JP2019052115A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物の提供。【解決手段】α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかを含む、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物。前記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞である医薬組成物。【選択図】図８
Description
本発明は、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物に関する。
大脳皮質拡延性抑制（Cortical Spreading Depression/Depolarization、以下ＣＳＤともいう）は、遅く伝搬する脱分極の波であり、典型的には約４ｍｍ／ｍｉｎの速度で大脳皮質を伝搬する（非特許文献１参照）。細胞外カリウムの濃度上昇がＣＳＤの重要な仲介因子と考えられている（非特許文献２〜４参照）。ＣＳＤの連続波は、脳梗塞、急性の虚血、外傷性脳損傷、片頭痛、てんかん発作（痙攣）後の症状として生じることが知られている。
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長時間のＣＳＤは細胞死など回復不可能な脳障害を引き起こすため、ＣＳＤ（大脳皮質拡延性抑制）を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞、急性の虚血、外傷性脳損傷、片頭痛、てんかん発作後の症状）を治療するために用いられる医薬組成物の開発が望まれている。
本発明は、上記問題に鑑みてなされたものであり、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明の第１の態様に係る医薬組成物は、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかを含む、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物である。
この構成によれば、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬は、大脳皮質拡延性抑制に伴う細胞外カリウム濃度の上昇を抑制できるので、細胞外カリウム濃度の上昇に伴う神経細胞の損傷を抑えることができる。このため、本医薬組成物は、大脳皮質拡延性抑制に伴う脳疾患を治療または予防することに用いることができる。
本発明の第２の態様に係る流体機械は、第１の態様に係る医薬組成物であって、前記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞である。
この構成によれば、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬は、脳梗塞に伴う細胞外カリウム濃度の上昇を抑制できるので、細胞外カリウム濃度の上昇に伴う神経細胞の損傷を抑えることができる。このため、本医薬組成物は、脳梗塞を治療または予防することに用いることができる。
本発明によれば、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬は、大脳皮質拡延性抑制に伴う細胞外カリウム濃度の上昇を抑制できるので、細胞外カリウム濃度の上昇に伴う神経細胞の損傷を抑えることができる。このため、本医薬組成物は、大脳皮質拡延性抑制に伴う脳疾患を治療または予防することに用いることができる。
以下、本開示の実施形態について、図面を参照しながら説明する。但し、必要以上に詳細な説明は省略する場合がある。例えば、既によく知られた事項の詳細説明や実質的に同一の構成に対する重複説明を省略する場合がある。これは、以下の説明が不必要に冗長になるのを避け、当業者の理解を容易にするためである。
（大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患の治療用医薬組成物）
本実施形態に係る大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物（以下、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患の治療用医薬組成物ともいう）は、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本実施形態に係る大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物（以下、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患の治療用医薬組成物ともいう）は、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
換言すれば、本実施形態に係る使用は、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬の製造におけるα1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかの使用である。
換言すれば、本実施形態に係る方法は、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、治療上有効量のα1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかを対象に投与することを含む、方法である。
ここで、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞、急性の虚血、外傷性脳損傷、片頭痛、てんかん発作（痙攣）などである。
ここで、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞、急性の虚血、外傷性脳損傷、片頭痛、てんかん発作（痙攣）などである。
（脳梗塞の治療用医薬組成物）
本実施形態では一例として脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞であり、本実施形態に係る脳梗塞を治療または予防することに用いるための医薬組成物（以下、脳梗塞の治療用医薬組成物ともいう）は、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
本実施形態では一例として脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞であり、本実施形態に係る脳梗塞を治療または予防することに用いるための医薬組成物（以下、脳梗塞の治療用医薬組成物ともいう）は、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含み、必要に応じて、更にその他の成分を含有する。
換言すれば、本実施形態に係る使用は、脳梗塞を治療または予防することに用いるための医薬の製造におけるα1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかの使用である。
換言すれば、本実施形態に係る方法は、脳梗塞をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、治療上有効量のα1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかを対象に投与することを含む、方法である。
＜α1アドレナリン受容体拮抗薬＞
α1アドレナリン受容体拮抗薬（遮断薬）としては、α1アドレナリン受容体を拮抗（または遮断）することができれば、特に制限はなく、α1アドレナリン受容体を選択的に拮抗（または遮断）する薬でもよいし、α1アドレナリン受容体だけでなく他の受容体を拮抗（または遮断）する薬であってもよく、目的に応じて適宜選択することができる。
α1アドレナリン受容体拮抗薬（遮断薬）としては、α1アドレナリン受容体を拮抗（または遮断）することができれば、特に制限はなく、α1アドレナリン受容体を選択的に拮抗（または遮断）する薬でもよいし、α1アドレナリン受容体だけでなく他の受容体を拮抗（または遮断）する薬であってもよく、目的に応じて適宜選択することができる。
α1アドレナリン受容体拮抗薬としては、例えば、1045U85、AIO-8507L、alfuzosin hydrochloride、amosulalol hydrochloride、bevantolol hydrochloride、BMY-20064、bunazosin hydrochloride、bunitrolol hydrochloride、carvedilol、CHIR-2279、CL-87-08-01、COR-2848、DC-015、doxazosin mesilate、dutasteride/tamsulosin hydrochloride、FKF-02SC、fluprofylline、GYKI-12743、GYKI-16084、HMP-12、HV-723、indoramin、IP-66、JTH-601、KF-4317、levobunolol hydrochloride、lidanserin、mazapertine succinate、metazosin、monatepil maleate、moxisylyte hydrochloride、naftopidil、neldazosin、nipradilol、NNC-22-0031、NRA-0045、NRA-0161、NRA-0215、olanzapine、pamirosin、perbufylline、prazosin hydrochloride、REC-0035、REC-2615、RS-4045、S-18327、S-2150、S-doxazosin、samidorphan L-malate/olanzapine、savoxepin、sertindole、SGB-1534、SL-890591、SL-910893、SM-2470、solifenacin succinate/tamsulosin hydrochloride、SUN-9221、tamsulosin hydrochloride、taprizosin、terazosin hydrochloride、tipentosin hydrochloride、upidosin、urapidil、XB-513、Z-350などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
＜βアドレナリン受容体拮抗薬＞
βアドレナリン受容体拮抗薬としては、βアドレナリン受容体を拮抗することができれば、特に制限はなく、βアドレナリン受容体を選択的に拮抗（または遮断）する薬でもよいし、βアドレナリン受容体だけでなく他の受容体を拮抗（または遮断）する薬であってもよく、目的に応じて適宜選択することができる。
βアドレナリン受容体拮抗薬としては、βアドレナリン受容体を拮抗することができれば、特に制限はなく、βアドレナリン受容体を選択的に拮抗（または遮断）する薬でもよいし、βアドレナリン受容体だけでなく他の受容体を拮抗（または遮断）する薬であってもよく、目的に応じて適宜選択することができる。
βアドレナリン受容体拮抗薬としては、例えば、1045U85、acebutolol hydrochloride、arnolol、atenolol、betaxolol hydrochloride、bevantolol hydrochloride、bisoprolol fumarate、celiprolol、celiprolol hydrochloride、cetamolol hydrochloride、CK-3579、dilevalol hydrochloride、ecastolol、epanolol、KF-4317、landiolol hydrochloride、landiolol hydrochloride、levobetaxolol hydrochloride、metoprolol tartrate、nebivolol hydrochloride、nebivolol hydrochloride/valsartan、propranolol、ridazolol、SK&F-95018、tesofensine/metoprolol tartrate、urapidil、vasomolol、YM-16151-4などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
＜その他の成分＞
上記その他の成分としては、特に制限はなく、薬理学上許容される担体の中から投与方法や剤型などに応じて適宜選択することができる。
例えば、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用組成物が、経口固形剤として用いられる場合、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；酸化チタン、酸化鉄等の着色剤；白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等の矯味／矯臭剤などが挙げられる。
上記その他の成分としては、特に制限はなく、薬理学上許容される担体の中から投与方法や剤型などに応じて適宜選択することができる。
例えば、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用組成物が、経口固形剤として用いられる場合、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；酸化チタン、酸化鉄等の着色剤；白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等の矯味／矯臭剤などが挙げられる。
例えば、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用組成物が、経口液剤として用いられる場合、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等の矯味／矯臭剤；クエン酸ナトリウム等の緩衝剤；トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等の安定化剤などが挙げられる。
例えば、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用組成物が、注射剤として用いられる場合、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調節剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等の局所麻酔剤；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール等の界面活性剤などが挙げられる。
また、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用組成物は、糖鎖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、などを含有していてもよい。これらの糖鎖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ポリエチレングリコール、添加剤や処理剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
なお、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物における上記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
＜投与時期＞
上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。上記脳疾患（例えば、脳梗塞）発症後において脳損傷が広がる前に投与されることが治療効果を高めるうえで好ましい。従って、発症後１２時間以内、好ましくは６時間以内、４時間以内がさらに好ましく、脳疾患（例えば、脳梗塞）発症前または脳梗塞発症後２時間以内がより好ましい。なお、発症から長い時間を経過して投与する場合には、α1アドレナリン受容体拮抗薬およびβアドレナリン受容体拮抗薬は適宜、当業者において選択し得るものである。また、上記脳疾患（例えば、脳梗塞）発症前に投与される場合は、本発明の治療用医薬品組成物は上記脳疾患の予防用医薬品組成物として用いることができる。
上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。上記脳疾患（例えば、脳梗塞）発症後において脳損傷が広がる前に投与されることが治療効果を高めるうえで好ましい。従って、発症後１２時間以内、好ましくは６時間以内、４時間以内がさらに好ましく、脳疾患（例えば、脳梗塞）発症前または脳梗塞発症後２時間以内がより好ましい。なお、発症から長い時間を経過して投与する場合には、α1アドレナリン受容体拮抗薬およびβアドレナリン受容体拮抗薬は適宜、当業者において選択し得るものである。また、上記脳疾患（例えば、脳梗塞）発症前に投与される場合は、本発明の治療用医薬品組成物は上記脳疾患の予防用医薬品組成物として用いることができる。
＜投与方法＞
上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物の投与方法としては、特に制限はなく、当該脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物における、上記α1アドレナリン受容体拮抗薬や上記βアドレナリン受容体拮抗薬の種類や含有量などに応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与法、注射（例えば静脈注射、髄注など）による方法、吸入による方法などが挙げられる。
上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物の投与方法としては、特に制限はなく、当該脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物における、上記α1アドレナリン受容体拮抗薬や上記βアドレナリン受容体拮抗薬の種類や含有量などに応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与法、注射（例えば静脈注射、髄注など）による方法、吸入による方法などが挙げられる。
＜投与量＞
上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物の投与量としても、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物の投与量としても、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
なお、上記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患（例えば、脳梗塞）の治療用医薬品組成物における、α1アドレナリン受容体拮抗薬とβアドレナリン受容体拮抗薬とが、両方投与される場合、上記治療用医薬品組成物の投与量及び投与方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、上記治療用医薬品組成物におけるα1アドレナリン受容体拮抗薬及びβアドレナリン受容体拮抗薬の種類、含有量などに応じて、適宜
選択することができる。
選択することができる。
＜投与対象＞
投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択すること
ができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いられる。
投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択すること
ができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いられる。
以下に本開示の実施例を挙げて本開示を具体的に説明するが、本開示はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
＜実施例１：大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患モデルマウスの作製＞
＜実験動物＞
カルシウムイオンイメージングには、最近発明者らのグループが開発した遺伝子改変マウスラインG7NG817（非特許文献５参照）を用いた。この遺伝子改変マウスラインG7NG817は、カルシウムセンサG-CaMP7が主に皮質のアストロサイトに発現しており、より少量、神経細胞にも発現している。
＜実験動物＞
カルシウムイオンイメージングには、最近発明者らのグループが開発した遺伝子改変マウスラインG7NG817（非特許文献５参照）を用いた。この遺伝子改変マウスラインG7NG817は、カルシウムセンサG-CaMP7が主に皮質のアストロサイトに発現しており、より少量、神経細胞にも発現している。
＜大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患モデルマウスの作製＞
図１を参照して、本願実施例の大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患モデルマウスの作製方法を説明する。図１は、ＣＳＤに伴うカルシウム波の典型例である。ウレタン麻酔下で、３００ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）を小さな開頭穴から脳の視覚野に局所投与することによって大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患モデルマウスを作製した。
図１を参照して、本願実施例の大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患モデルマウスの作製方法を説明する。図１は、ＣＳＤに伴うカルシウム波の典型例である。ウレタン麻酔下で、３００ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）を小さな開頭穴から脳の視覚野に局所投与することによって大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患モデルマウスを作製した。
＜カルシウムイメージングの計測方法＞
マウスは、ヘッドフレームに固定することによって、脳固定器のステージに固定され、蛍光実体顕微鏡(MZ10F, Leica)に下に配置された。GFP3フィルターセット（励起光：470 ± 20 nm、出射光：525 ± 25 nm、Leica）がEL6000光源（Leica）とともに使用された。画像は、HC Image ソフトウェア(浜松フォトニクス)を使用することによって、ORCA-Flash 2.0 CMOSカメラ（浜松フォトニクス）によって取得された。HC Image ソフトウェアは、イメージング中に頭蓋骨だけを照らすためにシャッターユニットも制御する。画像は、512 × 512画素、16ビットの解像度、及び10Hzで取得された。
マウスは、ヘッドフレームに固定することによって、脳固定器のステージに固定され、蛍光実体顕微鏡(MZ10F, Leica)に下に配置された。GFP3フィルターセット（励起光：470 ± 20 nm、出射光：525 ± 25 nm、Leica）がEL6000光源（Leica）とともに使用された。画像は、HC Image ソフトウェア(浜松フォトニクス)を使用することによって、ORCA-Flash 2.0 CMOSカメラ（浜松フォトニクス）によって取得された。HC Image ソフトウェアは、イメージング中に頭蓋骨だけを照らすためにシャッターユニットも制御する。画像は、512 × 512画素、16ビットの解像度、及び10Hzで取得された。
＜局所電場電位（local field potential）の計測方法＞
局所電場電位（local field potential）計測がELC-03XS増幅器(NPI electronic).を用いて実施された。ガラスのマイクロピペット（先端径が2μm、1B150F-4, World Precision Instruments）がHEPES-ACSF（pH 7.4）で満たされて、ヘッドステージのプリアンプとともに電極ホルダーに配置された。その後、このヘッドステージは、遠隔制御のマイクロマニピュレータ(Sensapix)に固定された。実体顕微鏡下で、ガラスのマイクロピペットは、一次視覚野に30度で軟膜から250μmまで挿入された。計測セッションは、誘発応答の安定のために、電極が挿入されてから１から２時間後に開始された。信号は、2000倍に増幅され且つ0.1 Hzから3kHzの周波数帯にフィルターされた後、LabVIEWベースのデータ取得システムによって20kHzでデジタル化されて、ハードディスクに保存された。この局所電場電位（local field potential）計測は、室内灯の下で実施された。
局所電場電位（local field potential）計測がELC-03XS増幅器(NPI electronic).を用いて実施された。ガラスのマイクロピペット（先端径が2μm、1B150F-4, World Precision Instruments）がHEPES-ACSF（pH 7.4）で満たされて、ヘッドステージのプリアンプとともに電極ホルダーに配置された。その後、このヘッドステージは、遠隔制御のマイクロマニピュレータ(Sensapix)に固定された。実体顕微鏡下で、ガラスのマイクロピペットは、一次視覚野に30度で軟膜から250μmまで挿入された。計測セッションは、誘発応答の安定のために、電極が挿入されてから１から２時間後に開始された。信号は、2000倍に増幅され且つ0.1 Hzから3kHzの周波数帯にフィルターされた後、LabVIEWベースのデータ取得システムによって20kHzでデジタル化されて、ハードディスクに保存された。この局所電場電位（local field potential）計測は、室内灯の下で実施された。
＜in vivo細胞外カリウムイオン濃度の計測方法＞
細胞外カリウム濃度を計測するために、ピペットプラー（Sutter）を用いて、10μmより小さい先端径のダブルバレルのガラスピペット（A-M SYSTEMS, INC., 607000）からイオン感受性マイクロ電極が作製された。ピペットは、小さな容器得で200℃で1時間、ジメチルシラン（dimethylsilane）を蒸発させることによって、シラン処理された。一方の電極の先端はバリノマイシン（valinomycin）ベースのカリウムイオン交換レジン（カリウムのイオノフォア、フロントロード）で満たされ、続いて150 mMの塩化カリウムで満たされる。他方の電極の先端は、150 mMの塩化ナトリウムで満たされ、LFP計測のために基準電極として用いられる。
細胞外カリウム濃度を計測するために、ピペットプラー（Sutter）を用いて、10μmより小さい先端径のダブルバレルのガラスピペット（A-M SYSTEMS, INC., 607000）からイオン感受性マイクロ電極が作製された。ピペットは、小さな容器得で200℃で1時間、ジメチルシラン（dimethylsilane）を蒸発させることによって、シラン処理された。一方の電極の先端はバリノマイシン（valinomycin）ベースのカリウムイオン交換レジン（カリウムのイオノフォア、フロントロード）で満たされ、続いて150 mMの塩化カリウムで満たされる。他方の電極の先端は、150 mMの塩化ナトリウムで満たされ、LFP計測のために基準電極として用いられる。
カリウムイオン感受性電極は、既知のカリウム濃度（2.5 mM, 3.5 mM, 4.5 mM, 10 mM, 20 mM, 50 mM, 100 mM, 300 mM）の溶液セットを使用して、各実験の前及び後でキャリブレーションされる。各電極は、最小２乗法を用いて、電圧とカリウムイオン濃度の間の線形回帰を計算することによって、キャリブレーションされる。
直流増幅器（MultiClamp 700B, Axon Instruments）を用いて、in vivo細胞外カリウムイオン濃度計測が皮質2/3層（脳表から250μmの深さ）で20kHzの取得レートで実施された。カリウム感受性電極及び基準ＬＦＰ電極から同時に計測された。カリウム感受性電極計測値から基準ＬＦＰが差し引かれ、差し引かれた後のデータが10Hzに再サンプリングされて、キャリブレーションに従ってmMに変換された。
塩化カリウム投与場所から2mm離れた体性感覚野において、細胞外カリウムイオン濃度及び局所電場電位（local field potential）がin vivoにおいて同時に計測された（図３参照）。
＜結果＞
図１には、塩化カリウム（KCl）を時刻０で局所投与することによって生じるＣＳＤを視覚化するために、無傷の頭蓋骨を通してカルシウムイオンイメージングを行った結果の一例が示されている。塩化カリウム（KCl）を矢印の位置に投与後を、カルシウムイオン濃度が急上昇し、塩化カリウム（KCl）投与後１分以内において、同側の皮質全体において、このカルシウムイオン濃度上昇領域が伝搬する。
図１には、塩化カリウム（KCl）を時刻０で局所投与することによって生じるＣＳＤを視覚化するために、無傷の頭蓋骨を通してカルシウムイオンイメージングを行った結果の一例が示されている。塩化カリウム（KCl）を矢印の位置に投与後を、カルシウムイオン濃度が急上昇し、塩化カリウム（KCl）投与後１分以内において、同側の皮質全体において、このカルシウムイオン濃度上昇領域が伝搬する。
図２は、ＣＳＤ発生前後の髭に空気を吹きかけたときの局所電場電位（local field potential）の応答について、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で比較した結果である。図２Ａは、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で、ＣＳＤ発生前（細線）と、ＣＳＤ発生３０分後（太線）における、バレル皮質２／３層（塩化カリウム投与場所から約２ｍｍ離れた地点）における局所電場電位（local field potential）の波形の一例である。図２Ａに示すように、何も投与していない比較群のマウス場合には、塩化カリウム（KCl）投与３０分後には、局所電場電位（local field potential）の振幅が、塩化カリウム（KCl）投与前よりも明らかに小さい。それに対して、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前に投与した場合には、塩化カリウム（KCl）投与３０分後には、局所電場電位（local field potential）の振幅が、塩化カリウム（KCl）投与前と同等のレベルまで回復している（比較例：68.96 ± 6.00 %、試験体数7、アドレナリン受容体拮抗薬投与群：108.57 ± 9.89 %、試験体数6、two-way repeated-measures ANOVA, p = 0.0024）。ここでprazosinはα１アドレナリン受容体拮抗薬で、atipamezoleはα2アドレナリン受容体拮抗薬で、propranololはβアドレナリン受容体拮抗薬である。
図２Ｂは、髭に空気を吹きかけたときの局所電場電位（local field potential：ＬＦＰ）の相対振幅の時間変化を示す図である。データは、平均±標準誤差（SEM）で表され、標準誤差（SEM）は影で表されている。図２Ｂに示すように、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前に投与した場合には、何も投与していない比較群のマウスよりも、塩化カリウム（ＫＣｌ）投与後における、局所電場電位（local field potential）の振幅の回復が早い。
図２Ｃは、ＣＳＤ発生３０分後における髭に空気を吹きかけたときの局所電場電位（local field potential）の相対振幅について、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で比較したボックスプロットである。アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前投与したマウスにおける局所電場電位（local field potential）の相対振幅は、比較群のマウスにおけるにおける局所電場電位（local field potential）の相対振幅よりも、統計的に優位に大きい（比較例：68.96 ± 6.00 %、試験体数7、アドレナリン受容体拮抗薬投与グループ：108.57 ± 9.89 %、試験体数6、two-way repeated-measures ANOVA, F(1,11) = 2.42, p = 0.0093, Tukey's post-hoc analysis, p = 0.0024）。
図３は、塩化カリウム投与前後における細胞外カリウムイオン濃度について、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で比較した結果である。図３Ａは、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で、細胞外カリウムイオン濃度と局所電場電位（local field potential：ＬＦＰ）の時間変化の一例である。図３Ａに示すように、何も投与していない比較群のマウスでは、塩化カリウム投与後も、塩化カリウム投与前よりも高いカリウムイオン濃度を長時間維持し、徐々に下がる。また、何も投与していない比較群のマウスでは、細胞外カリウムイオン濃度が高い状態が維持されるので、塩化カリウム投与後の自発的局所電場電位（local field potential：ＬＦＰ）の頻度が低い。
それに対し、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前投与したマウスでは、塩化カリウム投与後、細胞外カリウムイオン濃度が塩化カリウム投与前と同等のレベルまで素早く下がる。また、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスでは、細胞外カリウムイオン濃度が塩化カリウム投与前と同等のレベルまで素早く下がるので、塩化カリウム投与後の自発的局所電場電位（local field potential：ＬＦＰ）の頻度が高い。
図３Ｂは、局所電場電位（local field potential：ＬＦＰ）の相対パワーの時間変化を示す図である。データは、平均±標準誤差（SEM）で表され、標準誤差（SEM）は影で表されている。図３Ｂに示すように、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前に投与した場合には、何も投与していない比較群のマウスよりも、塩化カリウム（KCl）投与後における、局所電場電位（local field potential）のパワーの回復が早い。ここで局所電場電位（local field potential）のパワーは、自発的神経活動のレベルを反映しているから、アドレナリン受容体拮抗薬を事前に投与した場合には、何も投与していない比較群のマウスよりも、塩化カリウム（KCl）投与後における、自発的神経活動のレベルの回復が早い。
図３Ｃは、細胞外カリウムイオン濃度の平均の時間変化を示す図である。図３Ｃに示すように、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前に投与した場合には、何も投与していない比較群のマウスよりも、塩化カリウム（ＫＣｌ）投与後、塩化カリウム（ＫＣｌ）を洗い流した後における、細胞外カリウムイオン濃度のベースラインへの回復が早い。
以上の実験結果から、アドレナリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物は、大脳皮質拡延性抑制後における細胞外カリウムイオン濃度のベースラインへの回復を早めることにより、自発的な神経活動状態のベースラインレベルへの回復、及び機能的な神経活動の回復を早める効果を有する。
＜実施例２：脳梗塞モデルマウスの作製＞
＜実験動物＞
細胞外カリウムイオン濃度計測及びＴＴＣ染色には、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いた。
カルシウムイオンイメージングには、最近発明者らのグループが開発した遺伝子改変マウスラインG7NG817（非特許文献５参照）を用いた。この遺伝子改変マウスラインG7NG817は、カルシウムセンサG-CaMP7が主に皮質のアストロサイトに発現しており、より少量、神経細胞にも発現している。
＜実験動物＞
細胞外カリウムイオン濃度計測及びＴＴＣ染色には、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いた。
カルシウムイオンイメージングには、最近発明者らのグループが開発した遺伝子改変マウスラインG7NG817（非特許文献５参照）を用いた。この遺伝子改変マウスラインG7NG817は、カルシウムセンサG-CaMP7が主に皮質のアストロサイトに発現しており、より少量、神経細胞にも発現している。
＜光血栓法による脳梗塞モデルマウスの作製＞
図４は、光血栓法による限局性脳梗塞を起こす手順を示す図である。図４Ａに示すように、ローズベンガルを１１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与する。投与後５分後に、緑色の光を１５分間、ターゲット領域（直径２ｍｍ、一次視覚野）に照射する。これにより、図４Ｂに示すように、血中内のローズベンガルが光によって硬化し、図４Ｂの矢印に示すように血栓ができる。但し、図５の実験では、緑色の光の照射時間は１０分である。
図４は、光血栓法による限局性脳梗塞を起こす手順を示す図である。図４Ａに示すように、ローズベンガルを１１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与する。投与後５分後に、緑色の光を１５分間、ターゲット領域（直径２ｍｍ、一次視覚野）に照射する。これにより、図４Ｂに示すように、血中内のローズベンガルが光によって硬化し、図４Ｂの矢印に示すように血栓ができる。但し、図５の実験では、緑色の光の照射時間は１０分である。
＜ＴＴＣ染色＞
光血栓法により血栓を作ってから２４時間後、マウスは麻酔下でよく冷えたＰＢＳで環流され、環流後に脳を取り出され、取り出された脳を2%の2,3,5-triphenyltetrazolium chloride（ＴＴＣ）で３７℃で１５分間、浸す。
光血栓法により血栓を作ってから２４時間後、マウスは麻酔下でよく冷えたＰＢＳで環流され、環流後に脳を取り出され、取り出された脳を2%の2,3,5-triphenyltetrazolium chloride（ＴＴＣ）で３７℃で１５分間、浸す。
＜結果＞
図５は、遺伝子改変マウスラインG7NG817のマウスで光血栓法により血栓を作ったときの、伝搬するカルシウムイオン波のタイムラプスイメージング結果の一例である。図５に示すように、遺伝子改変マウスラインG7NG817のマウスに、光血栓法により血栓を作ると、７１０秒後からカルシウム波が発生した。このように、光血栓法により血栓を作るとＣＳＤが発生する。
図５は、遺伝子改変マウスラインG7NG817のマウスで光血栓法により血栓を作ったときの、伝搬するカルシウムイオン波のタイムラプスイメージング結果の一例である。図５に示すように、遺伝子改変マウスラインG7NG817のマウスに、光血栓法により血栓を作ると、７１０秒後からカルシウム波が発生した。このように、光血栓法により血栓を作るとＣＳＤが発生する。
図６は、光血栓法により血栓を作った後の細胞外カリウムイオン濃度の平均の時間変化を示す図である。図６に示すように、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前に投与した場合には、何も投与していない比較群のマウスよりも、光血栓法により血栓作成後、細胞外カリウムイオン濃度のベースラインへの回復が早い。
図７は、光血栓法により血栓を作った後の梗塞領域について、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で比較した結果である。図７Ａは、ＴＴＣ染色結果の一例である。図７Ａにおいて白くなっている部分が梗塞領域である。図７Ｂは、梗塞領域の面積について、何も投与していない比較群のマウスと、アドレナリン受容体拮抗薬を事前投与したマウスとの間で比較したボックスプロットである。図７Ａ及び図７Ｂに示すように、何も投与していない比較群のマウスと比較して、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前投与したマウスでは梗塞領域が小さくなっている。
図８は、アドレナリン受容体をサブタイプ毎に遮断したときの梗塞領域の比較である。図８に示すように、α1アドレナリン受容体拮抗薬であるPrazosinは単独で梗塞領域を縮小させる。α2アドレナリン受容体拮抗薬であるAtipamezoleは単独では、梗塞領域を縮小させる効果はない。βアドレナリン受容体拮抗薬であるProparanololは単独で梗塞領域を縮小させる。
α1アドレナリン受容体拮抗薬であるPrazosinとα2アドレナリン受容体拮抗薬であるAtipamezoleの混合薬は、梗塞領域を縮小させるから、α2アドレナリン受容体拮抗薬であるAtipamezoleは、α1アドレナリン受容体拮抗薬であるPrazosinの脳梗塞治療効果を妨げるものではない。α1アドレナリン受容体拮抗薬であるPrazosinとβアドレナリン受容体拮抗薬であるProparanololの混合薬は、それぞれを単独使用する場合よりも梗塞領域を縮小させる。α1アドレナリン受容体拮抗薬であるPrazosinとβアドレナリン受容体拮抗薬であるProparanololは、互いの脳梗塞治療効果を打ち消すものではない。α2アドレナリン受容体拮抗薬であるAtipamezoleとβアドレナリン受容体拮抗薬であるProparanololの混合薬は、梗塞領域を縮小させるから、α2アドレナリン受容体拮抗薬であるAtipamezoleは、βアドレナリン受容体拮抗薬であるProparanololの脳梗塞治療効果を妨げるものではない。
図９は、アドレナリン受容体拮抗薬の投与タイミングによる梗塞領域の比較である。図９に示すように、アドレナリン受容体拮抗薬（prazosin, atipamezole, propranololの混合薬）を事前投与するだけでなく、光血栓法により血栓を作った後１時間後または２時間後に投与しても梗塞領域が小さくなる。よって、アドレナリン受容体拮抗薬の投与時期は、脳梗塞発症前、または脳梗塞発症後２時間以内がより好ましい。
以上の実験結果から、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含む医薬組成物は、脳梗塞の梗塞範囲を縮小させるから、脳梗塞治療効果または脳梗塞予防効果を有することが示された。
また、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含む医薬組成物は、脳梗塞だけでなく、原理を同じくする大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患に対しても治療効果または予防効果を有することが明らかであり、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含む医薬組成物は、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患に対しても治療用または予防用に用いることができる。
また、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含む医薬組成物は、脳梗塞だけでなく、原理を同じくする大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患に対しても治療効果または予防効果を有することが明らかであり、α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬の少なくともいずれかを含む医薬組成物は、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患に対しても治療用または予防用に用いることができる。
以上、本発明は上記実施形態そのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で成分を付加、削除するなどして具体化できる。
Claims (2)
- α1アドレナリン受容体拮抗薬またはβアドレナリン受容体拮抗薬のうち少なくともいずれかを含む、大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患を治療または予防することに用いるための医薬組成物。
- 前記大脳皮質拡延性抑制を伴う脳疾患は、脳梗塞である
請求項１に記載の医薬組成物。
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2017
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