JP2019528240A - 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｂ７相同性３タンパク質（Ｂ７−Ｈ３）抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）（前記抗体及びＡＤＣを使用する組成物及び方法を含む）に関する。

Description

本出願は、２０１６年６月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３４７，４７６号、及び２０１６年７月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６６，５１１号の優先権を主張する。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。２０１７年６月７日付で作成した前記ＡＳＣＩＩのコピーは、１１７８１３−１２６２０＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名し、サイズ１５９，７４４バイトである。
Ｂ７相同性３タンパク質（Ｂ７−Ｈ３）（ＣＤ２７６及びＢ７ＲＰ−２としても知られ、本明細書では「Ｂ７−Ｈ３」と称される）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのＩ型膜貫通糖タンパク質である。ヒトＢ７−Ｈ３は、推定シグナルペプチド、Ｖ様及びＣ様Ｉｇドメイン、膜貫通領域、並びに細胞質内ドメインを含有する。ヒトにおけるエクソン重複は、いくつかの保存システイン残基を含有する、単一のＩｇＶ−ＩｇＣ様ドメイン（２ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォーム）又はＩｇＶ−ＩｇＣ−ＩｇＶ−ＩｇＣ様ドメイン（４ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォーム）のいずれかを有する、２つのＢ７−Ｈ３アイソフォームの発現をもたらす。ヒト組織及び細胞株において優勢なＢ７−Ｈ３アイソフォームは、４ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォームである（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（４）：２３５２−９（２００４））。
Ｂ７−Ｈ３は、共刺激及び共阻害シグナル伝達機能の両方を有することが報告されている（例えば、Ｃｈａｐｏｖａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６９−７４（２００１）；Ｓｕｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：８９９−９０６（２００３）；Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：２５００−６（２００４）；及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：４２８−３８（２００５）を参照されたい）。例えば、インビトロ研究は、Ｂ７−Ｈ３が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の増殖を増加させて、抗ＣＤ３抗体の存在下でインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）の産生をアップレギュレートして、Ｔ細胞受容体シグナルを模倣するために、Ｂ７−Ｈ３の共刺激機能を示している（Ｃｈａｐｏｖａｌら、２００１）。さらに、Ｂ７−Ｈ３−／−マウスにおける心臓同種移植を用いたインビボ研究は、重要なサイトカイン、ケモカイン及びケモカイン受容体ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）及びＩＦＮ誘導タンパク質（ＩＰ）−１０）の産生を野生型対照と比べて減少させることを示した（Ｗａｎｇら、２００５）。対照的に、Ｂ７−Ｈ３共阻害機能は、例えば、Ｂ７−Ｈ３タンパク質がＴ細胞活性化及びエフェクターサイトカイン産生を阻害するマウスにおいて観察されている（Ｓｕｈら、２００３）。ヒトＢ７−Ｈ３については、リガンドは特定されていないが、マウスＢ７−Ｈ３は、適応的な自然免疫細胞応答の調節因子である骨髄細胞（ＴＲＥＭ−）様転写産物２（ＴＬＴ−２）上で発現されるトリガリング受容体に結合することが判明している。ＣＤ８＋Ｔ細胞上のマウスＢ７−Ｈ３のＴＬＴ−２への結合は、増殖、細胞傷害性及びサイトカイン産生などのＴ細胞エフェクター機能を増強させる（Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５（３０）：１０４９５−５００（２００８））。
Ｂ７−Ｈ３は、多くの免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ））中で構成的には発現されないが、その発現は、誘導することができる。さらに、Ｂ７−Ｈ３の発現は、免疫細胞に限定されない。Ｂ７−Ｈ３転写産物は、潜在的に免疫学的及び非免疫学的機能を示す、大腸、心臓、肝臓、胎盤、前立腺、小腸、精巣、及び子宮、並びに骨芽細胞、線維芽細胞、上皮細胞、及び非リンパ球系の他の細胞を含む様々なヒト組織中で発現される（Ｎｙｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．３：９８９−９３（２０１１））。しかしながら、正常な組織におけるタンパク質発現は、通常、低レベルで維持され、したがって、転写後調節を受ける可能性がある。
Ｂ７−Ｈ３はまた、前立腺がん、淡明細胞型腎細胞癌、神経膠腫、黒色腫、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、膵臓がん、胃がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、結腸直腸がん、大腸がん、腎がん、肝細胞癌、腎臓がん、頭頸部がん、下咽頭扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、乳がん、子宮内膜がん、及び尿路上皮細胞腫を含む様々なヒトのがんでも発現される。癌細がんにおけるＢ７−Ｈ３の役割は不明であるが、その発現は、がん細胞を自然免疫応答及び適応免疫応答から保護することができるシグナル伝達事象を調整する可能性がある。例えば、Ｂ７−Ｈ３は、高悪性度前立腺上皮細胞内腫瘍及び前立腺の腺腫において過剰発現され、これらのがん細胞におけるＢ７−Ｈ３の高発現レベルは、手術後のがん進行のリスクの増加と関連する（Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７（１６）：７８９３−９００（２００７））。さらに、ＮＳＣＬＣにおける腫瘍Ｂ７−Ｈ３発現は、腫瘍浸潤リンパ球の数と逆相関し、リンパ節転移と有意に相関している（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ５３（２）：１４３−５１（２００６））。ＮＳＣＬＣ患者における循環可溶性Ｂ７−Ｈ３のレベルもまた、腫瘍のより高い病期、腫瘍サイズ、リンパ節転移、及び遠隔転移にも関連している（Ｙａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １０１（１０）：１７０９−１６（２００９））。
Ｂ７−Ｈ３はまた、Ｔ細胞媒介抗腫瘍応答において状況依存的な方法で重要な役割を果たし得る。例えば、Ｂ７−Ｈ３の胃がんの腫瘍細胞発現は、生存時間、浸潤深さ、及び組織型と正相関する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２（３）：４５７−９（２００６））。さらに、膵臓腫瘍細胞におけるＢ７−Ｈ３の高発現は、外科的切除後の患者の生存と関連し、腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞の数と有意に相関した（Ｌｏｏｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ９：４６３（２００９））。
化学的リンカーを介して細胞傷害性薬物にコンジュゲートされた抗体を含む薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、比較的新しい部類の療法を表す。ＡＤＣの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、ここでは、抗体は、腫瘍細胞中で過剰発現されている標的表面抗原を含む標的表面抗原への結合を用いて、薬物を腫瘍細胞に送達させるために使用される。
Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（４）：２３５２−９（２００４） Ｃｈａｐｏｖａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：２６９−７４（２００１） Ｓｕｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：８９９−９０６（２００３） Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：２５００−６（２００４） Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：４２８−３８（２００５） Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５（３０）：１０４９５−５００（２００８） Ｎｙｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．３：９８９−９３（２０１１） Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７（１６）：７８９３−９００（２００７） Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ５３（２）：１４３−５１（２００６） Ｙａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １０１（１０）：１７０９−１６（２００９） Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２（３）：４５７−９（２００６） Ｌｏｏｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ９：４６３（２００９）
当技術分野において、がんの処置において治療目的のため使用され得る抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣが依然として必要である。
（発明の要旨）
ある特定の態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体及び抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。ある特定の態様では、本発明は、Ｂｃｉ−ｘＬ阻害剤を標的癌細胞、例えばＢ７−Ｈ３発現細胞に選択的に送達することができる新規なＡＤＣを提供する。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６又は１３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号３７のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧアイソタイプである。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される、１．５×１０−８以下のＫＤを有する。
一態様では、本発明は、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供し、該抗体又はその抗原結合部分は、（ｉ）配列番号１０、１１、及び１２のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号１４、７及び１５のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域、又は（ｉｉ）配列番号３３、３４、及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号３７、３８、及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域のいずれかを含む。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体を提供し、この抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６又は１３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号３７のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される、１．５×１０−８以下のＫＤを有する。
一態様では、本発明は、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体を提供し、該抗体は、（ｉ）配列番号１０、１１、及び１２のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号１４、７及び１５のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域、又は（ｉｉ）配列番号３３、３４、及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号３７、３８、及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域のいずれかを含む。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。
一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５５、１５６、１６４、１６５、１６６及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態では、フレームワークのアミノ酸配列は、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸残基を含む。
一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、キー残基における少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基が、ＣＤＲに隣接する残基、グリコシル化部位の残基、稀少残基、ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することができる残基、ＣＤＲと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、Ｃｈｏｔｈｉａ定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第１の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態では、キー残基は、４８Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、９４Ｈ、及び２Ｌからなる群から選択される。一実施形態では、キー残基置換は、可変重鎖領域内にあり、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ、及びＲ９４Ｇからなる群から選択される。一実施形態では、キー残基置換は可変軽鎖内にあり、Ｉ２Ｖである。
一態様では、本発明は、配列番号２５、２６、及び２７のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号２９、３０、及び３１のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。
一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号１５５〜１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態では、フレームワークのアミノ酸配列は、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも６５％同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸残基を含む。一実施形態では、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも８５％同一、９０％同一、９５％同一、９６％同一、９７％同一、９８％同一、又は９９％同一であり、少なくとも７０個、少なくとも７５個、少なくとも８０個、又は少なくとも８５個のヒトアクセプターフレームワークと同一のアミノ酸残基を含む。
一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、キー残基における少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基が、ＣＤＲに隣接する残基、グリコシル化部位の残基、稀少残基、ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することができる残基、ＣＤＲと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、Ｃｈｏｔｈｉａ定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第１の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態では、キー残基は、６９Ｈ、４６ＬＨ、４７Ｌ、６４Ｌ、及び７１Ｌからなる群から選択される。一実施形態では、キー残基置換は可変重鎖内にあり、Ｌ６９Ｉである。一実施形態では、キー残基置換は可変軽鎖内にあり、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、及びＦ７１Ｈからなる群から選択される。
一態様では、本発明は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
別の態様では、本発明は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１３９との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３５との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１３９との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３７との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１４７との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１４４との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一態様では、本発明は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
別の態様では、本発明は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を提供する。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１３９との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３５との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１３９との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３７との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１４７との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１４４との少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ１３ｖｌに対応する重鎖ＣＤＲセット及び抗体ｈｕＡｂｌ３ｖｌに対応する軽鎖ＣＤＲセットを含む。一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ１３ｖｌに対応する重鎖可変領域及び抗体ｈｕＡｂｌ３ｖｌに対応する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する重鎖ＣＤＲセット及び抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する軽鎖ＣＤＲセットを含む。一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する重鎖可変領域及び抗体ｈｕＡｂ３ｖ２．５に対応する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、カイニクイザルＢ７−Ｈ３に結合する。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、最大で約１０−７Ｍ、最大で約１０−８Ｍ、最大で約１０−９Ｍ、最大で約１０−１０Ｍ、最大で約１０−１１Ｍ、最大で約１０−１２Ｍ、及び最大で１０−１３Ｍからなる群から選択される、ｈＢ７−Ｈ３に対する解離定数（ＫＤ）を有する。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン、又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。
一実施形態では、抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインを含み、これはヒトＩｇＧ１定常ドメインである。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、配列番号１５９又は配列番号１６０のアミノ酸配列を含む。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一態様では、本発明は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇκ定常ドメイン又はヒトＩｇλ定常ドメインを含む軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む。
一実施形態では、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、本明細書に開示される抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分のいずれか１つの抗体又はその抗原結合部分と競合する。
一態様では、本発明は、本明細書に開示される抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。一実施形態では、この薬物は、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。一実施形態では、この薬物は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
一態様では、本発明は、リンカーを経て抗ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）抗体に結合された薬物を含む抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供し、この薬物は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、又は（ＩＩｄ）によるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Figure 2019528240
 式中、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 から選択され、任意に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 又はこれらのＮオキシドから選択され、任意に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、式中Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−、又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換することができるいずれかのＡｒ２原子においてＡｒ２に結合し、Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、Ｚ２ａ及びＺ２ｂは、それぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、
Figure 2019528240
 であり、式中＃は、Ｒ’に結合する場合、置換することができるいずれかのＲ’原子においてＲ’に結合し、Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｏ−から選択され、ｎは、０〜３から選択され、Ｒ１０は、出現ごとに、水素、低級アルキル、ヘテロ環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル、及び（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から独立して選択され、Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩、生理的ｐＨにおいて荷電している部分から独立して選択され、ＳＰａは、出現ごとに、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン、及び置換されていてもよいメチレンから選択され、このメチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、及びカルボニルのうちの１つ以上で置換されていてもよく、ｍ２は、０〜１２から選択され、Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル、及びシアノから選択され、Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、及びシアノから選択され、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル、及びハロエチルから選択され、Ｒ４は、水素、低級アルキル、及び低級ヘテロアルキルから選択されるか又はＲ１３の原子と一緒になってシクロアルキル又は３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルであるか又はＲ４からの原子及びＲ１３からの原子と一緒になり、シクロアルキル又は３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ１２は、任意にＲ’であるか又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン、及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、＃は、リンカーに対する結合点を表し、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）でＢ７−Ｈ３（配列番号１４９）に結合する。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）でＢ７−Ｈ３（配列番号１４９）に結合し、及び／又はインビボのヒト小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）異種移植アッセイにおいて、Ｂ７−Ｈ３に特異的ではないヒトＩｇＧ抗体（ここでは、ヒトＩｇＧ抗体は、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体と同じ用量及び頻度でＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて投与される。）に対して少なくとも約５０％の腫瘍成長阻害％（ＴＧＩ％）で腫瘍成長を阻害する。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）に従う化合物：
Figure 2019528240
 （式中、Ｄは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、Ｌは、リンカーであり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）である。
一実施形態において、Ｇは、出現ごとに、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分である。
一実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート又はアンモニウムの塩である。
一実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される、生理的ｐＨで荷電している部分である。
一実施形態において、Ｇは、出現ごとに、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール又はポリオールを含有する部分である。
一実施形態では、ポリオールは糖である。
一実施形態では、ＡＤＣは、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｄ）のものであり、Ｒ’は、リンカーへの結合に好適な少なくとも１つの置換可能な窒素を含む。
一実施形態では、Ｇは、出現ごとに、
Figure 2019528240
 から選択され、Ｍは、水素又は正荷電の対イオンである。
一実施形態では、Ｒ’は、
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
から選択され、＃は、式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中の水素原子、若しくは式（ＩＩａ）又は（ＩＩｄ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中のリンカーＬに対する結合点を表す。
一実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
一実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019528240
 である。
一実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の可溶化基で置換されている。
一実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。
一実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の可溶化基で置換されている。
一実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。
一実施形態において、Ｚ１はＮである。
一実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
一実施形態において、Ｒ１は、メチル又はクロロである。
一実施形態において、Ｒ２は、水素又はメチルである。
一実施形態において、Ｒ２は水素である。
一実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。
一実施形態において、Ｚ２ｂは、ＮＨ又はＣＨ２である。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ）に従う化合物である。
一実施形態では、ＡＤＣは、構造（Ｃ．１）〜（Ｃ．２１）から選択されるコアを含む構造式（ＩＩａ）による化合物である。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ．１）に従う化合物：
Figure 2019528240
 （式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、ｒは、０又は１であり、ｓは、１、２又は３である。）である。
一実施形態では、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ．２）による化合物であり、
Figure 2019528240
 式中、Ｕは、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、ただし、ＵがＯである場合、このときはＶａ及びＲ２１ａは不在であり、Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ、互いに独立して、不在であるか又はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＧから選択され、このＧは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩、及び生理的ｐＨにおいて荷電している部分から選択され、Ｖａ及びＶｂは、それぞれ、互いに独立して、不在であるか又は結合、及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ｓは１、２、又は３である。
一実施形態では、ＡＤＣは、構造式（ＩＩａ．３）による化合物であり、
Figure 2019528240
 式中、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＪｂ−Ｇから選択されるか又は任意にＴの原子と一緒になり、３〜７個の原子を有する環を形成し、Ｊａ及びＪｂは、それぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、Ｔは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、及び４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ３−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、ｓは、１、２、又は３である。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｂ．１）に従う化合物：
Figure 2019528240
 （式中、Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、ｒは、０又は１であり、ｓは、１、２又は３である。）である。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｃ）に従う化合物である。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｃ．１）に従う化合物：
Figure 2019528240
 （式中、Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）である。
一実施形態において、ＡＤＣは、構造式（ＩＩｃ．２）に従う化合物：
Figure 2019528240
 （式中、Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｙｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２５は、Ｙｂ−Ｇであり又はＹｃの原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する環を形成し、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）である。
一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（１ξ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛３−［（２−スルホエチル）アミノ］プロピル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択される。
一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。一実施形態において、リソソーム酵素はカテプシンＢである。
一実施形態において、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
Figure 2019528240
 （式中、ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０又は１であり、ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であり、
Figure 2019528240
 は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）を含む。
一実施形態において、ペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される。
一実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。
一実施形態において、リンカーは、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
（式中、ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Figure 2019528240
 は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）を含む。
一実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
Figure 2019528240
 又はこれらの加水分解された誘導体（式中、Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であり、Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
Figure 2019528240
 は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。）を含む。
一実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
一実施形態において、ｍは、２、３又は４である。
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶａ又はＩＶｂから選択される。
一実施形態において、リンカーＬは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される。
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している。
一実施形態において、リンカーＬは、ＩＶｂ．２、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、式中、
Figure 2019528240
 は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、以下に示される開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
一実施形態において、ＬＫは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である。
一実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。
一実施形態において、ＬＫは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である。
一実施形態において、ＬＫはチオエーテルである。
一実施形態において、ＬＫは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
一実施形態において、Ｄは、本明細書において述べられるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗体、Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、ＬＫはチオエーテルであり、ｍは、１〜８の範囲の整数である。
一実施形態において、Ｄは、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
ＬＫは、チオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
一実施形態では、ＡＤＣは、式ｉ〜ｖｉからなる群から選択され、
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
式中、ｍは、１〜６の整数である。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体は、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、ｍは、２〜６の整数である。一実施形態では、ｍは２である。
一実施形態では、ＡＤＣは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む。
一実施形態では、ＡＤＣは、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
一実施形態では、ＡＤＣは、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
一実施形態では、ＡＤＣは、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む抗体を含む。
一実施形態では、ＡＤＣは、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
一実施形態では、ＡＤＣは、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＣＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＴＸ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＴＶ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＹＹ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＣＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＴＸ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＴＶ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＹＹ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＣＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＴＸ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＴＶ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＹＹ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＡＡＤからなる群から選択され、ＣＺ、ＴＸ、ＴＶ、ＹＹ、ＡＡＡ、及びＡＡＤは、表Ｂで開示されるシントンであり、コンジュゲートされたシントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。
一態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載のＡＤＣ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、複数の本明細書に記載のＡＤＣを含むＡＤＣ混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、ＡＤＣ混合物は、１．５〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。
一実施形態では、ＡＤＣ混合物は、それぞれ１．５〜８のＤＡＲを有するＡＤＣを含む。
一態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載のＡＤＣの投与を、それを必要とする対象に施すことを含む、がんを治療する方法を提供する。
一実施形態では、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、大腸がん、胃がん、黒色腫、肝細胞癌、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群から選択される。
一実施形態では、がんは、扁平上皮がんである。一実施形態では、扁平上皮がんは、肺扁平上皮がん又は頭頸部扁平上皮がんである。
一実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
一実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
一実施形態では、がんは、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる。一実施形態では、活性化ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９欠失変異、エクソン２１における単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
一態様では、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害又は減少させる方法を提供し、該方法は、固形腫瘍成長が阻害又は減少されるように、有効量の本明細書に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む。
一実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がんである。
一実施形態では、ＡＤＣは、追加の薬剤又は追加の療法と組み合わせて投与される。
一実施形態では、追加の薬剤は、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラデニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ阻害剤（例えば、ラパチニブ）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えば、ロバルピツズマブテシリン）、マイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えば、ＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬ作動薬、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療のために、ベネトクラクスと組み合わせてヒト対象に投与される。
一実施形態において、さらなる療法は放射線である。
一実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。
一態様において、本発明は、構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
Figure 2019528240
 （式中、
Ｄは、本明細書において開示される式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
Ｌは、本明細書において開示されるリンカーであり、
ＡｂはｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ｈＢ７−Ｈ３抗体は、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
の調製プロセスであって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．１７６（表Ｂ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、
プロセスを提供する。
一実施形態において、ｍは２である。
別の態様において、本発明は、上で記載されたプロセスによって調製されるＡＤＣを提供する。
ペアワイズ結合アッセイによって決定される、マウス抗Ｂ７−Ｈ３ハイブリドーマ抗体のエピトープグルーピングの図式的表示である。 抗体の還元、チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体による改変、その後のチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。 抗体−マレイミドカプロイル−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥ ＡＤＣの構造を示す図である。 マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカーにより抗体（Ａｂ）にコンジュゲートしたＰＢＤ二量体（ＳＧＤ−１８８２）の構造（まとめてＳＧＤ−１９１０と称する。）を示す図である。 チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体への１）コンジュゲーション前、２）コンジュゲーション後、及び３）チオスクシンイミド環のｐＨ８媒介加水分解後のｈｕＡｂ１３ｖ１ １の軽鎖及び重鎖のＭＳ特徴付けを示す図である。
本発明の様々な態様は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗体断片、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ及びこれらの医薬組成物、並びにかかる抗体及び断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトＢ７−Ｈ３を検出するため、ヒトＢ７−Ｈ３活性（インビトロ又はインビボ）を阻害するため、及びがんを処置するために本明細書に記載される抗体、断片及びＡＤＣを使用する方法もまた、本発明により包含される。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を含むＡＤＣを含む抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ、ＡＤＣを合成するのに有用なシントン、ＡＤＣを含む組成物、ＡＤＣの作製方法、及びＡＤＣの様々な使用方法を提供する。
当業者には理解されるように、本明細書に開示されるＡＤＣは、本質的に「モジュラー」である。本開示の全体を通して、ＡＤＳを含む様々な「モジュール」、並びにＡＤＣを合成するのに有用なシントンの様々な特定の実施形態が記載される。特定の非限定的な例として、ＡＤＣ及びシントンを含み得る抗体、リンカー、及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態が記載される。記載される特定の実施形態の全ては、各特定の組み合わせが個々に明示的に記載されているかのように、互いに組み合わされてもよいことが意図される。
本明細書に記載の様々なＡＤＣ及び／又はＡＤＣシントンが、塩の形態であってもよく、ある特定の実施形態では、詳細には薬学的に許容される塩であり得ることも当業者に理解されるであろう。十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、又は両方の官能基を有する本開示の化合物は、多くの無機塩基、及び無機並びに有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、本質的に荷電している化合物、例えば四価窒素を有するものは、適切な対イオン、例えば、臭化物、塩化物、又はフッ化物などのハロゲン化合物と塩を形成することができる。
酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸など）である。塩基付加塩としては、無機塩基、例えばアンモニウム及びアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物から誘導されるもの、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられる。
以下の開示において、構造式及び命名法の両方が含まれている場合、そして命名法が構造式と矛盾する場合、構造式が優先する。
本発明の詳細な説明の概略が以下で提供される。
Ｉ．定義
ＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ＩＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
ＩＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ＡＤＣ
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
ＩＩＩ．Ａ．２．Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
切断可能なリンカー
切断不可能なリンカー
抗Ｂ７−Ｈ３抗体にリンカーを結合するために使用される基
リンカー選択の考慮事項
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣシントン
ＩＩＩ．Ａ．４．Ｂｃｌ−ｘＬＡＤＣの合成方法
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ａ．６．シントンを合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ａ．７．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを合成する一般的な方法
ＩＩＩ．Ｂ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
ＩＩＩ．Ｃ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
ＩＶ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣの精製
Ｖ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣの使用
ＶＩ．医薬組成物
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるできである。
用語「抗Ｂ７−Ｈ３抗体」は、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわち、Ｂ７−Ｈ３に「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にするのに有用であるように、十分な親和性でこの抗原と結合する能力があるものである。好ましい実施形態において、抗体は、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に特異的に結合する。抗Ｂ７−Ｈ３抗体の例は、以下の実施例において開示される。特に断りのない限り、「抗Ｂ７−Ｈ３抗体」という用語は、野生型Ｂ７−Ｈ３（例えば、Ｂ７−Ｈ３の４ＩｇＢ７−Ｈ３アイソフォーム）又はＢ７−Ｈ３の任意のバリアントに結合する抗体を指すことを意味する。野生型ヒトＢ７−Ｈ３のアミノ酸配列は、以下の配列番号１４９に提供されており、ここではシグナルペプチド（アミノ酸残基１〜２８）には下線が施されている。
Figure 2019528240
 したがって、本発明の一実施形態では、抗体又はＡＤＣは、配列番号１４９に定義されたヒトＢ７−Ｈ３に結合する。ヒトＢ７−Ｈ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、配列番号１５２に（Ｈｉｓタグを加えて）提供されている。このように、本発明の一実施形態では、ＡＤＣの抗体は、配列番号１５２のＥＣＤに記載されているヒトＢ７−Ｈ３のＥＣＤに結合する。
抗体又はＡＤＣの第２の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば抗原決定基又はエピトープ）の存在に依存すること；例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体又はＡＤＣが、エピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識された「Ａ」及び抗体を含有する反応におけるエピトープＡ（又はフリーの、標識されていないＡ）を含有する分子の存在が、抗体又はＡＤＣに結合した標識されたＡの量を減少させる。例として、標識されているとき、抗体が、対応する標識されていない抗体によりその標的から離れるように競合し得る場合、抗体は、標的に「特異的に結合する」。一実施形態において、抗体が、少なくとも約１０−４Ｍ、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ又はそれ未満（１０−１２未満である数値、例えば１０−１３を意味する。）の標的に対するＫＤを有する場合、抗体は、標的、例えばＢ７−Ｈ３に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書において使用される用語「Ｂ７−Ｈ３への特異的な結合」又は「Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する」は、Ｂ７−Ｈ３に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される１．０×１０−７Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する抗体又はＡＤＣを指す。しかしながら、抗体又はＡＤＣが、配列において関連する２つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、Ｂ７−Ｈ３のヒトと非ヒト（例えばマウス又は非ヒト霊長類）オルソログの両方に特異的に結合することができる。
用語「抗体」は、抗原に特異的に結合し、重（Ｈ）鎖及び軽（Ｌ鎖）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。抗体は、任意の種類（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）並びにクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであり得る。
「抗体」という用語は、抗体の抗原結合部分（以下に定義される）を含むことを意図しないが、ある特定の実施形態では、重鎖（複数可）のカルボキシ末端からの少数のアミノ酸欠失を含むことを意図する。一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の１〜５個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、ｈＢ７−Ｈ３に結合することができる４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ鎖）を有するＩｇＧであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルＩｇＧ抗体である。
本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」（又は単に「抗体部分」若しくは「抗体断片」）は、抗原（例えばｈＢ７−Ｈ３）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（参照により本明細書に組み込む、Ｗａｒｄら、（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４〜５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０５１４４Ａ１）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対を成して一価の分子（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄら、（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３〜４２６頁；及びＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５：５８７９〜５８８３頁を参照）を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、２つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である（例えばＨｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１〜１１２３頁を参照）。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、７９０頁（ＩＳＢＮ３−５４０−４１３５４−５））。
ＩｇＧは、Ｙの形で配置された２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む抗体のクラスである。ＩｇＧ定常ドメインは、重鎖又は軽鎖定常ドメインを指す。例示的なヒトＩｇＧ重鎖及び軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、表１Ａで以下に表示されている。
Figure 2019528240
本明細書において使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えばＢ７−Ｈ３に特異的に結合する単離された抗体は、Ｂ７−Ｈ３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のＢ７−Ｈ３分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含み得ない。
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えばマウス）由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬ配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、ＣＤＲの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化軽鎖を含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／又はヒト化重鎖のみを含有する。
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、１つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。
用語「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」及び「Ｋａｂａｔラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変（すなわち、超可変性）であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す（Ｋａｂａｔら（１９７１年）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２〜３９１頁及びＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号第９１〜３２４２）。重鎖可変領域について、超可変領域は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位３１〜３５の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜６５の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位９５〜１０２の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位２４〜３４の範囲であり、ＣＤＲ２についてアミノ酸位５０〜５６の範囲であり、ＣＤＲ３についてアミノ酸位８９〜９７の範囲である。
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）の可変領域のそれぞれにおいて３つのＣＤＲが存在し、３つのＣＤＲが、可変領域のそれぞれについてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（又は具体的には、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３）と命名される。本明細書において使用される用語「ＣＤＲセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Ｋａｂａｔにより記載されたシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）及び（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者ら（Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜９１７頁、（１９８７年）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「Ｌ」及び「Ｈ」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と命名される。これらの領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲと称され得、これらの領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ Ｊ、９：１３３〜１３９頁（１９９５年））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２６２（５）：７３２〜４５頁（１９９６年））により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はＣＤＲの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のＣＤＲ境界の定義は、上記のシステムの１つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずＫａｂａｔ ＣＤＲと重複する。好ましい実施形態は、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａにより定義されたＣＤＲを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるＣＤＲを利用してもよい。
本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、ＣＤＲを引いた可変領域の残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３並びに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）はまた、ＣＤＲ１が、ＦＲ１とＦＲ２の間に位置し、ＣＤＲ２が、ＦＲ２とＦＲ３の間に位置し、ＣＤＲ３が、ＦＲ３とＦＲ４の間に位置する、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４つの下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に分ける。特定の下位領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３又はＦＲ４と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲのものを表す。本明細書において使用される場合、ＦＲは、４つのうち１つの下位領域を表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのうち２つ以上の下位領域を表す。
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体ＣＤＲ又は共通フレームワークは、この部位のＣＤＲ又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入及び／又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、親ＦＲ及びＣＤＲ配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えばＷｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、１９８７年を参照）。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。
本明細書において使用される、用語「ヒトアクセプターフレームワーク」は、非ヒト種由来のＣＤＲが組み込まれ得るヒト抗体若しくはその抗体断片又はヒト共通配列フレームワークから誘導されたＶＨ又はＶＬフレームワークのアミノ酸配列を含む抗体又はその抗体断片のフレームワークを指すことを意味する。
ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号１〜１４８のいずれか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
用語「多価抗体」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。
用語「多重特異性抗体」は、２つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、２つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えばＢ７−Ｈ３及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。
本明細書において互換的に使用される用語「二重可変ドメイン」又は「ＤＶＤ」は、２つ以上の抗原結合部位を含む抗原結合タンパク質であり、四価又は多価結合タンパク質である。かかるＤＶＤは、単一特異性、すなわち、１つの抗原に結合する能力がある、又は多重特異性、すなわち、２つ以上の抗原に結合する能力があってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ Ｉｇのそれぞれの半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド及び軽鎖ＤＶＤポリペプチド、並びに２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり抗原結合に関与する６つのＣＤＲの総数で、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、本明細書に記載されるＣＤＲは、抗Ｂ７−Ｈ３ ＤＶＤにおいて使用される。
用語「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、少なくとも（１）抗原結合領域、例えば抗体の可変重鎖又は軽鎖、（２）ＣＡＲをＴ細胞内に固定するための膜貫通ドメイン及び（３）１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えタンパク質を指す。
「活性」という用語は、抗体又はＡＤＣの抗原に対する結合特異性／親和性、例えば、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、ｈＢ７−Ｈ３抗原に結合すること、及び／又は抗体の中和能力、例えば、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体のそのｈＢ７−Ｈ３への結合が、ｈＢ７−Ｈ３の生物学的活性を阻害すること、例えば、Ｂ７−Ｈ３発現細胞株、例えばヒトＨ１４６肺癌細胞、ヒトＨ１６５０肺癌細胞、又はヒトＥＢＣ１肺癌細胞株の増殖を阻害することなどの活性を含む。
本明細書において使用される用語「非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）異種移植アッセイ」は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体若しくはＡＤＣが、腫瘍成長（例えばさらなる成長）を阻害し得る及び／又は免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば２００〜２５０ｍｍ３まで成長し、その際抗体又はＡＤＣが、抗体又はＡＤＣが腫瘍成長を阻害し得る及び／又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのＮＳＣＬＣ細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源（例えば正常ヒト血清）から得られるヒトＩｇＧ抗体（又はその集合物）と比較してパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）に従い決定される。かかる実施形態において、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度の合併免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は胸腺欠損ＣＤ−１ヌードマウスである。ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイで使用することができるＮＳＣＬＣ細胞の例としては、Ｈ１２９９細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９［Ｈ−１２９９］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８０３））、Ｈ１９７５細胞（ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞［Ｈ１９７５］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５９０８（商標）））、及びＥＢＣ−１細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
「小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）異種移植アッセイ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣが、腫瘍成長（例えば、さらなる成長）を阻害することができるか、及び／又はＳＣＬＣ細胞の免疫不全マウスへの移植の結果から生じた腫瘍成長を減少させることができるかどうかを決定するために用いられるインビボアッセイを指す。ＳＣＬＣ異種移植アッセイは、ＳＣＬＣ細胞の免疫不全マウスへの移植を含み、これにより、腫瘍は、所望のサイズ、例えば２００〜２５０ｍｍ３まで成長し、この時点で抗体又はＡＤＣがマウスに投与され、抗体又はＡＤＣが腫瘍成長を阻害及び／又は減少させることができるかどうかを決定する。ある特定の実施形態では、抗体又はＡＤＣの活性は、対照抗体、例えば、腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えば、癌と関連しない抗原に向けられるか又は非がん性である供給源（例えば、正常なヒト血清）から得られるヒトＩｇＧ抗体（又はその集合体）に対するパーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）に従って決定される。このような実施形態では、抗体（又はＡＤＣ）及び対照抗体は、同じ用量で、同じ頻度で、及び同じ経路を介して、マウスに投与される。一実施形態では、ＮＳＣＬＣ異種移植アッセイで用いられるマウスは、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス及び／又は胸腺欠損ＣＤ−１ヌードマウスである。ＳＣＬＣ異種移植アッセイで用いることができるＳＣＬＣ細胞の例としては、Ｈ１４６細胞（ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞［Ｈ−１４６］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−１７３（商標）））、及びＨ８４７細胞（ＮＣＩ−Ｈ８４７細胞［Ｈ８４７］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８４６（商標）））が挙げられるが、これらに限定されない。用語「エピトープ」は、抗体又はＡＤＣにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の３次元構造特徴及び／又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び／又は高分子の複合混合物においてその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。
本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９３年）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９〜２６頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０〜６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９５年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、８：１２５〜１３１頁；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．ら（１９９１年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８〜２７７を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例２において記載される方法に従い決定される。
本明細書において使用される用語「ｋｏｎ」又は「ｋａ」は、抗体／抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。
本明細書において使用される用語「ｋｏｆｆ」又は「ｋｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。
本明細書において使用される、用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用（例えばｈｕＡｂ１３抗体及びＢ７−Ｈ３）の平衡解離定数を指すことが意図される。ＫＤは、ｋａ／ｋｄにより計算される。
本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第１の抗体が、第３の分子、例えば抗原上の結合部位について第２の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、２つの抗体の間での競合的結合は、ＦＡＣＳ解析を使用して決定される。
用語「競合的結合アッセイ」は、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、２つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）である。
本明細書において使用される、用語「標識された抗体」は、結合タンパク質、例えば抗体の同定をもたらす取り込まれた標識を有する抗体又はその抗原結合部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカー、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込み又は印を付けられたアビジン（例えば蛍光マーカーを含有するストレプトアビジン又は光学的若しくは比色分析方法により検出され得る酵素活性）により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチド用の標識の例は、以下の：ラジオアイソトープ又は放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍ）；蛍光標識（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素標識（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；化学発光マーカー；ビオチニル基；第２のレポーター（例えばロイシンジッパー対配列、第２の抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）により認識される事前に決められたポリペプチドエピトープ；及びガドリニウムキレート剤のような磁性薬剤を含むが、これらに限定されない。
「抗体薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」という用語は、任意に治療剤又は細胞傷害剤であり得る、１つ以上の化学薬物（複数可）（本明細書では、薬剤（複数可）、弾頭（複数可）、及びペイロード（複数可）とも称される）に化学的に結合された、抗体又はその抗原結合断片などの結合タンパク質を指す。好ましい実施形態では、ＡＤＣは、抗体、薬物（例えば、細胞傷害剤）、及び薬物の抗体への結合又はコンジュゲーションを可能にするリンカーを含む。ＡＤＣは、通常、２、４、６、又は８個の薬物負荷種を含む、抗体に結合された１〜８個ぐらいの薬物を有する。ＡＤＣ中に含まれ得る薬物の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子療法用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療薬、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、及び放射線増感剤である。一実施形態において、薬物はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
本明細書において互換的に使用される用語「抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート」又は「抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ」は、抗体が１つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされる、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体を含むＡＤＣを指す。一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、オーリスタチン、例えばＭＭＡＥ又はＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６を含む。一実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６を含む。好ましい実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する。
本明細書において使用される用語「Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤」は、細胞においてＢｃｌ−ｘＬ活性と拮抗する化合物を指す。一実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害することにより、細胞のアポトーシスを促進する。
本明細書において使用される用語「オーリスタチン」は、有糸分裂阻害剤のファミリーを指す。オーリスタチン誘導体もまた、用語「オーリスタチン」の定義に含まれる。オーリスタチンの例は、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）及びドラスタチンの合成類似体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを形成するためにオーリスタチンにコンジュゲートされる。
本明細書で使用される場合、「Ａｂ−ｖｃＭＭＡＥ」という用語は、マレイミドカプロイルバリンシトルリンｐ−アミノベンジルオキシカルバミル（ＰＡＢＡ）リンカーを介して、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗体を含むＡＤＣを指すように使用される。
本明細書で使用される場合、「ｍｃＭＭＡＦ」という用語は、マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）のリンカー／薬物組み合わせを指すように使用される。
「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」という用語は、ＡＤＣの抗体に結合した薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数を指す。ＡＤＣのＤＡＲは、１〜８の範囲とすることができるが、抗体の結合部位の数に応じて、より高い負荷、例えば２０もまた可能である。ＤＡＲという用語は、個々の抗体に負荷される薬物の数に関して使用されてもよく、あるいは、一群のＡＤＣの平均値又は平均ＤＡＲに関して使用されてもよい。
「望ましくないＡＤＣ種」という用語は、本明細書で使用される場合、異なる薬物負荷を有するＡＤＣ種から分離されることになる任意の薬物負荷種を指す。一実施形態では、望ましくないＡＤＣ種という用語は、６以上の薬物負荷種、すなわち、６以上のＤＡＲ、例えばＤＡＲ ６、ＤＡＲ ７、ＤＡＲ ８、及びＤＡＲ ８超を有するＡＤＣ（すなわち、６、７、８、又は８超の薬物負荷種）を指すことができる。別個の実施形態では、望ましくないＡＤＣ種という用語は、８以上の薬物負荷種、８以上のＤＡＲ、例えばＤＡＲ ８、及びＤＡＲ ８超を有するＡＤＣ（すなわち、８、又は８超の薬物負荷種）を指すことができる。
「ＡＤＣ混合物」という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＤＣの異種ＤＡＲ分布を含有する組成物を指す。一実施形態では、ＡＤＣ混合物は、１〜８の、例えば、１．５、２、４、６、及び８のＤＡＲの分布を有するＡＤＣ（すなわち、２、４、６、及び８の薬物負荷種）を含有する。とりわけ、分解産物は、１、３、５、及び７のＤＡＲがまた混合物中に含まれ得るようにもたらすことができる。さらに、混合物中のＡＤＣはまた、８超のＤＡＲを有してもよい。ＡＤＣ混合物は、鎖間ジスルフィドの還元、その後のコンジュゲーションに起因する。一実施形態では、ＡＤＣ混合物は、４以下のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、４以下の薬物負荷種）及び６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ（すなわち、６以上の薬物負荷種）の両方を含む。
「異種移植アッセイ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト腫瘍異種移植アッセイを指し、ここでは、ヒト腫瘍細胞が、腫瘍が由来する皮膚の下又は器官型のいずれかに、ヒト細胞を拒絶しない免疫不全マウス中に移植される。
「がん」という用語は、通常、無秩序な細胞成長によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか又は説明することを意味する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより詳細な例としては、膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺がん、肺がん、大腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、扁平上皮腫、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺癌又は扁平上皮頭頸部癌）、肛門がん、皮膚がん、及び外陰がんが挙げられる。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現する腫瘍（複数可）を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現する傾向がある固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、進行性固形腫瘍を含む固体腫瘍有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、前立腺がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、非小細胞肺がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、膠芽腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、大腸がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、頭頸部がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、腎臓がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、淡明細胞型腎細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、神経膠腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、黒色腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、膵臓がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、胃がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、卵巣がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、結腸直腸がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、腎細胞がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、小細胞肺がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、肝細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、下咽頭扁平上皮癌を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、神経芽細胞腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、乳がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、子宮内膜がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、尿路上皮がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はＡＤＣは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者に投与される。
「Ｂ７−Ｈ３発現腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂ７−Ｈ３タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態では、腫瘍中のＢ７−Ｈ３発現は、腫瘍細胞膜の免疫組織化学的染色によって決定され、ここでは、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルを上回るいかなる免疫組織化学的染色も、その腫瘍がＢ７−Ｈ３発現腫瘍であることを示す。腫瘍中のＢ７−Ｈ３の発現を検出するための方法は、当該技術分野において既知であり、免疫組織化学的アッセイを含む。対照的に、「Ｂ７−Ｈ３陰性腫瘍」は、免疫組織化学的技法によって決定される腫瘍試料中にバックグラウンドを上回るＢ７−Ｈ３膜染色が不在である腫瘍として定義される。
「過剰発現する」、「過剰発現」、又は「過剰発現された」という用語は、正常な細胞と比べて、通常、癌細胞中で検出可能なより大きなレベルで転写又は翻訳される遺伝子を互換的に指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びＲＮＡの両方の過剰発現（増加した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変更された安定性、及び変更されたタンパク質分解に起因する）、並びに変更されたタンパク質輸送パターン（増加した核局在化）、増大した機能活性、例えば基質の増加した酵素加水分解においてみられるものに起因する局所過剰発現を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はＲＮＡレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比べて、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上までとすることができる。ある特定の実施形態では、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現する可能性が高い固形腫瘍を治療するために使用される。
「遺伝子増幅」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の特定のＤＮＡ断片の複数のコピーの産生によって特徴付けられる細胞過程を指す。例えば、腫瘍細胞は、染色体部分を、細胞シグナル及び時には環境事象の結果として増幅又はコピーする。遺伝子増幅の過程は、遺伝子の追加のコピーの産生をもたらす。一実施形態では、遺伝子はＢ７−Ｈ３、すなわち、「Ｂ７−Ｈ３増幅物」である。一実施形態では、本明細書に開示される組成物及び方法は、Ｂ７−Ｈ３増幅癌を有する対象を治療するために用いられる。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、治療目的（例えば、Ｂ７−Ｈ３関連障害の治療）を達成するための物質（例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣ）の送達を指すことを意味する。投与のモードは、非経口、経腸、及び局所であってもよい。非経口投与は、通常注射によるものであり、これには、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射並びに注入が挙げられる。
治療方法（例えば、処置方法）に関する「併用療法」又は「組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上の治療物質、例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣと、追加の治療剤との投与を指す。追加の治療剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣと同時に、これらに先立って、又はこれらの投与後に投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、障害、例えばがんの重症度及び／又は持続時間、若しくはその１つ以上の症状を軽減又は改善し、障害の進行を予防し、障害の退行を引き起こし、障害に関連する１つ以上の症状の再発、発現、発症、又は進行を予防し、障害を検出し、又は別の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の予防若しくは治療的効果（複数可）を増強又は改善するために十分である薬物、例えば抗体又はＡＤＣの量を指す。有効量の抗体又はＡＤＣは、例えば、腫瘍成長を阻害し（例えば、腫瘍体積の増加を阻害し）、腫瘍成長を減少させ（例えば、腫瘍体積を減少させ）、がん細胞の数を低減させ、及び／又はがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和する。有効量は、例えば、無病生存（ＤＦＳ）を改善し、全生存期間（ＯＳ）を改善し、又は再発の可能性を減少させる。
様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基（例えばアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」又は「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘは、炭素原子の最小数であり、ｙは、炭素原子の最大数である。）により示される。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素環原子を含有する飽和カルボニル水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に１つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられない限り）ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−ＳＲｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｚ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘｚ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２；（式中、Ｒｘａは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｘｚは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。）を含むが、これらに限定されない。
ＡＤＣ及び／又はシントンを含む様々なＡＤＣ、シントン及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、一部の実施形態において、置換基を含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲｘａ（式中、Ｒｘａはアルキル基である。）の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−ＲｂＯＲｘａ（式中、Ｒｂはアルキレン基であり、Ｒｘａはアルキル基である。）により表され得る。
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのようなプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキルアミン」は、式−ＮＨＲｘａの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲｘａＲｘａ（式中、各Ｒｘａは、他とは独立して、アルキル基である。）の基を指す。
用語「アルキレン」は、２つの末端炭素原子のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導される２つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン；及び飽和又は不飽和エチレン；プロピレン；ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素を有するアルキレン基を指す。
用語「ヘテロアルキレン」は、チオ、オキシ又は−ＮＲｘ３−（式中、Ｒｘ３は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択される。）で置き換えられた１つ以上の−ＣＨ２−基を有する二価のアルキレンを指す。ヘテロアルキレンは、直鎖、分岐、環状、二環式又はこれらの組合せであり得、最大１０個の炭素原子及び最大４個のヘテロ原子を含み得る。用語「低級ヘテロアルキレン」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を有するアルキレン基を指す。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい（すなわち、１つより多くの環を含有してもよい）。多環式芳香環の場合、多環系の１つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
用語「アリーレン」は、２つの環炭素のそれぞれからの１つの水素原子の除去により誘導された２つの一価のラジカル中心を有するアリール基を指す。例示的なアリーレン基は、フェニレンである。
アルキル基は、「カルボニル」により置換されていてもよく、これは、単一のアルカニレン炭素原子の２つの水素原子が除去され、酸素原子への２重結合で置き換えられることを意味する。
接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルを含む。置換基が１つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい（別段述べられていない限り）ことは、認識されるべきである。
用語「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、Ｒｃはハロアルキルである。）の基を指す。
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の１個以上、例えば１、２又は３個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＰＨ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−など（これらの組合せを含む）を含むが、これらに限定されず、式中、各Ｒｃは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。用語「低級ヘテロアルキル」は、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を指す。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環（単環式）であってもよい又は２つ以上の環を有してもよい（二環式又は多環式）。
単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、なおより典型的には５〜６個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル；シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチル；シクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチル；シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタン、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）又はピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニル）を含む）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル又は１，４−オキサジニル）を含む）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）を含む）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５−オキサジアジニル）を含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、フラン−２（５Ｈ）−オンイル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、２つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び／又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、１個の原子が、２個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。
架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルを含むが、これに限定されない。
縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、２個以上の環は、２個の環が１個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン、ナフチレン、テトラリン及びアントラセンを含む。２個又は３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）又はイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）又はキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む）、ベンゾピラニル（クロマニル又はイソクロマニルを含む）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル又は１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
用語「シクロアルキレン」は、２個の環炭素のそれぞれからの１個の水素原子の除去により誘導される２個の一価のラジカル中心を有するシクロアルキル基を指す。例示的なシクロアルキレン基は、
Figure 2019528240
 を含む。
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は２若しくは３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び１，３，５−、１，２，４−又は１，２，３−トリアジニルのような６員環；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような５員環置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイル及びピリド−４（１Ｈ）−オンイルを含む）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイル及びピラミド−４（３Ｈ）−オンイルを含む）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイル並びにピラジン−２（１Ｈ）−オンイルのような芳香族（４Ｎ＋２ｐｉ電子）共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。
本明細書において使用される用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。
本明細書において使用される用語「メチルスルホネート」は、スルホン酸基のメチルエステルを意味する。
本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。
本明細書において使用される用語「ポリオール」は、２個より多くのヒドロキシル基を独立して又はモノマー単位の部分として含有する基を意味する。ポリオールは、還元型Ｃ２〜Ｃ６炭水化物、エチレングリコール及びグリセリンを含むが、これらに限定されない。
用語「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、単糖及び二糖類のＯ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｓ−グリコシド及びＣ−グリコシド（Ｃ−グリコシル）炭水化物誘導体を含み、天然に生じる供給源に由来してもよい又は起源が合成であってもよい。例えば「糖」は、「Ｇ１」の文脈で使用されるとき、これらに限定されないが、特に、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクトース及びグルコースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。
用語「ＮＨＳエステル」は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。
用語「アミン」は、環状バージョンを含む１級、２級及び３級脂肪族アミンを含む。
用語塩は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
塩が、患者に投与されること（例えばインビトロの状況において使用することと反対）が意図される場合、塩は、好ましくは、薬学的に許容される及び／又は生理的に適合可能である。用語「薬学的に許容される」は、修飾された名詞が、医薬製品として又は医薬製品の一部としての使用に適当であることを意味するように、本特許出願において形容詞的に使用される。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。
本発明の様々な態様が、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される。
ＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体
本発明の一態様は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態では、本発明は、キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、ヒト化Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体と、少なくとも１つの薬物（複数可）、例えば、限定されるものではないが、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はオーリスタチンとを含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。本発明の抗体又はＡＤＣは、インビトロでの野生型ヒトＢ７−Ｈ３への結合、Ｂ７−Ｈ３を発現する腫瘍細胞上での野生型ヒトＢ７−Ｈ３への結合、及びマウスモデルにおける異種移植片腫瘍成長の減少又は阻害が挙げられるが、これらに限定されない特性を有する。
本発明の一態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む抗ヒトＢ７−Ｈ３（抗ｈＢ７−Ｈ３）抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、コンジュゲートを特徴とする。ＡＤＣにおいて使用され得る例示的な抗Ｂ７−Ｈ３抗体（及びその配列）が、本明細書に記載される。
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗体に結合された細胞傷害性Ｂｃｌ−ｘＬ薬物が、Ｂ７−Ｈ３発現細胞、特に、Ｂ７−Ｈ３発現がん細胞に送達され得るように、本発明のＡＤＣにＢ７−Ｈ３に結合する能力をもたらす。
「抗体」という用語が全体を通して使用されているが、抗体断片（すなわち、抗Ｂ７−Ｈ３抗体の抗原結合部分）もまた本発明に含まれ、全体を通して記載される実施形態（方法及び組成物）に含まれてもよいことに留意されたい。例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体断片は、本明細書に記載のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に結合されてもよい。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体の抗体断片が、リンカー（以下のセクションＩＩＩ．Ａに記載されているものを含む）を介して、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（以下のセクションＩＩＩ．Ａに記載されるものを含む）に結合されていることは、本発明の範囲内である。ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
ＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体
キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体から誘導される可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体のような、抗体の異なる部分が異なる動物種から誘導されている分子である。キメラ抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１２０２（１９８５年）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、４：２１４（１９８６年）；Ｇｉｌｌｉｅｓら、（１９８９年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１２５：１９１〜２０２頁；米国特許第５，８０７，７１５号；第４，８１６，５６７号；及び第４，８１６，３９７号を参照。加えて、適当な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、適当な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライシングすることによる、「キメラ抗体」の産生のため開発された技術（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８１：８５１〜８５５頁；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４年、Ｎａｔｕｒｅ、３１２：６０４〜６０８頁；Ｔａｋｅｄａら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ、３１４：４５２〜４５４、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む）が使用され得る。
実施例３に記載するように、１８個の抗Ｂ７−Ｈ３マウス抗体が、ヒト及びカニクイザルＢ７−Ｈ３に対する高い特異的結合活性を有することを特定した。ヒト免疫グロブリン定常領域に関するキメラ抗体を、これらの１８個の抗体から生成した。
したがって、一態様では、本発明は、配列番号１、９、１６、２４、３２、４０、４８、５６、６４、７２、８０、８７、９５、１０１、又は１０８に記載のアミノ酸配列セットを含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号５、１３、２０、２８、３６、４４、５２、６０、６８、７６、８４、９１、９８、１０５、又は１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号３３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１８２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号６５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号６７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号７１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号７５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号７７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号７９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号８５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号８６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号８８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン並びに（ａ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号９４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号９７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１００に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
ＩＩ．Ｂ．ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
本明細書に開示されるキメラ抗体は、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体の産生に使用することができる。例えば、キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｃｈＡｂ１−ｃｈＡｂ１８の生成及び特徴付け後に、抗体ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ１３、及びｃｈＡｂ１８をヒト化のために選択した。具体的には、６個の異なるヒト化抗体を、ｃｈＡｂ３に基づいて作製し（本明細書では、ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ３ｖ３、ｈｕＡｂ３ｖ４、ｈｕＡｂ３ｖ５、及びｈｕＡｂ３ｖ６と称される（実施例１２及び１３を参照））、９個の異なるヒト化抗体をｃｈＡｂ１３に基づいて作製し（本明細書では、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ１３ｖ２、ｈｕＡｂ１３ｖ３、ｈｕＡｂ１３ｖ４、ｈｕＡｂ１３ｖ５、ｈｕＡｂ１３ｖ６、ｈｕＡｂ１３ｖ７、ｈｕＡｂ１３ｖ８、ｈｕＡｂ１３ｖ９と称される）、及び１０個の異なるヒト化抗体を、ｃｈＡｂ１８に基づいて作製した（本明細書では、ｈｕＡｂ１８ｖ１、ｈｕＡｂ１８ｖ２、ｈｕＡｂ１８ｖ３、ｈｕＡｂ１８ｖ４、ｈｕＡｂ１８ｖ５、ｈｕＡｂ１８ｖ６、ｈｕＡｂ１８ｖ７、ｈｕＡｂ１８ｖ８、ｈｕＡｂ１８ｖ９、及びｈｕＡｂ１８ｖ１０（実施例９及び１０を参照））。表８、１２、１６、１８、及び１９は、ヒト化ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ１３、及びｃｈＡｂ１８のそれぞれのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列を提供する。
一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する、所望の抗原に結合する非ヒト種抗体からの抗体分子である。既知のヒトＩｇ配列は、それぞれが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ−／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ／；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｇｅｎ．ｕｎｉ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ／ＳＤ／ＩＴ／ＩＴ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ−０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｌｉｂｒａｒｙ．ｔｈｉｎｋｑｕｅｓｔ．ｏｒｇ／１２４２９／Ｉｍｍｕｎｅ／Ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍｒｃ７／ｍ−ｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ．ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ／；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．−ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｈｃｌ／；ｗｗｗ．ｐｅｂｉｏ．ｃｏｍ／ｐａ／３４０９１３／３４０９１３．ｈｔｍｌ−；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ／； ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃｊｐ／．ａｂｏｕｔ．ｙａｓｕｈｉｔｏ−／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ／ｔａｂｌｅ．ａｓｐ；ｗｗｗ．ｉｃｎｅｔ．ｕｋ／ａｘｐ／ｆａｃｓ／ｄａｖｉｅｓ／ｌｉｎ−ｋｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｆｃｃｌ／ｐｒｏｔｏｃｏｌ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ＿ｇｅｏ．ｈｔｍｌ；ａｘｉｍｔｌ．ｉｍｔ．ｕｎｉ−ｍａｒｂｕｒｇ．ｄｅ／．ａｂｏｕｔ．ｒｅｋ／ＡＥＰ−Ｓｔａｒｔ．ｈｔｍｌ； ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／．ａｂｏｕｔ．ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓｌ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ／；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｔ−ｄｏｃ／ｐｕ−ｂｌｉｃ／ＩＮＴＲＯ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｉｍｇｔ．ｃｎｕｓｃ．ｆｒ：８１０４／；ｗｗｗ．ｂｉｏｃｈｅｍ．ｕｃｌ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍａｒｔｉｎ／ａｂｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ／；ａｂｇｅｎ．ｃｖｍ．ｔａｍｕ．ｅｄｕ／ｌａｂ／ｗｗｗａｂｇｅｎ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ／．ａｂｏｕｔ．ｈｏｎｅｇｇｅｒ／ＡＨＯｓｅｍ−ｉｎａｒ／Ｓｌｉｄｅ０１．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｕｂｃｇ０７ｓ／；ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍｒｃ７／ｈ−ｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｉｏｃ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏ−ｕｔ．ｆｍｏｌｉｎａ／Ｗｅｂ−ｐａｇｅｓ／Ｐｅｐｔ／ｓｐｏｔｔｅｃｈ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ／ｆｒ ｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｐａｔｅｎｔｓ．ｉｂｍ．ｃｏｍ／ｉｂｍ．ｈｔｍｌ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ （１９８３）に開示されている。このようなインポートされた配列を、本分野で知られているように、免疫原性を低減するか又は、結合性、アフィニティ、オン速度、オフ速度、アビディティ（ａｖｉｄｉｔｙ）、特異性、半減期、若しくは、任意の他の適切な特性を、低減するか、高めるか若しくは、改善するために用いることができる。
ヒトフレームワーク領域におけるフレームワーク残基は、ＣＤＲドナー抗体からの対応する残基で置換され、抗原結合を変更、好ましくは改善することができる。これらのフレームワーク置換は、当該技術分野において既知の方法によって、例えば、ＣＤＲとフレームワーク残基との相互作用をモデル化して、抗原結合に重要なフレームワーク残基を特定し、配列比較を行って、特定の位置での異常なフレームワーク残基を特定することによって特定される。（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５８５，０８９号；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）を参照されたい。）三次元免疫グロブリンモデルは、一般的に利用可能であり、当業者にはよく知られたものである。選択された候補免疫グロブリン配列の考えられる三次元立体配座構造を例示し、表示するコンピュータープログラムが利用可能である。これらの表示の精査が、候補免疫グロブリン配列を機能付ける残基の、考えられる役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンが、その抗原に結合する能力に影響を与えるような残基の分析を可能にする。このようにして、ＦＲ残基を選択し、コンセンサス配列及びインポート配列から組み合わせることができ、その結果、標的抗原（複数可）に対する高められた親和性などの所望の抗体特性が達成される。概して、ＣＤＲ残基は、直接的に、ほとんど実質的に、抗原結合に影響を与えることに関与する。抗体は、当該技術分野において既知の様々な技術を用いてヒト化することができ、これらには、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２８（４／５）：４８９−４９８（１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ７（６）：８０５−８１４（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａ．ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９１：９６９−９７３（１９９４）；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０９９６７号、ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０、ＵＳ９６／１８９７８、ＵＳ９１／０９６３０、ＵＳ９１／０５９３９、ＵＳ９４／０１２３４、ＧＢ８９／０１３３４、ＧＢ９１／０１１３４、ＧＢ９２／０１７５５；国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第Ｏ９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０、欧州特許第２２９２４６号、欧州特許第５９２，１０６号；欧州特許第５１９，５９６号、欧州特許第２３９，４００号、米国特許第５，５６５，３３２号、同第５，７２３，３２３号、同第５，９７６，８６２号、同第５，８２４，５１４号、同第５，８１７，４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５，７１４，３５２号、同第６，２０４，０２３号、同第６，１８０，３７０号、同第５，６９３，７６２号、同第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，２２５，５３９号；同第４，８１６，５６７に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、それに引用された参照文献を含めて、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ｃｈＡｂ３に由来するヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ｃｈＡｂ３に基づく６個のヒト化抗体を作製した。それぞれの配列は以下の通りである：
Ａ）ｈｕＡｂ３ｖ１（配列番号１２５に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２８に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｂ）ｈｕＡｂ３ｖ２（配列番号１２７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２８に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｃ）ｈｕＡｂ３ｖ３（配列番号１２６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２９に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｄ）ｈｕＡｂ３ｖ４（配列番号１２５に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３０に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｅ）ｈｕＡｂ３ｖ５（配列番号１２７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３０に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；及び
Ｆ）ｈｕＡｂ３ｖ６（配列番号１２６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１１、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３０に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）。
ｃｈＡｂ３の６個のヒト化変型のうち、ｈｕＡｂ３ｖ２を、軽鎖ＣＤＲ１における、又は重鎖ＣＤＲ２における潜在的な脱アミド化又は異性化部位を除去するために、さらなる改変のために選択した。ヒト化抗体ｈｕＡｂ３ｖ２の９個のバリアントを生成し、本明細書では、ｈｕＡｂ３ｖ２．１、ｈｕＡｂ３ｖ２．２、ｈｕＡｂ３ｖ２．３、ｈｕＡｂ３ｖ２．４、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、ｈｕＡｂ３ｖ２．７、ｈｕＡｂ３ｖ２．８、及びｈｕＡｂ３ｖ２．９と称した（ＣＤＲ及び可変ドメイン配列を表１６に提供する）。ｈｕＡｂ３ｖ２抗体の９個のバリアントは以下を含む：
Ａ）ｈｕＡｂ３ｖ２．１（配列番号１３１に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１３２及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３６、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｂ）ｈｕＡｂ３ｖ２．２（配列番号１３１に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１３２、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３５に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３６、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｃ）ｈｕＡｂ３ｖ２．３（配列番号１３１に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１３２、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３７に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｄ）ｈｕＡｂ３ｖ２．４（配列番号１３９に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４０、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｅ）ｈｕＡｂ３ｖ２．５（配列番号１３９に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４０、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３５に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３６、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｆ）ｈｕＡｂ３ｖ２．６（配列番号１３９に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４０、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３７に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｇ）ｈｕＡｂ３ｖ２．７（配列番号１４１に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４２、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３４、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｈ）ｈｕＡｂ３ｖ２．８（配列番号１４１に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４２、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３５に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３６、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；及び
Ｉ）ｈｕＡｂ３ｖ２．９（配列番号１４１に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号１０、１４２、及び１２にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１３７に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号１３８、７、及び１５にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）。
したがって、一態様では、本発明は、ｃｈＡｂ３に由来するヒト化抗体からの可変配列及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、本発明は、改善された特性、例えば、以下の実施例に記載されるような単離されたＢ７−Ｈ３タンパク質に対する改善された結合親和性及びＢ７−Ｈ３発現細胞への改善された結合を有するＡｂ３に由来する抗Ｂ７−Ｈ３抗体を特徴とする。集合的に、これらの新規な抗体は、本明細書では「Ａｂ３バリアント抗体」と称される。一般的に、Ａｂ３バリアント抗体は、Ａｂ３と同様なエピトープ特異性を保持する。様々な実施形態では、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその抗体結合断片は、Ｂ７−Ｈ３の生物学的機能を調節することができる。
一態様では、本発明は、配列番号１２５、１２６、１２７、１３１、１３９、又は１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号１２８、１２９、１３０、１３３、１３５、又は１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗体又はその抗原結合部分を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とし、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号１１、１３２、１４０、又は１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１４、１３４、１３６、又は１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
一態様では、本発明は、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配を含む軽鎖を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。一態様では、本発明は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３３に記載されるアミノ酸配を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域；並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１；（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２；及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載されるアミノ酸配を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
ｃｈＡｂ１３に由来するヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ｃｈＡｂ１３に基づいて作製された９個の異なるヒト化抗体は、以下を含む：
Ａ）ｈｕＡｂ１３ｖ１（配列番号１４７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４４に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｂ）ｈｕＡｂ１３ｖ２（配列番号１４６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｃ）ｈｕＡｂ１３ｖ３（配列番号１４６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４４に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｄ）ｈｕＡｂ１３ｖ４（配列番号１４６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４５に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｅ）ｈｕＡｂ１３ｖ５（配列番号１４７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｆ）ｈｕＡｂ１３ｖ６（配列番号１４７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４５に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｇ）ｈｕＡｂ１３ｖ７（配列番号１４８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｈ）ｈｕＡｂ１３ｖ８（配列番号１４８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４４に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；及び
Ｉ）ｈｕＡｂ１３ｖ９（配列番号１４８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号３３、３４、及び３５にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１４５に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号３７、３８、及び３９にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）。
したがって、一態様において、本発明は、ｃｈＡｂ１３から誘導されたヒト化抗体由来の可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態において、本発明はｃｈＡｂ１３から誘導される抗Ｂ７−Ｈ３抗体が、以下の実施例において記載される通り、改善された特徴、例えば単離されたＢ７−Ｈ３タンパク質への改善された結合親和性、及びＢ７−Ｈ３発現細胞への改善された結合を有することを特徴とする。集合的に、これらの新規抗体は、本明細書において、「Ａｂ１３バリアント抗体」と称される。一般に、Ａｂ１３バリアント抗体は、Ａｂ１３と同じエピトープ特異性を保持している。様々な実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ７−Ｈ３の生物学的機能を調節する能力がある。
一態様では、本発明は、配列番号１４６、１４７、又は１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号１４３、１４４、又は１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗体又はその抗原結合部分を提供する。
別の態様において、本発明は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域；並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン；配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。一実施形態では、本発明は、ｈｕＡｂ１３ｖ１の可変領域に記載されるＣＤＲ配列（配列番号１４４及び１４７）を含む抗Ｂ７−Ｈ３抗体を提供する。
一態様では、本発明は、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様において、本発明は、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
ｃｈＡｂ１８に由来するヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体
ｃｈＡｂ１８に基づいて作製された１０個の異なるヒト化抗体は、以下を含む：
Ａ）ｈｕＡｂ１８ｖ１（配列番号１１６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２０に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｂ）ｈｕＡｂ１８ｖ２（配列番号１１８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２０に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｃ）ｈｕＡｂ１８ｖ３（配列番号１１７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２１に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｄ）ｈｕＡｂ１８ｖ４（配列番号１１８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２１に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｅ）ｈｕＡｂ１８ｖ５（配列番号１１６に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｆ）ｈｕＡｂ１８ｖ６（配列番号１１８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２３に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｇ）ｈｕＡｂ１８ｖ７（配列番号１１８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２４に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｈ）ｈｕＡｂ１８ｖ８（配列番号１１７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２２に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；
Ｉ）ｈｕＡｂ１８ｖ９（配列番号１１７に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、２６、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２４に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）；及び
Ｊ）ｈｕＡｂ１８ｖ１０（配列番号１１８に記載されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号２５、１１９、及び２７にそれぞれ記載されたＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列と、配列番号１２２に記載されたＶＬアミノ酸配列及び配列番号２９、３０、及び３１にそれぞれ記載されたＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列）。
したがって、一態様では、本発明は、ｃｈＡｂ１８に由来するヒト化抗体からの可変及び／又はＣＤＲ配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、本発明は、Ａｂ１８に由来する抗Ｂ７−Ｈ３抗体が、改善された特性、例えば、以下の実施例に記載されるような、単離されたＢ７−Ｈ３タンパク質に対する改善された結合親和性及びＢ７−Ｈ３発現細胞に対する改善された結合を有することを特徴とする。全体としてこれらの新規抗体は、本明細書では「Ａｂ１８バリアント抗体」と称される。一般的に、Ａｂ１８バリアント抗体は、Ａｂ１８と同じエピトープ特異性を保持する。様々な実施形態では、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその抗原結合断片は、Ｂ７−Ｈ３の生物学的機能を調節することができる。
一態様では、本発明は、配列番号１１６、１１７、又は１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号１２０、１２１、１２２、１２３、又は１２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗体又はその抗原結合部分を提供する。
別の態様では、本発明は、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２６又は１１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びにａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、本発明のヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
一態様では、本発明は、配列番号１１６、１１７、１１８、１４６、１４７、１４８、１２５、１２６、１２７、１３１、１３９、又は１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１４３、１４４、１４５、１２８、１２９、１３０、１３３、１３５、又は１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗体又はその抗原結合部分を提供する。
別の態様では、本発明は、配列番号１０、２５、又は３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号１１、２６、３４、は１１９、１３２、１４０、又は１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１２、２７、又は３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１４、２９、３７、１３４、１３６、又は１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号７、３０、又は３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１５、３１、又は３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分を対象とする。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその断片と特異的に競合する抗Ｂ７−Ｈ３抗体、又はその抗原結合断片を提供し、該競合は、該抗体、ヒトＢ７−Ｈ３ポリペプチド、及び抗Ｂ７−Ｈ３抗体若しくはその断片を用いる競合結合アッセイで検出することができる。
特定の実施形態において、競合抗体又はその抗原結合部分は、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はｈｕＡｂ１３ｖ１と競合する抗体又はその抗原結合部分である。
一実施形態では、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で、ヒトＢ７−Ｈ３の細胞外ドメイン（配列番号１５２）に結合する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−１１ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する。さらなる代替において、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−７ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する。あるいは、本発明の抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−１１ＭのＫＤ、約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−１０ＭのＫＤ、約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−９のＫＤＭ、約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−９ＭのＫＤ、約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−８ＭのＫＤ、約１×１０−６Ｍ〜約５×１０−８ＭのＫＤ、約１×１０−７Ｍ〜約３．４×１０−１１ＭのＫＤ、約５．９×１０−７Ｍ〜約２．２×１０−７ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３に結合する。
一実施形態では、本発明の抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約１×１０−６Ｍ以下のＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３（配列番号１４９）に結合する。あるいは、本発明の抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約８．２×１０−９Ｍ〜約６．３×１０−１０ＭのＫＤで、約８．２×１０−９Ｍ〜約２．０×１０−９ＭのＫＤで、約２．３×１０−９Ｍ〜約１．５×１０−１０ＭのＫＤで、ヒトＢ７−Ｈ３（配列番号１４９）に結合する。
前述のように、本発明により単離されたＢ７−Ｈ３結合タンパク質の新規ファミリー、及び本明細書に提供された配列表に列挙されたＣＤＲ配列を含む抗原結合ポリペプチドを含めるものを確立する。
本明細書において提供される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含んでもよく、これらのＣＤＲ配列の１つ以上は、本明細書に記載される抗体（例えばｈｕＡｂ１３ｖ１若しくはｈｕＡｂ３ｖ２．５）又はその保存的修飾に基づき特定されたアミノ酸配列を含み、抗体は、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体の所望される機能的特性を保持する。したがって、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含むことができ、ここでは（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号１２又は３５、及びそれらの保存的修飾、例えば、１、２、３、４、５個、１〜２個、１〜３個、１〜４個、又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号１５又は３９、及びそれらの保存的修飾、例えば、１、２、３、４、５個、１〜２個、１〜３個、１〜４個、又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、（ｃ）抗体が、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合し、及び（ｄ）抗体が、本明細書に記載の以下の機能的特性のうちの１、２、３、４、５、６個又は全て、例えば、可溶性ヒトＢ７−Ｈ３への結合を呈する。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号１４０又は３４、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号７又は３８、及びその保存的修飾、例えば１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。別の好ましい実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号１０又は３３、及びそれらの保存的修飾、例えば、１、２、３、４、５個、１〜２個、１〜３個、１〜４個、又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列が、配列番号１３６、１３８、又は３７、及びそれらの保存的修飾、例えば、１、２、３、４、５個、１〜２個、１〜３個、１〜４個、又は１〜５個の保存的アミノ酸置換を含む。
保存的アミノ酸置換はまた、ＣＤＲ以外の又はＣＤＲに加えて抗体の部分においてなされてもよい。例えば保存的アミノ酸修飾は、フレームワーク領域において又はＦｃ領域においてなされてもよい。可変領域又は重鎖若しくは軽鎖は、本明細書において提供される抗Ｂ７−Ｈ３抗体配列と比較して、１、２、３、４、５、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５又は１〜５０個の保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、保存的アミノ酸修飾及び非保存的アミノ酸修飾の組合せを含む。
ｈＢ７−Ｈ３に関して好ましいＢ７−Ｈ３結合及び／又は中和活性を有するＣＤＲを生成し、選択するために、本明細書において具体的に記載されるものを含むが、これらに限定されない、抗体又はその抗原結合部分を生成する、並びにこれらの抗体又はその抗原結合部分のＢ７−Ｈ３結合及び／又は中和特徴を評価する当技術分野において公知の標準的な方法が使用されてもよい。
ある特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域のような、重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン及びヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域を有する。好ましくは、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域のいずれかを含むことができる。好ましくは、抗体は、κ軽鎖定常領域を含む。あるいは、抗体部分は、例えばＦａｂ断片又は単鎖Ｆｖ断片であり得る。
ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダイアボディである。
ある特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。
抗体エフェクター機能を変化させるためのＦｃ部分におけるアミノ酸残基の置き換えが、記載されている（参照により本明細書に組み込むＷｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６４８，２６０号及び第５，６２４，８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば抗体及び抗原−抗体複合体のサイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び半減期／クリアランス速度を媒介する。一部の場合では、これらのエフェクター機能は、治療用抗体にとって望ましいが、他の場合では、治療目的に依存して、不必要であり得る又は有害でありさえし得る。ある特定のヒトＩｇＧアイソタイプ、特に、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３は、それぞれ、ＦｃγＲ及び補体Ｃ１ｑへの結合を介してＡＤＣＣ及びＣＤＣを媒介する。新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な構成要素である。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基が、抗体のエフェクター機能が変化するように、抗体の定常領域、例えば抗体のＦｃ領域において置き換えられる。
本発明の一実施形態は、本明細書に記載される抗体の結合領域、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む、組換えキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。本明細書に記載される組換えＣＡＲは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に依存しない様式で抗原に対してＴ細胞特異性を再指向させるために使用されてもよい。したがって、本発明のＣＡＲは、ヒト対象自身の免疫細胞が対象の腫瘍を認識し、攻撃するよう操作するのを助けるための免疫療法において使用されてもよい（例えば米国特許第６，４１０，３１９号；第８，３８９，２８２号；第８，８２２，６４７号；第８，９０６，６８２号；第８，９１１，９９３号；第８，９１６，３８１号；第８，９７５，０７１号；及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０３２２２７５号を参照、これらのそれぞれを、ＣＡＲテクノロジーに関して、参照により本明細書に組み込む）。この種類の免疫療法は、養子細胞移入（ＡＣＴ）と呼ばれ、それを必要とする対象においてがんを処置するために使用されてもよい。
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ＣＡＲは、好ましくは、Ｂ７−Ｈ３に特異的な細胞外抗原結合ドメイン、ＣＡＲをＴ細胞に固定するために使用される膜貫通ドメイン及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む。本発明の一実施形態において、ＣＡＲは、同時刺激ドメイン、例えばＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む同時刺激ドメインを含む。本発明のある特定の実施形態において、ＣＡＲは、本明細書に記載されるＣＤＲ又は可変領域、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１抗体由来のＣＤＲ又は可変領域、膜貫通ドメイン、同時刺激ドメイン（例えばＣＤ２８又は４−１ＢＢ由来の機能的シグナル伝達ドメイン）、及びＣＤ３（例えばＣＤ３−ゼータ）由来の機能的シグナル伝達ドメインを含むシグナル伝達ドメインを含むｓｃＦｖを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるｓｃＦｖの、抗原結合領域、例えばＣＤＲを含むＣＡＲを含むＴ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞とも称される）を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１０、２５、又は３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号１１、２６、３４、１１９、１３２、１４０、又は１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１２、２７、又は３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１４、２９、３７、１３４、１３６、又は１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号７、３０、又は３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１５、３１、又は３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２６又は１１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン領域並びに（ａ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２及び（ｃ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の一実施形態は、抗体が、誘導体化される又は１つ以上の機能的分子（例えば別のペプチド若しくはタンパク質）に連結されている、標識された抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗体部分を含む。例えば標識された抗体は、別の抗体（例えば二重特異性抗体若しくはダイアボディ）、検出可能な薬剤、医薬剤、別の分子との抗体若しくは抗体部分の結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域若しくはポリヒスチジンタグ）及び／又は有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗体ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、放射線増感剤及びこれらの組合せからなる群から選択される細胞傷害性若しくは治療用薬剤のような１つ以上の他の分子実体に本発明の抗体又は抗体部分を（化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合などにより）機能的に連結させることにより、誘導することができる。
抗体又はその抗体部分を誘導体化し得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリン等を含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコース酸化酵素などのような検出可能な酵素で誘導体化されてもよい。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、これは、酵素が検出可能な反応産物を産生するのに使用するさらなる試薬を添加することにより検出される。例えば検出可能な薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加が、検出可能である着色した反応産物をもたらす。抗体はまた、ビオチンで誘導体化され、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定を介して検出されてもよい。
一実施形態において、本発明の抗体は、イメージング剤にコンジュゲートされている。本明細書に記載される組成物及び方法において使用され得るイメージング剤の例は、放射標識（例えばインジウム）、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンを含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、抗体又はＡＤＣは、これに限定されないが、インジウム（１１１Ｉｎ）のような放射標識に連結される。１１１インジウムは、Ｂ７−Ｈ３陽性腫瘍の同定において使用するための本明細書に記載される抗体及びＡＤＣを標識するために使用されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体（又はＡＤＣ）は、二官能性シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）キレート剤である二官能性キレート剤を介して１１１Ｉで標識される（米国特許第５，１２４，４７１号；第５，４３４，２８７号；及び第５，２８６，８５０号を参照、これらのそれぞれを、参照により本明細書に組み込む）。
本発明の別の実施形態は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分が、１個以上の炭水化物残基を含む、グリコシル化結合タンパク質を提供する。新生のインビボタンパク質生成は、翻訳後修飾として知られているさらなるプロセシングを受けてもよい。特に、糖（グリコシル）残基が酵素的に加えられてもよく、これはグリコシル化として知られているプロセスである。共有結合されたオリゴ糖側鎖を有する、得られたタンパク質は、グリコシル化タンパク質又は糖タンパク質として知られている。抗体は、Ｆｃドメイン及び可変ドメインにおいて１個以上の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメイン中の炭水化物残基は、抗体の抗原結合又は半減期に対する最小の効果と共に、Ｆｃドメインのエフェクター機能に対する重要な効果を有する（Ｒ．Ｊｅｆｆｅｒｉｓ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．、２１（２００５年）、１１〜１６頁）。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に対する効果を有し得る。可変ドメインにおけるグリコシル化は、おそらく立体障害に起因して抗体結合親和性に対して負の効果を有し得る（Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９３年）３０：１３６１〜１３６７頁）、又は抗原に対して増大した親和性をもたらし得る（Ｗａｌｌｉｃｋ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９８８年）１６８：１０９９〜１１０９頁；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９１年）１０：２７１７〜２７２３頁）。
本発明の一態様は、結合タンパク質のＯ−又はＮ−結合型グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体を生成することを対象とする。当業者は、標準的な周知のテクノロジーを使用してかかる変異体を生成することができる。生物学的活性を保持するが、増大又は低下した結合活性を有するグリコシル化部位変異体は、本発明の別の目的である。
なお別の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗原結合部分のグリコシル化が修飾される。例えばアグリコシル化抗体を作製することができる（すなわち、抗体がグリコシル化を欠く。）。グリコシル化は、例えば抗原に対する抗体の親和性を増大させるために変更され得る。かかる炭水化物修飾は、例えば抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変更することにより達成することができる。例えば１つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらし、これにより、この部位でのグリコシル化を除去する、１つ以上のアミノ酸置換がなされ得る。かかるアグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増大し得る。かかるアプローチは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０１６４６６Ａ２並びに米国特許第５，７１４，３５０号及び第６，３５０，８６１号においてさらに詳細に記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
さらに又はあるいは、低減した量のフコシル残基を有するハイポフコシル化抗体又は増大した二分するＧｌｃＮＡｃ構造を有する抗体のような、変更された種類のグリコシル化を有する本発明の修飾された抗Ｂ７−Ｈ３抗体を作製することができる。かかる変更されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能を増大することが示されている。かかる炭水化物修飾は、例えば変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させ、これにより、変更されたグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。例えばＳｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ら（２００２年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２６７３３〜２６７４０頁；Ｕｍａｎａら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１７：１７６〜１頁、並びに欧州特許第ＥＰ１，１７６，１９５号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５；ＷＯ９９／５４３４２８０を参照し、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
タンパク質グリコシル化は、目的のタンパク質のアミノ酸配列、及びタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば糖転移酵素及びグリコシダーゼ）を産生し、利用可能な異なる基質（ヌクレオチド糖）を有し得る。かかる因子に起因して、タンパク質グリコシル化パターン及びグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系に依存して異なってもよい。本発明において有用なグリコシル残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミン及びシアル酸を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、グリコシル化された結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるように、グリコシル残基を含む。
異なるタンパク質グリコシル化は、異なるタンパク質特徴をもたらし得る。例えば、酵母のような微生物宿主において産生され、酵母内在経路を利用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、ＣＨＯ細胞株のような哺乳動物細胞において発現された同じタンパク質のものと比較して低減されていてもよい。かかる糖タンパク質はまた、ヒトにおいて免疫原性であり、投与後の低減したインビボ半減期を示してもよい。ヒト及び他の動物における特定の受容体は、特定のグリコシル残基を認識し、血流からのタンパク質の迅速なクリアランスを促進し得る。他の副作用は、タンパク質フォールディング、溶解度、タンパク質分解酵素に対する感受性、移動、輸送、区画化、分泌、他のタンパク質若しくは因子による認識、抗原性又はアレルゲン性における変化を含み得る。したがって、実施者は、グリコシル化の特定の組成及びパターンを有する治療用タンパク質、例えばヒト細胞において又は意図される対象動物の種特異的な細胞において産生されるものと同一、又は少なくとも類似のグリコシル化組成及びパターンを好んでもよい。
宿主細胞のものと異なるグリコシル化タンパク質の発現は、宿主細胞を遺伝子的に修飾して、異種性グリコシル化酵素を発現させることにより、達成されてもよい。組換え技術を使用して、実施者は、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体又はその抗原結合部分を生成してもよい。例えば、これらの酵母株において産生されるグリコシル化タンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のものと同一のタンパク質グリコシル化を示すように、酵母株が、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現するよう遺伝子的に修飾されている（米国特許公開第２００４００１８５９０号及び第２００２０１３７１３４号並びにＰＣＴ公開ＷＯ２００５１００５８４Ａ２）。
抗体は、いくつかの技術のいずれかにより産生され得る。例えば重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターが、標準的な技術により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の様々な形態は、原核又は真核宿主細胞への外来ＤＮＡの導入のため一般に使用される多種多様な技術、例えばエレクトロポレーション、カルシウム−リン酸塩沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図される。原核又は真核宿主細胞のいずれかにおいて抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞における抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましく、これは、かかる真核細胞（特に哺乳動物細胞）が、原核細胞より、正しくフォールディングされ、免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が高いからである。
本発明の組換え抗体の発現に好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（例えばＲ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ及びＰ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２年）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９：６０１〜６２１頁において記載される、ＤＨＦＲ選択可能なマーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、７７：４２１６〜４２２０頁において記載されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが、哺乳動物宿主細胞に導入されるとき、抗体は、宿主細胞において抗体の発現を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養し、又はより好ましくは、宿主細胞が成長する培養培地に抗体を分泌させることにより、産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
宿主細胞をまた、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子のような機能的抗体断片を産生するために使用することができる。上記の手順についてのバリエーションが本発明の範囲内であることは、理解される。例えば、宿主細胞に本発明の抗体の軽鎖及び／又は重鎖のいずれかの機能的断片をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましくてもよい。組換えＤＮＡテクノロジーはまた、目的の抗原への結合に必要ではない軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全てを取り除くために使用されてもよい。かかる切断されたＤＮＡ分子から発現された分子もまた、本発明の抗体によって包含される。加えて、標準的な化学架橋方法により本発明の抗体を第２の抗体に架橋することにより、１つの重鎖及び１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖及び軽鎖が目的の抗原以外の抗原に特異的である、二機能性抗体が産生されてもよい。
抗体又はその抗原結合部分の組換え発現に好ましいシステムにおいて、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウムにより媒介されるトランスフェクションにより、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子はそれぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに作動可能に連結して、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組換え発現ベクターはまた、ＤＨＦＲ遺伝子を有し、ＤＨＦＲ遺伝子が、メトトレキサートセレクション／増幅を使用して、ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のセレクションを可能にする。選択された形質転換体宿主細胞を培養して、抗体重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、インタクトな抗体が、培養培地から回収される。標準的な分子生物学技術が、組換え発現ベクターを調製するために、宿主細胞にトランスフェクトするために、形質転換体について選択するために、宿主細胞を培養するために及び培養培地から抗体を回収するために使用される。なおさらに、本発明は、組換え抗体が合成されるまで、適当な培養培地において宿主細胞を培養することにより、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本発明の組換え抗体は、本明細書において開示されるアミノ酸配列に対応する核酸分子を使用して、産生されてもよい。方法は、培養培地から組換え抗体を単離することをさらに含み得る。
本発明の抗体ポリペプチド鎖のＮ及びＣ末端は、一般に観察される翻訳後修飾に起因して、予想配列と異なり得る。例えばＣ末端のリジン残基は、しばしば、抗体重鎖から失われる。Ｄｉｃｋら（２００８年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１００：１１３２。Ｎ末端のグルタミン残基、及びより低い程度までのグルタミン酸残基は、治療用抗体の軽鎖と重鎖の両方においてピログルタメート残基に頻繁に変換される。Ｄｉｃｋら（２００７年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９７：５４４；Ｌｉｕら（２０１１年）、ＪＢＣ ２８６１１２１１；Ｌｉｕら（２０１１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６：１１２１１。
ＩＩＩ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために薬物部分にコンジュゲートされてもよい。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、腫瘍関連抗原のような標的組織、例えばＢ７−Ｈ３発現腫瘍に１つ以上の薬物部分を選択的に送達するＡＤＣの能力に起因して疾患、例えばがんを処置する際の抗体の治療有効性を増大し得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、治療上の使用、例えばがんの処置のための抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを提供する。
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、１つ以上の薬物部分に連結された抗Ｂ７−Ｈ３抗体、すなわち、Ｂ７−Ｈ３に特異的に結合する抗体を含む。ＡＤＣの特異性は、抗体の特異性、すなわち、抗Ｂ７−Ｈ３により同定される。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、Ｂ７−Ｈ３を発現する形質転換されたがん細胞に内部送達される１つ以上の細胞傷害性薬物に連結される。
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上の薬物をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「薬物」、「薬剤」及び「薬物部分」は、本明細書において互換的に使用される。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、以下の式（式Ｉ）を有し：
Figure 2019528240
 式中、Ａｂは抗体、例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体のｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｄ）は薬物であり、ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂに結合させる共有結合を表し、ｍは１〜２０の範囲の整数である。Ｄは、例えば標的細胞、例えばＢ７−Ｈ３を発現する細胞に対する細胞増殖抑制性、細胞傷害性又はそうでなければ治療活性を有する薬物部分である。一部の実施形態において、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１．５〜８、１．５〜７、１．５〜６、１．５〜５、１．５〜４、２〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は２〜４の範囲である。ＡＤＣのＤＡＲは、式Ｉにおいて言及される「ｍ」と等しい。一実施形態では、ＡＤＣは、Ａｂ−（ＬＫ−Ｌ−Ｄ）ｍの式を有し、式中、Ａｂは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６であり、Ｌはリンカーであり、Ｄは薬物、例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はオーリスタチン（ＭＭＡＦ若しくはＭＭＡＥ）であり、ｍは、２〜４である（２〜４のＤＡＲに等しい）。本発明のＡＤＣ並びに代替のＡＤＣ構造において使用され得る薬物（式ＩのＤ）及びリンカー（式ＩのＬ）に関するさらなる詳細が、以下で記載される。
ＩＩＩ．Ａ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ：Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、リンカー、シントン及びそれを作製する方法
無調節なアポトーシス経路はまた、がんの病理に関連している。下方制御されたアポトーシス（及びより具体的には、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が、がん性悪性腫瘍の発症に関与するという推測により、このなお定義が難しい疾患を標的にする新規の方法が明らかになった。研究により、例えば抗アポトーシスタンパク質、Ｂｃｌ２及びＢｃｌ−ｘＬが、多くのがん細胞型において過剰発現されることが示された。Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １：１０１；Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１６４４：２２９〜２４９頁；及びＡｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：６１０１〜６１１０頁を参照。この脱調節の効果は、そうでなければ正常状態でアポトーシスを受けた、変更された細胞の生存である。調節されていない増殖と関連するこれらの欠損の繰り返しが、がん発生の開始点であると考えられている。
本開示の態様は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む抗ｈＢ７−Ｈ３ ＡＤＣであって、薬物がＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である、抗ｈＢ７−Ｈ３ ＡＤＣに関する。特定の実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を表し、Ｄは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害薬（すなわち、以下に示される式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の化合物）を表し、Ｌは、リンカーを表し、ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）に連結している共有結合を表し、ｍは、１〜２０の範囲の整数である抗体に連結されたＤ−Ｌ−ＬＫ単位の数を表す。ある特定の実施形態において、ｍは、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１〜８、１〜７、１〜６、２〜６、１〜５、１〜４、２〜４、１〜３、１〜２の範囲であり、又は１である。
Figure 2019528240
様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤自体の特定の実施形態、並びに本明細書に記載されるＡＤＣを含み得る様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｄ）、リンカー（Ｌ）及び抗Ｂ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）、並びにＡＤＣに連結されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数が、以下でより詳細に記載される。
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の例が、以下で提供され、抗体及び１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をコンジュゲートするために使用され得るリンカーである。用語「連結された」及び「コンジュゲートされた」も本明細書において互換的に使用され、抗体及び部分が共有結合されていることを示す。
ＩＩＩ．Ａ．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
本開示の一態様は、低い細胞透過性を有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に関する。この化合物は、一般に、事実上複素環であり、化合物に高い水溶解度及び低い細胞透過性を与える１つ以上の可溶化基を含む。可溶化基は、一般に、水素結合し、双極子−双極子相互作用を生じる能力があり、及び／又は１〜３０個の単位を含有するポリエチレングリコールポリマー、１つ以上のポリオール、１つ以上の塩若しくは生理的ｐＨで荷電されている１つ以上の基を含む基である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書に記載される様々な方法において化合物若しくは塩自体として使用されてもよい又はＡＤＣの構成部分として含まれてもよい。
コンジュゲートされていない形態において使用され得る又はＡＤＣの一部として含まれ得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の特定の実施形態は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従う化合物を含む。本発明において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの一部として含まれるとき、以下の構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）において示される＃は、リンカーに対する結合点を表し、これらが一価基形態で表されることを示す。
Figure 2019528240
 又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、ポリオール、４〜３０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電されている基、並びにこれらの組合せから選択される基を含有する可溶化部分で１つ以上の炭素又はヘテロ原子で独立して置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロサイクレン、アリール又はヘテロアリールであり、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合しており、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
＃は、リンカーＬに対する結合点を表す。）
コンジュゲートされていない形態で使用され得る又はＡＤＣの一部として含まれ得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の一実施形態は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
（式中：
Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 又はそのＮ−オキシドから選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−、又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ’は、
Figure 2019528240
 （式中、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合している。）であり、
Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から選択され、
ｎは、０〜３から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、低級アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から独立して選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、出現ごとに、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル及びカルボニルの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜１２から選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、シクロアルキル若しくは３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
＃は、リンカーＬに対する結合点を表す。）。
構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの構成要素でない場合、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）における＃は、水素原子に対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣの構成要素である場合、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）における＃は、リンカーに対する結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの構成要素である場合、ＡＤＣは、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含んでもよく、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、同一であってもよく又は異なっていてもよいが、典型的には同じである。
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、塩及び／又は生理的ｐＨで荷電されている基を含有する１つ以上の部分で置換されているＣ２〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。塩は、例えばカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアンモニウムイオンの塩から選択されてもよい。例えば塩は、カルボキシレート、スルホネート若しくはホスホネートのナトリウム若しくはカリウム塩又はアンモニウムイオンの塩化物塩であってもよい。生理的ｐＨで荷電されている基は、例として、限定ではなく、双性イオン基を含む生理的ｐＨで荷電されている任意の基であってもよい。ある特定の実施形態において、塩である基は、これらに限定されないが、ピリジン及びキノリンのようなある特定のヘテロシクリルを含む、これに限定されないが、アミンのＮ−オキシドのような双極性部分である。特定の実施形態において、生理的ｐＨで荷電されている基は、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、ポリエチレングリコール又はジオールのようなポリオール又は糖部分を含有する１つ以上の部分で置換されているＣ２〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、可溶化部分に加えて、基で置換されていてもよい。例えばＲ’は、同じ又は異なるアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はハロ基の１つ以上で置換されていてもよい。
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、式：
Figure 2019528240
 （式中：
Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から選択され、
ｎは、１〜３から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル、複素環及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から個々に選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール（本明細書においてＰＥＧ４−３０と称される）、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、出現ごとに、酸素、スルホンアミド、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、アミン及びカルボニルの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜６から選択され、
Ｒ’の置換可能な窒素原子でリンカー又は水素原子に結合されているＲ’における少なくとも１つの置換可能な窒素が存在する。）
又はその薬学的に許容される塩により表される。
ある特定の実施形態において、Ｒ’は、
Figure 2019528240
 （Ｘ’は、出現ごとに、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から選択され、
ｎは、０〜３から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル、複素環及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から独立して選択され、
Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
ＳＰａは、出現ごとに、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、アミン、アルキル及びカルボニルの１つ以上で置換されていてもよく、
ｍ２は、０〜１２から選択され、
＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合している。）である。
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分である。
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート又はアンモニウムの塩である。
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される生理的ｐＨで荷電している部分である。
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、又はポリオールを含有する部分である。
ある特定の実施形態において、ポリオールは糖である。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｄ）のＲ’は、リンカーへの結合に適当な少なくとも１つの置換可能な窒素を含む。
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに独立して、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。ある特定の実施形態において、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋である。ある特定の実施形態において、Ｍは水素である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
ある特定の実施形態において、Ｇは、出現ごとに独立して、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。ある特定の実施形態において、Ｍは水素である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
ある特定の形態において、Ｒ’は、
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
又はその塩から選択される。この実施形態のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、ＡＤＣに含まれるとき、ＡＤＣのリンカーは、利用可能な１級又は２級アミン基の窒素原子に連結されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ’は、
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
又はこれらの塩から選択される。この実施形態のＢｃｌ−ｚＬ阻害剤がＡＤＣ中に含まれる場合、ＡＤＣのリンカーは、利用可能な一級又は二級アミン基の窒素原子に結合する。
ある特定の実施形態では、Ｒ’は、
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
から選択され、＃は、式（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤中の水素原子、又は式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｄ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中のリンカーＬに対する結合点のいずれかを表す。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＡｒ１は、
Figure 2019528240
 から選択される。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＡｒ１は、
Figure 2019528240
 から選択され、ハロ、シアノ、メチル、及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019528240
 であり、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。
ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、１つ以上の可溶化基で置換されている。ある特定の実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分を含有する部分から選択される。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ１は、Ｎである。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、Ｏである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ｂは、Ｏである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＺ２ｂは、ＮＨ又はＣＨ２である。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＲ１は、メチル及びクロロから選択される。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＲ２は、水素及びメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、式（ＩＩａ）の化合物である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩａ．１）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２、Ｇ及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｒは０であり、ｓは１である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｒは０であり、ｓは２である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｒは１であり、ｓは２である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、−ＣＲ６ａＲ６ｂ−である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙは、エチレン、プロピレン及びブチレンから選択される。特定の実施形態において、Ｙは、エチレン及びプロピレンから選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）
から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）
から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ＳＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ及びＣＮから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２はＨである。
Ｚ２ｂ−Ｒ１２がヒドロキシル（ＯＨ）で置換されている実施形態において、酸素は、連結基に対する結合点として働き得る（セクション４．４．１．１を参照）。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、アダマンタン環に結合した基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．１）の化合物は、式ＩＩａ．１．１：
Figure 2019528240
 （式中、ｎは、１〜３から選択される。）
の化合物に変換されてもよい。
ある特定の実施形態において、式ＩＩａ．１．１の化合物は、式ＩＩａ．１．２
Figure 2019528240
 （式中、Ｌはリンカーを表し、ＬＫは、リンカーＬ上の反応性官能基と抗体上の相補的官能基の間で形成される連結を表す。）の化合物に変換され得る。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩａ．２）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｕは、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、ただし、ＵがＯである場合、Ｖａ及びＲ２１ａは存在せず、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＧから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
Ｖａ及びＶｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又は結合及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、
Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
ｓは、１、２又は３である。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．２）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｕは、Ｎ及びＯから選択される。特定の実施形態において、ＵはＯである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｖａは結合であり、Ｒ２１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。特定の実施形態において、Ｖａは結合であり、Ｒ２１ａは、メチル基であり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｖａは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ａはＧであり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。特定の実施形態において、Ｖａはエチレンであり、Ｒ２１ａはＧであり、Ｖｂは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒ２１ｂはＧである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、水素及びメチル基から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ＳＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ及びＣＮから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２はＨである。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩａ．３）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＪｂ−Ｇから選択され、又は任意選択的にＴの原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成し、
Ｊａ及びＪｂはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、
Ｔは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及び４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｓは、１、２又は３である。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは１である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ．３）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｊａは、メチレン及びエチレンから選択され、ＲｂはＪｂ−Ｇ（式中、Ｊｂは、メチレン又はエチレンである。）である。一部のかかる実施形態において、Ｔはエチレンである。他のかかる実施形態において、ＴはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である。他のかかる実施形態において、Ｔは、４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｊａは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒｂは、Ｔの原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する環を形成する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｊａは、メチレン及びエチレンから選択され、Ｒｂは、Ｈ又はアルキルである。一部のかかる実施形態において、Ｔはエチレンである。他のかかる実施形態において、ＴはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、水素及びメチル基から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）
から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ＳＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ及びＣＮから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂ−Ｒ１２はＨである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩａ．３）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、式（ＩＩｂ）の化合物である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｂ．１）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、１、２又は３である。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは１である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは３である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｂ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＨである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＣＨ３である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙはエチレンであり、ｒは０である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙはエチレンであり、ｒは１である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。他の実施形態において、Ｒ４はＨである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｙの原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する環を形成する。特定の実施形態において、環はシクロブタン環である。他の実施形態において、環はピペラジン環である。他の実施形態において、環はモルホリン環である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 である。他の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。特定の実施形態において、ＧはＮＨ２である。特定の実施形態において、ＧはＰＯ３Ｈ２である。特定の実施形態において、ＧはＮＨ２である。特定の実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）ＯＨである。特定の実施形態において、Ｇはポリオールである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｂ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、式（ＩＩｃ）の化合物である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｃ．１）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．１）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＨである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＣＨ３である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂは結合である。一部のかかる実施形態において、Ｙａは、メチレン又はエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。一部のかかる実施形態において、Ｙａは、メチレン、エチレン又はプロピレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＲ６（式中、Ｒ６は、上記のように定義されている。）である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、Ｙａの原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。一部のかかる実施形態において、環は５個の原子を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはメチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはプロピレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙｂは、エチレン又はプロピレンである。特定の実施形態において、Ｙｂはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はＨである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）
から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
（式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．１）の化合物である、他の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｃ．２）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２５は、Ｙｂ−Ｇであり又はＹｃの原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する環を形成し、
Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＣＨ２、ＮＨ及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．２）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．２）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｃ．２）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＨである。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＣＨ３である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂは結合である。一部のかかる実施形態において、Ｙａは、メチレン又はエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＮＲ６（式中、Ｒ６は、上記のように定義されている。）である。一部のかかる実施形態において、Ｒ６は、Ｙａの原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。一部のかかる実施形態において、環は５個の原子を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａはメチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙｂは、エチレン又はプロピレンである。特定の実施形態において、Ｙｂはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙｃは、エチレン又はプロピレンである。特定の実施形態において、Ｙｂはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｙｃの原子と一緒になって、４又は５個の環原子を有する環を形成する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）から選択される。特定の実施形態において、Ｇは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧはＳＯ３Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｙａ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｃ．２）の化合物である、ある特定の実施形態において、基
Figure 2019528240
 は、
Figure 2019528240
 から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ）の化合物である、ある特定の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩｄ．１）
Figure 2019528240
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及び＃は、上記のように定義されており、
Ｙａは、置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｙｂは、置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｇａは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
Ｇｂは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）
又はその塩を有する。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは１である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、ｓは２である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ａはＯである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｄ．１）のＺ２ａは、ＣＲ６ａＲ６ｂである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｄ．１）のＺ２ａは、Ｓである。ある特定の実施形態において、式（ＩＩｄ．１）のＺ２ａは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯ、ＮＨ、ＣＨ２及びＳから選択される。特定の実施形態において、Ｚ２ｂはＯである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａは、エチレン、プロピレン及びブチレンから選択される。特定の実施形態において、Ｙはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｙａは、エチレン、プロピレン及びブチレンから選択される。特定の実施形態において、Ｙはエチレンである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇａは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）から選択される。特定の実施形態において、Ｇａは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧａはＳＯ３Ｈである。特定の実施形態において、ＧａはＣＯ２Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｇｂは、
Figure 2019528240
 （式中、Ｍは、水素又は正に荷電した対イオンである。）から選択される。特定の実施形態において、Ｇｂは、
Figure 2019528240
 である。特定の実施形態において、ＧｂはＳＯ３Ｈである。特定の実施形態において、ＧｂはＣＯ２Ｈである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）から選択される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、特定の実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2019528240
 （式中、Ｇａ−Ｙａ−Ｎ（＃）−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合している。）である。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が式（ＩＩｄ．１）の化合物である、ある特定の実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2019528240
 である。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＲ１１ａ及びＲ１１ｂは、同じである。特定の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれメチルである。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の化合物は、以下のコア（Ｃ．１）〜（Ｃ．２１）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
の１つを含む。
コンジュゲートされていない形態の、本明細書に記載される方法において使用され得る、及び／又は本明細書に記載されるＡＤＣにおいて含まれ得る構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従う例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害は、以下の化合物及び／又はその塩を含む。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
特に、本出願のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、コンジュゲートされた形態である場合、構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。例えば化合物Ｗ２．０１（実施例１．１）は、６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である。
これがコンジュゲートされていない形態である場合、これは、以下の構造：
Figure 2019528240
 を有する。
同じ化合物が、構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）において示されるＡＤＣに含まれるとき、＃の位置に対応する水素は存在せず、一価基を形成する。
Figure 2019528240
ある特定の実施形態において、構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｗ２．０１、Ｗ２．０２、Ｗ２．０３、Ｗ２．０４、Ｗ２．０５、Ｗ２．０６、Ｗ２．０７、Ｗ２．０８、Ｗ２．０９、Ｗ２．１０、Ｗ２．１１、Ｗ２．１２、Ｗ２．１３、Ｗ２．１４、Ｗ２．１５、Ｗ２．１６、Ｗ２．１７、Ｗ２．１８、Ｗ２．１９、Ｗ２．２０、Ｗ２．２１、Ｗ２．２２、Ｗ２．２３、Ｗ２．２４、Ｗ２．２５、Ｗ２．２６、Ｗ２．２７、Ｗ２．２８、Ｗ２．２９、Ｗ２．３０、Ｗ２．３１、Ｗ２．３２、Ｗ２．３３、Ｗ２．３４、Ｗ２．３５、Ｗ２．３６、Ｗ２．３７、Ｗ２．３８、Ｗ２．３９、Ｗ２．４０、Ｗ２．４１、Ｗ２．４２、Ｗ２．４３、Ｗ２．４４、Ｗ２．４５、Ｗ２．４６、Ｗ２．４７、Ｗ２．４８、Ｗ２．４９、Ｗ２．５０、Ｗ２．５１、Ｗ２．５２、Ｗ２．５３、Ｗ２．５４、Ｗ２．５５、Ｗ２．５６、Ｗ２．５７、Ｗ２．５８、Ｗ２．５９、Ｗ２．６０、Ｗ２．６１、Ｗ２．６２、Ｗ２．６３、Ｗ２．６４、Ｗ２．６５、Ｗ２．６６、Ｗ２．６７、Ｗ２．６８、Ｗ２．６９、Ｗ２．７０、Ｗ２．７１、Ｗ２．７２、Ｗ２．７３、Ｗ２．７４、Ｗ２．７５、Ｗ２．７６、Ｗ２．７７、Ｗ２．７８、Ｗ２．７９、Ｗ２．８０、Ｗ２．８１、Ｗ２．８２、Ｗ２．８３、Ｗ２．８４、Ｗ２．８５、Ｗ２．８６、Ｗ２．８７、Ｗ２．８８、Ｗ２．８９、Ｗ２．９０、及びＷ２．９１、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩は、リンカーを経由して抗体に連結された薬物を含み、薬物は、Ｗ２．０１、Ｗ２．０２、Ｗ２．０３、Ｗ２．０４、Ｗ２．０５、Ｗ２．０６、Ｗ２．０７、Ｗ２．０８、Ｗ２．０９、Ｗ２．１０、Ｗ２．１１、Ｗ２．１２、Ｗ２．１３、Ｗ２．１４、Ｗ２．１５、Ｗ２．１６、Ｗ２．１７、Ｗ２．１８、Ｗ２．１９、Ｗ２．２０、Ｗ２．２１、Ｗ２．２２、Ｗ２．２３、Ｗ２．２４、Ｗ２．２５、Ｗ２．２６、Ｗ２．２７、Ｗ２．２８、Ｗ２．２９、Ｗ２．３０、Ｗ２．３１、Ｗ２．３２、Ｗ２．３３、Ｗ２．３４、Ｗ２．３５、Ｗ２．３６、Ｗ２．３７、Ｗ２．３８、Ｗ２．３９、Ｗ２．４０、Ｗ２．４１、Ｗ２．４２、Ｗ２．４３、Ｗ２．４４、Ｗ２．４５、Ｗ２．４６、Ｗ２．４７、Ｗ２．４８、Ｗ２．４９、Ｗ２．５０、Ｗ２．５１、Ｗ２．５２、Ｗ２．５３、Ｗ２．５４、Ｗ２．５５、Ｗ２．５６、Ｗ２．５７、Ｗ２．５８、Ｗ２．５９、Ｗ２．６０、Ｗ２．６１、Ｗ２．６２、Ｗ２．６３、Ｗ２．６４、Ｗ２．６５、Ｗ２．６６、Ｗ２．６７、Ｗ２．６８、Ｗ２．６９、Ｗ２．７０、Ｗ２．７１、Ｗ２．７２、Ｗ２．７３、Ｗ２．７４、Ｗ２．７５、Ｗ２．７６、Ｗ２．７７、Ｗ２．７８、Ｗ２．７９、Ｗ２．８０、Ｗ２．８１、Ｗ２．８２、Ｗ２．８３、Ｗ２．８４、Ｗ２．８５、Ｗ２．８６、Ｗ２．８７、Ｗ２．８８、Ｗ２．８９、Ｗ２．９０、及びＷ２．９１からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（１ξ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛３−［（２−スルホエチル）アミノ］プロピル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、アポトーシスを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質に結合し、阻害する。構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）に従う特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ活性を結合し、阻害する能力は、例えばＴａｏら、２０１４、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５：１０８８〜１０９３頁において記載されるＴＲ−ＦＲＥＴ Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイを含む、標準的結合及び活性アッセイにおいて確かめられ得る。Ｂｃｌ−ｘＬ結合を確かめるために使用することができる特定のＴＲ−ＦＲＥＴ Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイが、以下の実施例４において提供される。典型的には、それ自体及び本明細書に記載されるＡＤＣにおける阻害剤として有用なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、約１ｎＭ未満の実施例５の結合アッセイにおけるＫｉを示すが、有意により小さいＫｉ、例えば約１、０．１又はさらに０．０１ｎＭ未満のＫｉを示し得る。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性はまた、Ｔａｏら、２０１４、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５：１０８８〜１０９３頁において記載されるＦＬ５．１２細胞及びＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイのような、標準的な細胞ベースの細胞傷害性アッセイにおいて確かめられてもよい。細胞膜を透過することができる特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性を確かめるために使用され得る特定のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイは、以下の実施例５及び６において提供される。典型的には、かかる細胞透過可能なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞傷害性アッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を示すが、有意に小さいＥＣ５０、例えば約２５０、１００、５０、２０、１０又はさらに５ｎＭ未満のＥＣ５０を示し得る。
可溶化基の存在のために、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くが、低い又は非常に低い細胞透過性を示すことが予想され、したがって、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイを含む、化合物が細胞膜を横切ることができないことに起因して、ある種の細胞アッセイにおいて有意な活性を生じない。細胞膜を自由に横切らない化合物のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性は、透過処理した細胞での細胞アッセイにおいて確かめられ得る。ミトコンドリアの外側の膜透過性（ＭＯＭＰ）のプロセスは、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質により制御される。具体的には、ＭＯＭＰは、活性化の際、外側のミトコンドリア膜上でオリゴマー形成し、孔を形成し、これが、チトクロムｃ（ｃｙｔ ｃ）の放出を導く、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質Ｂａｘ及びＢａｋにより促進される。ｃｙｔ ｃの放出は、アポトソームの形成を作動させ、アポトソームは次に、カスパーゼ活性化及び細胞にプログラム細胞死を受けさせる他の事象をもたらす（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、２００５年、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１２：４５３〜４６２頁を参照）。Ｂａｘ及びＢａｋのオリゴマー形成作用は、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬを含む、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのメンバーにより拮抗される。生存についてＢｃｌ−ｘＬに依存する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂａｘ及び／又はＢａｋの活性化、ＭＯＭＰ、ｃｙｔ ｃの放出、並びにアポトーシスを導く下流の事象を引き起こすことができる。ｃｙｔ ｃ放出のプロセスは、細胞のミトコンドリアと細胞質画分の両方のウエスタンブロットを介して測定することができ、細胞におけるアポトーシスの代理測定として使用することができる。
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性及び結果としての、低い細胞透過性でのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤についてのｃｙｔ ｃの放出を検出する手段として、細胞は、原形質における選択的孔形成を引き起こすが、ミトコンドリア膜では引き起こさない薬剤で処理することができる。具体的には、コレステロール／リン脂質比は、ミトコンドリア膜より形質膜においてずっと高い。結果として、低い濃度のコレステロール指向性界面活性剤ジギトニンとの短時間のインキュベーションは、ミトコンドリア膜に有意に影響することなく、形質膜を選択的に透過する。この薬剤は、コレステロールと不溶性の複合体を形成し、これが、その正常なリン脂質結合部位からのコレステロールの分離を導く。この作用は、次に、脂質二重層において幅約４０〜５０Åの孔の形成を導く。形質膜を透過処理すると、ジギトニンにより形成された孔を通過することができる細胞質成分は、アポトーシス細胞においてミトコンドリアから細胞質に放出されたチトクロムＣを含み、洗い流すことができる（Ｃａｍｐｏｓ、２００６年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ、６９（６）：５１５〜５２３頁）。
化合物は、有意に低いＥＣ５０、例えば約５、１、又はさらに０．５ｎＭ未満を示し得るが、典型的には、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞の透過処理したｃｙｔ ｃアッセイにおいて約１０ｎＭ未満のＥＣ５０を生じる。実施例６において示される通り、透過処理していない細胞での標準的Ｍｏｌｔ−４細胞毒性アッセイにおいて活性を示さない低い又は非常に低い細胞透過性を有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、透過処理した細胞での細胞傷害性アッセイにおいてｃｙｔ ｃの放出により測定される、強力な機能活性を示す。チトクロムｃ放出に加えて、アポトーシスを受けているミトコンドリアは、これらの膜貫通型ミトコンドリア膜電位を失うことが多い（Ｂｏｕｃｈｉｅｒ−Ｈａｙｅｓら、２００８年、Ｍｅｔｈｏｄｓ、４４（３）：２２２〜２２８頁）。Ｊｃ−１は、ミトコンドリアにおいて蓄積するカチオン性のカルボシアニン色素であり、ミトコンドリアが健常である場合、赤色の蛍光を発し、ミトコンドリア膜が損なわれている場合、消失する（パーセンテージ偏光解消；Ｓｍｉｌｅｙら、１９９１年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８８：３６７１〜３６７５頁；Ｒｅｅｒｓら、１９９１年：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０：４４８０〜４４８６頁）。シグナルのこの消失は、蛍光光度計（励起５４５ｎｍ及び放出５９０ｎｍ）を使用して透過処理した細胞において検出することができ、したがって、完全に定量的であり、これが、再現性と処理量の両方を増強する。化合物は、有意に低いＥＣ５０、例えば約５、１、０．５、又はさらに０．０５ｎＭ未満を示し得るが、典型的には、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５及び６のＭｏｌｔ−４細胞の透過処理したＪＣ−１アッセイにおいて約１０ｎＭ未満のＥＣ５０を生じる。実施例６において示される通り、透過処理していない細胞での標準的なＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイにおいて活性を示さない低い又は非常に低い細胞透過性を有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、透過処理した細胞での細胞傷害性アッセイにおいて、ＪＣ−１アッセイにおける膜貫通型のミトコンドリア膜電位のそれらの喪失により測定される、強力な機能活性を示す。低い透過性Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤はまた、ＡＤＣの形態で細胞に投与されるとき、強力な活性を示す（例えば実施例８を参照）。
構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多くが、他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質よりＢｃｌ−ｘＬを選択的又は特異的に阻害するが、Ｂｃｌ−ｘＬの選択的及び／又は特異的な阻害は必要ではない。化合物を含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びＡＤＣはまた、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害することに加えて、例えばＢｃｌ−２のような、１つ以上の他の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質を阻害する。一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬに選択的であり、及び／又は特異的である。特異的又は選択的とは、特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣが、等しいアッセイ条件下でＢｃｌ−２より高い程度まで、Ｂｃｌ−ｘＬに結合し、又は阻害することを意味する。特定の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び／又はＡＤＣは、結合アッセイにおいてＢｃｌ−２よりＢｃｌ−ｘＬに対して約１０倍、１００倍又はさらに高い範囲の特異性又は選択性を示す。
ＩＩＩ．Ａ．２ Ｂｃｌ−ｘＬリンカー
本明細書に記載されるＡＤＣにおいて、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、リンカーを経由して、抗体に連結される。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗体に連結するリンカーは、短く、長く、疎水性、親水性、可動性若しくは強固であってもよく、又はリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上記の特性の１つ以上を有するセグメントから構成されてもよい。リンカーは、これらが、１つより多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように、多価であってもよく、又はこれらが、単一のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体上の単一部位に共有結合するように一価であってもよい。
当業者により理解される通り、１つの位置においてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合、及び別の位置において抗体に共有結合を形成することにより、リンカーはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結する。リンカー上の官能基と阻害剤及び抗体上の官能基との反応により、共有結合が形成される。本明細書において使用される場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合する能力がある官能基、及びリンカーを抗体に共有結合する能力がある官能基を含む、コンジュゲートされていない形態のリンカー；（ｉｉ）リンカーを抗体に共有結合する能力がある官能基を含み、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合された、又はその逆である、部分的にコンジュゲートされた形態のリンカー；並びに（ｉｉｉ）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と抗体の両方に共有結合される、完全にコンジュゲートされた形態のリンカーを含むことが意図される。本明細書に記載される中間のシントン及びＡＤＣの一部の特定の実施形態において、リンカー上の官能基を含む部分、及びリンカーと抗体の間で形成された共有結合が、それぞれ、Ｒｘ及びＬＫとして具体的に説明される。
リンカーは、細胞の外側の条件に化学的に安定であることが好ましいが、その必要はなく、細胞の内部で切断し、犠牲にされ、及び／又はそうでなければ特異的に分解するよう設計されていてもよい。あるいは、細胞の内部で特異的に切断し、又は分解するよう設計されていないリンカーが使用されてもよい。ＡＤＣの状況において薬物を抗体に連結するのに有用な多種多様なリンカーが、当技術分野において公知である。これらのリンカーのいずれか及び他のリンカーを使用して、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を本明細書に記載されるＡＤＣの抗体に連結してもよい。
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る例示的な多価のリンカーは、例えば米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。例えばＭｅｒｓａｎａらにより開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、良好な物理化学特性を有する高ＤＡＲ ＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下で示される通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーは、エステル結合の配列を介して薬物分子を可溶化ポリ−アセタール骨格に取り込むことに基づく。方法論は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に負荷されたＡＤＣ（ＤＡＲ最大２０）をもたらす。この方法論は、以下のスキームにおいて示される通り、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と共に利用することができる。
Figure 2019528240
上のスキームにおいて描かれるＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーテクノロジーを利用するために、脂肪族アルコールが、存在し得る又はＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に導入され得る。次いで、アルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次いで、これが、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成で取り込まれる。インビトロでのＡＤＣのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物が放出される。
樹状タイプのリンカーのさらなる例を、ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ Ｇｒｏｏｔら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９０〜４４９４頁；Ａｍｉｒら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、４２：４４９４〜４４９９頁；Ｓｈａｍｉｓら、（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２６：１７２６〜１７３１頁；Ｓｕｎら、（２００２年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１２：２２１３〜２２１５頁；Ｓｕｎら、（２００３年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１：１７６１〜１７６８頁；Ｋｉｎｇら、（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：１９８７〜１９９０頁において見出すことができる。
使用され得る例示的な一価のリンカーが、例えばＮｏｌｔｉｎｇ、２０１３年、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５：７１〜１００頁；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３年、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ−Ｃｈｅｍｉｃａ Ｏｇｇｉ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｏｄａｙ、３１（４）：３０〜３６頁；Ｄｕｃｒｙら、２０１０年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２１：５〜１３頁；Ｚｈａｏら、２０１１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４：３６０６〜３６２３頁；米国特許第７，２２３，８３７号；米国特許第８，５６８，７２８号；米国特許第８，５３５，６７８号；及びＷＯ２００４０１０９５７において記載され、これらのそれぞれの内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
例として、限定ではなく、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る、いくつかの切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーが、以下に記載される。
切断可能なリンカー
ある特定の実施形態において、選択されたリンカーは、インビトロ及びインビボで切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的又は酵素的に不安定な又は分解可能な結合を含んでもよい。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露又は細胞内での特定のタンパク質分解酵素若しくは他の酵素による切断のような細胞内部でのプロセスを利用して薬物を遊離させる。切断可能なリンカーは、一般に、化学的又は酵素的のいずれかで切断可能である１つ以上の化学結合を取り込み、一方、リンカーの残部は、切断不可能である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基のような化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質区画の間の異なる特性を活用する。ヒドラゾンを含有するリンカーのための薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境であり、一方、ジスルフィドを含有するリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含む細胞質において還元される。ある特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を使用して、立体障害を導入することにより、増大されてもよい。
ヒドラゾンのような、酸不安定な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）において全身循環中インタクトなままであり、ＡＤＣが、細胞の弱酸性エンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）区画に内部移行されると、加水分解を受け、薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機序は、薬物の非特異的な放出と関連している。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるために、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化し得、これにより、循環中の最小化した喪失で、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するのに合わせることが可能になる。
ヒドラゾン含有リンカーは、さらなる酸不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位のような、さらなる切断部位を含有してもよい。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
Figure 2019528240
 （式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及びＡｂを表し、ｎは、抗体に連結した薬物−リンカーの数を表す。）を含む。リンカー（Ｉｇ）のようなある特定のリンカーにおいて、リンカーは、２つの切断可能な基−ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。かかるリンカーについて、修飾されていない遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。単一のヒドラゾン切断部位を有する（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）のようなリンカーが、有効であることが示された。
リンカーに含まれ得る他の酸不安定な基は、ｃｉｓ−アコニチル含有リンカーを含む。ｃｉｓ−アコニチル化学は、アミド結合に並置したカルボン酸を使用して、酸性条件下でアミド加水分解を促進する。
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含んでもよい。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり、細胞内部での内部移行の際に薬物を放出するよう設計され、ここで、細胞質は、細胞外環境と比較して、有意により還元的な環境をもたらす。ジスルフィド含有リンカーが、循環中合理的に安定であり、これにより、細胞質において薬物を選択的に放出するように、ジスルフィド結合の切断は、一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような、細胞質チオールコファクターの存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素はまた、細胞内部でのジスルフィド結合の優先切断に寄与してもよい。ＧＳＨは、有意により低い濃度のＧＳＨ又はシステイン、約５μＭの循環中、最も大量な低分子量チオールと比較して、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞に存在することが報告されている。不規則な血流が低酸素状態を導く、腫瘍細胞は、還元酵素の増強された活性をもたらし、したがって、さらに高いグルタチオン濃度をもたらす。ある特定の実施形態において、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学的修飾、例えばジスルフィド結合に隣接した立体障害の使用により、増強されてもよい。
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
Figure 2019528240
 （式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ、薬物及び抗体を表し、ｎは、抗体に連結された薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、出現ごとに、例えば、水素又はアルキルから独立して選択される。）を含む。ある特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増大が、リンカーの安定性を増大させる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）のような構造は、１つ以上のＲ基が、メチルのような低級アルキルから選択されるとき、増大したインビボ安定性を示す。
使用され得る別の種類のリンカーは、酵素により特異的に切断されるリンカーである。かかるリンカーは、典型的には、ペプチドベースであり、又は酵素の基質として作用するペプチド性領域を含む。ペプチドベースのリンカーは、化学的に不安定なリンカーより、原形質及び細胞外環境においてより安定である傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、リソソームと比較して、内在性の阻害剤及び血液の好ましくない高いｐＨ値に起因して血液において非常に低い活性を有するので、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。抗体からの薬物の放出は、リソソームタンパク質分解酵素、例えばカテプシン及びプラスミンの作用に起因して特異的に生じる。これらのタンパク質分解酵素は、ある特定の腫瘍組織において上昇したレベルで存在してもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はカテプシンＢである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−グルクロニダーゼである。ある特定の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり、リソソーム酵素はβ−ガラクトシダーゼである。
当業者は、原形質に対して安定であるが、リソソーム酵素により容易に切断される切断可能なリンカーの重要性を認識する。ある特定の実施形態において、改善された原形質安定性及び小分子薬物の低減した非特異的放出を示す、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼによって切断可能なリンカーが、本明細書において開示される。
例示的な実施形態において、切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕのようなテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ及びＰｈｅ−Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、ジペプチドは、より長いペプチドの疎水性に起因して、より長いポリペプチドより好ましい。
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、タリソマイシン及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々なジペプチドベースの切断可能なリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７：１８６６〜１８７２頁；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：３３４１〜３３４６頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００２年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２：２１７〜２１９頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００４年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４：４３２３〜４３２７頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ、１０２：１４５８〜１４６５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのジペプチドリンカー又はこれらのジペプチドリンカーの修飾されたバージョンの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’ Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｎｄｏｔｉｎ ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、ＭＣ−モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣにおいて見出されるものを含む。
酵素的に切断可能なリンカーは、薬物を酵素切断の部位から空間的に分けるための自壊性スペーサーを含んでもよい。ペプチドリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらし、これにより、その活性を損ない得る。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合加水分解の際に、完全に活性な化学的に修飾されていない薬物の除去が可能となる。
１つの自壊性スペーサーは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成しており、一方、アミン含有薬物は、（ｐ−アミドベンジルカルバメート、ＰＡＢＣを付与するために）カルバメート官能性を介してリンカーのベンジリックヒドロキシル基に結合されてもよい。得られたプロドラッグは、タンパク質分解酵素により媒介される切断の際に活性化され、修飾されていない薬物、二酸化炭素及びリンカー基のレムナントを放出する１，６−脱離反応を導く。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化及び薬物の放出を描く：
Figure 2019528240
 （式中、Ｘ−Ｄは、修飾されていない薬物を表す。）。この自壊性基のヘテロ環状の変異体も記載されている。米国特許第７，９８９，４３４号を参照。
ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸ベースのリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断を介して実現され得る。この酵素は、リソソーム内に大量に存在し、一部の腫瘍型において過剰発現され、一方細胞の外側の酵素活性は低い。β−グルクロン酸ベースのリンカーを使用して、β−グルクロニドの親水性に起因して凝集を経験するＡＤＣの傾向を回避し得る。ある特定の実施形態において、β−グルクロン酸ベースのリンカーは、疎水性薬物に連結されたＡＤＣのためのリンカーとして好ましい。以下のスキームは、ＡＤＣからの薬物の放出、及びβ−グルクロン酸ベースのリンカーを含有するＡＤＣを描く：
Figure 2019528240
オーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤並びにプシムベリンのような薬物を抗体に連結させるのに有用な様々な切断可能なβ−グルクロン酸ベースのリンカーが記載されている（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１７：８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらのそれぞれの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのβ−グルクロン酸ベースのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣにおいて使用され得る。ある特定の実施形態において、酵素的に切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドベースのリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に大量に存在し、一方、細胞の外側の酵素活性は低い。加えて、フェノール基を含有するＢｃ１−ｘＬ阻害剤は、フェノール類酸素を介してリンカーに共有結合することができる。米国公開出願第２００９／０３１８６６８号において記載される、１つのかかるリンカーは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を、伝統的な「ＰＡＢＯ」ベースの自壊性基と共に使用して、フェノールを送達する、方法論を利用する。リンカーの切断が、本開示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を使用して、以下で模式的に描かれる。
Figure 2019528240
切断可能なリンカーは、切断不可能な部分若しくはセグメントを含んでもよく、及び／又は切断可能なセグメント若しくは部分は、そうでなければ、それを切断可能にする切断不可能なリンカーに含まれてもよい。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連するポリマーは、ポリマー骨格において切断可能な基を含んでもよい。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドのような１つ以上の切断可能な基を含んでもよい。
リンカーに含まれ得る他の分解可能な結合は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化されたＰＥＧカルボン酸の生物学的に活性な薬剤上のアルコール基との反応により形成されるエステル結合を含み、かかるエステル基は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、生物学的に活性な薬剤を放出する。加水分解で分解可能な結合は、カーボネート結合；アミンとアルデヒドの反応から生じるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル結合；アルデヒド及びアルコールの反応産物であるアセタール結合；ギ酸塩及びアルコールの反応産物であるオルソエステル結合；並びにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホラミダイト基及びオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）：
Figure 2019528240
 （式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃで図示され、ペプチドは、アミノ及びカルボキシ「末端」を含む）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
ｑは、０又は１であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Figure 2019528240
 は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）を含むリンカー又はその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔ；又はその薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
ある特定の実施形態において、リンカーは、酵素的に切断可能な糖部分、例えば、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
（式中、
ｑは、０又は１であり、
ｒは、０又は１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Figure 2019528240
 は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残部への結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含むリンカーを含む。
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖａ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｅ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
切断不可能なリンカー
切断可能なリンカーは、ある特定の利点をもたらし得るが、本明細書に記載されるＡＤＣを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不可能なリンカーについて、薬物放出は、原形質と一部の細胞質区画の間の異なる特性に依存しない。薬物の放出は、抗原により媒介されるエンドサイトーシスを介したＡＤＣの内部移行及びリソソーム区画への送達後に生じることが仮定され、抗体は、細胞内タンパク質分解性分解を介してアミノ酸のレベルまで分解される。このプロセスは、薬物、リンカー及びリンカーが共有結合していたアミノ酸残基により形成される薬物誘導体を放出する。切断不可能なリンカーを有するコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、より少なく膜透過性であり、これが、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比較して、より少ないバイスタンダー効果及びより少ない非特異的毒性を導く。一般に、切断不可能なリンカーを有するＡＤＣは、切断可能なリンカーを有するＡＤＣより循環中より高い安定性を有する。切断不可能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくような、事実上ポリマーであってもよく、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある特定の実施形態において、リンカーは、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
薬物を抗体に連結するために使用される様々な切断不可能なリンカーが記載されている。（Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１〜８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：２２７８〜２２８０頁；及びＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１１２５４〜１１２５５頁を参照、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む）。これらのリンカーの全てが、本明細書に記載されるＡＤＣに含まれてもよい。
ある特定の実施形態において、リンカーは、インビボで切断不可能であり、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）若しくは（ＶＩｄ）：
Figure 2019528240
 （式中、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、
Ｒｘは、リンカーを抗体に共有結合させる能力がある官能基を含む部分であり、
Figure 2019528240
 は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩によるリンカーである（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適当な基を含む。）。
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含み、
Figure 2019528240
 は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対する結合点を表す。）。
Figure 2019528240
リンカーを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に結合するために使用される基
結合基は、事実上求電子性であり、マレイミド基、活性化したジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルのような活性エステル、ハロギ酸塩、酸ハロゲン化物、アルキル並びにハロアセトアミドのようなベンジルハロゲン化物を含み得る。以下で論じられる通り、本開示に従い使用することができる「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新たに発生したテクノロジーも存在する。
ＡＤＣからの薬物−リンカーの喪失は、アルブミン、システイン又はグルタチオンとのマレイミド交換プロセスの結果として観察されている（Ａｌｌｅｙら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、１９：７５９〜７６９頁）。これは、コンジュゲーションの高度に溶媒にアクセス可能な部位から特に行き渡り、一方、部分的にアクセス可能であり、正に荷電した環境を有する部位は、マレイミド環加水分解を促進する（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、２００８年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２６：９２５〜９３２頁）。認められている解決策は、コンジュゲーションから形成されたスクシンイミドを加水分解することであり、これは抗体からの脱コンジュゲーションに抵抗性であり、これにより、ＡＤＣを血清中で安定にする。スクシンイミド環が、アルカリ条件下で加水分解を受けることは、既に報告されている（Ｋａｌｉａら、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７：６２８６〜６２８９頁）。ＡＤＣ種に改善された安定性を与えるために抗体コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解する「自己安定化」マレイミド基の１つの例が、以下のスキームにおいて描かれる。米国公開出願第２０１３／０３０９２５６号、国際出願公開第ＷＯ２０１３／１７３３３７号、Ｔｕｍｅｙら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２５：１８７１〜１８８０頁及びＬｙｏｎら、２０１４年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３２：１０５９〜１０６２頁を参照。したがって、マレイミド結合基が、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間のスクシンイミド環が得られる。加水分解型の結合基は、原形質タンパク質の存在下で脱コンジュゲーションに抵抗性である。
Figure 2019528240
上で示される通り、リンカーのマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成する。
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然のヒンジジスルフィド結合の還元から誘導されるスルフヒドリル基の対を架橋する方法を開示した。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２５：１１２４〜１１３６頁を参照。反応が、以下の概略図において描かれる。この方法論の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを得る）、続いて、４当量のアルキル化剤との反応により、同種のＤＡＲ４ ＡＤＣを合成する能力である。「架橋されたジスルフィド」を含有するＡＤＣはまた、増大した安定性を有することが主張される。
Figure 2019528240
同様に、以下で描かれる通り、１対のスルフヒドリル基を架橋する能力があるマレイミド誘導体が開発された。米国公開出願第２０１３／０２２４２２８号を参照。
Figure 2019528240
ある特定の実施形態において、結合部分は、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩｃ）：
Figure 2019528240
 （式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり；
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
又はその薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）：
Figure 2019528240
 （式中、
Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、０又は１であり、
Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
Figure 2019528240
 は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。）
に従うセグメント、又はその加水分解された誘導体若しくは薬学的に許容される塩を含む。
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
本明細書に記載されるＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩｃ）に従うリンカーの例示的な実施形態は、以下で説明されるリンカーを含む（説明される通り、リンカーは、リンカーを抗体に共有結合させるのに適した基を含む。）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
ある特定の実施形態において、Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかのＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれか、及びその薬学的に許容される塩として共有結合を形成する。
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドは、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれか、及びその薬学的に許容される塩として共有結合を形成する。
ある特定の実施形態において、Ｌは、ＩＶｂ．２、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、
Figure 2019528240
 は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが、下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Ｂｃｌ−ｘＬリンカー選択の考慮事項
当業者により知られている通り、特定のＡＤＣのため選択されたリンカーは、抗体への結合の部位（例えばｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファルマコフォアの構造上の制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない、様々な要因により影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のリンカーは、特定の抗体／薬物の組合せについてこれらの異なる要因のバランスをとろうとするべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択により影響される要因の概要については、Ｎｏｌｔｉｎｇ、５章、「Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３年を参照。
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近傍に存在するバイスタンダー抗原陰性細胞の死滅をもたらすことが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機序は、ＡＤＣの細胞内プロセッシング中に形成された代謝産物が、役割を果たし得ることを示した。抗原陽性細胞におけるＡＤＣの代謝により生成される中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすように思われ、一方、荷電した代謝産物は、膜を渡り培地に拡散することが防止され、したがって、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、ＡＤＣの細胞代謝産物により引き起こされるバイスタンダー死滅効果を減弱する。ある特定の実施形態において、リンカーを選択して、バイスタンダー死滅効果を増大させる。
リンカーの特性はまた、使用及び／又は保存の条件下でＡＤＣの凝集に影響を及ぼし得る。典型的には、文献において報告されているＡＤＣは、１つの抗体分子当たり３〜４個以下の薬物分子を含有する（例えばＣｈａｒｉ、２００８年、Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ、４１：９８〜１０７頁を参照）。特に、薬物とリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集に起因して、より高い薬物抗体比（「ＤＡＲ」）を得るための試みはしばしば失敗した（Ｋｉｎｇら、２００２年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、４５：４３３６〜４３４３頁；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １９：３５８〜３６１頁；Ｂｕｒｋｅら、２００９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ、２０：１２４２〜１２５０頁を参照）。多くの場合において、３〜４より高いＤＡＲは、効力を増大する手段として有益であり得る。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が事実上疎水性である場合において、特に、３〜４より多いＤＡＲが望まれる場合において、ＡＤＣ凝集を低減する手段として相対的に親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態において、リンカーは、保存及び／又は使用中に、ＡＤＣの凝集を低減する化学部分を取り込む。リンカーは、荷電した基又は生理的ｐＨ下で荷電されて、ＡＤＣの凝集を低減する基のような極性又は親水性基を取り込んでもよい。例えば、リンカーは、生理的ｐＨで、例えばカルボキシレートを脱プロトン化する、又は例えばアミンをプロトン化する塩又は基のような荷電した基を取り込んでもよい。
多くのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するのに使用され得る２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価のリンカーは、米国特許第８，３９９，５１２号；米国公開出願第２０１０／０１５２７２５号；米国特許第８，５２４，２１４号；米国特許第８，３４９，３０８号；米国公開出願第２０１３／１８９２１８号；米国公開出願第２０１４／０１７２６５号；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０において記載されており、これらの内容を、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される約４０％未満である。特定の実施形態において、保存又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される、約３０％未満のような、約２５％未満のような、約２０％未満のような、約１５％未満のような、約１０％未満のような、約５％未満のような、約４％未満のような、又はさらに低い３５％未満である。
ＩＩＩ．Ａ．３．Ｂｃｌ−ｘＬ ＡＤＣシントン
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ＡＤＣを形成するのに使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2019528240
 （式中、Ｄは、既に記載されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、既に記載されたリンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体に連結するのに適当な反応基である。）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、中間体のシントンは、以下の構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）：
Figure 2019528240
Figure 2019528240
（式中、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）について既に定義された通りであり、Ｌは、既に記載されたリンカーであり、Ｒｘは、上で記載された官能基である。）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）に従う中間体シントン又はその塩を、官能基Ｒｘが、抗体、Ｆｘ上で「相補的な」官能基と反応して、共有結合を形成する条件下で、目的の抗体と接触させる。
Figure 2019528240
基Ｒｘ及びＦｘの同一性は、シントンを抗体に連結するために使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の完全性、例えばその標的に結合するこの能力を変えるべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、コンジュゲートされていない抗体のものと密接に類似する。分子を、抗体のような生体分子にコンジュゲートするための様々な化学及び技術は、当技術分野において公知であり、特に抗体について周知である。例えばＡｍｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５年；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第２編、１９８７年；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、１９８５年；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８頁；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／１２６２４を参照。これらの化学のいずれかを使用して、シントンを抗体に連結してもよい。
典型的には、シントンは、例えば、アクセス可能なリジン残基の１級アミノ基又はアクセス可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより、得られてもよい。ある特定の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のアミノ基で形成された連結である。ある特定の実施形態において、ＬＫは、アミド、チオエーテル又はチオ尿素である。ある特定の実施形態において、ＬＫは、アミド又はチオ尿素である。ある特定の実施形態において、ＬＫは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基で形成された連結である。ある特定の実施形態において、ＬＫはチオエーテルである。ある特定の実施形態において、ＬＫは、アミド、チオエーテル又はチオ尿素であり；ｍは、１〜８の範囲の整数である。
シントンをアクセス可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートを含む。
シントンをシステイン残基のアクセス可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学は公知であり、例として、限定ではなく、ハロアセチル及びマレイミドを含む。
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンのような側鎖は、適当な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換されてもよい。このストラテジーを使用して、多機能小分子を抗体のアクセス可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増大させることができる。次いで、シントンをこれらの「変換された」官能基に共有結合するのに適当な官能基Ｒｘは、シントンに含まれる。
コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むように抗体を操作してもよい。ＡＤＣの文脈において薬物をコンジュゲートするのに有用な、非遺伝子的にコードされたアミノ酸残基を含むために、抗体を操作するためのアプローチは、Ａｘｕｐら、２００３年、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、１０９：１６１０１〜１６１０６頁及びＴｉａｎら、２０１４年、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、１１１：１７７６〜１７７１頁において記載され、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基である。
本明細書に記載されるＡＤＣを作製するのに有用な例示的なシントンは、表Ｂにおいて以下で挙げられる以下のシントンを含むが、これらに限定されない。
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ある特定の実施形態において、シントンは、シントン例２．１、２．２、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７７、２．７８、２．７９、２．８０、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９０、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．１０１、２．１０２、２．１０３、２．１０４、２．１０５、２．１０６、２．１０７、２．１０８、２．１０９、２．１１０、２．１１１、２．１１２、２．１１３、２．１１４、２．１１５、２．１１６、２．１１７、２．１１８、２．１１９、２．１２０、２．１２１、２．１２２、２．１２３、２．１２４、２．１２５、２．１２６、２．１２７、２．１２８、２．１２９、２．１３０、２．１３１、２．１３２、２．１３３、２．１３４、２．１３５、２．１３６、２．１３７、２．１３８、２．１３９、２．１４０、２．１４１、２．１４２、２．１４３、２．１４４、２．１４５、２．１４６、２．１４７、２．１４８、２．１４９、２．１５０、２．１５１、２．１５２、２．１５３、２．１５４、２．１５５、２．１５６、２．１５７、２．１５８、２．１５９、２．１６０、２．１６１、２．１６２、２．１６３、２．１６４、２．１６６、２．１６７、２．１６８、２．１６９、２．１７０、２．１７１、２．１７２、２．１７３、２．１７４、２．１７５、及び２．１７６、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。これらのシントンの化合物名が、以下で提供される：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛［（［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（３−ホスホノプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（３−ホスホノプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｒ）−３−カルボキシ−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
（Ｓ）−６−（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム塩；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝エチル）（２−カルボキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛（２Ｓ）−２−［｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（２−カルボキシエチル）アミノ］−３−カルボキシプロパノイル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−カルボキシプロパノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）（２−カルボキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−２２−（２−スルホエチル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２−アザテトラコサン−２４−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−２２−（２−スルホエチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２５−ヘプタオキサ−２２−アザヘプタコサン−２７−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
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４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８，２４−ジオキソ−３−（２−スルホエチル）−１１，１４，１７，２０−テトラオキサ−３，７，２３−トリアザヘキサコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝プロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（ヨードアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
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Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］プロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（６−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−（β−Ｌ−グルコピラヌロノシルオキシ）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｄ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［４−（｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［４−（｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（４−カルボキシブチル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）オキシ］フェニル｝プロパノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
４−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］エトキシ｝エトキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（７９Ｓ，８２Ｓ）−７４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−８２−メチル−７７，８０，８３−トリオキソ−７９−（プロパン−２−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４，７８，８１−トリアザトリオクタコンタン−８３−イル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３−｛２−［｛［（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（カルバモイルアミノ）プロピル］−１０−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−４，７−ジオキソ−５−（プロパン−２−イル）−１５−スルホ−１３−オキサ−３，６，１０−トリアザペンタデカナン−１−オイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３−｛２−［｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝スルファニル）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝プロピル）（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド；
２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛４−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
２，６−アンヒドロ−８−｛２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−［（Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（４１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサ−４２−アザトリテトラコンタン−４３−イル）ピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸；
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−ｂ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸；及び
（６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−ｂ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、
Ｄは、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
Ｗ２．０１、Ｗ２．０２、Ｗ２．０３、Ｗ２．０４、Ｗ２．０５、Ｗ２．０６、Ｗ２．０７、Ｗ２．０８、Ｗ２．０９、Ｗ２．１０、Ｗ２．１１、Ｗ２．１２、Ｗ２．１３、Ｗ２．１４、Ｗ２．１５、Ｗ２．１６、Ｗ２．１７、Ｗ２．１８、Ｗ２．１９、Ｗ２．２０、Ｗ２．２１、Ｗ２．２２、Ｗ２．２３、Ｗ２．２４、Ｗ２．２５、Ｗ２．２６、Ｗ２．２７、Ｗ２．２８、Ｗ２．２９、Ｗ２．３０、Ｗ２．３１、Ｗ２．３２、Ｗ２．３３、Ｗ２．３４、Ｗ２．３５、Ｗ２．３６、Ｗ２．３７、Ｗ２．３８、Ｗ２．３９、Ｗ２．４０、Ｗ２．４１、Ｗ２．４２、Ｗ２．４３、Ｗ２．４４、Ｗ２．４５、Ｗ２．４６、Ｗ２．４７、Ｗ２．４８、Ｗ２．４９、Ｗ２．５０、Ｗ２．５１、Ｗ２．５２、Ｗ２．５３、Ｗ２．５４、Ｗ２．５５、Ｗ２．５６、Ｗ２．５７、Ｗ２．５８、Ｗ２．５９、Ｗ２．６０、Ｗ２．６１、Ｗ２．６２、Ｗ２．６３、Ｗ２．６４、Ｗ２．６５、Ｗ２．６６、Ｗ２．６７、Ｗ２．６８、Ｗ２．６９、Ｗ２．７０、Ｗ２．７１、Ｗ２．７２、Ｗ２．７３、Ｗ２．７４、Ｗ２．７５、Ｗ２．７６、Ｗ２．７７、Ｗ２．７８、Ｗ２．７９、Ｗ２．８０、Ｗ２．８１、Ｗ２．８２、Ｗ２．８３、Ｗ２．８４、Ｗ２．８５、Ｗ２．８６、Ｗ２．８７、Ｗ２．８８、Ｗ２．８９、Ｗ２．９０、及びＷ２．９１、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーは、抗体Ａｂと反応して、共有結合を形成し、
ＬＫはチオエーテルであり、
ｍは、１〜８の範囲の整数である。
ある特定の実施形態において、ＡＤＣ又はその薬学的に許容される塩、
Ｄは、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
Ｌは、閉鎖型又は開放型のいずれかのリンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、及びＶＩＩｃ．５、並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＬＫはチオエーテルであり、
ｍは、２〜４の範囲の整数である。
ＡＤＣを形成するために、シントン（例えば、表Ｂにおいて挙げられるシントン）のマレイミド環は、抗体Ａｂと反応し、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成してもよい。同様に、他の官能基、例えばアセチルハロゲン化物又はビニルスルホンは、抗体Ａｂと反応し、共有結合を形成してもよい。
ある特定の実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、ＡｂＡ−ＣＺ、ＡｂＡ−ＴＸ、ＡｂＡ−ＴＶ、ＡｂＡ−ＹＹ、ＡｂＡ−ＡＡＡ、ＡｂＡ−ＡＡＤ、ＡｂＢ−ＣＺ、ＡｂＢ−ＴＸ、ＡｂＢ−ＴＶ、ＡｂＢ−ＹＹ、ＡｂＢ−ＡＡＤ、ＡｂＧ−ＣＺ、ＡｂＧ−ＴＸ、ＡｂＧ−ＴＶ、ＡｂＧ−ＹＹ、ＡｂＧ−ＡＡＡ、ＡｂＧ−ＡＡＤ、ＡｂＫ−ＣＺ、ＡｂＫ−ＴＸ、ＡｂＫ−ＴＶ、ＡｂＫ−ＹＹ、ＡｂＫ−ＡＡＡ、ＡｂＫ−ＡＡＤからなる群から選択され、このＣＺ、ＴＸ、ＴＶ、ＹＹ、ＡＡＡ、及びＡＡＤは、表Ｂに開示されたシントンであり、コンジュゲートされたシントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、式中、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか又はｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又はｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又はｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）である又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）である又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又はｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又はｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
一実施形態では、ＡＤＣ、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2019528240
 であり、ｍは２であり、Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン並びに配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む）であるか、又は抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（この抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む）のいずれかである。
弾頭及びシントンが含まれるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、並びにその作製方法は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１６／０３３９１１７（ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．）に記載されている。
ＩＩＩ．Ａ．４ Ｂｃｌ−ｘＬ ＡＤＣの合成方法
本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンは、有機化学の標準的な公知の技術を使用して合成されてもよい。完全な範囲の、本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成するためにそのまま使用され得る又は修飾され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する一般的なスキームが、以下で提供される。ガイダンスに有用であり得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントンを合成する特定の方法は、実施例セクションにおいて提供される。ＡＤＣは、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、２００４年、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１０：７０６３〜７０７０頁；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、２００３年、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２１（７）：７７８〜７８４頁；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ、１０２：１４５８〜１４６５頁において記載されるものに類似する方法のような、標準的方法により同様に調製されてもよい。例えば１つの抗体当たり４つの薬物を有するＡＤＣは、３７℃において３０分間の過剰量のＤＴＴ又はＴＣＥＰのような還元試薬での抗体の部分的還元、次いで、ＤＰＢＳ中の１ｍＭ ＤＴＰＡでのＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５樹脂を介した溶出によりバッファー交換により、調製されてもよい。溶出液を、さらなるＤＰＢＳで希釈し、抗体のチオール濃度は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）［エルマン試薬］を使用して測定されてもよい。過剰、例えば５倍のリンカー−薬物シントンは、４℃において１時間添加され、コンジュゲーション反応は、実質的に過剰、例えば２０倍のシステインの添加によりクエンチされてもよい。得られたＡＤＣ混合物は、ＰＢＳにおいて平衡化されたＳＥＰＨＡＤＥＸ Ｇ−２５上で精製されて、未反応のシントンが取り除かれ、所望されるなら脱塩され、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製されてもよい。次いで、得られたＡＤＣが、例えば０．２μｍのフィルターを通して、無菌濾過され、保存のために、所望されるなら凍結乾燥されてもよい。ある特定の実施形態において、鎖間システインジスルフィド結合の全てが、リンカー−薬物コンジュゲートにより置き換えられる。一実施形態は、シントンが抗体に共有結合する条件下で本明細書に記載されるシントンを抗体と接触させることを含む、ＡＤＣを作製する方法に関する。
前述のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、リンカー、及びそのシントン、並びにその作製方法の例は、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第ＵＳ ２０１６／０３３９１１７号で見出すことができる。
完全な範囲の、本明細書に記載されるＡＤＣを合成するために使用され得る例示的なＡＤＣを合成する特定の方法は、実施例のセクションにおいて提供される。
ＩＩＩ．Ａ．５．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
５．１．１．化合物（６）の合成
スキーム１
Figure 2019528240
中間体（６）の合成が、スキーム１において記載される。化合物（１）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（３）は、化合物（２）を
Figure 2019528240
 で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温において、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（３）を、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下でエタン−１，２−ジオールで処理して、化合物（４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で行われ、反応は、マイクロ波条件下で行われてもよい。化合物（４）は、これに限定されないがｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、続いて、ヨードメタンを添加して、化合物（５）をもたらすことができる。添加及び反応は、典型的には、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で低温で行われ、その後、後処理のために周囲温度まで温められる。化合物（５）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．１．２．化合物（１２）の合成
スキーム２
Figure 2019528240
中間体（１２）の合成が、スキーム２において記載される。化合物（３）をトリ−ｎ−ブチル−アリルスタンナンで、ＺｎＣｌ２・Ｅｔ２Ｏ又はＮ，Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で処理して、化合物（１０）をもたらすことができる（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９８年、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４７：７６５〜７８０頁）。反応は、典型的には、−７８℃で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（１０）を、ヒドロホウ素化／酸化のための当技術分野において公知の標準的条件下で処理して、化合物（１１）をもたらすことができる。例えば、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中でのＢＨ３・ＴＨＦのような試薬での化合物（１０）の処理、続いて、これに限定されないが水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での、これに限定されないが過酸化水素のような酸化剤での中間体アルキルボラン付加物の処理が、化合物（１１）をもたらす（Ｂｒｏｗｎら、１９６８年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８６：３９７頁）。典型的には、ＢＨ３・ＴＨＦの添加は、低温で行われ、その後、周囲温度まで温め、続いて、過酸化水素及び水酸化ナトリウムの添加により、アルコール産物を生成する。化合物（１２）は、化合物（６）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
５．１．３．化合物（１５）の合成
スキーム３
Figure 2019528240
中間体（１５）の合成が、スキーム３において記載される。化合物（３）を、酢酸と４８％ＨＢｒ水溶液の溶媒混合物中、１００℃においてチオ尿素と反応させ、中間体を得て、これを、続いて、これに限定されないが水中の２０％ｖ／ｖエタノールのような溶媒混合物中で、水酸化ナトリウムで処理して、化合物（１３）をもたらすことができる。化合物（１３）を、これに限定されないがナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で２−クロロエタノールと反応させて、化合物（１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがエタノールのような溶媒中で、周囲温度又は高温で行われる。化合物（１５）は、化合物（６）について既に記載された通り、スキーム１に従って生成することができる。
５．１．４．化合物（２２）の合成
スキーム４
Figure 2019528240
化合物（２２）の合成が、スキーム４において記載される。化合物（１６）を、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下でヨードメタンと反応させて、化合物（１７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度又は高温で、これらに限定されないがアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１７）を、光化学条件下で、トシルシアニドと、ベンゾフェノンの存在下で反応させて、化合物（１８）をもたらすことができる（Ｋａｍｉｊｏら、２０１１年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１３：５９２８〜５９３１頁を参照）。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがアセトニトリル又はベンゼンのような溶媒中、Ｒｉｋｏ １００Ｗ中圧水銀ランプを光源として使用して、実行される。化合物（１８）を水酸化リチウムと、これらに限定されないが水とテトラヒドロフラン又は水とメタノールの混合物中で反応させて、化合物（１９）をもたらすことができる。化合物（１９）をＢＨ３・ＴＨＦで処理して、化合物（２０）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（２１）は、化合物（２０）を
Figure 2019528240
 で、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。化合物（２１）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物（２２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．１．５．化合物（２４）の合成
スキーム５
Figure 2019528240
ピラゾール化合物（２４）の合成が、スキーム５において記載される。化合物（２２）を、これに限定されないが水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で、これらに限定されないがジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、化合物（２３）をもたらすことができる。典型的には、反応は０℃で行われ、その後、周囲温度又は高温まで温められる。化合物（２３）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと、本明細書又は文献において記載される標準的条件下で反応させて、化合物（２４）をもたらすことができる。
５．１．６．化合物（２４ａ）の合成
スキーム６
Figure 2019528240
中間体（２４ａ）の合成が、スキーム６において記載される。化合物（２２ａ）を、文献において記載される条件を使用して加水分解して、化合物（２３ａ）をもたらすことができる。典型的には、反応は、水酸化カリウムの存在下で、これに限定されないがエチレングリコールのような溶媒中で、高温で実行される（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９４年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６４６４〜６４６９頁；Ｙａｎｇら、２０１３年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１５：６９０〜６９３頁を参照）。化合物（２４ａ）は、化合物（２３ａ）からＣｕｒｔｉｕｓ再編成により、文献に記載される条件を使用して作製することができる。例えば化合物（２３ａ）をアジ化ナトリウムと、テトラブチルアンモニウムブロミド、亜鉛（ＩＩ）トリフレート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下で反応させて、化合物（２４ａ）をもたらすことができる（Ｌｅｂｅｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７：４１０７〜４１１０頁を参照）。典型的には、反応は、高温、好ましくは、４０〜５０℃で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で実行される。
５．１．７．化合物（２９）の合成
スキーム７
Figure 2019528240
スキーム７において示される通り、式（２７）の化合物は、式（２５）の化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート（２６）と、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、不活性雰囲気下で、高温で、これに限定されないがジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。式（２７）の化合物を４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８）と、本明細書又は文献において記載されるホウ素化条件下で反応させて、式（２９）の化合物をもたらすことができる。
５．１．８．化合物（３８）の合成
スキーム８
Figure 2019528240
スキーム８は、アダマンタンに繋ぎ止められた−Ｎｕ（求核剤）及びｔ−ブチルエステルとして保護されたピコリン酸塩を含有する中間体を作製する方法を記載する。化合物（３０）を化合物（３１）と、本明細書又は文献において記載されるスズキカップリング条件下で反応させて、メチル化合物（３２）をもたらすことができる。化合物（３２）を、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基で処理し、続いて、塩化メタンスルホニルで処理して、化合物（３３）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（３３）を式（３４）の求核剤（Ｎｕ）と反応させて、化合物（３５）をもたらすことができる。求核剤の例は、アジ化ナトリウム、メチルアミン、アンモニア及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボネートを含むが、これらに限定されない。化合物（１７）を水酸化リチウムと反応させて、化合物（３６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（３６）を化合物（３７）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、式（３８）の化合物をもたらすことができる。
５．１．９．化合物（４２）及び（４３）の合成
スキーム９
Figure 2019528240
スキーム９は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を作製するために使用される代表的な方法を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、１級アミンを可溶化基で修飾する一般的なアプローチを使用し、次いで、得られた２級アミンを、後のスキームに記載されるリンカーに結合させることにより、合成することができる。例えば、化合物（４１）は、化合物（３９）を化合物（４０）と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（４１）をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物（４３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。スキーム９において示される別の例は、化合物（４２）をもたらすための、化合物（３９）のジエチルビニルホスホネートとの反応、続いて、ブロモトリメチルシラン及びアリルトリメチルシランとの反応である。本明細書に記載されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤上に可溶化基を導入する他の例は、還元的アミノ化反応、アルキル化及びアミド化反応を含むが、これらに限定されない。
５．１．１０．化合物（４７）の合成
スキーム１０
Figure 2019528240
スキーム１０は、アミド化反応による可溶化基の導入を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、１級又は２級アミンを可溶化基で修飾する一般的なアプローチを使用し、次いで、得られたアミンを、後のスキームに記載されるリンカーに結合させ、合成することができる。例えば化合物（４５）を、ＨＡＴＵ及び化合物（４４）で順に処理し、化合物（４６）をもたらすことができる。化合物（４６）をジエチルアミンで、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理して、化合物（４７）をもたらすことができる。
５．１．１１．化合物（５１）の合成
スキーム１１
Figure 2019528240
スキーム１１は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を作製する代表的な方法を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を、１級アミンをスペーサーで修飾する一般的なアプローチを使用して合成して、異なって保護されたジアミンを得ることができる。保護されていない２級アミンは、可溶化基で修飾することができる。保護されたアミンの脱保護は、後のスキームにおいて記載される通り、リンカー結合部位を明らかにする。例えば、化合物（３９）を、これに限定されないがｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４８）のような試薬で、当技術分野において公知の条件下で還元的にアルキル化して、２級アミン（４９）をもたらすことができる。化合物（５０）は、化合物（４９）を４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（４０）と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（４０）をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物（５１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。
５．１．１２．化合物（６１）の合成
スキーム１２
Figure 2019528240
スキーム１２は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成する方法を記載する。化合物（５２）を塩化メタンスルホニルと、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（５３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（５３）をメタノール中のアンモニアで処理して、化合物（５４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で行われ、反応は、マイクロ波条件下で行われてもよい。化合物（５６）は、化合物（５５）を、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（５６）をジ−ｔ−ブチルジカルボネート及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンで処理して、化合物（５７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（５９）は、化合物（５７）を式（５８）のボロン酸エステル（又は均等なボロン酸）と、本明細書又は文献において記載されるスズキカップリング条件下で反応させることにより、調製することができる。ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネートは、化合物（３７）と反応し、続いて、化合物（５９）と反応して、化合物（６０）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。化合物（６１）は、化合物（６０）をトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。
５．１．１３．化合物（７０）の合成
スキーム１３
Figure 2019528240
スキーム１３は、５−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン中間体の合成を記載する。化合物（６３）は、化合物（６２）をＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（６３）を臭化ベンジルと、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させて、化合物（６４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトンのような溶媒中で行われる。化合物（６４）は、一酸化炭素及びメタノールで、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基、及びこれに限定されないが化合物（６５）のような触媒の存在下で処理することができる。反応は、典型的には、高温で、不活性雰囲気下で行われる。化合物（６５）を、これに限定されないが塩酸のような酸で、ジオキサン中で処理して、化合物（６６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。化合物（６７）は、化合物（６６）をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネートと、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、不活性雰囲気下で、高温で、これに限定されないがジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。化合物（６７）を式（６８）（式中、Ａｄは、本開示の化合物のメチルアダマンタン部分（例えば式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）の化合物）である。）のボロン酸と、本明細書又は文献において記載されるスズキカップリング条件下で反応させて、化合物（６９）をもたらすことができる。化合物（７０）は、化合物（６９）を水素とＰｄ（ＯＨ）２の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。
５．１．１４．化合物（７５）の合成
スキーム１４
Figure 2019528240
スキーム１４は、可溶化したＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を作製するために使用される代表的な方法を示す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、後のスキームにおいて記載される通り、Ａｒ２置換基を可溶化基で修飾する一般的なアプローチを使用して、次いで、アミンをリンカーに結合させ、合成することができる。例えば化合物（７１）は、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートと、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることができる。化合物（７２）を水酸化リチウム水溶液で、これらに限定されないがメタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で処理して、化合物（７３）をもたらすことができる。化合物（７４）は、既に記載された条件下での化合物（７３）の化合物（３７）とのアミド化により得ることができる。化合物（７４）を、これらに限定されないがトリフルオロ酢酸又はＨＣｌのような酸で処理して、式（７５）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがジクロロメタン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中で行われる。
ＩＩＩ．Ａ．６．Ｂｃｌ−ｘＬシントンを合成する一般的な方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｙ、Ｇ、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、詳細な説明のセクションにおいて定義される通りである。
５．２．１．化合物（８９）の合成
スキーム１５
Figure 2019528240
スキーム１５において示される通り、式（７７）（式中、ＰＧは、適当な塩基不安定な保護基であり、ＡＡ（２）は、Ｃｉｔ、Ａｌａ又はＬｙｓである。）の化合物を４−（アミノフェニル）メタノール（７８）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（７９）をもたらすことができる。化合物（８０）は、化合物（７９）を、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８１）（式中、ＰＧは、適当な塩基又は酸不安定な保護基であり、ＡＡ（１）は、Ｖａｌ又はＰｈｅである。）は、化合物（８０）と、本明細書において記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（８２）をもたらすことができる。化合物（８３）は、化合物（８２）を、必要に応じてジエチルアミン又はトリフルオロ酢酸で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）を化合物（８３）と反応させて、化合物（８５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８５）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８６）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（８７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（８９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．２．２．化合物（９４）及び（９６）の合成
スキーム１６
Figure 2019528240
スキーム１６は、１回分の、ジペプチドシントンへの代わりのｍＡｂ−リンカー結合を記載する。化合物（８８）を化合物（９０）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（９１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９２）は、化合物（９１）をジエチルアミンと反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（９３）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。）を化合物（９２）と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９４）をもたらすことができる。化合物（９２）を式（９５）の化合物と本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（９６）をもたらすことができる。
５．２．３．化合物（１０６）の合成
スキーム１７
Figure 2019528240
スキーム１７は、ビニルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を、酸化銀、続いて、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（９８）で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９９）を（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（１００）と、これに限定されないが炭酸ナトリウムのような塩基及びこれに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような触媒の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０１）を亜鉛と、これに限定されないが塩酸のような酸の存在下で反応させることにより、調製することができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で、低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０２）は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。化合物（８８）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、後処理し、化合物（１０５）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１０６）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．２．４．化合物（１１５）の合成
スキーム１８
Figure 2019528240
スキーム１８は、代表的な２−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９７）を２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０７）と、炭酸銀の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０８）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をもたらすことができる。添加は、典型的には、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で低温で行われ、その後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０９）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドとイミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１０）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートと、トリフェニルホスフィン及びこれに限定されないがジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１）を酢酸で処理して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないが水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１２）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１３）を化合物（８８）で、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理し、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１１４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。化合物（１１５）は、化合物（１１４）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．２．５．化合物（１１９）の合成
スキーム１９
Figure 2019528240
スキーム１９は、糖リンカーへの第２の可溶化基の導入を記載する。化合物（１１６）を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（１１７）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させ、続いて、これに限定されないがジエチルアミンのような塩基で処理して、化合物（１１８）をもたらすことができる。化合物（１１８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）と、本明細書に記載される又は文献において容易に入手可能なアミド化条件下で反応させて、化合物（１１９）をもたらすことができる。
５．２．６．化合物（１２９）の合成
スキーム２０
Figure 2019528240
スキーム２０は、４−エーテルグルクロニドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）は、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０）を１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２１）と、これに限定されないが炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）をアジ化ナトリウムで処理して、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）は、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２４）と、酸化銀の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。Ｐｄ／Ｃの存在下での（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２５）の水素化により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）がもたらされる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２６）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートで、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。化合物（８８）を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２７）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１２８）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。化合物（１２９）は、化合物（１２８）を化合物（８４）と、これに限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．２．７．化合物（１３９）の合成
スキーム２１
Figure 2019528240
スキーム２１は、カルバメートグルクロニド中間体及びシントンの合成を記載する。２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（１３０）を水素化ナトリウムで処理して、次いで、２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１３１）と反応させて、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をもたらすことができる。反応は、典型的には、高温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）は、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと、イミダゾールの存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）をホスゲンで、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、続いて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）と、これに限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をもたらすことができる。反応は、典型的には、これに限定されないがトルエンのような溶媒中で行われ、添加は、典型的には、低温で行われ、その後、ホスゲン添加の後に、周囲温度まで温められ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３４）添加の後に、高温で加熱される。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）は、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３５）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３７）を化合物と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウム水溶液で処理して、化合物（１３８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１３８）をトリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドで処理して、続いて、化合物（８４）とこれに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、化合物（１３９）をもたらすことができる。トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィンヒドロクロライドとの反応は、典型的には、周囲温度で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物のような溶媒中で行われ、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートとの反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
５．２．８．化合物（１４９）の合成
スキーム２２
Figure 2019528240
スキーム２２は、ガラクトシドリンカー中間体及びシントンの合成を記載する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（１４０）を、酢酸中のＨＢｒで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトオキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、窒素雰囲気下で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４１）を酸化銀（Ｉ）で、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１４２）の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがアセトニトリルのような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４３）を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４４）を亜鉛で、塩酸の存在下で処理することにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、窒素雰囲気下で、これに限定されないがテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４５）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることにより、調製することができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがジクロロメタンのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４６）をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートと、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）をもたらすことができる。反応は、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１４７）を化合物（８８）と、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で反応させ、続いて、水酸化リチウムで処理して、化合物（１４８）をもたらすことができる。第１のステップは、典型的には、低温で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ、第２のステップは、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがメタノールのような溶媒中で行われる。化合物（１４８）を化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理して、化合物（１４９）をもたらすことができる。反応は、典型的には、周囲温度で、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われる。
ＩＩＩ．Ａ．７．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを合成する一般的な方法
本発明はまた、構造式（Ｉ）：
Figure 2019528240
 （式中、Ｄ、Ｌ、ＬＫ、Ａｂ及びｍは、詳細な説明のセクションにおいて定義された通りである。）に従う抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを調製するプロセスを開示する。プロセスは、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃まで冷却すること、
還元された抗体溶液に、２．１〜２．１７６（表Ｂ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される。
ある特定の実施形態では、抗体はｈＢ７−Ｈ３抗体であり、このｈＢ７−Ｈ３抗体は、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
本発明はまた、上で記載されたプロセスにより調製される抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを対象とする。
ある特定の実施形態において、本出願において開示される抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、ｈＢ７−Ｈ３細胞表面受容体又は腫瘍細胞上で発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと、薬物−リンカーシントンが抗体に、式（ＩＩｅ）及び（ＩＩｆ）において示されるマレイミド部分を介して、又は（ＩＩｇ）において示されるアセチルハロゲン化物を介して、又は（ＩＩｈ）において示されるビニルスルホンを介して共有結合する条件下で接触させることにより、形成される。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
（式中、Ｄは、上で記載された構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、Ｌ１は、抗体へのシントンの結合の際に、マレイミド、アセチルハロゲン化物又はビニルスルホンから形成されないリンカーの部分であり；薬物−リンカーシントンは、シントン例２．１〜２．１７６（表Ｂ）又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。）
ある特定の実施形態において、接触させるステップは、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣが、２、３又は４のＤＡＲを有するような条件下で実行される。
ＩＩＩ．Ｂ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ：コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
抗Ｂ７−Ｈ３抗体を、ＡＤＣにおいて使用して、１つ以上の薬物を目的の細胞、例えばＢ７−Ｈ３を発現するがん細胞に標的化してもよい。１つ以上の薬物が、特定の細胞に送達されるので、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、例えば、抗がん療法でしばしば見られる副作用を低減し得る標的化療法を提供する。
オーリスタチン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６抗体は、少なくとも１つのオーリスタチンにコンジュゲートされてもよい。オーリスタチンは、微小管動態及びＧＴＰ加水分解に干渉し、これにより、細胞分裂を阻害することによる抗がん活性を有することが一般に示されたドラスタチン類似体の群を表す。例えば、オーリスタチンＥ（米国特許第５，６３５，４８３号）は、海洋天然産物ドラスタチン１０、抗がん薬ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位への結合により、チューブリン重合作用を阻害する化合物の合成類似体である（Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ、Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ、７０：１〜７９頁（１９９７年））。ドラスタチン１０、オーリスタチンＰＥ及びオーリスタチンＥは、４つのアミノ酸を有する直鎖ペプチドであり、これらの３つは、ドラスタチンクラスの化合物に固有である。有糸分裂阻害剤のオーリスタチンサブクラスの例示的な実施形態は、モノメチルオーリスタチンＤ（ＭＭＡＤ又はオーリスタチンＤ誘導体）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ又はオーリスタチンＥ誘導体）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ又はオーリスタチンＦ誘導体）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）及び５−ベンゾイル吉草酸−ＡＥエステル（ＡＥＶＢ）を含むが、これらに限定されない。オーリスタチン誘導体の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３−００８３２６３号、第２００５−０２３８６４９号及び第２００５−０００９７５１号；国際特許公開第ＷＯ０４／０１０９５７号、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８１７２号、並びに米国特許第６，３２３，３１５号；第６，２３９，１０４号；第６，０３４，０６５号；第５，７８０，５８８号；第５，６６５，８６０号；第５，６６３，１４９号；第５，６３５，４８３号；第５，５９９，９０２号；第５，５５４，７２５号；第５，５３０，０９７号；第５，５２１，２８４号；第５，５０４，１９１号；第５，４１０，０２４号；第５，１３８，０３６号；第５，０７６，９７３号；第４，９８６，９８８号；第４，９７８，７４４号；第４，８７９，２７８号；第４，８１６，４４４号；及び第４，４８６，４１４号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６は、少なくとも１つのＭＭＡＥ（モノ−メチルオーリスタチンＥ）にコンジュゲートされる。モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。しかしながら、その超毒性に起因して、オーリスタチンＥは、薬物自体として使用することはできない。オーリスタチンＥは、がん細胞において特定のマーカー発現を認識するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結させることができ、ＭＭＡＥをがん細胞に指向させる。一実施形態において、ＭＭＡＥを抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結するリンカーは、細胞外液（すなわち、細胞に対して外側である培地又は環境）において安定であるが、ＡＤＣが、特定のがん細胞抗原に結合し、がん細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、毒性ＭＭＡＥが放出され、強力な抗有糸分裂機序が活性化される。
一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６は、少なくとも１つのＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦ）にコンジュゲートされる。モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、チューブリンの重合作用をブロックすることにより、細胞分裂を阻害する。これは、その荷電していない対応物ＭＭＡＥと比較して、その細胞傷害性活性を減弱する、荷電したＣ末端のフェニルアラニン残基を有する。しかしながら、その超毒性に起因して、オーリスタチンＦは、薬物自体として使用することはできないが、これをがん細胞に指向させるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に連結することができる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に対するリンカーは、細胞外液において安定であるが、コンジュゲートが腫瘍細胞に侵入すると、カテプシンにより切断され、これにより、抗有糸分裂機序が活性化される。
ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥの構造が、以下で提供される。
Figure 2019528240
ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６−ｖｃＭＭＡＥの例はまた、図３において提供される。特に、図３は、抗体（例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５又はｈｕＡｂ３ｖ２．６）が、単一の薬物に結合されており、したがって、１のＤＡＲを有する状況を記載する。ある特定の実施形態において、ＡＤＣは、２〜８又はあるいは２〜４のＤＡＲを有する。
コンジュゲーション用の他の薬物
ＡＤＣにおいて使用され得る薬物の例、すなわち、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされ得る薬物が、以下で提供され、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性同位元素、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及びこれらの組合せを含む。
１．有糸分裂阻害剤
一態様において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされて、がんの処置のためのＡＤＣを形成してもよい。本明細書において使用される用語「有糸分裂阻害剤」は、有糸分裂又は細胞分裂、がん細胞に特に重要な生物学的プロセスをブロックする細胞傷害性及び／又は治療用薬剤を指す。有糸分裂阻害剤は、細胞分裂が、しばしば微小管重合作用（例えば微小管重合作用を阻害すること）、又は微小管脱重合作用（例えば脱重合作用に対して微小管細胞骨格を安定化させること）をもたらすことにより、防止されるように、微小管を破壊する。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、チューブリン重合作用を阻害することにより、微小管形成を破壊する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。別の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、脱重合作用から微小管細胞骨格を安定化する１つ以上の有糸分裂阻害剤にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明のＡＤＣにおいて使用される有糸分裂阻害剤は、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）である。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用され得る有糸分裂阻害剤の例が、以下で提供される。上で記載されたオーリスタチンは、有糸分裂阻害剤の属に含まれる。
ａ．ドラスタチン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのドラスタチンにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。ドラスタチンは、インド洋アメフラシ科ドラベッラアウリクラリア（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から単離された短いペプチド性化合物である（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６年、９８、４６７７頁を参照）。ドラスタチンの例は、ドラスタチン１０及びドラスタチン１５を含む。ドラスタチン１５、７つのサブユニットデプシペプチドは、ドラベッラアウリクラリアに由来し、同じ生物から得られた５つのサブユニットペプチドである、抗チューブリン剤ドラスタチン１０に構造上関連する、強力な有糸分裂阻害剤である。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び少なくとも１つのドラスタチンを含む。上で記載されたオーリスタチンは、ドラスタチン１０の合成誘導体である。
ｂ．メイタンシノイド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのメイタンシノイドにコンジュゲートされて、ＡＤＣを形成してもよい。メイタンシノイドは、高等植物ファミリーセラストラセアエ（Ｃｅｌａｓｔｒａｃｅａｅ）科、ラムナセアエ（Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ）科及びユーフォルビアセアエ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ）科のメンバー、並びにコケの一部の種から元々単離された強力な抗腫瘍剤である（Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：１３５４〜１３５６頁［１９７２年］；Ｗａｎｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３９０頁：［１９７３年］；Ｐｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、４６：６６０〜６６６頁［１９８３年］；Ｓａｋａｉら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、５１：８４５〜８５０頁［１９８８年］；及びＳｕｗａｎｂｏｒｉｒｕｘら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、４６：１１７〜１２０頁［１９９０年］）。証拠は、メイタンシノイドが、微小管タンパク質チューブリンの重合作用を阻害し、これにより、微小管の形成を防止することにより、有糸分裂を阻害することを示唆している（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号及びＲｅｍｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８９、１００２〜１００５頁（１９７５年）を参照）。メイタンシノイドは、細胞培養モデルを使用してインビトロで、及び実験動物システムを使用してインビボで、腫瘍細胞成長を阻害することが示された。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は、例えばメトトレキサート、ダウノルビシン及びビンクリスチンのような従来の化学療法剤より１，０００倍大きい（例えば米国特許第５，２０８，０２０号を参照）。
メイタンシノイドは、メイタンシン、メイタンシノール、メイタンシノールのＣ−３エステル並びに他のメイタンシノール類似体及び誘導体を含む（例えば米国特許第５，２０８，０２０号及び第６，４４１，１６３号を参照し、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む）。メイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在し得る又は合成的に誘導され得る。さらに、天然に存在するＣ−３メイタンシノールエステルと合成Ｃ−３メイタンシノールエステルの両方が、単純なカルボン酸を有するＣ−３エステル又はＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体を有するＣ−３エステルとして分類することができ、後者は前者より細胞傷害性である。合成メイタンシノイド類似体は、例えばＫｕｐｃｈａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１、３１〜３７頁（１９７８年）において記載される。
本発明のＡＤＣにおける使用に適当なメイタンシノイドは、天然の供給源から単離され、合成的に生産され得る又は半合成的に生産され得る。さらに、メイタンシノイドは、十分な細胞傷害性が、最終コンジュゲート分子において保存される限り、任意の適当な方法で修飾することができる。この関連で、メイタンシノイドは、抗体が連結され得る適当な官能基を欠く。連結部分を、望ましくは、利用して、メイタンシノイドを抗体に連結させて、コンジュゲートを形成し、結合部分は、以下のリンカーのセクションにおいてより詳細に記載される。典型的なメイタンシノイド、メルタンシン（ＤＭ１）の構造が、以下で提供される。
Figure 2019528240
メイタンシノイドの代表的な例は、ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン；メルタンシンとも称される、薬物メイタンシノイド１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５２：１２７頁も参照）、ＤＭ２、ＤＭ３（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）、ＤＭ４（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−メイタンシン）及びメイタンシノール（合成メイタンシノイド類似体）を含むが、これらに限定されない。メイタンシノイドの他の例は、参照により本明細書に組み込む米国特許第８，１４２，７８４号において記載されている。
アンサマイトシンは、様々な細菌供給源から単離されたメイタンシノイド抗生物質の群である。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性を有する。代表的な例は、アンサマイトシンＰ１、アンサマイトシンＰ２、アンサマイトシンＰ３及びアンサマイトシンＰ４を含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ１にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ２にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ３にコンジュゲートされる。一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＤＭ４にコンジュゲートされる。
ｄ．植物アルカロイド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの植物アルカロイド、例えばタキサン又はビンカアルカロイドにコンジュゲートされてもよい。植物アルカロイドは、ある種の種類の植物から作られた化学療法処置である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物（カタランツス・ロセウス（ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅａ）から作られ、一方タキサンは、太平洋イチイ木（タクスス属（ｔａｘｕｓ））の皮から作られる。ビンカアルカロイドとタキサンの両方が、微小管阻害剤として公知であり、以下でより詳細に記載される。
タキサン
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのタキサンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「タキサン」は、微小管作用の機序を有し、タキサン環構造及び細胞増殖抑制性活性に必要とされる立体特異的側鎖を含む構造を有する抗新生物剤のクラスを指す。用語「タキサン」内に、親水性誘導体と疎水性誘導体の両方を含む様々な公知の誘導体も含まれる。タキサン誘導体は、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号において記載されるガラクトース及びマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９において記載されるピペラジノ及び他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１及び米国特許第５，８６９，６８０号において記載されるタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８において記載される６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号において記載されるスルフェンアミド誘導体；並びに米国特許第５，４１５，８６９号において記載されるタキソール誘導体を含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。タキサン化合物はまた、米国特許第５，６４１，８０３号、第５，６６５，６７１号、第５，３８０，７５１号、第５，７２８，６８７号、第５，４１５，８６９号、第５，４０７，６８３号、第５，３９９，３６３号、第５，４２４，０７３号、第５，１５７，０４９号、第５，７７３，４６４号、第５，８２１，２６３号、第５，８４０，９２９号、第４，８１４，４７０号、第５，４３８，０７２号、第５，４０３，８５８号、第４，９６０，７９０号、第５，４３３，３６４号、第４，９４２，１８４号、第５，３６２，８３１号、第５，７０５，５０３号及び第５，２７８，３２４号において既に記載されており、これらの全てを参照により明白に組み込む。タキサンのさらなる例は、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ又はＴａｘｏｌ；Ａｂｒａｘｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、カルバジタキセル、テセタキセル、オパキソ、ラロタキセル、タクサオプレキシン、ＢＭＳ−１８４４７６、紅豆杉Ａ、紅豆杉Ｂ、及び紅豆杉Ｃ、並びにナノ粒子パクリタキセル（ＡＢＩ−００７／Ａｂｒａｘｅｎｅ；Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのドセタキセル分子にコンジュゲートされる。一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのパクリタキセル分子にコンジュゲートされる。
ビンカアルカロイド
一実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのビンカアルカロイドにコンジュゲートされる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用し、微小管の形成を防止することにより、がん細胞の分裂する能力を阻害することにより働く細胞周期特異的薬物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るビンカアルカロイドの例は、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
２．抗腫瘍抗生物質
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、がんの処置のための１つ以上の抗腫瘍抗生物質にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」は、ＤＮＡに干渉することにより細胞成長をブロックし、微生物から作られる抗新生物薬を意味する。しばしば、抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡ鎖を壊し、又はＤＮＡ合成をゆっくりにし、若しくは停止する、のいずれかである。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣに含まれ得る抗腫瘍抗生物質の例は、アクチノマイシン（例えばピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン）、アントラサイクリン、カリチアマイシン及びズオカルマイシンを含むが、これらに限定されず、以下でより詳細に記載される。
ａ．アクチノマイシン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシンにコンジュゲートされてもよい。アクチノマイシンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例は、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ［アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＣ１としても知られている］、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ，Ｉｎｃ．）、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２２８５、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされる。ＰＢＤの例は、アントラマイシン、チカマイシンＡ、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシンＢ、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）、シバノマイシン、シビロマイシン及びトマイマイシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアクチノマイシン、例えばアクチノマイシンＤ、又は少なくとも１つのＰＢＤ、例えばピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ダイマーにコンジュゲートされる。
ＰＢＤの構造は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７号及び第２０１３／００２８９１９号並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。ＰＢＤの一般的な構造が、以下で提供される。
Figure 2019528240
ＰＢＤは、これらの芳香族性Ａ環とピロロＣ環の両方において置換基の数、種類及び位置が異なり、及びＣ環の飽和の程度において異る。Ｂ環において、一般に、ＤＮＡのアルキル化に関与する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位置において、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。公知の天然産物の全てが、Ｃ環からＡ環に向けて見たとき、これらに右撚りをもたらすキラルＣ１１α位置において（Ｓ）−配置を有する。本明細書において提供されるＰＢＤ例は、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされてもよい。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされ得るＰＢＤのさらなる例は、例えば米国特許出願公開第２０１３／００２８９１７Ａ１号及び第２０１３／００２８９１９Ａ１号、米国特許第７，７４１，３１９Ｂ２号、並びにＷＯ２０１１／１３０５９８Ａ１及びＷＯ２００６／１１１７５９Ａ１において見出すことができ、これらのそれぞれを、それらの全体として、参照により本明細書に組み込む。
以下の式ＸＸＸ：
Figure 2019528240
 （式中、
Ｒ３０は、式ＸＸＸＩ：
Figure 2019528240
 （式中、Ａは、Ｃ５〜７アリール基であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｎ（ＲＮ）−（式中、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及び（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＣＨ３からなる群から選択される。）からなる群から選択されるリンカー単位にコンジュゲートされた基であり、ｓは、１〜３であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、ｎは、１〜３である。）からなる群から選択され、又は
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は単結合である、のいずれかである。）であり、
Ｒ１３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜２０ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ５〜２０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１〜３アルキレンからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ５〜１０アリール基であり、
Ｒ３１及びＲ３３は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＲｘＲｘｘ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリール基からなる群から独立して選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、Ｒｘ、ＯＨ、ＯＲｘ、ＳＨ、ＳＲｘ、ＮＨ２、ＮＨＲｘ、ＮＨＲｘＲｘｘ、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲｘＡ（式中、ＲｘＡは、Ｃ１〜４アルキルである。）であり、
（ｂ）Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素と炭素原子の間で窒素−炭素二重結合を形成し、又は
（ｃ）Ｒ３４は、Ｈであり、Ｒ３５は、ＳＯｚＭ（式中、ｚは、２又は３である。）であるのいずれかであり、
Ｒｘｘｘは、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、この鎖は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び芳香環からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子により妨害されてもよく、
Ｙｘ及びＹｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され、
Ｒ３１’、Ｒ３２’、Ｒ３３’は、それぞれ、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３と同じ基から選択され、Ｒ３４’及びＲ３５’は、Ｒ３４及びＲ３５と同じであり、各Ｍは、一価の薬学的に許容されるカチオンであり、又は両方のＭ基が一緒に、二価の薬学的に許容されるカチオンである。）
を有する代表的なＰＢＤダイマーは、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされてもよい。
Ｃ１〜１２アルキル：本明細書において使用される、用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、水素原子を、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、これは、脂肪族又は脂環式であってもよく、飽和又は不飽和（例えば部分的に不飽和、完全に不飽和）であってもよい。したがって、用語「アルキル」は、以下で論じられる、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
飽和アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）及びヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない。
飽和分岐アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）を含む。
Ｃ３〜２０ヘテロシクリル：本明細書において使用される、用語「Ｃ３〜２０ヘテロシクリル」は、水素原子をヘテロ環状化合物の環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有し、このうち１〜１０個が、環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、このうち１〜４個が、環ヘテロ原子である。
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
単環式ヘテロシクリル基の例は：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）及びジオキセパン（Ｃ７）；Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；並びにＮ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）から誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
置換された単環式ヘテロシクリル基の例は、環状形態の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースのような、フラノース（Ｃ５）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６）から誘導されるものを含む。
Ｃ５〜２０アリール：本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜２０アリール」は、水素原子を芳香族化合物の芳香環原子から取り除くことにより得られる一価の部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
この文脈において、接頭語（例えばＣ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表示する。例えば、本明細書において使用される、用語「Ｃ５〜６アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。
一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、以下の式ＸＸＸＩａ：
Figure 2019528240
 （式中、上記の構造は、ＰＢＤダイマーＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）を記載し、リンカーＬを介して本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされる。）を有するＰＢＤダイマーにコンジュゲートされてもよい。ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、例えば米国特許出願公開第２００７／０１７３４９７号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。
別の実施形態において、図４において描かれる通り、ＰＢＤダイマー、ＳＧＤ−１８８２は、薬物リンカーを介して本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされる。ＳＧＤ−１８８２は、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄら（２０１３年）Ｂｌｏｏｄ、１２２（８）：１４５５頁及び米国特許出願公開第２０１３／００２８９１９号において開示され、これをその全体として参照により本明細書に組み込む。図４において記載される通り、ＰＢＤダイマーＳＧＤ−１８８２は、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカー（図４においてＳＧＤ−１９１０と総称される）を介して抗体にコンジュゲートされてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書において開示される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、図４において記載されるＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。したがって、さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示される抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含み、図４において記載される通り、ｍｃ−ｖａｌ−ａｌａ−ジペプチドリンカーを介してＰＢＤダイマーにコンジュゲートされる。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域、並びに配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、図４において記載されるＰＢＤダイマーを含むが、これに限定されないＰＢＤにコンジュゲートされる抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、限定されるものではないが、図４に記載されるＰＢＤ二量体が含まれるＰＢＤにコンジュゲートされた、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、限定されるものではないが、図４に記載されるＰＢＤ二量体が含まれるＰＢＤにコンジュゲートされた、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域並びに配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列によって定義されるＨｕＡｂ１３ｖ１、又は配列番号１３９に記載のアミノ酸配列によって定義されるｈｕＡｂ３ｖ２．５若しくはｈｕＡｂ３ｖ２．６の重鎖可変領域及びｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６のそれぞれに対応する配列番号１４４、１３５、又は１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗Ｂ７−Ｈ３抗体を含み、この抗体は、限定されるものではないが図４の例示的なＰＢＤ二量体などのＰＢＤに結合されている。
ｂ．アントラサイクリン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリンにコンジュゲートされてもよい。アントラサイクリンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例は、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ドキソルビシンヒドロクロライド、ヒドロキシダウノルビシン及びＲｕｂｅｘとも称される）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、並びにイダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ；Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアントラサイクリン、例えばドキソルビシンにコンジュゲートされる。
ｃ．カリチアマイシン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされてもよい。カリチアマイシンは、土壌生物ミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）から誘導されるエンジイン抗生物質のファミリーである。カリチアマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、２本鎖ＤＮＡ切断を誘導し、他の化学療法薬より１００倍増大して細胞死をもたらす（Ｄａｍｌｅら（２００３年）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３：３８６頁）。本発明において薬物コンジュゲートとして使用され得るカリチアマイシンの調製が記載されており、米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号を参照。使用され得るカリチアマイシンの構造上の類似体は、γ１ Ｉ、α２ Ｉ、α３ Ｉ、Ｎ−アセチル−γ１ Ｉ、ＰＳＡＧ及びθＩ １（Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６〜３３４２頁（１９９３年）、Ｌｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５〜２９２８頁（１９９８年）並びに前述の米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７０，７０１号；第５，７７０，７１０号；第５，７７３，００１号；及び第５，８７７，２９６号）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのカリチアマイシンにコンジュゲートされる。
ｄ．ズオカルマイシン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされてもよい。ズオカルマイシンは、ストレプトマイセス属の細菌から単離された抗腫瘍抗生物質のサブクラスである（Ｎａｇａｍｕｒａ及びＳａｉｔｏ（１９９８年）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３４巻、第１２号を参照）。ズオカルマイシンは、ＤＮＡの小さな溝に結合し、Ｎ３位置において核酸塩基アデニンをアルキル化する（Ｂｏｇｅｒ（１９９３年）Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ、６５（６）：１１２３頁；並びにＢｏｇｅｒ及びＪｏｈｎｓｏｎ（１９９５年）ＰＮＡＳ ＵＳＡ、９２：３６４２頁）。ズオカルマイシンの合成類似体は、アドゼレシン、ビゼレシン及びカルゼレシンを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのズオカルマイシンにコンジュゲートされる。
ｅ．他の抗腫瘍抗生物質
前述のものに加えて、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用され得るさらなる抗腫瘍抗生物質は、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、マイトマイシン及びプリカマイシン（ミスラマイシンとしても知られている）を含む。
３．免疫調節剤
一態様において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの免疫調節剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を刺激し、又は修飾することができる薬剤を指す。一実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を増強する免疫賦活剤である。別の実施形態において、免疫調節剤は、対象の免疫応答を防止する又は低減する免疫抑制剤である。免疫調節剤は、骨髄細胞（単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球及び顆粒球）又はリンパ球系細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、並びにその任意のさらに分化した細胞を調節してもよい。代表的な例は、無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）及びレバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）を含むが、これらに限定されない。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る免疫調節剤の他の例は、がんワクチン、サイトカイン及び免疫調節性遺伝子治療を含むが、これらに限定されない。
ａ．がんワクチン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、がんワクチンにコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される場合、用語「がんワクチン」は、腫瘍特異的免疫応答を誘発する組成物（例えば腫瘍抗原及びサイトカイン）を指す。応答は、がんワクチンを投与すること、又は本発明の場合では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びがんワクチンを含むＡＤＣを投与することにより、対象自身の免疫系から誘発される。好ましい実施形態において、免疫応答は、身体において腫瘍細胞（例えば原発又は転移腫瘍細胞）の根絶をもたらす。がんワクチンの使用は、一般に、例えば、特定のがん細胞の表面上に存在する又はがん形成を促進することが示された特定の感染性病原体の表面上に存在する、特定の抗原又は抗原の群の投与を含む。一部の実施形態において、がんワクチンの使用は、予防目的のためであり、一方、他の実施形態において、使用は治療目的のためである。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用され得るがんワクチンの非限定的な例は、組換え二価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンタイプ１６及び１８ワクチン（Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、組換え四価のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ６、１１、１６及び１８ワクチン（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにシプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）を含む。したがって、一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、免疫賦活剤である又は免疫抑制剤である少なくとも１つのがんワクチンにコンジュゲートされる。
ｂ．サイトカイン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのサイトカインにコンジュゲートされてもよい。用語「サイトカイン」は、一般に、別の細胞に細胞間メディエーターとして作用する１つの細胞集団により放出されるタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位において免疫エフェクター細胞及びストロマ細胞を直接的に刺激し、細胞傷害性エフェクター細胞による腫瘍細胞認識を増強する（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉｎ（２０１１年）Ｃａｎｃｅｒｓ、３：３８５６頁）。多数の動物腫瘍モデル研究は、サイトカインが、広い抗腫瘍活性を有することを示し、これが、がん治療のためのいくつかのサイトカインベースのアプローチに転換されている（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。近年、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８及びＩＬ−２１を含む、いくつかのサイトカインが観察され、進行したがんを有する患者についての臨床試験に入った（Ｌｅｅ及びＭａｒｇｏｌｉ、上記）。
本発明のＡＤＣにおいて使用され得るサイトカインの例は、副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）のような糖タンパク質ホルモン；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦのような神経成長因子；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンα、β及びγ、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）のようなインターフェロン；顆粒球マクロファージ−Ｃ−ＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；並びに顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２のようなインターロイキン（ＩＬ）；腫瘍壊死因子；並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、用語サイトカインは、天然供給源由来又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然の配列サイトカインの生物学的に活性な均等物を含む。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びサイトカインを含むＡＤＣを提供する。
ｃ．コロニー刺激因子（ＣＳＦ）
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）にコンジュゲートされてもよい。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）は、白血球を作るのに骨髄を助ける成長因子である。一部のがん処置（例えば化学療法）は、白血球（感染と闘うのを助ける）に影響を与えることができ、したがって、コロニー刺激因子を導入して、白血球レベルをサポートし、免疫系を強くするのを助けることができる。コロニー刺激因子をまた、骨髄移植の後に使用して、新たな骨髄が白血球を産生し始めるのを助け得る。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用され得るＣＳＦの代表的な例は、エリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）、フィルグラスチム（Ｎｅｏｐｏｇｅｎ（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）としても知られている；Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、サルグラモスチム（ｌｅｕｋｉｎｅ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子及びＧＭ−ＣＳＦ）；Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、プロメガポエチン及びオプレルベキン（組換えＩＬ−１１；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びＣＳＦを含むＡＤＣを提供する。
４．遺伝子治療
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、遺伝子治療のため少なくとも１つの核酸に（直接的又は担体を介して間接的に）コンジュゲートされてもよい。遺伝子治療は、一般に、遺伝子材料が、疾患を処置するように設計されている、遺伝子材料の細胞への導入を指す。これは、免疫調節剤に関するので、遺伝子治療を使用して、がん細胞増殖を阻害し、又はがん細胞を死滅させる対象の天然の能力を刺激する。一実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、がんと関連する変異又はそうでなければ機能不全（例えば切断された）遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療用遺伝子をコードする核酸を含む。他の実施形態において、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、がんを処置するための治療用タンパク質をコードする又はそうでなければその産生をもたらす核酸を含む。治療用遺伝子をコードする核酸は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に直接的にコンジュゲートされてもよく、又はあるいは、担体を介して抗Ｂ７−Ｈ３抗体にコンジュゲートされてもよい。遺伝子治療のための核酸を送達するのに使用され得る担体の例は、ウイルスベクター又はリポソームを含むが、これらに限定されない。
５．アルキル化剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、１つ以上のアルキル化剤にコンジュゲートされてもよい。アルキル化剤は、アルキル基をＤＮＡに結合させる抗新生物化合物のクラスである。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るアルキル化剤の例は、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアジン及びヒドラジンを含むが、これらに限定されない。
ａ．スルホン酸アルキル
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのスルホン酸アルキルにコンジュゲートされてもよい。スルホン酸アルキルは、一般式：Ｒ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ及びＲ１は、典型的にはアルキル又はアリール基である。）を有するアルキル化剤のサブクラスである。スルホン酸アルキルの代表的な例は、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ ＩＶ、ＰＤＬ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。
ｂ．ナイトロジェンマスタード
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのナイトロジェンマスタードにコンジュゲートされてもよい。抗がん化合物のこのサブクラスの代表的な例は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、エストラムスチン（エストラムスチンホスフェートナトリウム又はＥｓｔｒａｃｙｔ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ｉｎｃ．）及びメルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ又はＬ−Ｐａｍ又はフェニルアラニンマスタード；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
ｃ．ニトロソウレア
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのニトロソウレアにコンジュゲートされてもよい。ニトロソウレアは、脂質溶解性であるアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例は、カルムスチン（ＢＣＮＵ［ＢｉＣＮＵ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア又は１，３−ビス（２−クロロエチル）−ｌ−ニトロソウレアとしても知られている］、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、フォテムスチン（Ｍｕｐｈｏｒａｎとしても知られている）、ロムスチン（ＣＣＮＵ又は１−（２−クロロ−エチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ニムスチン（ＡＣＮＵとしても知られている）及びストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
ｄ．トリアジン及びヒドラジン
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのトリアジン又はヒドラジンにコンジュゲートされてもよい。トリアジン及びヒドラジンは、窒素含有アルキル化剤のサブクラスである。一部の実施形態において、これらの化合物は、自発的に分解し、又は代謝して、アルキル基の核酸、ペプチド及び／又はポリペプチドへの転移を促進し、これにより、変異誘発、発がん性又は細胞傷害性効果を引き起こすアルキルジアゾニウム中間体を生産することができる。代表的な例は、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ、Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ、Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）を含むが、これらに限定されない。
ｅ．他のアルキル化剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体又はエポキシドにコンジュゲートされてもよい。エチレンイミンは、典型的には、少なくとも１つのアジリジン環を含有するアルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、３つの環原子のみを有する環状エーテルと特徴付けられるアルキル化剤のサブクラスを表す。
エチレンイミンの代表的な例は、チオペタ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ａｍｇｅｎ）、ジアジクオン（アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）としても知られている）及びマイトマイシンＣを含むが、これらに限定されない。マイトマイシンＣは、アジリジン環を含有し、ＤＮＡの架橋結合を介して細胞傷害性を誘導するように思われる天然産物である（Ｄｏｒｒ ＲＴら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５１０頁；Ｋｅｎｎｅｄｙ ＫＡら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９８５年；４５：３５４１頁）。メチルアミン誘導体及びこれらの類似体の代表的な例は、ヘキサメチルアミン及びヘキサスタットとしても知られているアルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ、ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）を含むが、これに限定されない。抗がん化合物のこのクラスのエポキシドの代表的な例は、ジアンヒドロガラクチトールを含むが、これに限定されない。ジアンヒドロガラクチトール（１，２：５，６−ジアンヒドロデュルシトール）は、アジリジンに化学的に関連し、一般に、上で記載されたのと類似の機序を介してアルキル基の転移を促進する。ジブロモデュルシトールは、ジアンヒドロガラクチトールに加水分解され、したがって、エポキシドに対するプロドラッグである（Ｓｅｌｌｅｉ Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ．、１９６９年；５３：３７７頁）。
６．抗血管新生剤
一態様において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの抗血管新生剤にコンジュゲートされる。抗血管新生剤は、新たな血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、これらの効果を様々な方法で発揮する。一部の実施形態において、これらの薬剤は、成長因子のその標的に達する能力に干渉する。例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞表面上の特定の受容体への結合による血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の１つである。したがって、ＶＥＧＦのその同族受容体との相互作用を防止する、ある特定の抗血管新生剤は、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを防止する。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば、細胞表面上の特定の受容体が作動すると、他の化学シグナルのカスケードが開始され、血管の成長を促進する。したがって、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを促進することが知られている、ある特定の酵素、例えば一部のチロシンキナーゼは、がん処置の標的である。他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞間シグナル伝達カスケードに干渉する。なお、他の実施形態において、これらの薬剤は、細胞成長を活性化し促進する特定の標的を無効にする、又は血管細胞の成長に直接干渉することにより無効にする。血管新生阻害特性は、多数の直接的及び間接的阻害効果を有する３００種より多くの物質において発見されている。
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る抗血管新生剤の代表的な例は、アンジオスタチン、ＡＢＸ ＥＧＦ、Ｃ１−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＥＧＦワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ２０１６、ＩＣＲ−６２、ＥＭＤ ５５９００、ＣＰ３５８、ＰＤ１５３０３５、ＡＧ１４７８、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ（タルセバ）、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、ＢＡＹ１２−９５６６及びｗ／フルオロウラシル又はドキソルビシン、カンスタチン、カルボキシアミドトリオゾール及びパクリタキセルを含む、ＥＭＤ１２１９７４、Ｓ−２４、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、ＩＭ８６２、インターロイキン−１２、インターロイキン−２、ＮＭ−３、ＨｕＭＶ８３３、ＰＴＫ７８７、ＲｈｕＭａｂ、ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（リボザイム）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍｓｔａｔ、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＭＭ１２７０、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＳＵ５４１６、パクリタキセルを含む、ゲムシタビン及びシスプラチンを含む、並びにイリノテカンを含む並びにシスプラチン及び放射線を含む、テコガラン、テモゾロミド及びＰＥＧインターフェロンα２ｂ、テトラチオモリブデート、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ＣＣ−５０１３及びタキソテールを含む、タムスタチン、２−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦトラップ、ｍＴＯＲ阻害剤（デフォロリムス、エベロリス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、キナーゼ阻害剤（例えばエルロチニブ（タルセバ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ、Ｂｒｙｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ、Ｂａｙｅｒ及びＯｎｙｘ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）を含むが、これらに限定されない。
７．代謝拮抗物質
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの代謝拮抗物質にコンジュゲートされてもよい。代謝拮抗物質は、細胞内の正常な物質と非常に類似する化学療法処置の種類である。細胞が、代謝拮抗物質を細胞代謝に取り込むとき、結果は、細胞にとって負であり、例えば細胞は、分裂することができない。代謝拮抗物質は、これらが干渉する物質により分類される。本発明のＡＤＣにおいて使用され得る代謝拮抗物質の例は、以下でより詳細に記載される、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキサート）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル、Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、シタラビン、カペシタビン及びゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン及び６−チオグアニン）並びにアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン及びペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
ａ．葉酸代謝拮抗薬
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの葉酸代謝拮抗薬にコンジュゲートされてもよい。葉酸代謝拮抗薬は、構造上、葉酸塩に類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。代表的な例は、メトトレキサート、４−アミノ−葉酸（アミノプテリン及び４−アミノプテロイン酸としても知られている）、ロメトレキソール（ＬＭＴＸ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｐｔａ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）並びにトリメトレキサート（Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ、Ｂｅｎ Ｖｅｎｕｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を含むが、これらに限定されない。
ｂ．プリンアンタゴニスト
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのプリンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。プリン類似体は、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例は、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｓａｌｉｘ；Ｉｍｕｒａｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ［２−ＣｄＡとしても知られている］、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ［６−メルカプトエタノールとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ、２’−デオキシコフォルマイシン（ＤＣＦ）としても知られている）、６−チオグアニン（Ｌａｎｖｉｓ［チオグアニンとしても知られている］、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を含むが、これらに限定されない。
ｃ．ピリミジンアンタゴニスト
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのピリミジンアンタゴニストにコンジュゲートされてもよい。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして知られている化合物の群に構造上類似する代謝拮抗物質のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ、Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタラビン（シトシンアラビノシド及びアラビノシルシトシンとしても知られている、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｅｆｕｄｅｘ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン５’−ホスフェート（ＦｄＵＭＰ）、５−フルオロウリジントリホスフェート並びにゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）を含むが、これらに限定されない。
８．ホウ素含有剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのホウ素含有剤にコンジュゲートされてもよい。ホウ素含有剤は、細胞増殖に干渉するがん治療化合物のクラスを含む。ホウ素含有剤の代表的な例は、ボロフィシン及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。
９．化学保護剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの化学保護剤にコンジュゲートされてもよい。化学保護薬は、化学療法の特定の毒性効果に対して身体を保護するのを助ける、化合物のクラスである。化学保護剤は、化学療法薬の毒性効果から健常細胞を保護するために様々な化学療法と共に投与されてもよく、一方、がん細胞が、投与された化学療法薬で処置されるのを同時に可能にする。代表的な化学保護剤は、累積用量のシスプラチンと関連する腎毒性を低減するために使用されるアミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、アントラサイクリン（Ｔｏｔｅｃｔ）の投与により引き起こされる血管外漏出の処置のための及び抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）の投与により引き起こされる心臓関連合併症の処置のためのデクスラゾキサン（Ｔｏｔｅｃｔ、Ａｐｒｉｃｕｓ Ｐｈａｒｍａ；Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、並びにイホクファミドでの化学療法処置中の出血性膀胱炎を防止するために使用されるメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を含むが、これらに限定されない。
１０．ホルモン剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。ホルモン剤（合成ホルモンを含む）は、内分泌系の内在性に産生されるホルモンの産生又は活性に干渉する化合物である。一部の実施形態において、これらの化合物は、細胞成長に干渉し、又は細胞傷害性効果を生じる。非限定的な例は、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びプロゲスチンを含む。
１１．抗ホルモン剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの抗ホルモン剤にコンジュゲートされてもよい。「抗ホルモン」剤は、ある特定の内在性ホルモンの産生を抑制し、及び／又はある特定の内在性ホルモンの機能を防止する薬剤である。一実施形態において、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン及びゴナドトロピン放出ホルモンからなる群から選択されるホルモンの活性に干渉し、これにより、様々ながん細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例は、アミノグルテチミド、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ、Ｂａｙｅｒ ＰＬＣ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｌｔｄ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゴセレリン（Ｚｏｌｏｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ロイプロリド（Ｐｒｏｓｔａｐ）、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びトリプトレリン（Ｄｅｃａｐｅｔｙｌ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）を含むが、これらに限定されない。
１２．コルチコステロイド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのコルチコステロイドにコンジュゲートされてもよい。コルチコステロイドを本発明のＡＤＣにおいて使用して、炎症を低下させることができる。コルチコステロイドの例は、グルココルチコイド、例えばプレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の子会社）を含むが、これに限定されない。
１３．光活性治療剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの光活性治療剤にコンジュゲートされてもよい。光活性治療剤は、特定の波長の電磁放射への曝露の際に、処置された細胞を死滅させるよう配置され得る化合物を含む。治療上関連する化合物は、組織を透過する波長で電磁放射を吸収する。好ましい実施形態において、化合物は、十分な活性化の際に細胞又は組織に対して毒性である光化学的効果を生じる能力がある非毒性形態で投与される。他の好ましい実施形態において、これらの化合物は、がん性組織により保持され、正常組織から容易に除去される。非限定的な例は、様々なクロマゲン及び色素を含む。
１４．オリゴヌクレオチド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。オリゴヌクレオチドは、遺伝子情報のプロセシングに干渉することにより働く短い核酸鎖からなる。一部の実施形態において、ＡＤＣにおいて使用するためのオリゴヌクレオチドは、修飾されていない１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子であり、一方、他の実施形態において、これらの治療用オリゴヌクレオチドは、化学的に修飾された１本鎖及び／又は２本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。一実施形態において、ＡＤＣにおいて使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く（１９〜２５個のヌクレオチド）、細胞に存在する核酸標的のトータルのプール中の固有の核酸配列にハイブリダイズする。重要なオリゴヌクレオチドテクノロジーのいくつかは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を含む）、アプタマー、ＣｐＧオリゴヌクレオチド及びリボザイムを含む。
ａ．アンチセンスオリゴヌクレオチド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ワトソン−クリックのハイブリダイゼーションを介してＲＮＡに結合するよう設計される。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｂ７−Ｈ３の領域、ドメイン、部分又はセグメントをコードするヌクレオチドに相補的である。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５〜約１００個のヌクレオチド、約１０〜約５０個のヌクレオチド、約１２〜約３５個及び約１８〜約２５個のヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｂ７−Ｈ３遺伝子の領域、部分、ドメイン又はセグメントに少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％相同である。一部の実施形態において、Ｂ７−Ｈ３遺伝子の少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は１００個の連続ヌクレオチドにわたり実質的な配列相同性が存在する。好ましい実施形態において、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのサイズは、１２〜２５ヌクレオチドの長さの範囲であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの大部分が、１８〜２１ヌクレオチドの長さである。オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡに結合すると、ＲＮＡの機能を阻害するために活用され得る複数の機序が存在する（Ｃｒｏｏｋｅ ＳＴ．（１９９９年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１４８９、３０〜４２頁）。最も特徴付けられたアンチセンス機序は、ＲＮａｓｅＨ又はＲＮＡ干渉機序に付随するヌクレアーゼのような、内在性細胞ヌクレアーゼにより、標的化ＲＮＡの切断をもたらす。しかしながら、スプライシング又は翻訳停止の調節のような、非触媒性機序により標的細胞の発現を阻害するオリゴヌクレオチドはまた、遺伝子機能の強力かつ選択的なモジュレーターであり得る。
最近随分注目を集めている別のＲＮａｓｅ依存性アンチセンス機序は、ＲＮＡｉである（Ｆｉｒｅら（１９９８年）Ｎａｔｕｒｅ、３９１、８０６〜８１１頁；Ｚａｍｏｒｅ ＰＤ．（２００２年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６、１２６５〜１２６９頁）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、２本鎖ＲＮＡが、配列特異的な様式で遺伝子発現を阻害する、転写後プロセスである。一部の実施形態において、ＲＮＡｉ効果は、相対的により長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入を介して達成され、一方、好ましい実施形態において、このＲＮＡｉ効果は、より短い２本鎖ＲＮＡ、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び／又はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の導入により達成される。さらに別の実施形態において、ＲＮＡｉはまた、標的遺伝子に相補的なｄｓＲＮＡを生成するプラスミドの導入により達成することができる。前述の実施形態のそれぞれにおいて、２本鎖ＲＮＡは、細胞内で特定の標的配列の遺伝子発現に干渉するよう設計される。一般に、機序は、相同なｍＲＮＡ標的にリボヌクレアーゼを指向させる短いＲＮＡへのｄｓＲＮＡの変換を含み（概説、Ｒｕｖｋｕｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９４：７９７頁（２００１年））、それが、次いで、対応する内在性ｍＲＮＡを分解し、これにより、遺伝子発現の調節をもたらす。特に、ｄｓＲＮＡは、抗増殖特性を有し、これにより治療適用を予想することも可能にすることが報告されている（Ａｕｂｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ ８８：９０６頁（１９９１年））。例えば、合成ｄｓＲＮＡは、マウスにおいて腫瘍成長を阻害することが示されており（Ｌｅｖｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６２：３５７〜３６１頁（１９６９年））、白血病マウスの処置において有効であり（Ｚｅｌｅｚｎｉｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１３０：１２６〜１２８頁（１９６９年））、マウスの皮膚において化学的に誘導される腫瘍発生を阻害する（Ｇｅｌｂｏｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１６７：２０５〜２０７頁（１９７０年））。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、乳がんの処置のためのＡＤＣにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を提供する。他の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を開始するための組成物及び方法であって、ｄｓＲＮＡが、ｍＲＮＡレベルでＢ７−Ｈ３の標的細胞発現に干渉する、組成物及び方法を提供する。上で使用されたｄｓＲＮＡは、天然に存在するＲＮＡ、部分的に精製されたＲＮＡ、組換え生産されたＲＮＡ、合成ＲＮＡ、並びに標準的でないヌクレオチド、非ヌクレオチド材料、ヌクレオチド類似体（例えばロックド核酸（ＬＮＡ））、デオキシリボヌクレオチド及びこれらの任意の組合せの包含により、天然に存在するＲＮＡと異なる変化したＲＮＡを指す。本発明のＲＮＡは、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの調節を媒介する能力を有する天然のＲＮＡと十分に類似することのみを必要とする。
ｂ．アプタマー
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのアプタマーにコンジュゲートされてもよい。アプタマーは、他の分子に結合するその能力に基づくランダムプールから選択された核酸分子である。抗体と同様に、アプタマーは、異常な親和性及び特異性で標的分子に結合することができる。多くの実施形態において、アプタマーは、標的タンパク質と相互作用するのを可能にする複雑な配列依存性の３次元形を想定し、抗体−抗原相互作用に類似する堅固に結合した複合体をもたらし、これにより、前記タンパク質の機能に干渉する。アプタマーの、これらの標的タンパク質に堅固にかつ特異的に結合する特定の能力は、標的化分子療法としてのこれらの可能性を強調する。
ｃ．ＣｐＧオリゴヌクレオチド
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのＣｐＧオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされてもよい。細菌及びウイルスＤＮＡは、ヒトにおいて自然免疫と特異的免疫の両方の強力な活性化因子であることが知られている。これらの免疫学的特徴は、細菌ＤＮＡにおいて見出されるメチル化されていないＣｐＧジヌクレオチドモチーフと関連している。これらのモチーフはヒトにおいて稀であるという事実のために、ヒト免疫系は、これらのモチーフを感染の早期指標として認識し、続いて免疫応答を開始する能力を発展させた。したがって、このＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドを活用して、抗腫瘍免疫応答を開始することができる。
ｄ．リボザイム
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのリボザイムにコンジュゲートされてもよい。リボザイムは、約４０〜１５５ヌクレオチドの長さの範囲の触媒性ＲＮＡ分子である。特定のＲＮＡ分子を認識し、切断するリボザイムの能力は、これらを、治療薬の可能性のある候補にする。代表的な例は、アンギオザイムを含む。
１５．放射性核種剤（放射性同位元素）
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの放射性核種剤にコンジュゲートされてもよい。放射性核種剤は、放射性減衰を経験する能力を有する不安定な核により特徴付けられる薬剤を含む。放射性核種処置の成功への基盤は、十分な濃度及びがん細胞による放射性核種の持続的保持に依存する。考慮する他の要因は、放射性核種の半減期、放射された粒子のエネルギー、及び放射された粒子が進むことができる最大範囲を含む。好ましい実施形態において、治療剤は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１１Ａｔ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、Ｉ２５Ｉ、Ｉ３１Ｉ、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、１１１Ａｇ、６７Ｇａ、１４２Ｐｒ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９９Ｍｏ、１０５Ｒｈ、Ｉ０９Ｐｄ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１６９Ｅｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、及び２１１Ｐｂからなる群から選択される放射性核種である。オージェ放射粒子と共に実質的に減衰する放射性核種も好ましい。例えば、Ｃｏ−５８、Ｇａ−６７、Ｂｒ−８０ｍ、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｈ−１０３ｍ、Ｐｔ−１０９、Ｉｎ−１１１ １、Ｓｂ−１１９、Ｉ−１２５、Ｈｏ−１６１、Ｏｓ−１８９ｍ及びＩｒ−１９２。有用なベータ粒子放射核種の減衰エネルギーは、好ましくは、Ｄｙ−１５２、Ａｔ−２１１、Ｂｉ−２１２、Ｒａ−２２３、Ｒｎ−２１９、Ｐｏ−２１５、Ｂｉ−２１ １、Ａｃ−２２５、Ｆｒ−２２１、Ａｔ−２１７、Ｂｉ−２１３及びＦｍ−２５５である。有用なアルファ粒子放射放射性核種の減衰エネルギーは、好ましくは、２，０００〜１０，０００ｋｅＶ、より好ましくは３，０００〜８，０００ｋｅＶ、及び最も好ましくは４，０００〜７，０００ｋｅＶである。使用のさらなる可能性のあるラジオアイソトープは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７５Ｂｒ、１９８Ａｕ、２２４Ａｃ、１２６Ｉ、１３３Ｉ、７７Ｂｒ、１１３ｍＩｎ、９５Ｒｕ、９７Ｒｕ、Ｉ０３Ｒｕ、１０５Ｒｕ、１０７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、１２１ｍＴｅ、１２２ｍＴｅ、１２５ｍＴｅ、１６５Ｔｍ、Ｉ６７Ｔｍ、１６８Ｔｍ、１９７Ｐｔ、１０９Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１６１Ｔｂ、！６６Ｈｏ、１９９Ａｕ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、２０１Ｔｌ、２２５Ａｃ、７６Ｂｒ、Ｉ６９Ｙｂなどを含む。
１６．放射線増感剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つの放射線増感剤にコンジュゲートされてもよい。本明細書において使用される、用語「放射線増感剤」は、放射線増感される細胞の電磁放射線に対する感受性を増大させる、及び／又は電磁放射線で処置可能である疾患の処置を促進するために、動物に治療有効量で投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、がん細胞を放射線療法に対してより感受性にする薬剤であり、一方、典型的には、正常細胞に対してずっと少ない効果を有する。したがって、放射線増感剤は、放射標識された抗体又はＡＤＣと組み合わせて使用することができる。放射線増感剤の添加は、放射標識された抗体又は抗体断片単独での処置と比較したとき、増強された有効性をもたらし得る。放射線増感剤は、Ｄ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）において記載される。放射線増感剤の例は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン及びシスプラチンを含む。
放射線増感剤は、Ｘ線の電磁放射線により活性化され得る。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の代表的な例は、以下の：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。あるいは、放射線増感剤は、光線力学的治療（ＰＤＴ）を使用して活性化され得る。光線力学的放射線増感剤の代表的な例は、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（ｒ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオボルビデａ、バクテリオクロロフィルａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにその治療上有効な類似体及び誘導体を含むが、これらに限定されない。
１６．トポイソメラーゼ阻害剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。トポイソメラーゼ阻害剤はトポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用に干渉するよう設計された化学療法剤であり、これは、正常細胞周期中に、ＤＮＡ鎖のホスホジエステル骨格を触媒し、次いで、破壊し、再結合することにより、ＤＮＡ構造における変化を制御する酵素である。ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤の代表的な例は、カンプトテシン並びにその誘導体、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むが、これらに限定されない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代表的な例は、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソトルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン及びテニポシドを含むが、これらに限定されない。
１７．キナーゼ阻害剤
本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤にコンジュゲートされてもよい。タンパク質キナーゼの機能する能力をブロックすることにより、腫瘍成長が阻害され得る。本発明のＡＤＣにおいて使用され得るキナーゼ阻害剤の例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、オシメルチニブ、コビメチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ディナシクリブ及びバンデタニブを含むが、これらに限定されない。
１８．他の薬剤
本発明のＡＤＣにおいて使用され得る他の薬剤の例は、アブリン（例えばアブリンＡ鎖）、アルファトキシン、アレウライツ・フォルディイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素（例えばジフテリアＡ鎖及びジフテリア毒素の非結合活性断片）、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄｎａｓｅ）、ゲロニン、マイトジェリン、モデシンＡ鎖、モモルディカ・カランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ−Ｓ）、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）内毒素、シュードモナス外毒素（例えば外毒素Ａ鎖（シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に由来する）、レストリクトシン、リシンＡ鎖、リボヌクレアーゼ（Ｒｎａｓｅ）、サポナリア・オフィシナリス（ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、サポリン、α−サルシン、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシン−Ａ、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、プロテアソーム阻害剤（例えばＰＳ−３４１［ボルテゾミブ又はＶｅｌｃａｄｅ］）、ＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット及びパノビノスタット）、ＣＯＸ−２阻害剤、置換された尿素、熱ショックタンパク質阻害剤（例えばゲルダナマイシン及びその多数の類似体）、副腎皮質抑制剤並びにトリコテセンを含むが、これらに限定されない（例えばＷＯ９３／２１２３２を参照）。他の薬剤はまた、アスパラギナーゼ（Ｅｓｐａｒ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ｉｎｃ．）、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレチノイン（Ｒｅｎｏｖａ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）を含む。
ＩＩＩ．Ｃ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ：他の例示的なリンカー
上述されたリンカーに加えて、他の例示的なリンカーは、６−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン−フェニルアラニン（「ａｌａ−ｐｈｅ」）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（「ＳＰＰ」）及び４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）を含むが、これらに限定されない。
一態様において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、マレイミドカプロイル（「ｍｃ」）、バリンシトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ又は「ｖｃ」）及びＰＡＢＡ（「ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡリンカー」と称される）を含むリンカーを介して薬物（オーリスタチンのような、例えばＭＭＡＥ）にコンジュゲートされる。マレイミドカプロイルは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に対するリンカーとして働き、切断不可能である。Ｖａｌ−ｃｉｔは、リンカーのアミノ酸単位であり、タンパク質分解酵素、具体的には、タンパク質分解酵素カテプシンＢによるリンカーの切断を可能にするジペプチドである。したがって、リンカーのｖａｌ−ｃｉｔ構成要素は、細胞内環境への曝露の際にＡＤＣからオーリスタチンを放出するための手段を提供する。リンカー内で、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）は、スペーサーとして働き、自壊性であり、これにより、ＭＭＡＥの放出を可能にする。ｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡ−ＭＭＡＥリンカーの構造は、図３において提供される。
上で記載された通り、適当なリンカーは、例えば、切断可能及び切断不可能なリンカーを含む。リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的な例示的な切断可能なリンカーは、酸に不安定なリンカー（例えばヒドラゾンを含む）、タンパク質分解酵素感受性（例えばペプチダーゼ感受性）リンカー、光に不安定なリンカー又はジスルフィド含有リンカーを含む（Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２：１２７〜１３１頁（１９９２年）；米国特許第５，２０８，０２０号）。切断可能なリンカーは、典型的には、細胞内条件下で切断の影響を受けやすい。適当な切断可能なリンカーは、例えば、リソソームタンパク質分解酵素又はエンドソームタンパク質分解酵素のような細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチドリンカーを含む。例示的な実施形態において、リンカーは、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）又はフェニルアラニン−リジン（ｐｈｅ−ｌｙｓ）リンカーのような、ジペプチドリンカーであり得る。
リンカーは、好ましくは、治療上有効であるのに十分な様式で細胞外で安定である。細胞への輸送又は送達の前に、ＡＤＣは、好ましくは、安定であり、インタクトなままであり、すなわち、抗体は、薬物部分にコンジュゲートされたままである。標的細胞の外側で安定であるリンカーは、細胞内部に入ると、ある有効な速度にて切断されてもよい。したがって、有効なリンカーは：（Ｉ）抗体の特異的な結合特性を維持し；（ｉｉ）薬物部分の送達、例えば細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）薬物部分の治療効果、例えば細胞傷害性効果を維持する。
一実施形態において、リンカーは、リンカーの切断が、治療上有効である細胞内環境において抗体から薬物を十分に放出するように、細胞内条件下で切断可能である。一部の実施形態において、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、すなわち、ある特定のｐＨ値において加水分解に対して感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム（例えばヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ−アコニット酸アミド、オルソエステル、アセタール、ケタールなど）において加水分解可能である酸に不安定なリンカーを使用することができる。（例えば米国特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４：１４６５３〜１４６６１頁を参照。）かかるリンカーは、血液におけるもののような、中性ｐＨ条件下で相対的に安定であるが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満において不安定である。ある特定の実施形態において、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテルのような（例えば米国特許第５，６２２，９２９号を参照）である。
他の実施形態において、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えばジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴ（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４７：５９２４〜５９３１頁；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照。米国特許第４，８８０，９３５号も参照。）を使用して形成され得るものを含む、様々なジスルフィドリンカーが、当技術分野において公知である。
一部の実施形態において、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ内）に存在する切断剤、例えば酵素によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームタンパク質分解酵素を含むが、これらに限定されない、細胞内ペプチダーゼ又はタンパク質分解酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。一部の実施形態において、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長又は少なくとも３アミノ酸長である。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ並びにプラスミンを含み得、これらの全てが、ジペプチド薬物誘導体を加水分解し、これにより、標的細胞内部での活性薬物の放出をもたらすことが知られている（例えばＤｕｂｏｗｃｈｉｋ及びＷａｌｋｅｒ、１９９９年、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３：６７〜１２３頁を参照）。Ｂ７−Ｈ３発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが、最も典型的である。かかるリンカーの例は、例えば、その全体として、全ての目的について、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，２１４，３４５号において記載されている。特定の実施形態において、細胞内タンパク質分解酵素によって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカー又はＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを有するドキソルビシンの合成を記載する、米国特許第６，２１４，３４５号を参照する）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、コンジュゲートされたとき、薬剤が典型的には減弱され、コンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。
他の実施形態において、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１５：１３８７〜９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、３（１０）：１２９９〜１３０４頁）又は３’−Ｎ−アミド類似体（Ｌａｕら、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．、３（１０）：１３０５〜１２頁を参照）である。
さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断不可能であり、薬物は、例えば抗体分解により放出される。その全体として参照により本明細書に組み込む、米国公開第２００５０２３８６４９号を参照。切断不可能なリンカーを含むＡＤＣは、ＡＤＣが実質的に細胞の外側に残るように設計されてもよく、ＡＤＣの結合が、特定の細胞シグナル伝達経路を開始する（又は防止する）ように、標的細胞表面上のある特定の受容体と相互作用する。
一部の実施形態において、リンカーは、実質的に親水性のリンカー（例えばＰＥＧ４Ｍａｌ及びスルホ−ＳＰＤＢ）である。親水性リンカーを使用して、薬物が、ＭＤＲ（多剤耐性）又は機能的に類似の輸送体を介して抵抗性がん細胞からくみ出され得る程度を低減してもよい。
他の実施形態において、切断の際、リンカーは、細胞成長及び／又は細胞増殖を直接的又は間接的に阻害するよう機能する。例えば、一部の実施形態において、リンカーは、切断の際、挿入剤として機能し、これにより、高分子の生合成（例えばＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写及び／又はタンパク質合成）を阻害することができる。
他の実施形態において、リンカーは、隣接する細胞へのリンカー−薬物及び／又は薬物単独の拡散を介して、バイスタンダー死滅（隣接する細胞の死滅）を促進するよう設計される。他の実施形態において、リンカーは、細胞の内部移行を促進する。
立体的に障害されたジスルフィドの存在により、特定のジスルフィド結合の安定性を増大させ、これにより、ＡＤＣの効力を増強し得る。したがって、一実施形態において、リンカーは、立体的に障害されたジスルフィド結合を含む。立体的に障害されたジスルフィドは、特定の分子環境内に存在するジスルフィド結合を指し、環境は、典型的には、ジスルフィド結合の還元を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する、同じ分子又は化合物内の原子の特定の空間配置又は配向により特徴付けられる。したがって、ジスルフィド結合に近接する巨大な（若しくは立体的に障害されている）化学部分及び／又は巨大なアミノ酸側鎖の存在は、ジスルフィド結合の還元をもたらす、可能な相互作用からジスルフィド結合を防止する、又は少なくとも部分的に阻害する。
特に、前述のリンカー種類は、相互排他的ではない。例えば一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣにおいて使用されるリンカーは、細胞の内部移行を促進する切断不可能なリンカーである。
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、抗体を別のリンカー構成要素に又は薬物部分に連結する「ストレッチャー単位」を含む。参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において記載される、説明的なストレッチャー単位。ある特定の実施形態において、ストレッチャー単位は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子の間のジスルフィド結合を介して、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に連結される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。さらに他の実施形態において、ストレッチャーは、抗体の１級又は２級アミノ基と結合を形成することができる反応性部位を含有する。これらの反応性部位の例は、スクシンイミドエステル、４ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステルのような活性化エステル、無水物、酸塩化物、スルホニルクロライド、イソシアネート及びイソチオシアネートを含むが、これらに限定されない。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
一部の実施形態において、ストレッチャーは、抗体上に存在し得る修飾された炭水化物の（−ＣＨＯ）基に対して反応性である反応性部位を含有する。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムのような試薬を使用して、少々酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた（−ＣＨＯ）単位は、ヒドラジド、オキシム、１級又は２級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びＫａｎｅｋｏら、１９９１年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２：１３３〜４１頁により記載されるもののようなアリールヒドラジドのような官能基を含有するストレッチャーと縮合することができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３において描かれる。
一部の実施形態において、リンカー構成要素は、「アミノ酸単位」を含む。一部のかかる実施形態において、アミノ酸単位は、タンパク質分解酵素によるリンカーの切断を可能にし、これにより、リソソーム酵素のような細胞内タンパク質分解酵素への曝露の際に免疫コンジュゲートからの薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２１：７７８〜７８４頁）。例示的なアミノ酸単位は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチドを含むが、これらに限定されない。例示的なジペプチドは、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リジン（ｆｋ又はｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリジン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）を含むが、これらに限定されない。例示的なトリペプチドは、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）を含むが、これらに限定されない。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基及び／又は小さなアミノ酸及び／又はシトルリンアミノ酸単位のような天然に存在しないアミノ酸類似体を含み得、特定の酵素、例えば腫瘍関連タンパク質分解酵素、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンタンパク質分解酵素による酵素切断のために設計され、最適化され得る。
一実施形態において、アミノ酸単位は、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）である。別の態様において、アミノ酸単位は、フェニルアラニン−リジン（すなわち、ｆｋ）である。アミノ酸単位のさらに別の態様において、アミノ酸単位は、Ｎ−メチルバリン−シトルリンである。さらに別の態様において、アミノ酸単位は、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソニペコチン酸リジン、ベータ−アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミン及びイソニペコチン酸である。
あるいは、一部の実施形態において、アミノ酸単位は、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在するなら、ストレッチャー単位をスペーサー単位に連結し、スペーサー単位が存在しないなら、ストレッチャー単位を薬物部分に連結し、ストレッチャー及びスペーサー単位が存在しないなら、リンカー単位を薬物に連結するグルクロニド単位により置き換えられる。グルクロニド単位は、β−グルクロニダーゼ酵素により切断され得る部位を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、以下で描かれる式の自壊性基（Ｚ）へのグリコシド結合（−Ｏ’−）を介して連結された糖部分（Ｓｕ）を含む（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）。
Figure 2019528240
 グリコシド結合（−Ｏ’−）は、典型的には、ヒトリソソームβ−グルクロニダーゼによって切断可能な結合のような、β−グルクロニダーゼ−切断部位である。グルクロニド単位の文脈において、用語「自壊性の基」は、２つ又は３つの間隔をあけた化学部分（すなわち、糖部分（グリコシド結合を介した））、薬物部分（直接的又はスペーサー単位を介して間接的に）、及び一部の実施形態において、リンカー（直接的又はストレッチャー単位を介して間接的に）を安定な分子に一緒になって共有結合する能力がある二又は三官能性化学部分を指す。自壊性の基は、糖部分へのその結合が切断されるなら、第１の化学部分（例えばスペーサー又は薬物単位）から自発的に分離する。
一部の実施形態において、糖部分（Ｓｕ）は、ピラノースのような環状ヘキソース又はフラノースのような環状ペントースである。一部の実施形態において、ピラノースは、グルクロニド又はヘキソースである。糖部分は、通常、β−Ｄ立体構造である。特定の実施形態において、ピラノースは、β−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼによって切断可能であるグリコシド結合を介して、自壊性の基−Ｚ−に連結されたβ−Ｄ−グルクロン酸）である。一部の実施形態において、糖部分は、置換されていない（例えば天然に存在する環状ヘキソース又は環状ペントース）。他の実施形態において、糖部分は、置換されたβ−Ｄ−グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素又は低級アルキルのような１つ以上の基で置換されたグルクロン酸）であり得る。一部の実施形態において、グルクロニド単位は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２において記載される式の１つを有する。
一部の実施形態において、リンカーは、存在するとき、アミノ酸単位が存在するとき、アミノ酸単位（又はグルクロニド単位、参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１２／０１０７３３２も参照）を薬物部分に連結するスペーサー単位（−Ｙ−）を含む。あるいは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しないとき、ストレッチャー単位を薬物部分に連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位とストレッチャー単位の両方が存在しないとき、薬物単位を抗体単位に連結し得る。
スペーサー単位は、２つの一般的な種類：非自壊性又は自壊性のものである。非自壊性のスペーサー単位は、スペーサー単位の一部又は全てが、抗体−薬物コンジュゲートからのアミノ酸単位（又はグルクロニド単位）の切断、特に酵素切断後、薬物部分に結合したままのものである。非自壊性のスペーサー単位の例は、（グリシン−グリシン）スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位（参照により本明細書に組み込むＵＳ８，３０９，０９３を参照））を含むが、これらに限定されない。自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Ｈａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα−位において置換されているアミン含有薬物の除去（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁）もまた、自壊性のスペーサーの例である。
自壊性のスペーサーの他の例は、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えばＨａｙら、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：２２３７頁を参照）及びオルト又はパラ−アミノベンジルアセタールのようなＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物を含むが、これらに限定されない。置換された及び置換されていない４−アミノ酪酸アミド（例えばＲｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５年、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２：２２３頁を参照）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（例えばＳｔｏｒｍら、１９７２年、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４：５８１５頁を参照）並びに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（例えばＡｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５：５８６７頁を参照）のような、アミド結合加水分解の際に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのａ−位において置換されているアミン含有薬物の除去（例えばＫｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１４４７頁を参照）もまた、自壊性のスペーサーの例である。
他の適当なスペーサー単位は、公開された米国特許出願第２００５−０２３８６４９号において開示され、この開示を参照により本明細書に組み込む。
ＡＤＣを生成する別のアプローチは、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を薬物部分に連結するヘテロ二官能性クロスリンカーの使用を含む。使用され得るクロスリンカーの例は、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート又は高度に水溶性の類似体Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＮＰＢ）及びＮ−スルホスクシンイミジル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＮＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−メチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＭＮＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＣＰＢ）又はＮ−スルホスクシンイミジル４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド−２−ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＳＣＰＢ））を含む。本発明の抗体は、クロスリンカーで修飾されてもよく、次いで、Ｎ−スクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（５−ニトロ−２−ピリジルジチオ）−ペンタノエート、ＳＰＤＢ、ＳＮＰＢ、ＳＳＮＰＢ、ＳＭＮＰ、ＳＣＰＢ又はＳＳＣＰＢは、優れた収量のＡＤＣを生じるチオール部分を含有する小過剰の特定の薬物と反応することができる。好ましくは、クロスリンカーは、参照により本明細書に組み込む米国特許第６，９１３，７４８号において描かれた式の化合物である。
一実施形態において、荷電したリンカー（前荷電したリンカーとも称される）を使用して、抗Ｂ７−Ｈ３抗体を薬物にコンジュゲートさせて、ＡＤＣを形成する。荷電したリンカーは、細胞プロセシング後に荷電させたリンカーを含む。細胞プロセシング後、特定のＡＤＣのリンカーにおける又は薬物上での荷電した基の存在は、（ｉ）ＡＤＣのより高い水溶性、（ｉｉ）水溶液中のより高い濃度において操作する能力、（ｉｉｉ）潜在的により高い効力をもたらす、１つの抗体当たりより多い数の薬物分子を連結する能力、（ｉｖ）より高い効力をもたらす、標的細胞内部で保持される荷電したコンジュゲート種の可能性、及び（ｖ）荷電した薬物種を細胞から輸送することができない多剤耐性細胞の改善された感受性のような、いくつかの利点をもたらす。いくつかの適当な荷電した又は前荷電したクロスリンカー及びこれらの合成の例は、米国特許第８，２３６，３１９号の図１〜１０において示され、参照により本明細書に組み込む。好ましくは、荷電した又は前荷電したクロスリンカーは、ＡＤＣ、特に、２〜２０個のコンジュゲートされた薬物を有するＡＤＣの溶解度を有意に増大させる、スルホネート、リン酸塩、カルボキシル又は４級アミン置換基を含有するものである。前荷電した部分を含有するリンカーから調製されたコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞において代謝された後、１つ以上の荷電した部分を生産する。
組成物及び方法で使用することができるリンカーのさらなる例は、バリン−シトルリン；マレイミドカプロイル；アミノ安息香酸；ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）；リソソーム酵素切断可能なリンカー；マレイミドカプロイル−ポリエチレングリコール（ＭＣ（ＰＥＧ）６−ＯＨ）；Ｎ−メチル−バリンシトルリン；Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）；及びＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（ＵＳ２０１１／００７６２３２も参照）を含む。本発明において使用するための別のリンカーは、アビジン−ビオチン含有ＡＤＣを提供するためのアビジン−ビオチン結合を含み（米国特許第４，６７６，９８０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９２／０２２３３２Ａ２号、第ＷＯ１９９４／０１６７２９Ａ１号、第ＷＯ１９９５／０１５７７０Ａ１号、第ＷＯ１９９７／０３１６５５Ａ２号、第ＷＯ１９９８／０３５７０４Ａ１号、第ＷＯ１９９９／０１９５００Ａ１号、第ＷＯ２００１／０９７８５Ａ２号、第ＷＯ２００１／０９０１９８Ａ１号、第ＷＯ２００３／０９３７９３Ａ２号、第ＷＯ２００４／０５００１６Ａ２号、第ＷＯ２００５／０８１８９８Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８３５６２Ａ２号、第ＷＯ２００６／０８９６６８Ａ１号、第ＷＯ２００７／１５００２０Ａ１号、第ＷＯ２００８／１３５２３７Ａ１号、第ＷＯ２０１０／１１１１９８Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５７２１６Ａ１号、第ＷＯ２０１１／０５８３２１Ａ１号、第ＷＯ２０１２／０２７４９４Ａ１号及びＥＰ７７６７１Ｂ１も参照）、ここで、いくつかのかかるリンカーは、ビオチニダーゼ切断に抵抗性である。本明細書において使用され得るさらなるリンカーは、コヒーシン／ドッケリン対を含んで、コヒーシン−ドッケリン含有ＡＤＣをもたらす（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０９７８６６Ａ２号、第ＷＯ２００８／０９７８７０Ａ２号、第ＷＯ２００８／１０３９４７Ａ２号及び第ＷＯ２００８／１０３９５３Ａ２号を参照）。
本発明において使用するためのさらなるリンカーは、非ペプチドポリマー（例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（ポリ（乳酸））、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−グリコール酸））、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されず、好ましいポリマーはポリエチレングリコールである。）を含有してもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０００３７０号も参照）。さらなるリンカーはまた、ＷＯ２００４−０１０９５７、米国公開第２００６００７４００８号、米国公開第２００５０２３８６４９号及び米国公開第２００６００２４３１７号において記載され、これらのそれぞれを、その全体として参照により本明細書に組み込む。
メイタンシノイドを含むＡＤＣについて、メイタンシノイド上の多くの位置は、連結部分を化学的に連結するための位置として働き得る。一実施形態において、メイタンシノイドは、反応性化学基を含有する連結部分を含み、連結部分がジスルフィド結合を含有するメイタンシノール及びその類似体のＣ−３エステルであり、化学反応性基は、Ｎ−スクシンイミジル又はＮ−スルホスクシンイミジルエステルを含む。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位及びヒドロキシ基を有するＣ−２０位は、全て有用である。連結部分は、最も好ましくは、メイタンシノールのＣ−３位に連結される。
リンカーを介した抗体への薬物のコンジュゲーションは、当技術分野において公知の任意の技術により達成され得る。いくつかの異なる反応が、抗体への薬物及びリンカーの共有結合のため入手可能である。これは、リジンのアミン基、グルタミン酸及びアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基及び芳香族アミノ酸の様々な部分を含む抗体のアミノ酸残基の反応により達成され得る。共有結合の最も一般的に使用される非特異的な方法の１つは、化合物のカルボキシ（又はアミノ）基を抗体のアミノ（又はカルボキシ）基に連結するためのカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒド又はイミドエステルのような二機能性薬剤を使用して、化合物のアミノ基を抗体のアミノ基に連結させた。また、抗体への薬物の結合のため、シッフ塩基反応が利用可能である。この方法は、グリコール又はヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸酸化を含み、これにより、次いで結合剤と反応するアルデヒドを形成する。結合は、抗体のアミノ基とのシッフ塩基の形成を介して生じる。イソチオシアネートはまた、抗体に薬物を共有結合させるカップリング剤として使用することができる。他の技術は、当業者に公知であり、本発明の範囲内である。
ある特定の実施形態において、リンカーの前駆体である中間体は、適当な条件下で薬物と反応する。ある特定の実施形態において、反応性基は、薬物又は中間体上で使用される。薬物と中間体の間の反応の産物又は誘導体化された薬物は、続いて、適当な条件下で抗Ｂ７−Ｈ３抗体と反応する。例示的なリンカー、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自壊性のスペーサー単位の合成及び構造は、米国特許出願公開第２００３００８３２６３号、第２００５０２３８６４９号及び第２００５０００９７５１号において記載され、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳのような標準的な分析技術により測定されてもよい。
ＩＶ．抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣの精製
ＡＤＣの精製は、ある特定のＤＡＲを有するＡＤＣを回収するような方法で達成されてもよい。例えばＨＩＣ樹脂を使用して、最適な薬物抗体比（ＤＡＲ）、例えば４以下のＤＡＲを有するＡＤＣから高い薬物負荷ＡＤＣを分離してもよい。一実施形態において、疎水性樹脂は、所望されないＡＤＣ、すなわち、より高い薬物負荷ＡＤＣが、樹脂に結合し、混合物から選択的に除去され得るように、ＡＤＣ混合物に添加される。ある特定の実施形態において、ＡＤＣの分離は、ＡＤＣ混合物（例えば、４以下のＡＤＣの薬物負荷種及び６以上のＡＤＣの薬物負荷種を含む混合物）を疎水性樹脂と接触させることにより達成されてもよく、樹脂の量は、ＡＤＣ混合物から取り除かれる薬物負荷種の結合を可能にするのに十分である。樹脂とＡＤＣ混合物は、取り除かれるＡＤＣ種（例えば６以上の薬物負荷種）が、樹脂に結合し、ＡＤＣ混合物中の他のＡＤＣ種から分離することができるように、一緒に混合される。方法において使用される樹脂の量は、取り除かれるべき種と樹脂の間の重量比に基づき、使用される樹脂の量は、所望される薬物負荷種の十分な結合を可能にしない。したがって、方法を使用して、平均ＤＡＲを４未満まで低減してもよい。さらに、本明細書に記載される精製方法を使用して、薬物負荷種、例えば、４以下の薬物負荷種、３以下の薬物負荷種、２以下の薬物負荷種、１以下の薬物負荷種の任意の所望される範囲を有するＡＤＣを単離してもよい。
ある特定の種の分子は、種と疎水性樹脂の間の疎水性相互作用に基づき、表面に結合する。一実施形態において、本発明の方法は、疎水性樹脂とＡＤＣの混合物の相互混合を利用する精製プロセスを指し、混合物に添加される樹脂の量が、どの種（例えば６以上のＤＡＲを有するＡＤＣ）が結合するかを決定する。発現系（例えば哺乳動物発現系）からの抗体の生産及び精製後、抗体は還元され、コンジュゲーション反応を介して薬物にカップリングされる。得られたＡＤＣ混合物は、しばしば、ＤＡＲの範囲、例えば１〜８を有するＡＤＣを含有する。一実施形態において、ＡＤＣ混合物は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含む。本発明の方法により、４以下の薬物負荷種を有するＡＤＣが選択され、より高い薬物負荷を有するＡＤＣ（例えば６以上の薬物負荷種を有するＡＤＣ）から分離されるように、ＡＤＣ混合物は、これに限定されないがバッチプロセスのようなプロセスを使用して精製されてもよい。特に、本明細書に記載される精製方法を使用して、任意の所望される範囲のＤＡＲ、例えば４以下のＤＡＲ、３以下のＤＡＲ又は２以下のＤＡＲを有するＡＤＣを単離してもよい。
したがって、一実施形態において、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、本発明の方法は、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成するステップであって、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量が、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にしない、ステップ；及びＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除くステップであって、組成物が、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣが、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量が、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である、ステップを含む。
本明細書に記載されるＡＤＣ分離方法は、バッチ精製方法を使用して行われてもよい。バッチ精製プロセスは、一般に、容器内でＡＤＣ混合物を疎水性樹脂に添加すること、混合すること、及び続いて、上清から樹脂を分離することを含む。例えば、バッチ精製の文脈において、疎水性樹脂は、所望される平衡バッファーにおいて調製されてもよく又は平衡化されてもよい。これにより、疎水性樹脂のスラリーが得られ得る。次いで、ＡＤＣ混合物をスラリーと接触させ、疎水性樹脂により分離されるべきＡＤＣの特定の種が吸着され得る。次いで、疎水性樹脂材料に結合しない所望されるＡＤＣを含む溶液は、例えば、濾過により、又はスラリーを沈殿させ、上清を取り除くことにより、スラリーから分離され得る。得られたスラリーは、１回以上の洗浄ステップに供され得る。結合したＡＤＣを溶出するために、塩濃度を下げることができる。一実施形態において、本発明において使用されるプロセスは、５０ｇ以下の疎水性樹脂を含む。
したがって、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、バッチ方法を使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
あるいは、別の実施形態において、精製は、循環プロセスを使用して行われてもよく、これにより、樹脂が容器に充填され、分離されるべき特定の種のＡＤＣが除去されるまで、ＡＤＣ混合物は、疎水性樹脂ベッドを通過する。次いで、上清（所望されるＡＤＣ種を含有する）が、容器から汲み上げられ、樹脂ベッドが、洗浄ステップに供されてもよい。
循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成することができ、ここで、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、疎水性樹脂をＡＤＣ混合物から取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、循環プロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を、疎水性樹脂と接触させて、樹脂混合物を形成し、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず；ＡＤＣを含む組成物が得られるように、ＡＤＣ混合物から疎水性樹脂を取り除き、ここで組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
あるいは、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を精製し、ある特定の所望されるＤＡＲを有するＡＤＣの大部分を含む組成物に達し得る。フロースループロセスにおいて、樹脂は、容器、例えばカラムに充填され、所望されるＡＤＣ種が、樹脂に実質的に結合せず、樹脂中を流れ、所望されないＡＤＣ種が樹脂に結合するように、ＡＤＣ混合物は、充填された樹脂を通過する。フロースループロセスは、単一通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の単一の通過の結果として得られる。）において、又は複数通過様式（ここで、目的のＡＤＣ種は、容器の樹脂の複数の通過の結果として得られる。）において行われてもよい。選択された樹脂の重量が、所望されないＡＤＣ集団に結合し、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）が樹脂を越えて流れ、１回又は複数回の通過後、フロースルーにおいて集められるように、フロースループロセスは行われる。
フロースループロセスを使用して、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させてもよく、ＡＤＣ混合物と接触させる疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、所望されるＡＤＣ（例えばＤＡＲ２〜４）を含む組成物が得られるように、４以下の薬物負荷種が樹脂を通過し、続いて、１回又は複数回の通過後に集められ、ここで、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含む。別の実施形態において、フロースループロセスを使用して、ＡＤＣ混合物を樹脂に通過させることにより、４以下の薬物負荷種及び６以上の薬物負荷種を含むＡＤＣ混合物を疎水性樹脂と接触させ、ＡＤＣ混合物と接触させた疎水性樹脂の量は、樹脂への６以上の薬物負荷種の結合を可能にするのに十分であるが、４以下の薬物負荷種の有意な結合を可能にせず、４以下の薬物負荷種は、樹脂を通過し、続いて、ＡＤＣを含む組成物が得られるように集められ、組成物は、１５％未満の６以上の薬物負荷種を含み、ＡＤＣは、薬物、例えばＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた抗体を含み、疎水性樹脂重量の量は、ＡＤＣ混合物における６以上の薬物負荷種の重量の３〜１２倍である。
フロースループロセス後、樹脂は、１回以上の洗浄で洗浄され、その後、所望されるＤＡＲ範囲を有するＡＤＣ（洗浄濾液において見られる）をさらに回収してもよい。例えば、低下している伝導性を有する複数の洗浄を使用して、目的のＤＡＲを有するＡＤＣをさらに回収してもよい。樹脂の洗浄から得られた溶出物質は、続いて、目的のＤＡＲを有するＡＤＣの改善された回収のため、フロースループロセスから得られた濾液と合わせてもよい。
前述のバッチ、循環及びフロースループロセス精製方法は、ＡＤＣの高薬物負荷種対低薬物負荷種を分離するための疎水性樹脂の使用に基づく。疎水性樹脂は、ＡＤＣの疎水性と相互作用する疎水性基を含む。ＡＤＣ上の疎水性基は、疎水性樹脂内の疎水性基と相互作用する。より疎水性のタンパク質であるほど、疎水性樹脂とより強く相互作用する。
疎水性樹脂は、通常、疎水性リガンド（例えば、アルキル又はアリール基）がカップリングされる塩基マトリックス（例えば、架橋結合したアガロース又は合成コポリマー物質）を含む。多くの疎水性樹脂が市販されている。例は、低置換又は高置換のＰｈｅｎｙｌ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）６高速（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｐｈｅｎｙｌ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｏｃｔｙｌ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）高性能（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）；Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤプロピル又はＦｒａｃｔｏｇｅｌ（商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）メチル又はＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ（商標）；ｔ−ブチルサポート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＷＰ ＨＩ−プロピル（Ｃ３）（商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；及びＴｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）エーテル、ヘキシル、フェニル又はブチル（ＴｏｓｏＨａａｓ、ＰＡ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、疎水性樹脂は、ブチル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、フェニル疎水性樹脂である。別の実施形態において、疎水性樹脂は、ヘキシル疎水性樹脂、オクチル疎水性樹脂又はデシル疎水性樹脂である。一実施形態において、疎水性樹脂は、ｎ−ブチルリガンドを有するメタクリル系ポリマー（例えばＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ブチル−６００Ｍ）である。
所望されるＤＡＲを有する組成物を得るためにＡＤＣ混合物を精製するさらなる方法は、その全体を参照により組み込む米国出願第１４／２１０，６０２号（米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２８６９６８号）において記載される。
本発明のある特定の実施形態において、ＤＡＲ２を有する本明細書に記載されるＡＤＣは、より高い又はより低いＤＡＲを有するＡＤＣから精製される。かかる精製されたＤＡＲ２ ＡＤＣは、本明細書において「Ｅ２」と称される。Ｅ２抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣを有する組成物を達成するための精製方法。一実施形態では、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、このＡＤＣの少なくとも７５％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７Ｈ３ ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態では、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、このＡＤＣの少なくとも８０％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７Ｈ３ ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８０％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７Ｈ３ ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも８５％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７Ｈ３ ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。別の実施形態において、本発明は、ＡＤＣ混合物を含む組成物を提供し、ＡＤＣの少なくとも９０％は、ＤＡＲ２を有する抗Ｂ７Ｈ３ ＡＤＣ（本明細書に記載されるもののような）である。
Ｖ．抗Ｂ７−Ｈ３抗体及び抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣの使用
本発明の抗体及びＡＤＣは、好ましくは、インビボとインビトロの両方でヒトＢ７−Ｈ３活性を中和する能力がある。したがって、本発明のかかる抗体及びＡＤＣを使用して、本発明の抗体が架橋反応するＢ７−Ｈ３を有するヒト対象において、又は他の哺乳動物対象において、例えばｈＢ７−Ｈ３を含有する細胞培養物においてｈＢ７−Ｈ３活性を阻害することができる。一実施形態において、本発明は、ｈＢ７−Ｈ３活性が阻害されるように、ｈＢ７−Ｈ３を本発明の抗体又はＡＤＣを接触させることを含む、ｈＢ７−Ｈ３活性を阻害する方法を提供する。例えば、ｈＢ７−Ｈ３を含有する細胞培養物、又は含有することが疑われる細胞培養物において、本発明の抗体又は抗体部分を培養培地に加えて、培養液においてｈＢ７−Ｈ３活性を阻害することができる。
本発明の別の実施形態において、対象において、有利には、Ｂ７−Ｈ３活性が有害である疾患又は障害に罹患している対象から、ｈＢ７−Ｈ３活性を低減する方法。本発明は、かかる疾患又は障害に罹患している対象においてＢ７−Ｈ３活性を低減する方法であって、対象におけるＢ７−Ｈ３活性が低減されるように、対象に本発明の抗体又はＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。好ましくは、Ｂ７−Ｈ３はヒトＢ７−Ｈ３であり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本発明の抗体が結合することができるＢ７−Ｈ３を発現する哺乳動物であり得る。なおさらに、対象は、Ｂ７−Ｈ３が導入された（例えば、Ｂ７−Ｈ３の投与により又はＢ７−Ｈ３導入遺伝子の発現により）哺乳動物であり得る。本発明の抗体又はＡＤＣは、治療目的でヒト対象に投与することができる。さらに、本発明の抗体又はＡＤＣＳは、獣医科用に、又はヒト疾患の動物モデルとして、この抗体が結合することが可能であるＢ７−Ｈ３を発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。後者に関して、このような動物モデルは、本発明の抗体の治療有効性の評価（例えば、投与量及び投与の時間的経過の試験）に有用であり得る。
本明細書で使用される場合、「Ｂ７−Ｈ３発現が有害である障害」という用語は、障害に冒されている対象におけるＢ７−Ｈ３の存在が、障害の病態生理の原因であること、又は障害に寄与する要因であることのいずれかが表され、又は示されているか若しくは疑われる疾患及び他の障害を含むよう意図する。例えば、本発明のＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３を発現する腫瘍細胞を標的化するために使用されてもよい。本発明のＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１を含むＡＤＣで治療することができる障害の非限定的な例としては、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、肺がん、神経膠腫、前立腺癌、膵臓がん、大腸がん、頭頸部がん、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及び腎臓がんが挙げられるが、これらに限定されない様々ながんが、限定されるものではないが含まれる。本明細書に開示される組成物及び方法を用いて治療され得る癌の他の例としては、扁平上皮癌（例えば、扁平上皮肺癌又は扁平上皮頭頸部癌）、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、及び中皮腫が挙げられる。一実施形態では、本明細書に開示される抗体又はＡＤＣは、固形腫瘍を治療するために、例えば、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現するか又はＢ７−Ｈ３陽性である固形腫瘍の成長を阻害し、若しくはサイズを減少させるために使用される。一実施形態では、本発明は、Ｂ７−Ｈ３発現に関連する扁平上皮肺がんの治療を対象とする。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及びＡＤＣは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を治療するために使用することができる。本明細書に記載の疾患及び障害は、本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣ、並びにこのような抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物によって治療され得る。
ある特定の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ過剰発現を有すると特徴付けることができる。一実施形態では、本発明のＡＤＣは、ＥＧＦＲ変異陽性と関連するがんを治療するために使用されてもよい。このような変異の例としては、エクソン１９欠失変異、エクソン２１中の単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３の上昇したレベルを呈する可能性が高い進行固形腫瘍型を治療するために、それを必要とする対象に投与される。このような腫瘍の例としては、扁平上皮肺がん、乳がん、卵巣がん、扁平上皮頭頸部がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、多形膠芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺がん又は膠芽腫である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、Ｂ７−Ｈ３発現固形腫瘍である。さらなる実施形態において、固形腫瘍は、Ｂ７−Ｈ３過剰発現固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、多形膠芽腫を有する対象に、単独又はさらなる薬剤、例えば放射線及び／若しくはテモゾロミドと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、小細胞肺がんを有する対象に、単独で、又は追加の薬剤、例えば、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）との併用で投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、非小細胞肺がんを有する対象に、単独で、又は追加の薬剤、例えば、タキサンとの併用で投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、乳がんを有する対象に、単独で、又は追加の薬剤、例えば、タキサンとの併用で投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、卵巣がんを有する対象に、単独で、又は追加の薬剤、例えば、タキサンとの併用で投与される。
本発明に含まれる他の併用療法は、抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣと、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムプロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル）、ベネトクラックス、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えば、ロバルピツズマブテシリン）、マイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えば、ＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬ作動薬、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される薬剤との投与である。
併用療法は、上述したものを含む追加の治療薬の投与に先立って、それと同時に、又はその後の本発明のＡＤＣの投与を含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｂ７−Ｈ３発現又はＢ７−Ｈ３過剰発現腫瘍として同定された固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を含む。Ｂ７−Ｈ３発現腫瘍（例えばＢ７−Ｈ３過剰発現腫瘍）を同定する方法は、当技術分野において公知であり、ＦＤＡにより承認された試験及び検証アッセイを含む。例えば、Ｂ７−Ｈ３アッセイは、組織学的評価のために日常的に画定された、正常組織及び新生物組織中のＢ７−Ｈ３発現を特定するために用いられる定性的免疫組織化学（ＩＨＣ）キットシステムである。加えて、ＰＣＲベースのアッセイも、Ｂ７−Ｈ３過剰発現腫瘍を同定するために使用されてもよい。増幅されたＰＣＲ産物は、続いて、例えば、ＰＣＲ産物のサイズを決定するための当技術分野において公知の標準的方法を使用したゲル電気泳動により、解析されてもよい。かかる試験を使用して、本明細書に記載される方法及び組成物で処置され得る腫瘍を同定してもよい。
当技術分野において利用可能な遺伝子治療の方法のいずれかは、本発明により使用することができる。遺伝子治療の方法の一般的な総説について、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら、１９９３年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１２：４８８〜５０５頁；Ｗｕ及びＷｕ、１９９１年、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、３：８７〜９５頁；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２：５７３〜５９６頁；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：９２６〜９３２頁（１９９３年）；並びにＭｏｒｇａｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、６２：１９１〜２１７頁；Ｍａｙ、１９９３年、ＴＩＢＴＥＣＨ、１１（５）：１５５〜２１５頁を参照。使用することができる組換えＤＮＡテクノロジーの当技術分野において一般的に公知の方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３年）；及びＫｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０年）において記載される。遺伝子治療の様々な方法の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込むＵＳ２００５００４２６６４Ａ１において提供される。
別の態様において、本出願は、対象におけるＢ７−Ｈ３関連障害を処置（例えば、治癒、抑制、改善、その発症を遅延若しくは防止、又はその再発若しくは再燃を防止）する、又は防止する方法を特徴とする。本方法は、Ｂ７−Ｈ３結合剤、例えば、本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を、Ｂ７−Ｈ３関連疾患を治療又は予防するのに十分な量で、対象に投与することを含む。Ｂ７−Ｈ３拮抗薬、例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片は、単独で、又は本明細書に記載の他の治療方法と併用して、対象に投与することができる。
本発明の抗体若しくはＡＤＣ又はその抗原結合部分を単独で又は組み合わせて使用して、かかる疾患を処置することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分を、単独で又はさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その意図される目的について当業者により選択されることは、理解されるべきである。例えば、さらなる薬剤は、本発明の抗体により処置されている疾患又は状態を処置するのに有用であると当技術分野において認められる治療剤であり得る。さらなる薬剤はまた、治療用組成物、例えば、組成物の粘度に影響する薬剤に有益な特性を与える薬剤であり得る。
本発明に含まれるべきである組合せが、これらの意図される目的について有用なこれらの組合せであることは、さらに理解されるべきである。以下で説明される薬剤は、説明を目的とし、限定されることは意図されない。本発明の一部である組合せは、本発明の抗体、及び以下のリストから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤であり得る。組合せが、形成された組成物が、その意図される機能を果たし得るようなものであれば、組合せはまた、１つより多くのさらなる薬剤、例えば２つ又は３つのさらなる薬剤を含み得る。
併用療法は、本明細書でさらに記載される、１つ以上の追加の治療薬、例えば、１つ以上のサイトカイン並びに成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば、全身性抗炎症剤）、線維化抑制剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、及び／又は細胞傷害剤若しくは細胞増殖抑制剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子療法用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療薬、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、又は放射線増感剤と共に製剤化され、及び／又は同時投与される、１つ以上のＢ７−Ｈ３拮抗薬、例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を含むことができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質、例えば抗Ｂ７−Ｈ３抗体は、抗がん剤又は抗新生物剤と組み合わせて使用される。用語「抗がん剤」及び「抗新生物剤」は、がん性成長のような悪性腫瘍を処置するために使用される薬物を指す。薬物治療は、単独で、又は外科手術若しくは放射線療法のような他の処置と組み合わせて使用されてもよい。いくつかのクラスの薬物は、関与する臓器の性質に依存してがん処置において使用され得る。例えば、乳がんは、一般にエストロゲンにより刺激され、性ホルモンを不活性化する薬物で処置され得る。同様に、前立腺がんは、男性ホルモンであるアンドロゲンを不活性化する薬物で処置され得る。本発明の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣと共に使用することができる抗がん剤としては、数ある中でも、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムボロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、ハーセプチン、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えば、ロバルピツズマブテシリン）、マイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えば、ＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬ作動薬、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、並びに以下の薬剤が挙げられる。
Figure 2019528240
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上記の抗がん剤に加えて、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びＡＤＣは、本明細書に記載される薬剤と組み合わせて投与されてもよい。さらに、前述の抗がん剤はまた、本発明のＡＤＣにおいて使用されてもよい。
特定の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、単独で、又はＢ７−Ｈ３活性と関連する疾患を処置するための抗体と共に若しくは相乗的に作用する別の抗がん剤と共に投与することができる。かかる抗がん剤は、例えば当技術分野において周知の薬剤（例えば、細胞毒、化学療法剤、小分子及び放射線）を含む。抗がん剤の例は、パノレックス（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）、リツキサン（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、マイロターグ（Ｗｙｅｔｈ）、キャンパス（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ゼヴァリン（ＩＤＥＣ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ）、アービタックス（Ｉｍｃｌｏｎｅ／ＢＭＳ）、アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｈｏｆｆｍａｎ ｌａ Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これらに限定されない。他の抗がん剤は、米国特許第７，５９８，０２８号及び国際公開第ＷＯ２００８／１００６２４号に開示されるものを含むが、これらに限定されず、これらの内容を、参照により本明細書に組み込む。１つ以上の抗がん剤は、本発明の抗体又はその抗原結合部分の投与と同時、又はその前若しくは後に投与されてもよい。
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤又はＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤（例えばＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス））のようなアポトーシス剤との併用療法において使用して、対象において白血病のようながんを処置することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤との併用療法において使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、がんを処置するためのベネトクラクスとの併用療法において使用することができる。
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを、ＮＡＭＰＴの阻害剤（参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１３／０３０３５０９；ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．における阻害剤の例を参照）との併用療法において使用して、それを必要とする対象を処置することができる。ＮＡＭＰＴ（前Ｂ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）及びビスファチンとしても知られている）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを救援する２つのうち１つの経路における律速酵素である。本発明の一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体及びＡＤＣは、対象において、がんの処置のためのＮＡＭＰＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣは、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性な代謝産物であるＳＮ−３８との併用療法において使用することができる。
本発明の他の実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣを、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤、例えばベリパリブとの併用療法において使用して、乳がん、卵巣がん及び非小細胞肺がんを含むがんを処置することができる。
本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣと同時投与され得る及び／又は製剤化され得るさらなる治療剤のさらなる例は、吸入ステロイド；ベータ−アゴニスト、例えば短時間作用又は長時間作用ベータ−アゴニスト；ロイコトリエン又はロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲのような併用薬；ＩｇＥ阻害剤、例えば抗ＩｇＥ抗体（例えばＸＯＬＡＩＲ（登録商標）、オマリズマブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤）；キサンチン；抗コリン薬；クロモリンのようなマスト細胞安定化剤；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４を含む、ヒスタミン又はその受容体のアンタゴニスト、並びにプロスタグランジンＤ又はその受容体（ＤＰ１及びＣＲＴＨ２）のアンタゴニストの１つ以上を含むが、これらに限定されない。このような組み合わせは、例えば、喘息及び他の呼吸器障害を治療するために使用することができる。本明細書に記載の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又は抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣと同時投与及び／又は製剤化され得る追加の治療薬の他の例としては、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムボロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、ハーセプチン、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル）、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えば、ロバルピツズマブテシリン）、マイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えば、ＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬ作動薬、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上の抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と同時投与され得る及び／又は製剤化され得る治療剤のさらなる例は、特に、ＴＮＦアンタゴニスト（例えばＴＮＦ受容体の溶解性断片、例えばｐ５５若しくはｐ７５ヒトＴＮＦ受容体又はその誘導体、例えば７５ｋＤ ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ））；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ＴＧＦ−ベータアンタゴニスト；インターフェロンガンマ；ペルフェニドン；化学療法剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド若しくはシロリムス（ラパマイシン）又はその類似体、例えばＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２及びｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節物質；ｐ３８阻害剤、ＴＰＬ−２、ＭＫ−２及びＮＦｋＢ阻害剤の１つ以上を含む。
他の好ましい組合せは、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカイン又は成長因子、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−３１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ及びエドセリン−１に対する抗体又はこれらのアンタゴニスト、並びにこれらのサイトカイン及び成長因子の受容体である。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９若しくはＣＤ４０Ｌ）のような、細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
治療剤の好ましい組合せは、炎症カスケードにおける異なるポイントにおいて干渉してもよく；好ましい例は、キメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、アダリムマブ、（ＨＵＭＩＲＡ；Ｄ２Ｅ７；参照により本明細書に組み込むＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号及び米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ商標）、ＣＤＰ５７１及び溶解性ｐ５５又はｐ７５ ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ商標）又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）を含み、また、ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）が、同じ理由のため有効であり得る。他の好ましい組合せは、インターロイキン４を含む。
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の抗体又は抗体部分を含んでもよい。「治療有効量」は、所望される治療結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。治療有効量の抗体又は抗体部分は、当業者により決定されてもよく、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望される応答を誘発するための抗体又は抗体部分の能力のような要因により変動してもよい。治療有効量はまた、治療上有益な効果が抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害な作用より勝るものである。「予防有効量」は、所望される予防結果を達成するために必要な投薬量における及び期間の有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前又は早期ステージで対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満である。
投与レジメンは、最適な所望される応答（例えば治療又は予防応答）をもたらすよう調整され得る。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が、時間をかけて投与されてもよく、又は用量が、治療状況の急迫した事情により示される通り、比例的に低減されてもよく若しくは増大されてもよい。投与の容易さ及び投薬量の均一さのため、投薬単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき哺乳動物対象のための単位投薬量として合わせた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に、予め決められた量の、所望される治療効果をもたらすように計算された活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき治療又は予防効果、並びに（ｂ）個体における感受性の処置のためのかかる活性化合物の配合の分野における固有の制限により、及びこれらに直接的に依存して指示される。
治療又は予防有効量の本発明のＡＤＣ、抗体又は抗体部分の例示的な非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、本明細書に記載される抗体又はＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇを含む、１〜６ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本明細書に記載される抗体又はＡＤＣの用量は、ここで列挙される個々の用量、例えば、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ及び２００μｇ／ｋｇを含む、１〜２００μｇ／ｋｇである。投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度で変動し得ることは注意されるべきである。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが、個々の要求、及び組成物を投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断により経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に記載の投薬量範囲が、例示的にすぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することは意図されないことは、さらに理解されるべきである。
一実施形態では、抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、又はｈｕＡｂ３ｖ２．６を含むＡＤＣを含める抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣは、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量でＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、２〜３の用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜４ｍｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。
一実施形態において、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はＡＤＣ、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１〜２００μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、５〜１５０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。別の実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、５〜１００μｇ／ｋｇの用量でＡＤＣとして投与される。別の実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、５〜９０μｇ／ｋｇの用量でＡＤＣとして投与される。別の実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、５〜８０μｇ／ｋｇの用量でＡＤＣとして投与される。別の実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、５〜７０μｇ／ｋｇの用量でＡＤＣとして投与される。別の実施形態では、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、その投与を必要とする対象、例えば、がんを有する対象に、５〜６０μｇ／ｋｇの用量でＡＤＣとして投与される。別の実施形態において、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えばｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、又はその抗原結合部分は、それを必要とする対象、例えばがんを有する対象に、１０〜８０μｇ／ｋｇの用量のＡＤＣとして投与される。
上で記載された用量は、本明細書において開示される抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣ又は抗体のいずれかの投与に有用であってもよい。
別の態様において、本出願は、インビトロでの試料（例えば血清、血漿、組織、及び生検のような生物学的試料）におけるＢ７−Ｈ３の存在を検出する方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばがんを診断することができる。方法は、（ｉ）試料又は対照試料を、本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と接触させること；及び（ｉｉ）抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片と試料又は対照試料の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料に対して、試料における複合体の形成における統計的に有意な変化が、試料におけるＢ７−Ｈ３の存在を示す。
ヒトＢ７−Ｈ３に結合するこれらの能力を考慮すると、本発明の抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体又はその部分（並びにそのＡＤＣ）を使用して、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）又は組織免疫組織化学のような従来のイムノアッセイを使用して、（例えば血清又は血漿のような、生物学的試料において）ヒトＢ７−Ｈ３を検出することができる。一態様において、本発明は、生物学的試料を、本発明の抗体又はその抗体部分と接触させること、及びヒトＢ７−Ｈ３に結合した抗体（若しくは抗体部分）又は結合していない抗体（若しくは抗体部分）を検出し、これにより、生物学的試料におけるヒトＢ７−Ｈ３を検出することを含む、生物学的試料においてヒトＢ７−Ｈ３を検出する方法を提供する。抗体は、結合した又は結合していない抗体の検出を促進するための検出可能な物質で直接的又は間接的に標識される。適当な検出可能な物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質及び放射性物質を含む。適当な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み、適当な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンを含み；適当な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド又はフィコエリトリンを含み；発光物質の例は、ルミノールを含み；適当な放射性物質の例は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ又は１５３Ｓｍを含む。
抗体を標識する代わりに、ヒトＢ７−Ｈ３は、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準及び標識されていない抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体を使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。このアッセイにおいて、生物学的試料、標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準及び抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体が組み合わされ、標識されていない抗体に結合した標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準の量が決定される。生物学的試料におけるヒトＢ７−Ｈ３の量は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体に結合した標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準の量に反比例する。同様に、ヒトＢ７−Ｈ３はまた、生体液において、検出可能な物質で標識されたｒｈＢ７−Ｈ３標準及び標識されていない抗ヒトＢ７−Ｈ３抗体を使用して、競合イムノアッセイによりアッセイすることができる。
さらに別の態様において、本出願は、インビボでのＢ７−Ｈ３の存在を検出する（例えば対象におけるインビボ画像化）方法を提供する。本方法を使用して、障害、例えばＢ７−Ｈ３関連障害を診断することができる。方法は、（ｉ）本明細書に記載される抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその断片を対象又は対照対象に、Ｂ７−Ｈ３への抗体又は断片の結合を可能にする条件下で投与すること；及び（ｉｉ）抗体又は断片とＢ７−Ｈ３の間での複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照対象に対して、対象における複合体の形成における統計的に有意な変化が、Ｂ７−Ｈ３の存在を示す。
ＶＩ．医薬組成物
本発明はまた、本発明の抗体若しくはその抗原結合部分又はＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の抗体又はＡＤＣを含む医薬組成物は、これらに限定されないが、障害の診断、検出若しくはモニター、障害若しくはその１つ以上の症状の防止、処置、管理若しくは改善、及び／又は研究において使用される。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の本発明の抗体又はＡＤＣ、及びＢ７−Ｈ３活性が有害である障害を処置するための、本発明の抗体又はＡＤＣ以外の１つ以上の予防又は治療剤を含む。好ましくは、障害又は１つ以上のその症状の防止、処置、管理又は改善に有用であることが公知の、又はこれらにおいて使用されてきた、若しくは現在使用されている予防又は治療剤。これらの実施形態に従い、組成物は、担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよい。
本発明の抗体及び抗体部分又はＡＤＣは、対象への投与に適当な医薬組成物に取り込むことができる。典型的には、医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体部分及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合可能である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びこれらの組合せの１つ以上を含む。多くの場合において、組成物において、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣの貯蔵寿命又は有効性を増強する、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液のような、少量の補助物質をさらに含んでもよい。
様々な送達システムが公知であり、これらを使用して、１つ以上の本発明の抗体若しくはＡＤＣ、又は１つ以上の本発明の抗体、並びに障害若しくは１つ以上のその症状を防止し、管理し、処置し、若しくは改善するのに有用な予防剤若しくは治療剤、例えばリポソームにおけるカプセル封入、微粒子、マイクロカプセル、抗体若しくは抗体断片を発現する能力がある組換え細胞、受容体により媒介されるエンドサイトーシス（例えばＷｕ及びＷｕ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁（１９８７年）を参照）、レトロウイルス若しくは他のベクターの一部としての核酸の構築などの組合せを投与することができる。本発明の予防又は治療剤を投与する方法は、非経口投与（例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与及び粘膜投与（例えば鼻腔内及び経口経路）を含むが、これらに限定されない。加えて、肺投与は、例えば、吸入器又は噴霧吸入器の使用、及びエアロゾル剤との製剤化により、利用することができる。例えば米国特許第６，０１９，９６８号、第５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３号、第５，２９０，５４０号及び第４，８８０，０７８号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、第ＷＯ９７／３２５７２号、第ＷＯ９７／４４０１３号、第ＷＯ９８／３１３４６号及び第ＷＯ９９／６６９０３号を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。一実施形態において、本発明の抗体、併用療法又は本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達テクノロジー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態において、本発明の予防又は治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺又は皮下投与される。予防又は治療剤は、任意の便利な経路により、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介した吸収により、投与されてもよく、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身性又は局所性であり得る。
特定の実施形態において、本発明の予防剤又は治療剤を、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望ましくてもよく；これは、例えば、限定ではなく、局所注入により、注射により又はインプラントにより達成されてもよく、前記インプラントは、サイラスティック膜、ポリマー、線維性マトリックス（例えばＴｉｓｓｕｅｌ（登録商標））又はコラーゲンマトリックスのような膜及びマトリックスを含む、多孔性又は非多孔性物質のものである。一実施形態では、有効量の、本発明の１つ以上の抗体の拮抗薬は、障害又はその症状を予防し、治療し、管理し、及び／又は改善するために、対象の患部に局所投与される。別の実施形態において、有効量の本発明の１つ以上の抗体は、障害又は１つ以上のその症状を防止し、処置し、管理し、及び／又は改善するために、本発明の抗体以外の、有効量の１つ以上の療法（例えば１つ以上の予防又は治療剤）と組み合わせて、対象の患部に局所的に投与される。
別の実施形態において、本発明の予防又は治療剤は、制御放出又は持続放出システムにおいて送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用して、制御又は持続放出を達成してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１４：２０頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ、８８：５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４頁を参照）。別の実施形態において、ポリマー物質を使用して、本発明の療法の制御又は持続放出を達成することができる（例えばＭｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅ及びＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３：６１頁を参照；Ｌｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、７ １：１０５頁も参照）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；及びＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号。持続放出製剤において使用されるポリマーの例は、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、持続放出製剤において使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物がなく、保存上安定であり、無菌であり、生分解性である。さらに別の実施形態において、制御又は持続放出システムを、予防又は治療標的の近くに置き、これにより、全身用量の画分のみを必要とすることができる（例えばＧｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照）。
制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３頁）による総説において論じられている。当業者に公知の任意の技術を使用して、本発明の１つ以上の治療剤を含む持続放出製剤を生産することができる。例えば米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０５５４８、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２０６９８、Ｎｉｎｇら、１９９６年、「Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｇｅｌ」、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３９：１７９〜１８９頁、Ｓｏｎｇら、１９９５年、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｌｕｎｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｏｎｇ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」、ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５０：３７２〜３９７頁、Ｃｌｅｅｋら、１９９７年、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ａ ｂＦＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４：８５３〜８５４頁及びＬａｍら、１９９７年、「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９〜７６０頁を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
本発明の組成物が、予防又は治療剤をコードする核酸である特定の実施形態において、これを適当な核酸発現ベクターの一部として構築し、例えばレトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号を参照）の使用により、又は直接的な注射により、又は微粒子銃（例えば遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ、Ｄｕｐｏｎｔ）の使用により、又は脂質若しくは細胞表面受容体でコーティングすることにより、又はトランスフェクション剤により、又はこれを、核に侵入することが知られているホメオボックス様ペプチドと結合して投与することにより（例えばＪｏｌｉｏｔら、１９９１年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８８：１８６４〜１８６８頁を参照）、それが細胞内に至るように、それを投与することにより、核酸をインビボで投与して、そのコードされる予防又は治療剤の発現を促進することができる。あるいは、核酸は、細胞内に導入され、相同組換えによる発現のために宿主細胞ＤＮＡ内に組み込まれ得る。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合可能であるように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば吸入）、経皮（例えば局所）、経粘膜及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内又は局所投与に適合させた医薬組成物として、日常的な手法に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性バッファー中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤、及び注射部位における痛みを軽くするためのリグノカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。
本発明の方法が、組成物の鼻腔内投与を含むなら、組成物は、エアロゾル形態、スプレー、ミスト又はドロップの形態で製剤化され得る。特に、本発明による使用のための予防又は治療剤は、便宜的に、適当な噴霧剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス）を使用して、加圧包装又は噴霧吸入器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を備えることにより、決定されてもよい。化合物と、ラクトース又はスターチのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器又は注入器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ（例えばゼラチンからなる）が製剤化されてもよい。
本発明の方法が、経口投与を含むなら、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルキャップ、液剤、懸濁剤などの形態で、経口製剤化することができる。錠剤又はカプセル剤は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような、薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段により調製することができる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与のための液体調製物は、これらに限定されないが、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとってもよく、又はこれらは、使用前に水若しくは他の適当なビヒクルとの構成のための乾燥製品として提示されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は硬化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油）；及び保存剤（例えばメチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）のような、薬学的に許容される添加剤と共に、従来の手段により調製されてもよい。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含んでもよい。経口投与のための調製物は、予防又は治療剤の低速放出、制御放出又は持続放出のために適当に製剤化されてもよい。
本発明の方法は、エアロゾル化剤と共に製剤化された組成物の、例えば吸入器又は噴霧吸入器の使用による、肺投与を含んでもよい。例えば米国特許第６，０１９，９６８号、５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３，第５，２９０，５４０号及び第４，８８０，０７８号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１９２４４号、第ＷＯ９７／３２５７２号、第ＷＯ９７／４４０１３号、第ＷＯ９８／３１３４６号及び第ＷＯ９９／６６９０３号を参照、これらのそれぞれを、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。特定の実施形態において、本発明の抗体、併用療法及び／又は本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲ（登録商標）肺薬物送達テクノロジー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。
本発明の方法は、注射による（例えばボーラス注射又は持続注入による）非経口投与用に製剤化された組成物の投与を含んでもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、（例えばアンプル剤における又は多用量の容器における）単位投薬形態で提示されてもよい。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとってもよく、懸濁化、安定化及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前の、適当なビヒクル（例えば無菌パイロジェンフリーの水）との構成のための粉末形態であってもよい。
本発明の方法は、加えて、デポ調製物として製剤化された組成物の投与を含んでもよい。かかる長期作用製剤は、植込み（例えば皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、組成物は、適当なポリマー若しくは疎水性物質と共に（例えば許容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶解性の誘導体として（例えば難溶解性の塩として）製剤化されてもよい。
本発明の方法は、中性又は塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるもののような陰イオンと共に形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるもののような陽イオンと共に形成されたものを含む。
一般に、組成物の成分は、単位投薬形態で、例えば、活性薬剤の量を示しているアンプル剤又はサシェのような密閉容器内の乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として別々に、又は一緒に混合されて供給される。投与様式が注入である場合、組成物は、無菌の医薬グレードの水又は食塩水を含有する注入ボトルに分注することができる。投与様式が注射による場合、注射用の無菌水又は食塩水のアンプル剤は、成分が投与前に混合されてもよいように、提供することができる。
特に、本発明はまた、本発明の予防若しくは治療剤、又は医薬組成物の１つ以上が、薬剤の量を示しているアンプル剤又はサシェのような密閉容器に包装されることを提供する。一実施形態において、本発明の予防若しくは治療剤、又は医薬組成物の１つ以上は、密閉容器において乾燥無菌化凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として供給され、対象への投与のため適当な濃度まで（例えば水又は食塩水で）再構成することができる。好ましくは、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物の１つ以上は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ又は少なくとも１００ｍｇの単位投薬量で密閉容器において乾燥無菌凍結乾燥粉末として供給される。本発明の凍結乾燥された予防若しくは治療剤又は医薬組成物は、そのオリジナルの容器において２℃〜８℃において保存されるべきであり、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物は、再構成された後、１週間以内、５日以内、７２時間以内、４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、３時間以内又は１時間以内に投与されるべきである。代替的な実施形態において、本発明の予防若しくは治療剤又は医薬組成物の１つ以上は、薬剤の量及び濃度を示している密閉容器において液体形態で供給される。好ましくは、液体形態の投与される組成物は、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ又は少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで、密閉容器において供給される。液体形態は、その本来の容器において２℃〜８℃において保存されるべきである。
本発明の抗体及び抗体部分は、非経口投与に適当な医薬組成物に取り込むことができる。好ましくは、抗体又は抗体部分は、０．１〜２５０ｍｇ／ｍｌ抗体を含有する注射可能な溶液として調製される。注射可能な溶液は、フリント若しくはアンバーバイアル、アンプル又は予め充填されたシリンジにおいて液体又は凍結乾燥された投薬形態のいずれかから構成され得る。緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（１〜５０ｍＭ）、最適には、５〜１０ｍＭ、ｐＨ５．０〜７．０（最適には、ｐＨ６．０）であり得る。他の適当な緩衝液は、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムを含むが、これらに限定されない。塩化ナトリウムを使用して、０〜３００ｍＭ（最適には、液体投薬形態について１５０ｍＭ）の濃度の溶液の毒性を改変することができる。凍結保護剤は、凍結乾燥された投薬形態について、主に、０〜１０％スクロース（最適には、０．５〜１．０％）を含めることができる。他の適当な凍結保護剤は、トレハロース及びラクトースを含む。増量剤は、凍結乾燥された投薬形態について、主に、１〜１０％マンニトール（最適には、２〜４％）を含めることができる。安定剤は、液体と凍結乾燥された投薬形態の両方で、主に１〜５０ｍＭ Ｌ−メチオニン（最適には、５〜１０ｍＭ）を使用することができる。他の適当な増量剤は、グリシン、アルギニンを含み、０〜０．０５％ポリソルベート−８０（最適には、０．００５〜０．０１％）として含まれ得る。さらなる界面活性剤は、ポリソルベート２０及びＢＲＩＪ界面活性剤を含むが、これらに限定されない。非経口投与のための注射可能な溶液として調製された本発明の抗体及び抗体部分を含む医薬組成物は、治療用タンパク質（例えば抗体）の吸収又は分散を増大させるために使用されるもののような、アジュバントとして有用な薬剤をさらに含むことができる。特に有用なアジュバントは、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）（組換えヒトヒアルロニダーゼ）のようなヒアルロニダーゼである。注射可能な溶液におけるヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与の後、ヒトバイオアベイラビリティを改善する。これはまた、より大きな注射部位体積（すなわち、１ｍｌより大きい）を可能にし、ほとんど痛み及び不快感を伴わず、注射部位の反応の発生を最小にする（参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００４０７８１４０、ＵＳ２００６１０４９６８を参照。）
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらは、例えば液体の溶液（例えば注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、ピル、粉剤、リポソーム及び坐剤のような、液体、半固形及び固形の投薬形態を含む。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療適用に依存する。典型的な好ましい組成物は、他の抗体でのヒトの受動免疫化のために使用されるものに類似する組成物のような、注射可能又は注入可能な溶液の形態である。好ましい投与様式は、非経口（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体は、静脈内注入又は注射により投与される。別の好ましい実施形態において、抗体は、筋肉内又は皮下注射により投与される。
治療用組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム又は高い薬物濃度に適当な他の規則構造として製剤化することができる。無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、上で挙げられた成分の１つ又は組合せと共に適当な溶媒中に要求される量の活性化合物（すなわち、抗体又は抗体部分）を取り込み、続いて、濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒及び上で挙げられたもの由来の必要な他の成分を含有する無菌のビヒクルに取り込むことにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の凍結乾燥粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分の粉末、及び予め無菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望される成分を生じる、真空乾燥及びスプレー乾燥である。溶液の適切な流動性が、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合、要求される粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物において、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことにより、もたらすことができる。
多くの治療適用について、好ましい投与経路／様式は、皮下注射、静脈内注射又は注入であるが、本発明の抗体及び抗体部分又はＡＤＣは、当技術分野において公知の様々な方法により投与することができる。当業者に理解される通り、投与経路及び／又は様式は、所望される結果に依存して変動する。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む制御放出製剤のような、迅速放出に対して化合物を保護する担体と共に調製されてもよい。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の多くの調製方法は、特許をとられている又は当業者に一般に公知である。例えばＳｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照。
ある特定の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、例えば不活性な希釈剤又は吸収可能な食べられる担体と共に、経口投与されてもよい。化合物（及び所望なら、他の成分）はまた、錠剤に圧縮された、若しくは対象の食事に直接取り込まれた、硬又は軟シェルゼラチンカプセルに封入されてもよい。経口の治療投与のため、化合物は、賦形剤と共に取り込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハなどの形態で使用されてもよい。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するために、化合物をその不活性化を防止する物質でコーティングする、又は化合物をその不活性化を防止する物質と同時投与することが必要であってもよい。
他の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、ポリマーベースの種が、本発明の前記抗体又は抗体部分が、増強された透過性及び把持効果（ＥＰＲ効果）から恩恵を受けるように、本発明の前記抗体又は抗体部分に十分なサイズを与え得るように、前記ポリマーベースの種にコンジュゲートされてもよい（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０４２１４６Ａ２号及び米国公開第２００４／００２８６８７Ａ１号、第２００９／０２８５７５７Ａ１号及び第２０１１／０２１７３６３Ａ１号並びに米国特許第７，６９５，７１９号（これらのそれぞれを、全ての目的について、その全体として参照により本明細書に組み込む）も参照。
補足の活性化合物はまた、組成物に取り込むことができる。ある特定の実施形態において、本発明の抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、Ｂ７−Ｈ３活性が有害である障害を処置するのに有用である、１つ以上のさらなる治療剤と共に、製剤化され、及び／又は同時投与される。例えば本発明の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体若しくは抗体部分又はＡＤＣは、他の標的に結合する１つ以上のさらなる抗体（例えば、サイトカインに結合する抗体又は細胞表面分子に結合する抗体）と共に製剤化され、及び／又は同時投与されてもよい。さらに、本発明の１つ以上の抗体は、前述の治療剤の２つ以上と組み合わせて使用されてもよい。かかる併用療法は、有利には、投与された治療剤のより少ない投薬量を利用してもよく、これにより、様々な単独療法に付随する可能性のある毒性又は合併症を回避する。
ある特定の実施形態において、Ｂ７−Ｈ３に対する抗体若しくはＡＤＣ又はその断片は、当技術分野において公知の半減期を拡大するビヒクルに結合される。かかるビヒクルは、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール及びデキストランを含むが、これらに限定されない。かかるビヒクルは、例えば米国出願番号第０９／４２８，０８２号及び公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ９９／２５０４４号において記載されており、これらを任意の目的のため参照により本明細書に組み込む。
本明細書に記載される本発明の方法の他の適当な修飾及び適合が、明らかであり、本発明又は本明細書において開示される実施形態の範囲から逸脱することなく適当な均等物を使用してなされ得ることは、当業者に容易に明らかである。ここで、本発明を詳細に記載し、これは、説明の目的のためだけに含まれ、限定することは意図されない、以下の実施例を参照してよりはっきりと理解される。
［実施例１］
例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成
この実施例は、例示的Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤化合物Ｗ２．０１〜Ｗ２．９１のための合成方法を提供する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｗ２．０１〜Ｗ２．９１）及びシントン（実施例２．１〜２．１７６）を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を使用して命名した。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及びシントン中間体を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１２年リリース（Ｂｕｉｌｄ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１４年リリース（Ｂｕｉｌｄ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を用いて命名した。
１．１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．０１）の合成
１．１．１ ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷及び濃ＨＣｌの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．１．２ ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をメタノールを滴下添加することにより注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
１．１．３ １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．４ ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．５ ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器を通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．６ １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．７ １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．３４ｍＬ）を、−４０℃で実施例１．１．６（８．６ｇ）及び２，６−ルチジン（３．１６ｍＬ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温に終夜加温した。混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．８ １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ｎ−ブチルリチウム（８．４２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン１２０ｍＬ中の実施例１．１．７（９．８ｇ）に加え、反応物を１分間撹拌した。トリメチルボレート（３．９２ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ピナコール（６．２２ｇ）を加え、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をｐＨ７緩衝溶液でクエンチし、混合物をエーテル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．１．９ ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃で１時間かけてジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．１．１０ ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．１．９（１４．５ｇ）及びピリジン（２６．７ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．１．１１ メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．１．１０（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．１２ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１１（３．０８ｇ）、実施例１．１．８（５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２６ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１７０ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（３．６５ｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中混合物を、９０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、１：１ジエチルエーテル：酢酸エチル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液、水（２×）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．１３ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１．１２（５ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（０．２７６ｇ）を７０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の溶媒混合物中にて２日間共に撹拌した。反応物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、−４０℃で冷却し、２，６−ルチジン（１．８ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．２８ｇ）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、層を分離した。有機層を濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で１時間処理した。この混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．１４ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１．１３（９７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０８ｍｇ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９７０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中０℃で１０分間撹拌した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２７８ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、酢酸エチル及びｐＨ７緩衝溶液中に注ぎ入れ、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．１５ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−オキソエトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１．１４（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）中周囲温度溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５８．１ｍｇ）を一度で加えた。反応物を０．５時間撹拌し、さらにデス−マーチンペルヨージナン（８ｍｇ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、約１０％ＮａＯＨ水溶液及びジクロロメタンの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を約１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で固体に濃縮し、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．１６ ２−（２−（２−（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）酢酸
２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸（２２ｍｇ）及び実施例１．１．１５（１００ｍｇ）のメタノール（１．３ｍＬ）中周囲温度溶液に、ＭＰ−ＣＮＢＨ３（６５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ装填）を加えた。反応物を終夜穏やかに振盪し、０．４μフィルターに通して濾過した。粗製物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１．１７ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（２−（カルボキシメトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１６（１５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中周囲温度溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.63-3.54 (m, 6H), 3.17-3.04 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 4H), 1.21-0.96 (m, 7H), 0.91-0.81 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．０２）の合成
１．２．１ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１１（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
１．２．２ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２．１（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．６（２．０ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０６ｍｇ）及びリン酸三カリウム（４．７８ｇ）を加えた。混合物を終夜還流させ、冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．２．３ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２．２（３．３２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、氷浴中でトリエチルアミン（３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．２．４ メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２．３（１６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（４．２２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．２．５ ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２．４（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２％ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．２．６ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２．５（１０ｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．２．７ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２．６（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
１．２．８ ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２．７（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（３３４ｍｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、メチルアミン（０．３ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５０〜１００％アセトニトリルで溶出するＡｎａｌｏｇｉｘシステム（Ｃ１８カラム）を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．２．９ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．２．８（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.22-1.34 (m, 4H), 0.94-1.18 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３ ２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース（化合物Ｗ２．０３）の合成
１．３．１ ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例１．２．７（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３．２ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（ビニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（７．７ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中懸濁液に、０℃で２−クロロエタンスルホニルクロリド（４．３４ｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（１２．１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、２日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．３．３ Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エテンスルホンアミド
実施例１．３．２（６．７４ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を４日間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、溶液が中性になるまでＤｏｗｅｘＨＣＲ−５で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をメタノールで溶出するＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０（１００ｇ）のカラムを使用するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．３．４ ２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース
実施例１．３．１（２３．５ｍｇ）、実施例１．３．３（４２．４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中混合物を５日間撹拌した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55-7.66 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.97-3.14 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.22-1.39 (m, 4H), 0.97-1.20 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４ この段落は意図的に空欄のままにした。
１．５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．０５）の合成
１．５．１ ［４−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−メトキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−フェニル］−メタノール
Ｊ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、１４巻、３０３８〜３０４８頁に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．５．２ ４−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−メトキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド
実施例１．５．１（１．０００ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（１．０１３ｇ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中５０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．５．３ 酢酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−ホルミル−ベンジル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
実施例１．５．２（６６０ｍｇ）をメタノール（１４５ｍＬ）に溶解した。６Ｍ塩酸（８ｍＬ）を加え、溶液を室温で２日間撹拌した。溶媒を酢酸エチルで３回共沸しながら減圧除去した。物質を４日間真空乾固した。物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（１２ｍＬ）、ピリジン（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０ｍｇ）を順次加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中４０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
１．５．４ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例１．５．７（４０ｍｇ）及び実施例１．５．３（２２．５ｍｇ）を、室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５．５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５．４（６８ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、溶液を室温で４．５時間撹拌した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で除去した。次いで物質をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７０％アセトニトリルで溶出する１５０×３０ｍｍＣ１８カラムを用いるＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.68 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.22 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.01 (m, 6H), 2.89 (t, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．０６）の合成
１．６．１ ３−（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）プロパン−１−スルホン酸
実施例１．２．７（１００ｍｇ）、１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシド（１３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．０７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を５０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例１．６．１（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 2.94-3.12 (m, 6H), 2.56-2.64 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.22-1.36 (m, 4H), 0.96-1.20 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．０７）の合成
実施例１．２．７（３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、２，３−ジヒドロキシプロパナール（３．６ｍｇ）及び樹脂担持ＮａＣＮＢＨ３（２００ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、３ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33-7.54 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 3H), 3.72-3.89 (m, 8H), 3.25-3.64 (m, 6H), 2.99-3.10 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.00-1.52 (m, 8H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８ ２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物Ｗ２．０８）の合成
１．８．１ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アセトキシメチル）−３−（４−ホルミルフェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート
４−ホルミルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００ｍｇ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート塩酸塩（５６３ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ）を加え、溶液を５５℃で３日間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、物質をアセトン（４ｍＬ）に溶解した。塩酸（１Ｍ、４ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで溶液をヘプタン中７０％酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８．２ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アセトキシメチル）−３−（４−（（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート
実施例１．５．４において実施例１．８．１を実施例１．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８．３ ２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
実施例１．５．５において実施例１．８．２を実施例１．５．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.87 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 10H), 3.02 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (bs, 2H), 1.37-1.22 (m, 4H), 1.18-0.98 (m, 6H), 0.93-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９ ８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物Ｗ２．０９）の合成
１．９．１ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アジド−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７２０ｍｇ）のｔ−ブタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中溶液に、ブタ−３−イン−１−オール（１４０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９．２ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分撹拌し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２３３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を注射器を通して加えた。２０分後、トリエチルアミン（１ｍＬ）を混合物に加え、混合物を温度を室温に昇温しながら３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９．３ ８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例１．３．１（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．９．２（８６ｍｇ）及び樹脂担持ＮａＢＨ３ＣＮ（２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（２：１：１、１２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32-7.53 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.76-3.92 (m, 6H), 3.22-3.26 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 0.99-1.52 (m, 14H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０ ３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１０）の合成
１．１０．１ ２−（２−（（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタノール
エタン−１，２−ジオールを２，２’−オキシジエタノールに置き換えることにより、実施例１．１．４と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．２ ２−（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．１．４を実施例１．１０．１に置き換えることにより、実施例１．１．５と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．３ ２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタノール
実施例１．１．５を実施例１．１０．２に置き換えることにより、実施例１．１．６と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．４ ２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１０．３（６．１６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（４．２１ｇ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．６ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．５ ２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エタンアミン
実施例１．１０．４（２．５ｇ）のメタノール中７Ｎアンモニア（１５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．６ ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
実施例１．１０．５（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．７ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．６を実施例１．１０．６に置き換えることにより、実施例１．２．２と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．８ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２．４を実施例１．１０．７に置き換えることにより、実施例１．２．５と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１０．１０ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．５を実施例１．１０．８に置き換えることにより、実施例１．２．６と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
１．１０．１１ ３−（１−（（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１６を実施例１．１０．９に置き換えることにより、実施例１．１．１７と同様に標題化合物を調製した。
１．１０．１２ ３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１０．１０（８８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２７．７ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）、ＭＰ−ＣＮＢＨ３（２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、１１７ｍｇ）及び酢酸（１８μＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 6H), 6.96 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.83-3.96 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.01 (d, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.98-1.32 (m, 14H), 0.82 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
１．１１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１１）の合成
１．１１．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１０．９（６．８ｇ）をジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、２０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
１．１１．２ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（２−（（２−（フェノキシスルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１１．１（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でフェニルエテンスルホネート（４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に徐々に加温し、終夜撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．１１．３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（２−（（２−（フェノキシスルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．１１．２（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１１．４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１１．３（１９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を終夜撹拌し、ＮａＯＨペレット（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を４０℃で３時間加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液中１０〜７０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.96-1.22 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１２）の合成
１．１２．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（３０７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）中のジエチルビニルホスホネート（１７６ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で３日間撹拌し、数滴の酢酸を加えた。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１２．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１２．１（１７０ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ブロモトリメチルシラン（８２μＬ）及びアリルトリメチルシラン（５０．４μＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水（０．０２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.35 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.19-1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ８５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１３）の合成
１．１３．１ ２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１．６（６．１６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（４．２１ｇ）続いてメタンスルホニルクロリド（１．６ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３．２ １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１３．１（２．５ｇ）のメタノール中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３．３ ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］メチルカルバメート
実施例１．１３．２（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３．４ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２．１（４．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１３．３（５．５７ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加え、混合物を還流状態で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３．５ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１３．４（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３．６ ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．１３．５（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出する残渣のシリカゲル精製により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１３．７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．６（５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＡｎａｌｏｇｉｘシステム及びＣ１８カラム（３００ｇ）を使用し、水中１０〜８５％アセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．１３．８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．０２０ｇ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中で共に撹拌した。３０分間撹拌した後、実施例１．１３．７（０．０３９ｇ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。ジエチルアミン（０．０２７ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を３時間続けた。反応物を水（０．７５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．０３９ｍＬ）で中和し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.89 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.57-4.40 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.76 (td, 2H), 2.14 (d, 3H), 1.51-0.85 (m, 18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１４）の合成
１．１４．１ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）ホスホネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、４００ｍｇ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホネート（１．９３ｇ）に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．１ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を水及びブラインで３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、９ｍＬ）を加えた。溶液を２０分間撹拌し、次いでｐＨ７緩衝溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジエチルエーテルに溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中５％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．１４．２ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）ホスホネート
実施例１．１４．１（２００ｍｇ）及びデス−マーチンペルヨージナン（３７０ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で及びブラインで２回洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．１４．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（３−（ジエトキシホスホリル）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１０及び４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドを実施例１．２．７及び実施例１．１４．２で各々置き換えて、標題化合物を実施例１．１０．１１に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１４．５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１２．１を実施例１．１４．３で置き換えて、標題化合物を実施例１．１２．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.37 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86-3.93 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.71-1.89 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.23-1.37 (m, 4H), 0.96-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ８６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１５）の合成
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０５０ｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４９ｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、実施例１．３．１（０．１００ｇ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。ジエチルアミン（０．０６１ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を終夜続けた。反応物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０９０ｍＬ）で中和し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.15-8.01 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.32-1.20 (m, 4H), 1.19-1.07 (m, 4H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１６）の合成
１．１６．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（２−（（３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）プロピル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１０（３３８ｍｇ）及び実施例１．１４．２（１２０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に再度溶解し、濃縮した。次いで残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。粗製の混合物を９５：５酢酸エチル／メタノール中１％トリエチルアミンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１０８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１６．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１６．１（２２ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸中１０〜９０％アセトニトリル／水で溶出する４０ｇＣ１８カラムを用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステム上での逆相によるクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm δ 8.62 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.19 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）９１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１７ ３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．１７）の合成
１．１７．１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノイル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．７（０．０６０ｇ）、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）スクシネート（０．０３４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液をジクロロメタン（１ｍＬ）中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をシリカゲル上に装填し、０．５〜５％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配を使用して溶出して、標題化合物を得た。
１．１７．２ ３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１７．１（０．０４９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.15 (d, 3H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.46-0.94 (m, 12H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１８ ６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸（化合物Ｗ２．１８）の合成
１．１８．１ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−ブロモメチル−ベンジル）−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｊ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、１４巻、３０３８〜３０４８頁に記載されている通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５１８、５２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．１８．２ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−ホルミル−ベンジル）−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１８．１（７５ｍｇ）及びピリジンＮ−オキシド（１４ｍｇ）をアセトニトリル（０．７５ｍＬ）に加えた。酸化銀（Ｉ）（２４ｍｇ）を溶液に加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム（５ｍｇ）を加え、溶液を５分間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。粗製物をヘプタン中５０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
１．１８．３ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例１．５．４において実施例１．８．２を実施例１．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１８．４ ｛２−［２−（２−オキソ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．５．２において｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１．５．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
１．１８．５ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（２−（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）−１４，１４−ジメチル−１２−オキソ−５，８，１３−トリオキサ−２，１１−ジアザペンタデシル）ベンジル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例１．５．４において実施例１．１８．３を実施例１．２．７及び実施例１．１８．４を実施例１．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１８．６ ６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸
実施例１．５．５において実施例１．１８．５を実施例１．５．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.38 (bs, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.90-7.68 (m, 6H), 7.62 (m, 2H), 7.53-7.27 (m, 8H), 6.94 (d, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.38 (bs, 4H), 3.91-3.57 (m, 11H), 3.37-3.11 (m, 14H), 2.98 (m, 6H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (bs, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.18-0.90 (m, 6H), 0.87 (bs, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１９ ４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸（化合物Ｗ２．１９）の合成
１．１９．１ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２．４２ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、酸化銀（Ｉ）（１．４ｇ）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１９．２ ４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸
実施例１．２．７（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、実施例１．１９．１（２１ｍｇ）、続いてＭｇＳＯ４（６０ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、樹脂担持ＮａＢＨ３ＣＮ（１５３ｍｇ）を加えた。次いで混合物を３時間撹拌した。混合物を濾過し、水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ）を濾液に加えた。混合物を２時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.57-8.72 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34-7.53 (m, 6H), 7.08 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.10 (d, , 1H), 4.96 (s, 2H), 4.06-4.15 (m, 4H), 3.83-3.97 (m, 6H), 3.26-3.42 (m, 8H), 2.93-3.10 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.24-1.38 (m, 6H), 0.97-1.16 (m, 4H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２０）の合成
１．２０．１ ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール
実施例１．１．６（９ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（８２７ｍｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及びピナコールボラン（６ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、冷却し、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．２ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（５．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、粗製物の実施例１．２０．１（４．４４ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（１．５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（２２ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、冷却し、酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．２０．２（３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．６２ｇ）及びクロロｔ−ブチルジメチルシラン（１．３７ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．４ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５０７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．２０．３（１．２５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３６ｍｇ）及びフッ化セシウム（８８４ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波合成器（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中１２０℃で２０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．５ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（２９５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１７３ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．２０．４（７１０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機層を濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．６ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２０．５（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．７ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２０．６（１．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３００ｍｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．８ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
実施例１．２０．７（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３３１ｍｇ）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．９ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
実施例１．２０．８（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２０．１０ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７を実施例１．２０．９で置き換えて、標題化合物を実施例１．１２．１に記載した通りに調製した。
１．２０．１１ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１２．１を実施例１．２０．１０で置き換えて、標題化合物を実施例１．１２．２に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.74-7.89 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.03-3.18 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87-2.02 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 4H), 0.99-1.11 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２１ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２１）の合成
１．２１．１ ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．１３．３（１．２ｇ）の１，４−ジオキサン中溶液に、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．２１．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．１．１１及び実施例１．１．８をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート及び実施例１．２１．１で各々置き換えて、標題化合物を実施例１．１．１２に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ６４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２１．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
実施例１．２１．２（４８０ｍｇ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３８７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ）及びフッ化セシウム（３４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２１．４ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（１９４ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１．２１．３（４３２ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．２１．５ ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．２．４（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.93-4.05 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.12-1.22 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２１．６ ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（７０．９ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６５ｍｇ）を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．９μＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間、室温で８時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１．２１．５（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
１．２１．７ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．２１．６（８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で２０分間処理した。反応混合物を濃縮し、４ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中の０〜５０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 3.91-4.10 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.75-2.83 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.42 (s, 2H), 0.96-1.33 (m, 10H), 0.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９０９．２（Ｍ−Ｈ）−。
１．２２ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２２）の合成
１．２２．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２．５（５６０ｍｇ）及びチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１３５ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１６５ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を６５／３５ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２２．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２．７において実施例１．２２．１を実施例１．２．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２２．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２２．２（７０ｍｇ）及び４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（４８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣をジクロロメタン中１〜４％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２２．４ ２−（（２−（（３−（（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）エタンスルホン酸
実施例１．２２．３（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（６０μＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２２．５ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．２２．４を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (s, 1H), 8.52 (dd, 2H), 8.33 (br s, 2H), 8.16 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２３ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２３）の合成
１．２３．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２２．１においてチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンをチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２３．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２．７において実施例１．２３．１を実施例１．２．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２３．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２２．３において実施例１．２３．２を実施例１．２２．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２３．４ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．２３．３を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.20 (br s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.33 (br s, 2H), 7.56 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.12 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２４ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２４）の合成
１．２４．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２．７を実施例１．２０．９で置き換えて、実施例１．２．８に記載した通りに標題化合物を調製した。
１．２４．２ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．８を実施例１．２４．１で置き換えて、実施例１．２．９に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.26-8.46 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.32 (q, 4H), 1.12-1.25 (m, 4H), 1.00-1.11 (m, 2H), 0.88 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．２５）の合成
１．２５．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ジエチルビニルホスホネートをｔｅｒｔ−ブチルアクリレートで置き換えて、標題化合物を実施例１．１２．１に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９３０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２５．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．１を実施例１．２５．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．６．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.35 (d, 2H), 1.01-1.30 (m, 10H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ８１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２６）の合成
１．２６．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（０．０２０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．７９ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ）中にて撹拌した。反応物を終夜撹拌し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより後処理せずに精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ９８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２６．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２６．１（０．１０８ｇ）、実施例１．１４．２（０．０３０ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を終夜続けた。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.37 (tt, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.44 (d, 6H), 3.31-3.16 (m, 6H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.00-1.74 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２７ ３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２７）の合成
１．２７．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．９を実施例１．１３．６で置き換えて、標題化合物を実施例１．１１．１に記載した通りに調製した。
１．２７．２ ３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２７．１（０．０７４ｇ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０３８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ）及び（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（０．０２９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.88 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.63-4.49 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.37 (m, 4H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.45-0.95 (m, 12H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．２８）の合成
実施例１．２．７（０．０５５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）アセテート（０．０１４ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ）中にて撹拌した。２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を終夜続けた。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.30 (s, 1H), 3.08 (s, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.20-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２９ Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム（化合物Ｗ２．２９）の合成
Ｆｍｏｃ−Ｎ−ε−（トリメチル）−Ｌ−リシン塩酸塩（０．０３２ｇ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０２８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を５分間撹拌した。反応物を実施例１．１３．７（０．０５０ｇ）に加え、室温で撹拌を終夜続けた。ジエチルアミン（０．０６９ｍＬ）を反応物に加え、撹拌をさらに２時間続けた。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．１０１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.13 (s, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.42-4.24 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 15H), 2.87 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 4H), 1.42-0.97 (m, 15H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３０ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３０）の合成
１．３０．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（｛１３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル｝オキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２．８（０．１１１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０２１ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸（７．６３μＬ）を加え、撹拌を終夜続けた。さらにｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０２１ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ）及び酢酸（８μＬ）を反応物に加え、撹拌をさらに４時間続けた。反応物をシリカゲル上に直接装填し、ジクロロメタン中０．５〜４％メタノールの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。
１．３０．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３０．１（０．０７８ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.36-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40 (td, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (d, 6H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.01 (m, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.58-0.99 (m, 12H), 0.91 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３１）の合成
１．３１．１ ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４３ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．２ ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．３１．１（１１．８ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（７．４２ｇ）及びＫ２ＣＯ３（５ｇ）を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．３ ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（９．１５ｍＬ）を、５００ｍＬステンレス鋼製圧力反応器中で実施例１．３１．２（１０．８ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４８ｇ）に加えた。容器をアルゴンで数回スパージした。反応器を一酸化炭素で加圧し、６０ｐｓｉの一酸化炭素下１００℃で２時間撹拌した。冷却後、粗製の反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に加えた。有機層を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．４ メチル５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩
実施例１．３１．３（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．５ メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３１．４（３．０３ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１０（２．５２ｇ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加え、混合物を窒素下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．６ ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．１３．３（２．６ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１９０ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）及びピナコールボラン（１．４ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を後処理せずに次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．７ メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３１．５（２．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．３１．６（２．６６ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（３４１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ）を加え、混合物を還流状態で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．８ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の実施例１．３１．７（３．０ｇ）を、２５０ｍＬのステンレス鋼製圧力ボトル中でＰｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ＃Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、炭素担持２０％、水分含量４９％）に加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素ガス下５０℃で１６時間振盪した。混合物をナイロンメンブレンに通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ８１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．９ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３１．８（１６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．１（５０．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５２．５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４６．２ｍｇ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．１０ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．３１．９（３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３１．１１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３１．１０（２０７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４５．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、物質をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合物（１：１、６ｍＬ）に溶解し、室温で終夜置いた。溶媒を蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、９ｍＬ）に溶解した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.27 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.22-1.36 (m, 6H), 0.98-1.18 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３２）の合成
１．３２．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１３６ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６５μＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１．２．７（２５２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５０〜１００％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
１．３２．２ ３−（１−（（３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロパンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．３２．１（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
１．３２．３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（Ｓ）−２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−３−カルボキシプロパンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．３２．２（１０２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（８０ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間加熱し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３２．４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．１を実施例１．３２．３で置き換えて、標題化合物を実施例１．６．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 3H), 8.62-9.21 (m, 2H), 8.52 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.04-4.19 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.20-1.32 (m, 4H), 0.94-1.16 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３３ ３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３３）の合成
１．３３．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（１８８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（７０．１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４μＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１３．８３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
１．３３．２ ３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．１を実施例１．３３．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．６．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 0.98-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３４ ６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３４）の合成
１．３４．１ メチル５−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３１．８（５００ｍｇ）、ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１８０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２１２ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３４．２ ５−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．３４．１（４８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（１．９４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中４０〜９９％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３４．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．３４．２（２４５ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１５１ｍｇ）及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（１３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７６μＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で２４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した残渣をヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ １１０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３４．４ ６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例１．３４．３（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.75 (s, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.89-8.09 (m, 4H), 7.77 (s, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.23-1.36 (m, 4H), 0.98-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３５）の合成
１．３５．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−オキソエトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
塩化オキサリル（８ｍＬ、ジクロロメタン中２．０Ｍ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。溶液をアルゴン下３０分間撹拌し、実施例１．２０．２（３．８ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液として１０分かけて加えた。反応混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌した。トリエチルアミン（２ｍＬ）を−７８℃で加え、反応混合物を６０分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を室温に終夜加温した。水（６０ｍＬ）を加えた。水性層を１％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１％ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５．２ ２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エチル３−ヨードプロパン−１−スルホネート
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、７８巻、７１１〜７１６頁に報告されている手順に従って標題化合物を調製した。
１．３５．３ ２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エチル３−アミノプロパン−１−スルホネート
実施例１．３５．２（２．０ｇ）のメタノール中７Ｎアンモニア（２０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下８０℃に４５分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３１２．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５．４ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（（３，５−ジメチル−７−（２−（（３−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エトキシ）スルホニル）プロピル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．３５．３（１．９６ｇ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中溶液に、実施例１．３５．１（３．３３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ４（１．２ｇ）のメタノール（８ｍＬ）中懸濁液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２ｇ）を加え、続いて触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２４，４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５．５ ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エトキシ）スルホニル）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２０３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中溶液に、実施例１．３５．４（６００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４５．６ｍｇ）及びフッ化セシウム（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間加熱し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エステル中間体を得た。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）で３時間処理した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０６０．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５．６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３５．５（４０５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５７．４ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.26-8.13 (m, 3H), 8.06 (dd, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, 0H), 3.88 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 0H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (p, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.38-1.23 (m, 4H), 1.10 (dq, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３６）の合成
１．３６．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２５．１（０．０８６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３７ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９ｇ）及び酢酸（１１μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をシリカゲル上に装填し、ジクロロメタン中０．５〜５％メタノールの濃度勾配を使用して溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ １１１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３６．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３６．１（０．０５０）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド及びメタノール（１：１）に溶解した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73-3.54 (m, 3H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.23-2.04 (m, 5H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.39-1.23 (m, 4H), 1.23-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３７）の合成
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０１１ｇ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１０．８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を５分間撹拌した。この溶液を実施例１．２．９（０．０２５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ）に加えた。２時間撹拌した後、ジエチルアミン（０．０１３ｍＬ）を反応物に加え、撹拌をさらに１時間続けた。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水で希釈し、トリフルオロ酢酸でクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (dd, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36 (td, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.42 (dd, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (ddd, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.31 (dt, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.87 (tt, 1H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.51-0.91 (m, 12H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １００５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３８）の合成
１．３８．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．３２．２を実施例１．３３．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．３２．３に記載した通りに調製した。
１．３８．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．１を実施例１．３８．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．６．２に記載した通りに調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.31-3.53 (m, 8H), 3.18 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.22-1.37 (m, 6H), 0.98-1.19 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３９ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．３９）の合成
１．３９．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２３．２（５２０ｍｇ）及び実施例１．１４．２（１７５ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中懸濁液を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン中０．５〜５．０％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３９．２ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．３９．１を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.60 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H) 7.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.02 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４０ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４０）の合成
１．４０．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．３９．１において実施例１．２２．２を実施例１．２３．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４０．２ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．４０．１を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.52 (dd, 2H), 8.41 (br s, 2H), 8.17 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４１）の合成
１．４１．１ メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３１．８（１６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５８．６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４１．２ ５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４１．１（３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４１．３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４１．２（１８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４５．１ｍｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.73 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.99-8.07 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.03 (t, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 4.98-5.18 (m, 4H), 4.84 (s, 3H), 3.78-4.01 (m, 4H), 3.55 (t, 2H). 2.77-3.07 (m, 4H), 2.53-2.61 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.02-1.34 (m, 6H), 0.83-0.91 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４２）の合成
１．４２．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２６．１（０．１６９ｇ）、メチル４−オキソブタノエート（０．０２４ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（２ｍＬ）中にて撹拌した。２時間後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。アンモニアを含む０．５〜５％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ １０８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４２．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４２．１（０．１６１ｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、メタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中溶液として水酸化リチウム一水和物（０．１２４ｇ）で処理した。１．５時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸（０．２２９ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.89-8.79 (m, 1H), 8.57-8.41 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.44 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.09-2.85 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.19 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95-1.71 (m, 5H), 1.44 (s, 2H), 1.39-1.27 (m, 4H), 1.22-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４３）の合成
１．４３．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２．４７ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．２０．２（４．２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５６ｍｇ）及びフッ化セシウム（３．６１ｇ）を加え、反応物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．４３．１（７２５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２４９ｍＬ）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．４３．２（４．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．２２ｇ）を加え、混合物を９６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３．４ ７−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
実施例１．４３．３（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３．５ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．４３．４（８７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２８４ｍｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４９９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８８ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３．６ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．４３．５（８９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４３．７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４３．６（１８９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（１０６ｍｇ）を加えた。混合物を４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、終夜置いた。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、６ｍＬ）に溶解した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31-8.43 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 3H), 7.93-8.08 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 0.99-1.37 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４４ ３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４４）の合成
１．４４．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−Ｎ−（２−スルホエチル）ブタンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（４０．７ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４０．１ｍｇ，）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１．２．９（６０ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１２３．４（Ｍ−Ｈ）−。
１．４４．２ ３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．４４．１（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 2H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55-3.71 (m, 2H), 3.01 (t, 4H), 2.74-2.86 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.91-1.46 (m, 13H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４５）の合成
１．４５．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（０．０９５ｇ）、オキセタン−３−オン（１０ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ）の溶液を、室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中にて撹拌した。終夜撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上に直接装填し、アンモニアを含むジクロロメタン中０．５〜５％メタノールの濃度勾配を使用して溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ８５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４５．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４５．１をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、終夜撹拌した。反応物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.00 (t, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 1.20-0.95 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４６ ６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４６）の合成
１．４６．１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７，１３−ペンタメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．７を実施例１．３５で置き換えて、標題化合物を実施例１．２．８に記載した通りに調製した。
１．４６．２ ６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３４．３を実施例１．４６．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．３４．４に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.74 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.23-3.38 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.82-3.00 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.23-1.50 (m, 6H), 0.95-1.21 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４７）の合成
１．４７．１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．７を実施例１．４６．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．２．８に記載した通りに調製した。
１．４７．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．４７．１（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm m 12.74 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.23-4.42 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.81-3.01 (m, 6H), 2.78 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.22-1.47 (m, 6H), 0.97-1.21 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４８）の合成
１．４８．１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛［２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−１６−（２−スルホエチル）−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３，１６−ジアザ−３−シラオクタデカン−１８−イル］オキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．７を実施例１．３３．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．２．８に記載した通りに調製した。
１．４８．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４７．１を実施例１．４８．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．４７．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 3H), 8.55 (s, 4H), 8.04 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.96 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26-1.49 (m, 6H), 0.96-1.20 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １００５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．４９ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．４９）の合成
１．４９．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチル（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．３２．２を実施例１．４６．２で置き換えて、標題化合物を実施例１．３２．３に記載した通りに調製した。
１．４９．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．１を実施例１．４９．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．６．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.75 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.84-3.01 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20-1.45 (m, 7H), 0.95-1.21 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５０ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５０）の合成
１．５０．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．２３．２（２０５ｍｇ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。さらにジクロロメタンを加え、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をジクロロメタン中０．５〜５．０％メタノールの濃度勾配で溶出するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ａｍｉｎｏカートリッジ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５０．２ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５０．１（９４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次いで実施例１．１４．２（２５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.82 (br s, 1H) 8.60 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H) 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.44 (m, 2H) 3.23 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５１）の合成
１．５１．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．２０．２（３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．６１６ｇ）及びクロロｔ−ブチルジメチルシラン（１．３７ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリネート
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５０７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．５１．１（１．２５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３６ｍｇ）及びフッ化セシウム（８８４ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（２９５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１７３ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．５１．２（７１０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．４ ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５１．３（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．５ ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５１．４（１．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３００ｍｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．６ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリネート
実施例１．５１．５（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３３１ｍｇ）を加えた。混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．７ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリネート
実施例１．５１．６（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５１．８ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５１．７（１６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（９１ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、６ｍＬ）に溶解し、これを終夜置いた。溶媒を蒸発させた後、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) , 7.71-7.82 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 3H) , 3.07-3.16 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 0.98-1.37 (m, 9H), 0.89 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５２）の合成
１．５２．１ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エトキシ）スルホニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．３１．８（４６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エチル３−ヨードプロパン−１−スルホネート（２３９ｍｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、７８巻、７１１〜７１６頁に従って調製）及びＫ２ＣＯ３（２３４ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５２．２ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（３−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エトキシ）スルホニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸。
実施例１．５２．１（１７６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５２．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エトキシ）スルホニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５２．２（１１７ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１９．２７ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２３．５ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５２．４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５２．３（１３０ｍｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、６ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.68 (s, 1H), 8.13-8.32 (m, 2H), 8.01 (d, 1H) , 7.75 (dd, 2H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.00 (dd, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.83 (s, 3H) , 3.50-3.57 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.52-2.65 (m, 4H), 1.39 (s, 2H), 0.96-1.32 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５３ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５３）の合成
１．５３．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５１．３を実施例１．５１．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．５１．４に記載した通りに調製した。
１．５３．２ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５３．１（１．８９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０３ｇ）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
１．５３．４ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．５３．２（２．２ｇ）をメタノール中７Ｎアンモニア（４０ｍＬ）に溶解し、混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
１．５３．５ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．５３．３（１．５９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（１．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５３．６ ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛［１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．５３．４（２．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．７８６ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５３．７ ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛［１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．５３．５（２２０ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ）及びフッ化セシウム（４５．６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５３．８ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（４８．２ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（３４ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．５３．６（２２０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.42-8.48 (m, 1H), 8.31-8.40 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.27-1.37 (m, 4H), 0.99-1.22 (m, 5H), 0.88 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５４ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５４）の合成
１．５４．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛［１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．５３．６においてメチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエートを７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５４．２ ７−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛１−［（３−｛［１３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０λ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル］ナフタレン−１−カルボン酸
実施例１．５４．１（７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５４．３ ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５４．２（６０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（７．５６ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２．２ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題生成物を得、これをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、６ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.51-8.69 (m, 2H), 8.31-8.41 (m, 2H), 8.18-8.26 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68-7.79 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.82 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 0.97-1.37 (m, 10H), 0.88 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５ （１ζ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール（化合物Ｗ２．５５）の合成
１．５５．１ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Ｊ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、１４巻、３０３８〜３０４８頁に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．５５．２ ４−ブロモ−３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
トリメチルシランカルボニトリル（３．５９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２６．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を３０分かけて滴下添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．５０ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、最初の溶液に３０分かけて滴下添加した。溶液を８０℃に３０分間加熱し、冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１．５５．３ ３−（２−アミノエチル）−４−ブロモ安息香酸メチルエステル
実施例１．５５．２（５．６９ｇ）をテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン（テトラヒドロフラン中、２４．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、メタノール及び１Ｍ塩酸水溶液でゆっくりクエンチした。４Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを固体の炭酸カリウムを使用して１１〜１２に調整した。次いで溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中１０〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５．４ ４−ブロモ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
実施例１．５５．２（３．２１ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ）を滴下添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去した。１時間後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５．５ ５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．５５．４（４．４０ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１．８６５ｇ）をフラスコに入れ、濃硫酸（３２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。冷水（１２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５．６ メチル２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５５．１（２４２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３．０ｍＬ）を滴下添加した。溶液を４．５時間還流し、室温に冷却した。リン酸カリウム（３Ｍ、０．６ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。次いで溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。別途、実施例１．５５．５（２３９ｍｇ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をテトラヒドロフラン溶液に滴下添加し、混合物を１８時間撹拌した。ＨＣｌ溶液（０．１Ｍ水溶液、２５ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中３０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．５５．７ メチル５−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５５．６（２４７ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５９ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５．８ メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１１において実施例１．５５．７をメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボイレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９９、８０１（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
１．５５．９ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２．１において実施例１．５５．８を実施例１．１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９０３（Ｍ＋Ｈ）＋、９３３（Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｈ）−。
１．５５．１０ ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エタンアミン
実施例１．１０．５において実施例１．１３．１を実施例１．１０．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５．１１ ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）カルバメート
実施例１．１０．６において実施例１．５５．１０を実施例１．１０．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４８８（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋、５４２（Ｍ−Ｈ）−。
１．５５．１２ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１３．４において実施例１．５５．９を実施例１．２．１及び実施例１．５５．１１を実施例１．１３．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５５．１３ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２．５において実施例１．５５．１２を実施例１．２．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１１７６（Ｍ−Ｈ）−。
１．５５．１４ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（メトキシメトキシ）−６−（（メトキシメトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５２．３において実施例１．５５．１３を実施例１．５２．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１３０８（Ｍ−Ｈ）−。
１．５５．１５ （１ζ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール
実施例１．５２．４において実施例１．５５．１４を実施例１．５２．３及び４Ｍ塩酸水溶液をトリフルオロ酢酸の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (bs, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.90 (q, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.59 (m ,2H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.23 (q, 4H), 1.07 (m, 4H), 0.97 (q, 2 H), 0.80 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２２（Ｍ＋Ｈ）＋、９２０（Ｍ−Ｈ）−。
１．５６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５６）の合成
１．５６．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（０．１０３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（０．０３２ｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、密封した琥珀色バイアル中５０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を終夜加えた。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９４４．６（Ｍ＋１）。
１．５６．１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５６．１（０．０４９ｇ）の溶液をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、混合物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１：１）混合物（２ｍＬ）に溶解し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09- 12.32 (m, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54- 7.40 (m, 3H), 7.40- 7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.02 (q, 4H), 2.92 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (p, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.21- 0.95 (m, 6H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５７）の合成
１．５７．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２．４７ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．２０．２（４．２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５６ｍｇ）及びフッ化セシウム（３．６１ｇ）を加えた。混合物を終夜還流させ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６８０．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．５７．１（７２５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２４９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．５７．２（４．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．２２ｇ）を加えた。混合物を室温で９６時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７０４．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７．４ ７−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
実施例１．５７．３（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（２：１：１、３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６９１．８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７．５ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．５７．４（８７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２８４ｍｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロホスフェート（４９９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８８ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２４．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７．６ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
実施例１．５７．５（８９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、５％）を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５７．７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．５７．６（１３７ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．２（４３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸溶液を含む水中１０〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 3H), 8.29-8.16 (m, 3H), 8.08 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.38 (td, 1H), 4.81-0.53 (m, 89H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５８）の合成
実施例１．３．１（４４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸溶液を含む水中１０〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．５９ ３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．５９）の合成
実施例１．３．１（４４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６０ ３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．６０）の合成
１．６０．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）ヒドロキシ−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．８（０．０７５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．０２１ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をシリカゲル上に装填し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４０３．９（Ｍ＋１）。
１．６０．２ ３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６０．１（０．０２９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、１：１ジメチルスルホキシド／メタノール（２ｍＬ）に溶解し、混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50- 7.46 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40- 7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (q, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.58- 3.54 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.48- 0.97 (m, 12H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６１ ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．６１）の合成
１．６１．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメートで置き換えて、実施例１．３３．１での手順を使用して標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
１．６１．２ ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．１を実施例１．６１．１で置き換えて、標題化合物を実施例１．６．２に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.88-7.67 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.05-3.78 (m, 4H), 3.41-3.08 (m, 3H), 2.94 (tt, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (t, 2H), 1.53-0.95 (m, 11H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
１．６２ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ２．６２）の合成
１．６２．１ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．５３．３（５２１ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中周囲温度溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）続いてｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６５７．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６２．２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．６２．１（７８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５９ｍｇ）続いて触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６２．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２３４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．６２．２（６８５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３．２ｍｇ）及びフッ化セシウム（４１０ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）により１２０℃に３０分間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５４．８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６２．４ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８８ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．６２．３（５００ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。反応物を酢酸エチル及び水の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６２．５ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６２．４（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５３ｍＬ）中周囲温度溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、濃縮して粘稠性油状物にした。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜５５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.10 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.86-7.71 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.17-3.00 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 4H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．６３）の合成
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸（０．０２９ｇ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０２８ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０３５ｍＬ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で共に撹拌した。５分間撹拌した後、溶液を実施例１．１３．７（０．０５１ｇ）に加え、室温で撹拌を終夜続けた。反応物にジエチルアミン（０．０７０ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、水（０．５ｍｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１０３ｍｌ）で希釈し、次いで１０％〜９０％アセトニトリル／水の濃度勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (t, 3H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.49 (dt, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.75 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 0.95 (m, 14H), 0.87 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６４ ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．６４）の合成
１．６４．１ ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２１．５（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．９μＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート（６８．４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ４（８．２７ｍｇ）を加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。メタノール（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中３０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４５９．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
１．６４．２ ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１．６４．１（１００ｍｇ）を、０℃で１時間トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）にて処理し、混合物を濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中の１０〜６０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 6H), 7.44 (s, 2H), 7.35 (td, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.28 - 2.98 (m, 4H), 2.87 - 2.70 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (dp, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 4H), 1.15 (s, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６５ ３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．６５）の合成
１．６５．１ ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、実施例１．６４．１に記載した手順を使用して標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６５．２ ３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６４．１を実施例１．６５．１で置き換え、実施例１．６４．２における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.34 (td, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (p, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.15 (s, 4H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６６ Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド（Ｗ２．６６）の合成
１．６６．１ （Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸
氷浴中で冷却した（Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（８．５ｇ）の５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びジオキサン（４０ｍＬ）の混合物中溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルピロリジン−１−イルカルボネート（１１．７ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。さらに３つのバイアルを上記した通りにセットアップした。反応が完了した後、４つ全ての反応混合物を合わせ、有機溶媒を真空下で除去した。水性残渣を塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨを３に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して粗製の化合物を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.05 (br. s., 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.52 - 6.17 (m, 1H), 5.16 - 4.87 (m, 1H), 4.54 - 4.17 (m, 4H), 3.26 - 2.98 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.31 (m, 14H).
１．６６．２ ｔｅｒｔ−ブチル１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オエート
３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジオール（４０ｇ）のトルエン（８００ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（３６ｇ）を混合物に滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。さらに２つのバイアルを上記の通りにセットアップした。反応が完了した後、３つ全ての反応混合物を合わせた。水（５００ｍＬ）を合わせた混合物に加え、混合物を１Ｌに濃縮した。混合物をジクロロメタンで抽出し、１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン：メタノール５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.01 (s, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 21H), 1.46 (s,9H).
１．６６．３ ｔｅｒｔ−ブチル１７−（トシルオキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オエート
実施例１．６６．２（３０ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９．５ｇ）及びトリエチルアミン（１０．３ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩酸（６Ｎ、１５ｍＬ）次いでＮａＨＣＯ３（５％水溶液、１５ｍＬ）続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これを石油エーテル：酢酸エチル１０：１からジクロロメタン：メタノール５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 18H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
１．６６．４ ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−酸
２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−オール（３２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．６ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。実施例１．６６．３（１６ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を、室温で反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温でさらに３時間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解が完了した。最終の反応混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水性残渣をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層をｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層を濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル１：１からジクロロメタン：メタノール５：１の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.19 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 40H), 3.57 (dd, 2H), 3.40 (s, 3H).
１．６６．５ （４３Ｓ，４６Ｓ）−４３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４６−メチル−３７，４４−ジオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８，４５−ジアザヘプタテトラコンタン−４７−酸
実施例１．６６．５を、標準のＦｍｏｃ固相ペプチド合成手順及び２−クロロトリチルレジンを使用して合成した。シーブスで脱水した無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−クロロトリチルレジン（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．９ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を１４℃で２４時間振盪した。混合物を濾過し、ケーキをジクロロメタン（３×５００ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×２５０ｍＬ）及びメタノール（２×２５０ｍＬ）（各ステップ５分間）で洗浄した。上記樹脂に２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加えてＦｍｏｃ基を除去した。混合物に窒素を１５分間吹き込み、次いで濾過した。樹脂を２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）でさらに５回（各ステップ５分）洗浄し、ジメチルホルムアミド（５×１００ｍＬ）で洗浄して、脱保護化したＬ−Ａｌａ装填樹脂を得た。
実施例１．６６．１（９．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５ｇ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。上記混合物をＤ−Ａｌａ装填樹脂に加え、室温で９０分間窒素を吹き込むことにより混合した。混合物を濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド（各ステップ５分）で洗浄した。上記樹脂に約２０％ピペリジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加えてＦｍｏｃ基を除去した。混合物に１５分間窒素を吹き込み、濾過した。樹脂を２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）でさらに５回（各ステップ５分）洗浄し、最後にジメチルホルムアミド（５×１００ｍＬ）で洗浄した。
実施例１．６６．４（１１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５ｇ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍＬ）を加え、混合物を樹脂に加え、室温で３時間窒素を吹き込むことにより混合した。混合物を濾過し、残渣をジメチルホルムアミド（５×１００ｍＬ）、ジクロロメタン（８×１００ｍＬ）（各ステップ５分）で洗浄した。
最終の樹脂に１％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、窒素を５分間吹き込んだ。混合物を濾過し、濾液を集めた。開裂操作を４回繰り返した。合わせた濾液をＮａＨＣＯ３によりｐＨ７にし、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 42H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 1.77 (br. s., 1H), 1.70 - 1.51 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.42 - 1.39 (m, 3H).
１．６６．６ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（（（４３Ｓ，４６Ｓ）−４３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４６−メチル−３７，４４，４７−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８，４５，４８−トリアザペンタコンタン−５０−イル）オキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．６６．５（１２３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５８．９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）と１０分間混合し、次いで実施例１．２．７（１４２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製の反応混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８ ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｅ １６９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６６．７ ３−（１−（（３−（（（４３Ｓ，４６Ｓ）−４３−アミノ−４６−メチル−３７，４４，４７−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８，４５，４８−トリアザペンタコンタン−５０−イル）オキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．６６．６（８２ｍｇ）を室温でトリフルオロ酢酸１ｍＬにて３０分間処理した。溶媒を穏やかな窒素気流下で蒸発させ、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８ ２５×１００ｍｍカラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (dd, 4H), 7.64 (dt, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 7H), 3.59 - 3.47 (m, 42H), 3.33 - 3.27 (m, 3H), 3.23 (s, 5H), 3.05 (dt, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.16 (m, 10H), 1.16 - 0.94 (m, 6H), 0.84 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５１．８（２Ｍ＋Ｈ）２＋。
１．６７ メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド（Ｗ２．６７）の合成
１．６７．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（ペンタ−４−イン−１−イルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ペンタ−４−イナール（８．７ｍｇ）、酢酸（２０ｍｇ、０．３１８）及び無水硫酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、３ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ８１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６７．２ メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アジド−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．６３ｍｇ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．６７．１（２０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間加熱した。ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を混合物に加え、これを室温で終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ １０３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．６８．１ ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール（Ｗ２．６８）
２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール（８．９ｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）、８１８ｍｇ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液に、トリメチルアミン（１０ｍＬ）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．８ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなる後処理はせずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４６７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１．６８．２ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（６．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．６８．１（９．９０ｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．７３２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１．０２ｇ）及びＫ３ＰＯ４（２３．６４ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをジクロロメタン中２０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６８．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．６８．２（３．８８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物（４．６ｇ）を得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６８．４ ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．６８．３（１５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６８．５ ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２５７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．６８．４（６００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７．８ｍｇ）及びＣｓＦ（３７５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジエステル中間体を得た。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル４００ｍＬに溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ７６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６８．６ ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例１．６８．５（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２５１ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。終夜撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６８．７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６８．６（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１２０ｍｇ）及びＨ２Ｏ（１３８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.43 - 8.24 (m, 4H), 8.24 - 8.11 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (q, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.08 (dp, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.85 (s, 6H).
１．６９ ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．６９．１ メチル３−ブロモキノリン−５−カルボキシレート（Ｗ２．６９）
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を加えた。溶液を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６９．２ メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−５−カルボキシレート
実施例１．６９．１（３５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）、５５ｍｇ）酢酸カリウム（１９７ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５１０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなる後処理はせずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３３９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１．６９．３ メチル３−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］キノリン−５−カルボキシレート
実施例１．６９．２（６２６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．６８．４（１．４６ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ）及びＣｓＦ（９１１ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６９．４ ３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボン酸
実施例１．６９．３（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ７６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６９．５ ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）ピコリン酸
実施例１．６９．４（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３９．２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５０ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．６９．６ ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６９．５（３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（２２ｍｇ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.19 (s, 2H), 9.70 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (q, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (p, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７０ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７０）の合成
１．７０．１ エチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
エチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）、２０．４２ｍｇ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなる後処理はせずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７０．２ エチル６−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］キノリン−４−カルボキシレート
実施例１．７０．１（１６４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．６８．４（３６５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５ｍｇ）及びＣｓＦ（２２８ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７０．３ ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
実施例１．７０．２（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７０．４ ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル）ピコリン酸
実施例１．７０．３（４．２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７２８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８９０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７０．５ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．７０．４（１１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（６７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.31 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.47 - 8.16 (m, 4H), 8.06 (dd, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.20 (p, 2H), 3.07 (p, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.28 (q, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 4H), 1.02 (q, 2H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ８５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７１ ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７１）の合成
実施例１．６９．５（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２４２ｍｇ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.17 (s, 2H), 9.69 (d, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.30 (dd, 3H), 8.15 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (td, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.08 (dt, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７２ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７２）の合成
１．７２．１ エチル７−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．１．１１においてエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩を１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４５１、４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５、３９７（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
１．７２．２ エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．２．１において実施例１．７２．１を実施例１．１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋、５２９（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ−Ｈ）−。
１．７２．３ エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．１３．４において実施例１．７２．２を実施例１．２．１及び実施例１．５５．１１を実施例１．１３．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
１．７２．４ ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．１．１３において実施例１．７２．３を実施例１．１．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
１．７２．５ ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５２．３において実施例１．７２．４を実施例１．５２．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
１．７２．６ ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１７において実施例１．７２．５を実施例１．１．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７３６（Ｍ＋Ｈ）＋、７３４（Ｍ−Ｈ）−。
１．７２．７ ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）スルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．８において実施例１．７２．６を実施例１．２．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
１．７２．８ ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．７２．７を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.36 (bs, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.32 (q, 4H), 1.17 (q, 4, H), 1.03 (m, 2H), 0.88 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋、８４２（Ｍ−Ｈ）−。
１．７３ ８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｗ２．７３）の合成
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アジド−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．６３ｍｇ）のｔ−ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．６７．１（２０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を混合物に加え、撹拌を終夜続けた。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７４ ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７４）の合成
１．７４．１ メチル２−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．１．１２においてメチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを実施例１．２．１の代わりに、実施例１．６８．４を実施例１．１．６の代わりに用いることにより、実施例１．７４．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６６．３（Ｍ−Ｈ）−。
１．７４．２ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．１．１３において実施例１．７４．１を実施例１．１．１２の代わりに用いることにより、実施例１．７４．２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７４．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１．１４において実施例１．７４．２を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、実施例１．７４．３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７４．４ ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１７において実施例１．７４．３を実施例１．１．１６の代わりに用いることにより、実施例１．７４．４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７４．５ ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［（２，２，７，７−テトラメチル−１０，１０−ジオキシド−３，３−ジフェニル−４，９−ジオキサ−１０ｌ６−チア−１３−アザ−３−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．８において実施例１．７４．４を実施例１．２．７の代わりに用いることにより、実施例１．７４．５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１７６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７４．６ ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．７４．５を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、実施例１．７４．６を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.32 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.88 (p, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.14 (q, 4H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７５）の合成
１．７５．１ メチル３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート
アセトニトリル３５０ｍＬ中のアゾビスイソブチロニトリル（１．７９ｇ）を、メチル３−ブロモ−５−メチルベンゾエート（５０ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４４．７ｇ）に加えた。混合物を終夜還流させた。さらにＮ−ブロモスクシンイミド１１ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．５ｇを加え、還流を３時間続けた。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル５００ｍＬに溶解し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．７５．２ メチル３−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエート
テトラブチルアンモニウムシアニド（５０ｇ）を、アセトニトリル３００ｍＬ中の実施例１．７５．１（６７．１ｇ）に加えた。混合物を７０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れ、水及びブラインですすいだ。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中２〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．７５．３ メチル３−（２−アミノエチル）−５−ブロモベンゾエート
ボラン−ＴＨＦ錯体（１２６ｍＬ、１Ｍ溶液）を、実施例１．７５．２（１６ｇ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで５０ｍＬ容量に濃縮した。混合物をメタノール１２０ｍＬ／４Ｍ ＨＣｌ １２０ｍＬ／ジオキサン１２０ｍＬに溶解し、終夜撹拌した。有機物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで２回抽出した。抽出物を廃棄した。有機層を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで酢酸エチル及びジクロロメタン（２×）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．７５．４ メチル３−ブロモ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート
トリフルオロ酢酸無水物（９．５２ｍＬ）を、０℃で実施例１．７５．３（１４．５ｇ）及びトリメチルアミン（１１．７４ｍＬ）のジクロロメタン２００ｍＬ中混合物に滴下添加した。添加した時点で、混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．７５．５ メチル６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．７５．４（１０ｇ）が溶液（４０ｍＬ）になるまで硫酸をこれに加え、この時点でパラホルムアルデヒド（４．２４ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで溶液を氷４００ｍＬ上に注ぎ入れ、１０分撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をヘプタン中２〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．７５．６ メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．７５．５（５．１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（２．７１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．４９ｇ）、ＣｕＩ（０．１０６ｇ）及びトリエチルアミン（５．８２ｍＬ）の溶液を、５０℃で終夜ジオキサン５０ｍＬ中にて撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
１．７５．７ メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．７５．６（４．２ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０．００ｍＬ）を、２５０ｍＬの圧力ボトル中含水２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｇ）に加えた。５０ｐｓｉの圧力下及び５０℃で１２時間振盪した。溶液を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１．７５．８ メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．７５．７（４．２２ｇ）及び炭酸カリウム（１．５３ｇ）を、テトラヒドロフラン６０ｍＬ，メタノール２５ｍＬ及び水１０ｍＬ中で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬを加えた。次いでこれに実施例１．１．９（３．０５ｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、反応物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５．９ メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．７５．８（３．７ｇ）、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）、０．２９ｇ）のアセトニトリル２５ｍＬ中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７４ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃に５時間加熱し、次いで６０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５．１０ ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチル２−（（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）アミノ）エタンスルホネート
実施例１．５５．１０（２．３９ｇ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（２．４１ｇ）及びトリエチルアミン（１．５１ｍＬ）を、４℃で３時間Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中にて撹拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル溶液を水（３×）及びブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を１％トリエチルアミンを含むヘプタン中２〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５．１１ ６−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）−８−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．７５．９（１．７７７ｇ）、実施例１．７５．１０（１．９８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０２ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．９１８ｇ）及びリン酸カリウム（１．８８９ｇ）を、ジオキサン２５ｍＬ／水１０ｍＬに加え、溶液を窒素で数回排気／充填した。反応物は透明であり、７０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル、続いて１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル中１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５．１２ ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）−２−（５−（１−（（３−（２−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．７５．１１（１．５ｇ）及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０９６ｇ）を、４５℃で１０日間テトラヒドロフラン１５ｍＬ及び水３ｍＬ中にて撹拌した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬ／ＮａＨ２ＰＯ４溶液２０ｍＬ中に注ぎ入れ、ｐＨが３になるまで濃ＨＣｌ溶液を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中０〜５％メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５．１３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．５を実施例１．７５．１２で置き換えて、標題化合物を実施例１．２．６に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７５．１４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．８を実施例１．７５．１３で置き換えて、標題化合物を実施例１．２．９に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.90 (bs, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７６ ５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール（Ｗ２．７６）の合成
１．７６．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（（（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メチル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（７５ｍｇ）及び（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−カルバルデヒド（２２ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中５〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１０１４（Ｍ−Ｈ）−。
１．７６．２ ５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール
実施例１．７６．１（４５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で５日間混合した。溶媒を減圧下で除去し、物質をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。物質を、Ｌｕｎａカラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×３０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中２５〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (bs, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.42 (dd, 2H), 3.22 (dd, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋、８７８（Ｍ−Ｈ）−。
１．７７ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキシトール（Ｗ２．７７）の合成
１．７７．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール（１５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解した。実施例１．２．７（８８ｍｇ）を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ）を加えた。酢酸（８２ｍｇ）を滴下添加し、溶液を６０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、メタノール１ｍＬで希釈し、Ｌｕｎａカラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、１５０×３０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で６０分かけて水中２０〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９５０（Ｍ＋Ｈ）＋、９４８（Ｍ−Ｈ）−。
１．７７．２ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキシトール
実施例１．７７．１（３９ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加え、物質を、Ｌｕｎａカラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、１５０×３０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で６０分かけて水中２０〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 12.74 (bs, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.53 (bs, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15 (d, 1H), 3.02 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.43 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８９４（Ｍ＋Ｈ）＋、８９２（Ｍ−Ｈ）−。
１．７８ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７８）の合成
１．７８．１ メチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−４−カルボキシレート
メチル６−ブロモイソキノリン−４−カルボキシレート（１．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）、２０４ｍｇ）、酢酸カリウム（１．４８ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．９２ｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらなる後処理はせずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７８．２ メチル６−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］イソキノリン−４−カルボキシレート
実施例１．６８．４（１．２ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．７８．１（５１７ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８ｍｇ）及びＣｓＦ（７５２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が主要なピークであることを示した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７８．３ ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボン酸
実施例１．７８．２（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７８．４ ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル）ピコリン酸
実施例１．７８．３（１．２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２３６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４５１ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２８８ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７８．５ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．７８．４（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（３４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）で希釈し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.25 (s, 2H), 9.58 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ ８５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７９ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．７９）の合成
１．７９．１ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルバルデヒド
ピリジニウムクロロクロメート（１．１ｇ）及び珪藻土（１０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（０．５ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液として滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルに通して濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３０５．９（２Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．７９．２ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（１００ｍｇ）及び実施例１．７９．１（２０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチル／エタノール（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．７９．３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．７９．２を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、実施例１．７９．３を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 4H), 3.85 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.47 (dd, 2H), 3.00 (dt, 7H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (p, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 4H), 1.16 - 0.91 (m, 6H), 0.83 (s, 7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８０ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペンチトール（Ｗ２．８０）の合成
実施例１．７７．１において（４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオールを（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール及び実施例１．３．１を実施例１．２．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (bs, 1H), 12.72 (bs, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.37 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６４（Ｍ＋Ｈ）＋、８６２（Ｍ−Ｈ）−。
１．８１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８１）の合成
１．８１．１ 炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル
（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ジメタノール（１０００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２５９ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１５分間混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４１３ｍｇ）をゆっくり加えた。溶液を３０分間混合し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ヘプタン中７０％酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機部分を合わせ、水（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１．８１．２ 炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル
実施例１．８１．１（５２８ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（８９６ｍｇ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
１．８１．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１Ｓ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−（２−（（（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．７６．１において実施例１．８１．２を（４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−［４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−カルバルデヒドの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
１．８１．４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．７６．２において実施例１．８１．３を実施例１．７６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 2H), 8.28 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (t, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋、８４８（Ｍ−Ｈ）−。
１．８２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８２）の合成
実施例１．７７．１において（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプタナールを（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリオール及び実施例１．３．１を実施例１．２．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.34-8.08 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 7H), 3.03 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (q, 4H), 1.15 (t, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.89 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８３）の合成
１．８３．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロピルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７（３１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（５μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２ｍＬのマイクロ波管に移し、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（７０ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１３０℃で９０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜１００％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８３．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．９において実施例１．８３．１を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、実施例１．８３．２を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.61 (qd, 4H), 3.36 (t, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 10H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (p, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.25 (q, 4H), 1.15 - 0.92 (m, 6H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アクリルアミド（７３．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４日撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が主要なピークであることを示した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.01 (d, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 2.75 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.12 (s, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.85 (s, 7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８５）の合成
実施例１．２．７（２１３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（４２ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.26 - 2.94 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.23 (m, 6H), 1.19 - 0.96 (m, 7H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８６ ４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（Ｗ２．８６）の合成
３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２１ｍｇ）、続いてＭｇＳＯ４（６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭＰ−シアノボロヒドリド（Ｂｉｏｔａｇｅ、１５３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を濾液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化した。溶液を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８７ ３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（Ｗ２．８７）の合成
１．８７．１ （２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．９８ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、プロパン−１，３−ジオール（１５．２２ｇ）を加えた。混合物を７５℃で撹拌し、Ａｇ２ＣＯ３（５．５２ｇ）を３回に分け３時間かけて加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、この後懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４０９．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．８７．２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（３−オキソプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分撹拌し、実施例１．８７．１（３９３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を注射器を通して加えた。２０分後、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、温度を室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４０８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１．８７．３ ３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例１．６８．６（１７１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．８７．２（９０ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２％ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.07 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.29 - 8.11 (m, 5H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (td, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (dt, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.53 (dt, 3H), 3.29 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (p, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.03 (q, 2H), 0.85 (s, 7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８８ ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８８）の合成
１．８８．１ メチル６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボキシレート
実施例１．７８．１（０．７３ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート（１．５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２ｍｇ）及びＣｓＦ（１．０６ｇ）を加え、反応物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８８．２ ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボン酸
実施例１．８８．１（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８８．３ ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．８８．２（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６７．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２９ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ９１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８８．４ ４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（６−カルボキシ−５−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン２−オキシド
実施例１．８８．３（１００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.32 (s, 2H), 9.21 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 4H), 8.12 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.56 (td, 3H), 3.02 (p, 3H), 2.55 (t, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 5H), 1.16 (d, 6H), 1.10 - 1.01 (m, 3H), 0.88 (d, 8H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．８９）の合成
１．８９．１ １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．３（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中冷却（−３０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９．６７ｍＬ）を加え、混合物を−３０℃で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９３４ｍＬ）を−３０℃で滴下添加した。添加完了後、混合物を−３０℃でさらに２時間撹拌した。氷水中の１Ｎ ＨＣｌ水溶液を温度が０℃未満を維持するように、ｐＨが６に達するまでゆっくり加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１５／１〜１０／１石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ３３７、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．２ １−（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）尿素
実施例１．８９．１（２．７ｇ）及び尿素（４．８１ｇ）を混合し、１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール（２００ｍＬ×２）中で懸濁させた。不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．３ ３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−アミン
実施例１．４０．２（２．５３ｇ）の水中２０％エタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１２．７９ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間及び１４０℃でさらに１６時間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ６になるまで加えた。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍＬ）中で懸濁させた。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ２７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．４ ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
実施例１．８９．３（２．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．３０ｍＬ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．７９９ｇ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．９０ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１〜２／１石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ４３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．５ ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
実施例１．８９．４（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中周囲温度溶液に、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド、１．０６６ｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１〜２／１石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ５５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．６ メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）及び実施例１．１．１０（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．７ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．８９．６（２．２５ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
１．８９．８ メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．６を実施例１．８９．５で置き換え、実施例１．２．２における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．９ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２．４を実施例１．８９．８で置き換え、実施例１．２．５における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．１０ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．５を実施例１．８９．９で置き換え、実施例１．２．６における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．１１ ３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．８を実施例１．８９．１０で置き換え、実施例１．２．９における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.15 - 0.93 (m, 6H), 0.80 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．８９．１２ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．８９．１１（１０２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（６０ｍｇ）を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.55 (d, 2H), 1.45 (d, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 6H), 0.82 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．９０）の合成
１．９０．１ ３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−チオール
実施例１．１．３（２．８ｇ）及びチオ尿素（１５．８２ｇ）の酢酸中３３％（重量／重量）ＨＢｒ（５０ｍＬ）中混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水中２０％エタノール（容量／容量：２００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１９．０６ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜ｐＨ６に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．２ ２−（（−３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．９０．１（３．３ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（２．４３７ｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２−クロロエタノール（１．８０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル６／１〜２／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．３ ２−（（−３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．９０．２（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下−２０℃でｎ−ブチルリチウム（１４．３５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４９ｍＬ）を−２０℃で得られた混合物に加え、混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下添加することによりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．４ ２−（（−３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．９０．３（３．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６８ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水（８ｍＬ）及び飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（８ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をさらに１０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１〜３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．５ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝スルファニル）エチル］−２−イミドジカルボネート
実施例１．９０．４（３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液（０℃浴）に、トリエチルアミン（１．１８１ｍＬ）及び塩化メシル（０．５５９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、反応物を氷水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をさらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ（Ｂｏｃ）２（１．６９５ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル１０／１〜６／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．６ メチル２−［５−（１−｛［３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝スルファニル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．６を実施例１．９０．５で置き換え、実施例１．２．２における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１９０．７Ａ ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２．４を実施例１．９０．６で置き換えて、標題化合物を実施例１．２．５に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１９０．７Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．５を実施例１．９０．７Ａで置き換えて、標題化合物を実施例１．２．６に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．８ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（（２−アミノエチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．９０．７Ｂ（５１０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．９ ３−（１−（（３−（（２−アミノエチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．９０．９を実施例１．９０．８の調製の間で単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９０．１０ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（（２−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エチル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．９０．８（２３５ｍｇ）及び４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ）を加え、混合物を室温で６日間撹拌した。反応物をジクロロメタン中０．５〜３．０％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物を得た。
１．９０．１１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（（２−（（２−スルホエチル）アミノ）エチル）チオ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９において実施例１．９０．１０を実施例１．２．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.39 (br s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H),7.47 (ddd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (br m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.15 (m, 4H), 1.05 (m, 2H), 0.83 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛３−［（２−スルホエチル）アミノ］プロピル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（Ｗ２．９１）の合成
１．９１．１ １−（（３−アリル−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．３（０．８２５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ、Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．４１９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びアリルトリブチルスタンナン（２．０３９ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２気流で１５分間パージし、８０℃で８時間加熱し、濃縮した。残渣を石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．２ １−（（３−アリル−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．９１．１（２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．８１ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−２０℃に昇温しながら、混合物を２時間撹拌し、次いでこれを−２０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．６５９ｍｌ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．３ ３−（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）プロパン−１−オール
窒素雰囲気下、実施例１．９１．２（２．１７５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４２．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ（１５．３０ｍＬ、１５．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。反応混合物に１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．０３ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１６．５２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応物を１０％塩酸（３５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、氷浴中で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を数分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．４ ３−（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）プロパン−１−オール
実施例１．９１．３（１．１９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び１−ヨードピロリジン−２、５−ジオン（１．０１５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．５ ３−（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）プロピルメタンスルホネート
実施例１．９１．４（１．５５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ（０．６９３ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．３７４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２０℃で３．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．６ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝プロピル）−２−イミドジカルボネート
実施例１．９１．５（１．９２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中溶液に、２０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボネート（０．９６２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４０４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．７ メチル２−［５−｛１−［（３−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．６を実施例１．９１．６で置き換え、実施例１．２．２における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．８ ２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛１−［（３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２．４を実施例１．９１．７で置き換え、実施例１．２．５における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．９ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．５を実施例１．９１．８で置き換え、実施例１．２．６における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．１０ ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．９１．９（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得た。
１．９１．１１ ３−（１−（（３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．９１．９（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 4H), 7.47 (dt, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 (t, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 9H), 1.00 (d, 6H), 0.80 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．９１．１２ ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（３−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２．７を実施例１．９１．１０で置き換え、実施例１．２．８における手順を用いて標題化合物を調製した。
１．９１．１３ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛３−［（２−スルホエチル）アミノ］プロピル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２．８を実施例１．９１．１２で置き換え、実施例１．２．９における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.15 (p, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (dq, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (td, 2H), 1.08 (d, 9H), 0.99 (d, 7H), 0.79 (s, 7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２］
例示的シントンの合成
この実施例は、ＡＤＣを作製するために有用な例示的シントンの合成方法を提供する。
２．１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＣＺ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の実施例１．２．９（１００ｍｇ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（Ｓｙｎｃｈｅｍから購入、１１４ｍｇ）を水−氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.40-7.63 (m, 6H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.83-5.08 (m, 4H), 4.29-4.48 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.87-3.06 (m, 4H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.03-2.24 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.53-1.78 (m, 2H), 1.26-1.53 (m, 8H), 0.89-1.27 (m, 12H), 0.75-0.88 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤＨ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．６．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 6.93-7.01 (m, 3H), 4.86-5.03 (m, 4H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.13-4.26 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 4H), 3.24 (d, 4H), 2.88-3.07 (m, 4H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.04-2.24 (m, 5H), 1.86-2.03 (m, 1H), 0.89-1.82 (m, 27H), 0.74-0.88 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．４ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＰ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．１１．４で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90-5.03 (m, 4H), 4.31-4.46 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 1H), 0.89-1.75 (m, 23H), 0.77-0.87 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５ メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド（シントンＥＦ）の合成
２．５．１ ペンタ−４−イナール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した塩化オキサリル（９．１２ｍＬ）の溶液に、−７８℃で２０分かけてジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解したジメチルスルホキシド（１４．８ｍＬ）を加えた。溶液をさらに３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した４−ペンチノール（８．０ｇ）を１０分かけて加えた。反応混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌した。トリエチルアミン（６６．２ｍＬ）を−７８℃で加え、反応混合物を６０分間撹拌し、次いで１０℃にさらに１時間かけて加温した。水（２００ｍＬ）を加え、２層を分離した。水性層を１％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を１％ＨＣｌ水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性抽出物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を回転蒸発（３０℃水浴）により除去して、標題化合物を得た。
２．５．２ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（ペンタ−４−イン−１−イルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．７（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ペンタ−４−イナール（８．７ｍｇ）、酢酸（２０ｍｇ）及び硫酸ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を反応混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、３ｍＬ）に溶解した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５．３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（３−（１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アジドメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．６３ｍｇ）のｔ−ブタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例２．５．２（２０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分撹拌した。水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を混合物に加え、これを終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５．４ メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート（７．１６ｍｇ）及び実施例２．５．３（１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.65 (s, 1H), 7.97 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.84-6.98 (m, 3H), 4.97 (d, 4H), 4.65 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 2H) , 3.66-3.73 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 7H), 2.57 (t, 3H), 2.12-2.22 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 4H) , 1.39-1.67 (m, 8H), 1.35 (s, 3H), 0.92-1.28 (m, 14H), 0.80-0.88 (m, 16H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．６ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛［（［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＧ）の合成
２．６．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アジド−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．６３ｍｇ）のｔ−ブタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、実施例２．５．２（２０ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分撹拌した。水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を混合物に加え、これを終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリル上で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．６．２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛［（［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．５．４において実施例２．６．１を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.20-7.50 (m, 9H), 6.84-6.98 (m, 3H), 5.56 (d, 1H), 4.98 (d, 4H), 4.36-4.49 (m, 2H), 4.11-4.23 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.74-3.91 (m, 7H), 3.51-3.58 (m, 5H), 3.35-3.49 (m, 10H), 2.97-3.02 (m, 6H), 2.57-2.66 (m, 3H), 2.12-2.24 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H), 1.69-2.01 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 9H), 0.93-1.28 (m, 10H), 0.81-0.89 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．７ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＥＨ）の合成
実施例１．１３．８（０．０１８ｇ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０１５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ）を加えた。終夜撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (t, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.36 (t, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 5H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.58-0.76 (m, 32H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＲ）の合成
２．８．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．７（４４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８．２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．５．４において実施例２．８．１を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.96-8.14 (m, 2H) , 7.79 (d, 2H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.09-7.52 (m, 11H), 6.91-7.01 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 4.95 (dd, 4H) , 4.35-4.47 (m, 4H), 4.14-4.23 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 6H), 3.31-3.46 (m, 8H), 3.16-3.25 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 1.88-2.24 (m, 6H), 0.88-1.75 (m, 24H), 0.76-0.90 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６１３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＳ）の合成
２．９．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．７（４４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、樹脂担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、４ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９．２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．５．４において実施例２．９．１を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) , 7.96-8.11 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.08-7.52 (m, 10H) , 6.91-7.00 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 4.99 (d, 4H), 4.35-4.48 (m, 3H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.82-3.96 (m, 8H), 3.32-3.50 (m, 10H), 3.12-3.25 (m, 3H), 2.90-3.06 (m, 5H), 1.89-2.19 (m, 6H), 0.88-1.75 (m, 22H), 0.76-0.88 (m, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＱ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．１２．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.89-5.07 (m, 4H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 2.89-3.08 (m, 5H), 2.04-2.24 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 0.89-1.72 (m, 23H), 0.78-0.88 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＥＵ）の合成
実施例１．２．９及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを実施例１．１２．２及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートで各々置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.87-5.11 (m, 3H), 4.11-4.45 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.03-2.20 (m, 5H), 1.73-2.00 (m, 5H), 1.39-1.55 (m, 4H), 0.88-1.38 (m, 19H), 0.72-0.89 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３６４．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＶ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．１４．４で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.61 (t, 3H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.29-4.47 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.88-3.09 (m, 3H), 1.87-2.23 (m, 6H), 0.91-1.74 (m, 27H), 0.72-0.89 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＥＷ）の合成
実施例１．１５（０．０２０ｇ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.63-7.41 (m, 7H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.49-4.33 (m, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.89-2.61 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 5H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.42-0.91 (m, 18H), 0.91-0.76 (m, 11H).ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４０７．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（３−ホスホノプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＸ）の合成
実施例１．１６．２（５９ｍｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（４８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中混合物を２４時間撹拌した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸／水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する４０ｇＣ１８カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、生成物を水及び１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (bs, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.50-4.10 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1-2H), 1.35-1.50 (m, 6H), 1.25 (m, 4H), 1.17 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.97 (m, 1-2H), 0.84 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１５ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エトキシ］エチル｝（３−ホスホノプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−アラニンアミド（シントンＥＹ）の合成
実施例１．１６．２（５９ｍｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（４２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中混合物を２４時間撹拌した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸／水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する４０ｇＣ１８カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮し、生成物を水及び１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４２２．６（Ｍ−Ｈ）＋。
２．１６ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＥＺ）の合成
実施例１．１４．４（５０ｍｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（３８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中混合物を２４時間撹拌した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸／水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する４０ｇＣ１８カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステム上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、生成物を水及び１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.94 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.50-4.10 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.08-1.19 (m, 4H), 0.97 (m, 1-2H), 0.76-0.89 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＤ）の合成
実施例１．１７（０．０４０ｇ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０３４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 4H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 5.01-4.89 (m, 4H), 4.78 (dq, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42-3.26 (m, 6H), 3.06 (s, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 5H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 4H), 1.42-0.91 (m, 20H), 0.91-0.78 (m, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １３８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［４−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＦＳ）の合成
実施例２．５．４において実施例２．１９．２を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) , 7.97-8.14 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.07-7.65 (m, 13H), 6.87-7.01 (m, 4H), 5.92-6.08 (m, 1H), 4.87-5.07 (m, 4H), 4.33-4.48 (m, 3H), 4.13-4.26 (m, 1H), 3.74-3.94 (m, 6H), 3.14-3.34 (m, 8H), 2.84-3.05 (m, 6H), 1.87-2.25 (m, 6H), 0.89-1.73 (m, 21H), 0.76-0.87 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１９ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−ホスホノエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＦＩ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．２０．１１で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.79 (dd, 3H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (t, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.88-3.08 (m, 4H), 2.84 (q, 2H), 2.04-2.26 (m, 5H), 1.89-2.01 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 0.91-1.63 (m, 21H), 0.76-0.89 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５０．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．２０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＦＶ）の合成
実施例２．１において実施例２．２２．５を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (v br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H) 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.44, 3.36 (br m, m, 計6H), 3.24 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 4H), 2.63 (br m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (br m, 1H), 1.68 (br m, 1H), 1.58 (br m, 1H), 1.34-1.47 (m, 8H), 1.08-1.23 (m 10H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．２１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＧＣ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．２１．７で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.74-7.84 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 7.00 (s, 2H), 4.91 (q, 2H), 4.64-4.76 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.32-3.50 (m, 6H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.89-3.07 (m, 2H), 2.70-2.89 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.05-2.28 (m, 5H), 1.90-2.03 (m, 3H), 1.64-1.77 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 0.92-1.53 (m, 21H), 0.77-0.92 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５０７．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．２２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｒ）−１−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＧＢ）の合成
実施例１．２．９及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを実施例１．２１．７及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートで各々置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.74-7.84 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.17-7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 4.91 (d, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.30-4.51 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.29-3.46 (m, 4H), 2.93-3.21 (m, 3H), 2.68-2.88 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.04-2.26 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 3H), 1.37-1.54 (m, 6H), 0.92-1.34 (m, 15H), 0.75-0.91 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．２３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＦＷ）の合成
実施例２．１において実施例１．２３．４を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.38 (v br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m 2H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H) 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.40 (br m, 6H), 3.24 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (br m, 1H), 1.68 (br m, 1H), 1.58 (br m, 1H), 1.34-1.47(m, 8H), 1.08-1.23 (m, 10H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５１．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．２４ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＧＤ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．２４．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.73-7.85 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.28-4.50 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.77-4.03 (m, 4H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.87-3.08 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.05-2.25 (m, 5H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.69 (t, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.31-1.53 (m, 8H), 1.04-1.29 (m, 11H), 0.89-1.02 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５０．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．２５ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＧＫ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．２５．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 3H), 5.97 (s, 1H), 4.88-5.04 (m, 4H), 4.38 (d, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 5H), 1.87-2.01 (m, 1H), 0.90-1.76 (m, 22H), 0.74-0.88 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１４．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．２６ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＧＪ）の合成
実施例１．２．９及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを実施例１．２５．２及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートで各々置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.90-5.04 (m, 4H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.31-3.46 (m, 4H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.04-2.22 (m, 5H), 1.87-2.02 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 4H), 0.91-1.37 (m, 17H), 0.76-0.88 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３２８．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．２７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｒ）−３−カルボキシ−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＧＷ）の合成
実施例１．２７（０．０４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０４２ｇ）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１６時間撹拌した後、反応物を水（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.05 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.95-7.77 (m, 4H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 5.17 (d, 4H), 5.01 (dq, 1H), 4.61 (p, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.92 (dt, 1H), 2.73-2.61 (m, 4H), 2.35 (d, 4H), 2.18 (dt, 1H), 1.71 (h, 4H), 1.65-1.13 (m, 18H), 1.13-1.01 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．２８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＨＦ）の合成
実施例１．２８（０．０４４９ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０４９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で共に撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (q, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.26-2.86 (m, 8H), 2.27-2.02 (m, 6H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.54-0.90 (m, 24H), 0.89-0.72 (m, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．２９ （Ｓ）−６−（（２−（（３−（（４−（６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム塩（シントンＨＧ）の合成
実施例１．２９（８ｍｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（８．２４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５０μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３時間後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.04-4.87 (m, 4H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.50-3.13 (m, 9H), 3.11-2.92 (m, 14H), 2.80 (s, 1H), 2.25-2.04 (m, 5H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.75-0.91 (m, 28H), 0.91-0.77 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＨＰ）の合成
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートで置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.40-7.63 (m, 6H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.90-5.03 (m, 4H), 4.31-4.47 (m, 1H), 4.09-4.24 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 5H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.41-1.58 (m, 4H), 1.22 (d, 18H), 0.74-0.89 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３６４．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．３１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＨＲ）の合成
実施例１．３０．２（０．０３８ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０３５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.11-2.72 (m, 8H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.80-0.92 (m, 26H), 0.92-0.77 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＨＵ）の合成
実施例２．５．４において実施例１．３１．１１を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H) , 8.03 (dd, 2H), 7.70-7.84 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.23-7.37 (m, 4H) , 6.93-7.02 (m, 4H), 4.99 (d, 4H), 4.12-4.21 (m, 8H), 3.88-3.96 (m, 4H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.23-3.49 (m, 7H), 2.73-3.07 (m, 8H), 1.89-2.21 (m, 9H), 0.91-1.77 (m, 25H), 0.77-0.91 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＨＴ）の合成
実施例１．２６．２（０．０４０ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０３０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 3H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.18 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.07-2.66 (m, 8H), 2.28-2.06 (m, 6H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.78-0.95 (m, 32H), 0.92-0.77 (m, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３４ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＨＶ）の合成
実施例２．５．４において実施例１．１４．４を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.32-8.45 (m, 1H), 8.12-8.27 (m, 3H), 7.98-8.09 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.66-7.83 (m, 4H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 5.93-6.09 (m, 1H), 4.99 (s, 3H), 4.33-4.49 (m, 3H), 4.15-4.20 (m, 3H), 3.19-3.50 (m, 10H), 2.86-3.07 (m, 3H), 1.87-2.27 (m, 7H), 0.91-1.77 (m, 26H), 0.76-0.89 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３５ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＨＺ）の合成
実施例１．３６．２（０．０３１ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０２５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.53-7.24 (m, 6H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.90-2.72 (m, 4H), 2.27-2.04 (m, 5H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.77-0.94 (m, 28H), 0.91-0.78 (m, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３６ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＡ）の合成
実施例２．１において実施例１．３９．２を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.98 (s, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.36 (br m, 3H), 3.24 br (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (br m, 1H), 1.67 (br m, 3H), 1.34-1.47 (m, 9H), 1.08-1.23 (m, 11H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６５．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．３７ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＦ）の合成
実施例２．１において実施例１．４０．２を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.05 (br d, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (br m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.29 (s, 1H) 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (br m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (br d, 2H), 3.36 (br m, 3H), 3.24 br (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (br m, 1H), 1.67 (br m, 3H), 1.47-1.34 (m, 9H), 1.08-1.23 (m, 11H), 0.95 (br m, 2H), 0.85-0.80 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５１．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．３８ Ｎ−｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＩＧ）の合成
２．３８．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（０．０５０ｇ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（０．０３９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。終夜撹拌した後、ジエチルアミン（０．０２７ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を２時間続けた。反応物をトリフルオロ酢酸でクエンチし、混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３８．２ Ｎ−｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサン酸（６ｍｇ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。この溶液を実施例２．３８．１（０．０２２ｇ）に加え、１時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.07-4.92 (m, 3H), 4.39 (p, 1H), 4.18 (dd, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92-3.76 (m, 6H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.25 (t, 2H), 3.13-2.93 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.58-0.89 (m, 18H), 0.89-0.77 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．３９ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＪ）の合成
実施例２．５．４において実施例１．４１．３を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H), 7.95-8.11 (m, 2H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.22-7.70 (m, 11H) , 6.95-7.05 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.98 (d, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.22-3.39 (m, 10H), 2.78-3.06 (m, 12H), 1.91-2.22 (m, 8H) , 0.93-1.68 (m, 20H), 0.77-0.88 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝エチル）（２−カルボキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＪ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．３８．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H), 7.61 (t, 3H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.99 (d, 4H), 4.34-4.45 (m, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (t, 4H), 2.85-3.09 (m, 5H), 2.06-2.22 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 1H), 0.94-1.77 (m, 20H), 0.77-0.90 (m, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛（２Ｓ）−２−［｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（２−カルボキシエチル）アミノ］−３−カルボキシプロパノイル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（シントンＩＫ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．３２．４で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５９２．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．４２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−カルボキシプロパノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＩＬ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．４４．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.03 (t, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.39-7.62 (m, 7H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.83-5.05 (m, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.03-2.22 (m, 8H), 1.94 (s, 2H), 1.34 (d, 30H), 0.69-0.90 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６５．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．４３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＭ）の合成
実施例１．４２．２（０．０４５ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０３５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.76 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.68-7.47 (m, 3H), 7.47-7.00 (m, 7H), 6.96-6.83 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.91 (d, 3H), 4.30 (q, 1H), 4.17-3.97 (m, 4H), 3.96-3.53 (m, 4H), 3.34-2.65 (m, 12H), 2.25 (t, 2H), 2.16-1.67 (m, 12H), 1.67-0.88 (m, 26H), 0.84-0.70 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４４ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩＯ）の合成
２．４４．１ （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（５ｇ）及びジクロロメタン（１４．７ｍＬ）を仕込んだフラスコに、窒素雰囲気下４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．９４ｇ）を滴下添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで窒素でスパージしたＣｐ２ＺｒＣｌＨ（クロリドビス（η５−シクロペンタジエニル）ヒドリドジルコニウム、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬）（３７９ｍｇ）を含むフラスコにカヌーレにより移した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、０〜８％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２．４４．２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。Ａｇ２Ｏ（２．９２ｇ）を溶液に加え、反応物を室温で５分間撹拌した。４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．７４ｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。銀塩残渣を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５０．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２．４４．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４４．２（１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５９５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０８６ｇ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０５５ｇ）を、還流冷却器を装着した５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で合わせ、システムを窒素で脱気した。別途、実施例２．４４．１（０．７２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を窒素で３０分間脱気した。後者の溶液を、固体試薬を含むフラスコ中にカヌーレにより移し、続いて脱気した水（３ｍＬ）を注射器により加えた。反応物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２．４４．４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
均圧添加漏斗を装着した５００ｍＬの３ツ口フラスコを窒素でフラッシュし、これに亜鉛末（８．７７ｇ）を入れた。実施例２．４４．３（８．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）中脱気溶液をカヌーレにより加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、反応物の内温が３５℃を超えない速度で、６Ｎ ＨＣｌ（２２．３ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、水及び酢酸エチルですすいだ。水性層が酸性で無くなるまで、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、混合物を濾過して、得られた固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４４．５ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（５３．５ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（０．７０３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
２．４４．６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４４．４（６．７８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ）を加え、続いて実施例２．４４．５（４．８８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を室温にしながら、反応物を１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、５〜９５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、出発物のアニリンと所望の生成物との分離できない混合物を得た。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）とジエチルエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物（４０ｍＬ）との間で分配し、次いで水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４４．７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４４．６（３．５７ｇ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．８０ｇ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９６ｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。シリカゲル（２０ｇ）を反応溶液に加え、浴温を２５℃又はそれ未満で維持しながら混合物を減圧下で濃縮乾固した。シリカ残渣をカラムに装填し、生成物を０〜１００％酢酸エチル−ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された生成物を得、これはニトロフェノールを不純物として含んでいた。物質をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で摩砕し、得られたスラリー液を１時間置いた。生成物を濾取した。連続する３つのクロップを同様の方法で集めて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ９３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４４．８ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４４．７（１９．７ｍｇ）及び実施例１．４１．３（１８．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４４．９ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．４４．８（１０ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（２．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸中の水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 2H), 6.79-7.16 (m, 7H) , 6.56 (d, 1H), 6.09-6.25 (m, 1H), 4.96-5.07 (m, 3H), 4.84 (s, 3H), 4.64 (d, 3H), 3.87-3.97 (m, 5H), 3.24-3.47 (m, 12H), 2.77-2.95 (m, 6H), 1.94-2.08 (m, 6H), 0.92-1.56 (m, 20H), 0.74-0.86 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４８７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．４５ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＰ）の合成
実施例２．５．４において実施例１．４３．７を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.30-8.40 (m, 3H), 7.93-8.25 (m, 6H), 7.23-7.86 (m, 10H), 6.92-7.05 (m, 2H) , 4.99 (d, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 2.87-3.35 (m, 12H) , 2.81 (t, 2H), 2.59-2.70 (m, 2H), 1.84-2.28 (m, 8H), 0.97-1.77 (m, 20H), 0.77-0.88 (m,10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．４６ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＳ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．４６．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.69 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 4H), 6.96-7.03 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 4.99 (d, 4H), 4.31-4.45 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.75-3.07 (m, 9H), 2.06-2.23 (m, 5H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 2H), 1.24-1.52 (m, 12H), 0.91-1.24 (m, 8H), 0.77-0.88 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４７ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＵ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．４７．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 6.94-7.07 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 4.93-5.11 (m, 4H), 4.31-4.46 (m, 2H), 4.12-4.26 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 6H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-3.08 (m, 9H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 5H), 1.96 (s, 1H), 1.52-1.77 (m, 2H), 1.23-1.53 (m, 12H), 0.97-1.22 (m, 8H), 0.77-0.89 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６３１．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．４８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝エチル）（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＶ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．４８．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.29-9.57 (m, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.51-7.63 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 3H), 4.99 (d, 3H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.79-3.92 (m, 3H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.01 (s, 9H), 2.70 (d, 4H), 2.05-2.23 (m, 6H), 1.96 (d, 2H), 1.53-1.78 (m, 3H), 1.22-1.54 (m, 13H), 0.89-1.22 (m, 9H), 0.75-0.89 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．４９ Ｎ−｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＩＺ）の合成
２．４９．１ ３−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（０．０４５ｇ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（０．０４３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中にて共に撹拌した。終夜撹拌した後、ジエチルアミン（０．０２４ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を２時間続けた。反応物をトリフルオロ酢酸でクエンチし、次いで０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。
２．４９．２ Ｎ−｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサン酸（６．４３ｍｇ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。この溶液を実施例２．４９．１（０．０２６ｇ）に加え、１時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.05-4.91 (m, 4H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.14-2.98 (m, 6H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 6H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.53-0.90 (m, 22H), 0.90-0.73 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＪＤ）の合成
実施例２．５．４において実施例１．５１．８を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.34-7.62 (m, 7H) , 7.16-7.34 (m, 4H), 6.95 (dd, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 4.95 (s, 2H) , 4.06-4.44 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.59 (m, 7H), 2.61-2.74 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88-2.16 (m, 3H), 0.96-1.75 (m, 22H), 0.71-0.89 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．５１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）（２−カルボキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＪＦ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．４９．２で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.71 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.96-7.06 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.01 (d, 4H), 4.31-4.46 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.79-3.95 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.12-3.39 (m, 6H), 2.73-3.07 (m, 8H), 2.04-2.24 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 1H), 1.22-1.75 (m, 12H), 0.96-1.20 (m, 7H), 0.76-0.90 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＪＫ）の合成
実施例２．５．４において実施例１．５２．４を実施例２．５．３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.96-8.11 (m, 2H), 7.67-7.82 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 4H), 6.91-7.08 (m, 4H), 4.99 (d, 4H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 4H), 3.86-3.95 (m, 6H), 3.21-3.45 (m, 15H), 2.75-3.07 (m, 9H), 2.56-2.69 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 8H), 0.88-1.72 (m, 20H), 0.74-0.89 (m, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．５３ Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＪＪ）の合成
実施例２．４９．１（０．０３０ｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（６．３４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の３：１混合物（１．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (q, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.03-4.92 (m, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.39-3.16 (m, 2H), 3.14-2.86 (m, 10H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 6H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.54-0.90 (m, 20H), 0.89-0.75 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５４ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＪＬ）の合成
実施例２．４９．１（０．０３９ｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（７．８１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の３：１混合物（１．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.00 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (q, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (td, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.04-4.85 (m, 4H), 4.39 (q, 2H), 4.26 (dd, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.86-3.17 (m, 8H), 3.07-2.81 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 2H), 1.51-1.03 (m, 12H), 1.01-0.76 (m, 16H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３９４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．５５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−スルホプロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＥ）の合成
２．５５．１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、酸化銀（Ｉ）（１０．０４ｇ）及び４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．６８３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ （Ｍ＋１８）＋。
２．５５．２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５５．１（６ｇ）のクロロホルム（７５ｍＬ）及びイソプロパノール（１８．７５ｍＬ）の混合物中溶液に、シリカゲル０．８７ｇを加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．４７０ｇ）を加え、得られた懸濁液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ （Ｍ＋ＮＨ４）＋：
２．５５．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５５．２（７ｇ）の酢酸エチル（８１ｍＬ）中撹拌溶液を、２０℃で１気圧のＨ２下触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５３５ｇ）を使用して１２時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．５５．４ ３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸
３−アミノプロパン酸（４．９９ｇ）を５００ｍＬのフラスコ中で１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（１４．５ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（８００ｍＬ）を加えた。水性層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ値を２に酸性化し、酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン１：２の混合溶媒（３００ｍＬ）中で再結晶して、標題化合物を得た。
２．５５．５ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
実施例２．５５．４のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（５０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．５５．６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５５．３（６ｇ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍＬ）を加えた。実施例２．５５．５（５．３４ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチルを使用するラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．５５．７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５５．６（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（４．１４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７８４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、１ｍｍラジアルクロマトトロンプレート上に直接吸引し、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．５５．８ ３−（１−（（３−（２−（（Ｒ）−２−（（（（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１３．７（０．０５５ｇ）及び実施例２．５５．７（０．０５５ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で共に撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水（０．６ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．０２５ｇ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸（０．０４７ｍｌ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
２．５５．９ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−スルホプロパノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．５５．８（０．０１３ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（３．０７ｍｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９０μＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04-6.92 (m, 4H), 5.00-4.79 (m, 5H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.57-2.84 (m, 12H), 2.84-2.56 (m, 6H), 2.14-1.73 (m, 5H), 1.57-0.89 (m, 22H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．５６ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＧＧ）の合成
２．５６．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２２．５（４８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、実施例２．４４．７（５５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１．９４Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．２７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により生成物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １２９１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．５６．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１において実施例１．５６．１を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (v br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (br m, 1 H), 4.64 (br m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.48 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４８４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．５７ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＧＭ）の合成
２．５７．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．２３．４を実施例１．２２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２９１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．５７．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１において実施例１．５７．１を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (br m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (br m, 1 H), 4.64 (br m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.48 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４８４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．５８ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＤ）の合成
２．５８．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．２．９を実施例１．２２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １２９０．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．５８．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例１．５８．１を実施例１．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (br m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.15 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (br m, 1 H), 4.64 (br m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.48 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １４８３．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．５９ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＳ）の合成
２．５９．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（３−ホスホノプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．４０．２を実施例１．２２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １３０５．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．５９．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例１．５９．１を実施例１．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.16 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.44 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９８．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．６０ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＷ）の合成
２．６０．１ ３−（１−（（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．３１．１１を実施例１．２２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３３６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．６０．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例１．６０．１を実施例１．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H) 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93-7.15 (m, 6H), 6.56 (d, 1H), 6.09-6.24 (m, 1H), 5.01 (s, 3H), 4.80-4.92 (m, 2H), 4.57-4.69 (m, 3H), 4.12-4.21 (m, 6H), 3.86-3.94 (m, 7H), 3.28-3.47 (m, 12H), 2.77-2.96 (m, 6H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 4H) , 1.65-1.78 (m, 2H), 0.90-1.53 (m, 16H), 0.80 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．６１ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＸ）の合成
２．６１．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（３−ホスホノプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．１４．４を実施例１．２２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３０４．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．６１．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例１．６１．１を実施例１．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (br m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.17 (m,1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.44 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １４９７．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．６２ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＹ）の合成
２．６２．１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０ｇ）をアセトニトリルに溶解し、続いて炭酸銀（１０ｇ）を加え、反応物を４９℃に加熱した。４時間撹拌した後、反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をジクロロメタン中で懸濁させ、珪藻土に通して濾過し、濃縮した。残渣を１〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．６２．２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６２．１（１６．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７６ｇ）を少しずつ加えた。反応物を２０分間撹拌し、水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた固体を濾別し、酢酸エチルですすいだ。相を分離し、水性層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を１〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４７３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２．６２．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ジクロロメタン（１６８ｍＬ）中の実施例２．６２．２（７．６６ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７８ｇ）に、−５℃でイミダゾール（２．６３ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌して、反応物の内温を１２℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を１〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５９３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．６２．４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
トルエン（８８ｍＬ）中の実施例２．６２．３（５．０３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（４．６２ｇ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（４．０６ｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートを加え、反応物をさらに１．５時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に直接装填し、１〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、標題化合物を得た。
２．６２．５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６２．４（４．２９ｇ）を、酢酸：水：テトラヒドロフランの３：１：１溶液（１００ｍＬ）中で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物を１〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．６２．６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６２．５（０．５９５ｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．４９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１２ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物をシリカゲル上に直接装填し、１〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを使用して溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．６２．７ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（０．０７３ｇ）及び実施例２．６２．６（０．０７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中溶液として水酸化リチウム一水和物（０．０４７ｇ）で処理した。１時間後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．１１６ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。
２．６２．８ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．６２．７（０．０５３ｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（０．０１２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.73-6.57 (m, 2H), 5.06 (t, 1H), 5.01-4.91 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.53-3.34 (m, 6H), 3.34-3.21 (m, 4H), 3.17 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.44-0.90 (m, 16H), 0.83 (d, 6H).ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４３２．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．６３ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩＢ）の合成
２．６３．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（３−ホスホノプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．３９．２を実施例１．２２．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
２．６３．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例２．６３．１を実施例１．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.89 (br m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (br d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.17 (m,1H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.27-3.44 (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９８．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．６４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＩＥ）の合成
２．６４．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸、トリフルオロ酢酸塩
実施例１．２５．２（０．０５０ｇ）及び実施例２．４４．７（０．０６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．０３４ｇ）の水（０．５ｍＬ）中溶液で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（０．０８３ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。
２．６４．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．６４．１（０．０４２ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.44-3.24 (m, 10H), 3.01 (t, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.46 (h, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.30-0.88 (m, 14H), 0.87-0.75 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４７．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．６５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＩＩ）の合成
２．６５．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２５．２（０．０５５ｇ）、実施例２．６２．６（０．０６０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで水（０．５ｍＬ）中溶液として水酸化リチウム一水和物（０．０３７ｇ）で処理した。１時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸（０．０９１ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
２．６５．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．６５．１のトリフルオロ酢酸塩（０．０４３）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中室温で共に撹拌した。１時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.14-5.03 (m, 1H), 4.96 (d, 4H), 4.08 (tt, 4H), 3.89 (q, 4H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.52-3.35 (m, 6H), 3.28 (dq, 4H), 3.17 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45-0.90 (m, 12H), 0.82 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３９６．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．６６ Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＫＹ）の合成
２．６６．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（５７ｍｇ）及び（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ジエチルアミン（６１．５μＬ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２５７．４（Ｍ−Ｈ）。
２．６６．２ Ｎ−［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例１．２．９及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサノエートを実施例２．６６．１及び実施例２．８２．５で各々置き換え、実施例２．８３における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.88 (s, 0H), 9.99 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.80 (t, 2H), 7.60 (q, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (d, 3H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.29-6.15 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.40 (td, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.00-3.77 (m, 4H), 3.55-3.33 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.14-2.88 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.82-0.90 (m, 10H), 0.84 (dd, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
２．６７ ４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩＷ）の合成
２．６７．１ ３−（１−（（３−（２−（（１−（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）（３−ホスホノプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２６．２（０．０４５ｇ）及び実施例２．４４．７（０．０５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化リチウム一水和物（０．０３０ｇ）の水（０．５ｍＬ）中溶液にて処理した。１時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸（０．０７３ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。
２．６７．２ ４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．６７．１（０．０４０ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（９．８４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 6.16 (t, 0H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (t, 7H), 3.48-3.28 (m, 12H), 3.01 (t, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.88 (s, 2H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 6H), 1.39-1.26 (m, 4H), 1.26-0.93 (m, 8H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．６８ ４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩＹ）の合成
２．６８．１ ３−（１−（（３−（２−（（１−（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）（３−ホスホノプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．５０．２を実施例１．４４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３８８．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．６８．２ ４−［（１Ｅ）−３−｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛２−カルボキシ−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−ホスホノプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例１．６８．１を実施例１．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.17 (m,1H), 4.97 (s, 2H), 4.88 (d, 1 H), 4.65 (br d, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.66 (br m, 2H), 3.27-3.44, (m, 14H), 3.01 (m, 2H), 2.85 (br m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.98 (br m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 1.46 (m, 6H), 1.31 (m, 4H), 1.15 (m, 6H), 1.04 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５８１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．６９ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＪＡ）の合成
２．６９．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．５６．１において実施例１．４３．７を実施例２．４４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３０９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．６９．２ ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．２において実施例２．６９．１を実施例２．５６．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.13-8.29 (m, 4H), 7.86-8.09 (m, 5H), 7.81 (d, 1H) , 7.66-7.75 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48-6.62 (m, 1H), 6.07-6.22 (m, 1H), 4.81-4.92 (m, 1H), 4.58-4.74 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 5H), 2.53-2.68 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.36-1.53 (m, 6H) , 0.97-1.33 (m, 24H), 0.81 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４７８．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．７０ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７１ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７２ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７３ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７４ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７５ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７６ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．７７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＡ）の合成
実施例１．１５（０．０２３ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（９．１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.16-2.95 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (t, 2H), 1.47 (tt, 4H), 1.40-0.92 (m, 12H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．７８ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＪ）の合成
実施例１．２．９及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを実施例１．１１．４及びペルフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートで各々置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.46-3.56 (m, 4H), 3.31-3.46 (m, 10H), 3.01 (t, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.91-1.30 (m, 12H), 0.83 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．７９ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＫ）の合成
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートをペルフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートで置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.34 (s, 2H), 0.93-1.27 (m, 13H), 0.83 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８０ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−２２−（２−スルホエチル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−２２−アザテトラコサン−２４−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＱ）の合成
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートをペルフルオロフェニル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，９，１２，１５，１８−ペンタオキサヘンイコサン−２１−オエートで置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.07-3.53 (m, 24H), 3.01 (t, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 0.92-1.39 (m, 13H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２１−オキソ−２２−（２−スルホエチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２５−ヘプタオキサ−２２−アザヘプタコサン−２７−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＦＲ）の合成
実施例１．２．９及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを実施例１．１１．４及びペルフルオロフェニル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエートで各々置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.31-3.60 (m, 30H), 3.01 (t, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.12-1.18 (m, 2H), 0.91-1.12 (m, 4H), 0.84 (s, 6H).
２．８２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＪＥ）の合成
２．８２．１ エチル６−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）ヘキサノエート
エチル６−ブロモヘキサノエート（３ｇ）、２−メルカプトエタノール（０．９４７ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１２ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．８２．２ ６−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）ヘキサン酸
実施例２．８２．１（１２ｇ）及び３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。有機物を減圧下で除去した。残った水性相を酢酸エチルで洗浄し、ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．８２．３ ６−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）ヘキサン酸
実施例２．８２．２（４ｇ）の水（４０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３８．４ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残った水性層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．８２．４ ６−（ビニルスルホニル）ヘキサン酸
実施例２．８２．３（１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、アルゴン下トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．８２．５ ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（ビニルスルホニル）ヘキサノエート
実施例２．８２．４（０．８８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．５４ｇ）及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（０．９２ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、石油中１０〜２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３０４．１（Ｍ＋１）。
２．８２．６ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサノエートを実施例２．８２．５で置き換えて、標題化合物を実施例２．８３に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 6.17-6.25 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.27 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.20-1.27 (m, 4H), 0.92-1.19 (m, 6H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛６−［（クロロアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＪＭ）の合成
実施例１．２．９（１２．５ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサノエート（６．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ）を加えた。混合物を１０日間撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.98-3.10 (m, 5H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 5H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.91-1.18 (m, 6H), 0.84 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８４ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＬＥ）の合成
実施例１．５６（０．０２０ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０２２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ）の混合物を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中にて共に撹拌した。５時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の１：１混合物（２ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.27 (m, 10H), 1.27-0.90 (m, 13H), 0.88-0.78 (m, 12H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４３０．３（Ｍ＋１）＋。
２．８５ Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＬＨ）の合成
２．８５．１ １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル６−（２−ブロモアセトアミド）ヘキサノエート
６−（２−ブロモアセトアミド）ヘキサン酸（１０５ｍｇ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、３２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８７μＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、０．１％ＴＦＡ水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステム（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３６８．７（Ｍ＋Ｈ）。
２．８５．２ Ｎ−｛６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．６６．１（６．６ｍｇ）及び実施例２．８５．２（３．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５２μＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ジメチルスルホキシドで希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.60 (q, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.36 (q, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.98 (d, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.92-3.68 (m, 6H), 3.42 (dd, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.09-2.87 (m, 6H), 2.64 (s, 2H), 2.25-1.87 (m, 5H), 1.79-0.89 (m, 17H), 0.88-0.67 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９２．５（Ｍ−Ｈ）。
２．８６ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＬＪ）の合成
２．８６．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−カルボキシプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．５６（０．０２４ｇ）及び実施例２．６２．６（０．０３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中溶液として水酸化リチウム一水和物（０．０１８ｇ）で処理した。１時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８６．２ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．８６．１（０．０１７３ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（４．３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（４．３８ｍｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の１：１混合物（１ｍＬ）で希釈し、混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.77 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.77 (d,1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 4H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.34-3.12 (m, 10H), 3.01 (, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.70 (p, 2H), 1.45-0.88 (m, 12H), 0.88-0.77 (m, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４３４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．８７ ４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＭＡ）の合成
２．８７．１ ３−（１−（（３−（２−（（１−（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）（３−カルボキシプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．４２（０．０５０ｇ）及び実施例２．６２．６（０．０５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ）で処理し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中溶液として水酸化リチウム水和物（０．０３１ｇ）で処理した。反応物を１．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８７．２ ４−（｛［（４−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−カルボキシプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．８７．１（０．０４７ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（０．０１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ）で処理し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の１：１混合物（２ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 4H), 4.27-4.12 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.57-3.32 (m, 10H), 3.32-3.14 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45-1.30 (m, 4H), 1.30-1.05 (m, 6H), 0.95 (s, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８８ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＭＤ）の合成
２．８８．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−スルホプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．６（０．０３９ｇ）及び実施例２．６２．６（０．０４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ）で処理し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中溶液として水酸化リチウム水和物（０．０２５ｇ）で処理した。反応物を１．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２９７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．８８．２ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（３−スルホプロピル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．８８．１（０．０２４ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（６．４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の１：１混合物（２ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.98 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 4H), 4.10 (dq, 4H), 3.81 (d, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 3.26 (td, 6H), 3.17 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.35 (dt, 4H), 2.10 (d, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.44-0.88 (m, 12H), 0.82 (d, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４６．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．８９ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＭＧ）の合成
実施例１．６０（０．０２６ｇ）、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０２４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ）の溶液を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中にて３時間共に撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の１：１混合物（２ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.60 (dd, 3H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (t, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.04-4.92 (m, 4H), 4.37 (q, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.29 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.25-2.06 (m, 5H), 1.95 (dt, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.54-1.24 (m, 12H), 1.24-0.94 (m, 9H), 0.90-0.78 (m, 12H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９０ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［２６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８，２４−ジオキソ−３−（２−スルホエチル）−１１，１４，１７，２０〜テトラオキサ−３，７，２３−トリアザヘキサコサ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＭＳ）の合成
実施例１．６１．２（１５ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエート（１６．９１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．８μＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08-7.92 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.48 (d, 4H), 3.44-3.17 (m, 3H), 3.18-2.83 (m, 10H), 2.38-2.24 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50-0.94 (m, 12H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３０９．３（Ｍ−Ｈ）。
２．９１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）アミノ｝プロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＭＲ）の合成
実施例１．６１．２（１２．８ｍｇ）及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（１０．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．５４μＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.65-7.40 (m, 7H), 7.36 (td, 3H), 7.28 (d, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.95 (d, 4H), 4.49-4.30 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (t, 3H), 3.18-2.84 (m, 9H), 2.25-1.88 (m, 5H), 1.85-0.90 (m, 14H), 0.91-0.75 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
２．９２ Ｎ−｛６−［（ヨードアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＭＱ）の合成
実施例１．２．９（８．２ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−ヨードアセトアミド）ヘキサノエート（４．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物に、氷浴中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３μＬ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム及びＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (dd, 2H), 7.81 (dd, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.48 (ddd, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (d, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.97 (dq, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.25-1.88 (m, 5H), 1.78-0.70 (m, 29H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５３８．４（Ｍ−Ｈ）。
２．９３ Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＭＺ）の合成
２．９３．１ メチル６−（ビニルスルホンアミド）ヘキサノエート
６−メトキシ−６−オキソヘキサン−１−アミニウムクロリド（０．３ｇ）及びトリエチルアミン（１．１５ｍＬ）のジクロロメタン中溶液に、０℃でエテンスルホニルクロリド（０．２０９ｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４７１．０（２Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９３．２ ６−（ビニルスルホンアミド）ヘキサン酸
実施例２．９３．１（８０ｍｇ）及び水酸化リチウム一水和物（８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中溶液を２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．９３．３ ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（ビニルスルホンアミド）ヘキサノエート
実施例２．９３．２（２５ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（４３．３ｍｇ）及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１５．６ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．９３．４ Ｎ−｛６−［（エテニルスルホニル）アミノ］ヘキサノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例１．２．９及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサノエートを実施例２．６６．１及び実施例２．９３．３で各々置き換えて、標題化合物を実施例２．８３に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.05 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.27 (d, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.09-5.90 (m, 2H), 4.97 (d, 4H), 4.39 (q, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.97 (dt, 4H), 2.78 (q, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.22-1.86 (m, 6H), 1.77-0.89 (m, 16H), 0.89-0.72 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６０．６（Ｍ−Ｈ）。
２．９４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（｛６−［（ヨードアセチル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロピル］（２−スルホエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＮＡ）の合成
実施例１．２．９及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサノエートを実施例２．６１．２及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−ヨードアセトアミド）ヘキサノエートで各々置き換え、実施例２．８３における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.06 (dt, 8H), 2.89 (t, 2H), 2.17-1.99 (m, 5H), 1.76 (s, 2H), 1.56-0.93 (m, 14H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１９０．３（Ｍ−Ｈ）。
２．９５ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［６−（エテニルスルホニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＮＢ）の合成
実施例１．２．９及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２−クロロアセトアミド）ヘキサノエートを実施例１．６１．２及び実施例２．８２．５で各々置き換え、実施例２．８３における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.29-6.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45-3.19 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 8H), 2.89 (t, 2H), 2.16-1.98 (m, 5H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.64-1.21 (m, 13H), 1.08 (dq, 6H), 0.86 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
２．９６ Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＮＰ）の合成
２．９６．１ （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−ウレイドペンタン酸（４０ｇ）をジクロロメタン（１．３Ｌ）に溶解した。（４−アミノフェニル）メタノール（１３．０１ｇ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４２．１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５Ｌ）を溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濾取し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた固体を真空乾固して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９６．２ （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．９６．１（４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解した。溶液をジエチルアミン（３７．２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中０〜３０％メタノールの濃度勾配で溶出する塩基性アルミナクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９６．３ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９．６９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解した。溶液に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１８．６５ｇ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。実施例２．９６．２（１２．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９６．４ （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．９６．３（３１．８ｇ）をジクロロメタン（６５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．８５ｍＬ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の標題化合物及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル２，２，２−トリフルオロアセテートの混合物を得た。粗製物を１：１ジオキサン／水溶液（３００ｍＬ）に溶解し、溶液に水酸化ナトリウム（５．５５ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を、０．０５容量／容量％水酸化アンモニウムを含む水中５〜６０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９６．５ （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド
実施例２．９６．４（３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（２６．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５３１．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９６．６ ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート
実施例２．９６．５（５３．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（６０．８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９６．７ Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例１．２．９及び４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネートを実施例１．２４．２及び実施例２．９６．６で各々置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 8.33 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.81 (d, 4H), 7.61 (s, 2H), 7.43 (d, 10H), 7.34-7.02 (m, 14H), 5.92 (s, 8H), 4.94-4.70 (m, 6H), 4.18 (d, 11H), 3.85 (s, 8H), 3.05-2.66 (m, 8H), 2.30-2.13 (m, 14H), 2.03-1.49 (m, 2H), 0.92-0.63 (m, 40H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４０８．３（Ｍ−Ｈ）＋。
２．９７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＮＮ）の合成
２．９７．１ ４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．４ｇ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を７５℃に２日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ２９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９７．２ ４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
実施例２．９７．１（１．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ２５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９７．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９７．２（０．８４ｇ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．９９ｇ）及び酸化銀（Ｉ）（１．１６ｇ）の溶液をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。珪藻土を加え、反応物を濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜７５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
２．９７．４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９７．３（０．６９５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ）を加え、反応物を室温に加温した。合計１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中５〜８５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ５５１．８（Ｍ−Ｈ２Ｏ）−。
２．９７．５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２．９７．４（０．４６５ｇ）に、５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を３０ｐｓｉの水素下１６時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９７．６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９７．５（０．４４３ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ）及び（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（０．１９０ｇ）を加えた。１時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中５〜９５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ ７４８．１５（Ｍ−ＯＨ）−。
２．９７．７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９７．６（０．４４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．３５３ｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。５時間後、反応物を濃縮した。ヘプタン中５〜９０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
２．９７．８ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸、トリフルオロ酢酸塩
実施例１．２５（０．０７０ｇ）及び実施例２．９７．７（０．０７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ）を加えた。終夜撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）及びメタノール（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４７ｇ）を水（０．７５ｍＬ）中溶液として加えた。３時間後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．１１６ｍＬ）でクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。
２．９７．９ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．９７．８（０．０２７ｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（７．９２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中で１時間共に撹拌した。反応物を水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.03 (d, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.59 (t, 6H), 3.29 (q, 6H), 3.17 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.44-0.88 (m, 12H), 0.82 (d, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３９６．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．９８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＮＯ）の合成
２．９８．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２５．２（０．０５９ｇ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（０．０５３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。ジエチルアミン（０．０６６ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を３０分間続けた。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の１：１混合物（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．０７３ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９８．２ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸、トリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０２１ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０２０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液を３分間撹拌した。溶液を、実施例２．９８．１（０．０４３ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液として加えた。３０分間撹拌した後、水酸化リチウム一水和物（０．０２２ｇ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の１：１混合物（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（０．０５４ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３７６．５（Ｍ＋１）。
２．９８．３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−カルボキシエチル）（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−スルホプロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．９８．２（０．０２５ｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（７．７７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。反応物を水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物（２ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (dd, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.51-3.32 (m, 6H), 3.28 (t, 2H), 3.09 (dd, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.89 (dd, 1H), 2.46 (d, 2H), 2.16 (dd, 1H), 2.09 (d, 4H), 1.74 (s, 2H), 1.62-1.29 (m, 8H), 1.29-0.92 (m, 12H), 0.92-0.78 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６６．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．９９ 対照シントン４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨ）の合成
２．９９．１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、酸化銀（Ｉ）（１０．０４ｇ）及び４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．６８３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１８）＋。
２．９９．２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９９．１（６ｇ）のクロロホルム（７５ｍＬ）及びイソプロパノール（１８．７５ｍＬ）の混合物中溶液に、シリカゲル０．８７ｇを加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．４７０ｇ）を加え、得られた懸濁液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋ＮＨ４）＋：
２．９９．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９９．２（７ｇ）の酢酸エチル（８１ｍＬ）中撹拌溶液を、２０℃で１気圧のＨ２下触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５３５ｇ）を使用し１２時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．９９．４ ３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸
３−アミノプロパン酸（４．９９ｇ）を５００ｍＬのフラスコ中で１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（１４．５ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（８００ｍＬ）を加えた。水性層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ値を２に酸性化し、酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン１：２の混合溶媒（３００ｍＬ）中で再結晶して、標題化合物を得た。
２．９９．５ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
実施例２．９９．４のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（５０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
２．９９．６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９９．３（６ｇ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍＬ）を加えた。実施例２．９９．５（５．３４ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中０〜１００％酢酸エチルを使用するラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．９９．７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．９９．６（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（４．１４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７８４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、１ｍｍラジアルクロマトトロンプレート上に直接吸引し、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９９．８ ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１３．７（３２５ｍｇ）及び実施例２．９９．７（３８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４９．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、酢酸（２２．８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸で酸性化し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、粉体を得た。粉体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、０℃でピペリジン（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸１．５ｍＬを加えた。溶液を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．９９．９ ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例２．９９．８（２００ｍｇ）に、０℃で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１０５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜８０％アセトニトリルで溶出する１００ｇＣ１８カラムを使用するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 2H) 9.07 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.87 (t, 1H) 7.79 (d, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.41-7.53 (m, 3H) 7.36 (q, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.03-7.09 (m, 1H) 6.96-7.03 (m, 3H) 6.94 (d, 1H) 4.95 (s, 4H) 4.82 (t, 1H) 3.88 (t, 3H) 3.80 (d, 2H) 3.01 (t, 2H) 2.86 (d, 3H) 2.54 (t, 2H) 2.08 (s, 3H) 2.03 (t, 2H) 1.40-1.53 (m, 4H) 1.34 (d, 2H) 0.90-1.28 (m, 12H) 0.82 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１００ 対照シントン４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩ）の合成
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエートで置き換え、実施例２．９９．９における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.99 (d, 1H) 7.57-7.81 (m, 4H) 7.38-7.50 (m, 3H) 7.34 (q, 2H) 7.27 (s, 1H) 7.10 (d, 1H) 7.00 (d, 1H) 6.88-6.95 (m, 2H) 4.97 (d, 4H) 4.76 (d, 2H) 3.89 (t, 2H) 3.84 (d, 2H) 3.80 (s, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 3.44-3.50 (m, 4H) 3.32-3.43 (m, 6H) 3.29 (t, 2H) 3.16 (q, 2H) 3.02 (t, 2H) 2.87 (s, 3H) 2.52-2.60 (m, 2H) 2.29-2.39 (m, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.37 (s, 2H) 1.20-1.29 (m, 4H) 1.06-1.18 (m, 4H) 0.92-1.05 (m, 2H) 0.83 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６８．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１０１ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛［（４３Ｓ，４６Ｓ）−４３−（｛［（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４６−メチル−３７，４４，４７−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８，４５，４８−トリアザペンタコンタン−５０−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＯＫ）の合成
実施例１．１３．８を実施例１．６６．７で置き換えて、標題化合物を実施例２．７に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 4H), 7.79 (d, 4H), 7.71 - 7.32 (m, 15H), 7.28 (t, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 4.95 (d, 5H), 4.33 - 4.12 (m, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 11H), 3.41 - 3.21 (m, 22H), 3.21 - 2.90 (m, 12H), 2.24 - 2.05 (m, 7H), 1.81 - 0.90 (m, 46H), 0.90 - 0.78 (m, 17H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２０１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１００７．５（Ｍ＋２Ｈ）２＋、６７２．０（Ｍ＋３Ｈ）３＋。
２．１０２ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＯＷ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．６２．５で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (dd, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (q, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.93 (dtd, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.47 (p, 19H), 2.24 - 2.02 (m, 5H), 1.91 (p, 3H), 1.74 - 1.25 (m, 8H), 1.27 - 0.89 (m, 10H), 0.79 (dd, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１０３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＰＣ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．６８．７で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 3H), 8.12 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 10H), 2.92 (dtd, 3H), 2.29 - 2.00 (m, 6H), 1.92 (q, 1H), 1.75 - 0.88 (m, 24H), 0.79 (dd, 15H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１０４ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＰＩ）の合成
２．１０４．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．９７．７（２６．９ｍｇ）及び実施例１．６８．７（２３．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４３ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が主要ピークであることを示した。反応混合物に水（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１０４．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）｛［（２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］ベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．９７．８を実施例２．１０４．１で置き換え、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートで置き換えて、標題化合物を実施例２．９７．９に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.06 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (t, 3H), 3.28 (q, 4H), 3.15 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 6H), 1.28 - 0.88 (m, 11H), 0.81 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１０５ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＰＪ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．６９．６で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.33 (t, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (dd, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (t, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 3H), 3.26 (d, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.23 (d, 3H), 2.12 (dp, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.62 - 1.29 (m, 7H), 1.29 - 0.90 (m, 9H), 0.90 - 0.74 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４６．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１０６ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＰＵ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．７０で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.24 (dd, 2H), 8.05 (dd, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.49 - 3.22 (m, 11H), 2.95 (ddd, 3H), 2.20 (s, 4H), 2.19 - 1.86 (m, 3H), 1.74 - 0.89 (m, 22H), 0.81 (dd, 15H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１０．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１０７ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＰＶ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．７０．５で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.23 (dd, 2H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.77 (dd, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.36 (q, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 3H), 3.52 - 3.27 (m, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (dp, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.72 - 1.25 (m, 7H), 1.27 - 0.88 (m, 10H), 0.88 - 0.70 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４６．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１０８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−カルボキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＰＷ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．７１で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 9.70 (d, 1H), 9.40 (d, 1H), 8.31 (dd, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (t, 2H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.59 (d, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.16 (dd, 1H), 3.53 - 3.20 (m, 9H), 2.94 (dtd, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 0.89 (m, 22H), 0.81 (dd, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１０．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１０９ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＱＷ）の合成
実施例２．１において実施例１．７２．８を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド d6) δ ppm 11.07 (bs, 1H), 10.00 (bs, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (q, 1H), 7.00 (m, 1H) 6.94-6.92 (m, 2H), 6.04 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.30 (bs, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.12 (bs, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.30-1.02 (m, 8H), 0.98 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 16 H).
２．１１０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＲＭ）の合成
実施例２．１において実施例１．７４．６を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、実施例２．１１０を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.30 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.33 (q, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.32 (t, 4H), 2.99 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 - 0.71 (m, 25H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４３４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（６−カルボキシ−５−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］プロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＲＲ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．７５．１４で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.60 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 6.99 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 1.13 (m, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (s, 6H), 0.78 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１５２１．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１２ Ｎ−（６−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＪ）の合成
２．１１２．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例１．２．９、トリフルオロ酢酸塩（３９０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２８６ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８５ｍｇ）を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで１０ｍＬに希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６８０．１（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１１２．２ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン１０ｍＬ中の実施例２．１１２．１（３００ｍｇ）を、０℃で３０分間トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）にて処理し、混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水の混合物に溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２５７．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１２．３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（１３Ｓ，１６Ｓ）−１３−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−１６−（３−ウレイドプロピル）−３−オキサ−５，１２，１５−トリアザヘプタデカンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例２．１１２．２（トリフルオロ酢酸塩、３８５ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４０ｍｇ）を氷浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２６μＬ）を滴下添加し、続いて２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（１２７ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４７０．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１２．４ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−アミノヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１１２．１を実施例２．１１２．３で置き換え、実施例２．１１２．２における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３７０．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１２．５ Ｎ−（６−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の実施例２．１１２．４（２５ｍｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（９．１９ｍｇ）を、０℃で３０分間Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４μＬ）で処理した。反応混合物を４ｍＭ酢酸アンモニウム水混合物中３５〜６５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (s, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.05 (s, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.92 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.05 - 4.85 (m, 4H), 4.36 (q, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 6H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.09 (d, 4H), 1.76 - 0.86 (m, 14H), 0.86 - 0.71 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５０７．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−（β−Ｌ−グルコピラヌロノシルオキシ）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＭ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．８７．３で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 3H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 6H), 3.15 (t, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (dp, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.71 (q, 2H), 1.62 - 1.26 (m, 8H), 1.29 - 0.88 (m, 11H), 0.80 (dd, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５７１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１４ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＮ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．７８．５で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 3H), 7.77 (dd, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.95 (d, 2H), 4.36 (q, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.27 (dt, 4H), 3.10 - 2.79 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 0.87 (m, 19H), 0.79 (dd, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４４６．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１５ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＳ）の合成
２．１１５．１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−９−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−１２−（３−ウレイドプロピル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１１２．２（８５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１．３ｍｇ）及び（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（５４．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８μＬ）を滴下添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３５〜１００％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７７３．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１１５．２ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−カルボキシブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の実施例２．１１５．１（１００ｍｇ）を０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で３．５時間撹拌し、濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水混合物中５〜６０％アセトニトリル水混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
２．１１５．３ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．８７ｍｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（５．７７ｍｇ）及び実施例２．１１５．２（１３ｍｇ）の混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０８μＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 5H), 4.37 (q, 1H), 4.28 (q, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.34 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.99 (t, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 5H), 2.01 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 0.87 (m, 17H), 0.81 (dd, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５７９．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１６ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＴＡ）の合成
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートで置き換え、実施例２．１１５．３における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.60 (t, 3H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (td, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.97 (d, 4H), 4.37 (ddd, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.88 (t, 6H), 3.80 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 4H), 2.64 (s, 2H), 2.22 (dd, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.49 (m, 5H), 1.47 - 0.89 (m, 12H), 0.83 (dd, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５２３．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１７ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｄ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｄ−オルニチル｝アミノ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキシトール（シントンＴＷ）の合成
実施例２．１において実施例１．７７．２を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.36 (q, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (bs, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 10H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 10H), 0.95 (m, 2H), 0.82 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、１４９１（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１８ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＴ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．８８．４で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.29 (s, 2H), 9.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 - 8.36 (m, 1H), 8.29 - 7.87 (m, 4H), 7.77 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.35 (q, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (dt, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 3H), 2.19 (d, 3H), 2.17 - 1.80 (m, 3H), 1.74 - 0.88 (m, 22H), 0.79 (dd, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３６８．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１９ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＺＬ）の合成
２．１１９．１ （３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２５ｇ）、ベンズアルデヒド（２５．５ｇ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を、乾燥管下Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して１６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を不溶物からデカント除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（２×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を３５／６５ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．２ （３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ブロモ−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．１（４４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（６７０ｍＬ）中冷却（−７７℃）混合物に、Ｔｒｘｎ＜−７３℃で維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ、２５０ｍＬ）を４０分かけて滴下添加した。反応物を−７７℃で２時間撹拌し、Ｔｒｘｎ＜−６４℃で維持しながら臭素（１２．５ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。反応物を−７７℃で７５分間撹拌し、冷１０％チオ硫酸ナトリウム混合物水溶液１５０ｍＬの添加によりクエンチして、反応物を−７７℃にした。反応物を室温に加温し、半飽和塩化アンモニウム水溶液混合物と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を８０／２０、７５／２５及び７０／３０ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２９９．０及び３０１．０（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋。
２．１１９．３ （３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−ブロモ−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
標題化合物を実施例２．１１９．２から副生成物として単離した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２９９．０及び３０１．０（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋。
２．１１９．４ （３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アジド−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．２（１９．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物に、アジ化ナトリウム（１３．５ｇ）を加えた。反応物を６０℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を７８／２２ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２６２．０（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋。
２．１１９．５ （３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．４（１３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中混合物に、ポリマー−担持トリフェニルホスフィン（５５ｇ）を加えた。反応物を機械的に室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル及びトルエンで溶出する珪藻土に通して濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．６ （３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．５（１１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（７．０ｇ）、ヨウ化カリウム（４．２ｇ）及びベンジルブロミド（１４．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをヘプタンで摩砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．７ （３Ｓ，５Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
実施例２．１１９．６（１３ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中混合物に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１２．４ｇ）及び水（５０ｍＬ）を加え、反応物を６５℃に６日間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。蝋状固体をヘプタン（１５０ｍＬ）で摩砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．８ （３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ジベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン
実施例２．１１９．７（９．３ｇ）及び１Ｈ−イミダゾール（２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１１．２ｍＬ、トルエン中５０重量％）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水及びジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．９ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ジベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．８（４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に、９５％水素化ナトリウム（３２０ｍｇ）を２回に分けて加えた。冷却混合物を４０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（３．２ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中５〜１２％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．１０ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．９（５．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１１ｍＬ、９５／５テトラヒドロフラン／水中１．０Ｍ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液混合物、水及び酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．１１ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−３−（ジベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１０（４．７ｇ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中混合物に、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（１４．５ｇ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中混合物を加えた。炭酸カリウム（２．６ｇ）及び水（２８μＬ）を加え、反応物を窒素下６０℃で１日間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン混合物、水及びジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１５〜２５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ ８７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．１２ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１１（８７３ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム、２０重量％（１８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下室温で３０時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ ６９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１１９．１３ ４−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸
無水マレイン酸（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．９０ｍＬ）に溶解し、実施例２．１１９．１２（６５０ｍｇ）のジクロロメタン（０．９０ｍＬ）中混合物を滴下添加し、次いで４０℃で２時間加熱した。反応混合物を０．２％酢酸を含むジクロロメタン中１．０〜２．５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物を含むフラクションを濃縮した後、トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を再度濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ ７８７．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１９．１４ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１３（５６０ｍｇ）をトルエン（７ｍＬ）中でスラリー化し、トリエチルアミン（２２０μＬ）及び硫酸ナトリウム（５２５ｍｇ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下還流状態で６時間加熱し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。溶出液を減圧下で濃縮し、残渣を４５／５５ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
２．１１９．１５ ２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２．１１９．１４（１．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下６５〜７０℃に終夜加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルの濃度勾配を使用するＬｕｎａ Ｃ１８（２）ＡＸＩＡカラム（２５０×５０ｍｍ、１０μ粒径）上での分取逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ ３７５．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１９．１６ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例１．４３．７を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １２５２．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１１９．１７ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．１１９．１５（７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７μＬ）を加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、実施例２．１１９．１６（２８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）中混合物に加えた。１時間後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水１／１（１．０ｍＬ）で希釈し、０．１％ＴＦＡ水中の５〜７５％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (br m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (br m, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.99 (br d, 3H), 4.68 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.87 (br d, 2H), 3.74 (br m, 1H) 3.65 (br t, 2H), 3.48 (br m, 4H), 3.43 (br m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.66 (br m, 2H), 2.36 (br m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.62 (br m, 1H), 1.40 (br m, 4H), 1.31-1.02 (m, 10 H), 0.96 (m, 2H), 0.85 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １６１０．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２０ Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＸ）の合成
２．１２０．１ （Ｓ）−メチル３−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（８２．４８ｇ）及び炭酸カリウム（８４．９７ｇ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（７２．６３ｇ）を加え、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物が消費され、主要な生成物は所望の生成物であることを示した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ８１１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
２．１２０．２ ３−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
実施例２．１２０．１（９０．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）及び水（５００ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（１４．２７ｇ）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物が消費され、主要な生成物は所望の生成物であることを示した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝６に調整し、混合物を濃縮して、粗製の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ７７８．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２０．３ ３−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）−２−アミノプロパン酸
実施例２．１２０．２（８８．４１ｇ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）中混合物に、Ｎ２下２５℃でトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは出発物が消費され、主要な生成物は所望の生成物であることを示した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=5.5, 7.4 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 40H), 3.33 (s,3H), 3.21 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m,1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２０．４ ４−（（２−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）−１−カルボキシエチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸
実施例２．１２０．３（８０．００ｇ）のジオキサン（１Ｌ）中混合物に、フラン−２，５−ジオン（３５ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは出発物が消費され、主要な生成物は所望の生成物であることを示した。混合物を濃縮して粗製の標題化合物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２０．５ （Ｓ）−３−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸
実施例２．１２０．４（９６ｇ、粗製物）のトルエン（１．５Ｌ）中混合物に、トリエチルアミン（３５．１３ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは出発物が消費され、主要な生成物は所望の生成物であることを示した。反応物を濾過して有機相を単離し、有機物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（装置：島津ＬＣ−２０ＡＰ分取ＨＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）（２）Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ 内径１０ｕ、移動相：ＡはＨ２Ｏ（０．０９％トリフルオロ酢酸）及びＢはＣＨ３ＣＮ、濃度勾配：２０分でＢ１５％〜４３％、流速：８０ｍｌ／分、波長：２２０及び２５４ｎｍ、注入容量：１ｇ／注入）により、続いてＳＦＣ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 39H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２０．６ Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．１１９．１７において実施例２．１２０．５を実施例２．１１９．１５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (m, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (br m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (br m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.98 (br d, 2H), 4.79 (dd, 1H), 4.39 (br m, 1H), 4.23 (br m, 2H), 3.99 (br m, 2H), 3.88 (br m, 2H), 3.69 (br m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.50 (s, 32H), 3.42 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (br m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (br t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (br m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.61 (br m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.31-0.91 (m, 12H), 0.85 (m, 9H), 0.77 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９９３．７（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２１ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＷ）の合成
実施例２．１１９．１７において実施例２．４９．１を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.97 (m, 4H), 4.68 (t, 1H), 4.37 (br m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.89 (br t, 2H), 3.83 (br d, 2H), 3.74 (br m, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.40 (br m, 4H), 3.25 (br m, 2H), 3.02 (br m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.67 (br m, 2H), 2.37 (br m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.61 (br m, 1H), 1.52-0.91 (m, 16H), 0.85 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６１５．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２２ Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＴＶ）の合成
実施例２．１２０．５（１９．６１ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．７μＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、０℃で実施例２．１１２．２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中冷却混合物に加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 4.94 (d, 3H), 4.76 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.97 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.49 - 0.88 (m, 10H), 0.87 - 0.59 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９９８．７（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２３ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＳＺ）の合成
２．１２３．１ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（７５ｇ）のジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）中混合物に、０℃で無水酢酸（２２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、これを０℃に冷却した。多量の水を加え、撹拌を停止して反応混合物を３時間静置した（粗製のラクトンがフラスコの底部に溜まってきた）。上清を除去し、粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３の混合物水溶液で中和し、水で再度２回洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５６１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２３．２ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−エチニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール
窒素下及びドライアイス／アセトン浴（内温−６５℃）中で冷却したエチニルトリメチルシラン（１８．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中混合物に、温度を−６０℃未満に維持しながら、ヘキサン中２．５Ｍ ＢｕＬｉ（５５．７ｍＬ）を滴下添加した。混合物を冷却浴中で４０分間、続いて氷水浴中で（内温は０．４℃に昇温した）４０分間撹拌し、最後に−７５℃に再度冷却した。実施例２．１２３．１（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を、内温を−７０℃未満に維持しながら、滴下添加した。混合物をドライアイス／アセトン浴中でさらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温した。酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２３．３ トリメチル（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）シラン
実施例２．１２３．２（６０ｇ）のアセトニトリル（４５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）中混合物に、氷塩浴中−１５℃でトリエチルシラン（８１ｍＬ）を滴下添加し、続いて内温が−１０℃を超えない程度の速度で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４０．６ｍＬ）を加えた。次いで混合物を−１５℃〜−１０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３混合物水溶液（２７５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（３×５５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０％〜７％酢酸エチル／石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２３．４ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
実施例２．１２３．３（８０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）及びメタノール（１０００ｍＬ）中混合物に、１Ｎ ＮａＯＨ混合物水溶液（２５８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。次いで残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５７１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２３．５ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
氷／水浴により冷却した実施例２．１２３．４（６６ｇ）の無水酢酸（５００ｍＬ）中混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１５２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、氷／水浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３混合物水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を０％〜３０％酢酸エチル／石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．６ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
実施例２．１２３．５（２５ｇ）のメタノール（４４０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムメタノレート（２．１ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで中和した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラム上に装填した。カラムを０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル次いで０％〜１２％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２１１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２３．７ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３ツ口丸底フラスコに実施例２．１２３．６（６．００ｇ）、ＫＢｒ（０．３０ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．４１ｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３混合物水溶液６０ｍＬを入れた。ジクロロメタン６０ｍＬ中のＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、０．１５ｇ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、氷塩浴中で内温−２℃に冷却した。ブライン（１２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３混合物水溶液（２４ｍＬ）及びＮａＯＣｌ（１５４ｍＬ）の混合物を、内温が２℃未満に維持されるように滴下添加した。反応混合物のｐＨを固体のＮａ２ＣＯ３を加えて８．２〜８．４の範囲で維持した。合計６時間後、反応混合物を内温３℃に冷却し、エタノール（約２０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を約３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、クロロメタン層を廃棄した。水性層のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して２〜３に調整した。次いで水性層を濃縮乾固して、固体を得た。メタノール（１００ｍＬ）を乾燥固体に加え、スラリー液を約３０分間撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、漏斗中の残渣をメタノール約１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
２．１２３．８ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メチル６−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに実施例２．１２３．７（６．４５ｇ）のメタノール（９６ｍＬ）中懸濁液を入れ、氷塩浴中にて内温−１℃で冷却した。チオニルクロリド（２．７９ｍＬ）を無溶媒で注意深く加えた。内温は添加の間上昇し続けたが、１０℃は超えなかった。反応物を１５〜２０℃に２．５時間かけてゆっくり加温した。２．５時間後、反応物を濃縮して、標題化合物を得た。
２．１２３．９ （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エチニル−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中混合物として実施例２．１２３．８（６．９ｇ）に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ）及び無水酢酸（３６．１ｍＬ）を加えた。懸濁液を氷浴中で冷却し、ピリジン（１８．０４ｍＬ）を注射器により１５分かけて加えた。反応物を室温に終夜加温した。さらに無水酢酸（１２ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）を加え、撹拌をさらに６時間続けた。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３混合物水溶液２５０ｍＬを加え、１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＣｕＳＯ４混合物で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.29 (t, 1H), 5.08 (td, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (s, 4H).
２．１２３．１０ ２−ヨード−４−ニトロ安息香酸
機械撹拌機、温度プローブ及び添加漏斗を装着し、全体をカバーした３Ｌのフラスコに、窒素雰囲気下２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（６９．１ｇ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）及び硫酸、１．５Ｍ水溶液（６９６ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を内温０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２８．８ｇ）の水（２５０ｍＬ）中混合物を、温度を１℃未満に維持しながら４３分かけて滴下添加した。反応物を約０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１０７ｇ）の水（２５０ｍＬ）中混合物を、１℃未満に内温を維持しながら４４分かけて滴下添加した（初期添加は発熱であり、ガスが発生した）。反応物を０℃で１時間撹拌した。温度を２０℃に昇温し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物は懸濁液になった。反応混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄した。含水固体（約１０８ｇ）を１０％亜硫酸ナトリウム（３５０ｍｌ、固体中に洗浄するために使用した水約２００ｍＬを含む）中で３０分間撹拌した。懸濁液を濃塩酸（３５ｍＬ）で酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄した。固体を水（１Ｌ）中でスラリー化し、再度濾過し、固体を漏斗中で終夜乾燥した。次いで固体を真空乾燥機中６０℃で２時間乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（５００ｍＬ）で摩砕し、懸濁液を濾過し、さらにジクロロメタンで洗浄した。固体を空気乾燥して、標題化合物を得た。
２．１２３．１１ （２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタノール
フレーム乾燥した３Ｌの３ツ口フラスコに実施例２．１２３．１０（５１．９ｇ）及びテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）を入れた。混合物を氷浴中で０．５℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４４３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５０分かけて滴下添加すると（ガス発生）、最終温度は１．３℃になった。反応混合物を１５分間撹拌し、氷浴を除去した。反応物を３０分かけて周囲温度にした。加熱マントルを取り付け、反応物を内温６５．５℃に３時間加熱し、次いで終夜撹拌しながら室温に冷却した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、メタノール（４００ｍＬ）を滴下添加することによりクエンチした。短時間インキュベーションした後、温度はガス発生しながら素早く上昇した。最初１００ｍＬを約３０分かけて加えた後、反応は最早発熱せず、ガス発生は止んだ。氷浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して固体にし、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲル（約１５０ｇ）上に吸着させた。残渣をシリカゲル（３０００ｍＬ）のプラグ上に装填し、ジクロロメタンで溶出して、標題化合物を得た。
２．１２３．１２ （４−アミノ−２−ヨードフェニル）メタノール
機械撹拌機、ＪＫＥＭ温度プローブにより制御される加熱マントル及び冷却器を装着した５Ｌのフラスコに、実施例２．１２３．１１（９８．８３ｇ）及びエタノール（２Ｌ）を入れた。反応物を素早く撹拌し、鉄（９９ｇ）を、続いて塩化アンモニウム（２０．８４ｇ）の水（５００ｍＬ）中混合物を加えた。反応物を内温８０．３℃に２０分かけて加熱し、この時点で激しく還流が始まった。還流が穏やかになるまでマントルを下した。その後、混合物を８０℃に１．５時間加熱した。反応物をメンブランフィルターに通して加熱濾過し、鉄残渣を熱５０％酢酸エチル／メタノール（８００ｍＬ）で洗浄した。溶出液を珪藻土のパッドに通し、濾液を濃縮した。残渣を５０％ブライン（１５００ｍＬ）と酢酸エチル（１５００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
２．１２３．１３ ４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヨードアニリン
機械撹拌機を有する５Ｌのフラスコに実施例２．１２３．１２（８８ｇ）及びジクロロメタン（２Ｌ）を入れた。懸濁液を氷浴中で内温２．５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５３．３ｇ）を８分かけて少しずつ加えた。１０分後、１Ｈ−イミダゾール（３３．７ｇ）を冷却反応物に少しずつ加えた。内温を１５℃に上げながら反応物を９０分撹拌した。反応混合物を水（３Ｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、油状物にした。残渣をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１６００ｇ）により精製して、標題化合物を油状物として得た。
２．１２３．１４ （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（６．５ｇ）のジメトキシエタン（４０ｍＬ）中混合物に、水（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（１．３９３ｇ）及び重炭酸ナトリウム（１．３１４ｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶解させた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。クエン酸水溶液（１５％、７５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル中１０％２−プロパノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。沈殿物が有機層に生成した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（８０ｍＬ）で摩砕した。短時間超音波処理した後、標題化合物を濾取した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．１５ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１２３．１３（５．４４ｇ）及び実施例２．１２３．１４（６．１５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）及びメタノール（３５．０ｍＬ）の混合物中混合物を、エチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．０８ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に装填し、酢酸エチル中１０％〜９５％ヘプタンの濃度勾配、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。生成物含有フラクションを濃縮し、ジクロロメタン中０．２％メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル上に装填し、ジクロロメタン中０．２％〜２％メタノールの濃度勾配で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．１６ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エチニル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２３．９（４．５００ｇ）、実施例２．１２３．１５（６．６２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８３ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３０８ｇ）の混合物をバイアル中で合わせ、脱気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．５５ｍＬ）を加え、反応容器を窒素でフラッシュし、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５％〜９５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、ジクロロメタン中０．２５％〜２．５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．１７ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェネチル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２３．１６（４．７ｇ）及びテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｔ／Ｃ（２．４２ｇ、含水）に加え、室温で５０ｐｓｉの水素下９０分間振盪した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ９７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．１８ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２３．１７（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）及び氷酢酸（２１ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３混合物水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５％〜５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．１９ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェネチル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２３．１８（４．００ｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．８３ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物に、室温でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２２ｍＬ）を加えた。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３混合物水溶液（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた泡状物をヘキサン中５％〜７５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２３．２０ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１２３．１９（７０ｍｇ）及び実施例１．２．９（５８．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２６ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２３．２１ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
実施例２．４９．１を実施例２．１２３．２０で置き換えて、標題化合物を実施例２．５４に記載した通りに調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 9.92 (d, 1H), 8.35 - 8.19 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 8H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 5H), 4.39 (t, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.37 (p, 1H), 2.09 (d, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.54 (d, 1H), 1.40 - 0.99 (m, 20H), 0.99 - 0.74 (m, 16H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５１３．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２４ ３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＺＭ）の合成
２．１２４．１Ａ（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート
ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．７ｍＬ）の混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（２２．０６ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中混合物を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中石油エーテル（１０％〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３１４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２４．１Ｂ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−５−ヨードフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．９５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２．５ｇ）及び酸化銀（２ｇ）を加えた。混合物をアルミニウム箔で覆い、室温で終夜撹拌した。珪藻土に通して濾過した後、濾液を酢酸エチルで洗浄し、溶液を濃縮した。反応混合物を１５〜３０％酢酸エチル／ヘプタン（流速：６０ｍｌ／分）で溶出したＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、ＳＦ４０〜８０ｇカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５８６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２４．２ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブタ−１−イニル）−２−ホルミルフェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．１２４．１Ｂ（２．７ｇ）、実施例２．１２４．１Ａ（２．０９１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３３６ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０９１ｇ）をバイアル中に秤量し、窒素の気流でフラッシュした。トリエチルアミン（２．００１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル（１０％〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２４．３ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブチル）−２−ホルミルフェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．１２４．２（１．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を１００ｍＬの圧力ボトル中１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４８３ｇ）に加え、１ａｔｍのＨ２下室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２４．４ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．１２４．３（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０５２ｇ）を一度に加えた。３０分後、反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル（１０％〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２４．５ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブチル）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．１２４．４（３．０ｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．４８８ｇ）の乾燥アセトニトリル（７０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル中石油エーテル（１０％〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１２４．６ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１２４．５（４４ｍｇ）及び実施例１．８７．３（４７．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２６ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２４．７ ３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．３を実施例２．１２４．６で置き換えて、標題化合物を実施例２．５．４に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.06 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 3H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (q, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 9H), 3.14 (t, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (t, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.55 - 0.87 (m, 21H), 0.81 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６４．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２５ Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＳＶ）の合成
２．１２５．１ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１０（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（０．８ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、９５％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加えた。５分後、冷却浴を除去し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を８０／２０ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２５．２ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１２５．１（７２６ｍｇ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中混合物に、炭素担持水酸化パラジウム（２０重量％、１５０ｍｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２５．３ ４−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸
実施例２．１１９．１３において実施例２．１２５．２を実施例２．１１９．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３７４．０（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋。
２．１２５．４ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１４において実施例２．１２５．３を実施例２．１１９．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３５６．０（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋。
２．１２５．５ ２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２．１２５．４（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸中の水中５〜７５％アセトニトリルの濃度勾配を使用するＬｕｎａ Ｃ１８（２）ＡＸＩＡカラム、２５０×５０ｍｍ、１０μ粒径での分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３００．０（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋。
２．１２５．６ Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
実施例２．１１９．１７において実施例２．１２５．５を実施例２．１１９．１５及び実施例２．４９．１を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.19 (br d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (t, 1H), 4.39 (br m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.88 (t, 3H), 3.81 (br m, 3H), 3.46 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.96 (m,1H), 2.65 (t, 2H), 2.36 (br m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (br m, 1H), 1.59 (br m, 1H), 1.49-0.92 (m, 16H), 0.88 (d, 3H), 0.83 (m, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５２１．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２６ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＳＹ）の合成
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートで置き換えて、標題化合物を実施例２．１２３．２１に記載した通りに調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 5H), 4.36 (p, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.81 - 2.54 (m, 6H), 2.19 - 1.84 (m, 9H), 1.63 - 1.39 (m, 6H), 1.35 (s, 1H), 1.29 - 0.86 (m, 18H), 0.80 (td, 15H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６８．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２７ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＴＫ）の合成
２．１２７．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（０．０３０ｇ）、実施例２．１２４．５（０．０３１ｇ）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１７ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）及びメタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．０２０ｇ）で水（０．５ｍＬ）中混合物として処理した。１時間後、反応物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０７２ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（１：１）（１ｍＬ）で希釈し、５％〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０システムを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２５１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２７．２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１２７．１（０．０２７ｇ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（６．３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１７ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３８ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物でクエンチし、５％〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.81 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.42 (td, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 5H), 3.00 (q, 4H), 2.68 (dt, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.09 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.34 (td, 5H), 1.21 (dd, 5H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.07 (s, 4H), 0.95 (q, 1H), 0.82 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１２８ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［４−（｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＴＲ）の合成
実施例２．１２０．５（０．０３５ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０１５ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中で５分間撹拌した。混合物を実施例２．１２７．１（０．０３０ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に加え、室温で３時間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３４ｍＬ）の混合物で希釈し、５％〜８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 5.13 - 4.96 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.78 (s, 8H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 38H), 3.48 - 3.35 (m, 6H), 3.20 (s, 8H), 3.10 (dd, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (t, 2H), 1.35 (s, 4H), 1.21 (d, 4H), 1.05 (s, 6H), 0.79 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９９１．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１２９ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＴＹ）の合成
実施例２．１２０．５（０．０３３ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０１４ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中で５分間撹拌した。この混合物を実施例２．１２３．２０（０．０３２ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に加え、室温で３時間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３３ｍＬ）の混合物で希釈し、５％〜８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.90 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (m, 1), 8.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 4H), 4.77 (dd, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 38H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.07 (d, 4H), 2.01 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.27 (d, 4H), 1.22 (s, 2H), 1.11 (s, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 6H), 0.76 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７０５．６（Ｍ−３Ｈ）３−。
２．１３０ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（シントンＴＸ）の合成
実施例２．１１９．１７において実施例２．１２３．２０を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (br m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.87 (br t, 2H), 3.81 (br d, 2H), 3.73 (brm, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.21 (br m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (br m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (br m, 3H), 2.35 (br m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (br m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (br m, 1H), 1.34 (br m, 1H), 1.26 (br m, 6H), 1.09 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.87, 0.83, 0.79 (全d, 計12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １７３３．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３１ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（シントンＴＺ）の合成
実施例２．１１９．１７において実施例２．１２７．１を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.02 (d, 1H), 7.82 (br t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (br d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.07 (br m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69 (t, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.73 (br m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (br m, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.06 (br m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (br m, 2H) 2.69 (br m, 2H), 2.52 (br t, 2H), 2.35 (br m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.53 (br m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.35 (br m, 2H), 1.29-0.88 (br m, 10H), 0.82, 0.80 (共にs, 計6H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ １６０７．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＵＡ）の合成
実施例２．１２７．１（０．０３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（８．８６ｍｇ）を一度に加え、０℃で４５分間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３６ｍＬ）の混合物で希釈し、５％〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 6H), 3.50 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.41 (dt, 3H), 3.28 (dt, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.66 (dt, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.08 (d, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.23 (d, 4H), 1.11 (q, 2H), 1.06 (s, 4H), 0.81 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３３ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＵＺ）の合成
２．１３３．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１２４．５（０．０６０ｇ）、実施例１．４３．７（０．０５６ｇ）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５６ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を水酸化リチウム水和物（０．０２６ｇ）の水（１ｍＬ）中混合物で処理し、３０分間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を３０分間続けた。ジエチルアミン（０．０３３ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を終夜続けた。反応物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１２０ｍＬ）でクエンチし、５％〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３３．２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１３３．１（０．０３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４００ｍＬ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２３ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（８．３４ｍｇ）を一度に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３４ｍＬ）の混合物で希釈し、５％〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.25 - 8.11 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 2H), 4.99 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (d, 3H), 3.42 (d, 4H), 3.29 (d, 5H), 3.03 (p, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.51 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.51 (q, 2H), 1.37 (q, 4H), 1.24 (d, 4H), 1.10 (s, 5H), 0.83 (d, 6H), 0.61 (s, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３４ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［４−（｛（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＵＫ）の合成
実施例２．１２０．５（０．０２８ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０１３ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中で５分間撹拌した。混合物を実施例２．１３３．１（０．０３０ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０４２ｍＬ）の混合物で希釈し、５％〜７５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.16 - 4.93 (m, 4H), 4.63 (dd, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.86 (d, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.55 - 3.46 (m, 36H), 3.45 - 3.35 (m, 8H), 3.35 - 3.24 (m, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 3H), 2.52 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.57 - 0.86 (m, 14H), 0.83 (d, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９８６．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３５ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（４−カルボキシブチル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＵＵ）の合成
２．１３５．１ メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヨードベンゾエート
３−ヨード−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（９ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホルアジデート（７．６ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ）を加えた。混合物を８３℃（内温）に終夜加熱した。混合物を濃縮乾固し、ヘプタン中０％〜２０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３５．２ メチル４−アミノ−２−ヨードベンゾエート
実施例２．１３５．１（３ｇ）を、室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中にて１．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、水（塩酸でｐＨ１に調整）とジエチルエーテルとの間で分配した。層を分離し、水性層を重炭酸ナトリウム混合物水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をトルエンで摩砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３５．３ メチル４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−ヨードベンゾエート
フラスコに実施例２．１３５．２（３３７ｍｇ）及び実施例２．１２３．１４（５００ｍｇ）を入れた。酢酸エチル（１８ｍＬ）を、続いてピリジン（０．２９６ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％混合物、１．４ｍＬ）を滴下添加した。撹拌を０℃で４５分間続け、反応物を−２０℃の冷凍庫中で終夜置いた。反応物を室温に加温し、水でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルで希釈して標題化合物を沈殿させ、これを濾取した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３５．４ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．５４．３（１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を氷−アセトン浴中で−１５℃に冷却した。次いで−１０℃未満の温度を維持しながら、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｎ、３ｍＬ）を滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、１０％クエン酸（２５ｍＬ）で注意深くクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン中５％〜６％メタノールの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３５．５ メチル５−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ペンタ−４−イノエート
メチルペンタ−４−イノエート（５０ｍｇ）、実施例２．１３５．４（１８０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中撹拌混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ）及びヨウ化銅（５ｍｇ）を加えた。混合物を窒素で３回パージし、室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜９０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６０８．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
２．１３５．６ メチル５−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ペンタノエート
実施例２．１３５．５（０．０８４ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６１２．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
２．１３５．７ メチル５−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）ペンタノエート
実施例２．５５．７において実施例２．１３５．７を実施例２．５５．６の代わりに用いることにより、実施例２．１３５．７を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３５．８ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（４−カルボキシブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において２．１３５．７を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに用いることにより、実施例２．１３５．８を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １２７１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３５．９ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（４−カルボキシブチル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．５４において２．１３５．８を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１３５．９を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.88 (d, 1H), 8.3 - 8.2 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 8H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.37 (p, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 5H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 2.07 (d, 3H), 1.94 (dd, 1H), 1.61 - 0.69 (m, 35H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４０８．５（Ｍ−Ｈ）＋。
２．１３６ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＵＶ）の合成
２．１３６．１ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２４．２において（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメートを２．１２４．１Ａの代わりに用いることにより、実施例２．１３６．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３６．２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２４．３において２．１３６．１を２．１２４．２の代わりに用いることにより、実施例２．１３６．２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３６．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２４．４において２．１３６．２を２．１２４．３の代わりに用いることにより、実施例２．１３６．３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７４２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１３６．４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１２４．５において２．１３６．３を２．１２４．４の代わりに用いることにより、実施例２．１３６．４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１３６．５ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（３−アミノプロピル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例２．１３６．４を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに用いることにより、実施例２．１３６．５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３６．６ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５４において２．１３６．５を２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１３６．６を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.14 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.91 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 5H), 3.35-3.2 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.39 - 0.71 (m, 21H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３７２．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３７ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＵＺ）の合成
２．１３７．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．８７．３を実施例１．８４で置き換えて、標題化合物を実施例２．１２４．６に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３１９．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３７．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．４９．１を実施例２．１３７．１で置き換えて、標題化合物を実施例２．５４に記載した通りに調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 2H), 8.12 (s, 0H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (s, 0H), 7.60 (d, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (td, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (q, 4H), 3.79 (d, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 5H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.07 (d, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.36 (d, 5H), 1.31 - 0.85 (m, 9H), 0.81 (d, 7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５６８．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３８ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（４−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）ブチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（シントンＶＢ）の合成
実施例２．１１９．１７において実施例２．１３３．１を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (br t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (br d, 1H), 5.06 (br m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.71 (br m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.45 (br m, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (m, 2H) 2.65 (br m, 2H), 2.50 (br t, 2H), 2.31 (br m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (br m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.35 (br m, 2H), 1.29-0.88 (br m, 10H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６０２．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１３９ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＶＣ）の合成
２．１３９．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（３−アミノプロピル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例２．１３６．４を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに、実施例１．７９．３を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、実施例２．１３９．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２１７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１３９．２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５４において２．１３９．１を２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１３９．１を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.44 - 3.18 (m, 11H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.64 (p, 2H), 1.38 - 0.67 (m, 19H). (m, 21H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３５２．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４０ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＶＳ）の合成
２．１４０．１ ２−ヨード−４−ニトロ安息香酸
２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５０ｇ）を０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍＬ）及び水（７５０ｍＬ）の混合物に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム（２４．６２ｇ）の水（３００ｍＬ）中混合物を滴下添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（６５．８ｇ）の水（３００ｍＬ）中混合物を、上記混合物にゆっくり加えた。添加完了後、得られた混合物を０℃で２時間、次いで室温で１６時間及び６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、氷水（３００ｍＬ）で希釈した。固体を濾取し、水（１００ｍＬ×５）により洗浄し、１６時間空気乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ２９１．９（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４０．２ メチル２−ヨード−４−ニトロベンゾエート
実施例２．１４０．１（１３０ｇ）のメタノール（１０００ｍＬ）及び硫酸（２３．６５ｍＬ）の混合物中混合物を８５℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）で摩砕し、懸濁液を１０分間撹拌した。固体を濾取し、水（２００ｍＬ×３）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、１６時間空気乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４０．３ メチル４−アミノ−２−ヨードベンゾエート
塩化アンモニウム（１２２ｇ）及び鉄（３８．２ｇ）のエタノール（１０００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中混合物に、室温で実施例２．１４０．２（７０ｇ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４０．４ （４−アミノ−２−ヨードフェニル）メタノール
実施例２．１４０．３（４０ｇ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中混合物に、−５０℃で１Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物（５０５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を−５０℃で３時間撹拌し、−２０℃に冷却した。氷水（１８０ｍＬ）を（温度を０℃未満に維持しながら）混合物に滴下添加した。氷水を加えた後、混合物を１０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。水性相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４０．５ ４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヨードアニリン
実施例２．１４０．４（４０ｇ）及びイミダゾール（２１．８７ｇ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２９．０ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過して、固体を除去した。濾液に氷水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１５／１〜１０／１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４０．６ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１５．６２ｇ）及び実施例２．１４０．５（３０ｇ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中混合物に、０℃でＰＯＣｌ３（１５．３９ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。氷水（６０ｍＬ）を（温度を５℃未満に維持しながら）混合物に注意深く滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、濃縮して、ジクロロメタンを除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を濾過した。有機相を水（２００ｍＬ×２）及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ５３３．０（Ｍ−Ｈ）＋。
２．１４０．７ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４０．６（６０ｇ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中混合物に、０℃でテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２８．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過した。濾液に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１〜１／１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ４４３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１４０．８ （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−３−ヨードフェニル）プロパンアミド
実施例２．１４０．７（２０ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）の混合物中混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６．９５ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整した。標題化合物をジクロロメタン中遊離塩基として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４０．９ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（６．７９ｇ）、トリエチルアミン（９．５８ｍＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．２６ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中混合物を２０分間撹拌した。得られた混合物を０℃で実施例２．１４０．８（１０ｇ）及び１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（６．５９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に滴下添加した。添加完了後、混合物を０℃で２時間撹拌した。氷水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１〜１／１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ５４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１４０．１０ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４０．９（５０ｍｇ）、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン（１４９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６７ｍｇ）を加えた。反応物を窒素ガスの気流で１０分間パージし、終夜撹拌した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ １１６４．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４０．１１ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４０．１０（８０ｍｇ）及びビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（３１．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３５〜７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
２．１４０．１２ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（９５ｍｇ）、実施例２．１４０．１１（１４８ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ）を加えた。混合物を３．５時間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３５〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
２．１４０．１３ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１４０．１２（１３５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中冷却（０℃）混合物を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で５時間処理した。混合物を濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ９７３．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１４０．１４ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタ−５２−イン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．１１９．１５（２０．８８ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．２μＬ）で７分間処理し、実施例２．１４０．１３（６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中混合物をゆっくり加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.01 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (q, 3H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 4H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 57H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 3.22 (s, 5H), 3.01 (t, 2H), 2.49 (p, 3H), 2.09 (d, 3H), 2.04 - 1.77 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 1.06 (dd, 6H), 0.97 - 0.63 (m, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１５３．３（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１４１ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＶＴ）の合成
２．１４１．１ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサドペンタコンタン−５２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４０．１０（３０４ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、乾燥品）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を、圧力ボトル中５０ｐｓｉの水素ガス下２時間振盪した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１６８．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４１．２ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサドペンタコンタン−５２−イル）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４０．１０を実施例２．１４１．１で置き換え、実施例２．１４０．１１における手順を用いて標題化合物を調製した。
２．１４１．３ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１４０．１１を実施例２．１４１．２で置き換え、実施例２．１４０．１２における手順を用いて標題化合物を調製した。
２．１４１．４ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１４０．１２を実施例２．１４１．３で置き換え、実施例２．１４０．１３における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９４８．８（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４１．５ Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．１４０．１３を実施例２．１４１．４で置き換え、実施例２．１４０．１４における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (ddd, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.78 (t, 3H), 3.64 (ddt, 2H), 3.49 (dd, 62H), 3.43 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 1.5H), 2.63 (dd, 4H), 2.36 (d, 0.5H), 2.08 (d, 3H), 1.74 (t, 2H), 1.25 (dt, 6H), 1.17 - 1.00 (m, 6H), 0.99 - 0.72 (m, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１５３．０（Ｍ−２Ｈ）２。
２．１４２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＶＹ）の合成
２．１４２．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（３−アミノプロピル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例２．１３６．４を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに、実施例１．８５を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、実施例２．１４２．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４２．２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝プロピル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５４において実施例２．１４２．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１４２．２を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.14 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.10 (q, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.48 - 3.18 (m, 12H), 3.06 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.77 - 0.66 (m, 16H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３５２．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４３ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキシトール（シントンＷＩ）の合成
２．１４３．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．９７．８において実施例１．７７．２を実施例１．２５及び実施例２．１２４．５を実施例２．９７．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１２８９（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４３．２ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキシトール
実施例２．５４において実施例２．１４３．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.18-5.05 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.50-3.27 (m, 16H), 3.14 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 4H), 1.26-1.14 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.98 (q, 2H), 0.85 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１４２６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４４ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペンチトール（シントンＷＫ）の合成
２．１４４．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．９７．８において実施例１．８０を実施例１．２５及び実施例２．１２４．５を実施例２．９７．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１２５９（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４４．２ １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（｛［４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペンチトール
実施例２．５４において実施例２．１４４．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.08 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.17-5.05 (m, 3H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.36-3.23 (m, 13H), 3.08-2.99 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 1.11 (m, 4H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１３９６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４５ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＷＰ）の合成
２．１４５．１ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中混合物に、ベンジルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（０．１８２ｇ）、ＣｕＩ（９．２ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ５８１．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４５．２ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（３−アミノプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４５．１（１．７ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）及びシクロヘキセン（大過剰）を加えた。反応物を１００℃で４５分間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４５１．１（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４５．３ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４５．２（４５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物に、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−アール（７９ｍｇ）を、続いてＮａＨ（ＯＡｃ）３（６３．５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２１２．１（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４５．４ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２．１４５．３（８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２６ｍｇ）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３７６．９７（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４５．５ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１４５．４（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物に、実施例１．４３（１８．６８ｍｇ）続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．８４ｕＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９８６．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４５．６ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．１２３．２０を実施例２．１４５．５で置き換えて、標題化合物を実施例２．１２３．２１に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.10 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 5H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 5.05 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (d, 55H), 3.34 (s, 200H), 3.23 (s, 5H), 3.13 (d, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (d, 8H), 1.47 - 0.94 (m, 15H), 0.92 - 0.76 (m, 12H).
２．１４６ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＸＤ）の合成
２．１４６．１ （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（１．００ｋｇ）及びＮａＨＣＯ３（１．２８ｋｇ）のジオキサン（５．００Ｌ）及び水（５．００Ｌ）中混合物に、ベンジルカルボノクロリデート（１．０４ｋ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨ＝３．０〜４．０に調整し、酢酸エチル（２５Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 8H), 6.64-6.45 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.87 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H).
２．１４６．２ （Ｓ）−ベンジル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート
実施例２．１４６．１（８００．００ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｋｇ）の混合物に、２０℃でブロモメチルベンゼン（２５９．６７ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣは反応が完了していることを示した。残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５Ｌで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１５０ｇ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１：１）により２回精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.77 - 3.02 (m, 2 H), 4.47 (br. s., 1 H), 4.61 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 5.01 - 5.17 (m, 4 H), 5.35 - 5.47 (m, 1 H), 6.32 (br. s., 1 H), 6.38 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.65 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 9 H).
２．１４６．３ （Ｓ）−ベンジル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）プロパノエート
Ｋ２ＣＯ３（２７．０４ｇ）及びＫＩ（５．９５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物に、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の実施例２．１４６．２（８．１２ｇ）及び２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２７．００ｇ）を加えた。混合物をＮ２下７５℃で１２時間撹拌した。さらに２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つ全ての反応混合物を精製用に合わせた。混合物をＮＨ４Ｃｌ混合物水溶液（９Ｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（９００ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１５０ｇ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０：１）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.95 - 3.08 (m, 2 H), 3.38 (s, 6 H), 3.57 - 3.68 (m, 80 H), 3.78 (t, J=4.85 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=5.29 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=5.07 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=5.07 Hz, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.14 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.27 - 7.49 (m, 10 H).
２．１４６．４ （Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）プロパン酸
実施例２．１４６．３（１６．５０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（９．００ｇ）を加え、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下５０℃でＨ２（５０ｐｓｉ）１６時間撹拌した。さらに反応物を上記した通りにセットアップした。ＬＣ／ＭＳは反応が完了していることを示し、両方の反応混合物を精製用に合わせた。混合物を濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
２．１４６．５ （Ｓ）−３−（３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸
実施例２．１４６．４（５．９４ｇ）のＨ２Ｏ（６０．００ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（７９０．６７ｍｇ）及びメチル２，５−ジオキソピロール−１−カルボキシレート（１．１９ｇ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。さらに４つの反応物を上記した通りにセットアップした。５つ全ての反応混合物を精製用に合わせた。４Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを２に調整した。合わせた混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸条件）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.35 - 3.40 (m, 6 H), 3.51 - 3.58 (m, 4 H), 3.58 - 3.75 (m, 78 H), 3.81 (q, J=4.70 Hz, 4 H), 4.11 (dt, J=10.14, 5.07 Hz, 4 H), 4.91 (dd, J=11.47, 5.29 Hz, 1 H), 6.53 - 6.69 (m, 3 H), 6.71 - 6.89 (m, 2 H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４６．６ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３，４−ビス（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イルオキシ）フェニル］−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
実施例２．１４６．５（０．０２０ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０１４ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中で５分間撹拌した。混合物を実施例２．１２３．２０（０．０４２ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に加え、これを室温で３時間撹拌した。反応物を水（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０５４ｍＬ）の混合物で希釈し、５％〜８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.86 (s, 4H), 9.92 (s, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 5H), 4.80 (dd, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (dt, 3H), 3.86 (t, 3H), 3.78 (d, 3H), 3.68 (dt, 4H), 3.65 - 3.28 (m, 102H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.68 (dd, 2H), 2.07 (d, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.37 - 0.71 (m, 16H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２６３１．２（Ｍ−Ｈ）。
２．１４７ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＸＫ）の合成
２．１４７．１ ベンジル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３５−アザオクタトリアコンタン−３８−オエート
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−アミン（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物に、ベンジルアクリレート（０．３７７ｇ）を滴下添加した。反応混合物を終夜撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４７．２ ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３５−アザオクタトリアコンタン−３８−酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例２．１４７．１（２２０ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ、乾燥品）を、圧力ボトル中５０ｐｓｉの水素ガス下１時間振盪した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４７．３ ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３５−アザオクタトリアコンタン−３８−オエート
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（５６６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２９ｍｇ）、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（８６ｍｇ）及び実施例２．１４７．２（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中冷却（０℃）混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８５μＬ）で２５分間処理した。反応物をジメチルスルホキシドで希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜５５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１４７．４ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０−ヘプタデカオキサトリペンタコンタン−５３−イル）フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．１４１．４（２８ｍｇ）、実施例２．１４７．３（２７．１ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン−２（２０．１μＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.21 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 7H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.36 (dt, 3H), 4.19 (dt, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.46 (dd, 104H), 3.36 (s, 2H), 3.19 (s, 5H), 2.97 (t, 2H), 2.57 (t, 5H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.03 (s, 7H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.70 (t, 2H), 1.38 - 0.96 (m, 13H), 0.96 - 0.69 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３２７．７（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１４８ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＸＬ）の合成
実施例２．１４１．４を実施例２．１１２．２で置き換え、実施例２．１４７．４における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.18 - 7.85 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 7H), 7.32 (td, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 4H), 4.59 - 4.31 (m, 3H), 4.21 (dt, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.19 (s, 5H), 2.94 (dt, 4H), 2.60 (t, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.60 (d, 2H), 1.44 - 0.57 (m, 22H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９６４．８（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４９ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＹＪ）の合成
２．１４９．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．４３を実施例１．２．９で置き換えて、標題化合物を実施例２．１４５．５に記載した通りに調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９９１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１４９．２ Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２７−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザトリアコンタン−３０−イル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド
実施例２．１４５．５を実施例２．１４９．１で置き換えて、標題化合物を実施例２．１４５に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 - 7.29 (m, 8H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.70 - 3.26 (m, 226H), 3.21 (s, 6H), 3.11 (s, 5H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (d, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 8H), 1.44 - 0.90 (m, 14H), 0.89 - 0.68 (m, 11H).
２．１５０ Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＹＱ）の合成
２．１５０．１ ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタ−４−イン酸
３−アミノペンタ−４−イン酸トリフルオロ酢酸塩（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物に、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．９４６ｇ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０４ｍＬ）を素早く加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ １９４（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (ジメチルスルホキシド-d6, 400 MHz) δ 2.92-3.07 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 12.27 (bs, 0.6H).
２．１５０．２ ３−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸
ｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏの混合物（２：１、１５ｍＬ）中の実施例２．１５０．１（７００ｍｇ）に、３７−アジド−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン（２１２３ｍｇ）を加えた。ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（７１．８ｍｇ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２８．９ｍｇ）を混合物に順次加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 44H), 3.79 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.56-5.60 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 8.03 (s, 1H).ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ７７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１５０．３ Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８．４５ｍｇ）及び実施例２．１５０．２（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．１９μＬ）をゆっくり加え、反応混合物を１分間撹拌した。実施例２．１１２．２（２０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中冷却（０℃）混合物を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。（３位の絶対配置を任意に割り当てた。）1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.07 (d, 3H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (q, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.96 (d, 4H), 4.54 - 4.27 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.77 (q, 4H), 3.43 (d, 71H), 3.21 (s, 6H), 3.00 (d, 5H), 2.61 (s, 2H), 2.07 (d, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.47 - 0.86 (m, 10H), 0.85 - 0.67 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１０．６（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１５１ Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＹＲ）の合成
実施例２．１５１を２．１５０．３の調製の間に単離した。（３位の絶対配置を任意に割り当てた。）1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 8.11 (dd, 2H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 3H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.08 - 4.79 (m, 4H), 4.40 (dt, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.51 - 3.30 (m, 46H), 3.21 (s, 7H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.07 (d, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.51 - 0.86 (m, 10H), 0.88 - 0.70 (m, 13H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０１０．６（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１５２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（シントンＹＳ）の合成
２．１５２．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．９７．８において実施例１．７７．２を実施例１．２５及び実施例２．１２３．１９を実施例２．９７．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１４１５（Ｍ−Ｈ）＋。
２．１５２．２ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．５４において実施例２．１５２．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.85 (m, 1H), 8.18 (t, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.25 (m, 8H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.95 (bs, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.58-3.29 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.33 (bs, 1H), 1.22 (m, 6H), 1.04 (m, 6H), 0.86 (m, 2H), 0.77 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５５４（Ｍ＋Ｈ）＋、１５５２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１５３ ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（シントンＹＹ）の合成
実施例２．１１９．１５（１１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）に溶解した。２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。次いで混合物をさらに実施例２．１５２．１（３４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物に加えた。反応物を室温で６０分間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３６ｍｇ）でクエンチした。混合物を水（０．７５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）で希釈し、Ｌｕｎａカラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、１５０×３０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中１０〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.85 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53-7.39 (m, 8H), 7.36 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, 1H),5.18 (bs, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 8H), 3.24 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (q, 1H), 1.62 (m, 4H), 1.38 (bs, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.18-1.02 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １７７３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１５４ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＹＴ）の合成
２．１５４．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルホエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．２．９（２００ｍｇ）、実施例２．１２３．１９（２８８ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮した。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を残渣中に加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１４７ｍｇ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（３６１μＬ）をｐＨが６に達するまで滴下添加した。混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３５〜４５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３７５．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１５４．２ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．２２ｍｇ）、実施例２．１５４．１（２３．５ｍｇ）及び実施例２．１４７．３（２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．８４μＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３５〜５０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.23 - 8.04 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 7H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 4H), 4.47 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dt, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.45 (m, 35H), 3.31 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 5H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 1.84 (m, 5H), 1.52 (d, 1H), 1.43 - 0.69 (m, 26H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０４３．０（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１５５ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＹＵ）の合成
２．１５５．１ ３−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸
実施例２．１５０．１を２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタ−４−イン酸で置き換え、実施例２．１５０．２における手順を用いて標題化合物を調製した。
２．１５５．２ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
実施例２．１５０．２及び実施例２．１１２．２を実施例２．１５５．１及び実施例２．１５４．１で各々置き換え、実施例２．１５０．３における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.87 (d, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 3H), 5.09 - 4.89 (m, 4H), 4.76 (ddd, 1H), 4.36 (ddd, 3H), 4.17 (q, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 37H), 3.20 (s, 5H), 3.01 - 2.82 (m, 3H), 2.13 - 1.81 (m, 5H), 1.52 (s, 1H), 1.39 - 0.50 (m, 23H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０６９．７（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１５６ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＹＶ）の合成
実施例２．１５５．２を調製する間、実施例２．１５６を純粋なジアステレオマーとして単離した。（３位での絶対配置の割り当ては任意である。）1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.82 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 4H), 4.43 (dt, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.75 (t, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 43H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 5H), 3.10 (t, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.13 - 1.82 (m, 6H), 1.52 (s, 1H), 1.37 - 0.65 (m, 26H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０６７．８（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１５７ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＹＷ）の合成
実施例２．１５５．２を調製する間、実施例２．１５７を純粋なジアステレオマーとして単離した。（３位での絶対配置の割り当ては任意である。）1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 4H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.75 (d, 3H), 3.46 (d, 27H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 5H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.99 (d, 4H), 1.52 (s, 1H), 1.35 - 0.65 (m, 23H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０６７．８（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１５８ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＺＢ）の合成
２．１５８．１ ナトリウム３−アジドプロパン−１−スルホネート
アジ化ナトリウム（３．２５ｇ）の水（２５ｍＬ）中混合物に、アセトン（２５ｍＬ）中の１、２−オキサチオラン２，２−ジオキシド（６．１ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮乾固した。固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で懸濁させ、還流状態で１時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾取し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ １６４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１５８．２ イソプロピル３−アジドプロパン−１−スルホネート
実施例２．１５８．１（６．８ｇ）の濃ＨＣｌ（９０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロポキシメタン（４２．０ｍＬ）を混合物に一度で加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製の残渣を１０／１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.95-5.01 (m, 1H).
２．１５８．３ ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−（１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸
実施例２．１５０．１（４５０ｍｇ）のｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（２：１、９ｍＬ）中混合物に、実施例２．１５８．２（４８３ｍｇ）続いて硫酸銅（ＩＩ）（１８．５９ｍｇ）及びナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（４６．２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物を濃縮乾固した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H-NMR (ジメチルスルホキシド-d6, 400 MHz): 2.06-2.10 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 5.55-5.59 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 8.10 (s, 1H).ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｅ ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
２．１５８．４ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
実施例２．１５０．２及び実施例２．１１２．２を実施例２．１５８．３及び実施例２．１５４．１で各々置き換え、実施例２．１５０．３における手順を用いて標題化合物を調製した。化合物を純粋なジアステレオマーとして単離した。（３位の絶対配置を任意に割り当てた。）1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 10.14 - 9.66 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 7H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.92 (d, 3H), 5.58 (t, 1H), 5.09 - 4.84 (m, 4H), 4.35 (dt, 3H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.28 (d, 1H), 3.21 (dd, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.62 (d, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.29 (s, 0H), 2.02 (dt, 5H), 1.52 (s, 1H), 1.40 - 0.59 (m, 24H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １７１５．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１５９ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［（Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−［１−（３−スルホプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＺＣ）の合成
実施例２．１５８を調製する間、実施例２．１５９を純粋なジアステレオマーとして単離した。（３位の絶対配置を任意に割り当てた。）1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.97 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.50 - 4.26 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 - 3.01 (m, 6H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.63 (d, 4H), 2.42 (d, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 8H), 1.53 (s, 1H), 1.39 - 0.68 (m, 27H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １７１５．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６０ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＺＪ）の合成
２．１６０．１ ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４３３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ）中混合物に、２０℃で４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチルエテンスルホネート（５００ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃に加温し、密栓ボトル中１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜２：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ６３０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１６０．２ ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブチル２−（２−アミノエトキシ）エタンスルホネート
実施例２．１６０．１（１．５ｇ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に、２０℃で臭化亜鉛（ＩＩ）（０．４４５ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに臭化亜鉛（ＩＩ）（２７８ｍｇ）を上記混合物に加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３混合物水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１６０．３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）エチル）アミノ）プロパノエート
実施例２．１６０．２（０．３６５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）及び水（０．５５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．１０５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０．０２μＬ）を加えた。混合物を６０℃で３０時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３混合物水溶液（５ｍＬ）と混合した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）及びジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１６０．４ ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−（２−（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）エチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパノエート
実施例２．１６０．３（５５７．５ｍｇ）、２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（２７２ｍｇ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６６７ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７５ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ混合物水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ７９５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１６０．５ ３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（２−（２−スルホエトキシ）エチル）アセトアミド）プロパン酸
実施例２．１６０．４（２３０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ ３７９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．１６０．６ ２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）アセトアミド）エトキシ）エタン−１−スルホン酸
１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１６．４３ｍｇ）、実施例２．１６０．５（３０ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（４５．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を終夜撹拌した。反応混合物を０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２〜３０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１６０．７ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．４５ｍｇ）、実施例２．１６０．６（８．９７ｍｇ）及び実施例２．１５４．１（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ滴下）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜５５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.88 (d, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 4H), 4.38 (q, 3H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 5H), 3.21 (d, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.97 (dt, 3H), 2.84 - 2.57 (m, 6H), 2.38 (dd, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.39 - 0.64 (m, 25H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８６７．６（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１６１ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−［１−（｛３−［２−（｛［（２−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシオキサン−２−イル］エチル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）オキシ］フェニル｝プロパノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシヘキシル］アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（シントンＺＥ）の合成
実施例２．１５３において実施例２．１２０．５を実施例２．１１９．１５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (bs, 2H), 9.92 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.36 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.02 (bs, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.50 (s, 40H), 3.42 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.18-1.01 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.84 (m, 6H), 0.78 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０７８（Ｍ−２Ｈ）−。
２．１６２ ４−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］エトキシ｝エトキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＺＳ）の合成
２．１６２．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例２．６２．６を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに、実施例１．８５を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、実施例２．１６２．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２６１．４（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６２．２ ４−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］エトキシ｝エトキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５４において実施例２．１６２．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１６２．２を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.18 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.08 (七重線, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 8H), 3.51 - 3.13 (m, 12H), 2.98 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.43 - 0.66 (m, 18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３９８．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６３ ２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（７９Ｓ，８２Ｓ）−７４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−８２−メチル−７７，８０，８３−トリオキソ−７９−（プロパン−２−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４，７８，８１−トリアザトリオクタコンタン−８３−イル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸（シントンＺＷ）の合成
２．１６３．１ ベンジル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３、５６，５９，６２、６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４−アザヘプタヘプタコンタン−７７−オエート
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−アミンを２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサトリヘプタコンタン−７３−アミンで置き換え、実施例２．１４７．１における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６２５．９（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１６３．２ ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９、６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４−アザヘプタヘプタコンタン−７７−酸
実施例２．１４７．１を実施例２．１６３．１で置き換え、実施例２．１４７．２における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１６３．３ ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル７４−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４、４７，５０，５３、５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４−アザヘプタヘプタコンタン−７７−オエート
実施例２．１４７．２を実施例２．１６３．２で置き換え、実施例２．１４７．３における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６９８．１（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１６３．４ ２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［（７９Ｓ，８２Ｓ）−７４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−８２−メチル−７７，８０，８３−トリオキソ−７９−（プロパン−２−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８、４１，４４，４７，５０，５３，５６、５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７４，７８，８１−トリアザトリオクタコンタン−８３−イル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸
実施例２．１４７．３及び実施例２．１４１．４を実施例２．１６３．３及び実施例２．１５４．１で各々置き換え、実施例２．１４７．４における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.23 - 7.87 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 7H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 4H), 4.49 - 4.30 (m, 3H), 4.20 (dt, 1H), 3.52 (d, 8H), 3.46 - 3.26 (m, 7H), 3.20 (s, 4H), 3.15 - 2.82 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.38 (dq, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 5H), 1.53 (s, 1H), 1.39 - 0.66 (m, 24H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３２６．９（Ｍ−２Ｈ）２−。
２．１６４ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３−｛２−［｛［（４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（カルバモイルアミノ）プロピル］−１０−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−４，７−ジオキソ−５−（プロパン−２−イル）−１５−スルホ−１３−オキサ−３，６，１０−トリアザペンタデカナン−１−オイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＺＸ）の合成
１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（２．７４ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（４．２６ｍｇ）及び実施例２．１６０．５（９．０１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．６５ｍｇ）並びに実施例２．１１２．２（２０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．１９μＬ）の混合物を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸水中３０％〜５５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.95 (d, 1H), 8.18 - 7.89 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.57 (d, 3H), 7.52 - 7.21 (m, 8H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.37 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.96 (dt, 4H), 2.73 (dt, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.47 - 0.86 (m, 11H), 0.80 (ddd, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １６１７．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６５ この段落は意図的に空欄のままにした。
２．１６６ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（シントンＡＡＡ）の合成
実施例２．１１９．１７において実施例２．１６７．１を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.86 (br d, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.88 (br t, 2H), 3.82 (br m, 3H), 3.75 (br m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.43 (br m, 4H), 3.23 (br m, 5H), 3.13 (t, 1H), 3.10 (br m, 1H), 3.01 (br m, 2H), 2.93 (t, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (br m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (br m, 1H), 1.37 (br m, 1H), 1.28 (br m, 6H), 1.10 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.88-0.69 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １７１３．６（Ｍ−Ｈ）−。
６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（シントンＡＡＡ）の代替合成
２．１６６．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．８５（０．０６５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、実施例２．１２３．１９（０．０８５ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶媒混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、この後反応物を減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを含むメタノール／水（１：１、１ｍＬ）に溶解した。試料を４０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜１００％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍカラム、１００ｍＬ／分）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１６６．２ ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（シントンＡＡＡ）
実施例２．１１９．１５（１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１６ｍｇ、ＨＡＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、実施例２．１６６．１（４８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中溶液を加えた。反応物を１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の混合物（１／１、１．５ｍＬ）で希釈した。試料を４０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍカラム、１００ｍＬ／分）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.86 (br d, 1H), 8.17 (br d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.88 (br t, 2H), 3.82 (br m, 3H), 3.75 (br m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.43 (br m, 4H), 3.23 (br m, 5H), 3.13 (t, 1H), 3.10 (br m, 1H), 3.01 (br m, 2H), 2.93 (t, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (br m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (br m, 1H), 1.37 (br m, 1H), 1.28 (br m, 6H), 1.10 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.88 - 0.69 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７１３．６（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６７ ２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸（シントンＡＡＤ）の合成
２．１６７．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例２．１２３．１９を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに、実施例１．８５を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、実施例２．１６７．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３５５．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６７．２ ２，６−アンヒドロ−８−（２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］−３−メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸
実施例２．５４において実施例２．１６７．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１６７．２を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.90 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.96 (d, 4H), 4.36 (t, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.88 (m, 5H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 5H), 1.69 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 0.73 (m, 28H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４９２．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６８ ２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＡＡＥ）の合成
２．１６８．１ ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．４９．１において実施例２．１２４．５を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの代わりに、実施例１．８５を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、実施例２．１６８．１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １２２９．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６８．２ ２−｛［（｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル）オキシ］メチル｝−５−｛４−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５４において実施例２．１６８．１を実施例２．４９．１の代わりに用いることにより、実施例２．１６８．２を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (dt, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.48 - 3.19 (m, 10H), 3.08 - 2.96 (m, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.77 - 0.72 (m, 14H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １３６６．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１６９ ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３−｛２−［｛［（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝フェニル）メトキシ］カルボニル｝（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＡＢＧ）の合成
実施例２．４９．１を実施例１．８９．１２で置き換えて、標題化合物を実施例２．５４に記載した通りに調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.95 (d, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.51 - 7.18 (m, 8H), 6.95 (d, 3H), 6.92 (s, 0H), 5.03 - 4.86 (m, 4H), 4.36 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 2.63 (d, 2H), 2.13 (dd, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 0H), 1.71 - 1.23 (m, 10H), 1.24 - 0.85 (m, 6H), 0.78 (t, 11H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６３．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１７０ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝スルファニル）エチル］（２−スルホエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＡＢＬ）の合成
実施例２．１において実施例１．９０．１１を実施例１．２．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.0 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H) 7.78 (d, 1H), 7.60 (m, 3H) 7.52 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.46 (br m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.29 (v br m, 2H), 3.01 (br m, 3H), 2.95 (br m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.61 (br m, 2H) 2.16 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.96 (br m, 1H), 1.69 (v br m, 1H), 1.59 (v br m, 1H), 1.53-1.40 (m, 7H), 1.39-1.22 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.13-0.88 (m, 6H), 0.87-0.77 (m, 9H), 0.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４６６．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１７１ Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝プロピル）（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＡＢＮ）の合成
実施例１．２．９を実施例１．９１．１３で置き換えて、標題化合物を実施例２．１に記載した通りに調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.03 (t, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (ddd, 3H), 7.34 (td, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 4.95 (d, 4H), 4.37 (q, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.95 (dt, 4H), 2.61 (q, 2H), 2.15 (td, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.74 - 1.24 (m, 10H), 1.25 - 0.87 (m, 13H), 0.88 - 0.70 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７２ ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛４−［（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］ブチル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＡＡＦ）の合成
実施例２．１６８．１を実施例２．１１９．１６に置き換えて、標題化合物を実施例２．１１９．１７に記載した通りに調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.03 (d, 1H), 7.84 (br t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (br d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (br m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (br m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.47 (br m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (br m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.71 (br m, 1H), 1.55 (br m, 2H), 1.40 (br m, 5H), 1.24 (br m, 4H), 1.10 (br m, 5H), 0.94 (br m, 1H), 0.83, 0.81 (共にs, 計6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １５８７．５（Ｍ−Ｈ）−。
２．１７３ ２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸（シントンＡＢＯ）の合成
２．１７３．１ （３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アジド−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．４において実施例２．１１９．３を実施例２．１１９．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２６２．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２．１７３．２ （３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．５において実施例２．１７３．１を実施例２．１１９．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２１７３．３ （３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．１１９．６において実施例２．１７３．２を実施例２．１１９．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．４ （３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
反応物を６５℃に６日間ではなく１日間加熱した以外は、実施例２．１１９．７において実施例２．１７３．３を実施例２．１１９．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．５ （３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ジベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン
実施例２．１１９．８において実施例２．１７３．４を実施例２．１１９．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。標題化合物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．６ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ジベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．９において実施例２．１７３．５を実施例２．１１９．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。標題化合物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．７ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１０において実施例２．１７３．６を実施例２．１１９．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．８ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−３−（ジベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１１において実施例２．１７３．７を実施例２．１１９．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
２．１７３．９ ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１２において実施例２．１７３．８を実施例２．１１９．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．１０ ４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸
実施例２．１１９．１３において実施例２．１７３．９を実施例２．１１９．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．１１ ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルブトキシ）スルホニル）エトキシ）メチル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例２．１１９．１４において実施例２．１７３．１０を実施例２．１１９．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
２．１７３．１２ ２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（（２−スルホエトキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２．１１９．１５において実施例２．１７３．１１を実施例２．１１９．１４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７３．１３ ２，６−アンヒドロ−８−［２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル］−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸
実施例２．１１９．１７において実施例２．１２３．２０を実施例２．１１９．１６及び実施例２．１７３．１２を実施例２．１１９．１５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.94 (d, 1H), 8.28 (br d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (br m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.87 (br t, 2H), 3.81 (br d, 2H), 3.73 (brm, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.21 (br m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (br m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.65 (br m, 3H), 2.35 (br m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (br m, 2H), 1.55 (br m, 1H), 1.34 (br m, 1H), 1.26 (br m, 6H), 1.09 (br m, 7H), 0.93 (br m, 1H), 0.87, 0.83, 0.79 (全d, 計12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １７３３．３（Ｍ−Ｈ）−。
２．１７４ ２，６−アンヒドロ−８−｛２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−［（Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（４１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサ−４２−アザトリテトラコンタン−４３−イル）ピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸（シントンＡＢＭ）の合成
２．１７４．１ ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（ジベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート
実施例２．１７３．７（１．６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ）を滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体のメシレート（１．９ｇ）を得た。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（１．０ｇ）及び炭酸セシウム（２．４ｇ）を加えた。反応物を窒素下１日間加熱還流した。反応物を冷却し、水及びジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機物をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ６２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７４．２ ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート
実施例２．１７４．１（１．０ｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）及びメタノール（１８ｍＬ）中溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（１００ｍｇ、２０重量％）を加えた。反応物を水素風船下室温で１日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで溶出する珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、注射器チップＴｅｆｌｏｎ４０μフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．１７４．３ ４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブタ−２−エン酸
実施例２．１１９．１３において実施例２．１７４．２を実施例２．１１９．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５４０．２（Ｍ−Ｈ）−。
２．１７４．４ ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート
実施例２．１１９．１４において実施例２．１７４．３を実施例２．１１９．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ ５４１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２．１７４．５ ２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２．１７４．４（２８４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水／アセトニトリル７／３（５ｍＬ）に溶解し、凍結し、凍結乾燥して標題化合物を得、これをさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２６６．１（Ｍ−Ｈ）−。
２．１７４．６ ２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（４１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサ−４２−アザトリテトラコンタン−４３−イル）ピロリジン−１−イル）酢酸
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサヘンテトラコンタン−４１−酸（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３分間撹拌し、実施例２．１７４．５（７０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水１／１（３．５ｍＬ）で希釈した。溶液を０．１％ＴＦＡ水中の２０〜７０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｃ１８カラム）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８８０．４（Ｍ−Ｈ）。
２．１７４．７ ２，６−アンヒドロ−８−｛２−（｛［｛２−［（３−｛［４−（６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−カルボキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝（２−スルホエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−５−［（Ｎ−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−（４１−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサ−４２−アザトリテトラコンタン−４３−イル）ピロリジン−１−イル］アセチル｝−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル）アミノ］フェニル｝−７，８−ジデオキシ−Ｌ−グリセロ−Ｌ−ｇｕｌｏ−オクトン酸
実施例２．１１９．１７において実施例２．１７４．６を実施例２．１１９．１５及び実施例２．１２３．２０を実施例２．１１９．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.93 (br d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.40 (br d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (br d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (dd, 2H), 3.88 (br m, 2H), 3.85 (br m, 1H), 3.80 (br m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.50 (s, 44H), 3.48 (d, 4H), 3.43 (br m, 2H), 3.34 (br m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (v br m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.10 (v br m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.94 (br m, 1H), 2.76 (v br m, 1H), 2.64 (v br m, 3H), 2.34 (br t, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (br d, 3H), 2.00 (br m, 1H), 1.56 (br m, 1H), 1.39-1.19 (br m, 8H), 1.19-0.92 (br m, 8H), 0.88 (br d, 3H), 0.87 (br m, 1H), 0.82 (br d, 6H), 0.79 (br s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １１１９．２［（Ｍ−２Ｈ）／２］−。
２．１７５ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）−ｂ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＡＢＵ）の合成
実施例２．１４１．４を実施例２．１６７．１で置き換え、実施例２．１４７．４における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １０３３．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
２．１７６ （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（２−スルホエトキシ）エチル］−ｂ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸（シントンＡＢＶ）の合成
実施例２．１５４．１を実施例２．１６７．１で置き換え、実施例２．１６０．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ８５９．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
［実施例３］
マウスハイブリドーマ技術によるマウス抗Ｂ７−Ｈ３モノクローナル抗体の生成
Ｂ７−Ｈ３特異的抗体を、マウスハイブリドーマ技術を用いて作製した。具体的には、完全長ヒトＢ７−Ｈ３並びに組換えヒト又はマウスＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ヒトＦｃ融合タンパク質を発現するマウス線維芽細胞株（３Ｔ１２）を免疫源として用いた（これらの配列は、表１に提供されている。）。ヒトＢ７−Ｈ３を発現するヒトＨＣＴ１１６細胞株を、抗血清力価を決定するために、また抗原特異的抗体をスクリーニングするために用いた。細胞株を、免疫化の前に、およそ３０００ｍＲＥＭのガンマ線源に曝露させた。２つの異なる系統のマウスを、一次免疫及び追加免疫の両方に関して、Ｇｅｒｂｕ ＭＭアジュバント（Ｃｏｏｐｅｒ−Ｃａｓｅｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｖａｌｌｅｙ Ｃｅｎｔｅｒ，ＣＡ，ＵＳ）の存在下で、５×１０６細胞個／マウス／注射又は１０ｕｇのタンパク質／マウス／注射を含有する投与量で、膝において免疫化した。マウスＢ７−Ｈ３に対する免疫応答を増加させるために、最終的な追加免疫のためのヒト及びマウスのＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ヒトＦｃタンパク質の混合物でマウスをさらに追加免疫した。簡単に言うと、抗原をＰＢＳ中で以下の通りに調製した：２００×１０６細胞個／ｍＬ又は４００ｕｇ／ｍＬタンパク質。抗原の算出した容量を、滅菌微小遠心管に移し、次いで等容量のＧｅｒｂｕ ＭＭを添加した。この溶液を、穏やかに１分間ボルテックスすることによって混合した。次いで、アジュバント−抗原溶液を、動物の注射に適切な注射器中に引き入れた。合計で２５μＬの混合物を、マウスの後ろ脚の膝に注射した。各動物を３回追加免疫した後、血清力価を群について決定した。全ての動物は、融合前に、アジュバント中のマウスＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ヒトＦｃ及びヒトＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ヒトＦｃタンパク質の等量混合物で２回の追加免疫を与えた。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
ハイブリドーマ融合及びスクリーニング
マウス骨髄腫細胞株の細胞（ＮＳ−０、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５１１０５０３）を、融合直前に対数期段階に達するように培養した。各マウスから膝窩リンパ節及び鼡径リンパ節を除去し、単一細胞懸濁液を無菌的に調製した。リンパ球を骨髄腫細胞と融合させた（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ，Ｄ．Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９９８）；Ｋｏｈｌｅｒ Ｇ．ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｃ．，“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，”Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−４９７（１９７５）；ＢＴＸ Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳ）ＥＣＭ ２００１ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ）。融合ハイブリッド細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／ＨＡＴ培地中に９６ウェルプレートに分配した。生存するハイブリドーマコロニーからの上清を、組換えヒトＢ７−Ｈ３を発現するヒト細胞株を用いる細胞ベースのスクリーニングにかけた。簡単に言うと、ヒトＢ７−Ｈ３を発現するヒト細胞株を解凍し、９６ウェル（撮像用に黒色で透明の底部を有する）プレートに、培養基中５０，０００個細胞／ウェルで直接分配し、３７℃で２日間インキュベートして、５０％の集密度に到達させた。ハイブリドーマ上清（５０μＬ／ウェル）を、それぞれのプレートに移し、室温で３０分間インキュベートした。培地を各ウェルから除去し、ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＡＦ４８８（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ、Ｎｏ．Ａ１１０２９、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ，ＵＳ）を、ＩｎＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２０００（ＧＥ）を使用する検出に用いた。ヒットが展開され、結合を、異なるヒト細胞株又はヒトＢ７−Ｈ３を発現するマウス細胞株及び検出用のヤギ抗マウスＩｇＧ−ＰＥを用いるＦＡＣＳによって確認した。種特異性を、以下の手順に従って、ＥＬＩＳＡフォーマットを用いて決定した。ＥＬＩＳＡプレートを、ヒトＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ヒトＦｃ、カニクイザルＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ｈｉｓ、又はマウスＢ７−Ｈ３−ＥＣＤ−ヒトＦｃタンパク質で、室温で一晩コーティングした。プレートを洗浄し、ハイブリドーマ上清（１００μＬ）を各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ロバ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏ．１１５−０３５−０７１、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳ）を検出用に用いて、結合ＯＤを、６５０ｎｍで観察した。
選択したヒットを、ウェル当たり単一の細胞を、９６ウェルプレートに付着させることによって、ＭｏＦｌｏ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳ）を用いてサブクローン化し、細胞株のクローン性を確実にした。得られたコロニーを、ヒトＢ７−Ｈ３、カニクイザルＢ７−Ｈ３、又はマウスＢ７−Ｈ３を発現するマウス３Ｔ１２線維芽細胞株を使用するＦＡＣＳによって、特異性についてスクリーニングした。各モノクローナル抗体のアイソタイプを、Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｉｓｏｓｔｙｐｉｎｇキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｎｏ．１１−４９３−０２７−００１、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳ）を用いて決定した。ヒト及びカニクイザルＢ７−Ｈ３抗原に対して高い特異的結合活性を示す抗体を産生するハイブリドーマクローンを、サブクローン化し、精製した（表２）。
Figure 2019528240
［実施例４］
抗Ｂ７−Ｈ３マウスモノクローナル抗体のインビトロ特徴付け
精製した抗Ｂ７−Ｈ３モノクローナル抗体の結合親和性を、表面プラズマ共鳴によって決定した。表３は、ヒトＢ７−Ｈ３及びカニクイザルＢ７−Ｈ３の可溶性ＥＣＤに結合する、一連のマウスハイブリドーマから誘導された抗Ｂ７−Ｈ３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）についての会合速度定数（ｋａ）、解離速度定数（ｋｄ）、及び平衡解離速度定数（ＫＤ）を示している。結合動態は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００機器及びｍＡｂ捕捉アプローチ（以下の材料及び方法に記載される）を使用するＳＰＲ測定から導出した。
Figure 2019528240
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ ＳＰＲ機器で実施したペアワイズ結合アッセイを用いて、以下の方法に記載されるように、マウス抗Ｂ７−Ｈ３ｍＡｂについての相対的なエピトープグルーピングを決定した。図１は、エピトープグルーピングの絵図を示し、これは、本明細書で特定された一連の抗Ｂ７−Ｈ３ ｍＡｂについての相対的なヒトＢ７−Ｈ３エピトープの多様性及び重複を説明している。エピトープグループは、個々の楕円として表され、その一部は互いに重複している。異なるエピトープグループ内の抗体は、Ｂ７−Ｈ３に同時に結合し、異なるエピトープに結合する可能性があり得るが、一方所与のエピトープグループ内の抗体は、Ｂ７−Ｈ３に同時に結合することができず、重複するエピトープに結合する可能性があり得る。グルーピング情報は、材料及び方法で記載されるように、同時結合アッセイから導出された。Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ１１、Ａｂ１２、及びＡｂ８グルーピングは、曖昧であった。
材料及び方法：結合動態
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ ＳＰＲ機器を用いて、様々なｍＡｂ（リガンド）に結合するヒトＢ７−Ｈ３（分析物）の結合動態を測定した。アッセイフォーマットは、固定化抗マウス（Ｆｃ）（Ｐｉｅｒｃｅ ３１１７０）又は固定化抗ヒト（Ｆｃ）（Ｐｉｅｒｃｅ ３１１２５）を介するＦｃベース捕捉であった。標準アミンカップリングプロトコールを使用して、捕捉試薬を、一級アミンを介して、ＣＭ５センサチップ（Ｂｉａｃｏｒｅ）のカルボキシ−メチル（ＣＭ）デキストラン表面に固定化し、捕捉抗体をおよそ５０００ＲＵのレベルに連結した。結合動態測定については、アッセイ緩衝液は、ＨＢＳ−ＥＰ＋（Ｂｉａｃｏｒｅ）：１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のポリソルベート２０であった。アッセイ中に、全ての測定値を、捕捉表面単独に対して照合した。各アッセイサイクルは、以下の工程からなった：１）およそ５０ＲＵまでのリガンドの捕捉；２）分析物の８０μＬ／分での２４０μＬの参照及び試験表面上への注入、その後、解離の８０μＬ／分での９００秒間の監視、３）低ｐＨのグリシンによる捕捉表面の再生。動態決定については、分析物の注入を、３ポイントで、９００ｎＭ、１００ｎＭ、及び１１．１１ｎＭの９倍段階希釈で行い、緩衝液のみの注入を二次参照用に含んだ。データを処理し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェアを用いて１：１結合モデルに適合させて、結合動態速度定数ｋａ（オン速度）並びにｋｄ（オフ速度）、及び平衡解離定数（親和性、ＫＤ）を決定した。
材料及び方法：エピトープグルーピング
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ ＳＰＲ機器で実施したペアワイズ結合アッセイを用いて、一連の抗Ｂ７−Ｈ３ｍＡｂについての相対的なエピトープグルーピングを決定した。アッセイフォーマットは、固定化抗マウス（Ｆｃ）（Ｐｉｅｒｃｅ ３１１７０）又は固定化抗ヒト（Ｆｃ）（Ｐｉｅｒｃｅ ３１１２５）を介するＦｃベース捕捉であった。標準アミンカップリングプロトコールを使用して、捕捉試薬を、一級アミンを介して、ＣＭ５センサチップ（Ｂｉａｃｏｒｅ）のカルボキシ−メチル（ＣＭ）デキストラン表面に固定化し、捕捉抗体をおよそ２０００ＲＵのレベルに連結した。エピトープグルーピング測定を１２℃で行い（低温は、高速オフ速度ｍＡｂに対するグルーピング情報を可能にする）、アッセイ緩衝液は、ＨＢＳ−ＥＰ＋（Ｂｉａｃｏｒｅ）：１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のポリソルベート２０であった。各アッセイサイクルは、４つのフローセルシステムにおける以下の工程からなった：１）別個の試験ｍＡｂをフローセル２、３及び４中に捕捉し（フローセル１は参照であり、試験ｍＡｂを含まない）；２）次いで、全ての４つのフローセルを、アイソタイプ対照ｍＡｂ又はアイソタイプｍＡｂカクテルを５０μｇ／ｍＬで注入することによってブロックし；３）次いで、全ての４つのフローセルに、抗原又は緩衝液のみを注入し（緩衝液のみは、二重照合のためのものであり、各ｍＡｂ対に対して個々に行った。）；４）次いで、全ての４つのフローセルに、第２の試験ｍＡｂを１０μｇ／ｍＬで注入し；５）次いで、全ての４つのフローセルを、グリシン、ｐＨ１．５で再生した。アッセイは、各試験ｍＡｂ対に対して相反する向きで行った。同時結合を、第２の試験ｍＡｂ応答のＡｇ応答に対する比（ＲＵｍＡｂ２／ＲＵＡｇ）を検討することで評価し、この比が０．２以上である場合、相互作用を同時バインダーとして採点した。このペアワイズ結合アッセイデータから、「ベン」スタイルの図を、相対的なエピトープグルーピングを手動で描写するために構築した。
［実施例５］
抗ｈＢ７−Ｈ３キメラ抗体の生成
マウス抗Ｂ７−Ｈ３ハイブリドーマ抗体の特定後に、分泌型抗体に相応する重鎖及び軽鎖可変領域（ＶＨ及びＶＬ）を、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて細胞から決定した。マウス可変領域を、ヒト免疫グロブリン定常領域において哺乳動物宿主細胞中で発現させて、キメラ抗体を提供した。以下の表４は、マウスキメラ化ハイブリドーマについての可変領域アミノ酸配列を提供する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
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［実施例６］
キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体の結合特性
精製キメラ抗体を生成するために、発現ベクターを、６０％対４０％の軽鎖対重鎖構築物の割合で、ＨＥＫ２９３ ６Ｅ懸濁細胞培養中に一過性にトランスフェクトした。１ｍｇ／ｍｌのポリエチレンイミン（ＰＥＩ）又は２．６μＬ／ｍＬのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて、細胞をトランスフェクトした。５日後に、振盪フラスコ中の細胞上清を採取し、遠心分離して、細胞をペレット状にして、０．２２μｍのフィルターを通して濾過し、培養混入物質からＩｇＧを分離した。抗体含有上清を、タンパク質Ａ ｍＡｂ ＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅを用いてＡｋｔａ Ｐｕｒｅ上で精製した。カラムをＰＢＳ ｐＨ７．４中で平衡化させ、次いで上清にカラムを通過させて、ＰＢＳ ｐＨ７．４で洗浄を行った。ＩｇＧを０．１Ｍの酢酸ｐＨ３．５で溶出させて、いくつかのアリコートで回収した。ＩｇＧを含有する分画をプールし、ＰＢＳ中、４℃で一晩透析した。成功裏に発現された抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体を、Ｂ７−Ｈ３を過剰発現するヒト非小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ１６５０（ＡＴＣＣ（登録商標）Ｎｏ．ＣＲＬ−５８８３）に結合する能力について、以下に記載される方法を用いて、ＦＡＣＳによって特徴付けた。表５は、キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体の結合特性をまとめている。
Figure 2019528240
ＦＡＣＳ結合法
細胞を、およそ８０％の集密度のときに、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）細胞解離緩衝液を用いてフラスコから採取した。細胞を、ＰＢＳ／１％ＦＢＳ（ＦＡＣＳ緩衝液）中で１回洗浄し、次いで、ＦＡＣＳ緩衝液中に２．５×１０６細胞個／ｍＬで再懸濁させた。１００μＬの細胞／ウェルを丸底９６ウェルプレートに添加した。１０μＬの１０倍濃度のｍＡｂ／ＡＤＣとなった（最終濃度は図に示されている。）。ウェルをＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中で希釈した５０μＬの二次Ａｂ（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８）中に再懸濁させた。プレートを４℃で１時間インキュベートし、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した。細胞を１００μＬのＰＢＳ／１％ホルムアルデヒド中に再懸濁させて、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＬＳＲＩＩフローサイトメーターで分析した。データを、ＷｉｎＬｉｓｔフローサイトメトリー分析ソフトウェアを用いて分析した。
［実施例７］
キメラ抗Ｂ７−Ｈ３抗体のＢｃｌ−ｘＬ阻害抗体薬物コンジュゲートとしての特徴付け
以下に記載されるコンジュゲーションの方法を用いて、９つの抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体を、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害（Ｂｃｌ−ｘＬｉ）シントンＣＺ（実施例２．１）にコンジュゲートした。得られたＡＤＣ（シントンＣＺにコンジュゲートされた抗Ｂ７−Ｈ３抗体）を、ＦＡＣＳにより、細胞表面ヒトＢ７−Ｈ３への結合について（実施例６に記載されるように）及びＢ７−Ｈ３を発現する細胞株における細胞の細胞傷害性について試験した。９つの抗体のうちの３つの抗体（ｃｈＡｂ２、ｃｈＡｂ６、及びｃｈＡｂ１６）は、シントンＣＺへのコンジュゲーション後に沈殿し、ヒトＢ７−Ｈ３を発現する細胞において弱い細胞傷害性を示した。表６は、抗Ｂ７−Ｈ３キメラＡＤＣの、ヒトＢ７−Ｈ３を発現する乳がん細胞ＨＣＣ３８に対する細胞表面結合及び細胞傷害性の活性を提供している。
Figure 2019528240
材料及び方法：Ｂｃｌ−ｘＬ阻害性ＡＤＣのコンジュゲーション
ＡＤＣを、以下に記載の方法のうちの１つを用いて合成した。例示的なＡＤＣを、以下に記載の９つの例示的な方法のうちの１つを用いて合成した。
方法Ａ。Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１０ｍＭ、０．０１７ｍＬ）の溶液を、３７℃に予め加熱した抗体（１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を３７℃で１時間保持した。還元抗体の溶液をシントンの溶液（３．３ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．１６０ｍＬ）に加え、３０分間穏やかに混合した。反応溶液を、脱塩カラム（ＰＤ１０、使用前に、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水［ＤＰＢＳ］で３回洗浄した）上に充填し、その後ＤＰＢＳ（３ｍＬ）を流した。精製したＡＤＣ溶液を、０．２ミクロンの低タンパク質結合の１３ｍｍのシリンジフィルターを通して濾過し、４℃で保管した。
方法Ｂ。Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１０ｍＭ、０．０１７ｍＬ）の溶液を、３７℃に予め加熱した抗体（１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を３７℃で１時間保持した。ホウ酸緩衝液（０．０５ｍＬ、０．５Ｍ、ｐＨ８）を加えることにより、還元抗体の溶液をｐＨ＝８に調整し、シントン（３．３ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．１６０ｍＬ）に加え、４時間穏やかに混合した。反応溶液を脱塩カラム（ＰＤ１０、使用前にＤＰＢＳで３回洗浄した）上に装填し、続いてＤＰＢＳ（１．６ｍＬ）を装填し、追加のＤＰＢＳ（３ｍＬ）で溶出した。精製したＡＤＣ溶液を０．２ミクロンの低タンパク質結合１３ｍｍシリンジフィルターに通して濾過し、４℃で保管した。
方法Ｃ。拡張デッキ上に、Ｉ２３５／９６チップモジュラーディスペンステクノロジー（ＭＤＴ）、グリッパーアーム（部品７４００３５８）を含有する使い捨てヘッド（部品７０２４３５４０）及び８−チップＶａｒｉｓｐａｎピペッティングアーム（部品７００２３５７）を装備した、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｊａｎｕｓ（部品ＡＪＬ８Ｍ０１）ロボット型液体取り扱いシステムを使用して、コンジュゲーションを行った。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｊａｎｕｓシステムは、ＷｉｎＰＲＥＰバージョン４．８．３．３１５ソフトウェアを使用して制御した。
Ｐａｌｌフィルタープレート５０５２を、ＭＤＴを使用し１×ＤＰＢＳ １００μＬを用いて予め加湿した。真空をフィルタープレートに１０秒間適用し、続いて５秒間排気して、フィルタープレートからＤＰＢＳを除去した。ＤＰＢＳ中のプロテインＡ樹脂（ＧＥ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ）の５０％スラリー液を、磁気ボールを備えた８ウェルレザーバー中に注ぎ入れ、レザーバープレートの下にある移動式磁石を通過させることにより樹脂を混合した。導電性チップ１ｍＬを備えた８チップＶａｒｉｓｐａｎアームを使用して、樹脂（２５０μＬ）を吸引し、９６ウェルフィルタープレートに移した。真空を２サイクル適用して、ほとんどの緩衝液を除去した。ＭＤＴを使用して、１×ＰＢＳ １５０μＬを吸引し、樹脂を保持している９６ウェルフィルタープレートに分注した。真空を適用して、樹脂から緩衝液を除去した。すすぎ／真空サイクルを３回繰り返した。２ｍＬの９６ウェルコレクションプレートをＪａｎｕｓデッキに装着し、後ほど使用するために、ＭＤＴにより５×ＤＰＢＳ ４５０μＬをコレクションプレートに移した。ＤＰＢＳ（２００μＬ）中の溶液として還元抗体（２ｍｇ）を、条件Ａに関して上記した通りに調製し、９６ウェルプレート中に予め装填した。樹脂を含有するフィルタープレートウェルに還元抗体の溶液を移し、１サイクル当たり４５秒間ウェル内において１００μＬ容量の吸引／分注を繰り返すことにより、ＭＤＴを用いて混合物を混合した。吸引／分注サイクルを５分間かけて合計５回繰り返した。真空を２サイクルの間フィルタープレートに適用し、これにより過剰の抗体を除去した。ＭＤＴチップを水で５サイクルすすいだ（２００μＬ、合計容量１ｍＬ）。ＭＤＴを吸引し、樹脂結合抗体を含有するフィルタープレートウェルにＤＰＢＳ １５０μＬを分注し、真空を２サイクル適用した。洗浄及び真空の順序をさらに２回繰り返した。最後の真空サイクルの後、１×ＤＰＢＳ １００μＬを樹脂結合抗体を含有するウェルに分注した。次いで、ＭＤＴにより、９６ウェルフォーマット中にプレートされているシントンの３．３ｍＭジメチルスルホキシド溶液３０μＬを各々採集し、これをＤＰＢＳ中の樹脂結合抗体を含有するフィルタープレートに分注した。コンジュゲートした混合物を含有するウェルを、ＭＤＴを用いて、１サイクル当たり４５秒間ウェル内の１００μＬ容量の吸引／分注を繰り返すことにより混合した。吸引／分注の順序を５分間かけて合計５回繰り返した。真空を２サイクル適用して、過剰のシントンを除去し、廃棄した。ＭＤＴチップを水で５サイクルすすいだ（２００μＬ、合計量１ｍＬ）。ＭＤＴにより吸引し、ＤＰＢＳ（１５０μＬ）をコンジュゲートした混合物に分注し、真空を２サイクル適用した。洗浄及び真空の順序をさらに２回繰り返した。次いで、ＭＤＴのグリッパーをフィルタープレートに移動し、保持ステーションに巻き付けた。ＭＤＴにより、真空マニホールド内部に、１０×ＤＰＢＳ ４５０μＬを含有する２ｍＬのコレクションプレートを置いた。ＭＤＴにより、フィルタープレート及び巻き付け体を配置することにより真空マニホールドを再度組み立てた。ＭＤＴチップを水で５サイクルすすいだ（２００μＬ、合計量１ｍＬ）。ＭＤＴにより吸引し、ＩｇＧ Ｅｌｕｔｉｏｎ緩衝液３．７５（Ｐｉｅｒｃｅ）１００μＬをコンジュゲート混合物に分注した。１分後、真空を２サイクル適用し、溶出液を、５×ＤＰＢＳ ４５０μＬを含有する受け用プレート中に捕捉した。吸引／分注の順序をさらに３回繰り返し、ＤＰＢＳ中ｐＨ７．４で１．５〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有するＡＤＣ試料がもたらされた。
方法Ｄ。拡張デッキ上に、Ｉ２３５／９６チップモジュラーディスペンステクノロジー（ＭＤＴ）、グリッパーアーム（部品７４００３５８）を含有する使い捨てヘッド（部品７０２４３５４０）及び８−チップＶａｒｉｓｐａｎピペッティングアーム（部品７００２３５７）を装備した、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｊａｎｕｓ（部品ＡＪＬ８Ｍ０１）ロボット型液体取り扱いシステムを使用して、コンジュゲーションを行った。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｊａｎｕｓシステムは、ＷｉｎＰＲＥＰバージョン４．８．３．３１５ソフトウェアを使用して制御した。
Ｐａｌｌフィルタープレート５０５２は、ＭＤＴを使用し１００μＬ １×ＤＰＢＳを用いて予め加湿させた。真空をフィルタープレートに１０秒間適用し、続いて５秒間排気して、フィルタープレートからＤＰＢＳを除去した。ＤＰＢＳ中のプロテインＡ樹脂（ＧＥ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ）の５０％スラリー液を、磁気ボールを備えた８ウェルレザーバー中に注ぎ入れ、レザーバープレートの下にある移動式磁石を通過させることによって樹脂を混合した。導電性チップ１ｍＬを備えた８チップＶａｒｉｓｐａｎアームを使用して、樹脂（２５０μＬ）を吸引し、９６ウェルフィルタープレートに移した。真空をフィルタープレートに２サイクル適用して、ほとんどの緩衝液を除去した。ＭＤＴにより吸引して、樹脂を含有するフィルタープレートウェルにＤＰＢＳ １５０μＬを分注した。洗浄及び真空の順序をさらに２回繰り返した。２ｍＬの９６ウェルコレクションプレートをＪａｎｕｓデッキに装着し、後ほど使用するために、ＭＤＴによりＤＰＢＳ ５×４５０μＬをコレクションプレートに移した。ＤＰＢＳ（２００μＬ）中の溶液としての還元抗体（２ｍｇ）を、条件Ａに関して上記した通りに調製し、９６ウェルプレート中に分注した。次いで、ＭＤＴにより９６ウェルフォーマット中にプレートされているシントンの３．３ｍＭジメチルスルホキシド溶液３０μＬをそれぞれ採集し、これをＤＰＢＳ中の還元抗体を装填したプレートに分注した。ウェル内において１００μＬ容量の吸引／分注を２回繰り返すことにより、ＭＤＴを用いて混合物を混合した。５分後、コンジュゲートした反応混合物（２３０μＬ）を、樹脂を含有する９６ウェルフィルタープレートに移した。コンジュゲートした混合物及び樹脂を含有するウェルを、１サイクル当たり４５秒間ウェル内において１００μＬ容量の吸引／分注を繰り返すことにより、ＭＤＴと混合した。吸引／分注の順序を５分間かけて合計５回繰り返した。真空を２サイクル適用して、過剰のシントン及びタンパク質を除去し、廃棄した。ＭＤＴチップを水で５サイクルすすいだ（２００μＬ、合計容量１ｍＬ）。ＭＤＴにより吸引し、ＤＰＢＳ（１５０μＬ）をコンジュゲートした混合物に分注し、真空を２サイクル適用した。洗浄及び真空の順序をさらに２回繰り返した。次いで、ＭＤＴのグリッパーをフィルタープレートに移動し、保持ステーションに巻き付けた。ＭＤＴにより、真空マニホールド内部にＤＰＢＳ １０×４５０μＬを含有する２ｍＬのコレクションプレートを置いた。ＭＤＴにより、フィルタープレート及び巻き付け体を配置することにより真空マニホールドを再度組み立てた。ＭＤＴチップを水で５サイクルすすいだ（２００μＬ、合計容量１ｍＬ）。ＭＤＴにより吸引し、ＩｇＧ Ｅｌｕｔｉｏｎ緩衝液３．７５（Ｐ）１００μＬをコンジュゲートした混合物に分注した。１分後、真空を２サイクル適用し、ＤＰＢＳ ５×４５０μＬを含有する受け用プレート中に溶出液を捕捉した。吸引／分注の順序をさらに３回繰り返して、ＤＰＢＳ中ｐＨ７．４において１．５〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有するＡＤＣ試料がもたらされた。
方法Ｅ。抗体（１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍＬ）の溶液にＢｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１０ｍＭ、０．０１７ｍＬ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を３７℃に７５分間加熱した。還元抗体の溶液を室温に冷却し、シントンの溶液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．０４０ｍＬ）に加え、続いてホウ酸緩衝液（０．１ｍＬ、１Ｍ、ｐＨ８）を添加した。反応溶液を室温で３日間静置し、脱塩カラム（ＰＤ１０、使用前にＤＰＢＳ ３×５ｍＬで洗浄した）上に装填し、続いてＤＰＢＳ（１．６ｍＬ）を装填し、追加のＤＰＢＳ（３ｍＬ）を用いて溶出した。精製されたＡＤＣ溶液を０．２ミクロンの低タンパク質結合１３ｍｍシリンジフィルターに通して濾過し、４℃で保管した。
方法Ｆ。コンジュゲーションは、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏロボット型液体取り扱いシステムを使用して行った。抗体（１０ｍｇ／ｍＬ）の溶液を３７℃に予め加熱し、ウェル（０．３ｍＬ）当たり３ｍｇの量の加熱した９６ディープウェルプレートに一定分量を加え、３７℃で保持した。抗体にＢｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１ｍＭ、０．０５１ｍＬ／ウェル）の溶液を加え、反応混合物を３７℃で７５分間保持した。還元抗体の溶液を、非加熱９６ディープウェルプレートに移した。還元抗体を含むウェルに、シントンの対応する溶液（５ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．０２４ｍＬ）を加え、１５分間処理した。反応溶液を、脱塩カラム（ＮＡＰ５、使用前にＤＰＢＳで４回洗浄した）のプラットフォーム（８×１２）上に装填し、続いてＤＰＢＳ（０．３ｍｌ）を装填し、追加のＤＰＢＳ（０．８ｍＬ）を用いて溶出した。精製したＡＤＣ溶液の一定分量を、分析用にさらに採取し、４℃で保管した。
方法Ｇ。コンジュゲーションは、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏロボット型液体取り扱いシステムを使用して行った。抗体の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を３７℃に予め加熱し、ウェル（０．３ｍＬ）当たり３ｍｇの量の加熱した９６ディープウェルプレート上に一定分量を加え、３７℃で保持した。Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１ｍＭ、０．０５１ｍＬ／ウェル）の溶液を抗体に加え、反応混合物を３７℃で７５分間保持した。還元抗体の溶液を、非加熱９６ディープウェルプレートに移した。還元抗体を含むウェルにシントンの対応する溶液（５ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．０２４ｍＬ／ウェル）を加え、続いてホウ酸緩衝液（ｐＨ＝８、０．０３ｍＬ／ウェル）を加え、３日間処理した。反応溶液を脱塩カラム（ＮＡＰ５、使用前にＤＰＢＳで４回、洗浄した）のプラットフォーム（８×１２）上に装填し、続いてＤＰＢＳ（０．３ｍＬ）を装填し、追加のＤＰＢＳ（０．８ｍＬ）で溶出した。精製したＡＤＣ溶液の一定分量を、分析用にさらに採取し、４℃で保管した。
方法Ｈ。Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１０ｍＭ、０．１７ｍＬ）の溶液を、室温で抗体の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を３７℃に７５分間加熱した。室温に冷却した還元抗体の溶液に、シントンの溶液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．４０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間静置した。わずかに濁った溶液が形成するまで、ＡＤＣの溶液を飽和硫酸アンモニウム溶液（約２〜２．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、相Ａ中の３０％相Ｂで平衡化したブチルセファロースカラム（ブチルセファロース５ｍＬ）上に装填した（相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸塩；相Ｂ：２５ｍＭリン酸塩、２５容量／容量％イソプロパノール）。濃度勾配Ａ／Ｂを７５％相Ｂに適用して、ＤＡＲ２（「Ｅ２」とも称する。）及びＤＡＲ４（「Ｅ４」とも称する。）を含む個々のフラクションを溶出した。遠心濃縮器又は大規模の場合のＴＦＦを使用して、ＡＤＣ溶液をそれぞれ濃縮し、緩衝液を変更した。精製したＡＤＣ溶液を０．２ミクロンの低タンパク質結合１３ｍｍシリンジフィルターに通して濾過し、４℃で保管した。
方法Ｉ。Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（商標）トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）溶液（１０ｍＭ、０．１７ｍＬ）の溶液を、室温で抗体の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を３７℃に７５分間加熱した。シントンの溶液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ中０．４０ｍＬ）を、室温に冷却した還元抗体の溶液に加えた。反応溶液を室温で３０分間静置した。ＡＤＣの溶液を、わずかに濁った溶液が生成するまで飽和硫酸アンモニウム溶液（約２〜２．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、相Ａ中の３０％相Ｂで平衡化したブチルセファロースカラム（ブチルセファロース５ｍＬ）上に装填した（相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸塩；相Ｂ：２５ｍＭリン酸塩、２５容量／容量％イソプロパノール）。濃度勾配Ａ／Ｂを７５％相Ｂに適用して、ＤＡＲ２（「Ｅ２」とも称する。）及びＤＡＲ４（「Ｅ４」とも称する。）を含む個々のフラクションを溶出した。遠心濃縮器又は大規模の場合のＴＦＦを使用して、ＡＤＣ溶液をそれぞれ濃縮し、緩衝液を変更した。ＡＤＣ溶液をホウ酸緩衝液（０．１ｍＬ、１Ｍ、ｐＨ８）で処理した。反応溶液を室温で３日間静置し、次いで脱塩カラム（ＰＤ１０、使用前ＤＰＢＳ ３ｘ５ｍＬで洗浄した）上に装填し、続いてＤＰＢＳ（１．６ｍＬ）を装填し、追加のＤＰＢＳ（３ｍＬ）で溶出した。精製したＡＤＣ溶液を０．２ミクロンの低タンパク質結合１３ｍｍシリンジフィルターに通して濾過し、４℃で保管した。
ＡＤＣのＤＡＲ及び凝集
合成下ＡＤＣのＤＡＲ及び凝集の割合を、それぞれＬＣ−ＭＳ及びサイオズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した。
ＬＣ−ＭＳの一般手法
ＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦ６２２０ ＥＳＩ質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用して行った。５ｍＭ（最終濃度）Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ（登録商標）ＴＣＥＰ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、イリノイ州）でＡＤＣを還元し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｉｃｒｏｔｒａｐ（Ｍｉｃｈｒｏｍ Ｂｉｏｒｅｓｏｒｃｅｓ、Ａｕｂｕｒｎ、カリフォルニア州）脱塩カートリッジ上に装填し、周囲温度にて０．２分間で１０％Ｂ〜７５％Ｂの濃度勾配で溶出した。移動相Ａは０．１％ギ酸（ＦＡ）含むＨ２Ｏであり、移動相Ｂは０．１％ＦＡを含むアセトニトリルであり、流速は０．２ｍＬ／分であった。共溶出した軽鎖及び重鎖のエレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ（商標）収集ソフトウェアを使用して得た。抽出強度対ｍ／ｚスペクトルは、ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒソフトウェアの最大エントロピーフィーチャを使用しデコンボリュートして、各還元抗体断片の質量を決定した。軽鎖及び重鎖に対する生のピーク及び補正ピークの強度を合計することにより、デコンボリュートしたスペクトルからＤＡＲを算出し、結合させた薬物の数により強度を乗算することにより正規化した。合計した正規化強度を、強度の合計により除算し、２本の軽鎖及び２本の重鎖の合計した結果により、全ＡＤＣに対する最終的な平均ＤＡＲ値を求めた。
生体共役反応により形成された物質のチオスクシンイミド加水分解は、コンジュゲートへの水の付加がコンジュゲートの観察され得る分子量に１８Ｄａｌｔｏｎが増加することになるので、エレクトロスプレー質量分析によりモニターすることができる。ヒトＩｇＧ１抗体の鎖間イスルフィドを完全に還元し、マレイミド誘導体を得られたシステインのそれぞれにコンジュゲートすることによってコンジュゲートが調製される場合、図２に記載するように、抗体の各軽鎖は単一のマレイミド修飾を含有することになり、各重鎖は３つのマレイミド修飾を含有することになる。得られたチオスクシンイミドの加水分解が完了した時点で、軽鎖の質量はこのため１８Ｄａｌｔｏｎ増加し、一方各重鎖の質量は５４Ｄａｌｔｏｎ増加する。これを図５に説明し、これはコンジュゲート及び引き続く例示的なマレイミド薬物リンカー（シントンＴＸ、分子量１７３６Ｄａ）の完全還元ｈｕＡｂ１３ｖ１抗体への加水分解を含んでいる。
サイズ排除クロマトグラフィーの一般手法
サイズ排除クロマトグラフィーは、０．７５ｍｌ／分の流速にて、０．２５ｍＭ塩化カリウム及び１５％ＩＰＡを含む０．２Ｍリン酸カリウムｐＨ６．２中でＳｈｏｄｅｘ ＫＷ８０２．５カラムを使用して行った。２８０ｎｍにおけるピーク面積吸光度は、曲線下面積の積分によって、高分子量及びモノマー溶出液のそれぞれについて決定した。コンジュゲート試料の凝集フラクション％は、高分子量の溶出液に関する２８０ｎＭにおけるピーク面積吸光度を、高分子量及びモノマーの溶出液の２８０ｎＭにおけるピーク面積吸光度の合計により除算し、１００％を乗算することにより決定した。
インビトロ細胞生存性アッセイ法
腫瘍細胞株ＨＣＣ３８（乳がん）、ＮＣＩ−Ｈ１６５０（ＮＳＣＬＣ）及びＮＣＩ−Ｈ８４７（小細胞肺がん細胞株）を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から得た。細胞を、推奨される増殖培地を用いて、９６ウェル培養プレート中で、ウェル当たり５×１０３（ＨＣＣ３８）又は２０×１０３（ＮＣＩ−Ｈ８４７）又は４０×１０３（ＮＣＩ−Ｈ１６５０）の密度にて一晩培養した。翌日に、処置を新鮮な培地に加え、３通りにした。５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、製造元のプロトコールに指示されたように細胞生存性を決定した。細胞生存性は、対照の未処置細胞に対する割合として評価した。
［実施例８］
抗Ｂ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲートのインビボ有効性
インビトロでのＣＺシントンへのコンジュゲーションで試験した９つのキメラ抗体のうち、４つがナノモル濃度以下の細胞傷害性を示した（表６）。ｃｈＡｂ３−ＣＺ、ｃｈＡｂ１８−ＣＺ、及びｃｈＡｂ１３−ＣＺは、２．６〜４．２の範囲のＤＡＲＳを達成し（表７を参照）、以下に記載した方法を用いて、ヒト起源のマウス小細胞肺がん細胞株異種移植片モデルＮＣＩ−Ｈ１４６において抗腫瘍活性について評価した。抗体ＭＳＬ１０９（サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）糖タンパク質Ｈに結合するＩｇＧ１抗体）を、ネイキッド抗体として、及びＡＤＣの両方として（ｃｈＡｂ３、ｃｈＡｂ１８、及びｃｈＡｂ１３抗体と同じシントン（ＣＺ）にコンジュゲートされた）、対照として用いた。ＭＳＬ１０９は、アイソタイプ適合非標的化対照である。この異種移植アッセイの方法は、以下に記載している。この結果を表７に提示している。結果は、抗Ｂ７−Ｈ３ Ｂｃｌ−ｘＬ阻害ＡＤＣのそれぞれが、ネイキッド抗体対照（ＭＳＬ１０９）又は非標的特異的Ｂｃｌ−ｘＬ ＡＤＣ対照（ＭＳＬ１０９−ＣＺ）と比べて、腫瘍成長を著しく阻害することができたことを示している。
Figure 2019528240
異種移植モデル法における有効性の評価
ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞、ＮＣＩ−１６５０細胞、及びＥＢＣ−１細胞を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）で補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＮＣＩ−Ｈ１４６、ＮＣＩ−Ｈ１６５０）培養基中、又はＭＲＭ（ＥＢＣ−１）培養基中（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で単層として培養した。異種移植片を生成するために、５×１０６の生細胞を、免疫不全雌ＳＣＩＤ／ｂｇマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）の右わき腹にそれぞれ皮下接種した。注入容量は０．２ｍＬであって、Ｓ ＭＥＭ及びＭａｔｒｉｇｅｌの１：１混合物（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）から構成された。腫瘍を、およそ２００ｍｍ３にサイズ調整させた。抗体及びコンジュゲートを、注射用の０．９％の塩化ナトリウム中に処方し、腹腔内注射した。注入容量は２００μＬを超えなかった。腫瘍のサイズ適合後、２４時間内に治療を始めた。治療開始時、マウスは約２２ｇの体重であった。腫瘍容量を毎週２〜３回推定した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定を電子キャリパーにより取得し、容量を以下の式に従って算出した：Ｖ＝ＬｘＷ２／２。腫瘍容量が３，０００ｍｍ３に達する又は皮膚潰瘍が発生した時点でマウスを安楽死させた。ケージ毎に８匹のマウスを収容した。食事及び水は自由に得ることができた。実験開始前の少なくとも１週間、動物施設にマウスを慣れさせた。１２時間明所：１２時間暗所の時間割（０６：００時に点灯）の明期で動物を試験した。上述したように、ヒトＩｇＧ対照抗体（ＭＳＬ１０９）を陰性対照薬剤として用いた。
治療薬の有効性を示すために、治療応答の振幅（ＴＧＩｍａｘ）、持続性（ＴＧＤ）のパラメータを用いる。ＴＧＩｍａｘは、実験の間の最大腫瘍成長阻害である。１００＊（１−Ｔｖ／Ｃｖ）により腫瘍成長阻害を算出し、ここでＴｖ及びＣｖは処置済み群及び対照群それぞれの平均腫瘍容量である。ＴＧＤ又は腫瘍成長遅延は、対照群に対して容量１ｃｍ３に達するために必要な処置済み腫瘍の延長時間である。１００＊（Ｔｔ／Ｃｔ−１）によりＴＧＤを算出し、ここでＴｔ及びＣｔは処置済み群及び対照群それぞれ１ｃｍ３に達する中位時間である。
［実施例９］
抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｃｈＡｂ１８のヒト化
抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体ｃｈＡｂ１８を、その結合特性及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（例示的なコンジュゲートＣＺとして上述された）にコンジュゲートされるときのその性質を含むＡＤＣとしての好ましい性質に基づいて、ヒト化のために選択した。
ヒト化抗体を、ｃｈＡｂ１８の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ配列に基づいて生成した。具体的には、ヒト生殖細胞系配列を、ＣＤＲ移植ヒト化ｃｈＡｂ１８抗体を構築するために選択し、ここでは、ＶＨ及びＶＬ鎖のＣＤＲドメインが、異なるヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列上に移植された。モノクローナル抗体ｃｈＡｂ１８のＶＨ及びＶＬ配列とのアライメントに基づいて、以下のヒト配列をアクセプターとして選択した：
・重鎖アクセプター配列を構築するためのＩＧＨＶ１−６９＊０６及びＩＧＨＪ６＊０１
・軽鎖アクセプター配列を構築するためのＩＧＫＶ１−９＊０１及びＩＧＫＪ２＊０１
・軽鎖を構築するためのバックアップアクセプターとしてのＩＧＫＶ６−２１＊０１及びＩＧＫＪ２＊０１
このように、ｃｈＡｂ１８のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを、該アクセプター配列に移植した。
ヒト化抗体を生成するために、フレームワーク復帰変異を特定し、当該技術分野において周知である、可変ドメインの新規合成によって、又は変異原性オリゴヌクレオチドプライマー及びポリメラーゼ連鎖反応、若しくはこれら両方によって、ＣＤＲ移植抗体配列中に同定し、導入した。復帰変異の様々な組合せ及び他の変異は、以下に記述されるＣＤＲ移植の各々に対して構築された。これらの変異についての残基の番号は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに基づく。
重鎖ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１については、１以上の以下のＶｅｒｎｉｅｒ及びＶＨ／ＶＬ境界領域残基を、以下のように復帰変異させた：Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、Ｇ６６Ｖ、Ｆ７１Ｈ。追加的な変異は、Ｑ１Ｅ、Ｎ６０Ａ、Ｋ６４Ｑ、Ｄ６５Ｇを含む。軽鎖ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１については、１以上の以下のＶｅｒｎｉｅｒ及びＶＨ／ＶＬ境界領域残基を、以下のように復帰変異させた：Ａ４３Ｓ、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、Ｇ６６Ｖ、Ｆ７１Ｈ。軽鎖ｈｕＡｂ１８ＶＨ．２については、１以上の以下のＶｅｒｎｉｅｒ及びＶＨ／ＶＬ境界領域残基を、以下のように復帰変異させた：Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｋ４９Ｙ、Ｇ６４Ｖ、Ｇ６６Ｖ、Ｆ７１Ｈ。
ヒト化抗体の可変領域及びＣＤＲアミノ酸配列を、以下の表８に記載する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
マウスモノクローナルＡｂ１８（上記記載）のヒト化可変領域を、機能的特徴付けのためにＩｇＧ発現ベクター中にクローン化した：
・ヒト化Ａｂ１８ＶＨ．１（ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１）は、ＩＧＨＶ１−６９＊０６及びＩＧＨＪ６＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ１８ ＶＨである。これはまた、ピログルタミン酸形成を防止するために、Ｑ１Ｅ変化も含有する。ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１の可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＨ．１ａ（ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１ａ）は、ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１に基づくヒト化設計であり、４つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ｔ、Ｌ６９Ｉ、Ｋ７３Ｒを含有する。ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１ａの可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＨ．１ｂ（ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１ｂ）は、ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１及びＡｂ１８ＶＨ．１ａに基づくヒト化設計であり、１つの提案されたフレームワーク復帰変異Ｌ７９Ｉ及び３つのＨＣＤＲ２生殖細胞系変化Ｎ６０Ａ、Ｋ６４Ｑ、Ｄ６５Ｇを含有する。ｈｕＡｂ１８ＶＨ．１ｂの可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＬ．１（ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１）は、ＩＧＫＶ１−９＊０１及びＩＧＫＪ２＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ１８ ＶＬである。ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１の可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＬ．１ａ（ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１ａ）は、ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１に基づくヒト化設計であり、６つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ａ４３Ｓ、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、Ｇ６６Ｖ、Ｆ７１Ｈを含有する。ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１１の可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＬ．１ｂ（ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１ｂ）は、ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１及びＡｂ１８ＶＬ．１ａに基づくヒト化設計であり、４つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、Ｆ７１Ｈを含有する。ｈｕＡｂ１８ＶＬ．１ｂの可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＬ．２（ｈｕＡｂ１８ＶＬ．２）は、ＩＧＫＶ６−２１＊０１及びＩＧＫＪ２＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ１８ ＶＬである。ｈｕＡｂ１８ＶＬ．２の可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
・ヒト化Ａｂ１８ＶＬ．２ａ（ｈｕＡｂ１８ＶＬ．２ａ）は、ｈｕＡｂ１８ＶＬ．２に基づくヒト化設計であり、６つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｋ４９Ｙ、Ｇ６４Ｖ、Ｇ６６Ｖ、Ｆ７１Ｈを含有する。ｈｕＡｂ１８ＶＬ．２ａの可変及びＣＤＲ配列は、表８に記載されている。
このように、ヒト化ｃｈＡｂ１８は、ｈｕＡｂ１８ｖ１、ｈｕＡｂ１８ｖ２、ｈｕＡｂ１８ｖ３、ｈｕＡｂ１８ｖ４、ｈｕＡｂ１８ｖ５、ｈｕＡｂ１８ｖ６、ｈｕＡｂ１８ｖ７、ｈｕＡｂ１８ｖ８、ｈｕＡｂ１８ｖ９、及びｈｕＡｂ１８ｖ１０を含む１０個のヒト化抗体をもたらした。これらのＡｂ１８のヒト化形態のそれぞれについての可変重鎖及び軽鎖を以下に提供する。
Figure 2019528240
［実施例１０］
抗Ｂ７−Ｈ３ｃｈＡｂ１８ヒト化バリアントのインビトロ特徴付け
ヒト化ｃｈＡｂ１８は、ＦＡＣＳによって評価される（実施例６に上述された方法）ヒト及びカニクイザルＢ７−Ｈ３への結合を保持する１０個のバリアント（表９に上述された）を生成した。これらのバリアントを、ＳＰＲによって結合についてさらに特徴付け、方法Ａ（上述した）を用いてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤シントンＣＺに成功裏にコンジュゲートし、実施例７に記載されたように細胞の細胞傷害性について評価した。表１０は、様々なヒト化Ａｂ１８バリアントのインビトロ特徴付けをまとめている。バリアントが誘導された親ｃｈＡｂ１８もまたコンパレータとして試験した。全てのヒト化バリアントは、ｂｉａｃｏｒｅによって評価されたものと同様な結合特性を有し、ＣＺシントンとのコンジュゲートとして発現された細胞表面に対する結合活性を保持した。バリアントの全てのＣＺシントンとしての細胞傷害性は、これらが誘導されたｃｈＡｂ１８と同様であった。
Figure 2019528240
ヒト化ｃｈＡｂ１８バリアントをＣＺシントンにコンジュゲートし、ＨＣＣ３８細胞株において細胞傷害性を試験した。表１０に記載されるように、大部分のヒト化抗体は、対照抗体ｃｈＡｂ１８で観察されたものと同様な強力な細胞傷害性を示した。
［実施例１１］
ヒト化Ａｂ１８バリアントのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤ＡＤＣとしてのインビボ有効性
ヒト化ｃｈＡｂ１８バリアントのうちの６つを、実施例１０に記載されたインビトロ細胞傷害性の結果に基づいて選択した。具体的には、実施例８に記載されるように、小細胞肺がんのインビボ異種移植モデル（ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞を用いて）で評価するために、抗体ｈｕＡｂ１８ｖ１、ｈｕＡｂ１８ｖ３、ｈｕＡｂ１８ｖ４、ｈｕＡｂ１８ｖ６、ｈｕＡｂ１８ｖ７、及びｈｕＡｂ１８ｖ９を、それぞれＣＺシントンにコンジュゲートした（抗Ｂ７−Ｈ３ ＣＺ ＡＤＣを形成するために）。担腫瘍マウスの単回投与処置は、腫瘍成長阻害及び腫瘍成長遅延をもたらし、これらの結果を表１１にまとめている。Ａｂ０９５を、ＩｇＧの投与の効果に対する陰性対照として使用し、これが破傷風トキソイドに対するアイソタイプ適合非標的特異的抗体であるためである。Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９２，ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ ６９−８５を参照されたい。マウスに、６ｍｇ／ｋｇのＡＤＣをＱＤ×１で腹腔内投与した。
Figure 2019528240
表１１に記載するように、試験したヒト化抗体のそれぞれは、マウス異種移植モデルにおいて腫瘍成長を阻害することができた。
［実施例１２］
抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｃｈＡｂ３のヒト化
抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体ｃｈＡｂ３をそのＢｃｌ−ｘＬ阻害（Ｂｃｌ−ｘＬｉ）コンジュゲートとしての好ましい性質に基づいて、ヒト化のために選択した。ヒト化抗体は、ｃｈＡＢ３の可変重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＣ）ＣＤＲ配列に基づいて生成した。具体的には、ヒト生殖細胞系配列を、ＣＤＲ移植ヒト化ｃｈＡｂ３抗体を構築するために選択し、ここでは、ｃｈＡｂ３のＶＨ及びＶＬ鎖のＣＤＲドメインが、異なるヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列上に移植された。モノクローナル抗体ｃｈＡｂ３のＶＨ及びＶＬ配列とのアライメントに基づいて、以下のヒト配列をアクセプターとして選択した：
・重鎖アクセプター配列を構築するためのＩＧＨＶ１−６９＊０６及びＩＧＨＪ６＊０１
・軽鎖アクセプター配列を構築するためのＩＧＫＶ２−２８＊０１及びＩＧＫＪ４＊０１
ＩＧＨＶ１−６９＊０６＿ＩＧＨＪ６
Figure 2019528240
 ここでｘｘｘｘｘｘｘｘはＣＤＲ−Ｈ３領域を表す。
ＩＧＫＶ２−２８＊０１＿ＩＧＫＪ４
Figure 2019528240
 ここでｘｘｘｘｘｘｘｘはＣＤＲ−Ｌ３領域を表す。
ｃｈＡｂ３の対応するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを該アクセプター配列に移植することによって、ＣＤＲ移植ヒト化かつ改変されたＶＨ及びＶＬ配列を調製した。潜在的フレームワーク復帰変異を有するヒト化抗体を生成するために、変異を特定し、可変ドメインの新規合成によって、又は変異原性オリゴヌクレオチドプライマー及びポリメラーゼ連鎖反応、若しくはこれら両方によって、ＣＤＲ移植抗体配列中に導入した。復帰変異及び他の変異の異なる組合せを、以下の通りにＣＤＲ移植のそれぞれについて構築する。これらの変異についての残基の番号は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに基づく。
様々なヒト化重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、以下の表１２に記載する。
重鎖ｈｕＡｂ３ＶＨ．１については、１以上の以下のＶｅｒｎｉｅｒ及びＶＨ／ＶＬ境界領域残基を、以下のように復帰変異させた：Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ、Ｍ８０Ｖ、Ｙ９１Ｆ、Ｒ９４Ｇ。軽鎖ｈｕＡｂ３ＶＬ．１については、以下のＶｅｒｎｉｅｒ及びＶＨ／ＶＬ境界領域残基を、１以上の以下のように復帰変異させた：Ｉ２Ｖ、Ｙ８７Ｆ。
以下のマウスモノクローナルｃｈＡｂ３抗体のヒト化可変領域を、機能的特徴付けのためにＩｇＧ発現ベクター中にクローン化した。
・ヒト化Ａｂ３ＶＨ．１（ｈｕＡｂ３ＶＨ．１）は、ＩＧＨＶ１−６９＊０６及びＩＧＨＪ６＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ３ ＶＨである。これはまた、ピログルタミン酸形成を防止するために、Ｑ１Ｅ変化も含有する。
・ヒト化Ａｂ３ＶＨ．１ａ（ｈｕＡｂ３ＶＨ．１ａ）は、ｈｕＡｂ３ＶＨ．１に基づくヒト化設計であり、８つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｌ６９Ｉ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ、Ｍ８０Ｖ、Ｙ９１Ｆ、Ｒ９４Ｇを含有する。
・ヒト化Ａｂ３ＶＨ．１ｂ（ｈｕＡｂ３ＶＨ．１ｂ）は、ｈｕＡｂ３ＶＨ．１及びＡｂ３ＶＨ．１ａとの間のヒト化設計であり、６つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ、Ｒ９４Ｇを含有する。
・ヒト化Ａｂ３ＶＬ．１（ｈｕＡｂ３ＶＬ．１）は、ＩＧＫＶ２−２８＊０１及びＩＧＫＪ４＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ３ ＶＬである。
・ヒト化Ａｂ３ＶＬ．１ａ（ｈｕＡｂ３ＶＬ．１ａ）は、ｈｕＡｂ３ＶＬ．１に基づくヒト化設計であり、２つの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｉ２Ｖ、Ｙ８７Ｆを含有する。
・ヒト化Ａｂ３ＶＬ．１ｂ（ｈｕＡｂ３ＶＬ．１ｂ）は、ヒト化設計であり、１つのみの提案されたフレームワーク復帰変異：Ｉ２Ｖを含有する。
前述のヒト化抗体の可変領域及びＣＤＲアミノ酸配列を、以下の表１２に記載する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
ｃｈＡｂ３のヒト化は、ｈｕＡｂ３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２、ｈｕＡｂ３ｖ３、ｈｕＡｂ３ｖ４、ｈｕＡｂ１８ｖ５、及びｈｕＡｂ３ｖ６を含む６つのヒト化抗体をもたらした。これらのＡｂ１８のヒト化形態のそれぞれについての可変重鎖及び軽鎖を、以下の表１３に提供する。
Figure 2019528240
［実施例１３］
ｃｈＡｂ３ヒト化バリアントのインビトロ特徴付け
ｃｈＡｂ３のヒト化は、ＦＡＣＳによって評価される（実施例６に上述された）ヒトＢ７−Ｈ３への結合を保持する６つのバリアント（表１３に記載された）を生成した。これらのバリアントを、ＳＰＲによって結合について及びＢｃｌ−ｘＬ阻害剤シントン（リンカー弾頭）ＣＺにコンジュゲートされたＡＤＣとしてさらに評価した。ヒト化Ａｂ３抗体はまた、細胞の細胞傷害性についても評価した（実施例７で上述されたアッセイを用いて）表１４は、ｃｈＡｂ３ヒト化バリアントのインビトロ特性をまとめている。シントンＣＺにコンジュゲートされたｃｈＡｂ３を含むＡＤＣを対照として用いた。
Figure 2019528240
［実施例１４］
ｃｈＡｂ３ヒト化バリアントのＢｃｌ−ｘＬ ＡＤＣとしてのインビボ有効性
ヒト化バリアントのうちの２つ（ｈｕＡｂ３ｖ２及びｈｕＡｂ３ｖ６）を、実施例８に材料及び方法において記載されるように、小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１４６細胞）のインビボマウス異種移植モデルで評価するために、ＣＺコンジュゲートとしてのインビトロ細胞傷害における効力及び許容される凝集特性に基づいて選択した。担腫瘍マウスの単回投与処置は、両方の例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされたヒト化抗体について、腫瘍成長阻害及び腫瘍成長遅延をもたらし、これらの結果を表１５にまとめている。
Figure 2019528240
［実施例１５］
ヒト化バリアント抗体ｈｕＡｂ３ｖ２のＣＤＲの改変
ｈｕＡｂ３ｖ２は、好ましい結合及び細胞致死特性を示した。しかしながら、ｈｕＡｂ３ｖ２の可変領域アミノ酸配列の検討は、潜在的な脱アミド化及び／又は異性化部位を明らかにした。
軽鎖（ｈｕＡｂ３ＶＬ１）及び重鎖（ｈｕＡｂ３ＶＨ１ｂ）を含む、ｈｕＡｂ３可変領域のアミノ酸配列を以下に記載する。ＶＨのＣＤＲ（アミノ酸「ｄｓ」におけるＣＤＲ２）及びＶＬのＣＤＲ（アミノ酸「ｎｇ」におけるＣＤＲ１）中の潜在的脱アミド化及び／又は異性化部位は斜字体で表示されており、これらを、抗体製造を改善するために操作した。ＣＤＲは、以下の配列において小文字で記載されている。
これらの潜在的な脱アミド化及び／又は異性化部位を欠くｈｕＡｂ３ｖ２バリアントを作製するために、以下に示したアミノ酸のそれぞれ（ｘ及びｚ；ＶＬのＣＤＲ１及びＶＨのＣＤＲ２における潜在的部位を表す）を変異誘発させた。得られた３０個のＶＬバリアントを、元々のｈｕＡｂ３ｖ２ ＶＨと対を作り、結合について試験した。得られた２９個のＶＨバリアントを、元々のｈｕＡｂ３ｖ２ ＶＬと対を作り、結合について試験した。成功したＶＨバリアントを、ＬＣＤＲ１における変化を有する有効なＶＬバリアントと組み合わせて、試験し、ＣＤＲ中に潜在的な脱アミド化及び／又は異性化部位を欠く最終的なヒト化バリアントを作製した。これらのバリアントのアミノ酸配列を、以下の表１６に提供している。ｈｕＡｂ３ｖ２バリアント、ｈｕＡｂ３ｖ２．５の重鎖及び軽鎖の完全長アミノ酸配列を、それぞれ配列番号１７０及び１７１で提供する。ｈｕＡｂ３ｖ２バリアント、ｈｕＡｂ３ｖ２．６の重鎖及び軽鎖の完全長アミノ酸配列を、それぞれ配列番号１７２及び１７３で提供する。
ｈｕＡｂ２ ＶＬ１
Figure 2019528240
 ｘｇ（１５個のバリアント）（配列番号１７８）
ｎｚ（１５個のバリアント）（配列番号１７９）
ｈｕＡｂ２ ＶＨ１
Figure 2019528240
 （１５個のバリアント）ｘｓ（配列番号１８０）
（１４個のバリアント）ｄｚ（配列番号１８１）
ここで（ＶＬ及びＶＨの両方について）、
ｘ＝Ｍ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、又はＱを除く全てのアミノ酸
ｚ＝Ｍ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、又はＰを除く全てのアミノ酸
提案されたフレームワーク復帰変異には下線が施されている（実施例１２を参照）。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
［実施例１６］
ｈｕＡｂ３ｖ２バリアントのインビトロ特徴付け
潜在的な脱アミド化及び／又は異性化部位の除去（実施例１５に記載された）は、ＦＡＣＳによって評価されるように（実施例６の方法に記載されるように）、マウス３Ｔ１２線維芽細胞で外来性に発現されたヒト及びカニクイザルＢ７−Ｈ３の両方への結合を保持する６つのみのバリアントを生成した。
これらの新しい抗Ｂ７−Ｈ３抗体を、結合に関してＳＰＲによってさらに特徴付け、Ｂｃｌ−ｘＬｉシントンＣＺにコンジュゲートして、細胞の細胞傷害性について評価した（実施例７に記載された方法を用いて）。表１７は、６つのｈｕＡｂ３ｖ２ヒト化バリアントのインビトロ特徴付けを提供している。
Figure 2019528240
表１７に記載するように、これらの結果は、６つのｈｕＡｂ３ｖ２バリアントが、親ｈｕＡｂ３ｖ２と比べて、ヒト又はカニクイザルＢ７−Ｈ３を発現する細胞に対する同様な結合特性を有することを示した。６つのｈｕＡｂ３ｖ２バリアントのうち、４つの抗体（ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６、ｈｕＡｂ３ｖ２．８、及びｈｕＡｂ３ｖ２．９）が、例示的なＢｃｌ−ｘＬｉシントンＣＺにコンジュゲートされるとき、Ｈ８４７細胞において強力な細胞傷害性を示した。
［実施例１７］
抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｃｈＡｂ１３のヒト化
抗Ｂ７−Ｈ３キメラ抗体ｃｈＡｂ１３を、その結合特性及びＡＤＣ（Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤にコンジュゲートされた）としての好ましい特性に基づいてヒト化のために選択した。
ヒト化に先立って、ｃｈＡｂ１３を、軽鎖ＣＤＲ３における脱アミド化を最小化するために改変した（ＱＱＹＮＳＹＰＦＴ（配列番号１８２）；潜在的な脱アミド化部位は残基「ＮＳ」（斜字体で表示）として示されている。）。ｃｈＡｂ１３の軽鎖ＣＤＲ３内の「Ｎ」及び／又は「Ｓ」に相当するアミノ酸位における点変異を導入し、３０個のバリアントをもたらした。次いで、これらのＣＤＲ３軽鎖バリアントを含有する抗体を、これらのｃｈＡｂ１３の結合特性を保持するための能力についてスクリーニングした。「ＮＳ」モチーフ中のセリン「Ｓ」の代わりにトリプトファン（Ｗ）点変異を有するＣＤＲ３（すなわち、ＱＱＹＮＷＹＰＦＴ（配列番号３９）を含むバリアントは、親ｃｈＡｂ１３抗体の結合機能を保持した。ＣＤＲ３内のＳ残基のＷ残基による置換は、セリンとトリプトファンとの間の構造的差異並びに抗原結合においてＣＤＲ３が果たす重要な役割を必然的に与えた。
ヒト化抗体を、「ＮＷ」軽鎖ＣＤＲ３を含む、ｃｈＡｂ１３の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ配列に基づいて生成した。具体的には、ヒト生殖細胞系配列を、ＣＤＲ移植ヒト化ｃｈＡｂ１３抗体を構築するために選択し、ここでは、ＶＨ及びＶＬ鎖のＣＤＲドメインが、異なるヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列上に移植された。モノクローナル抗体ｃｈＡｂ１３のＶＨ及びＶＬ配列とのアライメントに基づいて、以下のヒト配列をアクセプターとして選択した：
・重鎖アクセプター配列を構築するためのＩＧＨＶ４−ｂ＊０１及びＩＧＨＪ６＊０１
・軽鎖アクセプター配列を構築するためのＩＧＫＶ１−３９＊０１及びＩＧＫＪ２＊０１
ＩＧＨＶ４−ｂ＿ＩＧＨＪ６
Figure 2019528240
 ここでｘｘｘｘｘｘｘｘはＣＤＲ−Ｈ３領域を表す。
ＩＧＫＶ１−３９＿ＩＧＫＪ２
Figure 2019528240
 ここでｘｘｘｘｘｘｘｘはＣＤＲ−Ｌ３領域を表す。
「ＮＷ」軽鎖ＣＤＲ３及び残りの対応する５つのｃｈＡｂ１３の対応するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを該アクセプター配列に移植することによって、ＣＤＲ移植ヒト化かつ改変されたＶＨ及びＶＬ配列を調製した。潜在的フレームワーク復帰変異を有するヒト化抗体を生成するために、変異を特定し、当該技術分野において周知の方法によって、可変ドメインの新規合成によって、又は変異原性オリゴヌクレオチドプライマー及びポリメラーゼ連鎖反応、若しくはこれら両方によって、ＣＤＲ移植抗体配列中に導入した。復帰変異及び他の変異の異なる組合せを、以下の通りにＣＤＲ移植のそれぞれについて構築する。これらの変異についての残基の番号は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに基づく。
以下のマウスモノクローナルｃｈＡｂ１３抗体のヒト化可変領域を、機能的特徴付けのために、ＩｇＧ発現ベクター中にクローン化した。
・ヒト化Ａｂ１３ＶＨ．１（ｈｕＡｂ１３ＶＨ．１）は、ＩＧＨＶ４−ｂ＊０１（０−１）及びＩＧＨＪ６＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ１３ ＶＨである。これはまた、ピログルタミン酸形成を防止するために、Ｑ１Ｅ変化も含有する。
・ヒト化Ａｂ１３ＶＨ．１（ｈｕＡｂ１３ＶＨ．１ａ）は、ｈｕＡｂ１３ＶＨ．１に基づくヒト化設計であり、９つの提案されたフレームワーク復帰変異（複数可）：Ｓ２５Ｔ、Ｐ４０Ｆ、Ｋ４３Ｎ、Ｉ４８Ｍ、Ｖ６７Ｉ、Ｔ６８Ｓ、Ｖ７１Ｒ、Ｓ７９Ｆ、Ｒ９４Ｇを含有する。
・ヒト化Ａｂ１３ＶＨ．１ｂ（ｈｕＡｂ１３ＶＨ．１ｂ）は、ｈｕＡｂ１３ＶＨ．１及びＡｂ１３ＶＨ．１ａの間の中間体設計であり、４つの提案されたフレームワーク復帰変異（複数可）：Ｋ４３Ｎ、Ｉ４８Ｍ、Ｖ６７Ｉ、Ｖ７１Ｒを含有する。
・ヒト化Ａｂ１３ＶＬ．１（ｈｕＡｂ１３ＶＬ．１）は、ＩＧＫＶ１−３９＊０１及びＩＧＨＪ６＊０１フレームワーク配列を含有するＣＤＲ移植ヒト化Ａｂ１３ ＶＬである。
・ヒト化Ａｂ１３ＶＬ．１ａ（ｈｕＡｂ１３ＶＬ．１ａ）は、ｈｕＡｂ１３ＶＬ．１に基づくヒト化設計であり、４つの提案されたフレームワーク復帰変異（複数可）：Ａ４３Ｓ、Ｌ４６Ａ、Ｔ８５Ｅ、Ｙ８７Ｆを含有する。
・ヒト化Ａｂ１３ＶＬ．１ｂ（ｈｕＡｂ１３ＶＬ．１ｂ）は、ｈｕＡｂ１３ＶＬ．１及びｈｕＡｂ１３ＶＬ．１ａの間の中間体設計であり、１つの提案されたフレームワーク復帰変異（複数可）：Ｙ８７Ｆを含有する。
前述の可変領域及びＣＤＲアミノ酸配列を、以下の表１８に記載する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
［実施例１８］
ｈｕＡｂ１３バリアントの生成
表１８に記載されるヒト化Ａｂ１３バリアントの３つのＶＨ及び３つのＶＬ領域のアミノ酸配列を対に組み合わせて、表１９に記載される９つのｈｕＡｂ１３バリアントを生成した。ｈｕＡｂ１３ｖ１バリアント、ｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び軽鎖の完全長アミノ酸配列を、それぞれ配列番号１６８及び１６９で提供する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Figure 2019528240
［実施例１９］
ｈｕＡｂ１３ＶＬ．１ａヒト化バリアントの特徴付け
実施例１７及び１８に記載された９つのｈｕＡｂ１３バリアントを生成し、Ｂ７−Ｈ３への結合をＦＡＣＳによって試験した（実施例６に記載される方法に従って）。６つのバリアントは、ヒトＢ７−Ｈ３には結合しなかった。残りの３つのバリアントを、ＳＰＲにより結合についてさらに特徴付け、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（具体的にはリンカー弾頭（又はシントン）ＣＺ）にコンジュゲートし（方法Ａを介して）、細胞の細胞傷害性について評価した（実施例７に記載の方法に従って）。表２０は、これらのバリアントのインビトロ特徴付けを提供する。
Figure 2019528240
ｈｕＡｂ１３ｖ１を、一部にはそのＨ８４７細胞に対する強力かつ優れた細胞傷害性及びそれが誘導されたｃｈＡｂ１３と同様な結合特性のために、さらなる試験用に選択した。これとは対照的に、ｈｕＡｂ１３ｖ５及びｈｕＡｂ１３ｖ６は、Ｂｉａｃｏｒｅ実験における不良なフィット動態を示し、これは、それらの結合特性が、ｈｕＡｂ１３ｖ１よりも親ｃｈＡｂ１３とは相違し、細胞致死アッセイにおける低下した活性を有することを示唆している。
［実施例２０］
例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤リンカー弾頭（シントン）を有する選択されたヒト化Ｂ７−Ｈ３抗体のインビトロ効力
ヒト化抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、及びｈｕＡｂ３ｖ２．６を、実施例７に記載されるように、方法Ａ、Ｅ、又はＧを用いて、いくつかのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤ペイロード（又はシントン）と３ｍｇのスケールでコンジュゲートするために選択した。これらのＡＤＣの抗腫瘍活性を、実施例７に記載されるように、ＮＣＩ−Ｈ１６５０非小細胞肺がん細胞株を用いて、細胞傷害性アッセイにおいて試験した。対照として、非標的化抗体ＭＳＬ１０９（Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ペイロード（又はシントン）にコンジュゲートされたＣＭＶ糖タンパク質Ｈに結合するモノクローナル抗体）を含むＡＤＣのインビトロ抗腫瘍活性も評価した。これらの結果を表２１に記載する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ペイロードにコンジュゲートされた非標的化抗体ＭＳＬ１０９を含むＡＤＣによって示された低い抗腫瘍活性とは対照的に、Ｂ７−Ｈ３標的化ＡＤＣは、より大きな腫瘍細胞致死を示し、このことは、Ｂ７−Ｈ３標的化ＡＤＣのＢ７−Ｈ３発現腫瘍細胞への抗原依存性送達を反映している。
これらＡＤＣの２つの抗腫瘍活性を、実施例７に記載されるように、ＮＣＩ−Ｈ１４６小細胞肺がん細胞株を用いて、細胞傷害性アッセイにおいて試験した。これらの結果を表２２に記載する。
Figure 2019528240
ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＡＡＡ Ｅ２及びｈｕＡｂ１３ｖ１−ＷＤ Ｅ２を、Ｈ１４６細胞を用いて細胞傷害性について試験した。両方のコンジュゲートは、強力かつ匹敵する細胞傷害性を示している。
［実施例２１］
抗Ｂ７−Ｈ３ ＡＤＣのインビボ分析
ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、及びｈｕＡｂ３ｖ２．６を、いくつかのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤ペイロードとのコンジュゲーションのために選択し、実施例７及び実施例８に記載される方法を用いて、多数のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤弾頭（シントン）を用いてのコンジュゲートとして、小細胞肺がん（Ｈ１４６）の異種移植モデルにおいて評価した。これらの結果を、表２３及び表２４にまとめている。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
ヒト化抗Ｂ７−Ｈ３抗体ｈｕＡｂ１３ｖ１を、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤シントンＷＤとコンジュゲートし、実施例７及び実施例８に記載される方法を用いて、コンジュゲートとして、Ｂ７−Ｈ３陽性小細胞肺がん（Ｈ１６５０）の異種移植モデルにおいて評価した。対象として、非標的化ＩｇＧアイソタイプ適合抗体（ＡＢ０９５）のインビボ抗腫瘍活性も評価した。これらの結果を表２５にまとめている。
Figure 2019528240
非標的化ＩｇＧアイソタイプ適合抗体Ａｂ０９５を用いて観察された活性の欠如とは対照的に、Ｂ７−Ｈ３標的化Ｂｃｌ−ｘＬ ＡＤＣは、表２４及び２５に示されるように、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）及び腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を示し、このことは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をこの異種移植マウスモデルにおけるＢ７−Ｈ３発現腫瘍細胞に送達させるＢ７−Ｈ３標的化ＡＤＣの抗原依存性送達を反映している。追加の対照として、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤シントンとコンジュゲートされた非標的化抗体ＭＳＬ１０９を含むＡＤＣのインビボ抗腫瘍活性を、Ｂ７−Ｈ３陽性小細胞肺がん（Ｈ１６５０）の異種移植モデルにおいて評価した。これらのＡＤＣの活性を、対照としての非標的化ＩｇＧアイソタイプ適合抗体、ＡＢ０９５のものと比較した。表２６に示すように、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤シントンとコンジュゲートされた非標的化抗体ＭＳＬ１０９を含むＡＤＣは、非常に控えめな腫瘍成長阻害を示し、低い腫瘍成長遅延を示すか、又は腫瘍成長遅延示さなかった。これとは対照的に、Ｂ７−Ｈ３標的化Ｂｃｌ−ｘＬ ＡＤＣ（表２５に示すように）は、非常に大きな腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）及び腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を示し、これらのＡＤＣのこのマウス異種移植モデルにおけるＢ７−Ｈ３発現細胞への抗原依存性送達を反映している。
Figure 2019528240
［実施例２２］
Ｂ７−Ｈ３併用療法
ｈｕＡｂ１３ｖ１のＣＺ又はＴＸコンジュゲートとして、精製したＤＡＲ２（Ｅ２）コンジュゲートとしての抗腫瘍活性を、実施例８に記載される方法を用いて、ヒト起源の非小細胞肺がん（Ｈ１６５０、Ｈ１２９９、Ｈ１９７５、及びＥＢＣ１）の異種移植モデルにおいて特徴付けた。抗腫瘍活性を、単独療法として、及びドセタキセルと併用して評価した（Ｈ１６５０、Ｈ１２９９、Ｈ１９７５、及びＥＢＣ１）。これらの結果を表２７に提示する。
Figure 2019528240
Figure 2019528240
表２７に提示した結果は、上記のＣＺ、ＴＸ、ＷＤ又はＡＡＡ精製ＤＡＲ２（Ｅ２）コンジュゲートとしてのｈｕＡｂ１３ｖ１が、全ての４つのＮＳＣＬＣ異種移植モデルの成長を単独療法として阻害したことを立証している。加えて、ｈｕＡｂ１３ｖ１は、ＣＺ、ＴＸ、ＷＤ又はＡＡＡ精製ＤＡＲ２（Ｅ２）コンジュゲートとして、ドセタキセルと効果的に組み合さり、より持続的な腫瘍成長阻害を生じさせた。これは、Ｈ１６５０異種移植モデルにおいて最も劇的に示され、ここでは、併用療法は、４６７％から＞７１７％までのＴＧＤをもたらしたが、これに対し、個々の単独療法は、６７％〜１５８％の範囲のＴＧＤをもたらした。これらの結果は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｂｃｌ−ｘＬｉ）ＡＤＣが化学療法と併用して投与される臨床的有用性を支持している。
Figure 2019528240
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参照による組み込み
本願の随所に引用されている全文献、特許、係属中の特許出願及び公開特許の内容は、参照により本明細書に特に組み込まれる。
等価物
本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物は、当業者に認識され、又は単なる日常的な実験を使用して確認できる。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (137)

  1. ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
  2. 配列番号１４０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  3. 配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号１３６又は１３８のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  4. ヒトＢ７−Ｈ３に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び配列番号３９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
  5. 配列番号３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む重鎖可変領域及び配列番号３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  6. 配列番号３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む重鎖可変領域及び配列番号３７のいずれかのアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４又は５に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  7. ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  8. ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  9. 表面プラズモン共鳴によって決定される１．５×１０−８以下のＫＤを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  10. ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗体又はその抗原結合部分であって、
    配列番号１０、１１、及び１２のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号１４、７、及び１５のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域、又は
    配列番号３３、３４、及び３５のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号３７、３８、及び３９のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域
    のいずれかを含む、抗体又はその抗原結合部分。
  11. ヒト化されている、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  12. ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項１１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  13. ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１５５、１５６、１６４、１６５、１６６、及び１６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  14. ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項１３に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  15. フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークのアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸残基を含む、請求項１４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  16. ヒトアクセプターフレームワークが、キー残基における少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、キー残基が、
    ＣＤＲに隣接する残基、
    グリコシル化部位残基、
    稀少残基、
    ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することができる残基、
    ＣＤＲと相互作用することができる残基、
    カノニカル残基、
    重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、
    Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及び
    Ｃｈｏｔｈｉａ定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第１の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基
    からなる群から選択される、請求項１４又は１５に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  17. キー残基が、４８Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、９４Ｈ、及び２Ｌからなる群から選択される、請求項１６に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  18. キー残基の置換が、可変重鎖領域内にあり、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６７Ａ、Ｉ６９Ｌ、Ａ７１Ｖ、Ｋ７３Ｒ、及びＲ９４Ｇからなる群から選択される、請求項１７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  19. キー残基の置換が、可変軽鎖領域内にあり、Ｉ２Ｖである、請求項１７又は１８に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  20. ｈＢ７−Ｈ３に結合する抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号２５、２６、及び２７のＣＤＲセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号２９、３０、及び３１のＣＤＲセットを含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。
  21. ヒト化されている、請求項２０に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  22. ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項２１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  23. ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号１５５〜１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  24. ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項２２又は２３に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  25. フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークのアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０個のアミノ酸残基を含む、請求項２４に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  26. ヒトアクセプターフレームワークが、キー残基における少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、キー残基が、
    ＣＤＲに隣接する残基、
    グリコシル化部位残基、
    稀少残基、
    ヒトＢ７−Ｈ３と相互作用することができる残基、
    ＣＤＲと相互作用することができる残基、
    カノニカル残基、
    重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、
    Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及び
    Ｃｈｏｔｈｉａ定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第１の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基
    からなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  27. キー残基が、６９Ｈ、４６Ｌ、４７Ｌ、６４Ｌ、及び７１Ｌからなる群から選択される、請求項２６に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  28. キー残基の置換が、可変重鎖領域内にあり、Ｌ６９Ｉである、請求項２７に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  29. キー残基の置換が、可変軽鎖領域内にあり、Ｌ４６Ｐ、Ｌ４７Ｗ、Ｇ６４Ｖ、及びＦ７１Ｈからなる群から選択される、請求項２７又は２８に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  30. 配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  31. 配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  32. 配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  33. 配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  34. 配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  35. 配列番号１３９と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１３７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  36. 配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  37. 配列番号１４７と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号１４４と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗Ｂ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  38. カニクイザルＢ７−Ｈ３に結合する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  39. 約１０−７Ｍ以下、約１０−８Ｍ以下、約１０−９Ｍ以下、約１０−１０Ｍ以下、約１０−１１Ｍ以下、約１０−１２Ｍ以下及び１０−１３Ｍ以下からなる群から選択されるｈＢ７−Ｈ３に対する解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  40. ヒトＩｇＭ定常ドメイン、ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン又はヒトＩｇＥ定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  41. ２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の抗体。
  42. ヒトＩｇＧ１定常ドメインが、配列番号１５９又は配列番号１６０のアミノ酸配列を含む、請求項４１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  43. ヒトＩｇκ定常ドメイン又はヒトＩｇλ定常ドメインを含む軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  44. 請求項１〜４３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と競合する、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分。
  45. 請求項１〜４４のいずれか一項に記載の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  46. リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の抗ｈＢ７−Ｈ３抗体を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
  47. 薬物が、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項４６に記載のＡＤＣ。
  48. 薬物が、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である、請求項４６に記載のＡＤＣ。
  49. リンカーによって抗ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）抗体に連結されている薬物を含む、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、薬物が、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）に従うＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ａｒ１は、
    Figure 2019528240
     から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａｒ２は、
    Figure 2019528240
     又はこれらのＮ−オキシドから選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１２−Ｚ２ｂ−、Ｒ’−Ｚ２ｂ−、＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−又は＃−Ｒ’−Ｚ２ｂ−置換基は、置換可能な任意のＡｒ２原子でＡｒ２に結合しており、
    Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＣＨ３及びＣ−ＣＮから選択され、
    Ｚ２ａ及びＺ２ｂはそれぞれ、互いに独立して、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂ−及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
    Ｒ’は、
    Figure 2019528240
     であり、＃は、Ｒ’に結合している場合、置換可能な任意のＲ’原子でＲ’に結合しており、
    Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｏ−から出現ごとに選択され、
    ｎは、０〜３から選択され、
    Ｒ１０は、水素、低級アルキル、複素環、アミノアルキル、Ｇ−アルキル及び−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から出現ごとに独立して選択され、
    Ｇは、出現ごとに、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から独立して選択され、
    ＳＰａは、酸素、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、アリーレン、ヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから出現ごとに独立して選択され、メチレンは、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｇ、ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル及びカルボニルのうちの１つ以上で置換されていてもよく、
    ｍ２は、０〜１２から選択され、
    Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、
    Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、
    Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、
    Ｒ４は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はＲ４の原子及びＲ１３の原子と一緒になって、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮ及びＳＣＨ３から選択され、
    Ｒ１２は、任意選択的にＲ’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、
    ＃は、リンカーに対する結合点を表す。）
    である、ＡＤＣ。
  50. 構造式（Ｉ）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｄは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    Ａｂは、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、
    ＬＫは、リンカー（Ｌ）を抗ｈＢ７−Ｈ３抗体（Ａｂ）と連結している共有結合を表し、
    ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
    である、請求項４９に記載のＡＤＣ。
  51. Ｇが、出現ごとに、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  52. Ｇが、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート又はアンモニウムの塩である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  53. Ｇが、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される、生理的ｐＨで荷電している部分である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  54. Ｇが、出現ごとに、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール又はポリオールを含有する部分である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  55. ポリオールが糖である、請求項５４に記載のＡＤＣ。
  56. Ｒ’が、リンカーに結合するのに好適な少なくとも１つの置換可能な窒素を含む、請求項４９又は５０に記載の式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｄ）のＡＤＣ。
  57. Ｇが、出現ごとに、
    Figure 2019528240
     から選択され、Ｍが、水素又は正電荷の対イオンである、請求項５６に記載のＡＤＣ。
  58. Ｒ’が、
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    から選択され、＃が、式（ＩＩｂ）若しくは（ＩＩｃ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中の水素原子であるか、又は式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｄ）のＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害薬中のリンカーＬに対する結合点のいずれかである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  59. Ａｒ１が、
    Figure 2019528240
     から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  60. Ａｒ１が、
    Figure 2019528240
     である、請求項５９に記載のＡＤＣ。
  61. Ａｒ２が、１つ以上の置換基で置換されていてもよい
    Figure 2019528240
     である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  62. Ａｒ２が、
    Figure 2019528240
     から選択され、１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  63. Ａｒ２が、１つ以上の可溶化基で置換されている、請求項６１に記載のＡＤＣ。
  64. 各可溶化基が、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される、請求項６３に記載のＡＤＣ。
  65. Ａｒ２が、１つ以上の可溶化基で置換されている、請求項６２に記載のＡＤＣ。
  66. 各可溶化基が、他とは独立して、ポリオール、４〜３０個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的ｐＨで荷電している部分から選択される、請求項６５に記載のＡＤＣ。
  67. Ｚ１がＮである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  68. Ｚ２ａがＯである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  69. Ｒ１が、メチル又はクロロである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  70. Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  71. Ｒ２が水素である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  72. Ｚ２ｂがＯである、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  73. Ｚ２ｂが、ＮＨ又はＣＨ２である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  74. 構造式（ＩＩａ）に従う化合物である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  75. 構造（Ｃ．１）〜（Ｃ．２１）：
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    から選択されるコアを含む、請求項７４に記載のＡＤＣ。
  76. 構造式（ＩＩａ．１）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    ｒは、０又は１であり、
    ｓは、１、２又は３である。）
    である、請求項７４に記載のＡＤＣ。
  77. 構造式（ＩＩａ．２）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｕは、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、ただし、ＵがＯである場合Ｖａ及びＲ２１ａは存在せず、
    Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＧから選択され、Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
    Ｖａ及びＶｂはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又は結合及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、
    Ｒ２０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
    ｓは、１、２又は３である。）
    である、請求項７４に記載のＡＤＣ。
  78. 構造式（ＩＩａ．３）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＪｂ−Ｇから選択され、又は任意選択的にＴの原子と一緒になって３〜７個の原子を有する環を形成し、
    Ｊａ及びＪｂはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、
    Ｔは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及び４〜１０個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、
    Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
    ｓは、１、２又は３である。）
    である、請求項７４に記載のＡＤＣ。
  79. 構造式（ＩＩｂ）に従う化合物である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  80. 構造式（ＩＩｂ．１）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択され、
    ｒは、０又は１であり、
    ｓは、１、２又は３である。）
    である、請求項７９に記載のＡＤＣ。
  81. 構造式（ＩＩｃ）に従う化合物である、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  82. 構造式（ＩＩｃ．１）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）
    である、請求項８１に記載のＡＤＣ。
  83. 構造式（ＩＩｃ．２）に従う化合物：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｙａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    Ｙｂは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    Ｙｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
    Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ２５は、Ｙｂ−Ｇであり又はＹｃの原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する環を形成し、
    Ｇは、ポリオール、ＰＥＧ４−３０、塩及び生理的ｐＨで荷電している部分から選択される。）
    である、請求項８１に記載のＡＤＣ。
  84. Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ２−｛［（２−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝エチル）スルホニル］アミノ｝−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ２−（｛［４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース；
    ８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛２−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
    ３−［１−（｛３−［２−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−｛４−［（｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ）メチル］ベンジル｝−２，６−アンヒドロ−Ｌ−グロン酸；
    ４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルヘキソピラノシドウロン酸；
    ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−ホスホノエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［Ｄ−α−アスパルチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［ピペリジン−４−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−ホスホノプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［（２−アミノエチル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−スルホ−Ｌ−アラニル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル｝（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（カルボキシメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［Ｌ−α−アスパルチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［５−（２−アミノエトキシ）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［メチル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（３−スルホプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    （１ξ）−１−（｛２−［５−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−カルボキシピリジン−２−イル］−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−１，５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（３−ホスホノプロピル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−（１−｛［３−（２−｛［４−（β−Ｄ−アロピラノシルオキシ）ベンジル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ３−｛１−［（３−｛２−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    Ｎ６−（３７−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−Ｌ−アラニンアミド；
    メチル６−［４−（３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−デオキシ−β−Ｌ−グルコピラノシド；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−｛６−カルボキシ−５−［１−（｛３−［２−（｛３−［１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝アミノ）エトキシ］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
    ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ５−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−５−デオキシ−Ｄ−アラビニトール；
    １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
    ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（｛３−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］プロピル｝スルホニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ４−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
    ３−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸；
    ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキシドイソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］アセトアミド｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エチル｝スルファニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
    ６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛３−［（２−スルホエチル）アミノ］プロピル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
    からなる群から選択される、請求項４９又は５０に記載のＡＤＣ。
  85. リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  86. リソソーム酵素がカテプシンＢである、請求項８５に記載のＡＤＣ。
  87. リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）に従うセグメント：
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    （式中、
    ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し（Ｎ→Ｃで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む）、
    Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
    Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ３Ｈ及びＣＨ２ＳＯ３Ｈから選択され、
    Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１若しくはＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
    Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
    Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２又は糖部分であり、
    Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４−３２部分であり、
    ｒは、０又は１であり、
    ｓは、０又は１であり、
    ｐは、０〜５の範囲の整数であり、
    ｑは、０又は１であり、
    ｘは、０又は１であり、
    ｙは、０又は１であり、
    Figure 2019528240
     は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
    ＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
    を含む、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  88. ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔからなる群から選択される、請求項８７に記載のＡＤＣ。
  89. リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項８５に記載のＡＤＣ。
  90. リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）に従うセグメント：
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    （式中、
    ｑは、０又は１であり、
    ｒは、０又は１であり、
    Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
    Figure 2019528240
     は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
    ＊は、リンカーの残部に対する結合点を表す。）
    を含む、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  91. リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）若しくは（ＶＩＩＩｃ）に従うセグメント：
    Figure 2019528240
     又はこれらの加水分解された誘導体（式中、
    Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
    ｘは、０又は１であり、
    ｙは、０又は１であり、
    Ｇ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
    Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
    ＊は、リンカーの残部に対する結合点を表し、
    Figure 2019528240
     は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。）
    を含む、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  92. リンカーが、１〜６個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  93. ｍが、２、３又は４である、請求項５０〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  94. リンカーＬが、ＩＶａ又はＩＶｂから選択される、請求項８６に記載のＡＤＣ。
  95. リンカーＬが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、ＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８、ＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択される、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  96. リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項５０〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  97. リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｄ．４、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４、ＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Ａｂと反応して、スクシンイミド（閉鎖型）又はスクシンアミド（開放型）のいずれかとして共有結合を形成している、請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  98. リンカーＬが、ＩＶｂ．２、ＶＩＩａ．３、ＩＶｃ．６及びＶＩＩｃ．１からなる群から選択され、式中、
    Figure 2019528240
     は、薬物Ｄに対する結合点であり、＠は、ＬＫに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、＠はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る：
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    請求項４９〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  99. ＬＫが、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のアミノ基と形成された連結である、請求項５０〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  100. ＬＫが、アミド又はチオ尿素である、請求項９８に記載のＡＤＣ。
  101. ＬＫが、抗ｈＢ７−Ｈ３抗体Ａｂ上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項５０〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  102. ＬＫがチオエーテルである、請求項１０１に記載のＡＤＣ。
  103. ＬＫが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、
    ｍが、１〜８の範囲の整数である、
    請求項５０〜８４のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  104. Ｄが、請求項８４で規定されたＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
    Ｌが、リンカーＩＶａ．１〜ＩＶａ．８、ＩＶｂ．１〜ＩＶｂ．１９、ＩＶｃ．１〜ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．１〜ＩＶｄ．４、Ｖａ．１〜Ｖａ．１２、Ｖｂ．１〜Ｖｂ．１０、Ｖｃ．１〜Ｖｃ．１１、Ｖｄ．１〜Ｖｄ．６、Ｖｅ．１〜Ｖｅ．２、ＶＩａ．１、ＶＩｃ．１〜Ｖ１ｃ．２、ＶＩｄ．１〜ＶＩｄ．４、ＶＩＩａ．１〜ＶＩＩａ．４、ＶＩＩｂ．１〜ＶＩＩｂ．８及びＶＩＩｃ．１〜ＶＩＩｃ．６からなる群から選択され、各リンカーが抗体Ａｂと反応して、共有結合を形成しており、
    ＬＫがチオエーテルであり、
    ｍが、１〜８の範囲の整数である、
    請求項５０に記載のＡＤＣ。
  105. Ｄが、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の＃の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物：
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルホエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
    １−｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，２−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール；
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；及び
    ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
    からなる群から選択されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、
    Ｌが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーＩＶｂ．２、ＩＶｃ．５、ＩＶｃ．６、ＩＶｃ．７、ＩＶｄ．４、Ｖｂ．９、Ｖｃ．１１、ＶＩＩａ．１、ＶＩＩａ．３、ＶＩＩｃ．１、ＶＩＩｃ．４及びＶＩＩｃ．５からなる群から選択され、
    ＬＫが、チオエーテルであり、
    ｍが、２〜４の範囲の整数である、
    請求項５０に記載のＡＤＣ。
  106. ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＣＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＴＸ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＴＶ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＹＹ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ３ｖ２．５−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＣＺ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＴＸ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＴＶ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＹＹ、ｈｕＡｂ３ｖ２．６−ＡＡＤ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＣＺ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＴＸ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＴＶ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＹＹ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＡＡＡ、ｈｕＡｂ１３ｖ１−ＡＡＤからなる群から選択され、ＣＺ、ＴＸ、ＴＶ、ＹＹ、ＡＡＡ、及びＡＡＤが、表Ｂで開示されるシントンであり、コンジュゲートされたシントンが、開放型又は閉鎖型のいずれかである、請求項５０に記載のＡＤＣ。
  107. 式ｉ〜ｖｉ：
    Figure 2019528240
    Figure 2019528240
    （式中、ｍは、１〜６の整数である。）
    からなる群から選択される、請求項５０に記載のＡＤＣ。
  108. ｍが、２〜６の整数である、請求項１０７に記載のＡＤＣ。
  109. 抗ｈＢ７−Ｈ３抗体が、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメイン；配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号１３６又は１３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４９〜１０８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  110. 抗体が、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９〜１０８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  111. 抗体が、
    配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
    配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    のいずれかを含む、請求項４９〜１０８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  112. 抗体が、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１ドメイン、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２ドメイン及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１ドメインを含む、請求項４９〜１０８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  113. 抗体が、２つの重鎖及び２つの軽鎖である４つのポリペプチド鎖を有するＩｇＧである、請求項４９〜１０８のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
  114. 有効量の請求項４６〜１１３のいずれか一項に記載のＡＤＣ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  115. 請求項４６〜１１３のいずれか一項に記載のＡＤＣを複数含むＡＤＣ混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  116. ＡＤＣ混合物が、１．５〜４の平均薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項１１５に記載の医薬組成物。
  117. ＡＤＣ混合物が、それぞれ２のＤＡＲを有する少なくとも７５％のＡＤＣを含む、請求項１１５に記載の医薬組成物。
  118. がんを治療する方法であって、治療有効量の請求項４６〜１１３のいずれか一項に記載のＡＤＣをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  119. がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、大腸がん、胃がん、黒色腫、肝細胞癌、頭頸部がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項１１８に記載の方法。
  120. がんが、扁平上皮癌である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項１２０に記載の方法。
  122. がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１１９に記載の方法。
  123. がんが、非小細胞肺がんである、請求項１１９に記載の方法。
  124. 固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害又は減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害又は減少されるように、有効量の請求項４６〜１１４のいずれか一項に記載のＡＤＣを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。
  125. 固形腫瘍が、非小細胞肺がんである、請求項１２４に記載の方法。
  126. ＡＤＣが、追加の薬剤又は追加の療法と併用して投与される、請求項１１９〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 追加の薬剤が、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＥＲＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラデニブ）、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ＣＤＫ９阻害剤（例えば、ジナシクリブ）、ＭＣＬ−１阻害剤、テモゾロミド、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、イブルチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ）、デュベリシブ、イデラリシブ、ＡＫＴ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ラパチニブ）、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル）、ベネトクラクス、オーリスタチンを含むＡＤＣ、ＰＢＤを含むＡＤＣ（例えば、ロバルピツズマブテシリン）、マイタンシノイドを含むＡＤＣ（例えば、ＴＤＭ１）、ＴＲＡＩＬ作動薬、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤からなる群から選択される、請求項１２６に記載の方法。
  128. 追加の療法が、放射線である、請求項１２５に記載の方法。
  129. 追加の薬剤が、化学療法剤である、請求項１２５に記載の方法。
  130. ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体又はその抗原結合部分。
  131. ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１７０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体又はその抗原結合部分。
  132. ヒトＢ７−Ｈ３（ｈＢ７−Ｈ３）に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号１７２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体又はその抗原結合部分。
  133. がんが、活性化ＥＧＦＲ変異を有すると特徴付けられる、請求項１１８〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
  134. 活性化ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９欠失変異、エクソン２１中の単一点置換変異Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ点変異、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３３に記載の方法。
  135. 構造式（Ｉ）に従うＡＤＣ：
    Figure 2019528240
     （式中、
    Ｄは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害薬であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    Ａｂは、ｈＢ７−Ｈ３抗体であり、ｈＢ７−Ｈ３抗体は、ｈｕＡｂ３ｖ２．５、ｈｕＡｂ３ｖ２．６又はｈｕＡｂ１３ｖ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み、
    ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂと連結している共有結合を表し、
    ｍは、１〜２０の範囲の整数である。）
    の調製方法であって、
    水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、３０〜４０℃で少なくとも１５分間処理し、次いで、抗体溶液を２０〜２７℃に冷却すること、
    還元された抗体溶液に、２．１〜２．１７６（表Ｂ）の群から選択されるシントンを含む水／ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
    溶液のｐＨを７．５〜８．５のｐＨに調整すること、
    反応を４８〜８０時間にわたって進ませて、ＡＤＣを形成すること
    を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が１８±２ａｍｕずつ変わり、
    ＡＤＣが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。
  136. ｍが２である、請求項１３５に記載の方法。
  137. 請求項１３５又は１３６に記載の方法によって調製されるＡＤＣ。
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