BR112013018771A2 - compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos - Google Patents

Abstract

compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos aqui são descritos compostos de tetrazol e sua utilização no tratamento de distúrbios médicox, tal como obesidade. composições farmacêuticas e métodos para fazer vários compostos de tetrazol são fornecidos. os compostos são contemplados para ter atividade contra metionil aminopeptidase 2.

Description

“COMPOSTOS DE TETRAZOL E MÉTODOS PARA FAZER E USAR OS MESMOS”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido de Patente Provisório US 61/436.265, depositado em 26 de janeiro de 2011, aqui incorporado por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS

Reporta-se que mais de 1,1 bilhão de pessoas em todo o mundo têm sobrepeso. Estima-se que a obesidade afete mais de 90 milhões de pessoas somente nos Estados Unidos. Vinte e cinco por cento da população nos Estados Unidos acima da idade de vinte anos é considerada clinicamente obesa. Embora estar com sobrepeso ou obeso apresente problemas (por exemplo, restrição de mobilidade, desconforto em espaços apertados, tal como assentos de teatro ou de avião, dificuldades sociais, etc.), estas condições, em particular obesidade clínica, afetam outros aspectos da saúde, ou seja, doenças e outras condições de saúde adversas associadas com, exacerbadas por, ou precipitadas por estar com sobrepeso ou obeso. A mortalidade estimada de condições relacionadas à obesidade nos Estados Unidos é de mais de 300.000 por ano (O’Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; e Hill et al. (1998) Science, 280:1371).

Não há um tratamento curativo para sobrepeso ou obeso. As farmacoterapias tradicionais para tratar um sujeito com sobrepeso ou obeso, tal como inibidor de recaptação de serotonina e noradrenérgico, inibidores de recaptação noradrenérgicos, inibidores de recaptação seletiva de serotonina, inibidores de lipase intestinal, ou cirurgias, tal como redução do estômago ou bandagem gástrica, demonstraram fornecer benefícios mínimos em curto prazo ou taxas significativas de reincidência, e ainda demonstraram efeitos colaterais danosos aos pacientes.

MetAP2 codifica uma proteína que funciona pelo menos em parte removendo enzimaticamente o resíduo metionina amino terminal de certas proteínas recentemente traduzidas, tal como gliceraldeído-3-fosfato dehidrogenase (Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). A expressão aumentada de gene MetAP2 foi historicamente associada com várias formas de câncer. As moléculas que inibem a atividade enzimática de MetAP2 foram identificadas e exploradas para sua utilidade no tratamento de vários tipos de tumor (Wang et al. (2003) Cancer Res 63:7861) e doenças infecciosas, tal como microsporidiose, leishmaniose e malária (Zhang et al. (2002) J Biomed Sei.9:34). Notavelmente, a inibição de atividade de MetAP2 em animais obesos e obesos-diabéticos leva à uma redução no peso corporal em parte aumentando a oxidação de gordura em parte reduzindo o consumo de alimentos (Rupnick et al. (2002) Proc Natl Acad Sei USA 99:10730).

Tais inibidores de MetAP2 podem ser úteis também para pacientes com excesso de

2/52 adiposidade e condições relacionadas à adiposidade incluindo diabetes tipo 2, esteatose hepática e doença cardiovascular (via, por exemplo, melhorando a resistência a insulina, reduzindo o teor de lipídio hepático e reduzindo carga de trabalho cardíaca). Assim, os compostos capazes de modular MetAP2 são necessários para direcionar o tratamento de obesidade e doenças relacionadas bem como outras doenças favoravelmente responsivas a tratamento modulador de MetAP2.

SUMÁRIO

São descritos aqui, por exemplo, compostos que podem ser moduladores de MetAP2, uso dos compostos como agentes medicinais, processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos como ingredientes ativos tanto sozinhos quanto em combinação com outros agentes, e uso dos compostos na fabricação de medicamentos para o uso na inibição de atividade de MetAP2 em animais de sangue quente como humanos. Em algumas modalidades, os compostos podem ser úteis para o tratamento de obesidade, diabetes tipo 2 e/ou outras condições associadas à obesidade. São ainda fornecidas composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto revelado e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos representados pela Fórmula I:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, ésteres, e pró-drogas dos mesmos, em que:

A é um anel selecionado do grupo consistindo em fenil, heteroaril, C₃.₆cicloalquil, e heterociclil, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros; B é selecionado do grupo consistindo em uma ligação ou (CR^B1R^B2);

R¹ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, Cq. ₆alquil, C₂.₆alquenil, C₂_₆alquinil, C₃.₆cicloalquil, C^ealcoxi, C₃.₆alqueniloxi, C₃.₆alquiniloxi, C₃. ₆cicloalcóxi, Cvealquil-S/OV onde w é 0, 1, ou 2, heteroaril, heterociclil, heterocicliloxi, heterociclil-C-|.₆alquil, e heterociclil-Cvgalcóxi, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, em que heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^c, e em que quando heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente

3/52 substituída por R^d, em que C2.6alquenil, C2.6alquinil, C3.6alqueniloxi, e C3_6alquiniloxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C1.₆alquil e C^ealcoxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₃.₆cicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p

R² é selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, ciano, C^ealquil, C2. 6alquenil, C2.6alquinil, C3.6cicloalquil, Cvealcóxi, C3.6alqueniloxi, C3_6 alquiniloxi, C3. 6cicloalquiloxi, C^lquil-SÍO® C3_6cicloalquil-C1_4alquil-, Cs^cicloalquil-C^alcóxi-, fenil-C® 6alquil-, fenil, phenoxi, fenil-Cvealcóxi-, heteroaril, heteroariloxi, heteroaril-C-|.6alquil, heteroaril-Ci_6alcóxi, heterociclil-Ci.6alquil-, e heterociclil-Ch-ealcoxi-, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, em que grupo heteroaril e fenil são cada um independentemente opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^c, e em que quando heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente substituída por R^d, em que C-|_6alquil, C₂.₆alquenil, C₂.₆alquinil, C^ealcoxi, C₃.₆alqueniloxi, e C₃.₆alquiniloxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-, e ciano, em que C3_ ecicloalquil, e C3.6cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, R^aR^a N-, ciano, e C1_₆alquil; ou

R¹ e R² quando tomados junto com os carbonos aos quais eles são fixados formam um anel de 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, tendo opcionalmente 1,2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado de O, NR^h, e S(O)_r onde r é 0, 1, ou 2, em que o anel de 5-7 membros é opcionalmente substituído em um carbono por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^e;

R^A1 é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, ciano, halogênio, Cvealquil, C2.6alquenil, C3.6alquinil, C3.6cicloalquil, Cvealcóxi, e R^fR⁹N-, em que C^ealquil, C2.₆alquenil, C₃.₆ alquinil, C_{3 6}cicloaíquil, e C^alcoxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos com um ou more halogênios;

R^A2 é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, ciano, halogênio, C^lquil, C2.6alquenil, C2.6alquinil, C36cicloalquil, Cvealcóxi, C3_6alqueniloxi, C3.6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, Cveaíquil-SiOV onde w é 0, 1, ou 2, R^fR⁹N-, R^fR⁹N-carbonil-, R^fR⁹N-carbonil-N(R^a)-, R^fR⁹N-SO2-, C^alquil-carbonil-NtR³)-, C®

4/52 alquilsulfonilN(R^a)-, CV6alcoxicarbonil-N(R^a)-, fenil, fenóxi, fenil-Cvealquil-, fenil-Cvgalcóxi, heteroaril, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-C-|.6alquil, heteroaril-Cvgalcóxi-, heterociclilC-|_₆alquil-, e heterociclil-C-i.ealcóxi-, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, em que 5 heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^c, em que quando heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente substituída por R^d, em que C^ealquil e C^galcoxi são cada um independentemente opcio10 nalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, em que C2.6alquenil e C2_e alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.₆cicloalquil e C₃.₆ cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p;

R^B1 e R^B2 são selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, C^alcoxi, halogênio, C^alquil, C₂-6alquenil, C₃.₆alquinil, e C₃. ₆cicloalquil, em que C₂.₆alquenil e C₃.₆alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, em que C-|_6alquil e Ci.6alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por 20 um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, em que C3.₆cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, ou R^B1 e R^B2 quando tomados junto com os carbonos aos quais eles são fixados formam um anel ciclopropil ou anel de 4-6 membros, em que o anel de 4-6 membros opcionalmente tem um grupo selecionado de N(R^h), O, ou S(O)_r onde r é 0, 1, ou 2;

R^a e R^a são selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio e Cvealquil, ou R^a e R^a quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são fixados formam um anel heterocíclico de 4-6 membros, em que C^ealquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, oxo, e hidroxil, e em que o anel heterocíclico é 30 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil, oxo, ou hidroxil;

R^b é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, ciano, C1_6alquil, C2.6alquenil, C2.6alquinil, C3.6cicloalquil, C^alcoxi, C3.6alqueniloxi, C3.6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, CV6alquil-S(O)w- onde w é 0, 1, ou 2, Cv 35 6alquilN(R^a)-, C1_₆alquil-N(R^a)carbonil, R^aR^aN-, R^aR^a N-carbonil-, R^aR^a N-carbonil-N(R^a)-; R^a R^aN-SO2-, e C1.6alquil-carbonil-N(R^a)-, em que C2.₆alquenil, C₃.₆alquinil, e Cvealcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um

5/52 independentemente selecionado de R^p; em que C₃.₆cicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C^ealquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R^p;

R^c é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxil, ciano, oxo, halogênio, Ci.6alquil, C2.6alquenil, C2_6alquinil, C3.6cicloalquil, fe. 6alcóxi, Cv6alquil-S(O)w- onde w é 0, 1, ou 2, Cvealquil-NR³-, Cv6alquilC₃.₆cicloalquil-, C₃. eCicloalquil-Cvealquil, R^aR^aN-, C1.6alquilcarbonil-N(R^a)-; Cvealcóxicarbonil-NtR³)-, R^aR^aNSO2-, R^aR^aN-carbonil-, e R^aR^aN-carbonil-N(R^a), em que C^galquil, C₂.₆alquenil, C₂.6alquinil, C₃.₆cicloalquil, e Ci.₆alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R*;

R^d é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em Cfeealquil, Cvealquilcarbonil, e C-i-₆alquilsulfonil, em que C^alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, e R^aR^aN-;

R^e é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxil, ciano, halogênio, oxo, Ci^alquil, C2.4alquenil, C2.4alquinil, C3.6cicloalquil, Cfe 4alcóxi, C3.6alqueniloxi, C3.6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, C3.6cicloalquil-C14alcóxi-, C^alquílS(O)W- onde w é 0, 1, ou 2, R^aR^aN-, R^aR^aN-carbonil, R^aR^aN-carbonil-N(R^a)-, R^aR^aN-SO2-, Cvealquil-carbonil-NÍR³)-, Ci.6alquil-SO2-N(R^a)-, C^ealcóxicarbonil-, e Ci.4alcóxicarbonilN(R^a)-, em que C2.6alquenil, e C2.6alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C^lquil e C® alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C3. ₆cicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^pj

R^fe R⁹ são selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, C1_4alquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, e C3.₆cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p”, ou R^f e R⁹ quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são fixados formam um heterociclil de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, oxo, ciano, Cvealquil, C·,. 6alcóxi, R^aR^aN-, C-|.6alquilcarbonil-N(R^a)-, Cvealcóxicarbonil-NÍR³)-, R^aR^aN-SO2-, R^aR^aNcarbonil-, e R^aR^aN-carbonil-N(R^a), em que C16alquil e Ci.₄alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, C_v

6/52 ₄alcóxicarbonil, R^aR^aN-carbonil, R^aR^aN-SO₂-, C^alcóxi, e Ci.₄alquilS(O)_w- onde w é 0, 1, ou 2;

R^p é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, CV4alcóxicarbonil, R^aR^aN-carbonil, R^aR^aN-SO2-, ₄alcóxi, e C^alquilSfOV onde w é 0, 1, ou 2;

R^p é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, C^alcóxicarbonil, R^aR^aN-carbonil, R^aR^aN-SO₂-, C_{v 4}alcóxi, C-i^alquilS/Ojw- onde w é 0, 1, ou 2, e C₃.₆cicloalquil, em que C₃._scicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado 10 de R^p”;

R^p é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, CV4alcóxicarbonil, R^aR^aN-carbonil, R^aR^aN-SO2-, C_{v 4}alcóxi, C!.₄alquilS(O)_w onde w é 0, 1, ou 2, e C₁₆alquil- em que C^alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p;

R’ é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^fR⁹N-, halogênio, ciano, hidroxil, e C-|_₆alc0xi;

R^h é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio; Ci.6alquil, C3.6alquenil e C3.6alquinil, em que nenhum dos átomos de carbono formando uma ligação insaturada é ligado ao N; C3_6cicloalquil; Cvealquil-S/O^-; e 016alquil20 N(R^a)carbonil; em que CV6alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.6alquenil e C3.6alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.₆cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p.

DESCRIÇÃO DETALHDA

As características e outros detalhes da revelação serão agora mais particularmente descritas. Antes de outra descrição, determinados termos empregados na especificação, exemplos, e reivindicações anexadas são coletados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da revelação e entendidas como por um especialista na técnica. Salvo se 30 definido de outra forma, todos os termos científicos e técnicos usados aqui têm o mesmo significado que comumente entendido por um especialista na técnica.

Definições “Tratar” inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuir, reduzir, modular, ou eliminar, que resulta na melhora da condição, doença, distúrbio e semelhante.

O termo “alquenil” como usado aqui se refere à um hidrocarboneto insaturadi linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, como um grupo linear ou ramificado de 2-6 ou 3-4 átomos de carbono, referenciado aqui por exemplo, como C₂.

7/52 ₆alquenil, e C₃.₄alquenil, respectivamente. Grupos alquenil exemplares incluem, entre outros, vinil, alii, butenil, pentenil, etc.

O termo “alcóxi” como usado aqui se refere à um grupo alquil linear ou ramificado ligado a um oxigênio (alquil-O-). Grupos exemplares alcóxi incluem, entre outros, grupos com um grupo alquil de 1-6 ou 2-6 átomos de carbono, referenciado aqui como Cvealcóxi, e C₂-C₆alcóxi, respectivamente. Grupos exemplares alcóxi incluem, entre outros metóxi, etóxi, isopropóxi, etc.

O termo “alquioxicarbonil” como usado aqui se refere à um grupo alqui linear ou ramificado ligado ao oxigênio, ligado à um grupo carbonil (alquil-O-C(O)-). Grupos exemplares alcóxicarbonil incluem, entre outros, grupos alcóxicarbonil de 1-6 átomos de carbono, referenciado aqui como Cvealcóxicarbonil. Grupos exemplares alcóxicarbonil incluem, entre outros, metoxicarbonil, etoxicarbonil, t-butoxicarbonil, etc.

O termo “alqueniloxi” usado aqui se refere à um grupo alquenil linear ou ramificado ligado a um oxigênio (alquenil-O). Grupos exemplares alquenóxi grupos incluem, entre outros, grupos com um grupo alquenil de 3-6 átomos de carbono referenciado aqui como C₃. ₆alqueniloxi. Grupos exemplares “alqueniloxi” incluem, entre outros aliloxi, buteniloxi, etc.

O termo “alquiniloxi” usado aqui se refere à um grupo alquinil linear ou ramificado ligado a um oxigênio (alquinil-O)). Grupos exemplares alquiniloxi incluem, entre outros, propiniloxi.

O termo “alquil” como usado aqui se refere à um hidrocarboneto linear ou ramificado, como um grupo linear ou ramificado de 1-6, 1-4, ou 1-3 átomos de carbono, referenciado aqui como C-|__salquil, C₁_₄alquil, e C^salquil, respectivamente. Grupos exemplares alquil incluem, entre outros, metil, etil, propil, isopropil, 2-metil-1 -propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1butil, 3-metil-1 -butil, 3-metil-2-butil, 2,2-dimetil-1 -propil, 2-metil-1 -pentil, 3-metil-1 -pentil, 4metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1 -butil, 3,3-dimetil1-butil, 2-etil-1 -butil, butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil, hexil, etc.

O termo “alquilcarbonil” como usado aqui se refere à um grupo alqui linear ou ramificado ligado à um grupo carbonil (alquil-C(O)-). Grupos exemplares alquilcarbonil incluem, entre outros, grupos alquilcarbonil de 1-6 átomos, referenciado aqui como grupos C_{v 6}alquilcarbonil. Grupos exemplares alquilcarbonil incluem, entre outros, acetil, propanoil, isopropanoil, butanoil, etc.

O termo “alquinil” como usado aqui se refere à um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, como um grupo linear ou ramificado de 2-6, ou 3-6 átomos de carbono, referenciado aqui como C₂.salquinil, e C₃. ₆alquinil, respectivamente. Exemplares alquinil grupos incluem, entre outros, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, metilpropinil, etc.

O termo “carbonil” como usado aqui se refere ao radical -C(O)-.

8/52

O termo “ciano” como usado aqui se refere ao radical -CN.

O termo “cicloalcóxi” como usado aqui se refere à um grupo cicloalquil ligado a um oxigênio (cicloalquil-O-).

O termo “cicloalquil” como usado aqui se refere à um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de por exemplo, 3-6, ou 4-6 carbonos, referenciado aqui, por exemplo, como C₃.₆cicloalquil ou C₄.₆cicloalquil e derivado de um cicloalcano. Grupos exemplares cicloalquil incluem, entre outros, ciclohexil, ciclohexenil, ciclopentil, ciclobutil ou, ciclopropil.

Os termos “halo” ou “halogênio” como usado aqui referem-se a F, Cl, Br, ou I.

Os termos “heteroaril” ou “grupo heteroaromático “como usado aqui se refere à um sistema de anel monocíclico aromático de 4-6 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, um a três heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Onde possível, dito anel heteroaril pode ser ligado ao radical adjacente por um carbono ou nitrogênio. Exemplos de anéis heteroaril incluem, entre outros, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridil, e pirimidinil.

Os termos “heterociclil” ou “grupo heterocíclico” são reconhecidos na técnica e referem-se às estruturas em anel de 4-7 membros saturadas ou parcialmente insaturadas incluem um a três heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Um heterociclo pode ser fundido a um ou mais anéis fenil, parcialmente insaturados, ou saturados. Exemplos de grupos heterociclil incluem, entre outros, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, e piperazina.

O termo “heterociclilalcóxi” como usado aqui se refere à um grupo heterociclil- alquil-O-,

O termo “heterocicliloxialquil” se refere à um grupo heterociclil-O-alquil-,

O termo “heterocicliloxi” se refere à um grupo heterociclil-O-,

O termo “heteroariloxi” se refere à um grupo heteroaril-O-,

Os termos “hidróxi” e “hidroxil” como usado aqui se refere ao radical -OH.

O termo “oxo” como usado aqui se refere ao radical =0.

“Farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável” inclui entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica, ou outras indesejadas quando administradas a um animal, ou um humano, conforme apropriado. Para administração humana, as preparações devem atingir a esterilidade, pirogenicidade, padrões de segurança e pureza conforme requerido pelos padrões FDA Office of Biologies.

O termo “transportador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado aqui se refere à todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos a de atraso de absorção, e semelhantes, que são compatíveis com administração farmacêutica. O uso de ditos meios e agentes para substâncias

9/52 farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. As composições podem ainda conter outros compostos ativos fornecendo funções terapêuticas complementares, adicionais ou melhoradas.

O termo “composição farmacêutica” como usado aqui se refere à uma composição compreendendo pelo menos um composto conforme revelado aqui formulado junto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

“Indivíduo,” “paciente,” ou “sujeito” são usados de modo intercambiável e incluem qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e mais preferencialmente humanos. Os compostos podem ser administrados a um mamífero, como um humano, mas podem ainda ser administrados a outros mamíferos como um animal em necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais domésticos (por exemplo, cães, gatos, e semelhantes), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelha, porcos, cavalos, e semelhantes) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, cobaias, e semelhantes). O mamífero tratado é desejavelmente um mamífero em que o tratamento de obesidade, ou perda de peso é desejada. “Modulação” inclui antagonismo (por exemplo, inibição), agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial.

No presente relatório descritivo, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto objeto que irá induzir a resposta biológica ou clínica de um tecido, sistema, animal, ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, médico veterinário, médico, ou outro clínico. Os compostos são administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para tratar uma doença. Alternativamente, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é a quantidade requerida para obter um efeito terapêutico e/ou profilático desejado, como uma quantidade que resulta em perda de peso.

O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” como usado aqui se refere aos sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos usados nas presentes composições. Os compostos incluídos nas presentes composições que são básicas em natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de ditos compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, ou seja, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo, entre outros, sais malato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenesulfonato, p-toluenesulfonato e pamoato (ou seja, 1,T-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Compostos incluídos na presente composição que são ácidos em natureza são capazes de

10/52 formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de ditos sais incluem sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, e ferro. Compostos incluídos na presente composição que incluem uma fração básica ou ácida pode ainda formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Os compostos da revelação podem conter ambos os grupos ácido e básico; por exemplo, um grupo amino e um ácido carboxílico. Em dito caso, o composto pode existir como um sal de adição de ácido, um zwitterion, ou um sal básico.

Os compostos da revelação podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existir como estereoisômeros, como isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereoisômeros. O termo “estereoisômeros” quando usado aqui consiste de todos os isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereoisômeros. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos “R” ou “S,” dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomo de carbono estereogênico. Vários estereoisômeros destes compostos e misturados dos mesmos são incluídos por esta revelação. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros. Misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser designados “(±)” na nomenclatura, mas o especialista na técnica reconhecerá que uma estrutura denote um centro quiral implicitamente.

Os compostos da revelação podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereoisômeros. Os enantiômeros e diastereoisômeros podem ser designados pelos símbolos “(+),” “R” ou “S,” dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono estereogênico, mas o especialista na técnica reconhecerá que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente. Isômeros geométricos, resultado do arranjo de substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono ou arranjo ao redor de um cicloalquil ou anel heterocíclico, pode ainda existir nos compostos. O símbolo ............ denota um ligação que pode ser simples, dupla ou tripla como descrito aqui. Substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração “Z’ ou “E” em que os termos “Z’ e “E” são usados de acordo com os padrões IUPAC. Salvo se especificado de outra forma, as estruturas que retratam ligações duplas incluem ambos os isômeros “E” e “Z”. Substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono alternativamente podem ser referenciadas como “cis” ou “trans,” onde “cis” representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e “trans” representa substituintes nos lados opostos da ligação dupla. O arranjo de substituintes ao redor de um anel carbocíclico pode ainda ser designado como “cis” ou “trans.” O termo “cis” representa substituintes no mesmo lado do anel e o termo “trans” representa substituintes nos lados opostos do plano do anel. As misturas dos compostos em que os substituintes estão dispostos em ambos os lados e lados opostos do

11/52 anel são designados “cis/trans.”

O termo “estereoisôrneros” quando usado aqui consiste de todos os isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereoisõmeros. Vários estereoisôrneros destes compostos e misturados dos mesmos são incluídos por esta revelação.

Enantiômeros e diasterioisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou por preparação de misturas racêmicas seguidos por métodos de resolução bem conhecidos aos especialistas na técnica. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um quiral 10 auxiliar, separação da mistura resultante de diastereoisõmeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar, (2) formação de sal que emprega um agente de resolução opticamente ativo, (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas de cromatografia líquida ou (4) resolução cinética usando reagentes químicos estereoseletivos ou enzimáticos. Misturas racêmicas podem ainda ser resolvi15 das em seus enantiômeros componentes por métodos bem conhecidos, como cromatografia de fase gasosa quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Síntese estereosseletiva, uma reação química ou enzimática em que um reativo único forma uma mistura desigual de estereoisôrneros durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um pré-existente, são bem conhecidos na técnica. Síntese estereosseleti20 va inclui ambas as transformações enantio- e diastereosseletivas. Por exemplo, ver Carreira e Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.

Os compostos revelados aqui podem existir nas formas solvatadas bem como não solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e semelhantes. Em uma modalidade, o composto é amorfo. Em uma modalidade, o composto é um polimor25 fo. Em outra modalidade, o composto está em uma forma cristalina.

Ainda incluídos estão os compostos isotopicamente marcados que são idênticos aos mencionados aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo contendo uma massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser 30 incorporados nos compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, e ³⁶CI, respectivamente. Por exemplo, um composto pode ter um ou mais átomos de H substituídos como deutério.

Certos compostos isotopicamente marcados revelados (por exemplo, aqueles mar35 cados com ³H e ¹⁴C) são úteis nos ensaios de distribuição no tecido do composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (ou seja, ³H) e carbono-14 (ou seja, ¹⁴C) são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Ainda, a substituição com isóto12/52 pos mais pesados como deutério (ou seja, ²H) pode gerar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e portanto podem ser preferenciais em algumas circunsf tâncias. Compostos isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados pelos pro5 cedimentos seguintes análogos aos revelados nos exemplos aqui substituindo um reagente isotopicamente marcado a partir de um reagente isotopicamente mercado.

O termo “pró-droga” se refere aos compostos que são transformados in vivo para gerar um composto revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (como por esterase, ami10 dase, fosfatase, metabolismo oxidante e ou redutor) em vários locais (como no lúmen intestinal ou no trânsito intestinal, sangue, ou fígado). Pró-drogas são bem conhecidas na técnica (por exemplo, ver Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por exemplo, se um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do composto contém um grupo funcional ácido carboxílico, uma pró-droga pode compreender 15 um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio de cada grupo ácido com um grupo como (Cvsjalquil, (C₂.i₂)alcanoiloximetil, 1 -(alcanoiloxi)etil contendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcanoiloxi)-etil contendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcóxicarboniloximetil contendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcóxicarboniloxi)etil contendo de 4 a 7 , átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etil contendo de 5 a 8 átomos de carbono, 20 N-(alcoxicarbonil)aminometil contendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcoxicarbonil)amino)etil contendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonil, gamma-butirolacton-4-il, di-N,N-(C₁-₂)alquilamino(C₂-₃)alquil (como β-dimetilaminoetil), carbamoil-CCr^alquil, N,N-di(C₁-₂)alquilcarbamoil-(C₁-₂)alquil e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C₂-₃)alquil.

De modo semelhante, se um composto contém um grupo funcional álcool, uma pródroga pode ser formada pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo como (Cvsjalcanoiloximetil, l-^CveJalcanoiloxiJetil, 1-metil-1-((C_v6)alcanoiloxi)etil (Cv ₆)alcóxicarboniloximetil, N-(Ci.₆)alcóxicarbonilaminometil, succinoil, (C₁.₆)alcanoil, aaminofCv^alcanoil, arilacil e a-aminoacil, ou α-aminoacil-a-aminoacil, onde cada grupo □30 aminoacil é independentemente selecionado de L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-₆)alquil)₂ ou glicosil (o radical resultando da remoção de um grupo hidroxil da forma hemiacetal de um carbohidrato).

Se um composto incorpora um grupo amino funcional, uma pró-droga pode ser formada, por exemplo, pela criação de uma amida ou carbamato, um derivado N-aciloxialquil, 35 um derivado (oxodioxolenil)metil, uma base de N-Mannich, imina ou enamina. Além disso, uma amina secundária pode ser metabolicamente clivada para gerar uma amina primária bioativa, ou uma amina terciária pode ser metabolicamente clivada para gerar uma amina

13/52 primária ou secundária. Para exemplos, ver Simplício, et at., Molecules 2008, 13, 519 e referências neste.

I.Compostos Tetrazol

Em certas modalidades, compostos de fórmula I são fornecidos:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, ésteres, e pró-drogas dos mesmos, em que:

A pode ser um anel selecionado do grupo consistindo em fenil, heteroaril, C₃. ₆cicloalquil, e heterociclil, em que por exemplo, heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, e em que heterociclil pode ser, por exemplo, um anel de 4-7 membros;

B pode ser selecionado do grupo consistindo em uma ligação ou (CR^B1R^B2);

R¹ pode ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, C-i.e^lquil, C2.6alquenil, C2.6alquinil, C3.6cicloalquil, C-|_6alc0xi, C3.6alqueniloxi, C3. 6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, C^alquil-SjOjw- onde w é 0, 1, ou 2, heteroaril, heterociclil, heterocicliloxi, heterociclil-C-i-ealquil, e heterociclil-Ci.6alcóxi, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, em que heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^c, e em que quando heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NHé opcionalmente substituída por R^d, em que C2.₆alquenil, C₂.₆alquinil, C₃.₆alqueniloxi, e C₃. ₆alquiniloxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C^ealquil e Cvealcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₃.₆cicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p;

R² pode ser selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, ciano, C_{v 6}alquil, C₂.₆alquenil, C₂.₆alquinil, C₃.₆cicloalquil, C^ealcoxi, C₃.₆alqueniloxi, C₃.₆ alquiniloxi, C₃. ecicloalquiloxi, C_v6alquil-S(O)₂-, C₃.₆cicloalquil-Ci.₄alquil-, C₃.₆cicloalquil-C₁.₄alcóxi-, fenil-Cv ₆alquil-, fenil, fenóxi, fenil-Cvealcóxi-, heteroaril, heteroariloxi, heteroaril-Cvealquil, heteroarilCvealcóxi, heterociclil-Cvealquil-, e heterociclil-C^ealcóxi-, em que heteroaril é um anel de 5-6

14/52 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, ou S, em que grupo heteroaril e fenil são cada um independentemente opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou 5 mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^c, e em que quando heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente substituída por R^d, em que C1_6alquil, C2_6alquenil, C2.6alquinil, C^alcoxi, C3.6alqueniloxi, e C3.6alquiniloxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-, e ciano, em que C3. 10 ecicloalquil, e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-, ciano, e C^ealquil; ou

R¹ e R² quando tomados juntos com os carbonos aos quais eles são ligados podem formar um anel de 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, tendo 15 opcionalmente 1, 2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado de O, NR^h, e S(O)_r onde r é 0, 1, ou 2, em que o anel de 5-7 membros é opcionalmente substituído em um carbono por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^e;

R^A1 é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, ciano, halogênio, C^ealquil, C2.6alquenil, C3.6alquinil, C3.6cicloalquil, 20 Ci.6alcóxi, e R^fR⁹N-, em que Ci.6alquil, C₂.₆alquenil, C₃.₆ alquinil, C₃.₆cicloalquil, e Ci.₆alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos com um ou more halogênios;

R^A2 pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, ciano, halogênio, C^salquil, C2.6alquenil, C2_6alquinil, C3. 6cicloalquil, C^galcóxi, C3.6alqueniloxi, C3.6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, Cvealquil-S/OV onde w 25 é 0, 1, ou 2, R^fR⁹N-, R^fR⁹N-carbonil-, R^fR⁹N-carbonil-N(R^a)-, R^fR⁹N-SO2-, Cvealquil-carbonilN(R^a)-, alquilsulfonilN(R^a)-, Cvealcóxicarbonil-NfR³)-, fenil, fenóxi, fenil-C-i_6alquil-, fenilC-|_6alcóxi, heteroaril, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-C16alquil, heteroaril-Cvsalcóxi-, heterociclil-Cvealquil-, e heterociclil-Cvealcóxi-, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O, 30 ou S, em que heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^c, e em que quando heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente substituída por R^d, em que C^ealquil e Cv6alcóxi são cada um independentemente 35 opcionalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₂.₆alquenil e C₂.₆ alquinil are independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que

15/52

C₃_₆cicloalquil e C₃.₆ cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p”;

R^B1 e R⁸² podem ser selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, C^ealcoxi, halogênio, C1_6alquil, C2_6alquenil, C3.6alquinil, e C3.6cicloalquil, em que C2.6alquenil e C3.6alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, em que C-|_6alquil e Cvealcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, em que C3_ 6cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R^p, ou R^B1 e R^B2 quando tomados junto com os carbonos aos quais eles são fixados formam um anel ciclopropil ou anel de 4-6 membros, em que o anel de 4-6 membros opcionalmente tem um grupo selecionado de N(R^h), O, ou S(O)ronde r é 0, 1, ou 2;

R^a e R^a podem ser selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio e C^galquil, ou R^a e R^a quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são fixados formam um anel heterocíclico de 4-6 membros, em que C,. ₆alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, oxo, e hidroxil, e em que o anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil, oxo, ou hidroxil;

R^b pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, ciano, C^ealquil, C2.6alquenil, C2.6alquinil, C3.6cicloalquil, 6alcóxi, C3.6alqueniloxi, C3.6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, C^ealquil-S/O)»- onde w é 0, 1, ou 2, C-|.6alquilN(R^a)-, Cvealquil-NfR^carbonil, R^aR^aN-, R^aR^aN-carbonil-, R^aR^aN-carbonil-N(R^a)-; R^aR^aN-SO2-, e C-i-ealquil-carbonil-NÍR³)-, em que C2.6alquenil, C3.6alquinil, e C^galcoxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.₆cicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p”, em que Cvealquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R^p;

R^c pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxil, ciano, oxo, halogênio, Cvealquil, C2.6alquenil, C2.6alquinil, C3.6cicloalquil, Cvealcóxi, Cvealquil-S/OV onde w é 0, 1, ou 2, Cvealquil-NR³-, CvealquilCs-ecicloalquil-, C3. eCicloalquil-Cvsalquil, R^aR^aN-, Ci.6alquilcarbonil-N(R^a)-; C1.₆alcóxicarbonil-N(R^a)-, R^aR^aNSO2-, R^aR^aN-carbonil-, e R^aR^aN-carbonil-N(R^a), em que C^salquil, C2.₆alquenil, C₂.₆alquinil, C₃.₆cicloalquil, e Cvealcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos cada um independentemente selecionado de R‘;

R^d pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo con

16/52 sistindo em C^ealquil, C^ealquilcarbonil, e C-i.ealquilsulfonil, em que Cvealquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, e R^aR^aN-;

R^e pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxil, ciano, halogênio, oxo, Ci.4alquil, C2.4alquenil, C2.4alquinil, C3.6cicloalquil, C1.4alcóxi, C3.6alqueniloxi, C3.6alquiniloxi, C3.6cicloalcóxi, C3.6cicloalquil-C-.4alcóxi-, C^alquilS(O)W- onde w é 0, 1, ou 2, R^aR^a N-, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aN-carbonil-N(R^a)-, R^aR^aN-SO2-, C-i-ealquil-carbonil-NfR³)-, Ci.6alquil-SO2-N(R^a)-, Cvsalcóxicarbonil-, e C1.₄alc0xicarbonilN(R^a)-, em que C2.6alquenil, e C2.6alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que Ci.6alquil e Ο_Ί_₆ alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₃. scicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p;

R^fe R⁹ podem ser selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, C1.4alquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, e C3.₆cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, ou R^f e R⁹ quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são fixados formam um heterociclil de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, oxo, ciano, Cv 6alquil, Cvealcóxi, R^aR^aN-, Cvealquilcarbonil-N/R³)-, Ci.6alcóxicarbonil-N(R^a)-, R^aR^aN-SO2-, R^aR^a N-carbonil-, e R^aR^aN-carbonil-N(R^a), em que C^galquil e C^alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, Cv 4alcóxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^a N-SO₂-, Ci.₄alcóxi, e C^alquilS/Ofe onde w é 0, 1, ou 2;

R^p pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, C^alcóxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aNSO₂-, C_Malcóxi, e Ci.4alquilS(O)_w- onde w é 0, 1, ou 2;

R^p pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, C^alcóxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aNSO₂-, C₁.₄alcóxi, C^alquilSfOjw- onde w é 0, 1, ou 2, e C₃.₆cicloalquil, em que C₃.₆cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p

R^p pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, C^alcóxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aN

17/52

SO₂-, C^alcóxi, C-|.₄alquilS(O)_w onde w é 0, 1, ou 2, e Ci.₆alquil, em que C^ealquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p;

R^f pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^fR⁹N-, halogênio, ciano, hidroxil, e Cvealcóxi;

R^h pode ser selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio; C^ealquil, C3.6alquenil e C3.6alquinil, em que nenhum dos átomos de carbono formando uma ligação insaturada é ligado ao N; C3.6cicloalquil; Ci.6alquil-S(O)2-; e Ci.6alquil-N(R^a)carbonil; em que C1_₆alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.6alquenil e C3.6alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.₆cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p

Em algumas modalidades, A pode ser fenil.

Em algumas modalidades, B pode ser uma ligação.

Em certas modalidades, R¹ pode ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxil, C^salquil, C2.4alquenil, C2.4alquinil, C3.6cicloalquil, Ci.4alcóxi, C3.4alqueniloxi, e C3.4alquiniloxi, em que C2.4alquenil, C2.4alquinil, C3.4alqueniloxi, e C3. 4alquiniloxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que Ci.3alquil e Ci_₄alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₃.₆cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p.

Em outras modalidades, R¹ pode ser selecionado do grupo consistindo em H ou C_{v 3} alquil.

Ainda em outras modalidades, R¹ pode ser H.

Em algumas modalidades, R² pode ser selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, Cvealquil, C2_6alquenil, C2.6alquinil, C3.6cicloalquil, C-|_6alc0xi, C3.6alqueniloxi, C3. 6 alquiniloxi, C3.6cicloalquiloxi, Cv6alquil-S(O)2-, C3_6cicloalquil-C1_4alquil-, e Cs-eCicloalquil-Cv 4alcóxi-, em que C1.6alquil, C2.6alquenil, C2.6alquinil, Cvealcóxi, C3.6alqueniloxi, e C3. 6alquiniloxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-, ou ciano, em que C3_₆cicloalquil e C₃.₆cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, R^aR^a N-, ciano, e C₁.₆alquil.

Em outras modalidades, R² é selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, Ci.₆alquil, C₃.₆cicloalquil, C^alcóxi, C₃.₆cicloalquiloxi, Cs-eCicloalquil-Cv^lquil-, e C₃.

18/52 gCÍcloalquil-C-i^alcóxi-, e C-i.ealcóxi-Cvealquil-,

Ainda em outras modalidades, R² pode ser selecionado do grupo consistindo em bromo, metil, metóxi, ou ciclopropil.

Em algumas modalidades, R-, e R₂ quando tomados juntos com os anéis aos quais eles são ligados podem formar:

onde * representa os pontos de ligação na Fórmula I.

Em algumas modalidades, R^A1 pode ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C^ealquil, ou C_V6alcóxi, em que C₁₆alquil e Cvealcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos com um ou more halogênios.

Em outras modalidades, R^A1 pode ser hidrogênio.

Em algumas modalidades, R^A2 pode ser selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C^galquil, C2.6alquenil, C3.6cicloalquil, Cvealcóxi, e C3.6alqueniloxi, em que Cvealquil e C^ealcoxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C2. ₆alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₃.₆cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de R^p .

Em certas modalidades, R^B1 e R^B2 pode ser H.

São fornecidos aqui compostos que podem ser selecionados do grupo consistindo em N-[ 1 -(1 H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-benzenosulfonamida, N-[3ciclopropil-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida, N-[3-metóxi-2-(1H-tetrazol-5-il)fenilj-benzenosulfonamida, N-[3-metil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida, N-[3bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e estereoisômeros dos mesmos.

Procedimentos para preparar os compostos descritos aqui são fornecidos abaixo com referência aos Esquemas 1 e 2. Nas reações descritas abaixo, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos (como grupos hidróxi, amino, tio, ou carboxi) para evitar suas participações indesejadas nas reações. A incorporação de ditos grupos, e os métodos requeridos para introduzir e remover os mesmos são conhecidos aos especialistas na técnica. (Por exemplo, ver Greene, Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)). A etapa de desproteção pode ser na etapa final na síntese de modo que a remoção do grupos de proteção gera um composto de fórmula I, como revelado aqui, ou como exemplificado em, por exemplo, Fórmula Geral I, abaixo. Materiais de partida usados nos seguin

19/52 tes esquemas podem ser adquiridos ou preparados pelos métodos descritos na literatura química, ou por adaptações dos mesmos, usando métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. A ordem em que as etapas são realizadas pode variar dependendo dos grupos introduzidos e os reagentes usados, mas podería ser aparente aos especialistas na técnica.

Compostos de Fórmula Geral I podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Etapas especificas no processo de síntese são descritos em mais detalhes abaixo.

ESQUEMA 1

Fórmula Geral I

No Esquema 1, Etapa (i), um éster antranilato 1A pode ser convertido a uma sulfonamida 1B pelo tratamento com um cloreto sulfonil apropriado na presença de uma base (como piridina, trietilamina, ou di-isopropiletilamina) opcionalmente em um solvente (como diclorometano, dimetilformamida, ou N-metilpirrolidinone) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

No Esquema 1, Etapa (ii), um éster de sulfonamida 1B pode ser convertido ao ácido carboxílico correspondente 1C. Dependendo da natureza do éster este pode ser conseguido de diversas formas. Por exemplo, um éster metil, etil ou benzil pode ser tratado com uma base aquosa (como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio) em um solvente (como um solvente álcool, por exemplo, metanol ou etanol, ou um solvente éter, por exemplo, dioxano ou tetrahidrofurano) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou irradiando no micro-ondas em uma temperatura entre 120°C e 160°C por um período de entre 10 minutos e 2 horas. Se o éster 1B é, por exemplo, um éster butil terciário, a conversão ao ácido carboxílico pode ser conseguida pelo tratamento com um ácido em um solvente apropriado (por exemplo, ácido trifluoracético) opcionalmente in em um solvente clorinado (como diclorometano) ou uma solução de cloreto de hidrogênio em um solvente (como dioxano). Se o ester é um éster benzil, a conversão ao ácido carboxílico pode ser conseguida por uma hidrogenação catalítica, na presença de um catalisador metálico (como paládio ou hidróxido de paládio em um suporte sólido, por exemplo, carbono) em um

20/52 solvente (como dioxano ou acetato de etila).

No Esquema 1, Etapa (iii), um ácido carboxílico 1C pode ser convertido a correspondente amida primária 1D. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser convertido ao cloreto ácido pelo tratamento do ácido carboxílico com um agente de cloração (como oxalil cloreto ou tionil cloreto) opcionalmente na presença de um catalisador (como N,Ndimetilformamida) opcionalmente em um solvente (como diclorometano ou tolueno) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. O cloreto ácido pode então ser tratado com amônia (gás ou solução) em um solvente (como água ou tetrahidrofurano) para gerar a amida.

Alternativamente, no Esquema 1, Etapa (iii), o ácido carboxílico pode ser tratado com um agente de acoplamento (como 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronium hexafluorfosfato, diciclohexilcarbonildiimida, carbonil-diimidazol, ou outro agente de acoplamento semelhante) na presença de amônia ou uma fonte de amônia, como um sal amônio (por exemplo, cloreto de amônio) em um solvente (como diclorometano ou Ν,Ν-dimetilformamida) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Uma ampla faixa de condições é conhecida ao especialista na técnica para a conversão de um ácido carboxílico à uma amida primária.

No Esquema 1, Etapa (iv), uma amida primária 1D pode ser convertida a nitrila 1E. Esta pode ser conseguida por desidratação da amida. Por exemplo, a amida primária pode ser tratada com um reagente de desidratação (como tionil cloreto, oxicloreto de fósforo, ou pentacloreto de fósforo) opcionalmente em um solvente (como 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, tolueno, ou dimetilformamida) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Uma ampla faixa de condições é conhecida ao especialista na técnica para a conversão de uma amida primária a uma nitrila.

No Esquema 1, Etapa (v), uma nitrila 1E pode ser convertido a um tetrazol de Fórmula Geral I. Esta pode ser conseguida pelo tratamento da nitrila com uma azida. Por exemplo, o nitrila pode ser tratada com azida de sódio na presença de um haleto organoestanho (como cloreto tributilestanho), opcionalmente na presença de um sal de amônio (como brometo de tetrabutilamônio) em um solvente (como Ν,Ν-dimetilformamida) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou alternativamente por radiação de micro-ondas em uma temperatura entre 160°C e 230°C.

Alternativamente, no Esquema 1, Etapa (v), o nitrila pode ser tratado com uma azida silil (como azida trimetilsilil) opcionalmente na presença de um reagente organoestanho (como um óxido de alquil estanho, por exemplo, óxido de estanho di-butil) em um solvente (como 1,2-dicloroetano) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou alternativamente por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 120°C e 180°C.

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Alternativamente, no Esquema 1, Etapa (v), o nitrila pode ser tratado com uma azida organoestanho (como azida tributilestanho) em um solvente (como 1,2-diclorobenzeno) em uma temperatura de temperatura ambiente à uma temperatura de refluxo do solvente ou alternativamente por radiação no micro-ondas em uma temperatura entre 120°C e 180°C. Uma ampla faixa de condições é conhecida ao especialista para a conversão de uma nitrila a um tetrazol.

Alternativamente, compostos de Fórmula

Geral I pode ainda ser preparados de acordo com o Esquema 2.

ESQUEMA 2

No Esquema 2, Etapa (i), um ácido nitrobenzoico 2A é convertido a N-fenilamida 2B. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser convertido ao cloreto ácido por tratamento do ácido carboxílico com um agente de cloração (como oxalil cloreto ou tionil cloreto) opcionalmente na presença de um catalisador (como Ν,Ν-dimetilformamida) opcionalmente em um solvente (como diclorometano ou tolueno) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. O cloreto ácido pode então ser tratado com benzilamina em um solvente (como diclorometano ou tetrahidrofurano) para gerar a amida.

Alternativamente, no Esquema 2, Etapa (i), o ácido carboxílico pode ser tratado com um agente de acoplamento (por exemplo, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilurônio hexafluorfosfato, diciclohexilcarbonildiimida, carbonil-diimidazol, ou outro agente de acoplamento semelhante) na presença de benzilamina em um solvente (como diclorometano ou Ν,Ν-dimetilformamida) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Uma ampla faixa de condições é conhecida ao especialista para a conversão de um ácido carboxílico a uma amida secundária.

No Esquema 2, Etapa (ii), N-benzilamida 2B é convertido a um N-benziltetrazol 2C.

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Este pode ser conseguido pelo tratamento de amida com um agente de cloração (como pentacloreto de fósforo) em um solvente (como diclorometano) seguido por tratamento do intermediário gerado com uma azida (como azida trimetilsilil) em uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente (preferencialmente em temperatura ambiente).

No Esquema 2, Etapa (iii), o intermediário nitro 2C é convertido a anilina 2D. Este pode ser conseguido tratando uma solução do intermediário nitro em um solvente (como metanol, etanol, ou acetato de etila) com um catalisador hidrogenação (como paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono, ou platina em carbono) em uma atmosfera de hidrogênio em uma pressão de 1 bar a 4 bar.

Alternativamente, no Esquema 2, Etapa (iii), o intermediário nitro pode ser reduzido à anilina, por exemplo, por tratamento com um sal de estanho (como cloreto de estanho) ou um metal (como ferro ou zinco) na presença de um ácido (como ácido acético ou ácido clorídrico) em uma temperatura entre temperatura ambiente e 100°C. Uma ampla faixa de condições é conhecida ao especialista para a conversão de um composto nitro a uma anilina.

No Esquema 2, Etapa (iv), uma anilina 2D pode ser convertida a uma sulfonamida 2E por tratamento com um cloreto sulfonil apropriado na presença de uma base (como piridina, trietilamina, ou di-isopropiletilamina) opcionalmente em um solvente (como diclorometano, dimetilformamida, ou N-metilpirrolidinona) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

No Esquema 2, Etapa (v), o grupo benzil pode ser removido de 2D para gerar um composto de Fórmula Geral I. Este pode ser conseguido tratando a solução do tetrazol benzil em um solvente (como metanol, etanol, ou acetato de etila) com um catalisador de hidrogenação (como paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono, ou platina em carbono) em uma atmosfera de hidrogênio em uma pressão de 1 bar a 4 bar.

Será reconhecido por um especialista na técnica que os compostos de fórmula I, Fórmula Geral I, ou intermediários destes compostos podem ser ainda derivatizados ou convertidos em outros compostos por modificações aos substituintes usando métodos padrões conhecidos como substituição, oxidação, ou redução incluindo aquelas interconversões descritas acima para a preparação dos compostos de Fórmula Geral I.

Por exemplo, uma ligação carbono-carbono pode ser feita pela reação de um composto em que um dos substituintes é um grupo apropriado (como um bromo ou um trifluormetanosulfonato) com um reagente organometálico como um ácido borônico, ou éster boronato na presença de um catalisador de paládio (como cloreto paládio dppf, tetrakistrifenilfosfino paládio(O), ou bis-paládio tris(dibenzilidenoacetona)), na presença de uma base (como carbonato de potássio ou carbonato de césio) em um solvente apropriado (como dioxano aquoso ou tetrahidrofuranoaquoso) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou por radiação em um micro-ondas em uma tem

23/52 peratura entre 100°C e 160°C.

Alternativamente, uma ligação carbono-carbono pode ser formada pela reação de um composto em que um dos substituintes é um grupo apropriado (como um brometo ou um trifluormetanosulfonato) com um estanano na presença de um catalisador de paládio (como cloreto de paládio dppf) em um solvente apropriado (como dioxano, dimetoxietano, ou tetrahidrofurano) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou alternativamente por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 100°Ce160°C.

Alternativamente, uma ligação carbono-carbono pode ser formada pela reação de um composto em que um dos substituintes é um grupo de saída (como um brometo ou um trifluormetanosulfonato) com um alqueno (como um acrilato) na presença de um catalisador (como um catalisador de paládio, por exemplo, tetrakis-trifenilfosfino paládio(O)) e uma base ou sal (como tributilamina ou acetato de potássio) em uma temperatura entre 80°C e 120°C ou por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 100°C e 160°C.

Alternativamente, uma ligação carbono-carbono pode ser formada pela reação de um composto em que um dos substituintes é um grupo apropriado (como um brometo ou um trifluormetanosulfonato) com um reagente organozinco na presença de um catalisador (como um catalisador de paládio, por exemplo, tetrakis-trifenilfosfino paládio(O)) e uma base ou sal (como tributilamina ou acetato de potássio) em um solvente apropriado (como dioxano ou tetrahidrofurano) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 100°C e 160°C.

Uma ligação de carbono-carbono pode, alternativamente, ser preparada pela reação de um composto em que um dos substituintes é um grupo apropriado (como um brometo ou um trifluormetanosulfonato) com um alquino terminal na presença de um catalisador de paládio (como tetrakis(trifenilfosfino) paládio(O)) opcionalmente na presença de um catalisador adicional de cobre (como iodeto de cobre (I)) na presença de uma base ou sal (como trietilamina ou acetato de potássio), em um solvente (como tetrahidrofurano ou N,Ndimetilformamida) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 100°C e 160°C.

Exemplos da formação de ligações de carbono-oxigênio são conhecidos a um especialista na técnica, para preparar éteres. Exemplos da formação de ligações de carbonooxigênio podem envolver a reação de um intermediário em que um dos substituintes é um haleto aril ou aril sulfonato (como um fluoreto de aril, brometo, ou tosilato) com um álcool ou fenol. Um álcool ou fenol pode ser desprotonado, por exemplo, por tratamento com uma base (como hidreto de sódio) em um solvente (como tetrahidrofurano) e então tratado com o

24/52 haleto aril ou sulfonato, então agitado em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Alternativamente um éter pode ser preparado pelo acoplamento de um fenol com· um álcool na presença de um fosfino (como trifenilfosfino) e ainda na presença de um agente de desidratação (como um éster de um azodicarboxilato, por exemplo, dimetil, dietil, ou diisopropil azodicarboxilato) em um solvente (como tetrahidrofurano) em uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente.

Outros métodos de formação de uma ligação carbono-oxigênio envolvem a desprotonação de um fenol por tratamento com uma base (como hidreto de sódio ou carbonato de potássio) em um solvente (como tetrahidrofurano ou dimetil formamida) seguido pela reação com um agente alquilante (como um haleto alquil ou alquil sulfato) e agitando em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Exemplos da formação de ligações de carbono-nitrogênio são conhecidos um especialista na técnica. Por exemplo, uma ligação carbono-nitrogênio pode ser formada pela alquilação de uma amina primária ou secundária usando um processo de alquilação redutora. Por exemplo, a amina pode ser tratada com um aldeído e um borohidreto (como triacetoxiborohidreto sódio, ou cianoborohidreto sódio) em um solvente (como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano), ou um álcool, (por exemplo, etanol) e, onde necessário, na presença de um ácido (como ácido acético).

Outro exemplo da formação de ligações de carbono-nitrogênio envolve o tratamento de um composto em que um dos substituintes é um grupo de saída (como um brometo ou um trifluormetanosulfonato) com uma amina na presença de um catalisador de paládio (como tetrakis-trifenilfosfino paládio(O)) na presença de um ligante (como Xantphos) em um solvente (como tolueno) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou alternativamente por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 100°C e 150°C.

Alternativamente uma ligação carbono-nitrogênio pode ser formada pela reação de um haleto aril (como um fluoreto aril ou brometo aril) ou um aril sulfonato (como um aril tosilato) com uma amina em um solvente (como butanol) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente ou por radiação em um micro-ondas em uma temperatura entre 120°C e 220°C.

Outro exemplo de conversão de um grupo funcional em outro envolve a reação em que um haleto aril pode ser submetido à troca de halogênio-metal por tratamento com a base (como uma base de lítio, por exemplo, n-butil ou t-butil lítio) opcionalmente em uma temperatura baixa (como -78°C) em um solvente (como tetrahidrofurano) e então extinta com um eletrófilo para introduzir um substituinte desejado. Assim, por exemplo, um grupo formil pode ser introduzido usando dimetilformamida como o eletrófilo.

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Abordagens de oxidação particulares incluem desidrogenações e aromatização, descarboxilação e a adição de oxigênio a determinados grupos funcionais. Por exemplo, grupos aldeído podem ser preparados por oxidação do álcool correspondente usando condições bem conhecidos aos especialistas na técnica. Por exemplo, um álcool pode ser tratado com um agente oxidante (como o reagente Dess-Martin) em um solvente (como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano).

Condições oxidantes alternativas podem ser usadas, como tratamento com cloreto de oxalil cloreto e uma quantidade ativadora de dimetilsulfóxido e subsequente extinção pela adição de uma amina (como trietilamina). Dita uma reação pode ser conduzida em um solvente apropriado (como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano) e em condições apropriadas (como resfriando abaixo de temperatura ambiente, por exemplo, a 78°C seguido por aquecimento até temperatura ambiente).

Em outro exemplo, átomos de enxofre podem ser oxidados ao correspondente sulfóxido ou sulfona usando um agente oxidante (como um ácido peróxi, por exemplo, ácido 3cloroperoxibenzoico) em um solvente inerte (como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano) em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

Abordagens de redução particulares incluem a remoção de átomos de oxigênio de grupos funcionais particulares, saturação (ou saturação parcial) de compostos insaturados incluindo anéis aromáticos. Por exemplo, álcoois primários podem ser gerados a partir do éster correspondente ou aldeído por redução, usando um hidreto metal (como hidreto de alumínio lítio ou borohidreto de sódio em um solvente como tetrah id rof urano ou metanol).

Alternativamente, um álcool pode ser gerado a partir do correspondente ácido carboxílico por redução, usando um hidreto metal (como hidreto alumínio e lítio em um solvente como tetrah id rof urano).

Sais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula I com um ácido ou base apropriados em um solvente apropriados, ou mistura de solventes (como um éter, por exemplo, éter dietil, ou um álcool, por exemplo, etanol, ou um solvente aquoso) usando procedimentos convencionais. Sais do composto de Fórmula I podem ser trocados por outros sais por tratamento usando procedimentos de cromatografia de troca iônica.

Onde é desejado obter um enantiômero particular de um composto de fórmula I, este pode ser produzido a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros empregando qualquer procedimento apropriado para resolver enantiômeros. Por exemplo, derivados diastereoisoméricos (como sais) podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiômeros de um composto de Fórmula I (como um racemato) ou intermediários na direção de compostos de Fórmula I e um composto quiral apropriado (como uma base quiral). Os dias

26/52 tereoisômeros podem então ser separados por qualquer meio convencional (como cristalização ou cromatografia) e o enantiômero desejado recuperado (como por tratamento com um ácido no caso onde o diastereoisômero é um sal). Alternativamente, uma mistura racêmica de ésteres pode ser resolvida por hidrólise cinética usando uma variedade de biocatalisadores (por exemplo, ver Patel Steroselective Biocatalysts, Marcei Decker; New York 2000).

Em outro processo de resolução um racemato de compostos de fórmula I ou intermediários na direção dos compostos de fórmula I pode ser separado usando Cromatografia líquida de alto desempenho quiral. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Cromatografia, recristalização, e outros procedimentos de separação convencionais podem ainda ser usados com produtos intermediários ou finais onde este é desejado para obter um isômero geométrico particular.

II. Métodos

Em outro aspecto, métodos de modulação da atividade de MetAP2 são fornecidos. Ditos métodos compreendem expor dito receptor a um composto descrito aqui. Em algumas modalidades, o composto utilizado por um ou mais dos métodos acima mencionados é um de composto genérico, subgenérico, ou específico descrito aqui, como um composto de fórmula I. A capacidade de os compostos descritos aqui para modular ou inibir MetAP2 pode ser avaliada por procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos aqui. Em outro aspecto, métodos para tratar uma doença associada com expressão ou atividade de MetAP2 em um paciente são fornecidos. Por exemplo, um método contemplado inclui administrar um composto revelado em uma quantidade suficiente para estabelecer inibição de MetAP2 intracelular efetiva para aumentar a produção de tioredoxina em um paciente e para induzir estimulação em vários órgãos de processos anti-obesidade no sujeito, por exemplo, administrando um composto revelado em uma quantidade insuficiente para reduzir angiogênese no paciente.

Em certas modalidades, um método para tratar e ou amenizar obesidade em um paciente administrando uma quantidade eficaz de um composto revelado é forencido. Ainda são fornecidos aqui métodos para induzir perda de peso em um paciente em necessidade dos mesmos.

Outros métodos contemplados de tratamento incluem métodos para tratar ou amenizar uma condição ou comorbidade relacionada a obesidade, administrando um composto revelado aqui a um sujeito. Por exemplo, são contemplados aqui métodos para tratar diabetes tipo 2 em um paciente em necessidade dos mesmos.

Comorbidades exemplares incluem distúrbios cardíacos, distúrbios endócrinos, distúrbios respiratórios, distúrbios hepáticos, distúrbios esqueléticos, distúrbios psiquiátricos, distúrbios metabólicos, e distúrbios de reprodução.

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Distúrbios cardíacos exemplares incluem hipertensão, dislipidemia, doença cardíaca isquêmica, cardiomiopatia, infarto cardíaco, acidente vascular cerebral, doença tromboembólica venosa, e hipertensão pulmonar. Distúrbios endócrinos exemplares incluem diabetes tipo 2 e diabetes autoimune latente em adultos. Distúrbios respiratórios exemplares incluem síndrome de hipoventilação em obesidade, asma, e apneia do sono obstrutiva. Um distúrbio hepático exemplar é doença de fígado gorduroso não alcoolico. Distúrbios esqueléticos exemplares incluem dor lombar e osteoartrite de articulações de suporte de peso. Distúrbios metabólicos exemplares incluem Síndrome de Prader-Willi e síndrome de ovário policístico. Distúrbios reprodutivos exemplares incluem disfunção sexual, disfunção erétil, infertilidade, complicações obstétricas, e anormalidades fetais. Distúrbios psiquiátricos exemplares incluem depressão e ansiedade associados ao peso.

Em particular, em certas modalidades, um método para tratar as indicações médicas acima compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, como um composto de fórmula I, é fornecido.

Obesidade ou referência a “sobrepeso” se refere a um excesso de gordura em proporção a massa de gordura corporal. Acúmulo de gordura em excesso é associado com aumento em tamanho (hipertrofia) bem como número (hiperplasia) de células de tecido adipose. Obesidade é variadamente medida em termos de peso absoluto, relação peso:altura, distribuição de gordura subeutânea, e normais sociais e estéticas. Uma medida comum de gordura corporal é índice de massa corporal (BMI). O BMI se refere à relação de peso corporal (expresso em quilogramas) pelo quadrado do peso (expresso em metros). O índice de massa corporal pode ser precisamente calculado usando qualquer uma das fórmulas: peso(kg) / altura²(m²) (SI) ou 703 X peso(lb) / altura²(polegada²) (US).

De acordo com o U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), um adulto em sobrepeso tern um BMI de 25 kg/m² a 29,9 kg/m², e um adulto obeso tem um BMI de 30 kg/m² ou mais. Um BMI de 40 kg/m² ou maior é indicativo de obesidade mórbida ou obesidade extrema. Obesidade pode ainda se referir aos pacientes com uma circunferência de cintura de cerca de 102 cm para homens e cerca de 88 cm para mulheres. Para crianças, as definições de sobrepeso e obeso levam em consideração a idade e efeitos de gênero na gordura corporal. Os pacientes com fundo genético diferente podem ser considerados “obesos” em um nível que difere das diretrizes gerais, acima.

Os compostos ainda são úteis para reduzir o risco de resultados secundários de obesidade, como reduzindo o risco de hipertrofia ventricular esquerda. Métodos para tratar pacientes em risco de obesidade, como aqueles pacientes que estão com sobrepeso, mas não obesos, por exemplo com um BMI de entre cerca de 25 e 30 kg/m², são ainda contemplados. Em certas modalidades, um paciente é um humano.

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BMI não conta para o fato de que o adiposo em excesso pode ocorrer seletivamente em diferentes partes do corpo, e desenvolvimento de tecido adiposo pode ser mais pergigoso à saúde em algumas partes do corpo do que em outras partes do corpo. Por exemplo, “obesidade central”, tipicamente associada com um corpo em “forma de maçã”, resulta de adiposidade em excesso especialmente na região abdominal, incluindo gordura abdominal e gordura visceral, e possui maior risco de comorbidade do que a “obesidade periférica”, que é tipicamente associada com um corpo em “forma de pera” resultando do excesso de adiposidade especialmente nos quadris. A medição da razão de circunferência de cintura/quadril (WHR) pode ser usada como um indicador de obesidade central. Uma WHR mínima indicativa de obesidade central foi variadamente estabelecida e um adulto obeso centralmente tipicamente tem uma WHR de cerca de 0,85 ou maior se mulher e cerca de 0,9 ou maior se homem.

Métodos para determinar se um sujeito é sobrepeso ou obeso que conta para a relação de tecido adiposo excesso para massa corporal magra envolve obter uma composição corporal do sujeito. A composição corporal pode ser obtida medindo a espessura de gordura corporal em vários lugares no corpo, como a área abdominal, a reguao subscapular, braços, glúteos e quadris. Estas medidas são então usadas para estimar a gordura corporal total com uma margem de erro de aproximadamente quatro pontos percentuais. Outro método é análise de impedância bioelétrica (BIA), que usa a resistência de fluxo elétrico através do corpo para estimar gordura corporal. Outro método é usar um tanque grande de água para medir flutuabilidade corporal. Gordura corporal aumentada irá resultar em maior flutuabilidade, enquanto maior massa muscular resultará em uma tendência a afundar.

Em outro aspecto, métodos para tratar um sujeito sobrepeso ou obeso envolvendo determinar um nível de pelo menos um biomarcador relacionado a estar sobrepeso ou obeso no sujeito, e administrar uma quantidade eficaz de um composto revelado para obter um nível alvo no sujeito são fornecidos. Biomarcadores exemplares incluem peso corporal, índice de massa corporal (BMI), razão Cintura/Quadril WHR, adipocinas plasmáticas, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

Em certas modalidades, o composto utilizado por um ou mais dos métodos anteriores é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos aqui, como um composto de fórmula I.

Os compostos podem ser administrados aos pacientes (animais e humanos) em necessidade de dito tratamento em dosagens que irão fornecer eficácia farmacêutica ideal. Será apreciado que a dose requerida para uso em qualquer aplicação particular irá varia de paciente para paciente, não somente com o composto ou composição particular selecionada, mas ainda com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada, a idade e condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais sendo seguidas pelo

29/52 paciente, e outros fatores que os especialistas na técnica reconhecerão, com a dosagem apropriada, por fim, sendo à critério do médico. Para tratar condições clínicas e doenças notadas acima, um composto pode ser administrado por via oral, subcutânea, tópica, parenteral, por spray de inalação ou via retal em formulações unitárias de dosagem contendo transportares, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. A administração parenteral pode incluir injeções subcutâneas, intravenosas ou intramusculares, ou técnicas de infusão.

O tratamento pode ser continuado por um período curto ou longo conforme desejado. As composições podem ser administradas em um regime de, por exemplo, um a quatro ou mais vezes por dia. Um período de tratamento apropriado pode ser, por exemplo, pelo menos cerca de uma semana, pelo menos cerca de duas semanas, pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de seis meses, pelo menos cerca de 1 ano, ou indefinidamente. Um período de tratamento pode terminar quando um resultado desejado, por exemplo, uma perda de peso alvo, é atingida. Um regime de tratamento pode incluir uma fase corretiva, durante a qual uma dose suficiente para fornecer redução de peso é administrada, e pode ser seguida por uma fase de manutenção, durante a qual, por exemplo, dose inferior suficiente para prevenir ganho de peso é administrada. Uma dose de manutenção apropriada é possivelmente encontrada nas partes inferiores das faixas de dose fornecidas aqui, mas as doses corretivas e manutenção podem ser prontamente estabelecidas para sujeitos individuais pelos especialistas na técnica sem experimentação indevida, baseado na revelação aqui. As doses de manutenção podem ser empregadas para manter peso corporal em sujeitos cujo peso corporal foi anteriormente controlado por outros meios, incluindo dieta e exercício, procedimentos bariátricos como bypass ou cirurgias de bandagem, ou tratamentos empregando outros agentes farmacológicos.

III. Composições farmacêuticas e Kits

Em outro aspecto, composições farmacêuticas compreendendo compostos como revelado aqui formulados junto com um transportador farmaceuticamente aceitável fornecido. Em particular, a presente revelação fornece composições farmacêuticas compreendendo compostos como revelado aqui formulados juntos com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas formulações incluem aquelas apropriadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutanêa, intramuscular, intradérmica, ou intravenosa) retal, vaginal, ou aerossol, embora a forma mais apropriada de administração em determinado caso irá depender do grau e gravidade da condição sendo tratada e da natureza do composto particular sendo usado. Por exemplo, composições reveladas podem ser formuladas como uma dose unitária, e/ou pode ser formulada para administração oral ou subcutânea.

Composições farmacêuticas exemplares podem ser usadas na forma de uma pre

30/52 paração farmacêutica, por exemplo, na forma sólida, semissólida, ou líquida, que contém um ou mais dos compostos, como um ingrediente ativo, na mistura com um transportador ou excipiente orgânico ou inorgânico apropriado para aplicações externa, enteral, ou parenteral. O ingrediente ativo pode ser manipulado, por exemplo, com os transportadores farmaceuticamente aceitáveis usuais não tóxicos para comprimidos, pellets, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma apropriada para uso. O composto ativo objeto é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito ativo nos processos ou condição da doença.

Para preparar composições sólidas como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um transportador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de compressão convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto, ou um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se referindo àquelas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo da composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente efetivas como comprimidos, pílulas e cápsulas.

Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a composição objeto é misturada com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) diluentes ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes de desintegração, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, como, por exemplo, acetil álcool e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicois, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições podem ainda compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo semelhante podem ainda ser empregadas como diluentes em cápsulas de gelatina dura e mole usando ditos excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicois de alto peso molecular e semelhantes.

Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos feitos por compressão podem ser

31/52 preparados usando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, preservativo, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetil celulose sódio de ligação cruzada), agente de superfície ativa ou de dispersão. Comprimidos feitos por moldagem podem ser preparados em uma máquina apropriada de uma mistura da composição objeto umedecida como um diluente líquido inerte. Comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas, como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem opcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentos e conchas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.

As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em, solventes aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além da composição objeto, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropil, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzil, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germem, oliva, rícino e gergelim), glicerol, tetrahidrofuril álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.

As suspensões, além da composição objeto, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isostearil etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacante, e misturas dos mesmos.

As formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que podem ser preparados pela mistura de uma composição objeto com um ou mais excipientes apropriados não irritantes ou transportadores compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura corporal e, portanto, irá fundir na cavidade corporal e liberar o agente ativo.

As formas de dosagem para administração transdérmica de uma composição objeto incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável, e com qualquer preservativo, tampões, ou propulsores que podem ser requeridos.

As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de uma composição objeto, excipientes, como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacan

32/52 to, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

Pós e sprays podem conter, além de uma composição objeto, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem além disso conter propulsores usuais, como clorofluorhidrocarbonos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, como butano e propano.

As composições e compostos podem alternativamente ser administrados por aerossol. Isto é conseguido preparado um aerossol aquoso, preparação lipossomal ou partículas sólidas contendo o composto. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propulsor fluorcarbono) podería ser usada. Nebulizadores sônicos podem ser usados porque minimizam o agente ao cisalhamento, que pode resultar em degradação dos compostos contidos nas composições objeto. Ordinariamente, um aerossol aquoso é formado por formulação de uma solução aquosa ou suspensão de uma composição objeto junto com transportadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais e estabilizadores. Os transportadores e estabilizadores variam com os requisitos da composição objeto particular, mas tipicamente incluem surfactantes não iônicos (Tweens, Pluronics, ou polietileno glicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, tampões, sais, açúcares, álcoois de açúcar. Aerossóis geralmente são preparados das soluções isotônicas.

Composições farmacêuticas apropriadas para administração parenteral compreendem uma composição objeto em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis ou pós estéreis farmaceuticamente aceitáveis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que geram a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou de agentes de suspensão ou de espessamento.

Exemplos de transportadores aquosos ou não aquosos apropriados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, poliois (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e misturas apropriadas dos mesmos, óleos vegetais, como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etil e ciclodextrinas. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.

Em outro aspecto, formulações farmacêuticas enterais incluindo um composto revelado, um material entérico; e um transportador farmaceuticamente aceitável ou excipiente dos mesmos são fornecidas. Materiais entéricos se referem a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente acídico do estômago e que são predominantemente solú33/52 veis em fluidos intestinais em pHs específicos. O intestino delgado é a parte do trato intestinal (intestino) entre o estômago e o intestino grosso, e inclui o duodeno, jejuno, e ileo. O pH do duodeno é de cerca de 5,5, o pH do jejuno é de cerca de 6,5 e o pH do ileo distai é de cerca de 7,5. Assim, materiais entéricos não são solúveis, por exemplo, até um pH de cerca de 5,0, de cerca de 5,2, de cerca de 5,4, de cerca de 5,6, de cerca de 5,8, de cerca de 6,0, de cerca de 6,2, de cerca de 6,4, de cerca de 6,6, de cerca de 6,8, de cerca de 7,0, de cerca de 7,2, de cerca de 7,4, de cerca de 7,6, de cerca de 7,8, de cerca de 8,0, de cerca de 8,2, de cerca de 8,4, de cerca de 8,6, de cerca de 8,8, de cerca de 9,0, de cerca de 9,2, de cerca de 9,4, de cerca de 9,6, de cerca de 9,8, ou de cerca de 10,0. Materiais entéricos exemplares incluem celulose acetato ftalato (GAP), hidroxipropil metilcelulose ftalato (HPMCP), polivinil acetato ftalato (PVAP), hidroxipropil metilcelulose acetato succinato (HPMCAS), celulose acetato trimellitato, hidroxipropil metilcelulose succinato, celulose acetato succinato, celulose acetato hexahidroftalato, celulose propionato ftalato, celulose acetato maleato, celulose acetato butirato, celulose acetato propionato, copolímero de ácido metilmetacrílico e metil metacrilato, copolímero de metil acrilato, metilmetacrilato e ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinil e anidrido maleico (série Gantrez ES), etil metiacrilato-metilmetacrilatoclorotrimetilamônio etil acrilato copolímero, resinas naturais como zeina, goma-laca e copai collophorium, e vários sistemas de dispersão entéricos comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, e Aquateric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é prontamente determinável in vitro. O anterior é uma lista de possíveis materiais, mas um especialista na técnica com o benefício da revelação podería reconhecer que não é compreensivo e que há outros materiais entéricos que podem ser usados.

Vantajosamente, os kits são fornecidos para uso por, por exemplo, um consumidor em necessidade de perda de peso. Ditos kits incluem uma forma de dosagem apropriada como aquelas descritas acima e instruções que descrevem o método de uso de dita forma de dosagem para mediar, reduzir, ou prevenir a inflamação. As instruções poderíam direcionar o consumidor ou equipe médica a administrar a forma de dosagem de acordo com os modos de administração conhecidos aos especialistas na técnica. Ditos kits poderíam vantajosamente ser embalados e vendidos em unidades kits unitários simples ou múltiplos. Um exemplo de dito um kit é a chamada embalagem em blister. Embalagens em blister são bem conhecidos na indústria de embalagem e estão sendo amplamente usadas para a embalagem de formas de dosagem unitárias farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). Embalagens em blister geralmente consistem de uma folha de material relativamente rígido coberto com uma folha de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem os recessos são formados na folha plástica. Os recessos têm o tamanho e formato dos comprimidos ou cápsulas a serem embaladas. Em seguida, os

34/52 comprimidos são colocados nos recessos e a folha de material relativamente rígido é selada contra a folha plástica na face que é oposta à direção em que os recessos forma formados. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulas nos recessos entre a folha plástica e a outra. Preferencialmente a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem em blister por aplicação de pressão manual nos recessos por meio do qual uma abertura é formada na folha no local do recesso. O comprimido ou cápsula pode então ser removido através de dita abertura.

Pode ser desejável fornecer um auxiliar de memória no kit, por exemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cápsulas pelos números correspondem com os dias do regime que os comprimidos ou cápsulas assim especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo de dito um auxiliar de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, como a seguir “Primeira Semana, Segunda-Feira, Terça-Feira, . . . etc. . . . Segunda Semana, Segunda-Feira, Terça-Feira, ... etc. Outras variações de auxiliares de memória serão prontamente aparentes. Uma “dose diária” pode ser um comprimido ou cápsula únicos ou várias pílulas ou cápsulas a serem tomadas em um determinado dia. Ainda, uma dose diária de um primeiro composto pode consistir de um comprimido ou cápsula enquanto uma dose diária do segundo composto pode consistir de vários comprimidos ou cápsulas e vice versa. O auxiliar de memória deveria refletir isto.

São ainda contemplados aqui métodos e composições que incluem um segundo agente ativo, ou administrar um segundo agente ativo. Por exemplo, além de estar sobrepeso ou obeso, um sujeito ou paciente pode ainda ter comorbidades relacionadas a sobrepeso ou obesidade, ou seja, doenças e outras condições de saúde adversas associadas com, exacerbadas por, ou precipitados pelo sobrepeso ou obeso. São contemplados aqui os compostos em combinação com pelo menos outro agente que anteriormente demonstrou tratar estas condições relacionadas ao sobrepeso ou obesidade.

Por exemplo, diabetes tipo II foi associada com obesidade. Determinadas complicações de diabetes tipo II, por exemplo, incapacidade e morte prematura, podem ser impedidas, amenizadas, ou eliminadas por perda de peso sustentada (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). Agentes administrados para tratar diabetes tipo II incluem sulfonilureias (por exemplo, Clorpropamida, Glipizida, Gliburida, Glimepirida); meglitinidas (por exemplo, Repaglinida e Nateglinida); biguanidas (por exemplo, Metformina); tiazolidinadionas (Rosiglitazona, Troglitazona, e Pioglitazona); inibidores de dipeptidilpeptidase-4 (por exemplo, Sitagliptin, Vildagliptin, e Saxagliptin); miméticos de peptídeo 1 tipo glucagon (por exemplo, Exenatida e Liraglutida); e inibidores de alfa-glucosidase (por exemplo, Acarbose e Miglitol.

Distúrbios e condições cardíacas, por exemplo, hipertensão, dislipidemia, doença cardíaca isquêmica, cardiomiopatia, infarto cardíaco, acidente vascular cerebral, doença tromboembólica venosa e hipertensão pulmonar, foram relacionadas a sobrepeso ou obesidade. Por exemplo,

35/52 hipertensão foi relacionada a obesidade devido a substâncias secretadas por tecido adiposo em excesso que atuam nos rins, resultando em hipertensão. Além, com obesidade há geralmente quantidades maiores de insulina produzida (devido ao excesso de tecido adiposo) e este excesso de insulina ainda eleva a pressão arterial. Um opção de tratamento principal de hipertensão é perda de peso. Agentes administrados para tratar hipertensão incluem Clortalidona; Hidroclorotiazida; Indapamida, Metolazona; diuréticos de alça (por exemplo, Bumetanida, ácido Etacrinico, Furosemida, Lasix, Torsemida); agentes poupadores de potássio (por exemplo, Amilorida cloridrato, benzamil, Espironolactona, e Triamtereno); agentes periféricos (por exemplo, Reserpina); agonistas central alfa (por exemplo, Clonidina cloridrato, Guanabenz acetato, Guanfacina cloridrato, e Metildopa); alfa-bloqueadores (por exemplo, Doxazosina mesilato, Prazosin cloridrato, e Terazosin cloridrato); beta-bloqueadores (por exemplo, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol fumarato, Carteolol cloridrato, Metoprolol tartrato, Metoprolol succinato, Nadolol, Penbutolol sulfato, Pindolol, Propranolol cloridrato, e Timolol maleato); bloqueadores combinados alfa e beta (por exemplo, Carvedilol e Labetalol cloridrato); vasodiladores diretos (por exemplo, Hidralazina cloridrato e Minoxidil); antagonistas de cálcio (por exemplo, Diltiazem cloridrato e Verapamil cloridrato); dihidropiridinas (por exemplo, Amlodipina besilato, Felodipina, Isradipina, Nicardipina, Nifedipina, e Nisoldipina); inibidores da ACE (benazepril cloridrato, Captopril, Enalapril maleato, Fosinopril sódio, Lisinopril, Moexipril, Quinapril cloridrato, Ramipril, Trandolapril); bloqueadores de receptor de Angiotensina II (por exemplo, Losartan potássio, Valsartan, e Irbesartan); inibidores de renina (por exemplo, Aliskiren); e combinações dos mesmos. Estes compostos são administrados nos regimes e nas dosagens conhecidas na técnica.

Carr et al. (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607) discute uma ligação entre sobrepeso ou obeso e dislipidemia. Dislipidemia é tipicamente tratada com estatinas. Estatinas, inibidores de HMG-CoA redutase, reduzem a produção de colesterol em um sujeito e/ou remove acúmulo de colesterol das artérias. Estatinas incluem mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactin, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, e glenvastatina. Estes compostos são administrados em um regime e em dosagens conhecidas na técnica. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e doença cardíaca isquêmica. Agentes administrados para tratar doença cardíaca isquêmica incluem estatinas, nitratos (por exemplo, Isosorbida Dinitrato e Isosorbida Mononitrato), beta-bloqueadores, e antagonistas de canal de cálcio. Estes compostos são administrados em regimes e em dosagens conhecidas na técnica.

Wong et al. (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e cardiomiopatia. Agentes administrados para tratar cardiomiopatia incluem agentes inotrópicos (por exemplo, Digoxina), diuréticos (por exemplo, Furosemida), inibidores da ACE, antagonistas de cálcio, agentes anti

36/52 arrítimicos (por exemplo, Sotolol, Amiodarona e Disopiramida), e beta-bloqueadores. Estes compostos são administrados em regimes e em dosagens conhecidas na técnica. Yusef et al. (Lancet (2005) 366(9497):1640-1649) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e infarto cardíaco. Agentes administrados para tratar infarto cardíaco incluem inibidores da ACE, bloqueadores de receptor de Angiotensina II, vasodilatadores diretos, beta bloqueadores, agentes anti-arrítmicos e agentes trombolíticos (por exemplo, Alteplase, Retaplase, Tenecteplase, Anistreplase, e Urokinase). Estes compostos são administrados em regimes e dosagens conhecidos na técnica.

Suk et al. (Stroke (2003) 34:1586-1592) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e acidente vascular cerebral. Agentes administrados para tratar acidente vascular cerebral incluem agentes antiplaqueta (por exemplo, Aspirina, Clopidogrel, Dipiridamol, e Ticlopidina), agentes anticoagulantes (por exemplo, Heparin), e agentes trombolíticos. Stein et al. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e doença tromboembólica venosa. Agentes administrados para tratar doença tromboembólica venosa incluem agentes antiplaquetas, agentes anticoagulantes, e agentes trombolíticos. Sztrymf et al. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e hipertensão pulmonar. Agentes administrados para tratar hipertensão pulmonar incluem agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diuréticos, potássio (por exemplo, K-dur), vasodilatadores (por exemplo, Nifedipina e Diltiazem), Bosentan, Epoprostenol, e Sildenafil. Distúrbios e condições respiratórias como síndrome de hipoventilação em obesidade, asma, e apneia do sono obstrutiva, foram ligadas ao sobrepeso ou obeso. Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e asma. Agentes administrados para tratar asma incluem broncodilatadores, agentes antiinflamatórios, bloqueadores de leucotrienos, e agentes anti-lge. Agentes particulares de asma incluem Zafirlukast, Flunisolida, Triamcinolona, Beclometasona, Terbutalina, Fluticasona, Formoterol, Beclometasona, Salmeterol, Teofilina, eXopenex.

Kessler et al. (Eur Respir J (1996) 9:787-794) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e apneia do sono obstrutiva. Agentes administrados para tratar apneia do sono incluem Modafinil e anfetaminas.

Distúrbios e condições hepáticas, como doença de fígado gorduroso não alcoólico, foram relacionados a sobrepeso ou obeso. Tolman et al. (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:11531163) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e doença de fígado gorduroso não alcoólico. Agentes administrados para tratar doença de fígado gorduroso não alcoólico incluem antioxidantes (por exemplo, Vitaminas E e C), sensibilizadores de insulina (Metformina, Pioglitazona, Rosiglitazona, e Betaina), hepatoprotetores, e agentes redutores de lipídeos.

Distúrbios e condições esqueléticas, como, dor lombar e osteoartrite das articulações de suporte de peso, foram relacionados a sobrepeso ou obeso, van Saase (J Rheuma

37/52 tol (1988) 15(7):1152-1158) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e osteoartrite das articulações de suporte de peso. Agentes administrados para tratar osteoartrite das articulações de suporte de peso incluem Acetaminofeno, agentes anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, Ibuprofeno, Etodolac, Oxaprozina, Naproxeno, Diclofenaco, e Nabumetona), inibidores de COX-2 (por exemplo, Celecoxib), esteroides, suplementos (por exemplo glucosamina e condroitina sulfato), e fluido de articulação artificial.

Distúrbios e condições metabólicas, por exemplo, Síndrome de Prader-Willi e síndrome de ovário policístico, foram relacionados a sobrepeso ou obeso. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e Síndrome de Prader-Willi. Agentes administrados para tratar Síndrome de Prader-Willi incluem hormônio do crescimento humano (HGH), somatropina, e agentes de perda de peso (por exemplo, Orlistat, Sibutramina, Metanfetamina, lonamina, fentermina, Bupropiona, Dietilpropiona, Fendimetrazina, Benzfetermina, eTopamax).

Hoeger (Obstetrics e Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e síndrome de ovário policístico. Agentes administrados para tratar síndrome de ovário policístico incluem sensibilizadores de insulina, combinações de estrogênio e progesterona sintéticas, Espironolactona, Eflornitina, e Clomifeno. Distúrbios e condições reprodutoras como disfunção sexual, disfunção erétil, infertilidade, complicações obstétricas, e anormalidades fetais, foram relacionados a sobrepeso ou obeso. Larsen et al. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e disfunção sexual. Chung et al. (Eur Urol (1999) 36(1):68-70) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e disfunção erétil. Agentes administrados para tratar disfunção erétil incluem inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, Tadalafil, Sildenafil citrate, e Vardenafil), análogos de prostaglandina E (por exemplo, Alprostadil), alcalóides (por exemplo, loimbina), e testosterona. Pasquali et al. (Hum Reprod (1997) 1:82-87) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e infertilidade. Agentes administrados para tratar infertilidade incluem Clomifeno, Clomifeno citrato, Bromocriptina, hormônio liberador de Gonadotropina (GnRH), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, Tamoxifeno/nolvadex, gonadotropinas, gonadotropina coriônica humana (HCG), gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormônio folículo estimulante recombinante (FSH), Urofolitropina, Heparina, Folitropina alfa, e Folitropina beta.

Weiss et al. (American Journal of Obstetrics e Gynecology (2004) 190(4):10911097) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e complicações obstétricas. Agentes administrados para tratar complicações obstétricas incluem Bupivacaina cloridrato, Dinoprostona PGE2, Meperidina HCI, Ferro-fólico-500/iberet-fólico-500, Meperidina, Metilergonovina maleato, Ropivacaína HCI, Nalbufina HCI, Oximorfona HCI, Ocitocina, Dinoprostona, Ritodrina, Escopolamina bromidrato, Sufentanil citrato, e Oxitocic.

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Distúrbios e condições psiquiátricas, por exemplo, depressão e ansiedade associados ao peso, foram relacionados a sobrepeso ou obeso. Dixson et al. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e depressão. Agentes administrados para tratar depressão incluem inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo, Fluoxetina, Escitalopram, Citalopram, Paroxetina, Sertralina, e Venlafaxina); triciclic antidepressants (por exemplo, Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, Dosulepin cloridrato, Doxepina, Imipramina, Iprindol, Lofepramina, Nortriptilina, Opipramol, Protriptilina, e Trimipramina); inibidores de monoamina oxidase (por exemplo, Isocarboxazid, Moclobemida, Fenelzina, Tranilcipromina, Selegilina, Rasagilina, Nialamida, Iproniazid, Iproclozida, Toloxatona, Linazolid, Dienolide cavapirone desmetoxiiangonina, e Dextroanfetamina); psichoestimulantes (por exemplo, Anfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato, e Arecolina); antipsicóticos (por exemplo, Butirofenonas, Fenotiazinas, Tioxantenos, Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona, Amisulprida, Paliperidona, Simbiax, Tetrabenazina, e Cannabidiol); e estabilizadores de humor (por exemplo, Lítio carbonato, ácido valproico, Divalproex de sódio, vaiproato de sódio, Lamotrigina, Carbamazepina, Gabapentina, Oxcarbazepina, e Topiramato).

Simon et al. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830) discute uma relação entre sobrepeso ou obeso e ansiedade. Agentes administrados para tratar ansiedade incluem inibidores de receptação de serotonina, estabilizadores de humor, benzodiazepinas (por exemplo, Alprazolam, Clonazepam, Diazepam, e Lorazepam), antidepressivos tricíclicos, inibidores de monoamina oxidase, e beta-bloqueadores.

Em outro aspecto métodos para facilitar e manter perda de peso em um sujeito envolvendo administrar ao sujeito uma quantidade de um composto revelado efetivo resulta em perda de peso no sujeito e administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de um diferente agente de perda de peso para manter um peso reduzido no sujeito são fornecidos. Agentes de perda de peso incluem inibidores de recaptação de serotonina e noradrenérgicos; inibidores de recaptação de noradrenérgicos; inibidores de recaptação de seletiva de serotonina; e inibidors de lipase intestinal. Agentes particulares de perda de peso incluem orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropiona, dietilpropiona, fendimetrazina, benzfetermina, bromocriptina, lorcaserina, topiramato, ou agentes que atuam para modular a ingesta de alimentos bloqueando a ação de grelina, inibir atividade de diacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), inibir atividade de estearoil CoA desaturase 1 (SCD1), inibir função de receptor 1 de neuropeptídeo Y, ativar a função de receptor 2 ou 4 de neuropeptídeo Y, ou inibir atividade de cotransportadores de sódio-glicose 1 ou 2. Estes compostos são administrados em regimes e em dosagens conhecidas na técnica.

EXEMPLOS

Os compostos descritos aqui podem ser preparados em um número de formas ba

39/52 seado nos ensinamentos contidos aqui e procedimentos sintéticos conhecidos na técnica. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, podem ser escolhidas para serem as condições padrões para aquela reação, salvo se indicado de outra forma. É entendido por um especialista na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias partes da molécula devem ser compatíveis com os reagentes e reações propostas. Os substituintes não compatíveis com as condições de reação serão aparentes a um especialista na técnica, e métodos alternados são, portanto, indicados. Os materiais de partida para os exemplos são comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados por métodos padrões a partir dos materiais conhecidos.

Pelo menos alguns dos compostos identificados como “Intermediários” aqui são contemplados como ingredientes ativos. Por exemplo, pelo menos alguns dos compostos identificados como “Intermediários” aqui podem ser moduladores de MetAP2.

Espectros ¹H NMR foram registrados em temperatura ambiente usando um espectrômetro Varian Unity Inova (400MHz) com uma sonda de ressonância tripla 5mm por exemplo, compostos, e um espectrômetro Bruker Avance DRX (400MHz) ou um espectrômetro Bruker Avance DPX (300MHz) para os compostos intermediários. Deslocamentos químicos foram expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. As seguintes abreviações foram usadas: br = sinal amplo, s = singleto. d = dupleto, dd = duplo dupleto, dt = duplo tripleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.

Experimentos de espectrometria de massa (LCMS) para determinar tempos de retenção e ions de massa associados foram realizados usando os seguintes métodos:

Método A: Os experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ2000 com uma fonte de eletrospray operando em modo de íon positivo e negativo ligado ao sistema Waters Acquity UPLC. A detecção foi conseguida usando um detector PDA UV. A coluna LC foi uma Acquity BEH 1,7mícrons C18 100x2,1 mm. A vazão foi de 0,4 mL/minuto. O sistema de solvente inicial foi 95 % água contendo 0,1% ácido fórmico (solvente A) e 5% acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico (solvente B) e foi mantido constante por 0,4 minuto seguido por um gradiente de até 5% solvente A e 95% solvente B nos seguintes 6 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante mais 0,8 minuto.

Método B: Experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ2000 quadrupolo com uma fonte de eletrospray operando em modo de íon positivo e negativo ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC. A detecção foi obtida usando um detector DAD UV e um detector Sedex 85 de dispersão de luz evaporativa. A coluna LC foi uma Higgins Clipeus 5 microns C18 100x3,0mm. A vazão foi 1 mL/minuto. O sistema de solvente inicial foi 95% água contendo 0,1% ácido fórmico (solvente A) e 5%

40/52 acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico (solvente B) e foi mantido constante for 1 minuto seguido por um gradiente de até 5% solvente A e 95% solvente B pelos seguintes 12 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 7 minutos.

Método C: Experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa Waters ZMD quadrupolo com uma fonte de eletrospray operando em modo de íon positivo e negativo ligado a um sistema Waters 1525 LC. A detecção foi obtida usando um detector de arranjo de diodo Waters 996 e um detector de dispersão de luz evaporativa Sedex 85. A coluna LC foi Luna 3 microns C18(2) 30x4,6mm. A vazão foi 2mL/minuto. O sistema de solvente inicial foi 95% água contendo 0,1% ácido fórmico (solvente A) e 5% acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico (solvente B) e foi mantido constante for 0,5 minuto seguido por um gradiente de até 5% solvente A e 95% solvente B pelos seguintes 4 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto.

Método D: Experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa Finnigan AQA único quadrupolo com uma fonte de eletrospray operando em modo de íon positivo ligado a um sistema Hewlett Packard 1050 LC. A detecção foi obtida usando um detector de arranjo de diodo UV e um detector de dispersão de luz evaporativa Sedex 65. A LC foi Luna 3 microns C18(2) 30x4,6mm. A vazão foi 2mL/minuto. O sistema de solvente inicial foi 95% água contendo 0,1% ácido fórmico (solvente A) e 5% acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico (solvente B) e foi mantido constante por 0,5 minutos seguido por um gradiente de até 5% solvente A e 95% solvente B pelos seguintes 4 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto.

Método E: Experimentos foram realizados em um espectrômetro de massa Waters Platform LC quadrupolo com uma fonte de eletrospray operando em modo de íon positivo e negativo ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC. A detecção foi obtida usando ambos um detector de arranjo de diodo e um detector de dispersão de luz evaporativa Sedex 85. A coluna LC foi Phenomenex Luna 3 microns C18(2) 30x4,6mm. A vazão foi 2 mL/minuto. O sistema de solvente inicial foi 95% água contendo 0,1% ácido fórmico (solvente A) e 5% acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico (solvente B) e foi mantido constante por 0,5 minutos seguido por um gradiente de até 5% solvente A e 95% solvente B pelos seguintes 4 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Experimentos de micro-ondas foram realizados usando um Biotage Initiator™, que usa um ressonador de modo único e sintonizador de campo dinâmico, ambos dos quais conferem reprodutibilidade e controle. As temperaturas de 40-250°C podem ser conseguidas, e pressões de até 20 bar podem ser atingidas. Três tipos de frascos estão disponíveis para este processo, 0,5-2,0 ml , 2,0-5,0 ml e 5,0-20 ml.

Purificação de HPLC preparativa foi conduzida usando uma coluna C18 de fase reversa da Genesis (C18) (100*22,5mm com tamanho de partícula de 7 microns, detecção UV

41/52 em 230 ou 254 nm, fluxo 5-15 mL/min), eluindo com gradientes de 100-0 a 0-100% água/acetonitrila contendo 0,1% ácido fórmico. As frações contendo o produto requerido (identificado por análise LCMS) foram agrupados, a fração orgânica removida por evaporação, e a fração aquosa restante liofilizada, para gerar o produto final.

Compostos que requereram cromatografia de coluna foram purificados usando um sistema de purificação rápida Biotage SP1™ com Touch Logic Control™ ou um Combiflash Companion® com cartucho pré-empacotado de silica gel Isolute® SPE, cartucho Biotage SNAP ou cartucho Redisep® Rf respectivamente.

Abreviações: AIBN: Azo-bis-(isobutironitrila); DCM: Diclorometano; DIPEA: Diisopropiletilamina; DMF: Ν,Ν-Dimetilformamida; HATU: 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorfosfato; NMP: 1-Metil-2-pirrolidona; THF: Tetrahidrofurano; Xantphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.

Exemplo 1: N-[1 -(1 H-Tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]benzenosulfonamida

\ /

N = N

Tri-n-butil cloreto de estanho (0,16mL) foi adicionado à uma solução de azida de sódio (0,039g) em DMF (0,6mL) e a mistura foi agitada por 5 minutos. Tetra-butil amônio brometo (0,0065g) foi então adicionado, seguido por N-(1-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il)benzenosulfonamida (Intermediário 1, 0,177g). A mistura foi aquecida por radiação de micro-ondas a 220°C por 1 hora. A solução foi então acidificada com 1N ácido clorídrico e os produtos foram extraídos em DCM, secos com sulfato de magnésio e filtrados. O filtrado foi evaporado até secagem e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo (C18). As frações contendo o produto desejado foram combinados, e o solvente foi removido por evaporação para gerar o composto título como um sólido bege (0,01 g).

LCMS (Método B) r/t 9,46min (M+H) 356.

NMR (CD₃OD) δ 7,04 (t, 1H), 6,99-6,85 (m, 4H), 6,76-6,68 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,34-1,15 (m, 4H)

Exemplo 2: N-[3-Ciclopropil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida

N-(2-Ciano-3-ciclopropilfenil)-benzenosulfonamida (Intermediário 9, 0,052g), azido

42/52 trimetil-silano (0,087g) e óxido de dibutilestanho (0,038g) foram suspensos em 1,2dicloroetano (3ml_). A mistura foi aquecida por radiação de micro-ondas a 140°C por 45 minutos. Seis outras alíquotas de azidotrimetilsilano (0,174g) foram adicionadas e após cada adição a mistura foi aquecida por radiação de micro-ondas a 140°C por 60 minutos. A mistura de reação foi acidificada a pH 1 usando 1N ácido clorídrico, e então extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de pentano e ciclohexano e o sólido foi coletado por filtração, para gerar o composto título como um sólido branco (0,039g).

LCMS (Método A) r/t 3,97min (M+H) 342.

NMR (DMSO-d₆) δ 9,79 (brs, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 1,49-1,39 (brm, 1H), 0,69-0,63 (m, 2H), 0,51-0,46 (m, 2H).

Exemplo 3: N-[3-Metóxi-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida ;s^ o ^{N u} H

HN N \ /

N=N

Uma mistura de N-[2-(1-benzil-1H-tetrazol-5-il)-3-metoxifenil]-benzenosulfonamida (Intermediário 12, 0,104g), formato de amônio (0,45g) e hidróxido de paládio (0,01 g) em etanol (10mL) foi aquecida em refluxo por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada por celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de DCM e metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um sólido incolor (0,05 g).

LCMS (Método A) r/t 4,18min (M+H) 332.

NMR (DMSO-d₆) δ 10,99 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).

Exemplo 4: N-[3-Metil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida o ;s' o ^{N u} H

HN \ / N=N

N-[2-( 1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metilfenil]-benzenosulfonamida (Intermediário 15,

0,05g) foi dissolvido em acetato de etila (10mL) em uma atmosfera de nitrogênio. Paládio em carbono (10%, 0,02g) foi adicionado e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada por 7 dias e então filtrado por celite e o solvente foi removido por evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18). As frações con

43/52 tendo o produto desejado foram combinadas, e o solvente foi removido por evaporação para gerar o composto título como um sólido branco (0,08g).

LCMS (Método A) r/t 3,66min (M+H) 316.

NMR (DMSO-d₆) δ 9,91 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 2,02 (s, 3H).

Exemplo 5: N-[3-Bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida [I o .só

O^z N ^υ H hn N

HN N \ /

N=N

A solução de N-(3-Bromo-2-cianofenil)-benzenosulfonamida (Intermediário 21, 0,22g) e azida tributilestanho (0,43g) em 1,2-diclorobenzeno (1,5mL) foi aquecida por radiação de microondas a 130°C por 2 horas. A mistura foi diluída com éter e extraída com 1M hidróxido de sódio aquoso. A solução aquosa foi acidificada com 1N ácido clorídrico a pH 1 e então extraída com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura e então seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado com éter e o sólido foi coletado por filtração para gerar o composto título como um sólido incolor (0,19g).

LCMS (Método A) r/t 3.76min (M+H) 381.

NMR (DMSO-d₆) δ 10,03 (br s, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7,11 (d, 1H).

Intermediário 1: N-(1-Ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzenosulfonamida

Ácido 2-Benzenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico amida (Intermediário 2, 1,2g) foi dissolvido em DCM seco (20mL) e pentacloreto de fósforo (0,9g) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas então hidrogêniocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado cuidadosamente e os produtos foram extraídos em acetato de etila. A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com uma mistura de acetato de etila e ciclohexano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e o solvente foi evaporado para gerar o composto título como um sólido quase branco.

LCMS (Método B) r/t 10,35min (M+H) 313.

NMR (DMSO-d_s) δ 10,33 (br s 1H), 7,80-7,39 (br m, 5H), 7,28-7,12 (br m, 1H), 6,756,55 (br m, 1H), 2,80-2,50 (br m, 4H), 1,83-1,50 (br m, 4H).

Intermediário 2: ácido 2-Benzenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1

44/52 carboxílico amida

Ácido 2-Benzenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1 -carboxílico (Intermediário 3, 0,5g) foi suspenso em DCM (10mL) e cloreto oxalil (0,15mL) foi adicionado junto com DMF (uma gota). A mistura foi agitada por 30 minutos, então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF seco (20mL) e adicionado lentamente à uma solução de amônia em THF. Após agitação por 1 hora, a solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturada com éter dietil e o sólido coletado por filtração para gerar o composto título como um pó branco (0,48g).

NMR (CDCI₃) δ 7,84-7,80 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 5,78 (br m, 2H), 2,75-2,67 (m, 4H), 1,78-1,68 (m, 4H).

Intermediário 3: ácido 2-Benzenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1carboxílico

Éster metil de ácido 2-Benzenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1 -carboxílico (Intermediário 4, 0,68g) foi dissolvido em dioxano (12ml_) e a solução de hidróxido de lítio monohidrato (0,6g) em água (6mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida por radiação de microondas a 160°C por 15 minutos então diluída com 1N ácido clorídrico. O produto foi extraído em DCM e a solução orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar 0 composto título como um pó branco.

NMR (CDCI3) δ 8,64 (br s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,79-1,69 (m, 4H).

Intermediário 4: éster metil de ácido 2-Benzenosulfonilamino-5,6,7,8tetrahidronaftaleno-1-carboxílico

À uma solução de éster metil de ácido 2-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1carboxílico (Intermediário 5, 1,5g) em piridina (20ml_) foi adicionado cloreto de benzenosulfonil (0,95mL). A mistura foi agitada por 1 hora então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 1N ácido clorídrico, seco com sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi evaporado sob vácuo para gerar 0 composto título como um sólido

45/52 quase branco cristalino (2,4g).

NMR (CDCI₃) δ 8,17 (br s, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,76-1,63 (m, 4H).

Intermediário 5: éster metil de ácido 2-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1carboxílico

Éster metil de ácido 2-(Benzhidrilideneamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1carboxílico (Intermediário 6, 8,2g) foi dissolvido em THF (100mL) e 1N ácido clorídrico foi adicionado (100mL). A mistura foi agitada por 1 hora e então passada por uma coluna SCX2 SPE. A coluna foi lavada com acetonitrila e então o produto desejado foi eluído com solução de 2M amônia em metanol. A evaporação do solvente gerou o composto título como um óleo claro (2,8g) que foi usado sem outra purificação ou análise.

Intermediário 6: éster metil de ácido 2-(Benzidrilideneamino)-5,6,7,8tetrahidronaftaleno-1-carboxílico

Carbonato de césio (12,4g), acetato de paládio (II) (0,12g), trietilamina (0,12mL) e Xantphos (0,474g) foram suspensos em dioxano (50mL) em nitrogênio. Éster metil de ácido 2-Trifluormetanosulfoniloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1 -carboxílico (Intermediário 7, 4,2g) e benzidrilidenamina (5,5ml_) em dioxano (35ml_) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100°C por 3,5 horas. A mistura resultante foi particionada entre acetato de etila e água. A solução orgânica foi lavada com água e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recristalizado de metanol para gerar o composto título como um sólido quase branco (8,2g).

LCMS (Método C) r/t 5,00min (M+H) 370.

Intermediário 7: éster metil de ácido 2-Trifluormetanosulfoniloxi-5,6,7,8tetrahidronaftaleno-1-carboxílico o^z o

Éster metil de ácido 2-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Intermediário 8, 6g) foi dissolvido em DCM (100mL) e piridina (6,5mL). A solução foi resfriada até -20°C e anidrido trifluormetanossulfônio (6,5mL) foi adicionado sob gotejamento por 15 minutos. A

46/52 mistura foi agitada a -20°C por mais 20 minutos, então deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por mais 60 minutos. Éter metil de í-Butil (200mL) foi adicionado e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi lavado com 2N ácido clorídrico, água e então com salmoura antes de ser seco com sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto título como um óleo amarelo (9,2g).

LCMS (Método C) r/t4,74min (M+H) 339, (M+Na) 361.

Intermediário 8: éster metil de ácido 2-Hidróxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1carboxílico

Em uma atmosfera de nitrogênio, óxido de platina (5g) foi adicionado à uma solução de éster metil de ácido 2-hidróxi-naftaleno-1-carboxílico (10g) em ácido acético (200mL). A atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio, a pressão foi aumentada a 4bar e a mistura foi agitada durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com DCM. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para gerar o composto título como um óleo incolor (11,7g).

LCMS (Método C) r/t4,31min (M+H) 207.

Intermediário 9: N-(2-Ciano-3-ciclopropilfenil)-benzenosulfonamida il /° zSÍ o ^{N U} H

Cloreto de benzenosulfonil (0,093g) foi adicionado à uma solução de 2-amino-6ciclopropil-benzonitrila (Intermediário 10, 0,07g) em DCM (4mL) e piridina (0,1 mL). A mistura foi agitada por 5 horas, então outra alíquota de cloreto de benzenosulfonil (0,093g) foi adicionada junto com trietilamina (0,12mL) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água, e a solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de acetato de etila e ciclohexano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um óleo incolor (0,052g).

LCMS (Método D) r/t 4,07min (M+H) 299.

NMR (CDCI₃) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,04 (brs, 1H), 6,65 (d, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,12-1,05 (m, 2H), 0,75-0,68 (m, 2H).

Intermediário 10: 2-Amino-6-ciclopropilbenzonitrila

47/52

Uma pasta de paládio em carbono (10%; 0,025g) em DCM (5mL) foi adicionada à uma solução de 2-nitro-6-ciclopropilbenzonitrila (Intermediário 11, 0,25g) em etanol (15ml_) sob nitrogênio. A atmosfera de nitrogênio foi trocada por hidrogênio e a mistura foi agitada por 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de acetato de etila e ciclohexano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um óleo incolor (0,082g).

NMR (CDCI₃) δ 7,18 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,8-4,0 (br m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,10-1,02 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H).

Intermediário 11: 2-Nitro-6-ciclopropilbenzonitrila

2-Bromo-6-nitrobenzonitrila (0,56g), ciclopropil ácido borônico (0,63g), acetato de paládio (II) (0,055g), triciclohexilfosfino (0,135g) e fosfato potássio tribásico (2,36g) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno (15ml_) e água (3mL). A mistura foi aquecida a 100°C sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi resfriada e então particionada entre água e DCM. A solução orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de acetato de etila e ciclohexano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um sólido amarelo claro (0,51 g).

NMR (CDCI3) δ 8,05 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 0,91-0,85 (m, 2H).

Intermediário 12: N-[2-(1-Benzil-1H-tetrazol-5-il)-3-metoxifenil]-benzenosulfonamida

N ^XN \ / N=N .si O ^{N υ} H

2-(1-Benzil-1H-tetrazol-5-il)-3-metoxifenilamina (Intermediário 13, 0,115g) foi dissolvido em piridina (0,16mL) e DCM (2mL). Cloreto de benzenosulfonil (0,08g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com 1N ácido clorídrico, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado até

48/52 secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de DCM e metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um sólido incolor (0,11g).

LCMS (Método E) r/t 3,55min (M+H) 422.

Intermediário 13: 2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metoxifenilamina

1-Benzil-5-(2-metóxi-6-nitrofenil)-1H-tetrazol (Intermediário 14, 0,14g) foi dissolvido em etanol (5mL) em uma atmosfera de nitrogênio. Platina em carbono (10%, 0,01 g) foi adicionada e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada por 18 horas e então filtrada por celite. O filtrado foi evaporado até secagem para gerar o composto título como uma goma marrom (0,12g).

LCMS (Método E) r/t 3,18min (M+H) 282.

Intermediário 14: 1-Benzil-5-(2-metóxi-6-nitrofenil)-1H-tetrazol

1-Benzil-5-(2-fluor-6-nitrofenil)-1H-tetrazol (Intermediário 18, 0,3g) foi dissolvido em DCM (4mL) e a solução de metóxido de sódio em metanol (20%; 2mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 4 horas e então o solvente foi removido por evaporação sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 1N ácido clorídrico e então salmoura. A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido por evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de DCM e metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um sólido amarelo pálido (0,14g).

LCMS (Método E) r/t 3,30min (M+H) 312.

Intermediário 15: N-[2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metilfenil]-benzenosulfonamida

2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metilfenilamina (Intermediário 16, 0,15g) foi dissolvido

49/52 em piridina (5mL) e cloreto de benzenosulfonil (0,07g, 0,4mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite, então diluída com acetato de etila e lavada com 1N ácido clorídrico, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado até secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de acetato de etila e ciclohexano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um pó branco (0,16g).

LCMS (Método A) r/t 4,68min (M+H) 406.

NMR (DMSO-dg) δ 10,03 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 5,36 (dd, 2H), 1,46 (s, 3H).

Intermediário 16: 2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metilfenilamina

N N \ /

N = N

II H₂l\r

1-Benzil-5-(2-metil-6-nitrofenil)-1H-tetrazol (Intermediário 17, 0,1g) foi dissolvido em acetato de etila (20mL) em uma atmosfera de nitrogênio. Paládio em carbono (10%, 0,1 g) foi adicionado e a atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada por 4 horas e então filtrada em celite. O solvente foi removido por evaporação sob vácuo para gerar o composto título como um sólido branco (0,09g).

LCMS (Método E) r/t 3,30min (M+H) 266.

Intermediário 17: 1-Benzil-5-(2-metil-6-nitrofenil)-1H-tetrazol

N N \ /

N=N o₂i\r

Pentacloreto de fósforo (0,42g, 2mmol) foi adicionado à uma solução de N-benzil-2metil-6-nitrobenzamida (Intermediário 19, 0,54g) em DCM (10mL). A mistura foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos e então azidotrimetilsilano (0,48g) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 72 horas. A mistura foi diluída com DCM (50mL) e água (50mL). Bicarbonate de sólido ódio foi então adicionado à mistura até que não houvesse mais evolução gasosa. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, então com 1N ácido clorídrico, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi evaporado para gerar um sólido laranja que foi recristalizado de acetato de etila para gerar o composto título como um sólido branco (0,42g).

LCMS (Método E) r/t 3,37min (M+H) 296.

NMR (DMSO-d₆) δ 8,20 (d, 1H), 7,83-7,73 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,07-7,04 (m,

50/52

2H), 5,47 (d, 2H), 1,6 (s, 3H).

Procedendo de modo semelhante o seguinte composto foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados:

Intermediário 18: 1-Benzil-5-(2-fluor-6-nitrofenil)-1H-tetrazol

N N \ /

N=N h o₂nt

Iniciando de N-benzil-2-fluor-6-nitrobenzamida (Intermediário 20) e usado sem outra caracterização.

Intermediário 19: N-Benzil-2-metil-6-nitrobenzamida

Ácido 2-Nitro-6-metilbenzoico (0,91 g) e benzilamina (0,53g) foram dissolvidos em NMP (5mL) e DIPEA (3mL). HATU (1,9g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 1N ácido clorídrico, bicarbonate de sódio aquoso saturado e então salmoura. A solução orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo para gerar um óleo marrom claro (1,01g) que cristalizou em repouso.

NMR (DMSO-d₆) δ 8,96 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,36-7,28 (m, 5H), 4,41 (d, 2H), 2,27 (s, 3H).

Procedendo de modo semelhante o composto seguinte foi preparado dos materiais de partida apropriados:

Intermediário 20: N-Benzil-2-fluor-6-nitrobenzamida

Iniciando de ácido 6-fluor-2-nitrobenzoico e usado sem outra caracterização.

Intermediário 21: N-(3-Bromo-2-cianofenil)-benzenosulfonamida o ^{N υ} H

51/52

Cloreto de benzenosulfonil (0,53g) foi adicionado à uma solução de 2-amino-6bromobenzonitrila (Intermediário 22, 0,5g) em DCM (15ml_) e piridina (1ml_). A mistura foi agitada por 2 horas, então outra alíquota de cloreto benzenosulfonil (0,53g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com 1N ácido clorídrico, e a solução orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica, eluindo com uma mistura de DCM e metanol. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para gerar o composto título como um pó branco (0,24g).

LCMS (Método E) r/t 3,33min (M+H) 335, 337.

Intermediário 22: 2-Amino-6-bromobenzonitrila

N

2-Bromo-6-nitrobenzonitrila (5g) foi dissolvido em solução de metanol (100mL) e dioxano (65mL) e aquecida em refluxo. Ferro em pó (4,6g) foi adicionado em porções por 20 minutos e a mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado com água e o sólido foi coletado por filtração para gerar o composto título como um sólido marrom claro (3,8g).

LCMS (Método E) r/t 3,01 min (M+H) 197, 199.

Atividade biológica

Os compostos são testados por suas capacidades de inibir a atividade de MetAP2 humano recombinante usando o seguinte ensaio.

Flag-MetAP2 humano recombinante expresso em células Sf9 seguido por purificação por afinidade e tratamento de EDTA para remover o cátion do local ativo endógeno foi dialisado contra MnCI₂ para produzir a enzima de manganês no ensaio. O ensaio foi conduzido por 30 minutos a 25°C em 50mM tampão HEPES contendo 100mM NaCI, pH 7,5 a presença de 0,75mM substrato Metionina-Alanina-Serina (MAS) e 50pg/mL aminoácido oxidase usando uma diluição de MetAP2 purificado gerando aproximadamente 50.000 RFU de atividade controle. A divagem de substrato por MetAP2 e oxidação de metionina livre por aminoácido oxidase foi detectada e quantificada usando fluorescência gerada por vermelho Amplex (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) em combinação com peroxidase de rabano silvestre que detecta H₂O₂ liberado durante a etapa de oxidação. O sinal fluorescente foi detectado usando um fluorímetro de multipoço. Compostos foram diluídos em DMSO antes da adição do tampão de ensaio, a concentração final de DMSO no ensaio sendo 1%.

O IC₅₀ é definido como a concentração na qual determinado composto atinge 50% de inibição de controle. Valores de IC₅₀ são calculados usando o pacote de software XLfit

52/52 (versão 2.0.5).

Os compostos demonstraram atividade no ensaio deste Exemplo como indicado na seguinte tabela, em que A representa IC₅₀ < 1μΜ e B representa IC₅₀ >1,0μΜ.

Nome do composto	Atividade
N-[1-(1H-Tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]- benzenosulfonamida	B
N-[3-Ciclopropil-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida	A
N-[3-Metóxi-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida	A
N-[3-Metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida	B
N-[3-Bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenosulfonamida	B

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Todas as publicações e patentes mencionadas aqui, incluindo aqueles itens listados abaixo, são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente incorporada por referência. No caso de conflito, o presente pedido, incluindo qualquer definição aqui, prevalecerá.

EQUIVALENTES

Embora modalidades específicas tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações ficarão aparentes aos especialistas na técnica na revisão deste relatório descritivo. O escopo completo das modalidades deve ser determinado por referência às reivindicações, junto com seu escopo completo de equivalentes e ao relatório descritivo junto com essas variações.

Salvo se indicado de outra forma, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações serão entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de.” Assim, salvo se indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos neste relatório descritivo e nas reivindicações anexadas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas buscadas para serem obtidas.

Claims (24)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula I:

e sais, estereoisômeros, ésteres e pro-drogas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:

A é fenil;

B é selecionado do grupo que consiste em uma ligação ou (CR^B1R^B2);

R¹ é hidrogênio;

R² é selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, ciano, Ci_6 alquil, C2-6 alquenil, C2.6 alquinil, C3.6 cicloalquil, Ci_6 alcóxi, C3.6 alquenilóxi, C3.6 alquinilóxi, C3.6 cicloalquilóxi, Ci-6 alquil-S(O)2_, C3.6 cicloalquil-Ci_4-alquil-, C3.6 cicloalquil-Ci_4 alcóxi-, fenil-C16 alquil-, fenil, fenóxi, fenil-C16 alcóxi-, heteroaril, heteroarilóxi, heteroaril-C^ alquil, heteroarilCi-6- alcóxi, heterociclil-Ci-6 alquil-, e heterociclil-Ci_6 alcóxi-, em que o heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de N, O ou S, em que os grupos heteroaril e fenil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^b, em que heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^c, e em que quando o heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente substituída por R^d, em que Ον6 alquil, C₂.₆ alquenil, C₂.₆ alquinil, Ο_ν6 alcóxi, C₃.₆ alquenilóxi r C₃.₆ alquinilóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, hidroxil, R^aR^aN- e ciano, em que C3.6 cicloalquil, e C3.6 cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-ciano, e Ci_6 alquil; ou

R¹ e R², quando tomados junto com os carbonos aos quais eles estão fixados, formam um anel de 5-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, tendo opcionalmente 1, 2 ou 3 grupos, cada um independentemente selecionado de O, NR^h, e S(O)_r, onde r é 0, 1 ou 2, em que o anel de 5-7 membros é opcionalmente substituído em um carbono por um ou mais grupos, cada um independentemente selecionado de R^e;

R^A1 é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, ciano, halogênio, Ci_6 alquil, C2.6 alquenil, C3.6 alquinil, C3.6 cicloalquil, Ci-6 alcóxi, e R^fR⁹N-, em que Ci_6 alquil, C₂.₆ alquenil, C₃.₆ alquinil, C₃.₆ cicloalquil, e Ci_₆

2/7 alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;

R^A2 é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, ciano, halogênio, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2.6 alquinil, C3.6 cicloalquil, C1-6 alcóxi, C3.6 alquenilóxi, C3.6 alquinilóxi, C3.6 cicloalcóxi, Ci-6 alquil-S(O)w-, onde w é 0, 1 ou 2, R^fR⁹N-, R^fR⁹N-carbonil-, R^fR⁹N-carbonil-N(R^a)-, R^fR⁹N-SO2-, Ci-₆ alquil-carbonilN(R^a)-, Ch-6 alquilsulfonilN(R^a)-, alcoxicarbonil-N(R^a)-, fenil, fenóxi, fenil-C16-alquil-, fenilC^-alcóxi, heteroaril, heteroarilóxi, heterociclóxi, heteroaril-C16-alquil, heteroaril-GQg alcóxi-, heterociclil-C16-alquil-, e heterociclil-C16 alcóxi-, em que heteroaril é um anel de 5-6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos, cada um selecionado independentemente de N, O ou S, em que o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^b, em que o heterociclil é um anel de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^c, em que quando o heterociclil contém uma fração -NH-, essa fração -NH- é opcionalmente substituída por R^d, em que alquil e alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, cada um independentemente selecionado de R^p, em que C2.₆ alquenil e C₂.₆ alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p; em que C₃.₆ cicloalquil e C₃.₆ cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p;

R^B1 e R^B2 são selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alcóxi, halogênio, Ci-6 alquil, C2.6 alquenil, C3.6 alquinil e C3.6 cicloalquil, em que C2.6 alquenil e C3.6 alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, cada um selecionado independentemente de R^p, em que alquil e alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, cada um selecionado independentemente de R^p, em que C3.₆ cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos, cada um selecionado independentemente de R^p, ou R^B1 e R^B2, quando tomados juntos com os carbonos aos quais eles estão fixados, formam um anel ciclopropil ou anel de 4-6 membros, em que o anel de 4-6 membros opcionalmente tem um grupo selecionado de N(R^h), O ou S(O)_r, onde r é 0, 1 ou 2;

R^a e R^a são selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidrogênio e alquil, ou R^a e R^a, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, formam um anel heterocíclico de 4-6 membros, em que C1-6 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, oxo e hidroxil, e em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um sele

3/7 cionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil, oxo, ou hidroxil;

R^b é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, ciano, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2.6 alquinil, C3.6 cicloalquil, Ci-6 alcóxi, C3.6 alquenilóxi, C3.6 alquinilóxi, C3.6 cicloalcóxi, Ci-6 alquil-S(O)w-, onde w é 0, 1 ou 2, Ci-6 alquil-N(R^a)-, Ci-6 alquil-N(R^a)carbonil, R^aR^aN-, R^aR^aN-carbonil-, R^aR^aN-carbonil-N(R^a)-, R^a’ R^aN-SO2-, e Ci-6 alquil-carbonil-N(R^a)-, em que C2.₆ alquenil, C₃.₆ alquinil e Ci-₆ alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p, em que C₃.₆ cicloalquil e C₃.₆ cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p, em que alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R^p;

R^c é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxil, ciano, oxo, halogênio, alquil, C2.6 alquenil, C2.6 alquinil, C3.6 cicloalquil, alcóxi, Cve alquil-S(O)w-, onde w é 0, 1 ou 2, alquil-NR^a-, alquil C3.₆ cicloalquil-, C₃.₆ cicloalquil-C₁₆ alquil, R^aR^aN-, alquilcarbonil-N(R^a)-; alcoxicarbonil-N(R^a), R^aR^aNSO2-, R^aR^aN-carbonil-, e R^aR^aN-carbonil-N(R^a), em que Ci-6 alquil, C₂.₆ alquenil, C₂.₆ alquinil, C₃.₆ cicloalquil e Ci-₆ alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos, cada um independentemente selecionado de R’;

R^d é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em Ci-₆ alquil, Ci-₆ alquilcarbonil e Ci-₆ alquilsulfonil, em que Ci-₆ alquil é opcionalmente substituo por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, e R^aR^aN-;

R^c e é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em hidroxil, ciano, halogênio, oxo, Ci-4 alquil, C2.4 alquenil, C2.4 alquinil, C3.6 cicloalquil, Ci4 alcóxi, C3.6 alquenilóxi, C3.6 alquinilóxi, C3.6 cicloalcóxi, C3.6 cicloalquil-C14 alcóxi-, alquil-S(O)w- onde w é 0, 1, ou 2, R^aR^aN-, R^aR^aN-carbonil, R^aR^aN-carbonil-N(R^a)-, R^aR^aNSO2-, Cve alquil-carbonil-N(R^a)-, alquil-SO2-N(R^a)-, alcoxicarbonil- e alcoxicarbonil-N(R^a)-, em que C2.₆ alquenil e C₂.₆ alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p, em que alquil e alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p, em que C₃.₆ cicloalquil e C₃.₆ cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p;

R^f e R⁹ são selecionados, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p, e C3.₆ cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p, ou R^f e R⁹,

4/7 quando tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, formam um heterociclil de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halogênio, hidroxil, oxo, ciano, Ci-₆ alquil, Ci-₆ alcóxi, R^aR^aN-, Ci.6 alquilcarbonil-N(R^a)-, Ci.6 alcoxicarbonil-N(R^a)-, R^aR^aN-SO2-, R^a’ R^a N-carbonil-, e R^aR^aN-carbonil-N(R^a), em que Ci-6 alquil e Ci-₄ alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, alcoxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^a N-SO₂-, alcóxi, e C^ alquilS(O)_w-, em que W é 0, 1 ou 2;

R^p é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, alcoxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aN-SO₂-, alcóxi, e alquilS(O)_w-, onde w é 0, 1, ou 2;

R^p é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, alcoxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aN-SO₂-, alcóxi, C-j-4 alquilS(O)_w-, onde w é 0, 1 ou 2, e C₃.₆ cicloalquil, em que C₃.₆ cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p;

R^p é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em R^aR^aN-, halogênio, hidróxi, ciano, Ci-4 alcoxicarbonil, R^aR^a N-carbonil, R^aR^aN-SO2-, Ci-₄ alcóxi, C1-4 alquilS(O)_w, onde w é 0, 1, ou 2, e Ci-₆ alquil, em que Ci-₆ alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p;

R’ é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em R^fR⁹N-, halogênio, ciano, hidroxil, e Ci-₆alcóxi;

R^h é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em hidrogênio; alquil, C3.6 alquenil e C3.6 alquinil, em que nenhum dos átomos de carbono formando uma ligação insaturada é ligado a N; C3.6 cicloalquil, alquil-S(O)2-; e alquil-N(R^a)carbonil; em que alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p; em que C3.₆ alquenil e C₃.₆ alquinil são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p; em que C₃.₆ cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado de R^p.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que B é uma ligação.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, Ci-₆ alquil, C₂.₆ alquenil, C₂.₆ alquinil, C₃.₆ cicloalquil, Ci-₆ alcóxi, C₃.₆ alquenilóxi C₃.₆ alquinilóxi, C₃.₆ cicloalquilóxi, Ci-₆ alquil-S(O)₂-, C₃.₆ cicloalquil-Ci_₄ alquil-, e C₃.₆ cicloalquil-Ci_₄ alcóxi-, em que Ci-₆ alquil, C₂.₆

5/7 alquenil, C₂.₆ alquinil, C® alcóxi, C₃.₆ alqueniloxi e C₃.₆ alquiniloxi são cada um deles independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-, ou ciano, em que C₃.₆ cicloalquil e C₃.₆ cicloalcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de halogênio, hidroxil, R^aR^aN-, ciano e C® alquil.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-6 alquil, C₃.₆ cicloalquil, Ci-₆ alcóxi, C₃.₆ cicloalquilóxi, C₃.₆ cicloalquil-Ci_₄-alquil-, C₃.₆ cicloalquil-Ci-₄ alcóxi-, e Ci-₆ alcóxi-Ci_₆ alquil.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado do grupo que consiste em bromo, metil, metóxi, ou ciclopropil.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Rt e R₂, quando tomados juntos com o anel ao qual eles estão fixados, formam:

onde * representa os pontos de fixação na Fórmula I.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R^A1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-₆ alquil, ou Ci-₆ alcóxi, em que Ci-₆ alquil e Ci-₆ alcóxi são cada um opcionalmente independentemente substituídos por um ou mais halogênios.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,

CARACTERIZADO pelo fato de que R^A1 é hidrogênio.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,

CARACTERIZADO pelo fato de que R^A2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, 0^6 alquil, C2.6 alquenil, C3.6 cicloalquil, C® alcóxi e C3.6 alqueniloxi, em que C® alquil e C® alcóxi são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p, em que C2.₆ alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p, em que C₃.₆ cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente de R^p.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R^B1 e R^B2 são H.

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11. Compostos CARACTERIZADOS por serem N-[1-(1 H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il]-benzenossulfonamida, N-[3-ciclopropil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]benzenossulfonamida, N-[3-metóxi-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenossulfonamida, N-[3metil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzenossulfonamida, N-[3-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]benzenossulfonamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

12. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar e/ou controlar obesidade em um paciente que dele necessite.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar o referido composto em uma quantidade suficiente para estabelecer inibição de MetAP2 intracelular e/ou em uma quantidade eficaz para induzir o estímulo de múltiplos órgãos em processos antiobesidade no indivíduo.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar o referido composto em uma quantidade insuficiente para reduzir angiogênese no paciente.

15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para induzir perda de peso em um paciente que dele necessite.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um humano.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente tem um índice de massa corporal igual ou maior que cerca de 30 kg/m² antes da administração.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado por via oral ou por via subcutânea.

19. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada como uma dose unitária.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para administração oral.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada para administração intravenosa ou subcutânea.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado do grupo consistindo em C^e alquil,

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C₃-₆ cicloalquil, Ci-₆ alcóxi, C₃.₆ cicloalquilóxi, C₃.₆ cicloalquil-Ci.₄-alquil-, C₃.₆ cicloalquil-Ci_₄ alcóxi- e Ci-₆ alcóxi-Ci_₆ alquil-.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R^A1 e R^A2 são H.