CN103402989A - 四唑化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

四唑化合物及其制备和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103402989A
CN103402989A CN2012800108903A CN201280010890A CN103402989A CN 103402989 A CN103402989 A CN 103402989A CN 2012800108903 A CN2012800108903 A CN 2012800108903A CN 201280010890 A CN201280010890 A CN 201280010890A CN 103402989 A CN103402989 A CN 103402989A
Authority
CN
China
Prior art keywords
independently
alkyl
group
another
randomly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012800108903A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103402989B (zh
Inventor
H·J·戴克
T·D·帕琳
S·M·克拉姆普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Larimar Therapeutics Inc
Original Assignee
Zafgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zafgen Inc filed Critical Zafgen Inc
Publication of CN103402989A publication Critical patent/CN103402989A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103402989B publication Critical patent/CN103402989B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文所述的是四唑化合物及其在治疗医疗病症例如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种四唑化合物的方法。预期所述化合物具有对抗甲硫氨酰氨基肽酶2的活性。

Description

四唑化合物及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年1月26日提交的美国临时专利申请No.61/436,265的利益和优先权，其据此通过引用以其整体并入。
背景
全世界超过11亿的人被报告为超重。估计肥胖症单独在美国影响超过9千万人。在美国超过二十岁的人口的25%在临床上被视为肥胖。当成为超重或肥胖呈现了问题(例如灵活性的限制、紧凑空间例如戏院或飞机座位中的不舒适感、社交困难等)时，这些特定的临床肥胖症状态影响健康的其他方面，即，与超重或肥胖相关联、被超重或肥胖加重、被超重或肥胖加速的疾病和其他不利健康状态。在美国由肥胖症相关的病态造成的估计的死亡率每年超过300,000(O'Brien等人Amer J Surgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280：1371)。
对于成为超重或肥胖，没有有疗效的治疗。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法例如5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、肠脂肪酶抑制剂，或外科例如胃间隔手术或胃束带术，已经表明提供最小的短期益处或相当大的复发率，且还显示对患者的有害的副作用。
MetAP2编码起到至少部分地通过酶促方法从某些新翻译的蛋白例如甘油醛-3-磷酸盐脱氢酶除去氨基末端蛋氨酸残基的作用的蛋白(Warder等人(2008)J Proteome Res7:4807)。MetAP2基因的增加的表达在历史上已经与各种形式的癌症相关联。抑制MetAP2的酶促活性的分子已经被确定且已经开发它们在治疗各种肿瘤类型(Wang等人(2003)Cancer Res.63:7861)和传染病例如微孢子虫病、利什曼病和疟疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。值得注意地，肥胖的和肥胖的-糖尿病的动物中的MetAP2活性的抑制部分地通过增加脂肪的氧化和部分地通过减少食物的消耗量而导致体重减少(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:10730)。
这样的MetAP2抑制剂也可以用于患有过度肥胖症和与肥胖症相关的病态（包括2型糖尿病、肝脂质沉着症和心血管疾病）的患者(经由例如，改进胰岛素抵抗力、减少肝脂质含量和减少心脏工作量)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决对MetAP2调节剂治疗有利地响应的肥胖症和相关疾病以及其他小病的治疗。
概述
本文描述的是，例如可以是MetAP2的调节剂的化合物、该化合物作为药剂的用途、用于制备该化合物的工艺、和包含作为活性成分的单独的或与其他剂组合的化合物的一种或多种的药物组合物，以及该化合物在制造用于抑制温血动物例如人中的MetAP2活性的药物中的用途。在一些实施方案中，该化合物可用于治疗肥胖症、2型糖尿病和/或其他肥胖症相关的病态的化合物。还提供包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物：
及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中
A是选自由苯基、杂芳基、C3-6环烷基和杂环基组成的组的环，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂环基是4-7元环；B选自由键或(CRB1RB2)组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、杂芳基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基和苯基基团各自独立地任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2当与它们连接的碳合在一起形成任选地具有选自O、NRh和S(O)r的1、2或3个基团的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中5-7元环任选地在碳上被一个或多个各自独立地选自Re的基团取代；
RA1在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基各自独立地任选地被一个或多个卤素取代；
RA2在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
RB1和RB2在每次出现时，独立地选自由氢、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基和C3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个基团取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个基团取代；或RB1和RB2当与它们连接的碳合在一起形成环丙基环或4-6元环，其中所述4-6元环任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的基团，其中r是0、1或2；
Ra和Ra’在每次出现时，独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当与它们连接的氮合在一起时形成4-6元杂环，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环任选地被各自独立地选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-和RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rt的一个或多个取代基取代；
Rd在每次出现时，独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-和C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Rf和Rg在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基组成的组，或Rf和Rg当与它们连接的氮合在一起形成任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-和RaRa’N-羰基-N(Ra)，其中C1-6烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Rp”在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt在每次出现时，独立地选自由RfRgN-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh在每次出现时，独立地选自由氢；C1-6烷基、C3-6烯基和C3-6炔基，其中形成不饱和键的碳原子没有一个与N键合；C3-6环烷基；C1-6烷基-S(O)2-和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组；其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自Rp’一个或多个取代基取代；其中C3-6烯基和C3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
详述
现在将更特别地描述本公开内容的特征和其他细节。在进一步描述之前，在这里集中说明书、实施例和所附的权利要求中所采用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读且如本领域技术人员所理解的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本领域普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
定义
“治疗”包括导致病态、疾病、病症等的改善的任何效果，例如减轻、减少、调节或消除。
如本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链的或支链的烃，例如在本文分别被称为例如C2-6烯基和C3-4烯基的2-6或3-4个碳原子的直链的或支链的基团。示例性的烯基包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文使用的术语“烷氧基”是指连接于氧的直链的或支链的烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于，在本文分别被称为C1-6烷氧基和C2-C6烷氧基的具有1-6或2-6个碳原子的烷基的基团。示例性的烷氧基包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指连接于羰基的连接于氧的直链的或支链的烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性的烷氧基羰基包括但不限于，本文被称为C1-6烷氧基羰基的具有1-6个碳原子的烷氧基羰基。示例性的烷氧基羰基包括但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
本文使用的术语“烯氧基”是指连接于氧的直链的或支链的烯基(烯基-O)。示例性的烯氧基包括但不限于，本文被称为C3-6烯氧基的具有3-6个碳原子的烯基的基团。示例性的“烯氧基”基团包括但不限于，烯丙氧基、丁烯氧基等。
本文使用的术语“炔氧基”是指连接于氧的直链的或支链的炔基(炔基-O))。示例性的炔氧基包括但不限于，丙炔氧基。
如本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链的或支链的烃，例如在本文分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基的1-6、1-4或1-3个碳原子的直链的或支链的基团。示例性的烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文使用的术语“烷基羰基”是指连接于羰基的直链的或支链的烷基(烷基-C(O)-)。示例性的烷基羰基包括但不限于，本文被称为C1-6烷基羰基的具有1-6个碳原子的烷基羰基。示例性的烷基羰基包括但不限于，乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
如本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链的或支链的烃，例如在本文分别被称为C2-6炔基和C3-6炔基的2-6或3-6个碳原子的直链的或支链的基团。示例性的炔基包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
如本文使用的术语“氰基”是指基团-CN。
如本文使用的术语“环烷氧基”是指连接于氧的环烷基(环烷基-O-)。
如本文使用的术语“环烷基”是指具有例如3-6或4-6个碳的单环饱和的或部分不饱和的烃基，在本文被称为例如“C3-6环烷基”或”C4-6环烷基”且由环烷烃得到。示例性的环烷基包括但不限于，环己基、环己烯基、环戊基、环丁基或环丙基。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指包含一个或多个杂原子的单环芳族4-6元环系统，一个或多个杂原子例如一个至三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，所述杂芳基环可以通过碳或氮连接于邻近基团。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶基和嘧啶基。
术语“杂环基（heterocyclyl）”或“杂环基团（heterocyclic group）”是领域公认的且是指其环结构包括一个至三个杂原子例如氮、氧和硫的饱和的或部分不饱和的4-7元环结构。杂环可以稠合至一个或多个苯基、部分不饱和的或饱和的环。杂环基的实例包括但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。
如本文使用的术语“杂环基烷氧基”是指杂环基-烷基-O-基团。
术语“杂环基氧基烷基”是指杂环基-O-烷基-基团。
术语“杂环氧基”是指杂环基-O-基团。
术语“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团。
如本文使用的术语“羟基（hydroxy,hydroxyl）是指基团-OH。
如本文使用的术语“氧代”是指基团=O。
“药学上或药理学上可接受的”包括当在适当时施用至动物或人时不会产生不利的、变应性的或其他不期望的反应的分子实体和组合物。对于人施用，制剂应满足无菌性、致热性、一般安全性和纯度标准品，如由FDA生物学标准品办公室所要求的。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用可相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包覆层、等渗剂和吸收延迟剂等。将这样的介质和剂用于药学上活性物质是本领域熟知的。组合物还可以包含提供补充的、另外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。
如本文使用的术语“药物组合物”是指包括与一种或多种药学上可接受的载体配制一起的如本文所公开的至少一种化合物的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并包括任何动物，包括哺乳动物，优选地小鼠、大鼠，其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选地是人。化合物可以被施用至哺乳动物例如人，但还可以被施用至其他哺乳动物例如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如，狗、猫和类似物)、农场动物(例如，母牛、羊、猪、马和类似物)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠以及类似物)。治疗的哺乳动物期望是其中期望治疗肥胖症或体重减轻的哺乳动物。“调节”包括拮抗(例如，抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指将引起正在由研究员、兽医或医学博士或其他临床医师探寻的组织、系统、动物或人的生物学或医疗响应的主题化合物的量。以治疗有效量施用化合物以治疗疾病。可选择地，化合物的治疗有效量是实现所需的治疗和/或预防效果所需要的量，例如导致体重减轻的量。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本组合物中使用的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。包括在本组合物中的本质上是碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，即，包含药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐（glucaronate）、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即、l,l'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐。包括在本组合物中的本质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的正离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐且尤其是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。包括在本组合物中的包括碱性部分或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。公开内容的化合物可以包含酸性基团和碱性基团两者；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这样的情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
公开内容的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，且因此作为立体异构体例如几何异构体、对映体或非对映体存在。当在本文使用时，术语“立体异构体”由所有的几何异构体、对映体或非对映体组成。这些化合物可以由符号“R”或“S”来指定，这取决于在立体碳原子周围的取代基的构型。本公开包括这些化合物的各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。在命名法中，对映体或非对映体的混合物可以被指定为”(±)”，但技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。
公开内容的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，且因此作为几何异构体、对映体或非对映体存在。对映体和非对映体可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来指定，这取决于在立体碳原子周围的取代基的构型，但技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。由在碳-碳双键周围的取代基的布置或在环烷基或杂环周围的取代基的布置引起的几何异构体还可以存在化合物中。符号
Figure BDA0000373761580000121
表示可以是如本文所描述的单键、双键或三键的键。在碳-碳双键周围的取代基被指定为是以“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准来使用。除非另外指出，描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。在碳-碳双键周围的取代基可选择地可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧，且“反式”表示取代基在双键的相对侧。在碳环周围的取代基的布置还可以被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环的平面的同一侧，且术语“反式”表示取代基在环的平面的相对侧。其中取代基布置在环的平面的同一侧和相对侧两者的化合物混合物被指定为“顺式/反式”。
当在本文使用时，术语“立体异构体”由所有的几何异构体、对映体或非对映体组成。本发明包括这些化合物的各种立体异构体和其混合物。
化合物的单独的对映体和非对映体可以由商业上可得到的包含不对称中心或立体中心的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法由以下例示：(1)将对映体混合物附加到手性助剂中、通过重结晶或色谱法分离得到的非对映体混合物和从助剂释放光学纯的产物，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体混合物或(4)使用立体选择性的化学试剂或酶促试剂的动力学拆分。还可以通过熟知的方法将外消旋混合物拆分为它们的组分对映体，例如手性相气相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶。其中单一反应物在形成新的立构中心期间或在转化先存在的立构中心期间形成立体异构体的不平衡混合物的立体选择性合成、化学反应或酶促反应，是本领域熟知的。立体选择性合成包括对映体选择性转化和非对映体选择性转化两者。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim,2009。
本文所公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，且意味着本发明包括溶剂化形式以及非溶剂化形式两者。在一个实施方案中，化合物是无定形的。在一个实施方案中，化合物是多晶型物。在另一个实施方案中，化合物为晶体形式。
还包括的是同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。可以结合到化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别地2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。例如，本发明化合物的一个或多个H原子可以被氘替代。
某些同位素标记的所公开的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们的易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)取代可以提供由较大的代谢稳定性得到的某些治疗优点(例如，体内半衰期增加或剂量需要量减低)，且因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过与本文的实施例中所公开的那些程序类似的以下程序，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
术语“前药”是指在体内转化产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过各种机理(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原代谢)在各个位置(例如在肠腔中或在肠转运上、血液或肝)发生。前药是本领域熟知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery2008,7,255)。例如，如果化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可以包括通过用诸如以下的基团取代酸基团的氢原子而形成的酯：(C1-8)烷基、(C2-12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-3)烷基。
同样地，如果本发明化合物包含醇官能团，则前药可以通过使用诸如以下的基团取代醇基团的氢原子来形成：(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每一个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基得到的基团)。
如果化合物结合胺官能团，则前药可以例如通过形成酰胺或氨基甲酸酯、N-酰氧基烷基衍生物、(氧代间二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl))甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺来形成。此外，仲胺可以代谢分解产生生物活性的伯胺，或叔胺可以代谢分解产生生物活性的伯胺或仲胺。例如，参见Simplício等人，Molecules2008,13,519和其中的参考文献。
I.四唑化合物
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0000373761580000151
及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中：
A可以是选自由苯基、杂芳基、C3-6环烷基和杂环基组成的组的环，其中例如杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，且其中杂环基可以是例如4-7元环；
B可以选自由键或(CRB1RB2)组成的组；
R1可以选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、杂芳基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2可以选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基和苯基基团各自独立地任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-和氰基的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2当与它们连接的碳合在一起时可形成任选地具有各自独立地选自O、NRh和S(O)r的1、2或3个基团的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中5-7元环任选地在碳上被一个或多个各自独立地选自Re的基团取代；
RA1在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基各自独立地任选地被一个或多个卤素取代；
RA2在每次出现时，可以独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C2-6烯基和C2-6炔基独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
RB1和RB2在每次出现时，可以独立地选自由氢、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基和C3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个基团取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个基团取代；或RB1和RB2当与它们连接的碳合在一起时形成环丙基环或4-6元环，其中4-6元环任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的基团，其中r是0、1或2；
Ra和Ra’在每次出现时，可以独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当与它们连接的氮合在一起时形成4-6元杂环，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环可以任选地被各自独立地选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，可以独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，可以独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-和RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rt的一个或多个取代基取代；
Rd在每次出现时，可以独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，可以独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-和C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Rf和Rg在每次出现时，可以独立地选自由氢、任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基组成的组，或Rf和Rg当与它们连接的氮合在一起时形成任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-和RaRa’N-羰基-N(Ra)，其中C1-6烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的至少一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，可以独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，可以独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Rp”在每次出现时，可以独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt在每次出现时，可以独立地选自由RfRgN-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh在每次出现时，可以独立地选自由氢；C1-6烷基、C3-6烯基和C3-6炔基，其中形成不饱和键的碳原子没有一个与N键合；C3-6环烷基；C1-6烷基-S(O)2-和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组；其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代；其中C3-6烯基和C3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，A可以是苯基。
在一些实施方案中，B可以是键。
在某些实施方案中，R1可以选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-4烯氧基和C3-4炔氧基，其中C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4烯氧基和C3-4炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-3烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
在其他实施方案中，R1可以选自由H或C1-3烷基组成的组。
在另外其他实施方案中，R1可以是H。
在一些实施方案中，R2可以选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基-和C3-6环烷基-C1-4烷氧基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代。
在其他实施方案中，R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷基-和C3-6环烷基-C1-4烷氧基-和C1-6烷氧基-C1-6烷基-。
在另外其他实施方案中，R2可以选自由溴、甲基、甲氧基或环丙基组成的组。
在一些实施方案中，R1和R2当与它们连接的环合在一起时可形成：
Figure BDA0000373761580000211
其中*表示式I中的连接点。
在一些实施方案中，RA1可以选自由氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基组成的组，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被一个或多个卤素取代。
在其他实施方案中，RA1可以是氢。
在一些实施方案中，RA2可以选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6烯氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C2-6烯基任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
在某些实施方案中，RB1和RB2可以是H。
本文提供的是可以选自由以下组成的组的化合物：N-[1-(1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-苯磺酰胺、N-[3-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺及其药学上可接受的盐和其立体异构体。
下面参考方案1和2提供了制备本文描述的化合物的程序。在下面所描述的反应中，可能需要保护反应性官能团(例如羟基、氨基、硫代或羧基)以避免它们不期望地参与反应。结合这样的基团和引入和除去它们所需要的方法是本领域技术人员已知的。(例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第2版(1999)。脱保护步骤可以是合成中的最后步骤，使得保护基的除去提供了如本文所公开的或如在下面的例如通式I所例示的式I的化合物。以下方案中所使用的起始材料可以购买或通过化学文献中所描述的方法或通过其修改形式，使用本领域技术人员已知的方法来制备。进行各步骤的顺序可以变化，这取决于所引入的基团和所使用的试剂，但对于本领域技术人员来说将是明显的。
可以根据方案1来制备通式I的化合物。在下面更详细描述合成工艺中的具体步骤。
方案1
Figure BDA0000373761580000231
在方案1步骤(i)中，可通过在存在碱(例如吡啶、三乙胺或二-异丙基乙胺)下任选地在溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下用适宜磺酰氯处理将邻氨基苯甲酸酯1A转化成磺酰胺1B。
在方案1步骤(ii)中，可将磺酰胺酯1B转化成相应的羧酸1C。根据酯的性质，这可用多种方法来实现。例如甲酯、乙酯或苄酯可用含水碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如醇溶剂，例如，甲醇或乙醇，或醚溶剂，例如，二噁烷或四氢呋喃)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或通过在120℃与160℃之间的温度下微波辐射10分钟至2小时的时间来处理。如果酯1B是，例如叔丁酯，则至羧酸的转化可通过在适宜溶剂(例如三氟乙酸)中任选在氯化溶剂(例如二氯甲烷)或氯化氢在溶剂(例如二噁烷)中的溶液中用酸处理来实现。如果酯是苄酯，则至羧酸的转化可通过在存在金属催化剂(例如在固体载体例如碳上的钯或氢氧化钯)下在溶剂(例如二噁烷或乙酸乙酯)中催化氢化来实现。
在方案1步骤(iii)中，可将羧酸1C转化成相应的伯酰胺1D。例如，可通过任选在存在催化剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)下任选在溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下用氯化剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)处理羧酸将羧酸转化成酰氯。然后可用氨(气体或溶液)在溶剂(例如水或四氢呋喃)中处理酰氯以得到酰胺。
可选地，在方案1步骤(iii)中，可在存在氨或氨源例如铵盐(例如氯化铵)下在溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下用偶联剂(例如2-(7-氮杂-lH-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、二环己基羰基二酰亚胺、羰基-二咪唑或其他类似偶联剂)处理羧酸。本领域技术人员已知各种各样将羧酸转化成伯酰胺的条件。
在方案1步骤(iv)中，可将伯酰胺1D转化成腈1E。这可以通过使酰胺脱水来实现。例如，可任选在溶剂(例如1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯或二甲基甲酰胺)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下用脱水试剂(例如亚硫酰氯、氧氯化磷或五氯化磷)处理伯酰胺。本领域技术人员已知各种各样将伯酰胺转化成腈的条件。
在方案1步骤(v)中，可将腈1E转化成通式I的四唑。这可以通过用叠氮化物处理腈来实现。例如，可在存在有机锡卤化物(例如三丁基氯化锡)下任选在存在铵盐(例如四丁基溴化铵)下在溶剂(例如Ν,Ν-二甲基甲酰胺)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或可选地通过在160℃至230℃的温度下微波辐射用叠氮化钠处理腈。
可选地，在方案1步骤(v)中，可任选在存在有机锡试剂(例如烷基氧化锡，例如二-丁基氧化锡)下在溶剂(例如1,2-二氯乙烷)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或可选地通过在120℃至180℃的温度下微波辐射用叠氮化硅(例如三甲基叠氮化硅)处理腈。
可选地，在方案1步骤(v)中，可在溶剂(例如1,2-二氯苯)中在室温至溶剂回流温度的温度下或可选地通过在120℃至180℃的温度下微波辐射用有机锡叠氮化物(例如三丁基叠氮化锡)处理腈。本领域技术人员已知各种各样将腈转化成四唑的条件。
可选地，通式I的化合物也可根据方案2制备。
方案2
Figure BDA0000373761580000251
在方案2步骤(i)中，将硝基苯甲酸2A转化成N-苯基酰胺2B。例如，可通过任选在存在催化剂(例如Ν,Ν-二甲基甲酰胺)下任选在溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下用氯化剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)处理羧酸，将羧酸转化成酰氯。然后可用苄基胺在溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中处理酰氯以得到酰胺。
可选地，在方案2步骤(i)中，可用偶联剂(例如，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、二环己基羰基二酰亚胺、羰基-二咪唑或其他类似偶联剂)在存在苄基胺下在溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下处理羧酸。本领域技术人员已知各种各样将羧酸转化成仲酰胺的条件。
在方案2步骤(ii)中，将N-苄基酰胺2B转化成N-苄基四唑2C。这可通过在溶剂(例如二氯甲烷)中用氯化剂(例如五氯化磷)处理酰胺、随后用在0℃至溶剂回流温度之间的温度(优选在室温)下用叠氮化物(例如三甲基叠氮化硅)处理产生的中间体来实现。
在方案2步骤(iii)中，将硝基中间体2C转化成苯胺2D。这可通过在氢气气氛下在1巴至4巴的压力下用氢化催化剂(例如钯/碳、氢氧化钯/碳或铂/碳)处理硝基中间体在溶剂(例如甲醇、乙醇、或乙酸乙酯)中的溶液来实现。
可选地，在方案2步骤(iii)中，可将硝基中间体还原成苯胺，例如，通过在存在酸(例如乙酸或盐酸)下在室温至100℃之间的温度下用锡盐(例如氯化锡)或金属(例如铁或锌)处理。本领域技术人员已知各种各样将硝基化合物转化成苯胺的条件。
在方案2步骤(iv)中，可通过在存在碱(例如吡啶、三乙胺或二-异丙基乙胺)下任选在溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下用适宜磺酰氯处理，将苯胺2D转化成磺酰胺2E。
在方案2步骤(v)中，可将苄基从2D中除去以得到通式I的化合物。这可通过在氢气气氛下在1巴至4巴的压力下用氢化催化剂(例如钯/碳、氢氧化钯/碳或铂/碳)处理苄基四唑在溶剂(例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中的溶液来实现。
本领域技术人员应认识到，可通过使用已知的标准方法例如取代、氧化或还原(包括上述的用于制备通式I化合物的互变)对取代基进行修饰，将式I、通式I的化合物或这些化合物的中间体进一步衍生化或转化成其他化合物。
例如，可通过在存在钯催化剂(例如氯化钯dppf、四-三苯基膦钯(0)或二-钯三(二亚苄基丙酮))下在存在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)在适宜溶剂(例如含水二噁烷或含水四氢呋喃)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或通过在100℃至160℃之间的温度下微波辐射，使其中取代基之一是适宜基团(例如溴或三氟甲磺酸酯)的化合物与有机金属试剂例如硼酸、或硼酸酯反应来形成碳-碳键。
可选地，可通过在存在钯催化剂(例如氯化钯dppf)下在适宜溶剂(例如二噁烷、二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或可选地通过在100℃至160℃之间的温度下微波辐射，使其中取代基之一是适宜基团(例如溴或三氟甲磺酸酯)的化合物与锡烷反应来形成碳-碳键。
可选地，可通过在存在催化剂(例如钯催化剂，例如四-三苯基膦钯(0))和碱或盐(例如三丁胺或乙酸钾)下在80℃至120℃之间的温度下或通过在100℃至160℃之间的温度下微波辐射，使其中取代基之一是离去基团(例如溴或三氟甲磺酸酯)的化合物与烯烃(例如丙烯酸酯)反应来形成碳-碳键。
可选地，可通过在存在催化剂(例如钯催化剂，例如四-三苯基膦钯(0))和碱或盐(例如三丁胺或乙酸钾)下在适宜溶剂(例如二噁烷或四氢呋喃)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或通过在100℃至160℃之间的温度下微波辐射，使其中取代基之一是适宜基团(例如溴或三氟甲磺酸酯)的化合物与有机锌试剂反应来形成碳-碳键。
可选地，可通过在存在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))下任选在存在其他铜催化剂(例如碘化铜(I))下在存在碱或盐(例如三乙胺或乙酸钾)下、在溶剂(例如四氢呋喃或Ν,Ν-二甲基甲酰胺)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或通过在100℃至160℃之间的温度下微波辐射，使其中取代基是适宜基团(例如溴或三氟甲磺酸酯)的化合物与末端炔烃反应来制备碳-碳键。
本领域技术人员已知形成碳-氧键的实例来制备醚。形成碳-氧键的实例可涉及其中取代基之一是芳基卤或芳基磺酸酯(例如芳基氟、芳基溴或芳基甲苯磺酸酯)的中间体与醇或苯酚的反应。例如通过在溶剂(例如四氢呋喃)中用碱(例如氢化钠)处理，接着用芳基卤或芳基磺酸酯处理，然后在室温和溶剂回流温度之间的温度下搅拌来使醇或苯酚去质子化。
可选地，可通过在存在膦(例如三苯基膦)下和同时在存在脱水剂(例如偶氮二羧酸酯例如，偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯)下在溶剂(例如四氢呋喃)中在0℃至室温之间的温度下使苯酚与醇偶联来制备醚。
更多的形成碳-氧键的方法涉及通过用碱(例如氢化钠或碳酸钾)在溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中处理、随后用与烷基化剂(例如烷基卤化物或烷基硫酸酯)反应和在室温和溶剂回流温度之间的温度下搅拌而使苯酚去质子化。
本领域技术人员已知形成碳-氮键的实例。例如，可通过使用还原性烷基化过程使伯胺或仲胺烷基化，形成碳-氮键。例如，可在溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷)或醇(例如乙醇)中，和(如有需要)在存在酸(例如乙酸)下用醛和硼氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)来处理胺。
形成碳-氮键的另一实例涉及在存在钯催化剂(例如四-三苯基膦钯(0))下在存在配体(例如Xantphos)下在溶剂(例如甲苯)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或可选地通过在100℃至150℃之间的温度下微波辐射，用胺处理其中取代基之一是离去基团(例如溴或三氟甲磺酸酯)的化合物。
可选地，可通过在溶剂(例如丁醇)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下或通过在120℃至220℃之间的温度下微波辐射，使芳基卤(例如芳基氟或芳基溴)或芳基磺酸酯(例如芳基甲苯磺酸酯)与胺反应来形成碳-氮键。
将一个官能团转化成另一个官能团的另一实例涉及这样的反应，其中芳基卤可通过任选在低温(例如-78℃)下在溶剂(例如四氢呋喃)中用碱(例如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂)处理而经受卤素-金属交换，然后用亲电试剂淬灭以产生所需取代基。因此，例如，可通过使用二甲基甲酰胺作为亲电试剂来引入甲酰基。
特定氧化方法包括脱氢和芳构化、脱羧基化和将氧添加至某些官能团。例如，醛基团可通过使用本领域技术人员熟知的条件氧化相应的醇来制备。例如，可在溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中用氧化剂(例如戴斯-马丁试剂)处理醇。
可使用替代氧化条件，例如用草酰氯和活化量的二甲基亚砜处理且随后通过添加胺(例如三乙胺)来淬灭。此类反应可在适宜溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷)中和在适宜条件(例如冷却至室温以下，例如至-78℃，随后升温至室温)下进行。
在另一实例中，可使用氧化剂(例如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸)在惰性溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中在室温和溶剂回流温度之间的温度下将硫原子氧化成相应的亚砜或砜。
特定还原方法包括从特定官能团去除氧原子，将不饱和化合物(包括芳族环)饱和(或部分饱和)。例如，可使用金属氢化物(例如在溶剂例如四氢呋喃或甲醇中的氢化铝锂或硼氢化钠)，通过还原由相应的酯或醛产生伯醇。
可选地，可使用金属氢化物(例如在溶剂例如四氢呋喃中的氢化铝锂)，通过还原由相应的羧酸产生醇。
式I化合物的盐可通过在合适溶剂、或溶剂(例如醚，例如乙醚、或醇，例如乙醇，或含水溶剂)的混合物中使用常规程序使式I化合物与适宜酸或碱反应来制备。可通过使用常规离子交换色谱程序处理式I化合物的盐而与其他盐交换。
当需要获得式I化合物的特定对映体时，这可以通过使用任何用于拆分对映体的合适常规程序由相应的对映体混合物产生。例如，非对映体衍生物(例如盐)可通过式I化合物或式I化合物的中间体的对映体的混合物(例如外消旋物)和适宜手性化合物(例如手性碱)反应而形成。然后非对映体可通过任何常规方法(例如结晶化或色谱)分离，并回收所需对映体(例如在非对映体为盐的情况下，通过用酸处理)。可选地，酯的外消旋混合物可通过使用各种生物催化剂的动力学水解来拆分(例如，参见Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker;New York2000)。
在另一拆分过程中，式I化合物或式I化合物的中间体的外消旋物可使用手性高效液相色谱分离。可选地，特定对映体可通过在上述过程之一中使用适宜手性中间体来获得。在需要获得特定的几何异构体时，色谱、重结晶和其他常规的分离程序还可以用于中间体或终产物。
II.方法
在另一个方面，提供调节MetAP2的活性的方法。这样的方法包括使所述受体暴露于本文描述的化合物。在一些实施方案中，前述方法中的一种或多种所利用的化合物是本文描述的类的、亚类的或具体的化合物中的一种，例如式I化合物。本文描述的化合物调节或抑制MetAP2的能力可以通过本领域中已知的和/或本文描述的程序来评估。在另一个方面，提供治疗与患者中的MetAP2的表达或活性相关联的疾病的方法。例如，预期方法包括施用足以建立细胞内MetAP2的抑制、有效增加患者中的硫氧还蛋白生成和诱导受试者中的抗肥胖过程的多器官刺激的量的所公开的化合物，例如，通过施用不足以减少患者中的血管生成的量的所公开的化合物。
在某些实施方案中，提供通过施用有效量的所公开的化合物来治疗和或改善患者中的肥胖症的方法。本文还提供用于引起需要其的患者体重减轻的方法。
其他预期的治疗方法包括通过向受试者施用本文所公开的化合物来治疗或改善肥胖症相关联的病态或共病现象的方法。例如，本文预期用于治疗需要其的患者的2型糖尿病的方法。
示例性的共病现象包括心脏病、内分泌紊乱、呼吸障碍、肝功能紊乱、骨骼病症、精神疾病、代谢障碍和生殖障碍。
示例性的心脏病包括高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓疾病和肺动脉高压。示例性的内分泌紊乱包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性的呼吸障碍包括肥胖通气低下综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。示例性的肝功能紊乱是非酒精性脂肪性肝病。示例性的骨骼病症包括背痛和负重关节的骨关节炎。示例性的代谢障碍包括普拉德-威利综合征和多囊卵巢综合征。示例性的生殖障碍包括性功能障碍、勃起功能障碍、不育、产科并发症和胎儿异常。示例性的精神疾病包括体重相关的抑郁症和焦虑。
特定地，在某些实施方案中，提供治疗上述医疗适应症的方法，该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物，例如式I化合物。
肥胖症或对“超重”的提及是指与脂肪以外体重成比例的过量脂肪。过量的脂肪累积与尺寸(肥大)以及许多(增生)脂肪组织细胞的增加相关。肥胖症根据绝对体重、体重:高度比、皮下脂肪的分布以及社会和审美规范来不同地度量。普通的体脂量度为身体质量指数(BMI)。BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方之比。身体质量指数可以使用下式中的任一个来准确地计算：体重(kg)/身高2(m2)(SI)或703X体重(lb)/身高2(英寸2)(US)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，且肥胖的成人具有30kg/m2或更大的BMI。40kg/m2或更大的BMI指示病态肥胖症或极端肥胖症。肥胖症还可以是指对于男性，具有约102cm的腰围和对于女性，具有约88cm的腰围的患者。对于儿童，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂的影响。具有不同的遗传背景的患者在不同于上面的一般准则的水平下可以被视为“肥胖的”。
该化合物还用于减少肥胖症的继发性后果的风险，例如减少左心室肥大的风险。还预期用于治疗处于肥胖症风险中的患者的方法，例如，诸如具有在约25和30kg/m2之间的BMI的超重但不肥胖的那些患者。在某些实施方案中，患者是人。
BMI并不说明过量的脂肪可以选择性地出现在身体的不同部分的事实，且在身体的一些部分中而不是在身体的其他部分中发展脂肪组织可能对健康更危险。例如，“中心性肥胖”通常与“苹果形的”身体相关联，由尤其在腹部的过剩多脂肪（包括腹部脂肪和内脏脂肪）导致，并比通常与“梨形的”身体相关联的、由尤其在臀部的过剩多脂肪导致的“全身性肥胖”带来更高的共病现象风险。腰围/臀围比(WHR)的测量结果可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了指示中心性肥胖的最小WHR，且中心性肥胖的成人通常具有约0.85或更大（如果是女性）和约0.9或更大（如果是男性）的WHR。
说明过剩的脂肪组织与瘦体重之比的确定受试者是否超重或肥胖的方法包括获得受试者的的身体组成。身体组成可以通过测量身体的多个位置例如腹部区域、肩胛下区、臂、臀部和大腿处的皮下脂肪的厚度来获得。然后这些测量结果用于估计总体脂肪，具有约四个百分数点的误差范围。另一个方法是生物电阻抗分析(BIA)，其使用通过身体的电流的电阻来估计体脂。另一个方法是使用大罐的水来测量身体浮力。体脂增加将导致更大的浮力，而更大的肌肉质量将导致下沉的倾向。
在另一个方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖的受试者的方法，该方法包括确定受试者中的与超重或肥胖相关联的至少一种生物标记物的水平，和施用有效量的所公开的化合物以在受试者中实现目标水平。示例性的生物标记物包括体重、身体质量指数(BMI)、腰围/臀围比WHR、血浆脂肪因子和其两个或更多个的组合。
在某些实施方案中，前述方法中的一种或多种所利用的化合物是本文描述的类的、亚类的或具体的化合物中的一种，例如式I化合物。
该化合物可以以将提供最佳的药物效力的剂量被施用至需要这种治疗的患者(动物和人)。应明白，在任何特定的应用中使用所需要的剂量将在患者与患者之间不同，不仅关于所选择的特定的化合物或组合物，而且还关于施用途径、正被治疗的病态的性质、患者的年龄和状态、正在由患者遵循的同时发生的药疗法或特别饮食以及本领域技术人员将认识到的其他因素，且适当的剂量最终由巡诊医师判断。对于治疗上面提到的临床病态和疾病，该化合物可以以包含常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂来口服、皮下、局部、胃肠外、通过吸入喷雾剂或直肠施用。胃肠外施用可以包括皮下注射、静脉内注射或肌内注射或输注技术。
治疗可以持续如所需一样长或一样短的时间。组合物可以例如每天一至四次或更多次的方案来施用。合适的治疗期可以是例如，至少约一个星期、至少约两个星期、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限长。当实现所需的结果例如体重减轻目标时，治疗期可以终止。治疗方案可以包括：矫正阶段，在此期间施用足以提供体重减轻的剂量；且后面可以是维持阶段，在此期间，施用例如足以防止体重增加的较低剂量。合适的维持剂量可见于在本文提供的剂量范围的较低部分，但矫正剂量和维持剂量可以由本领域技术人员在没有进行过度实验的情况下基于本文公开内容来容易地针对单个受试者确立。维持剂量可以被采用来维持体重先前已经通过其他方法来控制的受试者的体重，其他方法包括饮食和锻炼、减肥手术例如分流术或绑扎手术或采用其他药物剂的治疗。
III.药物组合物和试剂盒
在另一个方面，提供包含与药学上可接受的载体配制在一起的如本文所公开的化合物的药物组合物。特别地，本公开内容提供包含与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适合于口服、直肠、局部、口腔、胃肠外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气溶胶施用的那些，但在任何给定的情况下最合适的施用形式将取决于正被治疗的病态的程度和严重性，且取决于正被使用的特定化合物的性质。例如，所公开的组合物可以被配制为单位剂量，和/或可以被配制用于口服或皮下施用。
示例性药物组合物可以包含与适合于外部、经肠或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种化合物的药物制剂的形式来使用，例如，以固体、半固体或液体形式。活性成分可以与例如用于片剂、丸、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和适合于使用的任何其他形式的通常的无毒的、药学上可接受的载体混合。活性目标化合物以足以对疾病的过程或病态产生所需的效果的量被包含在药物组合物中。
对于制备固体组合物例如片剂，主要的活性成分可以与药物载体混合，以形成包含化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均一混合物的固体预制剂组合物，药物载体例如常规的成片剂成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其他药物稀释剂例如水。当将这些预制剂组合物称为均一的时，意味着活性成分均匀地分散遍及组合物，使得组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种混合：(1)填料或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液迟延剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以被采用为使用诸如乳糖或牛奶糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中的填料。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模制来制备。压缩片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制被惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备。片剂和其他固体剂型例如糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂可以任选地被刻痕或制备有包覆层和壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包覆层。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯、环糊精和其混合物。
悬浮液除了主题组合物之外还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
用于直肠施用或阴道施用的制剂可以栓剂形式来提供，其可以通过将主题组合物与包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐的一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，且其在室温是固体，但在体温下是液体且因此将在体腔中熔化并释放活性剂。
主题组合物的用于透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和与任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶除了主题组合物之外还可以包含赋形剂，例如动物油脂和植物油脂、油，蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除了主题组合物之外还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含通常的推进剂例如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃例如丁烷和丙烷。
组合物和化合物可以可选择地通过气溶胶来施用。这通过制备包含该化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来完成。可以使用非水的(例如，氟碳化合物推进剂)悬浮液。可以使用声波喷雾器，因为它们使剂暴露于剪切最小化，剪切可以导致包含在主题组合物中的化合物的降解。通常，含水的气溶胶通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备。载体和稳定剂随特定的主题组合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害蛋白比如血清白蛋白、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
适合于胃肠外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌的等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液或无菌粉末组合的主题组合物，无菌粉末可以正好在使用之前被重新构建成无菌的可注射溶液或分散体，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可以在药物组合物中采用的合适的含水载体和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯和环糊精。可以例如通过使用包覆材料例如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需要的粒度和通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。
在另一个方面，提供包括所公开的化合物、肠溶材料和其药学上可接受的载体或赋形剂的经肠药物制剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶且主要在肠流体中在特定的pH下可溶的聚合物。小肠是胃肠道(肠)的在胃和大肠之间的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH是约5.5，空肠的pH是约6.5，且末端回肠的pH是约7.5。因此，肠溶材料是不可溶的，例如，直到约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0的pH。示例性的肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸醋酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素、丙酸醋酸纤维素；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-乙基丙烯酸氯三甲铵共聚物；天然树脂例如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂松香(copal collophorium)；和若干市售的肠溶分散体系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric和Aquateric)。上述材料中的每一种的溶解度是已知的或可容易地在体外确定。前述是可能的材料的清单，但对于公开内容的益处，本领域技术人员将认识到，这不是全面的，且存在可使用的其他肠溶材料。
有利地，还提供由例如需要体重减轻的消费者使用的试剂盒。这样的试剂盒包括合适的剂型例如上述那些和描述使用这样的剂型来调节、减轻或预防炎症的方法的说明书。说明书将指导消费者或医疗人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂型。这样的试剂盒可有利地被包装在单个或多个试剂盒单元中并以单个或多个试剂盒单元销售。这样的试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业熟知的且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊以及类似物)。泡罩包装通常由被优选地透明的塑料材料箔覆盖的相对硬的材料片组成。在包装工艺期间，在塑料箔形成凹进处。凹进处具有待被包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊放入凹进处中，并将相对硬的材料片密封在塑料箔上，箔的表面与形成凹进处的方向相反。因此，将片剂或胶囊密封在塑料箔和片之间的凹进处。优选地，片的强度应使得片剂或胶囊可以通过手动地在凹进处上应用压力，借此在片中在凹进处位置形成开口而从泡罩包装取出。片剂或胶囊然后可以经由所述开口取出。
可能期望在试剂盒上提供记忆帮助，例如，以靠近片剂或胶囊的数字的形式，借此数字与应被摄取的所指定的片剂或胶囊的方案天数一致。这样的记忆帮助的另一个实例是印在卡片上的日历，例如，如下“第一星期、星期一、星期二...等...第二星期、星期一、星期二...”等。记忆帮助的其他变化形式将容易地是明显的。“日剂量”可以是在给定天摄取的单一片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。并且，第一化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可以由若干片剂或胶囊组成，且反之亦然。记忆帮助应反映这个。
本文还预期包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除了超重或肥胖之外，受试者或患者还可以具有超重相关联的或肥胖症相关联的共病现象，即，与超重或肥胖相关联、被超重或肥胖加重、被超重或肥胖加速的疾病和其他不利健康状态。本文预期与先前已经表明治疗这些超重相关联的或肥胖症相关联的病态的至少一种其他剂组合的所公开的化合物。
例如，II型糖尿病已经与肥胖症相关联。II型糖尿病的某些并发症例如残疾和过早死亡可以通过持续的体重减轻来预防、改善或消除(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4：499-515)。被施用以治疗II型糖尿病的剂包括硫酰脲类(例如，氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲)；茴苯酸类(例如，瑞格列奈和那格列奈)；双胍类(例如，二甲双胍)；噻唑烷二酮类(罗格列酮、曲格列酮和匹格列酮)；二肽基肽酶-4抑制剂(例如，西他列汀、维格列汀和沙格列汀)；胰高糖素样肽-1模拟物(例如，艾塞那肽和利拉鲁肽)；和α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖和米格列醇)。
心脏病和病态例如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓疾病和肺动脉高压，已经与超重或肥胖症联系起来。例如，高血压已经与肥胖症联系起来，因为过剩的脂肪组织分泌受到肾作用的物质，导致了高血压。另外，对于肥胖症，通常存在所产生的较高量的胰岛素(因为过剩的脂肪组织)，且该过剩的胰岛素还使血压升高。高血压的主要治疗选项是体重减轻。被施用以治疗高血压的剂包括氯噻酮；氢氯噻嗪；吲达帕胺、美托拉宗；环利尿剂(例如，布美他尼、依他尼酸、利尿磺胺、来喜妥、托拉塞米)；保钾剂(例如，盐酸阿米洛利、苯扎明(benzamil)、螺内酯和氨苯蝶啶)；末梢剂(例如，利血平)；中枢α-激动剂(例如，盐酸可乐宁、醋酸氯压胍、盐酸谷氨法新和甲基多巴)；α-阻断剂(例如，甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪和盐酸特拉唑嗪)；β-阻断剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔和马来酸噻吗咯尔)；组合的α-阻断剂和β-阻断剂(例如，卡维地洛和盐酸拉贝洛尔)；直接血管扩张剂(例如，盐酸肼苯哒嗪和米诺地尔)；钙拮抗剂(例如，盐酸地尔硫卓和盐酸维拉帕米)；二氢吡啶类(例如，苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧张素II受体阻断剂(例如，氯沙坦钾、缬沙坦和厄贝沙坦)；肾素抑制剂(例如，阿利克仑)；和其组合。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)第89卷,第6期2601-2607)讨论了超重或肥胖和血脂异常之间的关系。血脂异常通常用他汀来治疗。他汀、HMG-CoA还原酶抑制剂减慢了受试者中胆固醇的生产和/或从动脉除去积累的胆固醇。他汀包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氯雷他汀、二氢康百汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、克伐他汀、克伐他汀、柏伐他汀(bevastatin)、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和格仑伐他汀。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖和缺血性心脏病之间的关系。被施用以治疗缺血性心脏病的剂包括他汀、硝酸盐(例如，二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯)、β-阻断剂和钙通道拮抗剂。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
Wong等人(Nature Clinical Practice CardiovascularMedicine(2007)4：436-443)讨论了超重或肥胖和心肌病之间的关系。被施用以治疗心肌病的剂包括变力剂(例如，地高辛)、利尿剂(例如，利尿磺胺)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂(例如，甲磺胺心定、乙胺磺呋酮和达舒平)和β-阻断剂。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖和心肌梗塞之间的关系。被施用以治疗心肌梗塞的剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、直接血管扩张剂、β阻断剂、抗心律失常剂和血栓溶解剂(例如，阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶和尿激酶)。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
Suk等人(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖和中风之间的关系。被施用以治疗中风的剂包括抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和噻氯匹定)、抗凝剂(例如，肝素)和血栓溶解剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖和静脉血栓疾病之间的关系。被施用以治疗静脉血栓疾病的剂包括抗血小板剂、抗凝剂和血栓溶解剂。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖和肺动脉高压之间的关系。被施用以治疗肺动脉高压的剂包括变力剂、抗凝剂、利尿剂、钾(例如，K-dur)、血管扩张剂(例如，硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦、依前列醇和西地那非。呼吸障碍和病态例如肥胖通气低下综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停已经与超重或肥胖联系起来。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖和哮喘之间的关系。被施用以治疗哮喘的剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯阻断剂和抗Ige剂。特定的哮喘剂包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱和左沙丁胺醇。
Kessler等人(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的关系。被施用以治疗睡眠呼吸暂停的剂包括莫达非尼和安菲他命。
肝功能紊乱和病态例如非酒精性脂肪性肝病已经与超重或肥胖联系起来。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖和非酒精性脂肪性肝病之间的关系。被施用以治疗非酒精性脂肪性肝病的剂包括抗氧化剂(例如，维生素E和C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、匹格列酮、罗格列酮和甜菜碱)、保肝药和降脂剂。
骨骼病症和病态例如背痛和负重关节的骨关节炎已经与超重或肥胖联系起来。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖和负重关节的骨关节炎之间的关系。被施用以治疗负重关节的骨关节炎的剂包括醋氨酚、非甾族抗炎剂(例如，布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸和萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如，塞来考昔)、类固醇、补充剂(例如，葡糖胺和硫酸软骨素)和人工关节液。
代谢障碍和病态例如普拉德-威利综合征和多囊卵巢综合征已经与超重或肥胖联系起来。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖和普拉德-威利综合征之间的关系。被施用以治疗普拉德-威利综合征的剂包括人生长激素(HGH)、促生长激素和减肥剂(例如，奥利司他、西布曲明、脱氧麻黄碱、苯丁胺(Ionamin)、苯丁胺(Phentermine)、丁氨苯丙酮、二乙胺苯丙酮、苯二甲吗啉、苄非他明(Benzphetermine)和托吡酯)。
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)讨论了超重或肥胖和多囊卵巢综合征之间的关系。被施用以治疗多囊卵巢综合征的剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素和孕酮的组合、螺内酯、依氟鸟氨酸和克罗米酚。生殖障碍和病态例如性功能障碍、勃起功能障碍、不育、产科并发症和胎儿异常已经与超重或肥胖联系起来。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖和性功能障碍之间的关系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(1):68-70)讨论了超重或肥胖和勃起功能障碍之间的关系。被施用以治疗勃起功能障碍的剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如，他达拉非、柠檬酸西地那非和伐地那非)、前列腺素E类似物(例如，前列地尔)、生物碱类(例如，育亨宾)和睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖和不育之间的关系。被施用以治疗不育的剂包括克罗米酚、柠檬酸克罗米酚、溴隐亭、促性腺激素-释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬/诺瓦得士、促性腺激素、人绒膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、孕酮、重组促卵泡激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促滤泡素α和促滤泡素β。
Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖和产科并发症之间的关系。被施用以治疗产科并发症的剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、哌替啶HC1、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶、甲麦角新碱马来酸盐、罗哌卡因HC1、纳布啡HC1、氧吗啡酮HC1、缩宫素、地诺前列酮、利托君、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼和催产剂。
精神疾病和病态例如重量相关联的抑郁症和焦虑已经与超重或肥胖联系起来。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖和抑郁症之间的关系。被施用以治疗抑郁症的剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀、依地普仑、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、盐酸二苯噻庚英、多塞平、丙米嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如，异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、Dienolide、卡瓦吡喃酮、去甲氧基醉椒素和右旋安非他命)；精神兴奋药(例如，安非他明、脱氧麻黄碱、哌醋甲酯和槟榔碱)；抗精神病药(例如，丁酰苯类、吩噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕利哌酮、氟西汀、丁苯那嗪和大麻二酚)；和情绪稳定剂(例如，碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯)。
Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖和焦虑之间的关系。被施用以治疗焦虑的剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂、情绪稳定剂、苯二氮平类(例如，阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮)、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和β-阻断剂。
在另一个方面，提供用于促进和维持受试者体重减轻的方法，该方法涉及向受试者施用有效导致受试者体重减轻的量的所公开的化合物和施用治疗有效量的不同的减肥剂以维持受试者的减轻的体重。减肥剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；去甲肾上腺素再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；和肠脂肪酶抑制剂。特定的减肥剂包括奥利司他、西布曲明、脱氧麻黄碱、苯丁胺(Ionamin)、苯丁胺(Phentermine)、丁氨苯丙酮、二乙胺苯丙酮、苯二甲吗啉、苄非他明、溴隐亭、lorcaserin、托吡酯或通过以下作用起到调节食物摄取的剂：通过阻断脑肠肽作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1功能、活化神经肽Y受体2或4功能或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
实施例
本文描述的化合物可以基于本文包含的教导和本领域中已知的合成程序的多种方式来制备。在下面描述的合成方法的描述中，应理解，除非另外指出，否则包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和工作程序的所有建议的反应条件，可以被选择为对于该反应是标准的条件。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子的各个部分上的官能度应与所建议的试剂和反应可相容。与反应条件不可相容的取代基对本领域技术人员来说将是明显的，并因此指出替代方法。用于实施例的起始材料是市售的或容易地通过标准方法由已知材料制备。
本文中确定为“中间体”的化合物中的至少一些预期为活性成分。例如，本文中确定为“中间体”的化合物中的至少一些可以是MetAP2的调节剂。
在环境温度下使用具有三重共振5mm探头的Varian UnityInova(400MHz)光谱仪记录实施例化合物的1H NMR光谱，和使用Bruker Avance DRX(400MHz)光谱仪或Bruker Avance DPX(300MHz)光谱仪记录中间体化合物的1H NMR光谱。已以ppm表示相对于四甲基硅烷的化学位移。已经使用以下缩写：br=宽的信号，s=单峰，d=双重峰，dd=双双重峰，dt=双三重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰。
使用以下方法进行质谱法(LCMS)实验以确定保留时间和相关联的质量离子：
方法A：在具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源且连接于Waters Acquity UPLC系统的Waters Micromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。使用PDA UV检测器实现检测。LC柱为Acquity BEH1.7微米C18100x2.1mm。流速为0.4mL/分钟。初始的溶剂系统为95%的含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的含有0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，并保持恒定0.4分钟，随后在接下来的6分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂系统保持恒定另外0.8分钟。
方法B：在具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源且连接于Hewlett Packard HP1100LC系统的Waters Micromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。使用DAD UV检测器和Sedex85蒸发光散射检测器实现检测。LC柱为Higgins Clipeus5微米C18100x3.0mm。流速为1mL/分钟。初始的溶剂系统为95%的含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的含有0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，并保持恒定1分钟，随后在接下来的12分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂系统保持恒定另外7分钟。
方法C：在具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源且连接于Waters1525LC系统的Waters ZMD四极杆质谱仪上进行实验。使用Waters996二极管阵列检测器和Sedex85蒸发光散射检测器实现检测。LC柱为Luna3微米C18(2)30x4.6mm。流速为2mL/分钟。初始的溶剂系统为95%的含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的含有0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，并保持恒定0.5分钟，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂系统保持恒定另外1分钟。
方法D：在具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源且连接于Hewlett Packard1050LC系统的Finnigan AQA单四极杆质谱仪上进行实验。使用UV二极管阵列检测器和Sedex65蒸发光散射检测器实现检测。LC柱为Luna3微米C18(2)30x4.6mm。流速为2mL/分钟。初始的溶剂系统为95%的含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的含有0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，并保持恒定0.5分钟，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂系统保持恒定另外1分钟。
方法E：在具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源且连接于Hewlett Packard HP1100LC系统的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验。使用二极管阵列检测器和Sedex85蒸发光散射检测器实现检测。LC柱为Phenomenex Luna3微米C18(2)30x4.6mm。流速为2mL/分钟。初始的溶剂系统为95%的含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的含有0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，并保持恒定0.5分钟，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂系统保持恒定另外1分钟。微波实验使用Biotage InitiatorTM来进行，Biotage InitiatorTM使用单模式共振器和动态场调谐，它们两者产生再现性和控制。可以实现40-250℃的温度，且可以达到高达20巴的压力。三种类型的小瓶可用于该处理器，0.5-2.0ml、2.0-5.0ml和5.0-20ml。
制备型HPLC纯化使用来自Genesis的C18-反相柱(C18)(100x22.5mm，具有7微米粒度，以230或254nm的UV检测，流量5-15mL/min)，采用100-0至0-100%的包含0.1%甲酸的水/乙腈的梯度洗脱来进行。将包含所需要的产物的部分(通过LCMS分析来确定)集中，通过蒸发除去有机部分，并将剩余的含水部分冻干以产生最终的产物。
需要柱色谱法的化合物分别使用具有Touch Logic ControlTM的Biotage SP1TM Flash Purification系统或具有预填充硅胶
Figure BDA0000373761580000471
SPE柱、Biotage SNAP柱或
Figure BDA0000373761580000472
柱的Combiflash
Figure BDA0000373761580000473
来纯化。
缩写：AIBN：偶氮-二-(异丁腈)；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：Ν,Ν-二甲基甲酰胺；HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮；THF：四氢呋喃；Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
实施例1：N-[1-(1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000474
将三正丁基氯化锡(0.16mL)加至叠氮化钠(0.039g)在DMF(0.6mL)中的溶液，将混合物搅拌5分钟。然后加入四-丁基溴化铵(0.0065g)，随后N-(1-氰基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯磺酰胺(中间体1,0.177g)。通过在220℃微波辐射1小时来加热混合物。然后用1N盐酸酸化溶液，将产物萃取到DCM中，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液蒸发至干，通过制备型HPLC(C18)纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为米色固体(0.01g)。
LCMS(方法B)r/t9.46min(M+H)356
NMR(CD3OD)δ7.04(t,1H),6.99-6.85(m,4H),6.76-6.68(m,2H),2.32(m,2H),1.97(m,2H),1.34-1.15(m,4H)
实施例2：N-[3-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000481
将N-(2-氰基-3-环丙基苯基)-苯磺酰胺(中间体9，0.052g)、叠氮基三甲基硅烷(0.087g)和二丁基氧化锡(0.038g)悬浮于1,2-二氯乙烷(3mL)中。通过在140℃微波辐射45分钟将混合物加热。加入另外六等份的叠氮基三甲基硅烷(0.174g)，每次添加后通过在140℃微波辐射60分钟将混合物加热。使用1N盐酸将反应混合物酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，将滤液在真空下蒸发。将残余物用戊烷和环己烷的混合物研磨，通过过滤收集固体，得到标题化合物，为白色固体(0.039g)。
LCMS(方法A)r/t3.97min(M+H)342
NMR(DMSO-d6)δ9.79(br s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.59(t,1H),7.53-7.47(m,2H),7.26(t,1H),6.86(d,1H),6.82(d,1H),1.49-1.39(brm,1H),0.69-0.63(m,2H),0.51-0.46(m,2H)
实施例3：N-[3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺
将N-[2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲氧基苯基]-苯磺酰胺(中间体12,0.104g)、甲酸铵(0.45g)和氢氧化钯(0.01g)在乙醇(10mL)中的混合物回流加热72小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空下蒸发。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用DCM和甲醇的混合物洗脱。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为无色固体(0.05g)。
LCMS(方法A)r/t4.18min(M+H)332
NMR(DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.55(t,1H),7.48-7.40(m,3H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),3.82(s,3H)
实施例4：N-[3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000491
在氮气气氛下将N-[2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲基苯基]-苯磺酰胺(中间体15，0.05g)溶解于乙酸乙酯(10mL)中。加入钯/碳(10%,0.02g)，氮气气氛被氢气替换。将混合物搅拌7天，然后通过硅藻土过滤，通过在真空下蒸发除去溶剂。通过制备型HPLC(C18)纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(0.08g)。
LCMS(方法A)r/t3.66min(M+H)316
NMR(DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.63-7.55(m,3H),7.51-7.46(m,2H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),6.88(d,1H),2.02(s,3H)
实施例5：N-[3-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺
通过在130℃微波辐射2小时加热N-(3-溴-2-氰基苯基)-苯磺酰胺(中间体21,0.22g)和三丁基叠氮化锡(0.43g)在1,2-二氯苯(1.5mL)中的溶液。将混合物用醚稀释，用1M氢氧化钠水溶液萃取。将水溶液用1N盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液。用醚研磨残余物，通过过滤收集固体，得到标题化合物，为无色固体(0.19g)。
LCMS(方法A)r/t3.76min(M+H)381
NMR(DMSO-d6)δ10.03(br s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.58-7.50(m,3H),7.35(t,1H),7.11(d,1H)
中间体1：N-1-氰基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000502
将2-苯磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸酰胺(中间体2，1.2g)溶解于无水DCM(20mL)中，加入五氯化磷(0.9g)。将混合物搅拌3小时，然后小心加入饱和碳酸氢钠水溶液，将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，通过蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，蒸发溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体。
LCMS(方法B)r/t10.35min(M+H)313
NMR(DMSO-d6)δ10.33(br s1H),7.80-7.39(br m,5H),7.28-7.12(br m,1H),6.75-6.55(br m,1H),2.80-2.50(br m,4H),1.83-1.50(br m,4H)
中间体2：2-苯磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸酰胺
Figure BDA0000373761580000511
将2-苯磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸(中间体3，0.5g)悬浮于DCM(10mL)中，加入草酰氯(0.15mL)和DMF(1滴)。将混合物搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于无水THF(20mL)中，缓慢加至氨在THF中的溶液。搅拌1小时后，在真空下浓缩溶液，将残余物用乙醚研磨，通过过滤收集固体，得到标题化合物，为白色粉末(0.48g)。
NMR(CDCl3)δ7.84-7.80(m,3H),7.56(t,1H),7.50-7.44(m,2H),7.04-6.98(m,2H),5.78(br m,2H),2.75-2.67(m,4H),1.78-1.68(m,4H)
中间体3：2-苯磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸
Figure BDA0000373761580000512
将2-苯磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体4,0.68g)溶解于二噁烷(12mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.6g)在水(6mL)中的溶液。通过在160℃微波辐射15分钟加热混合物，然后用1N盐酸稀释。将产物萃取到DCM中，将有机溶液分离，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩滤液，得到标题化合物，为白色粉末。
NMR(CDCl3)δ8.64(br s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.55(t,1H),7.47-7.36(m,3H),7.16(d,1H),2.84(t,2H),2.75(t,2H),1.79-1.69(m,4H)
中间体4：2-苯磺酰基氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000373761580000521
向2-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体5,1.5g)在吡啶(20mL)中的溶液加入苯磺酰氯(0.95mL)。将混合物搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。在真空下蒸发滤液，得到标题化合物，为灰白色结晶固体(2.4g)。
NMR(CDCl3)8.17(br s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.52(t,1H),7.44-7.37(m,3H),7.13(d,1H),3.63(s,3H),2.73(t,2H),2.65(t,2H),1.76-1.63(m,4H)
中间体5：2-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000373761580000522
将2-(二苯亚甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体6,8.2g)溶解于THF(100mL)中，加入1N盐酸(100mL)。将混合物搅拌1小时，然后通过SCX-2SPE柱。将柱用乙腈洗涤，然后将所需产物用2M氨在甲醇中的溶液洗脱。蒸发溶剂，得到标题化合物，为澄清油状物(2.8g)，其不经进一步纯化或分析即使用。
中间体6：2-(二苯亚甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000373761580000531
在氮气下将碳酸铯(12.4g)、乙酸钯(II)(0.12g)、三乙胺(0.12mL)和Xantphos(0.474g)悬浮于二噁烷(50mL)中。加入含2-三氟甲磺酰基氧基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体7,4.2g)和二苯亚甲基胺(5.5mL)的二噁烷(35mL)，将混合物在100℃加热3.5小时。将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用水洗涤，在真空下浓缩。从甲醇重结晶残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(8.2g)。
LCMS(方法C)r/t5.00min(M+H)370
中间体7：2-三氟甲磺酰基氧基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000373761580000532
将2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸甲酯(中间体8，6g)溶解于DCM(100mL)和吡啶(6.5mL)中。将溶液冷却至-20℃，在15分钟内滴加三氟甲磺酸酐(6.5mL)。将混合物在-20℃再搅拌20分钟，然后升温至室温，再搅拌60分钟。加入叔丁基甲基醚(200mL)，过滤所得混合物。用2N盐酸、水洗涤滤液，然后用盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤。在真空下浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物(9.2g)。
LCMS(方法C)r/t4.74min(M+H)339,(M+Na)361
中间体8：2-羟基-5,6,7,8-四氢-萘-1-羧酸甲酯
Figure BDA0000373761580000541
在氮气气氛下，将氧化铂(5g)加至2-羟基-萘-1-羧酸甲酯(10g)在乙酸(200mL)中的溶液。氮气气氛被氢气替换，将压力增至4巴，将混合物搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，在真空下浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶色谱、用DCM洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，在真空下蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(11.7g)。
LCMS(方法C)r/t4.31min(M+H)207
中间体9：N-2-氰基-3-环丙基苯基)-苯磺酰胺
将苯磺酰氯(0.093g)加至2-氨基-6-环丙基-苯甲腈(中间体10，0.07g)在DCM(4mL)和吡啶(0.1mL)中的溶液。将混合物搅拌5小时，然后再加入等份的苯磺酰氯(0.093g)以及三乙胺(0.12mL)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，将滤液在真空下蒸发。通过快速硅胶色谱、用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(0.052g).
LCMS(方法D)r/t4.07min(M+H)299
NMR(CDCl3)δ7.86-7.81(m,2H),7.58(t,1H),7.52-7.45(m,3H),7.38(t,1H),7.04(br s,1H),6.65(d,1H),2.12-2.04(m,1H),1.12-1.05(m,2H),0.75-0.68(m,2H)
中间体10：2-氨基-6-环丙基苯甲腈
Figure BDA0000373761580000551
在氮气下将钯/碳(10%；0.025g)在DCM(5mL)中的浆液加至2-硝基-6-环丙基苯甲腈(中间体11,0.25g)在乙醇(15mL)中的溶液。氮气气氛被氢气替换，将混合物搅拌48小时。将混合物过滤，在真空下浓缩滤液，通过快速硅胶色谱、用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(0.082g)。
NMR(CDCl3)δ7.18(t,1H),6.53(d,1H),6.26(d,1H),4.8-4.0(brm,2H),2.20-2.10(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.78-0.70(m,2H)
中间体11：2-硝基-6-环丙基苯甲腈
Figure BDA0000373761580000552
将2-溴-6-硝基苯甲腈(0.56g)、环丙基硼酸(0.63g)、乙酸钯(II)(0.055g)、三环己基膦(0.135g)和磷酸钾(2.36g)溶解于甲苯(15mL)和水(3mL)的混合物中。在氮气下将混合物在100℃加热18小时。将混合物冷却，然后在水与DCM之间分配。将有机溶液分离，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。通过快速硅胶色谱、用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.51g)。
NMR(CDCl3)δ8.05(d,1H),7.64(t,1H),7.27(d,1H),2.52-2.45(m,1H),1.33-1.26(m,2H),0.91-0.85(m,2H)
中间体12：N-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲氧基苯基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000561
将2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲氧基苯基胺(中间体13,0.115g)溶解于吡啶(0.16mL)和DCM(2mL)中。加入苯磺酰氯(0.08g)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM洗脱，用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液蒸发至干，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用DCM和甲醇的混合物洗脱。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为无色固体(0.11g)。
LCMS(方法E)r/t3.55min(M+H)422
中间体13：2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲氧基苯基胺
Figure BDA0000373761580000571
在氮气气氛下、将1-苄基-5-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-1H-四唑(中间体14,0.14g)溶解于乙醇(5mL)中。加入铂/碳(10%，0.01g)，氮气气氛被氢气替换。将混合物搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至干，得到标题化合物，为褐色胶状物(0.12g)。
LCMS(方法E)r/t3.18min(M+H)282
中间体14：1-苄基-5-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-1H-四唑
Figure BDA0000373761580000572
将1-苄基-5-(2-氟-6-硝基苯基)-1H-四唑(中间体18,0.3g)溶解于DCM(4mL)中，加入甲醇钠在甲醇中的溶液(20%；2mL)。将混合物搅拌4小时，然后通过在真空下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用1N盐酸、然后盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，通过在真空下蒸发除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用DCM和甲醇的混合物洗脱。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.14g)。
LCMS(方法E)r/t3.30min(M+H)312
中间体15：N-[2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲基苯基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000581
将2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲基苯基胺(中间体16,0.15g)溶解于吡啶(5mL)中，加入苯磺酰氯(0.07g,0.4mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液蒸发至干，通过快速硅胶色谱、用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为白色粉末(0.16g)。
LCMS(方法A)r/t4.68min(M+H)406
NMR(DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.75(m,1H),7.73(m,1H),7.66-7.53(m,3H),7.29(t,1H),7.25-7.16(m,3H),7.03(d,1H),6.96-6.92(m,2H),6.83(d,1H),5.36(dd,2H),1.46(s,3H)
中间体16：2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-甲基苯基胺
Figure BDA0000373761580000582
在氮气气氛下将1-苄基-5-(2-甲基-6-硝基苯基)-1H-四唑(中间体17，0.1g)溶解于乙酸乙酯(20mL)中。加入钯/碳(10%,0.1g)，氮气气氛被氢气替换。将混合物搅拌4小时然后通过硅藻土过滤。通过在真空下蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(0.09g)。
LCMS(方法E)r/t3.30min(M+H)266
中间体17：1-苄基-5-(2-甲基-6-硝基苯基)-1H-四唑
Figure BDA0000373761580000591
将五氯化磷(0.42g,2mmol)加至N-苄基-2-甲基-6-硝基苯甲酰胺(中间体19,0.54g)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物在氮气下搅拌30分钟，然后加入叠氮基三甲基硅烷(0.48g)，将混合物再搅拌72小时。将混合物用DCM(50mL)和水(50mL)稀释。将固体碳酸氢钠加至混合物直至无更多气体放出。将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。蒸发溶剂，得到橙色固体，将其从乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.42g)。
LCMS(方法E)r/t3.37min(M+H)296
NMR(DMSO-d6)δ8.20(d,1H),7.83-7.73(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.07-7.04(m,2H),5.47(d,2H),1.6(s,3H)
通过以类似方式继续进行，由适宜起始材料制备下列化合物：
中间体18：1-苄基-5-(2-氟-6-硝基苯基)-1H-四唑
Figure BDA0000373761580000592
由N-苄基-2-氟-6-硝基苯甲酰胺(中间体20)开始，且不经进一步表征即可使用。
中间体19：N-苄基-2-甲基-6-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0000373761580000601
将2-硝基-6-甲基苯甲酸(0.91g)和苄基胺(0.53g)溶解于NMP(5mL)和DIPEA(3mL)中。加入HATU(1.9g)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到浅褐色油状物(1.01g)，其在静置下结晶。
NMR(DMSO-d6)δ8.96(t,1H),7.90(d,1H),7.62(d,1H),7.50(t,1H),7.36-7.28(m,5H),4.41(d,2H),2.27(s,3H)
通过以类似方式继续进行，由适宜起始材料制备下列化合物：
中间体20：N-苄基-2-氟-6-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0000373761580000602
由6-氟-2-硝基苯甲酸开始，且不经进一步表征即可使用。
中间体21：N-(3-溴-2-氰基苯基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000373761580000611
将苯磺酰氯(0.53g)加至2-氨基-6-溴苯甲腈(中间体22,0.5g)在DCM(15mL)和吡啶(1mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，然后加入另一等份的苯磺酰氯(0.53g)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用1N盐酸洗涤，将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤。在真空下蒸发滤液，通过快速硅胶色谱用DCM和甲醇的混合物洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，蒸发，得到标题化合物，为白色粉末(0.24g)。
LCMS(方法E)r/t3.33min(M+H)335,337
中间体22：2-氨基-6-溴苯甲腈
将2-溴-6-硝基苯甲腈(5g)溶解于甲醇(100mL)和二噁烷(65mL)中的溶液，加热回流。在20分钟内分批加入铁粉(4.6g)，将混合物回流加热4小时。使混合物冷却至室温，过滤，将滤液在真空下蒸发。用水研磨残余物，通过过滤收集固体，得到标题化合物，为浅褐色固体(3.8g)。
LCMS(方法E)r/t3.01min(M+H)197,199
生物学活性
使用以下测定来测试化合物抑制重组人MetAP2活性的能力。
将在Sf9细胞中表达，随后进行亲和纯化和EDTA处理以除去内源性活性部位阳离子的人重组Flag-MetAP2对MnCl2渗析以产生用于测定的锰酶。测定在25℃在包含100mM NaCl的50mM HEPES缓冲液(pH7.5)中在0.75mM蛋氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/mL氨基酸氧化酶的存在下使用纯化的MetAP2稀释来进行30分钟，产生了约50,000RFU对照活性。对底物被MetAP2分解和游离蛋氨酸被氨基酸氧化酶氧化进行检测并使用由与检测在氧化步骤期间释放的H2O2的辣根过氧化物酶组合的Amplex red(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)产生的荧光来量化。荧光信号使用多孔荧光计来检测。在加入测定缓冲液之前，将化合物在DMSO中稀释，测定的最终DMSO浓度是1%。
IC50被定义为给定化合物实现50%对照抑制的浓度。IC50值使用XLfit软件包(版本2.0.5)来计算。
本发明的化合物在该实施例的测定中证明了活性，如下表中指出的，其中A表示IC50<1μΜ，且B表示IC50>1.0μΜ。
化合物名称 活性
N-[1-(1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-苯磺酰胺 B
N-[3-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺 A
N-[3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺 A
N-[3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺 B
N-[3-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺 B
通过引用并入
本文所提及的包括在下面列出的那些条款的所有出版物和专利，为了所有的目的，据此通过引用以其整体并入，如同每一个单个公布或专利被特别地和单独地通过引用并入一样。在冲突的情况下，将以包括本文的任何定义的本申请为准。
等效方案
尽管已经讨论了主题发明的具体实施方案，但上面说明书是说明性的而不是限制性的。在阅读该说明书之后，本发明的许多变化形式对本领域技术人员来说将变得明显。本发明的全部范围应通过参考权利要求连同其等效方案的全部范围和说明书连同这样的变化形式来确定。
除非另外指出，否则在说明书和权利要求中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数字应被理解为在所有的情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，否则在该说明书和所附的权利要求中阐明的数值参数是近似值，其可以根据由本发明寻求获得的所需性质而变化。

Claims (26)

1.由式I表示的化合物：
Figure FDA0000373761570000011
及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中
A是选自由苯基、杂芳基、C3-6环烷基和杂环基组成的组的环，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂环基是4-7元环；B选自由键或(CRB1RB2)组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、杂芳基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基和苯基基团各自独立地任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NRh或S(O)r的1、2或3个基团的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中5-7元环任选地在碳上被一个或多个各自独立地选自Re的基团取代；
RA1在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被一个或多个卤素取代；
RA2在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-，其中杂芳基是具有各自独立地选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，其中杂芳基任选地被各自独立地选自Rb的一个或多个取代基取代，其中杂环基是任选地被各自独立地选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，其中当杂环基包含-NH-部分时，该-NH-部分任选地被Rd取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
RB1和RB2在每次出现时，独立地选自由氢、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基和C3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个基团取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个基团取代；或RB1和RB2当与它们连接的碳合在一起时形成环丙基环或4-6元环，其中所述4-6元环任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的基团，其中r是0、1或2；
Ra和Ra’在每次出现时，独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当与它们连接的氮合在一起时形成4-6元杂环，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环任选地被各自独立地选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-和RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rt的一个或多个基团取代；
Rd在每次出现时，独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-和C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Rf和Rg在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基组成的组，或Rf和Rg当与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-和RaRa’N-羰基-N(Ra)，其中C1-6烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Rp”在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt在每次出现时，独立地选自由RfRgN-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh在每次出现时，独立地选自由氢；C1-6烷基、C3-6烯基和C3-6炔基，其中形成不饱和键的碳原子没有一个与N键合；C3-6环烷基；C1-6烷基-S(O)2-；和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组；其中C1-6烷基任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代；其中C3-6烯基和C3-6炔基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中B是键。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-4烯氧基和C3-4炔氧基，其中C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4烯氧基和C3-4炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-3烷基和C1-4烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1选自由H或C1-3烷基组成的组。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基-C1-4烷基-和C3-6环烷基-C1-4烷氧基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-和C1-6烷氧基-C1-6烷基-。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2选自由溴、甲基、甲氧基或环丙基组成的组。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1和R2当与它们连接的环合在一起时形成：
Figure FDA0000373761570000071
其中*表示式I中的连接点。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中RA1选自由氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基组成的组，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被一个或多个卤素取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中RA1是氢。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中RA2选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6烯氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基各自独立地任选地被各自独立地选自Rp’的一个或多个取代基取代，其中C2-6烯基任选地被各自独立地选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C3-6环烷基任选地被各自独立地选自Rp”的一个或多个取代基取代。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中RB1和RB2是H。
15.化合物N-[1-(1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-苯磺酰胺、N-[3-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯磺酰胺、及其药学上可接受的盐。
16.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，包括施用足以建立细胞内MetAP2的抑制以有效诱导受试者中的抗肥胖过程的多器官刺激的量的所述化合物。
18.如权利要求16或17所述的方法，其包括施用不足以减少患者中的血管生成的量的所述化合物。
19.一种引起需要其的患者中体重减轻的方法，包括向所述患者施用药学有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物。
20.如权利要求16或19所述的方法，其中所述患者是人。
21.如权利要求16、19或20中任一项所述的方法，其中所述患者在施用之前具有大于或等于约30kg/m2的身体质量指数。
22.如权利要求16、19或20中任一项所述的方法，其中所述化合物被口服或皮下施用。
23.一种药物组合物，包含权利要求1-15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
26.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内施用或皮下施用。
CN201280010890.3A 2011-01-26 2012-01-26 四唑化合物及其制备和使用方法 Expired - Fee Related CN103402989B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161436265P 2011-01-26 2011-01-26
US61/436,265 2011-01-26
PCT/US2012/022721 WO2012103333A1 (en) 2011-01-26 2012-01-26 Tetrazole compounds and methods of making and using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103402989A true CN103402989A (zh) 2013-11-20
CN103402989B CN103402989B (zh) 2016-04-06

Family

ID=45688985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280010890.3A Expired - Fee Related CN103402989B (zh) 2011-01-26 2012-01-26 四唑化合物及其制备和使用方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9321740B2 (zh)
EP (1) EP2668169B1 (zh)
JP (1) JP6058557B2 (zh)
KR (1) KR20140006888A (zh)
CN (1) CN103402989B (zh)
BR (1) BR112013018771A2 (zh)
CA (1) CA2825408A1 (zh)
MX (1) MX344238B (zh)
WO (1) WO2012103333A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749068A (zh) * 2017-01-18 2017-05-31 昆山力田医化科技有限公司 阿佐塞米中间体合成方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
AU2010303270A1 (en) 2009-10-09 2012-05-03 Zafgen Corporation Sulphone compounds for use in the treatment of obesity
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
AU2011204267B2 (en) 2010-01-08 2015-12-03 Zafgen Corporation Fumagillol type compounds and methods of making and using same
US20130266578A1 (en) 2010-04-07 2013-10-10 Thomas E. Hughes Methods of treating an overweight subject
KR20130043207A (ko) 2010-07-22 2013-04-29 자프겐 인크. 트리시클릭 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법
CN103370307B (zh) 2010-10-12 2016-05-25 扎夫根股份有限公司 磺酰胺化合物及其制备方法和使用方法
BR112013013411A2 (pt) 2010-11-29 2016-09-13 Zafgen Inc tratamento de obesidade usando administração não diária de 6-0-(4-dimetilaminoetxi) cinamoil fumagilol
JP6058557B2 (ja) 2011-01-26 2017-01-11 ザフゲン，インコーポレイテッド テトラゾール化合物ならびにその作製方法および使用方法
WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zafgen Corporation Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs
BR112013028665A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
BR112013028534A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos
BR112013028666A2 (pt) 2011-05-06 2017-08-08 Zafgen Inc compostos de pirazolo sulfonamida tricícilos e métodos para fazer e usar o mesmo
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
EP2804856B1 (en) 2012-01-18 2017-03-15 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
JP6035347B2 (ja) 2012-01-18 2016-11-30 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式スルホンアミド化合物ならびにその作製および使用方法
CA2872876A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with metap2 inhibitors
EP2850079B1 (en) 2012-05-09 2018-05-02 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
EP2925737B1 (en) 2012-11-05 2017-06-14 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
CN104918615B (zh) 2012-11-05 2018-10-12 扎夫根股份有限公司 治疗肝病的方法
CA2890342A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
EP2968250B1 (en) 2013-03-14 2019-06-19 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
JP2019052115A (ja) * 2017-09-15 2019-04-04 国立研究開発法人理化学研究所 医薬組成物
EP3735242A4 (en) * 2018-01-03 2021-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. METALLO-BETA-LACTAMASE INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides
WO2008008374A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
WO2010065879A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164410A (en) 1988-01-09 1992-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
PH26256A (en) 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
US5166172A (en) 1988-09-01 1992-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5180738A (en) 1988-09-01 1993-01-19 Takeda Chemical Industries Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0359036B1 (en) 1988-09-01 1997-03-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives
US5288722A (en) 1989-03-06 1994-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-amino-6-desoxyfumagillols, production and use thereof
DE69001187T2 (de) 1989-03-06 1993-07-08 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US5290807A (en) 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
US6017954A (en) 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (zh) 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
DE69330690T2 (de) 1992-01-30 2002-06-20 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung hoch-wasserlöslicher Zyklodextrinkomplexe
ATE153854T1 (de) 1992-12-16 1997-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische zubereitung mit fumagillolderivaten
NZ304906A (en) 1995-03-27 1999-06-29 Sanofi Sa Use of fumagillol or a fumagillol ester and an optionally saturated alkylcarboxylic or alkyldicarboxylic acid to fight intestinal infections
US6180626B1 (en) 1995-10-11 2001-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Vascular-permeability suppressants
EP0799616A1 (en) 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral composition comprising a fumagillol derivative
WO1998005293A2 (en) 1996-08-02 1998-02-12 The Children's Medical Center Corporation Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CN1253474A (zh) 1997-03-04 2000-05-17 孟山都公司 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
WO1998056372A1 (en) 1997-06-09 1998-12-17 Massachusetts Institute Of Technology TYPE 2 METHIONINE AMINOPEPTIDASE (MetAP2) INHIBITORS AND USES THEROF
DE69824750T2 (de) 1997-10-31 2005-07-07 Children's Medical Center Corp., Boston Methoden zur regulierung der grösse und des wachstums von durchblutetem normalem gewebe
AU1529799A (en) 1997-12-23 1999-07-12 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
US6242494B1 (en) 1998-05-01 2001-06-05 Abbott Laboratories Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
KR100357541B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100357542B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
JP2000116337A (ja) 1998-10-09 2000-04-25 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd ペットフード
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
CZ20013834A3 (cs) 1999-04-28 2002-04-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU7989400A (en) 1999-10-01 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
US6323228B1 (en) 2000-09-15 2001-11-27 Abbott Laboratories 3-substituted indole angiogenesis inhibitors
PE20020376A1 (es) 2000-09-29 2002-05-13 Abbott Lab Polipeptidos antiangiogenicos y metodos para inhibir la angiogenesis
PL366216A1 (en) 2000-11-01 2005-01-24 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
WO2002059124A2 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
WO2002078699A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20020183242A1 (en) 2001-04-11 2002-12-05 Jack Henkin Peptide antiangiogenic drugs
US7087768B2 (en) 2001-09-27 2006-08-08 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
US6803382B2 (en) 2001-11-09 2004-10-12 Galderma Research & Development, S.N.C. Angiogenesis inhibitors and pharmaceutical and cosmetic use thereof
US7119120B2 (en) 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7030262B2 (en) 2002-08-06 2006-04-18 Abbott Laboratories 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs
US20040067266A1 (en) 2002-10-07 2004-04-08 Toppo Frank R. Weight loss compound
US7491718B2 (en) 2002-10-08 2009-02-17 Abbott Laboratories Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040157836A1 (en) 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040068012A1 (en) 2002-10-08 2004-04-08 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
WO2004078113A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
PT1651621E (pt) 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
WO2005025554A2 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
PT1697378E (pt) 2003-12-22 2008-02-28 Memory Pharm Corp Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles, sua preparação e utilizações
CA2550873A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and uses thereof
KR100552043B1 (ko) 2004-02-28 2006-02-20 주식회사종근당 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물
RU2007103178A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения метаболических нарушений
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
BRPI0516027A (pt) 2004-09-24 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de sulfonamida
JP2008528574A (ja) 2005-01-26 2008-07-31 チョン クン ダン ファーマシューティカル コープ． フマギロール誘導体またはフマギロール誘導体の製造方法およびこれを含む医薬用組成物
FR2886855B1 (fr) 2005-06-08 2009-07-17 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques
WO2006138475A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
MX2008008320A (es) 2005-12-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de azaindol de aurora cinasas.
DE102007020492A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
WO2009003110A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Children's Medical Center Corporation Metap-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
MX2010005857A (es) 2007-11-28 2010-11-22 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles.
CA2706991A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted piperidines
AU2009270799B2 (en) 2008-07-18 2016-05-19 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US8729097B2 (en) 2008-10-06 2014-05-20 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and SIRT1, and methods of treating disorders
EP2358203A4 (en) 2008-10-24 2012-06-06 Univ Wake Forest ANTICANCER COMPOUNDS BASED ON PLATINUM AND ACRIDINE AND METHODS OF USING SAME
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120010259A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
AU2010303270A1 (en) 2009-10-09 2012-05-03 Zafgen Corporation Sulphone compounds for use in the treatment of obesity
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
US20130023513A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Hughes Thomas E Methods and Compositions for Treating Cardiovascular Disorders
US20130266578A1 (en) 2010-04-07 2013-10-10 Thomas E. Hughes Methods of treating an overweight subject
US20130210821A1 (en) 2010-05-27 2013-08-15 James E. Vath Methods for Treating Obesity
KR20130043207A (ko) 2010-07-22 2013-04-29 자프겐 인크. 트리시클릭 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법
CN103370307B (zh) 2010-10-12 2016-05-25 扎夫根股份有限公司 磺酰胺化合物及其制备方法和使用方法
NZ610569A (en) 2010-11-09 2015-06-26 Zafgen Inc Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
US20140073691A1 (en) 2010-11-10 2014-03-13 Zafgen, Inc. Methods and composition for Treating Thyroid Hormone Related Disorders
US20130316994A1 (en) 2010-11-29 2013-11-28 Zafgen, Inc. Methods of Reducing Risk of Hepatobiliary Dysfunction During Rapid Weight Loss with METAP-2 Inhibitors
BR112013013411A2 (pt) 2010-11-29 2016-09-13 Zafgen Inc tratamento de obesidade usando administração não diária de 6-0-(4-dimetilaminoetxi) cinamoil fumagilol
US20140011870A1 (en) 2010-11-29 2014-01-09 Zafgen, Inc. Methods of Treating Obesity Using an Effective Dose of a METAP-2 Inhibitor
JP6058557B2 (ja) 2011-01-26 2017-01-11 ザフゲン，インコーポレイテッド テトラゾール化合物ならびにその作製方法および使用方法
BR112013028666A2 (pt) 2011-05-06 2017-08-08 Zafgen Inc compostos de pirazolo sulfonamida tricícilos e métodos para fazer e usar o mesmo
BR112013028534A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos
BR112013028665A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
WO2013033430A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Wake Forest School Of Medicine Targeted delivery and prodrug designs for platinum-acridine anti-cancer compounds and methods thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides
WO2008008374A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
WO2010065879A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749068A (zh) * 2017-01-18 2017-05-31 昆山力田医化科技有限公司 阿佐塞米中间体合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140006888A (ko) 2014-01-16
MX344238B (es) 2016-12-07
BR112013018771A2 (pt) 2019-09-17
WO2012103333A1 (en) 2012-08-02
EP2668169B1 (en) 2017-11-15
MX2013008656A (es) 2014-01-17
JP2014503591A (ja) 2014-02-13
JP6058557B2 (ja) 2017-01-11
US20130331420A1 (en) 2013-12-12
CN103402989B (zh) 2016-04-06
US9321740B2 (en) 2016-04-26
EP2668169A1 (en) 2013-12-04
CA2825408A1 (en) 2012-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103402989B (zh) 四唑化合物及其制备和使用方法
CN103748094B (zh) 三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法
CN103764652A (zh) 三环吡唑磺酰胺化合物及其制备和使用方法
CN104169268A (zh) 三环砜化合物及其制备和使用方法
CN103370307A (zh) 磺酰胺化合物及其制备方法和使用方法
EP2804866B1 (en) Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
CN102791699B (zh) 烟曲霉醇型化合物和其制造和使用方法
CN103249735A (zh) 三环化合物及其制备和使用方法
CN102639494A (zh) 砜化合物及其制备和使用方法
CN103764641A (zh) 部分饱和的三环化合物及其制备和使用方法
JP6177888B2 (ja) フマギロール型化合物ならびにその製造および使用方法
CN104870433A (zh) 三环化合物及其制备方法和用途
CN108026085A (zh) 烟曲霉素醇杂环化合物以及制备和使用其的方法
CN106432255A (zh) 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
CN104918928A (zh) 三环化合物及其制备方法和用途
AU2012211250A1 (en) Tetrazole compounds and methods of making and using same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160406

Termination date: 20200126

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee