CN102791699A - 烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法 - Google Patents

烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供一种烟曲霉醇型化合物及其在治疗诸如肥胖症的医疗病症中的用途。提供药物组合物和例如用于治疗肥胖症的方法。

Description

烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法
参考相关申请
本申请要求于2010年1月8日提交的美国临时专利申请第61/293,318号的优先权和权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
发明背景
据报道世界范围内近11亿人处于超重。据估计，仅在美国就有超过9000万人受到肥胖症影响。在美国二十岁以上的人口中，25%的人口被视为处于临床肥胖。虽然超重或肥胖产生了问题(例如，行动受限、在诸如电影院或飞机座位的狭窄空间中产生不适、社交困难等)，但尤其是临床肥胖的这些病状影响了健康的其他方面，即，与超重或肥胖相关、因超重或肥胖而加剧或由超重或肥胖造成的疾病和其它不良健康状况。在美国，每年因肥胖症相关病状引发的死亡人数估计有30万(O’Brien等人Amer J Surgery(2002)184:4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280:1371)。
不存在超重或肥胖的治愈疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法已显示可提供微乎其微的短期疗效或复发率较高，并且进一步显示出对患者的有害副作用，所述传统药物疗法诸如5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、肠道脂肪酶抑制剂或诸如胃间隔手术或胃束带术的手术。
MetAP2编码一种至少部分通过以下方式来起作用的蛋白质：以酶促形式将氨基末端甲硫氨酸残基从诸如甘油醛-3-磷酸脱氢酶的某些新翻译蛋白质中除去(Warder等人(2008)J Proteome Res 7:4807)。一直以来，MetAP2基因的过多表达与各种形式的癌症联系在一起。抑制MetAP2的酶促活性的分子已被识别并且已针对其在治疗各种类型肿瘤(Wang等人(2003)Cancer Res 63:7861)和诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾的传染病(Zhang等人(2002)J Biomed Sci.9:34)中的效用进行研究。值得注意的是，抑制肥胖和肥胖型糖尿病动物体内的MetAP2活性部分地通过增加脂肪的氧化并且部分地通过减少食物的消耗来引起体重的减少(Rupnick等人(2002)Proc Natl Acad Sci USA99:10730)。
这些MetAP2抑制剂对于过度肥胖患者和患有肥胖相关症状的患者同样有用(例如，通过改善胰岛素抵抗、减少肝脂含量和减少心肌工作负荷来起作用)，所述肥胖相关症状包括2型糖尿病、肝性脂肪变性和心血管疾病。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来应对肥胖症和相关疾病以及有利地对MetAP2调节剂治疗起反应的其它疾病的治疗。
发明概述
本公开提供(例如)可能为MetAP2调节剂的化合物，及其作为药剂的用途、用于制备所述化合物的方法、含有所述化合物作为单独或与其它药剂组合的活性成分的的药物组合物，所述药物组合物作为药剂的用途以及其在制造用于抑制诸如人类的温血动物的MetAP2活性的药剂中的用途。具体来说，本发明涉及用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其它肥胖相关症状的化合物。也提供包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供由
Figure BDA00001981400900031
表示的化合物和其药学上可接受的盐和/或立体异构体。本文也提供治疗有需要的患者的肥胖症的方法，其包括施用有效量的所公开的化合物。
附图描述
图1描述口服化合物A的小鼠模型7天内体重减轻的状况。图例中的数字表明在第8天与相关对照的差异百分比(即，在7天剂量之后)。数据是校正均值(n=10)；SEMS由统计模型的残差计算而来，数据通过ANCOVA进行分析，其中第1天的体重作为协变量。
图2描述服用3mg/kg剂量化合物A的小鼠模型中的7天PO功效。
图3比较使用3mg/kg的三种化合物时小鼠模型中的体重减轻状况。
图4描述在图3的小鼠模型中施用化合物之后睾丸生物标记物的浓度并且表明化合物A不可为睾丸组织所利用。
详细描述
现将对本公开的特征和其它细节进行更为具体的描述。在进一步描述本发明之前，此处收集了本说明书、实施例和附加权利要求书中采用的某些术语。这些定义应鉴于本公开的其余部分来阅读并且如本领域的技术人员所理解。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有通常为本领域普通技术人员所理解的相同含义。
定义
“治疗”包括引起病状、疾病、病症等改善的任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除。
“药学上可接受或药理上可接受”包括在向动物或人类(如果合适)施用时不产生不良、过敏或其它不利反应的分子实体和组合物。为了向人类施用，制剂必须满足FDA生物办公室标准所要求的无菌标准、热原质性标准、一般安全标准和纯度标准。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指的是与药物施用相容的所有溶剂、分散介质、涂层、等渗吸收延缓剂等。这些介质和药剂对于药学活性物质的用途是本领域熟知的。所述组合物也可以含有提供补充治疗功能、另外治疗功能或增强治疗功能的其它活性化合物。
本文使用的术语“药物组合物”指的是包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种本文所公开的化合物的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人类。本发明的化合物可以施用至哺乳动物，诸如人类，但也可以施用至其它哺乳动物，诸如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如，狗、猫等)，农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。以本发明的方法治疗的哺乳动物合意地是需要治疗肥胖症或减轻体重的哺乳动物。“调节”包括拮抗(例如，抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指将引出组织、系统、动物或人类的生物反应或医学反应的主体化合物量，所述生物反应或医学反应为研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求。施用本发明化合物的治疗有效量以治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量是实现希望的治疗效果和/或预防效果所需的量，诸如引起体重减轻的量。
本文使用的“药学上可接受的盐”术语指的是可能存在于本组合物中使用的化合物中的酸基或碱基盐。本组合物中所包含的在性质上是碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可以用来制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药理上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化盐、溴化盐、碘化盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、油酸盐、延胡索酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，从而以诸如几何异构体、对映异构体或非对映异构体的立体异构体存在。本文使用术语“立体异构体”时包括所有的几何异构体、对映异构体或非对映异构体。这些化合物可以由符号“R”或“S指定，这取决于环绕手性碳原子的取代基的配置。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体和非对映异构体的混合物在命名法中可以指定为“(+)”，但熟练的技术人员将认识到这一结构可以隐含地表示手性中心。
本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，从而以几何异构体、对映异构体或非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，这取决于环绕手性碳原子的取代基的配置，但熟练的技术人员将认识到这一结构可以隐含地表示手性中心。几何异构体也可以存在于本发明的化合物中，所述几何异构体由环绕碳-碳双键的取代基的配置或环绕环烷基环或杂环的取代基的配置产生。所述符号表示可能为本文所描述的单键、双键或三键的键。环绕碳-碳双键的取代基被指定为处于“Z”或“E”配置，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准来使用。除非另有指定，否则描述双键的结构涵盖“E”异构体和“Z”异构体。环绕碳-碳双键的取代基或者可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键同一侧上的取代基，而“反式”表示双键相反侧上的取代基。环绕碳环的取代基的配置也可以被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示环平面的同一侧上的取代基，而术语“反式”表示环平面的相反侧上的取代基。取代基布置在环平面的同一侧和相反侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本文使用术语“立体异构体”时包括所有的几何异构体、对映异构体或非对映异构体。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体和其混合物。
本发明的化合物的单个对映异构体和非对映异构体可以由含有不对称中心或手性中心的可商购的起始材料合成制得，或通过制备外消旋混合物，继而使用本领域普通技术人员已知的拆分方法来制得。这些拆分方法通过以下得以例证：(1)将对映异构体混合物连接到手性助剂，通过再结晶或色谱法分离非对映异构体的所得混合物，并且将光学纯的产物从助剂中释放出来，(2)采用旋光拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离旋光对映异构体混合物或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂进行动力学拆分。外消旋混合物通过诸如手性相气相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶的已知方法也可以拆分成其成分对映异构体。立体选择性合成是本领域已知的，即其中单个反应物在创建新立构中心期间或预先存在的立构中心的转变期间形成不均匀的立体异构体混合物的化学反应或酶促反应。立体选择性合成涵盖对映立体选择性转变和非对映立体选择性转变。例如，参见Carreira和Kvaemo Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
本文公开的化合物能够以具有诸如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂的溶剂合物形式和非溶剂合物形式存在，并且本发明欲包含溶剂合物形式和非溶剂合物形式。在一个实施方案中，所述化合物不是晶体。在一个实施方案中，所述化合物是多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物呈结晶形式。
本发明也包含本发明的同位素标记化合物，其与本文描述的那些化合物相同，但以下方面排除在外：一个或多个原子由具有与自然中通常能发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可以并入本发明化合物的同位素的实施例包括氢同位素、碳同位素、氮同位素、氧同位素、磷同位素、氟同位素和氯同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。举例来说，本发明化合物可以具有由氘替换的一个或多个H原子。
某些公开的同位素标记化合物(例如，由3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或衬底组织分布测定。特别优选含氚(即，3H)的同位素和碳-14(即，14C)同位素，这是因为其易于制备和检测。另外，诸如氘(即，2H)的较重同位素的取代可以提供较强代谢稳定性带来的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求)，从而形成预期的替代实施方案。本发明的同位素标记化合物通常可以通过与例如本文实施例中所公开的那些程序类似的以下程序，通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。
在某些实施方案中，本公开提供由
Figure BDA00001981400900071
表示的化合物(化合物A)和其药学上可接受的盐和/或立体异构体。
本公开的另一方面提供调节MetAP2活性的方法。这些方法包括将所述受体暴露于本文所描述的化合物。本文所描述的化合物调节或抑制MetAP2的能力可以由本领域已知和/或本文所描述的程序评估。本发明的另一方面提供治疗患者体内MetAP2表达或活性相关的疾病的方法。举例来说，预期方法包括以足以对细胞内MetAP2进行抑制的量来施用公开的化合物，以有效增加患者的硫氧还蛋白产生，和诱导受试者的减肥过程的多器官刺激，所述抑制例如通过以不足以减少患者的血管生成的量施用公开的化合物来实现。
在某些实施方案中，本公开提供一种通过施用有效量的公开化合物来治疗和/或改善患者肥胖症的方法。本文也提供用于诱导有需要的患者的体重减轻的方法。
治疗的其它预期方法包括通过向受试者施用本文公开的化合物来治疗或改善肥胖症相关病状或共病的方法。举例来说，本文涵盖用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法。
可由公开的化合物治疗的示例性共病或其它病症可以包括心脏病、内分泌病症、呼吸系统病症、肝病、骨骼病症、精神病、代谢病、代谢病和生殖障碍。
示例性心脏病包括高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌症、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺动脉高压。示例性内分泌病症包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性呼吸系统病症包括肥胖通气低下综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。示例性肝病是非酒精性脂肪性肝病。示例性骨骼病症包括背痛和承重关节的骨关节炎。示例性代谢病包括帕-魏二氏综合征(Prader-WilliSyndrome)和多囊性卵巢综合征。示例性生殖障碍包括性功能障碍、勃起功能障碍、不孕、产科并发症和胎儿畸形。示例性精神病包括体重相关抑郁和忧虑。
具体来说，在某些实施方案中，本公开提供一种治疗上述医学指征的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物。
肥胖症或所述“超重”指的是与瘦体重成比例的脂肪过量。过量脂肪累积与脂肪组织细胞的尺寸变大(肥大)和数目变多(增生)相关联。以各种方式测量肥胖症，所述方式如下：绝对体重、体重：身高比、皮下脂肪分布和社交与审美标准。身体脂肪的公用量度是身体质量指数(BMI)。BMI指的是体重(以公斤表示)与身高(以米表示)的平方的比例。使用以下任一公式可以精确计算身体质量指数：体重(kg)/身高2(m2)(SI)或703×体重(lb)/身高2(in2)(US)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人的BMI为25kg/m2至29.9kg/m2，而肥胖成人的BMI为30kg/m2或更大。BMI为40kg/m2或更大表明病态肥胖症或极度肥胖症。肥胖症也可以涉及男性腰围约102cm和女性腰围约88cm的患者。对于孩童来说，超重和肥胖的定义考虑年龄和性别对身体脂肪的影响。具有不同遗传背景的患者可以根据不同于上述一般准则的标准被视为“肥胖”。
公开的化合物也可以用于降低肥胖症附带疾病的风险，诸如降低左室肥大的风险。用于治疗处于肥胖症风险中的患者的方法也涵盖在内，所述患者诸如那些处于超重但不肥胖的患者，例如，BMI介于25kg/m2与30kg/m2之间的患者。在某些实施方案中，患者是人类。
BMI并未考虑到以下事实：过量脂肪可能会选择性地出现在身体的不同部位，并且脂肪组织在一些身体部位中的发展可能比其它身体部位中的发展更为危害健康。举例来说，通常与“苹果形”身材相关联的“向心性肥胖症”由尤其出现在腹部的过量脂肪(包括腹部脂肪和内脏脂肪)所引起，并且患有共病的风险比“周围型肥胖症”更高，所述“周围型肥胖症”通常与“梨形”身材相关联，并且由尤其出现在臀部的过量脂肪引起。腰围/臀围比(WHR)的测量结果可以用作向心性肥胖症的指标。已经设置了各种表明向心性肥胖症的最小WHR，并且如果是女性，那么向心性肥胖成人的WHR通常为约0.85或更高，如果是男性，那么向心性肥胖成人的WHR通常为0.9或更高。
考虑过量脂肪组织与瘦体重的比例来判定受试者是否超重或肥胖的方法涉及获取受试者的身体组成。可以通过测量多个身体部位中皮下脂肪的厚度来获取身体组成，所述多个身体部位诸如腹部、肩胛下区、手臂、臀部和大腿。然后使用这些测量结果来估算总体脂肪，其中误差幅度近似4个百分点。另一种方法是生物电阻抗分析法(BIA)，其使用通过身体的电流阻抗来估算身体脂肪。另一种方法是使用大罐的水来测量身体浮力。增加的身体脂肪将导致更大的浮力，而更大的肌肉质量将导致下沉的趋势。
在另一方面，本公开提供用于治疗超重或肥胖受试者的方法，其涉及判定与超重受试者或肥胖受试者相关的至少一个生物标记的水平，和施用有效量的公开化合物以在受试者中实现目标水平。示例性生物标记包括体重、身体质量指数(BMI)、腰围/臀围比WHR、血浆脂肪因子和其两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，化合物A可能不可为特定生物组织所利用，从而可能导致较少的副作用(例如，导致最小程度地涉及诸如睾丸的其它组织或不涉及诸如睾丸的其他组织。举例来说，在一些实施方案中，与施用其它MetAP-2抑制剂的男性患者睾丸中的浓度(例如，烟曲霉醇(化合物(i)))相比，或与施用诸如
Figure BDA00001981400900101
(化合物(ii))的烟曲霉醇衍生物的男性患者睾丸中的浓度相比，施用化合物A之后睾丸中的浓度可能非常小。
本发明的化合物可以提供最佳药物疗效的剂量施用至需要这种治疗的患者(动物(例如，猫、狗和/或其它伴侣动物或人类))。应了解，在用于任何特定应用中所需的剂量将在各个患者之间有所不同，不但随着所选择的特定化合物或组合物而有所不同，而且随着施用途径、所治疗病状的性质、患者年龄和病状、患者当时遵循的同时药疗法或特殊饮食和本领域技术人员认识到的其它因素而有所不同，并且合适的剂量最终由巡诊医师判定。为了治疗上文所述的临床病状和疾病，本发明的化合物可以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的单位剂量制剂形式进行口服、皮下施用、局部施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用或直肠给药。肠胃外施用可以包括皮下注射、静脉内注射或肌内注射或输液技术。
在一些实施方案中，与另一种烟曲霉醇衍生物相比较，例如与6-O-(4-二甲氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇相比较，口服化合物A或其盐的功效是上述物质功效的约2倍或约3倍(或更多倍)。
治疗可以根据需要持续较长时间或较短时间。组合物可以根据方案施用，例如，每天一次至四次或更多次。合适的治疗期可以是(例如)至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约一年或不定。在实现所需效果，例如，体重减轻目标时，治疗期可以终止。治疗方案可以包括纠正阶段，在这期间施用足以使体重减少的剂量，且之后可以是维持阶段，在这期间(例如)施用足以使体重增加的较低剂量。可以在本文所提供的剂量范围的下限处找到合适的维持剂量，但本领域的技术人员在不进行不正当实验的情况下可以基于本文所公开的内容轻易确定用于个体受试者的纠正剂量和维持剂量。维持剂量可以用来维持受试者的体重，所述受试者的体重先前已经由包括饮食和运动、诸如分流手术或束带手术的减肥手术，或采用其它药物的治疗在内的其它手段来控制。
本公开的另一方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的本文所公开的化合物。具体来说，本公开提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文所公开的化合物。这些制剂包括那些适合于口服、直肠施用、局部施用、口腔含化施用、肠胃外施用(例如，皮下施用、肌内施用、皮内施用或静脉内施用)、直肠施用、阴道施用或气溶胶施用的制剂，然而在给出的所有情况中最合适的施用形式取决于所治疗病状的程度和严重性以及所使用特定化合物的性质。举例来说，公开的组合物可以配制成单位剂量，且/或可以配制用于口服或皮下施用。
本发明的示例性药物组合物可以药物制剂的形式使用，例如，以固体形式、半固体形式或液体形式，所述药物制剂含有与适合于外部应用、肠内应用或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的本发明的一种或多种化合物。活性成分可以(例如)与用于药片、药丸、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬液和适合于使用的任何其它形式的通常无毒、药学上可接受的载体一起调配。活性目标化合物以足以对疾病过程或病状产生所需效果的量包括在药物组合物中。
为了制备诸如药片的固体组合物，主要活性成分可以与例如常规压片成分(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如，水)的药物载体混合以形成含有本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。在将这些预制剂组合物称为均匀时，意味着活性成分被均匀地分散在整个组合物中，以使得所述组合物可以容易地被细分成如药片、药丸和胶囊的等效单位剂量形式。
在用于口服的固体剂量形式(胶囊、药片、药丸、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，主体组合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何以下物质：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如(例如)羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如(例如)乙醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、药片和药丸的情况下，组合物也可以包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可以被用作软填和硬填胶囊中的填充剂。
药片可以任选地与一种或多种副成分通过压缩或成型制得。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素纳)、表面活性剂或分散剂来制备压缩药片。成型药片可以通过将由惰性液体稀释剂润湿的主体组合物的混合物在合适的机器中进行成型来制得。药片和诸如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒的其它固体剂量形式可以任选地加以刻痕，或制备有涂层和外壳，所述涂层和外壳诸如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其它涂层。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。用于口服的液体剂量形式包括药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除主体组合物外，液体剂量形式可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如(例如)水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丁间二醇、油类(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯、环糊精和其混合物。
除主体组合物外，混悬液可以含有悬浮剂，例如，乙氧基异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
用于直肠施用或阴道施用的制剂可以呈现为栓剂，其可以通过将主体组合物和一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制得，所述赋形剂或载体包含(例如)可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且所述栓剂在室温下为固态，但在体温下是液态，从而将在体腔内溶化并且释放活性剂。
用于透皮施用的主体组合物的剂量形式包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、药物贴片和吸入剂。活性成分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除主体组合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以含有赋形剂，诸如动物油脂和植物油脂、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除主体组合物外，粉末和喷雾剂可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有惯用推进剂、诸如氯氟烃和挥发性未取代烃，诸如丁烷和丙烷。
本发明的组合物和化合物可以替代地由气溶胶施用。这可以通过制备含有所述化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体微粒来完成。可以使用无水混悬液(例如，碳氟化合物推进剂)。可以使用声波雾化器，这是因为其可以使药剂暴露于剪切最小化，所述剪切可以引起主体组合物中含有的化合物的降解。一般来说，含水气溶胶是通过将主体组合物的水溶液或混悬液与常规药学上可接受的载体和稳定剂配制在一起来制得。载体和稳定剂根据特定主体组合物的需要而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温类(Tweens)、普流罗尼类(Pluronics)或聚乙二醇)、例如血清白蛋白的无毒蛋白质、山梨醇酐酯、油酸、卵磷脂、诸如甘氨酸的氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制得。
适合于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或无菌等渗无水溶液、分散液、混悬液或乳剂组合的主体组合物，或在使用前可以被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，所述药物组合物可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶解物或悬浮剂或增稠剂。
本发明的药物组合物中可以采用的合适含水载体和无水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、诸如橄榄油的植物油和诸如油酸乙酯和环糊精的可注射有机酯。适当的流动性可以通过以下方式维持：例如，使用诸如卵磷脂的涂层材料、在分散液情况下维持所需粒径和使用表面活性剂。
在另一方面，本发明提供肠内药物制剂，其包括公开的化合物、肠溶材料和其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料指的是在胃的酸性环境下实质上不能溶解、而主要在特定pH值的小肠液中可以溶解的聚合物。小肠是胃与大肠之间的胃肠道(消化道)的部分，并且所述小肠包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH值为约5.5，空肠的pH值为约6.5，而回肠末端的pH值为约7.5。因此，肠溶材料是不可溶解的，例如，直到pH值为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性肠溶材料包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸酯纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸环己烷二甲酸酯纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、乙基甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯-乙基丙烯酸氯三甲基铵共聚物、诸如玉蜀黍蛋白、虫胶和柯巴脂的天然树脂，和若干可商购的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、EudragitFS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric和Aquateric)。已知上述材料的每种材料的可溶性或轻易可在体外确定所述可溶性。上文是可行材料的列表，但受益于本公开的本领域的技术人员应认识到，所述列表并不全面并且还存在满足本发明目标的其它肠溶材料。
有利地，本发明也提供(例如)需要减轻体重的消费者使用的试剂盒。这些试剂盒包括诸如上文所述那些剂量形式的合适的剂量形式和描述使用这些剂量形式来介导、减少或防止发炎的方法的说明书。说明书可以指导消费者或医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂量形式。这些试剂盒可以有利地以单个试剂盒单元或多个试剂盒单元进行包装并且出售。这种试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的并且广泛用于包装单位剂量形式药物(药片、胶囊等)。泡罩包装通常由以优选透明塑性材料薄片覆盖的相对硬质材料薄板构成。在包装过程中，在塑料薄片中会形成凹槽。凹槽具有待包装的药片或胶囊的尺寸和形状。接着，将药片或胶囊放置在所述凹槽中，并且相对硬质材料薄板在与形成凹槽的方向相反的薄片一侧封住所述塑料薄片。因此，药片或胶囊被密封在塑料薄片与薄板之间的凹槽中。优选地，薄片的强度使得可以通过以下方式将药片或胶囊从泡罩包装中去除：手动施加压力于凹槽处，从而在凹槽位置处的薄片中形成开口。然后可以经由所述开口将药片或胶囊去除。
在试剂盒上提供例如呈药片或胶囊旁边出现的数字形式的记忆辅助工具可能是合乎需要的，其中数字与应服用指定药片或胶囊的给药方案的天数对应。这种记忆辅助工具的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周、周一、周二”等、“第二周、周一、周二”等。记忆辅助工具的其它变化将变得显而易见。“日剂量”可以是在给定日服用的单个药片或胶囊或若干药丸或胶囊。同时，第一化合物的日剂量可以由一片药片或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可以由若干药片或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助工具必须反映这些内容。
本文同时涵盖的是方法和组合物，其包括第二活性剂或施用第二活性剂。举例来说，除超重或肥胖外，受试者或患者可能另外患有超重或肥胖症相关的共病，即，与超重或肥胖相关、因超重或肥胖而加剧或由超重或肥胖造成的疾病和其它不良健康状况。本文涵盖的是与至少一种其它药剂组合的所公开的化合物，所述至少一种其它药剂已在前文中显示用来治疗这些超重或肥胖症相关的病状。
举例来说，2型糖尿病与肥胖症相关联。通过持续减轻体重可以防止、改善或消除2型糖尿病的某些并发症，例如，残疾和夭亡(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-515)。施用来治疗2型糖尿病的药剂包括磺脲类(例如，氯磺丙脲(Chlorpropamide)、格列甲嗪(Glipizide)、优降糖(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride))、氯茴苯酸(meglitinide)(例如，瑞格列奈(Repaglinide)和那格列奈(Nateglinide))、双胍(例如，甲福明二甲双胍(Metformin))、噻唑烷二酮类(例如，罗西格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)和匹格列酮(Pioglitazone))、二肽基肽酶4抑制剂(例如，西他列汀(Sitagliptin)、维达列汀(Vildagliptin)和沙格列汀(Saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1类似剂(例如，艾塞那肽(Exenatide)和沙格列汀(Liraglutide))和α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(Acarbose)和米格列醇(Miglitol))。
心脏病和病状已与超重或肥胖症联系起来，所述心脏病和病状例如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌症、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺动脉高压。举例来说，高血压已与肥胖症联系起来，这是因为过量脂肪组织分泌由肾脏进行处理的物质，从而导致高血压。另外，肥胖症通常会产生大量的胰岛素(归因于过量脂肪组织)，并且这种过量的胰岛素同时会引起血压升高。对于高血压的主要治疗选择即是减轻体重。施用来治疗高血压的药剂包括氯噻酮(Chlorthalidone)、二氢氯噻(Hydrochlorothiazide)、吲达帕胺(Indapamide)、美托拉宗(Metolazone)、髓袢利尿剂(例如，丁尿胺(Bumetanide)、利尿酸、速尿(Furosemide)、呋喃苯胺酸(Lasix)、托塞米(Torsemide))、保钾剂(例如盐酸阿米洛利(Amiloride hydrochloride)、氨苯喋啶(benzamil)、螺内酯和三氨蝶呤(Triamterene))、外围剂(例如，利血平(Reserpine))、中枢α激动剂(例如，盐酸可乐定(Clonidinehydrochloride)、乙酸氯压胍(Guanabenz acetate)、盐酸胍法辛(Guanfacine hydrochloride)和甲基多巴(Methyldopa))、α阻滞剂(例如甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)、盐酸哌唑嗪(Prazosinhydrochloride)和盐酸特拉唑嗪(Terazosin hydrochloride))、β阻滞剂(例如，醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他索洛尔(Betaxolol)、富马酸比索洛尔(Bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(Carteolol hydrochloride)、酒石酸美多洛尔(Metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛尔(Metoprolol succinate)、纳多洛尔(Nadolol)、硫酸喷布洛尔(Penbutolol sulfate)、心得静(Pindolol)、盐酸普萘洛尔(Propranololhydrochloride)和马来酸噻吗心安(Timolol maleate))、组合的α和β阻滞剂(例如，卡维地洛和拉贝洛尔盐酸盐(Carvedilol and Labetalolhydrochloride))、直接血管扩张剂(例如，盐酸肼苯哒嗪(Hydralazinehydrochloride)和米诺地尔(Minoxidil))、钙拮抗剂(例如，盐酸地尔硫卓(Diltiazem hydrochloride)和盐酸维拉帕米(Verapamilhydrochloride))、二氢吡啶(例如，阿罗地平磺酸盐(Amlodipinebesylate)、非洛地平(Felodipine)、依拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)和尼索地平(Nisoldipine))、ACE抑制剂(例如，盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)、甲巯丙脯酸(Captopril)、马来酸依那普利(Enalapril maleate)、福辛普利钠(Fosinoprilsodium)、赖诺普利(Lisinopril)、莫昔普利(Moexipril)、盐酸喹那普利(Quinapril hydrochloride)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(Trandolapril))、血管紧张素II受体阻滞剂(例如，洛沙坦(Losartanpotassium)、缬沙坦(Valsartan)和依贝沙坦(Irbesartan))、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(Aliskiren))和其组合。这些化合物以本领域已知的给药方案和剂量施用。
Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2004)第89卷，No.6 2601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的联系。通常使用抑制素来治疗血脂异常。诸如HMG-CoA还原酶抑制剂的抑制素减缓受试者体内胆固醇的生成且/或将堆积的胆固醇从动脉去除。抑制素包括美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、辛伐他汀(velostatin)、二氢康派亭(dihydrocompactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、达尔伐他停(dalvastatin)、卡伐他汀(carvastatin)、克利伐他停(crilvastatin)、贝伐他汀(bevastatin)、塞伐他汀(cefvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和格仑伐地汀(glenvastatin)。这些化合物以本领域已知的给药方案和剂量施用。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。施用来治疗缺血性心脏病的药剂包括抑制素、硝酸盐(例如，硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨醇)、β阻滞剂和钙通道拮抗剂。这些化合物以本领域已知的给药方案和剂量施用。
Wong等人(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌症之间的联系。施用来治疗心肌症的药剂包括正性肌力药(例如，地高辛(Digoxin))、利尿剂(例如，速尿(Furosemide))、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂(例如，甲磺胺心定(Sotolol)、胺碘达隆(Amiodarone)和达舒平(Disopyramide))和β阻滞剂。这些化合物以本领域已知的给药方案和剂量施用。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗塞之间的联系。施用来治疗心肌梗塞的药剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、直接血管扩张剂、β阻滞剂、抗心律失常剂和血栓溶解剂(例如，阿替普酶(Alteplase)、瑞替普酶(Retaplase)、替奈普酶(Tenecteplase)、复合纤溶酶链激酶(Anistreplase)和尿激酶)。这些化合物以本领域已知的给药方案和剂量施用。
Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的联系。施用来治疗中风的药剂包括抗血小板剂(例如，阿司匹林(Aspirin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、潘生丁(Dipyridamole)和噻氯匹啶(Ticlopidine))、抗凝血剂(例如，肝素钠)和血栓溶解剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞性疾病之间的联系。施用来治疗静脉血栓栓塞性疾病的药剂包括抗血小板剂、抗凝血剂和血栓溶解剂。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺动脉高压之间的联系。施用来治疗肺动脉高压的药剂包括正性肌力药、抗凝血剂、利尿剂、钾(例如，K-dur)、血管扩张剂(例如，硝苯地平(Nifedipine)和地尔硫卓(Diltiazem))、波生坦(Bosentan)、依前列醇(Epoprostenol)和昔多芬(Sildenafil)。呼吸系统病症和病状已与超重或肥胖联系起来，所述呼吸系统病症和病状诸如肥胖通气低下综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的联系。施用来治疗哮喘的药剂包括支气管扩张、消炎剂、白三烯阻滞剂和抗Ige剂。特定的哮喘药剂包括扎鲁司特(Zafirlukast)、氟尼缩松(Flunisolide)、去炎松(Triamcinolone)、倍氯米松(Beclomethasone)、间羟叔丁肾上腺素(Terbutaline)、氟替卡松(Fluticasone)、福莫特罗(Formoterol)、倍氯米松(Beclomethasone)、沙美特罗(Salmeterol)、茶碱和左沙丁胺醇(Xopenex)。
Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的联系。施用来治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的药剂包括莫达非尼(Modafinil)和安非他明(amphetamine)。
诸如非酒精性脂肪性肝病的肝病和病状已与超重或肥胖症联系起来。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪性肝病之间的联系。施用来治疗非酒精性脂肪性肝病的药剂包括抗氧化剂(例如，维他命E和C)、胰岛素增敏剂(甲福明二甲双胍、匹格列酮、罗西格列酮和甜菜碱)、肝保护剂和降脂剂。
诸如背痛和承重关节的骨关节炎的骨骼病症和病状已与超重或肥胖症联系起来，van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与承重关节的骨关节炎之间的联系。施用来治疗承重关节的骨关节炎的药剂包括醋氨酚(Acetaminophen)、非甾体抗炎剂(例如，异丁苯丙酸(Ibuprofen)、依托度酸(Etodolac)、苯嗯丙酸(Oxaprozin)、甲氧萘丙酸(Naproxen)、双氯高灭酸(Diclofenac)和萘普酮(Nabumetone))、COX-2抑制剂(例如，塞来考昔(Celecoxib))、类固醇、补充剂(例如，葡糖胺和硫酸软骨素)和人工关节液。
代谢病症和病状，例如Prader-Willi综合征、多囊卵巢综合症与超重或肥胖有关。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)论述了超重或肥胖与Prader-Willi综合征之间的联系。用于治疗Prader-Willi综合征所施用的药剂包括人生长激素(HGH)、促生长激素、体重减轻药剂(如奥利司他(Orlistat)、西布曲明(Sibutramine)、甲基安非他明(Methamphetamine)、苯丁胺(Ionamin)、芬特明(Phentermine)、安非拉酮(Bupropion)、二乙胺苯丙酮(Diethylpropion)、苯二甲吗啉(Phendimetrazine)、苄非他明(Benzphetermine)和妥泰(Topamax))。
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)论述了超重或肥胖与多囊卵巢综合症之间的联系。用来治疗多囊卵巢综合征所施用的药剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素和孕激素的组合、安体舒通(Spironolactone)、依氟鸟氨酸(eflomithine)和克罗米酚(Clomiphene)。生殖病症和病状如性功能障碍、勃起功能障碍、不孕不育、产科并发症、胎儿畸形与超重或肥胖有关。Larsen等(Int JObes(Lond)(2007)8:1189-1198)论述了超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等(EUR Urol(1999)36(1):68-70)论述了超重或肥胖与勃起功能障碍之间的联系。用来治疗勃起功能障碍所施用的药剂包括磷酸二酯酶抑制剂(如他达拉非(Tadalafil)、西地那非柠檬酸盐(Sildenafil citrate)、伐地那非(Vardenafil))、前列腺素E类似物(如前列地尔(Alprostadil))、生物碱(如育亨宾(Yohimbine))和睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)论述了超重或肥胖与不孕不育之间的联系。用来治疗不孕不育所施用的药剂包括克罗米芬(Clomiphene)、克罗米芬柠檬酸盐(Clomiphene citrate)、溴隐亭、促性腺激素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬(Clomiphenecitrate)/诺瓦得士(nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HMG)、孕激素、重组卵泡刺激素(FSH)、尿促卵泡素(urofollitropin)、肝素、卵泡刺激素α和卵泡刺激素β。
Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)论述了超重或肥胖与产科并发症之间的联系。用来治疗产科并发症所施用的药剂包括盐酸布比卡因(Bupivacainehydrochloride)、地诺前列酮PGE2(Dinoprostone PGE2)、盐酸哌替啶(Meperidine HCl)、ferro-folic-500/iberet-folic-500、度冷丁(Meperidine)、马来酸甲麦角新碱(methylergonovine maleate)、盐酸罗哌卡因(Ropivacaine HCl)、盐酸纳布啡(Nalbuphine HCl)、盐酸羟吗啡酮(Oxymorphone HCl)、后叶催产素(Oxytocin)、地诺前列酮、利托君(Ritodrine)、氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine hydrobromide)、枸橼酸芬太尼(Sufentanil citrate)和催产素(Oxytocic)。
精神病症和病状，例如体重相关的抑郁和忧虑与超重或肥胖有关。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)论述了超重或肥胖与抑郁之间的联系。用来治疗抑郁所施用的药剂包括羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀(Fluoxetine)、西酞普兰(Escitalopram)、普兰(Citalopram)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、文拉法辛(Venlafaxine))；三环类抗抑郁药(如阿米替林(Amitriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)、氯丙咪嗪(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、盐酸度硫平(Dosulepin hydrochloride)、多虑平(Doxepin)、丙咪嗪(Imipramine)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(Nortriptyline)、奥匹哌醇(opipramol)、普罗替林(Protriptyline)和三甲丙咪嗪(Trimipramine))；单胺氧化酶抑制剂(如闷可乐(Isocarboxazid)、吗氯贝胺(Moclobemide)、苯乙肼(Phenelzine)、强内心百乐明(Tranylcypromine)、司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(Rasagiline)、尼亚酰胺(Nialamide)、异烟酰异丙肼(Iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、利奈唑胺(Linezolid)、迪恩诺莱卡瓦吡喃酮去甲氧基麻醉椒素(dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin)和右旋安非他命(Dextroamphetamine))；精神兴奋剂(如安非他明(Amphetamine)、甲基安非他明(Methamphetamine)、哌甲酯(Methylphenidate)和槟榔素(Arecoline))、抗精神病药(如丁酰苯(Butyrophenone)、吩噻嗪(Phenothiazine)、噻吨(Thioxanthene)、氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、喹硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、氨磺必利(Amisulpride)、帕潘立酮(Paliperidone)、辛拜(symbyax)、四苯喹嗪(Tetrabenazine)和大麻二醇(Cannabidiol))；和情绪稳定剂(如碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪(Lamotrigine)、卡马西平(Carbamazepine)、加巴喷丁(Gabapentin)、奥卡西平(Oxcarbazepine)和托吡酯(Topiramate))。
Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)论述了超重或肥胖与忧虑之间的联系。用来治疗忧虑所施用的药剂包括羟色胺再摄取抑制剂、情绪稳定剂、苯并二氮卓类药物(如阿普唑仑(Alprazolam)、氯硝西泮(Clonazepam)、安定(Diazepam)和劳拉西泮(Lorazepam))、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和β-阻滞剂。
本发明的另一个方面提供促进和维持受试者的体重减轻的方法，其涉及给受试者施用能有效导致受试者体重减轻的量的公开的化合物，和施用能维持受试者体重减少的治疗有效量的不同的体重减轻药剂。体重减轻药剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和肠道脂肪酶抑制剂。具体的体重减轻药剂包括奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、甲基安非他明(methamphetamine)、苯丁胺、芬特明、安非拉酮、二乙胺苯丙酮、苯二甲吗啉、苄非他明、溴隐亭、洛卡斯林(lorcaserin)、托吡酯或通过阻止饥饿激素活动、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活动、抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1功能、激活神经肽Y受体2或4功能、或抑制钠葡萄糖协同转运蛋白1或2活性起调节食物摄入量作用的药剂。这些化合物以本领域已知的疗程和剂量施用。
实施例
本文描述的化合物可使用基于本文包含的教义和本领域已知的合成过程的许多方式制备
实施例1
化合物A在MetAP2酶测定中经过测试。表1指出各种浓度的抑制结果：
  1hr 200nM   1hr 50nM   2hr 200nM   2hr 50nM   4hr 200nM   4hr 50nM
  100%   42%   100%   45%   100%   71%
在细胞分析中，MetAP2的抑制<10nM。
实施例2
体重减轻研究是在肥胖小鼠中进行的。这一研究中的小鼠非基因肥胖，但在研究之前及在研究期间被高脂肪的饮食诱导出肥胖症。在研究之前及在研究期间被维持在60％脂肪的饮食的12周大的C57BL/6NTac小鼠被分成7个组，每组8只。在研究开始时小鼠平均体重接近47g。
向小鼠施用10％月桂酸聚乙二醇甘油酯的去离子水溶液中的1.0mg/kg的化合物A。小鼠每日一次连续7日接受施药。一周体重减轻11.9％。
实施例3
使用18-20周大的C57BL/6小鼠进行三项研究。研究A为7日的筛查，其包括向18-20周大的C57BL/6小鼠提供45％千卡脂肪饮食14周，并用10％月桂酸聚乙二醇甘油酯水溶液或含有可提供每日1mg/kg剂量连续7日的量的化合物A的相同赋形剂治疗。图1示出1mg/kg剂量的体重减轻效果。
研究B为10日的研究，其包括使接受60％千卡脂肪饮食14周的20周大的C57BL/6小鼠用10％DMSO或含有可提供每日3mg/kg化合物A剂量连续10日的量的药物的相同赋形剂治疗。图2描绘3mg/kg化合物A的7日PO效力。
研究C为10日的研究，其包括接受60％千卡脂肪饮食14周的20周大的C57BL/6小鼠用10％DMSO或含有可提供每日1mg/kg或3mg/kg化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇(二甲基类似物)口服剂量连续10日的量的药物的相同赋形剂治疗。
表2示出每个研究(如上标所标识的A、B、C)在第7日的结果，并示出口服的化合物A的效力是6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇(二甲基类似物)的3倍。
表2
PO剂量水    化合物A    二甲基类似物
1mg/kg      12%a       1.1%C
3mg/kg      13%b       11%C
实施例4
使接受60％千卡脂肪饮食14周的20周大的C57BL/6小鼠用10％DMSO或含有可提供每日3mg/kg剂量的化合物(ii)(以上确定)、化合物(i)[烟曲霉醇]和化合物A连续10日的量的药物的相同赋形剂治疗。图3指出每种化合物与赋形剂相比的体重减轻。
在研究结束时，将来自小鼠的睾丸收获、匀浆化并用胞内蛋白酶Glu-C消化。将小鼠硫氧还蛋白(目标酶MetAP2的选择性底物)的N-端肽用LC-MS/MS针对全长肽氨基酸1-6(SEQ ID NO.1：MVKLIE)进行分析，给定组织中的检测程度指示该组织中MetAP2抑制(参见JProteome Res.2008;7:4807)。图4示出浓度SEQ ID NO.1的浓度(ng/ml)并指出化合物A虽然具有相似的体重减轻效力，但是与其它测试化合物相比，不可为睾丸组织所使用(从而可具有较少的睾丸相关副作用)。
通过引用结合的内容
包括以下列举项目的本文提及的所有公布及专利出于所有目的全部以引用方式并入本文，其引用程度如同每一个个别公布或专利特定地并且个别地以引用方式并入一般。如发生抵触，将以包括本文任何定义的本申请为准。
等效内容
虽然论述了本发明的具体实施方案，但以上说明书是说明性而非限制性的。本发明的许多变化对本领域技术人员来说在审阅本说明书后将是显而易见的。本发明的全部范围应通过参考权利要求书和其等效物的全部范围，以及本说明书和这些变化来确定。
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下都由术语“大约”来限定。因此，除非相反说明，否则在本说明书和权利要求书中阐明的数值参数为近似值，其可根据本发明所试图获得的所需性质而改变。

Claims (10)

1.一种由
Figure FDA00001981400800011
表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
2.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
3.一种诱导有需要的患者体重减轻的方法，其包括向所述患者施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述患者是人。
5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中在施药之前，所述患者的身体质量指数大于或等于约25kg/m2。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述化合物为口服、静脉内或皮下施用。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物以单位剂量配制。
9.如权利要求5所述的方法，其包括以足以对细胞内MetAP2进行抑制的量来施用所述化合物，以便有效增加所述患者的硫氧还蛋白产生，并且诱导所述受试者的减肥过程的多器官刺激。
10.如权利要求9所述的方法，其包括以不足以减少所述患者的血管生成的量来施用所述化合物。
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