ES2664984T3 - Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3 - Google Patents

Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3 Download PDF

Info

Publication number
ES2664984T3
ES2664984T3 ES14161287.9T ES14161287T ES2664984T3 ES 2664984 T3 ES2664984 T3 ES 2664984T3 ES 14161287 T ES14161287 T ES 14161287T ES 2664984 T3 ES2664984 T3 ES 2664984T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
ccr3
disease
certain embodiments
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14161287.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Tai Wei Ly
Garrett Thomas Potter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sma Therapeutics Inc
Original Assignee
Sma Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42308034&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2664984(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sma Therapeutics Inc filed Critical Sma Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2664984T3 publication Critical patent/ES2664984T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula II, o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que Y y Z son (i) Y es NR5; y Z es >=O; o (ii) Y es O, S o SO2; y Z es hidrógeno; R y R2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3 Campo
En el presente documento, se proporcionan arilsulfonamidas 2,5-disustituidas que son útiles para modular la actividad de CCR3, y composiciones farmacéuticas de las mismas. También se proporcionan en el presente documento compuestos y composiciones para su uso en métodos para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de un trastorno, una enfermedad o una afección mediada por CCR3.
Antecedentes
El receptor de quimiocinas CC 3 (CCR3) es un receptor acoplado a proteína G de 7 dominios transmembrana, que se une a una variedad de quimiocinas C-C, incluyendo eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), mCp- 4 (CCL13) y RANTES (CCL5). Se sabe que cCR3 es un receptor de quimiocinas principal expresado en células inflamatorias alérgicas, entre las que se incluyen eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos T auxiliares CD4+ de tipo 2 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Los eosinófilos se han implicado en la patogénesis de una serie de enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial (Durham y Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725734), rinitis alérgica (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Supl. 2, 11-16), dermatitis atópica (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999,104, S99-108) y gastroenteritis eosinofílica (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Se ha demostrado que los eosinófilos activados liberan la proteína básica mayor (MBP), que bloquea los receptores muscarínicos m2 inhibidores (M2R) en los nervios, aumentando la liberación de acetilcolina y potenciando la broncoconstricción de mediación vagal (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997,100, 2254-2262).
Numerosos informes indican que el CCR3 desempeña papeles importantes en las afecciones alérgicas. Por ejemplo, se ha informado que, en pacientes con asma tanto atópico como no atópico, hay aumentos en los niveles tanto de ARNm como de proteína de CCR3 y sus ligandos, eotaxina, eotaxina-2, RANTES y MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). También se ha demostrado que la eliminación del gen de CCR3 afecta al reclutamiento de eosinófilos en un modelo agudo de asma experimental (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005,175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 2006, 103, 16418-16423). Además, los estudios han demostrado que los antagonistas de CCR3 tales como los anticuerpos monoclonales anti-CCR3 bloquean la unión de los ligandos de CCR3 bien a transfectantes de CCR3 o a eosinófilos, bloqueando así la quimiotaxis de los eosinófilos inducida por las quimiocinas C-C tales como eotaxina, RANTES o MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Por lo tanto, los antagonistas de CCR3 son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la rinitis alérgica y el asma alérgico. Además, los antagonistas de CCR3 también son potencialmente útiles en el bloqueo de la infección de células que expresan CCR3 por algunos microorganismos tales como VIH, pues se sabe que CCR3 es un correceptor de entrada para algunos microorganismos.
La solicitud de patente europea EP1849469 se refiere a derivados de sulfonamida, y la solicitud de patente europea EP1997495 se refiere a derivados de bencenosulfonamida que tienen actividad antagonista CCR3 y pueden usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CCR3, por ejemplo, asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica y otros trastornos inflamatorios/inmunológicos.
Sumario de la divulgación
En el presente documento, se proporciona una arilsulfonamida 2,5-disustituida de Fórmula II, o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma:
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Y y Z son
(i) Y es NR5; y Z es =O; o
(ii) Y es O, S o SO2; y Z es hidrógeno;
R1 y R2 son independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno.
También se proporciona en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto desvelado en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula II, o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Además, en el presente documento, se proporciona un compuesto desvelado en el presente documento, por
ejemplo, un compuesto de Fórmula II, o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un tautómero
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de modulación de la actividad de CCR3.
Además, en el presente documento, se proporciona un compuesto desvelado en el presente documento, por
ejemplo, un compuesto de Fórmula II, o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un tautómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, de prevención o de mejora de uno o más síntomas de un trastorno, una enfermedad o una afección mediados por CCR3 en un sujeto.
Descripción detallada
Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en el presente documento, a continuación, se define una serie de términos.
En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio de Química orgánica, Química médica y Farmacología descritos en el presente documento son aquellos bien conocidos y empleados comúnmente en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento en general tienen el mismo significado comúnmente entendido por el experto habitual en la materia a la que pertenece la presente divulgación. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término usado en el presente documento, prevalecerán las del presente apartado, a menos que se establezca lo contrario.
El término "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitación, un primate, (por ejemplo, ser humano), vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano, en una realización, un ser humano.
Los términos "tratan", "tratar" y "tratamiento" pretenden incluir el alivio o la eliminación de un trastorno, una enfermedad o una afección, o de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, la enfermedad o la afección; o el alivio o la erradicación de la/s causa/s del propio trastorno, enfermedad o afección.
Los términos "previenen", "prevenir" y "prevención" pretenden incluir un método para retrasar y/o impedir el inicio de un trastorno, una enfermedad o una afección, y/o de los síntomas que lo acompañan; impedir que un sujeto contraiga un trastorno, una enfermedad o una afección; o reducir el riesgo de que un sujeto contraiga un trastorno, una enfermedad o una afección.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en alguna medida, uno o más síntomas del trastorno, de la enfermedad o de la afección que se esté tratando. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para generar una respuesta biológica o médica de una molécula biológica (por ejemplo, proteína, enzima, ARN o ADN), célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico o profesional clínico.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, disolvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con el resto de ingredientes de una formulación farmacéutica, y es adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, en proporción con una relación de beneficio/riesgo razonable. Véase, Remington: “The Science and Practice of Pharmacy”, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Filadelfia, PA, 2005; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 5a edición, Rowe et al., Eds., “The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association”: 2005; y “Handbook of Pharmaceutical Additives”, 3a edición, Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; “Pharmaceutical Preformulation and Formulation”, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
El término "aproximadamente" significa un error aceptable para un determinado valor según lo determinado por un experto habitual en la materia, que depende, en parte, de cómo se mida o determine el valor. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" significa en 1, 2, 3 o 4 desviaciones típicas. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" significa en el 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o intervalo dado.
Las expresiones "principio activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, un trastorno o una enfermedad. Como se usa en el presente documento, "principio activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, un trastorno o una enfermedad.
El término "alquilo" se refiere a radical de hidrocarburo monovalente saturado, un lineal o ramificado, en el que el alquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. El término "alquilo" también abarca alquilo tanto lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 10 (C1-10) o de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (c3-20), de 3 a 15 (C3.15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos alquilo C1-6 lineales y alquilo C3-6 ramificados también se denominan "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isómeras), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de uno a cinco, dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. El término "alquenilo" también engloba radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans" o, como alternativa, configuraciones "Z' y "£', como aprecian los expertos en la materia. Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" engloba tanto alquenilo lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical de
hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2.20), de 2 a 15 (C2.15), de 2 a 10 (C2.10) o de 2 a 6 (C2-6) átomos de
carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3.20), de 3 a 15 (C3.15), de 3 a 10 (C3.10) o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, propen-1- ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de uno a cinco, triples enlaces carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. El término "alquinilo" también engloba alquinilo tanto lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquinilo es un radical de
hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2.20), de 2 a 15 (C2.15), de 2 a 10 (C2.10) o de 2 a 6 (C2-6) átomos de
carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3.20), de 3 a 15 (C3.15), de 3 a 10 (C3.10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo (-CECH) y propargilo (-CH2CECH). Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente unido y/o no unido saturado cíclico, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3.20), de 3 a 15 (C3.15), de 3 a 10 (C3.10) o de 3 a 7 (C3.7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo y adamantilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o un grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo de hidrocarburo aromático. En ciertas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas realizaciones, arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o un grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, en el que al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S y/o de uno a cuatro átomos de N, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea cuatro o inferior, y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero sin limitación, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero sin limitación, carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo. En ciertas realizaciones, heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos no aromático monocíclico y/o sistema de anillos multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en el que uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos seleccionado independientemente de O, S o N; y el resto de átomos del anillo son átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillos condensado o unido, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados y algunos anillos pueden estar parcial o completamente saturados o aromáticos.
El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azepinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, benzoisoxazolilo, bencisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, p-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidiopiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y 1,3,5-tritinilo. En ciertas realizaciones, heterocíclico también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -OR, en el que R es, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, n-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benzoxi y 2-naftiloxi. En ciertas realizaciones, el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, alcoxi es alquil C1-6-oxi.
El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El término "opcionalmente sustituido" pretende significar que un grupo, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o alcoxi, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre, por ejemplo, (a) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q; y (b) halo, ciano (-CN), nitro (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-NRaS(O)NRbRc,
-NRaS(O)2NRbRc,
Rb, Rc
-SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)NRR y -S(O)2NRR, en los que cada Ra . y Rd son independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-i4, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q. Como se usan en el presente documento, todos los grupos que pueden ser sustituidos están "opcionalmente sustituidos", a menos que se especifique lo contrario.
En una realización, cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) ciano, halo y nitro; y (b) alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-i4, heteroarilo y heterociclilo; y -C(O)Re, -C(O)ORe -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg
-NReS(O)Rh, -NRe£>(O)2Rh’ -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg en los que cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6: cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En ciertas realizaciones, "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una colección de moléculas que tiene un exceso enantiomérico no inferior al aproximadamente 50 %, no inferior al aproximadamente 70 %, no inferior al aproximadamente 80 %, no inferior al aproximadamente 90 %, no inferior al aproximadamente
91 %, no inferior al aproximadamente 92 %, no inferior al aproximadamente 93 %, no inferior al aproximadamente
94 %, no inferior al aproximadamente 95 %, no inferior al aproximadamente 96 %, no inferior al aproximadamente
97 %, no inferior al aproximadamente 98 %, no inferior al aproximadamente 99 %, no inferior al aproximadamente
99,5 % o no inferior al aproximadamente 99,8 %. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende aproximadamente el 95 % o más del enantiómero deseado y aproximadamente el 5 % o menos del enantiómero menos preferido, basándose en el peso total del racemato en cuestión.
Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a sus centros quirales. El (+) y (-) se usan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la que un plano de luz polarizada es rotado por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorrotatorio, es decir, que el compuesto rota el plano de luz polarizada hacia la izquierda o en el sentido contrario de las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrorrotatorio, es decir, que el compuesto rota el plano de luz polarizada hacia la derecha o en el sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula, R y S.
El término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento o a una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
La expresión "de origen natural" o "natural" cuando se usa en relación con materiales biológicos tales como moléculas de ácido nucleico, polipéptidos, células hospedadoras y similares, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza y que no están manipulados por la mano del hombre. De igual manera, "de origen no natural" o "no natural" se refiere a un material que no se encuentra en la naturaleza o que ha sido modificado estructuralmente o sintetizado por el ser humano.
El término "CCR3" se refiere al receptor de quimiocina CC 3, o una variante del mismo, que es capaz de mediar una respuesta celular para una variedad de quimiocinas, incluyendo, pero sin limitación, eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) y RANTES (CCL5). Las variantes de CCR3 incluyen proteínas sustancialmente homólogas a un CCR3 natural, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos naturales o no naturales (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de CCR3) en comparación con la secuencia de aminoácidos de un CCR3 natural. La secuencia de aminoácidos de una variante de CCR3 es al menos aproximadamente un 80 % idéntica, al menos aproximadamente un 90 % idéntica o al menos aproximadamente un 95 % idéntica a un CCR3 natural.
La expresión "antagonista de CCR3" se refiere a un compuesto que, por ejemplo, bloquea parcial o totalmente, reduce, previene, inhibe o regula por disminución la actividad de CCR3. La expresión "antagonista de CCR3" también se refiere a un compuesto que se une a, retrasa la activación de, inactiva o desensibiliza un receptor CCR3. Un antagonista de CCR3 puede actuar interfiriendo con la interacción de un receptor CCR3 y su ligando de quimiocina, incluyendo, pero sin limitación, eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) y/o RANTES (CCL5).
Las expresiones "enfermedad o trastorno mediado por CCR3" y "una afección, una enfermedad o un trastorno mediado por CCR3" se refieren a una afección, una enfermedad o un trastorno caracterizado por la actividad inadecuada de CCR3, por ejemplo, inferior o superior a la normal. La actividad funcional de CCR3 inadecuada puede deberse a la expresión de CCR3 en células que normalmente no expresan CCR3, al aumento de la expresión de CCR3 o al grado de activación intracelular, que conduce, por ejemplo, a enfermedades o trastornos inflamatorios
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
o inmunitarios; o a la reducción de la expresión de CCR3. Una afección, una enfermedad o un trastorno mediados por CCR3 pueden estar mediados total o parcialmente por la actividad de CCR3 inadecuada. En particular, una afección, una enfermedad o un trastorno mediado por cCR3 son aquellos en los que la modulación de un receptor CCR3 produce algún efecto en la afección o el trastorno subyacente, por ejemplo, un antagonista o agonista de CCR3 produce cierta mejora en al menos algunos de los pacientes que se tratan.
Compuestos
En el presente documento, se proporcionan arilsulfonamidas 2,5-disustituidas que son útiles para modular la actividad de CCR3. También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y los compuestos y las composiciones para su uso en los métodos de tratamiento de una enfermedad, una afección o un trastorno mediado por CCR3.
(ii) Y es O, S o SO2; y Z es hidrógeno;
R1 y R2 son independientemente halógeno, alquilo C1-6o haloalquilo Ci-a;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Y es NR4 En una realización de Fórmula II donde Y es NR4, Z es =O. En ciertas realizaciones de Fórmula II donde Y es NR4, R4 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Y es O, S o SO2. En realizaciones de Fórmula II donde Y es O, S o SO2, Z es hidrógeno. En ciertas realizaciones de Fórmula II, Y es O. En ciertas realizaciones de Fórmula II, Y es S. En ciertas realizaciones de Fórmula II, Y es SO2.

En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 es halógeno, alquilo Ci-a o haloalquilo Ci-a. En ciertas realizaciones de

Fórmula II, R1 es halógeno. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 es flúor o cloro. En ciertas realizaciones de
Fórmula II, R1 es cloro. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 es alquilo C1-6. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R es metilo. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R es haloalquilo C1-6. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 es trifluorometilo.

En ciertas realizaciones de Fórmula II, R2 es halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En ciertas realizaciones de

Fórmula II, R2 es halógeno. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R2 es flúor o cloro. En ciertas realizaciones de
Fórmula II, R2 es cloro. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R2 es alquilo C1-6. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R2 es metilo. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R2 es haloalquilo C1-6. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R2 es trifluorometilo.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 y R2 son diferentes. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 y R2 son
1 2 1 iguales. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R y R son ambos cloro. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R y
R2 son ambos metilo. En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1 y R2 son ambos trifluorometilo.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, R4 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, en el presente documento, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el presente documento, se desvelan compuestos de referencia seleccionados del grupo que consiste en:

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto de Fórmula II, o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que Y y Z son
    (i) Y es NR5; y Z es =O; o
    (ii) Y es O, S o SO2; y Z es hidrógeno;
    R y R2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
    R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es NR5.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R5 es H; y Z es =O.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es O, S o SO2; y Z es H.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 son Cl, CH3 o CF3.
  6. 6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen2
    y
    imagen3
    y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    5 7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o
    más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  7. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición de la reivindicación 7 para su uso en un método de tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, una enfermedad o una afección
    10 relacionados con CCR3.
  8. 9. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 8, en la que el trastorno o la enfermedad es un trastorno o una enfermedad inflamatorio o inmunorregulador, o en la que el trastorno o la enfermedad es asma, rinitis, una enfermedad alérgica o una patología autoinmune, o en la que el trastorno o la enfermedad es VIH,
    15 granuloma pulmonar o enfermedad de Alzheimer.
  9. 10. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 8 o 9, en la que el compuesto o la composición se va a administrar por vía oral, parenteral o tópica; opcionalmente, en la que el compuesto o la composición se va a administrar en combinación con un segundo agente terapéutico.
ES14161287.9T 2009-04-22 2010-04-21 Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3 Active ES2664984T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17162609P 2009-04-22 2009-04-22
US171626P 2009-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2664984T3 true ES2664984T3 (es) 2018-04-24

Family

ID=42308034

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14161287.9T Active ES2664984T3 (es) 2009-04-22 2010-04-21 Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3
ES10714822.3T Active ES2474615T3 (es) 2009-04-22 2010-04-21 Antagonistas de CCR3 arilsulfonamidas 2,5-disustituidas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10714822.3T Active ES2474615T3 (es) 2009-04-22 2010-04-21 Antagonistas de CCR3 arilsulfonamidas 2,5-disustituidas

Country Status (28)

Country Link
US (4) US8318747B2 (es)
EP (2) EP2421830B1 (es)
JP (1) JP5847702B2 (es)
KR (2) KR20120013403A (es)
CN (1) CN102459177B (es)
AR (1) AR076362A1 (es)
AU (1) AU2010239340B2 (es)
BR (1) BRPI1014669A2 (es)
CA (1) CA2758968C (es)
CL (1) CL2011002617A1 (es)
CO (1) CO6470792A2 (es)
CR (1) CR20110535A (es)
DK (1) DK2749554T3 (es)
EC (1) ECSP11011473A (es)
ES (2) ES2664984T3 (es)
HK (2) HK1162475A1 (es)
HU (1) HUE038507T2 (es)
IL (4) IL215840A (es)
MX (2) MX2011011080A (es)
MY (1) MY162440A (es)
NI (1) NI201100184A (es)
NZ (2) NZ620074A (es)
PE (2) PE20120810A1 (es)
RU (1) RU2527165C2 (es)
SG (2) SG10201505313RA (es)
TW (1) TWI510469B (es)
UA (1) UA105524C2 (es)
WO (1) WO2010123959A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459177B (zh) 2009-04-22 2015-09-02 埃克希金医药品有限公司 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
EP2542542B1 (en) * 2010-03-02 2015-04-22 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched arylsulfonamide ccr3 antagonists
NZ587490A (en) * 2010-08-20 2013-03-28 Greentide Ltd Anti-Microbial Compounds containing compounds with a sugar substituent
WO2012051090A1 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Salts of arylsulfonamide ccr3 antagonists
WO2013056003A2 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Yale University Catechol diethers as potent anti-hiv agents
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
US9156799B2 (en) * 2012-09-07 2015-10-13 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched arylsulfonamide CCR3 antagonists
EP3606525A4 (en) * 2017-04-05 2020-09-09 Alkahest, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AGING-ASSOCIATED DISORDERS USING CCR3 INHIBITORS

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1228454B (it) * 1989-02-22 1991-06-19 Roussel Maestretti S P A Milan Derivati del 1-arilsolfonil 2 piperidone, loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci.
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2266629C (en) 1996-10-01 2002-04-16 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
CA2420535A1 (en) 2000-08-30 2002-03-07 Mary Tanya Am Ende Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
US6974869B2 (en) 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US7071213B2 (en) * 2001-11-14 2006-07-04 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
JP2005516903A (ja) * 2001-11-30 2005-06-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 喘息の処置におけるｃｃｒ−３受容体拮抗物質として使用するためのピペラジン誘導体
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
ATE413178T1 (de) 2003-03-24 2008-11-15 Actimis Pharmaceuticals Inc 2-phenoxy- und 2-phenylsulfanyl-benzenesulfonamid derivate mit ccr3 antagonistischer aktivität zur behandlung von asthma und anderen entzündlichen oder immunologischen erkrankungen
US20060122197A1 (en) 2004-08-10 2006-06-08 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7598273B2 (en) 2005-10-06 2009-10-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of the gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
TW200730512A (en) * 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
WO2008063600A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives
CN102459177B (zh) * 2009-04-22 2015-09-02 埃克希金医药品有限公司 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
RU2532515C2 (ru) 2009-04-22 2014-11-10 Аксикин Фармасьютикалз, Инк. 2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3
BRPI1014668A2 (pt) 2009-04-22 2016-11-01 Axikin Pharmaceuticals Inc antagonistas ccr3 de arilsulfonamida
EP2547655B1 (en) 2010-03-17 2016-03-09 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamide ccr3 antagonists
WO2012051090A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Salts of arylsulfonamide ccr3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE20150925A1 (es) 2015-06-14
CN102459177A (zh) 2012-05-16
BRPI1014669A2 (pt) 2017-07-18
RU2527165C2 (ru) 2014-08-27
CR20110535A (es) 2012-02-09
IL215840A (en) 2015-06-30
SG175749A1 (en) 2011-12-29
JP5847702B2 (ja) 2016-01-27
HK1162475A1 (en) 2012-08-31
NI201100184A (es) 2012-06-13
RU2011147186A (ru) 2013-05-27
TW201041852A (en) 2010-12-01
WO2010123959A2 (en) 2010-10-28
NZ595823A (en) 2014-03-28
KR101687144B1 (ko) 2016-12-15
IL229712A0 (en) 2014-01-30
US20100273785A1 (en) 2010-10-28
PE20120810A1 (es) 2012-07-08
UA105524C2 (uk) 2014-05-26
KR20160064240A (ko) 2016-06-07
MX2011011080A (es) 2012-02-23
CN102459177B (zh) 2015-09-02
US8318747B2 (en) 2012-11-27
WO2010123959A3 (en) 2011-02-17
NZ620074A (en) 2015-09-25
ECSP11011473A (es) 2012-01-31
HK1199450A1 (en) 2015-07-03
AR076362A1 (es) 2011-06-08
US9187425B2 (en) 2015-11-17
AU2010239340A1 (en) 2011-11-10
IL215840A0 (en) 2012-01-31
MY162440A (en) 2017-06-15
ES2474615T3 (es) 2014-07-09
IL229710A0 (en) 2014-01-30
AU2010239340B2 (en) 2015-07-02
MX357611B (es) 2018-07-17
TWI510469B (zh) 2015-12-01
IL229711A0 (en) 2014-01-30
CA2758968C (en) 2018-05-29
EP2749554A3 (en) 2014-08-06
EP2421830B1 (en) 2014-04-02
SG10201505313RA (en) 2015-08-28
US20140066446A1 (en) 2014-03-06
US20160031841A1 (en) 2016-02-04
EP2749554A2 (en) 2014-07-02
KR20120013403A (ko) 2012-02-14
EP2421830A2 (en) 2012-02-29
CA2758968A1 (en) 2010-10-28
CO6470792A2 (es) 2012-06-29
IL229712A (en) 2015-09-24
CL2011002617A1 (es) 2012-08-24
DK2749554T3 (en) 2018-04-03
US8563544B2 (en) 2013-10-22
JP2012524790A (ja) 2012-10-18
EP2749554B1 (en) 2017-12-20
HUE038507T2 (hu) 2018-10-29
US20130065889A1 (en) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2664984T3 (es) Arilsulfonamidas 2,5-disustituidas antagonistas de CCR3
ES2662407T3 (es) Compuestos isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer
ES2908805T3 (es) Inhibidores de aminopirimidina SSAO
CN110831945B (zh) 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
Conway TRPing the switch on pain: an introduction to the chemistry and biology of capsaicin and TRPV1
JP6192830B2 (ja) 抗コネクシン剤としてのフレカイニドの使用、及び向精神薬の効果を増強する方法
JP2020515611A (ja) 疼痛の処置のための１１，１３−修飾サキシトキシン
US20220402913A1 (en) Apoptosis-inducing agents
PT2049475E (pt) Pirrolidinonas substituídas com ciclo-hexilo como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1
PT2029529E (pt) Pirrolidinonas substituídas como inibidores de 11 betahidroxiesteróide desidrogenase
CN101711236A (zh) 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物
BR112018001469B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
AU2016370860A1 (en) Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome P450 inhibitors
BRPI0706716A2 (pt) compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade, de diabetes do tipo ii e uso dos compostos
WO2014165816A1 (en) Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
TW200526631A (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
BR112014009910B1 (pt) sal di-hidrato de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico, composição farmacêuticae pomada tópica
CN107406380B (zh) 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN108779098A (zh) 治疗性化合物
BR112014013138B1 (pt) Compostos de anilinas substituídas como antagonistas de ccr(4) e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
KR20070050425A (ko) 도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진
BR112021007131A2 (pt) composições de conotoxina de antagonista de peptídeo de receptor nicotínico e métodos relacionados
PT1891088E (pt) Processo para a purificação da proteína de ligação il-18
JP2018529680A (ja) ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしてのフルオロインドール誘導体
JP4870357B2 (ja) ヒト腫瘍発現ｃｃｘｃｋｒ２の阻害剤