JP2011504964A - 生体適合性生分解性フマギリンアナログ複合体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に基づき、2007年11月28日に出願された同時係属米国出願第61/004,582号、名称「Biocompatible Biodegradable Fumagillin Analog Conjugates」の優先権の利益を主張し、それは、参照することによりその全体が組み込まれる。
[フマギリンアナログ]m−ポリアル
I
式中、フマギリンアナログは、MetAP−2阻害を示す、任意のフマギリンコア構造であり、
mは、1〜40の整数であり、
ポリアルは、ポリマーの主鎖内に位置付けられた各モノマー単位内に、少なくとも1つのアセタール酸素原子またはケタール酸素原子を有する、任意のポリマーである。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Mは、Oまたは
qは、0、1、または2であり、
フマギリンコア構造は、C−7およびC−8において、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、OH、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができる。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、Oまたは
qは、0、1、または2であり、
フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的にポリアルに結合する。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、Oまたは
qは、0、1、または2であり、
フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的にポリアルに結合する。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、Oまたは
qは、0、1、または2であり、
フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的にポリアルに結合する。
式中、nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または、
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、フマギリンアナログと直接または間接的に結合するのに適する官能基を含む。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Mは、Oまたは
qは、0、1、または2であり、
フマギリンコア構造は、C−7およびC−8において、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、OH、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができ、
フマギリンアナログは、式IIIのスペーサー部分を介して、ポリアルの遊離ヒドロキシルへのXの共有結合によって接合され、
リンカーは、テザーおよびポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、約0〜約1000の分子量を有する有機部分であり、
式IIIのスペーサー部分は、非抱合型フマギリンアナログよりも高い水溶性、長い生物学的半減期、または少ない神経毒性のいずれかを有する、フマギリンアナログ複合体を提供するように、酵素的または化学的切断が可能な、1つ以上の不安定な結合を有する。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル-3-(3-メチルブタ-2-エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Wは、存在しない、結合、-C(O)-、-NH-、-C1−C6アルキル-、 -C2−C6アルケニル-、-C2−C6アルキニル−、−C1−C6アルコキシ-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-シクロアルキル-、-C(O)ビシクロアルキルC(O)-、−SO2−ビシクロアルキル−、-ヘテロシクロアルキル-、-ヘテロビシクロアルキル-、-C(O)C1−C6アルキルへテロアリール−O-、−C(O)−C1−C6−アルケニル−アリール−O−N(C1−C6アルキル)2-、-C(O)−ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキル−O-、−C(O)−ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキル−COO-、-C(O)−ヘテロビシクロアルキル−C1−C6アルキル−COO-、−C(O)−ヘテロビシクロアルキル−C1−C6アルキル−C(O)-、-C(O)NH(C1−C6アルキル)ヘテロアリール(O)-、−C(O)NH(C1−C6アルキル)アリール(O)-、−C(O)C1−C6アルキルアリール-、-NHC(O)C1−C6−アルキルアリール-、−C(O)C1−C6−アルケニル−アリール−O−NH(C1−C6−アルキル)−、-C(O)NH(C1−C6アルキル)シクロアルキルCOO-、−C(O)シクロアルキルC1−C6アルキルNH-、-NHC(O)C1−C6アルキル-、-NHC(O)NHC1−C6アルキル-、-SO2NH-、-SO2NHC1−C6アルキル-、-SO2N(C1−C6アルキル)2-、−NHSO2C1−C6アルキル-、-CO2C1−C6アルキル-、−CONHC1−C6アルキル-、-CON(C1−C6アルキル)-、−C1−C6アルキルアリール−O−C1−C6アルキルN(C1−C6アルキル)2-、−C(O)NHC(O)C1−C6アルキルSC0−C6アルキルアリール−、-C1−C6アルキルNHSO2−ヘテロシクロ−C1−C6アルキル−O−、−C(O)NHC(O)C1−C6アルキルSC0−C6アルキルNH−、−C(O)NH−C1−C6アルキル−アリール−、−C(O)ヘテロシクロアルキル−、−C(O)−C1−C6−アルキル−S−アリール−、−C(O)ヘテロビシクロアルキル−、−C(O)−NHC(O)−C1−C6アルキル−、または−C(O)−NHC(O)−C0−C6アルキル−S−アリール−であり、それぞれは、任意に置換され、
Qは、存在しない、-NH-、-アミノ酸-、-NH−アミノ酸-、-(C1−C6アルキルCOO)-、-(OOCC1−C6アルキルCOO)-、-(C1−C6アルキル−O−アミノ酸)、または-(C1−C6アルキル−O)-であり、
Yは、存在しない、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、オキシニ酢酸、オキサグルタル酸、酒石酸、グルタミン酸、フマル酸、またはアスパラギン酸部分であり、それらのそれぞれは、アミド、イミド、または環状−イミド誘導体を含み、それぞれは、任意に置換され、
Zは、構造
式中、nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または、
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、W、Y、またはQに結合するのに適する官能基を含む。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
qは、0、1、または2であり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
R8は、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、およびXIIAから成る群から選択され、それぞれの式は、以下に示し、
R″は、−OH、−O−C1−C6アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−NH2であり、
R10は、-NH2、−NHCH(C1−C6アルキル)−、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、N−環化イミド、アミノ酸のカルボキシル基を介してアシル化された−NHであり、アミノ酸のアミノ基の窒素は、任意に保護され、
R11は、OH、OC1−C6アルキル、または任意に置換された-NH2であり、
R13は、−H、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸(アミノ酸の窒素は、任意に保護される)、C(O)(C1−C6アルキル)−COR″であり、
R″は、−OH、−OC1−C6アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化される−NH2であり、
[−−−−−−−]は、ピペラジン部分の2〜5個の炭素間の任意のメチレン架橋(−CH2−)を表し、
Z′は、結合、−C1−C6アルキル、−NHC(O)−、または−NHSO2−であり、
[−−−−−−−]は、シクロヘキサン部分の1〜4個の炭素間の任意のエチレン架橋(−CH2CH2−)を表し、
R15は、H、任意に置換された−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、前記環状構造内にヘテロ原子を任意に含む、−N環化イミド、−NHC(O)CH2OCH2C(O)OH、NHC(O)CH(C1−C6アルキル)−N環化イミド、−NHC(O)CH(R″)NHC(O)−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−C(O)N(H)(C1−C6アルキル)−OH、またはNO2であり、
R″は、Hまたは−C1−C6アルキルであり、
R16は、H、C1−C6アルキル、−CH2COOH、または−CH2CH2OH(−CH2CH2OHのOは、アミノ酸で任意にアシル化される)であり、
式I、II、およびIVのフマギリンアナログ複合体および式Vのフマギリンアナログ
[フマギリンアナログ]m−ポリアル
I
式中、フマギリンアナログは、MetAP−2阻害を示す、任意のフマギリンコア構造であり、
mは、1〜40の整数であり、
ポリアルは、ポリマーの主鎖内に位置付けられる各モノマー単位内に、少なくとも1つのアセタール酸素原子またはケタール酸素原子を有する、任意のポリマーである。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2,5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6 アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Mは、O、または
qは、0、1、または2であり、
フマギリンコア構造は、C−7およびC−8において、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、OH、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができる。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、O、または
qは、0、1、または2であり、
フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的にポリアルに結合する。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、O、または
qは、0、1、または2であり、
フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的にポリアルに結合する。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、O、または
qは、0、1、または2であり、
フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的にポリアルに結合する。
式中、nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、フマギリンアナログとの直接または間接的な結合に適する官能基を含む。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2,5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Mは、O、または
qは、0、1、または2であり、
フマギリンコア構造は、C−7およびC−8において、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、OH、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができ、
フマギリンアナログは、式IIIのスペーサー部分を介して、ポリアルの遊離ヒドロキシルへのXの共有結合によって接合され、
リンカーは、テザーおよびポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、約0〜約1000の分子量を有する有機部分であり、
式IIIのスペーサー部分は、非抱合型フマギリンアナログよりも高い水溶性、長い生物学的半減期、または少ない神経毒性のいずれかを有するフマギリンアナログ複合体を提供するように、酵素的または化学的切断が可能な、1つ以上の不安定な結合を含む。
式中、
Lは、結合、任意に置換された-CH2-、-CH(OH)-、任意に置換された-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(CH3)2-、-CHO-、または−COCH2−であり、
aおよびbの位置における炭素原子間の破線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し、
Lに隣接するメチレン単位は、任意に置換することができる。
式中、nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、リンカーとの結合に適する官能基を含む。
Zは、構造
式中、nの括弧付き構造の各発生について、R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、1〜3000の整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素またはフマギリンアナログであって、
括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、W、Y、またはQとの結合に適する官能基である。
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
qは、0、1、または2であり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2,5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6 アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6 アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
R8は、以下に式を示す、VI、VII、VII、IX、X、XI、XII、およびXIIAから成る群から選択され、
R″は、−OH、−O−C1−C6アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−NH2であり、
R10は、-NH2、−NHCH(C1−C6アルキル)−、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、N−環化イミド、アミノ酸のカルボキシル基を介してアシル化された−NH(アミノ酸のアミノ基の窒素は、任意に保護される)であり、
R11は、OH、OC1−C6アルキル、または任意に置換された-NH2であり、
R13は、−H、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸(アミノ酸の窒素は、任意に保護される)、またはC(O)(C1−C6アルキル)−COR″であり、
R″は、−OH、−OC1−C6アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化される−NH2であり、
[−−−−−−−]は、ピペラジン部分の2〜5個の炭素間の任意のメチレン架橋(−CH2−)を表し、
Z′は、結合、−C1−C6アルキル、−NHC(O)−、または−NHSO2−であり、
[−−−−−−−]は、シクロヘキサン部分の1〜4個の炭素間の任意のエチレン架橋(−CH2CH2−)を表し、
R15は、H、任意に置換された−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、前記環状構造内にヘテロ原子を任意に含む、−N環化イミド、−NHC(O)CH2OCH2C(O)OH、NHC(O)CH(C1−C6アルキル)−N環化イミド、−NHC(O)CH(R″)NHC(O)−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−C(O)N(H)(C1−C6アルキル)−OH、またはNO2であり、
R″は、Hまたは−C1−C6アルキルであり、
R16は、H、C1−C6アルキル、−CH2COOH、または−CH2CH2OH(−CH2CH2OHのOは、アミノ酸で任意にアシル化することができる)であり、
別の態様では、少なくとも1つのフマギリンアナログ複合体またはフマギリンアナログ複合体の薬学的に許容される、および薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
フマギリンアナログを使用する方法
フマギリンアナログ複合体の治療的投与
フマギリンアナログの治療的投与
1100/1200ダイオードアレイ検出器およびC18ルナ2.5μmの100x3.0mmカラムを具備する、アジレント1200シリーズLC/MSD−SLシステム上でLCMSデータを収集した(移動相A:水中の0.1%のギ酸、移動相B:98%水性MeCN中の0.1%のギ酸)。45℃のカラム温度の10〜90%の移動相Bの1ml/分の直線的勾配を分離に使用した。検出は、254nmおよび215nmで実施した。方法A:勾配時間10分間、方法B:勾配時間12分間、方法C:勾配時間15分間。
試験試料を、ヒトMetAP−2酵素を阻害する能力に対して評価した。化合物を、さまざまな濃度で、37℃で、20mMのヘペス、pH7.4、100mMのKCl、0.1mM Co(II)、10%のグリセリン、5mg/mlのL−アミノ酸オキシダーゼ、10mg/mlのペロオキシダーゼ、10mg/mlのo−ジアニシジン、および2mMのMet−Ser−Alaを含む、緩衝媒体中のヒトMetAP−2酵素(6nM)に添加した。10分間の培養後、2mMまで基質Met−Gly−Pro−AMCを添加することによって、反応が開始し、AMCの放出を、デカンプレート(Decan Plate)リーダ(345nmで励起、445nmで発光)で測定する。動的データは、30秒間隔で、30分間、記録される。表1は、被験複合体および化合物のいくつかを、MetAP2を阻害する、それらの近似IC50値とともに記載する。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を使用して、フマギリンアナログ複合体およびフマギリンアナログの細胞成長への効果を評価した。
脇腹の皮下に位置する1×106B16F10腫瘍細胞を有する、BDF1のメスのマウス(N=6)を、本発明のさまざまなフマギリン複合体で処理した。腫瘍成長は、それぞれシクロホスファミドおよび生理食塩水の正および負の対照で、同時に監視した。処理は、腫瘍が80〜120mgの平均の大きさに達した時に開始し、腫瘍体積は、動物が2グラムの最終腫瘍体積、または45日目(どちらか早い方)に達するまで、一週間に2回測定した。複合体は、q3d×4の計画で、30〜100mg/kg(フマギリンアナログ等価物として表す)の投与量で、生理食塩水中の溶液として静脈内に投与した。処理結果は、生理食塩水で処理されるマウスと比較して、薬剤で処理されるマウスにおいて、平均時間からエンドポイントまでの増加率(%)として定義される、腫瘍成長遅延率(%)(%TGD)(図1参照)に関して評価した。
脇腹の皮下に位置する1×107A2058腫瘍細胞を有するHRLNのメスのマウス(N=8)を、フマギリン複合体で処理した。腫瘍成長は、それぞれダカルバジンおよび生理食塩水の正および負の対照で、同時に監視した。処理は、腫瘍が80〜120mgの平均の大きさに達した時に開始し、腫瘍体積は、動物が2グラムの最終腫瘍体積、または45日目(どちらは早い方)に達するまで、一週間に2回測定した。複合体は、q4dx5の計画で、10〜60mg/kg(フマギリンアナログ等価物として表す)の投与量で、生理食塩水中の溶液として静脈内に投与した。処理結果は、生理食塩水で処理されるマウスと比較して、薬剤で処理されるマウスにおいて、平均時間からエンドポイントまでの増加率(%)として定義される、腫瘍成長遅延率(%)(%TGD)(図1参照)に関して評価した。
脇腹の皮下に位置する1mm3PC3腫瘍断片を有する、HRLNのメスのマウス(N=8)を、フマギリン複合体で処理した。腫瘍成長は、それぞれドセタキセルおよび生理食塩水の正および負の対照で、同時に監視した。処理は、腫瘍が80〜120mgの平均の大きさ達した時に開始し、腫瘍体積は、動物が2グラムの最終腫瘍体積、または45日目(どちらが早い方)に達するまで、一週間に2回測定した。複合体は、q4dx5の計画で、20〜60mg/kg(フマギリンアナログ等価物として表す)の投与量で、生理食塩水中の溶液として静脈内に投与した。処理結果は、生理食塩水で処理されるマウスと比較して、薬剤で処理されるマウスにおいて、平均時間からエンドポイントまでの増加率(%)として定義される、腫瘍成長遅延率(%)(%TGD)に関して評価した。
C57B1/6のメスのマウス(N=8)を、生後11週間に達するまで飼育した。次いで、動物に、フマギリン複合体またはTNP−470を定期的に投与し、活性レベルを、オープンフィールドアリーナで監視した。活性レベルは、対照として、生理食塩水で評価した。複合体は、50〜100mg/kg(フマギリンアナログ等価物として表す)の投与レベルで生理食塩水中の溶液として静脈内に投与し、TNP−470は、50〜100mg/kgの投与レベルで内皮的に投与した。投薬は、q2d〜1週間に1回の予定で4週間実施し、活性レベルは、研究中、4回((1)化合物の投与前、(2)投薬の1週間後、(3)投薬の2週間後、および(4)投薬の最終週の後)観測した。動物は、試験毎に、10分間、オープンフィールドアリーナに入れ、移動距離、横断した周辺面積、中央面積、および飼育事象に関する活性を監視した。
オスのスプラーグダウリー(Sprague Dawley)ラット(Hsd:Sprague Dawley SD)に、単独で、血管およびCSF採取用にカテーテルを挿入し、40mg/kgの標的活性化合物の投薬(フマギリンアナログ等価物として表す)および10mL/kgの投薬量で、フマギリン複合体またはTNP−470を投与した。血漿試料は、接合、および小分子活性フマギリン化合物のために分析した。TNP−470では、親TNP−470、および既知の代謝物M−IVの両方を分析した。CSF試料は、小分子フマギリンアナログのみ、つまり、相対する複合体から放出されたフマギリンアナログのために分析した。フマギリン複合体のための分析は、血漿タンパク質との共沈、および塩基の加水分解による、分子量のフマギリン生成物へのその後の変換によって、血漿から単離された後に実行した。液体クロマトグラフィタンデム質量分析(LC/MS/MS)は、生体液中のフマギリン化合物検出のために使用した。
Claims (40)
- 式Iの生体適合性生分解性複合体であって、
[フマギリンアナログ]m−ポリアル
I
式中、フマギリンアナログは、MetAP−2阻害を示す、任意のフマギリンコア構造であり、
mは、1〜40の整数であり、
ポリアルは、前記ポリマーの主鎖内に位置付けられる各モノマー単位内に、少なくとも1つのアセタール酸素原子またはケタール酸素原子を有する、任意のポリマーである、
生体適合性生分解性複合体。 - 前記フマギリンアナログは、コア構造Aを有し、
式中、C−5、C−7およびC−8は、任意に置換され、
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたNH、または任意に置換されたCH2であり、
Mは、O、または
qは、0、1、または2であり、
前記フマギリンアナログは、Xを介して直接または間接的に前記ポリアルに結合する、
請求項1に記載の複合体。 - 前記ポリアルは、構造
式中、nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であって、独立して水素または有機部分であり、
前記括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、前記フマギリンアナログとの結合に適する官能基を含む、
請求項1に記載の複合体。 - 式IIの生体適合性生分解性複合体であって、
式中、
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Mは、Oまたは
qは、0、1、または2であり、
前記フマギリンコア構造は、C−7およびC−8において、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、OH、ケトン、またはアルコキシで任意に置換することができ、
前記フマギリンアナログは、式IIIのスペーサー部分を介して、前記ポリアルの遊離ヒドロキシルへのXの共有結合によって接合され、
テザーは、式IIのXおよびリンカーの両方に共有結合される、約0〜約1000の分子量を有する有機部分であり、
リンカーは、テザーおよび前記ポリアルの遊離ヒドロキシルの両方に共有結合される、約0〜約1000の分子量を有する有機部分であり、
式IIIの前記スペーサー部分は、前記非抱合型フマギリンアナログよりも高い水溶性、長い生物学的半減期、または少ない神経毒性のいずれかを有するフマギリンアナログ複合体を提供するように、酵素的または化学的切断が可能な、1つ以上の不安定な結合を含む、
生体適合性生分解性複合体。 - Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラニルである、
請求項4に記載の複合体。 - リンカーは、
Lは、結合、任意に置換された-CH2-、-CH(OH)-、任意に置換された-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(CH3)2-、-CHO-、または−COCH2−であり、
aおよびbの位置における炭素原子間の破線は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し、
Lに隣接するメチレン単位は、任意に置換することができる、
請求項4に記載の複合体。 - Lは、−CH2−である、請求項6に記載の複合体。
- Lは、−O−である、請求項6に記載の複合体。
- 前記ポリアルは、
構造
式中、前記nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であり、独立して水素または有機部分であり、
前記括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、リンカーとの結合に適する官能基を含む、
請求項5に記載の複合体。 - 前記ポリアルは、ポリ(1−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル−ホルマール)[PHF]である、請求項9に記載の複合体。
- 前記PHFは、約40kDa〜約100kDaの分子量を有する、請求項10に記載の複合体。
- 前記PHFは、約70kDaの分子量を有する、請求項11に記載の複合体。
- 式IVの生体適合性生分解性複合体であって、
式中、
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
qは、0、1、または2であり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
Wは、存在しない、結合、-C(O)-、-NH-、-C1−C6アルキル-、-C2−C6アルケニル-、-C2−C6アルキニル−、−C1−C6アルコキシ-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-シクロアルキル-、-C(O)ビシクロアルキルC(O)-、−SO2−ビシクロアルキル−、-ヘテロシクロアルキル-、-ヘテロビシクロアルキル-、-C(O)C1−C6アルキルへテロアリール−O-、−C(O)−C1−C6−アルケニル−アリール−O−N(C1−C6アルキル)2-、-C(O)−ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキル−O-、−C(O)−ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキル−COO-、-C(O)−ヘテロビシクロアルキル−C1−C6アルキル−COO-、−C(O)−ヘテロビシクロアルキル−C1−C6アルキル−C(O)-、-C(O)NH(C1−C6アルキル)へテロアリール(O)-、−C(O)NH(C1−C6アルキル)アリール(O)-、−C(O)C1−C6アルキルアリール-、-NHC(O)C1−C6−アルキルアリール-、−C(O)C1−C6−アルケニル−アリール−O−NH(C1−C6−アルキル)−、-C(O)NH(C1−C6アルキル)シクロアルキルCOO-、−C(O)シクロアルキルC1−C6アルキルNH-、-NHC(O)C1−C6アルキル-、-NHC(O)NHC1−C6アルキル-、-SO2NH-、-SO2NHC1−C6アルキル-、-SO2N(C1−C6アルキル)2-、−NHSO2C1−C6アルキル-、-CO2C1−C6アルキル-、−CONHC1−C6アルキル-、-CON(C1−C6アルキル)-、−C1−C6アルキルアリール−O−C1−C6アルキルN(C1−C6アルキル)2-、−C(O)NHC(O)C1−C6アルキルSC0−C6アルキルアリール−、-C1−C6アルキルNHSO2−ヘテロシクロ−C1−C6アルキル−O−、−C(O)NHC(O)C1−C6アルキルSC0−C6アルキルNH-、-C(O)NH−C1−C6アルキル−アリール−、−C(O)へテロシクロアルキル−、−C(O)−C1−C6−アルキル−S−アリール−、−C(O)へテロビシクロアルキル−、−C(O)−NH−C(O)−C1−C6アルキル−、または−C(O)−NH−C(O)−C0−C6アルキル−S−アリール−であり、それぞれは、任意に置換され、
Qは、存在しない、-NH-、-アミノ酸-、-NH−アミノ酸-、-(C1−C6アルキルCOO)-、−(OOCC1−C6−アルキルCOO)-、-(C1−C6アルキル−O−アミノ酸)-、または-(C1−C6アルキル−O)-であり、
Yは、存在しない、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、オキサグルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、オキシニ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、フマル酸、またはアスパラギン酸部分であり、それらのそれぞれのアミド、イミド、または環状−イミド誘導体を含み、それぞれは、任意に置換され、
Zは、構造
式中、nの括弧付き構造の各発生について、
R1およびR2の1つは、水素であり、他方は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含むか、または
R1およびR2の各発生は、生体適合性基であり、C1に共有結合する炭素原子を含み、
Rxは、C2に共有結合する炭素原子を含み、
nは、整数であり、
R3、R4、R5、およびR6の各発生は、生体適合性基であり、独立して水素または有機部分であり、
前記括弧付き構造nの各発生について、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、X、Y、またはQとの結合に適する官能基を含む、
生体適合性生分解性複合体。 - Zは、PHFである、請求項13に記載の複合体。
- 前記PHFは、約70kDaの分子量を有する、請求項14に記載の複合体。
- Xは、Oである、請求項13に記載の複合体。
- Xは、NHである、請求項13に記載の複合体。
- Yは、-C(O)CH2CH2(O)C−である、請求項13に記載の複合体。
- Yは、-C(O)CH2CH2OCH2CH2(O)C−である、請求項13に記載の複合体。
- Yは、-C(O)CH2CH2CH2(O)C−である、請求項13に記載の複合体。
- Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラニルである、請求項13に記載の複合体。
- Qは、NH−アミノ酸である、請求項13に記載の複合体。
- Wは、−C(O)NHC1−C6アルキル−アリール−である、請求項13に記載の複合体。
- Wは、−C(O)−NH−C(O)−C0−C6アルキル−S−アリール−である、請求項13に記載の複合体。
- 式Vの化合物であって、
式中、
Xは、O、S(=O)q、任意に置換されたCH2、または任意に置換されたNHであり、
qは、0、1、または2であり、
Rは、(2S、3R)−2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エニール)オキシラン、2−メチルヘプタ−2、5−ジエン、(2R、3S)−2−イソペンチル−3−メチルオキシラン、6−メチルへプト−2−エン、(Z)−アセトアルデビドO−ベンジルオキシム、C2−複素環−C1−C6アルキル、C2−複素環−C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−複素環−C1−C6−アルケニル−COO−C1−C6アルキル、C2−複素環−C1−C6アルキル−COO−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキル=N−O−C1−C6アルキル−アリール、C(O)C1−C6アルキル、CN、またはハロゲンであり、
R8は、以下に式を示す、VI、VII、VII、IX、X、XI、XII、およびXIIAから成る群から選択され、
R′は、-CO2H、任意に置換された-NH2−、または-N環状イミド、NHC(O)(C1−C6アルキル)−C(O)R″であり、R′は、前記-S−原子に関連する、メタまたはパラであり、
R″は、−OH、−O−C1−C6アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−NH2であり、
式中、R9は、HまたはC(O)R11であり、
R10は、-NH2、−NHCH(C1−C6アルキル)−、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、N−環化イミド、アミノ酸のカルボキシル基を介してアシル化された−NHであり、
前記アミノ酸のアミノ基の窒素は、任意に保護され、
R11は、OH、OC1−C6アルキル、または任意に置換された-NH2であり、
式中、R12は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6)−COOH、−(C1−C6)−C(O)O−(C1−C6)、−CH2CH2O−R13、−C(O)(C1−C6−アルキル)、前記アミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸であり、
R13は、−H、または前記アミノ酸のカルボキシル基を介して結合するアミノ酸(アミノ酸の窒素は、任意に保護される)、C(O)(C1−C6アルキル)−COR″であり、
R″は、−OH、−OC1−C6アルキル、またはアミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化される−NH2であり、
[−−−−−−−]は、ピペラジン部分の2〜5個の炭素間の任意のメチレン架橋(−CH2−)を表し、
Z′は、結合、−C1−C6アルキル、−NHC(O)−、または−NHSO2−であり、
式中、R14は、-H、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NHC1−C6アルキル−OH(−C(O)NHC1−C6アルキル−OHのOは、アミノ酸の前記カルボキシル基で任意にアシル化される)、任意に置換された−NH2、C1−C6−アルキル−NH2(NH2は、任意に置換される)であり、
[−−−−−−−]は、シクロヘキサン部分の1〜4個の炭素間の任意のエチレン架橋(−CH2CH2−)を表し、
Z′は、結合、-CH2−、−−CH2−S−、CH2CH2−、−C(H)(Me)−、NHCH2−、−NHCH(CH3)−、−NHCH2CH2−であり、
R15は、H、任意に置換された−NH2、−NHC(O)(C1−C6−アルキル)、前記環状構造内にヘテロ原子を任意に含む、−N環化イミド、−NHC(O)CH2OCH2C(O)OH、NHC(O)CH(C1−C6アルキル)−N環化イミド、−NHC(O)CH(R″)NHC(O)−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−C(O)N(H)(C1−C6アルキル)−OH、またはNO2であり、
R″は、Hまたは−C1−C6アルキルであり、
式中、Y′は、C1−C3アルキル、またはNHC1−C3アルキルであり、インドールの1、2、または3位に結合し、
R16は、H、C1−C6アルキル、−CH2COOH、または−CH2CH2OHであり、−CH2CH2OHのOは、アミノ酸で任意にアシル化することができ、
式中、R″は、−OH、−OC1−C6アルキル、アミノ酸のカルボキシル基を介して任意にアシル化された−NH2であり、
式中、Y″は、C(O)N(CH3)(OCH3)、C(O)OCH3、CH2Cl、またはNHC(O)CH2Clである、
化合物。 - 請求項1に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項26に記載の組成物。
- 請求項4に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項28に記載の組成物。
- 請求項13に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項30に記載の組成物。
- 請求項25に記載の複合体または前記複合体の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 癌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に前記癌を治療するのに有効な量の請求項1に記載の複合体または複合体の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記癌は、肛門、星状細胞種、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭部、口腔(mouth)、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔(oral)、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃から成る群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 血管新生疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に血管新生を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の複合体、または複合体の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
- 請求項25に記載の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、注入可能な投与に適し、前記組成物は、注入可能な剤形を含む、請求項36に記載の組成物。
- 癌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に前記癌を治療するのに有効な量の請求項25に記載の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記癌は、肛門、星状細胞種、白血病、リンパ腫、頭頸部、肝臓、精巣、頸部、肉腫、血管腫、食道、眼、喉頭部、口腔(mouth)、中皮腫、皮膚、骨髄腫、口腔(oral)、直腸、咽喉、膀胱、乳房、子宮、卵巣、前立腺、肺、結腸、膵臓、腎臓、および胃から成る群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 血管新生疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に血管新生を阻害するのに有効な量の請求項25に記載の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
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