4.91 (m, 4H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.14-2.98 (m, 6H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 6H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.53-0.90 (m, 22H), 0.90-0.73 (m, 12H).MS(ESI)m/e1448.2(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例1.51.8を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.34-7.62 (m, 7H) , 7.16-7.34 (m, 4H), 6.95 (dd, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 4.95 (s, 2H) , 4.06-4.44 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.59 (m, 7H), 2.61-2.74 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88-2.16 (m, 3H), 0.96-1.75 (m, 22H), 0.71-0.89 (m, 13H).MS(ESI)m/e1454.2(M+Na)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.49.2を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.71 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.96-7.06 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.01 (d, 4H), 4.31-4.46 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.79-3.95 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.12-3.39 (m, 6H), 2.73-3.07 (m, 8H), 2.04-2.24 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 1H), 1.22-1.75 (m, 12H), 0.96-1.20 (m, 7H), 0.76-0.90 (m, 10H).MS(ESI)m/e1597.4(M+H)+。
実施例2.5.4において実施例1.52.4を実施例2.5.3の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.96-8.11 (m, 2H), 7.67-7.82 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 4H), 6.91-7.08 (m, 4H), 4.99 (d, 4H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 4H), 3.86-3.95 (m, 6H), 3.21-3.45 (m, 15H), 2.75-3.07 (m, 9H), 2.56-2.69 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 8H), 0.88-1.72 (m, 20H), 0.74-0.89 (m, 11H).MS(ESI)m/e1496.3(M+Na)+。
実施例2.49.1(0.030g)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(6.34mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を室温で撹拌した。1時間後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド:水の3:1混合物(1.5mL)でクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (q, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.03-4.92 (m, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.39-3.16 (m, 2H), 3.14-2.86 (m, 10H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 6H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.54-0.90 (m, 20H), 0.89-0.75 (m, 12H).MS(ESI)m/e1410.1(M+H)+。
実施例2.49.1(0.039g)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(7.81mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を室温で撹拌した。1時間後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド:水の3:1混合物(1.5mL)でクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.00 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (q, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (td, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.04-4.85 (m, 4H), 4.39 (q, 2H), 4.26 (dd, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.86-3.17 (m, 8H), 3.07-2.81 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 2H), 1.51-1.03 (m, 12H), 1.01-0.76 (m, 16H).MS(ESI)m/e1394.4(M−H)−。
2.55.1. (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(4g)のアセトニトリル(100mL))中溶液に、酸化銀(I)(10.04g)および4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.683g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中5−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e(M+18)+。
実施例2.55.1(6g)のクロロホルム(75mL)およびイソプロパノール(18.75mL)の混合物中溶液に、シリカゲル0.87gを加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.470g)を加え、得られた懸濁液を0℃で45分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/e(M+NH4)+:
実施例2.55.2(7g)の酢酸エチル(81mL)中撹拌溶液を、触媒として10%Pd/C(1.535g)を用い、1気圧のH2下20℃で12時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を95/5のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
3−アミノプロパン酸(4.99g)を、500mLフラスコ中10%Na2CO3水溶液(120mL)に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、1,4−ジオキサン(100mL)中の(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(14.5g)を徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(800mL)を加えた。水性相層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル(3×750mL)で洗浄した。水性層を2N HCl水溶液でpH値を2に酸性化し、酢酸エチル(3×750mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:2の混合溶媒(300mL)中で再結晶化して、標題化合物を得た。
実施例2.55.4のジクロロメタン(160mL)中溶液に、亜硫酸ジクロリド(50mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.55.3(6g)のジクロロメタン(480mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.60mL)を加えた。実施例2.55.5(5.34g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中0−100%酢酸エチルを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.55.6(5.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中混合物に、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(4.14g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.784mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、1mmのラジアルChromatotronプレート上に直接吸引し、ヘキサン中50−100%酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e(M+H)+。
実施例1.13.7(0.055g)および実施例2.55.7(0.055g)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中で共に撹拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.053mL)を加えた。3時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、水(0.6mL)中の水酸化リチウム水和物(0.025g)で処理した。2時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸(0.047ml)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例2.55.8(0.013g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(3.07mg)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中で撹拌し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.90μl)を加えた。反応物を1時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミドおよび水で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04-6.92 (m, 4H), 5.00-4.79 (m, 5H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.57-2.84 (m, 12H), 2.84-2.56 (m, 6H), 2.14-1.73 (m, 5H), 1.57-0.89 (m, 22H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e1516.2(M−H)−。
2.56.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.22.5(48mg)をジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、実施例2.44.7(55mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(90μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1.94N LiOH水溶液(0.27mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により混合物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI−)m/e1291.4(M−H)−。
実施例2.1において実施例1.56.1を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (v br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (br m, 1 H), 4.64 (br m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.48 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).MS(ESI)m/e1484.4(M−H)−。
2.57.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.23.4を実施例1.22.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1291.4(M−H)−。
2.57.2. 4−[(1E)−3−({[2−({3−[(4−{2−カルボキシ−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](2−スルホエチル)カルバモイル}オキシ)プロパ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸
実施例2.1において実施例1.57.1を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (br m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (br m, 1 H), 4.64 (br m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.48 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).MS(ESI)m/e1484.4(M−H)−。
2.58.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.2.9を実施例1.22.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1290.2(M−H)−。
実施例2.56.2において実施例1.58.1を実施例1.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (br m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (br m, 1 H), 4.64 (br m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.48 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).MS(ESI−)m/e1483.3(M−H)−。
実施例2.56.1において実施例1.40.2を実施例1.22.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1305.4(M−H)−。
実施例2.56.2において実施例1.59.1を実施例1.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.16 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.44 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).MS(ESI)m/e1498.4(M−H)−。
2.60.1. 3−(1−(((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(3−ホスホノプロポキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.31.11を実施例1.22.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1336.2(M+Na)+。
実施例2.56.2において実施例1.60.1を実施例1.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H) 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93-7.15 (m, 6H), 6.56 (d, 1H), 6.09-6.24 (m, 1H), 5.01 (s, 3H), 4.80-4.92 (m, 2H), 4.57-4.69 (m, 3H), 4.12-4.21 (m, 6H), 3.86-3.94 (m, 7H), 3.28-3.47 (m, 12H), 2.77-2.96 (m, 6H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 4H) , 1.65-1.78 (m, 2H), 0.90-1.53 (m, 16H), 0.80 (m, 6H).MS(ESI)m/e1529.5(M+H)+。
2.61.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(3−ホスホノプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.14.4を実施例1.22.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1304.3(M−H)−。
実施例2.56.2において実施例1.61.1を実施例1.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (br m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.17 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.44 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).MS(ESI−)m/e1497.4(M−H)−。
2.62.1. (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(4−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(15g)および(2S,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(10g)をアセトニトリルに溶解し、続いて炭酸銀(10g)を加え、反応物を49℃に加熱した。4時間撹拌した後、反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をジクロロメタン中で懸濁し、珪藻土に通して濾過し、濃縮した。残渣を1−100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.62.1(16.12g)のテトラヒドロフラン(200mL)およびメタノール(200mL)中溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.476g)を少しずつ加えた。反応物を20分間撹拌し、水:飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物(400mL)でクエンチした。得られた固体を濾別し、酢酸エチルですすいだ。相を分離し、水性層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を1−100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e473.9(M+NH4)+。
ジクロロメタン(168mL)中の実施例2.62.2(7.66g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.78g)に、−5℃でイミダゾール(2.63g)を加え、反応物を終夜撹拌して反応物の内温を12℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を1−50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e593.0(M+Na)+。
トルエン(88mL)中の実施例2.62.3(5.03g)およびトリフェニルホスフィン(4.62g)に、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート(4.06g)を加え、反応物を30分間撹拌した。(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバメートを加え、反応物を更に1.5時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、1−50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出して、標題化合物を得た。
実施例2.62.4(4.29g)を、酢酸:水:テトラヒドロフランの3:1:1溶液(100mL)中で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を1−50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.62.5(0.595g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.492g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.212mL)を加えた。1.5時間後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、1−50%酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e922.9(M+Na)+。
実施例1.2.9(0.073g)および実施例2.62.6(0.077g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.066mL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(0.047g)で水(0.5mL)中溶液として処理した。1時間後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.116mL)の添加によりクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
実施例2.62.7(0.053g)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(0.012g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)中溶液を室温で撹拌した。1時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.73-6.57 (m, 2H), 5.06 (t, 1H), 5.01-4.91 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.53-3.34 (m, 6H), 3.34-3.21 (m, 4H), 3.17 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.44-0.90 (m, 16H), 0.83 (d, 6H).MS(−ESI)m/e1432.4(M−H)−。
2.63.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(3−ホスホノプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.39.2を実施例1.22.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例2.56.2において実施例2.63.1を実施例1.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (br d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.17 (m,1H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.44 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).MS(ESI)m/e1498.3(M−H)−。
2.64.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−カルボキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸、トリフルオロ酢酸塩
実施例1.25.2(0.050g)および実施例2.44.7(0.061g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.047mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(0.034g)の水(0.5mL)中溶液で処理した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸(0.083mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
実施例2.64.1(0.042g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(10mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027mL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.44-3.24 (m, 10H), 3.01 (t, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (h, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.30-0.88 (m, 14H), 0.87-0.75 (m, 6H).MS(ESI)m/e1447.5(M−H)−。
2.65.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−カルボキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.25.2(0.055g)、実施例2.62.6(0.060g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.052mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(0.5mL)、メタノール(0.5mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム水和物(0.037g)で水(0.5mL)中溶液として処理した。1時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸(0.091mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例2.65.1のトリフルオロ酢酸塩(0.043)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(10mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL)の溶液を、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中で共に撹拌した。1時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.14-5.03 (m, 1H), 4.96 (d, 4H), 4.08 (tt, 4H), 3.89 (q, 4H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.52-3.35 (m, 6H), 3.28 (dq, 4H), 3.17 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45-0.90 (m, 12H), 0.82 (d, 6H).MS(ESI)m/e1396.4(M−H)−。
2.66.1. 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.2.9(57mg)および(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(54mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(103μl)を加えた。混合物を終夜撹拌し、ジエチルアミン(61.5μl)を加えた。得られた混合物を4時間撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1257.4(M−H)。
実施例1.2.9および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサノエートの代わりに実施例2.66.1および実施例2.82.5をそれぞれ用い、実施例2.83における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.88 (s, 0H), 9.99 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.80 (t, 2H), 7.60 (q, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (d, 3H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.29-6.15 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.40 (td, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.00-3.77 (m, 4H), 3.55-3.33 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.14-2.88 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.82-0.90 (m, 10H), 0.84 (dd, 13H).MS(ESI)m/e1447.2(M+H)。
2.67.1. 3−(1−((3−(2−((1−((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)ピペリジン−4−イル)(3−ホスホノプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.26.2(0.045g)および実施例2.44.7(0.053g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.041mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、室温で水酸化リチウム1水和物(0.030g)の水(0.5mL)中溶液で処理した。1時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸(0.073mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
実施例2.67.1(0.040g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(9.84mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.023mL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 6.16 (t, 0H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (t, 7H), 3.48-3.28 (m, 12H), 3.01 (t, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.88 (s, 2H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 6H), 1.39-1.26 (m, 4H), 1.26-0.93 (m, 8H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1582.4(M+H)+。
2.68.1. 3−(1−((3−(2−((1−((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)ピペリジン−4−イル)(3−ホスホノプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.50.2を実施例1.44.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1388.5(M−H)−。
実施例2.56.2において実施例1.68.1を実施例1.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.17 (m,1H), 4.97 (s, 2H), 4.88 (d, 1 H), 4.65 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.66 (br m, 2H), 3.27-3.44, (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.85 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.98 (br m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 1.46 (m, 6H), 1.31 (m, 4H), 1.15 (m, 6H), 1.04 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1581.4(M−H)−。
2.69.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.56.1において実施例1.43.7を実施例2.44.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1309.1(M+Na)+。
実施例2.56.2において実施例2.69.1を実施例2.56.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.13-8.29 (m, 4H), 7.86-8.09 (m, 5H), 7.81 (d, 1H) , 7.66-7.75 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48-6.62 (m, 1H), 6.07-6.22 (m, 1H), 4.81-4.92 (m, 1H), 4.58-4.74 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 5H), 2.53-2.68 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.36-1.53 (m, 6H) , 0.97-1.33 (m, 24H), 0.81 (d, 6H).MS(ESI)m/e1478.3(M−H)−。
実施例1.15(0.023g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(9.12mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.5mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.16-2.95 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (t, 2H), 1.47 (tt, 4H), 1.40-0.92 (m, 12H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e1090.3(M+H)+。
実施例1.2.9および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに実施例1.11.4およびペルフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートをそれぞれ用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.46-3.56 (m, 4H), 3.31-3.46 (m, 10H), 3.01 (t, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.91-1.30 (m, 12H), 0.83 (s, 6H).MS(ESI)m/e1091.2(M+H)+。
4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりにペルフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートを用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.34 (s, 2H), 0.93-1.27 (m, 13H), 0.83 (s, 6H).MS(ESI)m/e1047.2(M+H)+。
4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりにペルフルオロフェニル1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,9,12,15,18−ペンタオキサヘンイコサン−21−オエートを用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.07-3.53 (m, 24H), 3.01 (t, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 0.92-1.39 (m, 13H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e1269.4(M+H)+。
実施例1.2.9および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに実施例1.11.4およびペルフルオロフェニル1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン−21−オエートをそれぞれ用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.31-3.60 (m, 30H), 3.01 (t, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.12-1.18 (m, 2H), 0.91-1.12 (m, 4H), 0.84 (s, 6H).
2.82.1. エチル6−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ヘキサノエート
エチル6−ブロモヘキサノエート(3g)、2−メルカプトエタノール(0.947mL)およびK2CO3(12g)のエタノール(100mL)中混合物を終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.82.1(12g)および3M NaOH水溶液(30mL)のエタノール(30mL)中混合物を終夜撹拌した。有機物を減圧下で除去した。残留した水性相を酢酸エチルで洗浄し、HClでpH5に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.82.2(4g)の水(40mL)および1,4−ジオキサン(160mL)の混合物中撹拌溶液に、Oxone(登録商標)(38.4g)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残った水性層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.82.3(1g)のジクロロメタン(10mL)中冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(2.8mL)を加え、続いてアルゴン下でメタンスルホニルクロリド(1.1mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.82.4(0.88g)のジクロロメタン(10ml)中撹拌溶液に、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(0.54g)およびN,N’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(0.92g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、石油中10−25%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e304.1(M+1)。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサノエートの代わりに実施例2.82.5を用い、実施例2.83に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 6.17-6.25 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.27 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.20-1.27 (m, 4H), 0.92-1.19 (m, 6H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e1042.2(M+H)+。
実施例1.2.9(12.5mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサノエート(6.7mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(26μL)を加えた。混合物を10日間撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.98-3.10 (m, 5H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 5H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.91-1.18 (m, 6H), 0.84 (s, 6H).MS(ESI)m/e1043.2(M+H)+。
実施例1.56(0.020g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.022g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL)の混合物を、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中で共に撹拌した。5時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水の1:1混合物(2mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.27 (m, 10H), 1.27-0.90 (m, 13H), 0.88-0.78 (m, 12H);MS(ESI)m/e1430.3(M+1)+。
2.85.1. 1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル6−(2−ブロモアセトアミド)ヘキサノエート
6−(2−ブロモアセトアミド)ヘキサン酸(105mg)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP、325mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、トリエチルアミン(87μl)を加えた。混合物を1時間撹拌し、0.1%TFA水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonHPLCシステム(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e368.7(M+H)。
実施例2.66.1(6.6mg)および実施例2.85.2(3.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.52μl)を加えた。混合物を5分間撹拌し、ジメチルスルホキシドで希釈し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.60 (q, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.36 (q, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.98 (d, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.92-3.68 (m, 6H), 3.42 (dd, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.09-2.87 (m, 6H), 2.64 (s, 2H), 2.25-1.87 (m, 5H), 1.79-0.89 (m, 17H), 0.88-0.67 (m, 12H).MS(ESI)m/e1492.5(M−H)。
2.86.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−カルボキシプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.56(0.024g)および実施例2.62.6(0.030g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.025mL)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(0.018g)で水(0.5mL)中溶液として処理した。1時間撹拌した後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1262.7(M+H)+。
実施例2.86.1(0.0173g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(4.38mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(4.38mg)を加え、反応物を2時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド:水の1:1混合物(1mL)で希釈し、混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.77 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.77 (d,1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 4H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.34-3.12 (m, 10H), 3.01 (, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.70 (p, 2H), 1.45-0.88 (m, 12H), 0.88-0.77 (m, 6H);MS(ESI)m/e1434.2(M+Na)+。
2.87.1. 3−(1−((3−(2−((1−(((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)ピペリジン−4−イル)(3−カルボキシプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.42(0.050g)および実施例2.62.6(0.050g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL)で処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(0.031g)で水(0.5mL)中溶液として処理した。反応物を1.5時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1345.7(M+H)+。
実施例2.87.1(0.047g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(0.011g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.031mL)で処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド:水の1:1混合物(2mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 4H), 4.27-4.12 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.57-3.32 (m, 10H), 3.32-3.14 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45-1.30 (m, 4H), 1.30-1.05 (m, 6H), 0.95 (s, 6H);MS(ESI)m/e1495.4(M+H)+。
2.88.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−スルホプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.6(0.039g)および実施例2.62.6(0.041g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035mL)で処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(0.025g)で水(0.5mL)中溶液として処理した。反応物を1.5時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1297.8(M+H)+。
実施例2.88.1(0.024g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(6.40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド:水の1:1混合物(2mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.98 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 4H), 4.10 (dq, 4H), 3.81 (d, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 3.26 (td, 6H), 3.17 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.35 (dt, 4H), 2.10 (d, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.44-0.88 (m, 12H), 0.82 (d, 6H);MS(ESI)m/e1446.4(M−H)−。
実施例1.60(0.026g)、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.024g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL)の溶液を、室温にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中で共に3時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド:水の1:1混合物(2mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.60 (dd, 3H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (t, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.04-4.92 (m, 4H), 4.37 (q, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.29 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.25-2.06 (m, 5H), 1.95 (dt, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.54-1.24 (m, 12H), 1.24-0.94 (m, 9H), 0.90-0.78 (m, 12H);MS(ESI)m/e1507.4(M+H)+。
実施例1.61.2(15mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−オキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−4−アザノナデカン−19−オエート(16.91mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.8μl)を加えた。混合物を3時間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08-7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.48 (d, 4H), 3.44-3.17 (m, 3H), 3.18-2.83 (m, 10H), 2.38-2.24 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50-0.94 (m, 12H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1309.3(M−H)。
実施例1.61.2(12.8mg)および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(10.4mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(24.54μl)を加えた。混合物を3時間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.65-7.40 (m, 7H), 7.36 (td, 3H), 7.28 (d, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.95 (d, 4H), 4.49-4.30 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (t, 3H), 3.18-2.84 (m, 9H), 2.25-1.88 (m, 5H), 1.85-0.90 (m, 14H), 0.91-0.75 (m, 13H).MS(ESI)m/e(M+H)。
実施例1.2.9(8.2mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−ヨードアセトアミド)ヘキサノエート(4.7mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中混合物に、氷浴中でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3μl)を加えた。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、混合物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムおよびC18カラムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (dd, 2H), 7.81 (dd, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.48 (ddd, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (d, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.97 (dq, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.25-1.88 (m, 5H), 1.78-0.70 (m, 29H).MS(ESI)m/e1538.4(M−H)。
2.93.1. メチル6−(ビニルスルホンアミド)ヘキサノエート
6−メトキシ−6−オキソヘキサン−1−アミニウムクロリド(0.3g)およびトリエチルアミン(1.15mL)のジクロロメタン中溶液に、0℃でエテンスルホニルクロリド(0.209g)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e471.0(2M+H)+。
実施例2.93.1(80mg)および水酸化リチウム1水和物(81mg)のテトラヒドロフラン(1mL)および水(1mL)の混合物中溶液を、2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。水性層を1N HCl水溶液でpH4に酸性化し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.93.2(25mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(43.3mg)および1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(15.6mg)のジクロロメタン(8mL)中混合物を終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.2.9および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサノエートの代わりに実施例2.66.1および実施例2.93.3をそれぞれ用い、実施例2.83に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.05 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.27 (d, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.09-5.90 (m, 2H), 4.97 (d, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.97 (dt, 4H), 2.78 (q, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.22-1.86 (m, 6H), 1.77-0.89 (m, 16H), 0.89-0.72 (m, 12H).MS(ESI)m/e1460.6(M−H)。
実施例1.2.9および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサノエートの代わりに実施例2.61.2および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−ヨードアセトアミド)ヘキサノエートをそれぞれ用い、実施例2.83における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.06 (dt, 8H), 2.89 (t, 2H), 2.17-1.99 (m, 5H), 1.76 (s, 2H), 1.56-0.93 (m, 14H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1190.3(M−H)。
実施例1.2.9および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2−クロロアセトアミド)ヘキサノエートの代わりに実施例1.61.2および実施例2.82.5をそれぞれ用い、実施例2.83における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.29-6.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45-3.19 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 8H), 2.89 (t, 2H), 2.16-1.98 (m, 5H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.64-1.21 (m, 13H), 1.08 (dq, 6H), 0.86 (s, 6H).MS(ESI)m/e1199.3(M+H)。
2.96.1. (S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)カルバメート
(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−5−ウレイドペンタン酸(40g)をジクロロメタン(1.3L)に溶解した。(4−アミノフェニル)メタノール(13.01g)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(42.1g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035L)を溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。生成物を濾取し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた固体を真空乾燥して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI)m/e503.3(M+H)+。
実施例2.96.1(44g)をN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)に溶解した。溶液をジエチルアミン(37.2mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中0−30%メタノールの濃度勾配で溶出する塩基性アルミナクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e281.2(M+H)+。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(9.69g)をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解した。溶液に2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(18.65g)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。実施例2.96.2(12.5g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.58mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e480.2(M+H)+。
実施例2.96.3(31.8g)をジクロロメタン(650mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.85mL)を溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の標題化合物および4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル2,2,2−トリフルオロアセテートの混合物を得た。粗製物を1:1ジオキサン/水溶液(300mL)に溶解し、溶液に水酸化ナトリウム(5.55g)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を0.05容量/容量%水酸化アンモニウムを含有する水中5−60%アセトニトリルの濃度勾配で溶出するCombiFlashシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e380.2(M+H)+。
実施例2.96.4(38mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(26.7mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルの濃度勾配で溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e531.06(M+H)+。
2.96.6. 4−((S)−2−((S)−2−(3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート
実施例2.96.5(53.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(60.8mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルの濃度勾配で溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e696.2(M+H)+。
実施例1.2.9および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネートの代わりに実施例1.24.2および実施例2.96.6をそれぞれ用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 8.33 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.81 (d, 4H), 7.61 (s, 2H), 7.43 (d, 10H), 7.34-7.02 (m, 14H), 5.92 (s, 8H), 4.94-4.70 (m, 6H), 4.18 (d, 11H), 3.85 (s, 8H), 3.05-2.66 (m, 8H), 2.30-2.13 (m, 14H), 2.03-1.49 (m, 2H), 0.92-0.63 (m, 40H).MS(ESI)m/e1408.3(M−H)+。
2.97.1. 4−(2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(3.4g)および炭酸カリウム(1.0g)のアセトニトリル(30mL)中溶液を、75℃に2日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5−30%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e290.4(M+H)+。
実施例2.97.1(1.26g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(0.43g)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5−30%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e251.4(M+H)+。
実施例2.97.2(0.84g)、(3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(1.99g)および酸化銀(I)(1.16g)の溶液を、アセトニトリル(15mL)中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈した。珪藻土を加え、反応物を濾過し、濃縮した。ヘプタン中5−75%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
実施例2.97.3(0.695g)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.023g)を加え、反応物を室温に加温した。合計1時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル(75mL)および水(25mL)の混合物中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5−85%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e551.8(M−H2O)−。
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例2.97.4(0.465g)に、50mLの圧力ボトル中で5%Pd/C(0.1g)を加え、混合物を水素30psi下16時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ELSD)m/e544.1(M+H)+。
実施例2.97.5(0.443g)のジクロロメタン(8mL)中溶液を0℃に冷却し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.214mL)および(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(0.190g)を加えた。1時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中5−95%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e748.15(M−OH)−。
実施例2.97.6(0.444g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.152mL)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.353g)を加え、反応物を室温で撹拌した。5時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中5−90%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
実施例1.25(0.070g)および実施例2.97.7(0.070g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.066mL)を加えた。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(0.75mL)およびメタノール(0.75mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(0.047g)を水(0.75mL)中溶液として加えた。3時間後、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.116mL)でクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
実施例2.97.8(0.027g)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(7.92mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中で共に1時間撹拌した。反応物を水およびN,N−ジメチルホルムアミドの1:1混合物(2mL)でクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.03 (d, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.59 (t, 6H), 3.29 (q, 6H), 3.17 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.44-0.88 (m, 12H), 0.82 (d, 6H);MS(ESI)m/e1396.5(M−H)−。
2.98.1. 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−カルボキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.25.2(0.059g)、(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(0.053g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。ジエチルアミン(0.066mL)を反応物に加え、30分間撹拌を続けた。反応物をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水の1:1混合物(2mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.073mL)の添加によりクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1223.8(M+H)+。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(0.021g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.020g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.031mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液を3分間撹拌した。溶液を実施例2.98.1(0.043g)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液として加えた。30分間撹拌した後、水酸化リチウム1水和物(0.022g)の水(0.5mL)中溶液を加え、反応物を1時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミドおよび水の1:1混合物(2mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.054mL)の添加によりクエンチした。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1376.5(M+1)。
実施例2.98.2(0.025g)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(7.77mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液を1時間撹拌した。反応物を水およびN,N−ジメチルホルムアミドの1:1混合物(2mL)で希釈した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.51-3.32 (m, 6H), 3.28 (t, 2H), 3.09 (dd, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.89 (dd, 1H), 2.46 (d, 2H), 2.16 (dd, 1H), 2.09 (d, 4H), 1.74 (s, 2H), 1.62-1.29 (m, 8H), 1.29-0.92 (m, 12H), 0.92-0.78 (m, 12H).MS(ESI)m/e1566.6(M−H)−。
2.99.1. (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(4g)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、酸化銀(I)(10.04g)および4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.683g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中5−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e(M+18)+。
実施例2.99.1(6g)のクロロホルム(75mL)およびイソプロパノール(18.75mL)の混合物中溶液に、シリカゲル0.87gを加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.470g)を加え、得られた懸濁液を0℃で45分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/e(M+NH4)+:
実施例2.99.2(7g)の酢酸エチル(81mL)中撹拌溶液を、触媒として10%Pd/C(1.535g)を用い1気圧のH2下20℃で12時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を95/5のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
3−アミノプロパン酸(4.99g)を、500mLのフラスコ中10%Na2CO3水溶液(120mL)に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、1,4−ジオキサン(100mL)中の(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(14.5g)を徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(800mL)を加えた。水性相層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル(3×750mL)で洗浄した。水性層を2N HCl水溶液でpH値を2に酸性化し、酢酸エチル(3×750mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:2の混合溶媒(300mL)中で再結晶化して、標題化合物を得た。
実施例2.99.4のジクロロメタン(160mL)中溶液に、亜硫酸ジクロリド(50mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.99.3(6g)のジクロロメタン(480mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.60mL)を加えた。実施例2.99.5(5.34g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中の0−100%酢酸エチルを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.99.6(5.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中混合物に、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(4.14g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.784mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、1mmのラジアルChromatotronプレート上に直接吸引し、ヘキサン中50−100%酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e(M+H)+。
実施例1.13.7(325mg)および実施例2.99.7(382mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)中溶液に、0℃でN,N−ジイソプロピルアミン(49.1mg)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、酢酸(22.8mg)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物に溶解した。この溶液に0℃で1M水酸化リチウム水溶液(3.8mL)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸で酸性化し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、粉体を得た。粉体をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、0℃でピペリジン(1mL)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、酢酸1.5mLを加えた。溶液を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中30−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1172.2(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例2.99.8(200mg)に、0℃で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(105mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、室温に加温し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中30−80%アセトニトリルで溶出する100gのC18カラムを用いるGilsonシステム上での逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 2H) 9.07 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.87 (t, 1H) 7.79 (d, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.41-7.53 (m, 3H) 7.36 (q, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.03-7.09 (m, 1H) 6.96-7.03 (m, 3H) 6.94 (d, 1H) 4.95 (s, 4H) 4.82 (t, 1H) 3.88 (t, 3H) 3.80 (d, 2H) 3.01 (t, 2H) 2.86 (d, 3H) 2.54 (t, 2H) 2.08 (s, 3H) 2.03 (t, 2H) 1.40-1.53 (m, 4H) 1.34 (d, 2H) 0.90-1.28 (m, 12H) 0.82 (d, 6H).MS(ESI)m/e1365.3(M+H)+。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートの代わりに2,5−ジオキソピロリジン−1−イル1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−オキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−4−アザノナデカン−19−オエートを用い、実施例2.99.9における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.99 (d, 1H) 7.57-7.81 (m, 4H) 7.38-7.50 (m, 3H) 7.34 (q, 2H) 7.27 (s, 1H) 7.10 (d, 1H) 7.00 (d, 1H) 6.88-6.95 (m, 2H) 4.97 (d, 4H) 4.76 (d, 2H) 3.89 (t, 2H) 3.84 (d, 2H) 3.80 (s, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 3.44-3.50 (m, 4H) 3.32-3.43 (m, 6H) 3.29 (t, 2H) 3.16 (q, 2H) 3.02 (t, 2H) 2.87 (s, 3H) 2.52-2.60 (m, 2H) 2.29-2.39 (m, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.37 (s, 2H) 1.20-1.29 (m, 4H) 1.06-1.18 (m, 4H) 0.92-1.05 (m, 2H) 0.83 (s, 6H).MS(ESI)m/e1568.6(M−H)−。
実施例1.13.8の代わりに実施例1.66.7を用い、実施例2.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 4H), 7.79 (d, 4H), 7.71 - 7.32 (m, 15H), 7.28 (t, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 4.95 (d, 5H), 4.33 - 4.12 (m, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 11H), 3.41 - 3.21 (m, 22H), 3.21 - 2.90 (m, 12H), 2.24 - 2.05 (m, 7H), 1.81 - 0.90 (m, 46H), 0.90 - 0.78 (m, 17H).MS(ESI)m/e2014.0(M+H)+、1007.5(M+2H)2+、672.0(M+3H)3+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.62.5を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (dd, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (q, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.93 (dtd, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.47 (p, 19H), 2.24 - 2.02 (m, 5H), 1.91 (p, 3H), 1.74 - 1.25 (m, 8H), 1.27 - 0.89 (m, 10H), 0.79 (dd, 13H).MS(ESI)m/e1414.4(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.68.7を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 3H), 8.12 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 10H), 2.92 (dtd, 3H), 2.29 - 2.00 (m, 6H), 1.92 (q, 1H), 1.75 - 0.88 (m, 24H), 0.79 (dd, 15H).MS(ESI)m/e1409.5(M+H)+。
2.104.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−2−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−カルボキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.97.7(26.9mg)および実施例1.68.7(23.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中冷却(0℃)混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.043mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。LC/MSは、主要なピークとして所望の生成物を示した。反応混合物に水(1mL)およびLiOH H2O(20mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1242.2(M−H)−。
実施例2.97.8の代わりに実施例2.104.1を用い、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエートの代わりに2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートを用いることにより、実施例2.97.9に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.06 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (t, 3H), 3.28 (q, 4H), 3.15 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 6H), 1.28 - 0.88 (m, 11H), 0.81 (d, 6H).MS(ESI)m/e1433.4(M+H)+。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.69.6を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.33 (t, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (dd, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (t, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 3H), 3.26 (d, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.23 (d, 3H), 2.12 (dp, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.62 - 1.29 (m, 7H), 1.29 - 0.90 (m, 9H), 0.90 - 0.74 (m, 12H).MS(ESI)m/e1446.3(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.70を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.24 (dd, 2H), 8.05 (dd, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.49 - 3.22 (m, 11H), 2.95 (ddd, 3H), 2.20 (s, 4H), 2.19 - 1.86 (m, 3H), 1.74 - 0.89 (m, 22H), 0.81 (dd, 15H).MS(ESI)m/e1410.4(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.70.5を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.23 (dd, 2H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.77 (dd, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.36 (q, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 3H), 3.52 - 3.27 (m, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (dp, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.72 - 1.25 (m, 7H), 1.27 - 0.88 (m, 10H), 0.88 - 0.70 (m, 13H).MS(ESI)m/e1446.3(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.71を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.70 (d, 1H), 9.40 (d, 1H), 8.31 (dd, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (t, 2H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.59 (d, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.16 (dd, 1H), 3.53 - 3.20 (m, 9H), 2.94 (dtd, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 0.89 (m, 22H), 0.81 (dd, 14H).MS(ESI)m/e1410.4(M−H)−。
実施例2.1において実施例1.72.8を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド d6) δ ppm 11.07 (bs, 1H), 10.00 (bs, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (q, 1H), 7.00 (m, 1H) 6.94-6.92 (m, 2H), 6.04 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.30 (bs, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.12 (bs, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.30-1.02 (m, 8H), 0.98 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 16 H).
実施例2.1において実施例1.74.6を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、実施例2.110を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.30 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.33 (q, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.32 (t, 4H), 2.99 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 - 0.71 (m, 25H).MS(ESI)m/e1434.4(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.75.14を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.60 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 6.99 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 1.13 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (s, 6H), 0.78 (m, 6H).MS(ESI)m/e1523.3(M+H)+、1521.6(M−H)−。
2.112.1 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例1.2.9、トリフルオロ酢酸塩(390mg)、tert−ブチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(286mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(185mg)を氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL)を加えた。混合物を0℃で30分間および室温で終夜撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで10mLに希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e680.1(M+2H)2+。
ジクロロメタン10mL中の実施例2.112.1(300mg)を、0℃にてトリフルオロ酢酸(4mL)で30分間処理し、混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物をTFA塩として得た。MS(ESI)m/e1257.4(M−H)−。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例2.112.2(トリフルオロ酢酸塩、385mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(140mg)を氷水浴中で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(226μL)を滴下添加し、続いて2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサノエート(127mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1470.2(M−H)−。
実施例2.112.1の代わりに実施例2.112.3を用い、実施例2.112.2における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1370.5(M−H)−。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例2.112.4(25mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(9.19mg)を、0℃で30分間N,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.4μL)で処理した。反応混合物を4mM酢酸アンモニウム水混合物中の35−65%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (s, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.05 (s, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.92 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.05 - 4.85 (m, 4H), 4.36 (q, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.09 (d, 4H), 1.76 - 0.86 (m, 14H), 0.86 - 0.71 (m, 12H).MS(ESI)m/e1507.5(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.87.3を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 3H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 6H), 3.15 (t, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (dp, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.71 (q, 2H), 1.62 - 1.26 (m, 8H), 1.29 - 0.88 (m, 11H), 0.80 (dd, 14H).MS(ESI)m/e1571.4(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.78.5を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 3H), 7.77 (dd, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.95 (d, 2H), 4.36 (q, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.27 (dt, 4H), 3.10 - 2.79 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 0.87 (m, 19H), 0.79 (dd, 13H).MS(ESI)m/e1446.4(M−H)−。
2.115.1 6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−(2−((((4−((6S,9S,12S)−6−(3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)−9−イソプロピル−2,2−ジメチル−4,7,10−トリオキソ−12−(3−ウレイドプロピル)−3−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸
実施例2.112.2(85mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(41.3mg)および(S)−5−tert−ブチル1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(54.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(118μL)を滴下添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中35−100%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e773.4(M+2H)2+。
ジクロロメタン(11mL)中の実施例2.115.1(100mg)を、0℃でトリフルオロ酢酸(4mL)で処理した。混合物を0℃で3.5時間撹拌し、濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸水混合物中の5−60%アセトニトリルで溶出する逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.87mg)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(5.77mg)および実施例2.115.2(13mg)の混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.08μL)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 5H), 4.37 (q, 1H), 4.28 (q, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.34 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.99 (t, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 5H), 2.01 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 0.87 (m, 17H), 0.81 (dd, 14H).MS(ESI)m/e1579.6(M−H)−。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートを2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテートに置き換え、実施例2.115.3における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (td, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.37 (ddd, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.88 (t, 6H), 3.80 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 4H), 2.64 (s, 2H), 2.22 (dd, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.49 (m, 5H), 1.47 - 0.89 (m, 12H), 0.83 (dd, 12H).MS(ESI)m/e1523.5(M−H)−。
実施例2.1において実施例1.77.2を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.36 (q, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (bs, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 10H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 10H), 0.95 (m, 2H), 0.82 (m, 12H).MS(ESI)m/e1493(M+H)+、1491(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.88.4を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.29 (s, 2H), 9.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 - 8.36 (m, 1H), 8.29 - 7.87 (m, 4H), 7.77 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.35 (q, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (dt, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 3H), 2.19 (d, 3H), 2.17 - 1.80 (m, 3H), 1.74 - 0.88 (m, 22H), 0.79 (dd, 13H).MS(ESI)m/e1368.4(M−H)−。
2.119.1 (3R,7aS)−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン
(S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(25g)、ベンズアルデヒド(25.5g)およびパラ−トルエンスルホン酸1水和物(0.50g)のトルエン(300mL)中混合物を、乾燥管下ディーン−スタークトラップを用いて16時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を不溶性物質からデカント除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水性混合物(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を35/65のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e204.0(M+H)+。
実施例2.119.1(44.6g)のテトラヒドロフラン(670mL)中冷却(−77℃)混合物に、Trxn<−73℃を維持しながらリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1.0M、250mL)を40分かけて滴下添加した。反応物を−77℃で2時間撹拌し、Trxn<−64℃を維持しながら臭素(12.5mL)を20分かけて滴下添加した。反応物を−77℃で75分間撹拌し、冷10%チオ硫酸ナトリウム水性混合物150mLを−77℃の反応物に加えることによりクエンチした。反応物を室温に加温し、半飽和塩化アンモニウム水性混合物と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を80/20、75/25および70/30のヘプタン/酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e299.0および301.0(M+NH3+H)+。
実施例2.119.2から副生成物として標題化合物を単離した。MS(DCI)m/e299.0および301.0(M+NH3+H)+。
2.119.4 (3R,6S,7aS)−6−アジド−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン
実施例2.119.2(19.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中混合物に、アジ化ナトリウム(13.5g)を加えた。反応物を60℃に2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(500mL)および酢酸エチル(200mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を78/22のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e262.0(M+NH3+H)+。
実施例2.119.4(13.5g)のテトラヒドロフラン(500mL)および水(50mL)中混合物に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(55g)を加えた。反応物を室温で終夜機械的に撹拌した。反応物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルおよびトルエンで溶出した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。MS(DCI)m/e219.0(M+H)+。
2.119.6 (3R,6S,7aS)−6−(ジベンジルアミノ)−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン
実施例2.119.5(11.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中混合物に、炭酸カリウム(7.0g)、ヨウ化カリウム(4.2g)および臭化ベンジル(14.5mL)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中10から15%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをヘプタンで摩砕して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e399.1(M+H)+。
実施例2.119.6(13g)のテトラヒドロフラン(130mL)中混合物に、パラ−トルエンスルホン酸1水和物(12.4g)および水(50mL)を加え、反応物を65℃に6日間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。蝋状固体をヘプタン(150mL)で摩砕して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e311.1(M+H)+。
実施例2.119.7(9.3g)および1H−イミダゾール(2.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(11.2mL、トルエン中50重量%)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水およびエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中35%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e425.1(M+H)+。
実施例2.119.8(4.5g)のテトラヒドロフラン(45mL)中冷却(0℃)混合物に、95%水素化ナトリウム(320mg)を2回に分けて加えた。冷却混合物を40分間撹拌し、tert−ブチル2−ブロモアセテート(3.2mL)を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中5−12%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e539.2(M+H)+。
実施例2.119.9(5.3g)のテトラヒドロフラン(25mL)中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(11mL、95/5のテトラヒドロフラン/水中1.0M)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水性混合物、水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中35%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e425.1(M+H)+。
実施例2.119.10(4.7g)のジメチルスルホキシド(14mL)中混合物に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(14.5g)のジメチルスルホキシド(14mL)中混合物を加えた。炭酸カリウム(2.6g)および水(28μL)を加え、反応物を窒素下60℃で1日間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン混合物、水およびジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中15−25%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/e871.2(M+H)+。
実施例2.119.11(873mg)を酢酸エチル(5mL)およびメタノール(15mL)に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム、20重量%(180mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(30psi)室温で30時間、次いで50℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。MS(ESI+)m/e691.0(M+H)+。
マレイン酸無水物(100mg)をジクロロメタン(0.90mL)に溶解し、実施例2.119.12(650mg)のジクロロメタン(0.90mL)中混合物を滴下添加し、次いで40℃で2時間加熱した。反応混合物を0.2%酢酸を含有するジクロロメタン中1.0−2.5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物を含むフラクションを濃縮した後、トルエン(10mL)を加え、混合物を再度濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI−)m/e787.3(M−H)−。
実施例2.119.13(560mg)をトルエン(7mL)中でスラリー化し、トリエチルアミン(220μL)および硫酸ナトリウム(525mg)を加えた。反応物を窒素雰囲気下6時間加熱還流し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。溶離液を減圧下で濃縮し、残渣を45/55のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.119.14(1.2g)をトリフルオロ酢酸(15mL)に溶解し、窒素下65−70℃に終夜加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル(2.5mL)に溶解し、30分かけて水中0.1%トリフルオロ酢酸を含有する5−75%アセトニトリルの濃度勾配を用いるLuna C18(2)AXIAカラム(250×50mm、10μ粒径)上での分取逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI−)m/e375.2(M−H)−。
実施例2.49.1において実施例1.43.7を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1252.4(M−H)−。
実施例2.119.15(7mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.15mL)に溶解し、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7μL)を加えた。混合物を室温で3分間撹拌し、実施例2.119.16(28mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.15mL)中混合物に加えた。1時間後、反応物を1/1のN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.0mL)で希釈し、0.1%TFA水中の5−75%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (br m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (br m, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.99 (br d, 3H), 4.68 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.87 (br d, 2H), 3.74 (br m, 1H) 3.65 (br t, 2H), 3.48 (br m, 4H), 3.43 (br m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.66 (br m, 2H), 2.36 (br m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.62 (br m, 1H), 1.40 (br m, 4H), 1.31-1.02 (m, 10 H), 0.96 (m, 2H), 0.85 (m, 12H).MS(ESI−)m/e1610.3(M−H)−。
2.120.1 (S)−メチル3−(4−(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−34−イルオキシ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−34−イル4−メチルベンゼンスルホネート(82.48g)および炭酸カリウム(84.97g)のアセトニトリル(1.5L)中混合物に、(S)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(72.63g)を加え、反応混合物を30℃で12時間撹拌した。LC/MSが、出発物が消費され、主要生成物が所望の生成物であることを示した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/e811(M+H2O)+。
実施例2.120.1(90.00g)のテトラヒドロフラン(1.5L)および水(500mL)中混合物に、水酸化リチウム1水和物(14.27g)を加えた。反応混合物を30℃で12時間撹拌し、LC/MSは、出発物が消費され、主要生成物が所望の生成物であることを示した。反応混合物をHCl水溶液を用いてpH=6に調整し、混合物を濃縮して、粗製の標題化合物を得た。MS(ESI):m/e778.3(M−H)−。
実施例2.120.2(88.41g)のジクロロメタン(1.5L)中混合物に、N2下25℃でトリフルオロ酢酸(100mL)を加え、反応混合物を40℃で12時間撹拌した。LC/MSは、出発物が消費され、主要生成物が所望の生成物であることを示した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=5.5, 7.4 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 40H), 3.33 (s,3H), 3.21 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m,1H).MS(ESI)m/e680.1(M+H)+。
実施例2.120.3(80.00g)のジオキサン(1L)中混合物に、フラン−2,5−ジオン(35g)を加え、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。LC/MSは、出発物が消費され、主要生成物が所望の生成物であることを示した。混合物を濃縮して粗製の標題化合物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI)m/e795.4(M+H)+。
実施例2.120.4(96g、粗製物)のトルエン(1.5L)中混合物に、トリエチルアミン(35.13g)を加え、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。LC/MSは、出発物が消費され、主要生成物が所望の生成物であることを示した。反応物を濾過して有機相を単離し、有機物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(装置:島津LC−20AP分取HPLC、カラム:Phenomenex Luna(2)C18 250*50mm i.d.10u、移動相:H2O(0.09%トリフルオロ酢酸)としてAおよびCH3CNとしてB、濃度勾配:20分で15%から43%B、流速:80ml/分、波長:220および254nm、注入量:注入毎1グラム)により、続いてSFC−HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 39H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H).MS(ESI)m/e760.3(M+H)+。
実施例2.119.17において実施例2.120.5を実施例2.119.15の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (br m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.98 (br d, 2H), 4.79 (dd, 1H), 4.39 (br m, 1H), 4.23 (br m, 2H), 3.99 (br m, 2H), 3.88 (br m, 2H), 3.69 (br m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.50 (s, 32H), 3.42 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (br m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (br t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (br m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.61 (br m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.31-0.91 (m, 12H), 0.85 (m, 9H), 0.77 (d, 3H).MS(ESI)m/e1993.7(M−H)−。
実施例2.119.17において実施例2.49.1を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.68 (t, 1H), 4.37 (br m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.89 (br t, 2H), 3.83 (br d, 2H), 3.74 (br m, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.40 (br m, 4H), 3.25 (br m, 2H), 3.02 (br m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.37 (br m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.61 (br m, 1H), 1.52-0.91 (m, 16H), 0.85 (m, 12H).MS(ESI)m/e1615.4(M−H)−。
実施例2.120.5(19.61mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9.81mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27.7μL)を加えた。混合物を5分間撹拌し、0℃で実施例2.112.2のN,N−ジメチルホルムアミド中冷却混合物(0.5mL)に加えた。反応混合物を0℃で40分間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 4.94 (d, 3H), 4.76 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.97 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.49 - 0.88 (m, 10H), 0.87 - 0.59 (m, 12H).MS(ESI)m/e1998.7(M−H)−。
2.123.1 (3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロピラン−2−オン
(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オール(75g)のジメチルスルホキシド(400mL)中混合物に、0℃で無水酢酸(225mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、これを0℃に冷却した。大量の水を加え、撹拌を止めて、反応混合物を3時間安定させた(粗製のラクトンはフラスコの底に移った。)。上清を除去し、粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、NaHCO3の飽和水性混合物で中和し、水で再度2回洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e561(M+Na)+。
ドライアイス/アセトン浴(内温−65℃)中で冷却したエチニルトリメチルシラン(18.23g)のテトラヒドロフラン(400mL)中混合物に、温度を−60℃未満に維持しながら、窒素下ヘキサン中2.5M BuLi(55.7mL)を滴下添加した。混合物を冷浴中で40分間、続いて氷水浴(内温を0.4℃に昇温した。)中で40分間撹拌し、最後に−75℃に再度冷却した。実施例2.123.1(50g)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物を、内温を−70℃未満に維持しながら滴下添加した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で更に3時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水性混合物(250mL)でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e659(M+Na)+。
実施例2.123.2(60g)のアセトニトリル(450mL)およびジクロロメタン(150mL)中混合物に、氷塩浴中−15℃でトリエチルシラン(81mL)を滴下添加し、続いて内温が−10℃を超えない速度で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(40.6mL)を加えた。次いで混合物を−15℃から−10℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水性混合物(275mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(3×550mL)で抽出した。抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を0%から7%酢酸エチル/石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e643(M+Na)+。
実施例2.123.3(80g)のジクロロメタン(200mL)およびメタノール(1000mL)中混合物に、1N NaOH水性混合物(258mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した。次いで残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e571(M+Na)+。
氷/水浴により冷却した実施例2.123.4(66g)の無水酢酸(500mL)中混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(152mL)を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、氷/水浴で冷却し、飽和NaHCO3水性混合物で中和した。混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を0%から30%酢酸エチル/石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e357(M+H)+。
実施例2.123.5(25g)のメタノール(440mL)中混合物に、ナトリウムメタノレート(2.1g)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでジオキサン中4M HClで中和した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラム上にロードした。カラムを0から100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0%から12%メタノール/酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e211(M+Na)+。
3ッ口丸底フラスコに、実施例2.123.6(6.00g)、KBr(0.30g)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.41g)および飽和NaHCO3水性混合物60mLを仕込んだ。ジクロロメタン60mL中のTEMPO((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)オキシル、0.15g)を加えた。混合物を激しく撹拌し、氷塩浴中で内温を−2℃に冷却した。ブライン(12mL)、NaHCO3水性混合物(24mL)およびNaOCl(154mL)の混合物を、内温が2℃未満に維持されるように滴下添加した。固体のNa2CO3を加えて反応混合物のpHを8.2−8.4の範囲に維持した。合計6時間後、反応混合物を3℃の内温に冷却し、エタノール(約20mL)を滴下添加した。混合物を約30分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を廃棄した。水性層のpHを1M HCl水溶液を用いて2−3に調整した。次いで水性層を濃縮乾固して、固体を得た。メタノール(100mL)を乾燥固体に加え、スラリー液を約30分間撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、漏斗中の残渣をメタノール約100mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
500mLの3ッ口丸底フラスコに、実施例2.123.7(6.45g)のメタノール(96mL)中懸濁液を仕込み、氷塩浴中で内温を−1℃に冷却した。塩化チオニル(2.79mL)を無溶媒で注意深く加えた。内温は添加の間昇温し続けたが10℃は超えなかった。反応物を2.5時間かけて15−20℃にゆっくり加温した。2.5時間後、反応物を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.123.8(6.9g)にN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中混合物として、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.17g)および無水酢酸(36.1mL)を加えた。懸濁液を氷浴中で冷却し、ピリジン(18.04mL)を注射器により15分かけて加えた。反応物を室温に終夜加温した。更に無水酢酸(12mL)およびピリジン(6mL)を加え、更に6時間撹拌を続けた。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3水性混合物250mLを加え、1時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和CuSO4混合物で2回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.29 (t, 1H), 5.08 (td, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (s, 4H).
機械撹拌機、温度プローブおよび添加漏斗を装着した3Lの完全被覆フラスコに、窒素雰囲気下2−アミノ−4−ニトロ安息香酸(69.1g、Combi−Blocks)および硫酸、1.5M水溶液(696mL)を仕込んだ。得られた懸濁液を内温0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(28.8g)の水(250mL)中混合物を、1℃未満に温度を維持しながら43分かけて滴下添加した。反応物を約0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(107g)の水(250mL)中混合物を、1℃未満に内温を維持しながら44分かけて滴下添加した。(初期の添加は発熱であり、ガスが発生した)。反応物を0℃で1時間撹拌した。温度を20℃に昇温し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物は懸濁液になった。反応混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄した。含水固体(約108g)を10%亜硫酸ナトリウム(350ml、固体中に洗浄に使用した水約200mLを含む)中で30分間撹拌した。懸濁液を濃塩酸(35mL)で酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄した。固体を水(1L)中でスラリー化し、再度濾過し、固体を漏斗中で終夜乾燥した。次いで固体を真空乾燥機中60℃で2時間乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(500mL)で摩砕し、懸濁液を濾過し、更にジクロロメタンで洗浄した。固体を空気乾燥して、標題化合物を得た。
フレーム乾燥した3Lの3ッ口フラスコに、実施例2.123.10(51.9g)およびテトラヒドロフラン(700mL)を仕込んだ。混合物を0.5℃に氷浴中で冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(443mL、THF中1M)を50分かけて滴下添加(ガス発生)すると、最終の内温は1.3℃に達した。反応混合物を15分間撹拌し、氷浴を除去した。反応物を30分かけて周囲温度にした。加熱マントルを設置し、反応物を内温65.5℃に3時間加熱し、次いで撹拌しながら室温に終夜冷却した。反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、メタノール(400mL)を滴下添加することによりクエンチした。短時間インキュベートした後、温度を素早く2.5℃に昇温すると、ガスが発生した。最初に100mLを約30分かけて加えた後、添加しても最早発熱は無くなり、ガスの発生も止まった。氷浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して固体を得、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、シリカゲル(約150g)上に吸着させた。残渣をシリカゲル(3000mL)のプラグ上にロードし、ジクロロメタンで溶出して、標題化合物を得た。
機械撹拌機、JKEM温度プローブにより制御される加熱マントルおよび冷却器を装着した5Lのフラスコに、実施例2.123.11(98.83g)およびエタノール(2L)を仕込んだ。反応物を素早く撹拌し、鉄(99g)を、続いて塩化アンモニウム(20.84g)の水(500mL)中混合物を加えた。反応物を20分以内で内温80.3℃に加熱すると、激しく還流が始まった。還流が収まるまでマントルを外した。その後、混合物を80℃に1.5時間加熱した。反応物をメンブレンフィルターに通して加熱濾過し、鉄残渣を加熱50%酢酸エチル/メタノール(800mL)で洗浄した。溶離液を珪藻土パッドに通し、濾液を濃縮した。残渣を50%ブライン(1500mL)と酢酸エチル(1500mL)との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。
機械撹拌機を有する5Lのフラスコに、実施例2.123.12(88g)およびジクロロメタン(2L)を仕込んだ。懸濁液を氷浴中で2.5℃の内温に冷却し、tert−ブチルクロロジメチルシラン(53.3g)を8分かけて少しずつ加えた。10分後、1H−イミダゾール(33.7g)を冷反応物に少しずつ加えた。反応物を90分撹拌すると、内温は15℃に昇温した。反応混合物を水(3L)およびジクロロメタン(1L)で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。残渣をヘプタン中0−25%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル1600g)により精製して、標題化合物を油状物として得た。
(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(6.5g)のジメトキシエタン(40mL)中混合物に、水(40mL)中の(S)−2−アミノプロパン酸(1.393g)および重炭酸ナトリウム(1.314g)を加えた。テトラヒドロフラン(20mL)を加えて溶解性を上げた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。クエン酸水溶液(15%、75mL)を加え、混合物を酢酸エチル中10%2−プロパノール(2×100mL)で抽出した。沈殿物が有機層中に生成した。合わせた有機層を水(2×150mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル(80mL)で摩砕した。短時間超音波処理した後、標題化合物を濾取した。MS(ESI)m/e411(M+H)+。
ジクロロメタン(70mL)およびメタノール(35.0mL)の混合物中の、実施例2.123.13(5.44g)および実施例2.123.14(6.15g)の混合物に、エチル2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボキシレート(4.08g)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中10%から95%ヘプタンで、続いてジクロロメタン中5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上にロードした。生成物を含むフラクションを濃縮し、ジクロロメタン中0.2%メタノール(50mL)に溶解し、シリカゲル上にロードし、ジクロロメタン中0.2%から2%メタノールの濃度勾配で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e756.0(M+H)+。
実施例2.123.9(4.500g)、実施例2.123.15(6.62g)、ヨウ化銅(I)(0.083g)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.308g)の混合物をバイアル中で合わせ、脱気した。N,N−ジメチルホルムアミド(45mL)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.55mL)を加え、反応容器を窒素でフラッシュし、室温で終夜撹拌した。反応物を水(100mL)と酢酸エチル(250mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中5%から95%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、ジクロロメタン中0.25%から2.5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e970.4(M+H)+。
実施例2.123.16(4.7g)およびテトラヒドロフラン(95mL)を50mLの圧力ボトル中で5%Pt/C(2.42g、含水)に加え、水素50psi下室温で90分間振盪した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e974.6(M+H)+。
実施例2.123.17(5.4g)のテトラヒドロフラン(7mL)、水(7mL)および氷酢酸(21mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、飽和NaHCO3水性混合物(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5%から5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e860.4(M+H)+。
実施例2.123.18(4.00g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(2.83g)のアセトニトリル(80mL)中混合物に、室温でN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.22mL)を加えた。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン(250mL)に溶解し、飽和NaHCO3水性混合物(4×150mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた泡状物をヘキサン中5%から75%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1025.5(M+H)+。
実施例2.123.19(70mg)および実施例1.2.9(58.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中冷却(0℃)混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.026mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水(1mL)およびLiOH H2O(20mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1564.4(M−H)−。
実施例2.49.1の代わりに実施例2.123.20を用い、実施例2.54に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 9.92 (d, 1H), 8.35 - 8.19 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 8H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 5H), 4.39 (t, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.37 (p, 1H), 2.09 (d, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.54 (d, 1H), 1.40 - 0.99 (m, 20H), 0.99 - 0.74 (m, 16H).MS(ESI)m/e1513.5(M−H)−。
2.124.1A (9H−フルオレン−9−イル)メチルブタ−3−イン−1−イルカルバメート
ブタ−3−イン−1−アミン塩酸塩(9g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44.7mL)の混合物を、ジクロロメタン(70mL)中で撹拌し、0℃に冷却した。(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(22.06g)のジクロロメタン(35mL)中混合物を加え、反応物を2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中石油エーテル(10%−25%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e314(M+Na)+。
2−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(0.95g)のアセトニトリル(10ml)中撹拌溶液に、(3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(2.5g)および酸化銀(2g)を加えた。混合物をアルミニウム箔で被覆し、室温で終夜撹拌した。珪藻土に通して濾過した後、濾液を酢酸エチルで洗浄し、溶液を濃縮した。反応混合物を15−30%酢酸エチル/ヘプタン(流速:60ml/分)で溶出するISCO CombiFlashシステム、SF40−80gカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e586.9(M+Na)+。
実施例2.124.1B(2.7g)、実施例2.124.1A(2.091g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.336g)およびヨウ化銅(I)(0.091g)をバイアル中に秤量し、窒素の気流でフラッシュした。トリエチルアミン(2.001mL)およびテトラヒドロフラン(45mL)を加え、反応物を室温で撹拌した。16時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル(10%−50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e750(M+Na)+。
実施例2.124.2(1.5g)およびテトラヒドロフラン(45mL)を100mLの圧力ボトル中で10%Pd−C(0.483g)に加え、1atmのH2下室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e754(M+Na)+。
実施例2.124.3(2.0g)のテトラヒドロフラン(7.00mL)およびメタノール(7mL)中混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.052g)を一度に加えた。30分後、反応物を酢酸エチル(150mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル(10%−40%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e756(M+Na)+。
実施例2.124.4(3.0g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(2.488g)の乾燥アセトニトリル(70mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.07mL)を加えた。室温で16時間撹拌した後、反応物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル中石油エーテル(10%−50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e921(M+Na)+。
実施例2.124.5(44mg)および実施例1.87.3(47.4mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中冷却(0℃)混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.026mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水(1mL)およびLiOH H2O(20mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1564.4(M−H)−。
実施例2.5.3の代わりに実施例2.124.6を用い、実施例2.5.4に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.06 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 3H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (q, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 9H), 3.14 (t, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (t, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.55 - 0.87 (m, 21H), 0.81 (d, 6H).MS(ESI)m/e1564.4(M−H)−。
2.125.1 tert−ブチル2−((3S,5S)−3−(ジベンジルアミノ)−5−(メトキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセテート
実施例2.119.10(1.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物に、ヨードメタン(0.8mL)を加えた。反応物を0℃に冷却し、95%水素化ナトリウム(80mg)を加えた。5分後、冷却浴を除去し、反応物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を水(20mL)および酢酸エチル(40mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル(10mL)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を80/20のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e439.2(M+H)+。
実施例2.125.1(726mg)の2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)中混合物に、炭素担持水酸化パラジウム(20重量%、150mg)を加えた。反応物を水素雰囲気(50psi)下室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e259.0(M+H)+。
実施例2.119.13において実施例2.125.2を実施例2.119.12の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e374.0(M+NH3+H)+。
実施例2.119.14において実施例2.125.3を実施例2.119.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e356.0(M+NH3+H)+。
実施例2.125.4(120mg)のジクロロメタン(8mL)中混合物に、トリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。反応物を室温で90分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(4mL)に溶解し、30分かけて水中0.1%トリフルオロ酢酸中の5−75%アセトニトリルの濃度勾配を用いるLuna C18(2)AXIAカラム、250×50mm、10μ粒径を有する分取逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e300.0(M+NH3+H)+。
実施例2.119.17において実施例2.125.5を実施例2.119.15の代わりに、実施例2.49.1を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.19 (br d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (t, 1H), 4.39 (br m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.88 (t, 3H), 3.81 (br m, 3H), 3.46 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.96 (m,1H), 2.65 (t, 2H), 2.36 (br m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.59 (br m, 1H), 1.49-0.92 (m, 16H), 0.88 (d, 3H), 0.83 (m, 9H).MS(ESI)m/e1521.5(M−H)−。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテートの代わりに2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートを用い、実施例2.123.21に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 5H), 4.36 (p, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.81 - 2.54 (m, 6H), 2.19 - 1.84 (m, 9H), 1.63 - 1.39 (m, 6H), 1.35 (s, 1H), 1.29 - 0.86 (m, 18H), 0.80 (td, 15H).MS(ESI)m/e1568.4(M−H)−。
2.127.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.2.9(0.030g)、実施例2.124.5(0.031g)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.017mL)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン(0.4mL)およびメタノール(0.4mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(0.020g)で水(0.5mL)中混合物として処理した。1時間後、反応物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.072mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド:水(1:1)(1mL)で希釈し、5%から75%アセトニトリル/水の濃度勾配で溶出するGilson PLC 2020システムを用いる分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1251.7(M+H)+。
実施例2.127.1(0.027g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(6.32mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.017mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.038mL)、水(1.5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物でクエンチし、5%から75%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.81 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.42 (td, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 5H), 3.00 (q, 4H), 2.68 (dt, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.09 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.34 (td, 5H), 1.21 (dd, 5H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.07 (s, 4H), 0.95 (q, 1H), 0.82 (d, 6H).MS(ESI)m/e1402.1(M+H)+。
実施例2.120.5(0.035g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.015g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.015mL)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中で5分間撹拌した。混合物を実施例2.127.1(0.030g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.015mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物に加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(1.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.034mL)の混合物で希釈し、5%から85%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 5.13 - 4.96 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.78 (s, 8H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 38H), 3.48 - 3.35 (m, 6H), 3.20 (s, 8H), 3.10 (dd, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (t, 2H), 1.35 (s, 4H), 1.21 (d, 4H), 1.05 (s, 6H), 0.79 (d, 6H).MS(ESI)m/e1991.6(M−H)−。
実施例2.120.5(0.033g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.014g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.015mL)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中で5分間撹拌した。この混合物を実施例2.123.20(0.032g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.015mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物に加え、室温で3時間撹拌した。反応物を水(1.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.033mL)の混合物で希釈し、5%から85%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.90 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (m, 1), 8.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 4H), 4.77 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 38H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.07 (d, 4H), 2.01 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.27 (d, 4H), 1.22 (s, 2H), 1.11 (s, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 6H), 0.76 (d, 6H).MS(ESI)m/e705.6(M−3H)3−。
実施例2.119.17において実施例2.123.20を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (br m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.87 (br t, 2H), 3.81 (br d, 2H), 3.73 (brm, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.21 (br m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (br m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (br m, 3H), 2.35 (br m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (br m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (br m, 1H), 1.34 (br m, 1H), 1.26 (br m, 6H), 1.09 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.87, 0.83, 0.79 (全d, 計12H).MS(ESI)m/e1733.4(M−H)−。
実施例2.119.17において実施例2.127.1を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.02 (d, 1H), 7.82 (br t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (br d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.07 (br m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69 (t, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.73 (br m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (br m, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.06 (br m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (br m, 2H) 2.69 (br m, 2H), 2.52 (br t, 2H), 2.35 (br m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.53 (br m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.35 (br m, 2H), 1.29-0.88 (br m, 10H), 0.82, 0.80 (共にs, 計6H).MS(ESI−)m/e1607.5(M−H)−。
実施例2.127.1(0.032g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.025mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(8.86mg)を一度に加え、0℃で45分間撹拌した。反応物を水(1.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.036mL)の混合物で希釈し、5%から75%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 6H), 3.50 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.41 (dt, 3H), 3.28 (dt, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.66 (dt, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.08 (d, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.23 (d, 4H), 1.11 (q, 2H), 1.06 (s, 4H), 0.81 (d, 6H).MS(ESI)m/e1388.0(M+H)+。
2.133.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.124.5(0.060g)、実施例1.43.7(0.056g)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(8mg)のジメチルスルホキシド(0.5mL)中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.056mL)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水酸化リチウム水和物(0.026g)の水(1mL)中混合物で処理し、30分間撹拌した。メタノール(0.5mL)を反応物に加え、30分間撹拌を続けた。ジエチルアミン(0.033mL)を反応物に加え、終夜撹拌を続けた。反応物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.120mL)でクエンチし、5%から75%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1247.7(M+H)+。
実施例2.133.1(0.030g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.400mL)中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.023mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(8.34mg)を一度に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を水(1.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.034mL)の混合物で希釈し、5%から75%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.25 - 8.11 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 2H), 4.99 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (d, 3H), 3.42 (d, 4H), 3.29 (d, 5H), 3.03 (p, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.51 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.51 (q, 2H), 1.37 (q, 4H), 1.24 (d, 4H), 1.10 (s, 5H), 0.83 (d, 6H), 0.61 (s, 2H).MS(ESI)m/e1383.0(M+H)+。
実施例2.120.5(0.028g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.013g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.015mL)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中で5分間撹拌した。混合物を実施例2.133.1(0.030g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.015mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応物を水(1.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.042mL)の混合物で希釈し、5%から75%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.16 - 4.93 (m, 4H), 4.63 (dd, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.86 (d, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.55 - 3.46 (m, 36H), 3.45 - 3.35 (m, 8H), 3.35 - 3.24 (m, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 3H), 2.52 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.57 - 0.86 (m, 14H), 0.83 (d, 4H).MS(ESI)m/e1986.6(M−H)−。
2.135.1 メチル4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヨードベンゾエート
3−ヨード−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(9g)をtert−ブタノール(100mL)に溶解し、ジフェニルホスホルアジデート(7.6mL)およびトリエチルアミン(4.9mL)を加えた。混合物を83℃(内温)に終夜加熱した。混合物を濃縮乾固し、0%からヘプタン中20%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e377.9(M+H)+。
実施例2.135.1(3g)を、ジクロロメタン(30mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)中室温で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、水(塩酸でpH1に調整)とジエチルエーテルとの間で分配した。層を分離し、水性層を重炭酸ナトリウム水性混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をトルエンで摩砕して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e278.0(M+H)+。
フラスコに実施例2.135.2(337mg)および実施例2.123.14(500mg)を仕込んだ。酢酸エチル(18mL)を、続いてピリジン(0.296mL)を加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%混合物、1.4mL)を滴下添加した。0℃で45分間撹拌を続け、反応物を−20℃の冷凍機中で終夜置いた。反応物を室温に加温し、水でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に2回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルで希釈すると標題化合物が沈澱し、これを濾取した。MS(ESI)m/e669.7(M+H)+。
実施例2.54.3(1g)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、混合物を氷アセトン浴中で−15℃に冷却した。次いで温度を−10℃未満に維持しながら水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1N、3mL)を滴下添加した。反応物を1時間撹拌し、10%クエン酸(25mL)で注意深くクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン中5%から6%メタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e664.1(M+H)+。
メチルペンタ−4−イノエート(50mg)、実施例2.135.4(180mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中撹拌混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(20mg)およびヨウ化銅(5mg)を加えた。混合物を窒素で3回パージし、室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−90%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e608.0(M−H2O)+。
実施例2.135.5(0.084g)および10%Pd/C(0.02g)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を、50psiのH2雰囲気下20℃で1時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e612.0(M−H2O)+。
実施例2.55.7において実施例2.135.7を実施例2.55.6の代わりに用いることにより、実施例2.135.7を調製した。MS(ESI)m/e795.4(M+H)+。
実施例2.49.1において2.135.7を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用いることにより、実施例2.135.8を調製した。MS(ESI)m/e1271.4(M−H)−。
実施例2.54において2.135.8を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.135.9を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.88 (d, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 8H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.37 (p, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 5H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 2.07 (d, 3H), 1.94 (dd, 1H), 1.61 - 0.69 (m, 35H).MS(ESI)m/e1408.5(M−H)+。
実施例2.124.2において(9H−フルオレン−9−イル)メチルプロパ−2−イン−1−イルカルバメートを2.124.1Aの代わりに用いることにより、実施例2.136.1を調製した。MS(ESI)m/e714.1(M+H)+。
実施例2.124.3において2.136.1を2.124.2の代わりに用いることにより、実施例2.136.2を調製した。MS(ESI)m/e718.5(M+H)+。
実施例2.124.4において2.136.2を2.124.3の代わりに用いることにより、実施例2.136.3を調製した。MS(ESI)m/e742.2(M+Na)+。
実施例2.124.5において2.136.3を2.124.4の代わりに用いることにより、実施例2.136.4を調製した。MS(ESI)m/e885.2(M+Na)+。
実施例2.49.1において実施例2.136.4を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用いることにより、実施例2.136.5を調製した。MS(ESI)m/e1237.7(M+H)+。
実施例2.54において実施例2.136.5を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.136.6を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.14 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.91 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 5H), 3.35-3.2 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.39 - 0.71 (m, 21H).MS(ESI)m/e1372.3(M−H)−。
2.137.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.87.3の代わりに実施例1.84を用い、実施例2.124.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1319.4(M−H)−。
2.137.2 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({[2−{[(2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−4−(4−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}ブチル)ベンジル]オキシ}カルボニル)(3−{[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2.49.1の代わりに実施例2.137.1を用い、実施例2.54に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 2H), 8.12 (s, 0H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (s, 0H), 7.60 (d, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (td, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (q, 4H), 3.79 (d, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 5H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.07 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.36 (d, 5H), 1.31 - 0.85 (m, 9H), 0.81 (d, 7H).MS(ESI)m/e1568.4(M−H)−。
実施例2.119.17において実施例2.133.1を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (br t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (br d, 1H), 5.06 (br m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.71 (br m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (m, 2H) 2.65 (br m, 2H), 2.50 (br t, 2H), 2.31 (br m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (br m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.35 (br m, 2H), 1.29-0.88 (br m, 10H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).MS(ESI)m/e1602.4(M−H)−。
2.139.1 3−(1−((3−(2−((((4−(3−アミノプロピル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.49.1において実施例2.136.4を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用い、実施例1.79.3を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、実施例2.139.1を調製した。MS(ESI)m/e1217.7(M+H)+。
実施例2.54において実施例2.139.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.139.1を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.44 - 3.18 (m, 11H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.64 (p, 2H), 1.38 - 0.67 (m, 19H). (m, 21H).MS(ESI)m/e1352.5(M−H)−。
2−アミノ−4−ニトロ安息香酸(50g)を、0℃で濃H2SO4(75mL)および水(750mL)の混合物に加え、混合物を1時間撹拌した。混合物に0℃で亜硝酸ナトリウム(24.62g)の水(300mL)中混合物を滴下添加した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(65.8g)の水(300mL)中混合物を、上記混合物にゆっくり加えた。添加完了後、得られた混合物を0℃で2時間、次いで室温で16時間および60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、氷水(300mL)で希釈した。固体を濾取し、水(100mL×5)により洗浄し、16時間空気乾燥して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e291.9(M−H)−。
メタノール(1000mL)および硫酸(23.65mL)の混合物中の、実施例2.140.1(130g)の混合物を、85℃で16時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をメタノール(100mL)で摩砕し、懸濁液を10分間撹拌した。固体を濾取し、水(200mL×3)およびメタノール(20mL)で洗浄し、16時間空気乾燥して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e308.0(M+H)+。
塩化アンモニウム(122g)および鉄(38.2g)のエタノール(1000mL)および水(100mL)中混合物に、室温で実施例2.140.2(70g)を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌し、濾過して、不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1000mL)に溶解し、水(500mL)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(1000mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e278.0(M+H)+。
実施例2.140.3(40g)のテトラヒドロフラン(800mL)中混合物に、−50℃で1M水素化ジイソブチルアルミニウム(505mL)を滴下添加した。混合物を−50℃で3時間撹拌し、−20℃に冷却した。氷水(180mL)を混合物に滴下添加(温度を0℃未満に維持しながら)した。氷水を加えた後、混合物を10分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(800mL)および水(200mL)に溶解した。水性相を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e250.0(M+H)+。
実施例2.140.4(40g)およびイミダゾール(21.87g)のジクロロメタン(600mL)およびテトラヒドロフラン(150mL)中混合物に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(29.0g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、濾過して、固体を除去した。濾液に氷−水(50mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、水(100mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(500mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を15/1から10/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e364.0(M+H)+。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(15.62g)および実施例2.140.5(30g)のジクロロメタン(600mL)中混合物に、0℃でPOCl3(15.39mL)を滴下添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。氷水(60mL)を混合物に注意深く滴下添加(温度を5℃未満に維持しながら)した。混合物を30分間撹拌し、濃縮して、ジクロロメタンを除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)および水(100mL)中で懸濁した。懸濁液を濾過した。有機相を水(200mL×2)およびブラインにより洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e533.0(M−H)+。
実施例2.140.6(60g)のテトラヒドロフラン(600mL)中混合物に、0℃でテトラヒドロフラン(120mL)中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(28.2g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、濾過した。濾液に水(100mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)および水(300mL)で希釈した。水性相を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を3/1から1/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e443.0(M+Na)+。
ジクロロメタン(80mL)およびトリフルオロ酢酸(40mL)の混合物中の、実施例2.140.7(20g)の混合物を、室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(80mL)に溶解し、トリエチルアミン(16.95mL)を加えてpHを8に調整した。標題化合物をジクロロメタン中で遊離塩基として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(LC−MS)m/e321.1(M+H)+。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(6.79g)、トリエチルアミン(9.58mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(5.26g)のジクロロメタン(250mL)中混合物を、20分間撹拌した。得られた混合物を、0℃で実施例2.140.8(10g)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(6.59g)のジクロロメタン(100mL)中混合物に滴下添加した。添加完了後、混合物を0℃で2時間撹拌した。氷水(200mL)を加え、得られた混合物を20分間撹拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水性混合物(100mL×2)、水(100mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を3/1から1/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。LC−MS m/e542.1(M+Na)+。
実施例2.140.9(50mg)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−52−イン(149mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(27.0mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中混合物に、ヨウ化銅(I)(3.67mg)を加えた。反応物を窒素ガスの気流で10分間パージし、終夜撹拌した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e1164.2(M−H)−。
実施例2.140.10(80mg)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(31.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL)を加えた。混合物を3時間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中35−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
実施例1.2.9(95mg)、実施例2.140.11(148mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(68.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(97μL)を加えた。混合物を3.5時間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中35−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
実施例2.140.12(135mg)のジクロロメタン(4mL)中冷却(0℃)混合物を、トリフルオロ酢酸(1mL)で5時間処理した。混合物を濃縮し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e973.4(M+2H)2+。
実施例2.119.15(20.88mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(21.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.2μL)で7分間処理し、実施例2.140.13(60mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(32.3μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)中混合物をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.01 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (q, 3H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 4H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 57H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 3.22 (s, 5H), 3.01 (t, 2H), 2.49 (p, 3H), 2.09 (d, 3H), 2.04 - 1.77 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 1.06 (dd, 6H), 0.97 - 0.63 (m, 11H).MS(ESI)m/e1153.3(M+2H)2+。
実施例2.140.10(304mg)および10%Pd/C(90mg、乾燥品)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物を、圧力ボトル中50psiの水素ガス下2時間振盪した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1168.3(M−H)−。
実施例2.140.10の代わりに実施例2.141.1を用い、実施例2.140.11における手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例2.140.11の代わりに実施例2.141.2を用い、実施例2.140.12における手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例2.140.12の代わりに実施例2.141.3を用い、実施例2.140.13における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1948.8(M−H)−。
実施例2.140.13の代わりに実施例2.141.4を用い、実施例2.140.14における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (ddd, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.78 (t, 3H), 3.64 (ddt, 2H), 3.49 (dd, 62H), 3.43 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 1.5H), 2.63 (dd, 4H), 2.36 (d, 0.5H), 2.08 (d, 3H), 1.74 (t, 2H), 1.25 (dt, 6H), 1.17 - 1.00 (m, 6H), 0.99 - 0.72 (m, 11H).MS(ESI)m/e1153.0(M−2H)2−。
2.142.1 3−(1−((3−(2−((((4−(3−アミノプロピル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.49.1において実施例2.136.4を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用い、実施例1.85を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、実施例2.142.1を調製した。MS(ESI)m/e1217.3(M+H)+。
実施例2.54において実施例2.142.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.142.2を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.14 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.10 (q, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.48 - 3.18 (m, 12H), 3.06 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.77 - 0.66 (m, 16H).MS(ESI)m/e1352.5(M−H)−。
実施例2.97.8において実施例1.77.2を実施例1.25の代わりに、実施例2.124.5を実施例2.97.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1291(M+H)+、1289(M−H)−。
実施例2.54において実施例2.143.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.18-5.05 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.50-3.27 (m, 16H), 3.14 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 4H), 1.26-1.14 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.98 (q, 2H), 0.85 (m, 6H).MS(ESI)m/e1428(M+H)+、1426(M−H)−。
2.144.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)((3S,4R)−3,4,5−トリヒドロキシペンチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.97.8において実施例1.80を実施例1.25の代わりに、実施例2.124.5を実施例2.97.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1261(M+H)+、1259(M−H)−。
実施例2.54において実施例2.144.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.08 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.17-5.05 (m, 3H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.36-3.23 (m, 13H), 3.08-2.99 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 1.11 (m, 4H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 6H).MS(ESI)m/e1398(M+H)+、1396(M−H)−。
2.145.1 tert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((3−(3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパ−1−イン−1−イル)−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
tert−ブチル((S)−1−(((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)−3−ヨードフェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(0.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中混合物に、ベンジルプロパ−2−イン−1−イルカルバメート(0.182g)、CuI(9.2mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e581.2(M−H)−。
実施例2.145.1(1.7g)のエタノール(30mL)中混合物に、5%Pd/C(0.3g)およびシクロヘキセン(大過剰)を加えた。反応物を100℃で45分間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e451.1(M−H)−。
実施例2.145.2(45mg)のジクロロメタン(4mL)中混合物に、2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサヘキサコサン−26−アール(79mg)を、続いてNaH(OAc)3(63.5mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1212.1(M−H)−。
実施例2.145.3(80mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物に、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(26mg)を、続いてN,N−ジイソプロピルアミン(0.012mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム(C18カラム)上での逆相HPLCにより直接精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1376.97(M−H)−。
実施例2.145.4(30mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物に、実施例1.43(18.68mg)を、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.4mg)およびN,N−ジイソプロピルアミン(3.84uL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.55mL)を混合物に加え、室温で3時間撹拌した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1986.6(M−H)−。
実施例2.123.20の代わりに実施例2.145.5を用い、実施例2.123.21に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.10 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 5H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 5.05 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (d, 55H), 3.34 (s, 200H), 3.23 (s, 5H), 3.13 (d, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (d, 8H), 1.47 - 0.94 (m, 15H), 0.92 - 0.76 (m, 12H).
(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸(1.00kg)およびNaHCO3(1.28kg)のジオキサン(5.00L)および水(5.00L)中混合物に、ベンジルカルボノクロリデート(1.04kg)を滴下添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、6N HCl水溶液を加えることによりpH=3.0−4.0に調整し、酢酸エチル(25L)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 8H), 6.64-6.45 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.87 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H).
実施例2.146.1(800.00g)およびCs2CO3(1.18kg)の混合物に、20℃でブロモメチルベンゼン(259.67g)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、TLCは反応が完了していることを示した。残渣をH2O(5L)で希釈し、酢酸エチル(5Lで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4(150g)で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から1:1)により2回精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.77 - 3.02 (m, 2 H), 4.47 (br. s., 1 H), 4.61 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.01 - 5.17 (m, 4 H), 5.35 - 5.47 (m, 1 H), 6.32 (br. s., 1 H), 6.38 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.65 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 9 H).
K2CO3(27.04g)およびKI(5.95g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中混合物に、ジメチルホルムアミド(150mL)中の実施例2.146.2(8.12g)および2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−34−イル4−メチルベンゼンスルホネート(27.00g)を加えた。混合物をN2下75℃で12時間撹拌した。更に2つのバイアルを上記した通りに準備した。3つ全ての混合物を精製するために合わせた。混合物をNH4Cl水性混合物(9L)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(900mLで5回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1500mL)で洗浄し、Na2SO4(150g)で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=100/1から20:1)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 3.38 (s, 6 H), 3.57 - 3.68 (m, 80 H), 3.78 (t, J=4.85 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=5.29 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=5.07 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=5.07 Hz, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.14 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.27 - 7.49 (m, 10 H).
実施例2.146.3(16.50g)のメタノール(200mL)中混合物に、Pd/C(9.00g)を加え、混合物をH2(50psi)下50℃で16時間撹拌した。更に反応物を上記した通りに準備した。LC/MSは反応が完了していることを示し、両方の反応混合物を精製するために合わせた。混合物を濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例2.146.4(5.94g)のH2O(60.00mL)中混合物に、Na2CO3(790.67mg)およびメチル2,5−ジオキソピロール−1−カルボキシレート(1.19g)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。更に4つの反応物を上記した通りに準備した。5つ全ての反応混合物を精製するために合わせた。4M HCl水溶液を加えてpHを2に調整した。合わせた混合物を分取逆相HPLC(トリフルオロ酢酸条件)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.35 - 3.40 (m, 6 H), 3.51 - 3.58 (m, 4 H), 3.58 - 3.75 (m, 78 H), 3.81 (q, J=4.70 Hz, 4 H), 4.11 (dt, J=10.14, 5.07 Hz, 4 H), 4.91 (dd, J=11.47, 5.29 Hz, 1 H), 6.53 - 6.69 (m, 3 H), 6.71 - 6.89 (m, 2 H).MS(ESI)m/e638.0(M+H)+。
実施例2.146.5(0.020mL)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.014g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.020mL)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中で5分間撹拌した。混合物を実施例2.123.20(0.042g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.020mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中混合物に加え、これを室温で3時間撹拌した。反応物を水(1.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.054mL)の混合物で希釈し、5%から85%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.86 (s, 4H), 9.92 (s, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 5H), 4.80 (dd, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (dt, 3H), 3.86 (t, 3H), 3.78 (d, 3H), 3.68 (dt, 4H), 3.65 - 3.28 (m, 102H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.68 (dd, 2H), 2.07 (d, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.37 - 0.71 (m, 16H).MS(ESI)m/e2631.2(M−H)−。
2.147.1 ベンジル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカオキサ−35−アザオクタトリアコンタン−38−オエート
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−34−アミン(1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)および水(3mL)中混合物に、アクリル酸ベンジル(0.377g)を滴下添加した。反応混合物を終夜撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e678.4(M+H)+。
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例2.147.1(220mg)および10%Pd/C(44mg、乾燥品)を、圧力ボトル中50psiの水素ガス下1時間振盪した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e588.3(M+H)+。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(566mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(229mg)、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(86mg)および実施例2.147.2(440mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中冷却(0℃)混合物を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(785μL)で25分間処理した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−55%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e822.3(M+H)+。
実施例2.141.4(28mg)、実施例2.147.3(27.1mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中冷却(0℃)混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン−2(20.1μL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中30−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.21 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 7H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.36 (dt, 3H), 4.19 (dt, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.46 (dd, 104H), 3.36 (s, 2H), 3.19 (s, 5H), 2.97 (t, 2H), 2.57 (t, 5H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.03 (s, 7H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.70 (t, 2H), 1.38 - 0.96 (m, 13H), 0.96 - 0.69 (m, 13H).MS(ESI)m/e1327.7(M−2H)2−。
実施例2.141.4の代わりに実施例2.112.2を用い、実施例2.147.4における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.18 - 7.85 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 7H), 7.32 (td, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 4H), 4.59 - 4.31 (m, 3H), 4.21 (dt, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.19 (s, 5H), 2.94 (dt, 4H), 2.60 (t, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.60 (d, 2H), 1.44 - 0.57 (m, 22H).MS(ESI)m/e1964.8(M−H)−。
2.149.1 3−(1−((3−(2−((((2−(27−(2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル)−2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサ−27−アザトリアコンタン−30−イル)−4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.43の代わりに実施例1.2.9を用い、実施例2.145.5に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1991.4(M−H)−。
2.149.2 N−[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](2−スルホエチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[27−(2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサヘキサコサン−26−イル)−2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサ−27−アザトリアコンタン−30−イル]フェニル}−L−アラニンアミド
実施例2.145.5の代わりに実施例2.149.1を用い、実施例2.145に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 - 7.29 (m, 8H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.70 - 3.26 (m, 226H), 3.21 (s, 6H), 3.11 (s, 5H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (d, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 8H), 1.44 - 0.90 (m, 14H), 0.89 - 0.68 (m, 11H).
2.150.1 3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンタ−4−イン酸
3−アミノペンタ−4−イン酸トリフルオロ酢酸塩(1.9g)のテトラヒドロフラン(30mL)中混合物に、メチル2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(1.946g)を加え、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.04mL)を素早く加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e194(M+H)。1H-NMR (ジメチルスルホキシド-d6, 400 MHz) δ 2.92-3.07 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 12.27 (bs, 0.6H).
t−ブタノール/H2Oの混合物(2:1、15mL)中の実施例2.150.1(700mg)に、37−アジド−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン(2123mg)を加えた。ナトリウム(R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−オレート(71.8mg)および硫酸銅(II)(28.9mg)を混合物に順次加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 44H), 3.79 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.56-5.60 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 8.03 (s, 1H).MS(LC−MS)m/e779(M+H)+。
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(8.45mg)および実施例2.150.2(20mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.19μL)をゆっくり加え、反応混合物を1分間撹拌した。実施例2.112.2(20mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(22μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中冷却(0℃)混合物を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。(3−位の絶対立体配置は任意に割り当てられた。)1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.07 (d, 3H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (q, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.96 (d, 4H), 4.54 - 4.27 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.77 (q, 4H), 3.43 (d, 71H), 3.21 (s, 6H), 3.00 (d, 5H), 2.61 (s, 2H), 2.07 (d, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.47 - 0.86 (m, 10H), 0.85 - 0.67 (m, 12H).MS(ESI)m/e1010.6(M−2H)2−。
2.150.3の調製の間に実施例2.151を単離した。(3−位の絶対立体配置は任意に割り当てられた。)1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.11 (dd, 2H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 3H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.08 - 4.79 (m, 4H), 4.40 (dt, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.51 - 3.30 (m, 46H), 3.21 (s, 7H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.07 (d, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.51 - 0.86 (m, 10H), 0.88 - 0.70 (m, 13H).MS(ESI)m/e1010.6(M−2H)2−。
2.152.1 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)−2−(2−((2S,3R,4R,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ベンジル)オキシ)カルボニル)((3R,4S,5R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.97.8において実施例1.77.2を実施例1.25の代わりに、実施例2.123.19を実施例2.97.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1417(M+H)+、1415(M−H)+。
実施例2.54において実施例2.152.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.85 (m, 1H), 8.18 (t, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.25 (m, 8H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.95 (bs, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.58-3.29 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.33 (bs, 1H), 1.22 (m, 6H), 1.04 (m, 6H), 0.86 (m, 2H), 0.77 (m, 12H).MS(ESI)m/e1554(M+H)+、1552(M−H)−。
実施例2.119.15(11mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)に溶解した。2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(11mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.4mg)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。次いで混合物を更に実施例2.152.1(34mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)中混合物に加えた。反応物を室温で60分間撹拌し、トリフルオロ酢酸(36mg)でクエンチした。混合物を水(0.75mL)およびジメチルスルホキシド(0.75mL)で希釈し、Lunaカラム:C18(2)、100A、150×30mmを装着したGrace Reveleris上で30分かけて水中10−75%アセトニトリル(0.1%TFA含有)を用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.85 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53-7.39 (m, 8H), 7.36 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, 1H),5.18 (bs, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 8H), 3.24 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (q, 1H), 1.62 (m, 4H), 1.38 (bs, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.18-1.02 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 12H).MS(ESI)m/e1773(M−H)−。
2.154.1 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)−2−(2−((2S,3R,4R,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルホエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.2.9(200mg)、実施例2.123.19(288mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(50.2mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を、氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(143μL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、濃縮した。テトラヒドロフラン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)を残渣中に加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、水(2.5mL)中の水酸化リチウム水和物(147mg)をゆっくり加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(361μL)をpHが6になるまで滴下添加した。混合物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中35−45%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1375.5(M−H)−。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(5.22mg)、実施例2.154.1(23.5mg)および実施例2.147.3(24mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.84μL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中35−50%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.23 - 8.04 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 7H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 4H), 4.47 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dt, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.45 (m, 35H), 3.31 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 5H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 1.84 (m, 5H), 1.52 (d, 1H), 1.43 - 0.69 (m, 26H).MS(ESI)m/e1043.0(M−2H)2−。
2.155.1 3−(1−(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパン酸
実施例2.150.1の代わりに2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンタ−4−イン酸を用い、実施例2.150.2における手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例2.150.2および実施例2.112.2の代わりに実施例2.155.1および実施例2.154.1をそれぞれ用い、実施例2.150.3における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.87 (d, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 3H), 5.09 - 4.89 (m, 4H), 4.76 (ddd, 1H), 4.36 (ddd, 3H), 4.17 (q, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 37H), 3.20 (s, 5H), 3.01 - 2.82 (m, 3H), 2.13 - 1.81 (m, 5H), 1.52 (s, 1H), 1.39 - 0.50 (m, 23H).MS(ESI)m/e1069.7(M+2H)2+。
実施例2.155.2の調製の間で、実施例2.156を純粋なジアステレオマーとして単離した。(3位での絶対立体配置の割り当ては任意である。)1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.82 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 4H), 4.43 (dt, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.75 (t, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 43H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 5H), 3.10 (t, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 - 1.82 (m, 6H), 1.52 (s, 1H), 1.37 - 0.65 (m, 26H).MS(ESI)m/e1067.8(M−2H)2−。
実施例2.155.2の調製の間で、実施例2.157を純粋なジアステレオマーとして単離した。(3位での絶対立体配置の割り当ては任意である。)1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 4H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.75 (d, 3H), 3.46 (d, 27H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 5H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.99 (d, 4H), 1.52 (s, 1H), 1.35 - 0.65 (m, 23H).MS(ESI)m/e1067.8(M−2H)2−。
2.158.1 ナトリウム3−アジドプロパン−1−スルホネート
アジ化ナトリウム(3.25g)の水(25mL)中混合物に、アセトン(25mL)中の1、2−オキサチオラン2,2−ジオキシド(6.1g)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮乾固した。固体をジエチルエーテル(100mL)中で懸濁し、還流状態で1時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾取し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e164(M−H)−。
実施例2.158.1(6.8g)の濃HCl(90mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(350mL)に溶解し、トリイソプロポキシメタン(42.0mL)を混合物に一度に加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製の残渣を10/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.95-5.01 (m, 1H).
実施例2.150.1(450mg)のt−ブタノール/H2O(2:1、9mL)中混合物に、実施例2.158.2(483mg)を、続いて硫酸銅(II)(18.59mg)およびナトリウム(R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−オレート(46.2mg)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、混合物を濃縮乾固した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H-NMR (ジメチルスルホキシド-d6, 400 MHz): 2.06-2.10 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 5.55-5.59 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 8.10 (s, 1H).MS(LCMS)m/e359(M+H)+。
実施例2.150.2および実施例2.112.2の代わりに実施例2.158.3および実施例2.154.1をそれぞれ用い、実施例2.150.3における手順を用いて標題化合物を調製した。化合物を純粋なジアステレオマーとして単離した。(3−位の絶対立体配置は任意に割り当てられた。)1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.14 - 9.66 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 7H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.92 (d, 3H), 5.58 (t, 1H), 5.09 - 4.84 (m, 4H), 4.35 (dt, 3H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.28 (d, 1H), 3.21 (dd, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.62 (d, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.29 (s, 0H), 2.02 (dt, 5H), 1.52 (s, 1H), 1.40 - 0.59 (m, 24H).MS(ESI)m/e1715.3(M−H)−。
実施例2.158の調製の間で、実施例2.159を純粋なジアステレオマーとして単離した。(3−位の絶対立体配置は任意に割り当てられた。)1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.97 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.50 - 4.26 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 - 3.01 (m, 6H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.63 (d, 4H), 2.42 (d, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 8H), 1.53 (s, 1H), 1.39 - 0.68 (m, 27H).MS(ESI)m/e1715.4(M−H)−。
2.160.1 4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチル2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)エタンスルホネート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(433mg)のジメチルスルホキシド(0.9mL)中混合物に、20℃で4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(500mg)およびK2CO3(210mg)を加えた。混合物を60℃に加温し、密栓ボトル中で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1−2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e630.3(M+Na)+。
実施例2.160.1(1.5g)の無水ジクロロメタン(100mL)中混合物に、20℃で臭化亜鉛(II)(0.445g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。更に臭化亜鉛(II)(278mg)を上記混合物に加え、反応物を更に16時間撹拌した。反応物を1M Na2CO3水性混合物(5mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e508.2(M+H)+。
実施例2.160.2(0.365g)のN、N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)および水(0.55mL)中混合物に、アクリル酸tert−ブチル(0.105mL)およびトリエチルアミン(10.02μL)を加えた。混合物を60℃で30時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を1M Na2CO3水性混合物(5mL)と混合した。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(3:1)およびジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e636.3(M+H)+。
実施例2.160.3(557.5mg)、2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)酢酸(272mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(667mg)のN、N−ジメチルホルムアミド(1.75mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.459mL)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水性混合物と混合し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(2/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e795.3(M+Na)+。
実施例2.160.4(230mg)のジクロロメタン(4mL)中混合物に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e379.0(M+Na)+。
1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(16.43mg)、実施例2.160.5(30mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(45.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物を、終夜撹拌した。反応混合物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中2−30%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e475.9(M+H)+。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.45mg)、実施例2.160.6(8.97mg)および実施例2.154.1(20mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(20μL滴下)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中30−55%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.88 (d, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 4H), 4.38 (q, 3H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 5H), 3.21 (d, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.97 (dt, 3H), 2.84 - 2.57 (m, 6H), 2.38 (dd, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.39 - 0.64 (m, 25H).MS(ESI)m/e867.6(M−2H)2−。
実施例2.153において実施例2.120.5を実施例2.119.15の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (bs, 2H), 9.92 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.36 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.02 (bs, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.50 (s, 40H), 3.42 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.18-1.01 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.84 (m, 6H), 0.78 (m, 6H).MS(ESI)m/e1078(M−2H)−。
2.162.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.49.1において実施例2.62.6を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用い、実施例1.85を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、実施例2.162.1を調製した。MS(ESI)m/e1261.4(M−H)−。
実施例2.54において実施例2.162.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.162.2を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.18 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.08 (hept, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 8H), 3.51 - 3.13 (m, 12H), 2.98 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.43 - 0.66 (m, 18H).MS(ESI)m/e1398.5(M−H)−。
2.163.1 ベンジル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71−テトラコサオキサ−74−アザヘプタヘプタコンタン−77−オエート
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−34−アミンの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71−テトラコサオキサトリヘプタコンタン−73−アミンを用い、実施例2.147.1における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e625.9(M+2H)2+。
実施例2.147.1の代わりに実施例2.163.1を用い、実施例2.147.2における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1160.7(M+H)+。
実施例2.147.2の代わりに実施例2.163.2を用い、実施例2.147.3における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e698.1(M+2H)2+。
実施例2.147.3および実施例2.141.4の代わりに実施例2.163.3および実施例2.154.1をそれぞれ用い、実施例2.147.4における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.23 - 7.87 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 7H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 4H), 4.49 - 4.30 (m, 3H), 4.20 (dt, 1H), 3.52 (d, 8H), 3.46 - 3.26 (m, 7H), 3.20 (s, 4H), 3.15 - 2.82 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.38 (dq, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 5H), 1.53 (s, 1H), 1.39 - 0.66 (m, 24H).MS(ESI)m/e1326.9(M−2H)2−。
1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(2.74mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(4.26mg)および実施例2.160.5(9.01mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.65mg)ならびに実施例2.112.2(20mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.19μL)の混合物を加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸水中の30%−55%アセトニトリルで溶出する逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.95 (d, 1H), 8.18 - 7.89 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.57 (d, 3H), 7.52 - 7.21 (m, 8H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.37 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.96 (dt, 4H), 2.73 (dt, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.47 - 0.86 (m, 11H), 0.80 (ddd, 12H).MS(ESI)m/e1617.5(M−H)−。
実施例2.119.17において実施例2.167.1を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.86 (br d, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.88 (br t, 2H), 3.82 (br m, 3H), 3.75 (br m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.43 (br m, 4H), 3.23 (br m, 5H), 3.13 (t, 1H), 3.10 (br m, 1H), 3.01 (br m, 2H), 2.93 (t, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (br m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (br m, 1H), 1.37 (br m, 1H), 1.28 (br m, 6H), 1.10 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.88, 0.85, 0.83 0.79 (d, d, s, s, 計12H).MS(ESI)m/e1713.6(M−H)−。
2.167.1 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)−2−(2−((2S,3R,4R,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ベンジル)オキシ)カルボニル)((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.49.1において実施例2.123.19を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用い、実施例1.85を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、実施例2.167.1を調製した。MS(ESI)m/e1355.5(M−H)−。
実施例2.54において実施例2.167.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.167.2を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.90 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.96 (d, 4H), 4.36 (t, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.88 (m, 5H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 5H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 0.73 (m, 28H).MS(ESI)m/e1492.5(M−H)−。
2.168.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.49.1において実施例2.124.5を(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−3−メチル−1−(((S)−1−((4−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの代わりに用い、実施例1.85を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、実施例2.168.1を調製した。MS(ESI)m/e1229.5(M−H)−。
実施例2.54において実施例2.168.1を実施例2.49.1の代わりに用いることにより、実施例2.168.2を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (dt, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.48 - 3.19 (m, 10H), 3.08 - 2.96 (m, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.77 - 0.72 (m, 14H).MS(ESI)m/e1366.5(M−H)−。
実施例2.49.1の代わりに実施例1.89.12を用い、実施例2.54に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (d, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.51 - 7.18 (m, 8H), 6.95 (d, 3H), 6.92 (s, 0H), 5.03 - 4.86 (m, 4H), 4.36 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 2.63 (d, 2H), 2.13 (dd, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 0H), 1.71 - 1.23 (m, 10H), 1.24 - 0.85 (m, 6H), 0.78 (t, 11H).MS(ESI)m/e1463.5(M−H)−。
実施例2.1において実施例1.90.11を実施例1.2.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.0 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H) 7.78 (d, 1H), 7.60 (m, 3H) 7.52 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.46 (br m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.29 (v br m, 2H), 3.01 (br m, 3H), 2.95 (br m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.61 (br m, 2H) 2.16 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.96 (br m, 1H), 1.69 (v br m, 1H), 1.59 (v br m, 1H), 1.53-1.40 (m, 7H), 1.39-1.22 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.13-0.88 (m, 6H), 0.87-0.77 (m, 9H), 0.75 (s, 3H).MS(ESI)m/e1466.5(M−H)−。
実施例1.2.9の代わりに実施例1.91.13を用い、実施例2.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.03 (t, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (ddd, 3H), 7.34 (td, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 4.95 (d, 4H), 4.37 (q, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.95 (dt, 4H), 2.61 (q, 2H), 2.15 (td, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.74 - 1.24 (m, 10H), 1.25 - 0.87 (m, 13H), 0.88 - 0.70 (m, 12H).MS(ESI)m/e1450.2(M+H)+。
実施例2.168.1の代わりに実施例2.119.16を用い、実施例2.119.17に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.03 (d, 1H), 7.84 (br t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (br d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (br m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (br m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.47 (br m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (br m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.71 (br m, 1H), 1.55 (br m, 2H), 1.40 (br m, 5H), 1.24 (br m, 4H), 1.10 (br m, 5H), 0.94 (br m, 1H), 0.83, 0.81 (共にs, 計6H).MS(ESI)m/e1587.5(M−H)−。
2.173.1 (3R,6R,7aS)−6−アジド−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン
実施例2.119.4において実施例2.119.3を実施例2.119.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e262.0(M+NH4)+。
実施例2.119.5において実施例2.173.1を実施例2.119.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e219.0(M+H)+。
実施例2.119.6において実施例2.173.2を実施例2.119.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e399.1(M+H)+。
反応物を65℃に6日間ではなく1日間加熱した以外は、実施例2.119.7において実施例2.173.3を実施例2.119.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e311.1(M+H)+。
実施例2.119.8において実施例2.173.4を実施例2.119.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。標題化合物を精製せずに次のステップに使用した。MS(DCI)m/e425.2(M+H)+。
実施例2.119.9において実施例2.173.5を実施例2.119.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。標題化合物を精製せずに次のステップに使用した。MS(DCI)m/e539.3(M+H)+。
実施例2.119.10において実施例2.173.6を実施例2.119.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e425.2(M+H)+。
実施例2.119.11において実施例2.173.7を実施例2.119.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例2.119.12において実施例2.173.8を実施例2.119.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e691.1(M+H)+。
実施例2.119.13において実施例2.173.9を実施例2.119.12の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e789.0(M+H)+。
実施例2.119.14において実施例2173.10を実施例2.119.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例2.119.15において実施例2.173.11を実施例2.119.14の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e377.0(M+H)+。
実施例2.119.17において実施例2.123.20を実施例2.119.16の代わりに、実施例2.173.12を実施例2.119.15の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.94 (d, 1H), 8.28 (br d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (br m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.87 (br t, 2H), 3.81 (br d, 2H), 3.73 (brm, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.21 (br m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (br m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (br m, 3H), 2.35 (br m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (br m, 2H), 1.55 (br m, 1H), 1.34 (br m, 1H), 1.26 (br m, 6H), 1.09 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.87, 0.83, 0.79 (全d, 計12H).MS(ESI)m/e1733.3(M−H)−。
2.174.1 tert−ブチル[(3R,5S)−5−{[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(ジベンジルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル]アセテート
実施例2.173.7(1.6g)のジクロロメタン(15mL)中冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.70mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.39mL)を滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体のメシレート(1.9g)を得た。残渣をアセトニトリル(15mL)に溶解し、ジ−tert−ブチル−イミノジカルボキシレート(1.0g)および炭酸セシウム(2.4g)を加えた。反応物を窒素下1日間加熱還流した。反応物を冷却し、水およびジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機物をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e624.3(M+H)+。
実施例2.174.1(1.0g)の酢酸エチル(6mL)およびメタノール(18mL)中溶液に、炭素担持水酸化パラジウム(100mg、20重量%)を加えた。反応物を水素風船下室温で1日間撹拌した。反応物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、注射器の先に取り付けたテフロン(登録商標)製40マイクロフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e444.1(M+H)+。
実施例2.119.13において実施例2.174.2を実施例2.119.12の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e540.2(M−H)−。
実施例2.119.14において実施例2.174.3を実施例2.119.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e541.1(M+NH4)+。
実施例2.174.4(284mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を7/3の水/アセトニトリル(5mL)に溶解し、凍結し、凍結乾燥して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。MS(ESI)m/e266.1(M−H)−。
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38−トリデカオキサヘンテトラコンタン−41−酸(160mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(85mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(130μL)を加えた。反応混合物を室温で3分間撹拌し、実施例2.174.5(70mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(130μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中溶液を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、1/1のN,N−ジメチルホルムアミド/水(3.5mL)で希釈した。溶液を0.1%TFA水中の20−70%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e880.4(M−H)−。
実施例2.119.17において実施例2.174.6を実施例2.119.15の代わりに、実施例2.123.20を実施例2.119.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.93 (br d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.40 (br d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (br d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (dd, 2H), 3.88 (br m, 2H), 3.85 (br m, 1H), 3.80 (br m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.50 (s, 44H), 3.48 (d, 4H), 3.43 (br m, 2H), 3.34 (br m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (v br m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.10 (v br m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.94 (br m, 1H), 2.76 (v br m, 1H), 2.64 (v br m, 3H), 2.34 (br t, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (br d, 3H), 2.00 (br m, 1H), 1.56 (br m, 1H), 1.39-1.19 (br m, 8H), 1.19-0.92 (br m, 8H), 0.88 (br d, 3H), 0.87 (br m, 1H), 0.82 (br d, 6H), 0.79 (br s, 3H).MS(ESI)m/e1119.2[(M−2H)/2]−。
実施例2.141.4の代わりに実施例2.167.1を用い、実施例2.147.4における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1033.4(M+2H)2+。
実施例2.154.1の代わりに実施例2.167.1を用い、実施例2.160.7における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e859.4(M+2H)2+。
例示的なBcl−xL阻害性ADCの合成
例示的なADCは、以下に記載されている4つの例示的な方法の1つを使用して合成した。表1は、例示的なADCのそれぞれを合成するためにどの方法を使用したかを関係づけたものである。
例示的なBcl−xL阻害剤はBcl−xLに結合する
実施例1.1から1.91(それぞれ、化合物W2.01−W2.91)の例示的なBclxL阻害剤がBcl−xLに結合する能力を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して実証した。Tb−抗GST抗体は、Invitrogen(カタログ番号PV4216)から購入した。
4.1.1. 試薬
試薬はすべて、別段の指定がない限り、供給業者から得た。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびピペリジンを含むペプチド合成試薬は、Applied Biosystems,Inc.(ABI)、Foster CityまたはAmerican Bioanalytical、Natick、MAから得た。
ペプチドは、250μmolスケールのFastmoc(商標)カップリングサイクルを使用する、ABI 433Aペプチド合成装置において、250μmol以下の予め充填されているWang樹脂/容器を用いて合成した。フルオロフォアの結合位を除いて、標準Fmoc−アミノ酸1mmolを含有する事前充填カートリッジ(1mmolのFmoc−Lys(Mtt)−OHがカートリッジに入っている。)を、コンダクティビティフィードバックモニタリング(conductivity feedback monitoring)と共に使用した。N末端基アセチル化は、標準カップリング条件下、カートリッジ中、1mmolの酢酸を使用することにより行った。
合成装置からの樹脂を、ジクロロメタンにより3回洗浄して、濡れたまま維持した。95:4:1のジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸150mLを30分間かけて、上記の樹脂床に流した。この混合物は深黄色になり、次に、退色して淡黄色になった。DMF100mLを15分間かけて、上記の床に流した。次に、この樹脂をDMFにより3回、洗浄し、ろ過した。ニンヒドリン試験は、一級アミンの強いシグナルを示した。
樹脂を1% DIEA/DMF中の2当量の6−FAM−NHSにより処理し、一晩、周囲温度において撹拌または震とうした。完了すると、この樹脂から液を廃棄し、DMFにより3回、(1×ジクロロメタンおよび1×メタノール)により3回、洗浄して乾燥すると、ニンヒドリン試験に陰性のオレンジ色樹脂が得られた。
ペプチドは、80%のTFA、5%の水、5%のチオアニソール、5%のフェノール、2.5%のTISおよび2.5%のEDT(1mL/0.1g樹脂)からなる切断カクテル中、周囲温度において3時間、震とうすることにより樹脂から切断した。この樹脂をろ過により除去し、TFAにより2回、すすいだ。TFAをろ液から蒸発させて、エーテル(10mL/0.1g樹脂)を用いて生成物を沈殿させて、遠心分離により回収し、エーテル(10mL/0.1g樹脂)により2回、洗浄して乾燥すると、粗製ペプチドが得られた。
粗製ペプチドは、100Åの細孔サイズを有する、Delta−Pak(商標)C18 15μm粒子を充填した、2つの25×100mm区画を含有する放射状圧縮カラムにおいて、Unipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson、Inc.、Middleton、WI)を操作するGilson分取HPLCシステムにおいて精製し、一覧表示されているグラジエント方の1つを用いて溶出した。1回の注射あたり、1から2ミリリットルの粗製ペプチド溶液(90%DMSO/水中10mg/mL)を精製した。各実施からの生成物を含有するピークをプールしておき、凍結乾燥した。すべての分取操作は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルとしての溶離液を用いて、20mL/分において実施した。
分析用HPLCは、120Åの細孔サイズを有するODS−AQ 5μm粒子を充填した4.6×250mmYMCカラム上、HPLC 3D ChemStationソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard.Palo Alto、CA)を操作する、ダイオードアレー検出器およびHewlett−Packard1046A蛍光検出器を備えた、Hewlett−Packard1200シリーズシステムにおいて行い、7分間、開始条件において予め平衡にした後、以下に一覧表示されているグラジエント方の1つを用いて溶出した。溶離液は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルであった。すべてのグラジエントの流速は1mL/分とした。
Bcl−xLに結合するペプチドプローブF−bakは、以下に記載されている通り合成した。プローブであるF−Bakは、N末端においてアセチル化され、C末端においてアミド化されており、アミノ酸配列GQVGRQLAIIGDKINRを有する。これは、6−FAMによりリシン残基(K)においてフルオレセイン化されている。プローブF−Bakは、以下の通り略すことができる。アセチル−GQVGRQLAIIGDK(6−FAM)INR−NH2。
代替方法において、保護ペプチドは、フルオレセイン(6−FAM)標識リシン(1mmolのFmoc−Lys(4−メチルトリチル)をカートリッジに秤量した。)を除いて、事前充填されている1mmolのアミノ酸カートリッジを使用して、Fastmoc(商標)カップリングサイクルを操作するApplied Biosystems 433A自動ペプチド合成装置において、0.25mmolのFmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上で構築した。N末端アセチル基は、本明細書の上に記載されているカートリッジおよびカップリングにおいて、1mmolの酢酸を投入することにより組み込んだ。4−メチルトリチル基の選択的除去は、樹脂に15分間かけて流した95:4:1のDCM:TIS:TFA(v/v/v)の溶液を用い、次いで、ジメチルホルムアミドを流してクエンチすることによって行った。単一異性体の6−カルボキシフルオレセイン−NHSをDMF中の1%DIEA中のリシン側鎖と反応させて、ニンヒドリン試験により完了していることを確認した。このペプチドは、80:5:5:5:2.5:2.5のTFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(v/v/v/v/v/v)を用いて処理することにより樹脂から切断し、側鎖を脱保護し、粗製ペプチドをジエチルエーテルにより沈殿させることによって回収した。粗製ペプチドは、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、この純度および同一性は、分析用の逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリックス支援レーザー脱離質量分析法(m/z=2137.1.(M+H)+))により確認した。
例示的なBcl−xL阻害剤W2.01−W2.62がBcl−xLに結合するためのプローブF−Bakと競合する能力を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)結合アッセイを使用して実証した。アッセイに関して、試験化合物を50μM(2×の開始濃度、10%DMSO)から始めて、DMSOに段階希釈し、10μLを384ウェルプレートに移した。次に、タンパク質/プローブ/抗体のミックス10μLを、以下に一覧表示されている最終濃度において、各ウェルに加えた。
結合アッセイ(ナノモル濃度でのKi)の結果は、以下の表2に提示されている(表2において、「NT」は試験していないことを意味する。)。
Molt−4細胞の生存アッセイにおいて、細胞膜を通過することが可能な例示的なBcl−xL阻害剤は、Bcl−xLを阻害する
細胞膜を通過することが可能なBcl−xL阻害剤が、Bcl−xLを阻害する能力は、様々な細胞株およびマウス腫瘍モデルを使用して、細胞に基づく死滅アッセイにおいて決定することができる。例えば、細胞生存率に及ぼすこれらの活性は、培養した腫瘍形成性細胞株および非腫瘍形成性細胞株、ならびに一次マウスまたはヒト細胞集団のパネルに関して評価することができる。
実施例1.1−1.91(それぞれ、化合物W2.01−W2.91)の例示的なBcl−xL阻害剤について、10%HSの存在下において実施したMolt−4細胞生存アッセイ(ナノモル濃度のEC50)の結果が以下の表3に提示されている。
低細胞透過性を有する例示的なBcl−xL阻害剤は、透過化細胞を用いる、Molt−4細胞生存アッセイにおいて、Bcl−xLを阻害する
透過化細胞を用いる、Molt−4細胞生存アッセイにおいて、Bcl−xLを阻害する、低細胞透過性を有するBcl−xL阻害剤の能力を実証した。
%分極=1−[(試料−FCCP)/(DMSO−FCCP)]
に従って、Bcl−xL阻害剤の時間濃度毎に決定することができる。
例示的な化合物に対する、透過化細胞によるMolt−4細胞生存アッセイの結果が、以下の表4に提示されている。同様に、比較のため、Bcl−xL結合データおよび非透過化細胞において実施されたMolt−4細胞生存アッセイの結果も提示されている。表4において、以下の取り決めを使用して、EC50を報告する:「+++」は、EC50<約500pMに相当し、「++」は、約500pMから約1nMの間のEC50に相当し、「+」は、約1nMから約5nMの間のEC50に相当する。
例示的なADCのDARおよび凝集
上記の実施例3に記載されている通り合成した例示的なADCのDARおよび凝集率は、LC−MSおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によってそれぞれ決定した。
7.1. LC−MSの一般方法
LC−MS分析は、Agilent LC/MSD TOF6220 ESI質量分析計に接続したAgilent 1100 HPLCシステムを使用して行った。5mM(最終濃度)Bond−Breaker(登録商標)TCEP溶液(Thermo Scientific、Rockford、IL)によりADCを還元し、Protein Microtrap(Michrom Bioresorces、Auburn、CA)脱塩カートリッジにロードし、周囲温度において、0.2分間で10%のBから75%のBまでのグラジエントにより溶出した。移動相Aは、0.1%ギ酸(FA)含むH2Oであり、移動相Bは、0.1%FAを含むアセトニトリルであり、流速は0.2mL/分であった。共溶出した軽鎖および重鎖のエレクトロスプレー飛行時間型質量スペクトルは、Agilent MassHunter(商標)収集ソフトウェアを使用して得た。抽出強度対m/zスペクトルは、MassHunterソフトウェアの最大エントロピーフィーチャ(Maximum Entropy feature)を使用してデコンボリューション(deconvolute)し、各還元抗体断片の質量を決定した。DARは、軽鎖および重鎖に対する生のピークおよび補正ピークの強度を合計することにより、デコンボリューションしたスペクトルから算出され、強度を結合させた薬物の数と乗算することにより、正規化した。合計した、正規化強度を、強度の合計により除算し、2本の軽鎖および2本の重鎖の合計した結果により、全ADCに対する最終的な平均DAR値が求まる。
サイズ排除クロマトグラフィーは、0.75ml/分の流速において、0.25mM塩化カリウムおよび15%IPAを含む0.2Mリン酸カリウム(pH6.2)中、Shodex KW802.5カラムを使用して行った。280nmにおけるピーク面積吸光度は、曲線下面積の積分によって、高分子量およびモノマーの溶離液のそれぞれについて決定した。コンジュゲート試料の凝集率%は、高分子量の溶離液に関する280nMにおけるピーク面積吸光度を、高分子量およびモノマーの溶離液の280nMにおけるピーク面積吸光度の合計により除算し、100%を乗算することにより決定した。
例示的なADCに関する上のLC−MA法により決定された平均DAR値および凝集率%を表5に報告する。
EGFRを標的とするADCは、がん細胞の増殖をインビトロにおいて阻害する
抗体AB033を含む、ある種の例示的なADCを評価した。抗体AB033はヒトEGFRを標的とする。抗体AB033の可変重鎖および可変軽鎖の配列は、WO2009/134776に記載されている(120頁を参照されたい。)。抗体AB033が、がん細胞の増殖を阻害する能力は、mcl−1−/−マウスの胚線維芽(MEF)細胞を用いて実証した。mcl−1−/−MEFは、生存するために、Bcl−xLに依存する(Lesseneら、2013年、Nature Chemical Biology 9巻:390−397頁)。例示的なAB033を標的とするBcl−xL−ADCの有効性を評価するため、mcl−1−/−MEFにおいて、ヒトEGFRを過剰発現させた。
レトロウイルス上澄み液は、huEGFR配列を含有するレトロウイルス構築体pLVC−IRES−Hygro(Clontech)、またはFuGENE6トランスフェクト試薬(Roche Molecular Biochemicals、Mannheim、ドイツ)を利用する空ベクターによるGP2−293パッキング細胞株(Clontech)のトランスフェクトによって生成した。培養の48時間後、ウイルス含有上澄み液を収穫し、ポリブレン(8μg/ml、Sigma)の存在下、さらに48時間、75cm2の培養用フラスコ中、mcl−1−/−MEFに適用(フラスコあたり0.5×106)した。3日後、mcl−1−/−MEFを洗浄し、培地の全補給物中の250μg/mlのハイグロマイシンB(Invitrogen)により選択した。huEGFRの発現はフローサイトメトリーにより確認し、親細胞株、または空ベクターをトランスフェクトした細胞株と比較する。
代表的な実施例に関する細胞生存アッセイ結果(ナノモル濃度のEC50)が、以下の表6に提示されている。
ヒト細胞接着分子(EpCAM)を標的としBcl−xLを阻害するおよびアポトーシスを誘導する抗体を含む、ある種の例示的なADCの能力は、内因性EpCAMタンパク質を発現するヒト乳がん細胞株であるNCC38細胞を用いて実証した。EpCAMを標的とする、モノクローナル抗体ING−1を含むADC(Studnickaら、1994年、Protein Engineering、7巻:805−814頁およびAmmonsら、2003年、Neoplasia 5巻:146−154頁)をこのアッセイにおいて評価した。
アッセイに関して、10%FBSを含有する、RPMI 1640培地(Invitrogen、#11995)において、HCC38とNCI−H146の両方の細胞株を培養した。アッセイに先立って、細胞を培養培地に4×104細胞/mlに再懸濁し、次に、最終濃度3,000個細胞/ウェルとなるよう、75μL細胞/ウェルで96ウェル細胞培養プレートに加えた。次に、このアッセイプレートを37℃および5%CO2において、一晩、インキュベートした。翌日、N901、EpCAM(ING−1)またはネガティブ対照(MSL109、抗体を標的とするCMV)のADCを培養培地において段階希釈し、25μL/ウェルにおいて、アッセイプレートに加えた。次に、このアッセイプレートを37℃および5%CO2において、72時間、インキュベートした。細胞生存率は、CellTiter−Glo(登録商標)蛍光細胞生存アッセイキット(Promega、#G7573)によって測定した。
データは、GraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。IC50値(細胞の最大増殖阻害の50%を達成するためのADCの濃度)を表7および8に報告する。
例示的なEGFRを標的とするBcl−xL阻害性ADC(Bcl−xLi ADC)は、単回用量の投与後、インビボにおいて腫瘍の成長を阻害する
ある種の例示的なEGFRを標的とするADCが、マウスにおいて腫瘍細胞の増殖をインビボにおいて阻害する能力を、ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株であるNCI−H1650細胞に由来する腫瘍を有する、異種移植片モデルにおいて実証した。
NSCLC細胞株であるNCI−H1650は、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から購入した。細胞は、ウシ胎児血清(FBS、Hyclone、Logan、UT)を補給したRPMI1640培養培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)において、単層として培養した。500万個の生存細胞であるNCI−H1650細胞を、免疫不全雌SCID/bgマウス(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)の右脇腹に皮下接種した。注入量は0.2mlであり、S−MEMとMatrigel(BD、Franklin Lakes、NJ)との1:1混合物からなった。腫瘍は、約200mm3に適合したサイズであった。抗体およびコンジュゲートは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)において製剤化し、腹腔内に注射した。注入量は400μlを超過しなかった。治療は、腫瘍のサイズが適合した後、24時間以内に開始した。治療の開始時に、マウスは約25gと秤量された。腫瘍体積は、1週間に2回から3回、見積もった。腫瘍の長さ(L)および幅(W)の測定は、電子ノギスによって行い、容積は、以下の式:V=L×W2/2に従って算出した。腫瘍体積が3,000mm3に到達する、または皮膚潰瘍形成が起った場合、マウスを安楽死させた。1ケージあたり、8匹から10匹のマウスを収容した。餌および水は、自由摂取可能であった。マウスは、実験の開始に先立って、少なくとも1週間、動物施設に順応させた。動物は、12時間の明:12時間の暗スケジュール(06:00時に明かりをオンにする。)の光相において試験した。実験はすべて、実験動物管理評価認定協会によって認定されている施設において、AbbVieの動物実験委員会および国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針を順守して実施した。
9.2.1. 有効性および統計的解析のパラメータ
EGFRを標的とするADCによりH1650異種移植片成長の阻害の有効性は、以下の表9、表10、表11および表12に例示されている。表において、有効性を参照するため、治療応答の振幅パラメータ(TGImax)および耐久性(TGD)パラメータを使用する。
9.2.2. EGFRを標的とするBcl−xLi ADCのインビボにおける有効性
10mg/kgの用量の、サイトメガウイルス(CMV)を標的とするADC MSL109−Hは、腫瘍成長を20%阻害した(表9)。この阻害は、受動的標的化と関連する(Boghaertら、2006年、Int.J.Oncol.、28巻(3号):675−684頁)。受動的標的化により達成された有効性は、EGFRを標的とする抗体であるAB033を使用するADCの場合に見られる有効性に劣る。10mg/kgのEGFRを標的とするADC AB033−CZのTGImaxは、93%から99%の間(それぞれ、表9および表10)であり、TGDは、153(表11)から507%超(表9)の間である。AB033およびBcl−xLを標的とするシントンからなる他のコンジュゲートのTGImaxは、41%から99%の間であり、TGDは、11%から507%超の間(それぞれ、表11および表9)であった。表9に示されている実験の場合、EGFRを標的とするADCのTGImaxは、標的化しないADC MSL109−HのTGImaxよりも、3.5−4.9倍、高い。EGFRを標的とするADCに対する応答はまた、TGDが6から72倍超向上していることにより示されている通り、MSL109−Hの応答よりも持続性がある。
EpCAMを標的とするADCは、腫瘍の成長をインビボにおいて阻害する
細胞培養物の方法、腫瘍細胞の接種、腫瘍測定および動物の管理は、実施例9にある通りとした。処置は、腫瘍細胞の接種後、10日目(表14)に開始した。処置の開始時の腫瘍サイズは、約222mm3であった。コンジュゲートおよび抗体はすべて、腹腔内投与した。処置の用量およびレジメンは、表14中に特定されている。処置群はそれぞれ、8匹のマウスからなった。
実施例10において議論されている通り、EpCAMを標的とするADCによりH1650異種移植片成長の阻害の有効性は、以下の表14によって例示されている。表において、有効性を参照するため、実施例9と同じ応答の振幅パラメータおよび持続性パラメータを使用する。
Bcl−xLi抗体−薬物コンジュゲートは全身性毒性を軽減する
11.1 血小板減少症の回避
抗体薬物コンジュゲートとしてのBcl−xLi ADCの投与は、腫瘍を選択的に標的とすることにより、低分子の全身性毒性を回避することができる。この方法において、ADCは、全身性毒性を回避することができ、2つの可能な機構により、腫瘍に特異的な有効性を可能にする。第1に、細胞膜透過性Bcl−xL阻害剤を有するADCの場合、担体抗体への結合は、低分子への全身性曝露を制限することができる。第2に、ADCは、非透過性Bcl−xL阻害剤の内部移行を推進することができ、こうして、標的とされる抗原を有する腫瘍細胞に選択的に影響を及ぼす。
マウスにおける、循環血小板数に及ぼす2種のBcl−xL阻害性ADCの影響を、単回腹腔内注射後に試験した(阻害性ADCは、抗EGFRの抗体AB033および対照シントンHおよびI(実施例2.99および2.100)を含み、AB033−HおよびAB033−Iと呼ばれる。)。抗破傷風トキソイド抗体AB095をネガティブ対照として使用した。ナビトクラックス(ABT−263、二重Bcl−2およびBcl−xL阻害剤)、A−1331852(選択的細胞透過性Bcl−xL阻害剤、Leversonら、2015年、Sci.Transl.Med.7:279ra40)および実施例1.13.7の非コンジュゲートBcl−xL阻害剤は、血小板減少症を引き起こし、これは、本化合物の注射の6時間後に極大となった。30mg/kgでのBcl−xLi ADCにおいて見いだされるBcl−xL阻害剤と等量となる、0.61mg/kgの用量により、約6×105/mm3の正常数から6×103/mm3へと血小板数が100分の1に低下した。
Claims (101)
- 構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)もしくは(IId)によるBcl−xL阻害剤または医薬として許容されるこの塩
Ar1は、
ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ar2は、
ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、R12−Z2b−、R’−Z2b−、#−N(R4)−R13−Z2b−または#−R’−Z2b−置換基は、Ar2の置換されることが可能な任意の原子において、Ar2に結合しており、
Z1は、N、CH、C−ハロ、C−CH3およびC−CNから選択され、
Z2aおよびZ2bはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、−NR6C(O)−,−NR6aC(O)NR6b−および−NR6C(O)O−から相互に独立して選択され、
R’は、
X’は、−N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、および−O−から出現毎に選択され、
nは、0−3から選択され、
R10は、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、G−アルキル、複素環および−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2から出現毎に独立して選択され、
Gは、出現毎に、ポリオール、4から30の間の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩および生理学的pHにおいて帯電している部分から独立して選択され、
SPaは、酸素、−S(O)2N(H)−、−N(H)S(O)2−、−N(H)C(O)−、−C(O)N(H)−、−N(H)−、アリーレン、ヘテロシクレンおよび置換されていてもよいメチレンから出現毎に独立して選択され、メチレンは、−NH(CH2)2G、NH2、アルキルおよびカルボニルのうちの1つ以上により置換されていてもよく、
mは、0−12から選択され、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、メチル、エチル、ハロメチルおよびハロエチルから選択され、
R4は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR4からの原子およびR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、任意選択的にR’である、または水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
R13は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクレンおよび置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
#は、水素原子、またはリンカーLへの結合点のどちらかを表す。)。 - Gが、出現毎に、塩、または生理学的pHにおいて帯電している部分である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Gが、出現毎に、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、ホスホン酸イオンまたはアンモニウムの塩である、請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Gが、出現毎に、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、ホスホン酸イオンおよびアミンからなる群から選択される、生理学的pHにおいて帯電している部分である、請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Gが、出現毎に、ポリエチレングリコールまたはポリオールを含有する部分である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- ポリオールが糖である、請求項5に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R’が、リンカーに結合するのに好適な少なくとも1個の置換可能な窒素を含む、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Ar2が、1つ以上の可溶化基により置換されている、請求項13に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- 可溶化基がそれぞれ、ポリオール、ポリエチレングリコール、塩、または生理学的pHにおいて帯電している部分を含有する部分から選択される、請求項14に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Z1がNである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Z2aがOである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R1がメチルまたはクロロである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R2が水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Z2bがOである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Z2bがNHである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- 構造式(IIa)による化合物またはこの塩である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- 構造式(IIa.2)による化合物:
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R11a、R11b、R12および#は、上の通り定義されており、
Uは、N、OおよびCHから選択されるが、但し、UがOである場合、VaおよびR21aは存在していないことを条件とし、
R20は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
R21aおよびR21bはそれぞれ相互に独立して、存在していない、またはH、C1−C4アルキルおよびGから選択され、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択され、
VaおよびVbはそれぞれ相互に独立して、存在していない、または結合および置換されていてもよいアルキレンから選択され、
R20は、HおよびC1−C4アルキルから選択され、
sは、1、2または3である。)である、請求項23に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。 - 構造式(IIa.3)による化合物:
Ar1、Ar2、Z1、Z2a、Z2b、R1、R2、R11a、R11b、R12および#は、上の通り定義されており、
Rbは、H、C1−C4アルキルおよびJb−Gから選択される、またはTの原子と任意選択的に一緒になって、3個から7個の間の原子を有する環を形成し、
JaおよびJbはそれぞれ、置換されていてもよいアルキレンおよび置換されていてもよいフェニレンから相互に独立して選択され、
Tは、置換されていてもよいアルキレン、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2、および4から10のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
Gは、ポリオール、PEG4−30、塩、および生理学的pHにおいて帯電している部分から選択され、
sは、1、2または3である。)である、請求項23に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。 - 構造式(IIb)による化合物またはこの塩である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- 構造式(IIc)による化合物または医薬として許容されるこれらの塩である、請求項1に記載の化合物。
- W2.01、W2.02、W2.03、W2.04、W2.05、W2.06、W2.07、W2.08、W2.09、W2.10、W2.11、W2.12、W2.13、W2.14、W2.15、W2.16、W2.17、W2.18、W2.19、W2.20、W2.21、W2.22、W2.23、W2.24、W2.25、W2.26、W2.27、W2.28、W2.29、W2.30、W2.31、W2.32、W2.33、W2.34、W2.35、W2.36、W2.37、W2.38、W2.39、W2.40、W2.41、W2.42、W2.43、W2.44、W2.45、W2.46、W2.47、W2.48、W2.49、W2.50、W2.51、W2.52、W2.53、W2.54、W2.55、W2.56、W2.57、W2.58、W2.59、W2.60、W2.61、W2.62、W2.63、W2.64、W2.65、W2.66、W2.67、W2.68、W2.69、W2.70、W2.71、W2.72、W2.73、W2.74、W2.75、W2.76、W2.77、W2.78、W2.79、W2.80、W2.81、W2.82、W2.83、W2.84、W2.85、W2.86、W2.87、W2.88、W2.89、W2.90、W2.91からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、および医薬として許容されるこれらの塩。
- 薬物が、請求項1から33のいずれか一項に記載のBcl−xL阻害剤であり、#がリンカーの結合点を表す、リンカーによって抗体に連結されている薬物を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)または医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項34に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)または(IVd)によるセグメント:
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド(N→Cで表示されており、この場合、ペプ、アミノおよびカルボキシ「末端」を含む。)を表し、
Tは、1つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ryは、水素またはC1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G1またはC1−4アルキル−(N)−[(C1−4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、
rは、0または1であり、
sは、0または1であり、
pは、0から5の範囲の整数であり、
qは、0または1であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項36に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。 - ペプチドが、Val−Cit、Cit−Val、Ala−Ala、Ala−Cit、Cit−Ala、Asn−Cit、Cit−Asn、Cit−Cit、Val−Glu、Glu−Val、Ser−Cit、Cit−Ser、Lys−Cit、Cit−Lys、Asp−Cit、Cit−Asp、Ala−Val、Val−Ala、Phe−Lys、Lys−Phe、Val−Lys、Lys−Val、Ala−Lys、Lys−Ala、Phe−Cit、Cit−Phe、Leu−Cit、Cit−Leu、Ile−Cit、Cit−Ile、Phe−Arg、Arg−Phe、Cit−TrpおよびTrp−Cit、ならびにこれらの塩からなる群から選択される、請求項37に記載のADC。
- リソソーム酵素がβ−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼである、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、構造式(VIIIa)、(VIIIb)または(VIIIc):
RqはHまたは−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
G2は、−CH2CH2CH2SO3Hまたは−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
Rwは、−O−CH2CH2SO3Hまたは−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表し、
請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。 - リンカーが、1から6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項34に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する、請求項34に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、EGFR、EpCAM、NCAM1およびCD98から選択される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原の1つに結合する、請求項43に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 腫瘍細胞がSCLC腫瘍細胞またはNSCLC腫瘍細胞である、請求項43に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、EGFRまたはNCAM1に結合する、請求項43に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、AB033、N901およびING−1からなる群から選択される、請求項43に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- mが、2、3または4である、請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーLが、(IVa)、(IVb)、(IVc)または(IVd)、およびこれらの塩から選択される、請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、抗体Abのアミノ基と形成される連結基である、請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、アミドまたはチオウレアである、請求項51に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、抗体Abのスルフィドリル(sulfydryl)基と形成される連結基である、請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、チオエーテルである、請求項53に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体Abが、EGFR、EpCAMまたはNCAM1に結合する、請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体Abが、抗体AB033、N901およびING−1からなる群から選択される、請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、アミド、チオウレアおよびチオエーテルからなる群から選択され、
mが、1から8の範囲の整数である、
請求項48に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。 - Abが、EGFR、EpCAMまたはNCAM1に結合する、請求項57に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 請求項34から57のいずれか一項に記載のADC、ならびに担体、希釈剤および/または賦形剤を含む組成物。
- ヒトにおいて医薬として使用するために製剤化されている、請求項59に記載の組成物。
- 単位剤形である、請求項60に記載の組成物。
- Dが、請求項1から32のいずれか一項に記載のBcl−xL阻害剤であり、#がLへの結合点を表し、
Lが、リンカーであり、
Rxが、シントンを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含む部分である、構造式D−L−Rxによるシントン、または医薬として許容されるこの塩。 - リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項63に記載のシントンまたは医薬として許容されるこの塩。
- リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)または(Vd)によるセグメント:
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド(N→Cで表示されており、この場合、ペプチドはアミノおよびカルボキシ「末端」を含む。)を表し、
Tは、1つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ryは、水素またはC1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G1またはC1−4アルキル−(N)−[(C1−4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、
rは、0または1であり、
sは、0または1であり、
pは、0から5の範囲の整数であり、
qは、0または1であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項63に記載のシントン。 - ペプチドが、Val−Cit、Cit−Val、Ala−Ala、Ala−Cit、Cit−Ala、Asn−Cit、Cit−Asn、Cit−Cit、Val−Glu、Glu−Val、Ser−Cit、Cit−Ser、Lys−Cit、Cit−Lys、Asp−Cit、Cit−Asp、Ala−Val、Val−Ala、Phe−Lys、Lys−Phe、Val−Lys、Lys−Val、Ala−Lys、Lys−Ala、Phe−Cit、Cit−Phe、Leu−Cit、Cit−Leu、Ile−Cit、Cit−Ile、Phe−Arg、Arg−Phe、Cit−TrpおよびTrp−Cit、ならびにこれらの塩からなる群から選択される、請求項66に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リソソーム酵素がβ−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼである、請求項63に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、1から6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーLが、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、またはこれらの塩から選択される、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、シントンを抗体のアミノ基に連結することが可能な官能基を含む、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、NHS−エステルまたはイソチオシアネートを含む、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、シントンを抗体のスルフィドリル基に連結することが可能な官能基を含む、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、ハロアセチルまたはマレイミドを含む、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、NHS−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチルおよびマレイミドからなる群から選択される官能基を含む、請求項62に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 請求項62から76のいずれか一項に記載のシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体をシントンに接触させるステップにより形成されるADC。
- 接触させるステップが、ADCが2、3または4のDARを有するような条件下において行われる、請求項77に記載のADCまたは医薬として許容されるこの塩。
- 請求項77もしくは78に記載のADC、または医薬として許容されるこれらの塩、ならびに担体、希釈剤および/もしくは賦形剤を含む組成物。
- ヒトにおいて医薬として使用するために製剤化されている、請求項79に記載の組成物。
- 単位剤形である、請求項80に記載の組成物。
- ADCを作製する方法であって、請求項62から76のいずれか一項に記載のシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、シントンまたは医薬として許容されるこれらの塩を抗体に接触させるステップを含む方法。
- Bcl−xLを発現する細胞におけるBcl−xL活性を阻害する方法であって、細胞に結合することが可能な、請求項34から58および77から78のいずれか一項に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩が細胞に結合する条件下において、細胞をADCに接触させるステップを含む方法。
- Bcl−xLを発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞に結合することが可能な、請求項34から58および77から78のいずれか一項に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩が細胞に結合する条件下において、細胞をADCに接触させるステップを含む方法。
- 調節不全のアポトーシスを伴う疾患を有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の請求項34から58および77から78のいずれか一項に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩を投与するステップを含む、調節不全の内因性アポトーシスを伴う疾患を処置する方法であって、内因性アポトーシスが調節不全となっている細胞の細胞表面受容体に、ADCの抗体が結合する、方法。
- がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の、がん細胞の表面に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することが可能な、請求項34から58および77から78のいずれか一項に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩を投与するステップを含む方法。
- ADCが単剤療法として投与される、請求項86に記載の方法。
- ADCが、別の化学治療剤放射線療法の補助として投与される、請求項86に記載の方法。
- 処置されているがんが、腫瘍形成性がんである、請求項86に記載の方法。
- 処置されるがんが血液がんである、請求項89に記載の方法。
- ADCが単剤療法として投与される、請求項89に記載の方法。
- ADCが、標準的化学療法および/または放射線療法の補助として投与される、請求項89に記載の方法。
- ADCが、標準的化学療法および/または放射線療法の開始と同時に投与される、請求項92に記載の方法。
- ADCが、標準的化学療法および/または放射線療法の開始前に投与される、請求項92に記載の方法。
- ADCが、腫瘍細胞が標準的化学療法および/または放射線療法に対して感作するのに有効な量で投与される、請求項91から94のいずれか一項に記載の方法。
- 標準的な細胞毒性剤および/または放射線に対して腫瘍を感作する方法であって、腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な、請求項34から58および77から78のいずれか一項に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩に、標準的な細胞毒性剤および/または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法。
- 腫瘍が標準的な細胞毒性剤および/または放射線による処置に抵抗性となった、請求項96に記載の方法。
- 腫瘍が標準的な細胞毒性剤および/または放射線療法にこれまで曝露されてこなかった、請求項96に記載の方法。
- シントンの実施例2.1、2.2、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.32、2.33、2.34、2.35、2.36、2.37、2.38、2.39、2.40、2.41、2.42、2.43、2.44、2.45、2.46、2.47、2.48、2.49、2.50、2.51、2.52、2.53、2.54、2.55、2.56、2.57、2.58、2.59、2.60、2.61、2.62、2.63、2.64、2.65、2.66、2.67、2.68、2.69、2.77、2.78、2.79、2.80、2.81、2.82、2.83、2.84、2.85、2.86、2.87、2.88、2.89、2.90、2.91、2.92、2.93、2.94、2.95、2.96、2.97、2.98、2.101、2.102、2.103、2.104、2.105、2.106、2.107、2.108、2.109、2.110、2.111、2.112、2.113、2.114、2.115、2.116、2.117、2.118、2.119、2.120、2.121、2.122、2.123、2.124、2.125、2.126、2.127、2.128、2.129、2.130、2.131、2.132、2.133、2.134、2.135、2.136、2.137、2.138、2.139、2.140、2.141、2.142、2.143、2.144、2.145、2.146、2.147、2.148、2.149、2.150、2.151、2.152、2.153、2.154、2.155、2.156、2.157、2.158、2.159、2.160、2.161、2.162、2.163、2.164、2.166、2.167、2.168、2.169、2.170、2.171、2.172、2.173、2.174、2.175、2.176からなる群および医薬として許容されるこれらの塩から選択される、請求項62に記載のシントン。
- 薬物が、W2.01、W2.02、W2.03、W2.04、W2.05、W2.06、W2.07、W2.08、W2.09、W2.10、W2.11、W2.12、W2.13、W2.14、W2.15、W2.16、W2.17、W2.18、W2.19、W2.20、W2.21、W2.22、W2.23、W2.24、W2.25、W2.26、W2.27、W2.28、W2.29、W2.30、W2.31、W2.32、W2.33、W2.34、W2.35、W2.36、W2.37、W2.38、W2.39、W2.40、W2.41、W2.42、W2.43、W2.44、W2.45、W2.46、W2.47、W2.48、W2.49、W2.50、W2.51、W2.52、W2.53、W2.54、W2.55、W2.56、W2.57、W2.58、W2.59、W2.60、W2.61、W2.62、W2.63、W2.64、W2.65、W2.66、W2.67、W2.68、W2.69、W2.70、W2.71、W2.72、W2.73、W2.74、W2.75、W2.76、W2.77、W2.78、W2.79、W2.80、W2.81、W2.82、W2.83、W2.84、W2.85、W2.86、W2.87、W2.88、W2.89、W2.90、およびW2.91からなる群から選択される、請求項34に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- シントンが、シントンの実施例2.1、2.2、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.32、2.33、2.34、2.35、2.36、2.37、2.38、2.39、2.40、2.41、2.42、2.43、2.44、2.45、2.46、2.47、2.48、2.49、2.50、2.51、2.52、2.53、2.54、2.55、2.56、2.57、2.58、2.59、2.60、2.61、2.62、2.63、2.64、2.65、2.66、2.67、2.68、2.69、2.77、2.78、2.79、2.80、2.81、2.82、2.83、2.84、2.85、2.86、2.87、2.88、2.89、2.90、2.91、2.92、2.93、2.94、2.95、2.96、2.97、2.98、2.101、2.102、2.103、2.104、2.105、2.106、2.107、2.108、2.109、2.110、2.111、2.112、2.113、2.114、2.115、2.116、2.117、2.118、2.119、2.120、2.121、2.122、2.123、2.124、2.125、2.126、2.127、2.128、2.129、2.130、2.131、2.132、2.133、2.134、2.135、2.136、2.137、2.138、2.139、2.140、2.141、2.142、2.143、2.144、2.145、2.146、2.147、2.148、2.149、2.150、2.151、2.152、2.153、2.154、2.155、2.156、2.157、2.158、2.159、2.160、2.161、2.162、2.163、2.164、2.166、2.167、2.168、2.169、2.170、2.171、2.172、2.173、2.174、2.175、および2.176からなる群から選択される、請求項77に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
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