KR20190131078A - Ccr3-억제제를 사용한 노화 관련 장애 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Ccr3-억제제를 사용한 노화 관련 장애 치료를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20190131078A
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스티븐 피. 브레이스웨이트
에스. 사쿠라 미나미
카롤리 니콜리치
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Abstract

CCR3 조절제로 신경 퇴행성 질환을 개선시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 CCR3 조절제를 대상에 투여하는 것을 포함하고, 인지, 운동 또는 다른 신경 퇴행-영향 기능의 개선을 수반한다. 본 발명의 방법이 인지를 개선할 수 있는 인지 및 운동 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근이영양증, 혈관성 치매, 진행성 핵상 마비를 포함한다.

Description

CCR3-억제제를 사용한 노화 관련 장애 치료를 위한 방법 및 조성물
I. 관련 출원에 대한 상호 참조
35 U.S.C. § 119 (e)에 따라, 본 출원은 다음 출원일의 우선권을 주장한다 : 2017년 4월 5일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제62/482,137호; 2017년 9월 20 일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제62/560,940호; 및 2018년 1월 23일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제62/620,921 호; 이들 출원의 게시는 본원에 참고로 포함된다.
II. 도입부
다음은 배경 정보로만 제공되며 본 발명의 선행 기술인 것은 아니다.
노화는 인지 장애, 암, 관절염, 시력 손실, 골다공증, 당뇨병, 심혈관 질환 및 뇌졸중을 포함한 여러 인간 질병의 중요한 위험 요소이다. 자연 노화 동안의 정상적인 시냅스 손실 외에, 시냅스 손실은 많은 신경 퇴행성 질환에 공통적인 초기 병리학적 사건이며, 이러한 증상과 관련된 신경 및 인지 장애와 가장 관련이 있다. 따라서, 노화는 알츠하이머병(AD)과 같은 치매 관련 신경 퇴행성 질환에 대한 가장 지배적인 단일 위험 인자로 남아있다(Bishop, N.A. et al., Neural mechanisms of ageing and cognitive decline. Nature 464(7288), 529-535 (2010); Heeden, T. et al., Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience. Nat. Rev. Neurosci. 5(2), 87-96 (2004); Mattson, M.P., et al., Ageing and neuronal vulnerability. Nat. Rev. Neurosci. 7(4), 278-294 (2006)). 노화는 중추 신경계를 포함한 신체의 모든 조직 및 기능에 영향을 미치며, 인지 및 운동 활동과 같은 기능의 감소는 삶의 질에 심각한 영향을 줄 수 있다.
신경 퇴행과 관련된 인지 및 운동 감소에 대한 치료는 손상을 예방하고 역전시키는 데 제한된 성공만을 달성하였다. 따라서 노화의 영향으로부터 보호, 대응 또는 역전시킴으로써 인지적 완전성을 유지하기 위한 새로운 치료법을 규명하는 것이 중요하다. 불행히도, 인지 및 운동 장애에 대한 약물 치료는 큰 장애에 직면하고 있다. 예를 들어, 소분자와 같은 치료가 인지 저하 및 운동 활동을 치료하는 데 효과적이기 위해서는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 넘어야 한다고 생각된다. BBB를 통한 운송은 예외가 없이, 모든 작은 분자의 98%가 이를 가로지르지 못한다. (Pardridge, William M, The Blood-Brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development, NeuroRx: The J. of the Am. Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2:3-14, 2005). 결과적으로, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 근 위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 치료법은 제한적이다. 실제로, 알츠하이머병은 모든 질병 영역의 임상 개발에서 가장 높은 실패율 중 하나를 나타낸다 (최근 20년간 99.6%의 실패).(Id.; and Burke, M., Renewed focus on dementia checked by drug challenges, ChemistryWorld, Jul. 3, 2014). 도네페질과 같이, 알츠하이머와 같은 인지 질환의 치료제로 승인된 BBB 투과성 약물은 일시적인 영향을 미치며 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니다. (Banks, W.A., Drug Delivery to the Brain in Alzheimer's Disease: Consideration of the Blood-brain Barrier, Adv. Drug. Deliv. Rev. 64(7):629-39 (2012); and Burke, M. supra). 마찬가지로, 운동 결핍과 같은 파킨슨병 증상을 치료하고 BBB를 가로지르는 레보도파는 결국 그 효능을 잃는다. BBB를 가로지르는 치료에 대한 추가 장애는, 화합물을보다 친 유성으로 만드는 것(보다 BBB 투과성을 증가시키는 경향이 있음)이 종종 혈액으로부터의 제거를 증가시켜 생체 이용률을 감소시킨다는 것이다. 따라서, 친 유성의 증가는 곡선 아래의 혈장 영역(AUC)을 상쇄시켜 뇌 흡수를 최소화한다. (Pardridge, William M, supra).
III. 요약
본 발명은 이러한 단점을 극복한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물인 화합물 1은 BBB를 현저한 농도로 가로지르는데 저항성을 나타내지만, 예기치 않게 노화 관련 신경 퇴행 및 노화 관련 운동 감소와 관련된 증상의 개선을 초래한다. 따라서, 본 발명은, 즉 중추 신경계에 직접 작용하는데 효과적인 인지 작용 약제의 요건을 고려하지 않고 말초 방식으로 작용할 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 실시 양태가 BBB를 상당한 농도로 가로지를 수 있지만, CCL11 / CCR3 경로를 길항하는 이들의 능력은 인지 및 운동 결함에 대한 현재 요법에 대한 대안적인 작용 메커니즘을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이오탁신-1에 대한 수용체인 c-c 모티프 케모카인 수용체 3(CCR3)의 길항제로서 작용한다. 이오탁신-1(CCL11)은 노화에 따라 혈장 수준이 증가하고 인지 기능의 저하를 유발하는 것으로 밝혀진 단백질이다. (Villeda et al., The aging systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function, Nature, 477(7362):90-94 (2011)). 이오탁신/CC11은 주로 말초의 호산구 및 중추 신경계의 뉴런 및 아교 세포에서 발현되는 G- 단백질 결합 수용체 CCR3에 작용한다. (Xia, M, et al., Immunohistochemical Study of the *?*-Chemokine Receptors CCR3 and CCR5 and Their Ligands in the Normal and Alzheimer's Disease Brains, Am. J. Pathol. 153(1);31-37 (1998)). 알츠하이머병에서 CNS에서 CCR3 수치가 증가하는 것으로 관찰되었다. (Id.) 알츠하이머병 및 관련 장애에서 CCR3 길항의 인지 효과는 중심에 위치한 이오탁신-1/ CCR3 상호 작용에 의해 매개될 것으로 예상된다. 그러나 화합물 1(본 발명의 화합물)은 예상치 못하게 BBB를 상당한 농도로 가로지를 수는 없지만 인지 기능을 향상시키고 신경생성을 자극하였다.
알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 전 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근이영양증, 혈관성 치매, 진행성 핵상 마비 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 노화 관련 장애, 신경 퇴행성 질환 및 관련인지 및 운동 감소에 대한 환자의 치료 방법이 제공된다. 치료 방법은 치료 유효량의 본 발명의 CCR3 길항제의 투여를 통한 CCL11/이오탁신-1의 주요 수용체인 CCR3의 조절을 포함한다. 방법은 효과적인 치료 용량의 CCR3 길항제를 대상 또는 환자에게 투여하고 특정 임상 종점에 대한 모니터링을 포함한다. 말초적으로 작용하는, 즉 혈액-뇌 장벽을 상당한 농도로 교차시키지 않지만 인지 또는 운동 활성 개선과 같은 질환의 개선을 나타내는 작용제로 신경 퇴행성 질환 및 관련된 인지 및 운동 감소를 치료하는 방법이 또한 포함된다.
IV. 참조의 삽입
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
V. 도면의 간단한 설명
도 1A는 해마에서 더블코르틴(DCX) 양성 세포의 합을 나타낸 것으로, IgG로 처리된 2개월령 및 18개월령 C57B1/6 마우스(두 그룹 모두에 대해 n = 18); 고용량(n = 16) 또는 저용량(n = 31)에서 2주 동안 화합물 1로 처리된 18개월령 마우스; 및 저용량(n = 16)으로 4주 동안 화합물 1 ( "Cmpd 1")로 처리된 18개월령 마우스. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m.이며, * P <0.05, *** P <0.001이다.
도 1B는 해마에서 5-브로모-2'-데옥시우리딘(BrdU) 양성 세포의 합을 나타낸 것으로, IgG로 처리된 2개월령 및 18개월령 C57B1/6 마우스(두 그룹 모두에 대해 n = 19) ; 고용량(n = 16) 또는 저용량(n = 24)에서 2주 동안 화합물 1로 처리된 18개월령 마우스. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m.이며 여기서 *** P <0.001이다
도 2A는 Y-미로 시험 동안 신규(N) 대 친숙한/오래된( "F" 또는 "O") 암에서 젊은 및 늙은 C57B1/6 마우스가 소비한 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 2개월령 마우스를 2주 동안 IgG로 처리하였다(n = 18). 18개월 된 마우스를 2주 동안 IgG로 처리하였다(n = 18); 2주 동안 고용량의 화합물 1(n = 15); 2주 동안 저용량의 화합물 1(n = 31); 또는 4주 동안 저용량의 화합물 1(n = 16). 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m.이며 여기서 ** P <0.05, *** P <0.01이다.
도 2B는 Y-미로 시험 동안 신규(N) 대 친숙한( F) 암에서 젊은 및 늙은 C57B1/6 마우스의 총 방문 횟수에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 2개월령 마우스를 2주 동안 IgG로 처리하였다(n = 18). 18개월 된 마우스를 2주 동안 IgG로 처리하였다(n = 18); 2주 동안 고용량의 화합물 1(n = 15); 2주 동안 저용량의 화합물 1(n = 31); 또는 4주 동안 저용량의 화합물 1(n = 16). 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m.이며 * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001이다
도 3은 Y-미로 시험에서 신규(N) 대 친숙한(F) 암에서 젊은 및 늙은 C57B1/6 마우스의 진입("방문 횟수")에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 각 암에 대한 방문 횟수는 각 처리 그룹에 대해 플롯팅했고 대응표본 T-검정(paired T-test)을 행했다. 3개월령 마우스(n = 15)에, 한 번의 교체로, 4주 동안 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh)을 피하로 주입했다. 18.5개월령 마우스에, 한 번의 교체로, 4주 동안 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh, n = 16) 또는 50 mg/mL 화합물 1(n = 16)을 피하로 주입하였다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 4A는 반즈 미로 시험에서 표적 구멍을 찾기 위해 C57B1/6 마우스에 걸린 평균 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 각 처리 그룹에 대한 평균 시간을 플롯팅하였다. 3개월령 마우스(n = 18)에, 한 번의 교체로, 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh)을 4주 동안 4회 피하 주사하여 투여했다. 18.5개월령 마우스에, 1회 교체로, 4주 동안 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh, n = 15) 또는 50 mg/mL 화합물 1 (n = 15)을 피하로 주입하였다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다
도 4B는 C57B1/6 마우스에서 반즈 미로 시험의 마지막 날의 마지막 시험과 첫 번째 시험 사이의 표적 구멍을 찾기 위한 지연속도 차이에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각각의 처리 그룹에 대해 차이를 플롯팅하고 데이터를 비-대응표본 T-검정(unpaired T-test)을 행했다. 3개월령 마우스(n = 18)에, 한 번의 교체로, 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh)을 4주 동안 4회 피하 주사하여 투여했다. 18.5개월령 마우스에, 한 번의 교체로, 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh, n = 15) 또는 50 mg/mL 화합물 1(n = 15)을 피하로 주입하였다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다
도 5는 치아 이랑의 모든 섹션으로부터 BrdU 양성 세포를 검출함으로써 C57B1/6 마우스에서 신경생성에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 치아 이랑으로부터 BrdU에 양성인 세포의 수를 각 처리 그룹에 대해 플롯팅하고 데이터는 16.5개월령 그룹 사이에 비-대응표본 T-검정(unpaired T-test)을 거쳤다. 3개월령 마우스(n = 17)에, 한 번의 교체로 4주 동안 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh)을 피하 주입하였다. 18.5개월령 마우스에, 1회 교체로, 4주 동안 알제트 미니 펌프(0.5μL/시간)에 의해 비히클(veh, n = 17) 또는 50mg/mL 화합물 1(n = 17)을 피하로 주입하였다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 6은 젊은 그룹(n = 2) 및 늙은 그룹(n = 3) 모두에서 C57BL/6 마우스의 CSF에서 검출된 화합물 1의 수준을 도시한다(수준은 모두 10 nM 미만이었다). 질량 분석법을 사용하여 화합물 1의 수준을 검출하였다.
도 7은 시간 경과에 따른 C57BL/6JOlaHsd 마우스 조직에서의 화합물 1의 분포(곡선 아래 면적 (AUC)로 측정)를 도시한다. 화합물에 탄소-14 표지를 태그하고, 1, 24 및 168시간에 측정을 수행하였다.
도 8은 경구(P.O.) 투약 후 화합물 1의 약동학적 프로파일을 도시한다. 경구 위관 영양법으로 30mg/kg 또는 150mg/kg을 투여받은 수컷 2개월령 C57Bl/6 마우스의 혈장을 20분, 2시간, 8시간 및 12시간에서 화합물 1에 대해 측정하였다.
도 9는 어린 C57B1/6 마우스에서 오픈 필드 테스트 동안 탐색 선호도에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 주변 대 중심에서 소요된 시간의 비율로 탐색 선호도를 표시하고 데이터를 일원분산분석에 적용했다. 2개월령 마우스를 비히클 p.o. b.i.d.(n = 11); 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg(n = 12); 비히클 p.o. b.i.d. + 재조합 마우스 CCL11(이오탁신-1 또는 "rmE") i.p.(n = 14); 또는 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg + 재조합 마우스 CCL11 (n = 14)로 처리했다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; ** P <0.01이다.
도 10A는 어린 C57B1/6 마우스에서 Y-미로 시험에서 신규(N) 대 친숙한( F) 암에서 소요된 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 신규 대 친숙한 암에 소요된 시간을 각 처리 그룹에 대해 플롯팅하고 데이터를 대응표본 t-검정에 적용하였다. 2개월령 마우스를 비히클 p.o. b.i.d. (n = 13); 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg (n = 14); 비히클 p.o. b.i.d. 및 재조합 마우스 CCL11(이오탁신 -1) i.p.(n = 15); 또는 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg + 재조합 마우스 CCL11(n = 15)로 처리했다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; ** P <0.01이다.
도 10B는 어린 C57B1/6 마우스에서 Y-미로 시험의 신규 대 친숙한 팔에 소요된 시간의 비율에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각각의 처리 그룹에 대한 비율을 플롯팅하고 데이터를 사후 분석 ANOVA Kruskal-Wallis 테스트에 적용하였다. 2개월령 마우스를 비히클 p.o. b.i.d. (n = 12); 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg (n = 14); 비히클 p.o. b.i.d 및 재조합 마우스 CCL11(이오탁신-1) i.p. (n = 15); 또는 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg + 재조합 마우스 CCL11 (n = 15). 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 10C는 어린 C57B1/6 마우스에서 Y-미로 시험의 신규 대 친숙한 암에 도입된 엔트리 수의 비에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 각 처리 그룹에 대한 비율을 플롯팅하고, 비히클과 재조합 마우스 CCL11 처리 사이에 데이터를 t-검정하였다. 2개월령 마우스를 비히클 p.o. b.i.d. (n = 13); 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg (n = 14); 비히클 p.o. b.i.d 및 재조합 마우스 CCL11(이오탁신-1) i.p. (n = 15); 또는 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg + 재조합 마우스 CCL11(n = 15)로 처리했다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 11A는 어린 C57B1/6 마우스에서 반즈 미로 시험 동안 표적 구멍을 찾기 위한 평균 지연 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각각의 시험에서 각 처리 그룹에 대한 시간 단위로서 평균 지연 시간을 플롯팅하였다. 2개월령 마우스를 비히클 p.o. b.i.d. (n = 13); 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg (n = 14); 비히클 p.o. b.i.d. 및 재조합 마우스 CCL11(이오탁신-1) i.p. (n = 15); 또는 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg + 재조합 마우스 CCL11 (n = 15)로 처리했다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 11B는 어린 C57B1/6 마우스에서 반즈 미로 시험 동안 표적 구멍을 찾기 위한 지연 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각 처리 그룹에 대한 마지막 3 번의 시도에 대한 지연 시간을 평균화하고 데이터를 비-대응 t- 검정에 적용하였다. 2개월령 마우스를 비히클 p.o. b.i.d. (n = 13); 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg (n = 14); 비히클 p.o. b.i.d. 및 재조합 마우스 CCL11(이오탁신-1) i.p. (n = 15); 또는 화합물 1 p.o. b.i.d. 30mg/kg + 재조합 마우스 CCL11 (n = 15)로 처리했다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 12A는 총 엔트리에 대해 신규 암으로 이루어진 엔트리 수에 의해, Y 미로에서 신규 암에 대한 메모리에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 24개월령 마우스를 화합물 1 p.o.b.i.d.30mg/kg 또는 비히클로 처리하였다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; ** P <0.01이다.
도 12B는 운동 활성의 측정치로서 Y 미로에서 이동한 총 거리에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 24개월령 마우스를 화합물 1 b.i.d.30mg/kg 또는 비히클로 처리하였다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 13A는 24개월령 생쥐에서 Y-미로 시험에서 C57B1/6 생쥐에 의한 신규 및 친숙한 암의 입출( "방문 횟수")에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각 암에 대한 방문 횟수는 각각의 처리 그룹에 대해 플롯팅되었고 대응 t- 검정에 적용되었다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스에 Y-미로 시험을 수행하였다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 50mg/kg IP에서 5일 연속 BrdU 주사를 받았다. 도시된 데이터는 독립표본 t-검정에서 평균 ± s.e.m .; * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001 신규 대 친숙한 암이다.
도 13b는 24개월령 마우스에서 Y-미로 시험의 신규 대 친숙한 암에 도입된 엔트리 수의 비에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 각 처리 그룹에 대한 비율을 플롯팅하고, 비히클과 화합물 1 처리 사이에 데이터를 t-검정하였다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스에 Y-미로 시험을 수행하였다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 50mg/kg IP에서 5일 연속 BrdU 주사를 받았다. 도시된 데이터는 독립표본 t- 검정에 의해 대조군과 비교한 평균 ± s.e.m .; * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001이다.
도 13C는 24개월령 C57B1/6 마우스에서 Y-미로 시험의 신규 대 친숙한 암에 소비된 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 신규 대 친숙한 암에 소요된 시간을 각 처리 그룹에 대해 플롯팅하고 데이터를 대응 t-검정 적용하였다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스에 Y-미로 시험을 수행하였다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 50mg/kg IP에서 5일 연속 BrdU 주사를 받았다. 도시된 데이터는 대응 독립표본 t- 검정에 의해 평균 ± s.e.m .; * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001 신규 대 친숙한 암이다.
도 13D는 24개월령 C57B1/6 마우스에서 Y-미로 시험의 신규 대 친숙한 암에 소요된 시간의 비( "기간")에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각 처리 그룹에 대한 비율을 플롯팅하고 데이터를 t-검정에 적용하였다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스에 Y-미로 시험을 수행하였다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 50mg/kg IP에서 5일 연속 BrdU 주사를 받았다. 도시된 데이터는 독립표본 t- 검정에 의해 대조군과 비교된 평균 ± s.e.m .; * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001이다.
도 13E는 24개월령 C57B1/6 마우스의 Y-미로 시험 동안 평균 속도에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 각 처리 그룹에 대한 평균 속도를 플롯팅하고 데이터를 t-검정하였다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스에 Y-미로 시험을 수행하였다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 50mg/kg IP에서 5일 연속 BrdU 주사를 받았다. 도시된 데이터는 독립표본 t- 검정에 의해 대조군과 비교된 평균 ± s.e.m .; * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001이다.
도 14A는 반즈 미로 시험에서 표적 구멍을 찾기 위해 24개월령 C57B1/6 마우스에 의해 취해진 평균 시간에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 각 처리 그룹에 대한 평균 시간을 플롯팅하였다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스를 반즈 미로 시험에 적용하였다. 도시된 데이터는 독립표본 t- 검정에 의해 대조군과 비교된 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 14B는 반즈 메이즈 테스트에서 24개월령 C57B1/6 마우스에서의 속도에 대한 화합물 1의 효과를 도시하며, 각 처리 그룹에 대한 모든 시험에 대해 평균화되었다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스를 반즈 미로 시험에 적용하였다. 도시된 데이터는 독립표본 t- 검정에 의해 대조군과 비교된 평균 ± s.e.m .; * P <0.05이다.
도 15A는 24개월령 C57B1/6 마우스에서 오픈 필드 테스트에서 이동한 거리에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 이동한 평균 거리는 각 처리 그룹에 대해 그려졌다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스를 오픈 필드 테스트에 적용하였다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 15B는 24개월령 C57B1/6 마우스에서 오픈 필드 테스트에서 속도에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 마우스의 평균 속도를 각 처리 그룹에 대해 플롯팅하였다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 3주 후, 마우스를 오픈 필드 테스트에 적용하였다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 16A는 24개월령 C57B1/6 마우스의 혈장에서 TNF 알파 사이토카인 수준에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 염증성 사이토카인 경향의 수준은 비히클 처리된 마우스에서보다 화합물 1로 처리된 마우스에서 더 낮다.
도 16B는 24개월령 C57B1/6 마우스의 혈장에서 IL6 사이토카인 수준에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 염증성 사이토카인 경향의 수준은 비히클 처리된 마우스에서보다 화합물 1로 처리된 마우스에서 더 낮다.
도 16C는 24개월령 C57B1/6 마우스의 혈장에서 IL1 베타 사이토카인 수준에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 염증성 사이토카인 경향의 수준은 비히클 처리된 마우스에서보다 화합물 1로 처리된 마우스에서 더 낮다.
도 16D는 24개월령 C57B1/6 마우스의 혈장에서 IL5 사이토카인 수준에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 염증성 사이토카인 경향의 수준은 비히클 처리된 마우스에서보다 화합물 1로 처리된 마우스에서 더 낮다.
도 16E는 24개월령 C57B1/6 마우스의 혈장에서 IL17 사이토카인 수준에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 염증성 사이토카인 경향의 수준은 비히클 처리된 마우스에서보다 화합물 1로 처리된 마우스에서 더 낮다.
도 17은 24개월령 C57B1/6 마우스에서 활성화된 미세아교세포에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 23개월령 마우스에 21일 동안 비히클 대조군 또는 화합물 1을 BID(1일 2회) 피하로 투여하였다. 비히클 처리된 마우스에서보다 화합물 1로 처리된 마우스에서 CD68 + 활성화된 미세아교세포 경향의 수준이 낮았다.
도 18은 대조군 식염수 또는 30mg/kg의 화합물 1로 3주 동안 BID, SQ처치된 24개월령 C57BI/6 마우스에서 완전 백혈구 (WBC) 카운트에서 호산구의 백분율에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 화합물 1은 내인성 연령 관련 혈액 호산구 증가를 감소시켰다.
도 19는 대조군 식염수 또는 30mg/kg의 화합물 1로 2주 BID, PO 처치된 3개월된 털이 없는 마우스에서 완전한 백혈구(WBC) 카운트에서 호산구의 백분율에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 화합물 1은 혈액 호산구의 옥사졸론-유도 증가를 감소시켰다.
도 20은 운동 조정을 위한 로타로드 테스트에서 화합물 1의 결과를 보여준다. 24개월 된 C57 마우스를 삼투 펌프에 의해 화합물 1 또는 비히클의 연속 주입으로 4주 동안 처리하였다. 처리된 마우스는 이항 시험에서 비히클 처리된 마우스보다 더 성공하였다, * P <0.05.
도 21은 기억에 대한 T 미로 시험에서 화합물 1의 결과를 보여준다. 24개월 된 C57 마우스를 삼투 펌프에 의해 화합물 1 또는 비히클의 연속 주입으로 4주 동안 처리하였다. 처리된 마우스는 이항 시험에서 비히클 처리된 마우스보다 더 성공하였다, * P <0.05.
도 22A는 하룻밤 동안 배설물 배출에 대한 화합물 1의 결과를 보여준다. 24개월 된 C57 마우스를 삼투 펌프에 의해 화합물 1 또는 비히클의 연속 주입으로 4주 동안 처리하였다. 분변 펠릿의 중량을 밤새 측정하였다. 화합물 1로 처리된 마우스는 독립표본 t- 검정에 의해 비히클 처리된 마우스에 비해 대변 배출이 현저히 낮았다, * P <0.05.
도 22B는 밤새 물을 마신 화합물 1의 결과를 보여준다. 24개월 된 C57 마우스를 삼투 펌프에 의해 화합물 1 또는 비히클의 연속 주입으로 4주 동안 처리하였다. 총 물 마신 량을 밤새 측정하였다. 화합물 1로 처리된 마우스는 비히클 처리된 마우스와 비교하여 독립표본 t- 검정에 의해 훨씬 더 많은 물을 마셨다(* P <0.05).
도 22C는 밤새 음식 섭취에 대한 화합물 1의 결과를 보여준다. 24개월 된 C57 마우스를 삼투 펌프에 의해 화합물 1 또는 비히클의 연속 주입으로 4주 동안 처리하였다. 섭취 한 총 음식은 밤새 측정되었다. 두 그룹 간에 밤새 총 음식 섭취량에는 차이가 없었다.
도 23은 LPS로 처리되고 18 일 동안 화합물 1로 처리된 3개월령 마우스의 뇌에서 CD68- 양성 (CD68 +) 활성화된 미세아교세포의 수에 대한 화합물 1(Cmpd 1)의 효과를 도시한다. 화합물 1- 처리된 마우스는 감소된 CD68 + 면역 반응성을 나타내었고, 따라서 신경아교증을 감소시켰다.
도 24A-24B는 4주 동안 LPS IP로 처리되고 1주일 동안 BID(1일 2회) 경구로 화합물 1로 처리된 3개월령 마우스에서 오픈 필드 시험에서 불안에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. LPS 처리는 오픈 필드 주변의 선호도를 증가시켜 불안이 증가했음을 나타낸다. 화합물 1 처리는 오픈 필드에서 LPS- 유도된 불안을 감소시켰다. 도시된 데이터는 독립표본 t-검정에 의해 평균 ± s.e.m; * P <0.05.
도 25A-25B는 LPS로 처리된 3개월령 C57B1/6 마우스에 의한 Y-미로 시험에서 신규하고 친숙한 암으로의 진입 횟수에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 각 암에 대한 방문 횟수는 각각의 처리 그룹에 대해 플롯팅되었고 대응 t-검정에 적용되었다. 3개월령 마우스에 비히클 또는 LPS IP를 6주 동안 투여하고, 3주 동안 BID (매일 2회) 경구로 비히클 대조군 또는 화합물 1을 투여하였다. 비히클-처리된 마우스는 그렇지 않은 반면, 화합물 1- 처리된 마우스는 신규 암에 대해 현저한 선호를 나타냈다. 도시된 데이터는 대응 독립표본 t-검정에 의한 신규 대 익숙한 암의평균 ± s.e.m .; ** P <0.01, * P <0.05이다.
도 26A-26B는 LPS 및/또는 화합물 1로 처리된 3개월령 C57B1/6 마우스의 뇌에서 IL1 베타 mRNA에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 마우스에 7주 동안 비히클 대조군 또는 LPS IP를 투여하였다. 4주 동안 BID(매일 2회) 경구로 비히클 또는 화합물 1을 투여하였다. 조직을 수확하고 대뇌 피질 뇌 조직으로부터 RNA를 준비하였다. IL1 베타 mRNA의 수준을 qPCR에 의해 측정하였고, 비히클 대조군과 관련하여 데이터를 제시하였다. LPS 처리로 IL1 베타 mRNA의 수준이 증가하고 화합물 1 처리로 유의미한 감소 경향이 있었다. 도시된 데이터는 평균 ± s.e.m; 독립표본 t-검정에 의해 * P <0.05.
도 27A-27C는 LPS 및/또는 화합물 1로 처리된 3개월령 C57B1/6 마우스로부터 해마에서의 미세아교세포 활성화에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 마우스에 비히클 대조군 또는 LPS IP를 7주 동안 투여하고, 4주 동안 BID(매일 2회) 경구로 비히클 또는 화합물 1을 투여하였다. 조직을 수거하고 뇌 절편을 활성화된 미세아교종의 마커인 CD68에 대한 면역조직 화학에 적용하였다. LPS 처리로 증가된 CD68 수준의 경향이 있었고, 화합물 1 처리로 감소하는 경향이 있었다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 28A-28C는 LPS 및/또는 화합물 1로 처리된 3개월령 C57B1/6 마우스로부터 해마에서 총 미세아교세포에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 마우스에 비히클 대조군 또는 LPS IP를 7주 동안 투여하고, 4주 동안 BID(매일 2회) 경구로 비히클 또는 화합물 1을 투여하였다. 조직을 수거하고 뇌 절편을 미세아교종의 마커인 Iba1에 대한 면역조직 화학에 적용하였다. LPS 처리에 의한 Iba1의 현저한 증가가 있었고 화합물 1 처리에 의한 감소의 경향이 있었다. 도시된 데이터는 독립표본 t-검정에 의한 평균 ± s.e.m .; *** P <0.001, * P <0.05이다.
도 29A-29B는 LPS 및/또는 화합물 1로 처리된 3개월령 C57B1/6 마우스로부터 해마의 총 성상 세포에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 마우스에 비히클 대조군 또는 LPS IP를 7주 동안 투여하고, 4주 동안 BID(매일 2회) 경구로 비히클 또는 화합물 1로 투여하였다. 조직을 수확하고, 뇌 절편을 성상 세포의 마커인 GFAP에 대한 면역조직 화학에 적용하였다. 화합물 1 처리에 의한 감소 경향이 있었다. 표시된 데이터는 평균 ± s.e.m이다.
도 30A는 파킨슨병의 마우스 MPTP 모델에 대한 치료 연구 타임 라인을 도시한다.
도 30B는 파킨슨병의 마우스 MPTP 모델에 대한 행동, 생화학적 및 조직학적 종말점을 요약한 것이다.
도 31은 6개월령의 라인 61 시누클레인-과발현 형질 전환 마우스에서 혈장 이오탁신-1 수준을 도시한 것이다. 유전자가 아닌 (NTg) 대 이식유전자를 가진(Tg) 라인 61 시누클레인 마우스에서의 이오탁신-1 수준(CCL11)을 pg/mL 농도로 플롯팅하였다.
도 32는 비히클 및 화합물 1로 처리된 시누클레인 형질 전환 마우스 모델에 대한 행동, 생화학적 및 조직학적 종말점을 요약한다.
도 33은 단백질 스크린에서 인간 이오탁신-1의 농도를 도시한 것이다. 인간 이오탁신-1의 상대 농도는 시판되는 친화성 기반 분석법(SomaLogic)으로 측정하였다. 18세, 30세, 45세, 55세 및 66세 공여자 각각으로부터의 혈장 샘플을 플롯팅하였다.
도 34A는 호산구 형태 변화의 억제에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다. 화합물 1로 처리된 인간으로부터의 전혈을 호산구 형태 변화를 유발하기 위해 재조합 이오탁신과 함께 배양하였다. 혈장 화합물 1 농도에 대해 형상 변화의 억제를 플롯팅하였다.
도 34B는 CCR3 내재화에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 화합물 1로 처리된 인간으로부터의 전혈을 재조합 이오탁신과 함께 배양하여 CCR3 내재화를 유발하고 항 -CCR3 항체로 표지하였다. 화합물 1에 의한 CCR3 내재화의 억제를 혈장 화합물 1 농도에 대해 플롯팅하였다.
본 발명의 측면은 노화 관련 장애/신경 퇴행성 질환의 치료 방법을 포함한다. 노화 관련 장애는 여러 가지 상이한 방식으로, 예를 들어 노화 관련인지 장애 및/또는 생리적 장애, 예를 들어 신체의 중심 또는 말초 기관에 대한 손상의 형태: 세포 손상, 조직 손상, 장기 기능 장애, 노화 관련 수명 단축 및 발암; 여기에서 특정 장기 및 관심 조직은 피부, 뉴런, 근육, 췌장, 뇌, 신장, 폐, 위, 내장, 비장, 심장, 지방 조직, 고환, 난소, 자궁, 간 및 뼈; 감소된 신경 생성 등의 형태로 나타날 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 노화 관련 장애는 개인의 인지 능력의 노화 관련 장애, 즉 노화 관련 인지 장애이다. 인지 능력 또는 "인지"란 주의와 집중, 복잡한 과제와 개념 학습, 기억 (단기 및/또는 장기적으로 새로운 정보의 수집, 유지 및 검색), 정보 처리(오감에 의해 수집된 정보 다루기)를 포함하는 정신 과정을 의미한다. ), 공간지각 기능 (시각적 지각, 깊이 지각, 정신적 이미지 사용, 그림 복사, 사물 또는 도형 구성), 언어 생성 및 이해, 언어 유창성 (단어 찾기), 문제 해결, 의사 결정 및 기획 기능(계획 및 우선 순위 지정)을 포함한다. "인지적 쇠약"은 기억, 언어, 사고, 판단력의 감소 등 이러한 능력 중 하나 이상이 점진적으로 감소 함을 의미한다. "인지 능력의 손상" 및 "인지적 손상" 은 건강한 개인, 예를 들어 연령에 맞는 건강한 개인, 또는 예를 들어 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 5년 또는 10년 이상보다 빠른 시점에서 개인의 능력에 비해 인지 능력의 감소를 의미한다. 노화-관련인지 장애는 예를 들어, 자연 노화 과정과 관련된 인지 장애, 예를 들어 경증인지 장애 (M.C.I.)와 같은 노화와 관련된 인지 능력의 장애; 및 노화-관련 장애와 관련된 인지 장애, 즉 노화가 증가함에 따라 빈도가 증가하는 것으로 보이는 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근이영양증, 혈관성 치매, 진행성 핵상 마비, 운동 실조증, 허약 등을 포함한다.
"치료"는 대상을 괴롭히는 노화 관련 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 적어도 개선이 달성되는 것을 의미하며, 여기서 개선은 광범위한 의미에서 적어도 파라미터, 예를 들어, 치료되는 장애와 관련된 증상의 개선이 달성되는 것을 의미한다. 따라서, 치료는 또한 병리학적 상태, 또는 이와 관련된 적어도 증상이 완전히 억제, 예를 들어, 발생을 막거나 중지되는 것, 예를 들어, 종결되어 성인 포유동물이 장애 또는 최소한 장애를 나타내는 증상들로 고통받지 않는 것을 의미한다. 일부 경우에, "치료", "처치" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적 및/또는 질병 및/또는 질병으로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료적일 수 있다. "치료"는 대상에서 질환의 임의의 치료법 일 수 있으며, (a) 질환에 걸리기 쉽지만 아직 진단을 받지 않은 대상에서 질환이 발생하는 것을 방지하고; (b) 질병을 억제하는 것, 즉 그 진행을 저지하는 것; 또는 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다. 치료는 유전자 발현의 조절, 증가된 신경생성, 조직 또는 기관의 회춘 등 다양한 물리적 증상을 초래할 수 있다. 치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화시키거나 감소시키는 진행성 질환의 치료는 일부 구체 예에서 일어난다. 이러한 치료는 영향을 받는 조직에서 기능이 완전히 상실되기 전에 수행될 수 있다. 대상 요법은 질병의 증상 단계 동안 및 일부 경우 질병의 증상 단계 후에 투여될 수 있다.
노화 관련 장애가 노화 관련인지 감소인 일부 경우에, 본 발명의 방법에 의한 치료는 노화 관련 인지 감소의 진행을 늦추거나 감소시킨다. 다시 말해, 개인의인지 능력은 개시된 방법에 의한 치료 이전 또는 부재한 경우보다 개시된 방법에 의한 치료 후 전혀 느리게 감소한다. 일부 예에서, 본 개시 내용의 방법에 의한 치료는 개인의 인지 능력을 안정화시킨다. 예를 들어, 노화-관련인지 감소로 고통받는 개인에서 인지 감소의 진행은 개시된 방법에 의한 치료 후에 정지된다. 다른 예로서, 노화-관련 인지 감소를 겪을 것으로 예상되는 개인, 예를 들어, 40세 이상인 개인의 인지 감소는 개시된 방법에 의한 치료 후에 방지된다. 다시 말해, 인지 장애가 더 이상 관찰되지 않는다. 일부 예에서, 본 개시 내용의 방법에 의한 치료는 예를 들어 노화-관련인지 저하로 고통받는 개인에서 인지 능력을 개선시킴으로써, 관찰되는 인지 손상을 감소시키거나 역전시킨다. 다시 말해서, 개시된 방법에 의한 치료 후 노화-관련인지 저하로 고통받는 개인의 인지 능력은 개시된 방법에 의한 치료 이전의 것보다 더 우수하다. 즉, 치료시 개선된다. 일부 예에서, 본 개시 내용의 방법에 의한 치료는 인지 장애를 제거한다. 다시 말해서, 노화-관련 인지 기능 감소로 고통받는 개인의 인지 능력은, 예를 들어, 개량된 인지에 의해 입증된 바와 같이, 개시된 방법에 의한 치료 후, 예를 들어, 개인이 약 40세 이하인 경우의 수준으로 회복된다.
노화 관련 장애가 노화 관련 운동 장애 또는 감소인 일부 경우에, 본 발명의 방법에 의한 치료는 노화 관련 손상 또는 감소의 진행을 늦추거나 감소시킨다. 다시 말해, 개인의 운동 능력은 개시된 방법에 의한 치료 전 또는 부재하에 비해 개시된 방법에 의한 치료 후, 더 느리게 감소한다. 일부 예에서, 본 개시 내용의 방법에 의한 치료는 개인의 운동 능력을 안정화시킨다. 예를 들어, 노화 관련 운동 감소를 겪고있는 개인의 운동 감소의 진행은 개시된 방법에 의한 치료 후에 정지된다. 다른 예로서, 노화 관련 운동 감소를 겪을 것으로 예상되는 개인, 예를 들어 40세 이상의 개인의 운동 감소는 개시된 방법에 의한 치료 후에 방지된다. 다시 말해, (더 이상) 운동 손상이 관찰되지 않는다. 일부 예에서, 본 개시 내용의 방법에 의한 치료는 예를 들어 노화-관련 운동 감소로 고통받는 개인의 운동 조정 또는 능력을 개선함으로써, 관찰되는 바와 같이 운동 손상을 감소시키거나 역전시킨다. 다시 말해서, 개시된 방법에 의한 치료 후 노화-관련된 운동 감소로 고통받는 개인의 운동 능력은 개시된 방법에 의한 치료 이전보다 더 우수하다. 즉, 치료시 개선된다. 일부 예에서, 본 개시 내용의 방법에 의한 치료는 운동 장애를 제거한다. 다시 말해서, 노화-관련 운동 감소로 고통받는 개인의 운동 조정 또는 능력은, 예를 들어, 공개 된 방법에 의한 치료에 의해, 예를 들어, 예를 들어, 개인이 약 40세 이하인 경우의 수준으로 회복된다.
일부 경우에, 방법에 따른 성인 포유동물의 치료는 중심 기관, 예를 들어 뇌, 척수 등과 같은 중추 신경계 기관에서 변화를 초래하며, 여기서 변화는 다수로 나타날 수 있다. 예를 들어, 강화된 신경생성의 형태로 분자, 구조적 및/또는 기능을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방식으로, 하기에 상세히 기술된 바와 같이 나타날 수 있다.
신경 퇴행성 질환에 의해 야기된 기능 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 논의 된 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시 양태는 뇌 관련, 인지 관련 또는 운동 질환이 있는 대상에서 인지 또는 운동 활성을 개선시키는 방법을 포함하며, 이 방법은 하기 논의되는 화학식의 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가의 구체 예는 뇌 또는 인지 관련 질환을 앓는 대상에서 신경생성을 증가시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 하기 논의되는 화학식의 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가의 구체 예는 뇌 또는 인지 관련 질환의 증상을 완화 또는 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가의 구체 예는 치료 유효량의 하기 화학식 1차 말초 작용제를 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계 관련 질환의 증상을 완화시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 추가 구체 예는 노화 관련 운동 기능 장애를 가진 대상에서 운동 활성을 개선시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 하기에 논의되는 화학식의 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어 하나 이상의 이러한 질환 또는 기능 장애로 진단된 대상에서 인지, 운동 활성, 신경생성 등의 개선을 포함하여 연령 관련 질환의 개선을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체 예는 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 하기 화학식의 공 결정 또는 염의 형태이다. 본 발명의 추가 구체 예는 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 개별 광학 이성질체, 개별 거울상 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 거울상 이성질체 순수한 화합물의 형태이다. 본 발명의 추가의 구체 예는 또한 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 하기에 추가로 논의되는 약제학적 조성물 및 제형의 형태이다.
노화 관련 운동 장애 또는 쇠퇴를 치료하는 본 발명의 추가의 구체 예는 이오탁신/CCR3 경로를 억제하는 개질제를 포함한다. 이러한 개질제는 하기 화학식의 화합물뿐만 아니라 다른 이오탁신 및 CCR3 억제제를 포함한다. 고려되는 개질제는 제한이 아닌 예로서, 하기 화학식의 화합물 및 다른 CCR3 소분자 억제제(예를 들어 미국 특허 번호 7,705,153에 기재된 비피페르딘 유도체, 예를 들어 미국 특허 번호7,576,117에 기재된 시클릭아민 유도체 및 Pease JE 및 Horuk R, Expert Opin Drug Discov (2014) 9 (5) : 467-83에 기술된 CCR3 길항제, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 항 이오탁신 항체; 항 -CCR3 항체; 이오탁신 또는 CCR3 발현 또는 기능을 억제하는 압타머(이러한 압타머를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 5,270,163, 5,840,867, 6,180,348을 포함함); 이오탁신 또는 CCR3의 발현 또는 기능을 억제하는 안티센스 올리고 뉴클레오티드 또는 siRNA (예를 들어, 미국 특허 번호 6,822,087에 기재 됨); 가용성 CCR3 수용체 단백질 (예 : 디코이); 등을 포함한다.
a. 화합물
본 발명의 방법은 하기 화합물을 대상에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이 "화합물"섹션에서 정의된 그룹, 라디칼 또는 부분에서, 탄소 원자의 수는 종종 그 군보다 먼저 지정되며, 예를 들어 C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로,이 "화합물" 섹션에 개시된 2개 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막 그룹은 라디칼 부착 점이며, 예를 들어 "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다. 하기에서 달리 명시되지 않는 한, 통상적인 안정 원자의 원자가의 통상적인 정의는 모든 식 및 그룹에서 추정된다.
본 발명의 한 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
Figure pct00001
1
상기 식에서
A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
·NH-C3-6-시클로알킬, 여기서 임의로 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
· C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;;
· 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 N 또는 O를 임의로 함유하고, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하거나;
또는
R1.1 은 페닐이고, 여기서 2개의 인접한 잔기는 함께 5 또는 6원 탄소 고리 방향족 또는 비-방향족 환를 형성하고, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나 또는 두 개의 N, S 또는 SO2를 함유하고, 여기서 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고;
R1.2는
· C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환으로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는, N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, N, O 또는 S로 대체되고;
·피리디닐로 임의로 치환된, 헤테로고리 비-방향족 환;
·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬 또는 5원 또는 6원 탄소고리 비-방향족 환으로, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하고, 4-시클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.2.3은 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환;
R1.3는 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-6-알킬;
R 4 는 H, C1-6-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;로부터 선택되며
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 N 또는 O를 임의로 함유하고, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하거나;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 N 또는 O를 임의로 함유하고, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하거나;
R1.1 은 페닐이고, 여기서 2개의 인접한 잔기는 함께 5 또는 6원 탄소 고리 방향족 또는 비-방향족 환를 형성하고, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나 또는 두 개의 N, S 또는 SO2를 함유하고, 여기서 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고;
R1.2는
· C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환으로 임의로 치환된, 헤테로아릴;로부터 선택되고
R1.2.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬 또는 5원 또는 6원 탄소고리 비-방향족 환으로, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하고, 4-시클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.2.3은 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환;
R1.3는 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 몇 경우에 R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알케닐-페닐 또는 C1-6-알케닐-나프틸 및 C1-6-알케닐-티오페닐로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 N 또는 O를 임의로 함유하고, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하거나;
또는
R1.1 은 페닐이고, 여기서 2개의 인접한 잔기는 함께 5 또는 6원 탄소 고리 방향족 또는 비-방향족 환를 형성하고, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나 또는 두 개의 N, S 또는 SO2를 함유하고, 여기서 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHR1.2, NMeR1.2;
R1.2는
· C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환으로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬 또는 5원 또는 6원 탄소고리 비-방향족 환으로, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하고, 4-시클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.2.3은 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌티오페닐로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHR1.2, NMeR1.2;
R1.2는
· C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환으로 임의로 치환된, 헤테로아릴;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬 또는 5원 또는 6원 탄소고리 비-방향족 환으로, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하고, 4-시클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.2.3은 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌티오페닐로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHCH2-R1.3;로부터 선택되며,
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-티오티오페닐로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
· NH-C3-6-시클로알킬, 여기서 임의로 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
· C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-6-알킬;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
· C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
· SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
· NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
· C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-4-알킬, NHC1-4-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-4-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-4-알킬, SO2C1-4-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 C1-4-알킬 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
·NHCO-C1-4-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-4-알킬;
R1.2.2은 H, C1-4-알킬;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸로부터 선택되며; C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
·피리디닐로 임의로 치환된, NH-피페리디닐;
· t-부틸, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
· SO2-Me, COO-t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
· NHSO2-n-부틸, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
· Me, COO-Me, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 Me, 에틸, t-부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 메틸 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 또는 메틸;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 시클로펜틸, O-Me, O-CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1,
· NHR1.2,
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 메틸 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 또는 메틸;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H;
R 4 는 H이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;·
· NHCH2-R1.3;로부터 선택되며
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 메틸 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 또는 메틸;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 시클로펜틸, O-Me, O-CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;이고
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고;
R 3 는 H;
R 4 는 H;이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, F, Cl로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸;
R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고;
R 3 는 H;
R 4 는 H;이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;이고
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸;
R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고;
R 3 는 H;
R 4 는 H;이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;이고
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸;
R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고;
R 3 는 H;
R 4 는 H;이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.2, NMeR1.2;·
R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 또는 메틸;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.2, NMeR1.2;·
R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 또는 메틸;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHCH2-R1.3;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 시클로펜틸, O-Me, O-CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
여기에서
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
·피리디닐로 임의로 치환된, NH-피페리디닐;
· t-부틸, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
· SO2-Me, COO-t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
· NHSO2-n-부틸, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
· Me, COO-Me, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며, A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H;이며, R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 시클로프로필, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐;
· 메틸, 에틸, COO-메틸, COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피롤릴;
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, COO-에틸, CO-피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피라졸릴;
· t-부틸, COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 이속사졸릴;
·메틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, COO-메틸, COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 티아졸릴;
,·COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 메틸이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며, A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H;이며, R1.2는
· 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐;
· 메틸, 에틸, COO-메틸, COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피롤릴;
· 메틸, 에틸, 시클로프로필, COO-에틸, CO-피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피라졸릴;
· t-부틸, COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 이속사졸릴;
·메틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, COO-메틸, COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 티아졸릴;
,·COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 메틸이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며,
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 메틸, 에틸, COO-메틸, COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피롤릴; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 메틸, 에틸, 시클로프로필, COO-에틸, CO-피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피라졸릴; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 t-부틸, COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 이속사졸릴; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 메틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, COO-메틸, COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 티아졸릴; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 COO-에틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된 티아디아졸릴; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
·A는 CH2, O 또는 N-Me; R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2; R 2 는 하기 테이블 1에서 정의한 바와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R1.2는 NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐; R1.2.1는 H, 또는 메틸이고 R1.2.2은 H, 메틸이다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며, R1.3가 다음에서 선택되는 것을 제외하고 모든 그룹은 상기한 바와 같다:
·O-CHF2로 임의로 치환되는, 페닐;
·메틸 또는 에틸로 임의로 치환되는, 피라졸릴;
·프로필로 임의로 치환되는, 이속사졸릴;
·O-Me로 임의로 치환되는, 피리미디닐;
·인돌릴;
·시클로펜틸로 임의로 치환되는, 옥사디아졸릴.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며, A는 CH2인 것을 제외하고 모든 그룹은 상기한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며, A는 O인 것을 제외하고 모든 그룹은 상기한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물의 대상에의 투여를 더 포함하며, A는 NMe인 것을 제외하고 모든 그룹은 상기한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서,
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택되며;
R 2 는
Figure pct00012
로부터 선택되며;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서, A는 상기와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R 2 는 하기 테이블 1에 정의한 바와 같고;
R 1 은,로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서, A는 상기와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R 2 는 하기 테이블 1에 정의한 바와 같고; R 1 은
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서, A는 상기와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R 2 는 하기 테이블 1에 정의한 바와 같고; R 1 은
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서, A는 상기와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R 2 는 하기 테이블 1에 정의한 바와 같고; R 1 은
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서, A는 상기와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R 2 는 하기 테이블 1에 정의한 바와 같고; R 1 은,
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물로서, A는 상기와 같고; R 3 는 H; R 4 는 H; R 2 는 하기 테이블 1에 정의한 바와 같고; R 1 은,
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택된다.
테이블 1: R2는 하기 테이블 1의 정의 1 내지 4 중 하나이다.
Figure pct00037
Figure pct00038
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 화학식 1의 화합물은 개별 광학 이성질체, 개별 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체의 순수한 화합물 형태로 존재한다.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 1의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 화학식 1의 화합물은 약리학적으로 허용되는 산을 갖는 그의 산부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 존재한다.
b. 공 결정 및 염
본 발명의 추가의 구체 예는 화학식 2의 화합물(이하)의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함한다. 일반적으로, 이 "공 결정 및 염" 섹션에서 두 개 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 첫 번째 명명된 하위 그룹은 라디칼 부착 점, 치환기 "C1-3-알킬-아릴"은 C1-3-알킬 그룹에 부착된 아릴 그룹을 의미하고, 이의 후자는 코어 또는 치환기가 부착된 그룹에 결합된다.
Figure pct00039
2
상기 식에서
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐;
m은 1, 2 또는 3;
R2a 및 R2b 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐;
R2b.1는 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-6-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고,
R3는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄 설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이고;
오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-히드록시-2-나프토산, 점액(갈락타르)산, 팜(엠본)산, 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 숙신아미드, 우라실, L-리신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 공결정 형성제를 갖는다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2;
R2a.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬;
R2a.2는 H, C1-6-알킬;
R2b는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐;
R2b.1는 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-6-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고, 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬, C1-4-알키닐, C3-6-시클로알킬, O-C1-4-알킬, CONR2a.1R2a.2;
R2a.1는 H, C1-4-알킬;
R2a.2는 H;
R2b는 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 H, C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고, 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 H, C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고, 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐;
m은 1, 또는 2;
R2a는 H, C1-4-알킬;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 H, C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고;
R3는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드, 디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
j는 1, 또는 2이다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필,
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필,
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필,
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체 예는 화학식 2의 화합물 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하고,
여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필,
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 추가로 화학식 2의 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 포함하며, 여기에서
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고; 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기와 같이 정의되고 공 결정 형성제는 아스코르브산, 점액산, 파모산, 숙신아미드, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 1-리신, 1-프롤린 또는 이들의 수화물 또는 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기에 정의된 바와 같다:
Figure pct00040
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b.2는 C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고; 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
화학식 2(j = 0)의 화합물의 유리 염기는 종종 비정질이고 공 결정을 제조하는 공정에 사용되지만, 그럼에도 불구하고 화학식 2의 화합물의 염은 공 결정을 제조하는 공정에 일부 경우에 사용된다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 화학식 2의 화합물의 염이고, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 상기와 같이 정의되고
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄 설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고; 예를 들어 클로라이드, 또는 디벤조일 타르트레이트
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2; 예를 들어 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 상기에 정의한 바와 같고, X는 클로라이드, 또는 디벤조일 타르트레이트이고 j는 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 상기에 정의한 바와 같고, X는 클로라이드이고 j는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 상기에 정의한 바와 같고, X는 디벤조일 타르트레이트이고 j는 1이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기에 정의된 바와 같다:
Figure pct00041
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b.2는 C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2a는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 예를 들어 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이고 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기에서
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고; 나머지 잔기는 상기의 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 염에 대해 상기에 정의한 바와 같고, X는 클로라이드이고 j는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물의 공 결정의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 염에 대해 상기에 정의한 바와 같고, X는 디벤조일 타르트레이트이고 j는 1이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2a 화합물 염의 대상에의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 R1, m, R2a, R2b, R3는 염에 대해 상기에 정의한 바와 같고, X는 (S)-(S)-(+)-디벤조일 타르트레이트이고 j는 1 이다.
c.제제
본 발명의 다른 구현예는 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 대상에의 투여를 추가로 포함한다:
Figure pct00042
여기에서
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
R2는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드 또는 1/2디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고; j는 1, 또는 2이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 대상에의 투여를 추가로 포함하고, 여기에서
R1은 H, C1-6-알킬;
R2는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드 또는 1/2디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고; j는 1, 또는 2이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 대상에의 투여를 추가로 포함하고, 여기에서
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸;
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸;
X는 클로라이드 또는 1/2디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온, 예를 들어 클로라이드이고; j는 1, 또는 2, 예를 들어 2이다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 대상에의 투여를 추가로 포함하고, 여기에서
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸;
R2는 H, 메틸;
X는 클로라이드 또는 1/2디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온, 예를 들어 클로라이드이고; j는 1, 또는 2, 예를 들어 2이다.
본 발명의 구현예는 다음 표에 기재된 화합물을 염산염으로서 함유하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 추가의 구현 예는 다음 테이블 2에 기재된 화합물을 2-염산염으로 함유하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 추가로 포함한다.
테이블 2
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
본 발명의 다른 목적은 상기 기술된 화합물의 약제학적 제형을 대상에 투여하는 것이며, 여기서 제형은 경구 전달 가능한 제형이다.
본 발명의 다른 목적은 정제, 캡슐, 펠릿, 분말 또는 과립 형태인, 상기 기재된 화합물의 약제학적 투여 형태를 대상에 투여하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 의약으로 사용하기 위해 상기 기술된 약제학적 제형을 대상에 투여하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근이영양증, 혈관성 치매 및 진행성 핵상 마비로부터 선택된 신경 퇴행성 질환 또는 증상의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 약제학적 제형의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은, 유효량의 상기 정의된 약제학적 제형을 대상 또는 환자에게 매일 1회, 2회, 3회 또는 수회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근이영양증, 혈관성 치매 및 진행성 핵상 마비로부터 선택된 신경 퇴행성 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방 방법이다.
d. 투여형태/성분
화학식 3의 화합물로부터 제조되어 사용/섭취 준비가 되는 고체 약제학적 조성물은 분말, 과립, 펠릿, 정제, 캡슐, 씹을 수 있는 정제, 분산성 정제, 트로키제 및 로젠지제를 포함한다. 상세하게는 다음과 같다:
·본 발명에 따른 캡슐 제제는 통상적인 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전된, 화학식 3의 화합물의 분말 중간체, 적합한 중간 블렌드의 통상적인 습식, 건식 또는 핫-멜트 과립화 또는 핫-멜트 압출 또는 분무-건조에 의해 수득된 분말 중간체, 펠릿 또는 과립을 포함하는 중간체 블렌드를 포함한다 .
·상기 캡슐 제형은 또한 압축된 형태의 화학식 3의 화합물의 분말 중간체를 포함할 수 있다.
·본 발명에 따른 캡슐 제형은 액체 또는 액체 혼합물에 현탁되거나 희석된 화학식 3의 화합물을 포함한다.
·본 발명에 따른 정제 제형은 적합한 최종 블렌드의 직접 압축에 의해, 또는 적합한 중간 블렌드의 통상적인 습식, 건식 또는 핫-멜트 과립화 또는 핫-멜트 압출 또는 분무 건조에 의해 수득된 펠렛 또는 과립의 타정에 의해 수득된 정제를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분의 안정성 개선을 위해 pH 조절제 또는 완충제가 첨가되는 제형이다. pH 조절/완충제는 염기성 아미노산 일 수 있으며, 이는 예를 들어 아미노기 및 알칼리 특성(등전점, pI : 7.59-10.76)을 갖는 것으로, 예를 들어 L- 아르기닌, L- 리신 또는 L- 히스티딘. 본 발명의 의미 내에서 완충제는 L- 아르기닌이다. L- 아르기닌은 본 발명의 조성물에 대해 예를 들어 화학식 3의 화합물의 화학적 분해를 억제함으로써, 특히 적합한 안정화 효과를 나타낸다.
따라서, 한 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물 및 특히 화학적 분해에 대하여 조성물을 안정화시키기 위한 L- 아르기닌; 그리고 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 경구 고형 제형, 특히 정제); 에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명에 사용되는 약제학적 부형제는 셀룰로오스 및 이의 유도체, D- 만니톨, 옥수수 전분, 충전제로서의 예비 젤라틴 화 전분, 결합제로서의 코 포비돈, 붕해제로서의 크로스포비돈, 윤활제로서의 스테아르산 마그네슘, 활택제로서 콜로이드 성 무수 실리카, 필름 코팅제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜, 안료로서 이산화 티탄, 적색/황색 산화철 및 활석 등과 같은 일반적인 재료이다.
구체적으로 약제학적 부형제는 제1 및 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제일 수 있으며; 추가 붕해제 및 추가 활택제는 추가 옵션이다.
·본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 희석제는 셀룰로오스 분말, 미세 결정질 셀룰로오스, 다양한 결정질 변형의 락토오스, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 에리스리톨, 저 치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 만니톨, 전분 또는 변형된(예를 들어, 예비젤라틴화 또는 부분적으로 가수분해된) 전분 또는 자일리톨이다. 이들 희석제 중에서 만니톨 및 미세 결정질 셀룰로오스가 일부 경우에 사용된다.
·제 2 희석제로서 사용되는 희석제는 상기 언급된 희석제 만니톨 및 미세 결정질 셀룰로스이다.
·본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 윤활제는 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화 된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트이다. 몇몇 경우에 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
·본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 결합제는 코포비돈(비닐 피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중 합체), 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리 비닐 피롤리돈(포비돈), 미리 젤라틴화된 전분, 스테아르-팔미트산, 저 치환 히드록시 프로필(L-HPC), 코 포비돈 및 일부 제제에 사용되는 미리 젤라틴화된 전분이 있다. 상기 언급된 결합제 미리 젤라틴화된 전분 및 L-HPC는 추가의 희석제 및 붕해제 특성을 나타내고, 또한 제2 희석제 또는 붕해제로서 사용될 수 있다.
·본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 크로스카멜로스 나트륨, 저 치환 히드록시 프로필 셀룰로스(L-HPC) 또는 미리 젤라틴화된 전분이 있고; 예를 들어 크로스 카멜로스 나트륨을 사용할 수 있다.
·임의의 활택제 콜로이드 이산화 규소를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 예시적인 조성물은 희석제 만니톨, 추가 붕해 특성을 갖는 희석제로서 미세 결정질 셀룰로스, 결합제 코포비돈, 붕해제로 크로스카멜로스 나트륨 및 윤활제로서 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
전형적인 약제학적 조성물은 다음을 포함한다(중량 %):
10-50% 활성 성분
20-88 % 희석제 1,
5-50% 희석제 2,
1-5% 바인더,
1-15% 붕해제 및
0.1-5% 윤활제.
일부 구체 예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다(중량 %):
10-50% 활성 성분
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 바인더,
1-12 % 붕해제 및
0.1-3 % 윤활제
일부 구체 예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다(중량 %):
10-90% 활성 성분
5-70% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
0-30% 바인더,
1-12 % 붕해제 및
0.1-3 % 윤활제
일부 구체 예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다(중량 %):
10-50% 활성 성분
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 바인더,
0.5-20% 완충제,
1-12 % 붕해제 및
0.1-3 % 윤활제
일부 구체 예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다(중량 %):
30-70% 활성 성분
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 바인더,
0.5-20% 완충제,
1-12 % 붕해제 및
0.1-3 % 윤활제
일부 경우에 30-70% 활성 성분(중량 %)과 같은, 10-90%의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물이 사용된다.
본 발명에 따른 정제 제형은 예를 들어 코팅되지 않거나, 예를 들어 최종 코팅의 용해 특성에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 알려진 적합한 코팅을 사용한 필름-코팅으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제에는, 가소제, 윤활제 및 선택적으로 안료 및 계면활성제와 함께 폴리 비닐 피롤리돈 또는 히드록시 프로필-메틸 셀룰로스와 같은 고 분자량 중합체를 물 또는 아세톤과 같은 유기 용매 중에 용해시키고 이 혼합물을 팬 코터 또는 워 스터 인서트를 갖는 유동층 코터와 같은 코팅 장비 내부에서 정제 코어 상에 분무하여 환자 환경 및 임상 직원을 보호하고 수분 보호 목적을 위한 밀봉 코트가 제공될 수 있다.
또한, 밀랍, 셸락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트, 제인, 히드록시 프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 중합체 메타 크릴 레이트와 같은 필름 형성 중합체와 같은 제제가, 제형의 붕해/용해 및 코팅된 투여 형태의 안정성에 영향을 미치지 않는다면, 정제에 적용될 수 있다.
제형이 필름-코팅된 후, 당 코팅이 밀봉된 약제학적 제형에 적용될 수 있다. 당 코팅은 수크로스, 덱스트로스, 솔비톨 등 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 필요하다면, 착색제 또는 불투명화제가 당 용액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 흡습성이 있는 경향이 있다. 이들은 PVC 블리스터, PVDC-블리스터 또는 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 파우치가 있는 투명 또는 불투명 폴리머 블리스터, 폴리 프로필렌 튜브, 유리병 및 임의로 어린이 보호 기능이 있는 HDPE 병과 같은 방습 포장재를 사용하여 포장될 수 있다. 주 포장 재료는 API의 화학적 안정성을 향상시키기 위해 분자체 또는 실리카겔과 같은 건조제를 포함할 수 있다. 착색된 블리스터 재료, 튜브, 갈색 유리병 등과 같은 불투명 포장재는 광분해를 감소시켜 API의 저장 수명을 연장시키는 데 사용될 수 있습다.
e. 투여량
화학식 3의 화합물의 투여량 범위는 일반적으로 100 내지 1000 mg, 특히 200 내지 900 mg, 300 내지 900 mg 또는 350 및 850 mg 또는 390 내지 810 mg이다. 하나 또는 두 개의 정제를 제공하는 것이 가능하며, 일부 경우 하루 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 mg의 두개의 정제, 일부 경우 350, 400, 450, 750, 800, 850이 사용된다.
투여량 범위는 1개의 정제 또는 2개의 정제에 의해 달성될 수 있고; 일부 경우에, 2개의 정제가 투여되고, 각각은 용량의 절반을 함유한다.
활성 성분의 적용은 하루에 1회 또는 2회와 같이 하루에 최대 3회 할 수 있다. 특정한 투여량 강도는 400 mg 또는 800 mg이다.
f. 사용된 용어 및 정의
본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 본 개시 및 문맥에 비추어 당업자에게 부여될 의미를 부여해야 한다. 그러나 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 의미가 하기에 나타낸 의미가 있다.
"약"이라는 용어는 명시된 값의 5% 이상 또는 이하를 의미한다. 따라서, 약 100분은 95 내지 105분으로 판독될 수 있다.
본 발명의 화합물이 화학 명칭의 형태로 도시되고 식으로 표시되었을 때 임의의 불일치의 경우, 식이 우선한다. 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 별표가 하위-식에서 사용될 수 있다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구 범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 호변 이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E / Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미체 그리고 상이한 비율의 분리된 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 임의의 상기 형태의 혼합물, 그리고 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및 그 용매화물, 예를 들어 유리 화합물의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 경우 지시된 군으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미한다 .
용어 "임의로 치환된"은 본 발명의 범위 내에서, 상기 언급된 기를 의미하며, 저분자 그룹에 의해 임의로 치환된다. 화학적으로 의미있는 것으로 여겨지는 저분자 그룹의 예는 1-200 원자로 구성된 그룹이다. 화합물의 약리학적 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는 그룹이 중요하다. 예를 들어 그룹은 다음을 포함할 수 있다.
· 직쇄 또는 분지형 탄소 사슬, 임의로 헤테로 원자에 의해 중단되고, 임의로 고리, 헤테로 원자 또는 다른 일반적인 관능기로 치환 됨.
· 탄소 원자 및 임의의 헤테로 원자로 구성되는 방향족 또는 비 방향족 고리 시스템, 관능기로 치환될 수 있다.
· 하나 이상의 탄소 사슬에 의해 연결될 수 있는, 임의의 헤테로 원자 및 탄소 원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비 방향족 고리 시스템, 임의로 헤테로 원자에 의해 중단되고, 임의로 헤테로 원자, 또는 다른 일반적인 작용기로 치환될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 치료상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함하여 염 형태로 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 모두로 형성된 것들을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 일반적으로 약학적으로 허용 가능할 것이다. 그러나 약제학적으로 허용되지 않는 염의 염은 해당 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있고 약학적으로 허용 가능하다. 염의 제조 및 선택에 대한 자세한 내용은 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이 수용성 또는 분산성이고 치료상 허용되는 본원에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽이온성 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캄포 레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로 포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵 타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-히드록시에탄설포네이트(이소테오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델 레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 중탄산염, 파라 톨루엔 설포네이트(p-토실 레이트) 및 운데카노에이트가 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서 염기성 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료상 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 화합물의 배위에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기 부가 염은 카르복시기와 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기와 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸 암모늄, 테트라에틸 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리 에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N, N-디메틸 아닐린, N-메틸 피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N, N- 디 벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N, P-디벤질에틸렌디아민과 같은 무독성 4급 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물을 원료 화학 물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 제약 제제로 제공할 수도 있다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구 약물, 아미드 또는 용매화물을 하나 이상의 제약 상 허용되는 담체 및 다른 치료 성분을 임의로 하나 이상 포함하는 제약 제제가 본원에 제공된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "수용가능"해야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 공지된 기술의, 예를 들어 Remington 's Pharmaceutical Sciences의 담체 및 부형제 중 임의의 것이 당 업계에 적합하고 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은 당 업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 침출, 유화, 캡슐화, 포집 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
"헤테로 고리"("het")는 산소, 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원, 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 5원 내지 10원, 비시클릭 헤테로 고리를 포함한고; 고리는 탄소 원자 또는 존재하는 경우 질소 원자에 의해 분자에 연결될 수 있다. 다음은 5원, 6원 또는 7원, 포화 또는 불포화 헤테로 고리의 예이다:
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달리 언급되지 않는 한, 헤테로 고리에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예를 들면 다음을 포함한다:
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5-10원 비시클릭 헤테로 고리의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아 졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
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이다.
용어 헤테로 고리는 헤테로 방향족 고리기를 포함하지만, 용어 헤테로고리 방향족 기("hetaryl")는 방향족 시스템이 형성되기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로 방향족 고리기 또는 5원 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 고리는 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 다음은 5원 또는 6원 헤테로 방향족 고리 그룹의 예이다:
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5-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘이다.
본원에 사용 된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환기를 의미한다.
용어 "C1-6-알킬"(다른 기의 일부인 것을 포함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미하고, "C1-4 -알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기가 일부 경우에 존재한다. 이들의 예는 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소 프로필, n- 부틸, 이소-부틸, sec- 부틸, tert- 부틸, n- 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실을 포함한다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이 또한 상기 언급된 그룹에 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 해당 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소 프로필을 포함하고, 부틸은 이소 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-6-알킬렌"(다른 기의 일부인 것을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌기를 의미하고, "C1-4 -알킬렌"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지형 및 비분지형 알킬렌기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 일부 경우에 존재한다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸 에틸렌, 부틸렌, 1-메틸 프로필렌, 1,1-디메틸 에틸렌, 1,2-디메틸 에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸 프로필렌, 2,2-디메틸 프로필렌, 1,2-디메틸 프로필렌 1,3-디메틸 프로필렌 또는 헥실렌이다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌은 또한 동일한 수의 탄소를 갖는 관련 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로필은 또한 1-메틸 에틸렌을 포함하고 부틸렌은 1-메틸 프로필렌, 1,1-디메틸 에틸렌, 1,2-디메틸 에틸렌을 포함한다.
용어 "C2-6-알케닐"(다른 기의 일부인 것을 포함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐기를 나타내고, "C2-4-알케닐"이란 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비 분지 된 알케닐기를 나타내고, 단 하나 이상의 이중 결합이 있는 경우, 일부 경우에 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹이 사용된다. 예는 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐은 해당 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸 -2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알케닐렌"(다른 기의 일부인 것을 포함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐렌기를 의미하고, 용어 "C2-4-알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소 원자의 분지형 및 비분지형 알킬렌기를 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 기가 일부 경우에 존재한다. 예는 다음을 포함한다 : 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸 에틸렌, 부테닐렌, 1-메틸 프로필렌, 1,1-디메틸 에틸렌, 1,2-디메틸 에틸렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸 프로필렌, 2,2-디메틸 프로필렌, 1,2-디메틸 프로필렌, 1,3-디메틸 프로페닐렌 또는 헥세닐렌. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 각각의 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고 부테닐렌은 1-메틸 프로페닐렌, 1,1-디메틸에 테닐렌, 1,2-디메틸에 테닐렌을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐"(다른 기의 일부인 것을 포함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐기를 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐"은 4개 이상의 탄소 원자의 분지형 및 비분지형 알키닐기를 의미하고, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기가 일부 경우에 존재한다. 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐은 각각의 기의 가능한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐렌"(다른 기의 일부인 것을 포함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐렌기를 의미하고, "C2-4-알키닐렌"이란 용어는 24개의 탄소 원자의 분지형 및 비분지형 알킬렌기를 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 기가 일부 경우에 존재한다. 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸 프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에 티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌이 있다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로필렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥실렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 각 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로피닐은 1-메틸에티닐렌을 포함하고 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에 티닐렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-6-시클로알킬"(다른 기의 일부인 것을 포함함)은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 일부 경우에 이러한 기는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다.
용어 "C1-6-할로알킬"(다른 기의 일부인 것을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 불소, 염소 또는 브롬, 예컨대 불소 및 염소, 예를 들어 불소로 치환된 것이다. 용어 "C1-4-할로알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상응하는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 상기 언급된 것과 유사하게 대체된다. 일부 경우에 C1-4-할로 알킬이 존재한다. 예로는 다음을 포함한다: CH2F, CHF2, CF3.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 2 내지 n의 정수임)은 1 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-5-알킬의 예는 다음을 포함한다: H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
용어 "C1-n-할로알킬"(여기서, n은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 2 내지 n의 정수임)은 하나 이상의 수소 원자가 1 내지 n 개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 불소, 염소 또는 브롬, 예컨대 불소 및 염소, 예를 들어 불소 중에서 선택된 할로겐 원자로 대체될 수 있다. 예로는 다음을 포함한다: CH2F, CHF2, CF3.
용어 "C1-n-알킬렌"(여기서, n은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합된 정수 2 내지 n 임)은 1 내지 n 개의 탄소 원자를 함유하는 비환식, 직쇄 또는 분지 쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. C1-n-알킬렌의 예는 다음을 포함한다: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- , -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-.
용어 "C2-n-알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"의 정의에 정의된 바와 같은 기에 사용되며, 상기 기의 탄소 원자 중 2개 이상이 서로 결합하여 이중 결합을 형성한다.
용어 "C2-n-알키닐"은, 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"의 정의에 정의된 바와 같은 기에 사용되며, 상기 기의 탄소 원자 중 2개 이상이 서로 결합하여 삼중 결합을 형성한다.
용어 "C3-n-시클로알킬"(여기서, n은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 4 내지 n의 정수임)은 3 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C3-n-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로 헵틸을 포함한다.
본원 및 첨부된 특허 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an"및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하고 "펩타이드"에 대한 언급은 하나 이상의 펩티드 및 그의 등가물, 예를 들어 당해 분야의 기술자에게 공지된 폴리펩티드 등을 포함한다.
"노화 관련인지 장애로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 개인"은 예상 수명을 통해 약 50% 초과, 예를 들어 60% 초과, 예를 들어 70% 초과, 예를 들어 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상인 개인을 의미한다. 개인의 나이는 해당 종에 따라 다르다. 따라서 이 비율은 해당 종의 예상 수명을 기준으로 한다. 예를 들어, 인간에서, 그러한 개인은 50세 이상, 예를 들어 60세 이상, 70세 이상, 80세 이상, 90세 이상이고, 약 50세 내지 100세, 예를 들어, 90세이고, 일반적으로 100세 이상이 아니고, 즉, 예를 들어 50. . . 55. . . 60. . . 65. . . 70. . . 75. . . 80. . . 85. . . 90. . . 95. . . 100세 또는 그 이상이거나, 또는 50 내지 1000세의 연령으로, 하기에 추가로 기술된 바와 같이 노화 관련 증상, 예를 들어 자연 노화 과정과 관련된 인지 장애를 겪는 개인; 약 50세 이상, 예를 들어 60세 이상, 70세 이상, 80세 이상, 90세 이상, 일반적으로 100세 이상은 아니고, 즉 약 50 내지 100세, 예를 들어 50세. . . 55. . . 60. . . 65. . . 70. . . 75. . . 80. . . 85. . . 90. . . 95. . . 100의 연령으로, 아직 노화 관련 증상 (예 :인지 장애)의 증상이 나타나지 않은 개인; 하기에 추가로 기술된 바와 같이 노화 관련 질환으로 인한 인지 장애를 겪는 임의의 연령의 개인, 및 아직 인지 장애 증상을 나타내기 시작하지 않았으나 일반적으로 인지 장애를 동반하는 노화 관련 질환으로 진단된 임의의 연령의 개인이다. 인간이 아닌 피험자에 해당하는 연령은 알려져 있으며 여기에 적용하도록 의도되었다.
다른 곳에 요약된 바와 같이, 일부 경우에 대상은 포유동물이다. 본 방법으로 처리될 수 있는 포유동물 종은 개 및 고양이; 말; 황소; 암소; 등을 비롯하여 인간을 포함한 영장류이다. 본 발명의 방법, 조성물 및 시약은 또한 예를 들어 실험 연구에서 작은 포유동물, 예를 들어 쥐, 토끼 등을 포함하는 동물 모델에 적용될 수 있다.
본원에 사용되고 상기 기재된 바와 같이, "치료"는 (i) 질환 또는 장애의 예방 또는 (ii) 질환 또는 장애의 증상의 감소 또는 제거 중 임의의 것을 지칭한다. 치료는 예방적으로 (질병이 발병하기 전에) 또는 치료학적으로 (질병 발병 후) 수행될 수 있다. 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질병에 및/또는 질병으로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료의 점에서 치료적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물에서 노화 관련 질환 또는 장애의 임의의 치료를 포함하고, (a) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병에 걸리지 않은 대상에서 질병이 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질병을 억제하는 것, 즉 그 진행을 저지하는 것; 또는 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다. 치료는 유전자 발현의 조절, 조직 또는 기관의 회춘 등과 같은 다양한 상이한 물리적 증상을 초래할 수 있다. 치료제는 질병의 발병 전, 발병 중 또는 발병 후에 투여될 수 있다. 치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화시키거나 감소시키는 진행성 질환의 치료가 특히 중요하다. 이러한 치료는 영향을 받는 조직에서 기능이 완전히 상실되기 전에 수행될 수 있다. 대상 요법은 질병의 증상 단계 동안 및 일부 경우 질병의 증상 단계 후에 투여될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료되는 병태는 개인의 인지 능력의 노화 관련 장애이다. 인지 능력 또는 "인지"란 주의와 집중, 복잡한 과제와 개념 학습, 기억 (단기 및/또는 장기적으로 새로운 정보의 수집, 유지 및 검색), 정보 처리(오감에 의해 수집된 정보 다루기)를 포함하는 정신 과정을 의미한다. ), 공간지각 기능 (시각적 지각, 깊이 지각, 정신적 이미지 사용, 그림 복사, 사물 또는 도형 구성), 언어 생성 및 이해, 언어 유창성 (단어 찾기), 문제 해결, 의사 결정 및 기획 기능(계획 및 우선 순위 지정)을 포함한다. "인지적 쇠약"은 기억, 언어, 사고, 판단력의 감소 등 이러한 능력 중 하나 이상이 점진적으로 감소함을 의미한다. "인지 능력의 손상" 및 "인지적 손상"은 건강한 개인, 예를 들어 연령에 맞는 건강한 개인, 또는 예를 들어 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 5년 또는 10년 이상보다 빠른 시점에서 개인의 능력에 비해 인지 능력의 감소를 의미한다. 노화-관련인지 장애는 예를 들어, 자연 노화 과정과 관련된 인지 장애, 예를 들어 경증인지 장애 (M.C.I.)와 같은 노화와 관련된 인지 능력의 장애; 및 노화-관련 장애와 관련된 인지 장애, 즉 노화가 증가함에 따라 빈도가 증가하는 것으로 보이는 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근이영양증, 혈관성 치매, 진행성 핵상 마비, 운동 실조증, 허약 등을 포함한다.
g. 조합
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 조합될 수 있다. 여기에는 ß2- 아드레날린 수용체 작용제(단기 및 장기 작용), 항콜린제(단기 및 장기 작용), 항 염증성 스테로이드(경구 및 국소 코르티코 스테로이드), 크로글리케이트, 메틸크산틴, 해리된 글루코코르티코이드 모방체, PDE3 억제제, PDE4-억제제, PDE7-억제제, LTD4 길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, PAF 길항제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 이중 히스타민 H1/H3-수용체 길항제, PI3-키나제 억제제, 예를 들어 LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK와 같은 비 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들어 p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP와 같은 MAP 키나제의 억제제, 예를 들어 IKK2 키나제 억제제와 같은 NF-κB 신호 전달 경로 억제제, iNOS 억제제, MRP4 억제제, 예를 들어 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드로라 제 억제제 또는 FLAP 억제제와 같은 류코트리엔 생합성 억제제, 비스테로이드 성 항염증제 (NSAID), CRTH2 길항제, DP1- 수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, 추가 CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR1 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR6 길항제 CCR7 길항제 CCR7 길항제, CCR9 길항제, CCR30 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR2 길항제, CXCR1 길항제, CXCR5의 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR3 길항제, 뉴로키닌(NK1, NK2) 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제, 스핑고신 1 인산 분해 효소 억제제, 예를 들어 A2a-작용제와 같은 아데노신 수용체 조절제, 예를 들어 P2X7 억제제와 같은 퓨린성 수용체의 조절제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성화제, 브래디키닌(BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, PPAR 감마 조절제, Rho-키나제 억제제, 인터루킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, HMG-CoA 환원 효소 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 작용제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-억제제, 멜라노코르틴 수용체(MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조절제, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, TNFα 길항제, 항-TNF 항체, 항-GMF 항체, 항-CD46 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-2 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 항체, 항-TSLP 항체, 항-OX40 항체, 점막 응고제, 면역 치료제, 기도 팽창에 대한 화합물, 기침에 대한 화합물, VEGF 억제제, 또는 2개 또는 3개의 활성 물질의 조합이 있다.
일부 구체 예에서, 다른 활성 물질은 베타 작용제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, CRTH2 억제제, 5-LO-억제제, 히스타민 수용체 길항제 및 SYK- 억제제, 또는 둘 또는 3가지 활성 물질의 조합물이다, 즉:
·베타 작용제와 코르티코스테로이드, PDE4 억제제, CRTH2 억제제 또는 LTD4 길항제,
·항콜린제와 베타 작용제, 코르티코스테로이드, PDE4- 억제제, CRTH2- 억제제 또는 LTD4-길항제,
· 코르티코 스테로이드와 PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제,
· PDE4 억제제와 CRTH2 억제제 또는 LTD4 길항제,
· CRTH2 억제제와 LTD4 길항제.
이들 구체 예에서, 조합물을 구성하는 화합물은 대상에 공동-투여된다. "공동-투여"및 "과의 병용"이라는 용어는 특정 시간제한 없이 동시에, 같은 시간에 또는 순차적으로 둘 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 한 구체 예에서, 작용제는 세포 또는 대상에 동시에 존재하거나 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 일 예에서, 치료제는 동일한 조성 또는 단위 투여 형태이다. 다른 구체 예에서, 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 특정 실시 양태에서, 제 1 작용제는 제2 치료제의 투여 전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 동시에 또는 그 이후 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후)에 투여될 수 있다. 본 개시 내용의 약학 조성물과 함께 공지된 치료 약물의 "동반 투여"는 공지된 약물 및 본 발명의 조성물 둘 다가 치료 효과를 갖도록 화합물 및 제2 작용제의 투여를 의미한다. 이러한 병용 투여는 대상 화합물의 투여와 관련하여 약물의 동시(즉, 동시에), 이전 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 2가지 제제의 투여 경로는 다양할 수 있으며, 대표적인 투여 경로는 하기에 더 상세히 기재되어 있다. 당업자는 본 개시 내용의 특정 약물 및 화합물에 대한 적절한 투여 시기, 순서 및 투여량을 결정하는 데 어려움이 없을 것이다. 일부 구체 예에서, 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 화합물)은 서로 24시간 내에, 예컨대 서로 12시간 내에, 서로 6시간 내에, 서로 3시간 이내에 또는 서로 1시간 이내에 특정 실시 양태에서, 화합물은 서로 1시간 이내에 투여된다. 특정 실시 양태에서, 화합물은 실질적으로 동시에 투여된다. 실질적으로 동시에 투여되는 것은 화합물이 서로 약 10분 이하, 예컨대 5분 이하, 또는 1 분 이하 이내에 대상에 투여됨을 의미한다.
h. 제형
화학식 1의 화합물 및 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태를 투여하기에 적합한 제제는 예를 들어 정제, 캡슐, 좌제, 용액 및 분말 등을 포함한다. 약학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 50중량%와 같은 0.05 내지 90중량%의 범위이다. 적합한 정제는 예를 들어 활성 물질(들)을 공지의 부형제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제 및/또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리 비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합함으로써 얻을 수 있다 , 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 탈크, 이산화 티탄 또는 설탕으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 비 호환성을 방지하기 위해 코어는 또한 다수의 층으로 구성될 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 지연 방출을 달성하기 위해 다수 또는 층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 조합을 함유하는 시럽 또는 엘릭서는 감미료, 예컨대 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕 및 향미 증강제, 예를 들어 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향료를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 서스펜션 보조제 또는 증점제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들어 지방 알콜과 산화에틸렌의 축합 생성물 또는 p-히드록시 벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
용액은 일반적인 방법으로 제조되고, 예를 들어 등장화제, p-히드록시 벤조 에이트와 같은 보존제 또는 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 보존제, 경우에 따라 유화제 및/또는 분산제를 사용하지만, 물이 희석제로 사용되는 경우, 예를 들어 유기 용매는 임의로 가용화제 또는 용해 보조제로 사용될 수 있고, 용액은 주사 약병 또는 앰플 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 조합을 함유하는 캡슐은 예를 들어 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체와 같은 이러한 목적을 위해 제공된 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 물, 제약상 허용되는 유기 용매, 예컨대 파라핀(예 : 석유 분획), 식물성 오일(예 : 땅콩 또는 참기름), 일 관능 또는 다관능 알콜(예 : 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어 천연 미네랄 분말(예 : 카올린, 점토, 활석, 초크), 합성 미네랄 분말(예 : 고 분산 규산 및 규산염), 당(예 : 사탕 수수 설탕, 유당 및 포도당), 유화제(예 : 리그닌, 폐 설파이트 주류, 메틸 셀룰로스, 전분 및 폴리 비닐 피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)가 있다.
경구 사용을 위해, 정제는 명시된 담체 외에, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 예를 들어 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 추가 물질과 함께 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 또한 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기 부형제 이외에 다양한 향미 증강제 또는 착색제와 조합될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태를 투여하기 위해, 흡입에 적합한 제제 또는 약제학적 제형이 사용될 수 있다. 흡입 가능한 제제에는 흡입 가능한 분말, 계량된 복용량의 에어로졸을 함유한 추진제 또는 추진제 없는 흡입성 용액이 포함된다. 본 발명의 범위 내에서, 추진제 무 함유 흡입 용액이라는 용어는 또한 사용 준비가 된 농축물 또는 멸균 흡입 용액을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 제형은 본 명세서의 다음 부분에서 보다 상세하게 설명된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입성 분말은 단독으로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태를 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 활성 물질 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태가 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따른 이들 흡입성 분말을 제조하는데 사용될 수 있다 : 단당류(예 : 포도당 또는 아라비노오스), 이당류(예 : 유당, 사카로오스, 말토오스), 올리고당 및 다당류(예 : 덱스트란), 폴리 알코올(예 : 솔비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예 : 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 혼합물 부형제. 일부 경우에, 락토스 또는 글루코오스와 같은 단당류 또는 이당류가 예를 들어 수화물 형태, 예를 들어 락토스, 예를 들어 락토스 일수화물 형태로 사용된다.
본 발명에 따른 흡입성 분말의 범위 내에서 부형제는 최대 평균 입자 크기가 최대 250㎛, 예컨대 10 내지 150㎛, 및 15 내지 80㎛를 포함한다. 때때로 상기 언급된 부형제에 평균 입자 크기가 1 내지 9 ㎛인 더 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적절할 수 있다. 이들 더 미세한 부형제는 또한 상기 열거된 가능한 부형제의 군으로부터 선택된다. 마지막으로, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하기 위해, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태의 미세화된 활성 물질, 예를 들어 평균 입자 크기가 1 내지 5㎛를 포함하여 0.5 내지 10㎛인 활성물질이, 부형제 혼합물에 첨가된다. 분쇄 및 미세화에 의해 성분을 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하는 방법은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은 종래 기술로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진제 가스 또는 분산된 형태로 용해된 화학식 1의 화합물 또는 공 결정 또는 염 형태의 화학식 2 및 2a를 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태는 별도의 제형 또는 공통 제형으로 함유될 수 있으며, 이들은 둘 다 용해되거나, 분산되거나 또는 각각의 경우 하나의 성분만이 용해되고 다른 하나는 분산되어 있다. 흡입 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 가스는 종래 기술로부터 알려져 있다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소 부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄의 플루오르화 유도체와 같은 할로 탄화수소 중에서 선택된다. 상기 추진제 가스는 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 일부 경우에, 추진제 가스는 TG134a 및 TG227로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체 및 이들의 혼합물이다.
추진제 구동 흡입 에어로졸은 또한 보조 용매, 안정제, 계면 활성제, 산화 방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 이들 모든 성분은 당 업계에 공지되어 있다.
상기 언급된 본 발명에 따른 추진제-구동 흡입 에어로졸은 당 업계에 공지 된 흡입기 (MDI = 계량 용량 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태의 활성 물질은 추진제가 없는 흡입성 용액 및 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 용매는 수성 또는 에탄올 용액과 같은 알콜성일 수 있다. 용매는 물 그 자체 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 비교한 에탄올의 상대적인 비율은 제한되지 않지만, 일부 경우 최대 부피는 최대 70부피%, 예를 들어 최대 60부피%, 최대 30부피%를 포함한다. 부피의 나머지는 물로 구성되어 있다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태를 함유하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 2 내지 7, 예컨대 2 내지 5의 pH로 조정된다. pH는 무기 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조정될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 일부 경우에, 무기산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중 하나와 함께 산 부가 염을 이미 형성한 산을 사용하는 것도 가능하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 일부 경우에 사용된다. 필요하다면, 상기 산의 혼합물이, 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성을 갖는 산의 경우, 예를 들어 향미제, 산화 방지제 또는 착화제로서, 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산으로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 일부 경우에 염산을 사용하여 pH를 조정한다.
필요한 경우, 안정화제 또는 착화제로서 에데트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중 하나인 소듐 에데테이트의 첨가는 이들 제형에서 생략될 수 있다. 다른 구체 예는 이 화합물 또는 이들 화합물을 함유할 수 있다. 일 구체 예에서, 소듐 에데 테이트에 기초한 함량은 100mg/100ml 미만, 예컨대 50mg/100ml 미만, 및 20mg/100ml 미만을 포함한다. 소듐 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입 가능한 용액이 일부 경우에 사용된다. 공용매 및/또는 다른 부형제는 히드록실기 또는 다른 극성기를 함유하는 것과 같은 추진제 없는 흡입용 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들어 알콜-특히 이소 프로필 알콜, 글리콜-특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 이러한 맥락에서 부형제 및 첨가제라는 용어는 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 질적 특성을 향상시키기 위해 생리학적으로 적합한 용매에서 활성 물질 또는 물질과 함께 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 일부 구체 예에서, 이들 물질은 약리학적 효과가 없거나, 원하는 요법과 관련하여, 상당한 효과가 없거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과가 없다. 부형제 및 첨가제는 예를 들어, 계면 활성제, 예컨대 대두 레시틴, 올레산, 솔비탄 에스테르, 예를 들어 폴리 솔베이트, 폴리 비닐 피 롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 최종 제약 제제의 저장 수명을 연장 또는 보장하는 항산화제 및/또는 보존제, 향료, 비타민 및/또는 당 업계에 공지된 다른 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장화제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구체 예에서, 부형제는 예를 들어, pH를 조정하는데 이미 사용되지 않았던, 아스코르브산과 같은 항산화제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 및 프로 비타민를 포함한다.
보존제는 병원균에 의한 오염으로부터 제제를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당 업계에 공지된 것들, 특히 아세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈 알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조산 나트륨, 예를 들어 종래 기술로부터 공지된 농도의 벤조산 나트륨이다. 상기 언급된 보존제는 최대 50mg/100ml, 예컨대 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재할 수 있다.
일부 구체 예에서, 제제는 용매 물 및 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태 이외에 벤잘코늄 클로라이드 및 소듐 에데테이트만을 함유한다. 한 구체 예에서는, 소듐 에데테이트가 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 용량은 투여 방법 및 치료되는 증상에 자연적으로 크게 의존한다. 흡입에 의해 투여될 때 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태는 μg 범위의 용량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태가 또한 ㎍ 범위 이상 효과적으로 사용될 수 있다. 투여량은 예를 들어 그램 범위 일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공 결정 또는 염 형태, 특히 상기 언급된 약제학적 제형을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 언급된 약제 학적 제형에 관한 것이다. 흡입으로 투여할 수 있다.
하기 제형의 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다 :
i. 약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 당
활성 물질 1, 2 또는 2a 100 mg
유당 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리 비닐 피롤리돈 15 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
500 mg
미세 분쇄된 활성 물질, 유당 및 일부 옥수수 전분이 함께 혼합된다. 혼합물을 스크리닝한 후, 물 중의 폴리 비닐 피롤리돈 용액으로 적시고, 반죽하고, 습식 과립화하고 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 함께 혼합하였다. 혼합물을 적합한 형상 및 크기의 정제로 압축시킨다.
B) 정제 정제 당
활성 물질 1, 2 또는 2a 80 mg
유당 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미정질 셀룰로오스 35 mg
폴리 비닐 피롤리돈 15 mg
소듐 카르복시메틸 전분 23 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
400 mg
미세 분쇄된 활성 물질, 일부 옥수수 전분, 락토스, 미세 결정질 셀룰로스 및 폴리 비닐 피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고 나머지 옥수수 전분 및 물과 함께 가공하여 과립을 형성하고 이를 건조 및 스크리닝한다. 소듐 카르복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하고 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰플 용액
활성 물질 1, 2 또는 2a 50 mg
염화나트륨 50 mg
주입 수 5ml
활성 물질을 자체 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 생성된 용액을 여과하여 발열원을 제거하고 여액을 무균 조건하에서 앰플로 옮긴 다음 멸균하고 열 밀봉시킨다. 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 함유한다.
D) 계량 에어로졸
활성 물질 1, 2 또는 2a 0.005
솔비탄 트리올레에이트 0.1
모노 플루오로 트리클로로 메탄 및
TG134a : TG227 2 : 1 ad 100
현탁액은 계량 밸브가 있는 기존의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는 50 ㎕ 현탁액이 각각의 작동시 방출된다. 활성 물질은 또한 원한다면 더 높은 용량으로 방출될 수 있다 (예를 들어, 0.02중량%).
E) 용액 (mg/100ml)
활성 물질 1, 2 또는 2a 333.3 mg
벤잘코늄 클로라이드 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl (1N) 및 pH 2.4
이 용액은 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
F) 흡입성 분말
활성 물질 1, 2 또는 2a 12 μg
유당 일 수화물 ad 25 mg
흡입성 분말은 개별 성분을 혼합하여 일반적인 방식으로 제조된다.
j. 적응증
인지 관련 질환으로 진단된 대상/환자를 치료함으로써 인지 질환의 인지 또는 다른 증상을 개선하는 방법이 제공된다. 방법의 측면은 CCR3의 조절, 예를 들어 인지-관련 질환에 대해 환자를 치료하기에 충분한 방식으로 CCR3 조절제를 사용한다. 상기 방법은 인지 관련 질환을 화학식 1의 화합물의 조성물, 화학식 2 또는 2a의 공 결정 또는 염, 또는 상기 기재된 화학식 3의 제형을 포함하는 경구 투여 및 생체 이용 가능한 조성물로 치료하는 것을 포함한다. 위에서 요약되고 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 다양한 노화 관련 장애, 예를 들어, 인지 관련 질환이 본 발명의 실시 양태에 의해 치료될 수 있다. 일부 경우에, 표적 상태는 신경 퇴화와 관련된 인지-관련 질병 상태로, 예를 들어 하나 이상의 감소된 신경생성으로 입증되고, 예를 들어 병에 걸리지 않은 조직과 비교할 때 감소된 수의 BrdU 또는 EdU 양성 세포, Ki67 양성 세포 및 Dcx 양성 세포에 의해 나타나는 신경 손상이 있다. CCR3을 조절하는 조성물은 인지 관련 질환, 예컨대(예를 들어, 비제한적으로): 경증인지 손상 (MCI); 알츠하이머병; 파킨슨병; 전두 측두엽 치매(FTD); 헌팅턴 병; 근 위축성 측삭 경화증(ALS); 다발성 경화증(MS); 녹내장; 근이영양증; 백치; 진행성 핵상 마비(PSP); 운동 실조증; 다발-계통 위축; 허약; 기타 아래에 더 설명된 것과 같은 인지 관련 질환으로 진단된 환자/대상에 투여된다. 본 발명의 방법은 인지 또는 물리적 개선을 측정함으로써 신경 퇴행성 질환의 진행 개선을 모니터링하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
운동 장애로 진단된 대상/환자를 치료함으로써 운동 장애의 운동 조정, 기능 또는 다른 증상을 개선하는 방법이 제공된다. 방법의 측면은 예를 들어 CCR3 조절제로 운동 장애 위해 환자를 치료하기에 충분한 방식으로 CCR3를 조절하는 것을 포함한다. 상기 방법은 상기 기재된 바와 같이 화학식 1의 화합물의 조성물, 화학식 2 또는 2a의 공 결정 또는 염, 또는 화학식 3의 제형을 포함하는 경구 투여 및 생체 이용 가능한 조성물로 운동 장애를 치료하는 것을 포함한다. 위에서 요약되고 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 다양한 노화 관련 장애, 예를 들어 운동 장애는 본 발명의 실시 예에 의해 치료될 수 있다. 일부 경우에, 표적 상태는, 신경 퇴화와 관련된 운동 장애로, 예를 들어 하나 이상의 감소된 신경생성으로 입증되고, 예를 들어 병에 걸리지 않은 조직과 비교할 때 감소된 수의 BrdU 또는 EdU 양성 세포, Ki67 양성 세포 및 Dcx 양성 세포에 의해 나타나는 신경 손상이 있다. CCR3을 조절하는 조성물은 운동 장애, 예를 들어, 파킨슨병; 파킨슨증; 루이소체 치매; 운동 실조증; 근긴장 이상; 자궁 경부 긴장 이상증; 무도병; 헌팅턴병, 다발-계통 위축; 경련; 진행성 핵상 마비; 지각 운동 이상증; 투렛 증후군; 그리고 떨림; 기타 아래에 더 설명된 것과 같은 운동 장애로 진단된 환자/대상에 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 인지 또는 물리적 개선을 측정함으로써 신경 퇴행성 질환의 진행 개선을 모니터링하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
가벼운 인지 장애(M.C.I.)는 기억력이나 계획, 지시, 또는 전반적인 정신 기능 및 일상 활동이 손상되지 않은 상태에서 시간이 지남에 따라 악화된 결정을 내리는 것과 같은 다른 정신적 기능에 문제로 나타나는 인지의 중간 장애이다. 따라서, 상당한 뉴런 사망이 전형적으로 발생하지는 않지만, 노화 뇌에서의 뉴런은 시냅스에서의 구조, 시냅스 완전성 및 시냅스에서 분자 처리에서의 치명적 연령 관련 변경에 취약하며, 이는 모두 인지 기능을 손상시킨다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법에 의해 본 발명의 화합물로 치료함으로써 혜택을 받을 노화-관련인지 장애를 앓고 있거나 발병할 위험이있는 개체는 또한 다음으로 인한 인지 장애를 겪는 임의의 연령의 개체를 포함한다. 노화 관련 장애; 및 일반적으로인지 장애를 수반하는 노화-관련 장애로 진단된 임의의 연령의 개인, 아직 인지 장애의 증상을 나타내기 시작하지 않은 개인. 이러한 노화 관련 장애의 예로는 하기에 열거된 것들이 제한없이 포함된다.
알츠하이머병. 알츠하이머병은 타우 단백질로 구성된 과도한 β- 아밀로이드 및 신경 섬유 엉킴 이외에도 뇌 피질 및 피질 회백질의 과도한 수의 노인성 플라크와 관련된 인지 기능의 점진적이며 불가분의 손실을 특징으로 한다. 일반적인 형태는 60세 이상인 사람에게 영향을 미치며 나이가 들어감에 따라 발병률이 증가한다. 노인 치매의 65% 이상을 차지한다.
알츠하이머병의 원인은 알려져 있지 않는다. 이 질병은 가족의 약 15-20%에서 발생한다. 나머지, 소위 산발적인 경우에는 몇 가지 유전적 연관성이 있다. 이 질병은 대부분의 초기 발병 및 일부 발병 사례에서 상 염색체 우성 유전적 패턴을 갖지만 가변적인 생애 침투성을 갖는다. 환경적 요소는 중요한 조사의 초점이 된다.
질병의 과정에서, 시냅스 및 궁극적으로 뉴런은 대뇌 피질, 해마 및 피질 하 구조(마이네르트 핵 기저에서 선택적인 세포 손실 포함), 청반 및 등쪽 솔기핵 등에서 손실된다. 뇌의 일부 영역에서 뇌 포도당 사용 및 관류가 감소한다 (초기 질환의 정수리 엽 및 측두엽 피질, 말기 질환의 전두엽 피질). 신경성 또는 노인성 플라크(아밀로이드 코어 주변의 신경 돌기, 성상 세포 및 아교 세포로 구성됨) 및 신경 섬유 엉킴(쌍으로 된 나선형 필라멘트로 구성됨)은 알츠하이머병의 발병 기전에서 역할을 한다. 노인성 플라크 및 신경 섬유 엉킴은 정상적인 노화로 발생하지만, 알츠하이머병 환자에서 훨씬 더 흔하다.
파킨슨병. 파킨슨병(PD)은 느리고 감소된 운동(서동), 근육 경직, 안정 진전 (근긴장이상), 근육 동결 및 자세 불안정성을 특징으로 하는 특발성, 천천히 진행되는, 퇴행성 CNS 장애이다. 원래는 주로 운동 장애로 간주되는 PD는 이제 우울증과 정서적 변화를 유발하는 것으로 인식된다. PD는 또한 인지, 행동, 수면, 자율 기능 및 감각 기능에 영향을 줄 수 있다. 가장 일반적인 인지 장애에는 주의력 및 집중력 장애, 작업 기억, 관리 기능, 언어 생성 및 공간지각 기능이 포함된다. PD의 특징은 운동 기능 저하와 관련된 증상이 인지 장애와 관련된 증상보다 우선하며, 이는 질병의 진단에 도움이 된다.
일차 파킨슨병에서, 흑질의 색소신경세포, 청반 및 다른 뇌 줄기 도파민 성 세포 그룹이 퇴행한다. 원인은 알려져 있지 않다. 미상핵과 조가비핵에 돌출한 흑질 뉴런의 손실은 이러한 영역에서 신경 전달 물질 도파민을 고갈시킨다. 발병은 일반적으로 40세 이후이며, 고령층에서 발병률이 증가한다.
파킨슨병은 매년 약 60,000명의 미국인에서 새로 진단되며 현재 약 100만명의 미국인에게 영향을 미친다. PD는 그 자체로 치명적이지는 않지만, 합병증은 미국에서 14번째 주요 사망 원인이다. 현재, PD는 치료될 수 없고, 치료는 일반적으로 증상을 조절하기 위해 처방되며, 나중에 심각한 경우에 수술이 처방된다.
PD의 치료 옵션에는 운동 결핍 관리를 돕는 의약품의 투여가 포함된다. 이러한 옵션은 PD 환자의 뇌에서 농도가 낮은 신경 전달 물질인 도파민을 증가시키거나 대체한다. 이러한 약물에는 카르비도파/레보도파(뇌에서 더 많은 도파민을 생성); 아포모르핀, 프라미펙솔로, 로피니롤 및 로팅고틴(도파민 작용제); 셀레길린 및 라사길린(도파민의 분해를 방지하는 MAO-B 억제제); 엔타카폰 및 톨카폰 (뇌에서 더 많은 레보도파를 제공하는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 [COMT] 억제제); 벤즈트로 핀 및 트리헥시페니딜(항콜린 제); 및 아만타딘(진전 및 경직 조절) 등이 있다. 운동/물리 치료는 일반적으로 신체적, 정신적 기능을 유지하기 위해 처방된다.
그러나 현재의 치료 옵션은 PD의 증상을 치료하지만 치료적이지 않으며 질병 진행을 예방하지 못한다. 또한, 현재 약물은 후기 PD에서 효능을 잃는 경향이 있다. 가장 흔히 처방되는 약물인 레보도파는 일반적으로 약물 복용 후 5-10 년 내에 부작용을 초래한다. 이러한 부작용은 심각할 수 있으며, 복용량 사이의 운동 제어에서 운동 변동 및 예측할 수 없는 흔들림뿐만 아니라 관리하기 어렵고 심지어 PD 자신의 증상만큼 장애를 일으키는 돌발적 움직임/떨림(이상 운동증)을 초래할 수 있다. 따라서, 현재 PD 약물과 함께 또는 조합하여 투여될 수 있는 새로운 작용 메커니즘을 갖는 새로운 요법에 대한 요구가 남아있다.
파킨슨증. 이차 파킨슨증(비정형 파킨슨병 또는 파킨슨증이라고도 함)은 다른 특발성 퇴행성 질환, 약물 또는 외인성 독소로 인한 기저핵에서 도파민의 작용을 상실하거나 방해하여 발생한다. 이차 파킨슨증의 가장 흔한 원인은 항 정신병 약 또는 레세르핀 섭취로, 도파민 수용체를 차단하여 파킨슨증을 유발한다. 덜 흔한 원인으로는 일산화탄소 또는 망간 중독, 뇌수종, 구조 병변(종양, 중뇌 또는 기저핵에 영향을 미치는 경색), 경막 하 혈종 및 퇴행성 장애, (흑질 선조체 변성을 포함)가 있다. PSP(진행성 핵상 마비), MSA(다발-계통 위축), 피질기저핵 변성(CBD) 및 루이소체 치매 (DLB)와 같은 특정 장애는 특정 진단에 필요한 주요 증상이 나타나기 전에 파킨슨증 증상을 보일 수 있다. "파킨승증"으로 표시된다.
PD의 진행 평가
PD의 진행을 평가하기 위해 여러 등급 척도가 사용되었다. 가장 널리 사용되는 척도로는 1987년에 도입된 UPDRS(Unified Parkinson 's Disease Rating Scale) (J. Rehabil Res. Dev., 2012 49 (8) : 1269-76)와 혼과 야의 스케일((Neruology, 1967 17(5): 427-42)가 있다. 추가 척도에는 MDS (Movement Disorder Society)의 업데이트된 UPDRS 척도(MDS-UPDRS)와 Schwab 및 England의 일상생활활동(ADL) 척도가 포함된다.
UPDRS 척도는 세 가지 하위 척도에 기여한 31개 항목을 평가한다. (1) 심리 상태, 행동 및 기분; (2) 일상생활 활동; 및 (3) 운동 검사. 혼과 야의 스케일은 PD를 구분되는 하위 단계를 갖는 5단계로 분류한다: 0-질병의 징후 없음; 1-한쪽에서만 증상; 1.5-한쪽에는 증상이 있지만 목과 척추도 포함된다; 2-균형 장애가 없는 양쪽의 증상; 2.5-인발 시험을 받을 때 회복되는 양쪽의 가벼운 증상; 3-경증 내지 중등도 질환의 균형 장애; 4-중증 장애, 그러나 도움없이 서고 보행하는 능력; 및 5-도움없이 휠체어나 침대가 필요하다. Schwab과 England 척도는 PD를 몇개의 백분율(100%-완전 독립에서 10%-완전 의존)로 분류한다.
전두 측두엽 치매. 전두 측두엽 치매(FTD)는 뇌 전두엽의 진행성 악화로 인한 증상이다. 시간이 지남에 따라 퇴보가 측두엽으로 진행될 수 있다. FTD는 흔한 알츠하이머병(AD)에 이어 두 번째로 노인성 치매의 20%를 차지한다. 증상은 영향을받는 전두엽과 측두엽의 기능에 따라 세 그룹으로 분류된다.
행동 변이 FTD (bvFTD), 한편으로는 무기력과 무관심, 다른 한편으로는 탈억제; 유창성 언어장애(progressive nonfluent aphasia), 발음의 어려움, 음운 및/또는 구문 오류로 인한 언어 유창의 붕괴는 관찰되지만 단어 이해력은 유지됨, 및 의미적 치매 (SD), 환자가 정상적인 음운론 및 구문에 유창하지만 이름 및 단어 이해에 어려움을 겪고 있다. 모든 FTD 환자에게 공통적인 기타 인지 증상으로는 관리 기능 및 집중 능력 장애가 있다. 지각, 공간 기술, 기억 및 실습을 포함한 다른 인지 능력은 일반적으로 그대로 유지된다. FTD는 구조적 MRI 스캔에서 전두엽 및/또는 전 측두엽 위축을 관찰함으로써 진단될 수 있다.
다수의 형태의 FTD가 존재하며, 이들 중 임의의 것은 대상 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 예를 들어, 전두 측두엽 치매의 한 형태는 SD (의미적 치매)이다. SD는 언어적 영역과 비언어적 영역 모두에서 의미 메모리가 손실되는 특징이 있다. SD 환자는 종종 단어 찾기 어려움에 대한 불만을 제기한다. 임상 징후에는 유창성 실어증, 명칭 실어증, 단어의 이해력 장애 및 연합성 시각 실인증(의미적으로 관련된 그림 또는 대상과 일치하지 않음)이 포함된다. 질병이 진행됨에 따라 행동 및 성격 변화는, 종종 행동 지연 증상이 거의 없는 '순수한' 의미 치매에 대한 사례가 설명되었지만, 종종 전두 측두 치매에서 보이는 것과 유사하게 보인다. 구조적 MRI 영상은 측두엽 (주로 왼쪽)에서 위축의 특징적인 패턴을 보여주고, 상부보다 큰 하부 및 후측보다 큰 측두엽 위축이 있다.
다른 예로서, 다른 형태의 전두 측두엽 치매는 픽병(PiD, PcD)이다. 이 질환의 특징은 뉴런에 타우 단백질이 축적되어 "픽 바디"로 알려진 은색의 구형 응집체로 축적되는 것이다. 증상에는 언어의 상실(실어증)과 치매가 포함된다. 전두 기능장애를 가진 환자는 공경적이고 사회적으로 부적응하게 된다.
강박 관념이나 반복적인 고정관념을 가지거나 훔치거나 할 수 있다. 전전두엽 기능장애를 가진 환자는 걱정의 부족, 무관심, 또는 자발적인 감소를 보여줄 수 있다. 환자는 자가 모니터링의 부재, 비정상적인 자기 인식 및 의미를 이해할 수 있는 능역이 상실될 수 있다.
양측 후측 안와 전두엽 피질과 우 전방에서 회백질 소실이 있는 환자는 병적 으로 단 것을 좋아하게 되는 것과 같은 식습관의 변화를 보일 수 있다. 앞쪽 안와 전두엽 피질에서 더 많은 국소적 회백질 손실이있는 환자는 과식증이 발생할 수 있다. 증상 중 일부는 처음에는 완화될 수 있지만, 질병이 진행되고 환자는 종종 2-10 년 내에 사망한다.
헌팅턴병. 헌팅턴병(HD)은 정서적, 행동적 및 정신적 이상; 지적 또는 인지 기능 상실; 및 운동 이상(운동 장애)가 발생하는 것을 특징으로 하는 유전성 진행성 신경 퇴행성 장애이다. HD의 고전적인 징후로는 얼굴, 팔, 다리 또는 몸통에 영향을 줄 수 있는 비자발적, 신속, 불규칙, 요동치는 움직임, 그리고 점차적으로 사고 처리 및 지적 능력의 점진적 상실을 포함한 인지 감소가 포함된다. 기억력, 추상적 사고 및 판단력의 손상; 시간, 장소 또는 동일성에 대한 부적절한 인식(방향감각 상실); 증가된 혼동; 성격 변화 (성격 붕괴)이 있을 수 있다. 증상은 일반적으로 생후 40년 또는 5십년 동안 분명해 지지만, 발병 연령은 가변적이며 유아기부터 성인기 말까지(예 : 70 대 또는 80 대) 다양하다.
HD는 상 염색체 우성 형질로 가족 내에서 전이된다. 이 장애는 염색체 4 (4p16.3)의 유전자 내에서 비정상적으로 긴 서열 또는 코딩된 지시의 "반복"의 결과로 발생한다. HD와 관련된 신경계 기능의 점진적인 손실은 기저핵과 뇌 피질을 포함한 뇌의 특정 영역에서 뉴런의 손실로 인해 발생한다.
근 위축성 측삭 경화증. 근 위축성 측삭 경화증(ALS)은 운동 뉴런을 공격하는 빠르게 진행되고, 항상 치명적인, 신경학적 질환이다. 근력 약화 및 위축 및 전각 세포 기능 장애의 징후는 처음에는 손에서 가장 흔하게 나타나고 발에서는 덜 자주 나타난다. 발병 부위는 무작위이며 진행은 비대칭이다. 경련이 흔하며 그 후에 허약해질 수 있다. 드물게, 환자는 30년 동안 생존한다. 50%는 발병 후 3년 이내에 사망하고 20%는 5년 생존하며 10%는 10년 생존한다.
중년 또는 후기 성인 생활 중 발병되며 감각 이상이 없는 점진적이며 일반적인 운동 관련이 포함된다. 신경 전도 속도는 질병 후기까지 정상이다. 최근의 연구에 따르면 인지 장애, 특히 즉각적인 언어 기억, 시각 기억, 언어 및 관리 기능의 감소가 제시되었다.
ALS 환자의 정상으로 보이는 뉴런에서도 세포 체적 감소, 시냅스 수 및 총 시냅스 길이 감소가 보고되었다. 활성 영역의 가소성이 한계에 도달하면 시냅스가 계속 손실되며 기능 장애가 발생할 수 있다고 제안되었다. 이러한 환자에서 새로운 시냅스의 형성 또는 촉진 또는 시냅스 손실을 방지하는 것은 뉴런 기능을 유지할 수 있다.
다발성 경화증. 다발성 경화증(MS)은 완화 및 반복 악화와 함께 CNS 기능 장애의 다양한 증상 및 징후를 특징으로 한다. 가장 흔한 증상은 하나 이상의 사지, 몸통 또는 얼굴 한쪽의 감각 이상, 다리 또는 손의 약화 또는 둔화; 또는 시각 장애, 예를 들어 한쪽 눈의 부분 실명 및 통증(후구 시신경염), 시력의 어두움 또는 암점 등이다. 일반적인 인지 장애에는 기억 장애(새로운 정보 수집, 유지 및 검색), 주의 및 집중 (특히 분산된 주의), 정보 처리, 관리 기능, 공간 지각 기능 및 언어 유창성이 포함된다. 흔한 초기 증상은 안구 마비로 일어나는 이중 시력(이중 증), 한 가지 이상의 말단의 일시적인 약화, 약간의 경직 또는 사지의 비정상적인 비만, 가벼운 보행 장애, 방광 조절의 어려움, 현기증 및 가벼운 정서 장애이고; 모두 CNS 관련을 나타내며 종종 질병이 인식되기 몇 개월 또는 몇 년 전에 발생한다. 과도한 열은 증상과 징후를 강조할 수 있다.
이 과정은 매우 다양하고 예측할 수 없으며 대부분의 환자에서 더했다 덜했다 한다. 처음에는 수개월 또는 수년간의 관해가 에피소드를 분리할 수 있다. 특히 질병이 안구 뒤 시신경염으로 시작할 때 더욱 그렇다. 그러나 일부 환자는 빈번한 발작을 일으켜 빠르게 무력화된다. 일부 과정은 빠르게 진행될 수 있다.
녹내장. 녹내장은 망막 신경절 세포(RGC)에 영향을 미치는 일반적인 신경 퇴행성 질환이다. RGC를 포함하여 시냅스 및 수상 돌기에서 구획화된 변성 프로그램의 존재로 알 수 있다. 최근의 증거는 또한 노인과 녹내장의 인지 장애 사이의 상관 관계를 나타낸다(Yochim BP, et al. Prevalence of cognitive impairment, depression, and anxiety symptoms among older adults with glaucoma. J Glaucoma. 2012;21(4):250-254).
근이영양증. 근이영양증(DM)은 영양 이상성 근육 약화 및 근염이 특징인 상 염색체 우성 다중 시스템 장애이다. 분자 결함은 염색체 19q상의 미오토닌 단백질 키나제 유전자의 3 '비번역 지역에서 확장된 트리 뉴클레오티드 (CTG) 반복이다. 증상은 모든 연령에서 발생할 수 있으며 임상 중증도의 범위가 넓다. 근육 긴장증은 손 근육에서 두드러지며, 안검 하수는 가벼운 경우에도 흔하다. 심한 경우에는 말초 근육 약화가 현저히 나타나고, 백내장, 조기 대머리, 여위고 모난 얼굴, 심장 부정맥, 고환 위축 및 내분비 이상 (예 : 당뇨병)을 동반할 수 있다. 정신 지체는 심한 선천적 형태에서 흔하며, 노화와 관련된 정면 및 시간적 인지 기능, 특히 언어 및 관리 기능의 감소가 중등도의 성인 장애 형태에서 관찰된다. 심하게 영향을받은 사람들은 50 대 초반에 사망한다.
치매. 치매는 일상적인 기능을 방해할 정도로 심하게 사고력과 사회적 능력에 영향을 미치는 증상이 있는 장애 유형을 말한다. 상기 논의된 노화-관련 장애의 후기 단계에서 관찰되는 치매 외에, 치매의 다른 경우로는 혈관성 치매, 및 아래에 설명되는 루이소체에 의한 치매가 포함된다.
혈관성 치매 또는 "다중 경색 치매"에서, 인지 장애는 뇌에 혈액 공급 문제, 일반적으로 일련의 경미한 뇌졸중, 또는 때때로 하나의 큰 뇌졸중이 선행하거나 그 뒤에 다른 작은 뇌졸중이 뒤따르는 것에 의해 생긴다. 혈관 병변은 소 혈관 질환, 국소 병변 또는 둘 다와 같은 확산성 뇌혈관 질환의 결과 일 수 있다. 혈관성 치매를 앓고 있는 환자는 급성 뇌혈관 사고 이후에 급성 또는 아 급성으로 인지 장애가 있으며, 그 후 점진적인 인지 저하가 관찰된다. 인지 장애는 언어, 기억, 복잡한 시각 처리 또는 관리 기능 장애를 포함하여 알츠하이머병에서 관찰되는 것과 유사하고, 뇌 관련 변화는 AD 병리학 때문이 아니라 뇌의 만성적인 혈류 감소로 인한 것이지만, 치매가 발생한다. 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 신경 이미지화를 사용하여 정신 상태 검사와 관련된 평가와 함께 다중 경색 치매의 진단을 확인할 수 있다.
루이소체 치매. 루이소체 치매, 확산 루이소체 치매, 대뇌 피질 루이소체 질환 및 루이소체 유형의 노인성 치매를 포함하여 다양한 다른 이름으로 알려진 루이소체 치매(DLB)는, 사후 뇌 조직학에서 검출 가능한 뉴런에서 루이소체(알파-시누클레인 및 유비퀴틴 단백질의 덩어리)의 존재를 특징으로 한다. 주요 특징은 인지 기능 저하, 특히 관리 기능의 저하이다. 기민함과 단기 기억은 오르 내릴 것이다.
생생하고 상세한 그림으로 지속적이거나 반복되는 시각적 환각은 종종 조기 진단 증상이다. DLB는 초기 단계에서 알츠하이머병 및/또는 혈관성 치매와 혼동되기도한다. 알츠하이머병이 일반적으로 매우 점진적으로 시작되는 반면, DLB는 종종 빠른 또는 급성 발병이 있다. DLB 증상에는 파킨슨 증상과 유사한 운동 증상이 포함된다. DLB는, 파킨슨병과 관련하여, 치매 증상이 나타나는 기간에 따라 파킨슨병에서 가끔 발생하는 치매와 구별된다. 치매에 의한 파킨슨병(PDD)은 치매 발병이 파킨슨병 발병 후 1년 이상일 때의 진단일 것이다. DLB는 인지 증상이 파킨슨 증상과 동시에 또는 1년 이내에 시작될 때 진단된다.
DLB 처리는 복잡한 프로세스이며 다면적 접근이 필요한다. (Neurology, 2017 89 : 1-13). 도파민성 및 항콜린성 약물과 같은 전형적인 파킨슨증 요법은 인지 및 행동 증상을 악화시킬 수 있다. 최적의 치료는 일반적으로 약리학(운동, 인지 훈련 및 간병인 중심 훈련)과 비 약리학적 접근법을 모두 사용한다. 인지 증상의 경우, NMDA 수용체 길항제, 메만틴과 같이 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 투여될 수 있다(예를 들어, 리바스티그민, 도네페질). 신경 정신병 증상의 경우, 아세틸 콜린 에스테라제 억제제는 무관심과 환각을 개선할 수 있다. 항 정신병 약은 불행히도 DLB 환자의 사망 위험을 증가시킨다. 운동 증상은 DLB 환자의 도파민 치료에 덜 반응하고 정신병의 위험을 악화시킬 수 있다. 레보도파는 사용될 수 있지만 임계치 용량은 낮기 때문에 새로운 약제로 DLB를 치료할 필요가 있다.
진행성 핵상 마비. 진행성 핵상 마비 (PSP)는 복잡한 안구 운동 및 사고 문제와 함께 보행 및 균형 조절에 심각하고 진행되는 문제를 일으키는 뇌 장애이다. 이 질병의 전형적인 징후 중 하나는 눈의 움직임을 조정하는 뇌 영역의 병변으로 인해 눈을 올바르게 조준할 수 없다는 것이다. 어떤 사람들은 이 효과를 흐릿하게 묘사한다. 영향을 받는 사람들은 종종 우울증과 냉담, 진행성 가벼운 치매를 포함한 기분과 행동의 변화를 보여준다. 이 장애의 긴 이름은 질병이 천천히 시작하여 계속 악화되고(진행성) 눈의 움직임을 제어하는 핵이라고 불리는 완두콩 크기의 구조물(뇌핵) 위의 뇌의 특정 부분을 손상시켜 약화(마비)를 유발한다는 것을 나타낸다. PSP는 3명의 과학자가 파킨슨병과 증상을 구별하는 논문을 발표한 1964년에 뚜렷한 장애로 처음 묘사되었다. 그것은 때때로 이 장애를 정의한 과학자들의 결합 된 이름을 반영하는 스틸-리차드슨-올제프스키 증후군이라고도 한다. PSP는 점차 악화되지만 PSP 자체로는 아무도 죽지 않는다.
운동 실조증. 운동 실조증 환자는 운동과 균형을 조절하는 신경계의 일부가 영향을 받기 때문에 조절에 문제가 있다. 운동 실조증은 손가락, 손, 팔, 다리, 신체, 언어 및 눈의 움직임에 영향을 줄 수 있다. 운동 실조증은 종종 중추 신경계의 감염, 부상, 다른 질병 또는 퇴행성 변화와 관련될 수 있는 조절 증상을 설명하는 데 사용된다. 운동 실조증은 또한 국립 운동 실조 재단의 주요 강조점인 유전성 및 산발적 운동 실조증이라고 불리는 신경계의 특정 퇴행성 질환 그룹을 나타내는 데 사용된다.
다중 시스템 위축. 다중 시스템 위축(MSA)은 퇴행성 신경 장애이다. MSA는 뇌의 특정 영역에서 신경 세포의 퇴행과 관련이 있다. 이 세포 변성은 방광 조절 또는 혈압 조절과 같은 신체의 운동, 균형 및 기타 자율 기능에 문제를 일으킨다.
MSA의 원인은 알 수 없으며 특정 위험 요소가 확인되지 않았다. 남성의 경우 50 대 후반에서 60 대 초반의 전형적인 나이에서 약 55%가 발생한다. MSA는 종종 파킨슨병과 동일한 증상을 나타낸다. 그러나 MSA 환자는 일반적으로 파킨슨병에 사용되는 도파민 약물에 대한 반응이 있을 경우 최소로 나타난다.
근긴장 이상증. 근긴장 이상증은 불수의적인 근육 수축이 지속되는 상태이다. 그러한 수축은 뒤틀리고 반복적인 움직임을 보일 수 있다. 이 장애는 전신 긴장 이상 또는 국소성 긴장 이상으로 지칭되는 전신 또는 신체의 특정 부분에 영향을 줄 수 있다(각각). 경추 긴장 이상증은 목 근육에서 오래 지속되거나 간헐적으로 수축될 수 있다. 근긴장 이상증에 대한 치료법은 없다. 현재 치료법에는 카르 비도파-레보도파, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 테트라베나진, 디아제팜, 클로나 제팜, 바클로펜, 물리 치료, 언어 요법, 스트레칭, 마사지 및 침습 수술이 포함된다.
허약화. 노인 증후군의 하나인 약화는 이동성 감소, 근육 약화, 신체 둔화, 열악한 지구력, 낮은 신체 활동, 영양 부족 및 비자발적 체중 감소를 포함한 기능적 및 신체적 감소를 특징으로 하는 노인 증후군이다. 이러한 감소는 종종 동반 기능 장애 및 암과 같은 질병의 결과를 동반한다. 그러나 질병이 없어도 허약이 발생할 수 있다. 허약을 앓고 있는 개인은 골절, 우발적 낙상, 장애, 동반 질환 및 조기 사망으로 인한 부정적인 예후의 위험이 증가한다(C. Buigues, et al. Effect of a Prebiotic Formulation on Frailty Syndrome: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 932). 또한, 허약을 앓고 있는 개인은 더 높은 의료 비용의 발생률이 증가한다.(Id.)
약화의 일반적인 증상은 특정 유형의 검사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 의도하지 않은 체중 감량에는 10파운드 이상의 손실이 포함된다. 전년도 체중의 5% 이상; 근력 약화는 기준선에서 최저 20%의 감소된 그립 강도(성 및 BMI에 대해 조정됨)에 의해 결정될 수 있으며; 신체적 둔화는 15피트의 거리를 걷는데 필요한 시간을 기준으로 할 수 있다. 지구력 약화는 개인의 탈진 보고에 의해 결정될 수 있다. 낮은 신체 활동은 표준화된 설문지를 사용하여 측정할 수 있다. (Z. Palace et al., The Frailty Syndrome, Today 's Geriatric Medicine 7 (1), 18 (2014)).
일부 실시 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 노화 관련 인지, 운동 또는 다른 연령 관련 장애의 진행을 늦추는 데 사용된다. 다시 말해서, 개인의 인지, 운동 또는 다른 능력은 개시된 방법에 의한 치료 전 또는 부재에 비해 개시된 방법에 의한 치료 후 더 느리게 감소할 것이다. 이러한 일부 경우에, 본 치료 방법은 치료 후 인지, 운동 또는 다른 연령 관련 능력 감소의 진행을 측정하고, 퇴행의 진행이 감소된 것으로 결정하는 것을 포함한다. 이러한 일부 예에서, 결정은 예를 들어, 치료 전 개인의 퇴행률, 운동 또는 다른 연령-관련 능력을 대상 혈액 제제의 투여 전 포인트, 예를 들어, 둘 이상의 시점에서 측정하고 비교함으로써 이루어진다.
본 발명의 방법 및 조성물은 또한 개인, 예를 들어 노화 관련 인지 감소로 고통받는 개인 또는 노화 관련 인지 감소로 고통받을 위험이 있는 개인의 인지, 운동 또는 다른 능력을 안정화시키는 데 사용된다. 예를 들어, 개인은 일부 노화 관련 인지 장애를 갖고, 개시된 방법으로 치료하기 전에 관찰된 인지 장애의 진행은 개시된 방법에 의한 치료 후에 정지될 것이다. 다른 예로서, 개인은 노화 관련 인지 기능 저하의 발병 위험이 있을 수 있고(예를 들어, 개체가 50세 이상이거나 노화 관련 장애로 진단되었을 수 있음), 개인의 인지 능력은 실질적으로 변하지 않으며, 즉, 개시된 방법으로 처리하기 전과 비교하여 개시된 방법으로 처리한 후 인지 저하가 감지되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물은 또한 노화-관련 장애로 고통받는 개인의 인지, 운동 또는 다른 연령-관련 장애를 감소시키는 데 사용된다. 다시 말해, 대상 방법에 의한 치료 후 개인에서 영향을 받는 능력이 개선된다. 예를 들어, 개인의 인지 능력이 대상 방법에 의한 치료 전에 개인에서 관찰되는 인지 능력에 비해 예를 들어 2배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 15배 이상, 20배 이상, 30배 이상, 50배 이상, 60배 이상, 70배 이상, 80배 이상, 90배 이상 또는 100배 이상 증가한다.
일부 예에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 의한 치료는 노화 관련 인지 또는 운동 감소로 고통받는 개체의 인지, 운동 또는 다른 능력을, 예를 들어 개체가 약 40세 이하일 때의 수준으로 회복시킨다. 다시 말해, 인지 또는 운동 장애가 없어진다.
k. 신경 퇴행성 관련 질환의 개선을 위한 진단 및 모니터링 방법
당업자는 질병 진행 및 신경 퇴행성 관련 질환의 개선을 진단 및 모니터링하는 다양한 방법 중에서, 하기 유형의 평가가 단독으로 또는 신경 퇴행성 질환을 앓고 있는 대상과 조합하여 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 하기 유형의 방법은 예로서 제시되며 인용된 방법으로 제한되지 않는다. 당업자는 질병을 모니터링하는 다른 방법이 본 발명을 실시하는데 유용할 것임을 인식할 것이다. 이들 방법은 또한 본 발명의 방법에 의해 고려된다.
i. 일반적인 인식
본 발명의 방법은 인지 장애 및/또는 노화 관련 치매를 치료하기 위한 대상에 대한 약물 또는 치료의 효과를 모니터링하는 방법을 추가로 포함하며, 상기 방법은 치료 전후의 인지 기능을 비교하는 것을 포함한다. 당업자는 인지 기능을 평가하는 공지된 방법이 있음을 인식한다. 예를 들어, 비 제한적으로, 상기 방법은 치매 및 인지 기능을 전문으로 하는 임상의에 의한 병력, 가족력, 신체 및 신경 학적 검사에 기초한 인지 기능의 평가, 실험실 테스트 및 신경 심리학적 평가를 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 추가의 구체 예는 : 글라스고 혼수척도 (EMV)을 사용하는 것과 같은 의식의 평가; 약식 정신 테스트 점수(AMTS) 또는 미니 멘탈 상태 검사(MMSE)를 포함한 정신 상태 검사(Folstein et al., J. Psychiatr. Res 1975; 12 : 1289-198); 더 높은 기능의 글로벌 평가; 예를 들어 안저 내시경 검사에 의한 두개 내 압력 추정 등이 있다.
일 구현 예에서, 말초 신경계의 검사는 냄새 감각, 시야 및 시력, 안구 운동 및 동공(공감 및 부교감), 얼굴의 감각 기능, 안면 및 어깨 거들 근육의 강도, 청각, 미각, 인두 운동 및 반사, 혀 운동 등을 포함하고, 개별적으로 테스트 가능하다. 예 : 시력은 스넬렌 시력표로 테스트할 수 있고, 반사 망치를 사용하여 교근, 이두근, 삼두근, 무릎 힘줄, 발목 흔들림 및 발바닥의 반사를 시험할 수 있고(즉, 바빈스키 반사; 근육 강도는 MRC 척도 1로 5까지; 근육 톤 및 경직 징후를 시험할 수 있다.
ii. 다발성 경화증
인지와 관련된 증상에 대한 개선을 모니터링하는 것 외에도, 다발성 경화증 (MS)과 관련된 신경 퇴행의 진행 또는 개선은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 모니터링은 뇌척수액(CSF) 모니터링; 탈수초성 플라크의 병변 및 발달을 검출하기 위한 자기 공명 영상(MRI); 유발전위 연구; 보행 모니터링이 있다.
CSF 분석은 예를 들어 압력, 외관 및 CSF 함량을 얻기 위해 요추 천자를 통해 수행될 수 있다. 정상값의 범위는 일반적으로 다음과 같다 : 압력 (70-180 mm H20); 외관은 깨끗하고 무색; 총 단백질(15-60mg/100ml); IgG는 총 단백질의 3-12 %이며; 포도당은 50-80mg/100ml; 세포 수는 0-5 백혈구이고 적혈구는 없으며; 염화물(110-125 mEq / L). 비정상적인 결과는 MS의 존재 또는 진행을 나타낼 수 있다.
MRI는 질병 진행 및 개선을 모니터링하기 위해 수행할 수 있는 또 다른 기술이다. MRI로 MS를 모니터링하기 위한 전형적인 기준은 뇌 반구 및 뇌실에서 비정상적인 백질의 고르지 못한 부위의 출현, 소뇌 및/또는 뇌간 및 척수의 경추 또는 흉부 부위에 존재하는 병변을 포함한다.
유발 전위는 대상에서 MS의 진행 및 개선을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 유발 전위는 VER(Visual Evoked Response), BAER(Brain Stem Auditory Evoked Responses) 및 SSER(Somatosensory Evoked Responses)과 같은 전기 임펄스의 둔화를 측정한다. 비정상적인 반응은 중심 감각 경로에서 전도 속도가 감소되었음을 나타낸다.
보행 모니터링은 또한 MS 환자의 질병 진행 및 개선을 모니터링하는데 사용될 수 있다. MS는 종종 이동성 장애와 피로로 인한 비정상적인 보행을 동반한다. 예를 들어, 대상이 착용한 모바일 모니터링 장치를 사용하여 모니터링이 수행될 수 있다.(Moon, Y., et al., Monitoring gait in multiple sclerosis with novel wearable motion sensors, PLOS One, 12(2):e0171346 (2017)).
iii. 헌팅턴
인지와 관련된 증상에 대한 개선을 모니터링하는 것 외에도, 헌팅턴병(HD)과 관련된 신경 변성의 진행 또는 개선은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 모니터링은 다음과 같은 기술을 통해 수행될 수 있다 : 운동 기능; 행동; 기능 평가; 및 이미징.
질병 진행 또는 개선의 징후로서 모니터링될 수 있는 운동 기능의 예는 무도병 및 근긴장 이상, 경직, 서동, 안구 운동 장애 및 보행 / 균형 변화를 포함한다. 이들 메트릭의 모니터링을 수행하는 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. (Tang C, et al., Monitoring Huntington's disease progression through preclinical and early stages, Neurodegener Dis Manag 2(4):421-35 (2012) 참조).
HD의 정신과적 효과는 질병의 진행 및 개선을 모니터할 기회를 제공한다. 예를 들어, 정신과 진단은 대상이 우울증, 과민성, 혼동, 불안, 무관심 및 편집증의 정신병을 앓고 있는지 여부를 결정하기 위해 수행될 수 있다. (Id.)
기능적 평가는 또한 질병 진행 또는 개선을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 총 기능 점수 기법((Id.)이 보고되었으며 일부 HD 그룹에서는 매년 1포인트 씩 감소한다.
질병 진행 또는 개선을 모니터링하기 위해 MRI 또는 PET를 사용할 수도 있다. 예를 들어, HD에서 선조 투영 뉴런이 상실되고, 이들 뉴런의 수의 변화가 대상에서 모니터링될 수 있다. HD 대상의 뉴런 변화를 결정하는 기술은 도파민 D2 수용체 결합의 영상화를 포함한다.(Id.)
iv. ALS
인지와 관련된 증상에 대한 개선을 모니터링하는 것 외에도, 근 위축성 측삭 경화증(ALS)과 관련된 신경 퇴행의 진행 또는 개선은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 모니터링은 기능 평가; 근력 결정; 호흡 기능 측정; 낮은 운동 뉴런 (LMN) 손실을 측정; 및 상부 운동 뉴런 (UMN) 기능 장애 측정 등이 있다.
기능 평가는 연수, 사지 및 호흡 기능과 관련된 증상을 평가하는 ALS 기능 평가 척도(ALSFRS-R)와 같은 당업자에게 잘 알려진 기능 척도를 사용하여 수행될 수 있다. 변화율은 질병 진행 또는 개선뿐만 아니라 생존을 예측하는 데 유용하다. 또 다른 측정으로는 CAFS(Combined Assessment of Function and Survival)가 포함되며, 생존 시간과 ALSFRS-R의 변화를 결합하여 환자의 임상 결과 순위를 매긴다. (Simon NG, et al., Quantifying Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis, Ann Neurol 76:643-57 (2014)).
근육 강도는 복합 수동 근육 테스트(MMT) 스코어링을 사용하여 테스트 및 정량될 수 있다. 이것은 MRC(Medical Research Council) 근력 등급 척도를 사용하여 여러 근육 그룹에서 얻은 평균 측정을 포함한다.(Id.) 수동 동력측정법(HHD)가 다른 기술들 중에서도 사용될 수 있다. (Id.)
호흡 기능은 휴대용 폐활량 측정 장치를 사용하여 수행될 수 있으며, 질병의 진행 또는 개선을 예측하기 위해 기준선에서 FVC (Forced Vital Capacity)를 얻는 데 사용된다. 또한, 최대 흡기 압력, SNIP(sniff nasal inspiratory pressure) 및 서핑 FVC가 질병 진행/개선을 모니터링하는데 사용될 수 있다. (Id.)
낮은 운동 뉴런의 손실은 ALS의 질병 진행 또는 개선을 모니터링하는 데 사용할 수 있는 또 다른 지표이다. 신경 생리학적 지수는 운동 신경 전도 연구에서 복합 근육 활동 전위(CMAP)를 측정함으로써 결정될 수 있으며, 그 파라미터는 CMAP 진폭 및 F- 파 주파수를 포함한다. (Id. and de Carvalho M, et al., Nerve conduction studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 23:344-352, (2000)). 더 낮은 운동 뉴런 단위 수(MUNE)도 추정될 수 있다. MUNE에서, 최대 CMAP 반응에 대한 개별 운동 단위의 기여도의 추정을 통해 근육을 공급하는 잔류 운동 축삭의 수를 추정하고, 질병 진행 또는 개선을 결정하는데 사용된다. (Simon NG, et al., supra). LMN의 손실을 결정하기 위한 추가 기술에는 신경 흥분성, 전기 임피던스 근전도 검사 및 근육 초음파를 사용하여 근육의 두께 변화를 감지하는 것이 포함된다. (Id.)
상부 운동 뉴런의 기능 장애는 ALS의 질병 진행 또는 개선을 모니터링하는데 이용될 수 있는 또 다른 척도이다. 기능 장애를 결정하는 기술은 뇌 및 척수에 대한 MRI 또는 PET 스캔, 경 두개 자기 자극; 뇌척수액 (CSF)에서 바이오마커의 수준 결정이 있다.
v.녹내장
인지와 관련된 증상에 대한 개선을 모니터링하는 것 외에도, 녹내장과 관련된 신경 변성의 진행 또는 개선은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 모니터링은 : 안압 측정; 시신경 디스크 또는 시신경 헤드의 손상 평가; 말초 시력 손실에 대한 시야 테스트; 및 지형 분석을 위한 광학 디스크 및 망막의 영상화가 있다.
vi. 진행성 핵상 마비 (PSP)
인지와 관련된 증상에 대한 개선을 모니터링하는 것 외에도, 진행성 핵상 마비(PSP)와 관련된 신경 퇴행의 진행 또는 개선은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 모니터링은 기능 평가(일상 생활 또는 ADL); 운동 평가; 정신과 증상의 결정; 체적 및 기능적 자기 공명 영상(MRI)이 있다.
독립성, 타인에 대한 부분적 의존성 또는 완전한 의존성에 관한 대상의 기능 수준은 질환의 진행 또는 개선을 결정하는데 유용할 수 있다. (Duff, K, et al., Functional impairment in progressive supranuclear palsy, Neurology 80:380-84, (2013 참조). PSPRS (Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale)는 6가지 범주의 28가지 메트릭스로 구성되는 등급 척도이다: 일일 활동(기록별); 행동; 연수, 안구 운동, 사지 운동 및 보행/정중선. 결과는 0-100 범위의 점수이다. 6개의 항목은 0-2로 등급이 매겨지고 22개의 항목은 0-4로 등급이 매겨 총 100점으로 평가된다. PSPRS 점수는 실용적인 측정치이며 환자 생존에 대한 강력한 예측 변수이다. 또한 질병 진행에 민감하며 질병 진행 또는 개선을 모니터링하는 데 유용하다. (Golbe LI, et al., A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy, Brain 130:1552-65, (2007)).
UPDRS(Unified Parkinson 's Disease Rating Scale)의 ADL 섹션을 사용하여 PSP 대상의 기능적 활동을 정량화할 수도 있다. (Duff K, et al., supra). 마찬가지로 Schwab & England 일일 생활 활동 점수(SE-ADL)를 사용하여 독립성을 평가할 수 있다. 또한, UPDRS의 운동 기능 섹션은 PSP 환자의 질병 진행을 평가하기 위한 신뢰할 수 있는 척도로 유용하다. 운동 섹션은 예를 들어 PSP 환자에서 운동 기능을 정량화하기 위한 27가지 상이한 측정값을 포함할 수 있다. 이러한 예로는 떨림, 경직, 손가락 두드리기, 자세 및 보행이 있다. 훈련된 의료진에 의해 완료된 기준 신경 심리학적 평가, 신경 정신 행동검사(Neuropsychiatric Inventory, NPI)를 이용한 평가로 행동 이상 (예 : 망상, 환각, 동요, 우울증, 불안, 행복감, 무관심, 탈 억제, 과민성 및 비정상적인 운동 행동)의 빈도와 중증도를 측정할 수 있다. (Id.)
기능성 MRI(fMRI)를 사용하여 질병 진행 및 개선도 모니터링할 수 있다. fMRI는 MRI를 사용하여 뇌의 특정 영역에서 뇌 활동의 변화를 측정하는 기술이며 일반적으로 해당 영역으로의 혈류를 기반으로 한다. 혈류는 뇌 영역 활성화와 관련이 있는 것으로 간주된다. PSP와 같은 신경 퇴행성 장애가 있는 환자는 MRI 스캐너로 스캔하기 전 또는 스캔하는 동안 신체적 또는 정신적 테스트를 받을 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 테스트는 PSP에 가장 영향을 받는 손으로 힘을 생성하도록 요청받은 환자에서 잘 확립된 힘 제어 패러다임일 수 있고, 테스트가 수행된 직후 fMRI에 의해 최대 자발 수축(MVC)이 측정된다.(Burciu, RG, et al., Distinct patterns of brain activity in progressive supranuclear palsy and Parkinson's disease, Mov. Disord. 30(9):1248-58 (2015)).
체적 MRI는 MRI 스캐너가 지역 뇌 부피의 체적 차이를 측정하는 기술이다. 이것은 예를 들어, 상이한 장애를 대조하거나, 시간이 지남에 따라 환자의 뇌 영역의 부피 차이를 측정함으로써 수행될 수 있다. 체적 MRI는 PSP와 같은 신경 퇴행성 질환의 질병 진행 또는 개선을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. (Messina D, et al., Patterns of brain atrophy in Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy, Parkinsonism and Related Disorders, 17(3):172-76 (2011)). 측정될 수 있는 뇌 영역의 예는 두개 내 부피, 뇌 피질, 소뇌 피질, 시상, 미상, 조가비핵, 창백핵, 해마, 편도, 측면 뇌실, 제3 뇌실, 제4 뇌실 및 뇌간을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
vii. 신경 발생
신경 생성을 평가하기 위한 비침습적 기술이 보고되었다. (Tamura Y. et al., J. Neurosci. (2016) 36(31):8123-31). 추적자, [18F] FLT와 함께 사용되는 양전자 방출 단층 촬영(PET)은 BBB 트랜스포터 억제제 프로베네시드와 조합하여 뇌의 신경성 영역에 추적자를 축적할 수 있게 한다. 이러한 영상화는 신경 퇴행성 질환을 치료받는 환자에서 신경생성의 평가를 허용한다.
viii. 파킨슨병 및 운동 기능
PD의 진행을 평가하기 위해 여러 등급 척도가 사용되었다. 가장 널리 사용되는 척도는 1987년에 도입된 UPDRS(Unified Parkinson 's Disease Rating Scale) (J. Rehabil. Res. Dev., 2012 49 (8) : 1269-76)와 혼과 야의 스케일(Neurology, 1967 17(5): 427-42)이다. 추가 척도에는 MDS (Movement Disorder Society)의 업데이트된 UPDRS 척도(MDS-UPDRS)와 Schwab 및 England의 일상생활활동(ADL) 척도가 포함된다.
UPDRS 척도는 세 가지 하위 척도에 기여한 31개 항목을 평가한다. (1) 정신, 행동 및 기분; (2) 일상 생활 활동; 및 (3) 운동 검사. 혼과 야의 스케일은 PD를 구별되는 하위 단계로 5단계로 분류한다. 0-질병의 징후 없음; 1-한쪽에서만 증상; 1.5-한쪽에는 증상이 있지만 목과 척추도 포함된다; 2-균형 장애가 없는 양쪽의 증상; 2.5-인발 시험을 받을 때 회복되는 양쪽의 가벼운 증상; 3-경증 내지 중등도 질환의 균형 장애; 4-중증 장애, 그러나 도움없이 서고 보행하는 능력; 및 5-도움없이 휠체어나 침대가 필요하다. Schwab과 England 척도는 PD를 몇 개의 퍼센트(100%-완전 독립에서 10%-완전 의존)로 분류한다.
일반 운동 기능은 GMF (General Motor Function Scale)를 포함하여 널리 사용되는 스케일을 사용하여 평가할 수 있다. 의존성, 고통 및 불안의 세 가지 구성 요소를 테스트한다. (Aberg A.C., et al. (2003) Disabil. Rehabil. 2003 May 6; 25 (9) : 462-72.). 홈 모니터링 또는 웨어러블 센서를 사용하여 운동 기능을 평가할 수도 있다. 예를 들어, 걸음 걸이(운동 속도, 가변성, 다리 경직)는 가속도계로 감지할 수 있다. 자세(트렁크 경사)는 자이로스코프에 의해; 다리 움직임은 가속도계에 의해; 손 움직임은 가속도계 및 자이로스코프에 의해; 진전(진폭, 주파수, 지속 시간, 비대칭)은 가속도계에 의해; 낙하는 가속도계에 의해; 보행 동결은 가속도계에 의해; 운동 이상증은 가속도계, 자이로스코프 및 관성 센서에 의해; 서동(지속 시간과 주파수)은 가속도계와 자이로스코프에 의해, 실어증(피치)은 마이크를 사용하여 감지한다. (Pastorino M, et al., Journal of Physics : Conference Series 450 (2013) 012055).
1. 시약, 장치 및 키트
전술한 방법 중 하나 이상을 실시하기 위한 시약, 장치 및 그의 키트가 또한 제공된다. 본 발명의 시약, 장치 및 키트는 매우 다양할 수 있다. 관심 시약 및 관심 장치는 대상에서 화학식 1의 화합물을 투여하는 방법과 관련하여 상기 언급된 것들을 포함한다.
상기 구성 요소 이외에, 대상 키트는 대상 방법을 실시하기 위한 지침을 추가로 포함할 것이다. 이들 설명서는 대상 키트에 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 그 중 하나 이상이 키트에 존재할 수 있다. 이러한 지침이 존재할 수 있는 한 형태는 적합한 매체 또는 기판, 예를 들어 정보가 인쇄되는 종이 또는 종이에 인쇄 된 정보로서, 키트의 포장, 패키지 삽입물 등이다. 다른 수단은 컴퓨터 판독 가능한 매체, 예를 들어 정보가 기록된 디스켓, CD, 휴대용 플래시 드라이브 등이다. 존재할 수 있는 또 다른 수단은 인터넷을 통해 원격 사이트의 정보에 액세스하기 위해 사용될 수 있는 웹 사이트 주소이다. 키트에는 편리한 수단이 있을 수 있다.
VII. 실시 예
하기 실시 예는 제한이 아니라 예시로서 제공된다.
a. 약제학적 제제
상기 기재된 화합물, 공 결정 및 염으로 구성된 인지 또는 신경 퇴행성 질환을 앓는 대상에 투여되는 제약 조성물은 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0266646, 2016/0081998, 미국 특허 번호 8,278,302, 8,653,075, RE 45323, 8,742,115, 9,233,950 및 8,680,280에 개시된 예를 사용하여 합성, 제조 및 제제화될 수 있고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 약제학적 조성물은 하기 실시 예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다 :
1. 정제 제형-습식 과립화
코포비돈을 주위 온도에서 에탄올에 용해시켜 과립화 액체를 생성시킨다. 활성 CCR3 길항제 성분, 락토스 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물을 과립화 액체로 적신 후 과립화한다. 습한 과립은 선택적으로 1.6-3.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질된다. 과립은 건조시 1-3 % 손실에 상응하는 잔류 수분 함량으로 적합한 건조기에서 45℃에서 건조된다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0 mm의 체로 체질하였다. 과립을 크로스포비돈 및 미세 결정질 셀룰로스의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 마그네슘 스테아레이트는 1.0mm 체를 통과한 후 이 블렌드에 첨가하여 엉킴을 제거한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다 :
성분　 mg/
정제 		%/정제
활성 성분 28.500 30.0
크로스포비돈 1.500 1.6
락토스 28.000 29.5
코포비돈 3.000 3.2
합계(과립) 61.000 64.3
미세결정질 셀룰로스 31.000 32.6
크로스포비돈 2.500 2.6
마그네슘 스테아레이트 0.500 0.5
합계 95.000 100.000
2. 정제 제형-용융 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 락토스, mcc의 일부, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비 혼합물을 고전단 혼합기에서 가열한 다음 과립화한다. 고온 과립을 실온으로 냉각시키고 메쉬 크기가 1.0 mm인 체를 통해 체질하였다. 과립을 크로스포비돈 및 미세 결정질 셀룰로스의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 마그네슘 스테아레이트는 1.0mm 체를 통과한 후에 이 블렌드에 첨가하여 엉킴 제거한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 28.500 30.0
크로스포비돈 1.500 1.6
락토스 11.000 11.6
폴리에틸렌 글리콜 14.300 15.1
MCC 5.700 6.0
합계(과립) 61.000 64.3
미세결정질 셀룰로스 31.000 32.6
크로스포비돈 2.500 2.6
마그네슘 스테아레이트 0.500 0.5
합계 95.000 100.000
3. 정제 제형-핫 멜트 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물을 고전단 혼합기에서 가열한 다음 과립화한다. 고온 과립을 실온으로 냉각시키고 메쉬 크기가 1.0 mm인 체를 통해 체질하였다. 과립은 크로스포비돈 및 만니톨의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩된다. 마그네슘 스테아레이트는 1.0mm 체를 통과한 후에 이 블렌드에 첨가하여 엉킴 제거한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 28.500 30.0
크로스포비돈 1.500 1.6
만니톨 16.700 17.6
폴리에틸렌 글리콜 14.300 15.1
합계 (과립) 61.000 64.3
만니톨 31.000 32.6
크로스포비돈 2.500 2.6
마그네슘 스테아레이트 0.500 0.5
합계 95.000 100.000
4. 정제 제형-핫멜트 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르-팔미트산을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물은 이축 압출기에서 압출된 후 과립화된다. 과립은 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질된다. 과립을 적합한 믹서에서 만니톨 및 크로스포비돈과 블렌딩한다. 마그네슘 스테아레이트는 1.0mm 체를 통과한 후에 이 블렌드에 첨가하여 엉킴 제거한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 28.500 30.0
스테아르-팔미트산 27.500 28.9
합계(과립) 56.000 58.9
만니톨 32.600 34.3
크로스포비돈 5.600 5.9
마그네슘 스테아레이트 0.800 0.9
합계 95.000 100.000
5. 정제 제형-핫멜트 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르-팔미트산을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물은 이축 압출기에서 압출된 후 과립화된다. 과립은 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질된다. 과립은 경질 캡슐에 직접 충전된다. 다음과 같은 캡슐 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 70.000 70.0
스테아르-팔미트산 30.000 30.0
합계 (과립) 100.000 100.0
캡슐 90.000 -
합계 190.000 100.000
6. 정제 제형-롤러 압착
만니톨 및 크로스포비돈의 일부인 활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물은 롤러 압착기로 압축된 후 과립화된다. 선택적으로, 과립은 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질된다. 과립은 적합한 믹서에서 만니톨 및 크로스포비돈의 일부와 블렌딩된다. 마그네슘 스테아레이트는 1.0mm 체를 통과한 후에 이 블렌드에 첨가하여 엉킴 제거한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 28.500 30.0
크로스포비돈 1.400 1.5
만니톨 34.600 36.4
마그네슘 스테아레이트 0.500 0.5
합계 (과립) 65.000 68.4
만니톨 27.000 28.4
코포비돈 1.600 1.7
크로스포비돈 0.950 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.450 0.5
합계 95.000 100.000
7. 정제 제형-롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물은 롤러 압착기로 압축된 후 과립화된다. 선택적으로, 과립은 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질된다. 과립을 적합한 믹서에서 만니톨 및 크로스카르멜로스 소듐과 블렌딩한다. 마그네슘 스테아레이트는 1.0mm 체를 통과한 후에 이 블렌드에 첨가하여 엉킴 제거한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 114.200 66.0
마그네슘 스테아레이트 1.800 1.0
합계 (과립) 116.000 67.0
만니톨 51.000 29.5
크로스카르멜로스 소듐 3.500 2.0
마그네슘 스테아레이트 2.500 1.5
합계 173.000 100.000
8. 정제 제형-롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비 혼합물을 제조한다. 예비 혼합물은 롤러 압착기로 압축된 후 과립화된다. 선택적으로, 과립은 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질된다. 과립을 적합한 믹서에서 미세 결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈과 블렌딩한다. 탈황을 위해 1.0mm 체를 통과한 후 이 상태에 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다. 이어서, 적합한 믹서에서 최종 혼합에 의해 최종 혼합물을 생성하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
활성 성분 114.200 66.0
마그네슘 스테아레이트 1.800 1.0
합계 (과립) 116.000 67.0
MCC 51.000 29.5
크로스포비돈 3.500 2.0
마그네슘 스테아레이트 2.500 1.5
합계 173.000 100.000
9. 코팅된 정제 제형
상기 언급된 제형에 따른 정제 코어를 사용하여 필름-코팅 정제를 제조할 수 있다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 이산화 티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 믹서에서 정제수에 현탁시켜 코팅 현탁액을 생성한다. 정제 코어를 코팅 현탁액으로 약 3%의 중량 증가로 코팅하여 필름-코팅 정제를 제조한다. 다음과 같은 필름 코팅 조성물을 얻을 수 있다:
성분　 mg/정제 %/정제
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2.40 48.0
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.70 14.0
이산화 티탄 0.90 18.0
탈크 0.90 18.0
붉은 산화철 0.10 2.0
정제수(휘발성 성분) -- --
합계 5.00 100.0
b. 약물 제제 및 투여
비. 약물 제제 및 투여
본 발명의 연구 생성물 (화합물 1)은 다음 화학 구조를 따랐다 :
Figure pct00087
화합물 1
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 상기 섹션에서 전술한 화합물, 공 결정, 염 및 제형이 또한 이들 실시 예에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
화합물 1을 이중 볼록, 원형 또는 타원형 및 둔한 붉은색을 갖는 100 mg, 200 mg 및 400 mg 필름-코팅된 정제로서 이용하게 하였다. 정제는 건식 과립화 공정에 의해 제조되었고, 비활성 성분으로서 미정질 셀룰로오스, 인산 수소, 크로스 카르멜로스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 폴리 비닐 알코올, 이산화 티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 붉은 산화철 및 황색 산화철을 함유하였다. 연구 제품과 일치하는 위약 정제는 직접 압축 공정에 의해 제조되었으며 동일한 비활성 성분을 함유하였다.
c. 전임상 예
1. 재료 및 방법
(a) 피하 삼투 펌프 이식
알제트 미니 펌프는 주입 전날 마우스 ID에 의해 충전, 제조 및 번호가 매겨져 37℃에서 프라이밍이 및 치료의 블라인드가 가능하게 하였다. 펌프는 견갑골의 약간 뒤쪽과 중간선의 약간 옆에 뒤쪽에 이식되었다. 유도 챔버에서 기화기 및 조절기를 사용하여 3-5% 이소플루란으로 마우스를 마취시킨 후, 시술 영역으로 이동시키고 노즈 콘을 장착하여 마취를 1-3 % 이소플루란으로 유지시켰다. 안과용 연고를 눈에 발라 건조를 막았다. 마우스에 멜록시캄 5mg/kg을 피하 주사하였다. 작은 날카로운 가위를 사용하여 절개 부위에서 털을 제거하고, 이 부위를 70% 이소프로판올 및 베타딘의 교대 적용으로 세정하였다. 0.5-1cm의 절개를 만들고 지혈제를 삽입하여 피하 조직을 퍼뜨리고 펌프 포켓을 만들었다. 펌프를 포켓에 삽입하고 상처 클립으로 상처를 막았다. 모든 수술 도구는 수술 당일 처음 사용하기 전에 가압 멸균되었다. 이어서, 기기를 유리 비드 멸균기로 동물 사이에서 멸균시켰다. 마우스를 완전히 회수하고 팽팽해질 때까지 온난화 패드 위에 부분적으로 배치된 깨끗한 회수 케이지에 넣었다. 발가락 핀치 법 및 호흡 모니터링에 의해 마우스를 마취 유도에 대해 시험하였다. 마우스는 회복될 때까지 15분마다 수술 후 모니터링되었다. 다음날 마우스에 제2 용량의 멜록시캄을 투여하였다. 감염 징후가 관찰되면, 마우스는 감염이 사라질 때까지 매일 5mg/kg Baytril을 피하 투여받았다.
(b) 오픈 필드 테스트
오픈 필드(Open Field)는 새로운 환경에서 일반적인 운동 활동 및 탐색적 행동을 평가하는 데 사용된다. 시험 전에 실험실 조건(희미한 조명)에 순응하도록 마우스를 30분 이상 실험실로 가져간다. 테스트 필드는 50cm x 50cm 정사각형 필드로 구성된다. 마우스를 필드 중앙에 놓고 15분 동안 추적한다. 주변 및 중앙 영역에서 소요된 시간이 양육 동작과 함께 분석된다. 70% 에탄올로 시험 사이의 모든 표면을 청소한다.
(c) Y-미로
대규모 Y-미로 테스트는 특정 상황에 대한 친숙함의 단기 기억을 평가한다. 시험 전에 실험실 조건(희미한 조명)에 30분 이상 순응하도록 마우스를 실험실로 가져 간다. 초기 훈련 시험을 위해, 마우스는 "시작 암"(팔 길이 : 15 인치)으로 지정된 큰 Y-미로의 한쪽 암 끝에 위치한다. 미로의 세 번째 팔이 막혀서 마우스가 세 암 중 두 암( "시작 암"과 "친숙한 암")을 5분 동안 자유롭게 탐색할 수 있다. 각 암에는 공간 신호가 있다. 1시간 후, 마우스를 "시작 암"에서 미로로 다시 놓고 세 번째 암을 차단하지 않은 상태에서 세 개의 암을 모두 탐색할 수 있다 ( "신규 암"). 각 팔의 안팎으로의 움직임은 자동 추적 소프트웨어 (CleverSys)를 사용하여 추적된다. 어두운 조명에서 테스트를 수행하고 시험 사이에 70% 에탄올로 장치를 청소한다.
(d) 반즈 미로
수정된 반즈 미로는 학습 및 기억과 같은 공간 작업 / 이성적인 평가에 사용되었다. 반즈 미로 장치는 122cm 직경의 원형 플랫폼으로 구성되며, 각각 40개의 탈출구가 있으며, 각각의 직경은 5cm이며 플랫폼의 중심에서 다양한 거리의 3개의 고리를 따라 배치된다. 이스케이프 박스가 구멍 중 하나에 부착되고 모든 구멍이 막히지 않는다. 미로에는 밝은 조명과 선풍기가 훈련되어 탈출을 장려하기 위해 불리한 자극을 제공한다. 시각 신호는 미로의 사면 모두에 배치된다. 마우스에게 약 10분의 시험 기간 간격으로 일련의 4회 또는 5회 시험이 제공되고, 각 시험의 최대 지속 시간은 90 또는 120초이다. 각각의 시험에서, 마우스는 미로의 중심에 놓인다. 10초 후, 마우스를 탐색할 수 있고, 마우스가 시험 종료 전에 탈출 상자를 발견하여 탈출하면 시험이 종료된다. 탈출 상자를 찾을 수 없는 생쥐가 탈출 상자에 들어가 30초 동안 집에 갇힌 채로 들어가도록 허용했다. 훈련은 4일 동안 이루어진다. 기록 및 분석되는 데이터에는 속도, 탈출 지연 시간 및 이동 거리가 포함된다.
마우스는 균형 처리 그룹으로 각각 4-5 마리 마우스 그룹으로 나뉜다. 예를 들어, 그룹 1 마우스에 4번의 시험이 실행되고, 그룹 2 마우스는 4번의 시험이 실행되며, 모든 그룹이 테스트를 마칠 때까지 계속된다. 시험 사이에 필드를 청소하기 위해 70% 에탄올이 사용된다.
(e) 로타로드
마우스는 각각 100초까지 3번의 시험 동안 로타로드에서 훈련되었고, 로타로드는 운동 조절 시험이었다. 성공 또는 실패는 마지막 시험에서 기록되었으며 지연 시간은> 90초로 정의된다. 대조군 및 화합물-처리된 마우스 사이의 성공률을 비교하기 위해 이항 테스트를 수행하였다.
(f) T 미로
수중 미로는 적어도 24시간 전에 물로 채워져 상온에 도달하도록 하였다. 물을 흰색 라텍스 페인트로 염색하여 동물들을 추적하고 숨겨진 플랫폼을 사용할 수있게 했다. T-미로 인서트의 T-암 양쪽 끝에 2개의 뚜렷한 시각적 신호가 배치되었다. 1일째에, 동물에게 각각 눈에 보이는 플랫폼 및 30분의 시험 시험 간격을 갖는 4개의 시험이 제공되었다. 플랫폼에 도달하는데 60초가 동물에게 제공되었다. 그 시간에 플랫폼에 도달하지 않은 경우 플랫폼으로 안내되어 탱크에서 제거되기 전에 5초 동안 그대로 두었다. 매 3번째 마우스마다 목표 암을 교체하였고, 두 처리 그룹 모두 동일한 수의 좌회전 및 우회전 목표 암을 가졌다. 각각의 시험 후, 마우스를 청색 패드가 있는 빈 케이지에 놓고, 적색 케이지 아래에서 건조시킨 후에 그들의 홈 케이지에 다시 놓았다. 2일은 시험일로, 동물은 각각 4회의 시험과 30분의 시험 간격 사이에 동일한 시험을 받지만 숨겨진 플랫폼을 사용한다. 동물의 옳고 그른 선택 및 플랫폼에 도달하기 위한 지연 시간에 대해 점수를 매겼으며, 대조군 및 화합물-처리된 마우스 사이의 성공률을 비교하기 위해 이항 테스트를 수행하였다. 모든 시험은 TopScan을 사용하여 기록되었다.
(g) 단백질 정량
샌드위치 ELISA 플라즈마에 의해 마우스 혈장으로부터 CCL11 단백질 수준을 측정하여 분석을 위해 1:10으로 희석하였다. (마우스 CCL11 / Eotaxin Duo 세트 ELISA 키트, 미네소타 주 미니애폴리스 소재의 R & D 시스템).
인간 혈장으로부터의 인간 CCL11을 SomaLogic 압타머-기반 검정 (SomaLogic, Inc., Boulder, CO)의 SOMAscan으로 측정하였다.(Gold L, et al. (2010). Aptamer-Based Multiplexed Proteomic Technology for Biomarker Discovery. PLOS ONE 5(12): e15004.
마우스 혈장으로부터 순환 사이토카인의 패널을 Luminex에 의해 분석하였다. Eve Technologies (캐나다 앨버타 주 캘거리)에서 수행한 Luminex 분석 서비스.
(h) mRNA 정량
스냅 냉동된 반뇌는 피질, 해마, 선조, 시상으로 해부되었다. 피질을 3개의 균질 한 부분으로 나누고 한 부분을 RNA 분리에 사용하였다. Prolink RNA Mini Kit (Thermo Fisher Scientific # 12183025)를 사용하여 RNA를 분리하였다. cDNA는 Taqman RT 키트 (Thermo Fisher Sci # N8080234)를 사용하여 제조되었다. qPCR은 IL-1beta 및 GAPDH를 위한 맞춤형 Taqman Multiplex Primers를 사용하여 Quant Studio 6에서 실행되었다. 모든 샘플을 단일 플레이트상에서 함께 진행시키고, 먼저 내인성 대조군에 대해 그리고 이어서 대조군에 대해 ddCT를 분석하였다.
(i) 화합물 1의 HPLC / MS 정량
화합물 수준은 Quintara (Hayward, CA)에 의해 MS / MS에 의해 측정되었다.
(j) 흐름 분석
호산구 수
관류 동안 200uL의 전혈을 수집하고, FACS (형광 활성화 세포 분류기)에 의한 호산구 수의 혈액학 분석을 위해 Charles River Clinical Pathology Services (Shrewsbury, MA)로 운송하였다.
호산구 형태 변화 (ESC)
ESC는 인간 호산구와 비교하여 인간 호산구-1(PreProTech, Rocky Hill, New Jersey)에 의해 활성화된 인간 호산구의 형태 변화를 결정한다. FACS (형광 활성화 세포 분류기)에 의해 측정된 순방향 산란의 변화로서 변화가 검출된다. 각 샘플에 대한 자가 형광 (호산구) 집단의 평균 정방향 산란은 각각의 샘플 3개 세트의 평균과 관련하여 결정되었다. ESC를 결정하는 방법은 이전에 기술되었고 당 업계에 공지되어 있다.
CCR3 수용체 내재화
CCR3 수용체 내재화 분석은 FACS 기반이며, 인간 Eotaxin-1 (PreProTech, Rocky Hill, New Jersey) 및 APC (R & D Systems, Minneapolis, Minnesota) 또는 아이소타잎 대조군 IgG2A 항체로 표지된 항 인간 CCR3 항체를 사용하여 나이브 호산구에 비해 인간 호산구 -1에 의해 유도된 인간 호산구에서의 CCR3수용체 내재화를 모니터링한다. 각각의 샘플에 대한 중간 APC 형광 강도 단위는 각각의 샘플 3 중 세트의 평균과 함께 결정되었다. CCR3 수용체 내재화를 모니터링하는 방법은 이전에 기술되었고 당 업계에 공지되어 있다.
(k) 조직학
행동 테스트 종료 후 다음날 마우스를 제거하였다. 마취는 2,2,2-트리브로모 에탄올에 의해 유도되었고, 이후 마우스에 0.9 % 식염수를 심장 외로 관류시켰다. 뇌를 해부하고 두 개의 반쪽으로 시상으로 절단했다. 절반은 나중에 사용하기 위해 드라이 아이스에서 급속 냉동되었고, 다른 절반은 면역 조직 화학에 사용하기 위해 PBS에서 4% 파라 포름 알데히드에 고정되었다. 이틀의 고정 후, 헤미브레인을 PBS 용액 중 30% 슈크로스로 옮기고 이틀 후에 변경하였다. 헤미브레인은 -22℃의 마이크로톰에서 30um로 절단되었다. 뇌 절편은 염색에 필요할 때까지 -20℃의 동결 방지 매체에 보관되었다. PBST 0.5% 중 10% 혈청에서 적절한 혈청 중 자유 부유 섹션에서 차단을 수행하였다. 1차 항체를 4℃에서 밤새 배양하였다. 광학 현미경의 경우, DCX, 1 : 200, Santa Cruz BioTech, CD68, 1 : 1000의 항체를 주어진 농도로 사용하였다. AbD Serotec. 이차 비오티닐화된 항체를 다음날 1 : 300의 농도로 적용하였다. ABC 키트(Vector) 및 디아미노 벤지딘(Sigma)과의 반응에 의해 염색 시각화가 달성되었다. 장착된 슬라이드의 탈수는 에탄올 및 자일렌 딥을 사용하여 달성되었다. 라이카 광학 현미경상에서 5배율로 이미지를 획득하였다.
형광 현미경 검사를 위해, 하기 농도의 항체를 주어진 농도로 사용하였다 : GFAP, 1 : 500, DAKO; Iba1, 1 : 1000, Wako; 및 BrdU, 1 : 500, AbCam. 차단 전에 BrdU (2N HCl, 37C, 30분)에 대해 항원 검색 프로토콜이 요구되었다. 적절한 형광 이차 항체를 다음날 실온에서 1시간 동안 1 : 300의 농도로 적용하였다. 슬라이드를 커버슬립하기 위해 Prolong Gold 봉입제를 사용하였다. 5배율로 광학 현미경으로 이미지를 획득하였다.
2. 실험 그룹
제1 실험 그룹 (도 1-2 참조) : 2개월 또는 18개월 된 C57BL/6 마우스에 IP 주사에 의한 IgG 항체 제어 또는 알제트 삼투 펌프에 의한 화합물 1을 2주 또는 4주 동안 피하 투여하였다. 치료의 마지막 주 동안, 마우스는 치료 마지막 날 관류 전에 행동 시험을 받았다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 150mg/kg IP로 5일 연속 BrdU 주사를 받았다.
약물 제제. 대조군 랫트 IgG2A 클론 54447 (MAB006, R & D Systems)을 멸균 식염수로 50ug/kg으로 투여하였다. 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제형 화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 매주 신선한 용액을 제조하고 4 ℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 군 1, 젊은 대조군 : 1-2개월령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 18)는 복강 내 (IP) 주사에 의해 대조군 IgG의 5 회 주사, 3 일마다 1 회, 14 일 동안 주사를 받았다. .
· 처리 그룹 2, 늙은 대조군 : 18개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 18)는 14일 동안 IP 주사, 3일마다 1회 주사에 의해 대조군 IgG의 5회 주사를 받았다.
· 처리 그룹 3, 화합물 1 (용량 1) : 18개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 16), 모델 2001 (1uL / hr)에 알제트 미니 펌프로 ~ 50mg/ml 화합물 1을 주입함 ), 1회 교체로 2주 동안.
· 처리 그룹 4, 화합물 1 (용량 2) : 18개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 16)는 모델 2002 (알제트 mini-pump, 모델 2002 (0.5uL //)에 의해 ~ 50mg/ml 화합물 1의 주입을 받음, 2주동안.
· 처리 그룹 5, 화합물 1 (용량 2) : 18개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 16)는 모델 2002 (알제트 mini-pump, 모델 2002 (0.5uL //)에 의해 ~ 50mg / ml 화합물 1의 주입을 받음, 한 번의 교체로 4주 동안.
18개월령 마우스에서 화합물 1의 4주 피하 투여는 신경생성의 지표인 해마에서 더블코르틴-양성 세포의 수를 증가시켰다(도 1A 참조). 2주 동안 화합물 1의 더 높은 투여는 해마에서 증가 된 BrdU- 양성 세포의 경향을 가져 왔으며, 이는 세포 증식의 마커이다(도 1B 참조). 2주 또는 4주 동안 화합물 1을 저 또는 고용량 주입하면 기억력 검사인 신호식 Y-미로가 개선되었다(총 소요 시간을 평가할 때 총 상호 작용 시간 및 방문 횟수에 대해 정규화된 시간의 백분율을 보고하는 도 2 참조). 화합물없이 IgG 항체로 처리 한 대조군 (처리 군 1 및 2)과 비교하고, 투여 및 거동을 동시에 수행하였다.
따라서, 화합물 1의 투여는 Dcx 및 BrdU 양성 세포의 수를 증가시켰으며, 이는 화합물 1이 각각 신경생성 및 세포 생존을 증가시켰음을 나타낸다. 화합물 1은 Y-Maze 시험에서의 성능에 의해 입증된 바와 같이 기억(인지)을 개선할 수 있었다.
제2 실험 그룹 (도 3-6 참조) : 3개월령 또는 16.5개월령 C57B1/6 마우스에 알제트 삼투압 펌프에 의해 비히클 대조군 또는 화합물 1을 4주 동안 피하 투여하였다. 치료의 마지막 주 동안, 마우스는 치료 마지막 날 관류 전에 행동 시험을 받았다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 150mg/kg IP로 5일 연속 BrdU 주사를 받았다.
약물 제제. 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제형화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형화하고 유사하게 pH를 조정하였다. 매주 신선한 용액을 제조하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1, 젊은 대조군 : 3개월령의 영 C57BL/6 마우스(n = 19)는 알제트 미니 펌프, 모델 2002 (0.5uL / hr)에 의해 4주 동안 한 번의 교체로 비히클 주입을 받았다.
· 처리 그룹 2, 늙은 대조군 : 16개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 19)는 1 회 교체로 4주 동안 알제트 미니 펌프, 모델 2002 (0.5uL / hr)에 의해 비히클 주입을 받았다.
· 처리 그룹 3, 이전의 화합물 1 (용량 2) : 16개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 19)는 모델 2002 (알제트 mini-pump, 모델 2002 (0.5uL //)에 의해 ~ 50mg / ml 화합물 1의 주입을 받음, 한 번의 교체로 4주 동안).
16.5개월령 마우스에서 화합물 1의 4주 피하 투여는 기억에 대한 신호 Y-미로 시험에서 인지 성능을 향상시켰다(도 3 참조). 화합물 1의 4주 투약은 해마-의존적 공간 기억 시험인 반즈 미로에서의 성능 개선 경향이 있었다(도 4 참조). 기억력 개선 경향은 또한 4 일차 시험의 평균 지연 시간과 시험 13 및 16의 지연 시간 차이를 분석하여 관찰되었다. 또한 화합물 1의 4주 투여는 해마에서 BrdU-양성 세포 수, 해마의 세포, 신경 생성의 지표를 상당히 증가시켰다(도 5 참조). 따라서, 화합물 1은 Y-미로 및 반즈 미로 테스트를 사용하여 얻은 결과에 의해 입증된 바와 같이 세포 생존을 개선하고 기억(인지)을 개선할 수 있었다.
생쥐의 복합 뇌척수액 수준
2개월령의 "젊은" 및 15.6개월 된 "늙은"그룹 둘 다로부터의 뇌척수액(CSF)을 수집하고 화합물 1의 수준을 질량 분석법에 의해 측정하였다. 도 6은 젊은 및 늙은 그룹 모두(10 nM 미만)에 대해 마우스 CSF에서 검출된 본 발명의 화합물의 수준을 도시한다. 이들 CSF 수준은 마우스에서 화합물에 대한 Ki에 접근하지 않고 (124 nM, 세포주 수용체 결합에 의해 결정됨), 상당한 농도의 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로지르지 않는다. 비교를 위해, 50mg/mL 용액의 50 μg / hr에서, 각각 2주 및 4주 관류된 어린 (2개월령) 및 노령(18개월령 마우스)의 혈장에서 측정된 본 발명의 화합물의 수준은 상당히 높았으며 (각각 352 ± 31 nM 및 355 ± 43 nM; 값은 평균 ± sem), 본 발명의 화합물이 상당한 양으로 BBB를 통과하지 못함을 추가로 나타낸다.
이 데이터는 화합물 1이 CNS에서 직접 작용하지 않기 때문에 말초적으로 작용한다는 것을 보여준다. 또한, BBB를 가로지르기에 효과적인 농도가 충분하지 않다. 또한, 젊은 마우스와 늙은 마우스 사이의 BBB 침투의 차이가 없으며, 이는 화합물 1이 인지 및 신경 변성에 미치는 효과가 두 그룹 사이의 BBB의 차이에 기인하지 않음을 나타낸다.
화합물 조직 분포 수준
마우스 조직에서의 화합물 1의 분포는 수컷 염색된 C57BL/6JOlaHsd 마우스(Harlan Labs, BV)에 [14C]-방사성 표지된 화합물( "라벨링된 화합물")을 경구 투여 후 측정하였다. 표지된 화합물은 17 μmol/kg에 해당하는, 10mg/kg 체중으로 투여되었다. 투여 후 1, 24 및 168시간 후에 하나의 동물을 희생시켰다. 혈액, 혈장 및 눈 방사능 농도를 액체 섬광 계수(LSC)를 사용하여 측정하였다. 조직 및 기관 농도는 전신 자동 방사선 촬영 기술(QWBA)에 의해 측정되었다. 전신 동물 절편의 준비는 공지된 기술에 따라, 크리스타트 마이크로톰 Reichert-Jung CRYO MACROCUT 또는 CRYO MACROCUT LEICA CM 36003을 사용하여 수행되었다(S. Ullberg, et al., Autoradiography in Pharmacology in: Int. Encyclopedia of Pharmacology, J. Cohen (Ed.), 1 (78) : 221) -39 (1971)).
방사능의 정량적 평가를 가능하게 하기 위해 내장 동물과 전신 부위를 5-7 수준으로 선택하여 다음과 같은 섹션을 각기 다른 레벨로 취했다 : 부신 땀샘; 혈액; 골수; 뇌; 눈(렌즈); 부고환; 지방(백색 및 갈색); 하더선; 심장; 신장; 간; 폐; 근육; 뇌하수체; 콩팥; 전립선, 척수; 비장; 침샘; 피부; 고환; 갑상선; 흉선; 포도막. 각각의 선택된 수준의 2개의 섹션을 동물 당 취하였고, 이들 섹션은 -20 내지 -25℃에서 최소 48시간 동안 마이크로톰에서 동결 건조시켰다.
도 7은 세 시점 모두에 대한 곡선 아래 면적(AUC) 값의 차트를 도시하고, 화합물의 투여 후 각 조직의 표지 된 POI에 대한 노출을 정량화한다. 도 7은 화합물 1이 유의미한 수준에서 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 가로 지르지 않음을 보여준다.
다시, 이 결과는 화합물 1이 BBB를 상당한 수준으로 교차할 수 없기 때문에 주변 방식으로 작용한다는 것을 보여준다. 따라서, 화합물 1의 효과는 중추 신경계에 직접 작용하지 않으며, 많은 CNS 질환-표적화 약제 후보 물질의 실패를 야기한 어려움을 극복한다.
P.O. 투여의 약동학적 프로파일
수컷 2개월령 C57B1/6 마우스로부터의 혈장을 2회 용량 : 30mg/kg 및 150mg /kg에서 경구 위관 영양법 후 20분, 2시간, 8시간 및 12시간 시점에서 화합물 1의 농도에 대해 측정하였다. 30mg/kg의 용량은 8시간 동안 100 nM 초과의 화합물 1을 달성하기에 충분한 것으로 밝혀졌다(도 8).
제3 실험 그룹 (도 9-11 참조) : 2개월 된 C57B1/6 마우스에 18 일 동안 매일 2 회 경구 위관 영양법으로 비히클 대조군 또는 화합물 1을 투여하였다. 치료의 마지막 주 동안, 마우스는 치료 마지막 날 관류 전에 행동 시험을 받았다. 모든 마우스는 치료 시작 직전에 150mg/kg IP로 5일 연속 BrdU 주사를 받았다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형 화하고 유사하게 pH를 조정하였다. 매주 신선한 용액을 제조하고 4 ℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1a, 비히클 처리 : 7주령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 15)는 마지막 날에 1회 주사로 18일 동안 비히클 용액의 매일 2회(BID) 경구(PO) 치료를 받았으며, 총 35 회 주사.
· 치료군 1b, 화합물 1 처리 : 7주령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 15)는 마지막 날에 1회 주사로 18일 동안 30mg/kg의 화합물 1을 매일 2회(BID) 경구(PO) 치료를 받았으며, 총 35 회 주사.
· 처리 그룹 2a, rmCCL11을 사용한 비히클 처리 : 7주령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 15)는 마지막 1회 주사로 18일 동안 비히클 용액의 매일 2회(BID) 경구(PO) 치료를 받았으며, 총 35회 주사. 생쥐는 동시에 치료 5일에 3일마다 rmCCL11의 말초 주사(IP)를 총 5회 주사 받았다.
· 처리 그룹 치료군 2b, rmCCL11을 사용한 화합물 1 처리 : 7주령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 15)는 18일 동안 화합물 1, 30mg/kg의 1일 2회(BID) 경구(PO) 치료를 18일 동안 받았다. 마지막 날에 한 번만 주사하여 총 35회 주사했다. 생쥐는 동시에 치료 5일에 3일마다 rmCCL11의 말초 주사(IP)를 총 5회 주사 받았다.
재조합 마우스 CCL11 ( "rmE") 처리는 오픈 필드에서의 불안을 상당히 악화 시켰지만, 2주간의 화합물 1 처리는 1일 2회 경구 투여로 개선된 불안을 나타내었다(도 9 참조). Y-미로에서 rmCCL11 손상된 메모리; 그러나, 화합물 1로 처리된 마우스는 더 이상 대조군 마우스와 크게 다르지 않았다(도 10 참조). rmCCL11은 반즈 미로의 기억력을 손상시켰으며, 화합물 1로 처리하면 기억력이 크게 향상되었다 (도 11 참조). 따라서, rmE는 Y-미로 및 반즈 미로 테스트에서 측정된 성능에 의해 입증된 바와 같이 오픈 필드 테스트 및 메모리를 통한 불안을 모두 악화시켰다. 그러나, 화합물 1 처리는 이러한 효과를 약화시킬 수 있었다.
제4 실험 그룹 (도 12 참조) : 23개월 된 C57B1/6 마우스에 19일 동안 매일 2 회 경구 위관 영양법으로 비히클 대조군 또는 화합물 1을 투여하였다. 처리 11일 후, 마우스에 Y 미로 시험을 수행하였다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10% 씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1, 비히클 처리 : 23개월령의 노화된 C57B1/6 마우스(n = 8)는 19 일 동안 비히클 용액으로 1일 2회(BID) 구강 위관 영양 (PO) 치료를 받았다.
· 치료군 2, 화합물 1 처리 : 23개월령의 노화된 C57B1/6 마우스(n = 11)는 19 일 동안 화합물 1, 30mg/kg을 1일 2회(BID) 경구 위관 영양 (PO) 치료를 받았다.
화합물 1 처리는 Y-미로의 기억을 상당히 개선시켰다. 화합물 1로 처리된 마우스는 방문 횟수에서 신규 암에 대해 온전한 기억을 나타냈다(도 12A). 화합물 1을 사용한 처리는 또한 시험 동안 마우스의 이동 거리를 상당히 증가시켰다(도 12B).
제5 실험 그룹 (도 13-17 참조) : 23개월 된 C57B1/6 마우스에 비히클 대조군 또는 화합물 1을 21일 동안 매일 2회 피하 투여하였다. 3주 후, 마우스는 행동 테스트를 받고 마지막 행동 테스트 다음날 희생되었다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고 NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형 화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10% 씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 치료군 1b, 비히클 처리 : 23개월령의 노화된 C57B1/6 마우스(n = 9)는 21일 동안 비히클 용액의 하루 2회(BID) 피하(SQ) 처리를 받았다.
· 치료군 4, 화합물 1 처리 : 23개월령의 노화된 C57B1/6 마우스(n = 17)는 21일 동안 화합물 1, 30mg/kg의 1일 2회(BID) 피하(SQ) 치료를 받았다.
화합물 1 처리는 Y-미로 및 반즈 미로의 기억을 상당히 개선시켰다. 화합물 1로 처리된 마우스는 방문 횟수(도 13A-B) 및 신규 암에서 소비된 기간(도 13C-D) 모두에서 신규 암에 대한 온전한 기억을 나타냈다. 화합물 1로의 처리는 또한 시험 동안 마우스의 속도를 상당히 증가시켰다(도 13E). 화합물 1로 처리된 마우스는 공간 기억(도 14A)에 대해 반즈 미로 (Barnes Maze)에서 현저히 더 우수하게 수행되었으며, 시험 동안 증가된 속도를 나타냈다(도 14B). 운동활성도 오픈 필드에서 개선되었으며, 이동 거리와 속도 모두 강력하게 개선되는 경향을 보였다(각각 도 15A와 15B).
염증성 사이토카인의 수준을 마우스 혈장으로부터 루미넥스 분석에 의해 측정하였다(도 16). TNFa, IL6, IL1beta, IL5 및 IL17을 포함한 여러 염증성 마커의 감소 경향이 강했다. 마우스의 해마에서 IHC 염색에 의해 활성화된 미세아교세포를 정량화하였다(도 17). 화합물 1 처리는 미세 아교 증 감소에 대한 강한 경향을 초래했다.
제6 실험 그룹 (도 18 참조) : 23개월 된 C57B1/6 마우스에 비히클 대조군 또는 화합물 1을 30일 동안 매일 2회 피하 투여한 후, 마지막 주사 일에 희생시켰다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10%씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1a, 비히클 처리 : 23개월령의 노화된 C57B1/6 마우스(n = 9)는 30 일 동안 비히클 용액의 하루 2회(BID) 피하(SQ) 처리를 받았다.
· 처리 그룹 3, 화합물 1 처리 : 23개월령의 노화된 C57B1/6 마우스(n = 18)는 30일 동안 30mg/kg의 화합물 1의 1일 2회(BID) 피하(SQ) 처리를 받았다.
화합물 1 처리는 동물의 서브 세트 (n = 2, 5)에서 FACS 분석에 의해 혈액 내 혈액 호산구 감소에 대한 강한 경향을 보였다(도 18).
제7 실험 그룹(도 19 참조) : 3개월령의 무모 마우스를 격일로 옥사졸론 (Ox)으로 처리하고, 2주 동안 BID, PO에 대해 식염수 또는 30mg/kg 화합물 1로 처리하였다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형 화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10% 씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1, 비히클 처리 : 3개월 된 무모 마우스(n = 3)는 2주 동안 비히클 용액의 1일 2회(BID) 경구 위관 영양 (PO) 경구 치료를 받았다.
· 처리 그룹 2, 비히클 처리 및 옥사졸론 치료 : 3개월 된 무모 마우스(n = 6)는 2주 동안 비히클 용액의 1일 2회(BID) 경구 위관 영양 (PO) 치료를 받았다.
· 처리 그룹 3, 화합물 1 처리 및 옥사졸론 처리 : 3개월령 무모 마우스(n = 6)는 2주 동안 화합물 1, 30mg/kg의 1일 2회(BID) 경구 위관 영양 (PO) 처리를 받았다.
화합물 1은 완전한 혈구 수(CBC) 분석에 의해 옥사졸론-유도된 호산구 증가를 감소시켰다. N = 3, 6, 8. * p <0.05, ** p <0.01. 화합물 1은 호산구 증가증의 호산구 증가증 모델에서 혈액 호산구 수를 극적으로 감소시켰다(도 19). 이것은 CCR3의 억제가 호산구 수준을 감소시키고 특히 병에 걸린 상태에서 기능하기에 충분할 수 있음을 보여 주며, 화합물 1이 뉴런 손실 및 관련된 운동 및 인지 결핍을 치료하는데 효과적일 수 있는 두 번째 메커니즘(뇌 염증 감소에 추가하여)을 입증한다.
제8 실험 그룹 (도 20 내지 22 참조) : 24개월 된 C57 마우스를 알제트 삼투압 펌프에 의해 화합물 1 또는 비히클을 연속 주입하여 4주 동안 처리하였고, 2개의 처리를 연속적으로 전달하도록 이식하였다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형 화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10% 씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1, 늙은 대조군 : 23개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 15)는 알제트 미니 펌프, 모델 2002 (0.5uL / hr)에 의해 4주 동안 한 번의 교체로 비히클 주입을 받았다.
· 처리 그룹 2, 화합물 1 (용량 2) : 23개월령의 노화된 C57BL/6 마우스(n = 15)는 모델 2002 (알제트 mini-pump, 모델 2002 (0.5uL //)에 의해 ~ 50mg / ml 화합물 1의 주입을 받음, 한 번의 교체로 4주 동안.
마우스를 운동 조정을 위해 로타로드에서 시험하였다. 성공 또는 실패는 마지막 시험에서 기록되었으며 지연 시간은> 90초로 정의된다. 화합물 1 처리 마우스는 이항 시험에 의해 비히클 처리 마우스보다 더 성공하였다. N = 각각 15, * p <0.05. 화합물 1, 47%로 처리된 마우스의 더 큰 비율은 90초 초과 동안 막대에 머무를 수 있었고, 대조군-처리된 마우스의 단지 20%만이 3회의 연속 시험 후에 유지될 수 있는 임계치였다(도 20). 이러한 결과는 이오탁신 상승 모델에서 운동 기능에 대한 화합물 1의 일관된 효과가 있음을 시사한다.
마우스를 인지 기능에 대해 T 미로에서 시험하였다(도 21). 정확한 암을 뒤집는 성공 또는 실패 횟수가 기록되었다. 화합물 1 처리 마우스는 이항 시험에 의해 비히클 처리 마우스보다 더 성공하였다. * p <0.05.
배설물 배출량은 배설물 펠렛의 건조 중량을 밤새 칭량하여 측정하였다(도 22). 위 기능은 파킨슨병의 잘 알려진 증상이다. 물과 음식 섭취량은 같은 기간에 걸쳐 측정되었다. 화합물 1로 처리된 마우스는 대조군 마우스에 비해 대변 출력이 현저히 낮았다. 그들은 또한 대조군 마우스와 비교하여 하룻밤 동안 물 섭취가 상당히 더 높았다. * p <0.05. 이들 결과는 위 기능의 결손이 화합물 1 처리에 의해 변경될 수 있음을 나타낸다.
제9 실험 그룹 (도 23 참조) : 3개월령 C57 마우스에 염증을 유도하기 위해 1 회 용량의 리포폴리사카라이드(LPS) 10mg/kg IP를 제공하고 18일 동안 화합물 1로 처리하였다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형 화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10% 씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1, 비히클 처리 : 3개월령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 15)는 LPS의 단일 주사를 받고, 18일 동안 구강 위관 영양법으로 비히클로, BID 처리하였다.
· 처리 그룹 2, 화합물 1 처리 : 3개월령의 젊은 C57BL/6 마우스(n = 15)는 LPS의 단일 주사를 받고 18일 동안 경구 위관 영양법으로 화합물 1, 30mg/kg, BID 처리하였다. .
CD68 + 활성화된 미세아교세포의 검출을 위해 뇌 절편을 면역 염색시켰다. 화합물 1-처리된 마우스는 비히클(식염수)-처리된 마우스와 대조적으로 CD68 + 면역 반응성 (활성화된 미세아교세포 감소)을 상당히 감소시켰다(도 23). 일원 분산 분석에 의한 N = 9, 10, 8. * p <0.05.
이들 데이터는 화합물 1의 강력한 항-신경 염증 효과를 나타내며, 신경 변성 또는 인지 또는 운동 감소를 나타내는 질환에서 뉴런에 대한 신경 염증 유발 독성을 감소시키기 위한 치료 가능성을 나타낸다.
제10 실험 그룹 (도 24-29 참조) : 3개월령 C57 마우스에 염증을 유도하기 위해 매일 1회 용량의 리포폴리사카라이드(LPS) 0.5 mg/kg IP를 제공하고 최대 4주 동안 화합물 1로 처리하였다.
약물 제제 : 화합물 1을 40% HP-β-사이클로 덱스트린으로 제제화하고, NaOH (1M)로 pH 6.5로 조정하였다. 비히클 용액을 제형 화하고 유사하게 pH를 조정하였다. Kolliphor를 매주 10% 씩 각 용액에 첨가하고 4℃에서 보관하였다.
처리 그룹 :
· 처리 그룹 1, 비히클 처리 : 3개월령 C57 마우스(n = 10)는 7주 동안 매일 LPS의 IP 주사를 받고, 최대 4주 동안 비히클 용액의 하루 2회(BID) 구강 위관 영양 (PO) 치료를 받았다.
· 처리 그룹 2, 비히클 처리 및 옥사졸론 치료 : 3개월령 C57 마우스(n = 10)는 7주 동안 매일 LPS의 IP 주사를 받고, 최대 4주 동안 비히클 용액의 하루 2회(BID) 구강 위관 영양 (PO) 치료를 받았다.
· 처리 그룹 3, 화합물 1 처리 및 옥사졸론 처리 : 3개월령 C57 마우스(n = 9)는 7주 동안 매일 LPS의 IP 주사를 받고, 최대 4주 동안 화합물 1, 30mg/kg의 매일 2회(BID) 경구 위관 영양 (PO) 치료를 받았다.
도 24A는 제10 실험 그룹에 대한 투여 패러다임을 설명한다. 사각형으로 강조 표시된 패러다임의 섹션은 도 24B의 분석이 수행된 시점을 나타낸다. 1주일의 화합물 1 처리 후 오픈 필드 테스트에서 불안을 테스트하였다(도 24B). LPS 처리는 오픈 필드에서 불안을 상당히 증가시켰으며, 화합물 1은 증가 된 불안, * p <0.05를 크게 감소시켰다.
도 25A는 제10 실험 그룹에 대한 투여 패러다임을 설명한다. 사각형으로 강조 표시된 패러다임의 섹션은 도 25B의 분석이 수행된 시점을 나타낸다. 3주간의 화합물 1 처리 후 Y 미로에서 인지 시험을 하였다(도 25B). LPS로 처리된 마우스는 신규한 암에 대해 현저한 선호를 나타내지 않았다. 그러나, 화합물 1로 처리된 마우스는 비히클 처리된 마우스, * p <0.05, ** p <0.01와 유사한 신규 암에 대해 상당한 선호를 나타냈다.
도 26A는 제10 실험 그룹에 대한 투여 패러다임을 설명한다. 사각형으로 강조 표시된 패러다임의 섹션은 도 26b의 분석이 수행된 시점을 나타낸다. 염증성 사이토카인 IL-1 베타의 mRNA 수준은 화합물 1 처리 4주 후 정량적 PCR에 의해 측정되었다(도 26B). LPS 처리된 마우스는 증가된 수준의 IL-1 베타에 대한 경향을 나타내었고, 화합물 1로 처리된 마우스는 IL-1 베타 발현에서 유의미한 감소를 나타냈다(* p <0.05).
도 27A는 제10 실험 그룹에 대한 투여 패러다임을 설명한다. 사각형으로 강조 표시된 패러다임의 섹션은 도 27b의 분석이 수행된 시점을 나타낸다. CD68 + 활성화된 미세아교세포의 검출을 위해 뇌 절편을 면역 염색시켰다. 화합물 1-처리된 마우스는 LPS-만-처리된 마우스와는 대조적으로 CD68 + 면역 반응성(활성화된 미세아교세포 감소)을 극적으로 감소시켰다(도 27B).
도 28A는 제10 실험 그룹에 대한 투여 패러다임을 설명한다. 사각형으로 강조 표시된 패러다임의 섹션은 도 28b의 분석이 수행된 시점을 나타낸다. Iba1-양성 미세아교세포의 검출을 위해 뇌 절편을 면역 염색하였다. 화합물 1-처리된 마우스는 LPS-만-처리된 마우스와 비교하여 Iba1 + 면역 반응성(총 미세아교세포 감소)을 현저히 감소시켰다(도 28B).
도 29A는 제10 실험 그룹에 대한 투여 패러다임을 설명한다. 사각형으로 강조 표시된 패러다임의 섹션은 도 29B의 분석이 수행된 시점을 나타낸다. 뇌 절편은 GFAP-양성 성상 세포의 검출을 위해 면역 염색되었다. 화합물 1-처리된 마우스는 LPS-만-처리된 마우스와 대조적으로 GFAP + 면역 반응성(총 성상 세포 감소)을 현저히 감소시켰다(도 29B).
이들 데이터는 화합물 1의 강력한 항-신경 염증 효과를 나타내며, 신경 변성 또는 인지 또는 운동 감소를 나타내는 질환에서 뉴런에 대한 신경 염증 유발 독성을 감소시키기위한 치료 가능성을 나타낸다.
3. 파킨슨병의 마우스 MPTP 모델
MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)를 사용하는 마우스 모델을 사용하여 MPTP-유도된 파킨승증후군의 완화 수준을 결정한다. MPTP는 MPP+의 전구 약물로 영구적인 파킨슨 증상을 유발할 수 있다. MPP+는 뇌의 흑질 영역에서 도파민성 뉴런을 죽임으로써 작동한다.
8주령 수컷 C57BI/6J 마우스는 1일 및 2일에 연속 2일 동안 3시간 간격으로 비히클(식염수) 또는 20mg/kg MPTP를 하루에 두 번(BID) 투여받는다. 3일째에, 경구 위관 영양법에 의해 비히클 또는 30mg/kg 화합물 1을 하루에 2회 투여하고 12일까지 화합물 1의 BID PO 투여를 계속 받는다(연구 타임 라인,도 30A). 10일에 마우스를 로타로드에서 운동 기능에 대해 시험하고, 11일에 마우스를 운동 조정의 운동 학적 보행 분석을 위해 운동능력측정시스템 시험(Motorater test)으로 시험하였다 (Tse Systems, Inc., Chesterfield, MO). 마우스는 12일에 희생되었다. 30mg/kg은 8시간 동안> 100nM 농도의 화합물 1을 달성하기에 충분한 용량이고 (도 8) CCR3 수용체 내재화 바이오마커 분석을 위한 IC50은 <100nM이고; 이 투약 패러다임은 노화된 마우스의 연구에서 성공적으로 사용된다. 각 그룹마다 14마리의 동물이 사용된다. 이 수치는 p <0.05의 유의 값에서> 20%의 효과를 관찰한 이전 경험을 기반으로한다. 모든 결과는 일원 분산 분석에 의해 분석되어 1) 비히클로 처리된 대조군과 MPTP 그룹 사이의 통계적 차이 및 2) 비히클과 화합물 1로 처리된 MPTP 그룹 사이의 통계적 차이를 도시한다. 도 30B는 이 연구의 행동, 생화학 및 조직학적 종말점을 도시한다.
4. 파킨슨 병의 시누클레인 형질 전환 마우스 모델
시누클레인 형질 전환 마우스 모델을 사용하여 화합물 1에 의한 만성 CCR3 억제 효과와 파킨슨병 증상의 진행을 늦추거나 중단하거나 역전시키는 능력을 측정한다. 따라서, 이 모델은 화합물 1이 α-시누클레인-유도된 행동 및 병리학적 효과를 예방하는지 여부를 나타내는 과발현 인간 α-시누클레인 시험이다. 테스트를 위한 최적의 모델을 선택하기 위해, 혈장 이오탁신 수준이 상이한 연령의 다중 시누클레인 마우스 모델에서 바이오마커로서 측정하였다. 모델은 A53T, DxJ9M 및 라인 61을 포함하였다. 6개월령 라인 61 시누클레인 형질 전환 마우스로부터의 혈장을 바이오마커로서 혈장 이오탁신 수준을 검출하기 위해 ELISA 분석에 의해 측정하였다. 6개월령의 라인 61 마우스(QPS Neuro, 오스트리아 그람 바흐, 오스트리아)는 형질 전환 유전자에 의해 유도된 이오탁신 수준의 증가를 나타 냈으며(도 31), 혈장 이오탁신 수준이 치료 집단을 선택하기 위한 적절한 임상 바이오마커로서 작용할 수 있음을 보여 주었다.
6주 동안 식수에서 비 형질 전환 대조군은 비히클로, 형질 전환 마우스는 비히클 또는 화합물 1로 처리하였다. 비 형질 전환 대조군은 비히클 BID PO 및 화합물 1 BID PO로 처리된 형질 전환 마우스로 대신 처리될 수 있다. 그룹당 n 마리의 동물 15마리는 이전 실험에 기초하여 20%의 효과 크기로 p <0.05에서 통계적 유의성을 제공한다. 7주 동안, 마우스는 행동 테스트를 받고, 6개월령이 된 때 테스트 종료시에 희생된다. 모든 결과는 일원 분산 분석에 의해 분석되어 1) 비히클로 처리된 비 형질 전환 및 형질 전환 그룹 사이의 통계적 차이 및 2) 비히클 및 화합물 1로 처리된 형질 전환 그룹 사이의 통계적 차이를 결정한다. 도 32는 행동, 생화학적 및 조직학적 종말점을 요약한 것이다.
디. 인간의 예
1. 이오탁신 수치와 노화
인간 이오탁신-1의 수준은 상업적으로 이용가능한 친화성 기반 분석법 (SOMAscan, SomaLogic, Inc., Boulder, Colorado)을 사용하여 결정되었다. 혈장 샘플을 18, 30, 45, 55 및 66세 공여자로부터 수집하고, 특히 다른 수준의 인간 이오탁신-1에 대해 시험한 SOMAscan 압타머-기반 친화성 분석을 사용하여 SomaLogic에 의해 시험하였다. 이오탁신-1 수준은 연령 그룹에 의해 결정되고 플롯팅되었다 (도 33). 이오탁신-1의 상대 농도는 나이가 들어감에 따라 증가하였으며, 이는 일차 수용체인 CCR3을 포함하는 이오탁신-1 경로가 신경 퇴행성 질환 및 인지 저하와 같은 노화 관련 질환을 치료하는 표적임을 나타낸다.
2. 인간 바이오마커 분석
화합물 1로 처리된 인간으로부터의 전혈을 인간 재조합 이오탁신-1과 인큐베이션하여 호산구 형태 변화(도 34A) 또는 CCR3 수용체 내재화(도 34B)를 촉발시켰다. 두 분석 모두 각각의 기능적 바이오마커 판독 값에 대한 화합물 1의 강력한 농도-의존적 효과를 나타냈다.
함께, ESC 및 CCR3 수용체 내재화 분석으로부터 얻은 결과는 화합물 1이 인간 이오탁신-1 경로의 억제제로서 작용한다는 것을 확인시켜 준다. 특히, 화합물 1은 그 수용체에 결합함으로써 CCR3의 강력한 억제제로서 작용할 수 있다.
첨부된 청구범위에도 불구하고, 본 명세서에 개시된 개시 내용은 또한 다음 항에 의해 정의된다:
1. 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환으로 진단된 대상에서 신경 퇴행성 질환을 치료하는 방법:
Figure pct00088
1
상기 식에서
A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
· NH-C3-6-시클로알킬, 여기서 임의로 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
· C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;;
· 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 N 또는 O를 임의로 함유하고, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하거나;
또는
R1.1 은 페닐이고, 여기서 2개의 인접한 잔기는 함께 5 또는 6원 탄소 고리 방향족 또는 비-방향족 환를 형성하고, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나 또는 두 개의 N, S 또는 SO2를 함유하고, 여기서 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고;
R1.2는
· C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환으로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는, N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, N, O 또는 S로 대체되고;
·피리디닐로 임의로 치환된, 헤테로고리 비-방향족 환;
·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸,로부터 선택되고
R1.2.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬 또는 5원 또는 6원 탄소고리 비-방향족 환으로, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하고, 4-시클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.2.3은 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환;
R1.3는 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H, C1-6-알킬;
R 4 는 H, C1-6-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
2. 제1항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근 위축성 이영양증, 혈관성 치매, 진행성 핵상 마비로 이루어진 군으로부터의 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
· NH-C3-6-시클로알킬, 여기서 임의로 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
· C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
· N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-6-알킬;
R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H, C1-4-알킬;
R 4 는 H, C1-4-알킬;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
· C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
· SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
· NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
· C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-4-알킬, NHC1-4-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, C1-4-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, C1-4-알킬, SO2C1-4-알킬; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 C1-4-알킬 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
·NHCO-C1-4-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, C1-4-알킬;
R1.2.2은 H, C1-4-알킬;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1, NMeR1.1;
· NHR1.2, NMeR1.2;
· NHCH2-R1.3;
· 피리디닐로 임의로 치환된, NH-피페리디닐;
· t-부틸, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
·SO2Me, COO-t-Bu로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
· NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
· Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, B로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
· Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
· 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe, =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 시클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OHOH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· Me, Et, Pr, Bu, 시클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· NMe2, CONHMe, =ONHCOMe로 로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCOMe로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 메틸;
R1.2.2은 H, 메틸;
R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 Me, Et, Pr, 시클로펜틸, OMe, OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
제1항에 있어서,
A는 CH2, O 또는 N-Me;
R 1 은
· NHR1.1,
· NHR1.2,
R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
R1.2는
· 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 메틸 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
· NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
R1.2.1는 H, 또는 메틸;
R1.2.2은 H, 또는 메틸;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
R 3 는 H;
R 4 는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 CH2, O 또는 NMe;
R 1 은
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
, ,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
, ,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
;로부터 선택되고
R 2 는
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
;로부터 선택되고
R 3 는 H;
R 4 는 H;
또는 R 3 및 R 4 가 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00318
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00319
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00320
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00321
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00322
13 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00323
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00324
15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00325
16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00326
17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00327
18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00328
19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00329
20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00330
21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00331
22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00332
23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00333
24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 식 1의 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00334
25. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00335
상기 식에서
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐;
m은 1, 2 또는 3;
R2a 및 R2b 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐;
R2b.1는 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-6-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고,
R3는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄 설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이고;
오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-히드록시-2-나프토산, 점액(갈락타르)산, 팜(엠본)산, 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 숙신아미드, 우라실, L-리신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 공결정 형성제를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00336
상기 식에서
R2a는 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2;
R2a.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬;
R2a.2는 H, C1-6-알킬;
R2b 는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐;
R2b.1는 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-6-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있다.
27. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00337
상기 식에서
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐;
m은 1, 또는 2;
R2a는 H, C1-4-알킬;
R2b 는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 H, C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 이거나
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고;
R3는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드, 디벤조일 타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고;
j는 1, 또는 2이다.
28. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00338
상기 식에서
R2a는 H, C1-4-알킬;
R2b 는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 H, C1-4-알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
29. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00339
상기 식에서
R2a는 H, C1-4-알킬;
R2b 는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
30. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00340
상기 식에서
R2a는 H, C1-4-알킬;
R2b 는 H, CONR2b.1R2b.2;
R2b.1는 C1-4-할로알킬;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 제25항의 공-결정이고, R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00341
상기 식에서
j는 0이고,
공-결정 형성제는 L-(+)-아스코르브산, 점액산, 팜산, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, L-리신, 및 L-프롤린으로 이루어진 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
33. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 결정 염인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00342
34. 제1항 또는 제2항에 있어서,
화합물은 하기 식의 결정질 염인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00343
35. 제33항에 있어서, 결정성 염은 CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때 4개의 가장 높은 X- 선 분말 회절 피크가 3.72, 13.60, 16.89 및 19.34도 2θ(± 0.05도 2θ)에서 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
36. 제34에 있어서, 결정성 염은 CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때 4개의 가장 높은 X- 선 분말 회절 피크가 16.02, 16.86, 19, 45 및 19.71도 2 2θ(± 0.05도 2θ)에서 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
37. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 제25항에 따른 화학식의 화합물 하나 이상의 공-결정 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
38. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 개별 광학 이성질체, 개별 거울상 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
39. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 활성 성분으로서 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 제1 희석제, 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 방법:
Figure pct00344
상기 식에서
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
R2는 H, C1-6-알킬;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온;
j는 1 또는 2이다.
40. 제39항에 있어서,
R1은 H, 메틸이고;
R2는 H, 메틸이고;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
j는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 방법.
41. 제39항에 있어서, X가 클로라이드이고 j가 2인 것을 특징으로 하는 방법.
42. 제39항, 제40항 또는 제41항에 있어서, 약제학적 조성물은 추가 붕해제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
43. 제39항, 제40항 또는 제41항에 있어서, 약제학적 조성물은 추가의 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
44. 제39항, 제40항 또는 제41항에 있어서, 약제학적 조성물의 희석제는 셀룰로스 분말, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 탈수물, 에리스리톨, 저 치환된 히드록시 프로필 셀룰로스, 만니톨, 미리 젤라틴화된 전분 또는 자일리톨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
45. 제39항, 제40항 또는 제41항에 있어서, 약제학적 조성물의 윤활제는 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
46. 제39항, 제40항 또는 제41항에 있어서, 약제학적 조성물의 결합제가 코 포비돈(비닐 피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시 프로필 셀룰로스(HPC) 또는 폴리 비닐 피롤리돈(포비돈)인 것을 특징으로 하는 방법.
47. 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항 또는 제46항에 있어서, 약제학적 조성물의 붕해제는 옥수수 전분인 것을 특징으로 하는 방법.
48. 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항, 제46항 또는 제47항에 있어서, 약제학적 조성물의 임의의 활택제는 콜로이드 이산화규소인 것을 특징으로 하는 방법.
49. 제39항에 있어서, 제약 조성물은
10-90% 활성 성분
5-70% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
0-30% 바인더,
1-12 % 붕해제 및
0.1-3 % 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
50. 제39항에 있어서, 제약 조성물은
30-70% 활성 성분
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 바인더,
0.5-20% 완충제,
1-12 % 붕해제 및
0.1-3 % 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
51. 제42항에 있어서, 약학 조성물의 추가 붕해제가 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 방법.
52. 제39항에 있어서, 약제학적 조성물은 캡슐, 정제 또는 필름-코팅 정제의 투여 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
53. 제52항에 있어서, 약제학적 조성물이 2-4 % 필름 코트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
54. 제53항에 있어서, 필름 코팅은 필름-형성제, 가소제, 활택제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
55. 제54항에 있어서, 필름 코팅은 폴리비닐알코올(PVA) 또는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탈크, 이산화티탄 및 산화철을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
본 발명은 기술될 수 있는 특정 양태로 제한되지 않으며, 이는 변형이 가능하다고 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 측면을 설명하기 위한 것이며 제한하고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한 및 하한 사이에서 개재된 값은, 맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 하한 단위의 10분의 1까지 각 개재 값, 또는 상기 언급된 개재된 값은 본 발명에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한도에 따라 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 재료가 이제 설명된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 삽입되는 것으로 지시되고 인용된 간행물과 관련된 방법 및/또는 재료를 게시하고 설명하기 위해 참조로 포함되는 것처럼, 참조로 포함된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 이전의 공개를 위한 것이며, 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물을 대체할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며, 이는 독립적으로 확인해야 할 수도 있다.
본원 및 첨부된 특허 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an"및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 청구 범위는 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 추가로 주목한다. 따라서, 이 진술은 청구 범위의 언급 또는 "부정적인" 한계의 사용과 관련하여 "단독으로", "..만" 등과 같은 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 기초로서 제공되도록 의도된다.
본 개시를 읽었을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 설명되고 도시된 각각의 개별 양태는 구별되는 구성 요소 및 특징을 가지는데, 이 구성 요소는 특징을 벗어나지 않고 다른 몇몇 양태의 특징과 쉽게 분리되거나 조합될 수 있다. 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 언급된 모든 방법은 언급된 사건 순서 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다.
전술한 발명이 이해의 명확성을 목적으로 예시 및 예로써 일부 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백하다. 첨부된 청구 범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면 본 명세서에 포함된다.
따라서, 전술한 것은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 당업자는 본 명세서에서 명시적으로 설명 또는 도시되지는 않았지만 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 구성을 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 여기에 인용된 모든 예 및 조건부 언어는 독자가 본 발명의 원리 및 발명자들이 본 기술을 발전시키는 데 기여한 개념을 이해하도록 돕기 위해 의도된 것이며, 구체적으로 인용된 예에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 측면 및 언급하는 본 명세서의 모든 예 및 그 구체적인 예는 그 구조적 및 기능적 등가물을 모두 포함하도록 의도된다.
또한, 그러한 등가물은 현재 알려진 등가물 및 미래에 개발될 등가물, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하는 모든 요소를 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로 본 발명의 범위는 여기에 도시되고 설명된 예시적인 양태로 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구 범위에 의해 구현된다.

Claims (15)

  1. 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환으로 진단된 대상에서 신경 퇴행성 질환을 치료하는 방법:
    Figure pct00345
    1
    상기 식에서
    A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬;
    R 1 은
    · NHR1.1, NMeR1.1;
    · NHR1.2, NMeR1.2;
    · NHCH2-R1.3;
    · NH-C3-6-시클로알킬, 여기서 임의로 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    · C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;;
    · 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
    · 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
    R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
    R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
    R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 N 또는 O를 임의로 함유하고, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하거나;
    또는
    R1.1 은 페닐이고, 여기서 2개의 인접한 잔기는 함께 5 또는 6원 탄소 고리 방향족 또는 비-방향족 환를 형성하고, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나 또는 두 개의 N, S 또는 SO2를 함유하고, 여기서 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고;
    R1.2는
    · C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
    · 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환으로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
    · 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는, N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, N, O 또는 S로 대체되고;
    ·피리디닐로 임의로 치환된, 헤테로고리 비-방향족 환;
    ·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸,로부터 선택되고
    R1.2.1는 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-시클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬 또는 5원 또는 6원 탄소고리 비-방향족 환으로, 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하고, 4-시클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고;
    R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
    R1.2.3은 임의로 서로 독립적으로, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 함유하는 5원 또는 6원 탄소 고리 비-방향족 환;
    R1.3는 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
    R 3 는 H, C1-6-알킬;
    R 4 는 H, C1-6-알킬;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬;
    R 1 은
    · NHR1.1, NMeR1.1;
    · NHR1.2, NMeR1.2;
    · NHCH2-R1.3;
    · NH-C3-6-시클로알킬, 여기서 임의로 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    · C9 또는 10-비시클릭-고리, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;;
    · Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
    · 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
    R1.1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로 고리로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
    R1.1.1은 H, C1-6-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
    R1.1.2은 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
    R1.2는
    · C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 헤테로아릴;
    · N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
    ·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
    ·NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
    R1.2.1는 H, C1-6-알킬;
    R1.2.2은 H, C1-6-알킬;
    R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
    R 3 는 H, C1-4-알킬;
    R 4 는 H, C1-4-알킬;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 CH2, O 또는 N-Me;
    R 1 은
    · NHR1.1, NMeR1.1;
    · NHR1.2, NMeR1.2;
    · NHCH2-R1.3;
    · C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
    · SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
    · NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
    · C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
    · Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
    · 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
    R1.1은 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-시클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-시클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CN, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-4-알킬, NHC1-4-알킬 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
    R1.1.1은 H, C1-4-알킬로 임의로 치환된, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬,)2, CH2CO-아제티디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-시클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴;
    R1.1.2은 H, C1-4-알킬, SO2C1-4-알킬; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
    R1.2는
    · C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 C1-4-알킬 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
    · N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
    ·피리디닐로 임의로 치환된, 피페리디닐;
    ·NHCO-C1-4-알킬로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
    R1.2.1는 H, C1-4-알킬;
    R1.2.2은 H, C1-4-알킬;
    R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 C1-4-알킬, C3-6-시클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
    R 3 는 H;
    R 4 는 H;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    A는 CH2, O 또는 N-Me;
    R 1 은
    · NHR1.1, NMeR1.1;
    · NHR1.2, NMeR1.2;
    · NHCH2-R1.3;
    ·피리디닐로 임의로 치환된, NH-피페리디닐;
    · t-부틸, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-시클로헥실;
    · SO2-Me, COO-t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, NH-피롤리디닐;
    · NHSO2-n-부틸, m-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피페리디닐;
    · Me, COO-Me, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디히드로-인돌릴, 디히드로-이소인돌릴, 테트라히드로-퀴놀리닐 또는 테트라히드로-이소퀴놀리닐;
    · Cl로 임의로 치환된, NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸일로부터 선택된 그룹;
    · 또는, 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된, 1-아미노 시클로펜틸;로부터 선택되고,
    R1.1은 Me, 에틸, t-부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
    R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
    R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
    R1.2는
    · 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 메틸 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
    · NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
    ·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
    R1.2.1는 H, 또는 메틸;
    R1.2.2은 H, 또는 메틸;
    R1.3는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 시클로펜틸, O-Me, O-CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고;
    R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고; 또는 Cl, Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환된, CH2-티오페닐;
    R 3 는 H;
    R 4 는 H;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 CH2, O 또는 N-Me;
    R 1 은
    · NHR1.1,
    · NHR1.2,
    R1.1은 Me, 에틸, 부틸, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-시클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-Me, COO-에틸, O-Me, SO2-Me, SO2-에틸, SO2-CH2CH2-OH, SO2-시클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NH-에틸, SO2NMeEt, F, Cl, CO-몰폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 Me, NHMe 및 =O로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐;
    R1.1.1은 H, Me로 임의로 치환된, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, CH2-이소프로필, CH2-t-부틸, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제티디닐, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라히드로-푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴;
    R1.1.2은 H, 메틸, 에틸, SO2Me, SO2에틸; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2는, 고리의 탄소 원자를 대체하는, 하나의 O를 임의로 함유하고, CH2OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 4원, 5원 또는 6원 탄소 고리를 함께 형성하고;
    R1.2는
    · 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, CH2COO-에틸, CONR1.2.1R1.2.2, COO-메틸, COO-에틸, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-몰폴리닐 또는 1 또는 2개의 메틸 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
    · NMe2, CONH-Me, =O로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 잔기로 각각 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디히드로-인돌릴, 인다닐, 테트라히드로-퀴놀리닐;
    ·NHCO-Me로 임의로 치환된, 4,5-디히드로나프토[2,1-d]티아졸;로부터 선택되고,
    R1.2.1는 H, 또는 메틸;
    R1.2.2은 H, 또는 메틸;
    R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며; CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 또는 2개의 잔기로 각각 임의로 치환되고;
    R 3 는 H;
    R 4 는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 CH2, O 또는 NMe;
    R 1 은
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    , ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
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    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
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    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    , ,
    Figure pct00533
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    ,
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    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
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    Figure pct00542
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    Figure pct00544
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    Figure pct00545
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    ,
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    ,
    Figure pct00550
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    ,
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    ,
    Figure pct00553
    ,
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    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ;로부터 선택되고

    R 2 는
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ;로부터 선택되고
    R 3 는 H;
    R 4 는 H;
    또는 R 3 및 R 4 가 함께 CH2-CH2 그룹을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 식의 공-결정인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00575

    상기 식에서
    R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐;
    m은 1, 2 또는 3;
    R2a 및 R2b 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-시클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐;
    R2b.1는 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
    R2b.2는 H, C1-6-알킬; 이거나
    R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로 고리를 형성하는, C3-6-알킬렌 그룹이고, 탄소 원자 또는 고리는 임의로 산소 원자로 대체될 수 있고,
    R3는 H, C1-6-알킬;
    X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄 설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
    j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이고;
    오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-히드록시-2-나프토산, 점액(갈락타르)산, 팜(엠본)산, 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 숙신아미드, 우라실, L-리신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 공결정 형성제를 갖는다.
  8. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 식의 결정성 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00576
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 제7항에 따른 화학식의 화합물의 하나 이상의 공 결정 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 개별 광학 이성질체, 개별 거울상 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 거울상 이성질체로 순수한 화합물의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 활성 성분으로서 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 제1 희석제, 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00577

    상기 식에서
    R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-시클로알킬, C1-6-할로알킬;
    R2는 H, C1-6-알킬;
    X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온;
    j는 1 또는 2이다.
  12. 제11항에 있어서, 약제학적 조성물은 추가 붕해제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 약제학적 조성물은 추가 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항, 제12항 또는 제13항에 있어서, 약제학적 조성물의 희석제가 셀룰로오스 분말, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 탈수물, 에리스리톨, 저 치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 만니톨, 예비 젤라틴화된 전분 또는 자일리톨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 헌팅턴병, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 녹내장, 근 위축성 이영양증, 혈관성 치매, 진행성 핵상 마비로 이루어진 군으로부터의 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3058967A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors
MX2019012012A (es) 2017-04-05 2019-12-11 Alkahest Inc Metodos y composiciones para tratar enfermedades asociadas a la retina mediante inhibidores de ccr3.
WO2018204721A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Nino Sorgente Methods and compositions for improving eye health
US11382881B2 (en) 2017-05-05 2022-07-12 Nino Sorgente Methods and compositions for diagnosing and treating glaucoma
JP2020536929A (ja) * 2017-10-13 2020-12-17 アルカヘスト，インコーポレイテッド Ｃｃｒ３阻害剤を用いた、そう痒症、乾皮症、及び関連疾患を治療するための方法及び組成物
MX2020011114A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Alkahest Inc Tratamiento de enfermedades asociadas con el envejecimiento con moduladores de la leucotrieno a4 hidrolasa.
SG11202102105VA (en) * 2018-09-26 2021-04-29 Alkahest Inc Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors
PT3870586T (pt) 2018-10-24 2023-07-19 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazole pentacíclico fundido como moduladores da atividade do tnf
US20230310447A1 (en) * 2020-08-28 2023-10-05 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related cognitive decline
CA3221177A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Meghan Kerrisk Campbell Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946546B2 (en) 2000-03-06 2005-09-20 Cambridge Antibody Technology Limited Human antibodies against eotaxin
US20020151064A1 (en) 2001-02-07 2002-10-17 Children's Hospital Medical Center Regulation of CCR3 expression
US20050142101A1 (en) 2002-05-10 2005-06-30 Ulf Forssmann Method of inhibiting the emigration of cells from the intravascular compartment into tissues
EP1997495B1 (en) 2003-03-24 2013-01-02 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 2-phenoxy- and 2-phenylsulfanyl-benzenesulfonamide derivatives with CCR3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological disorders
EP1622577A4 (en) 2003-04-17 2007-09-26 Univ Leland Stanford Junior PREVENTION OF DEFICIT NEUROGENESIS DISORDERS WITH ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
US20060094064A1 (en) 2003-11-19 2006-05-04 Sandip Ray Methods and compositions for diagnosis, stratification, and monitoring of alzheimer's disease and other neurological disorders in body fluids
TW200538098A (en) 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005106492A2 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with c-c chemokine receptor 3 (ccr3)
US10344095B2 (en) 2006-02-16 2019-07-09 University Of Kentucky Research Foundation CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
EP1996551A2 (en) 2006-03-07 2008-12-03 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them.
US20080026485A1 (en) 2006-04-18 2008-01-31 Wolfgang Hueber Antibody profiling for determination of patient responsiveness
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US20100310609A1 (en) 2007-10-25 2010-12-09 Revalesio Corporation Compositions and methods for treatment of neurodegenerative diseases
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
KR101687144B1 (ko) 2009-04-22 2016-12-15 액시킨 파마수티컬스 인코포레이티드 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제
US20160208011A1 (en) * 2010-01-28 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
US20110222696A1 (en) 2010-03-15 2011-09-15 Nikhil Balachandran Configurable electronic device reprogrammable to modify the device frequency response
UA109290C2 (uk) * 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
US9861739B2 (en) 2011-04-05 2018-01-09 Houston Medical Robotics, Inc. Systems and methods for accessing the lumen of a vessel
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
MX2019012012A (es) 2017-04-05 2019-12-11 Alkahest Inc Metodos y composiciones para tratar enfermedades asociadas a la retina mediante inhibidores de ccr3.
CA3058967A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors

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