KR101687144B1 - 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제 - Google Patents

2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 ｃｃｒ3 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I, Ia 또는 II의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 CCR3 길항제 및 이의 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00030
Ia
Figure 112016049111816-pat00031
I
Figure 112016049111816-pat00032
II
상기 식에서, X, Y, Z 및 R1 내지 R5는 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, CCR3-매개된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 이의 이용 방법을 제공한다.

Description

2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 ＣＣＲ3 길항제{2,5-DISUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS}
본 발명은, CCR3 활성을 조절하는데 유용한 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, CCR3-매개된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 이의 이용 방법을 제공한다.
CC 케모카인 수용체 3(CCR3)은, 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13) 및 란테스(RANTES)(CCL5)를 비롯한 다양한 C-C 케모카인에 결합하는 7개의 막통과 G 단백질-커플링된 수용체이다. CCR3은, 알레르기성 염증성 세포(예컨대, 호산구, 호염기구, 비만 세포 및 T 헬퍼 2-유형 CD4+ 세포)에서 발현되는 주요 케모카인 수용체로 공지되어 있다(문헌[Combadiere et al., J Biol . Chem. 1995,270, 16491-16494; Post et al., J Immunol . 1995,155,5299-5305] 참조). 호산구는 수많은 알레르기성 질병, 예를 들어 기관지 천식(문헌[Durham and Kay, Clin . Allergy 1985, 15,411-418; Kroegel et al, J Allergy Clin . Immunol . 1994,93,725-734]), 알레르기성 비염(문헌[Durham, Clin . Exp . Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16]), 아토피성 피부염(문헌[Leung, J Allergy Clin . Immunol . 1999, 104, S99-108]), 및 호산구 위창자염(문헌[Bischoff et al., Am. J Gastro . 1999,94,3521-3529])의 발병기전과 관련되어 있다. 활성화된 호산구가, 신경 상의 억제성 M2 무스카린 수용체(M2R)를 차단하여 아세틸콜린 방출을 증가시키고 미주신경-매개된 기관지 수축을 가능하게 하는 주요 기초 단백질(MBP)을 방출한다는 것이 입증되었다(문헌[Evans et al., J Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262] 참고).
수많은 보고들은 CCR3이 알레르기성 상태에 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다. 예를 들어, 아토피성 및 비아토피성 천식 환자들에 있어서, CCR3 및 이의 리간드, 에오탁신, 에오탁신-2, 란테스 및 MCP-4의 mRNA 및 단백질 수준이 둘 다 증가함이 보고되었다(문헌[Ying et al., J Immunol. 1999,99,6321-6329] 참조). 또한, CCR3 유전자 결손이 실험적 천식의 급성 모델에서 호산구 동원을 손상시킴이 입증되었다(문헌[Humbles et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J Clin . Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J Immunol . 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2006, 103, 16418-16423] 참조). 더욱이, CCR3 길항제, 예를 들어 항-CCR3 단일클론 항체가 CCR3-리간드의 CCR3 형질전환체(transfectant) 또는 호산구로의 결합을 차단하여 C-C 케모카인(예컨대, 에오탁신, 란테스 또는 MCP-3)에 의해 유도된 호산구의 화학주성을 차단한다는 것을 연구들이 보여주고 있다(문헌[Heath et al., J Clin . Invest. 1997,99, 178-184; Grimaldi et al., J Leukocyte Biol . 1999,65,846-853; Justice et al., Am. J Physiol . 2003,284, L168-L178] 참고). 따라서, CCR3 길항제는 염증성 질병, 예를 들어 알레르기성 비염 및 알레르기성 천식의 치료에 잠재적으로 유용하다. 또한, CCR3은 일부 미생물의 도입 공-수용체로도 공지되어 있기 때문에, CCR3 길항제는 일부 미생물(예컨대, HIV)에 의한 CCR3-발현 세포의 감염을 차단하는데 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 Ia의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00001
Ia
상기 식에서,
X는 S, SO 또는 SO2이고,
Y 및 Z는,
(i) Y가 NR5이고; Z가 =O; CO2R6; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이거나;
(ii) Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이고; Z가 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 CN 또는 NO2이고;
R4는 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00002
I
상기 식에서,
X는 S, SO, 또는 SO2이고;
Y 및 Z는,
(i) Y가 NR5이고; Z가 =O; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이거나;
(ii) Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이고; Z가 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 CN 또는 NO2이고;
R4는 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00003
II
상기 식에서,
Y 및 Z는
(i) Y가 NR5이고; Z가 =O; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이거나;
(ii) Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이고; Z가 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4는 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이되;
단, Y가 CH2인 경우, Z 및 R4 중 적어도 하나는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, CCR3 활성을 조절하는 방법을 개시하며, 상기 방법은, CCR3을 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 개체의 CCR3-매개된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 전술된 개시내용의 이해를 촉진시키기 위하여, 다수의 용어를 하기에 정의하였다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의학 화학 및 약리학에서의 실험 절차는 당분야에서 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 상기 개시내용이 속한 당업자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수 개의 정의가 존재하는 경우, 달리 기재되지 않으면, 본 부분에서의 정의가 앞선다.
"개체"라는 용어는, 영장류(예컨대, 인간), 암소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 동물을 의미한다. 본원에서 "개체" 및 "환자"라는 용어는, 예컨대 포유류 개체, 예를 들면 인간 개체에 대해, 하나의 실시양태에서는, 인간에 대해 상호교환적으로 사용된다 .
"치료하다," "치료하는" 및 "치료"라는 용어는, 장애, 질병, 상태 또는 상기 장애, 질병 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하거나 또는 제거하는 것, 또는 상기 장애, 질병 또는 상태 자체의 원인을 완화하거나 또는 근절하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
"예방하다" "예방하는" 및 "예방"이라는 용어는, 장애, 질병 또는 상태 및/또는 이의 수반되는 증상의 개시를 지연 및/또는 방지하는 방법; 개체가 장애, 질병 또는 상태를 획득하는 것을 차단하는 방법; 또는 개체가 장애, 질병 또는 상태를 획득하는 위험성을 감소시키는 방법을 포함하는 것을 의미한다.
"치료 효과량"이라는 용어는, 투여 시에, 치료할 장애, 질병 또는 상태의 증상들 중 하나 이상의 발달을 방지하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함함을 의미한다. 또한, "치료 효과량"이라는 용어는, 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 연구하는 생물학적 분자(예컨대 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "생리적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화제를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 각 성분은, 약학적 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시에 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사용하기에 적합하고, 유익성/위험성 비율이 합리적으로 균형을 이룬다는 점에서 "약학적으로 허용가능하다." 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; 및 [Pharmaceutical Preformation and formation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC PRess LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
"약" 또는 "대략"이라는 용어는, 당업자에 의해 결정된 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방식에 부분적으로 의존한다. 특정 실시양태에서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는, 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는, 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
"활성 성분" 및 "활성 물질"이라는 용어는, 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위하여 개체에 단일 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합으로 투여되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학적 활성이성질체일 수 있다.
"약물," "치료제," 및 "화학 치료제"라는 용어는, 상태, 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위하여 개체에 투여되는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 의미한다.
"알킬"이라는 용어는, 직쇄 또는 분지쇄 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6) 탄소 원자 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지쇄 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 가지는 직쇄 포화된 1가 탄화수소 라디칼이다. 또한, 본원에서 직쇄 C1-6 및 분지쇄 C3-6 알킬기는 "저급 알킬"을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸(모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸(모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실(모든 이성질체 형태 포함)을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 예컨대, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지쇄 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"알켄일"이라는 용어는, 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1개 내지 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알켄일은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 또한, "알켄일"이라는 용어는, 당업자에게 인식된 바와 같이, "시스" 및 "트랜스" 배열, 다르게는, "Z" 및 "E" 배열을 가진 라디칼을 포함한다. 본원에서 "알켄일"이라는 용어는, 달리 명시되지 않으면 직쇄 및 분지쇄 알켄일을 포함한다. 예컨대, C2-6 알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 불포화된 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지쇄 불포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 알켄일은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소 원자의 직쇄 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼이다. 알켄일기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
"알킨일"이라는 용어는, 하나 이상, 하나의 실시양태에서, 1개 내지 5개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킨일은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 또한, "알킨일"이라는 용어는, 달리 명시되지 않으면 직쇄 및 분지쇄 알킨일이다. 특정 실시양태에서, 상기 알킨일은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소 원자의 직쇄 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소 원자의 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼이다. 알킨일기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 예컨대 C2-6 알킨일은 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 불포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지쇄 불포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 환형 포화된 가교되고/되거나(bridged) 비가교된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 사이클로알킬은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-7)의 탄소 원자를 가진다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼린일 및 아다만틸을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
"아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 단환형 방향족기 및/또는 다환형 방향족기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 아릴은 6 내지 20개(C6-20), 6 내지 15개(C6-15) 또는 6 내지 10개(C6-10)의 고리 원자를 가진다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 아줄렌일, 안트릴, 페난트릴, 피렌일, 바이페닐 및 터페닐을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 또한, 아릴은 이환형 또는 삼환형 탄소 고리를 의미하며(이때, 상기 고리의 하나가 방향족이고, 상기 고리의 다른 하나가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있음), 예컨대 다이하이드로나프틸, 인덴일, 인단일 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린일)이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 단환형 방향족기 및/또는 다환형 방향족기(이때, 하나 이상의 방향족 고리는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유함)를 의미한다. 헤테로아릴기의 각각의 고리는, 각각의 고리에서 헤테로 원자의 총 수가 4개 이하이고 각각의 고리가 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 한, 1개 또는 2개의 O 원자, 1개 또는 2개의 S 원자 및/또는 1개 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 가진다. 단환형 헤테로아릴기의 예는 피롤일, 피라졸일, 피라졸린일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 티아다이아졸일, 아이소티아졸일, 퓨란일, 티엔일, 옥사다이아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 및 트라이아진일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 이환형 헤테로아릴기의 예는 인돌일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티엔일, 퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 크로몬일, 쿠마린일, 신놀린일, 퀸옥살린일, 인다졸일, 퓨린일, 피롤로피리딘일, 퓨로피리딘일, 티에노피리딘일, 다이하이드로아이소인돌일 및 테트라하이드로퀴놀린일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 삼환형 헤테로아릴기의 예는 카바졸일, 벤즈인돌일, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일 및 잔텐일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 또한, 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클일" 또는 "헤테로환형"이라는 용어는, 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하되, 비-방향족 고리 원자들 중 하나 이상은 O, S 또는 N로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 단환형 비-방향족 고리 시스템 및/또는 다환형 고리 시스템을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클일 또는 헤테로환형기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 가진다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클일은, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고 질소 또는 황 원자가 임의적으로 산화될 수 있고 질소 원자가 임의적으로 4급화(quaternized)될 수 있고 일부 고리가 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는, 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 상기 헤테로사이클일은 주요 구조의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로환형 라디칼의 예는 아크리딘일, 아제핀일, 벤즈이미다졸일, 벤즈인돌일, 벤조아이속사졸일, 벤즈아이속사진일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥솔일, 벤조퓨라논일, 벤조퓨란일, 벤조나프토퓨란일, 벤조피라논일, 벤조피란일, 벤조테트라하이드로퓨란일, 벤조테트라하이드로티엔일, 벤조티아다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티오펜일, 벤조트라이아졸일, 벤조티오피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, β-카볼린일, 카바졸일, 크로만일, 크로몬일, 신놀린일, 쿠마린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이하이드로벤즈아이소티아진일, 다이하이드로벤즈아이속사진일, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 다이옥솔란일, 다이하이드로피라진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피라졸일, 다이하이드로피리미딘일, 다이하이드로피롤일, 다이옥솔란일, 1,4-다이티안일, 퓨라논일, 퓨란일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 이미다조티아졸일, 인다졸일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌일, 아이소벤조테트라하이드로퓨란일, 아이소벤조테트라하이드로티엔일, 아이소벤조티엔일, 아이소크로만일, 아이소쿠마린일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 아이속사졸일, 모폴린일, 나프티리딘일, 옥타하이드로인돌일, 옥타하이드로아이소인돌일, 옥사다이아졸일, 옥사졸리디논일, 옥사졸리딘일, 옥사졸로피리딘일, 옥사졸일, 옥시란일, 페리미딘일, 페난트리딘일, 펜나트롤린일, 펜아르사진일, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 피페리딘일, 4-피페리돈일, 프테리딘일, 퓨린일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸일, 피리다진일, 피리딘일, 피리도피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤일, 퀸아졸린일, 퀴놀린일, 퀸옥살린일, 퀸우클리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라졸일, 티아다이아졸로피리미딘일, 티아다이아졸일, 티아모폴린일, 티아졸리딘일, 티아졸일, 티엔일, 트라이진일, 트라이아졸일 및 1,3,5-트라이티안일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 또한, 특정 실시양태에서, 헤테로환형은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"라는 용어는, -OR 라디칼(이때, R은, 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일임)을 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 3급-부톡시, 사이클로헥실옥시, 페녹시, 벤족시 및 2-나프틸옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 알콕시는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알콕시는 C1-6 알킬-옥시이다.
"할로겐", "할라이드" 또는 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 의미한다.
"임의적으로 치환된"이라는 용어는, 기(예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클일 또는 알콕시기)가, 예컨대 (a) 각각 하나 이상, 하나의 실시양태에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기 Q로 임의적으로 치환되는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일; 및 (b) 할로, 시아노(-CN), 나이트로(-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -0C(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(0)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, (i) 수소; 또는 (ii) 각각 임의적으로 하나 이상, 하나의 실시양태에서 1개, 2개, 3개, 4개의 치환기 Q로 치환되는, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일이거나; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클일을 형성한다. 본원에서 치환될 수 있는 모든 기는, 달리 명시되지 않는 한, "임의적으로 치환된다."
하나의 실시양태에서, 각각의 Q는 하기 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다: (a) 시아노, 할로 및 나이트로; 및 (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg(이때, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로, (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일이거나; 또는 (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일을 형성한다).
특정 실시양태에서, "광학적 활성" 및 "거울상 이성질체성 활성"은, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 또는 약 99.8% 이상의 거울상 이성질체 과잉도를 갖는 분자들의 집합을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95% 이상의 목적하는 거울상 이성질체 및 약 5% 이하의 덜 바람직한 거울상 이성질체를 포함한다.
광학적 활성 화합물의 기재 시에, 접두사 R 및 S은, 카이랄 중심의 분자의 절대적 배열을 나타내기 위해 사용된다. (+) 및 (-)은, 화합물의 광학 회전, 즉 광학적으로 활성인 화합물에 의해 편광면이 회전되는 방향을 나타내기 위해 사용된다. 상기 (-) 접두사는 상기 화합물이 좌선성이라는 것을 나타내는데, 이는 상기 화합물이 편광면을 왼쪽 또는 반시계방향으로 회전시킨다는 것이다. 상기 (+) 접두사는 상기 화합물이 우선성이라는 것을 나타내는데, 이는 상기 화합물이 편광면을 오른쪽 또는 시계방향으로 회전시킨다는 것이다. 그러나, 광학 회전의 표시((+) 및 (-))는 분자의 절대 배열(R 및 S)과는 관계가 없다.
"용매화물"이라는 용어는, 비공유 분자간력에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 또는 이의 염을 지칭한다. 상기 용매가 물인 경우, 상기 용매화물은 수화물이다.
생물학적 물질(예컨대, 핵산 분자, 폴리펩타이드, 숙주 세포 등)과 결합되어 사용되는 "자연발생적" 또는 "천연"이라는 용어는, 자연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 의미한다. 유사하게, "비-자연발생적" 또는 "비-천연"은, 자연에서 발견되지 않거나, 인간에 의하여 구조적으로 개질되지 않거나 합성되지 않는 물질을 의미한다.
"CCR3"이라는 용어는, 비제한적으로 에오탁신(CCLIl), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13) 및 란테스(CCL5)를 비롯한 다양한 케모카인에 대한 세포의 반응을 조절할 수 있는 CC 케모카인 수용체 3 또는 이의 변형체를 지칭한다. CCR3 변형체는, 천연 CCR3에 대해 실질적으로 동종인 단백질, 즉, 천연 CCR3의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 자연발생적 또는 비-자연발생적 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질(예컨대 CCR3 유도체, 동종 및 단편)이다. CCR3 변형체의 아미노산 서열은 천연 CCR3과 약 80% 이상 유사하거나, 약 90% 이상 유사하거나, 약 95% 이상 유사하다.
"CCR3 길항제"라는 용어는, 예컨대 부분적으로 또는 완전히 CCR3 활성도를 차단, 감소, 방해, 억제 또는 하향-조절하는 화합물을 의미한다. 또한, "CCR3 길항제"라는 용어는, CCR3 수용체와 결합하여 CCR3 수용체의 활성을 지연시키거나, 비활성화시키거나, 탈감작화시키는(desensitize) 화합물을 의미한다. CCR3 길항제는, 비제한적으로 에오탁신(CCL11), 에오탁신-3(CCL26), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13) 및/또는 란테스(CCL5)를 비롯한 CCR3 수용체와 이의 케모카인 리간드의 상호작용을 방해함으로써 작용할 수 있다.
"CCR3-매개된 장애 또는 질병" 및 "CCR3-매개된 상태, 장애 또는 질병"이라는 용어는, 부적합한(예컨대, 정상 미만 또는 초과의) CCR3 활성으로 특징지어지는 상태, 장애 또는 질병을 의미한다. 부적합한 CCR3 작용성 활성은, 정상상태에서는 CCR3 발현이 일어나지 않는 세포에서 CCR3 발현이 일어난 결과로서, CCR3 발현 또는 세포 내의 활성 정도가 증가되거나(예를 들어, 염증성 및 면역-관련 장애 또는 질병을 유발함) CCR3 발현이 감소될 수 있다. CCR3-매개된 상태, 장애 또는 질병은, 부적합한 CCR3 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 영향을 받을 수 있다. 특히, CCR3-매개된 상태, 장애 또는 질병은, CCR3 수용체의 조절이 근본적인 상태 또는 장애에 일부 영향을 주는 것, 예컨대 CCR3 길항제 또는 작용제가, 치료할 환자 중 적어도 일부를 일부 개선하는 것이다.
화합물
본 발명은, CCR3 활성을 조절하는데 유용한 2,5-이치환된 아릴 설폰아마이드를 제공한다. 본 발명은 또한, CCR-매개된 장애, 질병 또는 상태를 치료하기 위해, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00004
Ia
상기 식에서,
X는 S, SO 또는 SO2이고,
Y 및 Z는,
(i) Y가 NR5이고; Z가 =O; CO2R6; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이거나;
(ii) Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이고; Z가 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 CN 또는 NO2이고;
R4는 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, X는 S이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, X는 SO이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, X는 SO2이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 NR5이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 실시양태에서, Z는 =O; 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 하나의 실시양태에서, Z는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 하나의 실시양태에서, Z는 -CH3이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 하나의 실시양태에서, Z는 CO2R6이다. Y가 NR5 이고 Z가 CO2R6인 화학식 Ia의 하나의 실시양태에서, R6은 CH3이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 하나의 실시양태에서, Z는 CO2CH3이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 다른 실시양태에서, Z는 =O이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 다양한 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R5는 수소이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다. Y가 NR5인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R5는 아이소프로필이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Z는 수소; 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Z는 수소이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Z는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Z는 메틸이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 CH2이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 CHF이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 CHCH3이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 S이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, Y는 SO2이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 클로로이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 할로 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1은 트라이플루오로메틸이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 클로로이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6 할로 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R2는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1과 R2는 상이하다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 트라이플루오로메틸이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 시아노이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R3은 나이트로이다.
화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R4는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R4는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 Ia의 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00005
I
상기 식에서,
X는 S, SO, 또는 SO2이고;
Y 및 Z는,
(i) Y가 NR5이고; Z가 =O; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이거나;
(ii) Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이고; Z가 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 CN 또는 NO2이고;
R4는 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 S이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 SO이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 SO2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 NR5이다. Y가 NR5인 화학식 I의 실시양태에서, Z는 =O 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 I의 하나의 실시양태에서, Z는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 I의 하나의 실시양태에서, Z는 -CH3이다. Y가 NR5인 화학식 I의 다른 실시양태에서, Z는 =O이다. Y가 NR5인 화학식 I의 다양한 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 수소이다. Y가 NR5인 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다. Y가 NR5인 화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 아이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 I의 실시양태에서, Z는 수소, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 수소이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 메틸이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 CH2이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 CHF이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 CHCH3이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 S이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 SO2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로 알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 클로로이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 할로알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 클로로이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1과 R2는 상이하다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 시아노이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 나이트로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 수소, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 2,5-이치환된 아릴설폰아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
Figure 112016049111816-pat00006
II
상기 식에서,
Y 및 Z는
(i) Y가 NR5이고; Z가 =O; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이거나;
(ii) Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이고; Z가 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4는 수소; 또는 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬이되;
단, Y가 CH2인 경우, Z 및 R4 중 적어도 하나는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일, 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 NR5이다. Y가 NR5인 화학식 II의 실시양태에서, Z는 =O 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 II의 하나의 실시양태에서, Z는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 II의 하나의 실시양태에서, Z는 -CH3이다. Y가 NR5인 화학식 II의 다른 실시양태에서, Z는 =O이다. Y가 NR5인 화학식 II의 다양한 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬이다. Y가 NR5인 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 수소이다. Y가 NR5인 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 메틸이다. Y가 NR5인 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 아이소프로필이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 II의 실시양태에서, Z는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 II의 특정 실시양태에서, Z는 수소이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 II의 특정 실시양태에서, Z는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. Y가 CH2, CHF, CHCH3, O, S, 또는 SO2인 화학식 II의 특정 실시양태에서, Z는 메틸이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 CH2이다. Y가 CH2인 화학식 II의 실시양태에서, Z 및 R4 중 적어도 하나는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 CHF이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 CHCH3이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 S이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 SO2이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 클로로이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 할로 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 트라이플루오로메틸이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 클로로이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6 할로 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R1과 R2는 상이하다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 트라이플루오로메틸이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R4는 수소, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R4는, 임의적으로 아릴, 하이드록시, 카복시, 알콕시, 카밤오일 또는 할로로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체를 제공한다.
Figure 112016049111816-pat00007
Figure 112016049111816-pat00008
Figure 112016049111816-pat00009
Figure 112016049111816-pat00010
Figure 112016049111816-pat00011
본 발명의 화합물은, 특정 입체화학이 명시되지 않는 한, 모든 가능한 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 이 화합물은 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 이 화합물은 단일 호변 이성질체 또는 호변 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 화합물은, 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서의 양성자 호변이성질 형태; 또는 방향족 잔부를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가(valence) 호변이성질 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나보다 많은 형태의 이성질(isomerism)을 나타낼 수도 있다.
본 발명의 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나(예컨대, 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체); 입체 이성질체들의 혼합물이거나(예컨대, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들면 2종의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물); 2종 이상의 부분입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다. 또한, 당업자는, 생체 내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우, (R) 형태의 화합물을 투여하는 것이 (S) 형태의 화합물을 투여하는 것과 균등함을 인지할 것이다. 개별적인 거울상 이성질체를 제조/단리하는 통상적인 기술은, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상 이성질체 혼합물의 분리(예컨대, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분리), 부분입체 이성질체 염 형성, 또는 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화 및 이어서 분리를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 분자의 하나 이상의 위치에 동위원소로 표지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 생체 내 순화 반감기를 증가시키기 위해 대사적 비활성화 속도를 늦추는 위치에서 선택적으로 중수소결합될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 잔부를 함유하는 경우, 이는 또한, 약학적으로 허용가능한 염으로 제공될 수 있다(문헌[Berge et al., J. Pharm . Sci . 1977,66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조).
이러한 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기 적합한 산은, 비제한적으로, 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아마이도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄 설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 클루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글루콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-파이로글루탐산, 당산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함한다.
이러한 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기 적합한 염기는 비제한적으로, 무기 염기, 예를 들어 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드, 또는 나트륨 하이드록사이드; 및 유기 염기, 예를 들어 1급, 2급, 3급 및 4급 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네트아민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 아이소프로필아민, N-메틸-글루크아민, 하이드라브아민, 1H-이미다졸, L-라이신, 모폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 2급 아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸-D-글루크아민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올, 및 트로메트아민아민을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 작용성 유도체이고 생체 내에서 모(parent) 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 전구약물로서 제공될 수 있다. 전구약물이 흔히 유용하며, 그 이유는, 일부 경우에, 모 화합물보다 전구약물이 더 용이하게 투여될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 전구약물은 경구 투여에 생물학적으로 이용가능하지만, 모 화합물은 그렇지 못할 수 있다. 전구약물은 또한, 약학 조성물에서 모 화합물에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 다양한 기작, 예컨대 효소 과정 및 대사적 가수분해에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌[Harper, Progress in Drug Research 1962,4,221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curro Pharm . Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv . Drug. Delivery Rev. 1997,27,235-256; Mizen et al., Pharm . Biotech. 1998,11,345-365; Gaignault et al., Pract . Med . Chem . 1996,671696; Asghamejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218,2000; Balant et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1990,15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev. 1999,39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol . 1997,20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm . Chem . 1979,86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev. 1992,8,1-38; Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985,112,360-381; Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 1983, 72,324-325; Freeman et al., J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci . 1996,4,49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm . Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev. 1996,19,241-273; Stella et al., Drugs 1985,29,455-73; Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999,39,117-151; Taylor, Adv . Drug Delivery Rev. 1996,19,131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev. 1999,39,63-80; and Waller et al., Br. J Clin. Pharmac. 1989,28,497507]을 참고한다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조되거나, 단리되거나, 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ia 또는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같은 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 나이트로벤젠은 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 방향족 치환 반응을 통해 1,3,5-삼치환된 벤젠과 반응한다. 생성물 나이트로아릴은 환원제(예컨대, TiCl2 또는 나트륨 하이드로설파이트)를 사용하여 아닐린으로 환원되며, 이는 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 통해 설폰일 클로라이드로 전환된다. 화학식 Ia 또는 화학식 I의 화합물은, 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 설폰일 클로라이드를 적합한 질소-함유 헤테로환과 반응시킴으로써 형성된다.
[반응식 1]
Figure 112016049111816-pat00012
화학식 II의 화합물은 상기 반응식 1에 예시된 것과 유사한 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ia 또는 화학식 I의 화합물은 또한, 하기 반응식 2에 예시되는 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 샌드마이어 반응을 통해 아닐린을 먼저 설폰일 클로라이드로 전환시킨다. 후속적으로, 염기(예컨대, 트라이에틸 아민)의 존재 하에 상기 설폰일 클로라이드를 적합한 질소-함유 헤테로환과 반응시켜, 2-클로로-5-치환된 설폰아마이드를 형성하고, 이어서 이를, 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 방향족 치환 반응에 의해 적합한 1,3,5-삼치환된 벤젠과 반응시켜, 화학식 Ia 또는 화학식 I의 화합물을 형성한다.
[반응식 2]
Figure 112016049111816-pat00013
화학식 II의 화합물도 상기 반응식 2에 예시된 바와 유사한 합성 반응식으로 제조될 수 있다.
약학 조성물
본 발명은, 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제 또는 이들의 혼합물과 함께, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 또는 호변 이성질체)을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)을 포함하는 약학 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 또한, 개질된 방출 투여 형태, 예컨대 지연된-, 연장된(extended, prolonged)-, 서방형-, 박동성(pulsatile)-, 제어된-, 촉진된-, 속성-, 표적화된-, 프로그램화된-방출 및 위장 체류 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 및 문헌[Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126] 참조).
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물은 경구 투여용 투여 형태로 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물은 비경구 투여용 투여 형태로 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물은 국소 투여용 투여 형태로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 "단위-투여(unit-dosage) 형태"는, 인간 및 동물 개체에 투여하기 적합하고 당분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위-투여량은, 요구되는 약학적 담체 또는 부형제와 관련하여, 목적하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 사전결정된 양의 활성 성분을 포함한다. 단위-투여 형태의 예는 앰플, 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. "다중-투여(multiple-dosage) 형태"는, 분리된 단위-투여 형태로 투여되기 위해 하나의 용기에 포장된 다수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤론(gallon) 단위의 병을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 한번 또는 일정한 간격으로 여러번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료받는 환자의 나이, 몸무게 및 상태에 따라서 달라질 수 있으며, 공지된 검사 프로토콜을 이용하거나 생체 내 또는 시험관 내 테스트 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 특정한 개체에 있어서, 특정한 투여 요법은 개체의 요구와 사람에게 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감시하는 전문적 판단에 따라서 시간이 흐름에 따라 조절되어야 하는 것으로 이해된다.
A. 경구 투여
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체(semisolid) 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 또한, 본원에서 "경구 투여"는, 볼(buccal), 설하(lingual) 및 피하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 비제한적으로, 정제, 캡슐, 알약(pill), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 카세제(cachet), 펠렛, 약물첨가된 츄잉검(medicated chewing gum), 과립(granule), 벌크 파우더(bulk powder), 발포성(effervescent) 또는 비발포성(non-effervescent) 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 와퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르(elixir) 및 시럽을 포함한다. 활성 성분에 더하여, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제는 비제한적으로, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제(다이sintegrant), 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 억제제(dye migration inhibitor), 감미제 및 향미제를 포함한다.
결합제(binder) 또는 과립기(granulator)는 압축 후에 정제가 손상되지 않도록 정제에 응집성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립기는 비제한적으로, 옥수수 전분, 감자 전분 및 미리 젤라틴화된 전분(예를 들어, STARCH 1500)과 같은 전분; 젤라틴; 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 몰라쎄(molasse) 및 락토오스와 같은 당(sugar); 아카시아, 알긴산, 알지네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와검(Panwar gum), 가티검(ghatti gum), 이사브골 허스크(isabgol husk)의 점액질(mucilage), 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch anarabogalactan), 분말화된 트래거캔스(tragacanth) 및 구아검(guar gum)과 같은 천연 검 및 합성 검; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)와 같은 셀룰로스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)과 같은 미정질 셀룰로스; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제는 비제한적으로, 활석, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 고령토, 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 전분, 미리젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 결합제 또는 충전제는 본 발명의 약학 조성물에서 대비 약 50 내지 약 99 중량%일 수 있다.
적합한 희석제는 비제한적으로, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 고령토, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분 및 분말화된 당(sugar)을 포함한다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는, 충분한 양으로 존재할 때, 몇몇 압축된 정제가 씹힐 때 입안에서 분해되는 물성을 제공할 수 있다. 그러한 압축된 정제는 씹어먹을 수 있는 정제(chewable tablet)로 사용될 수 있다.
적합한 붕해제는 비제한적으로, 한천; 벤토나이트; 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 우드 제품; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 구아검 및 비검 HV(Veegum HV)과 같은 검; 시트러스 펄프(citrus pulp); 크로스카멜로오스(croscarmellose)와 같은 가교된 셀룰로스; 크로스포비딘(crospovidone)과 같은 가교된 중합체; 가교된 전분; 칼슘 카보네이트; 나트륨 전분 글리코레이트와 같은 미정질 셀룰로스; 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 미리 젤라틴화된 전분과 같은 전분; 점토; 알라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 내의 붕해제의 함량은 제형의 유형에 따라 달라지며,당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제(disintegrant)를 포함할 수 있다.
적합한 윤활제는 비제한적으로, 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 광유(mineral oil); 경 광유(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트(behenate) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리콜; 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 활석; 땅콩 오일, 면실유, 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일, 콩기름을 비롯한 수소첨가된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil); 스테아르산 아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 라이코포듐(lycopodium); 에어로실(AEROSIL; 등록상표) 200(더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.); 미국 매릴랜드주 볼티모어) 및 카브-오-실(CAB-O-SIL; 등록상표)(캐봇 캄파니(Cabot Co.); 미국 매사추세츠주 보스톤)과 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드성 규소 이산화물, 카브-오-실(등록상표)(캐봇 캄파니; 미국 매사추세츠주 보스톤) 및 석면이 제거된 활석(asbestos-free talc)을 포함한다. 착색제는, 알루미나 수화물에 분산된, 승인되거나 증명된 수용성 FD&C 염료 및 비수용성 FD&C 염료; 칼라 레이크(color lake); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 칼라 레이크는, 중금속의 수화 산화물(hydrous oxide)에 대한 수용성 염료의 흡착에 의해 염료의 불용성 형태를 제공하는 조합물이다. 향미제는, 과일과 같은 식물 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 식감을 형성하는 합성 화합물로부터 추출한 천연 향을 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 사카린과 아스파탐과 같은 인공 감미제를 포함한다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 벤토나이트 및, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈(TWEEN; 등록상표) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(트윈(등록상표) 80) 및 트라이에탄올아민 올레이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁액 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검(Veegum), 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 이용되는 비수용성 액체의 예는 광유(mineral oil) 및 면실유를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 나트륨 바이카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 포함한다.
많은 담체 및 부형제가, 심지어 같은 제형 내에서도 여러 기능을 수행할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은, 압축된 정제, 분쇄된 정제, 씹어먹을 수 있는 로젠지, 급속하게 용해되는 정제, 다중 압착된 정제 또는 장용 코팅된(enteric-coating) 정제, 당-코팅된 정제 또는 막-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅된 정제(enteric-coated tablet)는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 녹거나 분해되어, 위(stomach)의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 정제이다. 장용 코팅은 비제한적으로, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리된(ammoniated) 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅된(sugar-coated) 정제는, 거부감 있는 맛이나 냄새를 덮고 정제가 산화되는 것으로부터 보호하는데 유용할 수 있는, 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축된 정제이다. 막-코팅된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 막으로 덮힌 압축된 정제이다. 막 코팅(film coating)은 비제한적으로, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 막 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축된 정제는 1 회 이상의 압축 싸이클에 의해 제조된 압축된 정제이며, 다층 정제, 압축 코팅된 정제 또는 건조 코팅된 정제를 포함한다.
정제 투여 형태는 분말화된 형태, 결정 형태 또는 과립 형태의 활성 성분 또는 본 발명에서 설명한 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합한 것으로부터 제조될 수 있으며, 상기 첨가제는 결합제, 붕해제, 조절된 방출성(controlled-release) 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함한다. 착향제 및 감미제는 특히, 씹어먹을 수 있는 정제 및 로젠지로서 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알지네이트로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. DFC(건식-충전된 캡슐; dry-filled capsule)로도 알려진, 경질 캡슐은 하나의 섹션이 다른 섹션 위에 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 감싸는, 2 개의 섹션으로 구성된다. 연질 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨, 또는 이와 유사한 폴리올을 첨가함으로써 가소화된(plasticized), 젤라틴 쉘(shell)과 같은 연질의 구형 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 비롯한, 본 발명에서 제시한 것들이다. 본 발명에서 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는, 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드의 용액 및 현탁액을 포함한다. 그러한 용액을 포함하는 캡슐은 미국 특허번호 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위하여 당업자에게 알려진 대로 코팅될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 비롯한, 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상 시스템(two-phase system)이며, 그 중에서 액체는 다른 액체의 전체에 작은 공 모양의 형태로 분산되어 있고, 이것은 수중 유적형(oil in water) 또는 유중 수적형(water in oil)일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비수용성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은, 약학적으로 허용되는 현탁액 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 저급 알킬 알데하이드("저급"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함)의 다이(저급 알킬)아세탈과 같은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들면 아세탈알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 갖는 수-혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 달콤한 수알코올 용액이다. 시럽은 당(sugar), 예를 들면 수크로스의 농축된 수용액이며, 또한 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태에 있어서, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜의 용액은, 투여할 때 편리하게 측정되는, 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면 물과 희석될 수 있다.
또다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 비제한적으로, 본 발명에서 제공된 활성 성분 및 다이알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 상기 다이알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜은 1,2-다이메톡시메탄, 다이글림, 트라이글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하며, 상기 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다. 이러한 제형은 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시 쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 그의 에스터 및 다이티오카바메이트와 같은 하나 이상의 항산화제를 더 포함할 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 약학 조성물은 리포좀, 마이셀, 미소구 또는 나노시스템의 형태로 또한 제공될 수 있다. 마이셀(miccellar) 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 액체 투여 형태로 재구성되는 비발포성(non-effervescent) 또는 발포성(effervescent) 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성(non-effervescent) 과립 또는 분말로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기의 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 지연된 방출, 서방형 방출, 펄스화된 방출, 제어된 방출, 표적화된 방출 및 프로그램화된 방출 형태를 비롯한, 즉각적 방출 또는 개질된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 목적하는 치료적 작용에 손상을 주지 않는 다른 활성 성분와 함께 제형화되거나(coformulated), 제산제(antacid), 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor) 및 H2-수용체 길항제와 같은, 목적하는 작용을 보충하는 물질과 함께 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본 발명의 약학 조성물은 국부 투여용 또는 전신 투여용, 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내(intrathecal), 뇌실내(intraventricular), 전립선관내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내(intramuscular), 활액내(intrasynovial), 및 피하내 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이셀, 리포좀, 미소구, 나노시스템, 및 주사(injection) 이전에 액체인 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 비롯한, 비경구 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 투여 형태는 약학 과학의 분야의 당업자에게 알려진 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여용 약학 조성물은 비제한적으로, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클(water-miscible vehicle), 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항생제 또는 보존제, 안정화제, 용해 촉진제(solubility enhancer), 등장제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제, 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제(sequestering agent), 킬레이트제, 동결방지제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 비후제, pH 조절제 및 불활성 기체를 비롯한, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 비제한적으로, 물, 식염수, 생리학적 식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액(Ringers injection), 등장성 덱스트로스 주사액(isotonic dextrose injection), 멸균수 주사액(injection), 덱스트로스 및 락테이티드 링거 주사액(dextrose and lactated Ringers injection)을 포함한다. 비수성(non-aqueous) 비히클은 비제한적으로, 식물-유래 고정유(fixed oil), 피마자유, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화유, 참기름, 콩기름, 수소첨가된 식물성 오일, 수소첨가된 콩기름 및 코코넛 오일의 중쇄 트라이글리세라이드 및 팜 씨드 오일(palm seed oil)을 포함한다. 수-혼화성 비히클은 비제한적으로, 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸아세트아마이드 및 다이메틸술폭시드를 포함한다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 비제한적으로, 페놀, 크레졸, 머큐리얼(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 메틸, p-하이드록시벤조산 프로필, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함한다. 적합한 등장제는 비제한적으로, 염화 나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는 비제한적으로, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 항산화제는, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트를 비롯한, 본 발명에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 국부 마취제는 비제한적으로, 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯한, 본 발명에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80 및 트라이에탄올아민 올레이트를 비롯한, 본 발명에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트제는 비제한적으로, EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조절제는 비제한적으로, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는 비제한적으로, 시클로덱스트린을 포함하며, 상기 시클로덱스트린에는 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 설포부틸에터-베타-시클로덱스트린 및 설포부틸에터 7-베타-시클로덱스트린(캡티솔(CAPTISOL; 등록상표), 시덱스(CyDex), 레넥시(Lenexa), KS)이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 단일 투여량(single dosage) 투여용 또는 다중 투여량(multiple dosage) 투여용으로 제형화될 수 있다. 단일 투여량 제형은 앰플, 바이알 또는 시린지로 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 정균 농도(bacteriostatic concentration) 또는 진균 억제 농도(fungistatic concentration)에서 항균제를 포함할 수 있다. 모든 비경구 제형은 당업계에서 알려지고 실행되는 바와 같이, 멸균되어야 한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 용액으로 제공된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 사용되기 전에 비히클과 함께 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하용(hypodermic) 정제를 비롯한, 수성 멸균 건조 제품으로서 제공된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 현탁액으로 제공된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 사용되기 전에 비히클과 함께 재구성되는 불용성 멸균 건조 제품으로 제공된다. 또한 본 발명의 또다른 실시양태에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 에멀젼으로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은, 지연된 방출 형태, 서방형 방출 형태, 펄스화된 방출 형태, 제어된 방출 형태, 표적화된 방출 형태 및 프로그램화된 방출 형태를 비롯한 즉각적 방출 또는 개질된 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 이식된 데포(implanted depot)로서의 투여를 위한 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 중합체 외막(outer polymeric membrane)에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스(solid inner matrix)에 분산되며, 상기 중합체 외막은 체액에서는 불용성이나 약학 조성물의 활성 성분이 중합체 외막을 통하여 확산되어 나갈 수 있게 한다.
적합한 내부 매트릭스(inner matrix)는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔과 같은, 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적합한 중합체 외막(outer polymeric membrane)은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 함유한 염화비닐 공중합체, 아이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
C. 국소 투여
본 발명의 약학 조성물은 피부, 체구(orifice) 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, 국소 투여는 피부내(진피내), 결막, 각막내, 눈속, 눈, 심방, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡 기관(respiratory) 및 직장 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 상기 투여 형태는 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 젤, 하이드로겔, 연고, 더스팅 파우더(dusting powder), 드레싱(dressing), 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 거품(foam), 필름, 에어로졸, 세정제(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부용 패치를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물의 국소 제형은 리포좀, 마이셀(micelle), 미소구, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 제형용으로 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 비제한적으로, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해 증강제(solubility enhancer), 등장제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제, 또는 킬레이트제, 침투 증강제, 동결방지제, 동결건조 보호제, 비후제 및 불활성 기체를 포함한다.
상기 약학 조성물은 또한 전기천공법(electroporation), 이온영동법(iontophoresis), 음성영동법(phonophoresis), 초음파(sonophoresis), 파우더젝트(POWDERJECT, 상표명)(키론 코포레이션(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 에머리빌) 및 바이오젝트(BIOJECT, 상표명)(바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인코포레이티드(Bioject Medical Technologies Inc.); 미국 오레곤주 투알라틴)와 같은 미세바늘 주사(microneedle injection) 또는 무바늘 주사(needlefree injection)에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 연고, 크림, 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드(lard), 안식향을 가한 라드(benzoinated lard), 올리브 오일, 면실유, 백색 바셀린(white petrolatum) 및 플라스티베이스(plastibase)를 비롯한 유성 베이스(oleaginous base) 또는 탄화수소 베이스(hydrocarbon base); 친수성 바셀린(hydrophilic petrolatum), 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린(anhydrous lanolin)과 같은 유제 베이스(emulsifiable base) 또는 흡수 베이스(absorption base); 소수성 연고와 같은 수-세정성 베이스(water-removable base); 다양한 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 수용성 연고 베이스; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중 수적형(W/O) 에멀젼 또는 수중 유적형(O/W) 에멀젼 중 어느 하나의 에멀젼 베이스(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조)를 포함한다. 상기 비히클들은 피부를 진정시키지만(emollient) 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중 유적형(O/W) 또는 유중 수적형(W/O)일 수 있다. 크림 비히클(cream vehicle)은 수세성(water-washable)일 수 있고, 오일 상(oil phase), 유화제(emulsifier) 및 수성 상(aqueous phase)을 포함할 수 있다. 오일 상은 또한 "내부 상(internal phase)"으로 불리며, 일반적으로 바세린(petrolatum) 및 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방산 알코올로 구성된다. 수성 상은 통상적으로, 필연적이지 않으나, 오일 상보다 부피가 더 크며, 일반적으로 보습제를 포함한다. 크림 제형에 포함된 유화제(emulsifier)는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성(amphoteric) 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액-유형의 시스템이다. 단일상(single-phase) 겔은 액체 담체의 전체에 실질적으로 균일하게 분산된 유기 거대분자를 포함한다. 적합한 겔화제는, 카보머(carbomer), 카복시폴리알킬렌, 카보폴(Carbopol; 등록상표)과 같은 가교된 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체; 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체; 트래거캔스 및 잔탄 검과 같은 검(; 나트륨 알지네이트; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위하여, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제가 첨가되거나, 겔화제가 마쇄, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 좌약, 페서리(pessary), 부기(bougy), 찜질제(poultice) 또는 습포, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스(plaster), 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탬폰(tampon), 겔, 거품, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질 주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 제시된 바와 같은 종래의 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질의 좌약은 체구(body orifice)로 삽입하기 위한 고체형이며, 일상적인 온도에서는 고체이지만 체온에서 녹거나 부드러워져서 체구로 들어가면 활성 성분을 방출한다. 직장 및 질의 좌약에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 경화제(stiffening agent)와 같은 비히클을 포함하며, 상기 비히클은 본 발명의 약학 조성물; 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 비롯한, 본 발명에 기재된 바와 같은 항산화제를 사용하여 제형화될 때 체온과 가까운 융점을 형성한다. 적합한 비히클은 비제한적으로, 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 백색 왁스, 황색 왁스, 지방산의 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트라이글리세라이드의 적합한 혼합물, 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산과 같은 하이드로겔; 글리세린 젤라틴을 포함한다. 다양한 비히클을 조합하여 사용할 수 있다. 직장 및 질의 좌약은 압축 방법 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질의 좌약은 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본 발명의 약학 조성물은, 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액, 겔, 눈에 삽입 및 이식하기 위한 분말의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비강을 통해 투여되거나 흡입에 의해 기도관으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 가압 용기, 스프레이, 미세한 분무 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 생성하기 위하여 전기수력을 사용하는 분무기와 같은, 분무기를 사용하는 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있으며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판과 같은, 적합한 압축기체(propellant)와 함께 제공될 수 있다. 약학 조성물은 또한 흡입용 건조 분말로서 제공될 수 있으며, 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체; 점비제(nasal drop)와 함께 제공될 수 있다. 비강 용도를 위하여, 분말은, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함하는 생접착제로서 제공될 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 네뷸라이저(nebulizer)에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은, 에탄올, 수용성 에탄올, 또는 본 발명의 활성 성분을 분산시키거나 용해시키거나 방출을 연장하기에 적합한 대체 제제, 용매로서의 분사제; 및/또는 소르비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 계면활성제를 함유하도록 제형화될 수 있다. 약 50 μm 이하 또는 약 10 μm 이하와 같은, 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미분화(micronize)될 수 있다. 그러한 크기의 입자는, 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 공정, 고압 균질화 또는 스프레이 건조와 같은, 당업자에게 알려진 잘게 부수는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트라이지는, 본 발명의 약학 조성물의 분말 믹스; 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 파우더 베이스; 및 L-류신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 성능 개질제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 락토오스는 무수이거나 단일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토오스, 소르비톨, 자이리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로오스를 포함한다. 흡입/비강 투여용 본 발명의 약학 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 맛, 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제를 더 포함할 수 있다.
국소 투여용 본 발명의 약학 조성물은 지연된 방출, 서방형 방출, 펄스화된 방출, 제어된 방출, 표적화된 방출, 및 프로그램화된 방출을 비롯한 즉각적 방출 또는 개질된 방출이 되도록 제형화될 수 있다.
D. 개질된 방출
본 발명의 약학 조성물은 개질된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "개질된 방출"이라는 용어는, 동일한 경로로 투여시에 활성 성분의 투여 형태의 방출 속도 또는 장소가 즉각적 투여 형태의 활성 성분의 방출 속도 또는 장소와 다른 투여 형태를 의미한다. 개질된 방출 투여 형태는 지연된 방출, 연장된 방출(extended release, prolonged release), 서방형 방출, 박동성 방출 또는 펄스화된 방출, 제어된 방출, 촉진된 방출 및 속성 방출, 표적화된 방출, 프로그램화된 방출 및 위장 체류 투여 형태를 포함한다. 개질된 방출 투여 형태의 약학 조성물은 비제한적으로, 매트릭스-제어된 방출 기구, 삼투압-제어된 방출 기구, 다중 미립자-제어된 방출 기구, 이온교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구, 리포좀 및 이들의 혼합물을 비롯한, 다양한 개질된 방출 기구 및 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분의 방출 속도는 또한 활성 성분의 입자 크기와 다형성(polymorphorism)을 변형하는 것에 의해 개질될 수 있다.
개질된 방출은 비제한적으로, 미국특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 제5,639,480호, 제5,733,566호, 제5,739,108호, 제5,891,474호, 제5,922,356호, 제5,972,891호, 제5,980,945호, 제5,993,855호, 제6,045,830호, 제6,087,324호, 제6,113,943호, 제6,197,350호, 제6,248,363호, 제6,264,970호, 제6,267,981호, 제6,376,461호, 제6,419,961호, 제6,589,548호, 제6,613,358호, 및 제6,699,500호에 개시된 내용을 포함한다.
1. 매트릭스-제어된 방출 기구
개질된 방출 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 알려진 매트릭스-제어된 방출 기구를 사용하여 제조될 수 있다(문헌[Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조).
본 발명의 하나의 실시양태에서, 개질된 방출 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은, 합성 중합체 및 다당류 및 단백질과 같은, 천연적으로 발생하는 중합체 및 그의 유도체를 포함하는 수팽윤성, 침식성 또는 용해성 중합체인 침식가능한 매트릭스 기구(erodible matrix device)를 사용하여 제형화된다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 비제한적으로, 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 아가 검(gum agar), 아라비아 검, 카라야 검(gum karaya), 메뚜기콩 검(locust bean gum), 트래거캔스 검, 카라기난(carrageenans), 가티 검(gum ghatti), 구아검(guar gum), 잔탄 검 및 스클레로글루칸(scleroglucan); 덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 전분; 펙틴과 같은 친수성 콜로이드; 레시틴과 같은 포스파타이드; 알지네이트; 프로필렌 글리콜 알지네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸하이드록시 에틸셀룰로스(EHEC)와 같은 셀룰로스; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스터; 폴리아크릴아마이드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(유드라지트(EUDRAGIT, 등록상표); 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America, Inc.); 미국 뉴저지주 피스카타웨이); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루타민산 및 에틸-1-글루타민산염의 공중합체; 분해할 수 있는 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체와 같은 기타 아크릴산 유도체를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 비-침식성 매트릭스 기구를 사용하여 제형화된다. 활성 성분은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며, 한번 투여되면 불활성 매트릭스를 통하여 확산에 의해 주로 방출된다. 비-침식성 매트릭스 기구로 사용하는데 적합한 물질은 비제한적으로, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염화폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 비롯한 비닐클로라이드 공중합체, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체와 같은 불용성 플라스틱; 및 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은, 친수성 중합체; 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트라이글리세라이드와 같은 지방족 화합물을 포함한다.
매트릭스-제어된 방출 시스템에서, 목적하는 방출 특성은 제어될 수 있으며, 예를 들면, 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분의 입자 크기, 중합체에 대한 활성 성분의 비율 및 조성물에 포함된 다른 부형제를 통하여 조절될 수 있다.
개질된 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 직타법(direct compression), 압축 후의 건식 과립화 또는 습식 과립화, 압축 후의 용융 과립화(melt granulation)를 포함한다.
2. 삼투압-제어된 방출 기구(Osmotic Controlled Release Devices)
개질된 방출 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 삼투압-제어된 방출 기구를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 기구는 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭막 기법(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함한다. 일반적으로, 그러한 기구는 적어도 두 개의 구성성분: (a) 활성 성분을 포함하는 코어(core), 및 (b) 적어도 하나의 전달 포트(delivery port)를 가지며 상기 코어를 감싸는 반투과막을 갖는다. 상기 반투과막은 이용되는 수성 환경으로부터 코어를 향한 물의 유입을 조절하여 전달 포트를 통해 압출에 의한 약물 방출을 유발한다.
활성 성분에 더하여, 삼투압 기구의 코어는 선택적으로 삼투성 제제를 포함하며, 상기 삼투성 제제는 이용되는 환경으로부터 기구의 코어로 물이 수송되는데 필요한 추진력을 만들어낸다. "삼투성 중합체(osmopolymer)" 및 "하이드로겔"이라고도 불리는 삼투성 제제 수팽윤성 친수성 중합체는 비제한적으로, 칼슘 알지네이트, 폴리에틸렌 산화물(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교된 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체를 포함하는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블럭을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로오스, 카라기닌, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로스(CEC), 나트륨 알지네이트, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 나트륨 전분 글리코레이트와 같은 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류를 포함한다.
다른 계열의 삼투성 제제는 오스모겐(osmogen)이며, 상기 오스모겐(osmogen)은 물을 흡수할 수 있어서 코팅을 둘러싼 장벽을 통과하는 삼투압 구배에 영향을 미친다. 적합한 오스모겐(osmogen)은 비제한적으로, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 나트륨 클로라이드, 리튬 클로라이드, 칼륨 설페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 설파이트, 리튬 설페이트, 칼륨 클로라이드 및 나트륨 설페이트와 같은 무기염; 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로오스 및 자이리톨과 같은 당(sugar); 아스코르브산, 벤조산, 푸마린산, 시트르산, 말레산, 세바식산(세바스산), 소르빅산, 아디프산, 에데트산(edetic acid), 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소(urea); 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상이한 용해 속도를 갖는 삼투성 제제들을, 초기에 투여 형태로부터 활성 성분이 급속하게 전달되는 것에 영향을 주기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 마노젬(Mannogeme) EZ(에스피아이 파마(SPI Pharma); 미국 델라웨어주 루이스)와 같은 무정형 당(sugar)은, 처음 2시간 동안은 목적하는 치료 효과를 즉각적으로 나타내도록 신속한 전달을 제공하고, 연장된 기간 동안에는 치료 또는 예방 효과의 목적하는 수준을 유지하도록 나머지 양의 점진적이고 계속적 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분은 대사되어 분비되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 투여 형태의 작용을 증진시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위하여 본 발명에서 설명한 다양한 다른 부형제 및 담체를 또한 포함할 수 있다.
반투과막을 형성하는데 유용한 물질은 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에터, 폴리아마이드, 폴리에스터, 및 생리학적으로 적절한 pH에서 수-투과성 및 수-불용성이거나 화학적 변형(예컨대, 가교)에 의해 수-불용성이 되기 쉬운 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적절한 중합체의 예는, 가소화되거나, 비가소화되거나, 강화된 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 다이아세테이트, 셀룰로스 트라이아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데히드 다이메틸 아세테이트, 로커스트콩 검(locust bean gum)의 트라이아세테이트, 하이드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 그의 에스터, 폴리(메타크릴)산 및 그의 에스터 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에터, 폴리술폰, 폴리에터술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과막은 또한 소수성 다공성막일 수 있으며, 이때 기공은 실질적으로 기체로 채워져 있고 수성 매질에 의해 젖지 않지만 수증기에 대해서는 투과성이며, 이러한 내용은 미국특허 제5,798,119호에 개시되어 있다. 소수성이지만 수증기가 투과할 수 있는 그러한 막은 전형적으로, 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에터, 폴리술폰, 폴리에터술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스와 같은 소수성 중합체로 구성된다.
반투과막에 있는 전달 포트는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의한 후-코팅(post-coating)에 의해 형성될 수 있다. 전달 포트는 또한, 수용성 물질의 플러그의 부식에 의해 또는 코어 안의 자국의 막의 얇은 부분의 파열에 의해 동일 반응계에서 형성될 수 있다. 전달 포트는 또한, 미국특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭막 코팅의 경우와 같이, 코팅 공정 도중에 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분의 총 양 및 방출 속도는 반투과막의 두께 또는 공극률, 코어의 조성 및 전달 포트의 갯수, 크기 및 위치를 통하여 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투압-제어된 방출 투여 형태의 약학 조성물은 추가로, 제형의 성능 또는 가공을 촉진하기 위해, 본 발명에 기재된 바와 같은 추가적인 통상적인 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투압-제어된 방출 투여 형태는 당업자에게 알려진 종래의 [0152] 방법 및 기법에 따라서 제조될수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 및 문헌[Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT-제어된 방출 투여 형태로 제형화된다. 미국특허 제5,612,059호 및 WO 제2002/17918호를 참조한다. AMT-제어된 방출 투여 형태는, 직타법, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는, 당업자에게 알려진 종래의 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 약학적으로 허용되는 기타 부형제 및 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는, ESC-제어된 방출 투여 형태로 제형화된다.
3. 다중 미립자-제어된 방출 기구(Multiparticulate Controlled Release Devices)
개질된 방출 투여 형태의 본 발명의 약학 조성물은 약 10 μm 내지 약 3 mm, 약 50 μm 내지 약 2.5 mm 또는 약 100 μm 내지 1 mm의 직경을 갖는 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중 미립자-제어된 방출 기구로 제조될 수 있다. 그러한 다중 미립자는, 습식 과립화, 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러-컴팩션, 융해-응고, 스프레이 코팅 씨드 코어(spraycoating seed core)를 비롯한, 당업자에게 알려진 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989]을 참조한다.
다중 미립자를 가공하고 성형하는 것을 돕기 위해, 본 발명에서 개시된 바와 같은 부형제 또는 담체가 상기 약학 조성물과 함께 배합될 수 있다. 생성 입자는 그 자체로 다중 미립자 기구(multiparticulate device)를 구성할 수 있거나, 장용(enteric) 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체와 같은 다양한 막-형성 물질로 코팅될 수 있다. 다중 미립자는 캡슐 또는 정제로 더 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달(Targeted Delivery)
본 발명의 약학 조성물은, 특정한 조직, 수용체 또는 치료되어야 하는 개체의 신체의 다른 부분을 타겟으로 하여 또한 제형화될 수 있다(리포좀계 전달 시스템, 방출된 적혈구계 전달 시스템 및 항체계 전달 시스템(antibody-based delivery systems) 포함). 이들의 예로서 비제한적으로, 미국특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 및 제5,709,874호를 들 수 있다.
이용 방법
하나의 실시양태에서, 개체에서 CCR3과 관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
다른 실시양태에서, 개체에서 CCR3 활성의 조절에 반응하는 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또다른 실시양태에서, 개체에서 CCR3 수용체과 관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또다른 실시양태에서, 호산구-관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또다른 실시양태에서, 호염기구-관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또다른 실시양태에서, 비만 세포-관련된 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
또다른 실시양태에서, 개체에서 염증성 질병 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)로 치료가능한 장애, 질병 또는 상태는 비제한적으로, (1) 전신 아나필락시스 및 과민성 장애, 아토피성 피부염, 두드러기, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기(insect sting allergies), 음식물 알레르기(만성소화장애증 및 이와 유사한 것을 포함함) 및 비만세포증을 비롯한 염증성 또는 알레르기성 질환; (2) 크론병, 궤양성 대장염, 회장염(ileitis) 및 장염(enteritis)을 비롯한 염증성 장 질환; (3) 혈관염 및 베체트 증후군; (4) 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기를 비롯한 건선 및 염증성 피부병, 인간 유두종 바이러스, HIV 또는 RLV 감염, 박테리아의, 곰팡이의 및 그외 다른 기생충성 피부의 병적 이상(parasital cutaneous pathologies) 및 피부의 홍반성 루푸스로부터 유래한 것을 비롯한 바이러스성 피부의 병적 이상(viral cutaneous pathologies); (5) 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 알레르기성 결막염, 과민성 폐병 및 만성 폐쇄 폐병을 비롯한 천식 및 알레르기성 호흡기병; (6) 관절염(류마티스성 관절염 및 건선 관절염을 포함함), 전신성 홍반성 낭창, 유형 I 당뇨병, 중증 근육 무력증, 다발성 경화증, 그레이브스 병 및 사구체신염을 비롯한 자가면역 질환; (7) 이식 거부(동종이식 거부 및 이식 대 숙주병(graft-v-host 질병) 포함), 예를 들어, 피부 이식 거부, 실질 장기 이식 거부, 골수 이식 거부; (8) 열(fever); (9) 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 심근병증, 울혈성 심부전, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 재협착, 및 혈관 협착증을 비롯한 심장혈관 장애; (10) 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 허혈 재관류 손상 및 동맥류를 비롯한 뇌혈관 장애; (11) 유방, 피부, 전립샘, 자궁 경부, 자궁, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 경구(oral cavity), 결장관 및 위장관(예를 들어, 식도, 위, 이자), 뇌, 갑상샘, 혈액 및 림프계의 암; (12) 섬유증, 결합 조직 질환 및 사르코이드증, (13) 발기 기능 장애를 비롯한 음부(genital) 및 생식기(reproductive) 상태; (14) 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염 및 구토를 비롯한 위장 장애; (15) 알츠하이머 병을 비롯한 신경계 장애; (16) 불면증, 기면증, 수면 장애 증후군 및 피크위크 증후군을 비롯한 수면 장애; (17) 통증; (18) 신장 장애; (19) 녹내장을 비롯한 안과 장애; 및 (20) HIV를 비롯한 감염성 질병을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 장애, 질병 또는 상태는, 천식, 알레르기성 천식, 운동 유발성 천식, 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민 반응, 접촉 피부염, 결막염, 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식물 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 세포증, 고면역 글로불린 E 증후군, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부, 재관류 손상, 만성 폐쇄 폐병, 척-스트라우스 증후군, 부비동염(sinusitis), 호염기구성 백혈병, 만성 두드러기, 호염기구성 백혈구증가증, 습진, COPD(만성 폐색성 폐질환), 관절염, 류마티스성 관절염, 건선 관절염 및 뼈관절염으로부터 구성된 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 장애, 질병, 또는 상태는 천식, 운동-유발된 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄 폐병, 또는 알레르기성 결막염이다.
특정 실시양태에서, 상기 장애, 질병, 또는 상태는 염증성 또는 면역조절성 질병. 특정 실시양태에서, 상기 장애, 질병, 또는 상태는 천식, 비염, 알레르기성 질병, 또는 자가면역 병증이다. 특정 실시양태에서, 상기 장애, 질병, 또는 상태는 HIV, 폐 육아종, 또는 알츠하이머병이다.
다양한 실시양태에서, 상기 언급된 장애, 질병, 또는 상태를 치료하는 방법은, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로 개체를 치료하는 것을 포함한다.
치료할 장애, 질병, 또는 상태에 따라 및 개체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은, 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하(sublingual)), 또는 국소(예컨대, 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 배합되거나, 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 첨가제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 배합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은, 사전결정된 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 데포 제형으로 투여된다.
천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열(fever), 패혈증, 전신성 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암, 또는 CCR3 수용체와 관련된 다른 장애 또는 질병 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 있어서, 일반적으로 적합한 투여량 수준은 환자 체중 1 kg 당 하루에 약 0.001 내지 100 mg(mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 75 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 약 20 mg/kg/일 범위이며, 이를 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여할 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 0.005 내지 0.05 mg/kg/일, 0.05 내지 0.5 mg/kg/일, 0.5 내지 5.0 mg/kg/일, 1 내지 15 mg/kg/일, 1 내지 20 mg/kg/일, 또는 1 내지 50 mg/kg/일 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일 범위이다. 특정 실시양태에서 투여량 농도는 약 0.01 내지 약 75 mg/kg/일 범위이다. 특정 실시양태에서, 투여량 농도는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일 범위이다. 특정 실시양태에서, 투여량 농도는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일 범위이다. 특정 실시양태에서, 투여량 농도는 약 1 내지 약 20 mg/kg/일 범위이다.
경구 투여를 위하여, 상기 약학 조성물은, 치료할 환자의 증상 조절을 위해, 1.0 내지 1,000 mg의 활성 성분, 하나의 실시양태에서 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 750 mg, 약 800, 약 900, 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 하루에 1 내지 4회, 예컨대 하루에 1회, 2회, 3회 및 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대해 특정 투여 수준 및 투여 주기가 달라질 수 있으며, 이는, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비 속도, 약물의 조합, 특정한 상태의 심각성 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 요인에 의존할 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 본원에서 CCR3 활성을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 2종 이상의 부분입체 이성질체들의 혼합물, 호변 이성질체, 2종 이상의 호변 이성질체들의 혼합물 포함)); 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 CCR3 수용체를 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 실시양태에서, CCR3 수용체는 세포에 의해 발현된다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)은 또한, 본 발명의 화합물이 유용한 장애, 질병 또는 상태 중 하나 이상의 증상(천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열(fever), 패혈증, 전신성 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상 동맥 경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암 및 상기에서 언급된 병증 포함)을 치료, 예방 또는 완화하는데 유용한 다른 제제와 조합되거나, 이들과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 스테로이드성 약물, 예컨대 비제한적으로, 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손(코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트라이암시놀론을 포함하는 그룹과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 항미생물제, 예컨대 비제한적으로, 암미카신, 아목시실린, 앰피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즐로실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세파클로, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프디니르, 세프디토린, 세페파임, 세픽사임, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세포독심, 세프로질, 세프타지다임, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트라이악손, 세푸록심, 클로르암페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 다이클록사실린, 다이리트로마이신, 데옥시사이클린, 에리트로마이신, 엔로플록사신, 에르테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 가티플록사신, 겔다나마이신, 젠타마이신, 허비마이신, 이미페넴, 아이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마페나이드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로나이다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 나이트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리마이신 B, 프론토실, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설프아세트아마이드, 설프아메티졸, 설프아메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티카르실린, 토브라마이신, 트라이메토프림, 트롤린도마이신, 트로바플락사신, 및 반코마이신을 포함하는 그룹과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 항진균제, 예컨대 비제한적으로, 아모롤파인, 앰포테리신 B, 아니둘라푼긴, 바이포나졸, 부테나파인, 부토코나졸, 카스포푼긴, 시클로피록스, 클로트라이마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 아이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카푼긴, 마이코나졸, 나프티파인, 나타마이신, 나이스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르비나파인, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸을 포함하는 그룹과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 혈액응고 방지제, 예컨대 비제한적으로, 아세노코우마롤, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와르파린, 및 자임라가트란을 포함하는 그룹과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 혈전용해제, 예컨대 비제한적으로, 아니스트레플라제, 레테플라제, tPA(알테플라제 활성화제), 스트렌토카이나제, 테넥테플라제, 및 유로카이나제를 포함하는 그룹과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 비-스테로이드성 항-염증제, 예컨대 비제한적으로, 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시립, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 다이클로페낙, 다이플루니살, 에토돌락, 에토리콕시립, 파이슬아민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 아이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로목시캠, 록소프로펜, 루미라콕시립, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캠, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술라이드, 옥시펜부타존, 파레콕시립, 페닐부타존, 피록시캠, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 설핀피라존, 수프로펜, 테녹시캠, 티아프로펜산, 및 톨메틴과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 당분야에 공지된 하나 이상의 항혈소판제, 예컨대 비제한적으로, 애비식시맵, 실로스타졸, 클로피도그렐, 다이피리다몰, 티클로피딘, 및 티로피빈과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 다른 부류의 화합물, 예컨대 비제한적으로, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예를 들면 포스포아미돈; 트롬복산 수용체 길항제, 예를 들면 이페트로밴; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 억제제, 예를 들면 히루딘; 성장 인자 억제제, 예를 들면 PDGF 활성 조절제; 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; 항-혈소판제, 예를 들면 GPIIb/IIIa 차단제(예를 들어, 애비식시맵, 에프티피바타이드, 및 티로피밴), P2Y(AC) 길항제(예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 혈액응고 방지제, 예컨대 와르파린; 저분자량 헤파린, 예를 들면 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다아제(NEP) 억제제; 바소펩티다아제 억제제(dual NEP-ACE 억제제), 예를 들면 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK104(이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin 또는 nisbastatin)으로도 공지됨), 및 ZD-4522(로수바스타틴, 아타바스타틴, 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트; 담즙산 봉쇄제, 예를 들면 퀘스트란; 니아신; 항-죽상경화제, 예를 들면 ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 앰로디파인 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-아드레날린제; 베타-아드레날린제, 예를 들면 카르베딜올 및 메토프롤올; 항-부정맥제; 이뇨제, 예를 들면 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플로메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트라이클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤조티아자이드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세나이드, 무졸리민, 부메타나이드, 트라이앰테렌, 아밀로라이드, 및 스파이로노락톤; 혈전용해제, 예를 들면 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 프로유로키나아제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성화제 복합(APSAC); 항-당뇨병제, 예를 들면 바이구아나이드(예를 들어, 메트포르민), 글루코시다아제 억제제(예를 들어, 아카르보제), 인슐린, 메글리티나이드(예를 들어, 레파글리나이드), 설폰일우레아(예를 들어, 글리메피라이드, 글라이부라이드, 및 글리피자이드), 티오졸리딘다이온(예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 길항제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들면 스파이로락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포다이에스터라제 억제제, 예를 들면 PDE III 억제제(예를 들어, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예를 들어, 실데나필, 타달라필, 및 바르데나필); 티로신 단백질 키나아제 억제제; 항-염증제; 항-증식제, 예를 들면 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스), 마이코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제(예를 들어, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아, 에틸렌이민 및 트라이아젠); 항-대사물, 예를 들면 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예를 들면 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예를 들면 L-아스파라기나아제; 파메실-단백질 전이효소 억제제; 호르몬제, 예를 들면 글루코코르티코이드(예를 들어, 코르티손), 에스트로겐/항-에스트로겐, 안드로겐/항-안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오타이드 아세테이트; 미세관-분열제, 예를 들면 엑테이나시딘; 미세관-안정화제, 예를 들면 파티탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; 식물-유래 생성물, 예를 들면 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 및 탁산; 토포아이소머라제 억제제; 프렌일-단백질 전이효소 억제제; 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예를 들면 아자티오프린 및 사이클로포스프아마이드; TNF-알파 억제제, 예를 들면 테니댑; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예를 들면 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플룬이미드; 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제, 예를 들면 셀레콕시립 및 로페콕시립; 기타 제제, 예를 들면 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착체, 예를 들어 시스플라틴, 사트랩 라틴, 및 카보플라틴과 조합되어 투여될 수 있다.
이러한 다른 제제 또는 약물은 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(이의 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 포함), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화제, 또는 전구약물)과 동시에 또는 순차적으로, 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물과 함께 이러한 다른 약물을 포함하는 약학 조성물이 이용될 수 있으나, 반드시 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 활성 성분 또는 치료적 성분도 함유하는 조성물을 포함한다.
제 2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비는 달라질 수 있으며, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, NSAID에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로, 전술된 범위 내에 있지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한, 당업자에게 널리 공지된 포장재를 사용하여 제조 물품으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호, 및 제5,033,252호를 참조한다. 약학적 포장재의 예는 비제한적으로, 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 및 선택된 조성물 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장재를 포함한다.
본원에서는 또한, 약사가 사용하는 경우, 개체에 적정량의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트도 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 키트는 용기 및 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)의 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 Ia, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함하며, 용기 내에는 본원에 기술된 하나 이상의 다른 치료제가 포함된다.
본 발명의 키트는 또한, 상기 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 비제한적으로, 시린지, 바늘이 없는 주사기 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 또한, 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여용으로 재구성되어야 하는 고체 형태로 활성 성분이 제공되는 경우, 상기 키트는, 활성 성분이 용해되어 미립자가 없는 살균 용액(비경구 투여에 적합함)을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 비제한적으로, 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 주사용 증류수(Water for Injection) USP, 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사액 및 락테이트 링거 주사액; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 비제한적으로, 콤유(com oil), 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 아이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
본 개시내용은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더 잘 이해될 것이다.
[실시예]
본원에서 방법, 반응식 및 실시예에 사용되는 기호 및 통상적 절차는, 특정 약자가 명시적으로 정의되었는지에 관계 없이, 통상적인 과학 문헌(예컨대, 문헌[the Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[the Journal of Biological Chemistry])에서 사용되는 것에 부합된다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); nM(나노몰); eq.(당량); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mmol(밀리몰); hr(시간); min(분); MS(질량 분광계); ESI(전기 분무 이온화); TLC(박막 크로마토그래피); Rt(체류 시간); SiO2 (실리카); THF(테트라하이드로퓨란); CDCl3 (중수소결합된 클로로폼); DCM(다이클로로메탄); DMF(다이메틸폼아마이드); DMSO(다이메틸설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); CHCl3(클로로폼); DMF(N,N-다이메틸폼아마이드); MeOH(메탄올); HCl(염산); LiOH(리튬 하이드록사이드); MgS04(마그네슘 설페이트); NaH(나트륨 하이드라이드); NaOH(나트륨 하이드록사이드); NaHC03(중탄산 나트륨); 다이PEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); TEA(트라이에틸아민); DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); CDI(카보닐다이이미다졸); TBTU(O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트); Me(메틸); Et(에틸); tBu(3급-부틸); Boc(3급-부톡실카보닐); Bn(벤질); TsO(토실레이트); DIAD(다이아이소프로필아조다이카복실레이트), DEAD(다이에틸아조다이카복실레이트), PPh3(트라이페닐포스핀), PNBA(p-나이트로벤조산), 및 PNB(p-나이트로벤조일).
하기 모든 실시예의 경우, 당업자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 표현된다. 달리 기재되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에 예시된 합성 방법론은 특정 실시예의 이용을 통해 적용가능한 화학을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더 잘 이해될 것이다.
실시예 1
화합물 9의 제조
Figure 112016049111816-pat00014
(1) 4-(3,5-다이클로로페닐티오)-3-나이트로벤조나이트릴의 제조
3,5-다이클로로티오페놀(11.772 g, 65.74 mmol)을 THF(80 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, NaH(2.629 g, 109.56 mmol)를 가했다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 4-클로로-3-나이트로벤조나이트릴(10.000 g, 54.78 mmol)을 도입하고, 이어서 추가로 15분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온하였다. 3일 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 유기 용매를 제거하였다. 생성 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 물로 세척하여, 황색 분말로서 생성물을 수득하였다.(17.200 g, 86.5% HPLC 순도, 96.6% 수율).
Figure 112016049111816-pat00015
(2) 4-(3,5-다이클로로페닐티오)-3-아미노벤조나이트릴의 제조
나트륨 하이드로설파이트(35.000 g, 201.02 mmol)를 최소량의 물(150 mL)에 용해시키고, 여기에 THF(200 mL) 중의 4-(3,5-다이클로로페닐티오)-3-나이트로벤조나이트릴(17.200 g, 52.90 mmol)의 용액을 가했다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도로 18시간 동안 유지하고, 이후 진공 중에서 유기물질을 제거하였다. 분리된 고체를 흡입에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 황색 분말로서 생성물을 수득하였다. (15.387 g, 93.3% HPLC 순도, 98.5% 수율).
Figure 112016049111816-pat00016
(3) 5-시아노-2-(3,5-다이클로로페닐티오)벤젠-1-설폰일클로라이드의 제조
4-(3,5-다이클로로페닐티오)-3-아미노벤조나이트릴(8.000 g, 27.10 mmol)을 50 mL의 물 및 50 mL의 진한 HCl에 각각 현탁시키고, 이어서 빙욕 내에서 냉각시켰다. 이렇게 교반되는 산 현탁액에, 50 mL의 물 중의 나트륨 나이트라이트(5.610 g, 81.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 빙욕 내에서 1시간 동안 교반하였다. 별도의 용기 내에서, SO2를 아세트산(150 mL) 내로 1시간 동안 버블링시키고, 이어서 여기에 구리(II) 클로라이드(2.310 g, 13.55 mmol)를 가했다. 이어서, 이 구리(II) 클로라이드 용액을 이어서 10분 동안 교반하자, 상기 용액이 청록색으로 변했으며, 이는 완전한 포화를 나타낸다. 이 청록색 반응 혼합물을 빙욕 내에서 냉각시켰다. SO2를 여전히 버블링시키면서, 제 1 반응 혼합물(다이아조 용액)을 제 2 반응 혼합물(포화된 아세트산)에 적가하였다. SO2 기체 공급원을 제거하고, 이렇게 수득된 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 1시간 동안 교반하고, 이어서 이 용액을 격렬히 교반되는 빙수에 천천히 부었다. 이어서, 생성 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 물로 세척하여, 황색 분말로서 생성물을 수득하였다. (6.850 g, 90% 1H-NMR 순도, 66.8% 수율).
Figure 112016049111816-pat00017
(4) 화합물 9의 제조
20 mL의 CH2Cl2 중의 5-시아노-2-(3,5-다이클로로페닐티오)벤젠-1-설폰일 클로라이드(1.500 g, 3.96 mmol)의 용액을, 5 mL의 CH2Cl2 중의 2-피페라지논(0.396 g, 3.96 mmol) 및 트라이에틸아민(0.823 mL, 5.94 mmol)의 교반된 용액에 0.200 mL/min의 속도로 적가하였다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하자, 갈색 용액 중의 백색 침전물이 관찰되었다. 이 고체를 여과하고, 최소량의 CH2Cl2로 세척하여, 백색 분말로서 화합물 9를 수득하였다. (1.071 g, 92.3% HPLC 순도, 61.2% 수율).
Figure 112016049111816-pat00018
실시예 2
화합물 24의 제조
Figure 112016049111816-pat00019
(1) 2-클로로-5-나이트로벤젠-1-설폰일 클로라이드의 제조
45 mL의 아세트산 중의 2-클로로-5-나이트로아닐린(5.000 g, 28.97 mmol)의 용액에, 35 mL의 HCl을 가했다. 생성 용액을 빙욕 내에서 냉각시키고, 교반하면서, 여기에 15 mL의 물 중의 나트륨 나이트라이트(5.997 g, 86.91 mmol)의 용액을 가했다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 빙욕 내에서 1시간 동안 교반하였다. 별도의 용기 내에서, SO2를 아세트산(40 mL) 내로 버블링시켰다. 30분 후, 구리(II) 클로라이드(1.435 g, 14.49 mmol)를 가하자, 이 용액은 진한 청록색으로 변했으며, 이는 완전한 포화를 나타낸다. 이 청록색 반응 혼합물을 빙욕 내에서 냉각시켰다. SO2를 여전히 버블링시키면서, 제 1 반응 혼합물(다이아조 용액)을 제 2 반응 혼합물(포화된 아세트산)에 적가하였다. SO2 기체 공급원을 제거하고, 이렇게 수득된 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 1시간 동안 교반하고, 이어서 이 용액을 격렬히 교반되는 빙수에 천천히 부었다. 이어서, 생성 용액을 얼음이 녹을 때까지 교반하고, 여과하여, 분홍색 분말을 수득하였다. 이 분말을 다량의 물로 세척하여, 연분홍색 분말로서 생성물을 수득하였다. (4.902 g, 87.3% HPLC 순도, 66.2% 수율).
Figure 112016049111816-pat00020
(2) 4-(2-클로로-5-나이트로페닐설폰일)티오모폴린의 제조
8 mL의 CH2Cl2 중의 2-클로로-5-나이트로벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.200 g, 0.78 mmol)의 용액에, 티오모폴린(0.111 mL, 1.17 mmol) 및 트라이에틸아민(0.162 mL, 1.17 mmol)을 가했다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(8% → 15% → 20%, 헥산 중 EtOAc). 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 합치고, 진공 중에 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 헥산으로 마쇄하였다. 고체를 여과하여, 연황색 분말로서 생성물을 수득하였다. (0.139 g, 99.6% HPLC 순도, 55.2% 수율).
Figure 112016049111816-pat00021
(3) 화합물 24의 제조
8 mL의 THF 중의 3,5-다이클로로티오페놀(0.047 g, 0.26 mmol)의 용액을 빙욕 내에서 냉각시켰다. 이 용액에, NaH(0.011 g, 0.44 mmol)를 가했다. 이어서, 이 용액을 5분 동안 교반하고, 이후 4-(2-클로로-5-나이트로페닐설폰일)티오모폴린(0.0700 g, 0.22 mmol)을 가했다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 이어서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, EtOAc 및 헥산으로 마쇄하였다. 고체를 여과하여, 백색 분말로서 생성물을 수득하였다. (0.096 g, 97.1% HPLC 순도, 93.7% 수율).
Figure 112016049111816-pat00022
실시예 3
물리적 특성 데이터
하기 화합물들을 화합물 9 및 24에 대해 상기 개시된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112016049111816-pat00023
Figure 112016049111816-pat00024
Figure 112016049111816-pat00025
Figure 112016049111816-pat00026
실시예 4
CCR3 수용체 결합 분석
세포들을 PBS로 1회 세척하고, 결합 완충액(25 mM의 HEPES, pH 7.6, 5 mM의 MgCl2, 1 mM의 CaCl2, 0.5%의 BSA, 0.1%의 NaN3)에 재현탁시켰다. 100 mL의 세포 현탁액(2×105 세포/웰(well)) 및 0.1 nM의 [125I]-표지된 인간 에오탁신/CCL11(2000Ci/mmol 특이 활성)을 96-웰 U자형-하부 폴리프로필렌 플레이트 내에서 혼합하고, 결합 반응을 위해 실온에서 60분 동안 배양하였다. 이어서, 상기 세포 현탁액을 여과 플레이트(#MAFB, 밀리포어(Millipore))로 옮기고, 0.5 M의 NaCl을 함유하는 결합 완충액으로 3회 세척하고, 섬광 물질(scintillant)을 가하고, 탑카운트(TopCount)(팩커드(Packard)) 상에서 방사능을 계수하였다. 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 상기 세포 현탁액 및 [125I]-표지된 인간 에오탁신/CCL11을 500 nM의 비-표지된 인간 에오탁신/CCL11의 존재 하에 배양하였다. 문헌[Iino et al., "Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macacafascicularis) CC chemokine receptor, CCR3," Cytokine 2002, 19, 276-286]을 참조한다.
생물학적 결과를 하기 표 1에 요약하며, 이때 A는 50 nM 이하의 값을 나타내고, B는 50 nM 초과 500 nM 이하의 값을 나타내고, C는 500 nM 초과 5 μM 이하의 값을 나타내고, D는 5 μM 초과의 값을 나타낸다.
[표 1]
Figure 112016049111816-pat00027
상기 개시된 실시예는 당업자에게, 본 발명의 실시양태를 생성하고 사용하는 방법을 완전히 개시 및 기술하기 위해 제공되었으며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자에게 자명한 변형은, 첨부된 특허청구범위의 범주 이내인 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은, 이러한 각각의 문헌, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참고로 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 제시된 것처럼, 본원에 참고로 인용한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체:
    Figure 112016090862714-pat00028
    II
    상기 식에서,
    Y 및 Z는
    (i) Y가 NR5이고; Z가 =O 또는 C1-6 알킬이거나;
    (ii) Y가 O, S 또는 SO2이고; Z가 수소이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 NR5인, 화합물
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Z가 =O인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Z가 CH3인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 Cl인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 CH3인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 CF3인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  10. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체:
    Figure 112016049111816-pat00029
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 염증성 또는 알레르기성 질환, 염증성 장 질환, 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 염증성 피부병, 천식, 알레르기성 호흡기병, 자가면역 질환, 이식 거부, 열, 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 심근병증, 울혈성 심부전, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 재협착, 혈관 협착증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 허혈 재관류 손상, 동맥류, 암, 섬유증, 결합 조직 염증, 사르코이드증, 발기 기능 장애, 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염, 구토, 알츠하이머 병, 수면 장애, 통증, 신장염, 녹내장, 및 감염성 질병으로 구성된 군으로부터 선택된 장애, 질병 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 또는 알레르기성 질환, 염증성 장 질환, 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 염증성 피부병, 천식, 알레르기성 호흡기병, 자가면역 질환, 이식 거부, 열, 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 심근병증, 울혈성 심부전, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 재협착, 혈관 협착증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 허혈 재관류 손상, 동맥류, 암, 섬유증, 결합 조직 염증, 사르코이드증, 발기 기능 장애, 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염, 구토, 알츠하이머 병, 수면 장애, 통증, 신장염, 녹내장, 및 감염성 질병으로 구성된 군으로부터 선택된 장애, 질병 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애 또는 질병이 염증성 질환, 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 유형 I 당뇨병, 중증 근육 무력증, 다발성 경화증, 그레이브스 병 또는 사구체신염인, 약학 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애 또는 질병이 천식, 비염, 알레르기성 질환 또는 자가면역 병증(pathology)인, 약학 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 장애 또는 질병이 HIV, 폐 육아종 또는 알츠하이머병인, 약학 조성물.
  16. 제 11 항에 있어서,
    경구로, 비경구로 또는 국소적으로 투여되는, 약학 조성물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    제 2 치료제와 조합하여 투여되는, 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유류에서, 염증성 또는 알레르기성 질환, 염증성 장 질환, 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 염증성 피부병, 천식, 알레르기성 호흡기병, 자가면역 질환, 이식 거부, 열, 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 심근병증, 울혈성 심부전, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 재협착, 혈관 협착증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸증, 허혈 재관류 손상, 동맥류, 암, 섬유증, 결합 조직 염증, 사르코이드증, 발기 기능 장애, 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염, 구토, 알츠하이머 병, 수면 장애, 통증, 신장염, 녹내장, 및 감염성 질병으로 구성된 군으로부터 선택된 장애, 질병 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
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