CN103379905A - 使用非每天施用的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇治疗肥胖症 - Google Patents

使用非每天施用的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇治疗肥胖症 Download PDF

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Abstract

本发明大体上涉及使用非每天施用的例如MetAP-2抑制剂来治疗超重或肥胖受试者并治疗超重或肥胖症相关的病状的方法。

Description

使用非每天施用的6-0-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇治疗肥胖症
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年11月29日提交的美国临时专利申请号61/417,692和2011年6月24日提交的美国临时专利申请号61/500,662的权益和优先权，每个申请的内容在此以引用的方式整体并入本文中。
背景
肥胖症是一种导致脂肪组织质量过度积累的食欲调节和代谢的复杂医学病症。通常定义为身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更大的肥胖症是一个全世界公共健康问题，这个公共健康问题与以下有关：心血管疾病、糖尿病、某些癌症、呼吸系统并发症、骨关节炎、胆囊疾病、预期寿命缩短和因工残疾。肥胖症疗法的主要目标是减少过量体重、改善或预防肥胖相关的发病率和死亡率、以及维持长期重量减轻。
治疗形式通常包括饮食和锻炼计划、生活方式管理、药物疗法和手术。治疗决定是根据肥胖症的严重度、相关医学病状的严重性、患者风险状态以及患者期望而做出。已在重量减轻体重的5%至10%的情况下观察到心血管风险和肥胖症发生率有显著改善：从而支持用于治疗肥胖症的临床指导，所述指导推荐从基线值开始体重减少10%的目标临限值。这些改善甚至对于可能超重(BMI为27kg/m2)而且患有重量相关的共病(如高血压、2型糖尿病、血脂异常或中心型肥胖)的患者来说也是显著的。
然而，虽然对于因重量而处于增加的医学风险下且仅改变生活方式(饮食限制、体育活动和行为疗法)未能产生持久的重量减轻的所选患者通常考虑处方抗肥胖症药物，但是已被批准的药物对于严重肥胖的患者还没有令人满意的功效，而在治疗一年后仅仅引起体重减少约3%至5%。
肥胖手术可以被看作是对BMI处于或超过40kg/m2的患者的重量减轻的干预。具有BMI≥35kg/m2以及相关严重医学病状的患者也是这种治疗选择的候选人。最近美国FDA已经批准了用于BMI超过35kg/m2的患者以及BMI是30kg/m2或更高并患有至少一种肥胖症相关病状(如糖尿病)的那些患者的迭缝带环程序(lapbandprocedure)。不幸的是，手术后并发症一般由肥胖手术程序引起，所述并发症包括出血、栓塞或血栓症、伤口并发症、深度感染、肺部并发症和胃肠道梗阻；为了处理这些并发症，有时必需在手术后的时期内进行再次手术。在手术后时期之外的再手术或转换手术(conversion surgery)比率取决于肥胖程序的类型，并且在一项研究中是在17%至31%的范围内。肠道吸收异常(如微量营养素缺乏和蛋白质-热量营养不良)通常也在旁路程序中见到，这需要终身的营养素补充。与肥胖手术有关的主要和严重的不利结果是普遍的，在大约4%所执行程序中观察到（包括接受腹腔镜束带或旁路手术的所有患者分别有0.3%至2%死亡）。
MetAP2编码一种蛋白质，所述蛋白至少部分通过从某些新转译的蛋白质(如甘油醛-3-磷酸脱氢酶)以酶促方式去除氨基末端蛋氨酸残基来起作用(Warder等(2008)J Proteome Res7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上已与各种形式的癌症有关。抑制MetAP2酶活性的分子已经被鉴定出，并且已经针对它们在治疗各种肿瘤类型(Wang等(2003)Cancer Res.63:7861)以及如微孢子虫病、利什曼病(leishmaniasis)和疟疾的传染性疾病(Zhang等(2002)J.Biomed.Sci.9:34)方面的效用加以探索。然而，这些MetAP2抑制剂还可适用于患有过度肥胖和与肥胖相关的病状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性和心血管疾病)的患者(通过例如改善胰岛素抵抗、降低肝脂质含量以及减少心脏工作负荷)。明显需要比例如仅仅节食更有效的治疗肥胖受试者的方法。
概述
本公开大致上涉及治疗超重或肥胖受试者或患者的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如人或伴侣动物，如猫或狗)非每天地施用药学上有效量的MetAP2-抑制剂，如6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。举例来说，提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。这种方法在单次初始施用一剂后或在施用两剂之后可以使患者体重减轻约0.3kg至约2kg初始患者重量。这种公开的方法可以提供每星期初始患者重量的约1%至约1.5%的被充分耐受的重量减轻速率。
涵盖的方法可以包括约每隔一天、每星期两次、约每星期一次、约每隔一星期一次和/或一月一次或两次向患者施用单剂量的所公开的制剂。
本文提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括在第一段时间向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，第二段时间停用，以及在第三段时间再次施用，其中治疗有效量在第一段时间后为患者提供体重减轻，例如每星期约1%至约2%初始患者重量(和/或提供约0.5kg至约2kg或更多的体重减轻)。第一段时间可以选自由以下组成的组：每天、每隔一天、每三、四或五天、每星期两次或每月一次。第二段时间可以选自由以下组成的组：一、二、三、四、五或六天、一、二、三、四或五个星期和一个月。第三段时间可以选自：每天、每隔一天、每三、四或五天、每星期两次、每月或每隔一个月。
所涵盖的剂量可以包括例如约0.5mg/m2至约3mg/m2(基于患者实际或计算的表面积)，例如约0.9mg/m2至约1.5mg/m2，例如约1.25mg/m2、1.5mg/m2、2mg/m2或3mg/m2的治疗有效量的公开化合物。在其它实施方案中，公开化合物的治疗有效量可以为每千克患者过量体重至少约20μg至约80μg，或者每千克患者过量体重至少约20μg至约40μg。举例来说，例如每三天或四天施用的公开化合物的治疗有效量可为包括例如约1.8mg、2.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg或6mg公开化合物的剂量。以这种方法施用单剂量例如甚至在没有进一步施用的情况下也可以减少患者重量持续至少三天或四天或多达七天。
所公开的方法可以包括在施用一剂之后至少12小时至24小时或更多、但是例如在不长于施用后的36小时内在患者血浆中维持0ng/mL至0.3ng/mL化合物。可了解，所公开的方法可以包括以少于每天一次的方式向患者重复施用有效剂量，直到达到所需重量为止。
举例来说，本文提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括向患者施用包含约0.9mg/m2或更多(例如约0.75mg/m2至约3mg/m2)化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的剂量，其中，例如单次施用所述剂量减少患者重量持续至少三天或至少四天。
所公开的方法可以包括施用约20μg至约80μg化合物/患者过量体重。举例来说，提供一种用于治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括向有需要的患者施用每千克患者过量脂肪组织至少约30μg或至少约40μg(例如，至少约40μg至约60μg)6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供一种减少有需要的患者体重持续至少四天的方法，所述方法包括向患者施用每千克患者过量脂肪组织至少约20μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的单剂量。这种方法可以进一步包括在施用单剂量后至少约2天施用每千克患者过量体重至少约40μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的第二剂量(例如，间隔二、三或四天或更多天)。所公开的方法可以进一步包括以约4天和1个月之间的间隔施用后续剂量，和/或可以包括在施用后24小时，例如在施用后约24小时至约36小时在患者血浆中维持约0ng/mL至约0.3ng/mL化合物。
还提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，其中所述方法与每天被施用剂量的患者相比产生更少的睾丸相关毒性。
在一些实施方案中，所公开的方法可以在施用后使患者体内脂联素水平相对于施用前患者体内脂联素水平增加了至少50%。所涵盖的人患者的初始身体质量指数可为至少约27kg/m2、至少约30kg/m2或至少约35kg/m2、或至少约40kg/m2。如本文所涵盖的施用可以包括皮下施用或静脉内施用。
举例来说，本文提供一种用于治疗初始身体质量指数为至少约30kg/m2的患者的肥胖症的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式(例如每星期两次、每星期或每3天或4天)向患者(例如人)施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐；以及一种用于减少初始身体质量指数为至少约27kg/m2并罹患重量相关共病(例如高血压、2型糖尿病、血脂异常和/或中心型肥胖)的患者(例如人)的重量的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式(例如每星期两次、每星期或每3天或4天)向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。所述剂量包含约0.5mg/m2至约1.5mg/m2化合物，或每千克患者过量体重约30μg至约90μg化合物、约每千克理想患者体重约20μg至60μg，或1.5mg至约6.0mg化合物游离碱。
本文还提供一种药学上可接受的制剂，所述制剂包含化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐；其中向人患者胃肠外施用单剂量的制剂产生约0.5ng/m至约14ng/m的峰值血浆浓度(Cmax)，或峰值血浆浓度可为约0.5ng/mL至约6ng/mL。在一些实施方案中，施用后24小时的最低血浆浓度(Cmin)是约0ng/mL至约0.3ng/mL。在一个实施方案中，施用后36小时的患者最低血浆浓度是最低限度的或不可检出的，例如约0ng/mL。
涵盖药学上可接受的制剂，所述制剂包括化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐；其中向人患者胃肠外(例如静脉内或皮下)施用单剂量制剂在施用后24小时产生约0ng/mL至约0.3ng/mL的最低血浆浓度(Cmin)。向人施用这种单剂量可以产生约6ng hr/mL至约30ng hr/mL或约8.6ng hr/mL至约13.9nghr/mL的化合物平均曲线下面积(AUC(0-24小时)浓度。
附图简述
图1描绘人患者在每星期两次给予0.1mg/m2、0.3mg/m2和0.9mg/m2(大约1.8mg至2.1mg)6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇下的体重变化(百分比)。值是平均值±SEM(n=6/剂量水平研究)；p值由以Bonferroni测试后比较进行的2因子ANOVA而得到(相对于安慰剂，*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001)。
图2描绘在人患者中在每星期两次给予0.1mg/m2、0.3mg/m2和0.9mg/m2(大约1.8mg至2.1mg)6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇下随着体重变化(百分比)饥饿感下降大约50%的视觉模拟评分法(visual analogue scale)。值是在群体每次就诊的那天相对于第1天的禁食视觉模拟评分法分数中变化的平均值(n=6/剂量水平)；p值由以Bonferroni测试后比较进行的2因子ANOVA而得到(相对于安慰剂，*，p<0.05；**，p<0.01)。
图3描绘剂量暴露稳定性。Y轴是在接受0.9mg/m2的试验参与者中以ng/mL计的化合物血浆浓度。
图4示出了接受0.1mg/m2、0.3mg/m2和0.9mg/m2的试验参与者在第26天的药物剂量(ng/ml)的平均药物动力学(PK)曲线。
图5描绘在24小时下的重量变化和药物暴露的相关性。
图6描绘在肥胖的人患者中随着每千克过量重量的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇的剂量微克数变化的体重变化(kg)。X轴是化合物的剂量(微克/千克过量重量)。
图7描绘在以不同剂量数量被施用6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇的每星期两次剂量的患者的重量变化。体重减轻在每星期两次施用的0.9mg/m2(约1.8mg剂量)处达到平稳状态，其中在每两星期施用的约20μg/kg的剂量下获得最大功效。
图8描绘在人肥胖患者中施用所公开的MetAP-2抑制剂之后脂联素变化与过量重量减轻之间的相关性。
图9描绘施用所公开的MetAP-2抑制剂对在施用后人肥胖患者中瘦素与脂联素血清水平的比率的影响。
图10描绘每天或每三天(指示少于每天一次的给药安全窗)之后大鼠的精囊重量和睾丸重量。
详细说明
综述
本公开部分地涉及使用少于每天一次给药来治疗例如肥胖症，并且部分由于以下而产生：即使药物半衰期短于一天，药物有效性在施用初始剂量之后仍保持几天的意想不到的发现，以及给药和/或药物有效性取决于超重患者的过量体重的量而不是患者总体重的另一个意想不到的发现。
肥胖症和超重是指与瘦体重(lean body mass)成比例的脂肪过量。过量脂肪积累与脂肪组织细胞大小(肥大)以及数量(增生)的增加有关。肥胖症是根据绝对重量、重量:身高比、体脂肪过量的程度、皮下脂肪的分布以及社会和审美标准来多方面度量的。体脂肪的一种常见度量是身体质量指数(BMI)。BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方的比率。身体质量指数可以使用下式精确计算：国际单位：BMI=重量(kg)/(身高2(m2)、或者美国单位：BMI=(重量(lb)*703)/(身高2(in2)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人的BMI是25kg/m2至29.9kg/m2，并且肥胖成人的BMI是30kg/m2或更大。40kg/m2或更大的BMI表明病态肥胖症或极度肥胖症。对于儿童，超重和肥胖的定义考虑了年龄、身材和性别，因为年龄、身材和性别涉及到什么是体脂肪的适当量，且并不严格依赖于BMI计算。
BMI没有解释这个事实，即过量脂肪可以选择性出现在身体的不同部位，并且脂肪组织产生在身体某些部位可能比在身体其它部位对健康更危险。举例来说，通常与“苹果形”身体有关的“中心型肥胖症”是由特别在包括腹部脂肪和腹部内或内脏脂肪的腹部区域的过度肥胖造成，并且带有比“外周型肥胖症”更高的共病风险，所述外周型肥胖通常与“梨形”身体有关，由特别在臀部的过度肥胖造成。腰/臀围比率(WHR)的测量值可用作中心型肥胖症的指标。表明中心型肥胖症的最小WHR已得到不同的设定，并且中心型肥胖的成年动物通常如果是雌性，那么具有约0.85或更大的WHR，并且如果是雄性，那么具有约0.9或更大的WHR。确定受试者是否超重或肥胖的解释过量脂肪组织与瘦体重的比率的方法可涉及获得受试者的身体组成。可以通过测量身体的多个位置(如腹部区域、肩胛下区域、手臂、臀部和大腿)的皮下脂肪厚度来获得身体组成。然后在大约四个百分点的误差幅度内使用这些测量值来估计总的体脂肪。另一方法是使用通过身体的电流阻力来估计体脂肪的生物电阻抗分析法(BIA)。另一方法是利用一大槽的水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将引起下沉趋势。还一种方法是扇形射束双能X线吸收法(DEXA)。DEXA允许非侵入地测定身体组成，具体来说是总体脂肪和/或区域脂肪质量。
可例如通过比较需要治疗的患者的重量与将达到所需(例如不肥胖)BMI(例如约25或更少的所需BMI)的同一患者的重量来评估过量体重。举例来说，重89.6kg(并且BMI为35)的1.6m患者的过量体重可以通过计算BMI为25所需的重量(即约64kg)来得出；这位患者的初始过量体重可为约89.6-64=25.6kg。理想体重可例如通过计算25*(患者身高)2或例如通过查阅大都会(Metropolitan)或其它人寿保险表来评估。
方法
本文提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。这些方法可以包括约每隔一天(例如每2天)；每星期两次(例如每3天、每4天、每5天、每6天，或者例如以约2天至3天的剂量间间隔施用)、一星期一次、每隔一星期、每月两次、一月一次或甚至以更小频率向患者施用单剂量的制剂。在一些实施方案中，所涵盖的方法包括不多于每星期两次，例如不多于每隔一天或例如每三天施用单剂量。可了解，在一些实施方案中，包括以较小频率施用单剂量的方法可以是一种针对维持特定重量(如使用本文公开的其它方法治疗后的更佳体重)的方法。所公开的方法可以包括以少于每天一次的方式施用一剂所公开的化合物直到达到所需重量为止。
在另一个实施方案中，本文提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括在第一段时间向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，第二段时间停用，以及在第三段时间任选地再次施用，例如交替性给药方案。举例来说，对于第一段时间，可以每天、每隔一天、每三、四或五天、每星期两次、每星期、每月两次、每月或每年向患者施用所公开的制剂；在第二段时间期间(例如1天、1星期、2星期、1个月)不施用剂量；并且在例如第三段时间期间，可以按照与第一段时间相似或不同的方案，例如每隔一天、每三、四或五天、每两个星期、每月或每年向患者施用。在每次施用或每段时间内，施用的途径可以与另一段时间不同或相同。
还提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，其中所述方法与每天被施用剂量的患者相比产生更少的睾丸相关毒性。举例来说，以少于每天一次的方式施用单剂量的所公开化合物的公开方法可以不具有(或具有最小的)睾丸组织(例如精囊或睾丸)重量影响，而每天施用(例如，相同的单剂量)可导致睾丸损伤和/或器官重量影响。
举例来说，在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗初始身体质量指数为至少约30kg/m2的患者的肥胖症的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式(例如每三天或四天或者每星期两次)向患者施用一剂所公开的化合物。在另一个实施方案中，本文提供一种用于减少具有约27kg/m2的初始身体质量指数以及共病的患者的重量的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式(例如每三天或四天或者每星期两次)向患者施用一剂所公开的化合物。这些方法可使患者每星期体重减轻约1kg至1.5kg。以少于每天一次的方式施用的所涵盖的剂量可以是固定剂量，例如约1mg、2mg、1.5mg、1.8mg、2.5mg、3.0mg、4mg、5mg或甚至6mg。
所公开的方法中施用的治疗有效量(在如上文那些)甚至在初始剂量之后或在施用两剂之后、或者在第一段时间后施用之后可以为患者提供以下体重减轻：约0.3%至约2%、约0.4%至约2%、或者约0.5%至约2%或更多、或者约0.5kg至约2kg或更多的初始患者重量，例如这些方法可以在施用(例如胃肠外(例如静脉内)施用)单剂量后引起重量减轻三或四天或更多天。举例来说，患者在接受第一剂后和/或在接受一个后续剂量后在没有进一步施用所公开化合物的情况下可以继续减轻重量三或四天或更多天。在一些实施方案中，施用初始第一剂、或者施用第一剂和第二剂(例如两者在同一星期内施用)可以提供约0.5kg至约2kg或更多的重量减轻。后续施用可使重量进一步减轻，直到达到目标患者重量为止。
治疗有效剂量可以例如基于体表面积(BSA)来计算，所述体表面积可以使用如Mosteller(Mosteller RD,N Engl J Med1987年10月22日;317(17):1098)所述公式的公式来确定，其中BSA以国际单位计算为BSA(m2)=([身高(cm)×重量(kg)]/3600)1/2(例如BSA=平方根((cm*kg)/3600))，或者以美国单位计算，其中BSA(m2)=([身高(in)×重量(lb)]/3131)1/2。在一些实施方案中，使用所公开的方法向患者施用(例如静脉内)的治疗有效量是约0.5mg/m2至约1.5mg/m2或者约0.9mg/m2(或者大约10微克至20微克/千克总体重)或更多所公开的化合物。在其它实施方案中，治疗有效量是基于过量体重(或者过量脂肪组织)，例如至少约30微克所公开的化合物/千克患者过量脂肪组织(或者过量体重)、或者至少约40微克/千克或更多患者过量脂肪组织(或者过量体重)，例如约30微克/千克过量脂肪组织(或过量体重)至约60微克/千克、约40微克/千克至约60微克/千克、或者约35微克/千克至约45微克/千克、或者约35微克/千克至约50微克/千克过量脂肪组织(或过量体重)。
举例来说，本文提供一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括向患者施用包含约0.9mg/m2或更多(约0.75mg/m2至约3mg/m2或者约0.9mg/m2至约1.5mg/m2)(例如静脉内施用)化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的剂量，其中单次施用所述剂量减少患者重量持续至少四天。
在另一个实施方案中，提供一种治疗有需要的患者的肥胖症的方法，所述方法包括施用有效量的MetAP-2抑制剂，其中所述有效量与所述患者的过量体重成比例。举例来说，在一些实施方案中，这种有效量可不与总的体重成比例。还提供一种治疗有需要的患者的肥胖症的方法，所述方法包括确定所述患者的过量体重或过量脂肪组织；基于所述患者的过量体重或脂肪组织来确定MetAP-2的有效剂量；以及向所述患者施用所述有效剂量。
举例来说，本文提供一种用于治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括向有需要的患者施用至少约20μg、30μg或者至少约40μg或更多(例如约20μg至约80μg或者约40μg至约60μg)6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克患者过量脂肪组织(或者过量体重)，或者在其它实施方案中，约0.9mg/m2(如所计算表面积的)或者更大(例如约0.75mg/m2至约3mg/m2)。
在另一个实施方案中，提供一种治疗肥胖症或者用于减少体重的方法，所述方法包括以少于每星期一次的方式施用一剂6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，其中所述剂量包含至少约35微克至约75微克/千克、约20微克至约60微克/千克理想体重、或者约20μg/kg至约40μg/kg的化合物/患者理想体重，其中理想体重是25*(以米计的患者身高)2。
所公开的方法可以在施用后至少3天或至少4天、或者在施用后至少7天、在施用后至少14天、或者甚至在施用后至少1个月，例如在所述时间期间没有进一步施用化合物的情况下减少患者体重。应了解，即使施用可使体重减轻例如至少3天或4天，但是所公开的化合物可以较频繁地施用，例如每隔一天。
举例来说，本文提供一种减少有需要的患者的体重持续至少四天的方法，所述方法包括向患者施用(例如胃肠外施用)单剂量的至少约40μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克患者过量脂肪组织。在一些实施方案中，这些方法可以进一步包括在施用单剂量后至少约4天施用至少约20μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克患者过量体重的第二剂量(或者，在其它实施方案中为约0.9mg/m2或更多(或者约0.75mg/m2至约3mg/m2)。举例来说，第二剂量可以三天或四天或更多天的间隔来施用。在另一个实施方案中，所公开的方法可以进一步包括以在约4天与1个月之间的间隔施用后续剂量的MetAP2抑制剂(例如-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇)。这些公开的方法可以在施用后使患者脂联素含量比施用前的患者脂联素水平(例如治疗前患者的基线脂联素)增大至少50%、或至少20%、至少30%至少40%或更大，例如至少约20%至约60%。
在另一方面，提供一种治疗有需要的患者的肥胖症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的MetAP-2抑制剂，其中有效量能够使患者脂联素水平增大至少50%、至少60%、或至少20%、至少30%至少40%或更大，例如至少约20%至约60%、或者施用抑制剂前的患者脂联素水平。这个有效量的MetAP-2抑制剂在施用后可以减小患者瘦素与脂联素血浆水平的比率。此外，本文涵盖的治疗有效剂量通常不会导致任何临床上显著的抗血管生成作用。
本文还提供一种最优化正在经历重量减轻治疗的患者的重量减轻的方法，所述方法包括a)向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制剂；b)确定所述患者体内脂联素的增加；以及c)如果相比于施用MetAP-2抑制剂之前的患者脂联素水平，患者脂联素的变化少于增大约60%或更大(或50%或更大，例如30%至约60%，那么增加施用到所述患者的MetAP-2抑制剂的量。
在另一个实施方案中，一种最优化正在经历重量减轻治疗的患者的重量减轻的方法，所述方法包括a)向所述患者施用一定量的MetAP-2抑制剂；b)确定所述患者体内脂联素的增加；c)如果所述患者血浆中瘦素与脂联素比率的减少不大于50%、或者不大于40%，例如瘦素与脂联素的比率的减小量减小约10%、20%、30%或者40%，那么增加施用到所述患者的MetAP-2抑制剂的量。
所涵盖的患者包括人或伴侣动物(例如狗或猫)。在一些实施方案中，患者可以是雌性(例如，在一个实施方案中，无生育可能的女性)或雄性(例如，在一个实施方案中，手术所致或者生物学上不育的雄性)。
除超重或肥胖之外，患者可能罹患其它超重或肥胖症相关的共病，即与超重或肥胖有关的、因超重或肥胖而加重、或者由超重或肥胖引起的疾病和其它不利健康状况。因为超重或肥胖与其它不利健康状况或共病(如糖尿病)有关，所以施用所公开的MetAP2抑制剂可以带来以下益处：改善这些超重或肥胖症相关的病状或共病、阻止它们的发展、或者在一些情况下甚至消除它们。举例来说，本文公开的涵盖的减少体重的方法包括治疗例如BMI大于27kg/m2并且患有一种或多种重量相关的共病(如高血压、2型糖尿病、血脂异常和/或中心型肥胖)的那些患者。
在一些实施方案中，本文所提供的方法可以进一步包括除所公开的MetAP2抑制剂之外施用至少一种其它药剂，例如一种针对治疗这些超重或肥胖症相关病状的药剂。
所涵盖的其它药剂包括施用来治疗2型糖尿病的药剂，如磺脲类(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride))；美格列奈(meglitinide)类(例如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))；双胍类(例如二甲双胍(Metformin))；噻唑烷二酮类(罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；胰高血糖素样1肽模拟剂(例如艾塞那肽(Exenatide)和利拉鲁肽(Liraglutide))；钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如达格列净(Dapagliflozin))、肾素抑制剂以及α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(Acarbose)和米格列醇(meglitol))，和/或施用来治疗已与超重或肥胖症相关的心脏病症和病状(如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌症、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病和肺动脉高血压)的药剂，例如氯噻酮(chlorthalidone)；氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；吲达帕胺(Indapamide)；美托拉宗(Metolazone)；髓袢利尿药(loop diuretic) (例如布美他尼(Bumetanide)、依他尼酸(Ethacrynic acid)、呋塞米(Furosemide)、速尿(Lasix)、托拉塞米(Torsemide))；保钾剂(例如盐酸阿米洛利(Amiloride hydrochloride)、螺内酯(Spironolactone)和氨苯喋啶(Triamterene))；外周性药剂(peripheral agent) (例如利血平(Reserpine))；中枢α-激动剂(例如盐酸可乐定(Clonidinehydrochloride)、乙酸胍那苄(Guanabenz acetate)、盐酸胍法辛(Guanfacine hydrochloride)和甲基多巴(Methyldopa)；α-阻滞剂(例如甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)、盐酸哌唑嗪(Prazosinhydrochloride)和盐酸特拉唑嗪(Terazosin hydrochloride))；β-阻滞剂(例如醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他洛尔(Betaxolol)、富马酸比索洛尔(Nisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(Carteolol hydrochloride)、酒石酸美托洛尔(Metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛尔(Metoprolol succinate)、纳多洛尔(Nadolol)、硫酸喷布洛尔(Penbutolol sulfate)、吲哚洛尔(Pindolol)、盐酸普萘洛尔(Propranolol hydrochloride)和马来酸噻吗洛尔(Timolol maleate))；联合的α-阻滞剂和β-阻滞剂(例如卡维地洛(Carvedilol)和盐酸拉贝洛尔(Labetalol hydrochloride))；直接血管舒张药(例如盐酸肼屈嗪(Hydralazine hydrochloride)和米诺地尔(Minoxidil))；钙拮抗剂(例如盐酸地尔硫卓(Diltiazem hydrochloride)和盐酸维拉帕米(Verapamilhydrochloride))；二氢吡啶类(例如苯磺酸氨氯地平(Amlodipinebesylate)、非洛地平(Felodipine)、伊拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)和尼索地平(Nisoldipine))；ACE抑制剂(盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)、卡托普利(Captopril)、马来酸依那普利(Enalapril maleate)、福辛普利钠(Fosinopril sodium)、赖诺普利(Lisinopril)、莫西普利(Moexipril)、盐酸喹那普利(Quinapril hydrochloride)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(Trandolapril))；血管紧张素II受体阻滞剂(例如洛沙坦钾(Losartanpotassium)、缬沙坦(Valsartan)和厄贝沙坦(Irbesartan))；以及其组合，以及通常用于治疗血脂异常的他汀类，如美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、韦洛他汀(velostatin)、二氢康帕丁(dihydrocompactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、卡伐他汀(carvastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、倍伐他汀(bevastatin)、司氟伐他汀(cefvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和格伦伐他汀(glenvastatin)。
可共同施用(例如依次或同时)的其它药剂包括施用来治疗治疗缺血性心脏病的药剂，包括他汀类、硝酸酯类(例如二硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨醇)、β-阻滞剂和钙通道拮抗剂；施用来治疗心肌症的药剂，包括正性肌力药(例如地高辛(Digoxin))、利尿药(例如呋塞米)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常药(例如索他洛尔(Sotolol)、胺碘酮(Amiodarone)和丙吡胺(Disopyramide))、以及β-阻滞剂；施用来治疗心脏梗塞的药剂，包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、直接血管舒张药、β阻滞剂、抗心律失常药和溶血栓药(例如阿替普酶(Alteplase)、瑞替普酶(Retaplase)、替奈普酶(Tenecteplase)、阿尼普酶(Anistreplase)以及尿激酶(Urokinase))；施用来治疗中风的药剂，包括抗血小板药(例如阿司匹林(Aspirin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、双嘧达莫(Dipyridamole)和噻氯匹定(Ticlopidine))、抗凝药(例如肝素(Heparin))和溶血栓药；施用来治疗静脉血栓栓塞性疾病的药剂，包括抗血小板药、抗凝药和溶血栓药；施用来治疗肺动脉高血压的药剂，包括正性肌力药、抗凝药、利尿药、钾(例如K-dur)、血管舒张药(例如硝苯地平(Nifedipine)和地尔硫卓(Diltiazem))、波生坦(Bosentan)、依前列醇(Epoprostenol)和西地那非(Sildenafi)；施用来治疗哮喘的药剂，包括支气管扩张药、消炎药、白三烯阻滞剂和抗-Ige药。具体的哮喘药包括扎鲁司特(Zafirlukast)、氟尼缩松(Flunisolide)、曲安西龙(Triamcinolone)、倍氯米松(Beclomethasone)、特布他林(Terbutaline)、氟替卡松(Fluticasone)、福莫特罗(Formoterol)、倍氯米松(Beclomethasone)、沙美特罗(Salmeterol)、茶碱(Theophylline)和非克斯(Xopenex)，施用来治疗睡眠性呼吸暂停的药剂包括莫达非尼(Modafinil)和安非他命(amphetamine)，施用来治疗非酒精性脂肪肝疾病的药剂包括抗氧化剂(例如维生素E和维生素C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮和甜菜碱(Betaine))、肝脏保护剂和降脂药，施用来治疗负重关节的骨关节炎的药剂包括对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、非甾体消炎药(例如布洛芬(Ibuprofen)、依托度酸(Etodolac)、奥沙普嗪(Oxaprozin)、萘普生(Naproxen)、双氯芬酸(Diclofenac)和萘丁美酮(Nabumetone))、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(Celecoxib))、甾体类、补充剂(例如葡萄糖胺和硫酸软骨素)、以及人造关节液，施用来治疗普拉德-威利(Prader-Willi)综合征的药剂包括人生长激素(HGH)、生长激素(somatropin)和减肥药(例如奥利司他(Orlistat)、西布曲明(Sibutramine)、甲基苯丙胺(Methamphetamine)、苯丁胺(Ionamin)、芬特明(Phentermine)、安非他酮(Bupropion)、安非拉酮(Diethylpropion)、苯甲曲秦(Phendimetrazine)、苄非他明(Benzphetermine)和妥泰(Topamax))，施用来治疗多囊卵巢综合征的药剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素和黄体酮的组合、螺内酯、伊洛尼塞(Eflornithine)和克罗米芬(Clomiphene)，施用来治疗勃起功能障碍的药剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非(Tadalafil)、柠檬酸西地那非(Sildenafil citrate)和伐地那非(Vardenafil))、前列腺素E类似物(例如前列地尔(Alprostadil))、生物碱类(例如育亨宾(Yohimbine))和睾酮，施用来治疗不孕症的药剂包括克罗米芬、柠檬酸克罗米芬(Clomiphene citrate)、溴隐亭(Bromocriptine)、促性腺激素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬(Tamoxifen)/诺瓦得士(nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、黄体酮、重组促卵泡激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α和促卵泡素β，施用来治疗产科并发症的药剂包括盐酸布比卡因(Bupivacaine hydrochloride)、地诺前列酮PGE2(Dinoprostone PGE2)、盐酸哌替啶(Meperidine HCl)、亚铁-叶酸-500(Ferro-folic-500)/益补力-叶酸-500 (iberet-folic-500)、哌替啶(Meperidine)、马来酸甲基麦角新碱(methylergonovine maleate)、盐酸罗哌卡因(Ropivacaine HCl)、盐酸纳布啡(Nalbuphine HCl)、盐酸羟吗啡酮(Oxymorphone HCl)、缩宫素(Oxytocin)、地诺前列酮(Dinoprostone)、利托君(Ritodrine)、氢溴酸东莨菪碱(Scopolaminehydrobromide)、柠檬酸舒芬太尼(Sufentanil citrate)和催产素(Oxytocic)，施用来治疗抑郁症的药剂包括血清素再摄取抑制剂(例如氟西汀(Fluoxetine)、艾司西酞普兰(Escitalopram)、西酞普兰(Citalopram)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)和文法拉辛(Venlafaxine))；三环类抗抑郁药(例如阿米替林(Amitriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)、氯丙咪嗪(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、盐酸度硫平(Dosulepin hydrochloride)、多塞平(Doxepin)、丙咪嗪(Imipramine)、依普吲哚(Iprindole)、洛非帕明(Lofepramine)、去甲替林(Nortriptyline)、奥匹哌醇(Opipramol)、普罗替林(Protriptyline)和曲米帕明(Trimipramine)))；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼(Isocarboxazid)、吗氯贝胺(Moclobemide)、苯乙肼(Phenelzine)、反苯环丙胺(Tranylcypromine)、司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(Rasagiline)、尼亚酰胺(Nialamide)、异丙烟肼(Iproniazid)、异丙氯肼(Iproclozide)、托洛沙酮(Toloxatone)、利奈唑酮(Linezolid)、二烯内酯卡瓦吡喃酮去甲氧基麻醉椒素(Dienolidekavapyrone desmethoxyyangonin)和右旋安非他命(Dextroamphetamine))；精神兴奋药(例如安非他命、甲基苯丙胺(Methamphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)和槟榔碱(Arecoline))；抗精神病药(例如丁酰苯类(Butyrophenones)、吩噻嗪类(Phenothiazines)、硫杂蒽类(Thioxanthenes)、氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、喹硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、氨磺必利(Amisulpride)、帕潘立酮(Paliperidone)、斯白克斯(Symbyax)、丁苯那嗪(Tetrabenazine)和大麻二酚(Cannabidiol))；以及情绪稳定剂(例如碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪(Lamotrigine)、卡马西平(Carbamazepine)、加巴喷丁(Gabapentin)、奥卡西平(Oxcarbazepine)和托吡酯(Topiramate))，施用来治疗焦虑症的药剂包括血清素再摄取抑制剂、情绪稳定剂、苯二氮类(benzodiazepine) (例如阿普唑仑(Alprazolam)、氯硝西泮(Clonazepam)、地西泮(Diazepam)和劳拉西泮(Lorazepam))、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和β-阻滞剂，以及其它减肥药，包括血清素和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性血清素再摄取抑制剂；以及肠脂肪酶抑制剂。具体的减肥药包括奥利司他、西布曲明、甲基苯丙胺、苯丁胺、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明和妥泰。
在一些实施方案中，所涵盖的方法可进一步包括评估正在进行重量减轻的一个或多个指标，如患者酮体产生水平；以及任选地调整施用量；从而最优化所述MetAP2抑制剂的治疗功效。
制剂
所公开的方法中涵盖的Met-AP2抑制剂的施用包括皮下或静脉内施用。举例来说，本文涵盖可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。
所公开的或涵盖的治疗方案可以包括纠正阶段，在此期间施用足以减少过度肥胖的MetAP2抑制剂剂量，随后是维持阶段，在此期间可以施用足以防止再产生过度肥胖的较低或等同的MetAP2抑制剂剂量。
在一个实施方案中，提供一种药学上可接受的制剂，所述制剂包括化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐；其中向人患者施用单剂量的制剂产生约0.5ng/mL至约14ng/mL、约0.5ng/mL至约6ng/mL的峰值血浆浓度(Cmax)，例如峰值血浆浓度是约2.1ng/mL。此外，本文提供一种药学上可接受的制剂，所述制剂包含化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐；其中对人患者施用单剂量的制剂在施用后约24小时产生以下的Cmin：约0ng/mL至约0.3ng/mL、约0.0至约0.15ng/mL或者约0.03ng/mL至约0.11ng/mL，例如约0.07ng/mL持续约36小时或更少的时间。举例来说，在剂量施用后的36小时，患者血浆浓度是约0，或者是使用如本领域技术人员所了解的标准检测方案不能检出。
举例来说，本文提供是一种药学上可接受的制剂，所述制剂包括6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或药学上可接受的盐，其中向人施用单剂量(例如通过皮下或静脉内途径)产生的化合物平均曲线下面积(AUC(0-24小时)浓度为约6ng hr/mL至约12ng hr/mL、7.5ng hr/mL至约13.5ng hr/mL或者约6ng hr/mL至约15ng hr/mL，例如约10.5hr*ng/mL。在一个实施方案中，施用后患者体内的化合物平均曲线下面积(AUC(0-∞)浓度是约6ng hr/mL至约16ng hr/mL、7.6ng hr/mL至约4.4ng hr/mL或者约9.3ng hr/mL至约12.7nghr/mL，例如约11ng hr/mL。
实施例
以下实施例决不意图限制本发明的范围，而是提供来说明所公开的方法的各个方面。本发明的很多其它实施方案对于本领域技术人员将是明显的。除非有指出，否则本化合物的量或重量是指游离碱的重量。
实施例1：少于每星期一次向肥胖的人施用MetAP2抑制剂
在三个群组中以静脉内施用化合物草酸6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇酯的制剂来治疗肥胖患者。在26天内每星期两次向群组(除安慰剂群组以外)的每个患者静脉内施用所述化合物。使三个非安慰剂群组中的每个患者在施用时接受0.1mg/m2(群组1)；0.3mg/m2(群组2)；或者0.9mg/m2(群组3)剂量的化合物。试验在适当的政府和医学监督下进行。
尽管药物的终末半衰期仅为5.4小时(在群组3中T1/2(H)λz(终末)是5.41±2.82)，但是单次施用0.9mg/m2剂量后发生4天的体重减少，这表明不需要每天施用。表1概括了0.9mg/m2的群组中9位患者在第一剂量当天以及在三或四天后施用的第二剂量之前的体重测定。
受试者编号 开始的重量(kg) 结束的重量(kg) 重量变化(kg) 重量变化(%)
1 96.3 95.7 -0.6 -0.6
2 101.5 100.4 -1.1 -1.1
3 104.6 103.7 -0.9 -0.9
4 102.4 100.5 -1.9 -1.9
5 108.6 107.5 -1.1 -1.0
6 107.9 107.9 0 0.0
7 105.5 105 -0.5 -0.5
8 118.7 118 -0.7 -0.6
9 96 96.2 0.2 0.2
平均值 104.6 103.9 -0.7 -0.7
SEM 2.3 2.3 0.0 0.2
P 0.004 0.004
表1
在以0.9mg/m2剂量水平下治疗的9个受试者中，7位患者在暴露的26天显示大于3-4%的体重减轻。图1描绘在对0.9mg/m2群组每次施用每星期两次的剂量前的体重变化(减轻)百分比。图2描绘在对0.9mg/m2群组施用连续两星期一次的剂量之后饥饿感下降约50%的视觉模拟评分法的报告。如图1和图2所示，在第36天进行随访检查；在这个第36天的里程(mark)时再次为患者称重，并且历经26天的每星期两次方案中的重量减轻大致上持续。
群组3中的平均Cmax是2.1ng/mL(标准偏差是0.51ng/mL)；平均Cmin是0.07ng/mL(SD是0.04ng/mL，测量范围是0.014-0.15ng/mL(包括较差反应者)和0.045至0.15(排除较差反应者))；平均AUC(0-24小时)是10.5hr*ng/mL(标准偏差1.5hr*ng/mL，测量范围8.57hr*ng/mL至13.6hr*ng/mL)并且平均AUC(0-∞)是11hr*ng/mL(SD1.7hr*ng/mL)。图3描绘随着剂量变化的药物暴露，其中测量值是在26天的时期内每几天施用每星期两次的剂量后5分钟和60分钟时取得，并且示出通过施用第三次或第四次剂量使药物暴露稳定。
如图4所示(被划圈的数据点是在低于测定的定量水平下的一个较差反应者的暴露)，在给药后24小时，在高于测定的定量水平上，在患者体重减轻与所维持的0.02ng/mL药物暴露之间有显著相关性。在第26天的PK曲线表示稳态(参见图5)。在0.1mg/m2和0.3mg/m2下的功效缺乏支持在给药后24小时使药物暴露维持在0.02ng/mL以上，但是在给药后36小时没有药物暴露。
实施例2有效剂量与过量体重的相关性
在实施例1中所述的所有试验受试者在每次施用(每星期给予两次)时都接受在1.8mg至2.2mg范围内的剂量。然而，重量变化并不与所递送的剂量严格相关。相反，与重量变化与每单位体重所递送的剂量的关系相比，反应与每单位过量体重施用的剂量强相关。图6指示在联合0.1mg/m2和0.3mg/m2的群组中患者体重变化与以微克/千克患者过量重量计的化合物剂量的对比，并且指示为了在肥胖患者中见到效果，超过大约40微克药物/千克过量体重可为重要的。
这种相关性可能是因为至少部分通过药物对脂肪组织的暴露而获得药物作用。这指示适当给予MetAP2抑制剂意外地需要考虑患者的过量重量(而不是总重量)，这假定受试者间的药物暴露(药物的量)大致上没有不同并且脉管系统和肝脏两者被等同地给药，但是重量减轻却不同。
图7指示重量减轻功效是每星期两次施用约20μg/kg和以上的剂量而获得的。
实施例3脂联素水平
还测量了正在经历试验的患者血清中脂联素的水平。在治疗情况下，脂联素浓度显著增大(增大量超过60%，参见图8)，这也指出脂肪作为药物目标的重要性，因为脂联素是由脂肪细胞产生的。图8还指示脂联素变化与过量重量减轻之间有强相关性。
图9指示在试验26天之后，在0.3mg/m2和0.9mg/m2群组中受试者的两种脂肪细胞因子(瘦素和脂联素)的比率的变化。治疗对瘦素与脂联素的比率的影响似乎是特别强的重量预测因子。结合这些观察结果，似乎表明脂肪组织是涉及重量减轻的重要目标，并且MetAP2抑制剂靶向脂肪组织或者给药来达到最优脂肪组织暴露是重要的。
实施例4毒性研究
睾丸毒性研究是在大鼠中每天皮下施用或每隔一天(每三天)皮下施用来进行。每天施用1mg/kg草酸6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇酯(化合物)，并且与每三天施用相同的剂量进行对比。此外，还与使用每三天施用的3mg/kg剂量的等同总暴露量比较。
将64只在初始给药时在平均体重的±20%内的斯泼累格-多雷(Sprague-Dawley)雄性大鼠用于研究。在4个星期内每天或每三天一次以5mL/kg的量施用媒介物对照或化合物，如下所述，其中组1至4用于毒性研究并且组5至8用于毒性动力学研究。
Figure BDA00003494131400241
在研究完成后，进行完整的尸体解剖检查，并且在尸体解剖结束时称重精囊、睾丸和其它器官。就在评估器官重量变化的尸体解剖之前测定最终体重。
器官重量变化如表2和图10中所示。
Figure BDA00003494131400242
Figure BDA00003494131400251
表2
*显著(p<0.05)
**显著(p<0.01)
如图10所示，在以较小频率给药被施药的动物中没有观察到组织重量影响(睾丸和精囊的重量)，这表明最小睾丸毒性或没有睾丸毒性。
表3示出来自每天1mg/kg剂量与每三天1mg/kg和3mg/kg相比较的研究的意外发现。在每天1mg/kg剂量指示不利发现(例如血质不调和/或不可逆的睾丸损伤)的同时；每三天的3mg/kg没有显示任何显著的不利发现，同时显著减少动物重量，并且相对于使用每天施用的先前的发现增加了治疗窗。甚至在剂量高达6mg时注射部位耐受性似乎仍可接受。
表3
Figure BDA00003494131400252
Figure BDA00003494131400261
QD：每天施用；Q3D：每三天施用
以引用的方式并入
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等效物
根据本文件的全部内容，包括提及本文所引用的科学和专利文献，本发明的各种改进以及除如本文所示和所述的实施方案以外的很多其它实施方案对于本领域技术人员将变得明显。本文的主题含有可适配来在它的各个实施方案和其等效物中实行本发明的重要信息、例证和指导。

Claims (63)

1.一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中以少于每天一次的方式施用至少5剂之后，重量减轻速率是约每星期1kg至约1.5kg。
3.一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，其中在施用两剂之后，所述患者体重减轻约0.3kg至约2kg或更多的初始患者重量。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在施用一剂或两剂之后，所述患者体重减轻所述初始患者重量的约0.3%至约2%或更多。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括约每隔一天向所述患者施用一个单剂量的所述制剂。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括每星期两次向所述患者施用一个单剂量的所述制剂。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括约每星期一次向所述患者施用一个单剂量的所述制剂。
8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括约每隔一星期一次向所述患者施用一个单剂量的所述制剂。
9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括约每月一次或两次向所述患者施用一个单剂量的所述制剂。
10.一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括在第一段时间向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，第二段时间停用，并且第三段时间再次施用，其中所述治疗有效量在所述第一段时间之后使所述患者体重减轻初始患者重量的约0.3%至约2%或更多。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一段时间是选自由以下组成的组：每天、每隔一天、每三、四或五天一次、每两星期或每月。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述第二段时间是选自由以下组成的组：一、二、三、四、五或六天、一、二、三、四、或五个星期和一个月。
13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述第三段时间是选自：每天、每隔一天、每三、四或五天、每星期两次、每月或每隔一个月。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约0.5mg/m2至约3mg/m2。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约0.9mg/m2。
16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约1.25mg/m2。
17.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约2mg/m2。
18.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约3mg/m2。
19.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约1.8mg、2.0mg、2.5mg、3mg或者4mg。
20.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是每千克所述患者的过量体重至少约20μg。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中施用一个单剂量在甚至没有进一步施用下减少所述患者的重量持续至少三天或四天。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中重复以少于每天一次的方式向所述患者施用直到达到所需重量为止。
23.一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括向所述患者施用包含约0.9mg/m2或更多化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐的剂量，其中单次施用所述剂量减少所述患者的重量持续至少三天。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述剂量包含约0.75mg/m2至约3mg/m2。
25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中施用至少约20μg所述化合物/所述患者的过量体重。
26.一种用于治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括每星期两次向有需要的患者施用至少约20μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克所述患者的过量脂肪组织。
27.如权利要求26所述的方法，所述方法包括施用至少约40μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克所述患者的过量体重。
28.如权利要求25或26所述的方法，所述方法包括施用至少约30μg至约90μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克所述患者的过量体重。
29.如权利要求25或26所述的方法，所述方法包括施用至少约40μg至约80μg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐/千克所述患者的过量体重。
30.如权利要求26至29中任一项所述的方法，其中在施用后减少所述患者体重持续至少4天。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中在施用后所述患者的脂联素水平相对于施用前所述患者脂联素水平增大了至少50%。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述患者的初始BMI是27kg/m2或更大。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述患者的初始BMI是30kg/m2或更大。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述患者的初始BMI是27kg/m2并且罹患一种或多种共病，所述共病每种选自由高血压、2型糖尿病、血脂异常或中心型肥胖组成的组。
36.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述患者是伴侣动物。
37.如权利要求32所述的方法，其中所述患者的初始身体质量指数是至少约35kg/m2。
38.如权利要求32所述的方法，其中所述患者的身体质量指数是至少约40kg/m2。
39.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中施用包括皮下施用。
40.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中施用包括静脉内施用。
41.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述剂量包含每千克所述患者的理想体重至少35μg至约75μg，其中理想体重是25*(以米计的患者身高)2。
42.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述剂量包含每千克所述患者的理想体重约20μg至约60μg，其中所述理想体重是25*(以米计的患者身高)2。
43.一种药学上可接受的制剂，所述制剂包含化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐；其中向人患者胃肠外施用单剂量的所述制剂产生约0.6ng/mL至约14ng/mL的峰值血浆浓度(Cmax)。
44.如权利要求43所述的药学上可接受的制剂，其中所述峰值血浆浓度是约1.5ng/mL至约3.0ng/mL。
45.如权利要求43或44所述的药学上可接受的制剂，其中在所述施用后24小时的最低血浆浓度(Cmin)是约0ng/mL至约0.3ng/mL。
46.如权利要求43至45所述的药学上可接受的制剂，其中在所述施用后36小时的所述最低血浆浓度(Cmin)是约0ng/mL。
47.如权利要求43至46中任一项所述的药学上可接受的制剂，其中向人施用所述单剂量产生约6ng hr/mL至约30ng hr/mL的所述化合物的平均曲线下面积(AUC(0-24小时)浓度。
48.如权利要求43至46中任一项所述的药学上可接受的制剂，其中胃肠外施用所述单剂量是静脉内施用单剂量或皮下施用单剂量。
49.一种用于在有需要的患者中治疗肥胖症或减少体重的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐，其中所述方法与每天被施用所述剂量的患者相比产生更少的睾丸相关毒性。
50.一种用于在初始身体质量指数是至少约30kg/m2的患者中治疗肥胖症的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
51.一种用于减少初始身体质量指数是至少约27kg/m2并罹患重量相关共病的患者的重量的方法，所述方法包括以少于每天一次的方式向所述患者施用一剂制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求50或51所述的方法，所述方法包括每星期两次向所述患者施用一个单剂量的所述制剂。
53.如权利要求50或51所述的方法，所述方法包括每星期一次向所述患者施用一个单剂量。
54.如权利要求50或51所述的方法，所述方法包括每3天或4天一次向所述患者施用一个单剂量。
55.如权利要求50或51所述的方法，其中所述患者是人。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述剂量包含约0.5mg/m2至约1.5mg/m2。
57.如权利要求6所述的方法，其中所述剂量包含约0.9mg/m2所述化合物。
58.如权利要求50或51所述的方法，其中所述剂量包含每千克所述患者的过量体重约30μg至约90μg所述化合物。
59.如权利要求50或51所述的方法，其中所述剂量包含约每千克所述患者的理想体重约20μg至60μg。
60.如权利要求50或51所述的方法，其中所述剂量包含1.5mg至约6.0mg所述化合物的游离碱。
61.如权利要求50或51所述的方法，其中所述剂量是静脉内或皮下施用的。
62.如权利要求50或51所述的方法，其中所述患者是伴侣动物。
63.如权利要求51所述的方法，其中所述重量相关的共病是以下一种或多种：高血压、2型糖尿病、血脂异常和/或中心型肥胖。
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