CN114225045A - 代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗 - Google Patents

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cancer
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tumor
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J.沙纳汉
P.科内柳斯
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Abstract

本发明涉及代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗。本公开内容涉及修饰的或聚合物缀合的MetAP2抑制剂。本公开内容还涉及治疗代谢引起的疾病和病症，例如某些癌症的方法。

Description

代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗
本申请为分案申请，原申请的申请日为2017年1月11日，申请号为201780016316.1(PCT/US2017/012968)，发明名称为“代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗”。
相关申请的交叉参照
本申请要求2016年1月11日提交的U.S.S.N. 62/277,293、2016年9月13日提交的U.S.S.N. 62/393,929和2016年9月16日提交的U.S.S.N. 62/395,446的优先权和权益。每篇申请的内容通过参考以其全文并入本文。
发明领域
本公开内容提供治疗患有代谢功能障碍并发的增殖性病症(例如癌症)的患者的化合物、药物组合物和方法。本公开内容涉及生物医学、药理学和分子生物学领域。
技术背景
已经公认，肥胖和代谢功能障碍是人们发生癌症的危险因素。然而，对于代谢功能障碍的人，一旦他们被诊断患有癌症或增殖相关病症，则没有专门的治疗方案。癌症研究的最近发现揭示某些癌症患者的内分泌健康及其癌症的进展之间的复杂相互作用，所述相互作用集中在代谢因子、脂肪组织来源的激素和伴随过度内脏肥胖的慢性炎症上。在选择的癌症中，这些脂肪组织来源的激素刺激特定的致癌途径，从而增加癌细胞增殖、侵袭并最终比具有正常生理水平的这些代谢因子的癌症患者更快地杀死患者。其它内脏脂肪组织来源的激素在癌症中起保护作用，并且常常被过度内脏肥胖抑制。尽管事实上，这种癌症/代谢关系仅在美国被报告直接导致每年超过80,000人死亡，但目前还没有针对这种疾病关系和患者群专门设计的治疗。
因此，需要用于治疗患有代谢功能障碍并发的增殖性病症(例如癌症)的患者的新化合物、药物组合物和方法。本公开内容解决这些需求。
发明内容
本公开内容提供在有需要的受试者中治疗增殖性病症(例如癌症)，或改善增殖性病症(例如癌症)的至少一种症状的方法，其包括施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物至所述受试者以治疗增殖性病症，其中所述受试者患有代谢功能障碍。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗代谢-敏感的肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物至所述受试者以治疗代谢-敏感的肿瘤，其中所述受试者患有代谢功能障碍。
在一方面，本公开内容提供一种在有需要的受试者中治疗癌症，或改善癌症的至少一种症状或治疗代谢-敏感的肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种下式的化合物。
Figure 703259DEST_PATH_IMAGE001
其中，对于每次出现独立地，
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是C2-C6羟基烷基；
Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L或–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；
AA1是甘氨酸、丙氨酸，或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；
AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；
AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；
AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，或天冬酰胺；
AA6是键，或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
L是-OH、-O-琥珀酰亚胺、-O-磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、-NH2、-NH(C2-C6羟基烷基)、卤化物或全氟烷基氧基；
Q是NR、O或S；
X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；
M是键，或C(O)；
J是键，或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；
Y是NR、O或S；
R是H或烷基；
V是键或
Figure 885978DEST_PATH_IMAGE003
；
R9是烷基、芳基、芳烷基，或键；或R9与Y结合在一起形成一个杂环；
R10是酰氨基或键；
R11是H或烷基；
W是MetAP2抑制剂部分或烷基；
x是在1-约450的范围内；
y是在1-约30的范围内；
n是在1-约100的范围内；
p是0-20；
q是2或3；
r是1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，其中所述受试者患有代谢功能障碍，和其中癌症得到治疗。
在一方面，本公开内容涉及至少一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物：
Figure 868978DEST_PATH_IMAGE004
,
Figure 529766DEST_PATH_IMAGE005
,或
Figure 796668DEST_PATH_IMAGE006
。
本公开内容还提供一种在有需要的受试者中治疗癌症，或改善癌症的至少一种症状或治疗代谢-敏感的肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种由Z-Q-X-Y-C(O)-W表示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，
其中，对于每次出现独立地，
Z是-H、-H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-或Z是H2N-AA5-AA6-C(O)；
AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；
AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；
AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，或天冬酰胺；
AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；
Q是NR、O或S；
X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；
M是键，或C(O)；
J是键，或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；
Y是NR、O或S；
R是H或烷基；
V是键或
Figure 619131DEST_PATH_IMAGE007
；
R9是烷基、芳基、芳烷基，或键；或R9与Y结合在一起形成一个杂环；
R10是酰氨基或键；
R11是H或烷基；
W是MetAP2抑制剂部分；
p是0-20；
q是2或3；和
r是1、2、3、4、5或6，
其中所述受试者患有代谢功能障碍，和其中癌症得到治疗。
癌症可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合。
代谢功能障碍可以是过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。
本公开内容的方法还可包括治疗所述受试者的代谢功能障碍，或改善所述受试者的代谢功能障碍的至少一种症状。本公开内容的方法还可包括在所述受试者中增加脂连蛋白、降低瘦蛋白、降低空腹胰岛素，或其组合。
除非另外指明，本文所用的所有技术和科学术语，具有本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文中另外清楚地指明。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于实施或测试本公开内容，但合适的方法和材料在下文描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献为所有目的通过参考以其整体并入本文。本文引用的参考文献不被承认为本公开内容的现有技术。在有抵触的情况下，以本说明书，包括定义为准。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的且不打算进行限制。
本公开内容的其它特征和优势从以下详细描述和权利要求书将变得显而易见。
附图说明
图1A是显示与低脂肪食物相比，喂饲高脂肪食物的小鼠的基线体重的图。
图1B是显示与低脂肪食物相比，喂饲高脂肪食物的小鼠的肿瘤生长的图。
图2A是显示在施用本公开内容的化合物后瘦小鼠的肿瘤抑制的图。
图2B是显示在施用本公开内容的化合物后肥胖小鼠的肿瘤抑制的图。
图2C是显示相对于媒介，在施用本公开内容的化合物后，瘦小鼠对比肥胖小鼠的肿瘤抑制百分率的图。
图3A是显示在施用本公开内容的化合物后瘦小鼠的体重减轻的图。
图3B是显示在施用本公开内容的化合物后肥胖小鼠的体重减轻的图。
图4是显示在施用本公开内容的化合物后，瘦小鼠和肥胖小鼠的体重和肿瘤大小之间的相互关系的图。
图5是显示在施用本公开内容的化合物后，瘦小鼠和肥胖小鼠中肺转移的数量减少的图。
图6是显示在施用本公开内容的化合物后，携带肿瘤的肥胖小鼠的白细胞减少的图。
图7是显示在施用另一种MetAP2抑制剂后，携带肿瘤的瘦小鼠和肥胖小鼠的肿瘤生长抑制的图。
图8是显示当与另一种MetAP2抑制剂比较时，在施用本公开内容的化合物后携带肿瘤的瘦小鼠和肥胖小鼠的体重减少的图。
图9A是显示在施用本公开内容的化合物后，非肿瘤携带的肥胖小鼠的血清瘦蛋白减少的图。
图9B是显示在施用本公开内容的化合物后，非肿瘤携带的肥胖小鼠的血清脂连蛋白增加的图。
图9C是显示在施用本公开内容的化合物后，非肿瘤携带的肥胖小鼠中瘦蛋白与脂连蛋白水平的比率的图。
图9D是显示当与另一种MetAP2抑制剂比较时，在施用本公开内容的化合物后，携带肿瘤的肥胖小鼠中血清脂连蛋白水平的图。
图10A是显示在施用本公开内容的化合物后，携带乳房肿瘤的瘦小鼠中肿瘤生长减少的图。
图10B是显示在施用本公开内容的化合物后，携带乳房肿瘤的肥胖小鼠中肿瘤生长减少的图。
图11A是显示在施用本公开内容的化合物后，携带乳房肿瘤的瘦小鼠的体重减少的图。
图11B是显示在施用本公开内容的化合物后，携带乳房肿瘤的瘦小鼠相对于基线的体重变化的图。
图11C是显示在施用本公开内容的化合物后，携带乳房肿瘤的肥胖小鼠的体重减少的图。
图11D是显示在施用本公开内容的化合物后，携带乳房肿瘤的肥胖小鼠相对于基线的体重变化的图。
图12A是显示在施用本公开内容的化合物后，类癌肿瘤患者的血清中各种代谢生物标记的绝对值的图。
图12B是显示在施用本公开内容的化合物后，类癌肿瘤患者的血清中各种代谢生物标记的相对于基线的百分率变化的图。
图13A是显示在施用本公开内容的化合物后，结肠癌患者的血清中各种代谢生物标记的绝对值的图。
图13B是显示在施用本公开内容的化合物后，结肠癌患者的血清中各种代谢生物标记相对于基线的百分率变化的图。
图14A是显示在施用本公开内容的化合物后，子宫内膜癌患者的血清中各种代谢生物标记的绝对值的图。
图14B是显示在施用本公开内容的化合物后，子宫内膜癌患者的血清中各种代谢生物标记相对于基线的百分率变化的图。
图15A是显示在施用本公开内容的化合物后，宫颈癌患者的血清中各种代谢生物标记的绝对值的图。
图15B是显示在施用本公开内容的化合物后，宫颈癌患者的血清中各种代谢生物标记相对于基线的百分率变化的图。
图16A是显示在施用本公开内容的化合物后，激素受体-阳性乳腺癌患者的血清中瘦蛋白的绝对值的图。
图16B是显示在施用本公开内容的化合物后，激素受体-阳性乳腺癌患者的血清中瘦蛋白相对于基线的百分率变化的图。
具体实施方式
使用方法
本公开内容提供在有需要的受试者中治疗增殖性病症，或改善增殖性病症的至少一种症状的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种MetAP2抑制剂至所述受试者以治疗增殖性病症，其中所述受试者患有代谢功能障碍。在一个优选的方面，所述增殖性病症是癌症。所述癌症可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗增殖性病症或改善增殖性病症的至少一种症状外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗增殖性病症，或改善增殖性病症的至少一种症状的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种烟曲霉素类似物或衍生物至所述受试者以治疗增殖性病症，其中所述受试者患有代谢功能障碍。在一个优选的方面，增殖性病症是癌症。所述癌症可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗增殖性病症或改善增殖性病症的至少一种症状外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗增殖性病症，或改善增殖性病症的至少一种症状的方法，其包括施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物至所述受试者以治疗增殖性病症，其中所述受试者患有代谢功能障碍。在一个优选的方面，增殖性病症是癌症。所述癌症可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗增殖性病症或改善增殖性病症的至少一种症状外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗代谢-敏感的肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种MetAP2抑制剂至所述受试者以治疗代谢-敏感的肿瘤，其中所述受试者患有代谢功能障碍。代谢-敏感的肿瘤可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合的结果。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗代谢-敏感的肿瘤外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗代谢-敏感的肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种烟曲霉素类似物或衍生物至所述受试者以治疗代谢-敏感的肿瘤，其中所述受试者患有代谢功能障碍。代谢-敏感的肿瘤可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合的结果。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗代谢-敏感的肿瘤外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗代谢-敏感的肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物至所述受试者以治疗代谢-敏感的肿瘤，其中所述受试者患有代谢功能障碍。代谢-敏感的肿瘤可以是绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合的结果。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗代谢-敏感的肿瘤外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
肥胖已被认为是绝经后乳腺癌的一个危险因素，而过多的内脏脂肪组织与化疗的不良反应和减少的进展和/或无疾病存活有关(Schaffler, A., et al. (2007) Nat ClinPract Endocrinol Metab 3:345-54; Vona-Davis, L. Rose, D P. (2007) EndocrRelat Cancer 14:189-206)。脂肪组织衍生因子(如瘦蛋白、脂连蛋白、芳香酶、IL-6)已被提议为肥胖-乳腺癌联系的可能的介质，且最近的数据特别提请注意脂肪因子瘦蛋白和脂连蛋白(Cleary, M P., et al. (2009) Front Biosci (School Ed) 1:329-57; Cleary,M P., et al.(2010) Vet Pathol 47:202-13)。最近，对于瘦蛋白、脂连蛋白和其它激素，例如胰岛素和胰岛素-生命生长因子的主要作用的分子基础已进行了描述。循环脂连蛋白水平与身体质量指数(BMI)成反比；相比之下，血清瘦蛋白与BMI呈正相关关系(Ryan、S.,et al. (2003) Diabetes Care 26:2383-8; Wauters, M., et al. (2000) Eur JEndocrinol 143:293-311)。在肥胖受试者，特别是在具有内脏脂肪含量高的那些受试者中，脂连蛋白水平被抑制(Brochu-Gaudreau K, et al. Endocrine 2010, 37(1):11-32)。发现人血清中的脂连蛋白的浓度为2-20 μg/ml (Grossmann, M E., et al. (2008) Br JCancer 98:370-9)。脂连蛋白信号传递和癌症预防的潜在机制被认为涉及到细胞内信号AMPK的激活和生长和生存途径的抑制(Brochu-Gaudreau K, et al. Endocrine 2010, 37(1):11-32, Pfeiler G et al., Maturitas 2009, 63(3):253-256)。此外，脂连蛋白可通过有选择地隔离不同的生长因子(例如，碱性纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子BB、肝素结合表皮生长因子)，间接地发挥其生物学活性并抑制他们的正常受体结合。这些相互作用涉及特定的寡聚体形式的脂连蛋白。Barb, D., Williams, C J., Neuwirth、K.,Mantzoros, C S. (2007) Am J Clin Nutr 86:s858-66. Wang et al. (2005) J BiolChem 280:18341-7)。
几项流行病学研究发现了脂连蛋白水平和乳腺癌风险之间的反向关系(Barb, etal. (2007) Am J Clin Nutr 86:s858-66; Miyoshi, et al. (2003) Clin Cancer Res9:5699-704. Mantzoros, et al. (2004) J Clin Endocrinol Metab 89:1102-7; Chen,D C., et al. (2006) Cancer Lett 237:109-14)。在乳腺癌患者中，脂连蛋白水平和脂连蛋白-与-瘦蛋白比例相对于在瘦女人中发现的比例倾向于减少(Cleary M P., et al.,(2009) Front Biosci (Schol Ed) 1:329-57; Cleary, M P., et al. (2006) CancerLett 237:109-14)。具有低脂连蛋白水平的乳腺癌患者据报告具有更具侵略性的肿瘤和更高频率的淋巴结转移(Schaffler, A., et al. (2007) Nat Clin Pract EndocrinolMetab 3:345-54; Hou, W K., et al. (2007) Chin Med J (Engl) 120:1592-6)。
在一方面，本公开内容提供利用至少一种MetAP2抑制剂，至少一种烟曲霉素类似物或衍生物和/或本公开内容的至少一种化合物，治疗被代谢功能障碍恶化的特定肿瘤类型的方法，所述代谢功能障碍恶化的特定肿瘤类型包括绝经后HR+/Her2-乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合。在优选的方面，本发明方法公开在具有代谢功能障碍的癌症患者中皮下施用MetAP2抑制剂。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。本发明方法可使患者恢复到代谢更加中性和稳定的状态并延缓或逆转患者的癌症的进展。
本文描述在具有代谢-敏感的肿瘤的患者中改善潜在代谢功能障碍的方法。治疗代谢-敏感的肿瘤的方法包括增加脂连蛋白的水平，降低瘦蛋白的水平，改善瘦蛋白-与-脂连蛋白比例，或其组合。皮下施用本文描述的MetAP2抑制剂已证实在癌症患者中改进这些水平和比例的能力，因此，可用于治疗可从脂连蛋白上调连同瘦蛋白敏感性改进一起而受益的代谢敏感的肿瘤。因此，在某些方面，本文描述的MetAP2抑制剂可治疗癌症，包括绝经后激素-受体阳性(HR+)乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管腺癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝细胞癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤，或其组合。上述癌症可能至少部分地与脂连蛋白缺乏和/或脂连蛋白抗性相关。
本公开内容还提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：(i) 鉴定患有绝经后激素-受体阳性(HR+)乳腺癌、耐去势前列腺癌、食管腺癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝细胞癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤或其组合的患者；(ii) 测定癌症患者是否具有代谢功能障碍，和(iii) 如果受试者被鉴定为患有步骤(i)中的癌症之一和步骤(ii)中的代谢功能障碍，则施用治疗有效量的至少一种MetAP2抑制剂，至少一种烟曲霉素类似物或衍生物，或本公开内容的至少一种化合物。优选地，所述受试者被施用本公开内容的化合物。优选地，化合物经皮下施用。代谢功能障碍可包括过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。本公开内容的方法除了治疗癌症外，还可包括治疗代谢功能障碍，或改善代谢功能障碍的至少一种症状。
在另一方面，本公开内容提供一种测定肿瘤是否是代谢敏感的方法并包括：(1)测量空腹胰岛素和葡萄糖的水平以确定患者的HOMA评分(胰岛素敏感性水平)，(2) 比较HOMA评分与瘦患者的评分，和(3) 如果HOMA评分的水平大于代谢正常水平，则确定癌症容易用至少一种MetAP2抑制剂、至少一种烟曲霉素类似物或衍生物，或本公开内容的至少一种化合物治疗。
如本文所用的，“有需要的受试者”是患有细胞增殖性病症的受试者，或具有相对于一般群体增加发展细胞增殖性病症的风险的受试者。有需要的受试者可具有癌前病况。优选地，有需要的受试者患有癌症。优选地，患有细胞增殖性病症的受试者还患有代谢功能障碍。
“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如，任何哺乳动物，例如，人、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、兔、骆驼、绵羊或猪。优选地，哺乳动物是人。术语“受试者”和“患者”在此可互换使用。
如本文所用的，术语“细胞增殖性病症”指其中细胞的不受调节的或异常的生长(或二者)可导致不必要的病症或疾病(其可能是或可能不是癌性的)发展的病症。本公开内容的示例性细胞增殖性病症涵盖多种病症，其中细胞分裂失调。示例性细胞增殖性病症包括，但不限于，肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病况、原位肿瘤、包囊肿瘤、转移肿瘤、液体肿瘤、实体瘤、免疫瘤、血液瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤，和快速分裂的细胞。如本文所用的术语“快速分裂的细胞”被定义为以超过或大于在同一组织内相邻或并列的细胞中期望或观察到的速率分裂的任何细胞。细胞增殖性病症包括癌前期或癌前病变。细胞增殖性病症包括癌症。细胞增殖性病症包括非-癌病症或疾病。优选地，本文提供的方法被用来治疗或减轻癌症的症状。术语“癌症”包括实体瘤，以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌前期细胞”或“前癌细胞”是表现为癌前期或癌前病变的细胞增殖性病症的细胞。“癌细胞”或“癌性细胞”是表现为癌症的细胞增殖性病症的细胞。任何可复制的测量方法都可以用来鉴定癌细胞或前癌细胞。癌细胞或前癌细胞可通过组织学分类或组织样本分级来识别(例如，活检样本)。癌细胞或前癌细胞可通过使用适当的分子标记来识别。
示例性非-癌病症或疾病包括，但不限于，类风湿性关节炎；炎症；自身免疫性疾病；淋巴增生性病症；肢端肥大症；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎病症；败血症；败血症休克；内毒性休克；革兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺疾病；慢性肺部炎症；炎症性肠病；克罗恩氏病；皮肤相关增生性疾病，牛皮癣；湿疹；异位性皮炎；高色素沉积障碍、眼相关性高增生障碍、年龄相关性黄斑变性、溃疡性结肠炎；胰腺纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；肠易激综合征；发热(pyresis)；再狭窄；脑疟疾；中风和缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏病；帕金森氏病；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；赖特氏综合征(Reiter’s syndrome)；急性滑膜炎；肌肉退化，粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、破裂或脱出综合征；骨硬化症；血栓形成；再狭窄；矽肺；肺肉瘤；骨吸收性疾病，例如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；纤维脂肪增生；脊髓小脑共济失调1型(spinocerebullar ataxia type 1)；克莱夫综合征(CLOVES syndrome)；斑色鱼鳞癣(Harlequin ichthyosis)；巨趾综合征(macrodactylysyndrome)；变形综合征(韦德曼氏综合征)；弥漫性黑痣综合征(LEOPARD syndrome)；全身硬化症；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其它病毒性疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒及巨细胞病毒；糖尿病；半身性肥大症-多发性脂肪瘤综合征(hemihyperplasia-multiple lipomatosis syndrome)；巨脑症(megalencephaly)；罕见低血糖、Klippel-Trenaunay综合征；错构瘤；考登综合征(Cowden syndrome)；或生长过度-高血糖。
示例性癌症包括，但不限于，肾上腺皮质癌、AIDS-相关癌症、AIDS-相关淋巴瘤、肛癌、肛肠癌、肛管癌、肛门鳞状细胞癌、血管肉瘤、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非-黑素瘤)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、尿囊癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜细胞瘤、髓母细胞瘤、幕上原发性神经外膜肿瘤、视觉通路及下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠道、神经系统癌症、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌症、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤性T-细胞淋巴瘤、类淋巴瘤、真菌病、蕈样肉芽肿、塞氏综合征(Seziary Syndrome)、子宫内膜癌、食管癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、咽下癌、眼内黑素瘤、眼癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰脏)、卡波济氏肉瘤、肾癌、肾癌、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞性白血病、T-细胞淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、毛细胞性白血病、唇口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、AIDS-相关淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrammacroglobulinemia)、骨髓母细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、默克尔细胞癌(merkelcell carcinoma)、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、口腔癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤综合征、蕈样肉芽肿、骨髓增生综合征，骨髓增生/骨髓增生性疾病、慢性粒细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口腔癌、咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、胰脏内分泌瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、胆管癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和上颞部原始神经外皮肿瘤、脑下垂体肿瘤、垂体腺瘤、血浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管癌、转移性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤肿瘤尤因家族、卡波济氏肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、皮肤癌(非-黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、默克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞狀细胞癌细胞、胃(胃)癌、上颈部原始神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管转移性细胞癌和其它泌尿器官、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤，子宫体癌，阴道癌，外阴癌，和威尔姆氏肿瘤(Wilm’s Tumor)。
“血液系统的细胞增殖性病症”是涉及血液系统细胞的细胞增殖性病症。血液系统的细胞增殖性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓肿瘤、肥大细胞肿瘤、骨髓增生、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、诱导性髓细胞增生，和特发性血小板增多。血液系统的细胞增殖性病症可包括血液系统细胞的增生、发育不良和化生。优选地，本公开内容的组合物可被用来治疗选自本公开内容的血液癌症或本公开内容的血液细胞增殖性病症的癌症。本公开内容的血液癌症可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、儿童淋巴瘤，和淋巴细胞性淋巴瘤和皮源性淋巴瘤)、白血病(包括儿童白血病、毛-细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病，和肥大细胞白血病)、骨髓性肿瘤和肥大细胞肿瘤。
要治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC) TNM分类系统分期，其中肿瘤(T)已经指定了TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c，或T4d的等级；且其中区域淋巴结(N)已经指定了NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b，或N3c的等级；且其中远处转移(M)可被指定一个MX、M0或M1的等级。要治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类法分类为等级I、等级IIA、等级IIB、等级IIIA、等级IIIB、等级IIIC，或等级IV。要治疗的癌症可根据AJCC分类指定为等级GX (例如，无法评定等级)、等级1、等级2、等级3或等级4的等级。要治疗的癌症可根据AJCC病理学分类(pN)分级为pNX、pN0、PN0 (I-)、PN0 (I+)、PN0 (mol-)、PN0 (mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
要治疗的癌症可包括已测定为少于或等于约2厘米直径的肿瘤。要治疗的癌症可包括已测定为从约2至约5厘米直径的肿瘤。要治疗的癌症可包括已测定为大于或等于约3厘米直径的肿瘤。要治疗的癌症可包括已测定为大于5厘米直径的肿瘤。要治疗的癌症可以经显微镜外观检查分类为分化程度好，分化程度中等，分化程度低，或未分化的。要治疗的癌症可以经显微镜外观检查，根据有丝分裂数(例如，细胞分裂数)或核多型性(如，细胞变化)分类。要治疗的癌症可以经显微镜外观检查，根据坏死相关的面积(例如，垂死的或变性的细胞的面积)分类。要治疗的癌症可被归类为具有异常的核型，拥有异常数量的染色体，或具有一条或多条外观异常的染色体。要治疗的癌症可归类为非整倍体、三倍体、四倍体，或变化倍体。要治疗的癌症可归类为具有染色体易位，或整个染色体的缺失或复制，或染色体的一部分被缺失、复制或扩增的区域。
要治疗的癌症可通过DNA细胞计数仪、流式细胞仪或影像细胞仪进行评估。要治疗的癌症可被归类为具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%，或90%的细胞在细胞分裂的合成阶段(例如，在细胞分裂的S期)。要治疗的癌症可被分型为具有低S-期部分或高S-期部分。
如本文所用的，“正常细胞”是不能分类为“细胞增殖性病症”的部分的细胞。正常细胞缺乏不受调节的或异常的生长，或二者，其可导致不必要的病症或疾病发展。优选地，正常细胞具有正常功能的细胞周期检查点控制机制。
如本文所用的，“接触细胞”指其中本公开内容的主题化合物或其它组合物直接接触细胞，或足够接近以在细胞中诱导理想的生物学效应的情形。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可治疗或减轻多种相关障碍。
特别是，除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可治疗或减轻至少一种选自以下的代谢功能障碍：内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平降低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症，或其组合。优选地，要治疗或改善的代谢功能障碍是脂连蛋白低、瘦蛋白升高、空腹胰岛素升高，或其组合。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可治疗或减轻肥胖的至少一种症状。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可减少体重。在某些方面，受试者是超重或肥胖。在某些方面，受试者需要减少过多的脂肪组织。
肥胖和超重指的是在受试者中脂肪相对于瘦肉体重(lean body mass)的比例过量。过量的脂肪积聚与脂肪组织细胞的大小(肥大或脂肪变性)以及数量(增殖)的增加有关。肥胖可以是由于任何原因，不管是遗传的(如普拉德–威利综合征(Prader-WilliSyndrome))还是环境的。肥胖根据绝对重量、重量:高度比、身体脂肪过多的程度、内脏或皮下脂肪的分布，及社会和审美规范，以不同的方式测量。身体脂肪的常用量度是体重指数(BMI)。BMI指体重(以千克表示)与高度(以米表示)的平方的比率。体重指数可使用以下公式精确地计算：SI单位: BMI=重量(kg)/(高度2(m2)，或US单位: BMI=(重量(lb)*703)/(高度2(in2)。
如本文描述的，“过重”指具有25 kg/m2-29.9 kg/ m2的BMI的健康成人的情形。如本文描述的，“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)”指具有30 kg/ m2或更大的BMI的健康成人的情形。肥胖具有几个子类。具有35 kg/ m2或更大的BMI的成人被称为“严重肥胖”或“严重的肥胖”。具有≥40-44.9 kg/ m2的BMI的成人或/和具有35 kg/ m2或更大的BMI的成人和至少一种肥胖-相关的健康状况被称为“病态性肥胖”或“病态肥胖”。具有45 kg/ m2或更大的BMI的成人被称为“超级肥胖”或“超级过胖”。对于儿童，过重和肥胖的定义要考虑年龄和性别对身体脂肪的影响。
不同的国家可用不同的BMI定义肥胖和过重。术语"肥胖"意欲涵盖所有国家的定义。例如，与肥胖相关的增加的风险在亚洲以较低的体重指数(BMI)出现。在亚洲国家，包括日本，"肥胖"指患有至少一种需要体重减轻或会因体重减轻而改善的肥胖-诱导的或肥胖-相关的共发病(co-morbidity)，具有大于或等于25.0 kg/m2的BMI的受试者的情形。南美洲和中美洲种族分类往往更接近亚洲人，而不是欧洲人或北美洲人。
BMI并不说明这样的事实，即过量的脂肪组织可选择性地发生于身体的不同部分，而脂肪组织的发展在身体的某些部分比身体的其它部分对健康可能更危险。例如，"中央肥胖"，通常与"苹果形"身体有关，由过度肥胖，特别是在腹部区域，包括腹部脂肪和内脏脂肪引起，并携带比"外周肥胖" (其通常与由过量的肥胖(尤其是在臀部)造成的"梨形"身体有关)更高风险的共发病。腰/臀围比(WHR)的测量可以用作中央肥胖的指标。指示中央肥胖的最小的WHR已作了不同的设置，中央肥胖成人如果是女性通常具有约0.85或更大的WHR，而如果是男性则为约0.9或更大的WHR。
确定受试者是否是由过量的脂肪组织对瘦身体质量比例所致的超重或肥胖的方法可包括获得受试者的身体组成。身体组成可通过测量身体多个部位，例如腹区、肩胛骨下区域、手臂、臀部和大腿皮下脂肪的厚度获得。这些测量然后用来估算总身体脂肪(伴有约4个百分点的误差幅度)。另一种方法是生物电阻抗分析(BIA)，其利用通过身体的电流的阻力来估计身体脂肪。另一种方法是用一大罐水测量身体浮力。身体脂肪增加将导致更大的浮力，而更大的肌肉量将导致一种下沉的趋势。另一种方法是扇形光束双能X射线吸收测量法(DEXA)。DEXA允许非-侵袭性地测量身体组成，特别是总身体脂肪和/或区域脂肪质量。MRI也可用来非-侵袭性地测定组成。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可减少脂肪细胞或脂肪组织。减少脂肪细胞意味着减少脂肪细胞的数量或减少大小(脂肪含量)。在某些方面，本公开内容的化合物缩小受试者的脂肪细胞。脂肪组织可以是白色脂肪组织或棕色脂肪组织。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可减少食物摄取。减少食物摄取意味着减少每日食物摄取。每日食物摄取的减少可以是约5%减少-约50%减少(例如，约5%、约10%、约20%、约30%、约40%或约50%)。基于2000 kcal每日食物，减少是约100 kcal-约1000 kcal减少每天(例如，约100 kcal、约200 kcal、约400kcal、约600 kcal、约800 kcal或约1000 kcal)。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可减少受试者的饥饿感。受试者也可减少食物摄取。饥饿感可以使用10-点视觉模拟刻度(VAS)在禁食状态中评价，其很好地用于食欲研究。见Flint et al. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24(1): 38-48, 2000。特别地，受试者被要求按照1-10的等级对其前两天的总体饥饿感进行评估，其中10是非常饿和1是一点也不锇。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可减少腰围。腰围用胶尺于肠骨脊上方1 cm处围绕腹部测量。本公开内容的受试者可具有减少约1英寸-约20英寸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20英寸)的腰围。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可减少身体脂肪并为所述患者提供基本维持量的肌肉。在某些方面，在施用后，患者中的脂肪氧化比仅限制食物摄取食谱的患者提高。与单独使用限制能量的饮食的患者中身体脂肪减少比较，这样的患者可保持明显更多的肌肉量。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可降低受试者的胰岛素水平、瘦蛋白水平或二者。在某些方面，受试者是超重或肥胖的。在某些方面，受试者需要减少过多的脂肪组织。
除了治疗或减轻一种或多种增殖性病症的至少一种症状外，本公开内容的化合物还可改善手术预后，其包括在手术前施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物至所述受试者以改善手术结果。在某些方面，施药减少所述患者的肝和/或腹部脂肪和改善手术结果。在某些方面，手术是非-急性手术。这样的手术可包括肥胖症治疗手术、心血管手术、腹部手术，或整形外科手术。
如本文所用的，“单一疗法”指施用单个活性的或治疗的本公开内容的化合物至有需要的受试者。例如，用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物之一施用癌症单一疗法至需要治疗癌症的受试者。单一疗法可与联合疗法形成对比，其中多个活性化合物的组合如下所述被施用。在一方面，使用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的单一疗法在减少所需生物效应方面比联合疗法更有效。
如本文所用的，“联合疗法”或“共同疗法”包括施用至少两个本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，作为打算从这样的至少两个本公开内容的化合物的共同作用提供有益作用的特定治疗方案的部分。组合的有益作用包括，但不限于，由这样的至少两个本公开内容的化合物的组合产生的药代动力学或药效学协同作用。联合施用这样的至少两个本公开内容的化合物通常是在规定的时间段内执行(通常是数分钟、数小时、数天或数周，取决于选择的组合)。“联合疗法”可以，但一般不打算涵盖施用两个或更多个这样的本公开内容的化合物，作为偶然和随意地导致本公开内容的组合的、分开的单一治疗方案的部分。
“联合疗法”也涵盖施用与第二活性剂和/或非-药物疗法(例如，手术或放射治疗)进一步组合的本公开内容的化合物。其中联合疗法还包括非-药物治疗，所述非-药物治疗可在任何合适的时间执行，只要从治疗剂和非-药物治疗组合的协同作用获得有益作用。例如，在适当的情况下，当非-药物治疗暂时从治疗剂的施用中移除时，或许经数天甚或数周仍可实现有益作用。第二活性剂可缀合至聚合物。
“联合疗法”打算涵盖以顺序方式施用这些治疗剂，其中每个治疗剂在不同的时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂，或至少两个治疗剂。如本文所用的基本同时的方式是彼此在1小时内施用至少两个治疗剂。基本同时施用可例如通过施用给所述受试者具有固定比例的每个治疗剂的单一组合物或以用于每个治疗剂的分开的胶囊实现。如本文所用的顺序方式是在其它至少两个治疗剂施用后超过1小时施用至少两个治疗剂之一。优选地，对于顺序施用，至少两个治疗剂之一在施用其它治疗剂后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少96小时或至少1周后施用。顺序或基本同时施用每个治疗剂可通过任何适当的途径进行，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、皮下途径、肌内途径，和通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同的途径或通过不同的途径施用。例如，选择的组合的第一治疗剂可以通过皮下注射施用，而所述组合的其它治疗剂可以通过口服施用。或者，例如，所有治疗剂可以经口服施用或所有治疗剂可以通过皮下注射施用。其中施用治疗剂的顺序不是极其严格的。
在一个优选的方面，第二活性剂是化疗剂。额外的化疗剂(也称为抗-肿瘤剂或抗-增殖剂)可以是在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中列出的烷化剂；抗生素；抗-代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；FGFR抑制剂，HER2抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多-激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香化酶抑制剂、蒽环霉素、微管靶向药物、拓扑异构酶毒药、分子靶或酶(例如，激酶抑制剂)的抑制剂、胞苷类似物药物或任何化疗剂、抗-肿瘤或抗-增殖剂。
示例性烷化剂包括，但不限于，环磷酰胺(Cytoxan; Neosar)；苯丁酸氮芥(Leukeran)；美法仑(Alkeran)；卡莫司汀(BiCNU)；白消安(Busulfex)；洛莫司汀(CeeNU)；达卡巴嗪(DTIC-Dome)；奥沙利铂(Eloxatin); 卡莫司汀(Gliadel)；异环磷酰胺(Ifex)；氮芥(Mustargen)；白消安(Myleran)；卡铂(Paraplatin)；顺铂(CDDP; Platinol)；替莫唑胺(Temodar)；塞替派(Thioplex)；苯达莫司汀(bendamustine) (Treanda)；或链佐星(Zanosar)。
示例性抗生素包括，但不限于，多柔比星(阿霉素)；多柔比星脂质体(Doxil)；米托蒽醌(Novantrone)；博来霉素(Blenoxane)；柔红霉素(Cerubidine)；柔红霉素脂质体(DaunoXome)；放线菌素D (Cosmegen)；表柔比星(Ellence)；伊达比星(Idamycin)；普卡霉素(Mithracin)；丝裂霉素(Mutamycin)；喷司他丁(Nipent)；或戊柔比星(Valstar)。
示例性抗-代谢物包括，但不限于，氟尿嘧啶 (Adrucil)；卡培他滨(Xeloda)；羟基脲(Hydrea)；巯基嘌呤(Purinethol)；培美曲塞(Alimta)；氟达拉滨(Fludara)；奈拉滨(nelarabine) (Arranon)；克拉屈滨(Cladribine Novaplus)；氯法他滨(Clolar)；阿糖胞苷(Cytosar-U)；地西他滨(Dacogen)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普拉曲沙(pralatrexate) (Folotyn)；氟尿苷(FUDR)；吉西他滨(Gemzar)；克拉屈滨(Leustatin)；氟达拉滨(Oforta)；甲氨蝶呤(MTX; Rheumatrex)；甲氨蝶呤(Trexall)；硫鸟嘌呤(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
示例性解毒剂包括，但不限于，阿米福汀(amifostine) (Ethyol)或美司钠(mesna) (Mesnex)。
示例性干扰素包括，但不限于，干扰素α-2b (Intron A)或干扰素α-2a (Roferon-A)。
示例性多克隆或单克隆抗体包括，但不限于，曲妥珠单抗(曲妥单抗)；奥法木单抗(Arzerra)；贝伐单抗(Avastin)；利妥昔单抗(Rituxan)；西妥昔单抗(爱必妥)；帕尼单抗(维克替比)；托西莫单抗/碘131托西莫单抗(Bexxar)；阿仑珠单抗(Campath)；替伊莫单抗(Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin)；吉姆单抗(Mylotarg)；依库珠单抗(Soliris)或地舒单抗；纳武单抗(Opdivo)；派姆单抗(Keytruda)；伊匹木单抗(Yervoy)；pidilizumab；阿特朱单抗(atezolizumab)。
示例性EGFR抑制剂包括，但不限于，吉非替尼(易瑞沙)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(爱必妥)；厄洛替尼(它赛瓦)；帕尼单抗(维克替比)；PKI-166；卡纳替尼(CI-1033)；马妥珠单抗(Emd7200)或EKB-569。
示例性HER2抑制剂包括，但不限于，曲妥珠单抗(曲妥单抗)；拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括，但不限于，伏林司他(Zolinza)。
示例性激素包括，但不限于，他莫昔芬(Soltamox; 枸橼酸他莫昔芬)；雷洛昔芬(Evista)；甲地孕酮(Megace)；亮丙立德(Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur)；氟维司群 (Faslodex)；来曲唑(Femara)；曲普瑞林(triptorelin) (Trelstar LA; TrelstarDepot)；依西美坦(Aromasin)；戈舍瑞林(Zoladex)；比卡鲁胺(Casodex)；阿那曲唑(Arimidex)；氟甲睾酮(Androxy; Halotestin)；甲羟孕酮(Provera; Depo-Provera)；雌莫司汀(Emcyt)；氟他胺(Eulexin)；托瑞米芬(Fareston)；地加瑞克(Firmagon)；尼鲁米特(Nilandron)；阿巴瑞克(Plenaxis)；或睾内酯(Teslac)。
示例性有丝分裂抑制剂包括，但不限于，紫杉醇(Taxol; Onxol; Abraxane)；多西他赛(Taxotere)；长春新碱(Oncovin; Vincasar PFS)；长春碱(Velban)；依托泊苷(Toposar; Etopophos; VePesid)；替尼泊苷(Vumon)；伊沙匹隆(Ixempra)；诺考达唑；埃坡霉素；长春瑞滨(Navelbine)；喜树碱(CPT)；伊立替康(Camptosar)；托泊替康(Hycamtin)；安吖啶或片螺素D (lamellarin D) (LAM-D)。
示例性MTOR抑制剂包括，但不限于，依维莫司(Afinitor)或坦罗莫司(Torisel)；西罗莫司(rapamune)、ridaforolimus；或AP23573。
示例性多-激酶抑制剂包括，但不限于，索拉非尼(多吉美)；舒尼替尼(Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫替沙尼(motesanib)；或AP24534。
示例性丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括，但不限于，卢博滔林(ruboxistaurin)；eril/easudil盐酸盐；黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)；塞利西利(CYC202;Roscovitrine)；SNS-032 (BMS-387032)；Pkc412；bryostatin；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886 (AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。
示例性酪氨酸激酶抑制剂包括，但不限于，厄洛替尼(它赛瓦)；吉非替尼(易瑞沙)；伊马替尼(Gleevec)；索拉非尼(多吉美)；舒尼替尼(Sutent)；曲妥珠单抗(Herceptin)；贝伐单抗(Avastin)；利妥昔单抗(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(爱必妥)；帕尼单抗(维克替比)；依维莫司(Afinitor)；阿仑珠单抗(Campath)；吉姆单抗(Mylotarg)；坦罗莫司(Torisel)；帕唑帕尼(Votrient)；达沙替尼(达沙替尼口服剂)；尼洛替尼(Tasigna)；伐他拉尼(Ptk787; ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。
示例性VEGF/VEGFR抑制剂包括，但不限于，贝伐单抗(Avastin)；索拉非尼(多吉美)；舒尼替尼(Sutent)；雷珠单抗；培加他尼；或凡德他尼。
示例性微管靶向药物包括，但不限于，紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素和诺维本(navelbine)。
示例性拓扑异构酶毒药包括，但不限于，替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。
示例性紫杉烷或紫杉烷衍生物包括，但不限于，紫杉醇和多西他赛。
示例性常用化疗剂、抗-肿瘤剂、抗-增殖剂包括，但不限于，六甲蜜胺(Hexalen)；异维A酸(Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret)；维A酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(Vidaza)；硼替佐米(Velcade)门冬酰胺酶(Elspar)；左旋咪唑(Ergamisol)；米托坦(Lysodren); 丙卡巴肼(Matulane)；培门冬酶(Oncaspar)；地尼白介素-毒素连接物(Ontak)；卟吩姆(Photofrin)；阿地白介素(Proleukin)；来那度胺(Revlimid)；贝沙罗汀(Targretin)；沙利度胺(Thalomid)；坦罗莫司(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；维替泊芬(verteporfin) (Visudyne)；米莫西汀(mimosine) (Leucenol)；(1M替加氟-0.4 M 5-氯-2,4-二羟基嘧啶-1 M氧嗪酸钾)或洛伐他汀。
在另一方面，额外的化疗剂可以是细胞因子例如G-CSF (粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，可与放射疗法联合施用。放射疗法也可与本公开内容的化合物和本文描述的另一种化疗剂组合作为多药物疗法的部分施用。在又一个方面，本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物，可与标准化疗组合联合施用，例如，但不限于，CMF (环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF (环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC (阿霉素和环磷酰胺)、FEC (5-氟尿嘧啶、表柔比星，和环磷酰胺)、ACT或ATC (阿霉素、环磷酰胺，和紫杉醇)、利妥昔单抗、Xeloda (卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1 (1:0.4:1摩尔比的替加氟、吉莫斯特(gimestat)和otastat钾)、喜树碱-11 (CPT-11、伊立替康或Camptosar™)或CMFP (环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在某些方面，本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，可以与酶(例如受体或非-受体激酶)的抑制剂一起施用。本公开内容的受体和非-受体激酶是，例如，酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本公开内容的激酶抑制剂是小分子、多核酸、多肽，或抗体。
示例性激酶抑制剂包括，但不限于，BIBW 2992 (靶向EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/爱必妥(靶向Erb1), 伊马替尼/格列卫(Gleevic) (靶向Bcr-Abl)、曲妥珠单抗(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、雷珠单抗(靶向VEGF)、培加他尼(靶向VEGF)、厄洛替尼/它赛瓦(靶向Erb1)、尼洛替尼(靶向Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗/维克替比(Vectibix) (靶向EGFR)、凡德他尼(靶向RET/VEGFR)、E7080 (多靶向包括RET和VEGFR)、曲妥单抗(靶向HER2/Erb2)、PKI-166 (靶向EGFR)、卡纳替尼/CI-1033 (靶向EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/舒尼替尼(Sutent) (靶向EGFR和FLT3)、马妥珠单抗/Emd7200 (靶向EGFR)、EKB-569 (靶向EGFR)、Zd6474 (靶向EGFR和VEGFR)、PKC-412 (靶向VEGR和FLT3)、伐他拉尼/Ptk787/ZK222584(靶向VEGR)、CEP-701 (靶向FLT3)、SU5614 (靶向FLT3)、MLN518 (靶向FLT3)、XL999 (靶向FLT3)、VX-322 (靶向FLT3)、Azd0530 (靶向SRC)、BMS-354825 (靶向SRC)、SKI-606 (靶向SRC)、CP-690 (靶向JAK)、AG-490 (靶向JAK)、WHI-P154 (靶向JAK)、WHI-P131 (靶向JAK)、索拉非尼/多吉美(靶向RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR- ß、KIT, FLT-3，和RET)、达沙替尼/达沙替尼口服剂(BCR/ABL和Src)、AC-220 (靶向Flt3)、AC-480 (靶向所有的HER蛋白质、“panHER”)、二磷酸莫替沙尼(靶向VEGF1-3、PDGFR和c-kit)、地舒单抗(靶向RANKL，抑制SRC)、AMG888 (靶向HER3)，和AP24534 (多靶向包括Flt3)。
示例性丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括，但不限于，西罗莫司(靶向mTOR/FRAP1)、雷帕霉素(Deforolimus) (靶向mTOR)、依维莫司(Certican)/依维莫司(靶向mTOR/FRAP1)、AP23573 (靶向mTOR/FRAP1)、Eril/法舒地尔盐酸盐(Fasudil hydrochloride) (靶向RHO)、黄酮类抗肿瘤药(靶向CDK)、塞利西利/CYC202/Roscovitrine (靶向CDK)、SNS-032/BMS-387032 (靶向CDK)、卢博滔林(靶向PKC)、Pkc412 (靶向PKC)、薯司他丁(靶向PKC)、KAI-9803 (靶向PKC)、SF1126 (靶向PI3K)、VX-680 (靶向极光激酶)、Azd1152 (靶向极光激酶)、Arry-142886/AZD-6244 (靶向MAP/MEK)、SCIO-469 (靶向MAP/MEK)、GW681323 (靶向MAP/MEK)、CC-401 (靶向JNK)、CEP-1347 (靶向JNK)，和PD 332991 (靶向CDK)。
构思的第二活性剂也包括经施用以治疗2型糖尿病的那些，例如磺酰脲(例如，磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲)；氯茴苯酸(例如，瑞格列奈和那格列奈)；双胍类(例如，二甲双胍)；噻唑烷二酮类(罗西格列酮、曲格列酮，和吡格列酮)；葡聚糖-类1拟肽(如艾塞那肽和利拉糖肽)；钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂(sodium-glucose cotransporterinhibitors) (例如，达格列净(dapagliflozin))、二肽基肽酶 4抑制剂(如列汀类(gliptins))、钠-葡萄糖连接的转运蛋白抑制剂、肾素(renin)抑制剂，和α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖和米格列醇(meglitol))，和/或经施用以治疗心脏障碍和病症，例如高血压、异常脂血症、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺动脉高血压(其与过重或肥胖有关)的那些，例如，氯噻酮；二氢氯噻；吲达帕胺、美托拉宗；袢利尿药(例如，布美他尼、依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸(lasix)、托塞米)；保钾剂(potassium-sparing agents) (例如，盐酸阿米洛利(amiloride hydrochloride)、螺内酯，和氨苯蝶啶)；外周药物(peripheral agents) (例如，利血平)；中央α-激动剂(例如，盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛，和甲基多巴)；α-阻断剂(例如，甲磺酸多沙唑嗪、盐酸普唑嗪(prazosin hydrochloride)，和盐酸特拉唑嗪)；β-阻断剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸尼索普洛尔(nisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)、纳多洛尔(Nadolol)、硫酸苯丁洛尔(penbutolol sulfate)、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔，和马来酸噻吗洛尔)；合并的α-和β-阻断剂(例如，卡维地洛和盐酸拉贝洛尔)；直接血管舒张剂(例如，盐酸肼屈嗪和米诺地尔)；钙拮抗剂(例如，盐酸地尔硫䓬和盐酸维拉帕米；二氢吡啶(例如，苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼伐地平，和尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸伊拉普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧缩素II受体阻断剂(例如，氯沙坦钾、缬沙坦，和厄贝沙坦)；和其组合，以及他汀类药物(statins)例如美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、非诺贝酸(velostatin)、dihydrocompactin、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、卡伐他汀(carvastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、贝伐他汀(bevastatin)、头孢伐他汀(cefvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀，和格仑伐他汀，通常用于治疗异常脂血症。
可以是共同施用(如顺序地或同时地)的其它第二活性剂包括经施用以治疗缺血性心脏病的药物，包括他汀类药物、硝酸盐类(例如，二硝酸异山梨醇酯和一硝酸异山梨醇酯)、β-阻断剂，和钙通道拮抗剂，经施用以治疗心肌病的药物包括肌收缩药(inotropicagents) (例如，地高辛)、利尿剂(例如，呋塞米)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗-心律失常药(例如，索他洛尔(Sotolol)、胺碘酮(Amiodarone)和丙吡胺)，和β-阻断剂，经施用以治疗心肌梗塞的药物包括ACE抑制剂、血管紧缩素II受体阻断剂、直接血管舒张剂、β阻断剂、抗-心律失常药和溶栓剂(例如，阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶，和尿激酶)，经施用以治疗中风的药物包括抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫，和噻氯匹定)、抗凝血剂(例如，肝素)，和溶栓剂，经施用以治疗静脉血栓栓塞性疾病的药物包括抗血小板剂、抗凝血剂和溶栓剂，经施用以治疗肺动脉高血压的药物包括肌收缩药、抗凝血剂、利尿剂、钾(例如，K-dur)、血管舒张剂(例如，硝苯吡啶和地尔硫䓬)、波生坦、依前列醇，和西地那非，经施用以治疗哮喘的药物包括支气管扩张药、抗炎药、白三烯阻断剂，和抗-Ige药。特定的哮喘药包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱，和左旋沙丁胺醇(Xopenex)，经施用以治疗睡眠呼吸暂停的药物包括莫达非尼和安非他明(amphetamines)，经施用以治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物包括抗氧化剂(例如，维生素E和C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗西格列酮和甜菜碱)、肝保护剂，和降脂剂，经施用以治疗治疗负重关节的骨关节炎的药物包括对乙酰氨基酚, 非-甾体抗炎药(例如，布洛芬、依托度酸、噁丙嗪、萘普生、双氯芬酸，和萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如，塞来考昔)、类固醇、补充剂(如氨基葡萄糖和硫酸软骨素)，和人工关节液，经施用以治疗普拉德–威利综合征(Prader-Willi Syndrome)的药物包括人生长激素(HGH)、生长激素，和减肥剂(例如，奥利司他、西布曲明、去氧麻黄碱、Ionamin、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯二甲吗啉(Phendimetrazine)、Benzphetermine，和托吡酯)，经施用以治疗多囊性卵巢综合征的药物包括胰岛素-增敏剂、合成雌激素和孕酮的组合、螺内酯、依氟鸟氨酸，和克罗米酚(Clomiphene)，经施用以治疗勃起功能障碍的药物包括磷酸二酯酶抑制剂(例如，他达那非、柠檬酸西地那非，和伐地那非)、前列腺素E类似物(例如，前列地尔)、生物碱(例如，育亨宾碱)，和睾酮，经施用治疗不育症的药物包括克罗米酚、柠檬酸克罗米酚、溴隐亭、促性腺激素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬/枸橼酸他莫昔芬(nolvadex)、促性腺激素、人类绒膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、孕酮、重组卵泡刺激激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α和促卵泡素β，经施用以治疗产科并发症的药物包括盐酸布哌卡因(Bupivacaine hydrochloride)、地诺前列酮(Dinoprostone)PGE2、哌替啶HCl (哌替啶 HCl)、铁-叶酸-500/iberet-folic-500、哌替啶、马来酸甲基麦角新碱、罗哌卡因HCl (Ropivacaine HCl)、纳布啡HCl、羟吗啡酮HCl、后叶催产素(Oxytocin)、地诺前列酮、羟苄羟麻黄碱(Ritodrine)、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼，和催产剂，经施用以治疗抑郁症的药物包括血清素再吸收抑制剂(例如，氟西汀、艾司西酞普兰(Escitalopram)、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林，和文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、盐酸度硫平、多塞平、丙米嗪、伊普吲哚(Iprindole)、罗非拉明(Lofepramine)、去甲替林(Nortriptyline)、奥匹哌醇(Opipramol)、普罗替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如，异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼(Phenelzine)、苯环丙胺(Tranylcypromine)、司来吉兰、雷沙吉兰(Rasagiline)、尼亚酰胺(Nialamide)、异丙肼(Iproniazid)、异丙氯肼(Iproclozide)、托洛沙酮(Toloxatone)、利奈唑胺、双烯醇化卡伐吡酮去甲氧基醉椒素(Dienolide kavapyronedesmethoxyyangonin)，和右旋安非他命(Dextroamphetamine))；精神刺激剂 (例如，安非他命、去氧麻黄碱、哌甲酯，和槟榔碱(Arecoline))；抗精神病药(例如，丁酰苯类(Butyrophenones)、酚噻嗪类、噻吨类(Thioxanthenes)、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利(Amisulpride)、帕潘立酮、奥氮平-氟西汀合剂(Symbyax)、丁苯那嗪(Tetrabenazine)，和大麻二醇(Cannabidiol))；和心情稳定剂(例如，碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠(Divalproex sodium)、双丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平，和托吡酯)，经施用以治疗焦虑症的药物包括血清素再吸收抑制剂、心情稳定剂、苯并二氮杂䓬(例如，阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮，和劳拉西泮)、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂，和β-阻断剂，和其它减肥剂，包括血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂；去甲肾上腺素能再吸收抑制剂；选择性血清素再吸收抑制剂；和肠脂肪酶抑制剂。特定的减肥剂包括奥利司他、西布曲明、去氧麻黄碱、ionamin、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯二甲吗啉、benzphetermine，和托吡酯。
如本文所用的，“治疗”描述为了与疾病、病症或病况作斗争的目的而对患者进行的管理和护理并包括施用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、病症或病况的症状或并发症，或消除疾病、病症或病况。
本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，也可用来预防疾病、病症或病况。如本文所用的，“预防”或“防止”描述减少或消除疾病、病症或病况的症状或并发症的发生。
如本文所用的，术语“改善”或"减轻"意欲描述减轻障碍的体征或症状的严重程度的过程，体征或症状可以被减轻而不是消除。在一个优选的方面，施用本公开内容的药物组合物导致体征或症状的消除，然而，消除并不是必要的。有效的剂量有望减轻体征或症状的严重程度。例如，如果癌症的严重程度在多个位置的至少一个内降低，则障碍例如癌症(其可在多个位置发生)的体征或症状减轻。
如本文所用的，术语"严重程度"意欲描述癌症从癌前期，或良性状态转化为恶性状态的可能性。可选择地，或另外地，严重程度意欲例如，根据TNM系统(被国际癌症防治联合会(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)接受)或被其它本领域公认的方法描述癌症阶段。癌症阶段指基于诸如原发性肿瘤的位置、肿瘤大小、肿瘤的数量，和受累的淋巴结(癌症扩散进入淋巴结)的因素的癌症程度或严重程度。可选择地，或另外地，严重程度意欲用本领域公认的方法(见，国立癌症研究所(National Cancer Institute))描述肿瘤等级。肿瘤分级是一个用来根据癌细胞在显微镜下看起来的异常程度，肿瘤的生长和扩散速度可能有多快来分级的系统。当确定肿瘤等级时，须考虑许多因素，包括细胞的结构和生长模式。用来测定肿瘤等级的特定因素随着每种类型的癌症的不同而变化。严重程度也描述组织学等级(也称为分化)，其指的是肿瘤细胞在多大程度上与同一种组织类型的正常细胞相似(见，国立癌症研究所(National Cancer Institute))。此外，严重程度描述核分级，其指肿瘤细胞中核的大小和形状和正分化的肿瘤细胞的百分率(见，国立癌症研究所)。
在本公开内容的另一个方面，严重程度描述肿瘤分泌生长因子，分解细胞外基质，变成血管化，失去与并列的组织的粘附，或转移的程度。此外，严重程度描述原发性肿瘤已经转移的位置的数量。最后，严重程度包括治疗各种类型和位置的肿瘤的难度。例如，不能动手术的肿瘤，那些有更多机会接触多种身体系统的癌症(血液和免疫学肿瘤)，和那些对传统疗法最有抵抗力的被认为是最严重的肿瘤。在这些情况下，延长受试者的预期寿命和/或减轻痛苦，降低癌细胞的比例或将细胞限制在一个系统内，改善癌症阶段/肿瘤阶段/组织学阶段/核阶段被考虑减轻癌症的体征或症状。
如本文所用的术语"症状"被定义为疾病、病变、损害，或身体里有什么不对劲的指征。症状由经历症状的受试者感受或注意到，但可能不容易被其他人发现。其他人被定义为非-健康-护理专业人员。
如本文所用的术语"体征"也被定义为身体里有什么不对劲的指征。但体征被定义为可被医生、护士，或其他健康护理专业人员观察到的事态。
癌症是可导致几乎任何体征或症状的疾病群。体征和症状将取决于癌症的位置、癌症的大小，和它对附近器官或结构的影响有多大。如果癌症扩散(转移)，则症状可出现于身体的不同部分。
随着癌症生长，它开始压迫附近的器官、血管和神经。这种压力产生癌症的一些体征和症状。如果癌症是在重要区域，例如脑的某些部分，即使最小的肿瘤也可引起早期症状。
但有时癌症在不引起任何症状的位置开始，直至癌症已生长至相当大。胰腺癌，例如，通常不会长大到足以让人从身体外面感觉到。一些胰腺癌不引起症状，直至它们开始在附近的神经周围生长(这会引起背痛)。其它在胆管周围生长，其阻断胆汁的流动并导致称为黄疸的皮肤发黄。当胰腺癌引起这些体征或症状时，它通常已达到晚期阶段。
癌症也可引起症状例如发热、疲劳，或体重减轻。这可能是因为癌细胞消耗身体大量的能量供应或释放改变身体代谢的物质。或癌症可能导致免疫系统以产生这些症状的方式反应。
有时，癌细胞释放物质进入血流，所述物质引起通常认为不是由癌症引起的症状。例如，一些胰腺癌可释放导致腿部静脉中出现血块的物质。一些肺癌产生影响血钙水平，影响神经和肌肉和导致虚弱和头晕的激素-样物质。
当多种亚型癌细胞存在时，癌症表现为几种一般体征或症状发生。大多数癌症患者将在一段时间内会因其疾病而损失体重。一种无法解释(无意识)的10磅或10磅以上的体重减轻可能是癌症，特别是胰腺、胃、食管，或肺的癌症的第一受试者征。
发热是癌症中很常见的，但在晚期疾病中更常见。几乎所有的癌症患者将在一段时间内有发热，特别是如果癌症或其治疗影响免疫系统并使身体更难抵抗感染时。更少见的，发热可以是癌症，例如白血病或淋巴瘤的早期体征。
疲劳可以是癌症进展时的重要的症状。它虽然可能发生于癌症例如白血病的早期，或如果癌症导致持续的失血，则发生在结肠癌或胃癌中。
疼痛可以是一些癌症例如骨癌或睾丸癌的早期症状。但最常见的疼痛是晚期疾病的症状。
除了皮肤癌外，一些内部癌症还会引起可能看见的皮肤体征。这些改变包括皮肤看起来更黑(色素沉着过度)、发黄(黄疸)，或发红(红斑)；瘙痒；或过量的毛发生长。
可选择地，或另外地，癌症亚型存在特定体征或症状。排便习惯或膀胱功能的改变可能预示着癌症。长期便秘、腹泻或大便大小的改变可以是结肠癌的体征。排尿疼痛、尿血或膀胱功能改变(例如更多频次或更少频次的排尿)可能与膀胱或前列腺癌有关。
皮肤状况或新皮肤状况外观的改变可指示癌症。皮肤癌症可能会出血，看起来像无法愈合的溃疡。口腔内的长期存在的疼痛可以是口腔癌，尤其是在吸烟、咀嚼烟草或经常饮酒的患者中。阴茎或阴道上的溃疡可能是感染的迹象，也可能是早期癌症。
不寻常的出血或排出可能指示癌症。不寻常的出血可能发生于早期或晚期癌症。痰液(痰)中的血液可能是肺癌的体征。便血(或深黑或黑便)可能是结肠或直肠癌的体征。宫颈或内膜(子宫衬里)癌症可引起阴道出血。尿血可能是膀胱或肾癌的体征。乳头出血可能是乳腺癌的体征。
乳腺或身体其它部位的增厚或肿块可能指示癌症的存在。许多癌症可通过皮肤感觉到，大多数是在乳房、睾丸、淋巴结(腺体)，和身体的软组织。肿块或增厚可能是癌症的早期或晚期体征。任何肿块或增厚可能是癌症的征兆，特别是如果形成是新的或在大小上生长。
消化不良或吞咽困难可能指示癌症。虽然这些症状通常具有其它原因，消化不良或吞咽问题可能是食管、胃，或咽(喉)癌症的体征。
最近疣或痣的变化可能是癌症的征兆。改变颜色、大小或形状，或失去其明确边界的任何疣、痣，或雀斑指示癌症的潜在发展。例如，皮肤损害可以是黑素瘤。
持续的咳嗽或声音嘶哑可能是癌症的征兆。不停的咳嗽可能是肺癌的征兆。声音嘶哑可能是喉癌(声带)或甲状腺癌的征兆。
虽然上面所列的体征和症状是伴随癌症的更常见的体征和症状，还存在许多不常见的且未在此列出的其它体征和症状。然而，所有本领域公认的癌症的体征和症状均被考虑并涵盖在本公开内容中。
治疗癌症可导致肿瘤大小的减少。肿瘤大小的减少也可称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗后，肿瘤大小相对于其治疗前的大小减少5%或更多；更优选地，肿瘤大小减少10%或更多；更优选地，减少20%或更多；更优选地，减少30%或更多；更优选地，减少40%或更多；甚至更优选地，减少50%或更多；和最优选地，减少大于75%或更多。肿瘤的大小可以通过任何可再现的测量方法来测量。肿瘤的大小可以测量为肿瘤的直径。
治疗癌症可导致肿瘤体积的减少。优选地，在治疗后，肿瘤体积相对于其治疗前的大小减少5%或更多；更优选地，肿瘤体积减少10%或更多；更优选地，减少20%或更多；更优选地，减少30%或更多；更优选地，减少40%或更多；甚至更优选地，减少50%或更多；和最优选地，减少大于75%或更多。肿瘤体积可以通过任何可再现的测量方法来测量。
治疗癌症导致肿瘤的数量的减少。优选地，在治疗后，肿瘤数量相对于治疗前的数量减少5%或更多；更优选地，肿瘤数量减少10%或更多；更优选地，减少20%或更多；更优选地，减少30%或更多；更优选地，减少40%或更多；甚至更优选地，减少50%或更多；和最优选地，减少大于75%。肿瘤的数量可以通过任何可再现的测量方法来测量。肿瘤的数量可通过对裸眼或在指定的放大倍率下可见的肿瘤计数来测量。优选地，指定的放大率是2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可导致在远离原发性肿瘤部位的其它组织或器官的转移性损害数量的减少。优选地，在治疗后，转移性损害的数量相对于治疗前的数量减少5%或更多；更优选地，转移性损害的数量减少10%或更多；更优选地，减少20%或更多；更优选地，减少30%或更多；更优选地，减少40%或更多；甚至更优选地，减少50%或更多；和最优选地，减少大于75%。转移性损害的数量可以通过任何可再现的测量方法来测量。转移性损害的数量可通过对裸眼或在指定的放大率下可见的转移性损害计数来测量。优选地，指定的放大倍率是2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可导致受治疗的受试者群的平均生存时间比仅接受载体的群体增加。优选地，平均生存时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；和最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可再现的方法来测量。群体的平均存活时间的增加可在用活性化合物开始治疗后，例如通过计算群体的平均存活时间来测量。群体的平均存活时间的增加也可在完成用活性的化合物的第一轮治疗后，例如通过计算群体平均存活时长来测量。
治疗癌症可导致受治疗的受试者群的平均存活时间比未治疗的受试者群增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；和最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可再现的方法来测量。群体的平均存活时间的增加可在用活性化合物开始治疗后，例如，通过计算群体平均存活时长来测量。群体的平均存活时间的增加也可在完成用活性化合物的第一轮治疗后，例如，通过计算群体平均存活时长来测量。
治疗癌症可导致受治疗的受试者群的平均存活时间的比接受用不是本公开内容化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；和最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可再现的方法来测量。群体的平均存活时间的增加可在用活性化合物开始治疗后，例如通过计算群体平均存活时长来测量。群体的平均存活时间的增加也可在完成用活性化合物的第一轮治疗后，例如通过计算群体平均存活时长来测量。
治疗癌症可导致受治疗的受试者群的死亡率比仅接受载体的群体减少。治疗癌症可导致受治疗的受试者群的死亡率比未治疗的群体减少。治疗癌症可导致受治疗的受试者群的死亡率比接受用不是本公开内容化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体减少。优选地，死亡率减少超过2%；更优选地，超过5%；更优选地，超过10%；和最优选地，超过25%。减少受治疗的受试者群的死亡率可以通过任何可再现的方法来测量。群体的死亡率的减少可例如，通过在用活性化合物开始治疗后，计算群体每单位时间疾病-相关死亡的平均数量来测量。群体的死亡率的减少也可在完成用活性化合物的第一轮治疗后，例如，通过计算群体每单位时间疾病-相关死亡的平均数量来测量。
治疗癌症可导致肿瘤生长速率的减少。优选地，在治疗后，肿瘤生长速率相对于治疗前的数量减少至少5%；更优选地，肿瘤生长速率减少至少10%；更优选地，减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；甚至更优选地，减少至少50%；和最优选地，减少至少75%。肿瘤生长速率可以通过任何可再现的测量方法来测量. 肿瘤生长速率可根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量。
治疗癌症可导致肿瘤再生长的减少。优选地，在治疗后，肿瘤再生长少于5%；更优选地，肿瘤再生长少于10%；更优选地，少于20%；更优选地，少于30%；更优选地，少于40%；更优选地，少于50%；甚至更优选地，少于50%；和最优选地，少于75%。肿瘤再生长可以通过任何可再现的测量方法来测量. 肿瘤再生长例如，通过测量肿瘤在治疗后，在先前的肿瘤收缩后肿瘤直径的增加来测量。肿瘤再生长的减少通过在治疗停止后肿瘤不再复发来指示。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致细胞增殖速率的减少。优选地，在治疗后，细胞增殖的速率减少至少5%；更优选地，至少10%；更优选地，至少20%；更优选地，至少30%；更优选地，至少40%；更优选地，至少50%；甚至更优选地，至少50%；和最优选地，至少75%。细胞增殖的速率可以通过任何可再现的测量方法来测量。细胞增殖的速率例如通过测量每单位时间组织样本中分裂细胞的数量来测量。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致增殖细胞的比率的减少。优选地，在治疗后，增殖细胞的比率减少至少5%；更优选地，至少10%；更优选地，至少20%；更优选地，至少30%；更优选地，至少40%；更优选地，至少50%；甚至更优选地，至少50%；和最优选地，至少75%。增殖细胞的比率可以通过任何可再现的测量方法来测量。优选地，增殖细胞的比率例如，通过对组织样本中分裂细胞的数量相对于未分裂细胞的数量定量来测量。增殖细胞的比率可以等同于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致减少细胞增殖的区域或区的大小。优选地，在治疗后，细胞增殖的区域或区的大小相对于其治疗前的大小减少至少5%；更优选地，减少至少10%；更优选地，减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；甚至更优选地，减少至少50%；和最优选地，减少至少75%。细胞增殖的区域或区的大小可以通过任何可再现的测量方法来测量。细胞增殖的区域或区的大小可作为细胞增殖的区域或区的直径或宽度测量。
治疗或预防细胞增殖性病症可导致减少具有异常外观或形态学的细胞的数量或比例。优选地，在治疗后，具有异常形态学的细胞数量相对于其治疗前的大小减少至少5%；更优选地，减少至少10%；更优选地，减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；甚至更优选地，减少至少50%；和最优选地，减少至少75%。异常细胞外观或形态学可以通过任何可再现的测量方法来测量。异常细胞形态学可通过显微镜，例如，使用倒置组织培养显微镜测量。异常细胞形态学可采取核多态性的形式。
治疗癌症或细胞增殖性病症可导致细胞死亡，且优选地，细胞死亡导致群体中细胞数量至少10%的减少。更优选地，细胞死亡指减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；最优选地，减少至少75%。群体中的细胞数量可以通过任何可再现的方法来测量。群体中的细胞数量可通过荧光激活细胞分类(FACS)、免疫荧光显微镜和光学显微镜测量。测量细胞死亡的方法如在Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003中所示。在一方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
优选地，有效量的本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果施用治疗有效量的化合物不诱导大于10%的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果施用治疗有效量的化合物不诱导大于10%的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物不显著影响正常细胞的存活。在一方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触细胞，可选择性地诱导或激活癌细胞的细胞死亡。施用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给有需要的受试者，可选择性地诱导或激活癌细胞的细胞死亡。用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触细胞，可选择性地诱导一种或多种由细胞增殖性病症影响的细胞的细胞死亡。优选地，施用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给有需要的受试者，可选择性地诱导一种或多种由细胞增殖性病症影响的细胞的细胞死亡。
本公开内容涉及一种通过施用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给有需要的受试者来治疗或预防癌症的方法，其中施用本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，导致以下事件的一或多个：在细胞周期的G1和/或S期中的细胞积聚，在正常细胞中没有大量细胞死亡，而在癌细胞中经由细胞死亡的细胞毒性，在具有治疗指数至少2的动物中的抗肿瘤活性，和细胞周期检查点的启动。如本文所用的，“治疗指数”是最大耐受剂量除以有效剂量。
涉及用于治疗的化合物的“治疗有效量”，指化合物在制剂中的量，当其作为所需剂量方案的部分施用(给哺乳动物，优选人)时，减轻症状，改善病症，或根据临床上可接受的标准，例如，以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比延缓或预防要治疗的障碍或病症的疾病状况的发作或为了化妆目的。“治疗有效量” 与“有效剂量”同义。
如本文所用的，药物、化合物，或药物组合物的"有效剂量"或"有效量"是足以达到有益或所需结果的量。为了预防用途，有益或所需结果包括这样的结果，例如消除或减少风险，减轻严重程度，或延迟疾病的发作，包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状，其在疾病发展过程中出现的并发症和中间病理表型。为了治疗用途，有益或所需结果包括这样的临床结果，例如减少疾病攻击的强度、持续时间，或频率，和减少一种或多种由疾病引起的症状(生物化学、组织学和/或行为)，包括其在疾病发展过程中出现的并发症和中间病理表型，提高罹患疾病的那些患者的生活质量，减少治疗疾病所需的其它药物剂量，增强另一种药物的作用，和/或延缓患者疾病的发展。有效剂量可以经一种或多种施药方式施用。为了本公开内容的目的，药物、化合物，或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接进行预防或疗效性治疗的量。如从临床角度所理解的，有效剂量的药物、化合物，或药物组合物可以或可以不与另一种药物、化合物，或药物组合物进行联合。因此，"有效剂量"可以在施用一种或多种治疗剂的背景下考虑，和单一药物可以被考虑以有效量给予，如果与一种或多种其它药物联合，一个理想的结果可能会实现。例如，治疗增殖性病症的本公开内容化合物的有效量是足以治疗或改善一种或多种与增殖性病症有关的症状的量。"有效量"是足以导致以下一或多个事件(其也可对应于本公开内容的各个方面)的量：减少肿瘤大小，减少肿瘤体积，减少肿瘤数量，减少转移性损害，增加存活时间，减少死亡率，减少肿瘤生长速率，减少肿瘤再生长，减少增殖细胞的比率，或增加罹患增殖性病症的那些患者的生活质量。
对于任何化合物，治疗有效量可以在例如肿瘤细胞的细胞培养试验中，或在动物模型，通常大鼠、小鼠、兔、狗，或猪中初步估计。动物模型也可用来确定适当的浓度范围和施用途径。然后这样的信息可被用来测定在人类中施用的有用剂量和途径。治疗/预防效果和毒性可以在细胞培养或实验动物中，通过标准药学程序测定，例如，ED50 (在50%群体中治疗有效的剂量)和LD50 (50%群体致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为比率，LD50/ED50。显示大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可在该范围内变化，取决于使用的剂型、患者的敏感性，和施用途径。
调整剂量和给药以提供充分水平的活性剂或维持所需效果。在提供给受试者一种或多种本文描述的化合物中，施用的化合物的剂量将根据这样的因素如受试者的年龄、体重。身高、性别、一般医疗状况，以前的医疗史，疾病进展、施用途径、制剂等等而变化。
本公开内容的化合物的剂量可以根据经验，在接受过一次或多次施药的受试者中确定。给予受试者增量剂量的本公开内容的化合物。为评价本公开内容的化合物的效果，可以提及疾病状态的标记。本领域技术人员显而易见的是，剂量将根据受试者、疾病等级(如，肿瘤大小、肿瘤等级、肿瘤数量)，和采用的过去和目前的治疗而变化。
本公开内容的化合物的毒性和治疗功效可在实验动物中，通过标准药学程序测定。毒性剂量可以作为最大耐受剂量(MTD)或者LD50 (50%群体致死的剂量)测定。有效剂量可以作为ED50 (50%群体中治疗有效的剂量)或在动物中提供一些平均量变化所需的剂量(如在受试者组中提供平均减少10 mm Hg收缩压所需的剂量)测定。
理想地，有效和毒性剂量可以在相同的物种中测定。然而如果它们在不同的物种中测定，异速生长尺度(allometric scaling)可用于将有效剂量或毒性剂量转化用于另一种物种。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数且它可以表示为比例LD50/ED50。在小鼠与大鼠的比较中，通常可接受的缩放因子是2；大鼠剂量被估计为小鼠剂量的一半。因此如果大鼠的毒性剂量是100 mg/kg和小鼠的有效剂量是1 mg/kg，则大鼠的治疗指数可以计算为大鼠的有效剂量，等于1mg/kg /2或0.5 mg/kg和治疗指数是200。FDA限定药物为具有狭窄的治疗范围，如果：(a) 中值致死剂量和中值有效剂量之间少于2-倍差异，或(b) 血液中最小毒性浓度和最小有效浓度之间少于2-倍差异。
显示大的治疗指数的本公开内容化合物是优选的。虽然可以使用显示毒性副作用的本公开内容的化合物，应注意设计一个将这样的本公开内容的化合物靶向受影响组织的部位的递送系统，以最大限度地减少对未感染细胞的潜在损害，从而减少副作用。
从动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。此类本公开内容的化合物的剂量优选地在包含具有极少毒性或没有毒性的有效剂量范围的循环浓度范围内。剂量可在该范围内变化，取决于使用的剂型和所用的施药途径。对于具有MW少于1000的本公开内容的化合物，治疗有效剂量可从细胞培养分析初步估算，而动物模型将提供更好地估计用于缀合物的剂量，其中接头需要裂解以释放活性的部分。这样的信息可用来更精确地测定在人体中的有用的剂量。本领域熟知聚合物缀合稀释活性部分的活性(聚合物是稀释剂)。这在下表中所示的抗-癌药物的小鼠给药模型中举例说明。
母体药物 药物剂量(mg/kg) 缀合物 缀合物剂量(mg/kg)
TNP-470 30 (qod) XMT-1107 800
多西他赛 12 (Q4d) Opaxio 480
CPT-11 20 (q2d) EZN-2208 145 (q2d)
多柔比星 5 (q4d) PK1 62 (q7d)
卡铂 60 (Qd) AP-5356 2200
当与未缀合的和/或未修饰的母体药物/活性的部分比较时，本公开内容的聚合物缀合物和修饰的化合物惊奇地提供优越的效果和较低的毒性。
例如，本公开内容的烟曲霉醇(fumagillol)缀合物和修饰的烟曲霉醇化合物惊奇地优越于烟曲霉醇小分子，因为它们在DIO小鼠中以等摩尔剂量提供增加的肿瘤减少。本公开内容的化合物可以较低的摩尔剂量和较少频率的给药使用，以提供同等的肿瘤减少。较低的摩尔剂量和减少的给药频率减少系统药物暴露和系统药物毒性。
传统的聚合物缀合物稀释活性，增加剂量5-20x并提供治疗指数的很少变化(<2x)。相比之下，本公开内容的聚合物缀合物化合物惊奇地和意外地提供增加的治疗指数(数量级改善)并证实以减少的剂量增加活性。
在本公开内容的方法中，本公开内容的聚合物缀合物化合物惊奇地证实以较少频率的剂量施用(例如，q4d，每4天给药，q7d，每7天给药，q8d，每8天给药)的效果，减少至少84摩尔%烟曲霉醇当量的剂量，减少非-靶隔室中的AUC，同时治疗指数增加(> 10x)。
在另一方面，本文提供有效剂量的本公开内容的化合物。例如，本文提供包括施用有效减小肿瘤剂量的本公开内容的化合物的方法。例如，本文描述的方法中本公开内容的化合物的考虑剂量可包括施用独立于体重约200 mg/天、约80 mg/天、约40 mg/天、约20mg/天、约10 mg/天、约5 mg/天、约3 mg/天、约2 mg/天、约1 mg/天、约0.5 mg/天、约0.2mg/天、约0.05 mg/天、约0.01 mg/天，或约0.001 mg/天的剂量。
减小患者肿瘤的药物有效量也可以根据体重或体表面积给药并且是约0.0001mg/kg至约5 mg/kg体重/天。例如，考虑的剂量可以是从约0.001-5 mg/kg体重/天、约0.001mg/kg-1 mg/kg体重/天、约0.001 mg/kg-0.1 mg/kg体重/天、约0.001至约0.010 mg/kg体重天，或约0.007 mg/kg体重天，以单一、分开的，或连续的剂量给予。 这些剂量可根据患者体重(kg)、身体表面积(m2)，和年龄(岁)调整。例如，考虑的剂量可以是约1 mg/m2至约50mg/m2、约5 mg/m2至约25 mg/m2、约5 mg/m2至约50 mg/m2、约5 mg/m2至约15 mg/m2，或约5mg/m2至约10 mg/m2。
药物的有效量是提供客观可识别的改进的量，正如临床医生或其他合格的观察员所指出的。例如，患者肿瘤的消退可以参照肿瘤的直径来测量。肿瘤的直径减少指示消退。在停止治疗后肿瘤再发失败也表明了肿瘤的消退。如本文所用的，术语“剂量有效方式”指在受试者或细胞中产生所需生物效应的活性化合物的量。
利用化合物的剂量方案根据多种因素选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；及所用的特定化合物或其盐。通常熟练的医生或兽医可容易地判定并开具预防、对抗或阻止病情进展所需的有效量药物的处方。
根据本公开内容的方法施用本公开内容的化合物可以是连续的，也可以是间歇的，这取决于例如接受者的生理病况，施用的目的是否是治疗或预防性的，和熟练的专业人员已知的其它因素。施用本公开内容的化合物可以在预先选定的一段时间内基本上是连续的，或者可以是一系列的间隔剂量。
为了在数日或更长时间内重复施用，取决于病情，治疗一直持续到出现疾病症状的理想的抑制，或直至达到足够的治疗水平。例如，考虑了每周1-5次的给药。其它的给药方案包括每周1-5次，每3-4天，或更少频率的方案。在某些方面，本公开内容的化合物约每4天、约每7天、约每10天或约每14天施用。在一些方面，本公开内容的化合物约每周1次，每两周1次，或每月约1-4次施用，取决于对施用药物响应的持续时间。采用交错给药间隔2天至最多7天或甚至14天的间歇给药方案。在一些方面，治疗可自每日给药开始，随后改变为每周甚至每月给药。该疗法的进展容易通过常规技术和分析，或通过如在美国专利号6,548,477中所述测量MetAP2来监测。
可在治疗过程中确定和调整施药频率。例如，施药频率可根据要治疗的疾病类型和严重程度，药物施用是否为了预防或治疗目的，先前的疗法，患者的临床史和对药物的反应，和主治医师的判断力确定和调整。通常医师将施用本公开内容的化合物直至达到实现所需效果的剂量。
治疗可以根据需要持续很长的时间，也可以持续很短的时间。合适的治疗期可以是，例如，至少约1周、至少约4周、至少约1月、至少约6月、至少约1年、至少约2年，或不定期。当所需结果，例如肿瘤减少目标实现时，治疗期可以终止。例如，当约5%肿瘤大小、约10%肿瘤大小、约20%肿瘤大小、约30%肿瘤大小或更大的失去已经实现时。治疗方案可包括包括一个矫正期，在此期间本公开内容的化合物以足以提供减少肿瘤大小的剂量，或给药频率施用，然后是维持期，在此期间以足以预防肿瘤再生长的较低化合物剂量，或减少的给药频率施用。
本公开内容的化合物和药物组合物
本公开内容提供组合物和药物缀合物组合物，其包含修饰的活性部分、缀合物部分和可裂解的接头，其中接头的裂解基本上在靶组织中发生，以产生减少从靶组织流出(与未修饰的活性部分比较)的修饰的活性部分。本公开内容还提供包含修饰的活性部分的组合物。
除了生物学要求，例如，活性部分的药代动力学和药效学性质和疾病状态的知识，所用的缀合物部分还取决于缀合物部分和活性部分二者的理化性质。本领域技术人员将能够根据上述考虑选择适当的缀合物部分。缀合物部分可以是用来递送小分子活性部分或较大的分子活性部分，例如蛋白质、肽，或寡核苷酸。
缀合物部分改进活性部分向靶的递送。选择缀合物部分以使活性部分的生物利用度最大化，优化活性部分的起效、持续时间和递送速率，并在需要有效的治疗时维持靶组织中活性部分的浓度在治疗范围内。缀合物部分也可有助于最大限度地减少活性部分的不利副作用。因此缀合物部分延长活性部分的药理学活性，使不稳定的活性部分稳定以避免化学和蛋白水解降解，最大限度地减少副作用, 增加溶解性，并使活性部分靶向特定的细胞或组织。
要考虑的缀合物部分的其它性质是，缀合物部分是最小或非免疫原性的和非-毒性的。缀合物部分的分子量应足够大到以避免经由肾脏超滤的快速消除且足够低至以防止在身体内的不需要的积聚。在某些方面，缀合物部分是亲水性的且是可生物降解的。为非-可生物降解的缀合物部分也适用于本公开内容的组合物和方法。缀合物部分应能够携带需要量的活性部分并防止转移到靶组织中的活性部分过早代谢。
示例性缀合物包括所有形式的聚合物、合成的聚合物以及天然产物相关的聚合物，包括肽、多糖、多核酸、抗体和适配体。在优选的方面，缀合物是合成聚合物。本公开内容的示例性聚合物已描述于Bock et al的美国专利号4,997,878、Kopecek et al的5,037,883、Kopecek et al的5,258,453、Zhang et al的6,464,850、Brocchini et al的6,803,438中，其各自通过参考并入本文。额外的示例性聚合物已描述于Subr et al., JControlled Release, 18, 123-132 (1992)中。在一些方面，聚合物的合成方法可导致两个或更多个聚合物链的偶合并可增加聚合物缀合物的重均分子量。进一步认识到，如果这种偶合发生，连接将是可生物降解的。
活性部分可以是在受试者中产生治疗效果的任何化合物或分子。在某些方面，化合物或分子具有2000道尔顿或更少、1500道尔顿或更少、1000道尔顿或更少、500道尔顿或更少、250道尔顿或更少、100道尔顿或更少、75道尔顿或更少、50道尔顿或更少，或25道尔顿或更少的分子量。在某些方面，化合物或分子是甲硫氨酸氨肽酶-2 (MetAP2)抑制剂。在某些方面，化合物或分子是烟曲霉素、烟曲霉醇，或其类似物、衍生物、盐或酯。选择的化合物或分子将取决于要治疗的病症或疾病。在某些方面，可以使用两个或更多个活性部分。在某些方面，可以使用活性部分和无活性的“帽盖”部分。在本公开内容的组合物中，缀合物部分经由接头连接于活性部分。本领域已知的任何接头结构可被用来连接修饰的活性部分与缀合物部分。所用的接头将取决于靶组织的生理状况，要优化的活性部分的性质，和裂解机制。D’Souza et al评述各种类型的接头，包括经由蛋白水解裂解起作用的接头，“从聚合物前药的释放：连键及其降解(Release from Polymeric Prodrugs: Linkages and TheirDegradation)” J. Pharm. Sci., 93, 1962-1979 (2004)。Blencoe et al描述多种自毁接头，“聚合物递送系统中的自毁接头(Self-immolative linkers in polymericdelivery systems)” Polym. Chem. 2, 773-790 (2011)。Ducry et al在Bioconj. Chem. 21, 5-13 (2010) “抗体-药物缀合物：连接细胞毒性有效载荷与单克隆抗体(Antibody-Drug Conjugates: Linking Cytotoxic Payloads to Monoclonal Antibodies)”中评述了接头。适合于由基质金属蛋白酶(MMPs)裂解的肽接头被描述于Chau et al. “一种新的聚合物-肽-药物缀合物在人肿瘤异种移植物模型的抗肿瘤功效(Antitumor efficacy ofa novel polymer-peptide-drug conjugate in human tumor xenograft models)” Int. J. Cancer 118, 1519-1526 (2006)和Chau et al. 美国专利公布号2004/0116348中。适用于本公开内容的组合物的其它接头化学物示于Shiose et al. Biol. Pharm. Bull. 30(12) 2365-2370 (2007); Shiose et al. Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70 (2009);Senter, 美国专利号7,553,816; De Groot, 美国专利号7,223,837; King, 美国专利号6,759,509; Susaki, 美国专利号6,835,807; Susaki 美国专利号6,436,912；和Gemeinhart 美国专利号7,943,569中。
在某些方面，接头是肽接头。示例性肽接头被描述于Susaki et al的美国专利号6,835,807、Inoue et al的6,291,671、Inoue et al的6,811,996、Susaki et al的7,041,818、Senter et al的7,091,186、Senter et al的7,553,816，其各自通过参考并入本文。额外的示例性肽及其裂解已描述于Shiose et al. Biol. Pharm. Bull. 30(12) 2365-2370(2007)和Shiose et al. Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70 (2009)中。适合于被基质金属蛋白酶(MMPs)裂解的肽接头描述于Chau et al. “一种新的聚合物-肽-药物缀合物在人肿瘤异种移植物模型的抗肿瘤功效(Antitumor efficacy of a novel polymer-peptide-drug conjugate in human tumor xenograft models)” Int. J. Cancer 118, 1519-1526 (2006)和Chau et al. 美国专利公布号2004/0116348中。
接头可通过本领域已知的任何机制裂解。例如，接头可被设计用于蛋白水解裂解或细胞内蛋白水解裂解。在某些方面，接头的设计使得接头在血浆中不裂解或在血浆中有极低的裂解速率。示例性接头结构在下文进一步详细地描述。
在某些方面，接头具有的结构使得它优先在疾病组织中裂解。因为大多数水解酶存在于正常和患病组织中，接头应被在疾病组织中更具有活性的和/或在疾病组织中更普遍的水解酶裂解。例如，肿瘤一般具有上调的代谢率且特别是过度表达蛋白酶包括组织蛋白酶。癌症中蛋白酶的上调和作用由Mason et al. Trends in Cell Biology 21, 228-237 (2011)描述。
在某些方面，被修饰的活性部分的类型是不可逆地结合于它们的靶的部分，即从缀合物释放后，活性部分共价结合于生物化学靶。一旦结合，活性部分就不能扩散或被运出细胞。为了在不可逆结合的情况靶向发生，小分子结合于靶的速率krev1，相对于小分子流出的速率ksm-1应该是显著的。如果流出的速率相对于小分子结合是高的，小分子平衡将在血浆和细胞内隔室之间建立且细胞内递送相对于细胞外递送将没有优势。
在其它方面，被修饰的活性部分的类型是不可逆地结合于它们的靶的部分。为了在不可逆结合的情况下靶向发生，小分子结合于靶的平衡常数K = krev1/krev-1应该是大的和“结合速率(on-rate)”，krev1相对于小分子流出的速率ksm-1应该是大的。如果流出的速率相对于小分子结合是高的，小分子平衡将在血浆和细胞内隔室之间建立且细胞内递送相对于细胞外递送将没有优势。这样的关系在下文经图解描述，其中：[PC] = 聚合物缀合物的浓度；[SM] = 释放的小分子的浓度；plasma = 血浆浓度；icell = 细胞内浓度；icell-target = 不可逆地结合于细胞内靶的小分子；和inactive = 小分子的无活性代谢物。在某些方面，当krev-1 =零时，所述部分不可逆地结合于其靶。
Figure 151743DEST_PATH_IMAGE008
Figure 553906DEST_PATH_IMAGE009
在其它方面，被修饰的活性部分的类型是具有相对于流出物的极高平衡常数和高“结合速率”的部分。在其它方面，被修饰的活性部分的类型是以相对于流出物的高速率经历细胞内代谢的部分。
在某些方面，通过使用具有这样的结构的接头，以便在裂解时，接头的片段维持附接于活性部分来实现对活性部分的修饰。那个片段可能改变分子量、疏水性、极性表面积，或活性部分的电荷的任何一种，从而产生具有与未修饰活性部分比较的从靶细胞减少流出的修饰的活性部分。例如，MetAP2抑制活性部分经由本文描述的接头的偶合提供这样的缀合物，其中在接头裂解时，产生具有附接于其(修饰的活性部分)上的接头片段的活性部分。本文描述的修饰的活性部分可具有与未修饰活性部分比较的减少的从细胞的流出，导致具有优于母体小分子的效果和优越的药代动力学分布的修饰的活性部分。
本公开内容提供具有以下结构的接头的缀合物：
Figure 488364DEST_PATH_IMAGE010
其中，对于每次出现独立地，R4是H或C1-C6烷基；R5是H或C1-C6烷基；R6是C2-C6羟基烷基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L或–NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸、丙氨酸，或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；AA5是键，或甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，或天冬酰胺；AA6是键，或丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；L是-OH、-O-琥珀酰亚胺、-O-磺基琥珀酰亚胺、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、-NH2、-NH(C2-C6羟基烷基)、卤化物或全氟烷基氧基；Q是NR、O或S；X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；Y是NR、O或S；R是H或烷基；V是键或
Figure 684990DEST_PATH_IMAGE003
；R9是烷基、芳基、芳烷基，或键；或R9与Y结合在一起形成一个杂环；R10是酰氨基或键；R11是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分或烷基；x是在1-约450的范围内；y是在1-约30的范围内；n是在1-约100的范围内；p是0-20；q是2或3；和r是1、2、3、4、5或6。在一些方面，n是在约1至约90的范围内；约1至约80；约1至约70；约1至约60；约1至约55；或约1至约50。
在某些方面，R4是C1-C6烷基。在某些方面，R4是甲基。在某些方面，R5是C1-C6烷基。在某些方面，R5是甲基。在某些方面，R6是2-羟乙基、2-羟丙基或3-羟丙基。在某些方面，R6是2-羟丙基。
在某些方面，化合物具有大于约100 kDa的分子量。在某些方面，化合物具有少于约100 kDa的分子量。在其它方面，分子量是少于约95 kDa。在其它方面，分子量是少于约90kDa。在其它方面，分子量是少于约80 kDa。在其它方面，分子量是少于约70 kDa。在其它方面，分子量是少于约65 kDa。在其它方面，分子量是少于约60 kDa。在其它方面，分子量是少于约45 kDa。在其它方面，分子量是少于约35 kDa。
在某些方面，x与y的比例是在约100:1至约1:1的范围内。在某些方面，x与y的比例是在约30:1-约3:1的范围内。在其它方面，x与y的比例是在约19:2至约7:2的范围内。在某些方面，x与y的比例是在约9:1至约4:1的范围内。在某些方面，x与y的比例是约11:1。在某些方面，x与y的比例是约9:1。在某些方面，x与y的比例是约4:1。在某些方面，x与y的比例是约12:1。例如，在某些方面，x:y的比例是约3:1；x:y的比例是约4:1；x:y的比例是约5:1；x:y的比例是约6:1；x:y的比例是约7:1；x:y的比例是约8:1；x:y的比例是约9:1；x:y的比例是约10:1；x:y的比例是约11:1；x:y的比例是约12:1；x:y的比例是约13:1；x:y的比例是约14:1；x:y的比例是约15:1；x:y的比例是约16:1；x:y的比例是约17:1；x:y的比例是约18:1；x:y的比例是约19:1；x:y的比例是约20:1；x:y的比例是约21:1；x:y的比例是约22:1；x:y的比例是约23:1；x:y的比例是约24:1；x:y的比例是约25:1；x:y的比例是约26:1；x:y的比例是约27:1；x:y的比例是约28:1；x:y的比例是约29:1；或x:y的比例是约30:1。
在某些方面，Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-L。在某些方面，L是甲氧基、乙氧基、五氟苯氧基、苯氧基、乙酰氧基、氟化物、氯化物、甲氧基羰基氧基；乙氧基羰基氧基、苯氧基羰基氧基、4-硝基苯氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基，或三氟乙氧基。在某些方面，L是4-硝基苯氧基。
在某些方面，Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W。在某些方面，AA1是甘氨酸。在某些方面，AA2是甘氨酸。在某些方面，AA3是甘氨酸。在某些方面，AA4是甘氨酸或苯丙氨酸。在某些方面，AA5是亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸或酪氨酸。在某些方面，AA6是天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸或酪氨酸。在某些方面，AA5-AA6是Leu-Cit、Leu-Gln、Leu-Gly、Leu-Leu、Leu-Met、Leu-Thr、Phe-Cit、Phe-Gln、Phe-Leu、Phe-Met、Phe-Thr、Val-Asn、Val-Cit、Val-Gln、Val-Leu、Val-Met、Val-Thr、Tyr-Cit、Tyr-Leu，或Tyr-Met。在某些方面，AA1、AA3和AA5是甘氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，或天冬酰胺。在某些方面，AA2、AA4和AA6是甘氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸或酪氨酸。在某些方面，AA2是键；和AA3是键。在某些方面，AA1是甘氨酸；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；和AA6是甘氨酸。
在某些方面，W是
Figure 704899DEST_PATH_IMAGE011
Figure 441911DEST_PATH_IMAGE012
Figure 168558DEST_PATH_IMAGE013
Figure 863982DEST_PATH_IMAGE014
Figure 561067DEST_PATH_IMAGE015
Figure 101769DEST_PATH_IMAGE016
Figure 948503DEST_PATH_IMAGE017
Figure 549248DEST_PATH_IMAGE018
其中R2是-OH或甲氧基；和R3是H、-OH或甲氧基。
在某些方面，W是
Figure 481432DEST_PATH_IMAGE019
Figure 825826DEST_PATH_IMAGE020
Figure 323803DEST_PATH_IMAGE021
。
在某些方面，W是
Figure 298713DEST_PATH_IMAGE022
。
在某些方面，Q是NR。在其它方面，Q是S。
在某些方面，J是NR。在其它方面，J是((CH2)qQ)r。在其它方面，J是C5-C8环烷基。在某些方面，J是芳基。
在某些方面，Y是NR。在其它方面，Y是S。
在某些方面，-Q-X-Y-是
Figure 514930DEST_PATH_IMAGE024
,
Figure 849966DEST_PATH_IMAGE026
,
Figure 202450DEST_PATH_IMAGE028
,
Figure 410577DEST_PATH_IMAGE030
,
Figure 51774DEST_PATH_IMAGE032
Figure 737970DEST_PATH_IMAGE034
,
Figure 413802DEST_PATH_IMAGE036
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure 668373DEST_PATH_IMAGE054
,
Figure 833775DEST_PATH_IMAGE056
,
Figure 852416DEST_PATH_IMAGE058
,
Figure 419663DEST_PATH_IMAGE060
,
Figure 780237DEST_PATH_IMAGE061
,
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,
Figure 5999DEST_PATH_IMAGE065
,
Figure 99857DEST_PATH_IMAGE067
,
Figure 162491DEST_PATH_IMAGE069
,
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,
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,
Figure 424342DEST_PATH_IMAGE075
,
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,
Figure 940960DEST_PATH_IMAGE079
,
Figure 918144DEST_PATH_IMAGE080
或
Figure 986594DEST_PATH_IMAGE082
；
V是
Figure 125451DEST_PATH_IMAGE084
,
Figure 974458DEST_PATH_IMAGE086
,
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,
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,
Figure 191310DEST_PATH_IMAGE092
,
Figure 527613DEST_PATH_IMAGE094
,
Figure 581020DEST_PATH_IMAGE096
,
Figure 873330DEST_PATH_IMAGE098
,
Figure 619569DEST_PATH_IMAGE100
，或键；R12是H或Me；或R12与R14结合在一起形成哌啶环；R11是H或Me；和R13与R12结合在一起形成哌啶环。
在某些方面，-Q-X-Y-是
Figure 115273DEST_PATH_IMAGE102
。
在某些方面，–Q-X-Y-是
Figure 237949DEST_PATH_IMAGE103
。
在某些方面，–Q-X-Y-是
Figure 135498DEST_PATH_IMAGE105
。
在某些方面，-QXY是
Figure 52639DEST_PATH_IMAGE107
。
在某些方面，–Q-X-Y-是
Figure 97955DEST_PATH_IMAGE109
。在某些方面，-Q-X-Y-是
Figure 696427DEST_PATH_IMAGE111
。
在某些方面，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键; AA3是键；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是
Figure 510799DEST_PATH_IMAGE113
；和W是
Figure 598841DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键; AA3是键AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是
Figure 321333DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 785813DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键AA3是键AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是
Figure 392375DEST_PATH_IMAGE115
；和W是
Figure 651318DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，R4和R5是甲基；R6是2-羟丙基；Z是-NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W；AA1是甘氨酸；AA2是键AA3是键；AA4是苯丙氨酸；AA5是亮氨酸；AA6是甘氨酸；-Q-X-Y-是
Figure 671226DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 611501DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，-Q-X-Y-是自毁接头(self-immolating linker)，其释放如下流程图中所示的氨基甲酸酯衍生物形式的MetAP2抑制剂：
Figure 400465DEST_PATH_IMAGE116
本公开内容的另一方面提供具有结构: Z-Q-X-Y-C(O)-W的接头的缀合物；其中，对于每次出现独立地，Z是H2N-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-或H；AA2是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；AA3是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；AA4是键，或丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸；AA5是键, 丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、色氨酸，或AA6是丙氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或H2N(CH2)mCO2H，其中m是2、3、4或5；Q是NR、O或S；X是M-(C(R)2)p-M-J-M-(C(R)2)p-M-V；M是键，或C(O)；J是键，或((CH2)qQ)r、C5-C8环烷基、芳基、杂芳基、NR、O或S；Y是NR、O或S；R是H或烷基；V是键或
Figure 830309DEST_PATH_IMAGE007
；R9是烷基、芳基、芳烷基，或键；或R9与Y结合在一起形成一个杂环；R10是酰氨基或键；R11是H或烷基；W是MetAP2抑制剂部分；p是0-20；q是2或3；和r是1、2、3、4、5或6。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-。在某些方面，AA5是丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸和AA6是甘氨酸。在某些方面，AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸。在某些方面，AA5是缬氨酸和AA6是甘氨酸。在某些方面，AA5是苯丙氨酸和AA6是甘氨酸。在某些方面，AA5是甘氨酸和AA6是甘氨酸。在某些方面，AA5不是缬氨酸。
在其它方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-。在某些方面，AA5是丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、色氨酸，或酪氨酸和AA3、AA4，或AA6的每一个是甘氨酸。在某些方面，AA5是亮氨酸和AA3、AA4或AA6各自是甘氨酸。在某些方面，AA5是缬氨酸和AA3、AA4或AA6各自是甘氨酸。在某些方面，AA5是苯丙氨酸和AA3、AA4或AA6各自是甘氨酸。在某些方面，AA3是甘氨酸，AA4是苯丙氨酸，AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸。在某些方面，AA3、AA4、AA5和AA6各自是甘氨酸。在某些方面，AA5不是缬氨酸。
在某些方面，Z是H。在其它方面，Z是H2N-AA6-C(O)-。在某些方面，AA6是甘氨酸。
在某些方面，Q是NR。在某些方面，M是键。在某些方面，J是键。在某些方面，Y是NR。
在某些方面，W是：
Figure 9618DEST_PATH_IMAGE118
,
Figure 815900DEST_PATH_IMAGE120
,
Figure 459371DEST_PATH_IMAGE122
,
Figure 247067DEST_PATH_IMAGE124
,
Figure 241568DEST_PATH_IMAGE126
,
Figure 523645DEST_PATH_IMAGE128
,
Figure 287201DEST_PATH_IMAGE130
,
Figure 996531DEST_PATH_IMAGE132
,
Figure 478328DEST_PATH_IMAGE133
,
Figure 564096DEST_PATH_IMAGE134
,
Figure 916580DEST_PATH_IMAGE136
,
Figure 124707DEST_PATH_IMAGE138
,
Figure 15172DEST_PATH_IMAGE139
,
Figure 435789DEST_PATH_IMAGE141
,
Figure 173938DEST_PATH_IMAGE142
,
Figure 225070DEST_PATH_IMAGE143
,
Figure 415880DEST_PATH_IMAGE144
,
Figure 640188DEST_PATH_IMAGE145
,
Figure 170527DEST_PATH_IMAGE146
,
Figure 720457DEST_PATH_IMAGE148
,
Figure 336246DEST_PATH_IMAGE149
,
Figure 364245DEST_PATH_IMAGE150
,
Figure 545827DEST_PATH_IMAGE152
,
Figure 453609DEST_PATH_IMAGE154
,
Figure 619011DEST_PATH_IMAGE156
,
Figure 185122DEST_PATH_IMAGE158
,
Figure 424473DEST_PATH_IMAGE159
,
Figure 316206DEST_PATH_IMAGE160
,
Figure 703325DEST_PATH_IMAGE161
,
Figure 10810DEST_PATH_IMAGE162
,
Figure 432564DEST_PATH_IMAGE163
,
Figure 432881DEST_PATH_IMAGE164
,
Figure 307296DEST_PATH_IMAGE165
,
Figure 936248DEST_PATH_IMAGE166
,
Figure 212508DEST_PATH_IMAGE168
,
Figure 180464DEST_PATH_IMAGE169
,
Figure 479859DEST_PATH_IMAGE170
,
Figure 191463DEST_PATH_IMAGE171
,
Figure 525492DEST_PATH_IMAGE173
,
Figure 664349DEST_PATH_IMAGE174
,
Figure 513357DEST_PATH_IMAGE175
,
Figure 966335DEST_PATH_IMAGE177
,
Figure 951608DEST_PATH_IMAGE179
,
Figure 526946DEST_PATH_IMAGE180
,
Figure 50200DEST_PATH_IMAGE182
,
Figure 369186DEST_PATH_IMAGE184
,
Figure 412229DEST_PATH_IMAGE185
,
Figure 892888DEST_PATH_IMAGE187
,
Figure 450909DEST_PATH_IMAGE188
,
Figure 511269DEST_PATH_IMAGE189
,
Figure 471134DEST_PATH_IMAGE190
,
Figure 325958DEST_PATH_IMAGE191
,
Figure 371274DEST_PATH_IMAGE192
,
Figure 32063DEST_PATH_IMAGE194
,
Figure 33386DEST_PATH_IMAGE195
,
Figure 121427DEST_PATH_IMAGE197
,
Figure 654040DEST_PATH_IMAGE198
,
Figure 790623DEST_PATH_IMAGE199
,
Figure 725081DEST_PATH_IMAGE200
,
Figure 984024DEST_PATH_IMAGE201
,
Figure 676037DEST_PATH_IMAGE202
, 或
Figure 944207DEST_PATH_IMAGE203
；
其中R2是-OH或甲氧基；和R3是H、-OH或甲氧基。
在某些方面，W是
Figure 670855DEST_PATH_IMAGE114
,
Figure 835120DEST_PATH_IMAGE204
,
Figure 342324DEST_PATH_IMAGE205
,
Figure 335557DEST_PATH_IMAGE206
,
Figure 979028DEST_PATH_IMAGE207
,
Figure 579774DEST_PATH_IMAGE208
,
Figure 246378DEST_PATH_IMAGE209
,
Figure 856351DEST_PATH_IMAGE210
,
Figure 557591DEST_PATH_IMAGE211
, 或
Figure 63659DEST_PATH_IMAGE212
。
在某些方面，W是
Figure 545456DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，-Q-X-Y-是
Figure 631223DEST_PATH_IMAGE024
,
Figure 249286DEST_PATH_IMAGE026
,
Figure 926255DEST_PATH_IMAGE028
,
Figure 819650DEST_PATH_IMAGE213
,
Figure 771425DEST_PATH_IMAGE214
Figure 181678DEST_PATH_IMAGE215
,
Figure 295127DEST_PATH_IMAGE036
,
Figure 485937DEST_PATH_IMAGE216
,
Figure 913507DEST_PATH_IMAGE217
,
Figure 506163DEST_PATH_IMAGE042
,
Figure 993776DEST_PATH_IMAGE044
,
Figure 140724DEST_PATH_IMAGE046
,
Figure 434302DEST_PATH_IMAGE218
,
Figure 68414DEST_PATH_IMAGE219
,
Figure 523666DEST_PATH_IMAGE052
,
Figure 689068DEST_PATH_IMAGE054
,
Figure 458441DEST_PATH_IMAGE220
,
Figure 760110DEST_PATH_IMAGE221
,
Figure 589525DEST_PATH_IMAGE222
,
Figure 711065DEST_PATH_IMAGE061
,
Figure 346446DEST_PATH_IMAGE223
,
Figure 705883DEST_PATH_IMAGE065
,
Figure 768517DEST_PATH_IMAGE067
,
Figure 829883DEST_PATH_IMAGE224
,
Figure 737796DEST_PATH_IMAGE071
,
Figure 14056DEST_PATH_IMAGE225
,
Figure 185275DEST_PATH_IMAGE075
,
Figure 281407DEST_PATH_IMAGE077
,
Figure 258590DEST_PATH_IMAGE226
,
Figure 592619DEST_PATH_IMAGE080
或
Figure 184007DEST_PATH_IMAGE227
；
V是：
Figure 705118DEST_PATH_IMAGE228
,
Figure 485992DEST_PATH_IMAGE229
,
Figure 674528DEST_PATH_IMAGE230
,
Figure 984286DEST_PATH_IMAGE090
,
Figure 55011DEST_PATH_IMAGE231
,
Figure 311680DEST_PATH_IMAGE094
,
Figure 417039DEST_PATH_IMAGE232
,
Figure 897699DEST_PATH_IMAGE098
,
Figure 922897DEST_PATH_IMAGE100
，
或键；R12是H或Me；或R12与R14结合在一起形成哌啶环；R11是H或Me；和R13与R12结合在一起形成哌啶环。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 779995DEST_PATH_IMAGE234
；和W是
Figure 943123DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 860263DEST_PATH_IMAGE234
；和W是
Figure 640001DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 238472DEST_PATH_IMAGE234
；和W是
Figure 318424DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是甘氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 140886DEST_PATH_IMAGE234
；和W是
Figure 611182DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 75661DEST_PATH_IMAGE235
；和W是
Figure 197070DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 190434DEST_PATH_IMAGE235
；和W是
Figure 210342DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 416196DEST_PATH_IMAGE235
；和W是
Figure 205160DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3是甘氨酸，AA4是苯丙氨酸，AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 572688DEST_PATH_IMAGE235
；和W是
Figure 79892DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3、AA4、AA5和AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 823857DEST_PATH_IMAGE234
；和W是
Figure 201749DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 68074DEST_PATH_IMAGE235
；和W是
Figure 983946DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H；Q-X-Y是
Figure 593919DEST_PATH_IMAGE237
；和W是
Figure 826317DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 801226DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 17444DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 103212DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 455696DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 663823DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 305020DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是甘氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 974905DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 385158DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 764186DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 892679DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 116987DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 709643DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 931677DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 609783DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3是甘氨酸，AA4是苯丙氨酸，AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 93241DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 274824DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3、AA4、AA5和AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 995655DEST_PATH_IMAGE105
；和W是
Figure 833161DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 664851DEST_PATH_IMAGE238
；和W是
Figure 966519DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H；Q-X-Y是
Figure 795935DEST_PATH_IMAGE239
；和W是
Figure 370004DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 864440DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 958298DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 958615DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 833030DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 662314DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 407417DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是甘氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 955466DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 35286DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 418994DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 549761DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 285024DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 586561DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 570697DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 493654DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3是甘氨酸，AA4是苯丙氨酸，AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 68992DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 645774DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3、AA4、AA5和AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 964760DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 7802DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 754041DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 515324DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H；Q-X-Y是
Figure 372421DEST_PATH_IMAGE103
；和W是
Figure 522167DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 704887DEST_PATH_IMAGE115
；和W是
Figure 484624DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 348675DEST_PATH_IMAGE115
；和W是
Figure 163047DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 188772DEST_PATH_IMAGE115
；和W是
Figure 721385DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA5-AA6-C(O)-；AA5是甘氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 123547DEST_PATH_IMAGE115
；和W是
Figure 58005DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是亮氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 503899DEST_PATH_IMAGE240
；和W是
Figure 523807DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是缬氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 260819DEST_PATH_IMAGE240
；和W是
Figure 987467DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA5是苯丙氨酸和AA3、AA4或AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 682890DEST_PATH_IMAGE240
；和W是
Figure 127778DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3是甘氨酸，AA4是苯丙氨酸，AA5是亮氨酸和AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 668481DEST_PATH_IMAGE240
；和W是
Figure 515214DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-；AA3、AA4、AA5和AA6的每一个是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 115960DEST_PATH_IMAGE241
；和W是
Figure 844881DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H2N-AA6-C(O)-；AA6是甘氨酸；Q-X-Y是
Figure 376226DEST_PATH_IMAGE241
；和W是
Figure 139782DEST_PATH_IMAGE114
。
在某些方面，Z是H；Q-X-Y是
Figure 114692DEST_PATH_IMAGE107
；和W是
Figure 330909DEST_PATH_IMAGE114
。
可经修饰用于本公开内容的缀合物的其它活性部分包括以下结构：
Figure 213415DEST_PATH_IMAGE242
；
Figure 769161DEST_PATH_IMAGE243
；
Figure 977288DEST_PATH_IMAGE244
；和
Figure 618485DEST_PATH_IMAGE245
。
在某些方面，活性部分是抗-肿瘤化合物。在其它方面，活性部分是抑制甲硫氨酸氨肽酶-2 (MetAP2)的分子，例如 烟曲霉素, 烟曲霉醇，或其类似物、衍生物、盐或酯。MetAP2是负责从新生多肽切下引发剂甲硫氨酸的共转酶。它具有几种独特的倾向于在细胞应激、低氧条件下和当细胞分裂时上调的底物。烟曲霉素是自真菌烟曲霉(AspergillusFumigatus Fresenius)的生物质中衍生的天然产物。已知烟曲霉素及和其衍生物抑制MetAP2的氨肽酶活性。另外的示例性MetAP2抑制剂已描述于Craig et al的美国专利号6,242,494、Hong et al的6,063,812、Craig et al的6,887,863、BaMaung et al的7,030,262、Comess et al的7,491,718中，其各自通过参考并入本文。额外的示例性MetAP2抑制剂已描述于Wang et al. “使用口服活性的抑制剂的肿瘤生长抑制和甲硫氨酸氨肽酶-2活性阻断相关关系(Correlation of tumor growth suppression and methionineaminopeptidase-2 activity blockade using an orally active inhibitor)”,PNAS 105(6) 1838-1843 (2008); Lee at al. “一系列新的有效烟曲霉素类似物的设计、合成和抗血管生成效应(设计, Synthesis, and Antiangiogenic Effects of a Series ofPotent Novel Fumagillin Analogues)”, Chem. Pharm. Bull. 55(7) 1024-1029(2007); Jeong et al. “烟曲霉醇的类似物环戊烷的总合成和抗血管生成活性(Totalsynthesis and antiangiogenic activity of cyclopentane analogues offumagillol)”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 3580-3583(2005); Arico-Muendel et al. “作为甲硫氨酸氨肽酶-2的潜在的、靶向抑制剂的烟曲霉素的氨基甲酸酯类似物(Carbamate Analogues of Fumagillin as Potent, TargetedInhibitors of Methionine Aminopeptidase-2)”, J. Med. Chem. 52, 8047-8056(2009)；和Heinrich et al的国际专利公布号WO 2010/003475中。
烟曲霉素是已被用作抗菌药和抗原生动物剂的小分子。其理化性质和生产方法是熟知的(见美国专利号2,803,586和Turner, J. R. et al., 烟曲霉素的立体化学(TheStereochemistry of Fumagillin), Proc. Natl. Acad. Sci. 48, 733-735 (1962))。发酵产品，烟曲霉素，可以经水解产生醇烟曲霉醇，其依次可以转化为各种衍生物包括氨基甲酰基烟曲霉醇，MW 325。氨基甲酰基烟曲霉醇和一些小分子衍生物的合成和制剂被描述于美国专利号5,166,172中。
烟曲霉素和相关化合物被认为通过抑制MetAP2发挥其生物效应。这种酶从新生细胞蛋白质除去N-末端甲硫氨酸(见Tucker, L.A., et al. “甲硫氨酸氨肽酶-2的异位表达引起细胞转化并刺激增殖(Ectopic Expression of Methionine Aminopeptidase-2Causes Cell Transformation and Stimulates Proliferation)”, Oncogene 27, 3967(2008))。
氨基甲酰基烟曲霉醇和衍生物以及MetAP2的其它抑制剂显示出在临床前和临床研究中的治疗益处。这些化合物如在美国专利号5,166,172中所述抑制细胞增殖和血管生成。烟曲霉素类似物或衍生物，例如CKD-732和PI-2458，已在如Bernier et al., “甲硫氨酸氨肽酶-2的烟曲霉素类抑制剂(Fumagillin class inhibitors of methionineaminopeptidase-2)” Drugs of the Future 30(5): 497-508, 2005中详细描述的各种系统中进行了充分的研究。
烟曲霉素及其类似物的抗-肥胖效果是熟知的。Rupnick et al. “脂肪组织量可通过脉管系统调节(Adipose tissue mass can be regulated through thevasculature)” PNAS 99, 10730-10735, 2002描述了用每日剂量范围从2.5 mg/kg至10mg/kg的TNP-470减轻ob/ob小鼠的体重。Brakenhielm描述以15或20 mg/kg的TNP-470剂量(每隔一天)预防肥胖，“血管生成抑制剂，TNP-470，预防小鼠食物-诱导的和遗传的肥胖(The Angiogenesis Inhibitor, TNP-470, Prevents Diet-Induced and GeneticObesity in Mice)” Circulation Research 94: 1579-1588, 2004. Kim, et al., 在“TNP-470类似物，CKD-732的抗-肥胖效果的评价(Assessment of the anti-obesityeffects of the TNP-470 analog, CKD-732)” J Molecular Endocrinology 38, 455-465, 2007描述以剂量5 mg/kg/天减轻C57BL/6J小鼠和SD大鼠的体重。Lijnen et al. “烟曲霉素减少营养诱导的肥胖的鼠科动物模型的脂肪组织形成(Fumagillin reducesadipose tissue formation in murine models of nutritionally induced obesity)”Obesity 12, 2241-2246, 2010描述口服递送1 mg/kg烟曲霉素每日导致C57BL/6小鼠的体重减轻。
这些衍生物之一，氯乙酰基氨基甲酰基烟曲霉醇(TNP-470)已被广泛研究(见H.Mann-Steinberg, et al., “TNP-470：首个合成血管生成抑制剂的复活(TNP-470: TheResurrection of the First Synthetic Angiogenesis Inhibitor)”, 在Folkman andFigg中第35章, 血管生成：从科学到医学的综合方法(Angiogenesis:An IntegrativeApproach from Science to Medicine), Springer NY (2008))。TNP-470已显示出对抗许多癌症包括肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和结肠癌的活性。由于剂量-限制神经毒性，TNP-470已使用多个的给药方案测试，但这些限制其毒性的尝试都不成功。因此，已发现TNP-470对于人类使用的毒性太大。TNP-470具有短的半衰期，而为了治疗应用需要延长的静脉内施药。TNP-470，氨基甲酰基烟曲霉醇的代谢物在人类中具有12分钟的半衰期(见Herbst et al., “TNP-470，一种血管生成抑制剂，与紫杉醇组合在实体瘤患者中的安全性和药代动力学作用：在非-小-细胞肺癌症中的活性证据(Safety and Pharmacokinetic Effects ofTNP-470, an Angiogenesis Inhibitor, Combined with Paclitaxel in Patients withSolid Tumors: Evidence for Activity in Non-Small-Cell Lung Cancer)”, Journal of Clinical Oncology 20(22) 4440-4447 (2002)。此外，烟曲霉素及其衍生物是疏水性的且难以配制。
尽管已知烟曲霉素衍生物的有用性，由于未能克服这些化合物的低水溶性、短的半衰期值，和神经毒性副作用的问题，它们尚未成功地用作治疗剂。基于先前观察的神经精神毒性的剂量限制，TNP-470与紫杉醇的组合每周给药3次已被测定具有60 mg/m2的MTD，Herbst et al., “TNP-470，一种血管生成抑制剂，与紫杉醇组合在实体瘤患者中的安全性和药代动力学作用：在非-小-细胞肺癌症中的活性证据(Safety and PharmacokineticEffects of TNP-470, an Angiogenesis Inhibitor, Combined with Paclitaxel inPatients with Solid Tumors: Evidence for Activity in Non-Small-Cell LungCancer)” Journal of Clinical Oncology 20, 4440-4447, 2002。类似地，Shin et al.“CKD-732，一种抗血管生成剂，在难治性实体癌患者中的1期药代动力学和药效学研究(APhase 1 pharmacokinetic and pharmacodynamics study of CKD-732, anantiangiogenic agent, in patients with refractory solid cancer)”Investigational New Drugs 28, 650-658, 2010报道由于错乱和失眠，CKD-732的MTD基于每第4天方案的给药剂量是15 mg/m2/天。因此，本公开内容的化合物是更有效的，显示出减少的毒性(较低的神经毒性)，改进的水溶性，更大的稳定性，和/或具有比目前已知的烟曲霉素衍生物更长的半衰期(血清半衰期)。
如本文所用的短语"减少的毒性"具有由本领域技术人员理解的其普通含义。只是举例，且不是作为对该术语含义的限制，施用烟曲霉素类似物缀合物在小鼠的开放场地测试中引起较少的副作用，如与单独的烟曲霉素类似物比较的。
短语"改进的水溶性"具有由本领域技术人员理解的其普通含义。只是举例，且不是作为对该术语含义的限制，该术语的以下描述是有意义的：增加量的烟曲霉素类似物由于其共价结合成缀合物而将溶于水，如与未缀合的单独烟曲霉素类似物溶于水的量比较的。
短语"更长的半衰期"具有由本领域技术人员理解的其普通含义。只是举例，且不是作为对该术语含义的限制，该术语的以下描述是有意义的：体内或体外去激活烟曲霉素缀合物所需的任何适宜的时长增加，如与体内或体外单独的烟曲霉素类似物的半衰期比较的。
不希望受任何理论的束缚，MetAP2抑制细胞外信号调节的激酶1和2 (ERK1/2)的活性的非-酶促作用可能是重要的，如可以是真核生物启动因子eIF与MetAP2的结合。对反映潜在的ERK-相关过程的MetAP2抑制的细胞反应可包括抑制甾醇调节因子结合蛋白(SREBP)活性，导致减少的脂质和胆固醇生物合成。有趣的是，在延长的(大致9个月)烟曲霉素暴露后，肝和脂肪组织基因的表达模式变化提示MetAP2抑制也可改变涉及炎症的因子的相对丰度，与减少的ERK-依赖性细胞过程一致。导致脂肪库的动员和游离脂肪酸的分解代谢作为身体能源的MetAP2抑制的假定机制得到先前研究中观察到的血浆-羟基丁酸酯、脂连蛋白、瘦蛋白，和FGF21的变化的支持。关键分解代谢的激素脂连蛋白和FGF21的水平升高，连同酮体(-羟基丁酸酯)的出现，提示用本公开内容化合物的缀合的或修饰的烟曲霉素、烟曲霉醇，或其类似物、衍生物、盐或酯的MetAP2抑制作用刺激能量消耗、脂肪利用和脂质排泄。在先前的研究和本文提供的研究中观察到的瘦蛋白减少也与总脂肪组织的减少和负能量平衡一致。本公开内容化合物的缀合的或修饰的烟曲霉素、烟曲霉醇，或其类似物、衍生物、盐或酯与MetAP2形成共价键，从而不可逆地抑制并使现有的酶保持沉默，直至在靶组织(例如，肝和脂肪组织)中生成一个新产生的MetAP2库也是可能的。
在某些方面，本公开内容化合物的缀合的或修饰的烟曲霉素、烟曲霉醇，或其类似物、衍生物、盐或酯，例如具有如在表1中所示的下式。
表1
Figure 304682DEST_PATH_IMAGE246
Figure 229781DEST_PATH_IMAGE247
Figure 343231DEST_PATH_IMAGE248
Figure 534041DEST_PATH_IMAGE249
Figure 961611DEST_PATH_IMAGE250
Figure 288687DEST_PATH_IMAGE251
Figure 573038DEST_PATH_IMAGE252
Figure 188827DEST_PATH_IMAGE253
* 其中聚合物具有以下结构：
Figure 482405DEST_PATH_IMAGE254
,
和优选以下结构：
Figure 132829DEST_PATH_IMAGE255
。
在一些方面，化合物是：
Figure 777962DEST_PATH_IMAGE004
(化合物1)。
在一些方面，化合物是：
Figure 943364DEST_PATH_IMAGE256
(化合物2)。
在一些方面，化合物是：
Figure 712737DEST_PATH_IMAGE005
(化合物3)。
在一些方面，化合物是：
Figure 14405DEST_PATH_IMAGE257
。
在一些方面，化合物是：
Figure 640558DEST_PATH_IMAGE259
。
在一些方面，化合物是：
Figure 230940DEST_PATH_IMAGE260
。
在一或多个方面，用于本公开内容的化合物可选自顺式-(3aRS,9bRS)-7-(苯磺酰氨基)-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；顺式-(3 aRS,9bRS)-7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{吡咯烷-1-基}丙基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；顺式-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；顺式-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-甲酸甲酸盐；7-(苯磺酰氨基))-1,2-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-甲酸甲酸盐；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,2,3a,4,5,9b-六氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-7b-甲基-1, 1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-7b-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；顺式-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-di甲基氨基-丁基氨基)-苯磺酰氨基]-1,3a,4,9b-四氢-2H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1-二氟-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-{2 [(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基-氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-(4-二甲基氨基-丁基氨基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-[2-(5-二甲基氨基-戊基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(丙-2-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氨基丙-1-烯基]-4-氟代苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-乙基]-4-氟代苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-4-氟代苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-二乙基氨基丁基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-氟代-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-氟代苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)甲基]-4-氟代苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-4-氟代苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基甲基]-4-氟代苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁酰氨基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟代-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-乙基-吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰基]甲基}-4-氟代-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-二乙基氨基丙基氨基)苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基-氨基]甲基}-4-氟代苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯-磺酰基氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基-氨基甲基}-4-氟代苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)羰基]-N-甲基氨基-甲基}-4-氟代苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-[2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基甲基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-乙基-2-氧代哌嗪-1-基甲基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-乙基哌啶-4-基甲基)-4-氟代-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)乙基]-4-氟代-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-氮杂双环-[2.2.2]辛-3-基)氨基]苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟代-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氨基)乙基]-4-氟代-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-乙基吡咯烷-3-羰基)氨基]-甲基)}-4-氟代-苯磺酰氨基)-1,1a,2,7b-四氢-环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-二乙基氨基-2-甲基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1 aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基)乙基氨基]-苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟代-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-3-基氧基甲基)-4-氟代-苯磺酰氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-[2-(1-乙基哌啶-3-基甲基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-1,1a,2,7b-四氢环丙并[c]苯并吡喃-4-甲酸；(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)乙基]-4-氟代苯磺酰基-氨基}-1,1a,2,7b-四氢环丙并-[c]苯并吡喃-4-甲酸；及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。
在一个或多个方面，化合物选自：
Figure 600741DEST_PATH_IMAGE261
;
Figure 756916DEST_PATH_IMAGE262
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Figure 757233DEST_PATH_IMAGE263
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Figure 631648DEST_PATH_IMAGE265
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Figure 501887DEST_PATH_IMAGE268
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Figure 778465DEST_PATH_IMAGE270
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Figure 846915DEST_PATH_IMAGE271
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Figure 985772DEST_PATH_IMAGE272
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Figure 756151DEST_PATH_IMAGE273
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Figure 5867DEST_PATH_IMAGE274
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Figure 256719DEST_PATH_IMAGE275
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Figure 769740DEST_PATH_IMAGE276
,
及其药学上可接受的盐或立体异构体。
为了本公开内容的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册，第67版，1986-87，封里来鉴定。
如果没有特别规定，术语“烷基”指具有指定碳原子数量，或至多30个碳原子的完全饱和分支或不分支的碳链基团。例如，“低级烷基”指具有1-10个碳原子的烷基，例如 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基，和为这些烷基的位置异构体的那些。10-30个碳原子的烷基包括癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些方面，在其主链上具有30个或更少的碳原子的直链或支链烷基(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，且更优选20个或更少。同样，某些环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并可在环结构中具有5、6或7个碳。
除非碳的数量另外指定，如本文所用的“低级烷基”，意指如上定义的烷基，但在其主链结构上具有从1至10个碳，或从1至6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样，“低级链烯基”和“低级链炔基”具有类似的链长。纵贯说明书，某些烷基是低级烷基。在某些方面，此处指定为烷基的取代基是低级烷基。
如本文所用的术语“碳环”，指芳族或非-芳族环，其中环的每个原子是碳。
如本文所用的术语“芳基”包括可包含0-4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳族基团，例如，苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称为 “芳基杂环”或“杂芳基”。芳环可在一或多个环位置用如上所述的这样的取代基，例如，卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等取代。术语“芳基”也包括具有两个或更多个环的多环环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接的环共有(环为“稠环”)，其中至少一个环为芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
“链烯基”指具有指定的碳原子数量，或至多26个碳原子的任何分支或未分支不饱和碳链基团，如果对碳原子的数量没有特别的限制的话；并在基团中具有1或多个双键。6-26个碳原子的链烯基的实例有以他们的各种异构形式存在的己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基和二十四碳烯基，其中不饱和键可以位于该基团中的任何地方并可具有围绕双键的或者(Z)或者(E)构型。
术语“链炔基”指链烯基范围的烃基基团，但在该基团中具有一或多个三键。
如本文所用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”指具有附接于其的氧基的如下定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。“醚” 是通过氧共价连接的两个碳氢化合物。因此，使得烷基为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-链烯基、-O-链炔基、-O-(CH2)m-R1之一代表，其中m和R1在下文描述。
术语"杂环基"或"杂环基团"指3-至10-元环结构，更优选3-至7-元环，其环结构包含1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、氧杂蒽(xanthene)、吩噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、邻二氮杂菲、吩嗪、氯化吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮、磺内酰胺(sultams)、磺内酯等等。杂环可以在一或多个位置用如上所述的这样的取代基取代，所述取代基有例如，卤素、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰基、亚硫酰基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、CN等。
术语“烷硫基”指具有附接于其的硫基的如上定义的烷基。在某些方面，“烷硫基”部分由-(S)-烷基、-(S)-链烯基、-(S)-链炔基和-(S)-(CH2)m-R1之一代表，其中m和R1在下文定义。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等等。
如本文所用的，术语“硝基”意指-NO2；术语“卤素”指定F、Cl、Br或I；术语“巯基”意指-SH；术语“羟基”意指-OH；和术语“磺酰基”意指-SO2-。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并指未取代的和取代的胺，例如，可以由以下通式代表的部分：
Figure 106044DEST_PATH_IMAGE277
其中R3、R5和R6各自独立地代表氢、烷基、链烯基、(CH2)m-R1，或R3和R5与它们连接的N原子结合在一起完成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R1代表链烯基、芳基、环烷基、环烯基，杂环基或多环基；和m是零或1-8范围内的整数。在某些方面，R3或R5只有一个可以是羰基，例如，R3、R5和氮一起不形成亚酰胺。在某些方面，R3和R5 (和任选R6)各自独立地代表氢、烷基、链烯基，或-(CH2)m-R1。因此，如本文所用的术语"烷基胺"意指如上定义的胺基，具有连接于其的取代的或未取代的烷基，即R3和R5的至少一个是烷基。在某些方面、氨基或烷基胺是碱性的，意指它具有pKa > 7.00。这些官能团的质子化形式具有相对于水的7.00以上的pKas。
术语“羰基” (C(O))是本领域公认的并包含这样的可以由以下通式代表的部分：
Figure 159450DEST_PATH_IMAGE278
其中X是键或代表氧或硫，和R7代表氢、烷基、链烯基、-(CH2)m-R1或药学上可接受的盐，R8代表氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R1，其中m和R1是如上定义的。当X是氧和R7或R8不是氢时，所述通式代表“酯”。当X是氧，和R7如上定义时，所述部分在此称为羧基，和特别是当R7是氢时，所述通式代表“羧酸”。当X是氧，和R8是氢时，所述通式代表“甲酸酯”。一般来说，当上式的氧原子被硫替代时，所述通式代表“硫代羰基”基团。当X是硫和R7或R8不是氢时，所述通式代表“硫酯”基团。当X是硫和R7是氢时，所述通式代表“硫代羧酸”基团。当X是硫和R8是氢时，所述通式代表“硫代甲酸酯”基团。在另一方面，当X是键，和R7不是氢时，上式代表“酮”基团。当X是键，和R7是氢时，上式代表“醛”基团。
如本文所用的，已设想术语“取代的”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括，例如，本文上述的那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一种或多种且可以相同或不同。为了本公开内容的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的、满足杂原子价位的任何可允许的取代基。本公开内容不打算以任何方式受到有机化合物可允许的取代基的限制。应该理解“取代”或“用…取代”包括绝对限制条件，即这样的取代是根据取代的原子和取代基的允许的价位，并且所述取代导致稳定的化合物，例如，所述化合物不自发地经历诸如由重排、环化、消去等所致的转化。
术语“氨磺酰基”是本领域公认的并包括可以由以下通式代表的部分：
Figure 468072DEST_PATH_IMAGE279
其中R3和R5是如上定义的。
术语“硫酸酯”是本领域公认的并包括可以由以下通式代表的部分：
Figure 151994DEST_PATH_IMAGE280
其中R7是如上定义的。
术语“磺酰氨基”是本领域公认的并包括可以由以下通式代表的部分：
Figure 710014DEST_PATH_IMAGE281
其中R2和R4是如上定义的。
术语“磺酸酯”是本领域公认的和包括可以由以下通式代表的部分：
Figure 19642DEST_PATH_IMAGE282
其中R7是电子对、氢、烷基、环烷基，或芳基。
如本文所用的术语“亚砜基”或“亚硫酰基”，指可以由以下通式代表的部分：
Figure 182770DEST_PATH_IMAGE283
其中R12选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、芳烷基，或芳基。
对链烯基和链炔基基团的类似的取代可以产生，例如，氨基链烯基、氨基链炔基、酰氨基链烯基、酰氨基链炔基、亚氨基链烯基、亚氨基链炔基、硫代链烯基、硫代链炔基、羰基-取代的链烯基或链炔基。
如本文所用的，每个表达，例如，烷基、m、n等的定义，当它在任何结构中出现超过1次时，打算独立于其在同一结构的其它地方的定义。
术语“氨基酸”打算涵盖所有化合物，无论是天然的还是合成的，其既包括氨基酸官能团又包括酸官能团，包括氨基酸类似物和衍生物。在某些方面，本公开内容考虑的氨基酸是那些在蛋白质中发现的天然存在的氨基酸，或此类氨基酸的天然存在的合成代谢的或分解代谢的产物，其含有氨基和羧基基团。天然存在的氨基酸是依照以下列表，通过与氨基酸俗名相对应的传统的三个字母和/或一个字母的缩写来识别的。缩略语是在肽领域中被接受的，并由生物化学命名的IUPAC-IUB委员会推荐。
所谓术语“氨基酸残基”意思是氨基酸。一般来说，此处用于指定天然存在的氨基酸的缩略语是基于IUPAC-IUB委员会关于生物化学命名的推荐(见Biochemistry (1972)11:1726-1732)。例如Met、Ile、Leu、Ala和Gly分别代表甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甘氨酸的“残基”。所谓残基意指通过消去羧基的OH部分和α-氨基的H部分从相应的α-氨基酸衍生的基团。
术语“氨基酸侧链”是不含主链的氨基酸残基的部分，如由K. D. Kopple, “肽和氨基酸(Peptides and Amino Acids)”, W. A. Benjamin Inc., New York和Amsterdam,1966, 第2和33页所定义；这样的常见氨基酸侧链的实例是-CH2CH2SCH3 (甲硫氨酸的侧链)、-CH2(CH3)-CH2CH3 (异亮氨酸的侧链)、-CH2CH(CH3)2 (亮氨酸的侧链)或H-(甘氨酸的侧链)。这些侧链侧接于主链Cα碳。
如本文所用的术语“肽”，指通过肽键或通过修饰的肽键连接在一起的氨基酸残基的序列。术语“肽”打算涵盖肽类似物、肽衍生物、拟肽和肽变体。术语“肽”被理解为包括任何长度的肽。这里列出的肽序列是根据通常可接受的惯例编写的，其中N-末端氨基酸是在左边，而C-末端氨基酸是在右边(例如，H2N-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-CO2H)。
本公开内容的某些化合物可特别以几何异构或立体异构形式存在。本公开内容考虑了落入本公开内容范围内的所有这样的化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，外消旋混合物，和其它混合物。额外的不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有这样的异构体，及其混合物，均打算包括在本公开内容中。特定异构体的任何表现仅仅是示例性的(如，反式-异构体的范例也涵盖顺式-异构体)。
例如，如果本公开内容的化合物的特定对映体是合乎需要的，它可通过不对称合成或通过用手性辅助剂衍生来制备，其中生成的非对映异构体混合物被分离后。再裂解辅助基团以提供所需的纯对映体。或者，当分子含有碱性官能团，例如氨基，或酸性官能团，例如羧基时，非对映异构的盐用适当的具有光学活性的酸或碱形成，接着拆分这样的通过本领域熟知的部分结晶或色谱方法形成的非对映异构体，并随后回收纯对映体。
如本文所用的术语“取代的”意指指定原子上的任何一或多个氢原子用选择的指示基团替换，前提是不超过指定的原子的正常价位，且取代导致稳定的化合物。当取代基是酮基(即，=O)时，则所述原子的2个氢原子被替代。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所用的环双键，是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲指示是足够稳固的，以便经得住从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制为有效治疗剂的化合物。
当显示连接取代基的键交叉连接环中的两个原子的键时，则这样的取代基可以连接于环中的任何原子。当列出取代基而未指明这样的取代基通过哪个原子连接于给定结构式的化合物的其余部分时，则这样的取代基可以经由这样的结构式的任何原子连接。但只有当这样的组合导致稳定的化合物时，取代基和/或变化的组合是允许的。
当在化合物的任何成分或结构式中的任何变量(例如，R1)出现超过1次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R1部分取代时，则所述基团可任选地被至多两个R1部分取代，而在每次出现时的R1独立地选自R1的定义。同样，只有当这样的组合导致稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
在本说明书中，在某些情况下，为方便起见，化合物的结构式表示某些异构体，但本公开内容包括所有的异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等等。此外，由结构式表示的化合物可能存在晶体多态性。已注意到任何晶体形式、晶体形式混合物，或其酸酐或水合物均包括在本公开内容的范围内。此外，由本化合物体内降解产生的所谓代谢物包括在本公开内容的范围内。
“同分异构现象”意指是指具有相同分子式，但它们原子的键合顺序或它们在空间的原子排列不同的化合物。他们的原子在空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。 彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此为非-叠加的镜像的立体异构体被称为“对映体”或有时称为光学异构体。含有等量的各对映形式的相反手性的混合物被称为“外消旋混合物”。
与4个不完全相同的取代基结合的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有不止1个手性中心的化合物可或者作为单个非对映异构体或者作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以该手性中心的绝对构型(R或S)为特征。绝对构型指连接于手性中心的取代基的空间排列。连接于所考虑的手性中心的取代基根据Cahn, Ingold and Prelog的排序规则(Sequence Rule of Cahn, Ingold andPrelog)排列(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511;Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn和Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
“几何异构体”意指由于围绕双键的旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构象以它们的名称加前缀顺式和反式，或Z和E区分，其根据Cahn-Ingold-Prelog规则指示该基团在分子的双键的同侧或对侧。
此外，在本公开内容中讨论的结构和其它化合物包括所有其阻转异构体。“阻转异构体”是一种其中两个异构体的原子在空间中排列不同的立体异构体类型。由于大的基团围绕中心键的旋转受阻而引起的限制旋转存在的阻转异构体。这样的阻转异构体通常作为混合物存在，然而由于最近在色谱技术方面的进展，在选定的情况下，有可能分离两个阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是在平衡中存在的两种或更多种结构异构体的一种且容易地从一种异构形式转化为另一种。这种转化导致氢原子伴随相邻缀合双键转变的形式迁移。在溶液中，互变异构体作为互变异构体集合的混合物存在。在固态状态下，通常一种互变异构体占主导地位。在其中互变异构化是可能的溶液中，将会达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化实现可相互转化的互变异构体的概念称为互变异构现象。
在可能的各种类型的互变异构现象中，有两个是常见的。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子的同时转移发生。环-链互变异构现象由糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子的羟基(-OH)之一反应而产生，以得到其一种如由葡萄糖展示的环状(环-形的)形式。
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺(lactam-lactim)、在杂环基环(例如，在核酸碱基例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)中的酰胺-亚氨酸互变异构性、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
要理解本公开内容的化合物可描述为不同的互变异构体。还应该理解当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式均打算包括在本公开内容的范围内，且所述化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶体形式”意指其中化合物(或其盐或溶剂合物)可在不同的晶体包装排列下结晶的晶体结构，其全部具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度，和其它因素可导致一种晶体形式占主导地位。化合物的晶体多晶型物可通过在不同的条件下结晶来制备。
另外地，本公开内容的化合物，例如，所述化合物的盐，可以或者水合或未水合的(无水)形式或者作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等等。
“溶剂合物”意指含有或者化学计量或者非化学计量的量的溶剂加成形式。一些化合物具有在晶体固态中捕获溶剂分子的固定摩尔比的倾向，因此形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物；而如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇合物。水合物由一或多个分子的水与一个分子的物质的组合形成，其中水保留其分子状态如H2O。
如本文所用的，术语“类似物”指在结构上类似于另一种但在组成上稍有不同(如一个原子被不同元素的原子替代或在特定的官能团的存在下，或一个官能团被另一个官能团替换)的化学化合物。因此，类似物是功能和外观上相似或可比的，但在结构或来源与参考化合物不同的化合物。
如本文所定义的，术语“衍生物”指具有共同的核心结构，并用本文描述的各个基团取代的化合物。
术语“生物等效体”指一个原子或原子团与另一个大致相似的原子或原子团交换而产生的化合物。生物等效置换的目的是创造一种具有与母体化合物类似的生物学性质的新化合物。生物等效置换可以是基于理化或拓扑异构的。羧酸生物等效体的实例包括，但不限于，酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和磷酸酯。见，例如，Patani and LaVoie, Chem. Rev.96, 3147-3176, 1996。
本公开内容打算包括存在于现有化合物中的所有原子的同位素。同位素包括那些具有相同的原子数但不同的质量数的原子。通过一般的例子且不受限制，氢的同位素包括氚和氘，和碳的同位素包括C-13和C-14。
本公开内容的合成方法可容忍各种各样的官能团; 因此可以使用各种取代的起始原料。方法通常在整个过程结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，虽然在某些情况下将该化合物进一步转化为其药学上可接受的盐、酯或前药可能是合乎需要的。
本公开内容的化合物可以多种方式，使用商业可获得的起始原料、文献中已知的化合物，或从容易地制备的中间体，通过使用标准合成方法和程序或者本领域技术人员已知的那些，或根据本文的讲述，对本领域技术人员而言将是显而易见的那些方式制备。有机分子的制剂和官能团转换和操控的标准合成方法和程序可从相关的科学文献或从本领域的标准教科书获得。虽然不需要任何一种或多种来源，经典文本例如Smith, M. B.,March, J., March’s高级有机化学：反应、机制和结构(March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure), 第5版, John Wiley & Sons:New York, 2001；和Greene, T.W., Wuts, P.G. M., 有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis), 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999，提供参考并入本文，是有用的和本领域技术人员已知的公认的有机合成参考教科书。以下描述的合成方法被设计以举例说明(但不限制)用于制备本公开内容的化合物的通用程序。
特别地，本公开内容的化合物，及其合成，进一步描述于PCT公布号WO 2011/150022和WO 2011/150088和美国专利号9,173,956, 9,320,805，和9,433,600中。这些出版物的每一篇通过参考，为了所有的目的以其整体并入本文。
本公开内容还提供包含本公开内容的化合物，或药学上可接受的盐、溶剂合物、非对映异构体，及其多晶型物，和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
“药物组合物”是含有适合于施用给受试者的形式的本公开内容化合物的制剂。在一方面，药物组合物以散装形式或以单位剂型存在。单位剂型是多种形式的任何一种，包括例如，胶囊、IV注射袋、片剂、其上有一个泵的气溶胶吸入器或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的制剂)的量是有效量并且根据涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员会意识到有时有必要对剂量作常规的调整，这取决于患者的年龄和病情。剂量将也取决于施用的途径。已考虑了多种途径，包括口服、肺动脉、直肠、胃肠外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊下、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等等。由于局部或透皮施用本公开内容的化合物的剂型包括粉末剂、气雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一方面，使活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
如本文所用的，“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”打算包括与药物施用适配的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。合适的载体被描述于最新版本的Remington’s药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，本领域的一种标准参考教科书。这样的载体或稀释剂的优选的实例包括，但不限于，水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液，和5%人血清白蛋白。
药学上可接受的载体包括固体载体例如乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。示例性液体载体包括糖浆剂、花生油、橄榄油、水等等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等等一起。其它填充剂、赋形剂、调味剂及本领域已知的其它添加剂例如也可包括在根据本公开内容的药物组合物中。脂质体和非-水性媒介例如固定油也可使用。使用这样的用于药用活性物质的介质和试剂是本领域熟知的。除非是到目前为止的任何常规介质或试剂与活性化合物不适配，否则都考虑了其在组合物中的使用。补充活性化合物也可合并到组合物中。在某些方面，药物组合物包含DMSO。
术语“药学上可接受的盐”指化合物的相对非-毒性、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间现场制备，或通过以其游离碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并分离如此形成的盐制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐，和月桂基磺酸盐等等。代表性碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、酶，和铝盐等等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(见，例如，Berge et al. (1977)“药用盐(Pharmaceutical Salts)”, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
本文使用短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，而基本上无热源、无过度的毒性、刺激性、过敏反应，或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些配体、材料、组合物，和/或剂型。
如本文所用的，术语"代谢物"意指本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、非对映异构体，和多晶型物的代谢产物，其显示与本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、非对映异构体，和多晶型物的类似的体内活性。
如本文所用的，术语“前药”意指共价连接于一种或多种前体-部分(pro-moieties)，例如氨基酸部分或其它水溶性部分的本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、非对映异构体，和多晶型物。本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、非对映异构体，和多晶型物可以从前体-部分经由水解、氧化，和/或酶促释放机制释放。在一方面，本公开内容的前药组合物显示出增加的水溶性、改进的稳定性，和改进的药代动力学特性的附加益处。可以选择前体-部分以获得所需前药特征。例如，前体-部分，例如氨基酸部分或其它水溶性部分例如在R4内的磷酸盐，可以根据溶解性、稳定性、生物利用度，和/或体内递送或吸收进行选择。前药的实例包括，但不限于，本公开内容化合物的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯(例如，乙酯、吗啉代乙醇酯)、N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基) N-曼尼希碱(N-Mannich bases)、氨基官能团的希夫碱(Schiff bases)和烯氨基酮(enaminones)、肟、酮和醛官能团的缩醛、缩酮和烯醇酯等等，见Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)。
本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、非对映异构体、多晶型物，或前药(或其药物组合物)可以经本领域已知的任何方式施用。例如，本公开内容的化合物或组合物可经口服、鼻腔、透皮、局部、肺动脉、吸入、颊下、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和胃肠外施用。施用可以是全身性的，例如，静脉内施用，或局部的。在某些方面，施用途径可以是静脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内、鞘内、胸膜内、子宫内、直肠、阴道、局部等等。在某些方面，化合物经皮下施用。
本公开内容的药物组合物被配制与其计划的施用途径适配。施用途径的实例包括胃肠外，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)，和经粘膜施用。用于胃肠外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸乙基；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和调节张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠调节。胃肠外制剂可以被包装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
本公开内容的化合物或药物组合物可以以目前用于化疗剂治疗的许多熟知的方法经施用给予受试者。例如，为了治疗癌症，本公开内容的化合物可以注射到肿瘤内、注射到血流或体腔内，皮下注射，或口服给药或通过皮肤与贴剂接触应用。选择的剂量应该足以构成有效的治疗，但不应高至引起不可接受的副作用。应优选在治疗期间和治疗后的合理的时段内密切监测病情的状态(如，癌症、癌前期等等)和患者的健康。
在一方面，本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、非对映异构体、多晶型物，或前药，以合适的剂型或制剂施用，所述剂型或制剂根据常规程序(即，通过生产本公开内容的药物组合物)，通过合并治疗有效量(例如，足以实现所需治疗效果的有效水平)的本公开内容的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、非对映异构体、多晶型物，或前药(作为活性成分)与标准药用载体或稀释剂制备。这些程序可涉及混合、制粒，和压制或使成分在适当时溶解以实现所需制备。
胃肠外剂型可通过本领域已知的任何方法制备。例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以是根据已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。
口服剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末剂，和颗粒剂，可以使用本领域已知的任何合适的方法制备。例如，本公开内容的化合物可以与肠衣材料混合并压制成片剂。或者，本公开内容的制剂被掺入可咀嚼片剂、可粉碎片剂、在口腔内快速溶解的片剂，或漱口液中。
对于肺动脉(例如，气管内)施用，本公开内容的化合物可以用常规赋形剂配制，以制备细粉或可雾化液体形式的可吸入组合物。对于眼部施用，本公开内容的化合物可以用常规赋形剂配制，例如，以滴眼剂或眼植入物的形式。在可用于滴眼剂的赋形剂中，有粘结剂或胶凝剂，以通过改善眼睛内的保留来最大限度地减少因流泪造成的损失。
用于口服或其它施用的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液糖浆剂和酏剂。除了活性剂，液体剂型还可含有本领域普通使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，眼用、口服，或其它系统递送组合物还可能包含辅助剂例如湿润剂，及乳化剂和助悬剂。
用于液体制剂的商业可获得的喷雾器，包括喷射式喷雾器和超声波喷雾器对给药很有用。液体制剂可被直接雾化，而冻干的粉末可以在重新构成后雾化。或者，本公开内容的化合物可以使用氟化碳制剂和计量剂量吸入器而被气雾化，或作为冻干的和研磨的粉末吸入。
用于局部或透皮施用本发明的药物组合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。视需要而定，活性剂在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。例如，皮肤给药途径是用水性滴剂、喷雾剂、乳剂或霜剂来实现的。
透皮贴剂可具有提供控制递送活性成分到身体的额外的优势。这样的剂型可通过使化合物溶解或分散于适当的媒介中制得。吸收促进剂也可用来增加化合物穿越皮肤的流量。速率可通过或者提供速率控制膜或者通过使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
用于直肠或阴道施用的组合物可以是栓剂，其可通过混合本公开内容的化合物与合适的非-刺激赋形剂或载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡制备，后者于室温下为固体，但在体温下为液体，因而在直肠或阴道腔内熔化并释放活性剂。或者，构思的制剂可以通过将内窥镜插入受试者的直肠后从内窥镜管腔释放来给予。
本领域技术人员可参考用于详细描述本文讨论的已知技术或等同技术的普通参考文本。这些文本包括Ausubel et al., 分子生物学的通用方案(Current Protocols in Molecular Biology,), John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al.,分子克隆，实验室手册(Molecular Cloning, A Laboratory Manual) (第3版), Cold SpringHarbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., 免疫学的通用方案(Current Protocols in Immunology), John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al.,药理学的通用方案(Current Protocols in Pharmacology), John Wiley & Sons,N.Y.; Fingl et al.，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics) (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCo., Easton, PA, 第18版(1990)。在制备或使用本公开内容的方面时当然也可参考这些文本。
除非另外指明，本文所用的所有百分比和比例用重量表示。本公开内容的其它特征和优点从不同的实施例可明显看出。提供的实施例说明可用于实施本公开内容的不同的组分和方法。实施例不限制要求的本公开内容。根据本公开内容，熟练的技术人员可鉴定和使用可用于实施本公开内容的其它组分和方法。
实施例
以下提供实施例以进一步说明本公开内容的不同的特征。实施例也说明用于实施本公开内容的有用的方法。这些实施例不限制要求的本公开内容。
实施例1 - 体内测试B16F10黑素瘤/DIO小鼠–体重、肿瘤生长、脂肪组织质量和白细胞计数。
进行体内研究以建立一个同源小鼠模型来证实食物-诱导的肥胖加速肿瘤生长。该研究证实本公开内容的化合物在这种肥胖-推动的、代谢-驱动的肿瘤模型中的功效。特别是证实在肥胖动物中对抗肿瘤的功效和证实在对应的瘦动物中的效果。该研究将比较肥胖动物和瘦动物组的重量变化；测量血液学参数的生物学变化；并比较本公开内容的缀合物分子对比相关小分子的功效。
给C57BL/6雄性小鼠自由喂饲TD.06414，一种包含来自脂肪(DIO)的60% Kcal的高脂肪食物(HFD) 12-14周，直至肥胖小鼠的平均体重是 > 40g。年龄-匹配的C57Bl/6雄性小鼠用正常的啮齿动物食物(10%脂肪、低脂肪食物、LFD)维持12-14周。通过注射2 x 105个B16F10黑素瘤细胞进入瘦动物和肥胖动物的侧腹启动研究。
一旦肿瘤达到 > 100 mm3，用5%甘露醇/水(媒介对照)、化合物1或化合物4治疗小鼠。治疗以每4天(化合物1)或每2天(化合物4) 5 ml/kg的剂量和根据表2中所示方案，经由皮下、肩胛骨内注射进行，持续17天时段。
表2
Figure 99910DEST_PATH_IMAGE284
化合物4是CKD-732 (也称为beloranib和ZGN-433)。当以1 mg/kg给药时，化合物4先前已显示为有效导致DIO小鼠的体重减轻(Hughes TE., et al “ZGN-201 (ZGN)，一种甲硫氨酸氨肽酶2 (MetAP2)抑制剂，通过调节脂肪代谢和食物摄取持久消除肥胖小鼠的过量身体脂肪(ZGN-201 (ZGN), a methionine aminopeptidase 2 (MetAP2) inhibitor, durably eliminates excess body fat in obese mice through regulation of fat metabolism and food intake)” 欧洲糖尿病研究学会(European Association for theStudy of Diabetes); 2010年9月20-24; Stockholm, Sweden. Presentation 244)。这里所指的化合物4是以下结构的半酒石酸盐：
Figure 614068DEST_PATH_IMAGE285
图1A显示携带B16F10黑素瘤的肥胖和瘦小鼠的基线体重。图1B显示肥胖和瘦小鼠中B16F10黑素瘤随时间推移的肿瘤生长。采用双向ANOVA对数据进行多重比较分析，***p <0.005和****p < 0.0001。图1A的结果证实在研究开始前，肥胖组群的平均体重与瘦组群的平均体重有显著差异，而在肥胖或瘦组群中的体重没有显著差异。图1B的结果证实，与消费低脂肪食物的年龄-匹配的动物(瘦小鼠)比较，在由消费高脂肪食物造成肥胖的动物(DIO小鼠)中，肿瘤生长显著更快并达到显著更大的尺寸。
图2A显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg的本公开内容的化合物1治疗后，瘦小鼠的B16F10黑素瘤肿瘤生长。图2B显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg的本公开内容的化合物1治疗后，肥胖小鼠的B16F10黑素瘤肿瘤生长。采用双向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图2A和2B的结果证实，化合物1在瘦和肥胖动物中以剂量-依赖性方式抑制肿瘤生长。然而，在图2C中，抑制的幅度在肥胖动物(在8和24 mg/kg化合物1后，肥胖小鼠的肿瘤体积分别减少58%和76%)中比瘦小鼠(在8和24 mg/kg化合物1后，肿瘤体积分别减少43%和55%)更大。
图3A显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，携带B16F10黑素瘤的瘦小鼠的体重。图3B显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，携带B16F10黑素瘤的肥胖小鼠的体重。采用双向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图3A和3B的结果证实，化合物1减少瘦和肥胖小鼠的体重。然而，体重减轻的幅度在肥胖动物(在响应于8和24 mg/kg化合物1的肥胖小鼠中，体重分别变化-19%和-27% (相对于基线))比瘦小鼠(在响应于8和24 mg/kg化合物1后体重分别变化-11%和-7% (相对于基线))更大。
图4显示在媒介-和化合物1-治疗的DIO和瘦小鼠中，体重和肿瘤大小之间的关系。图4的结果证实化合物1减少肿瘤大小的作用与其减少体重的能力相关。这种效果是较稳健的(基于两种参数变化的幅度，以及对于肥胖小鼠的回归线的更大的斜率)且与瘦小鼠比较，在肥胖小鼠中是更紧密相关的(基于从线性回归分析的p-值)。
图5显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg本公开内容的化合物1或2 mg/kg另一种MetAP2抑制剂(化合物4)治疗后，肥胖和瘦B16F10黑素瘤/DIO小鼠中转移性肺损害的平均(+/- SEM)数量。图5的结果证实肥胖小鼠与瘦动物相比，具有数量更多的向肺部的转移(肥胖小鼠与瘦小鼠比较分别为3.6 +/- 1.4损害/小鼠对比0.4 +/- 0.24损害/小鼠，没有统计学差异)。结果也显示化合物1以剂量-依赖性方式减少肥胖小鼠的肺转移的数量(在8和24 mg/kg治疗后分别为1.38 +/- 0.73损害/小鼠和0.5 +/- 0.22损害/小鼠)，虽然差异没有统计学上的显著性。另一种MetAP2抑制剂(化合物4)对肥胖小鼠的肺转移的数量只有小的效果(2.4 +/- 0.8损害/小鼠)。在各组瘦小鼠之间未发现肺转移的差异(数据未示出)。
表3显示用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg本公开内容的化合物1或另一种MetAP2抑制剂(化合物4)治疗后，携带B16F10黑素瘤的肥胖小鼠的脂肪组织质量。使用单向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。表3的结果证实肥胖的携带肿瘤的小鼠具有比瘦的携带肿瘤的动物显著更大的脂肪组织质量。它们也显示化合物1减少肥胖动物的身体脂肪(结果是仅仅在附睾脂肪组织中有统计学的显著性)。注意到不携带肿瘤的DIO小鼠的脂肪组织质量是对照、媒介-处理的动物的2-5倍(未示出)。
表3也显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg的本公开内容的化合物1或另一种MetAP2抑制剂(化合物4)治疗后，携带B16F10黑素瘤的瘦小鼠的脂肪组织质量。使用单向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p <0.0001。表3的结果证实瘦小鼠中的脂肪组织蓄积未受到用化合物1治疗的影响。
表3
Figure 9278DEST_PATH_IMAGE286
图6显示在用媒介或8 mg/kg或24 mg/kg的本公开内容的化合物1或另一种MetAP2抑制剂(化合物4)治疗后，肥胖和瘦B16F10黑素瘤/DIO小鼠的白细胞计数。使用单向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图6的结果证实肥胖小鼠显示出白细胞增多(循环白细胞(WBC)的水平升高)，和化合物1减少WBC。图6也证实肥胖小鼠显示出对WBC的作用的更大敏感性，因为在肥胖小鼠而不在瘦小鼠中具有响应于8 mg/kg化合物1的显著效果。
图7显示在用媒介或2 mg/kg未-缀合的小分子MetAP2抑制剂(化合物4)治疗后，肥胖和瘦小鼠中的B16F10黑素瘤肿瘤生长。图7的结果证实化合物4显著抑制肥胖小鼠的肿瘤生长(达28%)，虽然效果的幅度小于用化合物1观察到的幅度(在8 mg/kg时减少57%)。与用化合物1观察到的比较，化合物4对瘦小鼠的肿瘤生长没有作用。
为直接比较由8 mg/kg化合物1对比2 mg/kg化合物4递送的活性MetAP2抑制剂的量，必须说明化合物1中活性剂的量，其大致为20%重量，或以8 mg/kg剂量递送的1.6 mg/kg活性剂。此外，化合物1的给药频率是每4天1次；频率为化合物4的一半。因此活性MetAP2抑制剂从化合物1递送到小鼠的剂量是从化合物4递送的活性MetAP2抑制剂的大致1/2.5 (每剂量基于mg/kg计)。然而为比较在研究期间(17天)递送的活性MetAP2抑制剂的总量，给药频率的差异也必须考虑(每两天给予化合物4对比每4天给予化合物1)。总之，给予9个剂量的化合物4相当于5个剂量的化合物1，这意味着用化合物4递送的MetAP2抑制剂的活性为化合物1的2.25倍。尽管用化合物4递送的活性MetAP2的量更大，其功效却低于化合物1，强调了由本公开内容的化合物提供的优越和意外的好处。
图8显示在用媒介或2 mg/kg另一种小分子MetAP2抑制剂(化合物4)治疗后，携带肿瘤的肥胖和瘦小鼠的体重。图8的结果证实尽管在研究过程中递送了更大量的化合物4(如上讨论的)，化合物4显著地减少肥胖小鼠的体重(在2 mg/kg后-7.9%)，但效果的幅度小于用化合物1观察到的(在8 mg/kg后-18.9%)。对比用化合物1观察到的效果，化合物4对瘦小鼠的体重没有效果。
实施例2 - 体内测试DIO小鼠 - 瘦蛋白和脂连蛋白
瘦蛋白是脂肪细胞来源的激素，其是根据它通过位于中央神经系统(CNS)的下丘脑内神经元上的受体的信号传导抑制热量摄入的能力发现的。小鼠和人体内的瘦蛋白的基因缺失导致严重的肥胖，这在重组瘦蛋白的外源传递后发生逆转。瘦蛋白的循环水平与宿主的脂肪组织质量呈正相关，且在肥胖动物和人体内观察到瘦蛋白水平升高。与正常体重的动物和人不同，肥胖动物和人不能感觉到他们的内源性瘦蛋白水平的升高，并且对其厌食、抗-肥胖效果有抵性。鉴于肥胖发展的长期和持续的过程，外周组织和器官多年暴露于升高水平的瘦蛋白。由于现在已认识到瘦蛋白可以调节CNS以外的一些生物过程(例如，免疫功能、血管生成、血管内皮稳态、干细胞更新)，因而现在认识到因暴露于异常高水平瘦蛋白的不良后果。特别是瘦蛋白已经被证明能激活癌症干细胞的生存途径(例如，Oct4)，因此可能是癌症复发的原因(Feldman et al, PNAS, 2012, 109(3), 829–834)。另外，肿瘤发展的临床前模型显示，源自人类脂肪间质细胞的瘦蛋白可以直接增加癌细胞的增殖，同时也导致了转移性疾病。重要的是当ASCs从肥胖人供体分离时，ASC-衍生的瘦蛋白的效果比从瘦人供体分离的显著更大(Strong et al. Breast Can. Res., 2015, 17:112)。因此瘦蛋白已经被认为是肥胖和癌症之间的机理联系的组成部分(Park et al, Nat Rev Endocrinol. 2014, 10(8): 455-465)。
在代谢疾病和现在(从机理和预测的角度来看)在癌症中的另一个有意义的终点，是源自脂肪细胞的激素脂连蛋白。这种蛋白质从脂肪细胞释放进入循环，在那里它作用于肝和肌肉组织以通过增强胰岛素的作用诱导有益的反应。最近发现脂连蛋白可以直接调节控制恶性潜在性(细胞增殖、粘连、侵入和集落形成)的途径，以LKB1-依赖性方式调节小鼠MCA38和人HT29、HCT116和LoVo结肠癌细胞系中的代谢(AMPK/S6)、炎症(STAT3/VEGF)和细胞周期(p21/p27/p53/细胞周期蛋白)，提示脂连蛋白在结肠直肠癌中可能是保护性的(Moon et al, Gut, 2013, 2(4):561-70)。最近的临床研究显示，脂连蛋白可能对癌症复发有保护作用，因为增加的水平与乳腺癌中的无疾病存活呈正相关(Duggan et al, JClin Oncol,. 2011, 29(1):32-9)。鉴于两种激素瘦蛋白和脂连蛋白在代谢疾病和癌症中的潜在作用，在对携带同源B16F10黑素瘤的肥胖和瘦小鼠，或无肿瘤的肥胖小鼠给予化合物1后，在从肥胖动物的体内研究获得的样本中测量(使用ELISA)瘦蛋白和脂连蛋白的血浆水平。
使雄性C57BL/6小鼠自由进食TD.06414，一种包含来自脂肪(DIO)的60% Kcal的高脂肪食物(HFD) 16周，直至平均体重> 40g。
小鼠用在水(媒介对照)中的5%甘露醇和化合物1治疗。治疗经由皮下注射，每4天(q4d) 5 ml/kg，以2.0 mg/kg或者6.0 mg/kg注射化合物1。
图9A显示在用媒介或2 mg/kg或6 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，肥胖DIO小鼠中的血清瘦蛋白的水平。图9B显示在用媒介或2 mg/kg或6 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，肥胖DIO小鼠的血清脂连蛋白。使用单向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p <0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图9A和图9B的结果证实，化合物1在每个测试的剂量减少血清瘦蛋白水平和增加血清脂连蛋白。特别是，化合物1具有减少血清瘦蛋白水平的显著效果。
图9C显示在用媒介或2 mg/kg或6 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，得自肥胖DIO小鼠的血清瘦蛋白:脂连蛋白的比例。使用单向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p <0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图9C的结果显示每个测试的剂量减少瘦蛋白:脂连蛋白比例。特别是，化合物1在6 mg/kg的剂量具有降低瘦蛋白:脂连蛋白血清水平的显著效果。
图9D显示在用媒介、8 mg/kg或24 mg/kg化合物1或2 mg/kg化合物4治疗后，携带B16F10黑素瘤的瘦小鼠的血清脂连蛋白水平。图9E显示在用媒介、8 mg/kg或24 mg/kg化合物1或2 mg/kg化合物4治疗后，携带B16F10黑素瘤的肥胖DIO小鼠的血清脂连蛋白水平。数据显示多重比较的单向ANOVA，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图9D和图9E的结果证实，化合物1显著增加瘦和肥胖的肿瘤-携带小鼠的血清脂连蛋白水平。相比之下，化合物2对在瘦或肥胖肿瘤-携带小鼠中的血清脂连蛋白水平没有影响。
实施例3 - 体内测试EO771乳房肿瘤/DIO小鼠–肿瘤生长、体重
对雌性小鼠施行外科卵巢切除术，然后喂饲高脂肪食物(60%脂肪) 14周，以诱导肥胖和代谢功能障碍或低脂肪食物(10%脂肪)。随后通过注射同源EO771细胞进入第四乳腺诱导乳腺肿瘤(50,000/小鼠)。当肿瘤变得可触知时，每4天经皮下给予化合物1 (24 mg/kg)或媒介(5%甘露醇/水)，总共4个剂量。
图10A显示在用媒介或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，瘦EO771乳房肿瘤/DIO小鼠中的肿瘤生长。图10B显示在用媒介或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，肥胖EO771乳房肿瘤/DIO小鼠中的肿瘤生长。采用双向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p <0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图10A和10B的结果证实，肥胖雌性小鼠中的EO771肿瘤在15天时比瘦雌性小鼠大71%。结果也显示化合物1减少瘦和肥胖雌性小鼠的肿瘤生长，其对肿瘤大小的效果强度类似(在肥胖小鼠中减少52%对比在瘦小鼠中减少53%)。
图11A显示在用媒介或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，瘦EO771乳房肿瘤小鼠的体重。图16B显示在用媒介或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，瘦EO771乳房肿瘤小鼠相对于基线的体重变化。图11C显示在用媒介或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，肥胖EO771乳房肿瘤小鼠的体重。图1D显示在用媒介或24 mg/kg本公开内容的化合物1治疗后，肥胖EO771乳房肿瘤小鼠的体重变化。采用双向ANOVA对数据进行多重比较分析，*p< 0.05，**p < 0.01，***p < 0.005和****p < 0.0001。图11A–11D的结果证实，每4天以24mg/kg的剂量给予化合物1，减少携带乳房肿瘤的瘦和肥胖雌性小鼠的体重，且具有类似强度的效果(分别为瘦小鼠减少18%和肥胖小鼠减少21%)。
表4显示化合物1在每隔一天治疗2周后，显著减少肥胖小鼠脂肪组织的质量(3个蓄积处 – 子宫旁、腹膜后和腹股沟 - 在尸检时测量)。化合物1的类似的效果，虽然不太显著，但在瘦小鼠中观察到。
表4
Figure 494090DEST_PATH_IMAGE287
实施例4 – 在晚期难治性或晚期-阶段实体瘤患者中评价安全性和耐受性的化合物1的1期剂量递增研究– 研究设计
化合物1的1期临床试验具有几个目的。
主要目的是：
•确定晚期难治性或晚期-阶段实体瘤患者中化合物1的安全性和耐受性。
•确定在晚期难治性或晚期-阶段实体瘤患者中化合物1的最大耐受剂量(MTD)。
•确定晚期难治性或晚期-阶段实体瘤患者中化合物1的推荐的2期剂量(RP2D)。
次要目的是：
•评价晚期难治性或晚期-阶段实体瘤的患者中化合物5、化合物1的活性部分和代谢物的药代动力学(PK)特性。
•记录晚期难治性或晚期-阶段实体瘤的患者中化合物1的抗-肿瘤活性的证据。
探索性目的包括：
•通过生物标记分析，和通过PET扫描成像(在临床上相关并经调查员和医疗监督员批准的情况下)评价晚期难治性或晚期-阶段实体瘤的患者中化合物1的效果。
•通过MetAP2分析，和通过DCE MRI扫描成像(在临床上相关并经调查员和医疗监督员批准的情况下)评价晚期难治性或晚期-阶段实体瘤的患者中化合物1的药效学(PD)作用。
•记录化合物1对晚期难治性或晚期-阶段实体瘤患者代谢参数的影响。
•通过MRI或CT扫描成像在选择的患者中评价身体内肌肉和脂肪组织体积。
研究描述
这是在晚期难治性或晚期-阶段实体瘤的患者中评价经皮下施用化合物1的安全性和耐受性的1期剂量递增研究。使用加速滴定剂量递增设计，每剂量水平用一个患者，直至该患者具有被调查者认定的、与他们的第一个治疗周期的研究药物可能、很可能或肯定相关的2级毒性。周期是28天，包括总共4-周的治疗并包括下一个治疗周期开始前的剂量前安全性测试。一旦在患者的第一个治疗周期中观察到认为至少可能与研究药物相关的二级毒性，研究的加速阶段将结束和非-加速阶段(3+3剂量递增设计)将开始。在触发了转向非加速设计的剂量和随后的每一剂量水平下，至少有3名可评估的患者将自然增加剂量，直至发现剂量限制毒性(DLT)。
在加速滴定剂量递增设计期间，在观察到认为与患者的第一个治疗周期的研究药物至少可能相关的任何2级毒性之前，主办人、医疗监督员和安全审查委员会(SRC)可决定转向3+3非-加速剂量递增阶段。
在3+3非-加速阶段，如果3位患者之一具有DLT (如下定义的)，群体将扩大到最多6位患者。如果6例患者中仅有一例具有DLT，剂量递增将继续。如果2个患者具有DLT，剂量递增将停止，而不管这组群体中已经治疗的患者数量(例如，如果患者1和4具有DLTs，则患者5和6将不再治疗)。6例患者中在此剂量具有DLT的2例将被考虑至少一种在MTD以上的剂量水平。下一个较低的剂量将通过治疗总共6个患者来全面评估。如果两个或更多个患者在这个较低的剂量水平具有DLTs，则降阶梯剂量将继续直至鉴定出6个患者没有或仅有一个具有DLT的剂量水平。这个剂量将被鉴定为MTD。
一旦测定出MTD，至多还有6个患者，总共至多12个患者可以以这个剂量水平治疗以进一步归纳治疗的突发不利事件(TEAEs)。
经历被调查者认定可能、很可能或肯定与施用化合物1相关的3级或以上毒性的患者，可使他们的下一个剂量停用至多14天(剂量到期的那天被认为是剂量延迟的第一天)，而当患者的毒性返回到1级或到患者的事件前基线(pre-event baseline)时，治疗可以以相同的剂量水平重复。使他们的剂量停用长于14天的患者将停止研究。从预定的第一天开始剂量延迟至多两周的治疗可考虑患者的临床问题，其根据调查员、医疗监督员和患者之间的约定，可被认为与研究药物无关。
在研究期间，SRC可确定是否应开放额外的剂量组。所用的高于或低于最高剂量的新剂量组可以经调查员、医疗监督员和SRC批准而增加。
患者体内剂量递增到下一个更高的组群将考虑那些患者，他们未显示出认为至少可能与他们的第一周期的研究药物相关的2级毒性，并且在第二周期后成功完成其肿瘤负担评估(Tumor Berden Assessment)。这种类型的剂量递增将仅通过未显示出的、认为至少可能与研究药物相关的2级毒性事件，而使得下一个高剂量组群中的患者成功完成了其第一周期的安全性评价。剂量递增的决定将在调查员、医疗监督员和主办人之间的讨论中，同时考虑到患者的意见后作出。如果患者在周期4、5或7和更高的周期递增到下一个更高的剂量水平时，额外的血浆PK样本将根据限定的方案收集。
患者将被允许继续治疗：
•如果有临床反应，或
•如果他们患有稳定的疾病，如在C2、C4、C6后和随后每3个周期根据成像研究评价的，或
•如果调查员和医疗监督员认为患者从治疗中受益。
每个患者将每周给药1次，持续4周(第1、8、15和22天)并包括在下一个治疗周期开始之前的安全性随访。患者在通过RECIST 1.1标准的疾病评价之前将通过2个周期。下面是将使用的以下剂量水平：
Figure 847711DEST_PATH_IMAGE288
使用不利事件的通用术语标准(CTCAE) v4.02测定毒性。
DLT被定义为任何以下不利事件，其在临床上是明显的并且被调查员认为可能、很可能或肯定与持续施用化合物1相关，尽管有最大的医疗支持：
•任何3级或以上的非-血液毒性；持续七(7)天，或
•任何3级或以上的恶心、腹泻，和/或呕吐，持续三(3)天，倘若患者接受了最大程度的医疗干预和/或预防抗-催吐药治疗；或
•任何3级或以上的血液毒性；持续三(3)天，或
•任何3级或以上的中性粒细胞减少性发热。
研究群体：大约30例患者
研究药物施用：化合物1将在每个周期的第1、8、15和22天经皮下注射施用，并包括在下一个治疗周期开始之前的安全性随访。
准入标准：
患者具有提供书面、知情同意书，以了解研究要求的能力，并同意遵守研究的要求。
男性或女性的年龄 ≥21至≤85岁。
在标准治疗方面取得进展或没有有效有效的抗-癌疗法的、组织或细胞学上证实的晚期难治性、晚期-阶段实体瘤患者是可利用的。
具有至少一处经传统电脑断层(CT)扫描技术，在最大维度中经放射线照相术可测量的≥1 cm的疾病的患者(按照RECIST 1.1标准)；或按照调查员的意见，如果可评估的疾病可以被可靠和持续地跟踪，则在经医疗监督员批准后，患者可能符合条件。
东部合作肿瘤学小组(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG)状态≤1。
预期寿命≥3个月。
有生育潜力的妇女不得哺乳或授乳且必须在研究开始后72小时内进行血清阴性妊娠测试。如果女性伴侣没有绝经或未经手术绝育，则女性和男性研究患者必须愿意在他们参与研究的整个过程(包括在他们的最后治疗后90天时期)中使用双重屏障节育方法例如安全套或闭合帽(例如，隔膜或子宫颈帽/保险帽)加杀精子剂(例如，泡沫剂、凝胶剂、薄膜、霜剂、栓剂)。
实验室数据如下指定：
•血液学：ANC >1500个细胞/mm3，血小板计数 >100,000个细胞/mm3和血红蛋白>9g/dL。
•尿分析：临床上无显著异常。
•血凝：INR和PTT在正常限度内。
•HIV-阳性患者如果满足以下标准就是符合条件的：CD4计数≥100/mm3，在过去三个月内未检测到病毒载量，在研究进入之前接受稳定的抗逆病毒方案≥4周。
有资格接受成像研究的患者必须能够平躺达到45分钟。
排除标准
已经历器官移植手术的患者。
患有已知的原发性脑恶性肿瘤、脑转移或活动性CNS病变的患者。
具有已知的甲型、乙型或丙型肝炎病史而接受活动性抗-病毒疗法的患者
接受抗凝药物的患者；然而，标准剂量ASA、抗血小板剂，当由医疗监督员事先批准时为允许的。
有胃旁路手术或带状手术史的患者。
需要胰岛素控制糖尿病的患者。服用以非-葡萄糖依赖性方式作用的胰岛素促分泌剂 – 磺酰脲例如格列本脲和该类任何药物的受试者。
高于生理替代水平的皮质类固醇的患者；例如，泼尼松5 mg、地塞米松0.75 mg、氢化可的松20 mg、倍他米松0.6 mg、甲基强的松龙4 mg、可的松25 mg等每天。鼻、吸入和局部皮质类固醇是允许的。
具有不受控制的或难治性高血压：心脏收缩压>180或心脏舒张压>110，或低血压：心脏收缩压<90或心脏舒张压<50，而不管医学治疗的患者。
筛查期间获得休息时的12-导联心电图显示QTc (Bazett’s校正) ≥470 ms或患有先天性长期QT综合征的患者。孤立的右束支传导阻滞(RBBB)和不完全的右束支传导阻滞(IRBBB)和左前分支传导半阻滞(LAH)是可接受的。任何不受控制的心律失常(心率控制房颤患者不排除在外，除非根据排除标准#4进行慢性抗凝治疗)。
肾：血清肌氨酸酐>正常(ULN)的1.5X上限，或对于肌氨酸酐水平高于规定的正常水平的患者计算的肌氨酸酐清除< 50 mL/min /1.73 m2。
肝：总胆红素≥1.5X ULN；丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥ 2.5X ULN。对于患有已知的肝转移或肝肿瘤的患者，则ALT或AST≤5.0X ULN是允许的。
在第一次给予研究药物之前30天内参与调查药物的任何其它试验。
先前的治疗：
•在第一次给予研究药物之前，用以下药物治疗≤ 4周或5个半衰期，无论哪个较短：
•使用细胞毒性或细胞抑制化疗、单克隆抗体疗法、放射疗法、分子靶向疗法、激素药物、TKIs (酪氨酸激酶抑制剂)、血管生成和VEGF抑制剂的任何治疗。
•在研究第一剂量的研究药物之前的大手术≤ 4周。
•在第一次给予研究药物之前的任何放射-免疫疗法≤ 12周。
任何其它同时存在的病症或社会状况，按照调查员的意见，这会妨碍患者参与这项研究或干扰患者对研究的依从性。
任何严重的医学病症、实验室异常，或精神病，所述病症将阻止患者参与以下研究程序或如果她/他参与研究的话，会使患者置于不可接受的风险中或混淆解释来自研究的数据的能力。
具有已知的对任何试验材料或相关化合物的过敏史的患者。
鉴于化合物1、化合物5的生物活性小分子部分是CYP3A 4 & 5底物，需要强细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽4 (CYP3A4/5)诱导物(例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、里法平(rifapentine)、苯巴比妥，和St. John’s Wort)长期并行治疗的患者。
具有在开始研究药物之前≤ 4周，在局部放射疗法(如为止痛或为了防止有骨折危险的细胞溶解性损伤的目的)的情况下，或在开始研究药物之前≤ 2周的放射疗法，或尚未从放射疗法毒性恢复的患者。
在第一次给予研究药物2个月内，先前使用了处方药或非处方药食欲促进剂(食欲促进剂), (即，乙酸甲地孕酮、米氮平、屈大麻酚、合成代谢的类固醇)。
研究评价
以下是入选前所需的要求和测试概述并将在患者参与这项1期研究期间执行。
筛查阶段(在第1天前至多14天)
•签署知情同意书
•医学史
•身体检查(所有身体系统)；如果未在临床上指明，可推迟直肠和生殖器检查
•身高和体重
•ECOG性能状态
•生命体征(体温、血压、脉搏和呼吸率)
•并行药物评价
•12-导联心电图(重复3次)
•血清妊娠试验(用于有生育潜力的非不育妇女)
•血液学
•临床化学、血凝、脂质，和尿分析(如果量尺(dipstick)呈阳性，则进行显微镜检查)
•肿瘤负担的评价通过放射学评估，使用RECIST 1.1标准(如果在治疗第1天之前捕获不超过130天，则可使用CT扫描)进行
•PET和DCE MRI扫描在临床上指明时进行，并由调查员和医疗监督员批准
•对由调查员和医疗监督员批准的选择患者进行MRI或CT扫描，以供身体组成分析，见成像手册(Imaging Manual)
•记录任何对患者特定肿瘤类型相关的蛋白质生物标记(例如，PSA、CA-125、AFP、CEA、β-hCG、 CA19-9等)可获得的临床上可接受的分析结果
治疗期(PK、PD、生物标记和保留物除外，剂量前测试可以在治疗前72小时内执行)
•医疗史
•体重(研究药物计算的每一治疗日前剂量 - 来自先前访问的体重可以用于研究药物剂量计算)
•关于饮食习惯、食物，和体育活动的询问
•ECOG性能状态(每个周期的剂量前1天)
•生命体征(体温、血压、脉搏和呼吸率)
•并行药物评价
•12-导联心电图(重复3次)。
•皮下治疗注射部位的局部耐受性
•用于有生育潜力的女性患者的血清妊娠试验(前剂量1天)
•血液学
•临床化学、血凝、脂质，和尿分析(如果量尺(dipstick)呈阳性，则进行显微镜检查)
•血液样本收集用于PK和PD分析
•血液样本收集用于探索生物标志物和保留物
•PET和DCE MRI扫描在临床上指明时进行，并由调查员和医疗监督员批准，见成像手册(Imaging Manual)
•对由调查员和医疗监督员批准的选择患者进行MRI或CT扫描，以供身体组成分析，见成像手册(Imaging Manual)
•使用RECIST 1.1，每隔一周期(即在周期2、4和6结束)执行肿瘤负担评价。周期6完成后，肿瘤负担评价将每3周期执行。如果发现稳定的或阳性反应，将执行随访(4周)的确认的放射评价
•记录任何可获得的、对患者的特定肿瘤类型相关蛋白质生物标记(例如，PSA、CA-125、AFP、CEA、β-hCG, CA19-9等)的临床上可接受的分析结果
•评述不利事件(包括症状评述)
治疗结束(EOT)评价(EOT访问将在调查员作出研究药物治疗不再是一种选项决定后，或者在患者退出研究之后尽快安排)
•体重
•关于食物、饮食习惯和体育活动的询问
•ECOG性能状态
•生命体征(体温、血压、脉搏和呼吸率)
•并行药物评价
•12-导联心电图(重复3次)
•皮下治疗注射部位的局部耐受性
•血液学
•临床化学、血凝、脂质，和尿分析(显微镜检查)
•血液样本收集用于PK和PD分析
•血液样本收集用于探索生物标志物和保留物
•使用RECIST 1.1进行肿瘤负担评价
•记录任何可获得的、用于患者的特定肿瘤类型相关蛋白质生物标记(例如，PSA、CA-125、AFP、CEA、β-hCG、CA19-9等)的临床上可接受的分析结果
•评述不利事件(包括症状评述)
研究结束(EOS)评价(EOS在EOT (±3天)访问后30天)
•体检
•身高和体重
•关于食物、饮食习惯和体育活动的询问
•ECOG性能状态
•生命体征(体温、血压、脉搏和呼吸率)
•并行药物评价
•12-导联心电图(重复3次)
•皮下治疗注射部位的局部耐受性
•血清妊娠试验(用于有生育潜力的非不育妇女)
•血液学
•临床化学、血凝、脂质，和尿分析(显微镜检查)
•血液样本收集用于PK和PD分析
•血液样本收集用于探索性生物标志物和保留物
•肿瘤负担评价使用RECIST 1.1进行
•记录用于患者的特定肿瘤类型相关蛋白质生物标记(例如，PSA、CA-125、AFP、CEA、β-hCG、CA19-9等)的任何可获得的临床上可接受的分析结果
•评述不利事件
研究终点
安全性终点
•AEs的发生率、分级和持续时间
•全面和局部耐受性评价
•实验室评价
•身体检查、生命体征和ECG参数
药代动力学和肿瘤负担终点
•从剂量1的PK分布，直至患者不再服用药物
•疾病状态的变化，总反应速率(CR + PR)和疾病控制速率(CR + PR + SD)
探索终点
•PET和DCE MRI评价
•从剂量1的PD (MetAP2)分布，直至患者不再服用研究药物
•身体组成变化的MRI或CT评价
•从剂量1的生物标记评价(TNF-α、IL-6、MCP-1、IGF-1、hsCRP、瘦蛋白、胰岛素、SHBG (对于选择的患者)、VEGF、bFGF和脂连蛋白)，直至患者不再服用研究药物
•从剂量1的代谢评价(葡萄糖、总胆固醇、LDL、HDL、游离脂肪酸、脂质、甘油三酯，和VLDL)和饮食和食物评价，直至患者不再服用研究药物
统计学分析
鉴于在该1期试验中患者的抽样规模小，描述统计学将用于所有安全性、效果和药代动力学参数。分类变量将通过频率分布进行总结(患者的数量和百分率)，连续变量将按平均值、标准差、中位数、最小值、最大值汇总，和事件时间变量(time-to-eventvariables)将使用Kaplan-Meier方法和估计的中位数时间的数字汇总。
患者经历至少一种AE的频率将通过身体系统和根据MedDRA命名法的优选的术语来显示。为每个AE收集的详细资料将包括：事件的描述、持续时间、AE是否严重、严重程度、与研究药物的关系、采取的行动、临床后果，和是否它为DLT。AEs的严重程度将根据CTCAEv4.02分级。分级为剂量限制的AEs将被列出。
总表将显示观察到AEs和相应的百分率的患者数量(每剂量组)。用来计算发病率百分比的分母包括接受每个剂量组的至少一个剂量的化合物1的患者。在每个表内，AEs将通过MedDRA身体系统和优选的术语分类。额外的亚类将以事件严重程度和与研究药物的关系为基础。
研究中导致治疗中断或退出研究的不利事件、严重不利事件，和死亡将被制成表格。所有DLTs将被报道并鉴定MTD。
生命体征和ECGs将使用描述统计学总结。制作总表以检查实验室测量随时间推移的分布。可提供转换表，以检查实验室毒性的分布情况。此外，患者列表将列出不利事件、生命体征、临床实验室测试结果、身体检查，和ECGs (治疗前和治疗后)。
实施例5 – 1期研究 – 代谢功能障碍
代谢功能障碍，定义为激素例如胰岛素、瘦蛋白、IGF-1水平升高或激素例如脂连蛋白水平降低或瘦蛋白:脂连蛋白比例升高，通常与肥胖(定义为具有> 30 kg/m2的体重指数)有关。肥胖最常见的原因是营养过剩和久坐不动的生活方式，随着时间的推移，这导致脂肪组织内作为甘油三酯的营养素储存增加。在这种情况下，脂肪组织内的脂肪细胞经历过度增大，因为更多甘油三酯沉积和肥胖发展，但这些细胞最终达到一个临界大小，超过这个大小它们就不能扩大。过度增大的脂肪细胞显示出瘦蛋白分泌增强(其导致循环瘦蛋白相对于脂肪组织质量的水平增加)和脂连蛋白分泌的减少(其导致循环脂连蛋白的水平减少，指示代谢功能障碍)。
此外，过度增大的脂肪细胞造成局部低氧，这引起细胞应激、细胞死亡和同时发生的免疫细胞浸润(巨噬细胞和淋巴细胞)，以消化过量的甘油三酯和细胞碎屑。随后的事件包括脂肪组织内持续的炎症，归因于脂肪细胞过度增大的脂肪干细胞增殖，血管生成增加，所有这些都导致代谢功能障碍的发展。
这些事件主要发生于内脏(腹部)脂肪组织中，而非皮下脂肪组织，且内脏脂肪组织质量(但在较小的程度上，皮下脂肪组织)与代谢功能障碍的联系是熟知的。然而，因为BMI的测量不捕获脂肪组织在身体内的分布，也不考虑肌肉量，导致如上定义的代谢功能障碍的脂肪组织内脂肪过多和病理异常，可全部发生于正常(例如，20-25 kg/m2)或过重(例如，25-30 kg/m2)类别的BMI患者中。为测定患者是否具有代谢功能障碍，BMI由于上述原因而不准确，而更准确的试验将包括测量循环激素例如胰岛素、瘦蛋白、脂连蛋白和IGF-1的水平。
在本研究中，在对每周一次皮下给予化合物1(使用剂量范围)有反应的癌症患者(禁食状态)中测量循环激素例如胰岛素、瘦蛋白、脂连蛋白和IGF-1。注意到类癌、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜和乳腺癌患者显示出指示不同程度的代谢功能障碍的此类激素的基线水平。此外，在每周施用化合物1后，这些激素的水平变化方向指示代谢功能障碍改善。
图12显示在基线和每周一次给予化合物1至患有类癌肿瘤和24.5 kg/m2 (例如，正常)的BMI的男性患者后，代谢生物标记胰岛素、脂连蛋白、瘦蛋白、IGF-1和瘦蛋白:脂连蛋白比例(LAR)的循环水平。图12A显示代谢生物标记的绝对值和图12B显示相对于基线随时间推移的%变化。图12A和12B的结果证实，在基线的空腹胰岛素水平异常高，但在4个每周剂量的化合物1后下降89% (相对于基线)。此外瘦蛋白水平以及瘦蛋白:脂连蛋白比例(LAR)均减少，指示在施用化合物1后代谢功能改善。
在图13所示的另一个实例中，对结肠癌女性患者(BMI = 23.5，或正常)每周一次施用6 mg/m2的化合物1，持续12周，接着剂量递增(DE)至8.5 mg/m2，持续额外6周。图13A显示代谢生物标记的绝对值和图18B显示随时间推移的%变化。图13A和13B的结果证实，瘦蛋白自基线下降，而脂连蛋白在相同的时间增加，以致LAR从基线的高值4.7下降62%，指示在施用化合物1后代谢功能障碍改善。
在图14所示的另一个实例中，给子宫内膜癌女性患者(BMI = 25.1，或过重)每周一次施用8.5 mg/m2的化合物1，持续12周，接着剂量递增(DE)至11.9 mg/m2，持续额外5周。图14A显示代谢生物标记的绝对值和图14B显示随时间推移的%变化。图14A和14B的结果证实，瘦蛋白自基线下降，而脂连蛋白在相同的时间增加，以致LAR从基线的高值4.5下降85%，指示在施用化合物1后代谢功能障碍改善。在基线上未获得胰岛素数据，因此没有计算出自基线的%变化，但胰岛素从开始给予后的4周(此时胰岛素的数据首次成为可获得的)至开始给予后的8周的时间，的确减少80%。
在图15所示的另一个实例中，给女性宫颈癌患者(BMI = 22.5，或正常)每周一次施用11.9 mg/m2的化合物1，持续8周。图15A显示代谢生物标记的绝对值和图15B显示随时间推移的%变化。图15A和15B的结果证实，瘦蛋白自基线下降了88%，而LAR自基线下降了78%，指示在给予化合物1八周后代谢功能障碍改善。从基线至给予后8周，胰岛素减少50%，也指示在施用化合物1后代谢功能障碍改善。
在图16所示的另一个实例中，给激素受体-阳性乳腺癌女性患者(BMI = 27.5，或过重)每周一次施用15.3 mg/m2的化合物1，持续8周。图16A显示代谢生物标记的绝对值和图16B显示随时间推移的%变化。图16A和16B的结果证实，瘦蛋白自基线下降了70%，指示在给予化合物1八周后代谢功能障碍改善。

Claims (29)

1.一种鉴定受试者的癌症易受包括施用MetAP2抑制剂的治疗方案影响的方法，所述方法包括：
a) 确定受试者的空腹胰岛素和葡萄糖的水平，以确定受试者的HOMA评分;
b) 将HOMA评分与预先确定的截止值进行比较；和
c) 当HOMA评分大于预先确定的截止值时，确定所述癌症易受包括施用MetAP2抑制剂的治疗方案影响，其中所述MetAP2抑制剂为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
x在1至约450的范围内；
y在1至约30的范围内；和
n在1至约100的范围内，
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述HOMA评分的对应的预先确定的截止值是至少一个瘦受试者的HOMA评分。
3.权利要求1的方法，其中所述HOMA评分的对应的预先确定的截止值是对应于代谢正常水平的HOMA评分。
4.权利要求1的方法，其中所述治疗方案还包括施用至少一种第二活性剂。
5.权利要求4的方法，其中所述第二活性剂包含至少一种激酶抑制剂。
6.权利要求5的方法，其中所述至少一种激酶抑制剂是多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂、MTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂或其任何组合。
7.权利要求4的方法，其中第二活性剂包含氟维司群。
8.权利要求4的方法，其中MetAP2抑制剂和第二活性剂顺序或以基本同时的方式施用。
9.权利要求8的方法，其中第二活性剂在施用MetAP2抑制剂后的时间点施用。
10.权利要求1的方法，其中代谢功能障碍是空腹胰岛素水平升高、过度内脏肥胖、瘦蛋白水平升高、脂连蛋白水平低、瘦蛋白与脂连蛋白比率高、空腹胰岛素水平升高并伴有慢性炎症、胰岛素抵抗或其任何组合。
11.权利要求1的方法，其中代谢功能障碍是空腹胰岛素水平升高。
12.权利要求1的方法，其中所述癌症选自HR+/Her2-乳腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌或其组合。
13.权利要求1的方法，其中MetAP2抑制剂每周施用约1次，每周施用1-5次，每3-4天施用，每2周施用1次或每月施用约1-4次。
14.权利要求1的方法，其中MetAP2抑制剂以约1 mg/m2至约50 mg/m2、约5 mg/m2至约25mg/m2、约5 mg/m2至约50 mg/m2、约5 mg/m2至约15 mg/m2或约5 mg/m2至约10 mg/m2的量施用。
15.权利要求1的方法，其中MetAP2抑制剂经胃肠外或皮下施用。
16.权利要求1的方法，其中MetAP2抑制剂作为包含MetAP2抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物提供。
17.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括施用至少一种治疗有效量的至少一种下式的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
x在1至约450的范围内；
y在1至约30的范围内；和
n在1至约100的范围内，
或其药学上可接受的盐；和
至少一种治疗有效量的至少一种第二活性剂。
18.权利要求17的方法，其中第二活性剂包含至少一种激酶抑制剂。
19.权利要求18的方法，其中所述至少一种激酶抑制剂是多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、MTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂或其任何组合。
20.权利要求17的方法，其中第二活性剂包含氟维司群。
21.权利要求17的方法，其中第二活性剂包含化疗剂。
22.权利要求21的方法，其中所述化疗剂包括烷化剂、抗生素、抗代谢物、解毒剂、干扰素、多克隆或单克隆抗体、EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、HER2抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、激素、有丝分裂抑制剂、MTOR抑制剂、多激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香化酶抑制剂、蒽环霉素、微管靶向药物、拓扑异构酶毒药、胞苷类似物药物、抗肿瘤剂、抗增殖剂、艾日布林或艾日布林衍生物或其任何组合。
23.权利要求17的方法，其中所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐和第二活性剂顺序或以基本同时的方式施用。
24.权利要求23的方法，其中第二活性剂在施用所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐后的时间点施用。
25.权利要求17的方法，其中所述癌症选自HR+/Her2-乳腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、结肠直肠腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、透明细胞肾癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌或其组合。
26.权利要求17的方法，其中所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐每周施用约1次，每周施用1-5次，每3-4天施用，每2周施用1次或每月施用约1-4次。
27.权利要求17的方法，其中所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐的所述至少一种治疗有效量为约1 mg/m2至约50 mg/m2、约5 mg/m2至约25 mg/m2、约5 mg/m2至约50 mg/m2、约5 mg/m2至约15 mg/m2或约5 mg/m2至约10 mg/m2。
28.权利要求17的方法，其中所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐经胃肠外或皮下施用。
29.权利要求17的方法，其中所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐作为包含所述至少一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物提供。
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