JP5557746B2 - 生体適合性生分解性フマギリンアナログ複合体 - Google Patents

Description

本出願は、フマギリンアナログのポリマー複合体、フマギリンアナログ複合体を含む組成物、およびフマギリンアナログに関する。また、有効量のフマギリンアナログ複合体の投与を含む、癌を治療もしくは予防する方法、または血管新生疾患を治療する方法に関する。また、有効量のフマギリンアナログの投与を含む、癌を治療もしくは予防する方法、または血管新生疾患を治療する方法に関する。

[関連出願の相互参照]
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２００７年１１月２８日に出願された同時係属米国出願第６１／００４，５８２号、名称「Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ Ａｎａｌｏｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」の優先権の利益を主張し、それは、参照することによりその全体が組み込まれる。

本出願の中で、さまざまな出版物を参照する。これらの出版物の開示は、それら全体が、本明細書に記載され、請求される本発明の日付において、当業者に既知の最新技術をより完全に記載するために、参照することにより本出願に組み込まれる。

本特許開示は、著作権保護の対象である資料を含む。著作権所有者は、米国特許商標局の包袋または記録で見られるように、いかなる特許文献または特許情報開示のファクシミリ複製にも異存はないが、さもなければ、あらゆる著作権を所有する。

血管形成は、新しい血管が形成されることによる、基本的なプロセスであり、さまざまな正常な身体活動（再生、発達、および創傷修復等）に不可欠である。該プロセスは、完全には理解されていないが、毛細血管の一次細胞である内皮細胞の成長を刺激し、阻害する分子の複雑な相互作用に関与すると考えられている。正常な条件下で、これらの分子は、数週間、または一部の場合は、数十年間もの間継続し得る長時間の間、微小血管を休眠状態（つまり、毛細血管の無成長の１つ）に維持すると思われる。しかしながら、必要に応じて（創傷修復中等）、これらの同一細胞は、急速増殖し、５日間以内に代謝回転することができる（非特許文献１、２）。

血管形成は、正常な状態下で非常に調節されたプロセスであるが、多くの疾患（「血管新生疾患」として特徴付けられる）は、持続的な無秩序な血管形成が引き金になる。明記しない限り、無秩序な血管形成は、特定の疾患を直接引き起こすか、または、既存の病的状態を悪化させ得る。例えば、固形腫瘍の成長および転移は、血管形成に左右される（非特許文献３、４）。２ｍｍ以上に拡大する腫瘍は、それ自体の血液供給を得なければならず、新毛細血管の成長を誘発することによってそれを行うことが明らかになっている。これらの新血管が腫瘍内に組み込まれると、血液循環に進入し、肝臓、肺、または骨等の遠位部位に転移する手段を腫瘍細胞に提供する（非特許文献５）。別の実施例では、眼球の新血管形成は、最も一般的な失明の原因に関係があるとされており、約２０の眼疾患を占める。関節炎等の特定の既存状態では、新たに形成された毛細血管は、関節を侵し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜に形成された新毛細血管は、硝子体を侵し、出血させ、失明を引き起こす。

フマギリンは、抗菌剤および抗原虫剤として使用されている、既知の化合物である。その物理化学的特性および産生方法は、周知である（特許文献１、および非特許文献６）。フマギリンおよび特定の種類のフマギリンアナログは、抗血管形成活性を呈することも報告されている。しかしながら、そのような阻害剤（例えば、ＴＮＰ−４７０）の使用は、迅速な代謝退化、異常な血中濃度、および用量を制限する中枢神経系（ＣＮＳ）副作用によって制限され得る。さらに、これらの分子は、それらを、例えば、低水溶性、非常に短い半減期値、許容できない神経毒性副作用、および正常な血管新生プロセスの可能な破壊といった、療法として望ましくないものにする物理的および化学的特性を有する。

薬物送達システムの分野における１つの目的は、生理学的または化学的誘引のいずれかの手段によって、治療剤の投与速度および回数を制御することができるシステムを介して、身体の具体的に標的とする領域に無傷である薬物を送達することである。過去十年にわたり、ポリマー微小球、ポリマーミセル、可溶性ポリマー、およびヒドロゲルタイプの材料等の材料は、薬剤標的特異性を強化させ、全身薬の毒性を低下させ、治療吸収速度を向上させ、生化学的分解に対する医薬品の保護を提供するのに有効であることが明らかになっており、したがって、生化学的用途における使用、特に、薬物送達デバイスの構成要素として有望であることが明らかになっている。

フマギリン誘導体の既知の有用性に関わらず、それらは、これらの化合物の低水溶性、短い半減期値、および神経毒性副作用の問題を解決できないため、治療としてうまく活用されていない。したがって、現在既知の血管形成阻害剤よりも強力、少ない神経毒性、多くの安定性がある、および／または、より長い血清半減期を有する、血管形成阻害剤の必要性が依然として存在する。薬物送達プラットフォーム技術およびフマギリン誘導体の組み合わせは、血管形成に関連する疾患および病状の治療に有用な新規の薬剤を産生する。

米国特許第２，８０３，５８６号

Ｆｏｋｌｍａｎ，Ｊ，ａｎｄ Ｓｈｉｎｇ， Ｙ．，（１９９２） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６７（１６）：１０９３１−１０９３４、 Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ，Ｍ．，（１９８７） Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３５：４４２−４４７ Ｆｏｌｍａｎ，Ｊ．，（１９８６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６：４６７−４７３、 Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，（１９８９） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，８２：４−６ Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１） Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２４（１）：１−８ Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．ａｎｄ Ｔａｒｂｅｌｌ，ｊ．，（１９６２） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，４８：７３３−７３５

一態様では、式Ｉの構造を有する複合体である水溶性ポリアルに直接、または間接的に、少なくとも１つのフマギリンアナログ複合体を含む、生体適合性生分解性複合体を提供し、
［フマギリンアナログ］_ｍ−ポリアル
Ｉ
式中、フマギリンアナログは、ＭｅｔＡＰ−２阻害を示す、任意のフマギリンコア構造であり、
ｍは、１〜４０の整数であり、
ポリアルは、ポリマーの主鎖内に位置付けられた各モノマー単位内に、少なくとも１つのアセタール酸素原子またはケタール酸素原子を有する、任意のポリマーである。

いくつかの実施形態では、フマギリンアナログは、式ＩＩＡによって示され、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、任意に置換されたＣＨ_２、または任意に置換されたＮＨであり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｍは、Ｏまたは
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンコア構造は、Ｃ−７およびＣ−８において、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＯＨ、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができる。

いくつかの実施形態では、複合体のフマギリンアナログは、コア構造Ａを有し、
式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｍは、Ｏまたは
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的にポリアルに結合する。

他の実施形態では、複合体のフマギリンアナログは、コア構造Ｂを有し、
式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｍは、Ｏまたは
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的にポリアルに結合する。

さらに他の実施形態では、複合体のフマギリンアナログは、コア構造Ｃを有し、
式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｍは、Ｏまたは
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的にポリアルに結合する。

いくつかの実施形態では、ポリアルは、構造
を有し、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ_１およびＲ_２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含むか、または、
Ｒ_１およびＲ_２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒ_ｘは、Ｃ_２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの少なくとも１つは、フマギリンアナログと直接または間接的に結合するのに適する官能基を含む。

別の態様では、水溶性ポリアルに接合される、式ＩＩの少なくとも１つのフマギリンアナログを含む、生体適合性生分解性複合体を記載し、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＣＨ_２、または任意に置換されたＮＨであり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｍは、Ｏまたは
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンコア構造は、Ｃ−７およびＣ−８において、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＯＨ、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができ、
フマギリンアナログは、式ＩＩＩのスペーサー部分を介して、ポリアルの遊離ヒドロキシルへのＸの共有結合によって接合され、
テザーは、式ＩＩのＸおよびリンカーの両方に共有結合される、約０〜約１０００の分子量を有する有機部分であり、
リンカーは、テザーおよびポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、約０〜約１０００の分子量を有する有機部分であり、
式ＩＩＩのスペーサー部分は、非抱合型フマギリンアナログよりも高い水溶性、長い生物学的半減期、または少ない神経毒性のいずれかを有する、フマギリンアナログ複合体を提供するように、酵素的または化学的切断が可能な、１つ以上の不安定な結合を有する。

別の態様では、式ＩＶの生体適合性生分解性ポリマー複合体を記載し、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、任意に置換されたＣＨ_２、または任意に置換されたＮＨであり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル-３-（３-メチルブタ-２-エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｗは、存在しない、結合、-Ｃ（Ｏ）-、-ＮＨ-、-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル-、 -Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル-、-Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル−、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-シクロアルキル-、-Ｃ（Ｏ）ビシクロアルキルＣ（Ｏ）-、−ＳＯ_２−ビシクロアルキル−、-ヘテロシクロアルキル-、-ヘテロビシクロアルキル-、-Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルへテロアリール−Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−アリール−Ｏ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２-、-Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ-、-Ｃ（Ｏ）−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ-、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ヘテロアリール（Ｏ）-、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール（Ｏ）-、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール-、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアリール-、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−アリール−Ｏ−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シクロアルキルＣＯＯ-、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＨ-、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル-、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル-、-ＳＯ_２ＮＨ-、-ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル-、-ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２-、−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル-、-ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル-、−ＣＯＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル-、-ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）-、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２-、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＳＣ_０−Ｃ_６アルキルアリール−、-Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＳＣ_０−Ｃ_６アルキルＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール−、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ−アリール−、−Ｃ（Ｏ）ヘテロビシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｓ−アリール−であり、それぞれは、任意に置換され、
Ｑは、存在しない、-ＮＨ-、-アミノ酸-、-ＮＨ−アミノ酸-、-（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＯ）-、-（ＯＯＣＣ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＯ）-、-（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−アミノ酸）、または-（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ）-であり、
Ｙは、存在しない、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、オキシニ酢酸、オキサグルタル酸、酒石酸、グルタミン酸、フマル酸、またはアスパラギン酸部分であり、それらのそれぞれは、アミド、イミド、または環状−イミド誘導体を含み、それぞれは、任意に置換され、
Ｚは、構造
を含むポリアルであり、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ_１およびＲ_２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含むか、または、
Ｒ_１およびＲ_２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒ_ｘは、Ｃ_２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの少なくとも１つは、Ｗ、Ｙ、またはＱに結合するのに適する官能基を含む。

別の態様では、式Ｖの化合物を記載し、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、任意に置換されたＣＨ_２、または任意に置換されたＮＨであり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ_８は、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＡから成る群から選択され、それぞれの式は、以下に示し、
Ｒ′は、-ＣＯ_２Ｈ、任意に置換された-ＮＨ_２、または-Ｎ環状イミド、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ′は、-Ｓ−原子に関連する、メタまたはパラであり、
Ｒ″は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−ＮＨ_２であり、
式中、Ｒ_９は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ_１１であり、
Ｒ_１０は、-ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｎ−環化イミド、アミノ酸のカルボキシル基を介してアシル化された−ＮＨであり、アミノ酸のアミノ基の窒素は、任意に保護され、
Ｒ_１１は、ＯＨ、ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意に置換された-ＮＨ_２であり、
式中、Ｒ_１２は、Ｈ，Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸であり、
Ｒ_１３は、−Ｈ、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸（アミノ酸の窒素は、任意に保護される）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＣＯＲ″であり、
Ｒ″は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化される−ＮＨ_２であり、
［−−−−−−−］は、ピペラジン部分の２〜５個の炭素間の任意のメチレン架橋（−ＣＨ_２−）を表し、
Ｚ′は、結合、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＳＯ_２−であり、
式中、Ｒ_１４は、-Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨのＯは、アミノ酸の前記カルボキシル基で任意にアシル化される）、任意に置換された−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＨ_２（ＮＨ_２は、任意に置換される）であり、
［−−−−−−−］は、シクロヘキサン部分の１〜４個の炭素間の任意のエチレン架橋（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）を表し、
Ｚ′は、結合、-ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−、ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_１５は、Ｈ、任意に置換された−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、前記環状構造内にヘテロ原子を任意に含む、−Ｎ環化イミド、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｎ環化イミド、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ″）ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、またはＮＯ_２であり、
Ｒ″は、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、
式中、Ｙ′は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、インドールの１、２、または３位に結合し、
Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨのＯは、アミノ酸で任意にアシル化される）であり、
式中、Ｒ″は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−ＮＨ_２であり、
式中、Ｙ″は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃｌである。

有効量のフマギリンアナログ複合体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

有効量のフマギリンアナログ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を記載する。また、フマギリンアナログは、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩等の水和塩、またはそれらの組み合わせとして提供する。

別の態様では、有効量のフマギリンアナログ複合体の投与を含む、癌を治療する方法または血管新生疾患を治療する方法を提供する。

別の態様では、有効量のフマギリンアナログの投与を含む、癌を治療する方法、または血管新生疾患を治療する方法を提供する。

以下の定義は、本出願に記載するフマギリンアナログ複合体およびフマギリンアナログと関連して使用される。

「アルキル」は、示した数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい、炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６は、基がその中に１〜６個（包括）の炭素原子を有してもよいことを示す。

「アリール」は、６〜１８個の炭素を含む、環状芳香族炭素環システムを指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、およびフェナトレニルを含むが、それらに限定されない。アリール基は、１つ以上の以下の基（Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル、ＣＯＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＯＮ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２ＯＨ、ＯＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＳＨ、ＳＯ_ｘＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＳＯ_ｘＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル）で非置換または置換することができ、Ｘは、０、１、または２である。

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、４〜１０個の原子の単環状および二環状芳香族基を指す。ヘテロアリールの用語で使用するヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を指す。単環状ヘテロアリールの例は、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾジル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニルを含むが、それらに限定されない。二環状ヘテロアリールの例は、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾニル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリルを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、１つ以上の以下の基（Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル、ＣＯＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＯＮ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２ＯＨ、ＯＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＳＨ、ＳＯ_ｘＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＳＯ_ｘＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル）で非置換または置換することができ、Ｘは、０、１、または２である。

「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換を有するアリール基を指す。アリールアルキルの例は、トルエニル、フェニルエチル、キシレニル、フェニルブチル、フェニルペンチル、およびエチルナフチルを含むが、それらに限定されない。アリールアルキル基は、１つ以上の以下の基（Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル、ＣＯＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＯＮ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２ＯＨ、ＯＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＳＨ、ＳＯ_ｘＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＳＯ_ｘＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル）で非置換または置換することができ、Ｘは、０、１、または２である。

「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、１つ以上の以下（Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル、ＣＯＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＣＯＮ（Ｃ_３−６シクロアルキル）_２ＯＨ、ＯＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フッ素化−アルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキル、ＯＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、ＳＨ、ＳＯ_ｘＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはＳＯ_ｘＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル）で非置換または置換することができ、Ｘは、０、１、または２である。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルを含むが、それらに限定されない。

「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基の例は、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンを含むが、それらに限定されない。

「Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル」は、３〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_３-Ｃ_６アルケニル基の例は、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンを含むが、それらに限定されない。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子および少なくとも１つの酸素原子を含む、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、およびヘキソキシを含むが、それらに限定されない。

「シクロアルキル」は、環状飽和炭化水素を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンを含むが、それらに限定されない。

「Ｃ_１−Ｃ_３フッ素化アルキル」は、他の官能基でさらに置換することができる、１〜３個の炭素原子を含む、飽和された直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。 Ｃ_１−Ｃ_３フッ素化アルキルの例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロアセチルである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を指す。

「ビシクロアルキル」は、他の官能基でさらに置換することができる、一対の橋頭炭素を共有する、飽和炭化水素の２つの環系を指す。ビシクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［４．４．０］デカン（デカリン）、およびビシクロ［２．２．２］オクタンを含むが、それらに限定されない。

「ヘテロビシクロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、２つの橋頭原子を共有する、飽和炭化水素の２つの環系を指す。ヘテロアリールの用語で使用するヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を指す。ヘテロビシクロアルキルの例は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、および１，４−キオキサスピロ［４．４］ノニルを含むが、それらに限定されない。

「環化イミド」および「環状−イミド」は、窒素原子に結合した２つのカルボニル基から成る、イミド官能基を含む、飽和もしくは不飽和環状、または複素環化合物のいずれかを指す。環状−イミドは、他の官能基でさらに置換することができる。環状−イミドの例は、ピペリジル−２，６−ジオン、モルフォリル−３，５−ジオン、およびピロリジニル−２，５−ジオンを含むが、それらに限定されない。

本明細書に使用される、「任意に置換されたＮＨ」または「任意に置換されたＮＨ_２」という用語は、１つ以上の水素原子が、１つ以上の以下の基（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_３フッ素化アルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ″）ＮＨ_２）に置換することができることを意味し、この場合のＲ″は、任意の自然発生のアミノ酸の側鎖である。

本明細書に使用される、「酵素的または化学的加水分解が可能な、１つ以上の不安定な結合」という句は、細胞または血液の生物環境において、化学的反応性が高い結合、または酵素によって加水分解することによる既知の結合を意味する。化学的または酵素的加水分解が可能な、不安定な結合の制限されない例は、エステル、アミド、イミド、チオエーテル、無水物、アジド、カルバミン酸、および炭酸塩である。

本明細書に使用される、「任意に置換されたＣＨ_２」という用語は、１つまたは両方の水素原子が１つ以上の以下の基（ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フッ素化アルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）で置換され得る、または両方の水素原子が置換され得、置換基は、それらが結合する炭素と共に取り込まれるときに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、各々は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、シクロアルキル、ＣＯＮＨ_２、アリール、ヘテロアリール、ＣＯアリール、またはトリフルオロアセチルで任意に置換される。

「対象」は、哺乳類（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、アカゲザル等のヒト以外の霊長類）である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、水溶性および不水溶性塩（酢酸塩、アムソナート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ニ硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸エステル、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸、二塩酸塩、エデト酸、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸、グルセプタート、グルコナート、グルタミン酸、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシルナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸塩、マイレン酸、マンデル酸、メシラート、臭化メチル、メチル硝酸、メチル硫酸、ムケート、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシル−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（１，１−メタン−ビス−２−ヒドロキシル−３−ナフトエ酸塩，エインボネート）、パントテン酸、リン酸／ニリン酸、ピクリン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスフホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、硫酸、スルホサリクレート、スラメート、タンニン酸、酒石酸、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、および吉草酸塩等）を含む。

フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログに関連して使用される、「有効量」は、血管新生疾患の治療または予防に有効な量である。

「アミノペプチダーゼ」は、タンパク質メチオニンアミノペプチダーゼ２型を含むが、それに限定されない。

「ＭｅｔＡＰ−２阻害を示すフマギリンコア構造」という用語は、ＲｏｄｅｓｃｈｉｎｉらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６９，３５７−３７３，２００４、およびＬｉｕらのＳｃｉｅｎｃｅ ２８２，１３２４−１３２７，１９９８に記載されるとおり、ＭｅｔＡＰ−２のタンパク質からＮＨ_２−末端メチオニンを除去する能力を阻害する、任意のフマギリンコア構造を意味する。「フマギリンコア構造」の制限されない例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，３５７，２００４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，６８７０，２００５、欧州特許第０ ３５４ ７８７号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９，５６４５， ２００６、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，５０５１，２００３、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，９１，２００４、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４０，４７９７，１９９９、国際公開第ＷＯ９９／６１４３２号、米国特許第６，６０３，８１２号、米国特許第５，７８９，４０５号、米国特許第５，７６７，２９３号、米国特許第６，５６６，５４１号、および米国特許第６，２０７，７０４号に開示されている。

本明細書に使用する、「低減した毒性」という句は、当業者に理解される、その通常の意味を有する。単に実施例とし、用語の意味を決して制限するものではなく、フマギリンアナログ複合体の投与は、フマギリンアナログのみと比較して、マウスのオープンフィールド試験において、より少ない副作用をもたらす。

「改善された水溶性」という句は、当業者に理解される、その通常の意味を有する。単に実施例とし、用語の意味を決して制限するものではなく、用語の以下の説明は、有益であり、すなわち、増加したフマギリンアナログの量は、単独で水中で溶解する非抱合型フマギリンアナログの量と比較して、複合体への共有結合の取り込みの結果、水中で溶解する。

「長い半減期」という句は、当業者に理解される、その通常の意味を有する。単に実施例とし、用語の意味を決して制限するものではなく、用語の以下の説明は、有益であり、すなわち、インビボまたはインビトロのいずれかのフマギリンアナログのみの半減期と比較して、インビボまたはインビトロのいずれかのフマギリン複合体を不活性化するのに必要な時間における、任意の大きな増加を意味する。

「ポリアル」という用語は、主鎖内に位置付けられた、各モノマー単位内に、少なくとも１つのアセタールまたはケタール酸素原子を有する、ポリマーを意味する。ポリアルの例は、米国特許第５，８１１，５１０号、米国特許第５，８６３，９９０号、米国特許第５，９５８，３９８号、および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１３０号で確認することができ、それらは、参照することによりその全体が本明細書中に組み込まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載するポリマー複合体調製に有用な生分解性生体適合性ポリマー担体は、自然発生の多糖類、グリコポリサッカリド、およびポリグリコサイド、ポリアセタール、ポリアミド、ポリエーテル、およびポリエステル由来の合成ポリマー、ならびに、それらの酸化、機能化、修飾、架橋、および接合の生成物である。

本明細書に使用する、「フマギリンアナログ」という用語は、フマギリンコア構造が、フマギリンコア構造のＣ−６を介して、ポリアルのＯＨに共有結合することが可能になる、化学的スペーサー部分とともに、ＭｅｔＡＰ−２阻害（上述のとおり）を示す、フマギリンコア構造を含む。化学的スペーサー部分は、約１００〜約１０００の分子量を有する。

本明細書に使用する、「血管新生疾患」という用語は、異常または望ましくない、例えば、刺激または抑制された血管形成として特徴付けられ、それによってもたらされる疾患、障害、または状態を含む。異常または望ましくない血管形成は、特定の疾患を直接もたらすか、既存の病状を悪化させ得る。血管新生疾患の例は、腫瘍細胞によって血管形成の連続誘導に左右される、癌（例えば、癌腫および肉腫）、小児障害（例えば、血管繊維腫、および血友病性関節症）、血管疾患（血管腫、およびアテローム斑内の毛細血管の増殖等）、手術関連の障害（例えば、肥厚性瘢痕、創部の肉芽形成、および血管接着）、自己免疫疾患（リウマチ、ア関節内の新血管が関節軟骨を破壊し得る免疫性および変性関節炎等）、および強皮症眼球障害および眼球障害（例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性症による網膜新血管形成、低酸素症、感染または外科的介入に関連する眼内の血管形成、眼球腫瘍ならびにトラコーマ、および新血管形成が、失明を引き起こす、眼の他の異常な新血管形成状態）、および皮膚を侵す障害（例えば、乾癬および化膿性肉芽腫、肥満（脂質形成は、新血管形成に関連し、活性脂肪細胞は、脂肪塊の拡大中に新血管形成を刺激することができる、複数の脈管形成促進因子を産生する）、および子宮内膜症（子宮内膜病巣は、新欠陥の成長によって支持され、子宮内膜症を患う患者の子宮内膜は、増大された内皮細胞増殖を呈する）を含む。

また、血管新生疾患という用語は、内皮細胞の過剰または異常な刺激によって特徴付けられる、疾患も含み、腸管癒着症、クローン病、アテローム性動脈硬化、強皮症、および肥厚性瘢痕（つまり、ケロイド）、猫引っかき病（Ｒｏｃｈｅｌｅ ｎｉｎａｌｉａ ｑｕｉｎｔｏｓａ）および潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ）等の病理的結果としての血管形成を有する疾患を含むが、それらに限定されない。また、本発明の血管形成阻害化合物は、避妊剤（それらの血管形成依存性排卵および胎盤形成を阻害する能力）として有用であり、術前に対象に投与して、出血を低減するために使用され得る。

以下の略称は、本明細書で使用され、表示した定義（ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシルベンゾトリアゾル水和物）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（ジクロロメタン）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＥｔＡｃ（エチル酢酸塩）、ＰＨＦ−ＧＡ（グルタル酸に接合したポリ（１−ヒドロキシルメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（ジメチルエーテル）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）を有する。
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＶのフマギリンアナログ複合体および式Ｖのフマギリンアナログ

一態様では、水溶性ポリアル（式Ｉの構造を有する複合体）に接合する、少なくとも１つのフマギリンアナログを有する、生体適合性生分解性複合体を提供し、

［フマギリンアナログ］_ｍ−ポリアル
Ｉ
式中、フマギリンアナログは、ＭｅｔＡＰ−２阻害を示す、任意のフマギリンコア構造であり、
ｍは、１〜４０の整数であり、
ポリアルは、ポリマーの主鎖内に位置付けられる各モノマー単位内に、少なくとも１つのアセタール酸素原子またはケタール酸素原子を有する、任意のポリマーである。

タンパク質からＮＨ_２−末端メチオニンを除去して、ＭｅｔＡＰ−２を阻害することが可能な化合物の制限されない例は、式ＩＩＡによって表され、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２，５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｍは、Ｏ、または
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンコア構造は、Ｃ−７およびＣ−８において、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＯＨ、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができる。

いくつかの実施形態では、複合体のフマギリンアナログは、コア構造Ａを有し、
式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｍは、Ｏ、または
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的にポリアルに結合する。

他の実施形態では、複合体のフマギリンアナログは、コア構造Ｂを有し、
式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｍは、Ｏ、または
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的にポリアルに結合する。

さらに他の実施形態では、複合体のフマギリンアナログは、コア構造Ｃを有し、
式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＮＨ、または任意に置換されたＣＨ_２であり、
Ｍは、Ｏ、または
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンアナログは、Ｘを介して直接または間接的にポリアルに結合する。

いくつかの実施形態では、ポリアルは、構造
を有し、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ_１およびＲ_２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含むか、または
Ｒ_１およびＲ_２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒ_ｘは、Ｃ_２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの少なくとも１つは、フマギリンアナログとの直接または間接的な結合に適する官能基を含む。

別の態様では、水溶性ポリアルに接合した、式ＩＩの少なくとも１つのフマギリンアナログを含む、生体適合性生分解性複合体を提供し、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＣＨ_２、または任意に置換されたＮＨであり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２，５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｍは、Ｏ、または
であり、
ｑは、０、１、または２であり、
フマギリンコア構造は、Ｃ−７およびＣ−８において、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＯＨ、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができ、
フマギリンアナログは、式ＩＩＩのスペーサー部分を介して、ポリアルの遊離ヒドロキシルへのＸの共有結合によって接合され、
テザーは、式ＩＩのＸおよびリンカーの両方に共有結合される、約０〜約１０００の分子量を有する有機部分であり、
リンカーは、テザーおよびポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、約０〜約１０００の分子量を有する有機部分であり、
式ＩＩＩのスペーサー部分は、非抱合型フマギリンアナログよりも高い水溶性、長い生物学的半減期、または少ない神経毒性のいずれかを有するフマギリンアナログ複合体を提供するように、酵素的または化学的切断が可能な、１つ以上の不安定な結合を含む。

任意の理論により制限することなく、リンカーの化学成分は、化学的または酵素的切断のいずれかを介して、ポリアルからのフマギリンアナログの放出を可能にすることができる。

いくつかの実施形態では、Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシランである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、２−メチルヘプタ−２，５−ジエンである。

他の実施形態では、Ｒは、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシランである。

さらに他の実施形態では、Ｒは、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシムである。

いくつかの実施形態では、リンカーは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、オキシニ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、フマル酸、またはアスパラギン酸部分であり、それらは、アミド、イミド、または環状−イミド誘導体を含み、各々は、任意に置換される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、
であり、
式中、
Ｌは、結合、任意に置換された-ＣＨ_２-、-ＣＨ（ＯＨ）-、任意に置換された-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ_２-、-Ｃ（ＣＨ_３）_２-、-ＣＨＯ-、または−ＣＯＣＨ_２−であり、
ａおよびｂの位置における炭素原子間の破線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し、
Ｌに隣接するメチレン単位は、任意に置換することができる。

いくつかの実施形態では、Ｌは、-ＣＨ_２−である。

他の実施形態では、Ｌは、−Ｏ−である。

他の実施形態では、ポリアルは、構造
を有し、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、
Ｒ_１およびＲ_２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含むか、または
Ｒ_１およびＲ_２の各発生は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒ_ｘは、Ｃ_２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、整数であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの少なくとも１つは、リンカーとの結合に適する官能基を含む。

別の実施形態では、ポリアルは、ポリ（１−ヒドロキシルメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール）（以下、「ＰＨＦ」と省略）である。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約４０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約４５ｋＤａ〜約９５ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約５０ｋＤａ〜約９０ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約５５ｋＤａ〜約８５ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約６０ｋＤａ〜約８０ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約６５ｋＤａ〜約７５ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約６８ｋＤａ〜約７２ｋＤａの分子量を有する。

別の実施形態では、ＰＨＦは、約７０ｋＤａの分子量を有する。

別の態様では、式ＩＶの生体適合性生分解性複合体を提供し、
式中、Ｒ、Ｘ、Ｗ、Ｑ、およびＹは、上述のとおりであり、
Ｚは、構造
を有するポリアルであり、
式中、ｎの括弧付き構造の各発生について、Ｒ_１およびＲ_２の１つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、Ｃ_１に共有結合する炭素原子を含み、
Ｒ_ｘは、Ｃ_２に共有結合する炭素原子を含み、
ｎは、１〜３０００の整数であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素またはフマギリンアナログであって、
括弧付き構造ｎの各発生について、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの少なくとも１つは、Ｗ、Ｙ、またはＱとの結合に適する官能基である。

一実施形態では、Ｚは、ＰＨＦである。

一実施形態では、ＰＨＦは、約７０ｋＤａの分子量を有する。

一実施形態では、Ｘは、Ｏである。

一実施形態では、Ｘは、ＮＨである。

一実施形態では、Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である。

いくつかの実施形態では、Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である。

いくつかの実施形態では、Ｙは、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である。

いくつかの実施形態では、Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシランである。

いくつかの実施形態では、Ｒは、２−メチルヘプタ−２，５−ジエンである。

他の実施形態では、Ｒは、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシランである。

さらに他の実施形態では、Ｒは、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシムである。

いくつかの実施形態では、Ｑは、-ＮＨ−である。

いくつかの実施形態では、Ｑは、アミノ酸である。

いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨ−アミノ酸である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−アリール−である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｓ−アリール−である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、-Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ-である。

別の実施形態では、
は、以下から成る群から選択される。

式ＩＶの図示的複合体は、以下に列挙する。

別の態様では、式Ｖの化合物を記載する。
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｑ、任意に置換されたＣＨ_２、または任意に置換されたＮＨであり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２，５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ_８は、以下に式を示す、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＡから成る群から選択され、
Ｒ′は、-ＣＯ_２Ｈ、任意に置換された-ＮＨ_２−、または-Ｎ環状イミド、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ″であり、Ｒ′は、−Ｓ−原子に関連する、メタまたはパラであり、
Ｒ″は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−ＮＨ_２であり、
式中、Ｒ_９は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ_１１であり、
Ｒ_１０は、-ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｎ−環化イミド、アミノ酸のカルボキシル基を介してアシル化された−ＮＨ（アミノ酸のアミノ基の窒素は、任意に保護される）であり、
Ｒ_１１は、ＯＨ、ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、または任意に置換された-ＮＨ_２であり、
式中、Ｒ_１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸であり、
Ｒ_１３は、−Ｈ、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸（アミノ酸の窒素は、任意に保護される）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＣＯＲ″であり、
Ｒ″は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化される−ＮＨ_２であり、
［−−−−−−−］は、ピペラジン部分の２〜５個の炭素間の任意のメチレン架橋（−ＣＨ_２−）を表し、
Ｚ′は、結合、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＳＯ_２−であり、
式中、Ｒ_１４は、-Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨのＯは、アミノ酸の前記カルボキシル基で任意にアシル化される）、任意に置換された−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＮＨ_２（ＮＨ_２は、任意に置換される）であり、
［−−−−−−−］は、シクロヘキサン部分の１〜４個の炭素間の任意のエチレン架橋（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）を表し、
Ｚ′は、結合、-ＣＨ_２−、−−ＣＨ_２−Ｓ−、ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−、ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_１５は、Ｈ、任意に置換された−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、前記環状構造内にヘテロ原子を任意に含む、−Ｎ環化イミド、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｎ環化イミド、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ″）ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、またはＮＯ_２であり、
Ｒ″は、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、
式中、Ｙ′は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＮＨＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、インドールの１、２、または３位に結合し、
Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨのＯは、アミノ酸で任意にアシル化することができる）であり、
式中、Ｒ″は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−ＮＨ_２であり、
式中、Ｙ″は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃｌである。

一実施形態では、式Ｖ内のＲは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシランである。

式Ｖの化合物の図示例は、以下から成る群から選択される、以下の化合物を含む。

別の実施形態では、本明細書に記載するフマギリン複合体によって放出される、式Ｖの図示的化合物は、以下から成る群から選択される化合物を含む。

フマギリンアナログ複合体を使用する方法
別の態様では、少なくとも１つのフマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される、および薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。

別の態様では、治療を必要とする対象に、血管形成を阻害するのに有効な量のフマギリンアナログ複合体フマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、血管新生疾患を治療する方法を記載する。

いくつかの実施形態では、血管新生疾患は、癌、黄斑変性による網膜新血管形成、乾癬ならびに化膿性肉芽腫、リウマチ、免疫、および変性関節炎から成る群から選択される。

別の態様では、治療を必要とする対象に、癌を治療するのに有効な量のフマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。

いくつかの実施形態では、癌は、肛門、星状細胞種、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭部、口腔（ｍｏｕｔｈ）、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔（ｏｒａｌ）、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃から成る群から選択される。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩、および既知の抗癌剤を同時投与し、それによって、複合体および薬剤が相乗的に機能するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩、および既知の抗癌剤を同時投与し、それによって、複合体および薬剤が付加的に機能するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。

いくつかの実施形態では、抗癌剤を最初に投与し、次に、フマギリンアナログ複合体を投与することができるか、またはフマギリンアナログ複合体を最初に投与し、次に抗癌剤を投与することができる。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩をメトロノーム投薬によって投与するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。また、他の実施形態では、サリドマイド、インターフェロン−α、インターフェロン−β、またはＣＯＸ−２阻害剤も投与することができる。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログ複合体、またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩を投与し、各々は、アミノペプチダーゼを不活性化するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。

一実施形態では、アミノペプチダーゼは、メチオニンアミノペプチダーゼ型２（ＭｅｔＡＰ−２）である。

別の態様では、対象にフマギリンアナログを投与する前のＰＨＦを含むが、それに限定されない、ポリアルにフマギリンアナログを接合するステップを含む、フマギリンアナログのインビボまたはインビトロの中枢神経系の効果または毒性を低減する方法を記載する。

別の態様では、対象にフマギリンアナログを投与する前に、フマギリンアナログをＰＨＦへ接合するステッを含む、ＴＮＰ−４７０と比較して、フマギリンアナログのインビボまたはインビトロの中枢神経系の効果または毒性を低減する方法を記載する。

担体マクロ分子との薬物関連の利点は、以下の因子に部分的に関連する：（１）原薬の可溶化、（２）複合体の大きな流体力学的サイズによる、正常な間質への制限された原薬アクセス、（３）強化された透過性および保持力（ＥＰＲ）効果を介する腫瘍細胞への複合体送達、および（４）癌細胞サイクルを超える、長期にわたって持続した薬物レベルの維持。
フマギリンアナログを使用する方法

別の態様では、少なくとも１つのフマギリンアナログ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物を記載する。

別の態様では、治療を必要とする対象に、血管形成を阻害するのに有効な量のフマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、血管新生疾患を治療する方法を記載する。

いくつかの実施形態では、血管新生疾患は、癌、乾癬および化膿性肉芽腫による網膜新血管形成、リウマチ、免疫、および変性関節炎から成る群から選択される。

別の態様では、治療を必要とする対象に、癌を治療するのに有効な量のフマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、癌を治療する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、癌は、肛門、星状、胞種、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭部、口腔、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔（ｏｒａｌ）、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、胃、および脳から成る群から選択される。

別の態様では、治療を必要とする対象に、血管形成を阻害するのに有効な量のフマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、血管形成を阻害する方法を記載する。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩、および既知の抗癌剤を同時投与し、それによって、複合体および薬剤が相乗的に作用するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩、および既知の抗癌剤を同時投与し、それによって、複合体および薬剤が付加的に作用するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。

いくつかの実施形態では、抗癌剤を最初に投与し、次に、フマギリンアナログを投与することができるか、またはフマギリンアナログを最初に投与し、次に抗癌剤を投与することができる。

別の態様では、治療を必要とする対象に、メトロノーム投薬によって、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、癌を治療する方法を記載する。また、他の実施形態では、サリドマイド、インターフェロン−α、インターフェロン−β、またはＣＯＸ−２阻害剤も投与することができる。

別の態様では、治療を必要とする対象に、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、それらのうちのいずれかは、アミノペプチダーゼを非活性化させる、癌を治療する方法を記載する。

一実施形態では、アミノペプチダーゼは、メチオニンアミノペプチダーゼ型２（ＭｅｔＡＰ−２）である。
フマギリンアナログ複合体の治療的投与

対象に投与するときに、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、生理学的に許容される担体または媒体を含む、組成物の成分として投与することができる。本明細書に記載される組成物は、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩、および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するステップを含む、方法を使用して調製することができる。混合するステップは、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩、および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するために既知の方法を使用して達成することができる。

フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、任意の好都合な経路（例えば、注入または静脈内ボーラス）によって投与することができ、別の治療薬と同時に投与することができる。フマギリンアナログ複合体の投与は、血流へのフマギリンアナログの放出をもたらす。

一実施形態では、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。

本発明の組成物は、適量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含むことができる。

これらの実施形態の変形において、膨潤、抗生物質、抗ウイルス、または抗体を低減するために使用される、抗炎症性またはステロイドなどの他の薬学的に活性化合物を含むことが所望であり得る。含むことができる他の化合物は、ポリマーマトリクス安定性および／または薬物放出速度を変更するために使用することもできる、防腐剤、酸化剤、および充填剤、コーティング、またはバルキング剤である。

緩衝剤、酸、および塩基は、組成物のｐＨを調節するために使用される。

充填剤は、バルクを添加するために製剤に組み込まれる、水溶性または不水溶性材料である。充填剤の種類は、糖類、デンプン、およびセルロースを含む。製剤中の充填剤の量は、典型的に、約１〜約９０重量パーセントの範囲である。

そのような生理学的に許容される賦形剤は、石油、植物、または合成由来（ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）を含む、水および油等の液体であってもよい。生理学的に許容される賦形剤は、生理食塩、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、滑石、ケラチン、コロイドシルカ、尿素等であってもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、対象に投与されるときに無菌である。生理学的に許容される賦形剤は、製造および保管条件下で安定されるべきであり、微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。水は、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩が静脈内投与されるときに、特に有用な賦形剤である。また、生理食塩水ならびに水性グルコースおよびグリセリン溶液は、液体賦形剤、特に、注入可能な溶液として使用することもできる。また、適切な生理学的に許容される賦形剤は、ソルビトールおよびマニトールのような充填剤、およびポリソルベート、ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン、およびポロキサマーのような界面活性剤も含む。必要に応じて、本発明の組成物は、少量のｐＨ緩衝剤を含むこともできる。

液体担体は、溶液を調製するのに使用し得る。フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、水、有機溶剤、それら両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂肪等の薬学的に許容される液体担体中で溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、着色剤、粘着剤、調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含む、他の適切な医薬品添加物を含むことができる。

本発明の組成物は、注入用の溶液の形態、または使用に適する任意の他の形態をとることができる。適切な生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７−１６７６に記載されている（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）。

別の実施形態では、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、静脈内投与用に製剤することができる。典型的に、静脈内投与用の組成物は、無菌等張水性緩衝剤を含む。必要に応じて、組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は、注入部位の痛みを軽減するための、リグノカイン等の局所麻酔薬を任意に含むことができる。典型的に、材料は、例えば、凍結乾燥粉末または活性剤の量を示す、アンプルまたはサシェット等の密封容器内の水を含まない濃縮物として、単位用量形態で、個別または同時に混合して提供される。フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩が注入によって投与される場合、例えば、無菌の製薬等級純水を含有する注入瓶で調剤することができる。フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩が注入によって投与される場合に、注入用の無菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に材料が混合されるように提供することができる。

癌の治療もしくは予防、または血管形成を阻害するのに効果的である、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩の量は、標準的な臨床技術を使用して決定することができる。また、インビトロまたはインビボアッセイは、最適用量範囲の特定に役立つように、任意に使用することができる。使用する正確な容量は、投与経路、状態、治療される状態の重症度、ならびに、治療される個人に関連する、さまざまな物理的要因によって異なることがあり、医療関係者の判断によって決定されてもよい。典型的な用量は、一日当たり、体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、一実施形態では、一日当たり、体重の約１ ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、一日当たり、体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、一日当たり、体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。投薬量は、複合体に存在するフマギリンアナログの等価物の量に基づく。等価用量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約毎週、約２週間毎、約３週間毎、約毎月、および約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない、さまざまな期間にわたって投与され得る。治療の完了経過に相当する投薬の回数および頻度は、医療関係者の判断によって決定することができる。本明細書に記載する有効な投薬量は、投与される総量を指す（つまり、１つ以上のフマギリンアナログ複合体または１つ以上のフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩が投与される場合に、有効な投薬量は、投与される総量に相当する）。

他の予防薬または治療薬の有効量は、当業者に既知である。しかしながら、それは、十分に、熟練者の他の予防薬または治療薬の最適な有効量範囲を決定する範囲内である。一実施形態では、対象に別の予防薬または治療薬が投与される場合、フマギリン複合体の有効量は、他の予防薬または治療薬が投与されない場合のその有効量未満である。この場合では、理論に縛られず、フマギリンアナログ複合体および他の予防薬または治療薬は、癌、炎症疾患を治療する、または血管形成を阻害する付加的または相乗的な方法で作用すると考えられている。

癌を治療する、または血管形成を阻害する本発明の方法は、フマギリンアナログ複合体が投与される対象に、別の治療薬を投与するステップをさらに含むことができる。一実施形態では、他の治療薬は、有効量で投与される。

当該方法および組成物において有用な適切な他の治療薬は、抗癌剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、および過敏性腸症候群剤を含むが、それらに限定されない。

当該方法および組成物において有用な適切な抗癌剤は、テモゾロマイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペチタビン、メトトレキサート、タクソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシル尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、エピルビシン、５−フルオロウラシル、テキサン（ドセタキセルおよびパクリタキセル等）、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、ニトロソウレア（カルムスチンおよびロムスチン等）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン および酒石酸ビノレルビン等）、白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン等）、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、アーブスタチン、およびラベンダスチンＡを含むが、それらに限定されない。

方法および組成物において有用な他の治療薬は、ヒドロキシルジン、ガラティラメル酢酸塩、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、およびナタリズマブを含むが、これらに限定されない。

また、抗血管形成剤は、本明細書に記載する方法および組成物において有用な治療薬でもある。抗血管形成剤の制限されない例は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、サリドマイド（サロミド（登録商標））、レナリドマイド（レブリミド（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、およびエルロチニブ（タルセバ（登録商標））を含む。

一実施形態では、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、別の治療薬と同時に投与される。

一実施形態では、有効量のフマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩を含む組成物、および有効量の同一の組成物内の別の治療剤を投与することができる。

別の実施形態では、有効量のフマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩を含む組成物、および有効量の別の治療剤を含む個別の組成物は、同時に投与することができる。

別の実施形態では、有効量のフマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、有効量の別の治療薬の投与前または投与後に投与される。この実施形態では、癌を治療する、または血管形成を阻害する上で、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、他の治療剤がその治療効果を発揮する間に投与されるか、または他の治療薬は、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩がその予防または治療効果を発揮する間に投与される。
フマギリンアナログの治療的投与

対象に投与されるときに、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、生理学的に許容される担体または媒体を含む、組成物の成分として、投与することができる。組成物は、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩、および生理学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するステップを含む、方法を使用して調製することができる。

アナログ自体を投与する方法は、吸入により、または、局所的、特に耳、鼻、眼、または皮膚への皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜内、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸を含むが、それらに限定されない。

フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、任意の他の好都合な経路、例えば、注入または静脈内ボーラスによって投与することができ、別の治療薬と同時に投与することができる。投与は、全身または局所的であってもよい。リポソームのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、およびカプセルを含む、さまざまな既知の送達システムは、使用することができる。

一実施形態では、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、経口投与される。

一実施形態では、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。

別の実施形態では、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、局所投与することができる。これは、例えば、術中の局所注入、局所適用（例えば、術後の創傷包帯と併用して）、注入、カテーテルの使用、座薬または浣腸の使用、またはインプラントの使用によって、達成することができ、該インプラントは、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状物質、または繊維である。

さらに別の実施形態では、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、制御放出システムまたは持続放出システムで送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３による総説で説明される、他の制御または持続放出システムを使用することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，（１９９０） Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３、Ｓｅｆｔｏｎ，Ｍ．，（１９８７）ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１４：２０１、Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（１９８０） Ｓｕｒｇｅｒｙ，８８：５０７、およびＳａｕｄｅｋ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（１９８９） Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１：５７４）。別の実施形態では、ポリマー材料は、使用することができる（ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．，１９７４）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，（ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ ｅｄｓ．，１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，（１９８３） Ｊ．Ｍａｒｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｒｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２：６１、Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．，２５：３５１、およびＨｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，７１：１０５）参照）。

本発明の組成物は、適量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含むことができる。

これらの実施形態の変形では、膨潤、抗生物質、抗ウイルス、または抗体を低減するために使用される、抗炎症またはステロイド等の他の薬学的活性化合物を含むことが望ましい場合がある。含むことができる他の化合物は、ポリマーマトリクス安定性および／または薬物放出速度を変更するためにも使用され得る、防腐剤、酸化剤、および充填剤、コーティング剤、またはバルキング剤である。

充填剤は、バルクを添加するために製剤に組み込まれる、水溶性または非水溶性材料である。充填剤の種類は、糖類、デンプン、およびセルロースを含む。典型的に、製剤中の充填剤の量は、約１〜約９０重量パーセントである。

そのような生理学的に許容される賦形剤は、石油、動物、植物、または合成由来（ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）を含む、水および油等の液体であってもよい。生理学的に許容される賦形剤は、生理食塩、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、滑石、ケラチン、コロイドシルカ、尿素等であってもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、対象に投与されるときに無菌である。生理学的に許容される賦形剤は、製造および保管条件下で安定されるべきであり、微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。また、生理食塩水および水性グルコース、ならびにグリセリン溶液は、特に注入可能な溶液に液体賦形剤として使用することもできる。また、適切な生理学的に許容される賦形剤は、ソルビトールおよびマニトールのような充填剤、およびポリソルベート、ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン、およびポロキサマーのような界面活性剤も含む。また、本発明の組成物は、必要に応じて、少量のｐＨ緩衝剤を含むこともできる。

液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、およびエリキシルを調製する上で使用し得る。フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、水、有機溶剤、両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂肪等の薬学的に許容される液体担体中で溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘着剤、調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含む、他の適切な医薬品添加物を含むことができる。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例は、上述のとおり、特定の含有添加物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む、セルロース誘導体）アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）、ならびにそれらの誘導体、および油（例えば、分割ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与において、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与用の無菌液体状の組成物に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される推進剤であってもよい。

本発明の組成物は、注入用の溶液形態、または使用に適した任意の他の形態をとることができる。適切な生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７−１６７６に記載される（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）。

表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の典型的な例は、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール、乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを含むが、それらに限定されない。

別の実施形態では、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、静脈内投与用に製剤することができる。典型的に、静脈内投与用の組成物は、無菌等張水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、注入部位の痛みを軽減するためのリグノカイン等の局所麻酔を任意に含むことができる。一般的に、材料は、例えば、凍結乾燥粉末、または活性剤の量を示す、アンプルまたはサシェット等の密封容器内の水を含まない濃縮物として、単位用量形態で、個別または同時に混合して提供される。フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩が注入によって投与される場合に、例えば、無菌の製薬等級純水または生理食塩水を含有する注入瓶で調剤することができる。フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩が注入によって投与される場合に、注入用の無菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に材料が混合されるように提供することができる。

癌の治療もしくは予防、または血管形成を阻害するのに効果的である、フマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩の量は、標準的な臨床技術を使用して決定することができる。また、インビトロまたはインビボアッセイは、最適用量範囲の特定に役立つように、任意に使用することができる。使用する正確な容量は、投与経路、状態、治療される状態の重症度、ならびに、治療される個人に関連する、さまざまな物理的要因によって異なることがあり、医療関係者の判断によって決定されてもよい。典型的な用量は、一日当たり、体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、一実施形態では、一日当たり、体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、一日当たり、体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、一日当たり、体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。等価用量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約毎週、約２週間毎、約３週間毎、約毎月、および約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない、さまざまな期間にわたって投与され得る。治療の完了経過に相当する投薬の回数および頻度は、医療関係者の判断によって決定することができる。本明細書に記載する有効な投薬量は、投与される総量を指す（つまり、１つ以上のフマギリンアナログまたは１つ以上のフマギリンアナログの薬学的に許容される塩が投与される場合に、有効な投薬量は、投与される総量に相当する）。

他の予防薬または治療薬の有効量は、当業者に既知である。しかしながら、それは、十分に、熟練者の他の予防薬または治療薬の最適な有効量範囲を決定する範囲内である。一実施形態では、対象に別の予防薬または治療薬が投与される場合、フマギリンアナログの有効量は、他の予防薬または治療薬が投与されない場合のその有効量未満である。この場合では、理論に縛られず、フマギリンアナログおよび他の予防薬または治療薬は、癌、炎症疾患を治療する、または血管形成を阻害する付加的または相乗的な方法で作用すると考えられている。

一実施形態では、フマギリンアナログを含む、医薬組成物は、単位用量形態（例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒、または座薬）である。そのような形態では、組成物は、適量の活性材料を含む単位用量に分割され、単位用量形態は、梱包された組成物、例えば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、充填済注射器、または液体を含むサシェットであってもよい。単位用量形態は、例えば、カプセルまたは錠剤であってもよいか、または、梱包形態内の適切な数の任意のそのような組成物であってもよい。そのような単位用量形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇのフマギリンアナログを含み得、単回投与または２回以上の分割投与で提供され得る。

フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性用にインビトロまたはインビボで分析することができる。動物モデルシステムは、安全性および生物活性を表すために使用することができる。

癌を治療する、または血管形成を阻害する本発明の方法は、フマギリンアナログが投与される対象に、別の治療薬を投与するステップをさらに含むことができる。一実施形態では、他の治療薬は、有効量で投与される。

本明細書に記載する方法および組成物において有用な適切な他の治療薬は、抗癌剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、および過敏性腸症候群剤を含むが、それらに限定されない。

本明細書に記載される方法および組成物において有用な適切な抗癌剤は、テモゾロマイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペチタビン、メトトレキサート、タクソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシル尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、エピルビシン、５−フルオロウラシル、テキサン（ドセタキセルおよびパクリタキセル等）ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、ニトロソウレア（カルムスチンおよびロムスチン等）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、および酒石酸ビノレルビン等）、白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン等）、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ 阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、アーブスタチン、およびラベンダスチンＡを含むが、それらに限定されない。

当該方法および組成物において有用な他の治療剤は、ヒドロキシルジン、ガラティラメル酢酸塩、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、およびナタリズマブを含むが、それらに限定されない。

当該方法および組成物において有用な適切な抗血管形成剤は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、サイドマイド（サロミド（登録商標））、およびレナリドマイド（レブリミド（登録商標））、パニツムマブ、アービタックス、およびエルロチニブ（タルセバ（登録商標））を含む。

一実施形態では、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、別の治療薬と同時に投与される。

一実施形態では、同一の組成物内の有効量のフマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩、および有効量の別の治療薬を含む、組成物を投与することができる。

別の実施形態では、有効量のフマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩を含む組成物、および有効量の別の治療薬を含む、個別の組成物は、同時に投与することができる。

別の実施形態では、有効量のフマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、有効量の他の治療薬の投与前、または投与後に投与される。この実施形態では、癌を治療する、または血管形成を阻害する上で、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、別の治療薬がその治療効果を発揮する間に投与されるか、または他の治療薬は、フマギリンアナログまたはフマギリンアナログの薬学的に許容される塩がその予防または治療効果を発揮する間に投与される。

フマギリンアナログ複合体およびフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される塩は、さまざまな方法を使用して、市販される化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製される化合物から調製することができる。フマギリンアナログおよびフマギリンアナログの薬学的に許容される塩は、さまざまな方法を使用して、市販される化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製される化合物から調製することができる。記載する多くの化合物への一般的な合成経路は、以下のスキームに含まれる。スキームに示さない保護および脱保護ステップは、これらの合成に必要であり得、ステップの順は、標的分子の官能性に適応するように変更され得ることを、当業者は理解する。

フマギリンアナログ複合体およびフマギリンアナログを作製するのに有用な方法は、以下の実施例に示し、以下のスキームで一般化する。

スキーム１に示すとおり、フマギロールは、Ｅｔ_２Ｏ中のフマギリンジシクロヘキシルアンモニウム塩を懸濁し、ＮａＯＨの０．５Ｎ水溶液中に撹拌して産生することができる。標準的精密検査およびカラム精製後に、フマギロールは、約７０％の収率で単離される。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム２に示すとおり、式ＸＩＩＩの化合物は、約０℃で、ピリジン等の塩基を有する塩化メチレン等の有機溶剤中のｐ−クロロギ酸ニトロフェニルと反応し、撹拌することができる。反応物を急冷した後に、標準的精密検査により、式ＸＩＶの化合物が得られる。あるいは、ｐ−クロロギ酸ニトロフェニルをカルボニルジイミダゾルと置換することで、式ＸＶの化合物が得られる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム３に示すとおり、式ＸＩＶの化合物は、室温で、１２時間、エチル３−（ピペラジン−１−イル）プロピオン酸等のアミンと反応することができる。反応混合物の標準的抽出および精製により、式ＸＶＩの化合物が得られる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義されるとおりである。

スキーム４に示すとおり、式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物を得るために、６５℃で、アセトニトリル等の非プロトン性有機溶剤中で、４−（アミノメチル）アニリン等の第１級アミンと反応することができる。
式中、ｐ＝ｍであり、ｍおよびＲは、各々、上述の式ＩおよびＩＩで定義するとおりである。

スキーム５に示すとおり、複合体は、ＰＨＦ−ＧＡ（米国特許第２００７／０１９００１８号に従って作製）を、ＤＭＦまたはアセトニトリル等の有機溶剤および水の溶剤混合物中で、式ＸＶＩＩの化合物で溶解して、合成することができる。ｐＨは、５．９〜６．０に調整し、反応混合物は、０℃に冷却した。その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を添加し、混合物を約２．５〜４時間撹拌した。反応混合物は、１．０のＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、混合物は、例えば、Ｒが（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシランであるときの複合体１２を得るために、０．２μの膜を介してろ過し、サイズ排除クロマトグラフィによって精製した。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム６に示すとおり、式ＸＶＩＩ−Ａの化合物は、それをＦｍｏｃ保護Ｌ−アラニン等の有機酸、および塩化メチレン等の非プロトン性有機溶剤中のＥＤＣを同時に溶解することによって、アミノ酸等の有機酸に結合することができる。その後、Ｆｍｏｃ保護基は、アセトニトリル等の非プロトン性溶剤中のピペリジンとの反応によって除去することができる。抽出およびクロマトグラフィの精製により、式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる。
式中、ｐ＝ｍであり、ｍおよびＲは、各々、上述の式ＩおよびＩＩに定義するとおりである。

スキーム７に示すとおり、フマギリンアナログをポリアルに結合させる代替的方法は、ＴＨＦ中の式ＸＶＩ−Ａの化合物を溶解するステップ、および０℃に冷却するステップを伴う。トリエチルアミン等の塩基、およびクロロギ酸イソブチルを添加し、混合物を撹拌する。第２の容器において、ＰＨＦは、無水ピリジン中で溶解する。その後、両方の容器の内容物を混合し、撹拌させ、１２時間以上、室温に温める。上述のとおり、混合物をろ過し、サイズ排除によって精製し、例えば、Ｒが（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシランであるときの複合体４が得られる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム８に示すとおり、フマギロンおよびそのＣ−４アナログは、室温で一晩、撹拌しながら、フマギロールおよびそのＣ−４アナログをピリジン中の酸化クロム（ＶＩ）等の酸化剤と反応させることによって、産生することができる。シリカゲル上の抽出およびクロマトグラフィによる基本的精密検査は、フマギロンおよびそのＣ−４アナログを提供する。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム９に示すとおり、フマギラミンおよびそのＣ−４アナログは、無水ＭｅＯＨ中のフマギロンアナログを酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、産生することができる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム１０に示すとおり、式ＸＩＸの化合物は、０℃で、トリエチルアミン等の塩基を有する、塩化メチレン等の有機溶剤中のｐ−クロロギ酸ニトロフェニルと反応し、撹拌させ、室温に温めることができる。その後、２−（４−アミノフェニル）エチルアミンの溶液を添加し、さらに２時間撹拌した後に、反応物を冷却し、精密検査後に、式ＸＸの化合物が得られる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。．

スキーム１１に示すとおり、式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物が得られるように、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤＭＡＰの存在下で、コハク酸無水物等の無水物と反応することができる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム１２に示すとおり、フマギリンのＣ−６カルボ誘導体の合成は、スピロ−エポキシドがクロロヒドリンＸＸＩＩＩとして保護される、フマギロンで開始して達成することができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１１，５０５１−５０５８）。その後、ホーナー・ウィッティヒ反応（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９８８，１７，１１８４−１１８６）により、ＸＸＩＶ等の化合物が得られ、続いて、得られたメチレノールエーテルを加水分解し（ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，３１，９３９−９４６）、最後に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを有するスピロ−エポキシドの再構成（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，９１−９４）により、式ＸＸＶの化合物等のＣ−６メチレンを有するフマギリンアナログが得られる。
式中、Ｒは、上述の式ＩＩに定義するとおりである。

スキーム１３に示すとおり、Ｃ−６チオアナログＸＸＶＩは、Ｃ−６ケトアナログをジメトキシエタン（ＤＭＥ）中のローソン試薬と反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元することによって、合成することができる。基本的精密検査により、フマギリンのＣ−６チオアナログが得られる。

マウスモデルにおけるＢ１６−メラノーマ細胞に対するフマギリン複合体の活性を示す。 マウスモデルにおけるＡ２０２５ヒトメラノーマ細胞に対するフマギリン複合体の活性を示す。 マウスモデルにおけるＰＣ３ヒト前立腺癌細胞に対するフマギリン複合体の活性を示す。 オープンフィールド挙動事象（Ｏｐｅｎ Ｆｉｅｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｅｖｅｎｔｓ）アッセイを使用する、マウスの挙動パターンへのフマギリン複合体の影響を示す。 オープンフィールド挙動事象（Ｏｐｅｎ Ｆｉｅｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｅｖｅｎｔｓ）アッセイを使用する、マウスの挙動パターンへのフマギリン複合体の影響を示す。 ラットＣＳＦにおけるフマギリン複合体（Ｆｍ−アナログ）の蓄積を示す。

一般：ＬＣＭＳ方法
１１００／１２００ダイオードアレイ検出器およびＣ１８ルナ２．５μｍの１００ｘ３．０ｍｍカラムを具備する、アジレント１２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ−ＳＬシステム上でＬＣＭＳデータを収集した（移動相Ａ：水中の０．１％のギ酸、移動相Ｂ：９８％水性ＭｅＣＮ中の０．１％のギ酸）。４５℃のカラム温度の１０〜９０％の移動相Ｂの１ｍｌ／分の直線的勾配を分離に使用した。検出は、２５４ｎｍおよび２１５ｎｍで実施した。方法Ａ：勾配時間１０分間、方法Ｂ：勾配時間１２分間、方法Ｃ：勾配時間１５分間。

フマギロールの調製手順：

フマギリンジシクロヘキシルアンモニウム塩（１５．０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍｌ）中で懸濁し、激しく撹拌した。激しく撹拌した懸濁液に、１５分にわたって、ＮａＯＨ（３００ｍｌ）の０．５Ｎ水溶液を添加した。得られた二相性反応混合物を、２３℃で、１時間、激しく撹拌し、その後、Ｅｔ_２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）と有機層を分離した。水層を、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で凝縮して、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ：０→１００％、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、３５分間）を介する精製により、橙色油または固形として、フマギロール（４．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ９．７分。

化合物ＢＢの合成：

カルボニルジイミダゾル（４５．７ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４６９ｍｌ）中に懸濁し、激しく撹拌しながら、０℃に冷却した。圧力等価付加的漏斗を使用して、０℃の反応温度を維持しながら、３０分にわたって、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中のフマギロールの溶液（２６．５ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、さらに２時間、０℃で撹拌し、その後、冷却した反応混合物にゆっくりと水を添加（１００ｍｌ、１時間）して反応停止させた。水添加の発熱プロセス中に、粗混合物を０℃に維持するために、細心の注意を払った。有機層を、水で洗浄（３×１００ｍｌ）し、合わせた水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油として、化合物ＡＡ（３８．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、＞９８％）を得、これを、その後、精製を行わすに結合反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ５．９分。

ＭｅＣＮ（１７５ｍｌ）中の化合物ＡＡ（１０．２ｇ、２７．ｇ２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アミノベンジルアミン（３．３２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２時間、６５℃に加熱した。次いで、溶液を、２３℃に冷却し、真空で濃縮して、粘性橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ：ヘキサン中の０→１００％のＥｔＯＡｃ、３０分）を介する精製により、白色固体としてＢＢを得た（７．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｒ_ｔ４．７５分。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、２Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．１９（ｄｄ、１Ｈ）、５．０１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）、３．６４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、１Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、１Ｈ）。

化合物ＣＣの合成：

Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ（１５．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．４９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（７．５８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２２５ｍｌ）中に取り込み、２３℃で撹拌した。懸濁液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の化合物ＢＢの溶液（２０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２３℃で、３時間、撹拌し、その後、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍｌ）を添加して、反応停止させた。有機層を分離し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、１０％のクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ：０→ヘキサン中の７５％のＥｔＯＡｃ、４５分）を介する精製により、白色固体として、化合物ＣＣのＦｍｏｃ−保護誘導体を得た（８．６４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ７６０［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｒ_ｔ１０．０分。

化合物ＣＣのＦｍｏｃ−保護誘導体（８．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１１５ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液にピペリジン（１１．４ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、０℃で１時間撹拌した。真空での反応混合物の濃縮により、白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ：０→ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５％のＥｔ_３Ｎ）中の２０％のＭｅＯＨ（０．５％のＥｔ_３Ｎ）を介する精製により、白色固体として、化合物ＣＣを得た（２．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ９．４３（ｂｒ ｓ、、１Ｈ、ＮＨ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、１Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．０３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ４．４分。

化合物ＤＤの合成：

フマギロール（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍｌ）中に溶解した。ピリジンを添加（８．５９ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）し、常に撹拌しながら、溶液を０℃に冷却した。１．５時間にわたって、０℃の撹拌溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍｌ）中のｐ−クロロギ酸ニトロフェニル（９．７７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を滴下および分割して添加し、その後、反応混合物を、さらに３０分間、０℃で撹拌した。その後、懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のクエン酸水溶液（３×１５０ｍｌ、１００ｍｌ、５０ｍｌ）、水、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、黄褐色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ：１０→３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ、４５分）の精製により、白色固体として、フマギロールｐ−炭酸ニトロフェニル化合物ＤＤ（１２．３ｍｇ、２７．６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ１８．４分。

化合物ＥＥの合成：

化合物ＤＤの撹拌懸濁液（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の３−（ピペラジン−１−イル）プロピオン酸エチルエステル（４１．６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を、１２時間、２３℃で撹拌した。反応混合物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、０．５ＭのＮａＯＨの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ：０→２０％のＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ、２０分）の精製により、無色油として、化合物ＥＥを得た（４２．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ１０．５分。

フマギロンの調製手順：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）中のピリジンの撹拌した溶液（１５ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）に、酸化クロム（ＶＩ）（６．３７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、それによって、深紅色に変色する前に急激に黄色に変化した。スラリーを、１０分間、０℃で撹拌し、次いで、２０分間、２５℃で撹拌し、その間、ほとんどの固体は溶解した。次いで、混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０．０ｍｌ）中のフマギロール（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、それによって、ｐｐｔの形成に伴い、くすんだ茶色に急激に変化した。２５℃で一晩撹拌した後、溶液をビーカーに静かに移し、タール状の残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物は、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）、１０％の水性クエン酸（２×５０ｍｌ）、および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、黄色油として、３．８ｇの粗生成物を得た。エチル酢酸塩／ヘキサン勾配（０−−＞３０％、５分間、３０％、５分間、３０−−＞４０％、５分間、４０％、１０分間、４０−５０％、３分間）で希釈するシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィの精製により、黄色油として、２．２９７ｇ（７７％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ_ｔ８．４０分。

フマギラミンの調製手順：

０℃に冷却した無水ＭｅＯＨ（２０．０ｍｌ）中の溶液（９０３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（２．４９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、０℃で撹拌した。３時間後、淡黄色液体となるまで反応物を真空で濃縮し、それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を固体のＮａＣｌで塩処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮して、１．０４７ｇの淡黄色粉末を得、これを、精製せずに、次のステップで即座に使用した。

化合物ＦＦの合成：

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中のフマギラミンの撹拌溶液（１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５４５ｍｌ、３．９１ｍｍｏｌ）、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のｐ−クロロギ酸ニトロフェニル（０．７８８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、１時間にわたり、２３℃に温め、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニル）エチルアミンの溶液（０．４５８ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、さらに２時間、２３℃で撹拌した。反応混合物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ：０→５％のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０５％のＥｔ_３Ｎ）中のＭｅＯＨ（０．０５％のＥｔ_３Ｎ）、２６分間）を介する精製により、淡黄色固体として、化合物ＦＦ（０．８９０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ４．１分。

化合物ＧＧの合成：

化合物ＦＦ（０．８９０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ一水和物（０．６８７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３３８ｇ、２．２１）、およびＥＤＣ（０．４２３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中に溶解し、４時間、２３℃で撹拌した。反応混合物を、１０％のクエン酸水溶液の添加により、反応停止し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、１０％のクエン酸水溶液（２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続して洗浄し、その後、それらをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ：０→５％のＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ、２６分）を介する精製により、白色固体として、化合物ＣＣのＦｍｏｃ−保護誘導体（０．６３４ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：ｍ／ｚ７３７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ８．１分。

化合物ＧＧのＦｍｏｃ−保護誘導体（０．６３４ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。撹拌溶液にピペラジン（０．８５２ｍｌ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃で１時間、撹拌し、その後、真空で濃縮して、白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（４ｇ：０→５０％のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５％のＥｔ_３Ｎ）中のＭｅＯＨ（０．５％のＥｔ_３Ｎ）、３０分間）を介する精製により、白色固体として、化合物ＧＧ（０．３３６ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ３．９分。

化合物ＪＪの合成：

上述の化合物ＦＦの手順と類似する手順で調製された化合物ＨＨ（０．４５９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．５ｍｌ）中に溶解し、コハク酸無水物（０．１０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２３℃で２時間撹拌し、その後、追加のコハク酸無水物を添加し（０．１０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、混合物を、さらに１時間、２３℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、淡黄色油（精製せずに、その後の結合反応に使用した）として、化合物ＪＪ（０．５６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、＞９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ３．７分。

代表的手順：複合体１２の調製（適切な出発物質／反応物質を使用することによって、複合体３、６、１１、１５、１６、２４、２５、２６、２７、２８、３３、３７、および４３は、類似方法で調製することができる）
式中、ｐ＝ｍであり、ｍは、上述の式Ｉに定義するとおりである。

ＰＨＦ−ＧＡ（１１．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を、水（１１４ｍｌ）中の２０％のＤＭＦの溶液中で溶解した。２３℃の撹拌混合物に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物ＢＢ（１．０２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ｐＨを、５．９〜６．０に調節した。反応混合物を、絶えず撹拌しながら、０℃に冷却し、その後、ＥＤＣ（１．０４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を３０分間隔で３回に分けて添加した。ＥＤＣの最後に添加してから、撹拌を２．５〜４．０時間、０℃で継続した。ｐＨは、１．０ＮＨＣｌを使用して、４．５〜５．０に調節し、混合物を、０．２μの膜を介してろ過し、サイズ排除クロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を含む留分を収集し、得られた溶液を、凍結乾燥して、白色固体（１２．６ｇ）として、複合体１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲは、ＢＢの８．０％（ｗ／ｗ）の荷重を示した。

代表的手順：複合体４の調製（適切な出発物質／反応物質を使用することによって、複合体５、１０、１４、および４１は、類似方法で調製することができる）
式中、上述の式Ｉに定義するとおり、ｐ＝ｍである。

化合物ＫＫ（２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（０．１１９ｍｌ、０．８５７ｍｍｏｌ）、その後、クロロギ酸イソブチル（０．０５１ｍｌ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間、０℃で撹拌した。別個の容器において、ＰＨＦ（５７９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン中で溶解した。２つの溶液を合わせ、１２時間にわたって撹拌し、２３℃に温めた。粗反応混合物を、真空で濃縮し、１００ｍｌの水で希釈した。混合物を、０．２μの膜を介してろ過し、サイズ排除によって精製した。所望の生成物を含む留分を収集し、得られた溶液を、凍結乾燥して、白色固体（５５０ｍｇ）として、複合体４を得た。^１Ｈ ＮＭＲは、ＫＫの５．０％（ｗ／ｗ）の荷重を示した。

化合物ＬＬの合成：

０℃に冷却した無水ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中のフマギロンの溶液（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（１７．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８３１ｍｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加して、淡黄色の溶液を形成し、これを０℃で撹拌した。１時間４０分後、別のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。撹拌を、合計２．５時間、０℃で継続し、続いて、２５℃に、１５分にわたって温めた。この後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）での希釈、ＭｅＯＨを除去するための真空濃縮、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の添加、および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）での洗浄を行った。水層を、ＮａＣｌ（ｓ）で塩処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮して、６．１５３ｇの淡黄色固体を得た。固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ ｍｌ）中に取り込み、０℃に冷却し、続いて、クロロアセチルイソシアネート（３．６０ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を形成し、これを２５℃にゆっくりと温めた。一晩撹拌した後、反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間、激しく撹拌し、次いで、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、真空で濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。層を分離し、水層を、ＮａＣｌ（ｓ）で塩処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配［０−−＞３０％、７分間；３０％、７分間；３０−−＞５０％、７分間；５０％、１０分間；５０−−＞１００％、５分間；１００％、３分間］で溶出する、シリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、白色固体として、４．１７ｇ（４９％）の所望の生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ： ｍ／ｚ２８２［Ｍ−Ｃ＝ＯＮＨＣ＝ＯＣＨ_２Ｃｌ］^＋、Ｒ_ｔ７．３６分。

化合物ＭＭの合成：

０℃に冷却した無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の塩化アルキルの溶液（３８１０ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で、ヒューニッヒ塩基（２．００ｍｌ、１１．４０ｍｍｏｌ）に続いて、４−アミノチオフェノール（１３６０ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、透明な黄色溶液を得た。撹拌を、０℃で１．５時間、次いで、２５℃で１５分間維持した。次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（７０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、濃厚な黄色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配［０−−＞４０％、５分間；４０％、４分間；４０−−＞６０％、４分間；６０％、１０分間；６０−−＞８０％、３分間；８０％、５分間；８０〜１００％、３分間］で溶出する、シリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、２．０５ｇ（４４％）のＭＭが得られた。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ７．１３４分。

化合物ＮＮの合成：

無水ＤＭＦ（１３．０ｍｌ）中のカルボン酸の溶液（６０７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で、ジ−イソプロピルエチルアミン（ｄＩＰＥＡ）（１．５０ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ）に続いて、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ヘキサフルオロンリン酸ホスホニウム（ＢＯＰ）（１．４４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、２５℃で５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、続いて、ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中のフマギラミン（８７５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、フマギロンから新たに精製され、さらなる精製を行うことなく使用した）を添加し、黄色溶液を得た。溶液を、０℃で撹拌し、一晩、２５℃にゆっくりと温めた。１４時間後、反応物を、ＥｔＯＡｃおよび水（各２５ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×１５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水（各１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮して、橙色黄色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配［０−−＞３０％、５分間；３０％、４分間；３０−−＞５０％、４分間；５０％、５分間；５０−−＞８０％、３分間］で溶出する、シリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、淡黄色油として、９２４ｍｇ（６９％）のＮＮが得られた。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ９．８５分。

化合物ＯＯの合成：

０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブタノール（１６．０ｍｌ）および水（８．０ｍｌ）中のメチルエステルの溶液（１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）に、１度にＬｉＯＨ（２１５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを形成した。３０分後、反応混合物は、濃化し、不透明になった。反応混合物を、２５℃で一晩、ゆっくりと温めた。２２時間後、反応物を、１．０ＭのＮａＨＳＯ_４（７．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）をｐＨ４まで添加することによって反応停止させた。次いで、揮発物を、真空で除去し、数ミリリットルの不透明の液体が残り、それを、水（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層を、ＮａＣｌ（ｓ）で塩処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮して、黄色油として、１．３８ｇのＯＯを得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配［２％、５分間；２−−＞１０％、１０分間］で溶出する、シリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、白色固体として、９４３ｍｇ（８１％）のＯＯが得られた。Ｃ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ７．７６分。

化合物ＰＰの合成：

無水ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中のカルボン酸ＯＯの溶液（４４０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で、２５℃のジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４８ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、２５℃で１０分間、撹拌し、次いで、３−アミノ−１−プロパノール（８０μＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を添加するために、０℃に冷却し、これにより、溶液は、鮮やかな黄色になった。溶液を、０℃で１０分間、撹拌し、次いで、２５℃に温め、撹拌し続けた。２時間後、反応物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ（各１０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮して、橙色油を得た。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配［０％、１分間；０−−＞５％、１分間；５％、３分間；〜１０％、１０分間］で溶出する、シリカゲル（１２ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、黄色油として、４１１ｍｇ（８３％）の所望の生成物ＰＰが得られた。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ６．７６分。

化合物ＱＱの合成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍｌ）中のアルコールＰＰの溶液（４０４ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）に、１度にＦｍｏｃ−Ｄ−プロリンアミノ酸（３１２ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を形成した。これに、ジ−２−（ピリジル）チオ炭酸塩（ｄＰＴＣ）（３６６ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色溶液を、不活性雰囲気下で、２５℃で撹拌した。２分後、溶液は、深い赤橙色になった。２．５時間後、さらなるＤＰＴＣ（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。５．５時間後、反応物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ（各１０ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水（各１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、橙褐色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配［０−−＞５０％、５分間、５０％、５分間、５０−−＞１００％、５分間］で溶出する、シリカゲル（１２ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、濃黄色油として、４３１ｍｇ（６７％）のＱＱの所望のＦｍｏｃ−保護誘導体が得られた。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ８３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ１０．１９分。

Ｆｍｏｃ−保護ＱＱ（２７７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３０ｍｌ）中で溶解し、溶液を、０℃に冷却した。撹拌溶液に、ピペリジン（０．３３０ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、０℃で撹拌した。沈殿物が、２０分後に形成された。４時間後、固体を、フリット上でろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を、真空で濃縮して、白色固体を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０．５％のＥｔ_３Ｎ［０−−＞５０％、３０分間］の勾配で溶出する、シリカゲル（４ｇ）上のクロマトグラフィによる精製により、黄色油として、１８５ｍｇ（９１％）の化合物ＱＱが得られた。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ４．４４分。

代表的手順：複合体１９の精製（適切な出発物質／反応物質を使用することによって、複合体１、２、７、８、９、１３、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、３０、３４、３５、３６、３９、４０、４２、および４４を類似方法で調製することができる）
式中、ｐ＝ｍであり、上述の式Ｉに定義するとおりである。

水（１４０ｍｌ）を、ＰＨＦ−ＧＡ（７．３０ｇ）に添加し、得られた混合物を、１時間、激しく撹拌して、黄色溶液を得た。次いで、ＭｅＣＮ（８．３ｍｌ）中のフマギリン誘導体ＭＭ（８５２ｍｇ）を、２５℃で添加した。追加のＭｅＣＮ（３３．７ｍｌ）を、全体で４２ｍｌとなるように添加した。溶液を、０℃に冷却し、続いて、５分にわたり、ＥＤＣ（４７５ｍｇ）を少しずつ添加し、その後、反応物のｐＨを、６．０に調節した。３０分後、溶液を、２５℃に温めた。追加のＥＤＣを、２時間（２００ｍｇ）、および３時間（１００ｍｇ）で添加した。４．５時間で、反応物を、ｐＨ５．０まで１．０ＮＨＣｌで酸性化した。反応物を、水で約３００ｍｌまで希釈し、０．２μの膜を介してろ過し、サイズ排除クロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を明確に含む留分を、プールし、凍結乾燥して、白色固体として、６．６ｇの複合体１９を得た。ＵＶ分析（２５４ｎｍ）は、ＭＭの９．８％の荷重を示した。

フマギリンコア構造によるＭＥＴＡＰ−２阻害
試験試料を、ヒトＭｅｔＡＰ−２酵素を阻害する能力に対して評価した。化合物を、さまざまな濃度で、３７℃で、２０ｍＭのヘペス、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭ Ｃｏ（ＩＩ）、１０％のグリセリン、５ｍｇ／ｍｌのＬ−アミノ酸オキシダーゼ、１０ｍｇ／ｍｌのペロオキシダーゼ、１０ｍｇ／ｍｌのｏ−ジアニシジン、および２ｍＭのＭｅｔ−Ｓｅｒ−Ａｌａを含む、緩衝媒体中のヒトＭｅｔＡＰ−２酵素（６ｎＭ）に添加した。１０分間の培養後、２ｍＭまで基質Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを添加することによって、反応が開始し、ＡＭＣの放出を、デカンプレート（Ｄｅｃａｎ Ｐｌａｔｅ）リーダ（３４５ｎｍで励起、４４５ｎｍで発光）で測定する。動的データは、３０秒間隔で、３０分間、記録される。表１は、被験複合体および化合物のいくつかを、ＭｅｔＡＰ２を阻害する、それらの近似ＩＣ_５０値とともに記載する。

フマギリン複合体およびアナログの細胞成長への阻害効果
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用して、フマギリンアナログ複合体およびフマギリンアナログの細胞成長への効果を評価した。

ＨＵＶＥＣを、２０％のＦＢＳで補充したＭ１９９の培地に添加し、その後、細胞を、３７℃で、５％のＣＯ_２下で、培養した。９６−ウェルプレートは、総量１００μＬにおいて、５，０００個の細胞／ウェルで播種した。細胞は、プレートに付着するように、一晩放置した。細胞は、破棄される前に、最大１５回、二次培養した。

ＨＵＶＥＣ細胞の成長へのフマギリン複合体またはフマギリンアナログのみの阻害活性を評価するために、複合体またはフマギリンアナログは、必要量の０．９％の塩水中で溶解し、湿潤に簡単にボルテックスし、固体を分散し、続いて、合計３０分間、ボルテックスした。各複合体およびフマギリンアナログの２×貯蔵液は、１２μＭ〜０．０６μＭで作製した。細胞は、３０ｎＭ〜０．０１ｎＭのさまざまな濃度の複合体溶液またはフマギリンアナログ溶液で処理し、５日間、３７℃で培養した。

比色分析を実施して、２０μＬのＭＴＳ／ＰＥＳ試薬を各ウェルに添加、４時間、３７℃で培養、続いて、４９０ｎｍでの吸光度の測定によって、細胞成長の程度を判定した。表２は、本発明の複合体および化合物のいくつか、および他の参照化合物に実施した試験の結果を一覧にする。

被験複合体の構造は、式ＩＶの図示的複合体の一覧で確認することができる。表２の被験化合物の構造を、以下に示す。

Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマにおける、フマギリン複合体の腫瘍成長速度への阻害効果
脇腹の皮下に位置する１×１０^６Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞を有する、ＢＤＦ１のメスのマウス（Ｎ＝６）を、本発明のさまざまなフマギリン複合体で処理した。腫瘍成長は、それぞれシクロホスファミドおよび生理食塩水の正および負の対照で、同時に監視した。処理は、腫瘍が８０〜１２０ｍｇの平均の大きさに達した時に開始し、腫瘍体積は、動物が２グラムの最終腫瘍体積、または４５日目（どちらか早い方）に達するまで、一週間に２回測定した。複合体は、ｑ３ｄ×４の計画で、３０〜１００ｍｇ／ｋｇ（フマギリンアナログ等価物として表す）の投与量で、生理食塩水中の溶液として静脈内に投与した。処理結果は、生理食塩水で処理されるマウスと比較して、薬剤で処理されるマウスにおいて、平均時間からエンドポイントまでの増加率（％）として定義される、腫瘍成長遅延率（％）（％ＴＧＤ）（図１参照）に関して評価した。

表３および図１に示す複合体は、５〜２０、２０〜５０、および＞５０パーセントの腫瘍成長遅延を呈した。多くのフマギリン複合体は、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおいて、腫瘍成長を著しく遅延させ、したがって、マウスメラノーマに対するこれらの薬剤の生物学的活性を示した。

Ａ２０５８ヒトメラノーマ異種移植研究における、フマギリン複合体の腫瘍成長速度への阻害効果
脇腹の皮下に位置する１×１０^７Ａ２０５８腫瘍細胞を有するＨＲＬＮのメスのマウス（Ｎ＝８）を、フマギリン複合体で処理した。腫瘍成長は、それぞれダカルバジンおよび生理食塩水の正および負の対照で、同時に監視した。処理は、腫瘍が８０〜１２０ｍｇの平均の大きさに達した時に開始し、腫瘍体積は、動物が２グラムの最終腫瘍体積、または４５日目（どちらは早い方）に達するまで、一週間に２回測定した。複合体は、ｑ４ｄｘ５の計画で、１０〜６０ｍｇ／ｋｇ（フマギリンアナログ等価物として表す）の投与量で、生理食塩水中の溶液として静脈内に投与した。処理結果は、生理食塩水で処理されるマウスと比較して、薬剤で処理されるマウスにおいて、平均時間からエンドポイントまでの増加率（％）として定義される、腫瘍成長遅延率（％）（％ＴＧＤ）（図１参照）に関して評価した。

図２に示すとおり、複合体は、０〜４０パーセントの腫瘍成長遅延を呈した。多くのフマギリン複合体は、Ａ２０５８腫瘍を有するマウスにおいて、腫瘍成長を著しく遅延させ、したがって、マウスにおけるヒトＡ２０５８メラノーマに対するこれらの薬剤の生物学的活性を示した。

ＰＣ３ヒト前立腺癌異種移植研究における、フマギリン複合体の腫瘍成長速度への阻害効果
脇腹の皮下に位置する１ｍｍ^３ＰＣ３腫瘍断片を有する、ＨＲＬＮのメスのマウス（Ｎ＝８）を、フマギリン複合体で処理した。腫瘍成長は、それぞれドセタキセルおよび生理食塩水の正および負の対照で、同時に監視した。処理は、腫瘍が８０〜１２０ｍｇの平均の大きさ達した時に開始し、腫瘍体積は、動物が２グラムの最終腫瘍体積、または４５日目（どちらが早い方）に達するまで、一週間に２回測定した。複合体は、ｑ４ｄｘ５の計画で、２０〜６０ｍｇ／ｋｇ（フマギリンアナログ等価物として表す）の投与量で、生理食塩水中の溶液として静脈内に投与した。処理結果は、生理食塩水で処理されるマウスと比較して、薬剤で処理されるマウスにおいて、平均時間からエンドポイントまでの増加率（％）として定義される、腫瘍成長遅延率（％）（％ＴＧＤ）に関して評価した。

図３に示す複合体は、２０〜５０パーセントの腫瘍成長遅延を呈した。多くのフマギリン複合体は、ヒトＰＣ３前立腺癌腫瘍を有するマウスにおいて、腫瘍成長を著しく遅延させ、したがって、マウスにおけるヒトＰＣ３前立腺癌に対するこれらの薬剤の生物学的活性を示した。

オープンフィールド研究で評価するマウスにおける、フマギリン複合体の活性レベルへの効果
Ｃ５７Ｂ１／６のメスのマウス（Ｎ＝８）を、生後１１週間に達するまで飼育した。次いで、動物に、フマギリン複合体またはＴＮＰ−４７０を定期的に投与し、活性レベルを、オープンフィールドアリーナで監視した。活性レベルは、対照として、生理食塩水で評価した。複合体は、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ（フマギリンアナログ等価物として表す）の投与レベルで生理食塩水中の溶液として静脈内に投与し、ＴＮＰ−４７０は、５０〜１００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで内皮的に投与した。投薬は、ｑ２ｄ〜１週間に１回の予定で４週間実施し、活性レベルは、研究中、４回（（１）化合物の投与前、（２）投薬の１週間後、（３）投薬の２週間後、および（４）投薬の最終週の後）観測した。動物は、試験毎に、１０分間、オープンフィールドアリーナに入れ、移動距離、横断した周辺面積、中央面積、および飼育事象に関する活性を監視した。

図４および５に示すとおり、フマギリン複合体で処理された動物は、生理食塩水で処理された動物の飼育事象活性レベルと同様のレベルを呈した。反対に、増加した飼育事象活性レベルは、ＴＮＰ−４７０を受けたマウスにおいて観測された。

オープンフィールド神経行動学的モデルでは、フマギリン複合体で処理された動物は、生理食塩水で処理された動物と同様の方法で実施した。上述の神経行動学的モデルにおけるＴＮＰ−４７０で観測された活性における変化は、臨床的に観測されたＴＮＰ−４７０副作用と一致し得る。増加した飼育事象活動は、フマギリン複合体で処理された動物で観測されなかったため、これらの所見は、ＴＮＰ−４７０等の小分子競合／前駆と比較して、フマギリン複合体の神経学的安全性の増加の可能性を証明するものである。

フマギリンアナログ複合体：血漿および脳脊髄液薬物胴体パラメータ
オスのスプラーグダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ＳＤ）に、単独で、血管およびＣＳＦ採取用にカテーテルを挿入し、４０ｍｇ／ｋｇの標的活性化合物の投薬（フマギリンアナログ等価物として表す）および１０ｍＬ／ｋｇの投薬量で、フマギリン複合体またはＴＮＰ−４７０を投与した。血漿試料は、接合、および小分子活性フマギリン化合物のために分析した。ＴＮＰ−４７０では、親ＴＮＰ−４７０、および既知の代謝物Ｍ−ＩＶの両方を分析した。ＣＳＦ試料は、小分子フマギリンアナログのみ、つまり、相対する複合体から放出されたフマギリンアナログのために分析した。フマギリン複合体のための分析は、血漿タンパク質との共沈、および塩基の加水分解による、分子量のフマギリン生成物へのその後の変換によって、血漿から単離された後に実行した。液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）は、生体液中のフマギリン化合物検出のために使用した。

複合体１２、１５、１９、ならびに２４、およびＴＮＰ−４７０のデータは、以下に提供する。プロトコル設計は、表４に説明し、サンプリング時期は、表５に一覧にする。

実施例２６で記載する試験の結果を、表６および７に示す。

表６のデータで示すとおり、フマギリン複合体は、ＴＮＰ−４７０と比較して、有意に長い半減期を有する。接合の結果、フマギリンアナログは、持続的に血漿に送達され、ＴＮＰ−４７０に対して、血漿において、有意に増加した暴露がもたらされる。

表７のデータで示すとおり、ラットに４０ｍｇ／ｋｇを投薬した後、ＴＮＰ−４７０代謝物ＭＩＶで観測されたレベル以下のＣ_最大値を有する、ＣＳＦで検出されたフマギリンアナログの濃度は、非常に低かった。観測されたＣＳＦレベルのグラフ表示は、図６に示す。

対応する複合体の投薬後に、ラットのＣＳＦで観測された、非常に少ない量のフマギリンアナログは、血管脳関門を横断しない、ポリマー複合体と一致し、それによって、ＣＳＦで検出された対応するフマギリンアナログの非常に低いレベル（多くの場合では、ＬＬＯＱ以下）がもたらされる。これらのデータは、フマギリンアナログの複合体がＣＮＳコンパートメントに進入する、非常に低いレベルのフマギリンアナログをもたらし、それによって、小分子フマギリンアナログＴＮＰ−４７０と比較して、低下したＣＮＳ毒性をもたらすことができることを表す。

本明細書に記載する特定の実施形態が、図示され、説明されるが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな他の変更および修正を行うことができることは、当業者に明らかであろう。したがって、本発明の範囲内である、すべてのそのような変更および修正を添付の請求項で網羅することを意図する。

Claims (46)

1. 式Ｉの複合体又はその薬学上許容可能な塩であって、
   
   ［フマギリンアナログ］ｍ−ポリアル
   Ｉ
   式中、前記フマギリンアナログは、式Ａのフマギリンコア構造を含み、
   Ａ
   式中、Ｃ−７およびＣ−８は、任意に置換され、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、ＮＨ、または任意に置換されたＣＨ _２ であり、前記任意に置換されたＣＨ _２ の一方又は両方の水素原子は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルキニル、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _３ フルオロアルキル、ＮＯ _２ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＳＯ _２ ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＳＯ _２ Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＣＯＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ で置換されていてもよく、
   Ｍは、Ｏ、または
   
   であり、
   ｑは、０、１、または２であり、
   前記フマギリンコア構造は、Ｘを介して直接または間接的に前記ポリアルに結合し、
   ｍは、１〜４０の整数であり、
   前記ポリアルは、以下の構造を有し、
   
   式中、ｎは整数であり、
   前記フマギリンアナログは、直接または間接的にＲ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、またはＲ _６ に結合し、
   前記括弧付き構造の各発生について、（１）Ｒ _１ は水素であり、Ｒ _２ はＣ _１ に共有結合する炭素原子を含むか、（２）Ｒ _２ は水素であり、Ｒ _１ はＣ _１ 若しくは酸素原子に共有結合する炭素原子を含むか、又は（３）Ｒ _１ はＣ _１ 若しくは酸素原子に共有結合する炭素原子を含み、Ｒ _２ はＣ _１ に共有結合する炭素原子を含み、
   Ｒ _ｘ は、Ｃ _２ または酸素原子に共有結合する炭素原子を含み、
   各Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、およびＲ _６ は、独立して水素であるか、またはＣ _２ 若しくはＲ _ｘ に共有結合する炭素原子を含む、
   複合体又はその薬学上許容可能な塩。
2. 前記ポリアルは、以下の構造を有する、請求項１記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
   
3. 式ＩＩの化合物とポリアルとの複合体又はその薬学上許容可能な塩であって、
   
   式中、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、ＮＨ、または任意に置換されたＣＨ _２ であり、前記任意に置換されたＣＨ _２ の一方又は両方の水素原子は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルキニル、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _３ フルオロアルキル、ＮＯ _２ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＳＯ _２ ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＳＯ _２ Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＣＯＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ で置換されていてもよく、
   Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
   Ｍは、Ｏまたは
   
   であり、
   ｑは、０、１、または２であり、
   前記式ＩＩの化合物は、Ｃ−７およびＣ−８において、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ＯＨ、ケトン、またはアルコキシで任意に置換され、
   式中の以下の構造は、式ＩＩＩのスペーサー部分を介して、ポリアルの遊離ヒドロキシルへのＸの共有結合によって接合されることを表し、
   
   
   テザーは、存在または欠いており、存在する場合、１０００までの分子量を有し、式ＩＩのＸおよびリンカーの両方に共有結合され、
   リンカーは、存在または欠いており、存在する場合、前記テザーおよび前記ポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、１０００までの分子量を有し、
   式ＩＩＩの前記スペーサー部分は、酵素的または化学的切断が可能な、１つ以上の不安定な結合を含み、
   前記ポリアルは、以下の構造を有し、
   
   式中、ｎは整数であり、
   前記括弧付き構造の各発生について、（１）Ｒ _１ は水素であり、Ｒ _２ はＣ _１ に共有結合する炭素原子を含むか、（２）Ｒ _２ は水素であり、Ｒ _１ はＣ _１ 若しくは酸素原子に共有結合する炭素原子を含むか、又は（３）Ｒ _１ はＣ _１ 若しくは酸素原子に共有結合する炭素原子を含み、Ｒ _２ はＣ _１ に共有結合する炭素原子を含み、
   Ｒ _ｘ は、Ｃ _２ または酸素原子に共有結合する炭素原子を含み、
   各Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、およびＲ _６ は、独立して水素であるか、またはＣ _２ 若しくはＲ _ｘ に共有結合する炭素原子を含み、
   式ＩＩＩの前記スペーサー部分は、直接または間接的にＲ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、またはＲ _６ に結合する、
   複合体又はその薬学上許容可能な塩。
4. Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項３記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
5. リンカーは、
   
   であり、
   Ｌは、結合、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨＯ−、−ＣＯＣＨ_２−、または任意に置換されたＣＨ _２ であり、前記任意に置換されたＣＨ _２ の一方又は両方の水素原子は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルキニル、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _３ フルオロアルキル、ＮＯ _２ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＳＯ _２ ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＳＯ _２ Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＣＯＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ で置換されていてもよく、
   ａおよびｂの位置における炭素原子間の破線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し、
   Ｌに隣接する炭素原子は、任意に置換することができる、
   請求項３記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｌは、−ＣＨ_２−である、請求項５記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
7. Ｌは、−Ｏ−である、請求項５記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
8. 前記ポリアルは、以下の構造を有する、請求項４記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
   
9. 前記ポリアルは、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル−ホルマール）［ＰＨＦ］である、請求項８記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
10. 前記ＰＨＦは、４０ｋＤａ〜１００ｋＤａの分子量を有する、請求項９記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
11. 前記ＰＨＦは、７０ｋＤａの分子量を有する、請求項１０記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
12. 式ＩＶの複合体又はその薬学的に許容可能な塩であって、
    
    式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、ＮＨ、または任意に置換されたＣＨ _２ であり、前記任意に置換されたＣＨ _２ の一方又は両方の水素原子は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ −Ｃ _６ アルキニル、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _３ フルオロアルキル、ＮＯ _２ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＳＯ _２ ＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＳＯ _２ Ｎ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ 、ＮＨＳＯ _２ Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、ＣＯＮＨＣ _１ −Ｃ _６ アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル） _２ で置換されていてもよく、
    ｑは、０、１、または２であり、
    Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラン、２−メチルヘプタ−２、５−ジエン、（２Ｒ、３Ｓ）−２−イソペンチル−３−メチルオキシラン、６−メチルへプト−２−エン、（Ｚ）−アセトアルデビドＯ−ベンジルオキシム、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−複素環−Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−複素環−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル＝Ｎ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
    Ｗは、存在しない、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル−、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル−、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−シクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ビシクロアルキルＣ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−ビシクロアルキル−、−ヘテロシクロアルキル−、−ヘテロビシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルへテロアリール−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル−アリール−Ｏ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＯ−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）へテロアリール（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ _２ −Ｃ_６アルケニル−アリール−Ｏ−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シクロアルキルＣＯＯ−、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２−、−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、−ＣＯＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−、−ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＳＣ_０−Ｃ_６アルキルアリール−、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＳＣ_０−Ｃ_６アルキルＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−アリール−、−Ｃ（Ｏ）へテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｓ−アリール−、−Ｃ（Ｏ）へテロビシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｓ−アリール−であり、それぞれは、任意に置換され、
    Ｑは、存在しない、−ＮＨ−、−アミノ酸−、−ＮＨ−アミノ酸−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＯ）−、−（ＯＯＣＣ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＯ）−、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−アミノ酸）−、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ）−であり、
    Ｙは、存在しない、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、オキサグルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、オキシニ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、フマル酸、またはアスパラギン酸部分であり、それらのそれぞれのアミド、イミド、または環状−イミド誘導体を含み、それぞれは、任意に置換され、
    Ｚは、構造
    
    を有するポリアルであって、
    式中、括弧付き構造の各発生について、
    （１）Ｒ _１ は水素であり、Ｒ _２ はＣ _１ に共有結合する炭素原子を含むか、（２）Ｒ _２ は水素であり、Ｒ _１ はＣ _１ 若しくは酸素原子に共有結合する炭素原子を含むか、又は（３）Ｒ _１ はＣ _１ 若しくは酸素原子に共有結合する炭素原子を含み、Ｒ _２ はＣ _１ に共有結合する炭素原子を含み、
    Ｒ_ｘは、Ｃ_２ または酸素原子に共有結合する炭素原子を含み、
    ｎは、整数であり、
    各Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６ は、独立して水素またはＣ_２ 若しくはＲ _ｘ に共有結合する炭素原子を含み、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの少なくとも１つは、もしＷ、ＹおよびＱの全てが存在しない場合にはＸ、もし、Ｗが存在し、ＹおよびＱの両方が存在しない場合にはＷ、もしＱが存在し、Ｙが存在しない場合にはＱ、またはもしＹが存在する場合にはＹとの結合に適する官能基を含む、
    複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
13. Ｚは、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール）［ＰＨＦ］である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
14. 前記ＰＨＦは、７０ｋＤａの分子量を有する、請求項１３記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
15. Ｘは、Ｏである、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
16. Ｘは、ＮＨである、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
17. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
18. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
19. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
20. Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
21. Ｑは、ＮＨ−アミノ酸である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
22. Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル−アリール−である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
23. Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｓ−アリール−である、請求項１２記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
24. 請求項１記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
25. 前記組成物は、注入可能な剤形である、請求項２４記載の組成物。
26. 請求項３記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
27. 前記組成物は、注入可能な剤形である、請求項２６記載の組成物。
28. 請求項１２記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
29. 前記組成物は、注入可能な剤形である、請求項２８記載の組成物。
30. Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｏ）Ｃ−である、請求項１５記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
31. Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項３０記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
32. Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項１４記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
33. Ｒは、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニール）オキシラニルである、請求項１５記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
34. 以下の構造を有する、複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
    
    （式中、ｐは、１から４０までの整数であり、ＰＨＦはポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール）である。）
35. 請求項３４記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
36. バッファーを含む、請求項３５記載の医薬組成物。
37. さらに充填剤を含む、請求項３５記載の医薬組成物。
38. 前記充填剤は、マンニトール又はソルビトールである、請求項３７記載の医薬組成物。
39. 前記充填剤は、マンニトールである、請求項３８記載の医薬組成物。
40. さらに界面活性剤を含む、請求項３５記載の医薬組成物。
41. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はポロキサマーである、請求項４０記載の医薬組成物。
42. 凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物である、請求項３５記載の医薬組成物。
43. ａ）グルタル酸に接合したポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール（ＰＨＦ−ＧＡ）を、水中のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液中で溶解するステップと、
    ｂ）ステップａ）の溶液に、以下の構造を持つ化合物を加え、ｐＨを５．９〜６．０に調節するステップと、
    
    ｃ）ステップｂ）の溶液を冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）溶液を加えるステップと、
    ｄ）ＨＣｌを用いて、ステップｃ）の溶液のｐＨを４．５〜５．０に調節するステップと、
    ｅ）前記複合体を精製するステップと、
    を含む方法によって製造される、以下の構造を持つ複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
    
    （式中、ＰＨＦはポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール）であり、ｐは、１から４０までの整数である。）
44. 前記プロセス中のステップｃ）において、冷却は０℃に至るまで行われ、ステップｃ）の溶液を、ステップｄ）の前に２．５〜４．０時間攪拌する、請求項４３記載の複合体又はその薬学的に許容可能な塩。
45. ａ）グルタル酸に接合したポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール（ＰＨＦ−ＧＡ）を、水中のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液中で溶解するステップと、
    ｂ）ステップａ）の溶液に、以下の構造を持つ化合物を加え、ｐＨを５．９〜６．０に調節するステップと、
    
    ｃ）ステップｂ）の溶液を冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）溶液を加えるステップと、
    ｄ）ＨＣｌを用いて、ステップｃ）の溶液のｐＨを４．５〜５．０に調節するステップと、
    ｅ）前記複合体を精製するステップと、
    を含む、以下の構造を持つ複合体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する方法。
    
    （式中、ＰＨＦはポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチル−ホルマール）であり、ｐは、１から４０までの整数である。）
46. ステップｃ）において、冷却は０℃に至るまで行われ、ステップｃ）の溶液を、ステップｄ）の前に２．５〜４．０時間攪拌する、請求項４５記載の方法。