JP2013543899A - ６−ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの非連日投与を用いた肥満の治療 - Google Patents

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Abstract

本発明は、概して、太り過ぎまたは肥満の被験者を治療する方法に関し、かつ、例えばＭｅｔＡＰ−２阻害剤の非連日投与により太り過ぎまたは肥満に関連する病状を治療する方法に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年１１月２９日に出願した米国仮特許出願、出願番号６１／４１７，６９２および２０１１年６月２４日に出願した米国仮特許出願、出願番号６１／５００，６６２の利益及び優先権を主張し、それぞれの全体が参照により本出願に組み込まれる。
肥満は、脂肪組織量の過剰な蓄積をもたらす食欲調節および代謝の複合的な疾患である。肥満は、肥満度指数(ＢＭＩ)が３０ｋｇ／ｍ２以上と一般的に定義され、循環器疾患、糖尿病、特定のがん、呼吸器合併症、変形性関節症、胆嚢疾患、平均寿命の減少および就労不能と関連する世界的な公衆衛生上の問題である。肥満治療の第一のゴールは過剰な体重を減らすこと、肥満関連の有病率および死亡率を改善または予防すること、ならびに長期的な体重減少を維持することである。
治療法は一般的に食事療法および運動プログラム、ライフスタイルの管理、薬物療法ならびに外科手術を含む。治療は肥満の重症度、関連する病状の深刻さ、患者の状態の危険度patient risk statusおよび患者の期待に基づき決定される。体重の５〜１０％減少で、循環器系リスクおよび糖尿病の発現率における目立った改善がみられており、それが基準値から１０％の体重減少を目標閾値として推奨する、肥満治療に関する臨床治療指針の裏付けとなっている。これらの改善は太り過ぎの可能性があり（ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２）、また高血圧、２型糖尿病、脂質異常症または中心性肥満などの重量に関連した合併症も患う患者に対してなお一層重要である。
しかしながら、規定の抗肥満薬は、自身の重量が原因で医療上のリスクが増加した選択された患者およびライフスタイルの改善（食事制限、運動および行動療法）だけでは永続的な減量ができなかった患者向けと一般的に見なされている一方で、承認薬は重度の肥満被験者に満足な有効性を持たず、一年の治療の後にわずか〜３〜５％しか体重が減少しなかった。
肥満手術は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の患者への減量介入と見なすことができる。ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２以上および関連する深刻な病状を患う患者もまたこの治療選択肢の候補である。近年米国食品医薬品局（ＵＳ−ＦＤＡ）は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２を超えている患者およびＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上で糖尿病など少なくとも一つの肥満関連の病状を持つ患者へのラップバンド治療を承認した。しかし残念ながら、肥満手術治療による出血、塞栓症、血栓症、創傷合併症、深部感染症、肺合併症および消化管閉塞を含む術後の合併症はよく起きていて、これらの合併症に対処するために術後期間中の再手術が時々必要になる。術後期間後の再手術または変更手術の確率は肥満治療のタイプにより、ある研究では１７％〜３１％である。微量栄養素欠乏症およびタンパク質・カロリー欠乏等の腸管吸収の異常もまたバイパス治療に一般的に見られ、生涯にわたる栄養素供給が必要となる。肥満手術に伴う重要で深刻な副作用の発現は一般的であり、治療を受けたおよそ４パーセントにみられる（腹腔鏡バンディングまたはバイパス手術を受けた全患者のそれぞれ０．３〜２パーセントの死亡を含む）。
ＭｅｔＡＰ２は、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素等のある新しい翻訳タンパク質由来のアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することによって少なくとも一部で機能するタンパク質をコードしている（Ｗａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ． （２００８） Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ７：４８０７）。そのＭｅｔＡＰ２遺伝子を多く眼にするようになったことは、歴史的に、がんにいろいろな形で関与していることがわかってきたからである。ＭｅｔＡＰ２の酵素的活性を阻害する分子が識別され、そしていろいろな腫瘍型（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６３：７８６１）および微胞子虫症、リーシュマニア症、そしてマラリア等の感染症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， （２００２） Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ．９：３４）への治療でのそれらの分子の利用法が探索され続けてきた。しかしながら、このようなＭｅｔＡＰ２阻害剤は、過度の脂肪過多症を患う患者、そして２型糖尿病、肝臓脂肪症そして心臓血管疾患を含む脂肪過多症に関連ある状態にある患者にとってまた有効かもしれない（たとえば、インスリン耐性の改善、肝臓脂質容量の減量そして心臓負荷の軽減を介して）。たとえば食事療法単独より効果的な肥満患者の治療方法が明らかに必要である。
本開示は通常、太り過ぎもしくは肥満の被験者または患者を治療する方法に関し、前記方法は、その必要がある患者、たとえばヒトまたはネコもしくはイヌなどのペット動物に、薬学的に効果のある量の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩などのＭｅｔＡＰ２阻害剤を非連日投与することを含む。たとえば、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法が提供され、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む。初期単回投与により、または２回の投与の後、このような方法により前記患者は初期患者重量より約０．３ｋｇ〜約２ｋｇ以上体重が減少することができる。このような開示された方法は、１週間あたり初期患者重量の約１〜約１．５％と耐容性良好な体重減少率を提供することができる。
意図される方法は、およそ１日おき、週に２回、およそ週に１回、およそ１週おきに１回および／またはおよそ月に１回もしくは２回、前記患者へ、開示される処方を単回投与することを含むことができる。
本明細書では、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法が提供され、この方法は、第一の期間に前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与し、第二の期間は投与を控え、第三の期間に再び投与し、前記治療上効果のある量により、第一の期間の後、前記患者は初期患者重量よりたとえば１週あたり約１％〜約２％以上体重が減少する（および／または約０．５ｋｇ〜約２ｋｇ以上体重が減少する）ことを含む。前記第一の期間は、毎日、１日おき、３、４もしくは５日ごと、週２回、または月１回からなる群から選択されることができる。前記第二の期間は、１、２、３、４、５もしくは６日間、１、２、３、４もしくは５週間、または１か月間からなる群から選択されることができる。前記第三の期間は、毎日、１日おき、３、４もしくは５日ごと、週２回、月１回、または１月おきから選択されることができる。
意図される投薬量は、前記開示された化合物の治療上効果のある量、たとえば約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２（患者の実際のまたは計算された表面積による）、たとえば約０．９ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、たとえば約１．２５、１．５、２または３ｍｇ／ｍ２を含むことができる。別の実施形態では、開示された化合物の治療上効果のある量は、前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約２０〜約８０μｇまたは少なくとも約２０〜約４０μｇでありうる。例として、たとえばたとえば３または４日ごとに投与される開示された化合物の治療上効果のある量は、たとえば約１．８ｍｇ、２．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇまたは６ｍｇの開示された化合物を含む投薬量でありうる。このような方法の単回投与により、さらなる投与を行わなくてもたとえば少なくとも３もしくは４日間または最大７日間は前記患者の重量を減少できる。
開示される方法は、投与の少なくとも１２時間〜２４時間以上後、しかしたとえば投与の約３６時間後以内、の患者の血漿中の前記化合物を０〜０．３ｎｇ／ｍＬに維持することを含むことができる。開示される方法は、前記患者に有効な投薬量を、望ましい重量を達成するまで毎日より少ない頻度で繰り返し投与することを含むことができることになっている。
たとえば、本明細書では、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、前記患者へ、約０．９ｍｇ／ｍ２以上（たとえば約０．７５ｍｇ／ｍ２〜３ｍｇ／ｍ２）の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む投薬量を投与し、たとえば前記投薬量の単回投与により、少なくとも３日間または少なくとも４日間は前記患者の重量が減少する方法、が提供される。
開示される方法は、前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約２０μｇ〜約８０μｇの前記化合物を投与することを含むことができる。たとえば、 肥満を治療する、または体重を減少させる方法が提供され、この方法は、その必要がある患者へ、前記患者の過剰脂肪組織１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇまたは４０μｇ（たとえば少なくとも約４０μｇ〜約６０μｇ）の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある実施形態では、体重を減少させる必要がある患者の体重を少なくとも４日間減少させる方法が提供され、この方法は、前記患者の過剰脂肪組織１ｋｇあたり少なくとも約２０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を単回投与することを含む。このような方法は、前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも４０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩の２回目の投与（たとえば２、３または４日以上の間隔で）を単回投与から少なくとも２日以上後に投与することをさらに含むことができる。開示される方法は、約４日〜１月の間の間隔で引き続きの投与することをさらに含むことができ、および／または投与の２４時間後、たとえば投与の訳２４〜３６時間後の患者の血漿中の前記化合物を０〜０．３ｎｇ／ｍＬに維持すること含むことができる。
肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法も提供され、この方法は、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与し、前記方法により、前記投薬量を毎日投与されている患者と比較して試験関連の毒性を減少させることを含む。
いくつかの実施形態では、開示される方法は、投与により投与前の前記患者のアディポネクチンレベルより少なくとも５０％増加した前記患者のアディポネクチンレベルを提供することができる。意図されるヒト患者は、初期肥満度指数が少なくとも約２７ｋｇ／ｍ２、少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２または少なくとも約４０ｋｇ／ｍ２でありうる。本明細書で意図される投与は皮下投与または静脈内投与を含むことができる。
たとえば、本明細書では、初期肥満度指数が少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２である患者の肥満を治療する方法であって、毎日より少ない頻度（たとえば週に２回または３日もしくは４日ごと）で、前記患者（たとえばヒト）へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む方法、および、初期肥満度指数が少なくとも約２７ｋｇ／ｍ２であり、重量に関連した合併症（たとえば高血圧、２型糖尿病、脂質異常症および／または中心性肥満）を患う患者の体重を減少させる方法であって、毎日より少ない頻度、たとえば週に２回、週に１回、または３日もしくは４日ごとで、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む方法が提供される。前記投薬量は約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２の前記化合物、前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇ〜約９０μｇの前記化合物、前記患者の理想体重約１キログラムあたり約２０μｇ〜６０μｇ、または１．５〜約６．０ｍｇの前記化合物の遊離塩基を投与することを含む。
また本明細書では、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される処方であって、前記処方のヒト患者への単回非経口投与により、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が約０．５〜約１４ｎｇ／ｍまたは最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が約０．５〜約６ｎｇ／ｍＬとなる処方が提供される。いくつかの実施形態では、前記投与から２４時間後の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は約０〜約０．３ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、前記投与から３６時間後の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は 微量（de minimus）または不検出、たとえば約０ｎｇ／ｍＬ、である。
薬学的に許容される処方は、化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される塩であって、前記処方のヒト患者への単回非経口（たとえば静脈内または皮下）投与により、前記投与から２４時間後の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が約０〜約０．３ｎｇ／ｍＬであることを含む処方を意図する。このようなヒトへの単回投与により、前記化合物の濃度曲線下平均面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が約６〜約３０ｎｇ ｈｒ／ｍＬまたは約８．６〜約１３．９ｎｇ ｈｒ／ｍＬとなりうる。
図１は、ヒト患者へ週に２回、０．１ｍｇ／ｍ２、０．３ｍｇ／ｍ２および０．９ｍｇ／ｍ２（約１．８〜２．１ｍｇ）の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールを投薬した場合の体重変化（パーセント）を示す。値は平均±標準誤差（ＳＥＭ、１投薬レベルあたりｎ＝６）、ｐ値は、ボンフェローニ試験後比較（Bonferroni post-test comparisons）を用いた二元配置分散分析（2-way ANOVA）から導出（＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１；＊＊＊，ｐ＜０．００１ 対プラシーボ）である。
図２は、ヒト患者へ週に２回、０．１ｍｇ／ｍ２、０．３ｍｇ／ｍ２および０．９ｍｇ／ｍ２（約１．８〜２．１ｍｇ）の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールを投薬した場合の体重変化（パーセント）における約５０％の空腹感減少の空腹感減少の視覚的アナログ尺度を示す。値は、各訪問日対母集団として１日目の絶食視覚的アナログ尺度値の変化の平均（１投薬レベルあたりｎ＝６）であり、ｐ値は、ボンフェローニ試験後比較を用いた二元配置分散分析（2-way ANOVA）から導出（＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１ ｖｓ． プラシーボ）である。
図３は、投薬暴露安定性を示す。Ｙ軸は、０．９ｍｇ／ｍ２を与えられている試験参加者の血漿中化合物濃度をｎｇ／ｍＬで示したものである。
図４は、０．１、０．３および０．９ｍｇ／ｍ２を与えられている試験参加者の２６日目の薬品の投薬量（ｎｇ／ｍＬ）における平均薬物動態pharmacokinetic（ＰＫ）プロファイルを示す。
図５は、体重変化と２４時間での薬品暴露量との相関関係を示す。
図６は、過剰重量１ｋｇあたりの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの投薬量（μｇ）の関数として、肥満ヒト患者の体重変化（ｋｇ）を示す。Ｘ軸は化合物の投薬量（過剰重量１ｋｇあたりのμｇ）である。
図７は、様々な投薬量での、週に２回の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール投与を受けた患者の重量変化を示す。重量減少は、週２回の投与で０．９ｍｇ／ｍ２（〜１．８ｍｇの投与）で平坦になり、最大有効性が〜２０μｇ／ｋｇの２週間に１回の投与で得られた。
図８は、アディポネクチン変化と前記開示されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤のヒト肥満患者への投与後の過剰重量減少との相関関係を示す。
図９は、前記開示されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤の、投与後のヒト肥満患者のレプチン／アディポネクチン比血清レベルへの効果を示す。
図１０は、連日投与安全性を下回っている毎日または３日ごとの投与後のラットの精嚢重量および睾丸重量を示す。
概要
本開示は、毎日より少ない頻度での投薬を用いた、たとえば肥満の治療に一部分において関し、その薬品の効果が、半減期が一日より短いにもかかわらず最初の投薬量の投与後数日間持続するという予期せぬ発見、また薬の投与および／または有効性が、太り過ぎの患者の総体重よりも過剰体重の量によって決まるという追加の予期せぬ発見に一部分において起因する。
肥満または太り過ぎとは、脂肪のない体に比べての脂肪過多をいう。過剰な
脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の数の増加（過形成）はもちろんサイズの増大（肥大）にも関連する。肥満とは、絶対体重、体重：身長比、過剰脂肪の程度、皮下脂肪の配分そして社会的基準や美的基準の観点からいろいろ判断される。体脂肪の一般的基準は、肥満度指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長（ｍで表示）の二乗に対する体重（ｋｇで表示）の比で示される。肥満度指数は以下の式を使って正しく計算できる。国際基準：ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷身長の二乗（ｍ２）または米国基準：ＢＭＩ＝（体重（ポンド）×７０３）÷身長の二乗（ｉｎ２）。
米国疾病対策センター（ＣＤＣ）によると、太り過ぎ成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ値であり、そして肥満成人は３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ値である。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ値は病的肥満または極度の肥満と示している。子どもの場合、太り過ぎと肥満の定義は、適切な体脂肪量がどれだけかに関連する年齢、身長と男女の影響を考慮し、ＢＭＩ計算に厳密に決まるわけではない。
過剰な脂肪は、選択的に体のあちこちに溜まり、そして脂肪組織の進行は体のいろいろな部分で健康に危険さをもたらす可能性があるという事実にまでは、ＢＭＩ値は言及していない。たとえば「リンゴ型」体型と一般的に関連する「中心性肥満」は、特に腹部に、脂肪、腹腔内または内臓脂肪過剰を含む過度の脂肪過多をもたらし、そして「末端肥満」に比べて併存疾患においてより高い危険性をはらんでいる。なお、「末端肥満」とは、臀部に特に過度の脂肪過剰をもたらす「西洋ナシ型」体型と一般的に関連したものである。ウエストヒップ比（ＷＨＲ）の測定は、中心性肥満の指標として使うことができる。中心性肥満を示す最少ＷＨＲ値は、いろいろに決められており、成人の中心性肥満の場合、ＷＨＲ値は女性が約０．８５以上、男性は約０．９以上が一般的である。対象者が太り過ぎか肥満化かを決定するという方法は、脂肪のない体と過度の脂肪過多組織の比率を説明することであり、対象者の身体組成を得ることが含まれる。身体組成は、たとえば腹部、肩甲下部、腕、臀部そして大腿部などの、体の複数の場所で皮下脂肪の厚さを測ることによって得られる。さらにそれらの測定値は、約４％の誤差の範囲で体脂肪を見積もるのに使用できる。別の方法では、生体電気インピーダンス分析法（ＢＩＡ）があり、同方法は体の中を流れる電流の抵抗を使って体脂肪を見積もるのである。さらに別の方法では、大きな水タンクを使って体の浮力を測る方法である。体脂肪が増加すればより大きな浮力をもたらし、一方、筋肉量がより増えれば沈む傾向を示す。さらに別の方法はファンビーム二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）である。ＤＥＸＡにより身体組成、特に総体脂肪および／または局所的脂肪量、が非侵襲的に決定できる。
過剰体重は、たとえば治療の必要のある患者の重量と、同じ患者が望ましい、たとえば肥満でない、ＢＭＩ（たとえば約２５以下の望ましいＢＭＩ）を達成した場合の重量を比較することによって評価することができる。たとえば、１．６ｍで８９．６ｋｇ（ＢＭＩは３５）の患者の過剰体重は、ＢＭＩが２５になるための重量（つまり約６４ｋｇ）を計算することによってわかり、このような患者の初期過剰体重は約８９．６−６４＝２５．６ｋｇである。理想体重は、たとえば２５×（患者の身長）２を計算する、もしくは、たとえばメトロポリタンまたはその他生命保険の表を調べることによって評価することができる。
方法
本明細書では、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法が提供され、前記方法は、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む。このような方法は、 およそ１日おき（たとえば２日ごと）、週に２回（たとえば３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または約２〜約３日投与の間隔をあける）、週に１回、１週おきに１回、月に２回、月に１回、もしくはそれ以下で、前記患者へ、前記処方を単回投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、意図される方法は、週に２回より少ない頻度で、たとえば１週おきに１回より少なく、または３日ごとに、前記患者へ、開示される処方を単回投与することを含む。より少ない頻度での単回投与を含む方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される他の方法を用いた治療の後に、より適正な体重などの所定の重量を保つことを対象にした方法でありうることは高く評価されうる。開示される方法は、望ましい重量を達成するまで毎日より少ない頻度で、開示される化合物の投薬量を投与することを含むことができる。
本明細書中、別の実施形態では、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、第一の期間に前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与し、第二の期間は投与を控え、第三の期間、たとえば代替レジメン、に再び選択的に投与することを含む方法が提供される。たとえば、前記第一の期間、患者は開示される処方を、毎日、１日おき、３、４もしくは５日ごと、週２回、週１回、月２回、月１回または年１回、投与されることができ、前記第二の期間（たとえば、１日、１週間、２週間、１か月）には何も投薬せず、第三の期間には、前記患者は、前記第一の期間と同様のまたは異なったレジメンで、たとえば１日おき、３、４もしくは５日ごと、週２回、月１回または年１回、投与されることができる。各投与または期間において、投与の手段は他の期間と異なってもよいし同じでもよい。
肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法も提供され、この方法は、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与し、前記方法により、前記投薬量を毎日投与されている患者と比較して試験関連の毒性を減少させることを含む。たとえば、 毎日より少ない頻度で開示される化合物を単回投与する方法は、精巣組織（たとえば精嚢または睾丸）重量への影響を持たない（または最小限しか持たない）可能性があり、一方で（たとえば同じ単回投与の）連日投与は、精巣損傷および／または臓器重量へ影響する可能性がある。
たとえば、本明細書中、ある実施形態では、初期肥満度指数が少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２である患者の肥満を治療する方法であって、毎日より少ない頻度（たとえば３日もしくは４日ごとまたは週に２回）で、前記患者へ前記開示される化合物の投薬量を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、初期肥満度指数が少なくとも約２７ｋｇ／ｍ２であり、合併症を持つ患者の体重を減少させる方法であって、毎日より少ない頻度（たとえば３日もしくは４日ごとまたは週に２回）で、前記患者へ前記開示される化合物の投薬量を投与することを含む方法が提供される。このような方法は、１週あたり約１ｋｇ〜１．５ｋｇ前記患者の重量を減少させることができる。意図される毎日より少ない頻度での投薬量は、固定用量、たとえば約１ｍｇ、２ｍｇ、１．５ｍｇ、１．８ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇまたは６ｍｇさえも、とすることができる。
上記のように開示された方法における前記治療上効果のある量により、たとえば最初の投与後、２回投与後または第一の期間の投与後でさえ、患者に初期患者重量の約０．３％〜約２％、約０．４％〜約２％または約０．５％〜約２％以上、もしくは０．５ｋｇ〜２ｋｇ以上の体重減少がもたらされ、このような方法は、投与（たとえば非経口（たとえば静脈内）単回投与）後３または４日間もしくはそれ以上重量減少を招くことができる。たとえば、最初の投与を受けた後および／または引き続きの投与を受けた後の患者は、開示される化合物のさらなる投与を行わなくても３もしくは４日間またはそれ以上重量を減らすことができる。いくつかの実施形態では、初期最初の投与または最初および二回目の投与（たとえばどちらも同じ週に投与される）により、約０．５ｋｇ〜約２ｋｇまたはそれ以上重量を減らすことができる。目標患者体重を達成するまで、引き続きの投与によりさらなる重量減少が可能となる。
前記治療上効果のある量は、たとえば体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算することができ、ＢＳＡはMosteller (Mosteller RD, N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098)に記載されるような式を用いて決定することができ、国際基準ではＢＳＡ（ｍ２）＝（［身長（ｃｍ）×重量（ｋｇ）］÷３６００）１／２ （ＢＳＡ＝（（ｃｍ×ｋｇ）÷３６００））の平方根）、または米国基準ではＢＳＡ（ｍ２）＝（［身長（インチ）×重量（ポンド）］÷／３１３１）１／２と計算される。いくつかの実施形態では、開示される方法を用いて投与される前記治療上効果のある量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２の開示される化合物または約０．９ｍｇ／ｍ２（もしくは総体重１ｋｇあたり約１０〜２０μｇ）以上の開示される化合物である。別の実施形態では、前記治療上効果のある量は、過剰体重（または過剰脂肪組織）に基づいて、たとえば、患者の過剰脂肪組織（もしくは過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇの開示される化合物または患者の過剰脂肪組織（もしくは過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約４０μｇ以上の開示される化合物、と計算され、たとえば、過剰脂肪組織（もしくは過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇ〜１ｋｇあたり６０μｇ、１ｋｇあたり約４０μｇ〜１ｋｇあたり６０μｇもしくは１ｋｇあたり約３５μｇ〜１ｋｇあたり４５μｇ、または過剰脂肪組織（もしくは過剰体重）１ｋｇあたり約３５μｇ〜１ｋｇあたり５０μｇである。
たとえば、本明細書では、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、前記患者へ、約０．９ｍｇ／ｍ２以上（たとえば約０．７５ｍｇ／ｍ２〜３ｍｇ／ｍ２もしくは約０．９ｍｇ／ｍ２〜１．５ｍｇ／ｍ２）（たとえば静脈内投与）の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む投薬量を投与し、たとえば前記投薬量の単回投与により、少なくとも４日間は前記患者の重量が減少する方法、が提供される。
別の実施形態では、肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法が提供され、この方法は、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤の投与を含み、前記有効量は該患者の過剰体重に比例する。たとえば、いくつかの実施形態では、このような有効量は総体重には比例しない可能性がある。肥満を治療する必要がある患者について肥満を治療する方法もまた提供され、この方法は該患者の過剰体重または過剰脂肪組織を決定すること、該患者の前記過剰体重または過剰脂肪組織に基づいてＭｅｔＡＰ−２阻害剤の有効量を決定すること、および該患者に前記有効量を投与することを含む。
たとえば、肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、その必要がある患者に、前記患者の過剰脂肪組織（もしくは過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約２０μｇ、３０μｇもしくは少なくとも４０μｇ以上（たとえば約２０μｇ〜約８０μｇもしくは約４０μｇ〜約６０μｇ）、またはその他の実施形態では約０．９ｍｇ／ｍ２（たとえば計算された体表面積の）以上（たとえばやく０．７５ｍｇ／ｍ２〜３ｍｇ／ｍ２）、の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態では、肥満を治療する、または体重を減少させる方法が提供され、この方法は、週１回より少ない頻度で、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩の投薬量を投与することを含み、前記投薬量は、患者の理想体重１ｋｇあたり少なくとも約３５μｇ〜約７５μｇ、約２０〜約６０μｇまたは約２０μｇ〜約４０μｇの前記化合物を含み、理想体重は２５×（患者の身長）２である。
開示された方法により、投与後少なくとも３もしくは少なくとも４日間、投与後少なくとも７日間、投与後少なくとも１４日間または投与後少なくとも１か月間さえも、その間前記化合物のさらなる投与なしに患者の体重を減らすことができる。投与によりたとえば少なくとも３または４日間重量を減少することができたとしても、開示される化合物はより高い頻度、たとえば１日おき、で投与することができることになっている。
たとえば、本明細書では、体重を減少させる必要がある患者について少なくとも４日間体重を減少させる方法であって、前記患者に、前記患者の過剰脂肪組織１ｋｇあたり少なくとも４０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を単回投与すること（たとえば非経口投与）を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、このような方法は、単回投与の少なくとも４日後に、前記患者の過剰脂肪組織１ｋｇあたり少なくとも６０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールもしくはその薬学的に許容される塩の２回目の投与をさらに含むことができる（または、その他の実施形態では、約０．９ｍｇ／ｍ２以上（もしくは約０．７５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２））。２回目の投与は、たとえば、３もしくは４日またはそれ以上の間隔で投与することができる。別の実施形態では、開示された方法はＭｅｔＡＰ２阻害剤（たとえば６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール）を約４日〜１か月の間の間隔で引き続き投与することをさらに含むことができる。このような開示された方法は、投与により前記患者のアディポネクチンレベルを投与前の前記患者のアディポネクチンレベル（たとえば、治療前の前記患者のベースラインアディポネクチン）より少なくとも５０％、または少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％もしくはそれ以上、たとえば、少なくとも約２０％〜約６０％、増加させることができる。
別の局面において、肥満を治療する必要がある患者について肥満を治療するが提供され、この方法は前記患者に有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与すること含み、前記有効量により、前記患者のアディポネクチンレベルを前記阻害剤投与前の前記患者のアディポネクチンレベルより少なくとも５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％もしくはそれ以上、たとえば、少なくとも約２０％〜約６０％増加させることができる。このようなＭｅｔＡＰ２阻害剤の有効量は、投与後の前記患者のレプチン／アディポネクチン比血漿レベルを減らすことができる。さらに、本明細書で意図される治療上効果のある投薬量は、一般的にいかなる重大な抗血管形成を引き起こさない。
また本明細書では、重量減少治療を受けている患者の重量減少を最適化する方法であって、ａ）該患者へある量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与すること、ｂ）該患者のアディポネクチンの増加を測定すること、ｃ）該患者のアディポネクチンの変化が約６０％以上（または５０％以上）、たとえばＭｅｔＡＰ２阻害剤投与前の前記患者のアディポネクチンレベルと比較して３０％〜６０％の増加より小さい場合、該患者に投与するＭｅｔＡＰ２阻害剤の量を増加することを含む方法が提供される。
別の実施形態では、重量減少治療を受けている患者の重量減少を最適化する方法であって、ａ）該患者へある量のＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与すること、ｂ）該患者のアディポネクチンの増加を測定すること、ｃ）該患者の血漿中レプチン／アディポネクチン比の減少が５０％以下、または４０％以下、たとえばレプチン／アディポネクチン比の減少が約１０％、２０％、３０％または４０％、の場合、該患者に投与するＭｅｔＡＰ２阻害剤の量を増加することを含む方法が提供される。
意図される患者は、ヒトまたはペット動物（たとえばイヌもしくはネコ）を含む。いくつかの実施形態では、患者は女性（たとえばある実施形態では、妊娠の可能性のない女性）でも男性（たとえばある実施形態では、外科的または生物学的に不妊の男性）でもよい。
太り過ぎまたは肥満であることに加え、患者は、その他の太り過ぎまたは肥満関連の合併症、つまり太り過ぎまたは肥満であることと関連した、またはその副作用による、またはそれによって誘発される疾病または他の不健康状態を患っているかもしれない。なぜなら太り過ぎまたは肥満であることは、その他の不健康状態または合併症、たとえば糖尿病、と関連しており、開示されるＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与は、これら太り過ぎまたは肥満関連の病状や合併症の改善、進行の停止、またはいくつかのケースでは、除去という利益をもたらすことができる。たとえば、本明細書で開示される、意図される体重を減少させる方法は たとえばＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２より大きい、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症および／または中心性肥満などの重量関連の合併症をおよび一つ以上持つこれらの患者の治療を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、開示されるＭｅｔＡＰ２阻害剤に加えて、少なくとも一つの他の医薬品、たとえばこれらの太り過ぎまたは肥満関連の病状の治療を目的とした医薬品、を投与することをさらに含むことができる。
意図される他の医薬品は、スルホニル尿素（たとえば、クロルプロパミド、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐ
ｉｒｉｄｅ））、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（たとえばレパグリニド（Ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、そしてナテグリニド（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、ビグアニド（たとえば、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ））、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、そしてピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、グルカゴン様ペプチド模倣剤（たとえば、エクセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）およびリラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ））、ナトリウム−グルコース共輸送体を阻害する薬剤（たとえばダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、レニン阻害薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アカルボース（Ａｃａｒｂｏｓｅ）およびミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ））等の２型糖尿病を治療するために投与される医薬品および／または、
クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ループ利尿薬（たとえばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス（Ｌａｓｉｘ）、そしてトルセミド（Ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ））、カリウム保持性利尿薬（たとえば塩酸アミロリド、スピロノラクトンそしてトリアムテレン）、末梢医薬（たとえばレセルピン）、中心アルファ作動薬（たとえば塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、そしてメチルドーパ）、アルファ遮断薬（たとえばメシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、そして塩酸テラゾシン）、ベータ遮断薬（たとえばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール（Ｎａｄｏｌｏｌ）、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、そしてマレイン酸チモロール）、混合アルファ−ベータ遮断薬（たとえばカルベジロールそして塩酸ラベタロール）、直接血管拡張薬（たとえば塩酸ヒドララジンそしてミノキシジル）、カルシウム拮抗薬（たとえば塩酸ジルチアゼムそして塩酸ベラパミル）、ジヒドロピリジン系（たとえばベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピンそしてニソルジピン）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（たとえば塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル（Ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、塩酸キナプリル、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）、そしてトランドラプリル（Ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（たとえばロサルタンカリウム、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）そしてイルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ））、そしてそれらの混合物、加えて、一般的に脂質異常症の治療のためのメバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロコンパクチン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、カルバスタチン（ｃａｒｖａｓｔａｔｉｎ）、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ベバスタチン（ｂｅｖａｓｔａｔｉｎ）、セフバスタチン（ｃｅｆｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）そしてグレンバスタチン（ｇｌｅｎｖａｓｔａｔｉｎ）等のスタチン、等の太り過ぎまたは肥満と関連している心臓異常とその状態、たとえば高血圧症、異常脂質血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、心臓発作、静脈血栓塞栓症そして肺高血圧症を治療するために投与される医薬品、が挙げられる。
その他共に投与されうる（たとえば続けてまたは同時に）医薬品は、スタチン、硝酸エステル（たとえば硝酸イソソルビドそして一硝酸イソソルビド）、ベータ遮断薬、そしてカルシウム・チャンネル拮抗薬を含む虚血性心疾患を治療するために投与する医薬品、変力薬（たとえばジゴキシン）、利尿薬（たとえばフロセミド）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬（たとえばソトロール（Ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミオダロンそしてジソピラミド）、そしてベータ遮断薬を含む心筋症を治療するために投与する医薬品、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬そして血栓溶解薬（たとえばアルテプラーゼ、レタプラーゼ（Ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ（Ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、アニストレプラーゼ（Ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、そしてウロキナーゼ（Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ））を含む心筋梗塞を治療するために投与する医薬品、抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、そしてチクロピジン）、抗血液凝固剤（たとえばヘパリン）、そして血栓溶解薬を含む心臓発作を治療するために投与する医薬品、抗血小板薬、抗血液凝固剤、そして血栓溶解薬を含む静脈血栓塞栓症を治療するために投与する医薬品、変力薬、抗血液凝固剤、利尿薬、カリウム（たとえばＫ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（たとえばニフェジピンそしてジルチアゼム）、ボセンタン（Ｂｏｓｅｎｔａｎ）、エポプロステノール（Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、シルディナフィルを含む肺高血圧症を治療するために投与する医薬品、気管支拡張薬、抗炎症薬、ロイコトリエン阻害薬、そして抗Ｉｇｅ剤（ａｎｔｉ−Ｉｇｅ ａｇｅｎｔ）を含むぜんそくを治療するために投与する医薬品、（特にぜんそく薬は、以下のものを含む：ザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、フルニソリド（Ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、フォルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、そしてゾペネックス（Ｘｏｐｅｎｅｘ））、モダフィニルそしてアンフェタミンを含む閉塞性睡眠時無呼吸を治療するために投与する医薬品、酸化防止薬（たとえばビタミンＥそしてビタミンＣ）、インスリン抵抗性改善薬（たとえばメトホルミン、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）そしてベタイン）、肝臓保護薬、そして高脂血症治療薬を含む非アルコール性脂肪肝疾患を治療するために投与する医薬品、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬（たとえばイブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン（Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、ナプロキセン、ジクロフェナク、そしてナブメトン（Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ））、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえばセレコクシブ）、ステロイド、追加（たとえばグルコサミンとコンドロイチン硫酸）、そして人工関節液を含む体重を支える関節の骨関節症を治療するために投与する医薬品、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、そして減量治療薬（たとえばオルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン（Ｉｏｎａｍｉｎ）、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、そしてトパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ））を含むプラダーウィリ症候群を治療するために投与する医薬品、インスリン抵抗性改善薬、合成エストロゲンとプロゲステロンの混合、スピロノラクトン、エフロルニチン、そしてクロミフェンを含む多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与する医薬品、ホスホジエステラーゼ阻害薬（たとえばタダラフィル（Ｔａｄａｌａｆｉｌ）、クエン酸シルディナフィル、そしてバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（たとえばアルプロスタジル）、アルカロイド（たとえばヨヒンビン）、そしてテストステロンを含む勃起障害を治療するために投与する医薬品、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、性腺刺激ホルモン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、タモキシフェン／ノルバデックス（ｎｏｌｖａｄｅｘ）、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経（Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、尿性卵胞性刺激ホルモン、ヘパリン、ホリトロピンアルファ、そしてホリトロピンベータを含む不妊症を治療するために投与する医薬品、塩酸ブピバカイン、ジノプロストン（Ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ） ＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、メチルエルゴノビン（Ｍｅｔｈｙｌｅｒｇｏｎｏｖｉｎｅ）マレイン酸エステル、ロピバカイン（Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）ＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン（Ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニル（Ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）、そして分娩促進薬を含む産科合併症を治療するために投与する医薬品、セロトニンの再取り込み阻害薬（たとえばフルオキセチン、エスシタロプラム（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、そしてベンラファクシン）、三環系抗うつ薬（たとえばアミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドクサピン、イミプラミン、イプリンドール（Ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、そしてトリミプラミン）、モノアミン酸化酵素阻害薬（たとえばイソカルボキサジド、モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド（Ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、トロキサトン（Ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、リネゾリド（Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、Ｄｉｅｎｏｌｉｄｅ ｋａｖａｐｙｒｏｎｅ ｄｅｓｍｅｔｈｏｘｙｙａｎｇｏｎｉｎ、そしてデキストロアンフェタミン）、精神刺激薬（たとえばアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、そしてアレコリン）、抗精神病薬（たとえばブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（Ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、シンビアックス（Ｓｙｍｂｙａｘ）、テトラベナジン、そしてカンナビジオール）、そして気分安定剤（たとえば炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム（Ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ ｓｏｄｉｕｍ）、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキスカルバゼピン（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、そしてトピラマート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ））を含むうつ病を治療するために投与する医薬品、セロトニンの再取り込み阻害薬、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（たとえばアルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、そしてロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、そしてベータ遮断薬を含む不安神経症を治療するために投与する医薬品、セロトニンそしてノルアドレナリンの再摂取阻害剤、ノルアドレナリンの再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、そして腸リパーゼ阻害剤を含むその他の減量薬、を含む。特別な減量薬には、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン（ｉｏｎａｍｉｎ）、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、そしてトパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ）を含む。
いくつかの実施形態では、意図される方法は、進行中の重量減少の一つ以上の指標、たとえば患者のケトン体産生レベルを評価すること、投与量を選択的に調節すること、それによりＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療効果を最適化することをさらに含むことができる。
処方
開示される方法における、意図されるＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与は、皮下または静脈内投与を含む。たとえば、注射用製剤が本明細書では意図され、たとえば、滅菌注射用水溶液または油性懸濁液が適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いた公知の技術によって処方されうる。
開示されるまたは意図される治療レジメンは、修正期（その間、過剰脂肪症の減少がもたらされるのに十分な投与量のＭｅｔＡＰ２阻害剤が投与される）、そしてその後維持期（その間、過剰脂肪症の再進行を防ぐのに十分な投与量より低量または同量のＭｅｔＡＰ２阻害剤が投与されうる）を含むことができる。
ある実施形態では、薬学的に許容される処方が提供され、その処方は、化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記処方のヒト患者への単回投与により、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が約０．５〜約１４ｎｇ／ｍＬ、約０．５〜約６ｎｇ／ｍＬ、たとえば最高血漿中濃度が約２．１ｎｇ／ｍＬである。さらに、薬学的に許容される処方が提供され、その処方は、化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記処方のヒト患者への単回投与により、投与から約２４時間後の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は約０〜約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．０〜約０．１５ｎｇ／ｍＬまたは約０．０３〜約０．１１ｎｇ／ｍＬ、たとえば約３６時間以内で約０．０７ｎｇ／ｍＬである。たとえば投薬から３６時間後、患者の血漿中濃度は約０または当業者に認知されている標準的な検出プロトコルで不検出である。
たとえば、本明細書では、化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩であり、前記処方のヒトへの単回投与（たとえば皮下または静脈内）により、前記化合物の濃度曲線下平均面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が約６ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約１２ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、約７．５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約１３．５ｎｇ ｈｒ／ｍＬまたは約６ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約１５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、たとえば約１０．５ｈｒ ｎｇ／ｍＬとなる、薬学的に許容される処方が提供される。ある実施形態では、前記患者への投与後の前記化合物の濃度曲線下平均面積（ＡＵＣ（０−∞））は約６ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約１５ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、約７．６ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約４．４ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、または約９．３ｎｇ ｈｒ／ｍＬ〜約１２．７ｎｇ ｈｒ／ｍＬ、たとえば約１１ｎｇ ｈｒ／ｍＬである。
以下の本実施例は、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、開示される方法の局面を例示するために提供される。その他多くの本発明の実施形態が当業者によって明らかになるだろう。定めのない限り、化合物の量または重量はその遊離塩基を参照する。
実施例１ 週１回より少ない頻度での、肥満のヒトへのＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与
肥満患者は、３コホートにおいて、化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールオキサレートの処方の静脈内投与により治療された。前記化合物は、コホート（プラシーボコホートは除く）の各患者に、週に２回２６日間、静脈内投与された。３つの非プラシーボコホートの各患者は、０．１ｍｇ／ｍ２（コホート１）、０．３ｍｇ／ｍ２（コホート２）または０．９ｍｇ／ｍ２（コホート３）のいずれかの投薬量を、投与の際受けた。この試験は適切な政府の及び医学的管理下で行われた。
前記薬品の半減期がたった５．４時間（コホート３において、Ｔ１／２（Ｈ）lｚ（末端）＝５．４１±２．８２）であるにもかかわらず、０．９ｍｇ／ｍ２の投与の後４日間、重量減少が起き、連日投与は必要ないことが示された。表１は、０．９ｍｇ／ｍ２コホートの９患者の、最初の投与日および３または４日後の２回目の投与の前における体重測定結果をまとめたものである。
Figure 2013543899
０．９ｍｇ／ｍ２投与レベルの９患者のうち７患者に、暴露から２６日にわたって３〜４パーセントより大きい体重減少がみられた。図１は、０．９ｍｇ／ｍ２コホートでの週に２回の投与前の体重変化（減少）をパーセントで示したものである。図２は、０．９ｍｇ／ｍ２コホートでの週に２回の継続的な投与に続く約５０％の空腹感減少の空腹感減少の視覚的アナログ尺度報告を示す。図１及び２に示されるように、３６日目での経過観察チェックが行われ、患者はこの３６日目の印で再び増量し、１６日間の週２回レジメンでの重量減少は実質的に持続した。
コホート３での平均Ｃｍａｘは２．１ｎｇ／ｍＬ（標準偏差０．５１ｎｇ／ｍＬ）、平均Ｃｍｉｎは０．０７ｎｇ／ｍＬ（標準偏差（ＳＤ）０．０４ｎｇ／ｍＬ、測定範囲０．０１４〜０．５１ｎｇ／ｍＬ（プアレスポンダー（poor responder）を含む）および０．０４５〜０．１５（プアレスポンダーを含む））、平均ＡＵＣ（０−２４時間）は１０．５ｈｒ ｎｇ／ｍＬ（標準偏差１．５ｈｒ ｎｇ／ｍＬ、測定範囲８．５７〜１３．６ｈｒ ｎｇ／ｍＬ）および平均ＡＵＣ（０−∞）は１１ｈｒ ｎｇ／ｍＬ（標準偏差１．７ｈｒ ｎｇ／ｍＬ）であった。図３は、２６日間の週に２回の投与のうち数日における、投与後５分および６０分で測定した、投薬量の関数としての薬品暴露量を示し、３または４回目の投与により薬品暴露量が安定したことを示す。
図４に示されるように、投与から２４時間後の定量分析のレベル以上で、患者の重量減少と０．０２ｎｇ／ｍＬの薬品暴露量を維持することに重大な相関関係がみられた（丸印のデータは、定量分析のレベル以下のプアレスポンダーの暴露量）。２６日目におけるＰＫプロファイルは安定状態であることを示している（図５を参照されたい）。０．１および０．３ｍｇ／ｍ２での有効性の欠如という結果は、投与後２４時間での０．０２ｎｇ／ｍＬの薬品暴露量を維持するが、ただし投与後３６時間での薬品暴露量はないこと、を支持している。
実施例２ 効果的な投薬量と過剰体重との相関関係
実施例１に記載された試験のすべての被験者は、各投与において１．８〜２．２ｍｇの範囲の投薬量を受けた（週に２回の場合）。しかしながら、重量変化は送達される投薬量とは厳密には関連しなかった。そのかわり、単位体重あたりの送達される投薬量と関連した重量変化と比較すると、応答は単位過剰体重あたりの投薬量と強く関連した。図６は、０．１および０．３ｍｇ／ｍ２コホートを合わせた患者の体重変化と、患者の過剰重量１ｋｇあたりの化合物のμｇで表した投薬量を示し、薬品が過剰体重１ｋｇあたり約４０μｇを超えることが、肥満患者において効果を得るには重要であるかもしれないことを示す。
この相関関係は、脂肪組織への薬品暴露により薬品の効果が得られることに少なくとも部分的によっているかもしれない。これにより、薬品暴露量（薬品量）は実質的に被験者間で異なり、血管系と肝臓に同量投与しても重量減少がことなったことを考えれば、ＭｅｔＡＰ２阻害剤を適切に投与するためには、驚くべきことに、患者の過剰重量（総重量ではなく）を考慮する必要があることが示される。
図７は、重量減少効果は約２０μｇ／ｋｇ以上の投与量、週に２回の投与で得られることを示す。
実施例３ アディポネクチンレベル
試験実施中の患者の血清中のアディポネクチンレベルもまた測定された。治療により、アディポネクチン濃度は著しく増加し（６０％以上、図８を参照されたい）、アディポネクチンは脂肪細胞で産生されるため薬品の標的として脂肪の重要性もまた示された。図８もアディポネクチン変化と過剰重量に強い相関関係があることを示す。
図９は、試験の２６日後の０．３および０．９ｍｇ／ｍ２コホートの被験者の二つの脂肪細胞ファクター（レプチンおよびアディポネクチン）比の変化を示す。レプチン／アディポネクチン比における治療の効果は、特に強い予知因子であると思われる。合わせて、これらの観察により、脂肪組織が重量減少に関する重大な標的であること、また脂肪組織をＭｅｔＡＰ２阻害剤の標的にすることまたは最適な脂肪組織暴露量を達成するように投与することが重要であると思われる。
実施例４ 毒性研究
ラットへの連日皮下投与または１日おき（３日ごと）の皮下投与によって、睾丸毒性研究が行われた。１ｍｇ／ｋｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールオキサレート（化合物）が連日投与され、同じ投薬量での３日ごとの場合と比較した。加えて、３ｍｇ／ｋｇの投薬量で総暴露量を等しくしたものを３日ごとに投与する場合も同様に比較した。
６４匹のオスのＳＤラットで投与開始時に平均体重が±２０％のものを研究に用いた。次の通り５ｍＬ／ｋｇの容量でグループ１〜４は毒性研究、グループ５〜８はトキシコキネティクス研究用に、ビヒクルコントロールおよび化合物は毎日１回、または３日ごとに１回、４週間投与された。
Figure 2013543899
本研究の完了に際し、完全な解剖検査が実施され、解剖の最後に精嚢、睾丸および他の臓器の重量が測定された。最終体重は、臓器重量変化の評価のための解剖の直前に測定される。
臓器重量変化を表２および図１０に示す。
Figure 2013543899
 ＊有意（ｐ＜０．０５）
＊＊有意（ｐ＜０．０１）
図１０に示されるように、より少ない頻度で投与された動物において組織重量効果（睾丸及び精嚢重量）は見られず、精巣毒性は最小限、またはないことが示された。
表３は、１ｍｇ／ｋｇ／日投与と、３日ごとに１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの投与を比較した研究により得られた驚くべき知見を示す。１ｍｇ／ｋｇ／日投与が悪影響（たとえば血液疾患および／または不可逆睾丸損傷）がみられたのに対し、３日ごとに１ｍｇ／ｋｇの投与では、動物の重量は著しく減少するがいかなる悪影響も見られず、連日投与した前者より治療濃度域が増加した。注射部位耐性は６ｍｇまで許容されると思われる。
Figure 2013543899
 参照による組み入れ
特許、特許明細書、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の書類への参照および引用は本開示を通して行われている。これらすべての書類は、その全体が組み入れられたかのように、本明細書に参照として組み入れられる。
均等物
本明細書に示され記載されたものに加え、本明細書で引用される科学的および特許文献への参照を含む本書類の内容から、本発明のさまざまな変形、多くのさらなる実施形態が当業者によって明らかになるであろう。本明細書の内容は、本発明の実施に適応されうる重要な情報、例示およびガイドラインをそのさまざまな実施形態およびその等価物に含む。

Claims (63)

  1. 肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む方法。
  2. 毎日より少ない頻度での少なくとも５回の投与の後、減量率が約１〜約１．５ｋｇ／週である、請求項１に記載の方法。
  3. 肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含み、２回の投与の後、前記患者は初期患者重量より約０．３ｋｇ〜約２ｋｇ以上体重が減少する方法。
  4. １回または２回の投与の後、前記患者は初期患者重量より約０．３％〜約２％以上体重が減少する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記患者へ、およそ１日おきに前記処方を単回投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記患者へ、週に２回前記処方を単回投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記患者へ、およそ週に１回前記処方を単回投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記患者へ、およそ１週おきに１回前記処方を単回投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記患者へ、およそ月に１回または２回前記処方を単回投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  10. 肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、第一の期間に前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与し、第二の期間は投与を控え、第三の期間に再び投与することを含み、前記治療上効果のある量により、第一の期間の後、前記患者は初期患者重量より約０．３％〜約２％以上体重が減少する方法。
  11. 前記第一の期間は、毎日、１日おき、３、４もしくは５日ごと、週２回、または月１回からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記第二の期間は、１、２、３、４、５もしくは６日間、１、２、３、４もしくは５週間、または１か月間からなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 前記第三の期間は、毎日、１日おき、３、４もしくは５日ごと、週２回、月１回、または１月おきから選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記治療上効果のある量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記治療上効果のある量は、約０．９ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記治療上効果のある量は、約１．２５ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記治療上効果のある量は、約２ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記治療上効果のある量は、約３ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記治療上効果のある量は、約１．８ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇまたは４ｍｇである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記治療上効果のある量は、前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約２０μｇである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  21. 単回投与により、さらなる投与を行わなくても少なくとも３、または４日間は前記患者の重量が減少する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記患者へ、望ましい重量を達成するまで毎日より少ない頻度で投与が繰り返される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 肥満を治療する、または体重を減少させる必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、前記患者へ、約０．９ｍｇ／ｍ２以上の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む投薬量を投与し、前記投薬量の単回投与により、少なくとも３日間は前記患者の重量が減少する方法。
  24. 前記投薬量は約０．７５ｍｇ／ｍ２〜３ｍｇ／ｍ２を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記患者の過剰体重あたり少なくとも約２０μｇの前記化合物が投与される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  26. 肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、その必要がある患者へ、前記患者の過剰脂肪組織１ｋｇあたり少なくとも約２０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を週２回投与することを含む方法。
  27. 前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約４０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇ〜約９０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２５または２６に記載の方法。
  29. 前記患者の過剰体重１ｋｇあたり少なくとも約４０μｇ〜約８０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２５または２６に記載の方法。
  30. 投与後、少なくとも４日間は前記患者の重量が減少する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 投与により、前記患者のアディポネクチンレベルが投与前の前記患者のアディポネクチンレベルより少なくとも５０％増加する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記患者はヒトである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記患者は初期ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記患者は初期ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上である、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記患者は初期ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上であり、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症または中心性肥満からなる群からそれぞれ選ばれる１つ以上の合併症を患っている、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記患者はペット動物である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記患者は初期肥満度指数が少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２である、請求項３２に記載の方法。
  38. 前記患者は肥満度指数が少なくとも約４０ｋｇ／ｍ２である、請求項３２に記載の方法。
  39. 投与は皮下投与を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. 投与は静脈内投与を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記投薬量は、前記患者の理想体重１キログラムあたり少なくとも３５μｇ〜約７５μｇを含み、前記理想体重は２５×（患者の身長（ｍ））２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記投薬量は、前記患者の理想体重１ｋｇあたり約２０〜約６０μｇ／ｋｇを含み、前記理想体重は２５×（患者の身長（ｍ））２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  43. 薬学的に許容される処方であって、化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記処方のヒト患者への単回非経口投与により、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が約０．６〜約１４ｎｇ／ｍＬとなる処方。
  44. 前記最高血漿中濃度は約１．５〜約３．０ｎｇ／ｍＬである、請求項４３に記載の薬学的に許容される処方。
  45. 前記投与から２４時間後の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は約０〜約０．３ｎｇ／ｍＬである、請求項４３または４４に記載の薬学的に許容される処方。
  46. 前記投与から３６時間後の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は約０ｎｇ／ｍＬである、請求項４３〜４５に記載の薬学的に許容される処方。
  47. ヒトへの前記単回投与により、前記化合物の濃度曲線下平均面積（ＡＵＣ（０−２４時間））が約６〜約３０ｎｇ ｈｒ／ｍＬとなる、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の薬学的に許容される処方。
  48. 前記単回非経口投与は、単回静脈内投与または単回皮下投与である、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の薬学的に許容される処方。
  49. その必要がある患者について肥満を治療する、または体重を減少させる方法であって、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含み、前記方法により、前記投薬量を毎日投与されている患者と比較して試験関連の毒性を減少させる方法。
  50. 初期肥満度指数が少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２である患者について肥満を治療する方法であって、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む方法。
  51. 初期肥満度指数が少なくとも約２７ｋｇ／ｍ２であり、重量に関連した合併症を患っている患者の重量を減少させる方法であって、毎日より少ない頻度で、前記患者へ治療上効果のある量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む処方の投薬量を投与することを含む方法。
  52. 前記患者へ、週に２回前記処方を単回投与することを含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 前記患者へ、週に１回単回投与することを含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  54. 前記患者へ、３または４日ごとに単回投与することを含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  55. 前記患者はヒトである、請求項５０または５１に記載の方法。
  56. 前記投薬量は約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２を含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記投薬量は約０．９ｍｇ／ｍ２の前記化合物含む、請求項６に記載の方法。
  58. 前記投薬量は前記患者の過剰体重１キログラムあたり約３０μｇ〜約９０μｇの前記化合物を含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  59. 前記投薬量は前記患者の理想体重約１キログラムあたり約２０μｇ〜６０μｇを含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  60. 前記投薬量は１．５〜約６．０ｍｇの前記化合物の遊離塩基を含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  61. 前記投薬量は静脈内または皮下に投与される、請求項５０または５１に記載の方法。
  62. 前記患者はペット動物である、請求項５０または５１に記載の方法。
  63. 重量に関連した合併症は、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症および／または中心性肥満のうちの１つ以上である、５１に記載の方法。
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