CN103249735B - 三环化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供三环化合物和其在治疗医学病症如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

Description

三环化合物及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年7月22日提交的美国临时专利申请61/366,650和于2011年3月31日提交的美国临时专利申请61/470,093的优先权，所述专利都通过引用整体并入本文。
背景
据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些病状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康病状。在美国肥胖症有关的病状的估计死亡率是每年超过300,000例(O’Brien等AmerJSurgery(2002)184:4S-8S;和Hill等(1998)Science,280:1371)
对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂、或外科手术如胃间隔术或胃束带术已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。
MetAP2编码蛋白质，该蛋白质至少部分地通过酶促地从某些新转译的蛋白质如甘油醛-3-磷酸脱氢酶去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用(Warder等(2008)JProteomeRes7:4807)。MetAP2基因的增加的表达历史上一直与多种形式的癌症相关。已经鉴定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已经探索它们在治疗多种肿瘤型(Wang等(2003)CancerRes.63:7861)和传染性疾病如微孢子虫病、利什曼病以及疟疾(Zhang等(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中抑制MetAP2活性导致体重减少，该减少部分通过增加脂肪的氧化并且部分通过减少食物的消耗(Rupnick等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:10730)。
这类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的病状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可以是同样有用的(经由例如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和有关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其他病痛的治疗。
概述
本发明提供，例如，可以是MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药物试剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其他试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药剂的用途和或它们在制造用于抑制温血动物如人体内的MetAP2活性的药剂中的用途。具体地说本发明涉及有用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其他肥胖症相关的病状的化合物。还提供的是包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供的是由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中A、B、D、E、RA1、RA2、Y、X、和n是如本文所定义。
详述
现在将更具体地描述本公开的特征和其他详述。在本发明的进一步描述之前，在此收集本说明书、实例以及附加权利要求中采用的某些术语。应该根据本公开的余下部分和如由本领域的技术人员所理解的阅读这些定义。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如由本领域的普通技术人员普遍理解的相同意义。
定义
“治疗”包括引起所述病状、疾病、病症等的改善的任何作用，例如，减轻、减少、调节或消除。
本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基，本文分别称为C2-6烯基，和C3-4烯基。示例性烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指附接至氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指附接至氧、附接至第二直链或支链烷基的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性烷氧基烷基包括，但不限于，以下烷氧基烷基，即其中所述烷基各自独立地包含1-6个碳原子，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性烷氧基烷基包括，但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、异丙氧基乙基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指附接至氧、附接至羰基的直链或支链烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性烷氧基羰基包括，但不限于，1-6个碳原子的烷氧基羰基，本文称为C1-6烷氧基羰基。示例性烷氧基羰基包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
本文所用的术语“烯基氧基”是指附接至氧的直链或支链烯基(烯基-O-)。示例性烯基氧基包括，但不限于，具有3-6个碳原子的烯基的基，本文称为C3-6烯基氧基。示例性“烯基氧基”包括，但不限于烯丙氧基、丁烯基氧基等。
本文所用的术语“炔基氧基”是指附接至氧的直链或支链炔基(炔基-O)。示例性炔基氧基包括，但不限于，具有3-6个碳原子的炔基的基，本文称为C3-6炔基氧基。示例性炔基氧基包括，但不限于，丙炔氧基、丁炔基氧基等。
本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。示例性烷基包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，本文分别称为C1-6烷基、C1-4烷基以及C1-3烷基。示例性烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文所用的术语“烷基羰基”是指附接至羰基的直链或支链烷基(烷基-C(O)-)。示例性烷基羰基包括，但不限于，1-6个碳原子的烷基羰基，本文称为C1-6烷基羰基。示例性烷基羰基包括，但不限于，乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃。示例性炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基，本文分别称为C2-6炔基，和C3-6炔基。示例性炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“环烷氧基”是指附接至氧的环烷基(环烷基-O-)。示例性环烷氧基包括，但不限于，3-6个碳原子的环烷氧基，本文称为C3-6环烷氧基。示例性环烷氧基包括，但不限于，环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
本文所用的术语“环烷基”是指(例如)3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和烃基，本文分别称为C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基、或环丙基等。
本文所用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的单环芳族5-6元的环状系统，例如，一至三个杂原子，如氮、氧以及硫。在可能的情况下，所述杂芳基环可以通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、或嘧啶等。
术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环基(heterocyclicgroup)”是业界公认的并且是指饱和或部分不饱和的4至7元的环状结构，其环状结构包括一至三个杂原子，如氮、氧以及硫。在可能的情况下，杂环基可以通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。
本文所用的术语“杂环基氧基”是指附接至氧的杂环基(杂环基-O-)。
本文所用的术语“杂芳基氧基”是指附接至氧的杂芳基(杂芳基-O-)。
本文所用的术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
本文所用的术语“氧代”是指基团=O。
“药学上或药理学上可接受的”包括当施用至动物或人类(视情况而定)不会产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人施用，制品应该符合如由FDA生物制品标准办公室要求的无菌、致热原性、一般安全性以及纯度标准。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用可相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、等张剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域是熟知的。所述组合物还可以包含提供补足、额外或增强的治疗功能的其他活性化合物。
本文所用的术语“药物组合物”是指组合物，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的至少一种化合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪科动物、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。本发明的化合物可以被施用至哺乳动物，如人，但还可以被施用至其他哺乳动物如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，奶牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本发明的方法中经治疗的哺乳动物所希望的是需要治疗肥胖症或体重减轻的哺乳动物。“调整”包括拮抗作用(例如，抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师正在寻求的将会引起组织、系统或动物(例如，哺乳动物或人)的生物或医学响应的所述主题化合物的量。以治疗有效量来施用本发明的化合物以便治疗疾病。或者，治疗有效量的化合物是实现所希望的治疗和/或预防作用所要求的数量，如引起体重减轻的量。
本文所用的术语“药学上可接受的盐(盐类)”是指可以存在于所述组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在自然界中是碱性的包括于本组合物中的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括，但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及扑酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在自然界中是酸性的包括于本组合物中的化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐并且，具体地，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。包括碱性部分或酸性部分的包括于本组合物中的化合物还可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可以包含碱性和酸性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，所述化合物可以作为酸加成盐、两性离子、或碱盐存在。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心并且，因此作为立体异构体存在。当用于本文时术语“立体异构体”由所有对映体或非对映体组成。取决于立构碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以由符号“(+)”、“(-)”；“R”或“S”指定，但本领域的技术人员将会认识到结构可以隐式指代手性中心。本发明包括这些化合物及其混合物的多种立体异构体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可以指定为“(±)”，但本领域的技术人员将会认识到结构可以隐式指代手性中心。
本公开的化合物可以包含一个或多个双键并且，因此，作为碳-碳双键周围的取代基的安排而形成的几何异构体存在。符号指代可以是如本文所描述的单键、双键或三键的键。碳-碳双键周围的取代基指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是依照IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘双键的结构包括所述“Z”和“E”异构体。可选地，碳-碳双键周围的取代基可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示所述双键的相同侧上的取代基并且“反式”表示所述双键的相对侧上的取代基。具有安置于所述双键的相同和相对侧上的取代基的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
本公开的化合物可以包含碳环或杂环并且因此，作为由所述环周围的取代基的安排形成的几何异构体存在。碳环或杂环周围的取代基的安排指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是依照IUPAC标准使用。除非另外说明，否则描绘碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基还可以被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示所述环的平面的相同侧上的取代基并且术语“反式”表示所述环的平面的相对侧上的取代基。所述取代基被安置于所述环的平面的相同侧和相对侧上的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
可以通过从含有不对称或立构中心的可商购的起始材料合成地制备、或通过制备外消旋混合物，接着进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备本发明的化合物的单个对映体和非对映体。通过以下举例说明拆分的这些方法(1)对映体的混合物附接至手性助剂、通过重结晶或层析分离所产生的非对映体的混合物并且从所述助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂动力学拆分。还可以通过熟知方法(如手性相液相色谱法)或在手性溶剂中使所述化合物结晶来将外消旋混合物拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成、化学或酶促反应是本领域熟知的，在所述反应中单个反应物在新立构中心的创建期间或在预先存在的立构中心的转化期间形成立体异构体的不等混合物。立体选择性合成包括对映选择性和非对映异构选择性转化，并且可以涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno,ClassicsinStereoselectiveSynthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
本文公开的化合物可以呈与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)形成的溶剂化形式和非溶剂化形式存在，并且旨在是本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。在一个实施方案中，所述化合物是非晶相的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物是呈结晶形式的。
本发明还包括本发明的同位素标志化合物，所述化合物与本文列举的那些是同样的，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟以及氯的同位素，如分别地2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。例如，本发明的化合物可以具有被氘替代的一个或多个H原子。
某些同位素标记的公开的化合物(例如，被3H和14C标记的那些)在化合物和/或基质组织分布测定中是有用的。氚化的(即，3H)同位素和碳-14(即，14C)同位素由于它们的易于制备和可检测性是特别优选的。另外，被较重同位素如氘(即，2H)取代可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需要量)并且因此在一些情况下可以是优选的。通常可以通过遵循与本文实施例中公开的那些类似的工序通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。
术语“前药”是指在体内转化以便产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。所述转化可以通过不同机理(如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酯酶、氧化和或还原代谢)在不同位置(如在肠腔中或在肠、血液或肝的运输线上)发生。前药是本领域熟知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等,NatureReviewsDrugDiscovery2008,7,255)。例如，如果本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可以包含通过用以下基团替代酸性基团的氢原子形成的酯，所述基团如(C1-8)烷基、(C2-12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基以及哌啶基-(C2-3)烷基、吡咯烷基-(C2-3)烷基或吗啉代(C2-3)烷基。
类似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，则可以通过用以下基团替代所述醇基的氢原子来形成前药，所述基团如(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基以及α-氨基酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(去除糖类的半缩醛形式的羟基所产生的基团)。
如果本发明的化合物并入胺官能团，则可以(例如)通过创建酰胺或氨基甲酸酯、N-酰基氧基烷基衍生物、(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺形成前药。此外，可以使仲胺代谢裂解以便产生生物活性伯胺，或可以使叔胺代谢裂解以便产生生物活性伯胺或仲胺。例如，参见Simplício等,Molecules2008,13,519和其中的参考文献。
I.三环化合物
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯以及前药：
其中
B是具有独立地选自由S、O或N组成的组的一个或两个杂原子的5元杂芳基，其任选地在碳上被各自独立地选自RB1的一个或两个取代基取代，并且，任选地在氮(如果存在)上被各自独立地选自RB2的一个或两个取代基取代；
D是6元或7元杂环、碳环、杂芳基环或芳基环；其中B与D稠合以使得被D和B共用的两个原子都是碳；
E选自由以下各项组成的组：-W-C(RC3RC4)-；-W-C(=O)-；-C(=O)-V-；-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-；-C(RC1RC2)-V-；-N=C(RD2)-；-C(RD1)=N-；-C(RD1)=C(RD2)-；-N=N-；-W-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-V-C(=O)-；-W-C(=O)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-C(=O)-U-；-C(=O)-V-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-U-；-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；以及-C(RC1RC2)-V-C(RC5RC6)-；其中E的左侧取代基附接至式I的苯环并且E的右侧取代基附接至B；
W选自由O、S以及N(RN1)组成的组；
V选自由O、S以及N(RN2)组成的组；
U选自由O、S以及N(RN3)组成的组；
Y是：-C(RY1RY2)-或-N(RY3)-；
X选自由-S-、-S(=O)-、-SO2-组成的组，其条件是，如果Y是-N(RY3)-，则X是-SO2-；
A是选自由苯基、具有各自选自S、N或O的1个、2个或3个杂原子的5-6元杂芳基以及具有各自选自N或O的1个、2个或3个杂原子的4-7元杂环组成的组的环；
RA1在每次出现时均独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基组成的组，其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
n是1或2；
RA2选自由氢、RiRjN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NRa)-组成的组；其中所述杂环基是任选地被选自Rg的一个或多个取代基取代的4-7元环并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可以任选地被一个或多个基团Rh取代；或
RA2选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-C1-6烷基、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-C1-6烷基、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基可以任选地被RP2、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(NRa)-、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的1个、2个或3个杂原子的5-6元单环并且其中所述杂芳基或苯基任选地被选自Rf的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被选自Rg的一个或多个取代基取代的4-7元环并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可以任选地被一个或多个基团Rh取代；
RB1在每次出现时均独立地选自由氢、氰基、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基组成的组，其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
RB2在每次出现时均独立地选自由氢或C1-2烷基组成的组，其中C1-2烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
RY1和RY2独立地选自由氢、C1-4烷基组成的组；
RY3选自由氢、C1-4烷基组成的组；
RC1和RC2各自独立地选自由氢、卤素、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基组成的组，其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选地被选自卤素、氰基或羟基的一个或多个取代基取代；
RN1选自由氢和C1-2烷基组成的组，其中C1-2烷基可以任选地被选自卤素、氰基或羟基的一个或多个取代基取代；
RD1选自由氢、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基组成的组；并且其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选地被卤素、氰基或羟基取代；
RC3和RC4独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基组成的组并且其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RN2在每次出现时均选自由氢、C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基组成的组，并且其中C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RD2选自由氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷基-羰基-N(Ra)-组成的组并且其中C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基以及C1-3烷基-羰基-N(Ra)-可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RC5和RC6独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基组成的组并且其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RN3在每次出现时均选自由氢、C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基组成的组，并且其中C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
Ra和Rb在每次出现时均独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组，或Ra和Rb与它们所附接的氮一起可以形成4-6元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，并且其中C1-4烷基可以任选地被选自由卤素、氰基、氧代以及羟基组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中所述4-6元杂环可以任选地被选自由卤素、氰基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rf在每次出现时均独立地选自由RP2、氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，并且其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任选地被选自RP2的一个或多个取代基取代；
Rg在每次出现时均独立地选自由RP2、氢、卤素、氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任选地被选自RP2的一个或多个取代基取代；
Rh在每次出现时均独立地选自由RP3、氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷氧基羰基-组成的组，并且其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基羰基-可以任选地被选自RP2的一个或多个取代基取代；
Ri和Rj在每次出现时均独立地选自由任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代的氢、C1-4烷基以及C3-6环烷基组成的组；或Ri和Rj与它们所附接的氮一起形成4-7元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，任选地在碳上被选自由卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-羰基-组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被RP4取代；或任选地在氮上被选自由C1-6烷基、RaRbN-羰基组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中C1-6烷基可以任选地被RP4取代；
RP1在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1-3烷氧基组成的组；
RP2在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-、RiRjN-羰基-N(Ra)-组成的组；
RP3在每次出现时均独立地选自由RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-组成的组；
RP4在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基组成的组。
例如，环B可以(在某些实施方案中)选自由以下各项组成的组：
其中所述*和所述+指示如结构A中所指示的与环D的附接点：
可以形成预期三环核心的部分的示例性B环可以包括选自由以下各项组成的组的那些：
例如，B可以是环：
在某些实施方案中，E可以具有如上述的部分，其中例如，W是O或NRN1，V是O或NRN2和/或U可以是O或NRN3。例如，E选自由以下各项组成的组：-O-C(RC3RC4)-；-O-C(=O)-；-N(RN1)-C(=O)-；-N(RN1)-C(=O)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-O-;-N=C(RD2)-；-C(RD1)=N-；-C(RD1)=C(RD2)-；-N=N-；-O-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-O-C(=O)-；-O-C(=O)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-C(=O)-N(RN3)-；-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-O-；-C(RC1RC2)-N(RN2)-C(=O)-；以及-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-。在另一个实施方案中，形成E的部分的RC3、RC4、RC5、RC6以及RD2可以选自由以下各项组成的组：氢、羟基、C1-4烷基以及氟。在一个实施方案中，形成E的部分的RN2和RN3可以选自由氢和C1-4烷基组成的组。在另一个实施方案中，形成E的部分的RC1、RC2、RD1和RN1可以选自氢或C1-2烷基。示例性E部分可以选自由(例如)-O-CH2-；-O-CH(CH3)-；-O-C(=O)-；-N(RN1)-C(=O)；-O-CH2CH2-；-N=CH-；以及-CH=N-组成的组。
本文提供的(例如)是由式IIa、IIb以及IIc表示的三环化合物：
其中RC3、RC4、RC5和RC6在每次出现时均独立地选自由以下各项组成的组：氢、氟以及C1-4烷基，其中C1-4烷基可以任选地被选自由卤素、羟基、氰基或NH2组成的组的一个或多个取代基取代。A、RA2、以及RA1和n可以是如上述式I所描述的，例如，n可以是1，并且RA1可以是氢或卤素。
在某些实施方案中，提供的式的Y部分可以是-N(RY3)-，和/或X可以是-SO2-。在其他实施方案中，A可以是苯基，RA1可以是氢或卤素，并且RA2可以是选自由氢、卤素、C1-6烷基或C3-6烯基组成的组，(如上所定义，其中所述C1-6烷基或所述C3-6烯基可以任选地被RiRjN-取代)并且n可以是1或2。例如，A可以是苯基，RA1可以是氢或氟，并且RA2可以是氢、C1-6烷基或C3-6烯基，其中所述C1-6烷基或C3-6烯基可以任选地被RiRjN-取代，例如(C1-4alkyl)(C1-4alkyl)N-。
本文还提供的是由式III表示的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯以及前药：
其中
E选自由以下各项组成的组：-O-C(RC3RC4)-；-O-C(=O)-；-N(RN1)-C(=O)-；-N(RN1)-C(=O)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-O-;；-N=C(RD2)-；-C(RD1)=N-；-C(RD1)=C(RD2)-；-N=N-；-O-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-O-C(=O)-；-O-C(=O)-C(RC5RC6)-；-C(RC1RC2)-C(=O)-N(RN3)-；-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-O-；-C(RC1RC2)-N(RN2)-C(=O)-；以及-C(RC1RC2)-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；
Y是：-C(RY1RY2)-或-N(RY3)-；
RA1选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基组成的组，其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
RA2选自由氢、RiRjN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NRa)-组成的组；其中所述杂环基是任选地被选自Rg的一个或多个取代基取代的4-7元环并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可以任选地被一个或多个基团Rh取代；或
RA2选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-C1-6烷基、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)、C1-6烷基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)-SO2-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-C1-6烷基、C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基可以任选地被RP2、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可以任选地被一个或多个基团Rh取代；
RY1和RY2独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
RY3选自由氢和C1-4烷基组成的组；
RC1和RC2各自独立地选自由氢、卤素、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基组成的组，其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选地被选自卤素、氰基或羟基的一个或多个取代基取代；
RN1选自由氢和C1-2烷基组成的组，其中C1-2烷基可以任选地被选自卤素、氰基或羟基的一个或多个取代基取代；
RD1选自由氢、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基组成的组；并且其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选地被卤素、氰基或羟基取代；
RC3和RC4独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基组成的组并且其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RN2在每次出现时均选自由氢、C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基组成的组，并且其中C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RD2选自由氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷基-羰基-N(Ra)-组成的组并且其中C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基以及C1-3烷基-羰基-N(Ra)-可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RC5和RC6独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基组成的组并且其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RN3在每次出现时均选自由氢、C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基组成的组，并且其中C1-4烷基、C1-3烷基羰基、C3-4烯基或C3-4炔基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
Ra和Rb在每次出现时均独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组，或Ra和Rb与它们所附接的氮(nictrogen)一起可以形成4-6元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，并且其中C1-4烷基可以任选地被选自由卤素、氰基、氧代以及羟基组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中所述4-6元杂环可以任选地被选自由卤素、氰基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rg在每次出现时均独立地选自由RP2、氢、卤素、氰基、羟基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任选地被选自RP2的一个或多个取代基取代；
Rh在每次出现时均独立地选自由RP3、氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-；C1-6烷氧基羰基-组成的组；并且其中C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基羰基-可以任选地被选自RP2的一个或多个取代基取代；
Ri和Rj在每次出现时均独立地选自由任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代的氢、C1-4烷基以及C3-6环烷基组成的组；或Ri和Rj与它们所附接的氮一起形成4-7元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，任选地在碳上被选自由卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-羰基-组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被RP4取代；或任选地在氮上被选自由C1-6烷基、RaRbN-羰基组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中C1-6烷基可以任选地被RP4取代；
RP1在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1-3烷氧基组成的组；
RP2在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-、RiRjN-羰基-N(Ra)-组成的组；
RP3在每次出现时均独立地选自由RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-组成的组；
RP4在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基组成的组。
本文还提供的是可以选自由以下各项组成的组化合物：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8-(苯磺酰基甲基)-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8-[2-((Z)-3-二乙基氨基-丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-(R)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-甲基]-(S)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-苯磺酰基氨基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]-苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃[2,3-c]-喹啉-6-羧酸；7-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代磺酰基-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯以及前药。
以下参考方案1-4提供用于制备本文描述的化合物的工序。在以下描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团(如羟基、氨基、硫代或羧基)以便避免它们在所述反应中的不必要的参与。这类基团的并入，和引入及去除它们所要求的方法对于本领域的普通技术人员是已知的(例如，参见Greene,Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.第2版.(1999))。脱保护步骤可以是所述合成中的最终步骤以使得保护基的去除提供如本文所公开的式I的化合物，或如(例如)以下通式I中举例说明的。可以购买或通过化学文献中描述的方法、或通过其修改方案，使用由本领域的普通技术人员已知的方法制备以下方案中使用的起始材料。所述步骤进行的顺序可以取决于所引入的基团和所使用的试剂而不同，但对于本领域的普通技术人员将是清楚的。
在通式1中描绘用于制备通式I的三环化合物的一般合成策略。可以以多种方式组装所述三环系统，从合适的取代的和受保护的苯环1A开始。基团F'是适合地受保护的羧酸(如羧酸甲酯或羧酸叔丁酯)或是可以容易地转化成羧酸的官能团，如腈或醛。基团F是硫醚基、亚砜基、砜基或磺胺基，或可以后续转化成硫醚基、亚砜基、砜基或磺胺基的官能团。B环可以直接地附接至取代的苯环1A，以便得到中间体1B，并且然后可以通过分子内反应形成D环以便得到中间体1E。或者，B环可以经由连接基E附接至取代的苯环1A，以便得到中间体1C，并且然后可以通过分子内反应形成D环以便得到中间体1E。或者，可以将D环构建至取代的苯环上以便得到中间体ID，并且然后组装B环以便得到中间体1E。可以通过去除任何保护基从中间体1E制备式I的化合物。或者，可以在去除任何保护基之前对1E作出进一步修饰(如在F处的修饰)以便得到式I的化合物。以下更详细地描述所述合成方法的具体步骤。
方案1
[方案1，步骤1(i)]可以将结构1A的化合物在一系列条件下偶联至结构1B'的化合物，其中B是五元杂环以便提供类型1B的化合物。B环的引入可能需要多个步骤和多种中间体的制备。还可能需要的是保护基。如果R1是适合的官能团(如卤化物或三氟甲磺酸酯)，则可以通过形成碳-碳键来引入1B'以便提供1B。可以通过在存在钯催化剂(如氯化钯dppf加合物或三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯)的情况下、在存在碱(如碳酸铯)和适合试剂(如膦，例如，四氟硼酸三-叔丁基鏻或三苯基膦)的情况下在合适溶剂(如二氯甲烷、二噁烷、水或四氢呋喃，或其混合物)中和在合适条件(如加热，例如在80℃-120℃下加热1-2小时或在120℃-160℃下微波辐射处理10分钟至1小时)下使结构1B'的化合物(其中R3是硼烷、硼酸酯或硼酸基(如2-甲酰基呋喃-3-硼酸酯))反应来形成所述碳-碳键以便提供1B。用于将有机硼烷、硼酸酯以及硼酸偶联至1A的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。[例如，参见Miyaura,Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457;Suzuki,ModernAreneChemistry(2002),53-106]。
[方案1，步骤1(i)]或者可以通过在存在钯催化剂(如二氯化钯dppf与DCM的加合物)的情况下，在合适溶剂(如二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中和在合适条件(如加热，在80℃-120℃下加热1-2小时或通过在120℃-160℃下微波辐射处理加热10分钟至1小时)下使用结构1B'的化合物(其中R3是取代的三烷基锡烷(如杂环三正丁基锡烷))来形成所述碳-碳键以便提供1B。用于将杂芳基锡烷偶联至芳基卤化物如1A的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。[例如，Smith,March,March’sAdvancedOrganicChemistry,第五版,Wiley:NewYork,2001,pp.931-932;DeSouza,CurrentOrganicSynthesis(2006),3(3),313-326.]。
[方案1，步骤1(i)]或者可以在存在钯催化剂(如氯化钯dppf加合物)和碱(如乙酸钾或二异丙胺)的情况下在合适溶剂(如二噁烷/水)中和在合适条件(如加热，例如在80℃-120℃下加热1-2小时或通过在120℃-160℃下微波辐射处理加热10分钟至1小时)下用二硼酸酯(如双戊酰二硼)处理结构1A的化合物(其中R1是适合的基(如卤化物或三氟甲磺酸酯))以便得到结构1A的化合物，其中R1是硼酸酯。用于将芳基卤化物(或芳基甲磺酸酯)转化成芳基硼酸酯(或芳基硼烷)的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的[例如，参见MarshallChemtracts(2000),13(4),219-222]。然后可以在存在适合试剂如膦(如四氟硼酸三-叔丁基鏻)、碱(如碳酸铯)和催化剂(如三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯)的情况下在合适溶剂(如水/二噁烷)中在合适条件(如在80℃-120℃下加热1-2小时或通过在120℃-160℃下微波辐射处理加热10分钟至1小时)下用结构1B'的化合物(其中R3是卤素或三氟甲磺酸酯)处理由此形成的芳基硼烷(或芳基硼酸酯)以便提供结构1B的化合物。
[方案1，步骤1(iv)]可以将化合物1B的基团R2和R4偶联在一起以便得到基团E，这样形成D-环。R2或R4可能在步骤1(i)过程中已经通过保护基被掩蔽，并且在可以形成基团E之前可能需要脱保护。或者，在可以形成基团E之前R2或R4可能需要化学修饰。例如如果R2或R4是硝基，则可以用还原剂(如氢，在存在适合催化剂(如钯碳)的情况下；或用无机还原剂如DMF中的二氯化锡处理)处理该基团以便得到氨基。例如，如果R2或R4是羟烷基，则可以用氧化剂(如琼斯试剂或二氧化锰)处理该基团以便得到醛或用不同的氧化剂(如高锰酸钾)处理该基团以便得到羧酸。例如，如果R2或R4是醛，则可以用氧化剂(如高锰酸钾)处理该基团以便得到羧酸或用还原剂(如硼氢化钠)处理该基团以便得到醇。例如，如果R2或R4是酮，则可以用还原剂(如硼氢化钠)处理该基团以便得到仲醇。例如，如果R2或R4是羧酸或酯，则可以用还原剂(如氢化铝锂)处理该基团以便得到醇。例如，如果R2或R4是烯烃，则该基团可以用硼烷(如9-硼双环壬烷)处理并且被转化成伯醇或仲醇。
[方案1，步骤1(iv)]例如，如果两个基团R2或R4中的一个是羟基并且另一个基团是取代的烷基醇，则可以用脱水剂(如偶氮二羧酸二异丙酯，在存在膦(如三苯基膦)的情况下)处理1B以便得到1E，其中E是醚。或者，如果两个基团R2或R4中的一个是羟基并且另一个基团是被离去基团(如卤素，或三氟甲磺酸酯)取代的烷基，则可以用碱(如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠)处理1B以便形成1E，其中E是醚。
或者，如果基团R2或R4中的一个是羧酸并且另一个基团是烷基卤化物或磺酸酯，则可以用碱如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠处理1B以便形成1E，其中E是酯。
或者，如果两个基团R2或R4中的一个是羟基或取代的烷基醇并且另一个基团是羧酸或羧酸酯，则可以用酸(如盐酸)或脱水剂(如二环己基碳二亚胺或乙酸酐)处理1B以便形成1E，其中E是酯。
或者，如果1B上的两个基团R2或R4中的一个是羟基或取代的烷基醇并且另一个基团是羧酸，则可以先将所述羧酸转化成混合酸酐(例如通过用2,4,6-三氯苯甲酰氯处理)或转化成活性酯(例如通过在存在碱(DIPEA或吡啶)的情况下用HATU处理)，并且然后可以用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)进一步处理所得到的混合酸酐或活性酯以便形成1E，其中E是酯。
或者，如果1B上的基团R2或R4中的一个是胺或取代的烷基胺并且另一个基是羧酸，则可以将所述羧酸转化成活性酯(例如通过在存在N-甲基吗啉的情况下用HATU和碱(如二异丙基乙胺或吡啶或TBTU)处理)，并且可以用碱进一步处理所得到的活性酯以便形成1E，其中E是酰胺。
或者，如果1B上的两个基团R2或R4中的一个是胺或取代的烷基胺并且另一个基团是羧酸，则然后可以用脱水剂(如二异丙基碳二亚胺)处理1B以便形成1E，其中E是酰胺。
[方案1，步骤1(iv)]或者，如果两个基团R2或R4中的一个是胺或取代的烷基胺并且另一个基团是被离去基团(如卤素，或三氟甲磺酸酯)取代的烷基，则可以用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)处理1B以便形成1E，其中E是取代的胺。
[方案1，步骤1(iv)]或者，如果两个基团R2或R4中的一个是醛，并且另一个基团是正膦(如烷基三苯基正膦)或烷基膦酸酯(如烷基膦酸二乙酯)，则可以用碱(如二异丙基乙胺、碳酸钾或六甲基二硅基氨基钠)处理1B以便形成1E，其中E是可以或不可以进一步取代的烯烃。
[方案1，步骤1(iv)]或者，如果两个基团R2或R4中的一个是胺并且另一个基团是醛基，则可以用酸(如对甲苯磺酸)或路易斯酸(如四氯化锡)处理1B以便形成1E，其中E是-CR=N-或-N=CR-。
[方案1，步骤1(ii)]结构1A的化合物可以与1C'反应以便形成连接基E并且得到结构1C的化合物。形成具有结构1C的化合物中的连接基E可能需要多个步骤和多个中间体的制备，并且使用保护基也可以是必需的。
[方案1，步骤1(ii)]例如，如果两个基团R2或R6中的一个是羟基并且另一个基团是取代的烷基醇，则可以用脱水剂(如偶氮二羧酸二异丙酯，在存在膦(如三苯基膦)的情况下)处理1A和1C'以便得到1C，其中E是醚。或者，如果两个基团R2或R4中的一个是羟基并且另一个基团是被离去基团(如卤素，或三氟甲磺酸酯)取代的烷基，则可以用碱(如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠)处理1A和1C’以便形成1C，其中E是醚。
[方案1，步骤1(ii)]例如，如果两个基团R2或R6中的一个是羟基或烷基醇并且另一个基团是羧酸，则可以将所述羧酸转化成酰基卤化物(例如通过用亚硫酰氯处理)或转化成混合酸酐(例如通过在存在碱(如二异丙基乙胺)的情况下用2,4,6-三氯苯甲酰氯处理)或转化成活性酯(例如通过在存在碱(如二异丙基乙胺或吡啶)的情况下用HATU处理，或在存在HOBT的情况下用二异丙基碳二亚胺处理)，然后可以结合1A和1C'以便形成1C，其中E是酯。
[方案1，步骤1(ii)]或者，如果两个基团R2或R6中的一个是胺或烷基胺并且另一个基团是羧酸，则可以将所述羧酸转化成酰基卤化物(例如通过用亚硫酰氯处理)或转化成混合酸酐(例如通过在存在碱(如二异丙基乙胺)的情况下用2,4,6-三氯苯甲酰氯处理)或转化成活性酯(例如通过在存在二异丙基乙胺或吡啶的情况下用HATU处理，或在存在HOBT的情况下用二异丙基碳二亚胺处理)，然后可以将1A和1C'结合以便形成1C，其中E是酰胺。
[方案1，步骤1(ii)]或者，如果两个基团R2或R6中的一个是胺或取代的烷基胺并且另一个基团是被离去基团(如卤素，或三氟甲磺酸酯)取代的烷基，则可以用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)处理1A和1C'以便形成1C，其中E是取代的胺。
[方案1，步骤1(ii)]或者，如果两个基团R2或R6中的一个是醛，并且另一个基团是正膦(如烷基三苯基正膦)或烷基膦酸酯(如烷基膦酸二乙酯)，则可以用碱(如二异丙基乙胺、碳酸钾或六甲基二硅基胺基钠)处理1A和1C'以便形成1C，其中E是可以或不可以被进一步取代的烯烃。
[方案1，步骤1(v)]可以通过在一系列条件下使基团R1和R5反应从结构1C的化合物制备结构1E的化合物以便形成碳-碳键。如果基团R1或R5中的一个是适合的官能团(如卤化物或三氟甲磺酸酯)，并且另一个基团是硼烷、硼酸酯或硼酸，则可以在存在钯催化剂(如氯化钯dppf加合物)的情况下、在存在碱(如碳酸铯)的情况下、在合适溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中以及在合适条件(如加热，例如在80℃-120℃下加热1-2小时或在120℃-10℃下微波辐射处理10分钟至1小时)下，将1C转化成1E。用于偶联有机硼烷、硼酸酯以及硼酸以便得到1E的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。
[方案1，步骤1(v)]或者，如果基团R1或R5中的一个是适合的离去基团(如卤化物或三氟甲磺酸酯)，并且另一个基团是三烷基锡烷，则可以在存在钯催化剂(如氯化钯dppf加合物)的情况下、在合适溶剂(如二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中以及在合适条件(如加热，在80℃-120℃下加热1-2小时或通过在120℃-160℃下微波辐射处理加热10分钟至1小时)下形成所述碳-碳键以便提供1E。用于将杂芳基锡烷偶联至芳基卤化物的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。
[方案1，步骤1(iii)]可以在一系列条件下使结构1A的化合物与类型1D'的中间体反应以便得到结构1D的化合物，其中D是六元或七元稠杂环并且R9和R10是可以用于形成B环的适合官能团。可以使基团R1和R7一起反应以便形成碳-碳键，并且可以使基团R2和R8一起反应以便形成基团E。用于从结构1A的取代的苯环形成结构1D的双环化合物的方法对于本领域的普通技术人员是熟知的(参见ComprehensiveHeterocyclicChemistry编辑：Katritzky,Ramsden,Scriven以及Taylor,Elsevier,2008)。例如，可以在合适溶剂(如THF或DMF)中和在存在碱(如碳酸钠或二异丙基乙胺)的情况下在合适条件(如加热，例如加热至室温以上或加热至回流)下用适合地受保护的和取代的3-卤素-丙酸或酯处理结构1A的化合物(其中R2是羟基并且R1是氢)以便得到类型1A的化合物，其中R2是取代的氧基丙酸或酯。可以用适合试剂(如强酸，例如三氟甲磺酸)处理该中间体以便得到1D，其中R9是氧代，R10是氢并且E是-OCH2-。
在方案2中描绘用于精制1D的一般合成策略。可以通过R9和R10处的基团的取代如烷基化、卤化、磺酰化、硝化以及甲酰化来修饰结构1D的化合物。或者，可以使用方法如还原(例如硝基转化成胺)、氧化(例如醇氧化为醛或羧酸)或卤化(例如醇转化成烷基卤化物)来修饰R9和R10处的基团。
方案2
[方案2，步骤2(i)]可以使用对于本领域的普通技术人员已知的多种方法将结构1D的化合物转化为结构1E的化合物以便制备五元杂环[参见Joule,Mills以及Smith,HeterocyclicChemistry,第3版,ChapmanandHall:London,1995]。例如，当R9是氧代基并且R10是醛时，在合适条件(如加热，例如加热至回流)下在合适溶剂(如吡啶)中用羟胺处理可以将1D转化成2A，其中B环是异噁唑。
[方案2，步骤2(ii)]或者，当R9是醛并且R10是氧代基时，在合适条件(如加热，例如加热至回流)下在合适溶剂(如吡啶)中用肼(其可以或不可以被单取代)处理可以将1D转化成2B，其中B环是吡唑。
[方案2，步骤2(iii)]或者，当R9和R10是胺时，在合适条件(如加热，例如加热至回流)下在合适溶剂(如醇)中用甲酸处理可以将1D转化成2C，其中B环是咪唑。
[方案2，步骤2(iv)]或者，当R9是胺并且R10是羟基时，在合适条件(如加热，例如加热至回流)下在合适溶剂(如醇)中用甲酸处理可以将1D转化成2D，其中B环是噁唑。
[方案2，步骤2(v)]或者，当R9是氢并且R10是硫醇时，在存在碱(如二异丙基乙胺，或碳酸钠)的情况下用2-溴代-1,1-二乙氧基乙烷处理、接着在合适条件(如加热，例如加热至回流)下用强酸(如盐酸)处理可以将1D转化成2E，其中B环是噻吩。
[方案2，步骤2(vi)]或者，当R9是氯并且R10是醛时，在合适条件(如加热，例如在丙酮中加热至回流)下用硫氰酸铵处理可以将1D转化成2F，其中B环是异噻唑。
一旦已经组装基团E，可以使用本领域的普通技术人员已知的方法进一步修饰它。例如，如果基团E是烯烃，则可以在存在合适催化剂(如钯碳)的情况下用还原剂(例如氢)处理1E或1C并且基团E转化为烷烃。或者，如果基团E是或包含酰胺，则可以在适合溶剂(如四氢呋喃)中在合适条件(如加热至回流)下用还原剂(如硼烷)处理1E或1C并且基团E转化为胺。或者，如果基团E是或包含酯，则可以用试剂(如硼烷或硼烷二甲基硫醚)还原来处理1E以便提供1E，其中E是醚。
或者，如果基团E是乙烯基，则可以在适合溶剂(如甲苯)中在合适条件(如加热，例如加热至回流)下用氧化剂(如2,3-二氯代-5,6-二氰基-对苯醌)处理1E并且基团E转化为烯烃，以使得环D是苯环。或者，如果基团E是酰胺，则可以用卤化剂(如三氯化磷或亚硫酰氯)处理1E并且基团E转化成氯代-杂环，以使得环D是2-氯吡啶。所述2-氯吡啶环可以被进一步衍生化，例如通过在合适溶剂(如THF)中用醇盐(如乙醇钠)处理以便得到2-烷氧基吡啶，或在合适溶剂(如乙醇)中在存在适合催化剂(如钯炭)的情况下用还原剂(如氢)处理以便得到吡啶。
[方案1，步骤1(vii)]可以通过将基团F'转化为羧酸将通用结构1E的化合物转化为通式I的化合物。如果基团F'是羧酸酯(如甲酯、叔丁酯或苄酯)，则多种试剂和条件可以用于将1E转化成通式I的化合物。
[方案1，步骤1(vii)]或者，如果基团F'是腈，则可以通过在合适条件(如加热，例如加热至回流)下用含水的酸(如无机酸，例如盐酸)处理；或通过在合适条件(如加热，例如加热至回流)下用含水的碱(如氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠水溶液)处理将其转化成羧酸。
[方案1，步骤1(vii)]或者，如果基团F'是醛(-CHO)或羟甲基(-CH2OH)部分，则可以通过用适合氧化试剂(如高锰酸钾或铬酸)处理来将其转化成羧酸。
在方案3和4中描绘用于修饰基团F的一般合成策略。可以在如方案1中所描绘的组装所述三环系统之前、之后或同时，引入和/或修饰基团F。以下更详细地描述用于组装基团F的合成方法中的具体步骤。
方案3
当式I中的基团Y是-C(RY1RY2)时，可以如方案3中所示引入和修饰基团F。星号指代R1和R2(按照方案1)的存在或D环和B环或它们的前体的存在。
[方案3，步骤3(i)]当LG1是适合的离去基团(如卤化物、三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)，可以在存在碱(如碳酸钾或氢化钠)的情况下在合适溶剂(如DMF或乙醇)中以及在合适条件(如加热，例如加热至80℃-120℃达1-6小时，或在室温下加热)下用合适硫醇(如芳基硫醇、杂芳基硫醇、或杂环基硫醇)处理结构3A的化合物以便得到硫醚3B。用于将3A转化为硫醚3B的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。[例如，参见PeachinPataiTheChemistryoftheThiolGroup,第2部分;Wiley:NewYork,1974,721页]。
[方案3，步骤3(ii)]在步骤3(ii)中，可以在适合溶剂(如二氯甲烷)中在适合条件(例如在室温下或在低于室温下)下用氧化剂(如3-氯过苯甲酸)处理结构3B以便得到亚磺酰基衍生物3C(n=1)。或者，可以在适合溶剂(如乙酸)中和在合适条件下(如加热，例如加热至50℃-100℃1-6小时)用氧化剂(如过氧化氢)处理3B以便提供磺酰基衍生物3C(n=2)。用于使3B氧化为3C的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。[例如，参见Drabowicz,Kielbasinski,MikolajczykinPatai,Rappoport,StirlingTheChemistryofSulfonesandSulfoxides;Wiley:NewYork,1988,233页-378页,235页-255页.MadesclaireTetrahedron1986,42,549-5495.OaeTheOrganicChemistryofSulfur;Plenum:NewYork1977,385页-390页.Smith,March,March’sAdvancedOrganicChemistry,第5版,Wiley:NewYork,2001,1541页-1542页]。
[方案3，步骤3(iii)]可以在存在碱(如氢化钠、六甲基二硅基胺基锂或二异丙氨基锂)的情况下、在合适溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中以及在合适条件(如室温或室温以下，例如0℃)下任选地用烷化剂(如可以或不可以被进一步取代的烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯或烷基硫酸酯)处理步骤3(iii)的结构3D以便提供3C。用于使3D单烷基化以便提供3C(R7或R8=H)或用于使3D二烷基化以便提供3C(R7和R8≠H)的多种合适的试剂和条件对于本领域的普通技术人员是已知的。[Smith,March,March’sAdvancedOrganicChemistry,第5版,Wiley:NewYork,2001,548页-551页]。
[方案3，步骤3(iv)(v)]可以在合适溶剂(如水、四氢呋喃)中用亚硫酸钠处理类型3A的化合物以便提供烷基磺酸，可以用氯化剂(如五氯化磷或亚硫酰氯)处理所述烷基磺酸以便提供3E(LG2=Cl,n=2)。然后可以在合适溶剂(如吡啶或二甲基甲酰胺)中在存在碱(如二异丙基乙胺或碳酸铯)的情况下用环胺(如哌啶或吗啉)处理3E以便提供3C，其中A是如步骤3(v)中所描绘的N-连接杂环。
[方案3，步骤3(vi)]可以在存在碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、或二异丙基乙胺)的情况下在合适溶剂(如二甲基乙酰胺/水)以及在合适条件(如加热，例如加热至80℃-120℃达1-6小时)用合适亚磺酸酯(如芳基亚磺酸酯、杂芳基亚磺酸酯或杂环基亚磺酸酯)处理类型3A的化合物以便得到砜3C(n=2)。
方案4
当式I中的基团Y是-N(RY3)-时，可以如方案4中所示引入和修饰基团F。星号指代R1和R2(按照方案1)的存在或D环和B环或它们的前体的存在。
[方案4，步骤4(i)]可以通过在适合有机溶剂(如DMF或二氯甲烷)中、在存在适合碱(如吡啶、二异丙基乙胺或碳酸铯)的情况下以及在合适条件(如加热，例如加热至50℃-100℃达1-6小时)用磺酰氯(如取代的苯磺酰氯)或活性磺酰酯(如五氟苯基磺酰酯)处理来将结构4A的化合物转化成4B。
[方案4，步骤4(ii)]可以通过在存在碱(如氢化钠或六甲基二硅基胺基锂)的情况下、在合适溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中以及在合适条件(如室温或室温以下，例如0℃)下用烷化剂(如可以或不可以被进一步取代的烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯或烷基硫酸酯)处理来将结构4B的化合物转化成4C。
可以通过使用本领域的普通技术人员已知的一种或多种标准合成方法使如以上描绘的式I或(例如)通式I中的任一个的化合物，或以上方案中描述的中间体中的任一个进一步衍生化。这类方法可以涉及取代、氧化反应或还原反应。通过修饰、引入或去除合适官能团，还可以使用这些方法来得到或修饰通式I的化合物或任何前述中间体。具体取代途径包括烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、卤化、磺酰化、硝化、甲酰化、水解以及偶联工序。这些工序可以用于将官能团引入至母体分子上(如芳环的硝化或磺酰化)或用于将两个分子偶联在一起(例如用于将胺偶联至羧酸以便提供酰胺；或用于在两个杂环之间形成碳-碳键)。例如，可以通过在存在膦(如三苯基膦)和脱水剂(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯)的情况下在溶剂如四氢呋喃中将酚与醇偶联来将醇或酚基团转化为醚基团。或者，可以通过使用适合碱(如氢化钠)、接着添加烷化剂(如烷基卤化物或烷基磺酸酯)使醇脱质子化来制备醚基团。
在其他实例中，可以使用还原烷基化方法使伯胺或仲胺烷基化。例如，可以在溶剂(如卤代烃(例如二氯甲烷)，或醇(例如乙醇)中并且(如果必要)在存在酸(如乙酸)的情况下用醛和硼氢化物(如三乙酰氧基硼氢化钠，或氰基硼氢化钠)处理所述胺。
在另一个实例中，可以使用本领域的普通技术人员已知的条件将羟基(包括酚OH基)转化成离去基团如卤素原子或磺酰基氧基(如烷基磺酰基氧基(例如三氟甲基磺酰基氧基)，或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰氧基))。例如，可以在卤代烃(如二氯甲烷)中使脂肪醇与亚硫酰氯反应以便提供相应烷基氯。碱(如三乙基胺)也可以用于所述反应中。
在另一实例中，取决于酯基的性质可以通过酸-或碱-催化水解将所述酯基转化为相应羧酸。可以通过用无机酸或有机酸(如含水的溶剂中的三氟乙酸，或无机酸如溶剂(如二噁烷)中的盐酸)处理来实现酸催化水解。可以通过用碱金属氢氧化物(如含水的醇(例如甲醇)中的氢氧化锂)处理来实现碱催化水解。
在另一实例中，可以通过任选地在低温(如-78℃)下在溶剂(如四氢呋喃)中用碱(如锂基，例如正丁基锂或叔丁基锂)处理来使所述化合物中的芳族卤素取代基经受卤素-金属交换并且然后可以用亲电子试剂淬灭所述混合物以便引入所希望的取代基。因此，例如，可以通过使用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂来引入甲酰基。还可以使芳族卤素取代基经受钯催化反应以便引入以下基团，如羧酸、酯、氰基或氨基取代基。
在另一实例中，被合适离去基团(如卤素或磺酰酯，例如三氟甲磺酸酯)取代的芳基环或杂芳基环可以经受与多种基质的钯催化偶联反应以便形成碳-碳键。例如，通过在存在配体(如膦，例如三苯基膦)的情况下、在存在碱(如碳酸钾或叔胺，例如，三乙基胺)的情况下、在合适溶剂(如四氢呋喃或DMF)中、在合适条件(如加热至(例如)50℃-120℃)下用有机钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)或氯化钯(II))处理，可以将赫克反应用于将这种环系统偶联至烯烃(其可以或不可以被进一步取代)。在另一实例中，通过在存在碱(如碳酸钾或叔胺，例如，三乙基胺)的情况下、在合适溶剂(如四氢呋喃或DMF)中、在合适条件(如加热至(例如)50℃-120℃)下用钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0))和铜(I)的卤盐(如碘化亚铜(I))处理，可以将Sonogashira反应用于将这种环系统偶联至烯烃(其可以或不可以被进一步取代)。在另一实例中，通过在存在钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0))、在存在盐或不存在盐(如卤化亚铜(I))的情况下、在合适溶剂(如二噁烷或DMF)中、在合适条件(如加热至(例如)50℃-120℃)下用有机锡化合物(如炔基锡或烯基锡试剂，例如烯基三丁基锡烷)处理，可以将施蒂勒反应用于将这种环系统偶联至烯烃。
具体氧化途径包括脱氢和芳构化、脱羧以及将氧添加至某些官能团。例如，可以通过使用本领域的普通技术人员熟知的条件使所述对应醇氧化来制备醛基。例如，可以在溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中用氧化剂(如戴斯-马丁试剂)处理醇。可以使用替代氧化条件，如用草酰氯和活化量的二甲亚砜处理并且后续通过添加胺(如三乙基胺)淬灭。可以在合适溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中并且在合适条件(如冷却低于室温，例如冷却至-78℃，接着加热至室温)下进行这种反应。在另一实例中，可以在惰性溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中在约环境温度下使用氧化剂(如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸)将硫原子氧化为相应亚砜或砜。
具体还原途径包括从具体官能团去除氧原子、不饱和化合物(包括芳族环)的饱和(或部分饱和)。例如，可以通过使用金属氢化物(如溶剂(如甲醇)中的氢化铝锂或硼氢化钠)还原来从相应酯或醛产生伯醇。或者，可以通过使用金属氢化物(如溶剂(如四氢呋喃)中的氢化铝锂)还原来从相应羧酸产生-CH2OH基团。在另一实例中，可以在存在金属催化剂(如在固相载体(如碳)上的钯)的情况下在溶剂(如醚(例如四氢呋喃)，或醇(如甲醇))中通过催化氢化，或在存在酸(如盐酸)的情况下通过使用金属(如锡或铁)化学还原来将硝基还原为胺。在另外实例中可以通过腈的还原，例如通过在存在金属催化剂(如固相载体(如碳)上的钯)或兰尼镍的情况下在溶剂(如四氢呋喃)中以及在合适条件(如冷却至室温以下(例如冷却至-78℃)，或加热(例如加热至回流))下催化氢化来获得胺。
可以通过使用常规工序使通式I的化合物与适合溶剂或溶剂(如醚(例如，二乙醚)，或醇(例如乙醇)，或水溶剂)的混合物中的合适酸或碱反应来制备通式I的化合物的盐。可以通过使用常规离子交换色谱法工序处理将通式I的化合物的盐交换成其他盐。
当所希望的是得到通式I的化合物的具体对映体时，这可以通过采用用于拆分对映体的任何适合常规工序来从对映体的相应混合物产生。例如，可以通过通式I的化合物的对映体(如消旋体)与合适手性化合物(如手性碱)的混合物的反应产生非对映体衍生物(如盐)。然后可以通过任何常规手段如结晶来使所述非对映体分离，并且回收所希望的对映体(如在所述非对映体是盐的实例中通过用酸处理)。或者，可以使用多种生物催化剂通过动力学水解来拆分酯的消旋混合物(例如，参见PatelSteroselectiveBiocatalysts,MarcelDecker;NewYork2000)。
在另一拆分方法中可以使用手性高效液相色谱法来使使通式I的化合物的消旋体分离。或者，可以通过在以上描述的方法中的一种中使用合适手性中间体来得到具体对映体。当所希望的是得到本发明的特定几何异构体时，还可以对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶以及其他常规分离工序。
II.方法
本发明的另一个方面提供调节MetAP2的活性的方法。这类方法包括使所述受体暴露于本文描述的化合物。在一些实施方案中，前述方法中的一个或多个所使用的化合物是本文描述的大类化合物、子类化合物或具体化合物中的一种，如式I、IIa、IIb、IIc或III的化合物。可以通过本领域已知的和/或本文描述的工序评价本文描述的化合物调节或抑制MetAP2的能力。本发明的另一个方面提供治疗与患者体内的MetAP2的表达或活性相关的疾病的方法。例如，预期方法包括施用公开的化合物，其施用量足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生并且诱发所述患者体内的抗肥胖过程的多器官刺激，例如，通过以不足以减少所述患者体内的血管发生的量施用公开的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供一种通过施用有效量的公开的化合物来治疗和或缓解患者的肥胖症的方法。本文还提供的是用于诱发有需要的患者的体重减轻的方法。预期患者不仅包括人，而且包括其他动物如伴侣动物(例如，狗、猫)。
治疗的其他预期方法包括通过将本文公开的化合物施用至受试者来治疗或缓解肥胖症有关的病状或共病。例如，本文预期的是用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法。
示例性共病包括心脏病症、内分泌病症、呼吸病症、肝病症、骨骼病症、精神病症、代谢病症以及生殖病症。
示例性心脏病症包括高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压。示例性内分泌病症包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性呼吸病症包括肥胖症低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停。示例性肝病症是非酒精性脂肪肝病。示例性骨骼病症包括背痛和负重关节的骨性关节炎。示例性代谢病症包括普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征。示例性生殖病症包括性功能障碍、勃起机能障碍、不孕症、产科并发症以及胎儿异常。示例性精神病症包括体重相关的抑郁和焦虑。
具体地说，在某些实施方案中，本发明提供一种治疗上述医学适应症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文公开的化合物(如式I、IIa、IIb、IIc或III的化合物)施用至有需要的受试者。
肥胖症或提及“超重”是指与瘦体重相比的脂肪过量。过量脂肪堆积与脂肪组织细胞的大小(肥大)和数量(增生)的增加相关。依据绝对体重、体重：身高比例、皮下脂肪的分布以及社会和审美规范多方面地测量肥胖症。体脂肪的常见测量是体重指数(BMI)。所述BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方的比值。可以使用以下式中的任一者准确地计算体重指数：体重(kg)/身高2(m2)(SI)或703X体重(磅)/身高2(英寸2)(US)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，并且肥胖成人具有30kg/m2或更大的BMI。40kg/m2或更大的BMI指示病态肥胖或极度肥胖。肥胖症还可以是指具有约102cm(对于男性)和约88cm(对于女性)的腰围的患者。对于儿童而言，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂肪的作用。具有不同遗传背景的患者可能在与以上一般准则不同的水平上被认为是“肥胖的”。
本发明的化合物还有用于降低肥胖症的次要指标的风险，如降低左心室肥大的风险。还预期的是用于治疗处于肥胖症风险的患者，如超重，但不肥胖的那些患者，例如，具有约25kg/m2与30kg/m2之间的BMI。在某些实施方案中，患者是人。
BMI并不说明以下事实解释的原因，即过量脂肪可以有选择地出现在身体的不同部位并且脂肪组织的发展在身体的一些部位比在身体的其他部位可能对健康的危害更大。例如，典型地与“苹果形”体型相关的“中心性肥胖”由过量脂肪(尤其是在腹部中)造成(包括腹部脂肪和内脏脂肪)并且具有比“外围肥胖”更高的共病风险，所述“外围肥胖”典型地与由过量脂肪(尤其是在臀部上)造成的“梨形”体型相关。腰/臀围比值(WHR)的测量可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了中心性肥胖的最小WHR指标，并且中心肥胖的成人具有约0.85或更大的HER(如果女性)并且约0.9或更大的WHR(如果男性)。
解释过量脂肪组织与瘦体重的比值的测定患者是否超重或肥胖的方法涉及得到所述受试者的身体组成。可以通过测量身体上的多个位置(如腹部、肩胛下肌部、手臂、臀部以及大腿)中的皮下脂肪的厚度得到身体组成。然后将这些测量用于估计总体脂肪，其中大约四个百分点的误差界限。另一种方法是生物电阻抗分析法(BIA)，其使用电流通过身体的电阻来估计体脂肪。另一种方法是使用一大池水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将导致下沉的趋势。
另一个方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖症受试者的方法，所述方法涉及测定所述受试者体内与超重或肥胖有关的至少一个生物标志物的水平，以及施用有效量的公开的化合物以便在受试者体内实现目标水平。示例性生物标志物包括体重、体重指数(BMI)、腰/臀围比值WHR、血浆脂肪因子及其两个或更多个的组合。
在某些实施方案中，前述方法中的一个或多个所使用的化合物是本文描述的大类化合物、子类化合物或具体化合物中的一种，如式I、IIa、IIb、IIc或III的化合物。
可以将本发明的化合物以将会提供最佳药物疗效的剂量施用至需要这种治疗的患者(动物和人)。将理解的是用于任何具体应用中所要求的剂量将会因患者的不同而不同，不仅与所选择的具体化合物或组合物有关，而且与施用途径、经治疗的病状的性质、所述患者的年龄和病状、所述患者正在接受的同步药物或特殊饮食以及本领域的普通技术人员将会认识到的其他因素有关，其中合适剂量最终是由主治医师决定的。为了治疗以上提到的临床病状和疾病，可以以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂以及媒介物的剂量单位制剂口服、皮下、局部、胃肠外、通过雾化吸入或经直肠施用本发明的化合物。胃肠外施用可以包括皮下、静脉内或肌肉注射或输注技术。
治疗可以持续如所希望的尽可能长或尽可能短的一段时间。可以以(例如)每天一至四次或更多次的方案施用所述组合物。适合的治疗期可以是(例如)至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年、或无限的。当实现了所希望的结果(例如体重减轻目标)时可以终止治疗期。治疗方案可以包括矫正期，在该矫正期期间施用足够提供体重减少的剂量，并且接着可以是保持期，在该保持期期间施用足够防止体重增加的(例如)较低剂量。很可能在本文提供的剂量范围的较低部分找到适合的保持剂量，但是基于本文的公开，本领域的普通技术人员可以容易地针对个体受试者建立矫正和保持剂量而不需要过多试验。可以采用保持剂量来保持之前已经通过其他手段来控制体重的受试者的体重，所述其他手段包括饮食和锻炼、减肥手术如旁路或束带手术、或采用其他药理学试剂治疗。
III.药物组合物和试剂盒
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。具体地说，本公开提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括适合用于口服、直肠、局部、颊、胃肠外(例如，皮下、肌内、皮内、或静脉内)直肠、阴道、或雾化吸入施用的那些，虽然在任何给定情况下施用的最适合的形式将取决于经治疗的病状的程度和严重性和取决于所使用的具体化合物的性质。例如，可以将公开的组合物配制为单位剂量，和/或可以配制公开的组合物用于口服或皮下施用。
可以以药物制剂的形式(例如，以固体、半固体或液体形式)使用本发明的示例性药物组合物，所述药物制剂包含与适合于外用、肠内或胃肠外施加的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明的化合物。可以将所述活性成分(例如)与通常无毒、药学上可接受的载体混合用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂、以及适合于使用的任何其他形成。活性主题化合物以足够对所述方法或所述疾病的病状产生所希望的作用的量包括于所述药物组合物中。
为了制备固体组合物如片剂，可以将主要活性成分与药物载体(例如，常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如，水)混合以便形成含有本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及作为均匀的这些预配制混合物时，意指所述活性成分被均匀地分散于整个组合物以使得可以容易地将所述组合物细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，将所述主题组合物与一种或两种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一项进行混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液延迟剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述组合物还可以包含缓冲剂。在使用赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充的明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
可以任选地与一种或多种辅助成分通过浓缩或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备浓缩片剂。可以通过在适合的机械中模制用惰性液体稀释剂湿润的所述主题组合物的混合物来制备模制片剂。可以任选地用包衣和壳(如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣)来刻痕或制备片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水溶剂或有机溶剂中的溶液和混悬剂、或其混合物、以及粉末。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、混悬剂、糖浆以及酏剂。除所述主题组合物之外，所述液体剂型可以包含本领域常用惰性稀释剂，如，例如，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除所述主题组合物之外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄芪胶、及其混合物。
用于直肠或阴道施用的制剂可以作为栓剂存在，可以通过将主题组合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体并且因此在体腔中将会熔化并且释放所述活性剂。
用于主题组合物的经皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将所述活性组分与药学上可接受的载体，和与可能必需的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂进行混合。
除主题组合物之外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以包含赋形剂，如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌、或其混合物。
除主题组合物之外，粉末和喷雾剂可以包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地包含常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃(如丁烷或丙烷)。
本发明的组合物和化合物可以可替代地通过气溶胶吸入施用。这是通过制备含有所述化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体粒子完成。可以使用非水(例如，氟碳推进剂)混悬剂。可以使用声波喷雾器，因为它们将所述试剂对剪切的暴露最小化，这可能导致所述主题组合物中包含的化合物的降解。通常，通过配制主题组合物与常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或混悬剂来制备含水的气溶胶。所述载体和稳定剂因具体主题组合物的要求而不同，但典型地包括非离子型表面活性剂(吐温、普朗尼克、或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。一般从等渗溶液制备气溶胶。
适合用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包括主题组合物与以下中的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、混悬剂或乳剂、在使用之前可被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
本发明药物组合物中可以采用的适合含水和无水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合混合物、植物油(如橄榄油)、以及可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过保持所要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂。
另一个方面，本发明提供包括公开的化合物和肠溶材料的肠内药物制剂；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中实质上不可溶的和在特殊pH下在肠液中显著可溶的聚合物。小肠是位于胃与大肠之间的胃肠道(消化道)的部分，并且包括十二指肠、空肠、以及回肠。十二指肠的pH是约5.5，空肠的pH是约6.5并且回肠的pH是约7.5。因此，肠溶材料只有(例如)在约5.0的pH、约5.2的pH、约5.4的pH、约5.6的pH、约5.8的pH、约6.0的pH、约6.2的pH、约6.4的pH、约6.6的pH、约6.8的pH、约7.0的pH、约7.2的pH、约7.4的pH、约7.6的pH、约7.8的pH、约8.0的pH、约8.2的pH、约8.4的pH、约8.6的pH、约8.8的pH、约9.0的pH、约9.2的pH、约9.4的pH、约9.6的pH、约9.8的pH、或约10.0的pH下可溶。示例性肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯以及甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物(GantrezES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂如玉米素、虫胶以及柯巴脂松香(collophorium)、以及一些可商购的肠溶分散系统(例如，EudragitL30D55、EudragitFS30D、EudragitL100、EudragitS100,KollicoatEMM30D、Estacryl30D、Coateric以及Aquateric)。上述材料各自的溶解性是已知的或是可容易地体外测定的。前述是可能材料的列举，但是受益于本公开的本领域的普通技术人员将会认识到它不是全面的并且存在将会符合本发明的目标的其他肠溶材料。
有利地，本发明还提供由(例如)有体重减轻需要的消费者使用的试剂盒。这类试剂盒包括适合剂型如以上描述的那些和描述使用这种剂型来介导、减少或预防炎症的方法的说明书。所述说明书将指导所述消费者或医务人员根据本领域的普通技术人员已知的施用模式来施用所述剂型。这类试剂盒可以有利地以单个或多个试剂盒单位包装和出售。这种试剂盒的实例是所谓的气泡包装。气泡包装是包装行业中熟知的并且正在广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。气泡包装一般由覆盖有优选地是透明塑性材料的薄膜的相对硬的材料的片组成。在包装过程中所述塑料薄膜中形成凹口。所述凹口具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将所述片剂或胶囊放置于所述凹口中并且在与形成所述凹口的方向相对的薄膜的面处用相对硬的材料的片密封所述塑料薄膜。结果，将所述片剂或胶囊密封于所述塑料薄膜与所述片之间的凹口中。优选地所述片的强度是使得可以通过在所述凹口上人工施加压力从而在所述片的所述凹口的位置处形成开口来从所述气泡包装去除所述片剂或胶囊。然后可以经由所述开口去除所述片剂或胶囊。
可能所希望的是在所述试剂盒上提供记忆辅助物，例如，以靠近所述片剂或胶囊的数字的形式，借此所述数字与如此指定的片剂或胶囊应该被摄取的所述方案的天数相对应。这种记忆辅助物的另一个实例是印在所述卡片上的日程表，例如，如下“第一周，周一、周二、...等...第二周，周一、周二、...等。”记忆辅助物的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是在某一天待服用的单个片剂或胶囊或多个丸剂或胶囊。而且，第一化合物的每日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的每日剂量可以由多个片剂或胶囊组成并且反之亦然。所述记忆辅助物应该反映这点。
本文还预期的是包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除超重或肥胖之外，受试者或患者可能另外具有与超重或肥胖有关的共病，即，与超重或肥胖相关的、由超重或肥胖恶化的或引起的疾病和其他不良健康病状。本文预期的是公开的化合物与之前已经显示出治疗这些与超重或肥胖有关的病状的至少一种其他试剂的组合。
例如，II型糖尿病一直与肥胖症相关。可以通过持续性体重减轻来预防、缓解、或消除II型糖尿病的某些并发症(例如，残疾和过早死亡)(Astrup,A.PubHealthNutr(2001)4:499-515)。用于治疗II型糖尿病施用的试剂包括磺酰脲类药物(例如，氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲)；氯茴苯酸类药物(例如，瑞格列奈和纳格列奈)；双胍类药物(例如，二甲双胍)；噻唑烷二酮类药物(罗格列酮、曲格列酮以及吡格列酮)；二肽基肽酶-4抑制剂类(例如，西格列汀、维格列汀、以及沙格列汀)；胰高血糖素样肽-1类似物(例如，艾塞那肽和利拉鲁肽)；以及α-葡糖苷酶抑制剂类(例如，阿卡波糖和米格列醇)。
心脏病症和病状，例如高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压，一直与超重或肥胖症有关联。例如，高血压一直与肥胖症有关联，因为过量脂肪组织分泌由肾脏作用于其上的物质，从而导致高血压。此外，伴随肥胖症，通常存在更高量的胰岛素产生(由于过量脂肪组织)并且该过量的胰岛素也使血压升高。高血压的主要治疗选择是体重减轻。用于治疗高血压施用的试剂包括氯噻酮；二氢氯噻嗪；吲达帕胺；美托拉宗；髓袢利尿药(例如，布美他尼、依他尼酸、速尿(Furosemide)、呋塞米(Lasix)、托拉塞米)；保钾剂(例如，盐酸阿米洛利、苯甲酰胺、安体舒通、以及氨苯蝶啶)；外周剂(例如，利血平)；中枢α-激动剂(例如，盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛、以及甲基多巴)、α-受体阻滞剂(例如，甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、以及盐酸特拉唑嗪)；β-阻滞剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、以及马来酸噻吗咯尔)；组合α-和β-阻滞剂(例如，盐酸卡维地洛和拉贝洛尔)；血管舒张剂(例如，盐酸肼屈嗪和米诺地尔)；钙拮抗药(盐酸地尔硫卓和盐酸维拉帕米)；二氢吡啶类(例如，苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、以及尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧张素II受体阻滞剂(例如，氯沙坦钾(Losartanpotassium)、缬沙坦、以及尼贝沙坦)；肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)；及其组合。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Carr等(TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism(2004)第89卷,No.62601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的联系。典型地用他汀类药物治疗血脂异常。他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)使受试者体内的胆固醇的产生减慢和/或去除动脉的胆固醇堆积。他汀类药物包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、velostatin、二氢康帕定、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、carvastatin、克伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀、匹伐他汀、以及格仑伐地汀。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。用于治疗缺血性心脏病施用的试剂包括他汀类药物、硝酸酯类(例如，硝酸异山梨酯和单硝酸脱水山梨醇酯)、β-阻滞剂、以及钙通道拮抗剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Wong等(NatureClinicalPracticeCardiovascularMedicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌病之间的联系。用于治疗心肌病施用的试剂包括强心剂(例如，地高辛)、利尿药(例如，速尿)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常药(例如，甲磺胺心定、胺碘酮以及吡二丙胺)、以及β-阻滞剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Yusef等(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗死之间的联系。用于治疗心肌梗死施用的试剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管舒张剂、β-阻滞剂、抗心律失常药以及溶栓剂(例如，阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶、以及尿激酶)。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
Suk等(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的联系。用于治疗中风施用的试剂包括抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁、以及噻氯匹定)、抗凝剂(例如，肝素)、以及溶栓剂。Stein等(TheAmericanJournalofMedicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞性疾病之间的联系。用于治疗静脉血栓栓塞性疾病施用的试剂包括抗血小板剂、抗凝剂、以及溶栓剂。Sztrymf等(RevPneumolClin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺动脉高压之间的联系。用于治疗肺动脉高压施用的试剂包括强心剂、抗凝剂、利尿药、钾(例如，K-dur)、血管舒张剂(例如，硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦、依前列醇、以及西地那非。呼吸病症和病状如肥胖症-低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停，一直与超重或肥胖有关联。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的联系。用于治疗哮喘施用的试剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白细胞三烯阻滞剂、以及抗Ige剂。具体哮喘药包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱、以及左旋沙丁胺醇(Xopenex)。
Kessler等(EurRespirJ(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠性呼吸暂停之间的联系。用于治疗阻塞性睡眠性呼吸暂停的试剂包括莫达非尼和苯丙胺。
肝病症和病状，如非酒精性脂肪肝病，一直与超重或肥胖有关联。Tolman等(TherClinRiskManag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪肝病之间的联系。用于治疗非酒精性脂肪肝病施用的试剂包括抗氧化剂(例如，维他命E和C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、以及甜菜碱)、保肝药、以及降脂药。
骨骼病症和病状，如，背痛和负重关节的骨性关节炎，一直与超重或肥胖有关联。vanSaase(JRheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与负重关节的骨性关节炎之间的联系。用于治疗负重关节的骨性关节炎施用的试剂包括扑热息痛、非类固醇类抗炎药(例如，布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸、以及萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)、类固醇类、补充剂(例如，氨基葡萄糖和硫酸软骨素)、以及人工关节液。
代谢病症和病状，例如，普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征，一直与超重或肥胖有关联。Cassidy(JournalofMedicalGenetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖与普瑞德-威利综合征之间的联系。用于治疗普瑞德-威利综合征施用的试剂包括人生长激素(HGH)、生长激素、以及体重减轻药(例如，奥利司他、西布曲明、美布他明、Ionamin、芬特明、安非他酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、以及妥泰(Topamax))。
Hoeger(ObstetricsandGynecologyClinicsofNorthAmerica(2001)28(1):85-97)讨论了超重或肥胖与多囊卵巢综合征之间的联系。用于治疗多囊卵巢综合征施用的试剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素与黄体酮的组合、安体舒通、依氟鸟氨酸、以及克罗米酚。生殖病症或病状如性功能障碍、勃起机能障碍、不孕症、产科并发症、以及胎儿异常，一直与超重或肥胖有关联。Larsen等(IntJObes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等(EurUrol(1999)36(1):68-70)讨论了超重或肥胖与勃起机能障碍之间的联系。用于治疗勃起机能障碍施用的试剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如，他达拉非、枸橼酸西地那非、以及伏地那非)、前列腺素E类似物(例如，前列地尔)、生物碱(例如，育亨宾)、以及睾酮。Pasquali等(HumReprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖与不孕症之间的联系。用于治疗不孕症施用的试剂包括克罗米酚、克罗米酚柠檬酸盐、溴隐亭、促性腺素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、它莫西芬(Tamoxifen/nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、黄体酮、重组卵泡刺激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α、以及促卵泡素β。
Weiss等(AmericanJournalofObstetricsandGynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖与产科并发症之间的联系。用于治疗产科并发症施用的试剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、盐酸哌替啶、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶、马来酸甲麦角新碱、盐酸罗哌卡因、盐酸纳布啡、盐酸羟吗啡酮、催产素(Oxytocin)、地诺前列酮、利托君(Ritodrine)、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼、和催产剂。
精神病症和病状，例如，体重相关的抑郁和焦虑，一直与超重或肥胖有关联。Dixson等(ArchInternMed(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖与抑郁之间的联系。用于治疗抑郁施用的试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、以及文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、去甲丙咪嗪、盐酸度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、以及三甲丙咪嗪)、单胺氧化酶抑制剂(例如，异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、Dienolidekavapyrone去甲氧基麻醉椒素(desmethoxyyangonin)、右苯丙胺)；精神兴奋药(例如，苯丙胺、美布他明、哌甲酯、以及槟榔碱)；抗精神病药(例如，丙基苯基酮、酚噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利哌利酮、奎硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、奥氮平与氟西汀复方(Symbyax)、丁苯那嗪、以及大麻二酚)；以及心境稳定剂(例如，碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、以及托吡酯)。
Simon等(ArchivesofGeneralPsychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖与焦虑之间的联系。用于治疗焦虑施用的试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂、心境稳定剂、苯二氮卓类(例如，阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、以及劳拉西泮)、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂以及β-阻滞剂。
本发明的另一个方面提供用于在受试者体内促进和保持体重减轻的方法，所述方法涉及将在受试者体内有效地产生体重减轻的量的公开化合物施用至受试者；和施用治疗有效量的不同体重减轻剂以便在受试者体内保持减少的体重。体重减轻剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；以及肠脂肪酶抑制剂。具体体重减轻剂包括奥利司他、西布曲明、美布他明、ionamin、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、溴麦角环肽、氯卡色林、托吡酯、或通过阻滞胃饥饿素作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰辅酶A脱饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1的功能、激活神经肽Y受体2或4的功能、或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性起作用来调节摄食的试剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。
实施例
可以基于本文包含的教义和本领域已知的合成工序以多种方式制备本文描述的化合物。在以下描述的合成方法的描述中，应理解的是除非另外指明，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间宽以及后处理工序)可以选择为用于该反应的条件标准。由有机合成领域的普通技术人员理解的是存在于所述分子的不同部分上的官能度应该与提出的试剂和反应相容。与所述反应条件不相容的取代基对于本领域的普通技术人员将是清楚的，并且因此指示替代方法。用于所述实施例的起始材料是可商购的或是从已知材料通过标准方法容易地制备的。
本文被鉴定为“中间体”的化合物中的至少一些被预期作为本发明的化合物。
在环境温度下记录1HNMR光谱，对于实例化合物使用具有三重共振5mm探针的VarianUnityInova(400MHz)质谱仪，并且对于中间体化合物使用BrukerAvanceDRX(400MHz)质谱或BrukerAvanceDPX(300MHz)质谱仪。相对于四甲基硅烷以ppm表示化学移位。已使用以下缩写：br=宽信号，s=单重峰，d=双重峰，dd=双双重峰，ddd=双双双重峰，dt=双三重峰，t=三重峰，td=三双重峰，tt=三三重峰，q=四重峰，m=多重峰。
使用以下方法进行用于测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)试验。
方法A：在连接至具有二极管阵列检测器的HewlettPackardHP100LC系统的WatersPlatformLC四极质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用Sedex85蒸发光散射检测器来实现额外检测。使用PhenomenexLuna3微米30x4.6mmC18色谱柱和2mL/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是前0.5分钟的含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，接着接下来4分钟的高达5%溶剂A和95%溶剂B的梯度。将最终溶剂系统保持恒定另外1分钟。
方法B：在连接至具有二极管阵列检测器的Waters1525LC系统的WatersZMDLC四极质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用Sedex85蒸发光散射检测器来实现额外检测。使用Luna3微米30x4.6mmC18色谱柱和2mL/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是前0.5分钟的含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，接着接下来4分钟的高达5%溶剂A和95%溶剂B的梯度。将最终溶剂系统保持恒定另外1分钟。
方法C：在连接至具有PDAUV检测器的WatersAcquityUPLC系统的WatersMicromassZQ2000四极质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用AcquityBEH1.7微米C18色谱柱、AcquityBEHShield1.7微米RP18色谱柱或AcquityHSST1.8微米色谱柱来进行LC。各色谱柱具有100x2.1mm的面积并且保持在40℃下，具有0.4mL/分钟的流速。初始溶剂系统是前0.4分钟的含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，接着接下来6分钟的高达5%溶剂A和95%溶剂B的梯度。将最终溶剂系统保持恒定另外0.8分钟。
方法D：在连接至具有二极管阵列探测器的HewlettPackard1050LC系统的FinniganAQA单四极质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子模式下操作的电喷雾源。使用Sedex65蒸发光散射检测器来实现额外检测。使用Luna3微米30x4.6mmC18色谱柱和2mL/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是前0.5分钟的含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，接着接下来4分钟的高达5%溶剂A和95%溶剂B的梯度。将最终溶剂系统保持恒定另外1分钟。
使用BiotageInitiatorTM进行微波实验，所述微波试验使用单模共振器和动态域调谐。可以实现40℃至250℃的温度，并且可以达到高达20巴的压力。
使用Genesis(C18)的C18-反相色谱柱或Phenomenex(C6Ph)的C6-苯基色谱柱(100×22.5mmi.d.，具有7微米粒径，在230或254nm下UV检测，流动5-15mL/分钟)来进行制备型HPLC纯化，以100%-0%至0%-100%梯度用含有0.1%甲酸的水/乙腈或水/甲醇洗脱。收集含有所要求的产物(通过LCMS分析鉴定的)的部分、通过蒸发去除有机部分、并且使剩余含水的部分冻干以便得到所述产物。
使用ChiralpakIC色谱柱(4.4mmx250mm，粒径5微米)来进行手性HPLC。
使用具有TouchLogicControlTM的BiotageSP1TMFlash纯化系统或具有预先封装的硅胶SPE柱(分别地BiotageSNAP柱或Rf柱)的Combiflash来人工或全自动地纯化需要柱色谱法的化合物。
已经在ISISDraw中使用Autonom2000来命名化合物。
缩写：
DCM二氯甲烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMAN,N-二甲基乙酰胺
AIBN偶氮-双-(异丁腈)
THF四氢呋喃。
DMAW350DCM、甲醇、乙酸、水(350:20:3:2)
DMAW240DCM、甲醇、乙酸、水(240:20:3:2)
DMAW120DCM、甲醇、乙酸、水(120:15:3:2)
TFA三氟乙酸
实施例1：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体4，0.129g)添加至氢氧化锂一水合物(0.42g)在水(2mL)和二噁烷(8mL)中的溶液，并且将所述混合物密封于微波小瓶中并且在130℃下在微波中加热一小时。冷却后，将所述混合物用甲酸酸化，并且蒸干。用DCM中的10%甲醇研磨所述残余物、过滤并且将所述滤液蒸干。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度，用甲醇和DCM的混合物洗脱。用乙酸乙酯研磨所述产物，过滤并且在真空中干燥，以便得到呈白色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.056g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.71(1H,d)、7.68(1H,d)、7.38(1H,d)、7.28(1H,dd)、7.26-7.19(2H,m)、7.02(1H,d)、6.86(1H,d)、6.20-6.11(1H,m)、5.28(2H,s)、3.79(2H,d)、3.12(4H,q)、1.14(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.48(M+H)501
实施例2：7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例1类似的方式进行来制备，以7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体11)为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.76(1H,dd)、7.74-7.72(3H,m)、7.62(2H,dd)、7.35(1H,d)、6.94(1H,d)、6.69(1H,d)、5.45(2H,s)、4.71(2H,s)。
LCMS(方法C)r/t3.93(M+H)371
实施例3：8-(苯磺酰基甲基)-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸
通过以与实施例1类似的方式进行来制备，以8-苯磺酰基甲基-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(中间体12)为原料。
1HNMR(CD3OD)δ：7.73(2H,m)、7.67(1H,m)、7.58(1H,d)、7.56-7.51(2H,m)、7.47(1H,d)、6.94(1H,d)、6.81(1H,d)、4.64(2H,s)、4.25(2H,t)、3.22(2H,t)。
LCMS(方法C)r/t4.06(M+Na)407
实施例4：7-(苯磺酰基甲基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸
将三氟乙酸(2mL)添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙酰氨基)-6-苯甲酸叔丁酯(中间体31，0.17g)在DCM(8mL)中的溶液并且将所得到的混合物搅拌18小时。将所述混合物蒸干并且通过硅胶色谱法来纯化所述残余物，以3%-5%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。通过HPLC(C18)再次纯化所述产物，以50%-60%梯度用含有0.1%甲酸的甲醇和水的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的7-(苯磺酰基甲基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.012g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.13(1H,d)、8.38(1H,d)、8.11(1H,d)、8.02(1H,d)、7.79(2H,dd)、7.59(1H,t)、7.45-7.44(3H,m)、5.74(2H,s)。
LCMS(方法C)r/t3.45(M+H)368
实施例5：7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例4类似的方式进行来制备，以7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(中间体13)为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：13.77(1H,br,s)、8.43(1H,d)、8.05(1H,d)、7.76-7.69(3H,m)、7.62(2H,t)、7.52(1H,d)、7.20(1H,d)、4.92(2H,s)。
LCMS(方法C)r/t3.45(M+Na)407。
实施例6：7-(苯磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例1类似的方式进行来制备，以7-(苯磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体14)开始。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.76(1H,m)、7.73(3H,d)、7.62(2H,dd)、7.37(1H,d)、6.95(1H,d)、6.72(1H,d)、5.74-5.67(1H,m)、4.71(2H,s)、1.53(3H,d)。
LCMS(方法C)r/t4.19(M+Na)407
实施例7：8-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸
通过以与实施例1类似的方式进行来制备，以8-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(中间体5)为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H,dd)、7.62(1H,d)、7.51(1H,d)、7.38(1H,d)、7.25(2H,m)、7.15(1H,d)、6.88(1H,d)、6.22-6.13(1H,m)、4.05(2H,t)、3.81(2H,d)、3.24(2H,br,s)、3.13(4H,t)、1.14(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.52(M+H)515
实施例8：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸
将氢氧化锂一水合物(0.107g)添加至7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体6，0.026g)在二噁烷(1.7mL)和水(0.8mL)的混合物中的溶液。搅拌所得到的混合物并且在90℃下过夜加热。冷却后，通过添加甲酸将所述混合物酸化并且然后蒸干。用甲醇和DCM(10%)的混合物研磨所述残余物并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-12%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。用DCM和乙醚(50%)的混合物研磨所述产物，并且通过过滤收集所述固体并且在真空中干燥，以便得到呈黄色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(0.013g)。
1HNMR(CDCl3)δ：13.11(1H,br,s)、9.07(1H,s)、8.15-8.12(4H,m)、7.35-7.26(2H,m)、7.12(1H,m)、6.92(1H,dd)、6.17(1H,dt)、3.61(2H,d)、2.96(4H,q)、1.20(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t2.89(M+H)498
实施例9：7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体45，0.130g)和氢氧化锂(0.105g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物在90℃下加热20小时。冷却后，用水(20mL)稀释所述混合物并且用甲酸酸化至pH5-pH6。将此萃取至乙酸乙酯中。将所述合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。用乙醚/乙酸乙酯(1:1)研磨所述产物以便得到呈白色固体的7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.025g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H,dd)、7.48(1H,d)、7.21-7.13(3H,m)、7.03(1H,td)、6.68(1H,d)、5.29(2H,s)、3.25(6H,m)、3.13(2H,m)、2.08-1.98(2H,m)、1.34(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.51(M+H)503
实施例10：7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体46，0.096g)和氢氧化锂一水合物(0.168g)在水(0.8mL)和二噁烷(3.2mL)中的混合物密封于微波小瓶中并且在微波中在135℃下辐射处理45分钟。冷却后，将所述混合物用乙醇稀释、用甲酸酸化并且蒸干。用DCM中的10%甲醇研磨所述残余物、过滤并且将所述滤液蒸干。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，用DMAW350洗脱。将所述产物与甲苯和乙醇共沸并且用乙酸乙酯研磨所述残余物，以便得到呈白色固体的7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.020g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.71(1H,d)、7.60(1H,dd)、7.31-7.10(5H,m)、6.87(1H,d)、6.00(1H,dt)、5.27(2H,s)、3.68(2H,d)、3.00(2H,q)、1.18(3H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.53(M+H)473
实施例11：8-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸
将8-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3.6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(中间体50，0.134g)和氢氧化锂一水合物(0.159g)在水(3.8mL)和二噁烷(3.8mL)中的混合物密封于微波小瓶中并且在微波中在130℃下辐射处理30分钟。在真空中浓缩所述混合物、添加水并且用甲酸将其酸化至pH3。将此萃取至乙酸乙酯中、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以2.5%-10%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。从DCM和乙酸乙酯的混合物重结晶所得到的产物，以便得到呈白色固体的8-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸(0.036g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.97-7.91(1H,m)、7.54(1H,d)、7.41(1H,d)、7.34(1H,d)、6.90-6.89(2H,m)、6.62(1H,d)、4.26(2H,t)、3.21(10H,m)、2.08-1.98(2H,m)、1.38(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.55(M+H)517
实施例12：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体51，0.408g)和氢氧化锂一水合物(0.526g)在水(2.5mL)和二噁烷(10mL)中的混合物密封于微波小瓶中并且在微波中在135℃下辐射处理45分钟。冷却后，将所述混合物用乙醇稀释、用甲酸酸化并且蒸干。用DCM中的10%甲醇研磨所述残余物并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，用DMAW350洗脱。将所述产物与甲苯和乙醇共沸以便得到固体，用甲醇研磨所述固体。通过过滤收集所述固体并且通过硅胶色谱法纯化，以0%-10%梯度用甲醇和DCM洗脱。用丙酮研磨所得到的产物，通过过滤收集所述固体以便得到呈白色固体的7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.155g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H,d)、7.63(1H,dd)、7.35-7.22(4H,m)、6.97(1H,d)、6.88(1H,d)、6.20-6.12(1H,m)、5.31(2H,s)、3.72(4H,br,t)、3.64(2H,d)、3.05(4H,br,s)。LCMS(方法C)r/t3.54(M+H)515
实施例13：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例9类似的方式进行来制备，以7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体53)为原料。
1HNMR(CD3OD)δ：7.74(1H,dd)、7.56(1H,d)、7.51(1H,d)、7.23(2H,d)、7.13-7.04(2H,m)、6.73(1H,d)、6.19-6.10(1H,m)、5.28(2H,s)、3.99(2H,d)、3.25(4H,m)、2.07(4H,br,s)。
LCMS(方法C)r/t3.56(M+H)499
实施例14：7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(中间体55，0.185g)悬浮于DCM(3mL)中并且添加TFA(3mL)。将所述反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物溶解于甲醇中。添加碳酸钾(0.100g)并且将所述反应混合物搅拌几分钟。通过过滤去除无机盐并且用甲酸将所述滤液酸化至pH3。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以2.5%-10%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。用乙酸乙酯研磨所得到的产物，在真空中在60℃下干燥，以便得到呈白色固体的7-[2-((Z)3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.070g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.96(1H,d)、7.71(2H,d)、7.67-7.60(2H,m)、7.10(1H,d)、6.94(2H,d)、6.20-6.10(1H,m)、3.92(2H,d)、3.32(4H,br,q)、1.38(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.31(M+H)515
实施例15：7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体64，0.070g)和氢氧化锂一水合物(0.200g)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下加热3小时。冷却所得到的混合物、通过添加饱和氯化铵水溶液中和并且在真空中浓缩。用DCM萃取所述残余物、干燥(MgSO4)并且过滤。浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-15%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。用乙醚研磨所得到的产物并且在真空中干燥所得到的固体，以便得到呈白色固体的7-[2-((Z)3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.025g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.71(1H,dd)、7.51(1H,m)、7.44(1H,d)、7.29-7.21(3H,m)、7.02(1H,d)、6.89(1H,d)、6.29(1H,m)、5.45-5.44(1H,m)、4.72(2H,q)、3.91(2H,br,d)、3.08(4H,br,q)、1.40(3H,d)、1.16(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.32(M+H)514
实施例16：7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸
将7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体71，0.100g)和氢氧化锂一水合物(0.250g)在二噁烷(4mL)和水(1.25mL)中的混合物在80℃下过夜加热。冷却所述混合物并且添加饱和含水氯化铵。将其在真空中浓缩并且用DCM和甲醇研磨所述残余物、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过HPLC(C6Ph)纯化所述残余物，以10%-40%梯度用含有0.1%甲酸的甲醇与水的混合物洗脱以便得到黄色胶状物。用醚研磨所述产物以便得到呈黄色固体的7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(0.045g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.06(1H,d)、8.33(1H,br,s)、8.20(1H,d)、8.15-8.05(3H,m)、7.32(1H,dd)、7.10(1H,dd)、6.97(1H,ddd)、3.13-3.02(8H,m)、2.17-2.06(2H,m)、1.30(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t2.97(M+H)500
实施例17：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸
将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(中间体72，0.058g)溶解于二噁烷(1.5mL)和水(0.6mL)中。添加氢氧化锂一水合物(0.018g)并且将所得到的混合物在85℃下在氮下加热3小时。将所述混合物静置冷却过夜。添加另外量的氢氧化锂一水合物(0.010g)并且将所述混合物在85℃下加热另外1小时。将所述混合物冷却、用DCM稀释并且用含水的甲酸(10%)酸化至pH4以便得到乳剂。在真空中浓缩所述乳剂以便得到胶状物，用2M甲醇在DCM中的溶液研磨所述胶状物并且通过过滤去除固体。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-8%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱。将所得到的产物溶解于乙腈和水中并且冷冻干燥过夜，以便得到呈白色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸(0.027g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.38(1H,s)、7.90(1H,dd)、7.40-7.26(3H,m)、7.21(1H,dd)、6.98(1H,d)、6.08-5.99(1H,m)、5.29(2H,s)、3.76(2H,br,d)、3.03(4H,br,q)、1.05(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.26(M+H)518
实施例18：7-[2-((Z)-(-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸的对映体的分离
用异丙醇和庚烷(1:1)洗脱使实施例15的样品经受手性分离以便得到两种产物：
实施例18A：第一洗脱对映体，r/t22.67分钟(ee98%)
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H,dd)、7.53(1H,m)、7.45(1H,d)、7.26(3H,m)、7.03(1H,d)、6.90(1H,d)、6.31-6.29(1H,m)、5.49-5.42(1H,m)、4.74-4.72(2H,q)、4.01-3.84(2H,m)、3.09(4H,q)、1.41(3H,d)、1.17(6H,t,)。
LCMS(方法C)r/t3.33(M+H)514
实施例18B：第二洗脱对映体r/t29.36分钟(ee85%)
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H,dd)、7.53(1H,m)、7.45(1H,d)、7.26(3H,m)、7.03(1H,d)、6.90(1H,d)、6.31-6.29(1H,m)、5.49-5.42(1H,q)、4.74-4.72(2H,q)、4.01-3.84(2H,m)、3.09(4H,q)、1.41(3H,d)、1.17(6H,t,)。
LCMS(方法C)r/t3.30(M+H)514
实施例19：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-苯磺酰基氨基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例11类似的方式进行来制备，以7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-苯磺酰基氨基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体80)为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.69(2H,m)、7.60(1H,t)、7.46-7.37(2H,m)、7.30(1H,d)、7.22(1H,d)、7.03(1H,d)、6.85(1H,d)、6.15-6.06(1H,m)、5.26(2H,s)、3.74(2H,br,s)、3.09(4H,br,s)、1.12(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.35(M+H)483
实施例20：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体82，0.092g)和氢氧化锂一水合物(0.039g)在水(2mL)和二噁烷(4mL)中的混合物密封于微波小瓶中并且在微波中在110℃下辐射处理20分钟。冷却后，将所述混合物用水(20mL)稀释、用甲酸酸化至pH4-pH5并且萃取至DCM中。干燥(MgSO4)所述有机层并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过HPLC(C6Ph)纯化所述残余物，以30%-60%梯度用含有0.1%甲酸的乙腈和水的混合物洗脱，以便得到7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.004g)。
1HNMR(CD3OD)δ：8.55(1H,s)、7.79(1H,m)、7.51(2H,m)、7.24-7.15(2H,m)、7.14-7.06(2H,m)、6.72(1H,d)、6.14(1H,m)、5.29(2H,s)、4.54(1H,m)、3.95(2H,br,m)、3.6(3H,br)、3.4(1H,br)、2.19(1H,br,m)、2.00(1H,br,m)。
LCMS(方法C)r/t3.39(M+H)515
实施例21：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例20类似的方式进行来制备，以7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体84)为原料。
1HNMR(CD3OD)δ：8.29(1H,br,s)、7.73(1H,dd)、7.56(1H,br,d)、7.50(1H,m)、7.22(2H,s)、7.08(1H,s)、7.06(1H,s)、6.72(1H,d)、6.15(1H,dt)、5.27(2H,s)、4.54(2H,m)、4.15-3.98(2H,m)、3.66-3.22(3H,br)、2.20(1H,m)、2.03(1H,m)。
LCMS(方法C)r/t3.40(M+H)515
实施例22：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸
将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(中间体86，0.190g)、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3，0.476g)、三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.043g)以及四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.023g)在二噁烷(5mL)中的混合物在氩下在密封容器中加热至80℃一小时。通过硅藻土过滤所述热反应混合物并且用二噁烷、乙酸乙酯以及乙腈洗涤。在真空中浓缩所述滤液并且用水和乙腈、并且然后用丙酮研磨所述残余物。通过过滤收集所述固体，将所述固体溶解于DMSO中并且过滤。通过HPLC(C18)纯化所述滤液，以25%-75%乙腈梯度用含有0.1%甲酸的乙腈和水的混合物洗脱，以便得到7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(0.062g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：14.43(1H,s)、8.17-8.10(2H,m)、7.89(1H,d)、7.38-7.32(3H,m)、7.22-7.21(2H,m)、5.95(1H,m)、3.74(2H,br,s)、2.92(4H,br,s)、0.93(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.41(M+H)514
实施例23：7-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰基-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例20类似的方式进行来制备，以7-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体91)为原料。
1HNMR(CD3OD)δ：7.74(1H,dd)、7.54-7.49(2H,m)、7.26(2H,m)、7.12-6.99(2H,m)、6.73(1H,d)、5.99-5.89(1H,dt)、5.29(2H,s)、4.57(1H,br,s)、4.29(2H,br,s)、4.12(2H,br,s)、3.98(2H,dd)、2.64-2.35(2H,br,m)。
LCMS(方法C)r/t3.53(M+H)485
实施例24：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基]-丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例20类似的方式进行来制备，以7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(3-乙酰氧基氮杂环丁烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体94)开始。
1HNMR(CD3OD)δ：7.73(1H,dd)、7.55-7.51(2H,m)、7.30-7.21(2H,m)、7.12-7.00(2H,m)、6.73(1H,d)、6.02-5.92(1H,m)、5.29(2H,s)、4.66(1H,m)、4.47(2H,br,m)、4.03(2H,d)、3.92(2H,br,m)。
LCMS(方法C)r/t3.45(M+H)501
实施例25：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
通过以与实施例12类似的方式进行来制备，以7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体96)为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.97(1H,d)、7.73(1H,dd)、7.38(1H,d)、7.32-7.16(3H,m)、7.07(1H,d)、6.18-6.09(1H,m)、5.21(2H,s)、3.79(2H,br,d)、3.11(4H,br,q)、1.13(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.67(M+H)519
实施例26：7-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸
将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体4，1.73g)和氢氧化锂一水合物(1.41g)在二噁烷(27mL)和水(9mL)中的混合物在氮气氛下加热至100℃达16小时。将所述混合物冷却至室温并且用DCM(100mL)和水(100mL)稀释。使用甲酸将所述混合物酸化至pH6并且分离所述有机层。用另外3x100mLDCM萃取含水层。用盐水洗涤所述合并的有机层、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液以便得到黄褐色固体。通过硅胶色谱法纯化该固体，以10%-20%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，以便得到呈所述反应的较小副产物分离的7-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸(0.133g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.98(1H,dd)、7.67(1H,d),7.63(1H,dd)、7.47(1H,d)、7.26(1H,td)、7.16(1H,d)、7.05(1H,d)、6.80(1H,d)、6.71-6.61(1H,m)、5.28(2H,s)、3.82(2H,d)、3.21(4H,m)、1.29(6H,t)。
LCMS(方法C)r/t3.63(M+H)501
中间体1：(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙-2-烯-1-醇
在-78℃下将炔丙醇(5mL)添加至氢化铝锂(1M在THF中，43mL)在THF(70mL)中的溶液。将所得到的混合物加热至室温并且搅拌18小时。将其再次冷却至-78℃并且加入三正丁基氯化锡(8.32mL)在乙醚(50mL)中的溶液并且将所述混合物搅拌3小时同时逐渐加热至室温。将所述反应混合物冷却至-5℃并且通过添加水和15%氢氧化钠水溶液淬灭，然后加热至室温。加入乙酸乙酯并且将所述混合物搅拌1小时。通过硅藻土过滤所述沉淀物并且将所述滤液蒸干。将所述残余物通过硅胶柱色谱法纯化，所述硅胶柱已经用乙腈中的20%三乙胺预先洗涤。以0%-10%梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱所述柱以便得到呈透明油状的(Z)-3-三丁基甲锡烷基-丙-2-烯-1-醇(5.06g)。
1HNMR(CDCl3)δ：6.70(1H,dt)、6.08(1H,dt)、4.12(2H,dd)、1.49(6H,m)、1.31(6H,m)、0.98-0.84(15H,m)。
中间体2：((Z)-3-溴代丙-1-烯基)-三丁基锡烷
将三苯基膦(5.32g)在DCM(60mL)中的溶液添加至(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙-2-烯-1-醇(中间体1，6.4g)和四溴化碳(9.18g)在DCM(60mL)中的溶液并且将所述混合物搅拌2.5小时。将所述混合物蒸发至低容积并且添加戊烷。通过过滤去除所述固体并且将所述滤液蒸干。添加戊烷并且通过过滤再次去除固体并且将所述滤液蒸干以便得到呈油状的((Z)-3-溴代丙-1-烯-1-基)-三丁基锡烷(12.14g)。
1HNMR(CDCl3)δ：6.71(1H,dt)、6.11(1H,d)、3.88(2H,d)、1.52-1.50(6H,m)、1.37-1.27(6H,m)、0.99-0.97(6H,m)、0.90(9H,t)。
中间体3：N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺
将二乙胺(19mL)添加至((Z)-3-溴代丙-1-烯基)-三丁基-甲锡烷(中间体2，7.52g)在THF(60mL)中的溶液并且将所述混合物搅拌3小时。将所述反应混合物蒸干并且将所述残余物通过硅胶柱色谱法纯化，所述硅胶柱已经用乙腈中的20%三乙胺预先洗涤。以0%-10%梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱所述柱以便得到呈橙色油状的N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(4.75g)。
1HNMR(CDCl3)δ：6.59(1H,dt)、5.97(1H,dt)、3.08(2H,dd)、2.53(4H,q)、1.49(6H,m)、1.37-1.24(6H,m)、1.04(6H,t)、0.92-0.89(15H,m)。
中间体4：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体7，0.378g)、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3，0.41g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.023g)、三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.036g)在二噁烷(6mL)和DMSO(0.6mL)中的混合物在氮下密封于微波小瓶中并且在微波中在150℃下加热45分钟。冷却后，用乙酸乙酯和水稀释所述混合物，将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-10%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱以便得到呈褐色泡沫的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.13g)。不经进一步表征使用该材料。
中间体5：8-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯
通过以与中间体4类似的方式进行来制备，以8-[2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂-苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(中间体8)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3)为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：8.10(1H,dd)、7.48(1H,d)、7.37(1H,d)、7.14(1H,m)、7.09(1H,d)、7.01(2H,m)、6.59(1H,d)、6.18(1H,m)、4.26(2H,t)、3.90(3H,s)、3.30(2H,br,s)、3.24(2H,t)、2.69-2.61(4H,m)、1.04(6H,m)。
中间体6：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体9，0.165g)、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3，0.3g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.01g)、三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.019g)在二噁烷(6mL)中的混合物除气并且在100℃下加热75分钟。冷却后，将所述混合物蒸发至大约半体积，然后分配于乙酸乙酯与水之间。用水洗涤所述有机层、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-14%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱以便得到呈黄色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.028g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.01(1H,s)、8.22(1H,d)、8.01(1H,dd)、7.93(1H,m)、7.64(1H,d)、7.58-7.53(1H,m)、7.46(1H,s)、7.19(1H,m)、7.08-7.03(1H,m)、6.87(1H,s)、3.80(3H,s)、2.90-2.82(2H,m)、1.36(4H,m)、0.90(6H,t)。
中间体7：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体10，0.73g)在二噁烷(10mL)中的4MHCl中搅拌1.5小时。将所述混合物蒸干并且将粗残余物溶解于DCM(5mL)和吡啶(5mL)中并且用2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.49g)处理。将所得到的混合物搅拌18小时，然后蒸干。将所述残余物溶解于乙酸乙酯中并且用1MHCl酸化。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法来纯化残余物，以50%-75%梯度用DCM和环己烷的混合物洗脱。通过硅胶色谱法再次纯化分离的部分，以10%-30%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的7-(2-溴代-4-氟代-苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.47g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.27(1H,br,s)、8.16(1H,dd)、7.44(1H,dd)、7.41(1H,m)、7.16(2H,d)、7.12(1H,m)、6.56(1H,d)、5.38(2H,s)、3.94(3H,s)。
中间体8：8-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯
将2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.55g)添加至8-氨基-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(中间体15，0.47g)和吡啶(3mL)在DCM(5mL)中的溶液并且将所述混合物搅拌18小时。将所述混合物蒸干并且添加水和乙酸乙酯。将所述有机层分离、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以5%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的8-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4,5-二氢-3,6-二氧杂-苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(0.86g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.03(1H,br,s)、8.17(1H,dd)、7.48(1H,d)、7.43(1H,dd)、7.36(1H,d)、7.28(1H,m)、7.12(1H,m)、6.59(1H,d)、4.26(2H,t)、3.95(3H,s)、3.24(2H,t)。
中间体9：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.57g)在吡啶(10mL)中的溶液加热至70℃并且添加7-氨基-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体16，0.33g)在吡啶(10mL)中的溶液。搅拌所述混合物并且在70℃下加热4小时。添加另外2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.57g)并且搅拌所述混合物，在70℃下过夜加热。冷却后，将所述混合物过滤并且用甲醇洗涤所述固体。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法来纯化残余物，以15%-60%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。用乙醚研磨所述产物并且通过过滤收集所述固体，以便得到呈黄色固体的7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.16g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.16(1H,s)、8.60(1H,br,s)、8.11(2H,m)、7.96(1H,d)、7.90(1H,m)、7.44(1H,dd)、7.23(1H,m)、7.06(1H,m)、4.07(3H,s)。
中间体10：7-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-苯并吡喃-6-羧酸甲酯。
将四溴化碳(2.66g)添加至6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(中间体17，2.65g)和三苯基膦(2.1g)在DCM(40mL)中的溶液并且将所得到的溶液在室温下搅拌1小时。将所述混合物蒸干并且将DMF(60mL)和碳酸铯(5.59g)添加至所述残余物。将所得到的混合物搅拌1小时，然后分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以5%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈胶状的7-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.735g)，其在静置时结晶化。
1HNMR(CDCl3)δ：7.45(1H,m)、7.26(1H,s)、6.79(1H,d)、6.65(1H,d)、5.44(2H,s)、3.87(3H,s)、1.42(18H,s)。
中间体11：7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-苯甲酸甲酯
将四溴化碳(0.116g)添加至6-(苯-磺酰基甲基)-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(中间体19，0.1g)和三苯基膦(0.09g)在DCM(3mL)中的溶液并且将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。将所述混合物蒸干并且将所述残余物溶解于DMF(2mL)中并且添加碳酸铯(0.163g)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌15分钟。冷却后，将所述混合物分配于乙酸乙酯与水之间，将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯和环己烷(25%)的混合物洗脱以便得到7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.019g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.71(2H,dd)、7.64-7.59(1H,m)、7.50-7.45(2H,m)、7.43-7.43(1H,m)、7.18(1H,d)、6.78(1H,d)、6.62(1H,d)、5.38(2H,s)、4.53(2H,s)、3.82(3H,s)。
中间体12：8-(苯磺酰基甲基)-4,5-二氢-3,6-二氧杂-苯并[e]薁-7-羧酸甲酯
通过以与中间体10类似的方式进行来制备，以6-(苯磺酰基甲基)-2-二氢-3-[2-(2-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(中间体23)为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：7.70(2H,d)、7.61(1H,d)、7.49(3H,m)、7.40(1H,s)、7.01(1H,d)、6.68(1H,d)、4.52(2H,s)、4.27(2H,t)、3.82(3H,s)、3.26(2H,t)。
中间体13：7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯
将N,N’-二环己基碳二亚胺(0.014g)添加至3-[4-(苯磺酰基甲基)-3-叔-丁氧基羰基-2-羟苯基]-呋喃-2-羧酸(中间体21，0.028g)和DMAP(0.0003g)在DCM(5mL)中的溶液并且搅拌所述混合物72小时。添加水和DCM并且将所述有机层分离、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以30%-40%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(0.037g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.92(1H,d)、7.80-7.76(2H,m)、7.71(1H,s)、7.65(1H,d)、7.52(2H,t)、7.36(1H,d)、7.03(1H,d)、4.67(2H,s)、1.67(9H,s)。
中间体14：7-(苯磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(0.02g)添加至6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-[2-(1-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(中间体20，0.042g)和三苯基膦(0.026g)在THF(2mL)中的溶液并且搅拌所述混合物1小时。将所述混合物蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以5%-10%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色固体的7-(苯磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.038g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.71(2H,d)、7.61(1H,t)、7.48(2H,t)、7.41(1H,d)、7.18(1H,d)、6.79(1H,d)、6.61(1H,d)、5.59(1H,q)、4.53(2H,s)、3.82(3H,s)、1.61(3H,d)。
中间体15：8-氨基-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯
通过以与中间体14类似的方式进行来制备，以6-氨基-2-二氢-3-[2-(2-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(中间体25)为原料。
LCMS(方法D)r/t3.23(M+H)260
中间体16：7-氨基呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将1M盐酸(14滴)添加至硫酸铁(II)七水合物(18.44g)在水(50mL)中的溶液并且将所得到的溶液添加至6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(中间体30，2.02g)。搅拌所得到的混合物并且在回流下加热10分钟，然后冷却至70℃。添加甲醇(50mL)，接着添加氨水(33%，19.2mL)并且搅拌所述混合物，并且在回流下加热5小时。冷却后，添加甲醇(50mL)并且通过硅藻土过滤所述混合物，并且将所述滤液蒸干。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，用DMAW350洗脱，接着用DMAW240和DMAW120洗脱，以便得到呈褐色固体的7-氨基呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.27g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.08(1H,s)、8.33-8.31(1H,m)、8.15(1H,d)、7.56(1H,m)、7.26-7.17(1H,m)、6.09(2H,br,s)、3.89(3H,s)。
中间体17：6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯
将1M含水氢氧化钠(50mL)添加至6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯-磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯(中间体18，3.82g)在甲醇(100mL)中的溶液并且搅拌所述混合物并且在45℃下加热1.5小时。将所述混合物蒸干并且将所述残余物溶解于乙酸乙酯中并且用乙酸酸化。将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-50%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色泡沫的6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(2.65g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.91(1H,s)、7.50(2H,m)、6.80(1H,d)、6.57(1H,d)、4.58(2H,s)、3.97(3H,s)、1.43(18H,s)。
中间体18：6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-羟甲基-呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯
将硼氢化钠(0.304g)添加至6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯(中间体22，3.9g)在甲醇(50mL)中的溶液并且搅拌所述混合物15分钟。将所述混合物蒸干并且将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干以便得到呈白色固体的6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯-磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯(3.82g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.40(1H,d)、7.38(2H,d)、7.30(1H,d)、7.18(1H,d)、7.11(2H,d)、6.28(1H,d)、4.33(2H,s)、3.82(3H,s)、2.40(3H,s)、1.42(18H,s)。
中间体19：6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-(2-羟基-甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯
在0℃下将硼氢化钠(0.031g)添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体28，0.67g)在甲醇(6mL)和THF(12mL)中的溶液并且将所得到的混合物在0℃下搅拌10分钟。添加饱和含水氯化铵、乙酸乙酯和水，并且将有机层分离、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以30%-80%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色固体的6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-(2-羟甲基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(0.65g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.66(1H,s)、7.66-7.62(3H,m)、7.48(3H,m)、7.35(1H,d)、6.58(1H,d)、6.55(1H,d)、4.90(2H,s)、4.56(2H,s)、3.96(3H,s)。
中间体20：6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-[2-(1-羟基-乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯
通过以与中间体19类似的方式进行来制备，以3-(2-乙酰基呋喃-3-基)-6-苯磺酰基甲基-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体32)为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：11.63(1H,s)、7.64(3H,dd)、7.47(3H,m)、7.31(1H,d)、6.59(1H,d)、6.47(1H,d)、4.91-4.89(2H,m)、4.81(1H,t)、3.95(3H,s)、1.54(3H,s)。
中间体21：3-[4-(苯磺酰基甲基)-3-叔-丁氧基羰基-2-羟基-苯基]-呋喃-2-羧酸
在0℃下将磷酸二氢钠(0.039g)在水(1mL)中的溶液添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体27，0.105g)在乙腈(2mL)中的溶液。添加过氧化氢(在水中的50%wt，0.078mL)和亚氯酸钠(0.029g)并且将所述反应混合物加热至室温并且搅拌18小时。将所述混合物冷却至0℃并且添加另外在水(0.5mL)中的碳酸二氢钠(0.028g)、过氧化氢(在水中50%wt，0.038mL)和亚氯酸钠(0.052g)，并且将所述混合物加热至室温并且搅拌18小时。在0℃下将所述混合物倒入亚硫酸钠(在水中10%)上、萃取至乙酸乙酯中、用水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法来纯化所述残余物，以0%-100%梯度用甲醇和1%乙酸在甲醇中的混合物洗脱。在环己烷和乙酸乙酯中研磨所得到的产物并且通过过滤收集所述固体，并且在真空中干燥以便得到呈白色固体的3-[4-(苯磺酰基甲基)-3-叔-丁氧基羰基-2-羟基-苯基]-呋喃-2-羧酸(0.028g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.92(1H,s)、7.66(1H,d)、7.56(3H,m)、7.43(2H,d)、7.23(1H,d)、6.75(1H,d)、6.15(1H,d)、4.88(2H,s)、1.70(9H,s)。
中间体22：6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲酰基-呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯
将三乙胺(0.848g)添加至6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体26，1.72g)、4-甲基苯磺酰氯(1.25g)以及DMAP(0.804g)在DCM(30mL)中的搅拌溶液，并且将所得到的混合物搅拌1小时。用水稀释所述混合物，并且将有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且将所述残余物溶解于乙腈(30mL)中，并且添加DMAP(0.804g)和二碳酸二叔丁酯(3.16g)。将混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以10%-50%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色泡沫的6-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯(3.91g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.13(1H,d)、7.54(1H,dd)、7.38(1H,d)、7.31(2H,d)、7.23(1H,d)、7.05(2H,d)、6.75(1H,d)、3.94(3H,s)、2.37(3H,s)、1.45(18H,s)。
中间体23：6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-[(2-(2-羟基-乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯
在50℃下将9-硼双环壬烷(在THF中0.5M，12.6mL)的溶液添加至在THF(20mL)中的6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-(2-乙烯基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(中间体24，1.0g)，并且搅拌所得到的混合物并且在50℃下加热75分钟。在冷却至室温之后，添加35%过氧化氢(2mL)并且搅拌所述混合物1.5小时。将水和乙酸乙酯添加至所述混合物，并且将所述有机层分离，用水、焦亚硫酸钠以及盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法来纯化残余物，以30%-70%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。用乙醚研磨所述产物，并且通过过滤收集所述固体，并且在真空中干燥以便得到6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-[(2-(2-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(0.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.43(1H,s)、7.63(3H,dd)、7.48(2H,t)、7.43(1H,d)、7.29(1H,d)、6.57-6.53(2H,m)、4.89(2H,s)、3.94(3H,s)、3.91(2H,t)、2.91(2H,t)。
中间体24：6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-(2-乙烯基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯
在氮下将溴化甲基三苯基鏻(在真空下在60℃下预先干燥，3.80g)在THF(60mL)中的悬浮液冷却至5℃。添加双-(三甲硅烷基)酰胺钾(在甲苯中0.5M，21.3mL)并且将所述悬浮液加热至室温并且搅拌45分钟。将其冷却至-78℃，并且添加6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体28，1.42g)在THF(40mL)中的溶液，并且将所述混合物加热至室温并且搅拌2.5小时。将乙酸乙酯和氯化铵的饱和水溶液添加至所述混合物，并且将所述有机层分离、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以15%-35%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色固体的6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基-3-(2-乙烯基呋喃-3-基)-苯甲酸甲酯(1.24g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.41(1H,s)、7.63(3H,dd)、7.48(2H,m)、7.43(1H,d)、7.25(1H,d)、6.67(1H,d)、6.54(1H,d)、6.47(1H,m)、5.77(1H,dd)、5.22(1H,dd)、4.90(2H,s)、3.95(3H,s)。
中间体25：6-氨基-2-羟基-3-[2-(2-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯
将四丁基氟化铵(在THF中1M溶液，25mL)添加至6-氨基-3-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙基]-呋喃-3-基}-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体29，1.34g)在THF(75mL)中的溶液，并且搅拌所述混合物1小时。将所述混合物蒸干并且添加水和乙酸乙酯。将所述有机层分离、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-50%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈黄色胶状的6-氨基-2-羟基-3-[2-(2-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(0.88g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.70(1H,s)、7.39(1H,d)、7.15(1H,d)、6.46(1H,d)、6.20(1H,d)、5.30(2H,br,s)、4.02(3H,s)、2.90(2H,t)、1.26(2H,t)。
中间体26：6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(根据Wang等,BioorgMedChemLett2007172817制备，1.84g)、2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯(1.99g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.218g)、碳酸铯(7.33g)以及三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.343g)在二噁烷(75mL)和水(9.4mL)中的混合物在65℃下在氮下加热1小时。冷却后，用乙酸乙酯和水稀释所述混合物，并且将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-50%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈黄色固体的6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.72g)。不经进一步表征使用所述材料。
中间体27：6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯
通过以与中间体26类似的方式进行来制备，以6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体38)和2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：12.03(1H,s)、9.63(1H,d)、7.71(1H,d)、7.65(3H,d),7.49(2H,t)、7.29-7.24(1H,m)、6.84(1H,d)、6.29(1H,d)、4.96(2H,s)、1.73(9H,s)。
中间体28：6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
通过以与中间体26类似的方式进行来制备，以6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体40)和2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：11.61(1H,s)、9.66(1H,d)、7.72(1H,dd)、7.65-7.65(3H,m)、7.51(2H,m)、7.41(1H,d)、6.84(1H,d)、6.59(1H,d)、4.92(2H,s)、3.99(3H,s)。
中间体29：6-氨基-3-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙基]-呋喃-3-基}-2-羟基苯甲酸甲酯
通过以与中间体26类似的方式进行来制备，以6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(根据Wang等,BioorgMedChemLett2007172817制备)和2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙基]-呋喃-3-基-硼酸(中间体33)为原料。不经进一步表征使用所述材料。
中间体30：6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯
通过以与中间体26类似的方式进行来制备，以6-氨基-3-溴代-2-硝基苯甲酸酯(根据Brock等,Tetrahedron1963191911制备)和2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：9.45(1H,d),8.11(1H,m)、7.48(1H,d)、7.06(1H,d)、6.93(2H,br,s)、6.67(1H,d)、3.76(3H,s)。
中间体31：6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙酰氨基)-苯甲酸叔丁酯
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-(2-羟基-乙酰氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体36，0.165g)、2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯(0.091g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯DCM复合物(0.028g)以及碳酸铯(0.311g)在THF(4.3mL)和水(0.7mL)中的混合物在氮下密封于微波小瓶中并且在微波中在140℃下加热10分钟。冷却后，用乙酸乙酯和水稀释所述混合物，并且将所述有机层分离、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干以便得到6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙酰氨基)-苯甲酸叔丁酯(0.17g)。
LCMS(方法A)r/t3.00(M+H)500
中间体32：3-(2-乙酰基呋喃-3-基)-6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体40，0.4g)、2-乙酰基呋喃-3-硼酸(0.24g)、四(三苯基膦)钯(0.12g)、氟化钾一水合物(0.302g)以及溴化钠(0.192g)在α,α,α-三氟甲苯(8mL)和二噁烷(4mL)中的混合物除气并且然后在微波中在175℃下加热30分钟。冷却所述混合物并且添加乙酸乙酯和水。将所述有机层分离、用水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色固体的3-(2-乙酰基呋喃-3-基)-6-(苯磺酰基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.21g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.40(1H,d)、7.64(3H,m)、7.58(1H,d)、7.49(2H,m)、7.42(1H,d)、6.74(1H,d)、6.55(1H,d)、4.90(2H,s)、3.95(3H,s)、2.45(3H,s)。
中间体33：2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙基]-呋喃-3-基-硼酸
在-60℃下在氮下将正丁基锂(在己烷中2.5M，5.78mL)添加至[2-(3-溴代呋喃-2-基)-乙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷(中间体34，4.01g)在乙醚(130mL)中的溶液并且将所得到的混合物搅拌30分钟。然后将硼酸三甲酯(2.73g)添加至所述混合物并且将其搅拌另外10分钟。将所述反应混合物加热至0℃，添加水并且搅拌所述混合物15分钟。将所述有机层分离、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-30%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈无色油状的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙基]-呋喃-3-基-硼酸(1.23g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.28(1H,d)、6.43(1H,d)、3.98(2H,t)、2.97(2H,t)、1.64-1.50(3H,m)、1.40-1.37(3H,m)、0.84-0.81(9H,m)。
中间体34：[2-(3-溴代呋喃-2-基)-乙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷
将三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(4.47g)添加至2-(3-溴代呋喃-2-基)-乙醇(中间体35，2.94g)和吡啶(2.43g)在DCM(40mL)中的溶液并且搅拌所述混合物90分钟。添加水并且将所述有机层分离、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-25%梯度用DCM和环己烷的混合物洗脱以便得到呈无色油状的[2-(3-溴代-呋喃-2-基)-乙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷(3.98g)。不经进一步表征使用所述材料。
中间体35：2-(3-溴代呋喃-2-基)-乙醇
将正丁基锂(在己烷中2.5M，12.9mL)在-78℃下在氮下添加至2,3-二溴呋喃(6.63g)在乙醚(40mL)中的溶液并且搅拌所述混合物15分钟。然后添加环氧乙烷(15mL)在乙醚(40mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌另外10分钟，然后加热至室温并且搅拌30分钟。添加饱和含水氯化铵并且将所述有机层分离、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以5%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈黄色油状的2-(3-溴代呋喃-2-基)-乙醇(3.81g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.31(1H,d)、6.39(1H,d)、3.90(2H,q)、2.94(2H,t)。
中间体36：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-(2-羟基-乙酰氨基)-苯甲酸叔丁酯
将氢氧化钠(0.14g)添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-氨基甲酰甲氧基苯甲酸叔丁酯(中间体37，0.33g)在DMF(5mL)中的溶液并且搅拌所述混合物7小时。将乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和水溶液添加至所述混合物，并且将所述有机层分离、用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以20%-100%梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱以便得到呈黄色油状的6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-(2-羟基-乙酰氨基)-苯甲酸叔丁酯(0.17g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.56(1H,br,s)、7.76(2H,d)、7.62(2H,d)、7.54(2H,t)、6.96(1H,d)、4.71(2H,s)、4.31(2H,s)、1.61(9H,s)。
中间体37：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-氨基甲酰甲氧基苯甲酸叔丁酯
将2-溴乙酰胺(0.12g)和碳酸钾(0.28g)添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体38，0.34g)在丙酮(10mL)中的溶液并且搅拌所述混合物18小时。将所述混合物蒸干，并且将残余物悬浮于DCM中，并且通过过滤去除不溶材料。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以50%-60%梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱以便得到6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-氨基甲酰甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.30g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.74-7.68(2H,m)、7.66(1H,m)、7.59-7.48(3H,m)、6.99(1H,d)、6.73(1H,br,s)、5.86(1H,br,s)、4.53(2H,s)、4.49(2H,s)、1.58(9H,s)。
中间体38：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基-苯甲酸叔丁酯
将叔丁醇(1mL)和N,N’-二环己基碳二亚胺(0.4g)添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸(中间体39，0.48g)和DMAP(0.016g)在THF(10mL)中的溶液并且搅拌所述混合物18小时。将其蒸干并且将所述残余物悬浮于DCM中，并且通过过滤去除不溶材料。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，用DCM洗脱以便得到6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.34g)。
1HNMR(CDCl3)δ：12.09(1H,s)、7.62-7.55(3H,m)、7.48(2H,m)、7.41(1H,d)、6.07(1H,d)、4.87(2H,s)、1.70(9H,s)。
中间体39：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸
通过以与实施例1类似的方式进行来制备，以6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体40)为原料。
LCMS(方法B)r/t3.16(M+H)371/373。
中间体40：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯
将氯化铝(2.16g)添加至6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体41，2.15g)和N,N-二甲基苯胺(3.26g)在DCM(35mL)中的搅拌溶液并且搅拌所得到的混合物50分钟。添加冰水和DCM并且将所述有机层分离、用1MHCl洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，用DCM洗脱以便得到呈白色固体的6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(1.83g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.61(1H,d)、7.62(1H,m)、7.59-7.56(2H,m)、7.53(1H,d)、7.46-7.45(2H,m)、6.38(1H,d)、4.82(2H,s)、3.93(3H,s)。
中间体41：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-溴代-6-二溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体42A，19g)在DMA(300mL)中的溶液添加至苯亚磺酸钠(17.9g)和碳酸氢钠(9.5g)在水(70mL)中的搅拌溶液，并且将所述混合物在90℃下加热2小时。冷却后，将所述混合物倒入水中并且通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤所述垫。将有机层分离、用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-100%梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱以便得到6-(苯磺酰基甲基)-3-溴代-2-甲氧基苯甲酸甲酯(13.8g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.7(2H,d)、7.65(1H,t)、7.6(1H,d)、7.5(2H,t)、6.95(1H,d)、4.5(2H,s)、3.9(3H,s)、3.85(3H,s)。
中间体42：3-溴代-6-二溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42A)和3-溴代-6-溴代甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42B)
将含有3-溴代-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(中间体43，30g)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(26.54g)以及催化量的AIBN在1,2-二氯乙烷(500mL)中的溶液的两个批料各自在90℃下加热，同时用500W白炽灯照射40分钟。冷却后，通过过滤去除固体并且将滤液蒸干。将两种残余物组合并且通过硅胶色谱法纯化，以0%-15%梯度用甲基叔丁基醚和戊烷的混合物洗脱以便得到呈油状的3-溴代-6-二溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42A，19g)和呈结晶固体的3-溴代-6-溴代甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(42B，54g)。
中间体42A：1HNMR(CDCl3)δ：7.71(1H,d)、7.66(1H,d)、6.74(1H,s)、4.00(3H,s)、3.90(3H,s)。
中间体42B：1HNMR(CDCl3)δ：7.58(1H,d)、7.06(1H,d)、4.47(2H,s)、3.98(3H,s)、3.91(3H,s)。
中间体43：3-溴代-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯
将3-溴代-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(中间体44，114.5g)、硫酸二甲酯(61mL)以及碳酸钾(166g)在丙酮(11)中的混合物在回流下加热2.5小时。冷却后，过滤所述混合物并且将所述滤液蒸干。将所述残余物溶解于DCM中并且用水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-40%梯度用甲基叔丁基醚和戊烷的混合物洗脱。通过硅胶色谱法再次纯化所述产物，以0%-10%梯度用甲基叔丁基醚和戊烷的混合物洗脱。通过硅胶色谱法再次纯化所述产物，以0%-10%梯度用甲基叔丁基醚和戊烷的混合物洗脱以便得到3-溴代-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(66g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.45(1H,d)、6.85(1H,d)、3.95(3H,s)、3.9(3H,s)、2.25(3H,s)。
中间体44：3-溴代-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(65g)在DCM(150mL)中的溶液逐滴添加至6-甲基-2-氧代环己-3-烯羧酸甲酯(以与Hauser等,Synthesis1980814类似的方式制备，75.16g)和N,N-二-异丙胺(6.15mL)在DCM(500mL)中的搅拌和冷却溶液，并且将所得到的混合物在室温下搅拌三天。将所述混合物重新冷却至0℃并且添加另外1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11g)，并且将所述混合物在0℃下搅拌3小时。通过过滤去除沉淀物并且将所述滤液蒸干以便得到呈油状的3-溴代-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(114.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.95(1H,s)、7.55(1H,d)、6.65(1H,d)、4.9(3H,s)、2.5(3H,s)。
中间体45：7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
在氮下将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体4，0.210g)在乙醇(6mL)中的溶液添加至含有氢氧化钯(0.020g)和甲酸(3滴)的烧瓶。用氢替代所述氮气氛，并且将所述混合物在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤所述反应混合物并且将滤液蒸干。将所述残余物溶解于乙酸乙酯中并且用10%碳酸钾水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，以便得到7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.137g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.91(1H,dd)、7.39(1H,d)、7.18(1H,d)、7.07-6.99(2H,m)、6.93-6.92(1H,m)、6.56(1H,d)、5.35(2H,s)、3.82(3H,s)、2.92(2H,t)、2.62-2.52(6H,m)、1.83(2H,m)、1.04(6H,t)。
中间体46：7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将TFA(1mL)添加至7-{N-[2-((Z)-3-乙氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-氨基}-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体47，0.410g)在DCM(10mL)中的溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加含水碳酸钾并且将所述层分离。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用DMAW350洗脱，接着用DMAW240洗脱以便得到呈黄色胶状的7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.096g)。
LCMS(方法D)r/t2.78(M+H)487
中间体47：7-{[N-2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将甲磺酰氯(0.100g)添加至7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体48，0.413g)和二异丙基乙胺(0.226g)在DCM(7mL)中的冰冷却的搅拌溶液。将所述反应混合物搅拌用冰冷却30分钟。添加乙胺(在THF中2M，2mL)并且将所述反应混合物在室温下搅拌5小时。其用DCM稀释并且用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用DMAW350洗脱，接着用DMAW240洗脱并且然后用DMAW120洗脱。将所得到的产物与甲苯和乙醇共沸以便得到呈暗黄色胶状的7-{[N-2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.401g)。1HNMR(CDCl3)δ：7.84(1H,dd)、7.43(1H,d)、7.20(1H,d)、7.04-6.92(2H,m)、6.88(1H,d)、6.80(1H,d)、6.62(1H,d)、5.90(1H,m)、5.37(2H,s)、5.10(2H,br,s)、3.66(3H,s)、3.61(2H,t)、3.48(2H,dd)、2.79(2H,q)、1.14(3H,t)、0.90(2H,dd)、0.00(9H,s)。
中间体48：7-{[N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-[N-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体49，3.28g)和(Z)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇(中间体1，3.71g)在二噁烷(40mL)和DMSO(4mL)中的溶液除气，并且用氮冲洗。添加三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.245g)和四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.155g)并且将所述混合物再次除气并且用氮冲洗。将所述反应混合物在氮下在95℃下加热45分钟。冷却后，将所述混合物分配于乙酸乙酯与水之间，并且将所述有机层干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-30%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈白色泡沫的7-{[N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(3.01g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.83(1H,dd)、7.43(1H,d)、7.20(1H,d)、7.00(1H,td)、6.95-6.91(2H,m)、6.85(1H,d)、6.61(1H,d)、5.99-5.95(1H,m),5.37(2H,s)、5.14(2H,br,s)、4.21-4.15(2H,t)、3.68(3H,s)、3.58(2H,t)、0.88(2H,m)、0.00(9H,s)。
中间体49：7-[N-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基)-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将氢化钠(在油中60%分散液，0.304g)添加至7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体7，2.93g)在THF(30mL)中的搅拌溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌5分钟直到停止泡腾。添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.27g)并且将所述溶液在室温下搅拌一小时。在真空中浓缩所述混合物并且将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。将滤液蒸干并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-20%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色泡沫的7-[(2-溴代-4-氟代苯磺酰基)-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(3.51g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.82(1H,dd)、7.43(1H,dd)、7.39(1H,m)、7.22(1H,d)、7.06(1H,d)、6.98(1H,ddd)、6.59(1H,d)、5.31(2H,s)、5.28-5.17(2H,br,s)、3.75-3.67(2H,m)、3.70(3H,s)、0.93(2H,t)、0.00(9H,s)。
中间体50：8-[(2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基-氨基)]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯
使8-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(中间体5，0.147g)悬浮于乙醇中。添加甲酸(2滴)并且将烧瓶抽空并且用氮气吹扫。添加氢氧化钯(20%wt，0.015g)并且用氢替代氮，并且将所述混合物在室温下在氢气氛下搅拌1小时。通过硅藻土垫片过滤所述混合物并且用乙醇洗涤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以2.5%-10%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以便得到呈黄色玻璃状固体的8-[(2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基)]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸甲酯(0.134g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.56(1H,s)、7.87(1H,dd)、7.50(1H,d)、7.36(1H,d)、7.19(1H,d)、7.06(1H,dd)、6.94(1H,m)、6.60(1H,d)、4.23(2H,t)、3.81(3H,s)、3.23(2H,t)、2.99-2.98(8H,m)、2.05(2H,m)、1.24(6H,t)。
中间体51：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将TFA(2mL)添加至7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-{吗啉-4-基}丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体52，1.15g)在DCM(20mL)中的溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加含水碳酸钾并且将所述层分离。将所述有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以20%-80%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色泡沫状的7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.412g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.08(1H,dd)、7.39(1H,d)、7.15(1H,d)、7.11-7.03(2H,m)、6.99(1H,d)、6.90(1H,d)、6.54(1H,d)、6.00(1H,dt)、5.36(2H,s)、3.87(3H,s)、3.62(4H,t)、2.95(2H,br,m)、2.33(4H,br,s)。
中间体52：7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-{吗啉-4-基}丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将甲磺酰氯(0.100g)添加至7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体48，1.57g)和二异丙基乙胺(0.859g)在DCM(25mL)中的冰冷却的搅拌溶液，并且将所述混合物在冰浴中搅拌20分钟。添加吗啉(0.689g)并且将所述反应混合物在室温下搅拌90分钟。其用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以10%-80%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱以便得到呈黄色胶状的7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-{吗啉-4-基}丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(1.15g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.82(1H,dd)、7.43(1H,d)、7.19(1H,d)、7.09(1H,dd)、7.00-6.94(1H,m)、6.89(1H,d)、6.81(1H,d)、6.61(1H,d)、5.91-5.83(1H,m)、5.37(2H,s)、5.12(2H,br,s)、3.72-3.66(4H,m)、3.68(3H,s)、3.63(2H,t)、3.04(2H,dd)、2.42(4H,s)、0.91(2H,dd)、0.00(9H,s)。
中间体53：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
在添加三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.076g)和四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.048g)之前，将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体7，0.300g)和1-((Z)-3-三丁基锡烷基-烯丙基)-吡咯烷(中间体54，0.390g)在DMSO(2mL)和二噁烷(8mL)中的混合物除气并且用氮吹扫，并且将所述混合物在90℃下加热3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释所述混合物并且过滤。用水洗涤所述滤液、干燥(MgSO4)、并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-10%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱。用醚研磨所得到的产物以便得到呈淡橙色固体的7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]苯磺酰基-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.124g)。
1HNMR(CD3OD)δ：8.02(1H,dd)、7.51(1H,m)、7.16(2H,d)、7.11-7.01(2H,m)、6.76(1H,d)、6.69(1H,d)、5.93-5.83(1H,m)、5.31(2H,s)、3.80(3H,s)、3.37-3.33(2H,m)、2.69(4H,m)、1.78(4H,m)。
中间体54：1-((Z)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基)-吡咯烷
通过以与中间体3类似的方式来制备，以((Z)-3-溴代丙-1-烯基)-三丁基锡烷(中间体2)和吡咯烷为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：6.64(1H,dt)、5.96(1H,dt)、3.10(2H,dd)、2.51(4H,m)、1.79-1.78(4H,m)、1.54-1.45(6H,m)、1.36-1.26(6H,m)、0.91-0.88(15H,t)。
中间体55：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯
将7-(2-溴代-4-氟苯磺酰基氨基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(中间体56，0.330g)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3，0.493g)在二噁烷中的悬浮液略微加热，然后除气并且用氮吹扫。添加三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.056g)和四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.036g)并且将所述混合物除气并且再次用氮吹扫。将所得到的混合物在95℃下在氮气氛下加热75分钟。冷却该混合物并且在真空中浓缩，并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间(2x)。将所述合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-25%梯度用甲醇和DCM洗脱。用醚研磨所述产物并且将所得到的产物在真空中在50℃下干燥过夜，以便得到呈沙色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(0.215g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.16(1H,dd)、7.87(1H,d)、7.64(1H,d)、7.40(1H,d)、7.11(1H,td)、7.03(2H,m)、6.93(1H,d)、6.15-6.06(1H,m)、3.19(2H,br,d)、2.62-2.53(4H,m)、1.67(9H,s)、0.95(6H,t)。
中间体56：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯
将2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.229g)添加至7-氨基-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(中间体57，0.210g)和吡啶(1.13mL)在DCM(20mL)中的溶液并且将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物在真空中减少至半容积，并且搅拌所得到的混合物并且在35℃下加热6小时。添加另外2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.572g)并且将所述反应混合物在35℃下加热过夜。将所述混合物蒸干并且将所述残余物分配于水与乙酸乙酯之间。将所述合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以5%-20%梯度用乙酸乙酯和环己烷洗脱，以便得到呈白色固体的7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(0.329g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.30(1H,dd)、7.88(1H,d)、7.65(1H,d)、7.53(1H,d)、7.44(1H,dd)、7.21-7.13(1H,m)、6.93(1H,d)、1.71(9H,s)。
中间体57：7-氨基-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯
将10%载钯活性炭(0.032g)在乙酸乙酯(10mL)中的浆料添加至7-苄氧基羰基氨基-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(中间体58，0.318g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液。将烧瓶除气并且用氢充满，并且将所述混合物在室温下搅拌90分钟。通过硅藻土过滤所述混合物并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩所述滤液以便得到呈白色固体的7-氨基-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(0.214g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.81(1H,d)、7.49(1H,d)、6.87(1H,d)、6.64(1H,d)、1.68(9H,s)。
中间体58：7-苄氧基羰基氨基-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯
将二环己基碳二亚胺(0.209g)添加至4-(4-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基-2-羟苯基)-呋喃-3-羧酸(中间体59，0.382g)和DMAP(0.005g)在THF(25mL)中的溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌3小时，并且将所得到的白色沉淀物滤出并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以5%-20%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的7-苄氧基羰基氨基-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸叔丁酯(0.318g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s)、8.34(1H,d)、7.88(1H,d)、7.75(1H,d)、7.45-7.33(5H,m)、6.99(1H,d)、5.24(2H,s)、1.68(9H,s)。
中间体59：3-(4-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基-2-羟苯基)-呋喃-2-羧酸
将亚氯酸钠(0.113g)和磷酸二氢钠(0.168g)在水(51mL)中的溶液添加至6-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体60，0.438g)和2-甲基-2-丁烯(1.06mL)在叔丁醇(25mL)和乙腈(5mL)中的悬浮液。在室温下搅拌所述反应混合物。添加另外量的在水(4mL)中的亚氯酸钠(0.137g)和磷酸二氢钠(0.180g)并且将所述反应混合物在室温下搅拌4.5小时。用1M氢氧化钠溶液将所得到的混合物碱化至pH10并且在真空中浓缩所述混合物。添加水(15mL)并且用乙酸乙酯萃取所述混合物。用1M盐酸将水层酸化至pH2并且用乙酸乙酯萃取。将所述合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-15%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以便得到呈黄色油状的3-(4-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基-2-羟苯基)-呋喃-2-羧酸(0.385g)，其在静置时凝固。
1HNMR(CDCl3)δ：9.75(1H,s)、7.95(1H,d)、7.62(1H,d)、7.50(1H,d)、7.41-7.37(5H,m)、6.70(1H,d)、5.22(2H,s)、1.67(9H,s)。
中间体60：6-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯
将氯甲酸苄酯(0.528g)添加至6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体61，0.854g)在乙醚(20mL)中的搅拌溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌2小时。添加另外量的氯甲酸苄酯(1.056g)并且将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩所述混合物并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以5%-15%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色固体的6-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.588g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.87(1H,s)、9.76(1H,s)、9.65(1H,d)、8.01(1H,d)、7.68(1H,dd)、7.48(1H,d)、7.41-7.34(5H,m)、6.77(1H,d)、5.23(2H,s)、1.68(9H,s)。
中间体61：6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯
将6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体62，1.16g)、2-甲酰基呋喃-3-硼酸频哪醇酯(1.073g)、三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0.184g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.117g)以及碳酸铯(3.935g)的混合物悬浮于二噁烷(40mL)和水(5mL)中。将所述混合物除气并且用氮冲洗，然后在70℃下加热3小时。冷却后，在真空中浓缩所述混合物。将所述残余物分配于水与乙酸乙酯之间，并且干燥(MgSO4)和过滤所述合并的有机层。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以2.5%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色油状的6-氨基-3-(2-甲酰基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.854g)。
1HNMR(CDCl3)δ：12.11(1H,s)、9.66(1H,d)、7.64(1H,dd)、7.25(1H,d)、6.79(1H,d)、6.21(1H,d)、5.52(2H,s)、1.67(9H,s)。
中间体62：6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸叔丁酯
将二环己基碳二亚胺(4.14g)添加至6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸(中间体63，3.88g)和DMAP(0.102g)在叔丁醇(20mL)和THF(150mL)中的搅拌溶液。将所述混合物在室温下搅拌4小时。将所得到的白色沉淀物滤出并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以2.5%-15%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色固体的6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸叔丁酯(1.16g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.99(1H,s)、7.30(1H,d)、6.06(1H,d)、5.35(2H,s)、1.65(9H,s)。
中间体63：6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸
将6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(根据Wang等,BioorgMedChemLett2007172817制备，5.41g)和氢氧化锂一水合物(9.23g)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)和水(100mL)中并且在80℃下加热过夜。然后将温度增加至100℃持续4小时。添加另外量的氢氧化锂一水合物(4.61g)并且将所述反应混合物在100℃下加热另外1小时。冷却后，在真空中浓缩所述混合物并且用甲酸将所述残余物酸化至pH3并且用乙酸乙酯萃取。将所述有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液以便得到呈黑色/灰色固体的6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸(6.22g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.24(1H,d)、6.16(1H,d)。
中间体64：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
在10℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.067g)添加至6-[2-((Z)-(3-二甲基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基-3-[2-(1-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(中间体65，0.180g)和三苯基膦(0.087g)在THF(2mL)中的溶液。经45分钟随着温度上升至室温搅拌所得到的混合物。然后将其在真空中浓缩并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-15%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以便得到呈胶状的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.070g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.89(1H,dd)、7.41(1H,dd)、7.20-7.11(2H,m)、7.09-7.01(2H,m)、6.71(1H,d)、6.60(1H,d)、6.16(1H,dt)、5.60(1H,q)、4.55(2H,s)、3.89(3H,s)、3.34(2H,d)、2.67(4H,q)、1.62(3H,d)、1.06(6H,t)。
中间体65：6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基-3-[2-(1-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯
在-10℃下经10分钟将3-(2-乙酰基呋喃-3-基)-6-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体66，0.862g)在甲醇(9mL)中的溶液添加至硼氢化钠(0.121g)在THF(9mL)中的悬浮液。将所得到的混合物搅拌并且逐渐加热至仅低于室温，然后通过添加饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取所述混合物、干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液以便得到呈泡沫状的6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基-3-[2-(1-羟乙基)-呋喃-3-基]-苯甲酸甲酯(0.820g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.81(1H,dd)、7.44(1H,d)、7.28(2H,m)、7.09(2H,br,m)、6.48(1H,d)、6.45(1H,d)、6.12(1H,br,m)、4.91(2H,q)、4.81(1H,q)、3.99(3H,s)、3.36(2H,br,m)、2.78(4H,br,m)、1.55(3H,d)、1.08(6H,br,m)。
中间体66：3-(2-乙酰基呋喃-3-基)-6-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯
将3-溴代-6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体67，0.880g)、2-乙酰基呋喃-3-硼酸(中间体68，0.300g)、三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0.075g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.050g)以及碳酸铯(1.61g)在二噁烷(22mL)和水(2.6mL)中的混合物除气，用氮吹扫并且在65℃下加热1小时。将所述混合物冷却、用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-15%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以便得到呈胶状的3-(4-乙酰基呋喃-3-基)-6-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯(0.870g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.74(1H,dd)、7.57(1H,d)、7.38(1H,d)、7.23-7.18(1H,br,d)、7.17-7.07(1H,br,m)、7.03(1H,td)、6.73(1H,d)、6.39(1H,d)、6.15(1H,m)、4.91(2H,s)、4.01(3H,s)、3.27(2H,br,d)、2.59(4H,br,q)、2.44(3H,s)、1.04(6H,t)。
中间体67：3-溴代-6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯
将3-溴代-6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体69，3.9g)和N,N-二甲基苯胺(9.00g)在DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃并且分三部分添加氯化铝(3.00g)。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。将所述混合物在冰浴中冷却并且用盐水淬灭。将所述层分离并且将所述有机相干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。将环己烷添加至残留的胶状物并且然后滗掉。将残留的油状物溶解于DCM中并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-15%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，以便得到呈蓝色玻璃状的3-溴代-6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基-甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯(2.52g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.44(1H,s)、7.76(1H,dd)、7.57(1H,d)、7.16(1H,t)、6.91(1H,d)、6.72(1H,d)、6.37(1H,d)、6.33(1H,m)、4.87(2H,s)、3.98(3H,s)、3.63(2H,br,m)、3.05(4H,br,m)、1.27(6H,s)。
中间体68：2-乙酰基呋喃-3-硼酸
在氮气氛下将2,3-二溴呋喃(5.00g)溶解于无水乙醚(200mL)中并且冷却至-70℃。添加正丁基锂(在己烷中2.5M溶液，10.2mL)并且将所得到的化合物在-70℃下搅拌50分钟。添加无水N,N-二甲基乙酰胺(2.3mL)在乙醚(20mL)中的溶液并且将所述混合物加热至-10℃。将所述溶液再次冷却至-70℃并且添加正丁基锂(在己烷中2.5M溶液，11mL)并且将所得到的混合物在-70℃下搅拌1小时。添加硼酸三异丙酯(6.2mL)并且搅拌所述反应混合物，同时将温度从-70℃上升至0℃。将所述混合物用4M盐酸酸化、萃取至乙醚中、干燥(MgSO4)并且过滤。浓缩所述滤液以便得到油状物，用甲基叔丁基醚研磨所述油状物，并且通过过滤收集得到的固体、并且在真空条件下干燥以便得到呈褐色固体的2-乙酰基-呋喃-3-硼酸(0.760g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.54(1H,d)、7.34(2H,br,s)、6.85(1H,d)、2.57(3H,s)。
中间体69：3-溴代-6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将3-溴代-6-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体70，5.85g)、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3，5.00g)以及氟化铯(3.29g)在THF(100mL)中的混合物除气并且用氮吹扫5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0.720g)并且将所述反应混合物在回流下加热过夜。将所述混合物冷却、用乙酸乙酯稀释、通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，以便得到呈油状的3-溴代-6-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.9g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.89(1H,dd)、7.55(1H,d)、7.25(1H,d)、7.09(2H,m)、6.81(1H,d)、6.15(1H,m)、4.53(2H,s)、3.95(3H,s)、3.91(3H,s)、3.23(2H,d)、2.56(4H,q)、1.01(6H,t)。
中间体70：3-溴代-6-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-溴代-4-氟苯硫酚(3.21g)、3-溴代-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体42B，5.00g)以及碳酸钾(5.00g)在THF(100mL)中的混合物在回流下加热1小时。将所得到的混合物冷却、过滤并且在真空中浓缩。将所述残余物溶解于乙酸(80mL)中，添加过氧化氢(10%，10mL)。将所述反应混合物在80℃下加热2小时并且然后在室温下搅拌过夜。用水稀释所述混合物并且用DCM萃取。将所述有机相用饱和焦亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液以便得到呈玻璃状的3-溴代-6-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(7.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.88(1H,dd)、7.55(1H,d)、7.52(1H,dd)、7.11(1H,ddd,)、6.94(1H,d)、4.80(2H,s)、3.94(3H,s)、3.86(3H,s)。
中间体71：7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体6，0.180g)和氢氧化钯碳(～0.005g)在乙酸(2mL)和二噁烷(20mL)中的混合物在室温下在氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土过滤所得到的混合物并且用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩所述滤液以便得到呈胶状的7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.100g)，其不经进一步表征即使用。
中间体72：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯
通过以与中间体55类似的方式进行来制备，以7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(中间体73)为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：8.26(1H,s)、8.16(1H,dd)、7.33(1H,d)、7.15(1H,td)、7.08-7.01(3H,m)、6.23-6.14(1H,m)、5.40(2H,s)、3.95(3H,s)、3.24(2H,br,d)、2.64(4H,br,q)、1.03(6H,t)。
中间体73：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯
将吡啶(2.5mL)添加至7-氨基-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(中间体74，0.300g)在DCM(15mL)中的搅拌溶液，接着添加2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.468g)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。添加另外量的2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.300g)并且继续搅拌过夜。将所述混合物用DCM稀释并且用0.5M盐酸和含水碳酸氢钠洗涤。将所述有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以15%-45%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈奶油色固体的7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(0.460g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.84(1H,br,s)、8.25(1H,s)、8.24-8.20(1H,dd)、7.43(1H,dd)、7.33(1H,d)、7.20-7.12(2H,m)、5.40(2H,s)、3.97(3H,s)。
中间体74：7-氨基-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯
用浓缩硫酸(1.2mL)处理7-叔丁基羰基氨基-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(中间体75，0.690g)在甲醇(30mL)中的悬浮液并且将所得到的混合物在75℃下在密封容器中加热过夜。将所述混合物冷却、用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用氯化钠使所述水相饱和并且然后再次用乙酸乙酯萃取。将所述合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以15%-45%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色固体的7-氨基-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(0.345g)。
1HNMR(CD3OD)δ:8.25(1H,s)、7.30(1H,d)、6.44(1H,d)、5.33(2H,s)、3.87(3H,s)。
中间体75：7-叔丁基羰基氨基-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯
将硫氰酸铵(0.595g)添加至7-叔丁基羰基氨基-4-氯代-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-8-羧酸甲酯(中间体76，1.10g)在丙酮(25mL)中的搅拌溶液并且将所得到的混合物在60℃下搅拌90分钟。将所述混合物冷却、用DCM稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用DCM萃取所述水相并且将所述合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色固体的7-叔丁基羰基氨基-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸甲酯(0.730g)。
1HNMR(CDCl3)δ：10.10(1H,br,s)、8.28(1H,s)、8.26(1H,d)、7.48(1H,d)、5.42(2H,s)、3.98(3H,s)、1.33(9H,s)。
中间体76：7-叔丁基羰基氨基-4-氯代-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-8-羧酸甲酯
用DMF(1.5mL)处理7-叔丁基羰基氨基-4-氧代苯并二氢吡喃-8-羧酸甲酯(中间体77，1.32g)在三氯乙烯(25mL)中的悬浮液，接着逐滴添加三氯氧化磷(0.998g)。将所得到的混合物在60℃下加热2小时。添加另外量的三氯氧化磷(0.200g)并且将所述混合物在60℃下加热40分钟。冷却后，将所述混合物用DCM稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用DCM萃取所述水相并且将所述合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色固体的7-叔丁基羰基氨基-4-氯代-3-甲酰基-2H-苯并吡喃-8-羧酸甲酯(1.175g)。
1HNMR(CDCl3)δ：10.41(1H,br,s)、10.12(1H,s)、8.35(1H,d)、7.79(1H,d)、5.01(2H,s)、3.94(3H,s)、1.31(9H,s)。
中间体77：7-叔丁基羰基氨基-4-氧代苯并二氢吡喃-8-羧酸甲酯
将2-叔丁基羰基氨基-6-(2-羧基乙氧基)-苯甲酸甲酯(中间体78，2.73g)在DCM(50mL)中的溶液在室温下进行搅拌。添加DMF(5滴)，接着添加草酰氯(2.0g)。在搅拌30分钟之后，在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物溶解于DCM中并且蒸干。将所述残余物溶解于DCM(50mL)中并且添加氯化铝(3.38g)。将所得到的混合物在室温下下搅拌5小时，然后用更多DCM稀释并且用冰/水洗涤。在分离之后，用更多DCM萃取所述水相并且将所述合并的有机层用饱和含水碳酸氢钠洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-40%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色结晶固体的7-叔丁基羰基氨基-4-氧代苯并二氢吡喃-8-羧酸甲酯(1.16g)。
1HNMR(CDCl3)δ：10.50(1H,br,s)、8.31(1H,d)、8.04(1H,dd)、4.59(2H,t)、3.97(3H,s)、2.82(2H,t)、1.32(9H,s)。
中间体78：2-叔丁基羰基氨基-6-(2-羧基乙氧基)-羧酸甲酯
将叔丁醇钾(1.81g)添加至2-叔丁基羰基氨基-6-羟基苯甲酸甲酯(中间体79，4.06g)在THF(30mL)中的溶液并且将所述混合物在60℃下加热。逐滴添加β-丙内酯(1.16g)并且将所得到的混合物在60℃下加热25分钟，然后在室温下放置过夜。添加乙酸乙酯和水并且将所述层分离。将所述水相用更多乙酸乙酯萃取并且使用1M盐酸酸化至pH2。其用乙酸乙酯萃取、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以50%-100%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的2-叔丁基羰基氨基-6-(2-羧基乙氧基)-苯甲酸甲酯(3.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.97(1H,br,s)、8.13(1H,dd)、7.39(1H,t)、6.70(1H,dd)、4.31(2H,t)、3.89(3H,s)、2.85(2H,t)、1.30(9H,s)。
中间体79：2-叔丁基羰基氨基-6-羟基苯甲酸甲酯
将2-氨基-6-羟基苯甲酸甲酯(根据Comess等,US2004167128制备，3.8g)和碳酸氢钠(2.52g)在乙酸乙酯(75mL)和水(17.5mL)中的溶液在室温下进行搅拌并且逐滴添加新戊酰氯(3.51g)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。添加另外量的新戊酰氯(1.75g)并且将所述混合物在室温下搅拌2.5小时。添加另外量的新戊酰氯(1g)并且将所述混合物在室温下搅拌4小时20分钟。添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并且将所述层分离。将所述有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以5%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的2-叔丁基羰基氨基-6-羟基苯甲酸甲酯(4.46g)。
1HNMR(CDCl3)δ：10.42(1H,s)、10.33(1H,br,s)、8.22(1H,dd)、7.41(1H,t)、6.72(1H,dd)、4.09(3H,s)、1.33(9H,s)。
中间体80：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-苯磺酰基-氨基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体81，0.140g)和N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3，0.243g)在二噁烷(5mL)中的混合物除气并且用氩吹扫几分钟。添加三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.028g)和四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.017g)并且将所述溶液除气、用氩吹扫。将所述混合物在95℃下加热一小时然后冷却并且在真空中浓缩。将所述残余物分配于乙酸乙酯与水之间，并且将所述有机层干燥(MgSO4)和过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以2.5%-20%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以便得到呈褐色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-苯磺酰基氨基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.050g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.06(1H,dd)、7.54(1H,td)、7.45-7.38(2H,m)、7.29(1H,d)、7.16(1H,d)、7.03(1H,d)、6.96(1H,d)、6.55(1H,d)、6.07-5.98(1H,m)、5.36(2H,s)、3.87(3H,s)、3.24(2H,br,s)、2.59(4H,br,s)、0.95(6H,m)。
中间体81：7-(2-溴代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-[双-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]-苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体10，0.500g)在甲酸(6mL)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。在真空中去除所述甲酸并且将所述残余物分配于饱和碳酸钾水溶液与乙酸乙酯之间。将所述有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。使所述残余物悬浮于DCM(2mL)和吡啶(1.82mL)中并且添加2-溴苯磺酰氯(0.344g)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物分配于水与DCM之间。将所述有机层通过相分离干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以5%-15%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色固体的7-(2-溴代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.279g)。
1HNMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s)、8.14(1H,dd)、7.68(1H,dd)、7.46-7.33(3H,m)、7.15(2H,d)、6.54(1H,d)、5.36(2H,s)、3.93(3H,s)。
中间体82：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体7，0.09g)和乙酸(R)-1-((Z)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基)-吡咯烷-3-基酯(中间体83，0.170g)在二噁烷(4.5mL)和DMSO(0.5mL)中的混合物除气并且用氩吹扫几分钟。添加三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.017g)和四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.011g)并且将所述溶液除气、用氩吹扫，并且然后在50℃下加热2小时。冷却后，将所述混合物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。将所述滤液用水洗涤、干燥(MgSO4)、并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，以便得到呈粘稠黄色油状的7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.092g)，其不经进一步表征即使用。
中间体83：乙酸(R)-1-((Z)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基)-吡咯烷-3-基酯
通过以与中间体3类似的方式进行来制备，以((Z)-3-溴代丙-1-烯-1-基)-三丁基-甲锡烷(中间体2)和乙酸(R)-吡咯烷-3-基酯为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：6.62(1H,dt)、6.00(1H,d)、5.21-5.13(1H,m)、3.11(2H,t)、2.83(1H,m)、2.72(2H,m)、2.43-2.19(2H,m)、2.04(3H,s)、1.91-1.79(1H,m)、1.56-1.39(6H,m)、1.37-1.23(6H,m)、0.89(15H,m)。
中间体84：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((S)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
通过以与中间体82类似的方式进行来制备，以7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体7)和乙酸(S)-1-((Z)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基)-吡咯烷-3-基酯(中间体85)为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：8.07(1H,m)、7.40(1H,m)、7.15(1H,m)、7.11-7.02(2H,m)、6.96-6.88(2H,m)、6.55(1H,d)、6.09-6.00(1H,m)、5.37(2H,s)、5.13-5.03(1H,m)、3.88(3H,s)、3.05(2H,m)、2.80-2.52(3H,m)、2.30-2.09(2H,m)、2.00(3H,s)、1.81-1.71(1H,m)。
中间体85：乙酸(S)-1-((Z)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基)-吡咯烷-3-基酯
通过以与中间体3类似的方式进行来制备，以((Z)-3-溴代丙-1-烯-1-基)-三丁基-甲锡烷(中间体2)和乙酸(S)-吡咯烷-3-基酯为原料。
1HNMR(CDCl3)δ：6.62(1H,dt)、6.00(1H,d)、5.18(1H,m)、3.11(2H,t)、2.83(1H,m)、2.72(2H,m)、2.43-2.18(2H,m)、2.04(3H,s)、1.92-1.78(1H,m)、1.56-1.40(6H,m)、1.38-1.23(6H,m)、0.89(15H,m)。
中间体86：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸
将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(中间体87,0.220g)和碘化锂(0.055g)在吡啶(13mL)中的混合物在微波中在150℃下辐射处理30分钟。冷却后，在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物悬浮于1MHCl中。通过过滤收集所述固体并且用丙酮研磨，然后在真空下干燥以便得到呈灰色固体的7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸(0.190g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：13.17(1H,s)、8.31(1H,dd)、8.22(1H,d)、8.02(1H,d)、7.82(1H,dd)、7.49(1H,td)、7.39(1H,d)、7.23(1H,d)。
中间体87：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯
将3-[2-氨基-4-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-3-甲氧基羰基苯基]-呋喃-2-羧酸乙酯(中间体88，0.960g)和碳酸钾(0.736g)在甲醇(50mL)中的混合物在回流下加热过夜。在真空中浓缩所得到的混合物并且将所述残余物用1MHCl酸化并且用DCM和乙酸乙酯的混合物萃取。从所述酸化的沉淀物不会溶解，因此在真空中去除所述挥发物并且过滤所述含水浆料。用热乙腈研磨所得到的糊料并且通过过滤收集所述固体，并且在真空下干燥过夜。通过硅胶色谱法纯化所得到的固体，以0%-100%梯度用乙酸乙酯和DCM的混合物洗脱，接着以0%-10%梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，并且最后用甲醇和DCM(50%)冲洗所述柱以便得到7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4-氧代-4,5-二氢呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸甲酯(0.685g)。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.03(1H,br,s)、10.48(1H,br,s)、8.28(1H,d)、8.17-8.10(2H,m)、7.88(1H,dd)、7.46(2H,m)、7.21(1H,d)、3.90(3H,s)。
中间体88：3-[2-氨基-4-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-3-甲氧基羰基苯基]-呋喃-2-羧酸乙酯
将2-溴代-4-氟代苯磺酰氯(0.584g)添加至3-(2,4-二氨基-3-甲氧基羰基苯基)-呋喃-2-羧酸乙酯(中间体89，0.650g)在DCM(30mL)和吡啶(10mL)中的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌45分钟。添加另外量的2-溴代-4-氟代苯-磺酰氯(0.584g)并且将所述混合物搅拌另外1小时。添加另外量的2-溴代-4-氟代苯-磺酰氯(0.300g)并且将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物分配于水与DCM之间。将所述有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。用甲醇研磨所述残余物并且通过过滤收集所得到的固体，然后风干，以便得到呈粉末状的3-[2-氨基-4-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-3-甲氧基羰基苯基]-呋喃-2-羧酸乙酯(0.960g)。
1HNMR(CDCl3)δ：10.79(1H,br,s)、8.25(1H,dd)、7.62(1H,d)、7.41(1H,dd)、7.14(1H,m)、7.00(1H,d)、6.78(1H,d)、6.49(1H,d)、4.19(2H,q)、3.99(3H,s)、1.11(3H,t)。
中间体89：3-(2,4-二氨基-3-甲氧基羰基苯基)-呋喃-2-羧酸乙酯
将2,6-二氨基-3-溴苯甲酸甲酯(中间体90，1.0g)、2-甲氧基羰基-呋喃-3-硼酸(0.980g)、三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0.188g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.119g)以及碳酸铯(4.0g)在二噁烷(45mL)和水(6mL)的混合物除气并且用氩冲洗。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后在70℃下加热1小时。将所述混合物冷却、用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤、干燥(MgSO4)和过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以20%-50%梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱，以便得到4-(2,4-二氨基-3-甲氧基羰基苯基)-呋喃-3-羧酸乙酯(0.861g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:7.94(1H,d)、6.82(1H,d)、6.65(1H,d)、6.35(2H,br,s)、6.00-5.91(3H,m)、4.15(2H,q)、3.81(3H,s)、1.16(3H,t)。
中间体90：2,6-二氨基-3-溴苯甲酸甲酯
随着搅拌和冷却将铁粉(4.07g)缓慢添加至6-氨基-3-溴代-2-硝基苯甲酸甲酯(根据Brock等,Tetrahedron,1963,19,1911制备，2.0g)在无水乙醇(49mL)、乙酸(5mL)、甲酸(0.7mL)以及水(15mL)中的溶液。在完成所述添加后，将所述混合物在室温下搅拌2小时。用DCM和水(1:1)稀释所述混合物，然后通过硅藻土过滤。将所述层分离并且用DCM萃取所述水层。将所述合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。将所述滤液蒸干并且用醚和环己烷(1:1)研磨所述残余物，并且通过过滤收集所述固体以便得到呈淡黄色固体的3-溴代-2,6-二氨基苯甲酸甲酯(1.34g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.21(1H,d)、6.11(2H,brs)、5.88(1H,d)、5.46(2H,brs)、3.93(3H,s)。
中间体91：7-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将N,N-二-异丙基-N-乙胺(0.112g)和甲磺酰氯(0.040g)添加至7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基-丙-1-烯基)-苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体92，0.150g)在DCM(10mL)中的悬浮液。将所述混合物在室温下搅拌15分钟。添加氮杂环丁烷(0.083g)在甲苯(2mL)中的溶液并且将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物用DCM稀释、用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM中的混合物洗脱。用乙醚研磨所得到的产物以便得到呈白色粉末的7-{2-[(Z)-3-氮杂环丁烷-1-基-丙-1-烯基]-4-氟代苯-磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.030g)。
1HNMR(CDCl3)δ：δ8.02(1H,m)、7.39(1H,m)、7.13(1H,d)、7.08-6.97(2H,m)、6.91-6.83(2H,m)、6.55(1H,m)、5.89-5.78(1H,m)、5.36(2H,s)、3.87(3H,s)、3.10(4H,t)、2.95(2H,dd)、1.98(2H,m)。
中间体92：7-{[N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)-苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-[N-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基)-N-(甲氧基羰基)氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体93，0.200g)和(Z)-3-三丁基甲锡烷基-丙-2-烯-1-醇(中间体1，0.230g)在二噁烷(9mL)和水(1mL)中的混合物除气并且用氮冲洗。添加三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.034g)和四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.022g)并且将所述反应混合物加热至70℃持续30分钟。用乙酸乙酯稀释所述混合物并且过滤。将所述滤液用水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，用DCM中的氨溶液预先平衡，以0%-100%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。用醚研磨所得到的产物以便得到呈奶油色粉末的7-{[N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.150g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.19(1H,dd)、7.46(1H,m)、7.35(1H,d)、7.21-7.12(1H,m)、7.05(1H,br,d)、7.02(1H,d)、6.98(1H,dd)、6.66(1H,d)、6.10-5.99(1H,m)、5.47(2H,d)、4.23(2H,m)、3.76(3H,s)、3.66(3H,s)。
中间体93：7-{[N-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基]-N-(甲氧基-羰基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体7，0.40g)添加至氢化钠(在油中60%分散液，0.043g)在THF(10mL)中的悬浮液。一旦气体逸出停止后，添加氯甲酸甲酯(0.102mL)并且将所得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取所述混合物。将所述合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。用醚研磨所述残余物以便得到呈白色粉末的7-{[N-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.230g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.30(1H,dd)、7.96(1H,dd)、7.83(1H,m)、7.61-7.53(2H,m)、7.31(1H,d)、7.04(1H,d)、5.54(2H,s)、3.77(3H,s)、3.60(3H,s)。
中间体94：7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(3-乙酰氧基氮杂环丁烷-1-基)-丙-1-烯基]苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将TFA(5mL)添加至3-乙酰氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体95，0.914g)在DCM(5mL)中的溶液并且将所述混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩所得到的混合物并且与甲苯和乙醚共沸以便得到呈透明油状的乙酸氮杂环丁烷-3-基酯三氟乙酸盐(1.40g)。
将N,N-二-异丙基-N-乙胺(1.10g)和甲磺酰氯(0.059g)添加至7-{N-[4-氟代-2-((Z)-3-羟基-丙-1-烯基)-苯磺酰基]-N-(甲氧基羰基)氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体92，0.220g)在DCM(10mL)中的悬浮液。将所述混合物在室温下搅拌1.5小时。添加乙酸氮杂环丁烷-3-基酯三氟乙酸盐(1.40g)在DCM(5mL)中的溶液并且将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将所述混合物用DCM稀释并且用水洗涤、干燥(MgSO4)和过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-10%梯度用2M氨的甲醇溶液和DCM的混合物洗脱，以便得到呈白色泡沫状的7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(3-乙酰氧基氮杂环丁烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.095g)。
1HNMR(CDCl3)δ：8.07(1H,dd)、7.39(1H,m)、7.14(1H,d)、7.11-6.96(2H,m)、6.94-6.84(2H,m)、6.54(1H,d)、5.86(1H,m)、5.37(2H,s)、4.95(1H,m)、3.88(3H,s)、3.55(2H,m)、3.05(2H,m)、2.88(2H,m)、1.94(3H,s)。
中间体95：3-乙酰氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g)、DMAP(1.55g)以及三乙胺(2.34g)在DCM(80mL)中的溶液冷却至0℃。经20分钟逐滴添加乙酸酐(2.35g)在DCM(20mL)中的溶液并且将所述反应混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且将所述残余物溶解于醚中，并且用10%柠檬酸水溶液和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤。在真空中浓缩所述滤液以便得到呈透明油状的3-乙酰氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.34g)。
1HNMR(CDCl3)δ：5.12(1H,tt)、4.23(2H,ddd)、3.89(2H,dd)、2.09(3H,s)、1.44(9H,s)。
中间体96：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
通过以与中间体53类似的方式进行来制备，以N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基甲锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体3)和7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体97)为原料。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.96-7.89(2H,m)、7.46(1H,d)、7.21(1H,td)、7.07(1H,dd)、6.95(1H,d)、6.73(1H,d)、5.76(1H,m)、5.19(2H,s)、3.71(3H,s)、3.67(2H,br,d)、2.91(4H,br,q)、0.96(6H,t)。
中间体97：7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将7-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(中间体98，1.21g)在甲酸(20mL)中的溶液在室温下搅拌2.5小时。在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物溶解于乙酸乙酯中，并且用碳酸钾水溶液洗涤。将所述有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。将所述残余物溶解于吡啶(10mL)和DCM(10mL)中。添加2-溴代-4-氟苯基磺酰氯(0.821g)并且将所述反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在真空中浓缩。将所述残余物溶解于乙酸乙酯中，用0.5MHCl水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，用DCM洗脱。用醚研磨所得到的产物以便得到呈白色固体的7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(0.760g)。在真空中浓缩来自所述研磨的滤液，并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0%-25%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到另外0.125g的7-(2-溴代-4-氟代苯磺酰基氨基)-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ：9.37(1H,br,s)、8.18(1H,dd)、7.43(1H,dd)、7.39-7.35(2H,m)、7.18-7.10(2H,m)、5.27(2H,s)、3.94(3H,s)。
中间体98：7-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯
将四溴化碳(2.74g)添加至6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-(4-氟代-2-羟甲基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体99，1.98g)和三苯基膦(2.16g)在DCM(70mL)中的冰冷却的溶液。将所述混合物搅拌30分钟并且然后在真空中浓缩。将所述残余物溶解于丙酮(80mL)中并且添加碳酸铯(13.4g)。将所述反应混合物在回流下加热30分钟，冷却并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-30%梯度用乙酸乙酯在环己烷中的混合物洗脱。用环己烷研磨所得到的产物以便得到呈白色固体的7-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸甲酯(1.21g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.46(1H,dd)、7.41(1H,d)、6.82(1H,d)、5.33(2H,d)、3.86(3H,s)、1.41(18H,s)。
中间体99：6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-(4-氟代-2-羟甲基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体100，3.66g)在1M的四丁基氟化铵的THF(30mL)溶液中的溶液在室温下搅拌1小时。将所述混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤、干燥(Na2SO4)和过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以10%-50%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈白色固体的6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-(4-氟代-2-羟甲基呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(2.08g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.97(1H,s)、7.50(1H,dd)、7.48(1H,d)、6.83(1H,d)、4.47(2H,br,s)、3.97(3H,s)、1.42(18H,s)。
中间体100：6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯
将1M氢氧化钠水溶液(25mL)添加至6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(中间体101，5.71g)在甲醇(75mL)中的热溶液。搅拌所述反应混合物，同时允许其经90分钟冷却至室温。在真空中浓缩所述混合物并且将所述残余物分配于乙酸乙酯与水之间。将所述有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩所述滤液。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-20%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈无色胶状的6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯(3.66g)。
1HNMR(CDCl3)δ：11.60(1H,d)、7.48(1H,d)、6.75(1H,d)、4.54(2H,s)、3.94(3H,s)、1.39(18H,s)、0.87(9H,s)、0.32(9H,s)、0.01(6H,s)。
中间体101：6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-(4-甲基-苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
将6-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体102，3.61g)、4-甲基苯磺酰氯(1.52g)、DMAP(0.942g)以及三乙胺(1.21g)在DCM(40mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。用水洗涤所述混合物并且通过分相器过滤。在真空中浓缩所述有机层并且将所述残余物溶解于乙腈(40mL)中。添加DMAP(0.942g)和二碳酸二叔丁酯(3.49g)并且将所述反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩所述混合物并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-20%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈粘性胶状的6-双-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基-呋喃-3-基]-2-(4-甲基苯磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(5.71g)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.44(1H,dd)、7.36(2H,d)、7.19(1H,d)、7.09(2H,d)、4.19(2H,s)、3.90(3H,s)、2.41(3H,s)、1.41(18H,s)、0.86(9H,s)、0.33(9H,s)、0.01(6H,s)。
中间体102：6-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯
将2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基-硼酸(中间体103，6.0g)、6-氨基-3-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(根据Wang等,BioorgMedChemLett2007172817制备，4.27g)、三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.793g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.502g)以及碳酸铯(16.94g)在二噁烷(96mL)和水(12mL)中的混合物在63℃下在氮气氛下加热90分钟。将所述混合物冷却并且用乙酸乙酯稀释，用水洗涤、干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-20%梯度用乙酸乙酯和环戊烷的混合物洗脱。通过硅胶色谱法再次纯化所得到的产物，以0%-100%梯度用DCM和环戊烷的混合物洗脱，以便得到呈黄色油状的6-氨基-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯(3.86g)，其通过刮擦结晶来得到灰白色固体。
1HNMR(CDCl3)δ：11.57(1H,s)、7.20(1H,d)、6.20(1H,d)、5.34(2H,br,s)、4.53(2H,s)、4.01(3H,s)、0.87(9H,s)、0.31(9H,s)、0.02(6H,s)。
中间体103：2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基-硼酸
在氮气氛下将叔丁基-(4-氟代呋喃-2-基甲氧基)二甲基硅烷(根据Heffernan等,US20080058395制备，6.75g)溶解于无水THF(100mL)中并且冷却至-78℃。添加正丁基锂(在己烷中2.5M，11.74mL)并且将所述混合物在-78℃下搅拌10分钟。添加三甲基氯硅烷(3.19g)并且将所述混合物在-78℃下搅拌40分钟。在添加硼酸三异丙酯(11.04g)之前，添加另外正丁基锂(在己烷中2.5M，11.74mL)并且将所述混合物在-78℃下搅拌40分钟。将所得到的混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后允许加热至室温。添加1M含水盐酸(100mL)和乙醚(50mL)并且将所述混合物剧烈搅拌5分钟。将所述层分离并且将所述有机层干燥(MgSO4)并且过滤。在真空中浓缩所述滤液并且通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以0%-20%梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以便得到呈褐色油状的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-4-氟代-5-三甲基甲硅烷基呋喃-3-基-硼酸(6.01g)，其不经进一步表征即使用。
生物活性
使用以下测定针对化合物抑制重组体人类MetAP2活性的能力对化合物进行测试。
将在Sf9细胞中表达，接着亲和纯化和EDTA处理以便去除内源活性位点的人类重组体MetAP2针对MnCl2进行透析以便产生所述测定中使用的锰酶。使用纯化的MetAP2稀释液在存在0.75mM甲硫氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/mL氨基酸氧化酶的情况下在25°C下在含有100mMNaCl的50mMHEPES缓冲液(pH7.5)中进行所述测定30分钟，得到>3倍信噪比。使用由Amplexred(10-乙酰基-3,7-二羟吩嗪)产生的荧光与辣根过氧化酶(其检测所述氧化步骤释放的H2O2)的组合来检测和量化通过MetAP2的所述基质的裂解和通过氨基酸氧化酶的游离甲硫氨酸的氧化。使用多孔荧光计检测所述荧光信号。在添加至测定缓冲液之前用DMSO稀释化合物，所述测定中的最终DMSO浓度是1%。
IC50被定义为给定化合物实现对照的50%抑制时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版)来计算IC50值。
在该实施例的测定中证实活性的本发明的化合物如以下表中所指示，其中A表示IC50＜0.1μM，B表示IC50在0.1μM与1μM之间，并且C表示IC50>1μM。
通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利(包括以下列出的那些项)出于所有目的通过引用整体并入本文，就如同每个单独出版物或专利具体地和单独地通过引用并入。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等效物
虽然已经讨论了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。本发明的许多变化对于本领域的普通技术人员在阅读本说明书时将是清楚的。本发明的全部范围应该参照权利要求连同它们的等效物的全部范围和本说明书连同这类变化来确定。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求中使用的表示成分的数量、反应条件等的数字应被理解为在所有实例中由术语“约”修饰。因此，除非相反指明，否则本说明书和附加权利要求中提出的数值参数是近似值，所述近似值可以取决于试图通过本发明得到的所希望的性质而不同。

Claims (26)

1.一种三环化合物及其药学上可接受的盐，所述三环化合物由下式表示：
其中
B选自由下述组成的组：
其各自任选地在碳上被各自独立地选自RB1的一个或两个取代基取代；
D是6元或7元杂环或杂芳基环；其中B与D稠合以使得被D和B共用的两个原子都是碳；
E选自由以下各项组成的组：-O-C(RC3RC4)-；-O-C(＝O)-；-N(RN1)-C(＝O)-；-N＝C(RD2)-；和-O-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；其中E的左侧取代基附接至式I的苯环并且E的右侧取代基附接至B；
Y是：-C(RY1RY2)-或-N(RY3)-；
X选自由-S-、-S(＝O)-和-SO2-组成的组，其条件是，如果Y是-N(RY3)-，则X是-SO2-；
A是苯基；
RA1在每次出现时均独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基组成的组，其中C1-4烷基或C1-3烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
n是1或2；
RA2是氢；或
RA2选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可以任选地被RP2取代；
RB1在每次出现时均独立地选自由氢、氰基、卤素、C1-2烷基或C1-2烷氧基组成的组，其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
RY1和RY2独立地选自由氢、C1-4烷基组成的组；
RY3选自由氢、C1-4烷基组成的组；
RN1选自由氢和C1-2烷基组成的组，其中C1-2烷基可以任选地被选自卤素、氰基或羟基的一个或多个取代基取代；
RC3和RC4独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基组成的组并且其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RD2选自由氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-3烷基-羰基-N(Ra)-组成的组并且其中C1-4烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基以及C1-3烷基-羰基-N(Ra)-可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
RC5和RC6独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基组成的组并且其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基可以任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代；
Ra和Rb在每次出现时均独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组，或Ra和Rb与它们所附接的氮一起可以形成4-6元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，并且其中C1-4烷基可以任选地被选自由卤素、氰基、氧代以及羟基组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中所述4-6元杂环可以任选地被选自由卤素、氰基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Ri和Rj在每次出现时均独立地选自由任选地被选自RP1的一个或多个取代基取代的氢、C1-4烷基以及C3-6环烷基组成的组；或Ri和Rj与它们所附接的氮一起形成4-7元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，任选地在碳上被选自由卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-、RaRbN-羰基-组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被RP4取代；或任选地在氮上被选自由C1-6烷基、RaRbN-羰基组成的组的一个或多个取代基取代，并且其中C1-6烷基可以任选地被RP4取代；
RP1在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1-3烷氧基组成的组；
RP2在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、RiRjN-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-、RiRjN-羰基-N(Ra)-组成的组；
RP4在每次出现时均独立地选自由卤素、羟基、氰基组成的组。
2.如权利要求1所述的三环化合物，其中B选自由以下各项组成的组：
3.如权利要求1所述的三环化合物，其中B是：
4.如权利要求2所述的三环化合物，其中B是：
5.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中RC3、RC4、RC5、RC6以及RD2选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氟以及C1-4烷基；并且形成E的部分的RN1可以选自氢或C1-2烷基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中所述化合物是由以下各项表示：
其中RC3、RC4、RC5和RC6独立地选自由以下各项组成的组：氢、氟以及C1-4烷基，其中C1-4烷基可以任选地被选自由卤素、羟基、氰基或NH2组成的组的一个或多个取代基取代。
7.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中Y是-N(RY3)-。
8.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中X是-SO2-。
9.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中RA1是氢或卤素。
10.如权利要求9所述的三环化合物，其中RA1是氟。
11.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中RA2是C1-6烷基或C3-6烯基，其中所述C1-6烷基或所述C3-6烯基任选地被RiRjN-取代。
12.一种三环化合物及其药学上可接受的盐，所述三环化合物由下式表示：
其中
E选自由以下各项组成的组：-O-C(RC3RC4)-；-O-C(＝O)-；-N(RN1)-C(＝O)-；-N＝C(RD2)-和-O-C(RC3RC4)-C(RC5RC6)-；
Y是：-C(RY1RY2)-或-N(RY3)-；
RA1选自由氢和卤素组成的组；
RA2是氢；或
RA2选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C2-6烯基，其各自可以任选地被RP2取代；
RY1和RY2独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
RY3选自由氢和C1-4烷基组成的组；
RN1选自由氢和C1-2烷基组成的组；
RC3和RC4独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-4烷基；
RD2选自由氢和C1-4烷基组成的组；
RC5和RC6独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
Ri和Rj在每次出现时均独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；或Ri和Rj与它们所附接的氮一起形成4-7元杂环，该杂环可以具有选自O、S或N的额外杂原子，任选地在碳上被羟基取代；
RP2是RiRjN-。
13.如权利要求1所述的三环化合物，其是式I的分离对映体。
14.化合物：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8-(苯磺酰基甲基)-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并-[e]薁-7-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-(苯-磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8-[2-((Z)-3-二乙基氨基-丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8-[2-(3-二乙基-氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4,5-二氢-3,6-二氧杂苯并[e]薁-7-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基-氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基-氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-(R)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-(S)-4-甲基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2,3-c]喹啉-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃并[3,4-d]异噻唑-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基-丙-1-烯基)-苯磺酰基氨基-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]-苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基-丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4,5-二氢呋喃[2,3-c]-喹啉-6-羧酸；7-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4-氟代-2-[(Z)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基-氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-1-氟代-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2,3-c]苯并吡喃-6-羧酸及其药学上可接受的盐。
15.一种药学上可接受的组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。
17.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
18.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内或皮下施用。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于在有此需要的患者中治疗和/或控制肥胖症的药物中的用途。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于在有需要的患者体内诱发体重减轻的药物中的用途。
21.如权利要求19或20所述的用途，其中所述患者是人。
22.如权利要求19或20所述的用途，其中所述患者是猫或狗。
23.如权利要求19或20所述的用途，其中在所述施用之前所述患者具有大于或等于30kg/m2的体重指数。
24.如权利要求19或20所述的用途，其中所述药物是口服施用的。
25.如权利要求19或20所述的用途，其包括以足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生并且诱发所述受试者体内的抗肥胖过程的多器官刺激的量施用所述药物。
26.如权利要求25所述的用途，其包括以不足以减少所述患者体内的血管发生的量施用所述药物。
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