MX2013008656A

MX2013008656A - Compuestos de tetrazol y métodos para preparar y usar los mismos.

Info

Publication number: MX2013008656A
Application number: MX2013008656A
Authority: MX
Inventors: Hazel Joan Dyke; Thomas David Pallin; Susan Mary Cramp
Original assignee: Zafgen Inc
Priority date: 2011-01-26
Filing date: 2012-01-26
Publication date: 2014-01-17
Also published as: WO2012103333A1; US20130331420A1; MX344238B; EP2668169A1; EP2668169B1; CA2825408A1; JP6058557B2; CN103402989B; CN103402989A; BR112013018771A2; JP2014503591A; KR20140006888A; US9321740B2

Abstract

En la presente descripción se describen compuestos de tetrazol y su uso en el tratamiento de trastornos médicos, tales como la obesidad; se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos para preparar varios compuestos de tetrazol; se contempla que los compuestos tengan actividad contra la metionil aminopeptidasa 2.

Description

COMPUESTOS DE TETRAZOL Y MÉTODOS PARA PREPARAR Y USAR LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos núm. 61/436,265 presentada el 26 de enero de 2011 , cuyo contenido se incorpora por este medio como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Más de 1.1 billón de personas en todo el mundo se reportan con sobrepeso. La obesidad se estima que afecta a más de 90 millones de personas sólo en los Estados Unidos. El veinticinco por ciento de la población en los Estados Unidos con edad por encima de veinte se considera clínicamente obesa. Aunque estar con sobrepeso u obeso ofrece problemas (por ejemplo, la restricción de la movilidad, el malestar en espacios estrechos tales como el teatro o los asientos de avión, dificultades sociales, etc.), estas afecciones, particularmente la obesidad clínica, afecta otros aspectos de la salud, es decir, las enfermedades y otras afecciones de salud adversa asociadas con, exacerbadas por, o precipitadas por estar con sobrepeso u obeso. La mortalidad estimada de las afecciones relacionadas con la obesidad en los Estados Unidos está por encima de 300,000 anualmente (O'Brien y otros, Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; y Hill y otros, (1998) Science, 280:1371).

No hay ningún tratamiento curativo para el sobrepeso o la obesidad. Se ha demostrado que las farmacoterapias tradicionales para tratar un sujeto con sobrepeso u obeso, tales como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenérgica, inhibidores de la recaptación noradrenérgica, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la lipasa intestinal, o cirugías como el engrapado del estómago o la banda gástrica, proporcionan un mínimo de beneficios a corto plazo o tasas de recaída importantes, y adicionalmente han mostrado efectos secundarios dañinos para los pacientes.

La MetAP2 codifica una proteína que funciona al menos en parte por la eliminación enzimática del residuo metionina amino terminal a partir de ciertas proteínas recién traducidas tales como la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (Warder y otros. (2008) J Proteome Res 7:4807). La expresión aumentada del gen de la MetAP2 se ha asociado históricamente con varias formas de cáncer. Se identificaron moléculas que inhiben la actividad enzimática de la MetAP2 y se exploraron para su utilidad en el tratamiento de diversos tipos de tumores (Wang y otros (2003) Cáncer Res 63:7861) y enfermedades infecciosas tales como microsporidiosis, leishmaniasis, y malaria (Zhang y otros (2002) J Biomed Sci.9:34). En particular, la inhibición de la actividad de la MetAP2 en animales obesos y obesos-diabéticos conduce a una reducción en el peso corporal en parte por el aumento de la oxidación de la grasa y en parte por la reducción del consumo de alimentos (Rupnick y otros (2002) Proc Nati Acad Sci Estados Unidos 99:10730).

Tales inhibidores de la MetAP2 pueden ser útiles también para los pacientes con exceso de adiposidad y afecciones relacionadas con la adiposidad que incluyen diabetes tipo 2, esteatosis hepática, y enfermedad cardiovascular (a través, por ejemplo, de la mejora de la resistencia a la insulina, la reducción del contenido hepático de lípidos, y la reducción de la carga de trabajo cardíaco). Por lo tanto, los compuestos capaces de modular la MetAP2 se necesitan para abordar el tratamiento de la obesidad y las enfermedades relacionadas así como otras dolencias que responden favorablemente al tratamiento de los moduladores de la MetAP2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen, por ejemplo, compuestos que pueden ser moduladores de la MetAP2, el uso de los compuestos como agentes medicinales, procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos como ingredientes activos solos o en combinación con otros agentes, y uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para el uso en la inhibición de la actividad de la MetAP2 en animales de sangre caliente tales como humanos. En algunas modalidades, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad, diabetes tipo 2, y/o otras afecciones asociadas con la obesidad. Además se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, proporcionada en la presente se encuentran compuestos representados por la Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, ésteres, y profármacos de estos, en donde: A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, C^cicloalquilo, y heterociclilo, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros; B es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o (CRB1RB2); R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, Ci^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-ealcoxi, Ca-ealqueniloxi, C3-6alquiniloxi, C3-6c¡cloalcoxi, C1- 6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, heteroarilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-Ci-ealquilo, y heterociclil-Ci-6alcoxi, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3._3alquenilox¡, y C3. 6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde d-ealquilo y Ci^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde Ca-ecicloalquilo y C3-6Cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, ciano, d-ealquilo, C2-6alquenilo, C^-ealquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci_ 6alcoxi, C3.6alqueniloxi, C3-6 alquiniloxi, C3-6Cicloalquiloxi, Ci^alquil-S(0)2-, C3. ecicloalquil-Ci^alquilo-, C3-6Cicloalquil-Ci^alcoxi-, fenil-d^alquilo-, fenilo, fenoxi, fenil-Ci-6alcoxi-, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-Ci-6alquilo, heteroaril-Ci-6alcoxi, heterociclil-d-ealquilo-, y heterociclil-Ci-ealcoxi-, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el grupo heteroarilo y fenilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde Ci-ealquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, y C3-6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, y ciano, en donde C3-6cicloalquilo, y C3-6C¡cloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano, y Ci. 6alquilo; o R1 y R2 cuando se toman junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 5-7 miembros, que tiene opcionalmente 1, 2, o 3 grupos cada uno independientemente seleccionado de O, NRh, y S(0)r donde r es 0, 1 , o 2, en donde el anillo de 5-7 miembros es opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Re; RA1 es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, Ci^alquilo, C2-6alquenilo, C3-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, C1-6alcoxi, y RfR9N-, en donde d. 6alquilo, C2-6alquenilo, C3-6 alquinilo, C3-6Cicloalquilo, y Ci-ealcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R 2 es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, Ci.6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3- 6alquiniloxi, C3-6C¡cloalcoxi, Ci-6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1, o 2, RfR9N-, RfR9N-carbonilo-, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9N-S02-, Ci-ealquil-carbonil-N(Ra)-, Ci-6 alquilsulfonilN(Ra)-, Ci-6alcoxicarbonil-N(Ra)-, fenilo, fenoxi, fenil-Ci-ealquilo-, fenil-Ci^alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-Ci-6alquilo, heteroaril-Ci-6alcoxi-, heterociclil-Ci-ealquilo-, y heterociclil-Ci. 6alcoxi-, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH-es opcionalmente sustituida por Rd, en donde Ci_6alquilo y Ci-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C2-ealquenilo y C2-6 alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp¡ en donde C3-6Cicloalquilo y C3-6 cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; RB1 y RB2 son seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, Ci^alcoxi, halógeno, Ci. 6alquilo, C2-6alquenilo, C3-6alquinilo, y C3-6Cicloalquilo, en donde C2.6alquenilo y C^alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde C1-6alquilo y C -6alcox¡ son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de R , en donde C3-6cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , o RB1 y RB2 cuando se toman junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de ciclopropilo o anillo de 4-6 miembros, en donde el anillo de 4-6 miembros opcionalmente tiene un grupo seleccionado de N(Rh), O, o S(0)r donde r es 0, 1 , o 2; Ra y Ra son seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno y Ci^alquilo, o Ra y Ra cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde Ci^alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, e hidroxilo, y en donde el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, o hidroxilo; Rb es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, ciano, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6c¡cloalquilo, Ci-6alco i, C3-6alquenilox¡, C3-6alquiniloxi, C3- 6cicloalcoxi, Ci-6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1, o 2, Ci-6alquilN(Ra)-, Ci^alquil-N(Ra)carbonilo, RaRa N-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra)-; RaRa N-SO2-, y Ci-6alqu¡l-carbonil-N(Ra)-, en donde C2-6alquenilo, C3-6alquinilo, y C1. 6alcox¡ son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; en donde C3-6Cicloalquilo y C3-6cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp", en donde Ci-6alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de R ; R° es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, Ci-ealquilo, C2- 6alquenilo, C2-6alqu¡nilo, Cs^cicloalquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alqu¡l-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, C1-6alquil-NRa-, Ci^alquilC3^cicloalquilo-, C3_6cicloalquil-Ci-6alquilo, RaRa N-, Ci-6alquilcarbonil-N(Ra)-; C^alcoxicarbonil-NÍR3)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, y RaRa N-carbonil-N(Ra), en donde Ci.6alquilo, C2-6alquenilo, C2^alquinilo, C3^cicloalquilo, y Ci^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rl; Rd es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de Ci-ealquilo, Ci-ealquilcarbonilo, y Ci^alquilsulfonilo, en donde Ci^alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, y RaRa N-; Re es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, Ci^alquilo, C2- 4alquenilo, C2^alquinilo, C3^cicloalquilo, C^alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3- 6alquiniloxi, C3-6Cicloalcoxi, C3^cicloalquil-Ci- alcoxi-, Ci-4alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, RaRa N-, RaRa N-carbonilo, RaRa N-carbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, Ci-6alquil-carbonil-N(Ra)-, C1^alquil-S02-N(Ra)-I Ci-ealcoxicarbonilo-, y Ci. 4alcoxicarbonil-N(Ra)-, en donde C^alquenilo, y C2-6alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde Ci-6alquilo y Ci^ alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6Cicloalquilo y C3^cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp "; Rf y R9 son seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, Ci^alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , y C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp", o Rf y R9 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos forman a un heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, Ci^alquilo, Ci-6alcoxi, RaRa N-, 6alquilcarbonil-N(Ra)-, Ci.6alcoxicarbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, y RaRa N-carbonil-N(Ra), en donde Ci^alquilo y d^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci^alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, C alcoxi, y Ci-4alquilS(0)w- donde w es 0, 1 , o 2; Rp es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci. alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, CMalcoxi, y Ci-4alquilS(0)w-donde w es 0, 1 , o 2; Rp es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, C^. alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, C^alcoxi, Ci^alquilS(0)w-donde w es 0, 1 , o 2, y C^cicloalquilo, en donde C3-6CÍcloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R ; Rp es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, 4alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, Ci^alcoxi, Ci-4alquilS(0)w donde w es 0, 1 , o 2, y Chiquito, en donde Chiquito es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; R* es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RfR9N-, halógeno, ciano, hidroxilo, y C1-6alcoxi; Rh es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno; C -ealquilo, C3-6alquenilo y C3-6alquinilo, en donde ninguno de los átomos de carbono que forman un enlace insaturado están unidos a N; C3^cicloalquilo; Ci-6alquil-S(0)2-; y Ci-6alquil-N(Ra)carbonilo; en donde Ci-6alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; en donde C3-6alquenilo y C3-6alquin¡lo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; en donde C3-6cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp".

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los elementos y otros detalles de la descripción se describirán ahora más particularmente. Antes de una descripción más detallada, se recogen en la presente ciertos términos empleados en la descripción, ejemplos y reivindicaciones anexas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y como se entiende por una persona experta en la materia. Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente tienen el mismo significado que el que se entiende comúnmente por alguien con experiencia en la materia.

Definiciones "Tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación, o eliminación, que tiene como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.

El término "alquenilo" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados en la presente, por ejemplo, como C2. ealquenilo, y C^alquenilo, respectivamente. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.

El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquilo de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente como Ci^alcoxi, y C2-C6alcoxi, respectivamente. Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.

El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido al oxígeno, unido a un grupo carbonilo (alquil-O-C(O)-). Los grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxicarbonilo de 1-6 átomos de carbono, indicados en la presente como C -6alcoxicarbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.

El término "alqueniloxi" usado en la presente se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado unido a un oxígeno (alquenil-O). Los grupos alqueniloxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquenilo de 3-6 átomos de carbono, indicados en la presente como C3. 6alqueniloxi. Los grupos "alqueniloxi" ilustrativos incluyen, pero no se limitan a alliloxi, buteniloxi, etc.

El término "alquiniloxi" usado en la presente se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado unido a un oxígeno (alquinil-O). Los grupos alquiniloxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, propiniloxi.

El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado saturado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominados en la presente como Ci-6alquilo, C^alquilo, y Ci.3alquilo, respectivamente. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1-pent¡lo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-met.il-2-pent.Ho, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3, 3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.

El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un grupo carbonilo (alquil-C(O)-). Los grupos alquilcarbonilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilo de 1-6 átomos, indicados en la presente como grupos Ci. 6alquilcarbonilo. Los grupos alquilcarbonilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, etc.

El término "alquinilo" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-6, o 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente como C2-6alquinilo, y C3-6alquinilo, respectivamente. Los grupos alquinilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.

El término "carbonilo" como se usa en la presente se refiere al radical -C(O)-.

El término "ciano" como se usa en la presente se refiere al radical -CN.

El término "cicloalcoxi" como se usa en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un oxígeno (cicloalquil-O-).

El término "cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de por ejemplo 3-6, o 4-6 carbonos, denominados en la presente, por ejemplo, como C3-6cicloalquilo o C^cicloalquilo y derivados de un cicloalcano. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclobutilo o, ciclopropilo.

Los términos "halo" o "halógeno" como se usa en la presente se refieren a F, Cl, Br, o I.

Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroaromático" como se usa en la presente se refiere a un sistema anular aromático monocíclico de 4-6 miembros que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Donde sea posible, dicho anillo heteroarilo puede enlazarse al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridilo, y pirimidinilo.

Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se reconocen en la materia y se refieren a estructuras anulares de 4-7 miembros saturadas o parcialmente insaturadas, cuyas estructuras anulares incluyen uno a tres heteroátomos, tal como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Un heterociclo puede estar fusionado a uno o más anillos de fenilo, parcialmente insaturados, o saturados. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, y piperazina.

El término "heterociclilalcoxi" como se usa en la presente se refiere a un grupo heterociclil- alquil-O-.

El término "heterocicliloxialquilo" se refiere a un grupo heterociclil-O-alquil-.

El término "heterocicliloxi" se refiere a un grupo heterociclil-O-.

El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O-.

Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" como se usa en la presente se refiere al radical -OH.

El término "oxo" como se usa en la presente se refiere al radical =O.

"Farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica, u otra reacción impropia cuando se administra como adecuada a un animal, o un humano. Para la administración humana, las preparaciones deben satisfacer las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad y pureza general que requiere la Oficina de normas biológicas de la FDA.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Las composiciones además pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales, o mejoradas.

El término "composición farmacéutica" como se usa en la presente se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto descrito en la presente, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

"Individuo," "paciente," o "sujeto" se usan indistintamente e incluyen cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y con la máxima preferencia humanos. Los compuestos se pueden administrar a un mamífero, tal como un humano, pero además se pueden administrar a otros mamíferos tales como un animal que necesite de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, conejillos de indias, y similares). El mamífero tratado es deseablemente un mamífero en el cual se desea el tratamiento de la obesidad o la pérdida de peso. "Modulación" incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.

En la presente especificación, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o humano que busca el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. Los compuestos se administran en cantidades terapéuticamente efectivas para tratar una enfermedad. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es la cantidad requerida para conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que resulta en la pérdida de peso.

El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" como se usa en la presente se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contiene aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero sin limitarse a, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio, y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen una porción básica o ácida pueden formar además sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Los compuestos de la descripción pueden contener grupos ácidos y básicos; por ejemplo, un grupo ácido amino y uno carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición ácida, un zwitterion, o una sal base.

Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o enlace doble y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereomeros. El término "estereoisómeros" cuando se usa en la presente consiste de todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereomeros. Estos compuestos pueden designarse por los símbolos "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. Varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos son abarcados por esta descripción. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereomeros. Las mezclas de los enantiómeros o diastereomeros se pueden designar "(±)" en la nomenclatura, pero el técnico con experiencia reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente.

Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereomeros. Los enantiómeros y diastereomeros se pueden designar por los símbolos "(+)," "(-)." "R" o "S," en dependencia de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el técnico con experiencia reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente. Los isómeros geométricos, resultantes del arreglo de los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o arreglo de los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o anillo heterocíclico, puede existir además en los compuestos. El símbolo .-=¦ indica un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple como se describe en la presente. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono se designan como que están en la configuración "Z' o "E" en donde los términos "Z' y "P se usan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique de cualquier otra forma, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono se pueden referir alternativamente como "cis" o "trans," donde "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del enlace doble y "trans" representa los sustituyentes en lados opuestos del enlace doble. El arreglo de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico puede ser designado además como "cis" o "trans." El término "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa los sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado y en los lados opuestos del anillo se designan como "cis/trans".

El término "estereoisómeros" cuando se usa en la presente consiste de todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros.

Varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos son abarcados por esta descripción.

Los enantiomeros y diastereómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o por la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos para aquellos con experiencia ordinaria en la materia. Estos métodos de resolución están ejemplificados por (1) la unión de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar, (2) la formación de la sal que emplea un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiomeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral o (4) la cinética de resolución por medio del uso de la química estereoselectiva o reactivos enzimáticos. Las mezclas racémicas además se pueden resolver en sus enantiomeros componentes por métodos bien conocidos, tales como la cromatografía gaseosa de fase quiral o la cristalización del compuesto en un disolvente quiral. La síntesis estereoselectiva, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno pre-existente, se conocen bien en la materia. La síntesis estereoselectiva abarca las transformaciones enantio- y diastereoselectiva. Por ejemplo, ver Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.

Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol, y similares. En una modalidad, el compuesto es amorfo. En una modalidad, el compuesto es un polimorfo. En otra modalidad, el compuesto está en una forma cristalina.

Se abarcan además los compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a aquellos descritos en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa normalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, azufre, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto puede tener uno o más átomos de H reemplazados con deuterio.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente descritos (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en los tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 4C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica {por ejemplo, vida media aumentada in vivo o requerimientos de dosificación reducida) y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos de la presente mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.

El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman ¡n vivo para producir un compuesto descrito o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación se puede producir por varios mecanismos (tales como por esterasa, amidasa, fosfatasa, metabolismo oxidativo y o reductor) en varias ubicaciones (tales como en el lumen intestinal o sobre el tránsito del intestino, la sangre o el hígado). Los profármacos se conocen bien en la materia (por ejemplo, ver Rautio, Kumpulainen, y otros, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo ácido carboxílico funcional, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como (Ci-8)alquilo, (C2- i2)alcanoiloximetilo, 1-(alcanoiloxi)etil que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-et¡l que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetil que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etil que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etil que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometil que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etil que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N.N-ÍC^alquilaminoíC^alquilo (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-(C 2)alqu¡lo, N,N-di(Cf 2)alquilcarbamoil-(Ci"2)alquilo y piperidino-, pirrolidino- o morfolino(C2"3)alquilo.

Igualmente, si un compuesto contiene un grupo alcohol funcional, puede formarse un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como (Ci_6)alcanoiloximetilo, 1-((Ci-6)alcano¡lox¡)et¡lo, 1-metil-1-((Ci^)alcanoiloxi)etil (Ci. 6)alcoxicarboniloximetilo, N-(Ci.6)alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, (Ci. 6)alcanoilo, a-amino(Ci-4)alcanoilo, arilacilo y a-aminoacil, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(Ci" 6)alquil)2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un hidrato de carbono).

Si un compuesto incorpora un grupo amina funcional, un profármaco se puede formar, por ejemplo, por la creación de una amida o carbamato, un derivado N-aciloxialquilo, un derivado (oxodioxolenil)metilo, una base N-Mannich, imina o enamina. Adicionalmente, una amina secundaria se puede escindir metabólicamente para generar una amina primaria bioactiva, o una amina terciaria se puede escindir metabólicamente para generar una amina primaria o secundaria bioactiva. Por ejemplo, ver Simplicio, y otros, Molecules 2008, 13, 519 y las referencias en ella.

I. Compuestos de Tetrazol En ciertas modalidades, se proporcionan los compuestos de la I y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, ésteres, y profármacos de estos, en donde: A puede ser un anillo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, C3-6Cicloalquilo, y heterociclilo, en donde por ejemplo, el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, y en donde el heterociclilo puede ser, por ejemplo, un anillo de 4-7 miembros; B puede ser seleccionado del grupo que consiste de un enlace o (CRB1RB2); R1 puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, C1-6alquilo, C2-6alquen¡lo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-ealcoxi, C3-6alqueniloxi, Ca-ealquiniloxi, C3-6Cicloalcoxi, Ci. 6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, heteroarilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-Ci-ealquilo, y heterociclil-Ci-6alcoxi, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3^alqueniloxi, y C3. 6alquinilox¡ son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde C^alquilo y Ci-ealcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3^cicloalquilo y C3. 6cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; R2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, ciano, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6c¡cloalquilo, C^. 6alcoxi, C3-6alqueniloxi, alquiniloxi, C3-6Cicloalquiloxi, Ci.6alquil-S(0)2", C3- 6CÍcloalquil-Ci- alquilo-, C3^cicloalquil-Ci-4alcox¡-, fenil-Ci-6alquilo-, fenilo, fenoxi, fenil-Ci-ealcoxi-, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-Ci^alquilo, heteroaril-Ci-ealcoxi, heterociclil-Ci-ealquilo-, y heterociclil-Ci-6alcoxi-, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el grupo heteroarilo y fenilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde C1-6alquilo, C^alquenilo, C2-6alquinilo, C -6alcoxi, C3-6alqueniloxi, y C3-6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, y ciano, en donde C3-6C¡cloalqu¡lo, y C3^cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano, y Ci. 6alqu¡lo; o R1 y R2 cuando se toman junto con los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 5-7 miembros, que tiene opcionalmente 1 , 2, o 3 grupos cada uno independientemente seleccionado de O, NRh, y S(0)r donde r es 0, 1 , o 2, en donde el anillo de 5-7 miembros es opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Re; RA1 es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, Ca-ealquinilo, C3-6CÍcloalquilo, Ci^alcoxi, y RfRgN-, en donde Ci_ 6alquilo, C2.$alquenilo, C^-e alquinilo, C3-6CÍcloalquilo, y Ci^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; RA2 puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6CÍcloalquilo, d-ealcoxi, C3-6alqueniloxi, C3-6alquiniloxi, C3.6cicloalcoxi, Ci.6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, RfR9N-, RfR9N-carbon¡lo-, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9N-S02", C1-6alquil-carbonil-N(Ra)-, C1-6 alquilsulfonilN(Ra)-, Ci^alcoxicarbonil-N(Ra)-, fenilo, fenoxi, fenil-Ci. 6alquilo-, fenil-C1-6alcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-Ci. 6alquilo, heteroaril-Ci_6alcoxi-, heterociclil-Ci-ealquilo-, y heterociclil-Ci-6alcoxi-, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde C-i-ealquilo y Ci-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C2-6alquenilo y C2-6 alquinilo son independientemente opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; en donde C$. 6cicloalquilo y C3-6 cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; RB1 y RB2 pueden ser seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, Ci^alcoxi, halógeno, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C3_6alquinilo, y C3-6Cicloalquilo, en donde C2^alquenilo y C3-6alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde Chiquito y Ci^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6Cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp ', o RB1 y RB2 cuando se toman junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de ciclopropilo o anillo de 4-6 miembros, en donde el anillo de 4-6 miembros opcionalmente tiene un grupo seleccionado de N(Rh), O, o S(0)r donde r es 0, 1, o 2; Ra y Ra puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-6alquilo, o Ra y Ra cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde Ci^alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, e hidroxilo, y en donde el anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, o hidroxilo; Rb puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, ciano, C1-6alquilo, C2. 6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6Cicloalquilo, C^alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3. 6alquiniloxi, C3-6C¡cloalcox¡, Ci-6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, C1. 6alquilN(Ra)-. C1-6alquil-N(Ra)carbonilo, RaRa N-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra)-; RaRa N-S02-, y C1-6alquil-carbonil-N(Ra)-, en donde C2- 6alquenilo, C3-6alquinilo, y Ci-ealcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp¡ en donde C^cicloalquilo y C3. 6C¡cloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp", en donde C^alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp ; Rc puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, C1. 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6C¡cloalquilo, Ci-6alcoxi, Ci-ealquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, C^alquil-NR3-, Ci^alquilC3-6Cicloalquilo-, C3. 6cicloalquil-Ci^alquilo, RaRa N-, Ci^alquilcarbonil-N(Ra)-; Ci-ealcoxicarbonil-N(Ra)-, RaRaN-S02-, RaRa N-carbonilo-, y RaRa N-carbonil-N(Ra), en donde d. 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6Cicloalquilo, y C^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rl; Rd puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de C1-6alquilo, Ci-ealquilcarbonilo, y d. 6alquilsulfonilo, en donde d-ealquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, y RaRa N-; Re puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, Ci_ 4alquilo, C2-4alquenilo, C2^alquinilo, C3-6Cicloalquilo, C alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3-6alquiniloxi, C3-6CÍcloalcoxi, Cs-ecicloalquil-Ci^alcoxi-, Ci^alquil-S(0)w-donde w es 0, 1 , o 2, RaRa N-, RaRa N-carbonilo, RaRa N-carbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, C1-6alquil-carbonil-N(Ra)-, C1-6alquil-S02-N(Ra)-, C 6alcoxicarbonilo-, y Ci-4alcoxicarbonil-N(Ra)-, en donde C2-6alquenilo, y C2. 6alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde Ci-6alquilo y C1-6 alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6C¡cloalquilo y C3- 6CÍcloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R "; Rf y R9 puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, Ci^alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , y C3-6Cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , o Rf y R9 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos forman a un heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, Ci^alquilo, Ci-ealcoxi, RaRa N-, Ci. 6alquilcarbonil-N(Ra)-, Ci-6alcoxicarbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, y RaRa N-carbonil-N(Ra), en donde Ci^alquilo y d^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci^alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, C^alcoxi, y Ci-4alqu¡IS(0)w- donde w es 0, 1 , o 2; Rp puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci. 4alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa'N-S02-, C^alcoxi, y Ci^alquilSíO)*-donde w es 0, 1 , o 2; Rp puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci. alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, Ci^alcoxi, Ci-4alquilS(0)w-donde w es 0, 1 , o 2, y C3-6Cicloalquilo, en donde C3-6Cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; R " puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci. 4alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, C1-4alcoxi, Ci^alquilSÍO)*, donde w es 0, 1 , o 2, y Ci-6alquilo, en donde Ci-6alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; Rl puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RfR9N-, halógeno, ciano, hidroxilo, y d. 6alcoxi; Rh puede ser seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno; Ci^alquilo, C3-6alquenilo y C3- 6alquinilo, en donde ninguno de los átomos de carbono que forman un enlace insaturado están unidos a N; Ca-ecicloalquilo; Ci.6alquil-S(0)2-; y Ci.6alquil-N(Ra)carbonilo; en donde Ci^alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; en donde C3^alquenilo y C3-6alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; en donde C3-6cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp .

En algunas modalidades, A puede ser fenilo.

En algunas modalidades, B puede ser un enlace.

En ciertas modalidades, R puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, C -3alquilo, C2- 4alquenilo, C^alquinilo, C3-6C¡cloalquilo, C-ualcoxi, C^alqueniloxi, y C3-4alquiniloxi, en donde C2-4alquen¡lo, C2-4alqu¡nilo, C3-4alqueniloxi, y C3. 4alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde Ci-3alquilo y Ci^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6Cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp .

En otras modalidades, R1 puede ser seleccionado del grupo que consiste de H o C1.3 alquilo.

En aún otras modalidades, R1 puede ser H.

En algunas modalidades, R2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, Ci-6alquilo, C2-6alquen¡lo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-ealcoxi, C3-6alqueniloxi, C3.6 alquiniloxi, C3-6Cicloalquiloxi, Ci-6alquil-S(0)2", C3^cicloalquil-Ci-4alquilo-, y Cs-ecicloalquil-Ci^alcoxi-, en donde Ci^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, y C3. 6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, o ciano, en donde C3-6cicloalquilo y C3. ecicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano, y Ci-ealquilo.

En otras modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, Ci^alquilo, C3-6CÍcloalquilo, C-i.6alcoxi, C3- ecicloalquiloxi, C3-6cicloalquil-Ci^alqu¡lo-, y Ca-eCicloalquil-Ci^alcoxi-, y Ci. 6alcoxi-C1-6alquil-.

En aún otras modalidades, R2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de bromo, metilo, metoxi, o ciclopropilo.

En algunas modalidades, Ri y R2 cuando se toman junto con el anillo al cual están unidos puede formar: donde * representa los puntos de unión en la Fórmula I.

En algunas modalidades, RA1 puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci.6alquilo, o Ci-6alcoxi, en donde Ci-6alquilo y Ci-ealcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos.

En otras modalidades, RA1 puede ser hidrógeno.

En algunas modalidades, R*2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C3. 6cicloalquilo, Ci^alcoxi, y C3-6alqueniloxi, en donde ^alquilo y C -6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C2. 6alquenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde C3-6C¡cloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp .

En ciertas modalidades, RB1 y RB2 pueden ser H.

Se proporcionan en la presente compuestos que pueden ser seleccionados del grupo que consiste de N-[1-(1 H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-bencenosulfonamida, N-[3-ciclopropil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[3-metoxi-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[3-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida y sales farmacéuticamente aceptables de estos y estereoisómeros de estos.

Los procedimientos para hacer los compuestos descritos en la presente se proporcionan más abajo con referencia a los Esquemas 1 y 2. En las reacciones descritas más abajo, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (tales como los grupos hidroxilo, amino, tio, o carboxi) para evitar su participación no deseada en las reacciones. La incorporación de esos grupos, y los métodos requeridos para introducirlos y eliminarlos son conocidos por aquellos con experiencia en la materia. (Por ejemplo, ver Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2da Ed. (1999)). La etapa de desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de tal manera que la eliminación de los grupos protectores proporciona un compuesto de la Fórmula I, como se describe en la presente, o como se ejemplifica en, por ejemplo, la Fórmula I General, más abajo. Los materiales de partida usados en los siguientes esquemas se pueden comprar o preparar por los métodos descritos en la literatura química, o por la adaptación de estos, usando los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la materia. El orden en que se realizan las etapas puede variar en dependencia de los grupos que se introducen y los reactivos que se usan, pero serán evidentes a aquellos con experiencia en la materia.

Los compuestos de la Fórmula general I pueden preparase de acuerdo con el Esquema 1. Las etapas específicas en el proceso de síntesis se describen en más detalle más abajo.

ESQUEMA 1 Fórmula General I En el Esquema 1 , Etapa (i), un éster de antranilato A puede convertirse en una sulfonamida 1 B mediante tratamiento con un sulfonil cloruro adecuado en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, o di-isopropiletilamina) opcionalmente en un solvente (tal como diclorometano, dimetilformamida, o N-metilpirrolidinona) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.

En el Esquema 1 , Etapa (i¡), una sulfonamida éster 1 B puede convertirse en el ácido carboxílico 1C correspondiente. Dependiendo de la naturaleza del éster este puede lograrse en un número de vías. Por ejemplo, un metil, etil o bencil éster puede tratarse con una base acuosa (tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio) en un solvente (tal como un solvente alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, o un solvente éter, por ejemplo, dioxano o tetrahidrofurano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120°C y 160°C por un periodo de entre 10 minutos y 2 horas. Si el éster 1B es, por ejemplo, un butil éster terciario, la conversión del ácido carboxílico puede lograrse mediante el tratamiento con un ácido en un solvente adecuado (por ejemplo, ácido trifluoacético) opcionalmente en un solvente clorado (tal como diclorometano) o una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente (tal como dioxano). Si el éster es un bencil éster, la conversión del ácido carboxílico puede lograrse por hidrogenación catalítica, en presencia de un catalizador de metal (tal como paladio o hidróxido de paladio en un soporte sólido, por ejemplo, carbono) en un solvente (tal como, dioxano o acetato de etilo).

En el Esquema 1 , Etapa (iii), un ácido carboxílico 1C puede convertirse en la amida primaria correspondiente 1D. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede convertirse en el cloruro ácido mediante el tratamiento del ácido carboxílico con un agente de cloración (tal como cloruro de oxalilo o cloruro tionilo) opcionalmente en presencia de un catalizador (tal como N,N- dimetilformamida) opcionalmente en un solvente (tal como diclorometano o tolueno) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. El cloruro ácido puede tratarse después con amoniaco (gas o solución) en un solvente (tal como agua o tetrahidrofurano) para dar la amida.

Alternativamente, en el Esquema 1 , Etapa (iii), el ácido carboxílico puede tratarse con un agente de acoplamiento (tal como 2-(7-aza-1 H-benzotr¡azol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato, diciclohexilcarbonildiimida, carbonil-diimidazol, u otro agente de acoplamiento similar) en presencia de amoniaco o una fuente de amoniaco, tal como una sal de amonio (por ejemplo, cloruro amónico) en un solvente (tal como diclorometano o ?,?-dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Una amplia variedad de condiciones son conocidas por una persona con experiencia en la técnica para la conversión de un ácido carboxílico a una amida primaria.

En el Esquema 1 , Etapa (iv), una amida primaria 1 D puede convertirse en el nitrilo 1E. Esto puede lograrse por deshidratacion de la amida. Por ejemplo, la amida primaria puede tratarse con un reactivo de deshidratacion (tal como, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, o pentacloruro de fósforo) opcionalmente en un solvente (tal como 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno, tolueno, o dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Una amplia variedad de condiciones son conocidas por una persona con experiencia en la técnica para la conversión de una amida primaria a un nitrilo.

En el Esquema 1 , Etapa (v), un nitrilo 1 E puede convertirse en un tetrazol de la Fórmula general I. Esto puede lograrse por tratamiento del nitrilo con una azida. Por ejemplo, el nitrilo puede tratarse con azida sódica en presencia de un haluro de organoestaño (tal como cloruro de tributilestaño), opcionalmente en presencia de una sal de amonio (tal como bromuro de tetrabutilamonio) en un solvente (tal como ?,?-dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o alternativamente por irradiación en un microondas a una temperatura entre 160°C y 230°C.

Alternativamente, en el Esquema 1 , Etapa (v), el nitrilo puede tratarse con una silil azida (tal como trimetilsilil azida) opcionalmente en presencia de un reactivo de organoestaño (tal como un óxido de alquil estaño, por ejemplo óxido de di-butil estaño) en un solvente (tal como 1 ,2-dicloroetano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o alternativamente por irradiación en un microondas a una temperatura entre 120°C y 180°C.

Alternativamente, en el Esquema 1 , Etapa (v), el nitrilo puede tratarse con un azida de organoestaño (tal como azida de tributilestaño) en un solvente (tal como 1 ,2-diclorobenceno) a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente o alternativamente por irradiación en el microondas a una temperatura entre 120°C y 180°C. Una amplia variedad de condiciones son conocidas por una persona con experiencia en la técnica para la conversión de un nitrilo a un tetrazol.

Alternativamente, los compuestos de la Fórmula general I pueden preparase además de acuerdo con el Esquema 2.

ESQUEMA 2 Fórmula General I 2E En el Esquema 2, Etapa (i), un ácido nitrobenzoico 2A se convierte en la N-fenilamida 2B. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede convertirse en el cloruro ácido mediante el tratamiento del ácido carboxílico con un agente de cloración (tal como cloruro de oxalilo o cloruro tionilo) opcionalmente en presencia de un catalizador (tal como N,N-dimetilformamida) opcionalmente en un solvente (tal como diclorometano o tolueno) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. El cloruro ácido puede tratarse después con bencilamina en un solvente (tal como diclorometano o tetrahidrofurano) para dar la amida.

Alternativamente, en el Esquema 2, Etapa (i), el ácido carboxílico puede tratarse con un agente de acoplamiento (por ejemplo, 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato, diciclohexilcarbonildiimida, carbonil-diimidazol, u otro agente de acoplamiento similar) en presencia de bencilamina en un solvente (tal como diclorometano o ?,?-dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Una amplia variedad de condiciones son conocidas por una persona con experiencia en la técnica para la conversión de un ácido carboxílico a una amida secundaria.

En el Esquema 2, Etapa (¡i), una N-bencilamida 2B se convierte en un N-benciltetrazol 2C. Esto puede lograrse mediante el tratamiento de la amida con un agente de cloración (tal como pentacloruro de fósforo) en un solvente (tal como diclorometano) seguido por el tratamiento del producto intermedio generado con una azida (tal como trimetilsilil azida) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente (preferentemente a temperatura ambiente).

En el Esquema 2, Etapa (iii), el producto intermedio nitro 2C se convierte en la anilina 2D. Esto puede lograrse al tratar una solución del producto intermedio nitro en un solvente (tal como metanol, etanol, o acetato de etilo) con un catalizador de hidrogenación (tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio en carbono, o platino sobre carbono) bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 bar a 4 bar.

Alternativamente, en el Esquema 2, Etapa (Ni), el producto intermedio nitro puede reducirse a anilina, por ejemplo, mediante tratamiento con una sal de estaño (tal como cloruro de estaño) o un metal (tal como hierro o zinc) en presencia de un ácido (tal como ácido acético o ácido clorhídrico) a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100°C. Una amplia variedad de condiciones son conocidas por una persona con experiencia en la técnica para la conversión de a nitro compuesto a una anilina.

En el Esquema 2, Etapa (iv), una anilina 2D puede convertirse en una sulfonamida 2E mediante tratamiento con un sulfonil cloruro adecuado en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, o di-isopropiletilamina) opcionalmente en un solvente (tal como diclorometano, dimetilformamida, o N-metilpirrolidinona) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.

En el Esquema 2, Etapa (v), el grupo bencilo puede eliminarse de 2D para dar un compuesto de la Fórmula general I. Esto puede lograrse al tratar una solución del bencil tetrazol en un solvente (tal como metanol, etanol, o acetato de etilo) con un catalizador de hidrogenación (tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio en carbono, o platino sobre carbono) bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 bar a 4 bar.

Será reconocido por una persona con experiencia en la técnica que los compuestos de la Fórmula I, General Formula I, o productos intermedios hacia esos compuestos puede ser derivatizado posteriormente o convertido en otros compuestos por modificaciones en los sustituyentes usando métodos estándares conocidos tal como sustitución, oxidación, o reducción incluyendo aquellas interconversiones descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de la Fórmula general I.

Por ejemplo, un enlace carbono-carbono puede realizarse por la reacción de un compuesto en el cual uno de los sustituyentes es un grupo adecuado (tal como un bromo o un trifluorometanosulfonato) con un reactivo organometálico tal como un ácido borónico, o boronato éster en presencia de un catalizador de paladio (tal como cloruro de paladio dppf, tetrakis-trifenilfosfina paladio(O), o bis-paladio tris(dibencilidenoacetona)), en presencia de una base (tal como carbonato potásico o carbonato de cesio) en un solvente adecuado (tal como dioxano acuoso o tetrahidrofurano acuoso) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o por irradiación en un microondas a una temperatura entre 100°C y 160°C.

Alternativamente, un enlace carbono-carbono puede formarse por la reacción de un compuesto en el cual uno de los sustituyentes es un grupo adecuado (tal como un bromo o un trifluorometanosulfonato) con un estannano en presencia de a catalizador de paladio (tal como cloruro de paladio dppf) en un solvente adecuado (tal como dioxano, dimetoxietano, o tetrahidrofurano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o alternativamente por irradiación en un microondas a una temperatura entre 100°C y 160°C.

Alternativamente, un enlace carbono-carbono puede formarse por la reacción de un compuesto en el cual uno de los sustituyentes es un grupo saliente (tal como un bromo o un trifluorometanosulfonato) con un alqueno (tal como un acrilato) en presencia de un catalizador (tal como un catalizador de paladio, por ejemplo tetrakis-trifenilfosfina paladio(O)) y una base o sal (tal como tributilamina o acetato potásico) a una temperatura entre 80°C y 120°C o por irradiación en un microondas a una temperatura entre 100°C y 160°C.

Alternativamente, un enlace carbono-carbono puede formarse por la reacción de un compuesto en el cual uno de los sustituyentes es un grupo adecuado (tal como un bromo o un trifluorometanosulfonato) con un reactivo de organozinc en presencia de un catalizador (tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, tetrakis-trifenilfosfina paladio(O)) y una base o sal (tal como tributilamina o acetato potásico) en un solvente adecuado (tal como díoxano o tetrahidrofurano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperátura de reflujo del solvente o por irradiación en un microondas a una temperatura entre 100°C y 160°C.

Alternativamente, un enlace carbono-carbono puede prepararse por la reacción de un compuesto en el cual uno de los sustituyentes es un grupo adecuado (tal como un bromo o un trifluorometanosulfonato) con un terminal alquino en presencia de un catalizador de paladio (tal como tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O)) opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre adicional (tal como yoduro de cobre(l)) en presencia de una base o sal (tal como trietilamina o acetato potásico), en un solvente (tal como tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o por irradiación en un microondas a una temperatura entre 100°C y 160°C.

Los ejemplos de la formación de enlaces carbono-oxígeno son conocidos por una persona con experiencia en la técnica, para preparar éteres. Los ejemplos de la formación de enlaces carbono-oxígeno pueden involucrar la reacción de un producto intermedio en el cual uno de los sustituyentes es un aril haluro o aril sulfonato (tal como un aril fluoruro, bromuro, o tosilato) con un alcohol o fenol. Un alcohol o fenol puede ser desprotonado, por ejemplo, mediante tratamiento con una base (tal como hidruro sódico) en un solvente (tal como tetrahidrofurano) y después tratado con el aril haluro o sulfonato, y después agitado a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.

Alternativamente un éter puede prepararse por el acoplamiento de un fenol con un alcohol en presencia de una fosfina (tal como trifenilfosfina) y además en presencia de un agente deshidratante (tal como un éster de un azodicarboxilato, por ejemplo, el dimetil, dietil, o di-isopropil azodicarboxilato) en un solvente (tal como tetrahidrofurano) a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente.

Otros métodos para formar un enlace carbono-oxígeno involucran la desprotonación de un fenol mediante tratamiento con una base (tal como hidruro sódico o carbonato potásico) en un solvente (tal como tetrahidrofurano o dimetil formamida) seguido por la reacción con un agente de alquilación (tal como un alquil haluro o alquil sulfato) y agitación a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.

Los ejemplos de la formación de enlaces carbono-nitrógeno son conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un enlace carbono-oxígeno puede formarse por la alquilación de una amina primaria o secundaria usando un proceso de alquilación reductora. Por ejemplo, la amina se puede tratar con un aldehido y un borohidruro (tal como triacetoxiborohidruro de sodio, o cianoborohidruro de sodio) en un disolvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano), o un alcohol, (por ejemplo etanol) y, cuando sea necesario, en presencia de un ácido (tal como ácido acético).

Otro ejemplo de la formación de enlaces carbono-oxígeno involucra el tratamiento de un compuesto en el cual uno de los sustituyentes es un grupo saliente (tal como un bromo o un trifluorometanosulfonato) con una amina en presencia de un catalizador de paladio (tal como tetrakis-trifenilfosfina paladio(O)) en presencia de una ligando (tal como Xantfos) en un solvente (tal como tolueno) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o alternativamente por irradiación en un microondas a una temperatura entre 100°C y 150°C.

Alternativamente un enlace carbono-oxígeno puede formarse por la reacción de un aril haluro (tal como un aril fluoruro o aril bromuro) o un aril sulfonato (tal como un aril tosilato) con una amina en un solvente (tal como butanol) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o por irradiación en un microondas a una temperatura entre 120°C y 220°C.

Un ejemplo adicional de la conversión de un grupo funcional en otro involucra la reacción en la cual un aril haluro puede someterse a intercambio halógeno-metal mediante tratamiento con una base (tal como una base de litio, por ejemplo, n-butil o t-butil litio) opcionalmente a una temperatura inferior (tal como -78°C) en un solvente (tal como tetrahidrofurano) y después apagada con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Así, por ejemplo, un grupo formilo se puede introducir por el uso de dimetilformamida como el electrófilo.

Los enfoques particulares de oxidación incluyen dehidrogenaciones y aromatización, decarboxilación y la adición de oxígeno a ciertos grupos funcionales. Por ejemplo, los grupos aldehido se pueden preparar por oxidación del alcohol correspondiente por medio del uso de condiciones bien conocidas por aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, un alcohol se puede tratar con un agente de oxidación (tal como el reactivo Dess-Martin) en un disolvente (tal como un hidrocarburo halógenoado, por ejemplo, diclorometano).

Se pueden usar condiciones de oxidación alternativas, tal como el tratamiento con cloruro de oxalilo y una cantidad activante de dimetilsulfóxido y el posterior apagado por la adición de una amina (tal como trietilamina). Tal reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano) y bajo condiciones adecuadas (tal como enfriamiento más abajo temperatura ambiente, por ejemplo a -78°C seguido de calentamiento a temperatura ambiente).

En otro ejemplo, los átomos de azufre se pueden oxidar al correspondiente sulfóxido o sulfona usando un agente oxidante (tal como un peroxi ácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico) en un solvente inerte (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.

Los enfoques particulares de reducción incluyen la eliminación de átomos de oxígeno a partir de grupos funcionales particulares, la saturación (o saturación parcial) de los compuestos insaturados que incluyen los anillos aromáticos. Por ejemplo, los alcoholes primarios se pueden generar a partir del éster o aldehido correspondiente por reducción, por medio del uso de un hidruro metálico (tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico en un disolvente tal como tetrahidrofurano o metanol).

Alternativamente, un alcohol se puede generar a partir del ácido carboxílico correspondiente por reducción, por medio del uso de un hidruro metálico (tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano).

Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I con un ácido o base adecuada en un solvente adecuado, o la mezcla de solventes (tal como un éter, por ejemplo, éter de dietilo, o un alcohol, por ejemplo, etanol, o un solvente acuoso) usando procedimientos convencionales. Las sales del compuesto de la Fórmula I se pueden cambiar por otras sales por tratamiento por medio del uso de los procedimientos convencionales de cromatografía de intercambio de iones.

Donde se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de la Fórmula I, este se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de los enantiómeros por el empleo de cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por ejemplo, derivados diasteroméricos (tales como sales) pueden producirse por la reacción de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de la Fórmula I (tal como un racemato) o productos intermedios hacia los compuestos de la Fórmula I y un compuesto quiral adecuado (tal como una base quiral). Los diasterómeros después se pueden separar por cualquier medio convencional (tal como cristalización o cromatografía) y el enantiómero deseado se recupera (tal como mediante tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal). Alternativamente, una mezcla racémica de ésteres se puede resolver por hidrólisis cinética por medio del uso de una variedad de biocatalizadores (por ejemplo, ver Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; Nueva York 2000).

En otro proceso de resolución un racemato de los compuestos de la Fórmula I o productos intermedios hacia los compuestos de la Fórmula I pueden separarse usando cromatografía quiral en líquido de alto rendimiento. Alternativamente, un enantiómero se puede obtener por el uso de un intermediario quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales además se pueden usar con los productos intermedios o finales donde se desea obtener un isómero geométrico particular.

II. Métodos En otro aspecto, se proporcionan los métodos de modular la actividad de MetAP2. Tales métodos comprenden exponer dicho receptor a un compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos, o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula I. La capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MetAP2 puede evaluarse por procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de la MetAP2 en un paciente. Por ejemplo, un método contemplado incluye la administración de un compuesto descrito en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de la MetAP2 intracelular efectiva para aumentar la producción de la tiorredoxina en el paciente y para inducir la estimulación de órganos múltiples del proceso contra la obesidad en el sujeto, por ejemplo, por la administración de un compuesto descrito en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.

En ciertas modalidades, se proporciona un método de tratar y/o mejorar la obesidad en un paciente al administrarle una cantidad efectiva de un compuesto descrito. Además se proporcionan en la presente los métodos para inducir la pérdida de peso en un paciente que necesite de los mismos.

Otros métodos de tratamiento contemplados incluyen métodos de tratamiento o mejora de una afección relacionada con la obesidad o la co-morbilidad, por la administración a un sujeto de un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, se contemplan en la presente los métodos para tratar la diabetes de tipo 2 en un paciente que necesite de los mismos.

Las comorbilidades ilustrativas incluyen trastornos cardíacos, trastornos endocrinos, trastornos respiratorios, trastornos hepáticos, trastornos óseos, trastornos psiquiátricos, trastornos metabólicos, y trastornos reproductivos.

Los trastornos cardíacos ilustrativos incluyen hipertensión, dislipidemia, cardiopatía isquémica, miocardiopatía, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad tromboembólica venosa e hipertensión pulmonar. Los trastornos endocrinos ilustrativos incluyen la diabetes de tipo 2 y la diabetes autoinmune latente en adultos. Los trastornos respiratorios ilustrativos incluyen el síndrome de hipoventilación de la obesidad, asma y apnea obstructiva del sueño. Un trastorno hepático ilustrativo es la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Los trastornos óseos ilustrativos incluyen el dolor de espalda y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los trastornos metabólicos ilustrativos incluyen el síndrome de Prader-Willi y el síndrome del ovario poliquístico. Los trastornos reproductivos ilustrativos incluyen la disfunción sexual, disfunción eréctilo, infertilidad, complicaciones obstétricas, y anormalidades fetales. Los trastornos psiquiátricos incluyen la depresión y la ansiedad asociadas al peso.

Particularmente, en ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar las indicaciones médicas anteriores que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente descripción, tal como un compuesto de la Fórmula I.

La obesidad o la referencia al "sobrepeso" se refieren a un exceso de grasa en proporción a la masa corporal magra. La acumulación del exceso de grasa se asocia con el aumento de tamaño (hipertrofia) así como el número (hiperplasia) de las células del tejido adiposo. La obesidad se mide de varias maneras en términos del peso absoluto, la relación peso:altura, la distribución de la grasa subcutánea, y las normas sociales y estéticas. Una medida común de la grasa corporal es el índice de Masa Corporal (BMI). El BMI se refiere a la relación del peso corporal (expresado en kilogramos) con el cuadrado de la altura (expresada en metros). El índice de masa corporal se puede calcular con precisión mediante el uso de cualquiera de las fórmulas: peso(kg) / altura2(m2) (SI) o 703 X peso(lb) / altura2(in2) (Estados Unidos).

De acuerdo con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC), un adulto con sobrepeso tiene un BMI de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2, y un adulto obeso tiene un BMI de 30 kg/m2 o mayor. Un BMI de 40 kg/m2 o mayor es indicativo de obesidad mórbida o extrema obesidad. La obesidad además se puede referir a pacientes con una circunferencia de la cintura de aproximadamente 102 cm para los hombres y aproximadamente 88 cm para las hembras. Para los niños, las definiciones de sobrepeso y obesidad tienen en cuenta los efectos de la edad y el género sobre la grasa corporal. Los pacientes con fondos genéticos diferentes se pueden considerar "obeso" en un nivel diferente a partir de las anteriores directrices generales.

Los compuestos son útiles además para reducir el riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tal como reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. Se contemplan además los métodos para el tratamiento de pacientes en riesgo de obesidad, tales como aquellos pacientes que tienen sobrepeso, pero no son obesos, por ejemplo, con un BMI entre aproximadamente 25 y 30 kg/m2. En ciertas modalidades, un paciente es un humano.

El BMI no tiene en cuenta el hecho de que el exceso de tejido adiposo se puede producir de manera selectiva en diferentes partes del cuerpo, y el desarrollo de tejido adiposo puede ser más peligroso para la salud en algunas partes del cuerpo más que en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, la "obesidad central", se asocia típicamente con un cuerpo de "forma de manzana", resultado del exceso de adiposidad especialmente en la región abdominal, que incluyen la grasa del vientre y la grasa visceral, y porta un mayor riesgo de co-morbilidad que la "obesidad periférica", que típicamente se asocia con un cuerpo de "forma de pera" resultado del exceso de adiposidad especialmente en las caderas. La medición la relación de la circunferencia de cintura/cadera (WHR) se puede usar como un indicador de la obesidad central. Un mínimo WHR indicativo de obesidad central se ha establecido de diversas maneras, y un adulto obeso central típicamente tiene un WHR de aproximadamente 0.85 o mayor si es hembra y aproximadamente 0.9 o mayor si es hombre.

Los métodos de determinar si un sujeto tiene sobrepeso o es obeso que cuentan para la relación del exceso de tejido adiposo a la masa magra corporal implican la obtención de la composición corporal del sujeto. La composición corporal se puede obtener por la medición del espesor de la grasa subcutánea en múltiples lugares en el cuerpo, tal como la zona abdominal, la región subescapular, los brazos, los glúteos y los muslos. Estas mediciones después se usan para calcular la grasa corporal total, con un margen de error de aproximadamente cuatro puntos porcentuales. Otro método es el análisis de impedancia bioeléctrica (BIA), que usa la resistencia del flujo eléctrico a través del cuerpo para calcular la grasa corporal. Otro método es por medio del uso de un tanque grande de agua para medir la flotabilidad del cuerpo. El aumento de la grasa corporal resultará en una mayor flotabilidad, mientras que una mayor masa muscular resultará en una tendencia a hundirse.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de un sujeto con sobrepeso u obesidad que implica la determinación de un nivel de al menos un biomarcador relacionado con el sobrepeso o la obesidad en el sujeto, y la administración de una cantidad efectiva de un compuesto descrito para conseguir un nivel objetivo en el sujeto. Los biomarcadores ilustrativos incluyen el peso corporal, el índice de Masa Corporal (BMI), la relación cintura/cadera WHR, las adipocinas de plasma, y una combinación de dos o más de los mismos.

En ciertas modalidades, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos, o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de la Fórmula I.

Los compuestos se pueden administrar a pacientes (animales y humanos) que necesiten dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para uso en cualquier aplicación particular puede variar de paciente a paciente, no sólo con el compuesto particular o la composición seleccionada, sino que además con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar, la edad y la condición del paciente, la medicación concurrente o las dietas especiales que después sigue el paciente, y otros factores que reconocerán aquellos con experiencia en la materia, con la dosificación adecuada que será en última instancia a criterio del médico asistente. Para el tratamiento de las afecciones clínicas y enfermedades mencionadas anteriormente, un compuesto se puede administrar por vía oral, subcutánea, en forma tópica, parenteral, por inhalación de aerosol o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.

El tratamiento se puede continuar por un período tan largo o tan corto como se desee. Las composiciones se pueden administrar en un régimen de, por ejemplo, una a cuatro o más veces al día. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 1 año, o indefinidamente. Un período de tratamiento puede terminar cuando se consigue un resultado deseado, por ejemplo una pérdida del peso objetivo. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase de corrección, durante la que se administra la dosis suficiente para proporcionar la reducción de peso, y le sigue una fase de mantenimiento, durante la que por ejemplo, se administra una dosis más baja suficiente para prevenir el aumento de peso. Una dosis de mantenimiento adecuada es probable que se encuentre en las partes bajas de los intervalos de dosis que se proporcionan en la presente, pero las dosis correctivas y de mantenimiento se pueden establecer fácilmente para los sujetos individuales por aquellos con experiencia en la materia sin experimentación indebida, basados en la descripción en la presente. Las dosis de mantenimiento se pueden emplear para mantener el peso corporal en sujetos cuyo peso corporal se ha controlado previamente por otros medios, que incluyen la dieta y el ejercicio, los procedimientos bariátricos tales como el bypass o las cirugías de bandas, o los tratamientos que emplean otros agentes farmacológicos.

III. Composiciones farmacéuticas y kits En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los descritos en la presente formulados junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los descritos en la presente formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal, o aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto particular que se use. Por ejemplo, las composiciones descritas se pueden formular como una dosis unitaria, y/o se pueden formular para la administración por vía oral o subcutánea.

Las composiciones farmacéuticas ilustrativas se pueden usar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos como ingrediente activo, en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para las para aplicaciones externas, entérales o parenterales. El ingrediente activo puede estar compuesto, por ejemplo, con los portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables usuales para tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto activo objetivo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afección de la enfermedad.

Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar tabletas, tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto, o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de los mismos. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme a lo largo de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas.

En las formas de dosificación sólidas para la administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerina; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardadores de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como los compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerina; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones pueden comprender, además, agentes tampones. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetil celulosa de sodio entrecruzada), agente dispersante o de superficie activa. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de la composición humedecida con diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden opcionalmente lograrse o prepararse con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos y polvos. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones suspensiones jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, los aceites de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ácidos grasos de ésteres de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, además de la composición, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, polioxietileno sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar por mezcla de una composición con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, glicol de polietileno, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad del cuerpo y liberará el agente activo.

Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualesquieras conservantes, amortiguadores, o propelentes que se puedan requerir.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición, excipientes, tales como grasa animal y vegetal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

Las composiciones y los compuestos pueden administrarse alternativamente por aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contenga el compuesto. Una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente fluocarburo) se podría usar. Los nebulizadores sónicos se puede utilizar porque minimizan la exposición del agente a cizallamiento, lo que puede resultar en la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones. Normalmente, un aerosol acuoso se elabora por formulación de una solución acuosa o suspensión de una composición junto con portadores y estabilizadores convencionales farmacéuticamente aceptables. Los portadores y estabilizadores varían con los requerimientos de la composición particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Plurónicos, o glicol de polietileno), proteínas inocuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitán, ácido oléico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, amortiguadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición en conjunto con uno o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles isotónicas acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en las soluciones o dispersiones estériles inyectables justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido o agentes de suspensión o espesamiento.

Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerina, glicol de propileno, glicol de polietileno, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos En otro aspecto, se proporcionan formulaciones entérales farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito, un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son prácticamente insolubles en el entorno ácido del estómago, y que son predominantemente soluble en los fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno, y el íleon. El pH del duodeno es aproximadamente 5.5, el pH del yeyuno es aproximadamente 6.5 y el pH del íleon distal es aproximadamente 7.5. Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5.0, de aproximadamente 5.2, de aproximadamente 5.4, de aproximadamente 5.6, de aproximadamente 5.8, de aproximadamente 6.0, de aproximadamente 6.2, de aproximadamente 6.4, de aproximadamente 6.6, de aproximadamente 6.8, de aproximadamente 7.0, de aproximadamente 7.2, de aproximadamente 7.4, de aproximadamente 7.6, de aproximadamente 7.8, de aproximadamente 8.0, de aproximadamente 8.2, de aproximadamente 8.4, de aproximadamente 8.6, de aproximadamente 8.8, de aproximadamente 9.0, de aproximadamente 9.2, de aproximadamente 9.4, de aproximadamente 9.6, de aproximadamente 9.8, o de aproximadamente 10.0. Los materiales entéricos ilustrativos incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmétilcelulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmétilcelulosa (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmétilcelulosa, acetato succinato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, ftalato propionato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero del ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolimero de acrilato de metilo, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (Gantrez ES series), copolímero de etil metiacrilato-metilmetacrilato-etilo acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y copal colofonia, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles comercialmente (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores materials o bien se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro. Lo anterior es una lista de materiales posibles, pero una persona experta en la técnica con el beneficio de la descripción reconocerá que no es integral, y que hay otros materiales entéricos que pueden usarse.

De manera favorable, se proporcionan kits para usar, por ejemplo, por un consumidor que necesite perder peso. Tales kits incluyen una forma de dosificación adecuada tal como las descritas anteriormente y las instrucciones que describen el método de uso de dicha forma de dosificación para mediar, reducir o evitar la inflamación. Las instrucciones dirigirían al consumidor o personal médico para administrar la forma de dosificación de acuerdo con los modos de administración conocidos por aquellos con experiencia en la materia. Tales kits de manera favorable se podrían empaquetar y vender en kits de unidades individuales o múltiples. Un ejemplo de tal kit es un envase llamado de tipo burbuja. Los envases tipo burbujas se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de las formas de dosificación unitaria de los productos farmacéuticos (tabletas, cápsulas, y similares). Los envases tipo burbujas generalmente consisten de una hoja de material relativamente rígido cubierto con una lámina preferentemente de un material plástico transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas a envasar. A continuación, las tabletas o cápsulas se colocan en las cavidades y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en que se formaron las cavidades. Como resultado, las tabletas o cápsulas se sellan en las cavidades entre la lámina de plástico y la hoja. Preferentemente la resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas se puede retirar del envase tipo burbuja al aplicar una presión manual sobre las cavidades por lo que se forma una abertura en la hoja en el sitio de la cavidad. La tableta o cápsula después se puede retirar a través de dicha abertura.

Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en la forma de números junto a las tabletas o cápsulas en el que los números corresponden a los días del régimen en que las tabletas o cápsulas así especificadas se deben ingerir. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, . . . etc. . . . Segunda semana, lunes, martes, . . . etc ". Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta o cápsula o varias pildoras o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir de una tableta o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir de varias tabletas o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto.

Además se contemplan en la presente los métodos y las composiciones que incluyen un segundo agente activo, o la administración de un segundo agente activo. Por ejemplo, además de tener sobrepeso u obesidad, un sujeto o paciente puede adicionalmente tener comorbilidades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, es decir., enfermedades y otras afecciones adversas para la salud asociadas con, exacerbadas por, o precipitadas por el sobrepeso o la obesidad. Se contemplan en la presente los compuestos descritos en conjunto con al menos otro agente que se ha mostrado previamente para tratar estas afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad.

Por ejemplo, la diabetes de tipo II se ha asociado con la obesidad. Ciertas complicaciones de la diabetes de tipo II, por ejemplo, la discapacidad y la muerte prematura, se pueden prevenir, aliviar, o eliminar por la pérdida de peso sostenida (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001 ) 4:499-5 15). Los agentes administrados para tratar la diabetes de tipo II incluyen sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida y nateglinida), biguanidas (por ejemplo, metformina); tiazolidinadionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona), inhibidores de la 4 dipeptidilpeptidasa (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, y saxagliptina), miméticos del péptido-1 similar al glucagón; (por ejemplo, exenatida y liraglutida); e inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa y miglitol.

Las afecciones y los trastornos cardíacos, por ejemplo, hipertensión, dislipidemia, cardiopatía isquémica, cardiomiopatía, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad tromboembólica venosa y la hipertensión pulmonar, se han relacionado con el sobrepeso o la obesidad. Por ejemplo, hipertensión se ha vinculado a la obesidad porque el exceso de tejido adiposo secreta sustancias que actúan sobre los ríñones, lo que resulta en hipertensión. Además, con la obesidad hay generalmente cantidades más altas de insulina producida (debido al exceso de tejido adiposo) y este exceso de insulina además eleva la presión sanguínea. Una opción importante de tratamiento de la hipertensión es la pérdida de peso. Los medicamentos administrados para tratar la hipertensión incluyen clortalidona; hidroclorotiazida; indapamida, metolazona; diuréticos del asa (por ejemplo, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, Lasix, torsemida); agentes ahorradores de potasio (por ejemplo, clorhidrato, de amilorida, benzamilo, espironolactona, y triamtereno); agentes periféricos (por ejemplo, reserpina); los receptores alfa-agonistas (por ejemplo, clorhidrato de clonidina, acetato de guanabenz, clorhidrato de guanfacina, y metildopa); bloqueadores alfa (por ejemplo, mesilato de doxazosina, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de terazosina); bloqueadores beta (por ejemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, nadolol, sulfato penbutolol, pindolol, clorhidrato de propranolol, y maleato de timolol); alfa-y beta-bloqueadores combinados (por ejemplo, carvedilol y clorhidrato labetalol); vasodilatadores directos (por ejemplo, clorhidrato de hidralazina y minoxidil); antagonistas de calcio (por ejemplo, clorhidrato de diltiazem y clorhidrato de verapamilo); dihidropiridinas (por ejemplo, besilato de amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, y nisoldipina); inhibidores de la ECA (clorhidrato de benazepril, captopril, maleato de enalapril, fosinoprilo de sodio, lisinoprilo, moexiprilo, clorhidrato de quinapril, ramiprilo, trandolapril); bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (por ejemplo, losartán potásico, valsarían, e irbesartán); inhibidores de la renina (por ejemplo, aliskiren); y combinaciones de los mismos. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la materia.

Carr y otros, (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, núm. 6 2601-2607) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la dislipidemia. La dislipidemia típicamente se trata con estatinas. Las estatinas, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, reducen la producción de colesterol en un sujeto y/o eliminan la acumulación de colesterol en las arterias. Las estatinas incluyen mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactina, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, y glenvastatina. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la materia. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la cardiopatía isquémica. Los medicamentos administrados para tratar la cardiopatía isquémica incluyen las estatinas, los nitratos (por ejemplo, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida), los bloqueadores beta, y los antagonistas de los canales de calcio. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la materia.

Wong y otros, (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la miocardiopatía. Los medicamentos administrados para tratar la miocardiopatía incluyen agentes ¡notrópicos (por ejemplo, digoxina), diuréticos (por ejemplo, furosemida), inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, agentes antiarrítmicos (por ejemplo, sotalol, amiodarona y disopiramida), y los bloqueadores beta. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la materia. Yusef y otros, (Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y el infarto de miocardio. Los agentes para tratar el infarto de miocardio incluyen inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, vasodilatadores directos, bloqueadores beta, agentes antiarrítmicos y agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa, anistreplasa y uroquinasa). Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la materia.

Suk y otros, (Stroke (2003) 34:1586-1592) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y los accidentes cerebrovasculares. Los agentes administrados para tratar los accidentes cerebrovasculares incluyen agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel, dipiridamol, y ticlopidina), agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina), y agentes trombolíticos. Stein y otros, (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la enfermedad tromboembólica venosa. Los agentes administrados para tratar la enfermedad tromboembólica venosa incluyen los agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes, y agentes trombolíticos. Sztrymf y otros, (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la hipertensión pulmonar. Los agentes administrados para tratar la hipertensión pulmonar incluyen los agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diuréticos, potasio (por ejemplo, K-dur), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipino y diltiazem), bosentán, epoprostenol y sildenafilo. Los trastornos y afecciones respiratorias tales como el síndrome de hipoventilación de la obesidad, asma, y apnea obstructiva del sueño, se han vinculado al sobrepeso o la obesidad. Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y el asma. Los agentes administrados para tratar el asma incluyen los broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, bloqueadores de los leucotrienos, y agentes anti-lgE. Los agentes particulares del asma incluyen zafirlukast, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, terbutalina, fluticasona, formoterol, beclometasona, Salmeterol, teofilina, y Xopenex.

Kessler y otros, (Eur Respir J (1996) 9:787-794) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la apnea obstructiva del sueño. Los agentes administrados para tratar la apnea obstructiva del sueño incluyen el modafinil y las anfetaminas.

Los trastornos y afecciones hepáticas, tales como la enfermedad de hígado graso no alcohólico, se han vinculado con el sobrepeso o la obesidad. Tolman y otros, (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Los agentes administrados para tratar la enfermedad de hígado graso no alcohólico incluyen los antioxidantes (por ejemplo, Vitaminas E y C), insulina sensibilizadores (metformina, pioglitazona, rosiglitazona, y betaína), hepatoprotectores, y agentes hipolipemiantes.

Los trastornos y afecciones óseas, tales como, el dolor de espalda y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso, se han vinculado con el sobrepeso o la obesidad, van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7): 1152-1158) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los agentes administrados para tratar la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso incluyen acetaminofén, agentes antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, ibuprofeno, etodolac, oxaprozin, naproxeno, diclofenaco, y nabumetona), inhibidores de la COX-2 (por ejemplo, celecoxib), esferoides, suplementos (por ejemplo, glucosamina y sulfato de condroitina), y líquido de la articulación artificial.

Los trastornos y afecciones metabólicas, por ejemplo, el síndrome Prader-Willi y el síndrome de ovario poliquístico, se han vinculado con el sobrepeso o la obesidad. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y el síndrome Prader-Willi. Los agentes administrados para tratar el síndrome Prader-Willi incluyen la hormona del crecimiento humana (HGH), somatropina, y agentes de pérdida de peso (por ejemplo, orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamin, fentermina, bupropiona, dietilpropiona, fendimetrazina, benzfetamina y topamax).

Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y el síndrome de ovario poliquístico. Los agentes administrados para tratar el síndrome de ovario poliquístico incluyen sensibilizadores de insulina, combinaciones de estrógeno y progesterona sintéticos, espironolactona, eflornitina, y clomifeno. Los trastornos y afecciones reproductivos tales como la disfunción sexual, disfunción eréctilo, infertilidad, complicaciones obstétricas, y anormalidades fetales, se han vinculado con el sobrepeso o la obesidad. Larsen y otros, (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la disfunción sexual. Chung y otros. (Eur Urol (1999) 36(1):68-70) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la disfunción eréctil. Los agentes administrados para tratar disfunción eréctil incluyen inhibidores de la fosfodiestreasa (por ejemplo, tadalafilo, citrato de sildenafilo, y vardenafil), análogos de la prostaglandina E (por ejemplo, alprostadil), alcaloides (por ejemplo, yohimbina) y testosterona. Pasquali y otros, (Hum Reprod (1997) 1:82-87) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la infertilidad. Los agentes administrados para tratar la infertilidad incluyen el clomifeno, citrato de clomifeno, bromocriptina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, tamoxifeno /nolvadex, gonadotropinas, gonadotropina coriónica humana (HCG), gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormona estimulante del folículo recombinante (FSH), urofolitropina, heparina, folitropina alfa y folitropina beta.

Weiss y otros, (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4): 1091 -1097) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y las complicaciones obstétricas. Los agentes administrados para tratar las complicaciones obstétricas incluyen la bupivacaína clorhidrato, dinoprostona PGE2, meperidina HCI, Ferro-fólico-500/iberet-fólico-500, meperidina, maleato de metilergonovina, ropivacaína HCI, nalbufina HCI, oximorfona HCI, oxitocina, dinoprostona, ritodrina, bromhidrato de escopolamina, citrato de sufentanilo, y oxitócicos.

Los trastornos y afecciones psiquiátricos, por ejemplo, la depresión y la ansiedad asociadas al peso, se han vinculado con el sobrepeso o la obesidad. Dixson y otros, (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la depresión. Los agentes administrados para tratar la depresión incluyen los inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, escitalopram, citalopram, paroxetina, sertralina, y venlafaxina); antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, clorhidrato de dosulepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, opipramol, protriptilina, y trimipramina); inhibidores de la monoamino oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, linezolida, dienolido kavapironas desmetoxiiangonina, y dextroanfetamina); psicoestimulantes (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina, metilfenidato y arecolina); antipsicóticos (por ejemplo, butirofenones, fenotiazinas, tioxantenos, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, Symbyax, tetrabenazina y cannabidiol); y estabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo, carbonato de litio, ácido valproico, divalproex de sodio, valproato de sodio, lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina y topiramato).

Simón y otros, (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830) discute un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la ansiedad. Los agentes administrados para tratar la ansiedad incluyen los inhibidores de la recaptación de la serotonina, estabilizadores del estado de ánimo, benzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, clonazepam, diazepam y lorazepam), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa, y bloqueadores beta.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para facilitar y mantener la pérdida de peso en un sujeto que implican administrar al sujeto una cantidad efectiva del compuesto descrito para provocar la pérdida de peso en el sujeto y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de pérdida de peso diferente para mantener un peso reducido en el sujeto. Los agentes para la pérdida de peso incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenérgica, inhibidores de la recaptación noradrenérgica, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y los inhibidores de la lipasa intestinal. Los agentes particulares para la pérdida de peso incluyen orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropiona, dietilpropiona, fendimetrazina, benzfetamina, bromocriptina, lorcaserina, topiramato, o agentes que actúan para modular la ingesta de alimentos por el bloqueo de la acción de la grelina, la inhibición de la actividad de la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), la inhibición de la actividad de la estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1), la inhibición de la función del receptor 1 del neuropéptido Y, la activación de la función del receptor 2 o 4 del neuropéptido Y, o la inhibición de la actividad de los cotransportadores 1 o 2 de sodio-glucosa. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la materia.

EJEMPLOS Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar en un número de formas basadas en las enseñanzas contenidas en la presente y los procedimientos sintéticos conocidos en la materia. En la descripción de los métodos sintéticos descritos más abajo, se ha de entender que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración de los experimentos y los procedimientos de examen, se pueden elegir para que sean las condiciones estándar para la reacción, a menos que se indique de cualquier otra forma. Una persona con experiencia en la materia de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Los sustituyentes que no son compatibles con las condiciones de reacción resultarán evidentes para alguien con experiencia en la materia, y por lo tanto se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están o bien disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos.

Al menos algunos de los compuestos identificados como "Productos intermedios" en la presente se contemplan como ingredientes activos. Por ejemplo, al menos algunos de los compuestos identificados como "productos intermedios" en la presente pueden ser moduladores de MetAP2.

Los espectros 1H RMN se registraron a temperatura ambiente por medio del uso de un espectrómetro Varían Unity Inova (400MHz) con una sonda de triple resonancia de 5mm para los compuestos del Ejemplo, y un espectrómetro Bruker Avance DRX (400MHz) o un espectrómetro Bruker Avance DPX (300MHz) para los compuestos intermedios. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación al tetrametílsilano. Se usaron las siguientes abreviaturas: br = señal ancha, s = singulete d = doblete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete.

Los experimentos de espectrometría de masa (LCMS) para determinar los tiempos de retención y los iones de masa asociada se realizaron por medio del uso de los siguientes métodos: Método A Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 con una fuente de electrospray que opera en modo de ión positivo y negativo unido a un sistema Water Acquity UPLC. La detección se logró usando un detector PDA UV. La columna LC fue una Acquity BEH Umicras C18 100x2.1mm. El régimen de flujo fue de 0.4 ml/minuto. El sistema solvente inicial fue 95 % agua que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente A) y 5 % acetonitrilo que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente B) y se mantuvo constante por 0.4 minutos seguido por un gradiente de hasta 5 % solvente A y 95 % solvente B durante los siguientes 6 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante unos 0.8 minutos adicionales.

Método B Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 con una fuente de electrospray que opera en modo de ión positivo y negativo unido a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC. La detección se logró usando un detector UV DAD y un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex 85. La columna LC fue una Higgins Clipeus 5micras C18 100x3. Omm. El régimen de flujo fue ImL/minuto. El sistema solvente inicial fue 95 % agua que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente A) y 5 % acetonitrilo que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente B) y se mantuvo constante por 1 minuto seguido por un gradiente de hasta 5 % solvente A y 95 % solvente B durante los siguientes 12 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante unos 7 minutos adicionales.

Método C Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo Waters ZMD con una fuente de electrospray que opera en modo de ión positivo y negativo unido a un sistema Waters 1525 LC. La detección se logró usando un detector con arreglo de diodos Waters 996 y un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex 85. La columna LC fue una Luna 3micras C18(2) 30x4.6mm, El régimen de flujo fue 2mL/minuto. El sistema solvente inicial fue 95 % agua que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente A) y 5 % acetonitrilo que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente B) y se mantuvo constante por 0.5 minutos seguido por un gradiente de hasta 5 % solvente A y 95 % solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.

Método D Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo sencillo Finnigan AQA con una fuente de electrospray que opera en modo de ión positivo unido a un sistema Hewlett Packard 1050 LC. La detección se logró usando un detector UV con arreglo de diodos y un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex 65. La columna LC fue una Luna 3micras C18(2) 30x4.6mm. El régimen de flujo fue 2ml_/minuto. El sistema solvente inicial fue 95 % agua que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente A) y 5 % acetonitrilo que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente B) y se mantuvo constante por 0.5 minutos seguido por un gradiente de hasta 5 % solvente A y 95 % solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.

Método E Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo Waters Platform LC con una fuente de electrospray que opera en modo de ión positivo y negativo unido a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC. La detección se logró usando un detector con arreglo de diodos y un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex 85. La columna LC fue una Phenomenex Luna 3micras C18(2) 30x4.6mm. El régimen de flujo fue 2 mL/minuto. El sistema solvente inicial fue 95 % agua que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente A) y 5 % acetonitrilo que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente B) y se mantuvo constante por 0.5 minutos seguido por un gradiente de hasta 5 % solvente A y 95 % solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional. Los experimentos en el microondas se realizaron usando un Biotage Initiator™, que usa un resonador de modo único y sincronización del campo dinámico, los cuales proporcionan reproductibilidad y control. Se pueden lograr temperaturas de 40-250 °C, y presiones de hasta 20 bars se pueden alcanzar. Tres tipos de frascos están disponibles para este procesador, 0.5-2.0 mi , 2.0-5.0 mi y 5.0-20 mi.

La purificación por HPLC preparativa se llevó a cabo usando una columna C18 en fase reversa de Génesis (C18) (100x22.5mm con tamaño de partícula de 7 mieras, detección UV a 230 o 254 nm, flujo 5-15 mL/min), eluyendo con gradientes de 100-0 a 0-100 % agua/acetonitrilo que contiene 0.1% ácido fórmico. Las fracciones que contienen el producto requerido (identificado por análisis LCMS) se concentraron, la fracción orgánica se eliminó por evaporación, y la fracción acuosa restante se liofilizó para dar el producto final.

Los compuestos que requerían cromatografía de columna se purificaron por medio del uso de un sistema de purificación flash Biotage SP1™ con el Touch Logic Control™ o un Combiflash Companion® con cartucho Isolute® SPE de gel de sílice pre-empaquetado, cartucho Biotage SNAP o cartucho Redisep® Rf respectivamente.

Abreviaturas AIBN: Azo-bis-(isobutironitrilo); DCM: Diclorometano; DIPEA: Diisopropiletilamina; DMF: ?,?-Dimetilformamida; HATU: 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato; NMP: 1-Metil-2- pirrolidona; THF: Tetrahidrofurano; Xantfos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.

EJEMPLO 1 N-ri-(1H-Tetrazol-5-il)-5l6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il1-bencenosulfonamida Cloruro de tri-n-butil estaño (0.16mL) se añadió a una solución de azida sódica (0.039g) en DMF (0.6mL) y la mezcla se agitó por 5 minutos. Después se añadió bromuro de tetra-butil amonio (0.0065g), seguido por N-(1-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencenosulfonam¡da (Producto intermedio 1 , 0.177g). La mezcla se calentó por irradiación con microondas a 220°C por 1 hora. La solución se acidificó después con ácido clorhídrico 1 N y los productos se extrajeron en DCM, se secaron con sulfato magnésico y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, y el solvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título como un sólido beige (0.01 g).

LCMS (Método B) r/t 9.46min (M+H) 356 NMR (CD3OD) d 7.04 (t, 1H), 6.99-6.85 (m, 4H), 6.76-6.68 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 4H) EJEMPLO 2 N-r3-Ciclopropil-2-í1 H-tetrazol-5-il)-fen¡n-bencenosulfonamida N-(2-ciano-3-c¡clopropilfenil)-bencenosulfonamida (Producto intermedio 9, 0.052g), azidotrimetil-silano (0.087g) y óxido de dibutilestaño (0.038g) se suspendieron en 1,2-dicloroetano (3mL). La mezcla se calentó por irradiación con microondas a 140°C por 45 minutos. Se añadieron seis alícuotas adicionales de azidotrimetilsilano (0.174g) y después de cada adición la mezcla se calentó por irradiación con microondas a 140°C por 60 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de pentano y ciclohexano y el sólido se recogió por filtración, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.039g).

LCMS (Método A) r/t 3.97min (M+H) 342 NMR (DMSO-de) d 9.79 (br s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59 (t 1 H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.86 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 1.49-1.39 (br m, 1 H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H) EJEMPLO 3 N-r3-Metoxi-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenin-bencenosulfonamida Una mezcla de N-[2-(1-bencil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metoxifenil]-bencenosulfonamida (Producto intermedio 12, 0.104g), formiato amónico (0.45g) e hidróxido de paladio (0.01 g) en etanol (10mL) se calentó a reflujo por 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y metanol. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.05 g).

LCMS (Método A) r/t 4.18min (M+H) 332 NMR (DMSO-d6) d 10.99 (s, 1 H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.82 (s, 3H) EJEMPLO 4 N-f3-Metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenin-bencenosulfonamida N-[2-(1-Bencil-1 H-tetrazol-5-il)-3-met¡lfenil]-bencenosulfonam¡da (Producto intermedio 15, 0.05g) se disolvió en acetato de etilo (10mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbono (10%, 0.02g) y la atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno. La mezcla se agitó por 7 días y después se filtró a través de celita y el solvente se eliminó por evaporación al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C18). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, y el solvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.08g).

LCMS (Método A) r/t 3.66min (M+H) 316 NMR (DMSO-d6) d 9.91 (s, 1 H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 2.02 (s, 3H) EJEMPLO 5 N-r3-Bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen»n-bencenosulfonamida Una solución de N-(3-Bromo-2-cianofenil)-bencenosulfonamida (Producto intermedio 21 , 0.22g) y azida de tributilestaño (0.43g) en 1 ,2-diclorobenceno (1.5mL) se calentó por irradiación con microondas a 130°C por 2 horas. La mezcla se diluyó con éter y se extrajo con 1M hidróxido sódico acuoso. La solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta pH 1 y después se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato sódico, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.19g).

LCMS (Método A) r/t 3.76min (M+H) 381 NMR (DMSO-de) d 10.03 (br s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1 H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.11 (d, 1H) PRODUCTO INTERMEDIO 1 N-(1-ciano-5,6 J,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencenosulfonamida Amida del ácido 2-bencenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 2, 1.2g) se disolvió en DCM seco (20ml_) y se añadió pentacloruro de fósforo (0.9g). La mezcla se agitó por 3 horas y después se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado cuidadosamente y los productos se extrajeron en acetato de etilo. La solución orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco hueso.

LCMS (Método B) r/t 10.35min (M+H) 313 NMR (DMSO-de) d 10.33 (br s 1 H), 7.80-7.39 (br m, 5H), 7.28-7.12 (br m, 1H), 6.75-6.55 (br m, 1H), 2.80-2.50 (br m, 4H), 1.83-1.50 (br m, 4H) PRODUCTO INTERMEDIO 2 Amida del ácido 2-bencenosulfonilamino-5,6J.8-tetrahidronaftaleno-1- carboxílico Ácido 2-bencenosulfonilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 3, 0.5g) se suspendió en DCM (10mL) y cloruro de oxalilo (0.15mL) se añadió junto con DMF (una gota). La mezcla se agitó por 30 minutos, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF seco (20mL) y se añadió lentamente a una solución de amoniaco en THF. Después de agitar por 1 hora, la solución se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter de dietilo y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0.48g).

NMR (CDCI3) d 7.84-7.80 (m, 3H), 7.56 (t, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.78 (br m, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 4H) PRODUCTO INTERMEDIO 3 Ácido 2-bencenosulfon¡lamino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico Metil éster del ácido 2-bencenosulfonilam¡no-5, 6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 4, 0.68g) se disolvió en dioxano (12ml_) y se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.6g) en agua (6mL). La mezcla se calentó por irradiación con microondas a 160°C por 15 minutos, después se diluyó con ácido clorhídrico 1 N. El producto se extrajo en DCM y la solución orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco.

NMR (CDCI3) d 8.64 (br s, 1 H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.55 (t, 1 H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.16 (d, 1 H), 2.84 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.79-1.69 (m, 4H) PRODUCTO INTERMEDIO 4 Metil éster del ácido 2-bencenosulfonilamino-5,617,8-tetrahidronaftaleno- 1-carboxílico A una solución de metil éster del ácido 2-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 5, 1.5g) en piridina (20mL) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0.95mL). La mezcla se agitó por 1 hora, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N, se secó con sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco hueso (2.4g).

NMR (CDCI3) d 8.17 (br s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.52 (t, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.13 (d, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H) PRODUCTO INTERMEDIO 5 Metil éster del ácido 2-amino-5,6J,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico Metil éster del ácido 2-(benzhidrilidenoamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 6, 8.2g) se disolvió en THF (100mL) y se añadió ácido clorhídrico 1 N (100ml_) . La mezcla se agitó por 1 hora y después se pasó a través de una columna SCX-2 SPE. La columna se lavó con acetonitrilo y después el producto deseado se eluyó con una solución de 2M amoniaco en metanol. La evaporación del solvente dio el compuesto del título como un aceite claro (2.8g) el cual se uso sin análisis o purificación adicional.

PRODUCTO INTERMEDIO 6 Metil éster del ácido 2-(benzhidrilidenoamino)-5.6 J.8-tetrahidronaftaleno- 1-carboxílico Carbonato de cesio (12.4g), acetato de paladio (II) (0.12g), trietilamina (0.12mL) y Xantfos (0.474g) se suspendieron en dioxano (50mL) bajo nitrógeno. Metil éster del ácido 2-tr¡fluorometanosulfoniloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 7, 4.2g) y benzhidrilidenamina (5.5mL) en dioxano (35mL) se añadieron y la mezcla se calentó a 100°C por 3.5 horas. La mezcla resultante se particionó entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco hueso (8.2g).

LCMS (Método C) r/t 5.00min (M+H) 370 PRODUCTO INTERMEDIO 7 Metil éster del ácido 2-trifluorometanosulfoniloxi-5,6J,8- tetrahidronaftaleno-1 -carboxílico Metil éster del ácido 2-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (Producto intermedio 8, 6g) se disolvió en DCM (100mL) y piridina (6.5mL). La solución se enfrió hasta -20°C y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (6.5mL) se añadió en forma de gotas durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -20°C por unos 20 minutos adicionales, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por unos 60 minutos adicionales. Se añadió í-butil metil éter (200mL) y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 2N, agua y después con salmuera antes de secarse con sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (9.2g).

LCMS (Método C) r/t 4.74min (M+H) 339, (M+Na) 361 PRODUCTO INTERMEDIO 8 Metil éster del ácido 2-hidroxi-5,6.7.8-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió óxido de platino (5g) a una solución de metil éster del ácido 2-hidroxi-naftaleno-1-carboxílico (10g) en ácido acético (200mL). La atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno, la presión se incrementó hasta 4bar y la mezcla se agitó toda la noche. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con DCM. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (11 -7g).

LCMS (Método C) r/t 4.31 min (M+H) 207 PRODUCTO INTERMEDIO 9 N-(2-ciano-3-ciclopropilfenil)-bencenosulfonamida Cloruro de bencenosulfonilo (0.093g) se añadió a una solución de 2-am¡no-6-ciclopropil-benzonitrilo (Producto intermedio 10, 0.07g) en DCM (4ml_) y piridina (0.1 mL). La mezcla se agitó por 5 horas, después una alícuota adicional de cloruro de bencenosulfonilo (0.093g) se añadió junto con trietilamina (0.12mL) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, y la solución orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.052g).

LCMS (Método D) r/t 4.07min (M+H) 299 NMR (CDCI3) d 7.86-7.81 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.65 (d, 1H), 2.12-2.04 (m, 1 H), 1.12-1.05 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H) PRODUCTO INTERMEDIO 10 2-Amino-6-ciclopropilbenzonitrilo Una lechada de paladio sobre carbono (10%; 0.025g) en DCM (5mL) se añadió a una solución de 2-nitro-6-ciclopropilbenzonitrilo (Producto intermedio 11 , 0.25g) en etanol (15mL) bajo nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se cambió por hidrógeno y la mezcla se agitó por 48 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.082g).

NMR (CDCI3) d 7.18 (t, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.8-4.0 (br m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H) PRODUCTO INTERMEDIO 11 2-Nitro-6-ciclopropilbenzonitrilo 2-Bromo-6-nitrobenzonitrilo (0.56g), ácido ciclopropil borónico (0.63g), acetato de paladio (II) (O.Ó55g), triciclohexilfosfina (0.135g) y fosfato de potasio tribásico (2.36g) se disolvieron en una mezcla de tolueno (15mL) y agua (3mL). La mezcla se calentó a 100°C bajo nitrógeno por 18 horas. La mezcla se enfrió y después se particionó entre agua y DCM. La solución orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.51 g).

NMR (CDCI3) d 8.05 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.27 (d, 1 H), 2.52-2.45 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H) PRODUCTO INTERMEDIO 12 N-í2-(1-Bencil-1H-tetrazol-5-il)-3-metox¡fenil1-bencenosulfonamida 2-(1 -Bencil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metox¡fenilamina (Producto intermedio 13, 0.115g) se disolvió en piridina (0.16mL) y DCM (2ml_). Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0.08g) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido clorhídrico N, se secó con sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y metanol. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.11g).

LCMS (Método E) r/t 3.55min (M+H) 422 PRODUCTO INTERMEDIO 13 2-(1-Bencil-1H-tetrazol-5-il)-3-metox¡fanilamina 1 -Bencil-5-(2-metoxi-6-nitrofenil)-1 H-tetrazol (Producto intermedio 14, 0.14g) se disolvió en etanol (5mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió platino sobre carbono (10%, 0.01 g) y la atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno. La mezcla se agitó por 18 horas y después se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título una goma color marrón (0.12g).

LCMS (Método E) r/t 3.18min (M+H) 282 PRODUCTO INTERMEDIO 14 1 -Bencil-5-f 2-metoxi-6-nitrofenil)-1 H-tetrazol 1-Bencil-5-(2-fluoro-6-nitrofenil)-1 H-tetrazol (Producto intermedio 18, 0.3g) se disolvió en DCM (4mL) y se añadió una solución de metóxido sódico en metanol (20%; 2mL). La mezcla se agitó por 4 horas y después el solvente se eliminó por evaporación al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y después salmuera. La solución orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y el solvente se eliminó por evaporación al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y metanol. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.14g).

LCMS (Método E) r/t 3.30min (M+H) 312 PRODUCTO INTERMEDIO 15 N-r2-(1-Bencil-1H-tetrazol-5-il)-3-metilfenin-bencenosulfonamida 2-(1 -Bencil-1 H-tetrazol-5-il)-3-metilfenilamina (Producto intermedio 16, 0.15g) se disolvió en piridina (5mL) y se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0.07g, 0.4mmol). La mezcla se agitó toda la noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N, se secó con sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0.16g).

LCMS (Método A) r/t 4.68min (M+H) 406 NMR (DMSO-d6) 6 10.03 (s, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, 1 H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 1.46 (s, 3H) PRODUCTO INTERMEDIO 16 2-(1-Bencil-1H-tetrazol-5-il)-3-metilfenilamina 1-Bencil-5-(2-metil-6-nitrofenil)-1 H-tetrazol (Producto intermedio 17, 0.1 g) se disolvió en acetato de etilo (20mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbono (10%, 0.1g) y la atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno. La mezcla se agitó por 4 horas y después se filtró a través de celita. El solvente se eliminó por evaporación al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.09g).

LCMS (Método E) r/t 3.30min (M+H) 266 PRODUCTO INTERMEDIO 17 1-Bencil-5-(2-metil-6-nitrofenil)-1 H-tetrazol Pentacloruro de fósforo (0.42g, 2mmol) se añadió a una solución de N-bencil-2-metil-6-nitrobenzam¡da (Producto intermedio 19, 0.54g) en DCM (10mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno por 30 minutos y después se añadió azidotrimetilsilano (0.48g) y la mezcla se agitó por unas 72 horas adicionales. La mezcla se diluyó con DCM (50mL) y agua (50mL). Bicarbonato sódico sólido se añadió después a la mezcla hasta que no hubo más desprendimiento gaseoso. La solución orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, después con ácido clorhídrico 1 N, se secó con sulfato magnésico y se filtró. El solvente se evaporó para dar un sólido naranja el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.42g).

LCMS (Método E) r/t 3.37min (M+H) 296 NMR (DMSO-de) d 8.20 (d, 1 H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.47 (d, 2H), 1.6 (s, 3H) Mediante un procedimiento de manera similar se preparó el siguiente compuesto a partir de los materiales de partida adecuados: PRODUCTO INTERMEDIO 18 1 -Bencil-5-(2 fluoro-6-nitrofenin-1 H-tetrazol A partir de N-bencil-2-fluoro-6-nitrobenzamida (Producto intermedio 20) y usado sin caracterización adicional.

PRODUCTO INTERMEDIO 19 N-Bencil-2-metil-6-nitrobenzamida Ácido 2-nitro-6metilbenzoico (0.91 g) y bencilamina (0.53g) se disolvieron en NMP (5mL) y DIPEA (3mL). Se añadió HATU (1.9g) y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato sódico acuoso saturado y después salmuera. La solución orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para dar un aceite marrón claro (1.01g) que cristalizó en reposo.

NMR (DMSO-d6) d 8.96 (t, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.36-7.28 (m, 5H), 4.41 (d, 2H), 2.27 (s, 3H) Mediante un procedimiento de manera similar se preparó el siguiente compuesto a partir de los materiales de partida adecuados: PRODUCTO INTERMEDIO 20 N-Bencil-2-fluoro-6-nitrobenzamida A partir de ácido 6-fluoro-2-nitrobenzoico y usado sin caracterización adicional.

PRODUCTO INTERMEDIO 21 N-(3-Bromo-2-cianofenil)-bencenosulfonamida Cloruro de bencenosulfonilo (0.53g) se añadió a una solución de 2-amino-6-bromobenzonitrilo (Producto intermedio 22, 0.5g) en DCM (15mL) y piridina (1ml_). La mezcla se agitó por 2 horas, después se añadió una alícuota adicional de cloruro de bencenosulfonilo (0.53g) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido clorhídrico 1 , y la solución orgánica se secó con sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y metanol. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0.24g).

LCMS (Método E) r/t 3.33min (M+H) 335, 337 PRODUCTO INTERMEDIO 22 2-Amino-6-bromobenzon¡trilo 2-Bromo-6-nitrobenzonitrilo (5g) se disolvió en una solución de metanol (100mL) y dioxano (65mL) y se calentó hasta el reflujo. Hierro en polvo (4.6g) se añadió en forma de porciones durante 20 minutos y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (3.8g).

LCMS (Método E) r/t 3.01 min (M+H) 197, 199 Actividad biológica Los compuestos se probaron para su capacidad de inhibir la actividad de la MetAP2 humana recombinante usando el siguiente ensayo.

La Flag-MetAP2 humana recombinante expresada en células Sf9 seguida por purificación por afinidad y tratamiento con EDTA para eliminar el catión del sitio activo endógeno se dializó contra MnCb para producir la enzima de manganeso usada en el ensayo. El ensayo se llevó a cabo por 30 minutos a 25°C en 50mM de tampón HEPES que contiene 100mM NaCI, pH 7.5 la presencia de 0.75mM del substrato de metionina-alanina-serina (MAS) y 50pg/mL aminoácido oxidasa usando una dilución de MetAP2 purificada proporcionando una actividad de control de aproximadamente 50.000 RFU. El clivaje del sustrato por MetAP2 y la oxidación de la metionina libre por la aminoácido oxidasa se detectó y cuantificó usando fluorescencia generada por Amplex rojo (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) en combinación con peroxidasa de rábano picante la cual detecta el H2O2 liberado durante la etapa de oxidación. La señal fluorescente se detectó usando un fluorímetro multipocillos. Los compuestos se diluyeron en DMSO antes de la adición al tampón de ensayo, la concentración final de DMSO en el ensayo fue 1%.

La IC50 se define como la concentración a la cual un compuesto dado alcanza 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calcularon usando el paquete de programa XLfit (versión 2.0.5).

Los compuestos demostraron actividad en el ensayo de este Ejemplo como se indica en el siguiente cuadro, en donde A representa IC50 < 1 ? y B representa IC50 >1.0µ?.

Incorporación Como Referencia Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente descripción, que incluyen aquellos aspectos enumerados más abajo, se incorporan por este medio como referencia en su totalidad para todos los propósitos como si cada publicación individual o patente se incorporara especifica e individualmente como referencia. En caso de conflicto, la presente solicitud, que incluye cualquier definición en la presente, controlará.

Equivalentes Aunque se han discutido las modalidades específicas, la descripción anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones resultarán evidentes a aquellos con experiencia en la materia con la revisión de esta descripción. El alcance completo de las modalidades será determinado con referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de los equivalentes, y la descripción, junto con dichas variaciones.

A menos que se indique de cualquier otra forma, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la descripción y reivindicaciones se entiende que se modifican en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se exponen en esta descripción y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se piensan obtener.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la Fórmula I: I y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, ésteres, y profármacos de estos, en donde: A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, C3^cicloalquilo, y heterociclilo, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros; B es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o (CRB1R82); R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, Ci^alquilo, C2. salquenilo, C2-6alquinilo, C3-6CÍcloalquilo, Ci-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3. 6alquiniloxi, C^cicloalcoxi, Ci-6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, heteroarilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-Ci.6alquilo, y heterociclil-Ci-ealcoxi, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH- esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde C2-6alquenilo, C^-ealquinilo, C3. 6alqueniloxi, y C3-6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde Ci_6alquilo y C1-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6Cicloalquilo y C3_6Cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de Rp "; R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, ciano, Ci-ealquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-6alcoxi, C3- 6alqueniloxi, C3-6 alquiniloxi, C3-6Cicloalquiloxi, Ci-6alquil-S(0)2~, C3.6cicloalquil-Ci^alquilo-, C3^cicloalquil-Ci- alcoxi-, fenil-C^alquilo-, fenilo, fenoxi, fenil-Ci. 6alcoxi-, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-C^alquilo, heteroaril-Ci-6alcoxi, heterociclil-Ci-ealquilo-, y heterociclil-Ci^alcoxi-, en donde el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el grupo heteroarilo y fenilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rc, y en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde Ci-ealquilo, C2-6alquenilo. C2-6alquinilo, Ci^alcoxi, C^alqueniloxi, y C3-6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, y ciano, en donde C3-6cicloalquilo, y C3-6cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano, y ^alquilo; o R1 y R2 cuando se toman junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 5-7 miembros, que tiene opcionalmente 1 , 2, o 3 grupos cada uno independientemente seleccionado de O, NRh, y S(0)r donde r es 0, 1 , o 2, en donde el anillo de 5-7 miembros es opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Re; RA1 es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C3. 6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-ealcoxi, y RfR9N-, en donde Ci^alquilo. C2. 6alquenilo, alquinilo, C3-6CÍcloalquilo, y C1-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; RA2 es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, Ci^alquilo, C^alquenilo, C2. 6alquinilo, C3-6cicloalquilo, C1-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3-6alquiniloxi, C3- 6cicloalcox¡, C1-6alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, RfR9N-, RfR9N-carbonilo-, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9N-SOz-, C1-6alquil-carbonil-N(Ra)-, Ci-6 alqu¡lsulfonilN(Ra)-, Ci-6alcoxicarbonil-N(Ra)-, fenilo, fenoxi, fenil-Ci-ealquilo-, fen¡l-Ci-6alcox¡, heteroanlo, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-Ci-ealquilo, heteroaril-Ci^alcoxi-, heterociclil-Ci-6alqu¡lo-, y heterocicl¡l-Ci-6alcox¡-, en donde el heteroanlo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S, en donde el heteroanlo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rb, en donde el heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de R°, en donde cuando el heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- es opcionalmente sustituida por Rd, en donde Ci-6alquilo y Ci-6alcox¡ son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C^-ealquenilo y C2-6 alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; en donde C3-6cicloalquilo y C3-6 cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp "; RB y RB2 son seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6alcoxi, halógeno, C1-6alquilo, C2-€alquenilo, C3-6alquinilo, y C3- 6cicloalquilo, en donde C2-6alquen¡lo y C3-6alqu¡nilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde C^alquilo y Ci-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3- 6cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de Rp", o RB1 y R82 cuando se toman junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo de ciclopropilo o anillo de 4-6 miembros, en donde el anillo de 4-6 miembros opcionalmente tiene un grupo seleccionado de N(Rh), O, o S(0)r donde r es 0, 1 , o 2; Ra y Ra' son seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno y C-i-ealquilo, o Ra y Ra cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde Ci-ealquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, e hidroxilo, y en donde el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, o hidroxilo; Rb es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, ciano, Ci-ealquilo, C2^alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci^alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3-6alquiniloxi, C3-6cicloalcoxi, Ci. ealquil-SíO donde w es 0, 1 , o 2, Ci^alquilN(Ra)-, Ci^alquil-N(Ra)carbonilo, RaRa N-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra)-; RaRa N-S02-, y d-ealquil- carbon¡l-N(Ra)-, en donde C2-6alquenilo, C3^alqu¡nilo, y C1-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp¡ en donde C3. ecicloalquilo y C3-6Cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp", en donde C1-6alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Rp ; Rc es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, Ci.6alquilo, C^alquenilo, C2. 6a'quinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-6alcoxi, Ci^alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, Ci-6alquil-NRa-, Ci-6alquilC3-6Cicloalquilo-, C3-6Cicloalquil-Ci.6alquilo, RaRa N-, Ci^alquilcarbonil-N(Ra)-; Ci^alcoxicarbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, y RaRa N-carbonil-N(Ra), en donde Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, C3-6Cicloalquilo, y Ci-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de R'; Rd es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de C1. 6alquilo, C1-6alqu¡lcarbonilo, y Ci-ealquilsulfonilo, en donde Ci.6alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, y RaRa N-; Re es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, Ci^alquilo, C2-4alquenilo, C2. 4alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci^alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3-6alquiniloxi, C3- ecicloalcoxi, C3^cicloalquil-C1--ialcoxi-l Ci-4alquil-S(0)w- donde w es 0, 1 , o 2, RaRa N-, RaRa N-carbonilo, RaRaN-carbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, C1-6alquil-carbonil-N(Ra)-, C1-6alquil-S02-N(Ra)-, C1-6alcoxicarbon¡lo-, y d. 4alcoxicarbonil-N(Ra)-, en donde C2-6alquenilo, y C2-6alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde Ci-ealquilo y Ci-6 alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6Cicloalquilo y C3^cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; Rf y R9 son seleccionados, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno, Ci^alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , y C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , o Rf y R9 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos forman a un heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, Ci-ealquilo, Ci-ealcoxi, RaRaN-, Ci-6alquilcarbonil-N(Ra)-, Ci.6alcoxicarbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, y RaRa N-carbonil-N(Ra), en donde Ci-6alquilo y C^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, C alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa -S02-, Ci^alcoxi, y C^alquilSÍO^- donde w es 0, 1 , o 2; Rp es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, C^alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-SO2-, Ci^alcoxi, y Ci^alquilSÍOJw- donde w es 0, 1 , o 2; Rp es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, C1-4alcoxicarbon¡lo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, Ci^alcoxi, Ci-4alquilS(0)w- donde w es 0, 1, o 2, y C3-6cicloalquilo, en donde C3-6CÍcloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp "; R es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, Ci^alcoxicarbonilo, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, Ci^alcoxi, Ci^alquilS(0)w donde w es 0, 1, o 2, y Ci-ealquilo, en donde Ci. 6alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp; R* es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de RfR9N-, halógeno, ciano, hidroxilo, y Ci^alcoxi; Rh es seleccionado, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste de hidrógeno; (^alquilo, C3-6alquenilo y C3-6alquinilo, en donde ninguno de los átomos de carbono que forman un enlace insaturado están unidos a N; C3-6Cicloalquilo; Ci-6alquil-S(0)2-; y Ci^alquil-N(Ra)carbonilo; en donde Ci^alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp ; en donde C3_6alquenilo y 03. 6alquinilo son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp¡ en donde C3-6Cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp".

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es fenilo.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque B es un enlace.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, Ci-3alquilo, C2- 4alquenilo, C^alquinilo, C3-6CÍcloalquilo, Ci-4alcoxi, C3-4alqueniloxi, y C3. 4alquiniloxi, en donde C^alquenilo, C^alquinilo, C3-4alqueniloxi, y C3- 4alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde Ci-3alquilo y C^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C3-6Cicloalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp .

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de H o d-3 alquilo.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R1 es H.

7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, C-i.6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ci-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, C3-6 alquiniloxi, C3.6Cicloalquiloxi, 6alquil-S(0)2-, Cs-ecicloalquil-Ci^alquilo-, y C3-6c¡cloalquil-Ci^alcoxi-, en donde Ci^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6alcoxi, C3-6alqueniloxi, y C3. 6alquiniloxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, o ciano, en donde C3-6cicloalquilo y C3. 6cicloalcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano, y Ci-ealquilo.

8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, C -6alquilo, C3-6c¡cloalquilo, Ci^alcoxi, C3-6c¡cloalqu¡loxi, Cs-ecicloalquil-Ci^alquilo-, C3-€cicloalquil-Ci^alcoxi-, y Ci. 6alcoxi-Ci.6alquil-.

9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de bromo, metilo, metoxi, o ciclopropilo.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque Ri y R2 cuando se toman junto con el anillo al cual están unidos forman: donde * representa los puntos de unión en la Fórmula I.

11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque RA1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C-i-6alquilo, o Ci-6alcoxi, en donde Ci-ealquilo y Ci^alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos.

12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque RA1 es hidrógeno.

13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque R*2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, Ci^alquilo, C2-6alquenilo, C3- ecicloalquilo, Ci-ealcoxi, y C3-6alqueniloxi, en donde Ci-ealquilo y Ci-6alcoxi son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp , en donde C2. 6alquenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp, en donde C3-6cicloalqu¡lo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rp .

14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque RB1 y R82 son H.

15.- Un compuesto que es N-[1-(1 H-tetrazol-5-il)-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-bencenosulfonamida, N-[3-ciclopropil-2-( H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[3-metoxi-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[3-metil-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, N-[3-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-bencenosulfonamida, y una sal farmacéuticamente aceptable de este.

16. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o control de la obesidad.

17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto se adapta para ser administrable en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular eficaz para inducir la estimulación de múltiples órganos del proceso de anti-obesidad en el sujeto.

18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16 o 17, en donde dicho compuesto se adapta para ser administrable en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.

19. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para preparar un medicamento para inducir la pérdida de peso en un paciente que lo necesita.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16 o 19, en donde el paciente es un humano.

21. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 19, o 20, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal mayor que o igual a aproximadamente 30 kg/m2 antes de la administración.

22. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 19, o 20, en donde el compuesto se adapta para ser administrable oralmente o subcutáneamente.

23. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador farmacéuticamente aceptable.

24. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la composición se formula como una dosis unitaria.

25. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la composición se formula para la administración oral.

26.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la composición se formula para la administración intravenosa o subcutánea.

27.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para usarse en el tratamiento y/o control de la obesidad.

28. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho compuesto se adapta para ser administrable en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular eficaz para inducir la estimulación de múltiples órganos del proceso de anti-obesidad en el sujeto.

29. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado además porque dicho compuesto se adapta para ser administrable en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.

30. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para usarse para inducir la pérdida de peso en un paciente que lo necesita.

31. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el paciente es un humano.

32.- El compuesto para usarse de conformidad con las reivindicaciones 27, 30, o 31 , caracterizado además porque el paciente tiene un índice de masa corporal mayor que o igual a aproximadamente 30 kg/m2 antes de la administración.

33.- El compuesto para usarse de conformidad con las reivindicaciones 27, 30, o 31 , caracterizado además porque el compuesto se adapta para ser administrable oralmente o subcutáneamente.