KR20070050425A - 도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진 - Google Patents

도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진 Download PDF

Info

Publication number
KR20070050425A
KR20070050425A KR1020077000513A KR20077000513A KR20070050425A KR 20070050425 A KR20070050425 A KR 20070050425A KR 1020077000513 A KR1020077000513 A KR 1020077000513A KR 20077000513 A KR20077000513 A KR 20077000513A KR 20070050425 A KR20070050425 A KR 20070050425A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
chloro
methoxyethyl
fluoro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020077000513A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101245075B1 (ko
Inventor
클라스 소네슨
라르스 스완슨
니콜라스 바테르스
Original Assignee
에이. 칼슨 리서치 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0401464A external-priority patent/SE0401464D0/xx
Priority claimed from SE0403142A external-priority patent/SE0403142D0/sv
Application filed by 에이. 칼슨 리서치 아베 filed Critical 에이. 칼슨 리서치 아베
Priority claimed from PCT/EP2005/006147 external-priority patent/WO2005121087A1/en
Publication of KR20070050425A publication Critical patent/KR20070050425A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101245075B1 publication Critical patent/KR101245075B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 중앙 신경 시스템에서 장애에 대한 치료상의 효과를 갖는 화합물에 관한 것이며, 특히 신 4-{오쏘, 메타-2기치환된 페닐)-1-알킬피페리딘 및 피페라진에 관한 것인데, 여기서 R1, R2, R3 및 Y는 다음과 같이 정의되어 있다.
Figure 112007001923792-PCT00034
중앙 신경 시스템, 조성물, 화합물,

Description

도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된 페닐피페리딘/피페라진{NEW DISUBSTITUTED PHENYLPIPERIDINES/PIPERAZINES AS MODULATORS OF DOPAMINE NEUROTRANSMISSION}
본 발명은 도파민 신결전달의 새로운 모듈레이터에 관한 것이며, 특히 신 4-(오쏘, 메타 2기치환된 페닐)-1-알킬피페리딘 및 피페라진 및 이들의 용도에 관한 것이다.
도파민은 뇌에서 신경전달물질이다. 1950년대에서 이 발견 이후, 뇌에서 도파민의 기능이 열정적으로 탐구되어 왔다. 현재까지, 도파민은 운동, 인식, 지각, 감정, 및 자율 기능(예를 들어, 식욕, 체온, 잠의 조절)을 포함한 뇌 기능의 여러 가지 양상에서 필수적이라는 것이 확립되었다. 따라서, 도파민으로 활성화되는 기능의 모듈레이션은 뇌 기능에 영향을 미치는 광범위의 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 실제로, 중앙 도파민 수용체에서 직접 또는 간접적으로 작용하는 약물은 신경 그리고 정신 장애, 예를 들어 피킨슨 병 및 정신분열증을 치료하는데 보편적으로 사용된다. 그러나, 현재 이용가능한 도파민으로 활성화되는 약제는 심각한 부작용을 가질 수 있다. 예를 들어, 도파민 길항제는 운동근육(주체외로 증상(EPS:Extrapyramidal side effects)) 및 정신 증상(예를 들어, 성쾌감 상실, 정신불안, 및 인지장애) 둘 다를 초래하는 것으로 알려져 있고, 도파민으로 활성화되 는 작용제는 운동 장애 및 정신이상을 초래하는 것으로 알려져 있다(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed./McGraw-Hill, USA. Chapter 18, p407-416, Chapter 22, p509-512, p515-516). 도파민으로 활성화되는 약제의 효능을 개선시키면서 부작용을 감소시시키기 위하여 많은 연구자들에 의해 채택된 방법은 특정 도파민 수용체 서브타입에서 선택도(selectivity) 및 국부 선택도로 새로운 도파민 수용체 리간드를 개발하는 것이다. 그러나, 뇌의 도파민 시스템을 통해서 작용하는 또 다른 부류의 화합물은 도파민으로 활성화되는 안정제인데, 이들 안정제는 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용한 것으로 판명되었다(A. Ekesbo, PhD Thesis, Uppsala University, Sweden: Functional consequences of dopaminergic degeneration; clinical and experimental studies using a novel stabilizer of dopaminergic systems: Ekesbo et al, (-)-OSU6162 inhibits levodopa-induced dyskinesias in a monkey model of Parkinson's disease, Neuroreport, 8, 2567, 1997: Tedroff et al. Long-lasting improvement in motor function following (-)-OSU6162 in a patient with Huntington's disease. Neurology, 22;53:1605-6, 1999; Gefvert o. etal, (-)-OSU6162 induces a rapid onset of antipsychotic effect after a single dose. A double-blind placebo-controlled pilot study, Scandinavian Society for Psychopharmacology, 41st Annual Meeting, Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry 54/2 93-94, April 2000: Carlsson et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 20001; Carlsson et al. Current Medicinal Chemistry, 11, 267, 2004).
부분 DA D2 수용체 작용제뿐만 아니라 도파민-세로토닌 시스템 안정제라 칭하는 또 다른 도파민으로 활성화되는 화합물은 최근에 출시된 항정신병 화합물 아리피프라졸(Burris et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002)이다. 게다가, 도파민으로 활성화되는 안정제라 칭하는 WO01/46145, WO1/46146, Petterson et al. The development of ACR 16에 개시되어 있다. A new class of dopaminergic stabilizers. Society for Neuroscience 32nd Annual Meeting, Abstract 2002, Vol. 28 part 1 1028, Orlando USA 2002, and Nyberg et al Efficacy and tolerability of the new dopamine stabilizer ACR16 a randomised placebo-controlled add-on study in patients with schizophrenia 12th BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA, 7-13 February 2004, Davos, Switzerland.
WO01/46145, WO1/46146, Petterson et al. 2002에 서술된 바와 같은 도파민으로 활성화되는 안정제에 대한 특성인 전형적인 약제 효과들은 다음과 같이 요약될 수 있다. 1) 포유동물 뇌의 상승하는 도파민으로 활성화되는 프로젝션의 터미널 에어리어에서 도파민의 증가된 턴오버; 2) 달리 치료되지 않은 쥐에서 작용 효과가 없거나 아주 미약함; 및 3) 쥐에서 정신자극제 또는 환각제에 의해 초래되는 작용 효과의 금지. 본 발명에서, 이는 도파민으로 활성화되는 안정제 프로파일이라 칭한다.
본 발명은 도파민으로 활성화되는 기능들에 의해 징후들이 영향받을 수 있는 CNS 증상을 겪는 포유류의 치료 분야에 관한 것으로서, 이 치료는 도파민으로 활성화되는 안정제 프로파일로 새로운 유형의 화합물 량을 포유류에게 투영하는 것을 포함한다.
치환된 4-페닐-N-알킬 피페리딘의 부류에 속하는 화합물은 공지되어 있다. 이들 화합물들 중에서, 일부는 CNS에서 비활성화되며, 일부는 세로토닉촉진성의 또는 혼합된 세로토닉촉진성/도파민으로 활성화되는 약제 프로파일들을 나타내는 한편, 일부는 도파민 수용체에 대한 높은 친근감을 갖는 완전 또는 부분 도파민 수용체 작용제 또는 길항제이다.
Costall et al. European J. Pharm. 31, 94, (1975) 및 Mewshaw et al. Bioorg, Med. Chem. Lett., 8, 295 (1998)은 치환된 4-페닐-피페라진인 화합물을 보고하는데, 이들 대부분은 치환된 2-, 3- 또는 4-OH 페닐이고 DA 자동수용체 작용제 특성을 나타낸다. Fuller R. W. et al, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 36, (1981)은 세로토닉 작용제로서 반복적으로 작용하고 세로토닉 재섭취를 금지하는 치환된 피페라진(예를 들어, 1-(m-트리플루오르-메틸페닐)피페라진)을 설명한다. 1-(p-클로로페놀)-피페라진에 의해 쥐의 뇌에서 5-하이드록시인돌 아세트 산 농도에 대한 비교 효과들이 Fuller R. W. et al, Res, Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980)에 개시되어 있다. Fuller R. W. et al, Res, Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551(1997)은 1-(p-클로로페놀)-피페라진에 의해 쥐 뇌에서 3,4-디하이드록시-페닐아세트 산 농도에 대한 비교 영향들을 개시한다.
Boisser J. et al Chem Abstr. 61:10691c는 2기 치환된 피페라진을 개시한다. 이 화합물은 중앙 신경 시스템의 항아드레날린제, 항고혈압제, 바르비투르산염의 포텐시에이터 및 진정제로 알려져 있다.
다수의 상이한 치환된 피페라진은 예를 들어 Glennon R.A.et al J. Med. 초드, 31, 1968, (1988), Mokrosz, J. etal Arch. Pharm.(Weinheim) 328, 143-148(1995), 및 van Steen B. J., J. Med. 초드, 36, 2751, (1993), Dukat M. -L., J. Med. Chem., 39, 4017(1996)에서 5-HT1A 수용체에서 리간드로서 공개되어 있다.
GB2027703은 진통제 및 항정신제로서 치환된 페닐 피페라진을 개신한다. GB1560271은 파라-치환된 메타-트리플루오르메틸페닐 피페라진 및 CNS와 심혈관 장애의 치료용을 개시한다. US4202898은 불안과 우울증의 치료용인 치환된 페닐피페라진을 개시한다. US3326916은 불안과 이와 관련된 정신과적 병태의 치료용인 상이한 N-알킬 치환된 4-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피페라진을 개시한다. WO9811068은 불안, 우울, 정신분열, 강박관념, 파킨슨 질병, 지연성 운동장애, 메스꺼움, 및 위장 장애의 치료에 사용될 선택적인 도파민 D4 리간드로서 치환된 피페라진을 개신한다.
다수의 4-페닐피페리딘 유도체가 공지되어 있다. EP0369887은 불안 치료용인 치환된 4-(메타-트리플루오르메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 개시한다. WO00/03713은 치환된 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용함으로써 정신분열과 다른 도파민 시스템 기능장애의 치료를 위한 방법을 개시한다.
Glennon 등(US 특허 6,057,371)은 아릴 링에서 치환되지 않은 또는 모노-치 환된 아릴피페리딘을 포함한 아릴아민을 투여하는 단계를 포함하여 시그마 수용체 관련된 CNS 장애를 치료하는 방법을 청구한다. 이 화합물은 시그마 수용체와의 높은 결합 친화력을 나타낸다. WO91/095954는 용어 "높은 친화력"이란 Weber 등이 설명한 3H-DTG에 대해 효력검사에서 100nM 미만의 IC50을 나타내는 화합물을 의미한다는 것을 보여준다. 특히, WO91/095954는 "특정 페닐알킬-아민, 아미노테트라린, 피페라진, 피페리딘 및 관련된 유도체가 시그마 수용체와 높은 결합을 갖고 예상치도 않게 PCP 및 DA 수용체에 대해선 낮은 결합을 갖는다는 발견"에 관한 조성물을 개시한다(페이지 11, 라인 33-36 참조).
WO91/095954 및 WO93/00313 둘 다는 화합물이 시그마 수용체에 높은 결합 친화력을 갖고 이 화합물이 시그마 수용체 친화력의 부재시 약학적으로 활성이라는 것을 개시하지 않는다. 게다가, 정신분열증 환자에서 시그마 수용체 리간드의 특성을 조사하는 임상 연구는 어떤 다른 CNS 장애에서의 활동도뿐만 아니라 항정신병 활동도를 입증하지 못하였다. 강장 폭넓게 연구되는 선택적인 시그마 수용체 길항제들 중 2개 BW234U(림카졸) 및 BMY14802는 정신분열증 환자의 임상 연구에서 실패하였다(Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2):103-106; Gewirtz et al, 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40)
US4415736은 합성 중간체로서 4-(2, 3-디메톡시-페닐)_1-메틸-4 피레디놀(칼럼 9, 라인 18-19)을 개시한다.
게다가, 식 II(WO01/46145) 및 III(WO01/46146)의 화합물은 도파민으로 활성 화되는 안정제 특성을 포함한다는 것이 공지되어 있다.
Figure 112007001923792-PCT00001
식 II에서;
X는 특히 CH이며, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, CN, NO2, CONHR3, CF3, CF3(프로비소 X는 CH 또는 C이다),F, CL, Br, I(여기서, R3는 이하에 정의된 바와 같다).
R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오르프로필, 4,4,4-트리플루오르부틸, 또는 -(CH2)-R4(여기서 R4는 이하에 정의된 바와 같다)를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R3는 C1-C3 알킬, CF3, 또는 N(R2)2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R4는 C3-C6 시클로알킬, 2-테트라하이드로푸란, 3-테트라하이드로푸란을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
식 III에서;
X는 특히 CH이며, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R37 COR37 CN, NO2, CONHR3, CF3, F, CL, Br, I(여기서 R3는 이하에 정의된 바와 같다), 3-티오펜, 2-티오펜, 3-푸란, 2-푸란으를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R2는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH, NH2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
R5는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오르프로필, 4,4,4-트리플루오르부틸, 또는 -(CH2)-R6를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R6는 C3-C6 시클로알킬, 2-테트라하이드로푸란, 3-테트라하이드로푸란을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R7은 C1-C3 알킬, CF3 또는 N(R4)2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
그러나, WO01/46145(식 II)는 단지 아릴 링의 모노 치환을 개시하고 예시적인 오쏘-치환은 개시하지 않는다. WO01/46146은 아릴 링의 2,3-이치환 개시하지 않고 이는 대안적인 치환 패턴(예를 들어, 4-포지션이 할로겐인 3,4-이치환)이 본 발명에 서술된 2,3-이치환 만큼 효능이 있지는 않다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 목적은 도파민 활성화되는 안정제로서 증가된 효능을 가지면서 중앙 신경 시스템의 장애의 치료에 특히 유용한 새로운 약제학적으로 활성화되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명을 따른 물질은 뇌에서 도파민으로 활성화되는 시스템에 대해 바람직하게 작용하도록 쥐 시험에서 발견된 것이다. 이들은 도파민 길항제의 특징적 특성으로 뇌의 생화학적 인덱스에 영향을 미친다. 그러나, 본 발명을 따른 물질들은 광범위의 도우즈에 걸쳐서 자연스런 운동에 금지하거나 제한하지 않는다는 보여준다. 게다가, 본 발명을 따른 물질은 특히 베이스라인 운동 활동도가 낮을 때 어느정도 행동 활성화를 야기할 수 있다. 그러나, 본 발명의 물질은 정신자극제 및 환각제에 의해 야기되는 행동 활성화를 금지한다.
도1은 레메론 10mg/kg s.c. 코텍스를 도시한 그래프.
도2는 50μmol/kg s.c. 요약 pf. 코텍스 아민 n: 2. 4을 도시한 그래프
본 발명은 자유 염기 또는 약제학적으로 수용가능한 염 형태의 새로운 4-(오쏘, 메타 치환된 페닐)-1-알킬피레리딘 및 피페라진, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료시 상기 화합물의 이용에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007001923792-PCT00002
여기서
X는 N 또는 CH이며,
R1이 CN, OCF3, OCHF2, SCF3,SCHF2, CF3, F 또는 CL일 때, X는 CH가 아니며, R2는 F, Cl, Br, CH3가 아니고 R3는 C1-C3 알킬 또는 알릴이 아니면;
R1이 CF3 또는 CN일 때, X는 CH가 아니며, R2는 F, Cl, Br, CH3가 아니고 R3가 C1-C2알킬이 아니면;
그리고 R1이 SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, 또는 SO2N(CH3)2일 때, R2가 OH 및 약제학적으로 수용가능한 염이 아니면,
R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, NO2, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(0H)CF3, CH(OH)CH3, CH2NO2, CH2CN, CH2SO2CF3, CH2SO2CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R2는 CN, CF3,OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
R3는 C1-C4알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CF3, 3,3,3-트리플루오르프로필, 4,4,4-트리플루오르부틸, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2COCH3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112007001923792-PCT00003
R4는 C1-C3 알킬, CF3, CHF2, CH2F, CN을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
이 화합물 그룹 내에서, R1은 바람직하게는 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 C1-C4 알킬은 임의의 이성체 형태로 1-4 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹이라 한다. 각종 탄소 반족(moieties)은 다음과 같이 정의된다. 알킬은 지방족 탄화수소 라디칼이라 하고 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸과 같은 분기된 또는 분기되지 않은 형태를 포함한다. 알킬은 바람직하게는 에틸 또는 프로필이다. 용어 "알릴"은 그룹 -CH2-CH=CH2라 한다.
이와 같은 화합물의 아릴 링에 대한 2개의 치환기, 즉 2-포지션의 하나의 치 환기와 3-포지션의 다른 한 치환기를 포함하면, 도파민 신경전달물질을 조절시 이들의 효능을 증가시킨다. 모노-치환되거나 3,4-이치환된 화합물과 비교할 때 전례에 없는 증가된 이들 2,3-치환된 화합물의 효능이 표1 및 4에 도시된다.
[표 1]
시험 화합물의 체계적 투여 후 쥐 선조체(rat striatum)에서 DOPAC(3,4-디하이드록시페닐아세트 산)의 증가를 토대로 추정된 ED50 값
Figure 112007001923792-PCT00004
Figure 112007001923792-PCT00005
* ED50에서 최대 효과가 컨트롤의 350-400%로 제한된다라고 추정된다. ** ED50에서 최대 효과가 컨트롤의 200%로 설정된다라고 추정된다. ***N.d. 미결정; 화합물이 100μmol/kg의 투여후 충분히 높은 DOPAC 레벨에 도달하지 않기 때문에 ED50 값은 계산될 수 없다.
본 발명의 한 가지 목적은 치료용 새로운 화합물을 제공하고 더욱 엄밀하게 말하면 사람 뇌를 포함한 포유류 뇌에서 도파민으로 활성화되는 시스템의 조절을 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강 투여후 치료 효과를 지닌 화합물을 제공하는 것이다.
제1 실시예에서, 본 발명은 4-(오쏘, 메타 치환된 페닐)-1-알킬피페리딘(즉, X=CH인 식 1의 화합물) 및 약제학적으로 수용가능한 염에 관한 것인데, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 위에 정의되어 있다.
Figure 112007001923792-PCT00006
이 화합물의 그룹 내에서, R1은 바람직하게는 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, R2는 (R1이 CN 또는 CF3가 아니면)F,(R1이 CN 또는 CF3가 아니면)Cl, 및 (R1이 SO2CH3 또는 SO2CF3가 아니면)OH를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 특히 본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 F이고 R3가 n-프로필 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R1이 SO2CH3, R2가 F 및 R3가 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
바람직한 구조들은 다음과 같다:
4-[3-플루오르-2-(트리플루오르메틸)페닐1]-1-프로필피레리딘
1-에틸-4-[3-플루오르-2-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘
4-[3-플루오르-2-(트리플루오르메틸)페닐]-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
1-알릴-4-[3-플루오르-2(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘
2-플루오르-6-(1-프로필피페리딘-4-일)페놀
2-(1-에틸피레리딘-4-일)-6-플루오르페놀
2-플루오르-6-[1-2(메톡시에틸)피페리딘-4-일]페놀
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-플루오르페놀
2-플루오르-6-(1-프로필피페리딘-4-일)아닐린
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오르아닐린
2-플루오르-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아닐린
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-플루오르아닐린
2-플루오르-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오르벤조니트릴
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-플루오르벤조니트릴
4-[2-메틸-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
1-알릴-4-[2-메틸-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘
4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
1-알릴-4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)페놀
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)페놀
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오르메틸)페놀
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)페놀
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6(트리플루오르메틸)아닐린
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)아닐린
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오르메틸)아닐린
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)아닐린
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)벤조니트릴
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)벤조니트릴
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)벤조니트릴
4-[2-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘
1-[2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]에타논
1-{3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐}에타논
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]에타논
1-[2-플루오르-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르페닐]에타논
1-{2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]에타논
2-아세틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-아세틸-6-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-아세틸-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조니트릴
2-아세틸-6-(1-알릴피페리딘-4-일)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-{2-클로러-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐]에타논
2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐 메탄술포네이트
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄술포네이트
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
2-시아노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
2-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
2-시아노-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄술포네이트
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-시아노페닐 메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄술포네이트
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐 메탄술포네이트
4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
1-에틸-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
1-알릴-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
2-(메틸술포닐)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
2-1(알릴피페리딘-4-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
4-[2-클로로-3-(메틸슬포닐)페닐]-1-에틸피페리딘
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
1-알릴-4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)숲로닐]페닐}-1-프로필피페리딘
1-에틸-4-{2-메틸-3-[트리플루오로메틸)슬포닐]페닐}피페리딘
1-(2-메톡시에틸)-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)슬포닐]페닐}피페리딘
1-알릴-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로에틸)술포닐]페닐}피페리딘
4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
1-알릴-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-에틸피페리딘
4-{2-클로로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
1-알릴-4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2메틸페닐 트리플루올로메탄술포네이트
3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 프리플루오로메탄술포네이트
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(1-알리피페리딘-4-일)-2플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시아노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시아노-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(1-알리피페리딘-4-일)-2시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시클로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리단-4-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
4[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
4-[3-클로로-2-(트리플로오로메틸)페닐]-1-에틸피페리딘
4-[3-클로로-2-(트리프로로올메틸)페닐]-11(2-메톡시에틸)피페리딘
1-알릴-4-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐}]피페리딘
2-클로로-6-(1-프로필피페리딘-4-일)페놀
2-클로로-6-(1-에틸피페리딘-4-일)페놀
2-클로로-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페놀
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-클로로페놀
2-클로로-6-(1-프로필피페리딘-4-일)아닐린
2-클로로-6-(1-에틸피페리딘-4-일)아닐린
2-클로로-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아닐린
2-(1-알리피페리딘-4-일)-6-클로로아닐린
2-클로로-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-클로로-6-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-(1-알리피페리딘-4-일)-6-클로로벤조니트릴
2-(디플로오로메톡시)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)페놀
2-(디플로오로메톡시)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)페놀
2-(디플로오로메톡시)-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페놀
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(디플루오로메톡시)페놀
2-(디플로오로메톡시)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)아닐린
2-(디플로오로메톡시)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)아닐린
2-(디플로오로메톡시)-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아닐린
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(디플로오로메톡시)아닐린
2-(디플로오로메톡시)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-(디플로오로메톡시)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)페놀
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)페놀
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오로메톡시)페놀
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)페놀
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)아릴린
2-(1-에틀피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
2-1(에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
2-(1-알리피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일_2-메틸페닐-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-{3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2메틸페닐}에타논
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에티논
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로아세틸)벤조니트릴
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로아세틸)벤조니트릴
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플로로아세틸)벤조니트릴
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로아세틸)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논
1-{2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에타논
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-{3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐}에탄올
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐] 에탄올
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-{2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
3-1(알릴피페리딘-4-일)2-메틸벤조니트릴
2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
2-하이드록시-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
2-하이드록시-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조니트릴
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
2-아미노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-아미노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
2-아미노-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조니트릴
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-아미노벤조니트릴
3-(1-프로필피페리딘-4-일)프탈로니트릴
3-(1-에틸피페리딘-4-일)프탈로니트릴
3-(1-알릴피페리딘-4-일)프탈로리트릴
2-클로로-3-(프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로벤조니트릴
이 부류의 가장 바람직한 구조는 다음과 같다:
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플로오로메틸)페놀
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]에타논
1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]에타논
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-에틸피페리딘
1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-에틸피페리딘
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
4-{2-플루오로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
4-{2-클로로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2-하이드록시-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
제2 실시예에서, 본 발명은 4-(오쏘, 메타 이치환된 페닐)-1-알킬피페라진(즉, 식 1의 화합물, 여기서 X=N)
Figure 112007001923792-PCT00007
및 이의 약제학적으로 수용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 위에 정의된 바와 같다.
이 그룹의 화합물 내에서, R1은 바람직하게는, OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 CF3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시예에서, R2는 (R1이 SO2CH3, SO2CF3이 아니라면) F, Cl 및 OH를 포 함하는 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R2가 F이고, R3가 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이다. 더 바람직한 화합물은 R1이 CF3이고, R2가 F이며, R3가 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이다.
바람직한 구조는 다음과 같다:
1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로필피페라진
1-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진
1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진
1-(2,3-디플루오로페닐)-4-프로필피페라진
1-(2,3-디플루오로페닐)-4-에틸피페라진
1-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진
1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)페닐]피페라진
2-플루오로-6-(4-프로필피페라진-1-일)페놀
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로페놀
2-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페놀
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로페놀
2-플루오로-6-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로아닐린
2-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아닐린
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로아닐린
2-플루오로-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로벤조니트릴
2-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로벤조티르릴
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-프로필피페라진
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-에틸피페라진
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-(2-클로로-3-플로오로페닐)피페라진
1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-92-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-알릴-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)페놀
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-에틸피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐]에타논
1-{3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐}에타논
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐]에타논
1-[2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]에타논
1-{2-플루오로-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에타논
1-[3-(4-알리피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]에타논
2-아세틸-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-아세틸-6-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
2-아세틸-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
2-아세틸-6-(4-알릴피페라진-1-일)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
1-[2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]에타논
1-{2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에타논
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페틸]에타논
2-케틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐 메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐 메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
2-시아노-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
2-시아노-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
2-시아노-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐 메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-시아노페닐 메탄술포네이트
2-시클로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
2-시클로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
2-시클로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐 메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐 메탄술포네이트
1-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-알릴-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4프로필피페라진
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
2-(메틸술포닐)-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
1-[2-시클로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-에틸피페라진
1-[2-시클로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-시클로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
1-에틸-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
1-(2-메톡시에틸)-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
1-알릴-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
1-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
1-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
2-[4-프로필피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
2-[4-에틸피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
2-[4-알릴피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-에틸피페라진
1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)-페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)-2-플로오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시아노-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시아노-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-시아노-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-프로필피페라진
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-에틸피페라진
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진
1-(3-클로로-2-플로로오페닐)-4-프로필피페라진
1-(3-클로로-2-플로오로페닐)-4-에틸피페라진
1-(3-클로로-2-플로오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-(3-클로로-2-플로오로페닐)피페라진
1-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-에틸피페라진
1-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[3-클로로-2-(트리플로오로메틸)페닐]피페라진
2-클로로-6-(4-프로필피페라진-1-일)페놀
2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)페놀
2-클로로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페놀
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-클로로페놀
2-클로로-6-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린
2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린
2-클로로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아닐린
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-클로로아닐린
2-클로로-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
2-클로로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-클로로벤조니트릴
1-(2,3-디클로로페닐)-4-프로필피페라진
1-(2,3-디클로로페닐)-4-에틸피페라진
1-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-(2,3-디클로로페닐)피페라진
1-[3-(디플로오로메톡시)-2-메틸페닐]-4-프로필피페라진
1-[3-(디플로오로메톡시)-2-메틸페닐]-4-에틸피페라진
1-[3-(디플로오로메톡시)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[3-(디클로로메톡시)-2-메틸페닐]피페라진
1-[3-(디플로오로메톡시)-2-플로오로페닐]-4-프로필피페라진
1-[3-(디플로오로메톡시)-2-플로오로페닐]-4-에틸피페라진
1-[3-(디플로오로메톡시)-2-플로오로페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]피페라진
2-(디플로오로메톡시)-6-(4-프로필피페라진-1-일)페놀
2-(디플로오로메톡시)-6-(4-에틸피페라진-1-일)페놀
2-(디플로오로메톡시)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페놀
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)페놀
2-(디플로오로메톡시)-6-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린
2-(디플로오로메톡시)-6-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린
2-(디플로오로메톡시)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아닐린
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)아닐린
2-(디플로오로메톡시)-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(디플로오로메톡시)-6-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(디플로오로메톡시)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
1-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-에틸피페라진
1-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-클로로-3-(디플로오로메톡시)페닐]피페라진
1-[2-메틸-3-(트리플로오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
1-알릴-4-[2-메틸-3-(트리플로오로메톡시)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(트리플로오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플로오로메톡시)페닐]피페라진
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)페놀
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)페놀
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로메톡시)페놀
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)페놀
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-에틸피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플로오로메톡시)페닐]피페라진
2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-{3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐]에타논
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플로오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에타논
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플로오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
1-[2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
1-{2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일]페닐}에타논
1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-{3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐]에탄올
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일]페닐}에탄올
1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에탄올
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
1-[2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-[2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-{2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸벤조니트릴
3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸벤조니트릴
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸벤조니트릴
2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
2-하이드록시-3-(4-프로필피페라진-1-일)-2-벤조니트릴
3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-하이드록시벤조니트릴
2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-하이드록시벤조니트릴
2-아미노-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-아미노-3-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
2-아미노-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-아미노벤조니트릴
3-(4-프로필피페라진-1-일)프탈로니트릴
3-(4-에틸피페라진-1-일)프탈로니트릴
3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프탈로니트릴
3-(4-알릴피페라진-1-일)프탈로니트릴
2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴
이 부류의 가장 바람직한 구조는 다음과 같다:
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(트리프루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-에틸피페라진
1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-에틸피페라진
1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
1-{2-플로오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
1-{2-플로오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-에틸피페라진
1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-알릴-4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
식 1의 화합물의 치환기의 볼륨이 관련된다. 특히, R2의 계산된 van der Waals 볼륨은 27Å3보다 크면, R1 및 (R1+R2)의 총 van der Walls 볼륨은 70Å3보다 크지 않아야 한다는 것이 밝혀졌다. 비활성되는 것으로 밝혀진 한 가지 예는 4-[3-(메틸설폰닐)-2-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘인데, 여기서 총 볼륨은 71Å3이고 R2에 대한 볼륨은 27보다 크다.
식1의 화합물의 극성은 또한 높은 활동도를 갖는 화합물을 얻기 이하여 관련된다는 것이 판명되었다. 특히, 계산된 옥타놀/물 분배 상수값이 0.6, 바람직하게는 0.9보다 커야한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 식 1의 화합물을 합성시 사용되는 중간체 화합물에 관계된다. 한 가지 이와 같은 중간체 화합물은 다음 구조를 갖는다.
Figure 112007001923792-PCT00008
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 위에 정의되어 있다.
이 화합물 그룹 내에서, R1
은 바람직하게는 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, R2는 (R1이 SO2CH3, SO2CF3가 아니면)F, CL 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R2가 F이고 R3가 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물이다. 부가적인 바람직한 화합 물은 R1이 SO2CH3이고 R3가 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물이다.
식1의 화합물의 합성시에 또 다른 중간체는 다음 식을 갖는다.
Figure 112007001923792-PCT00009
여기서 X, R1, R2, 및 R4는 위에 정의되어 있다.
관심을 둔 이와 같은 중간체 화합물은 R1이 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물이다. 게다가, 관심을 둔 이와 같은 중간체 화합물은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 게다가, R2는 (R1이 SO2CH3, SO2CF3가 아니면) F 및 Cl과 OH을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 중앙 신경 시스템의 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 식1의 화합물의 이용 및 약제학적 조성물 자체에 관한 것이다. 본 발명은 도1에 따른 치료법적으로 활성화되는 화합물 량을 이와 같은 장애를 겪는 사람을 포함한 포유류에 투여함으로써 중앙 신경 시스템의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 도1에 따른 치료법적으로 활성화되는 화합물 량을 이와 장애를 겪고 있는 사람을 포함한 포유류에 투여함으로써 본원에 명명된 임의 의 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명을 따른 화합물은 도파민-조절 특성을 포함하고 이들과 이들의 약제학적 조성물 둘 다는 정신 및 신경 장애 둘 다를 포함한 수많은 중앙 신경 시스템 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 도파민 활성화되는 시스템이 직접 또는 간접적인 원인으로 인해 기능 장애가 있다면 이 조성물 및 이들의 약제학적 조성물은 CNS 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명을 따른 화합물 및 조성물은 정신분열증과 정신분열병형 및 바이폴라 장애뿐만 아니라 약물로 인한 정신병 장애를 포함한 모든 형태의 정신병을 개선시키는데 사용될 수 있다. 의사로 인한 그리고 의사에 의하지 않은 정신병과 환각이 또한 치료될 수 있다.
무드와 불안 장애, 우울과 강박 장애는 또한 본 발명을 따른 화합물과 조성물로 치료될 수 있다.
도파민으로 활성화되는 시스템에 대한 조절 효과를 지닌 화합물은 또한 운동 및 인식 기능을 개선시키는데 사용되고 노화에 관련된 감정 교란의 치료, 신경퇴화(예를 들어, 치매와 노화와 관련된 인식 손상) 뿐만 아니라 뇌 손상후에 사용될 수 있다. 이와 같은 뇌 손상은 외상, 염증, 감염, 종양, 배스큘러, 혈중산소감소, 또는 신진대사 원인 또는 외인성 화학물질에 대한 독성 반응에 의해 초래될 수 있는데, 여기서 외인성 화학물질은 남용, 약제학적 화합물, 환경 독소를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명을 따른 이 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 우선 유아기, 유년기 또는 성인에서 통상적으로 가장먼저 진단되는 행동 장애뿐만 아니라 임펄스 컨트롤 장애에 사용될 수 있다.
이들은 또한 물질 남용 장애뿐만 아니라 식품의 오사용에 의해 특징지워지는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한, 수면 장애, 성 장애, 식용 장애, 비만과 두통 및 증가되는 근육 강도에 의해 특징지워지는 상태들에서 다른 고통을 포함하는 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는데 유용하다.
신경학상의 표시들은 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 이용을 포함하여 파킨슨 질병의 정신 및 운동 기능과 관련된 파킨슨 증후군에서, 운동장애(L-DOPA 야기된 운동장애 포함) 및 긴장이상을 개선시킨다. 이들은 또한 여러 가지 원인의 안면경련 및 떨림을 개선시키는데 사용될 수 있다. 게다가, 이들은 증가된 근육 강도에 의해 특징지워지는 상태들에서 고통을 경감시키는데 사용될 수 있다.
이들은 또한 헝틴톤 질병과 다른 운동 장애 뿐만 아니라 약물에 의해 야기되는 운동 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 하지 불안 및 관련된 장애 뿐만 아니라 기면발작이 또한 본 발명을 따른 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명을 따른 이 화합물 및 이들의 약제 조성물은 알쯔하이머 질병 또는 관련된 치매 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명을 따른 화합물은 개선된 효능의 도파민으로 활성화되는 안정제 프로파일을 디스플레이하기 위하여 도시되었다. 이들은 도파민 길항제의 특징적 특성으로 생화학적 인덱스들에 영향을 미쳐 도파민 대사산물의 농도를 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 광범위의 도우즈 범위(표2)에 걸쳐서 자연스러운 온동에 영향을 미치지 않거나 거의 제한하지 않는다.
[표 2]
약물 실험 당하지 않은 쥐에서 운동 활동도에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 영향. 이 동물은 약물 투여 및 운동 활동도가 60분 동안(카운트/60분±SEM) 기록된 직후 모빌러티 미터에서 배치된다.
Figure 112007001923792-PCT00010
Figure 112007001923792-PCT00011
일부 경우에, 특히 베이스라인 활동도가 낮을 때, 이들은 어느정도의 행동 활성화(표3)를 야기할 수 있다. 이 행동 활성화는 직접 또는 간접 도파민으로 활성화되는 작용제에 의해 야기되는 활동도를 크게 증가시킴이 없이 제한된다.
[표 3]
약물 실험 당하지 않은 쥐에서 운동 활동도에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 영향. 이 동물은 약물 투여 및 운동 활동도가 30 및 60분 사이에 (카운트/60분±SEM) 기록된 직후 모빌러티 미터에서 배치된다. 이 기간 동안 이 동물은 자신들의 환경에 익숙하게됨으로 운동 활동도는 컨트롤 그룹에서 낮게 된다.
Figure 112007001923792-PCT00012
Figure 112007001923792-PCT00013
다른 한편으로, 바람직한 물질은 직접 또는 간접적인 도파민으로 활성화되는 작용제, 즉 디-암페타민 및 착향료(표4)에 의해 야기되는 활동도의 증가를 감소시 킨다. 본 발명의 화합물은 WO01/145, WO01/146, 및 US4,415,736로부터의 비교 예보다 더욱 효능이 있는 것으로 밝혀졌다(이는 비활성인 것으로 밝혀졌다)
[표 4]
암페타민-야기된 하이퍼로커모션의 감소에 대한 본 발명의 화합물의 영향. 종래 기술과의 비교예가 또한 포함된다. 방법 및 통계적 계산에 대해선 첨부된 시험을 참조하라.
Figure 112007001923792-PCT00014
따라서, 본 발명의 화합물은 개선된 효능(표1 및 4 참조)을 지닌 도파민으로 활성화되는 안정제 프로파일(표1-4 참조)을 도시한다. 도파민 시스템에 작용하는 현재 이용가능한 약제들의 임상 단점과 많은 다양한 CNS 기능에서 도파민이 포함되면, 본 발명에 제공되는 이 새로운 부류의 도파민으로 활성화되는 모듈레이터는 효 능뿐만 아니라 부작용 면에서 CNS의 기능장애에 관련된 여러 장애들의 치료시에 현재 공지된 도파민으로 활성화되는 화합물보다 우수하다는 것이 판명될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 1.5분(예 1:3%, 예 2:1%, 예 4: 4%, 예7: 22%, 예8:49%)에서 턴오버로서 측정된 쥐 간장 마이크로솜에서 고 메타볼릭 안정성 및 예1(약 100%), 예2(87%), 예7(29%)에 의해 예시된 쥐에서 고 오랄 생물학적 이용가능성을 나타낸다.
따라서, 이들 화합물은 구강-투여된 약제를 제재하는데 적합하다. 뇌의 도파민 시스템에 대한 개선된 효능을 갖는 도파민 안정제 프로파일(표1 내지 표4)을 지닌 화합을 얻는 방법의 지침이 종래 기술에 존재하지 않는다.
약리학
CNS에서 도파민으로 활성화되는 신경전달물질이 정신 및 신경 질병에서 교란된다는 것이 입증되었다. 많은 예에서, 예들 들어, 정신분열증, 파킨슨 질병, 헝틴톤 질병, 바이폴라 장애에서 그리고 치매에서, 도파민 수용체에서 작용제 또는 길항제를 토대로 한 약물요법은 유용하지만 최적이 아니다. 최근 몇년 간, 효능을 개선시키고 부작용을 감소시키기 위하여 도파민 수용체 서브타입(D1, D2, D3, D4, D5)를 위한 새롭고 선택적인 화합물을 발견하고자 하는 많은 노력이 행해져 왔다.
본 발명은 도파민 시스템과의 상호작용을 기반으로 한 새로운 치료를 위한 또 다른 원리를 제공한다. 본 발명은 주요 특징으로서 뇌에서 도파민으로 활성화되는 시스템에 안정한 영향을 미치는 화합물을 제공한다.
본 발명에 사용되는 동물 모델의 설명
본 발명을 따른 화합물은 도파민 D2 수용체(즉, 피질, 선조, 및 변연계(limbic brain) 영역의 도파민 대사산물 DOPAC의 도우즈-의존 증가)에서 길항제와 유사한 신경화학물질에 영향을 미친다. 본 발명을 따른 화합물은 자연스러운 운동에 영향을 미치지 않거나 금지하지 않는다. 어떤 상태하에서, 이들은 행동 활성화를 야기할 수 있다. 행동 활성화는 직접 또는 간접적인 도파민 수용제 길항제에 의해 야기되는 활동도를 크게 증가시킴이 없이 제한된다. 그러나, 바람직한 물질은 간접 도파민으로 활성화되는 길항제 디-암페타민에 의해 야기되는 활동도 증가를 감소시킨다. 디-암페타민으로 치료 후 활동도 증가는 하이퍼도파미너지아(표4)의 표준 모델이다. 이 모델에서, 도파민으로 활성화되는 신경전달물질은 운동 활동도를 크게 증가시킬 정도로 충분히 높은 도우즈로 디-암페타민의 체계적 투여에 의해 증가된다. 이 하이퍼액티비티를 대항하기 위한 화합물의 성능은 도파민으로 활성화되는 안정제 프로파일의 부분인 항도파민으로 활성화되는 특성을 반영한다. 게다가, 하이퍼액티비티에 의해 야기되는 디-암페타민의 길항제는 항정신병 활동도의 표준 효력검사로서 폭넓게 사용된다(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68, p793-795 참조).
항정신병 활동도의 또 다른 동물 모델은 글루타민산염 길항제 MK-801의 투여를 기반으로 한다. 글루타민산염 길항제(즉, NMDA 길항제)는 사람의 정신병을 유발하고(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 101, p1205 및1207 참조) 동물에게서 행동 이상을 유발한다. 따라서, 정신분열증과 정신병 상태에 대한 약물의 성능은 실험적으로 유도된 히포글루타마터직 상태를 기반으로 한 행동 모델을 이용하여 측정될 수 있다. 이 연구에서, NMDA 길항제 MK-801(0.7mg/kg i.p.)는 쥐가 비정상적, 즉 하이퍼액티브 행동인 것을 나타내는 히포글루타마터직 상태을 생성하는데 상요된다. 본 발명의 화합물은 MK-801에 의해 야기되는 행동 이상을 도우즈에 따라서 반전시킨다.
뇌의 도파민으로 활성화되는 시스템이 다른 트랜스미터 시스템과 강하게 상호작용한다는 것이 공지되어 있다(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 101, p1208-1209 참조). 이와 같은 상호작용은 글루타민산염 길항제 MK-801에 의해 야기된 행동 이상에 대한 도파민으로 활성화되는 안정제의 강력한 영향을 설명하지만, 이들 이상은 주로 도파민으로 활성화되는 전달물질의 변화를 기반으로 하거나 야기되지 않는다.
[표 5]
MK-801 사전처리된 쥐에서 운동 활동도에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 영향(시험 화합물 전 0.7mg/kg i.p. 90분). 이 동물은 시험 화합물 투여 직후 모빌러티 미터에 배치되고 운동 활동도가 투여후 30 및 60분 사이에 기록된다(카운트/30분±SEM)
Figure 112007001923792-PCT00015
도파민으로 활성화되는 안정제의 치료 이용
청구된 발명은 주요 특징으로서 뇌에서 도파민으로 활성화되는 시스템에 대한 안정화 영향을 미치는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 증상이 도파민으로 활성화되는 기능에 의해 영향받을 수 있는 CNS 장애를 치료하는데 유용하다. 이 단정을 지원하기 위하여 다음 참조문헌을 참조하라.
Figure 112007001923792-PCT00016
이들 참조문헌에 도시된 바와 같이, 청구된 상태들은 도파민으로 활성화되는 신경전달물질에 관한 질병으로서 종래 기술에 인식된다.
게다가, 도파민으로 활성화되는 신경전달물질과의 약제학적 상호작용은 도파민으로 활성화되는 신경전달물질의 파괴에 의해 직접적으로 야기되는 것을 간주되지 않는 여러 CNS 질병의 치료에 유용한 것으로 폭넓게 간주되고 있다. 예를 들어, 헝틴톤의 질명 및 다른 운동 장애의 증상들은 운동 기능(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 26, p295-301 참조)에서 도파민의 수반으로 인한 도파민으로 활성화되는 에이전트로 치료될 수 있다. 마찬가지로, 인식 장애(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 25, p292, Chapter 120, p. 1417 및 1420, Chapter 123, p. 1447 및 1452와 1455-1457 참조) 자폐 증(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 142, p1653 및 1661 참조), 주의 결핍 하이퍼액티비티 장애(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 141, p1643 및 1649-1650 참조), 성 장애(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 65, p743-746 및 Chapter 22. p. 245 및 254 참조) 및 식욕 장애(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 137, p1600, Chapter 138, p1609-1610 및 1602 참조)는 도파민으로 활성화되는 전달물질과 상호작용하는 에이전트로 치료될 수 있다. 따라서, 상기 참조문헌은 본 발명의 화합물이 이와 같은 질병의 치료에 유용하다는 논의를 지원한다.
우울증
도파민 및 노레피네프린은 카테콜아민이다. 우울증에 대한 카테콜아민 가설은 1960년대(Schildkraut 1967)에 공식화되었다. 우울증에서 노레피네프린의 역할이 입증되었다(Principles of Neuropsychopharmacology, 1997, Sinauer Ascociates Inc., USA. Chapter 19, p838-9). 또한, 우울증에서 도파민의 역할이 입증되었다(Principles of Neuropsychopharmacology, 1997, Sinauer Ascociates Inc., USA. Chapter 19, p848). 코텍스의 비이상성은 주요 우울증을 겪는 사람들에게 보고되었다(Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress, 2002, American college of Neuropsychopharmacology, USA, Chapter 73, p1054 및 Chapter 74, p1067).
일부 항우울제는 미세투석술에 의해 측정된 바와 같은 코텍스에서 노레피네프린 및 도파민 대 5-HT의 세포밖 레벨에 주로 영향을 미친다. 항우울제의 모든 임 상적으로 유효한 부류에 대한 공통 특성은 코텍스에서 도파민 및 노레피네프린의 레벨의 상승이다(Tanda, Carboni et al, 1994; Millan, Lejeune et al, 2000). 임상적으로 유효한 항우울제 미트라자핀(레메론)은 코텍스에서 주로 세포밖 노레피네프린 및 도파민을 증가시키는 것을 보여준다(도1 참조, Devote, Flore et al. 2004). 본 발명의 화합물로서 코텍스에서 도파민 및 노레피네프린의 레벨을 상승시키기 때문에, 우리는 이들이 항우줄제로서 기능한다라고 주장하는 것이다(도2 참조, 본 발명의 예2)
도1 . 레메론 10 mg / kg s.c. 코텍스
레메론은 시점 0에서 주입된다(s.c.). 그래프에서 도시된 값은 베이스라인 값에 대한 컨트롤 퍼센트를 나타낸다. 마이크로다이알리스는 깨워있고 자유롭게 이동하는 쥐에서 수행된다. Error-bars=SEM
도2 . 50μ mol / kg s.c. 요약 pf . 코텍스 아민 n: 2. 4
예2는 시점 0에서 주입된다(s.c.). 그래프에서 도시된 값은 베이스라인 값에 대한 컨트롤 퍼센트를 나타낸다. 마이크로다이알리스는 깨워있고 자유롭게 이동하는 쥐에서 수행된다. Error-bars=SEM
참조문헌
Figure 112007001923792-PCT00017
제재 방법
본 발명의 화합물은 방식 1-4로 이하에 약술된 바와 같이 제재될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 방법에 국한되지 않는다. 화합물은 또한 종래 기술의 구조적으로 관련된 화합물에 대해 규정된 바와 같이 제재될 수 있다. 반응은 표준 절차1 ,2에 따라서, 또는 동작 예에서 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 본 출원에서 설명된 프로세스에 대한 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 이용 가능한 화학제품으로부터 종래의 방법에 의해 용이하게 제재될 수 있다.
당업자들은 대안 - 일부 경우에, 더 편리한 방식 -에서 본 발명의 화합물을 획득하기 위하여 상술된 개별적인 프로세스 단계가 상이한 순서로 수행되고/되거 나, 개별적인 반응이 전체 루트의 상이한 스테이지에서 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다(즉, 화학적인 변환이 특정 반응과 앞에서 관련된 것에 대한 상이한 중간물에서 수행될 수 있다).
방식 1
Figure 112007001923792-PCT00018
방식 2
Figure 112007001923792-PCT00019
방식 3
Figure 112007001923792-PCT00020
방식 4
Figure 112007001923792-PCT00021
방식 1-4에서 치환기는 다음과 같다: Z는 남아 있는 그룹이고, G1은 R1 또는 R1으로 변환될 수 있는 그룹이며, G2는 R2 또는 R2로 변환될 수 있는 그룹이고, A는 알킬, 수소 또는 보호 그룹이다. X, R1, R2 및 R3는 위에 규정된 것과 같다.
참조문헌,
1. 종합적인 유기 변환: 기능적인 그룹 제재에 대한 안내 Richard C. Larock, 22 October, 1999 Wiley-VCH, ISBN:0471190314
2. March의 개선된 유기 화학: 반응, 메커니즘, 및 구조, 제5판. Michael B. Smith, jerry March, January 15, 2001 Wiley-Interscience, ISBN:0471585890
본원에 사용되는 용어 "환자"는 본 발명에 따른 치료를 필요로 하는 사람을 칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 질병 또는 병을 고치거나 완화시키기 위한 치료 및 질병 또는 병의 발전을 방지하기 위한 치료 둘 모두와 관련된다.
본원에 제공된 임의의 화학적인 식 또는 명칭은 모든 입체 또는 광학 이성체와 라세미체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하고자 한다. 다양한 이성체가 당업자들에게 널리 공지되어 있는 표준 방법에 의하여, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별결정을 통하여 획득될 수 있다. 예를 들어, cis/trans 혼합물은 입체선택적 합성에 의하여 개별적인 입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 이들의 혼합물의 분리에 의하여, 예를 들어, 부분 결정, 분해 또는 HPLC에 의하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 분리는 키랄 시약에 의한 유도체화에 의해 제공될 수 있다. 입체이성체는 입체화학적 무결성의 손실을 초래하지 않는 조건 하에서 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터의 입체선택적 합성에 의해 만들어질 수 있다. 모든 입체이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 표준 방법에 의하여 임의의 레벨의 순도로 분리될 수 있고, 정제는 증류, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 당업자들에게 공지되어 있는 종래의 수단에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성, 및 CNS 장애를 치료하는데 있어서의 이러한 약제학적 조성의 용도에 관한 것이다. 유기산 및 무기산 둘 다는 본 발명을 따른 화합물의 무독성의 약제학적으로 수용 가능한 산 추가 염을 형성하는데 사용된다. 본 발명의 화합물의 적절한 산 추가 염은 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타트레이트, 바이트트레이트, 지방성의, 지환식의, 방향족의 또는 이종환식의 크르복실레이트, 석시네이트, 말레이트, 푸말레이트, 글루코네이트, 글리코네이트, 사카레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조네이트, 피루베이트, 파모에이트[즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프탈레이트)], 포스페이트, 산 포스페이트, 술페이트 또는 바이술페이트 염과 같은 약제학적으로 수용 가능한 염으로 형성되는 것들을 포함한다. 이러한 염은 종래 기술에 공지된 방법에 의해 용이하게 제재된다. 본 발명의 화합물이 예를 들어, 수화된 형태와 같은 용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
본 발명을 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성은 또한 약제학적 제재의 제조 또는 제재 투여를 용이하게 하는데 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 이와 같은 물질은 당업자들에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 약제학적으로 수용 가능한 보조약, 기제, 및 방부제일 수 있다.
임상 경험에서, 본 발명을 따른 화합물이 통상적으로 약제학적으로 수용 가능한 기제에 따라서, 하이드로클로라이드, 락테이스, 아세테이트 또는 술파메이트 염과 같은 약제학적으로 수용 가능한 무독성, 산 추가 염으로서 또는 자유 그룹으로서 유효 성분을 함유하는 약제학적 제재의 형태로, 경구로, 직장으로, 코로 또는 주사에 의해 투여된다. 기제는 고체, 반고체 또는 액체 제재일 수 있다. 통상적으로, 활성 물질은 0.1 및 99 중량 % 사이의 제재, 더 특정하게는, 주사를 위한 0.5 및 20 중량 % 사이의 제재 및 경구 투여에 적합한 0.2 및 50 중량 % 사이의 제재를 구성할 것이다.
본 발명을 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제재를 경구 투여용 도세지 유닛의 형태로 제조하기 위하여, 선택된 화합물은 고체 첨가제, 예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 마니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리딘과 같은 바인더, 및 마그네슘 스티어레이트, 칼슘 스티어레이트, 폴리에틸렌 글리콕 왁스, 파라핀과 같은 윤활제, 등과 혼합되고 나서, 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요로 되는 경우, (상술된 바와 같이 제재된) 코어는 예를 들어, 아라비아 고무, 젤라틴, 탈컴, 티타늄 다이옥시드, 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해되는 당업자들에게 공지되어 있는 폴리머로 코팅될 수 있다. 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들 간을 쉽게 구별하기 위하여 염료가 이러한 코팅에 부가될 수 있다.
연질 캅셀의 제재를 위하여, 활성 물질은 예를 들어, 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 캅셀은 정제용의 상술된 첨가제, 예를 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 마니톨, 전분(예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체, 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약의 액체 또는 반고체가 경질 캅셀에 충전될 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐 구조의 예는 아래에 제공된다:
정제 I mg/정제
화합물 100
유당 182.75
크로스칼멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테어레이트 3.0
정제 II mg/정제
화합물 50
유당 223.75
크로스칼멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 2.25
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)) 2.25
마그네슘 스테어레이트 3.0
정제 III mg/정제
화합물 1.0
유당 92.35
크로스칼멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테어레이트 1.0
캡슐 mg/정제
화합물 10
유당 488.5
마그네슘 4.0
직장 투여용 도세지 유닛은 용액 또는 현탁액이거나, 식물성유 또는 파라핀유와의 혼합에서 활성 물질을 합유하는 젤라틴 직장 캡슐, 또는 중성 지방 염기와 의 혼합물에서 활성 물질을 함유하는 좌약의 형태로 제재될 수 있다. 경구 애플리케이션 액체 제재는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본원에 설명된 약 0.2%에서 약 20까지의 중량 %의 활성 물질을 함유하는 용액의 형태일 수 있고, 밸런스는 당 및 알코올, 물, 글리세롤과 폴리필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로, 이와 같은 액체 제재는 농유제 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 첨가제로서 착색제, 착향료, 사카린 및 카르복셀메틸셀룰로오스를 함유할 수 있다.
주사에 의한 비경구 투여용 용액은 활성 물질의 수용성의 약제학적으로 수용 가능한 염의 수성 용액, 바람직하게는 0.5에서 10 중량 %의 농도로 제재될 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 편리하게도, 다양한 도세지 유닛 앰플로 제공될 수 있다. 치료받을 환자에게 사용 및 투여하는 것은 당업자들이 용이하게 이해할 것이다.
흡입에 의한 인트랜절 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 용액, 건조 분말 또는 현탁액의 형태로 전달될 수 있다. 투여는 적절한 압축불활성가스, 예를 들어, 디클로로플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적절한 가스를 이용하여 가압 용기 또는 호흡 보조기로부터 에어로졸 스프레이 제공을 통해서 또는 환자에 의해 스퀴즈되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기를 통해서 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 캐리어 물질(예를 들어 당류)과 배합되는 미세하게 분할된 분말로 또는 마이크로스피어로 건식 분말 흡입기를 통해서 투여될 수 있다. 흡입기, 펌프 스프레이 또는 에어로졸 스프레이는 단일 또는 다수 도우즈일 수 있다. 이 도세지는 측정된 활성 화합물의 량을 전달하는 밸브를 통해서 컨트롤될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 컨트롤된 릴리스 포뮬레이션으로 투여될 수 있다. 이 화합물들은 필요로한 레이트로 릴리스되어 바람직한 시간 기간 동안 일정한 약제학적 활동도를 유지한다. 이와 같은 도세지 형태는 약물을 소정 시간 기간 동안 신체에 제공하여 종래 컨트롤되지 않은 포뮬레이션들보다 긴 시간 기간 동안 치료 범위의 약물 레벨을 유지한다. 이 화합물은 또한 활성 화합물의 릴리스가 타겟화되는 컨틀롤된 릴리스 포뮬레이션들로 포뮬레이팅될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 릴리스는 포뮬레이션의 pH 감도를 통해서 소화 시스템의 특정 영역으로 제한될 수 있다. 이와 같은 포뮬레이션들은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
장애 및 치료될 환자와 투여 루트에 따라서, 조성물들은 다양한 도우즈로 투여될 수 있다. 이 도우징은 또한 투여의 흡수성과 빈도 및 루트에 대한 효능 관계에 좌우된다. 이와 같은 도우즈들은 1회, 2회, 또는 3회 이상 매일 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 매일 몸무게의 kg당 0.01mg 내지 500mg 범위의 도우징을 겪도록 투여될 수 있지만, 치료받는 사람의 무게, 성별 및 상태, 치료되는 질병과 선택된 특정한 투여 루트에 따라서 다를 수 있다. 그러나, 매일 몸무게의 kg 당 0.1mg 내지 10mg의 범위의 도세지 레벨, 즉 단일 또는 분할된 도세지가 질병 치료를 위하여 인간에게서 가장 바람직하게 사용된다. 대안적으로, 도세지 레벨은 화합물의 0.1nM 내지 10μM 사이의 혈청 농도가 얻어지도록 하는 것이다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌 이하의 예들에서 추가 예시된다.
예 1:
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]-1-프로필피데리딘
아세토니트릴(40ml)에서 4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]피페리딘(0.4g, 155mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(0.3g, 2.17mmol)과 1-이오도프로판(0.151ml, 1.55mmol)이 첨가되고 이 혼합물은 15시간 동안 리플럭스로 가열된다. 이 혼합물은 주변 온도로 냉각되고 물(50ml)이 첨가된다. 수성 잔류물은 에틸아세테이트(3×50ml)에 의해 추출되고 결합된 유기 페이스들은 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의해 정화, 응집,건조되어 타이틀 화합물(0.27g, 79%)을 제공한다. 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터터 재결정화된다: M.p. 255-257℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 299(M+, 2), 271(16), 270(bp), 147(9)133(10).
예 2:
1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]-피페리딘
예 1에 따른 제재: 4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]-피페리딘(0.185g, 0.72mmol), 아세토니트릴(10ml), 포타슘 카보네이트(0.2g, 1.44mmol), 1-이오도에탄(0.06ml, 0.75mmol). 수율:0.15g(73%). 아민은 여러 상이한 염으로 전환되고 고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. 하이드로클로릭 산 염 m.p.273-275℃, 하이드로브로믹 산 염 m.p. 267-268℃, 퓨마릭 산 염 m.p. 204-206℃, 옥살릭 산 염 m.p.163-165℃, 설페이트 염 m.p. 263-265℃, 말레릭 산 염 m.p. 112-113℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 285(M+, 12), 271(15), 270(bp), 147(7)133(8).
예2:(또 다른 루트를 통해서 합성)
1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]피페리딘
1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5g, 17.7mmol), 포믹 산(3.4ml, 90mmol) 및 이소프로파놀(50ml)의 탄소(1.1g)상의 팔라듐의 혼합물은 20시간 동안 파르 장치(parr apparatus)에서 흔들려진다. 반응 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해서 필터링되고 필트레이트는 응집되고 증발되어 건조상태가 된다. 수성의 소듐 카보네이트(10%, 200ml)가 첨가되고 이 혼합물은 에틸 아세테이트(3×100ml)에 의해 추출된다. 결합된 유기 페이스들은 건조되고(MgSO4) 증발되어 건조상태가 된다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)은 타이틀 화합물(3.5g, 70%)를 제공한다. 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다: M.p. 280.2℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 285(M+, 12), 270(bp), 57(19), 84(15) 133(9).
예 3:
4-[2-클로로-3-(메틸설폰닐) 페닐]-1-프로필피데리딘
4-[2-클로로-3-(메틸설폰닐)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.46g, 1.47mmol), 플래티늄 옥사이드(0.11g) 및 메탄올(30ml)의 하이드로클로릭 산(0.1ml, conc)의 혼합물은 수소 가스하에서 1시간 동안 50psi로 수소첨가된다. 반응 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해서 필터링되고 필트레이트는 응집되고 증발되어 건조상태가 되어 하이드로클로릭 산 염으로서 크루드 프로덕트(crude product)의 0.48g을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)에 의한 정화는 타이틀 화합물(0.35g, 75%)을 제공한다. 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다: M.p. 250-252℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 315(M+, 3), 288(37), 287(15), 286(bp) 129(7).
예 4:
4-[2-메틸-3-(메틸설폰닐)페닐]-1-프로필피데리딘
예1에 따른 제재: 4-[2-메틸-3-(메틸설폰닐)페닐]피페리딘(0.41g, 1.62mmol), 아세토니트릴(40ml), 포타슘 카보네이트(0.53g, 4.8mmol) 및 1-이도프로판(0.127ml, 1.62mmol), 수율: 0.238g(50%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다:M.p.233-235℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 295(M+, 4), 267(17), 266(bp), 129(13), 115(14).
예 5:
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
디메틸설포사이드(1ml)에서 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르벤조니트릴(10mg, 0.031mmol)의 용액에 2-부틴-1-올(4.3mg,0.062ml) 및 포타슘-테르트-부톡사이드(7mg, 0.063mmol)이 첨가된다. 이 혼합물은 120시간 동안 마이크로웨이브 방사하에서 밀봉관에서 125℃로 가열된다. 수성의 하이드로클로릭 산(10%, 10ml)이 첨가되고 수성의 페이스는 디에틸 에테르(2×20ml)로 세척된다. 수성의 페이스는 소듐 하이드록시드(5M, 5ml)의 첨가에 의해 염기성화되고 에틸 아테테이트(3×20ml)에 의해 추출된다. 결합된 유기 페이스는 감압하에서 건조되고(MgSO4) 및 추 출되어 타이틀 화합물을 제공한다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 230(M+, 60), 229(24), 216(23), 215(bp) 110(30).
예 6:
2-(메틸설폰닐)-6-(1-프로필피데리딘-4-일) 아닐린
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰닐)페닐]-1-프리필피데리딘(0.45g, 1.52mmol)은 메탄올(7M,15ml)의 암모니아 용액에서 용해된다. 이 혼합물은 20시간 동안 마이크로웨이브 방사하에서 밀봉관에서 160℃로 가열된다. 용매는 증발되고 크루드 프로덕트는 제재적인 HPLC-시스템상에서 정화된다. 수율:0.125g(30%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다: M.p. 232-233℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 296(M+, 22), 267(bp), 224(31), 130(23) 117(20).
예 7:
2-(1-프로필피데리딘-4-이)-6-(트리플루오르메틸)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(35ml)의 4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피데리딘(1.57g, 5.4mmol)의 용액에 소듐 시아나이드(1.0g, 20mmol)과 18-크라운-6-에테르(50mg)이 첨가된다. 이 혼합물은 15시간 동안 리플럭스로 가열되고 나서 주변 온도로 이동된다. 수성의 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 첨가되고 페이스들은 분리된다. 수성의 페이스는 에틸아세테이트(2×50ml)에 의해 추출되고 결합된 유기 페이스들은 감압하에서 건조되고(MgSO4) 증발되어 오일을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)에 의한 정화는 타이틀 화합 물:0.72g(45%)을 제공한다. 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다: M.p. 272-274℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 296(M+, 4), 268(16), 267(bp), 204(3), 184(3).
예 8:
4-[2-메톡시-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피데리딘
예 1을 따른 제재: 4-[2-메톡시-3-(트리플루오르-메틸)페닐]피데리딘(0.38g, 1.47mmol), 아세토니트릴(40ml), 포타슘 카보네이트(0.4g, 3.7mmol) 및 1-이오도프로판(0.115ml, 1.47mmol).수율:0.33g(74%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 235.5℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 301(M+, 7), 273(22), 272(bp), 229(6), 159(13).
예 9:
1-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]-4-프로필피페라진
예 1을 따른 제재: 1-[2-플루오르-3-(트리플루오르-메틸)페닐]피페라진(0.97g, 3.9mmol0, 아세토니트릴(50ml), 포타슘 카보네이트(0.81g, 5.86mmol) 및 1-이오도프로판(0.457ml, 4.6mmol). 수율:0.57g(50%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 180-181℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 290(M+, 22), 262(13), 261(bp), 218(18), 190(22).
예 10:
1-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]-4-(2-메톡시메틸) 피페라진
예 1을 따른 제재:1-[2-플루오르-3-(트리플루오르-메틸)페닐]피페라진(0.5g, 2.0mmol), 아세토니트릴(25ml), 포타슘카보네이트(0.42g, 3.0mmol) 및 1-브롬-2-메톡시에탄(0.189ml, 2.0mmol). 수율: 0.26g(42%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 170-171℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 306(M+, 9), 262(13), 261(bp), 218(23), 190(23).
예 11:
1-(2,3-디클로로페닐)-4-프로필피페라진
예 1을 따른 제재:1-(2,3-디클로로페닐)피페라진(1.0g, 3.74mmol), 아세토니트릴(40ml), 포타슘카보네이트(1.55g, 11.2mmol) 및 1-이오도프로판(0.293ml, 3.74mmol). 수율: 0.23g(20%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 220-221℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 274(M+, 15), 272(M+, 22), 245(63), 243(bp), 174(22), 172(27).
예 12:
1-알릴-4-[2-메틸-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-메틸-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘카보네이트(0.01) 및 알릴브로마이드(0.01g). MS. m/z(상대 강도, 70eV) 293(M+, 16), 292(16), 278(26), 266(bp), 129(19).
예 13:
3-(1-프로필피데리딘-4-일)-2-(트리플루오르-메틸)벤조니트릴
예 7을 따른 제재:4-[3-플루오르-2-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘(0.81g, 2.8mmol), N, N-디메틸포름아미드(30ml), 소듐 시아나이드(0.5g, 10mmol) 및 18-크라운-6-에테르(30mg). 수율: 0.53g(64%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 266-269℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 296(M+, 3), 268(16), 267(bp), 204(3), 184(3).
예 14:
3-(4-프로필피페라진-1-일)-2-(트리플루오르-메틸)벤조니트릴
예 1을 따른 제재:3-피페라진-1-일-2-(트리플루오르메틸)벤조니트릴(0.83g, 3.25mmol), 아세토니트릴(40ml), 포타슘 카보네이트(0.88g, 8.1mmol) 및 1-이오도프로판(0.255ml, 3.25mmol). 수율: 0.74g(77%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 234-236℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 297(M+, 15), 269(14), 268(bp), 225(26), 177(8).
예 15:
2-(메틸설폰일)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-프로필피페리딘(0.2g, 0.67mmol), N, N-디메틸포름아미드(30ml), 소듐 시아나이드(0.82g, 1.67mmol) 및 18-크라운-6-에테르(5mg). 수율: 0.06g(29%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 306(M+, 3), 279(6), 278(16), 277(bp), 198(5).
예 16:
4-[3-플루오르-2-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
에탄올(30ml)의 4-[3-플루오르-2-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필- 1,2,3,6, 테트라하이드로피리딘(1.73g, 6.0mmol)의 용액에 라네이 니켈(물에서 슬러리, 10ml)가 첨가되고 반응 혼합물은 2일 동안 수소(50psi)하에서 수소첨가된다. 셀라이드의 패드를 통한 필트레이션및 필트레이트의 증발은 크루드 프로덕트의 1.35g을 제공한다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 289(M+, 4), 261(16), 260(bp), 176(6) 70(20).
예 17:
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-(2-메톡시에틸)-피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)-페닐]-피페리딘(0.53g, 1.64mmol), 아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.45g, 3.2mmol) 및 1-브롬-2-메톡시에탄(0.167ml, 1.72mmol). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 315(M+, 1), 271(14), 270(bp), 147(10) 133(9).
예 18:
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-메틸피페리딘
아세토니트릴(2ml)의 4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)-페닐]-피페리딘(0.02g, 0.078mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(0.02g, 0.14mmol) 및 이오도메탄(0.0047ml, 0.078mmol)이 첨가된다. 이 혼합무은 1시간 동안 주변 온도에서 교반된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 271(M+, 66), 270(bp), 192(9), 133(13) 97(32).
예 19:
1-부틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)-페닐]-피페리딘(0.02g, 0.078mmol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.02g, 0.14mmol), 1-브롬부탄(0.009ml, 0.082mmol). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 313(M+, 2), 271(14), 270(bp), 147(7) 133(7).
예 20:
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-이소프로필-피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)-페닐]-피페리딘(0.02g, 0.078mmol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.02g, 0.14mmol), 2-브롬프로판(0.008ml, 0.082mmol). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 299(M+, 3), 285(15), 284(bp), 205(6) 133(4).
예 21:
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-이소프로필-피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)-페닐]-피페리딘(0.02g, 0.078mmol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.02g, 0.14mmol), 1-브롬-2-메틸프로판(0.009ml, 0.082mmol). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 313(M+, 1), 271(15), 270(bp), 147(8) 133(8).
예 22:
4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-(3,3,3-트리플루오르-프로필)피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-피페리딘(0.02g, 0.078mmol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.02g, 0.14mmol), 1,1,1-트리플루오르-3-이오도프로판(0.010ml, 0.082mmol). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 353(M+, 11), 271(15), 270(bp), 152(14) 133(9).
예 23:
2-플루오르-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄설포네이트
예 1을 따른 제재:2-플루오르-3-피페리딘-4-일페닐 메탄설포네이트(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 이오도프로판(0.01g). Ms m/z(상 강도, 70eV) 315(M+, 4), 287(16), 286(bp), 236(2), 207(41).
예 24:
3-(1-알릴피페리딘-4-일)_2-플루오르페닐 메탄설포네이트
예 1을 따른 제재:2-플루오르-3-피페리딘-4-일페닐 메탄설포네이트(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 알릴브로마이드(0.01g). Ms m/z(상 강도, 70eV) 313(M+, 28), 312(25), 286(42), 234(bp), 207(19).
예 25:
2-플루오르-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄설포네이트
예 1을 따른 제재:2-플루오르-3-피페리딘-4-일페닐 메탄설포네이트(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.01g). Ms m/z(상 강도, 70eV) 331(M+, 1), 288(6), 287(15), 286(bp), 207(47).
예 26:
1-[2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸]-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-피페리딘
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘(0.42g, 1.63mmol),아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.45g, 3.2mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥소란(0.205ml, 1.65mmol). 수율: 0.18g(31%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 224-225℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 357(M+, 3), 270(bp), 257(59), 256(27), 178(90).
예 27:
2-{4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘-1-일}에탄올
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘(0.45g, 1.82mmol),아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.6g, 1.1mmol) 및 2-이오도에탄올(0.16ml, 2.0mmol). 수율: 0.35g(66%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 224-226℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 291(M+, 1), 260(bp), 217(5), 189(3), 177(7).
예 28:
4-[2-클로로-3-(메틸설폰일)페닐]-1-에틸피페리딘
예 3을 따른 제재: 4-[2-클로로-3-(메틸설폰일)페닐]-1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.6g, 2.0mmol), 메탄올(25ml), 플래티늄 옥사이드(0.15g). 수율:0.35g(58%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 264-265℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 301(M+, 6), 301(13), 300(11), 288(35) 286(bp).
예 29:
2-[1-프로피페리딘-4-일]-6-(트리플루오르메틸)페놀
4-[2-메톡시-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-프로필피페리딘(0.18g, 0.6mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(2g)이 190℃로 가열되고 2시간 동안 교반된다. 수성의 소듐 카보네이트(10%, 50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)가 첨가되고 페이스들은 분리된다.수성의 페이스는 에틸 아세테이트(2×50ml)에 의해 추출되고 결합된 유기 페이스는 감압하에서 건조되고(MgSO4) 증발되어 오일을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의한 정화는 타이틀 화합물(0.17g, 98%)을 제공한다. 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결화된다: M.p. 218-220℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 287(M+, 10), 259(14), 258(bp), 238(15), 195(19).
예 30:
2-(1-프로필피페리딘-4-이)-6-(트리플루오르메톡시)페놀
예 29를 따른 제재: 4-[2-메톡시-3-(트리플루오르메톡시)페닐]-1-프로필피페리딘(1.32g, 4.16mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(3g). 수율:0.7g(55%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다: M.p. 203-205℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 303(M+, 11), 275(15), 274(bp), 145(4), 117(6).
예 31:
3-(1-프포필피페리딘-4-일)프탈론니트릴
N,N-디메틸포름아미드(30ml)에서 4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1-프로필피페리딘(0.2g, 0.67mmol)의 용액에 소듐 시아나이드(0.82g, 1.67mmol) 및 18-크 라운-6-에테르(5mg)이 첨가된다. 이 혼합물은 15시간 동안 리플럭스로 가열되고 나서 주변 온도로 이동된다. 수성의 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 첨가되고 페이스들은 분리된다. 수성의 페이스는 에틸아세테이트(2×50ml)에 의해 추출되고 결합된 유기 페이스는 감압하에서 건조되고(MgSO4) 증발되어 오일을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의한 정화는 타이틀 화합물(0.07g, 41%)을 제공한다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 253(M+, 3), 225(17), 224(bp), 154(6), 70(12).
예 32:
3-{4-2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘-1-일}프로판-1-올
예 1을 따른 제재:4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘(0.45g, 1.82mmol),아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.6g, 1.1mmol) 및 3-브로모-1프로판올(0.185ml, 2.0mmol). 수율: 0.16g(29%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다.M.p. 259-261℃. Ms m/z(상대 강도, 70eV) 305(M+, 4), 261(16), 260(bp), 217(5), 177(9).
예 33:
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르페닐 메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드(20ml)에서 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르페놀(0.44g, 1.97mmol)의 용액에 트리에틸아민(4ml) 및 메탄설폰닐 클로라이드(0.56ml, 3.67mmol)이 첨가된다. 이 혼합물은 20시간 동안 교반되고 물(50ml) 및 메틸렌 클로라이드(50ml)가 첨가되고 페이스들은 분리된다. 수성의 페이스는 메틸 렌 클로라이드(2×50ml)에 의해 추출되고 결합된 유기 페이스는 감압하에서 건조되고(MgSO4) 증발되어 오일을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의한 정화는 타이틀 화합물(0.39g, 66%)을 제공한다. 아민은 옥살릭 산으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 161.5-163.2. MS m/z(상대 강도, 70eV) 301(M+, 15), 287(15), 286(bp), 222(23), 207(38).
예 34:
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르페닐 트리플루오르메탄설폰네이트
메틸렌 클로라이드(20ml)에서 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르페놀(0.5g, 2.24mmol)의 용액에 트리에틸아민(4ml) 및 트리플루오르메탄설폰닉 안하이드라이드(0.75ml, 4.5mmol)이 첨가된다. 이 혼합물은 20시간 동안 교반되고 물(50ml) 및 메틸렌 클로라이드(50ml)가 첨가되고 페이스들은 분리된다. 수성의 페이스는 메틸렌 클로라이드(2×50ml)에 의해 추출되고 결합된 유기 페이스는 감압하에서 건조되고(MgSO4) 증발되어 오일을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의한 정화는 타이틀 화합물(0.47g, 59%)을 제공한다. 아민은 퓨마릭 산으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 158-159℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 355(M+, 20), 341(18), 240(bp), 222(18), 207(77).
예 35:
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
예 3에 따른 제재: 3:3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루 오르-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(0.27g, 0.86mmol), 메탄올(10ml), 플래티늄 옥사이드(0.05g), 수율:0.16g(59%). 아민은 퓨마릭산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 151-152℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 314(M+, 18), 313(11), 300(17), 299(bp), 191(11).
예 36:
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오르페닐]에타논
메탄올(20ml)의 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)페닐]피페리딘(0.28g, 0.95mmol)의 용액에 에탄올(5ml, 포화)의 염화 수소의 용액이 첨가되고, 이 혼합물은 20시간 동안 교반된다. 용매는 증발되고 크루드 프로덕트는 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화되어 하이드로클로릭 산 염으로서 타이틀 화합물을 제공한다. 수율:0.13g(47%). M.p. 199-202℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 249(M+, 19), 235(15), 234(bp), 149(11), 133(18).
예 37:
1-[3-1(에틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시페닐]에타논
예 5에 따른 제재: 1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플로우르페닐]에타논(12mg, 0.048mmol), 디메틸설포사이드(1ml), 2-부틴-1-올(6.7mg, 0.096mmol), 포타슘-테르트부톡사이드(11mg, 0.096mmol). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 247(M+, 57), 232(bp), 218(28), 147(24) 84(67).
예 38:
1-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-4-프로필피페라진
예 1을 따른 제재: 1-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페라진(0.13g, 0.52mmol), 아세토니트릴(4ml), 포타슘 카보네이트(0.14g, 1.1mmol) 및 1-이오도프로판(0.05ml, 0.55mmol), 수율:0.1g(64%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 241-243℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 300(M+, 18), 272(14), 271(bp), 228(11), 70(49).
예 39:
1-에틸-4-{2-플루오르-3-(트리플루오메틸)설폰일]페닐}피페리딘
예 1을 따른 제재: 4-{2-플루오르-3-[(트리플루오르메틸)설폰일]페닐]-피페리딘(0.11g, 0.35mmol), 아세토니트릴(4ml), 포타슘 카보네이트(0.063g, 0.7mmol) 및 1-이오도에탄(0.005g, 0.35mmol), 수율:0.068g(57%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 189-191℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 339(M+, 8), 325(15), 324(bp), 205(6), 191(15).
예 40:
1-알릴-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘
예 1을 따른 제재: 4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘(0.34g, 1.32mmol), 아세토니트릴(4ml), 포타슘 카보네이트(0.34g, 2.6mmol) 및 알릴 브로마이드(0.12ml, 1.35mmol), 수율:0.2g(51%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 259-261℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 297(M+, 87), 296(82), 270(bp), 268(41), 133(57).
예 41:
1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페라진
예 1을 따른 제재: 1-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페라진(0.13g, 0.52mmol), 아세토니트릴(4ml), 포타슘 카보네이트(0.14g, 1.1mmol) 및 1-이오도에탄(0.48ml, 0.52mmol), 수율:0.09g(60%). 아민은 하이드로클로릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 214-216℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 286(M+, 59), 272(14), 271(87), 201(11), 57(bp).
예 42:
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)페놀
예 1을 따른 제재: 2-피페리딘-4-일-6-(트리플로우메틸)페놀(0.01g, 0.04mmol),아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 이오도에탄(0.01ml). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 273(M+,37), 259(15), 258(bp), 238(18), 195(19).
예 43:
2-[1-(2-플루오르에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오르메틸)페놀
실시예 1을 따른 제재: 2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오르메틸)페놀(0.01g, 0.04mol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 1-브로모-2-플루오르에탄(0.01ml). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 291(M+,29), 259(15), 258(bp), 194(22), 167(11).
예 44:
2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)페놀
예 1을 따른 제재: 2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오르메틸)페놀(0.01g, 0.04mol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 이소프로필 브로마이드(0.01ml). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 287(M+,13), 272(bp), 253(13), 252(44), 166(12).
예 45:
2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오르메틸)페놀
예 1을 따른 제재: 2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오르메틸)페놀(0.01g, 0.04mol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 이소부틸 브로마이드(0.01ml). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 301(M+,4), 259(13), 258(bp), 238(9), 194(11).
예 46:
2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오르메틸)페놀
예 1을 따른 제재: 2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오르메틸)페놀(0.01g, 0.04mol), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 1,1,1-트리플루오르-3-이오도프로판(0.01ml). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 341(M+,40), 258(bp), 195(25), 167(28), 152(56).
예 47:
4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
예 1을 따른 제재: 4-[2-플루오르-3-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘(0.45g, 1.82mmol), 아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.6g, 1.1mmol) 및1-브로모-2-메톡시에탄(0.16ml, 2.0mmol). 수율:0.34g(61%). 아민은 하이드로클로 릭 산 염으로 전환되고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다. M.p. 180-181℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 305(M+, 2), 261(14), 260(bp), 217(5), 177(9).
예 48:
4-[2-메틸-3-(메틸설폰일)페닐]-1-에틸피페리딘
예 1을 따른 제재: 4-[2-메틸-3-(메틸-설폰일)페닐]피페리딘(0.17g, 0.67mmol), 아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.23g, 1.67mmol) 및 이오도에탄(0.065ml, 0.74mmol). 수율:0.12g(64%). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 281(M+,22), 267(17), 266(bp), 129(12), 115(24).
예 49:
1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘
실시예 2를 따른 제재: 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(150mg, 0.56mmol), 포믹 산(0.1ml, 28mmol), 탄소상의 팔라듐(0.1g), 이소프로판올(20ml). Ms m/z(상대 강도, 70eV) 269(M+, 11), 254(bp), 239(84), 84(13), 57(11).
예 50:
4-{2-플루오르-3-[(트리플루오르메틸)설폰일]페닐}-1-프로필피페리딘
실시예 1을 따른 제재: 4-{2-플루오르-3-[(트리플루오르메틸)설폰일]페닐}-피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 1-이오도프로판(0.01g). MS m/z(상대 강도, 70eV) 353(M+, 1), 325(15), 324(bp), 191(37), 133(14).
예 51:
1-알릴-4-{2-플루오르-3-[(트리플루오르메틸)설폰일]페닐}피페리딘
예 1을 따른 제재: 4-{2-플루오르-3-[(트리플루오르메틸)설폰일]페닐}-피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 알릴브로마이드(0.01g). MS m/z(상대 강도, 70eV) 351(M+, 47), 350(61), 324(bp), 322(29), 133(36).
예 52:
4-{2-플루오로-3[(트리풀루오로메틸)술포닐}페닐}-1-(2-메톡시에틸)-피페리딘
예 1에 따른 제재: 4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.01g). MSm/z(상대 강도, 70eV) 369(M+, 1), 325(15), 324(bp), 191(37), 133(14).
예 53:
2-(4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘-1-일)에탄올
예 1에 따른 제재: 4-{2-플루오로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 2-아이오도에탄올(0.01g). MSm/z(상대 강도, 70eV) 355(M+, 1), 325(15), 324(bp), 191(36), 133(12).
예 54:
4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-메틸피페리딘
예 18에 따른 제재: 4-{2-플로오로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 2-아이오도메탄(0.01g). MSm/z(상대 강도, 70eV) 325(M+, 63), 324(bp), 305(13), 191(32), 133(24).
예 55:
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
예 1에 따른 제재: 4-{2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 알릴브로마이드 (0.01g). MSm/z(상대 강도, 70eV) 311(M+, 2), 267(17), 266(bp), 129(8), 70(10).
예 56:
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6(트리플루오로메톡시)페놀
예 1에 따른 제재: 2-피레리딘-4-일-(트리플루오로메톡시)페놀 (0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 2-아이오도에탄(0.01g), MS m/z (상대 강도, 70eV), 289 (M+, 1), 288(20), 275(15), 274(bp), 84(26).
예 57:
2-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오로메톡시)페놀
예 1에 따른 제재:2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오로메톡시)페놀 (0.01g). MS m/z (상대 강도, 70eV) 305 (M+, 1), 275(15), 274(bp), 117(5), 70(20).
예 58:
1-[2-플루오로-3-(1-프로필피레리딘-4-일)페닐]에타논
예 1에 따른 제재: 1-(2-를루오로-3-피레리딘-4-일페닐)에타논(0.01g), 아세토니트릴 (2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 2-아이오도프로판 (0.01g). MS m/z (상대 강도, 70eV), 263(M+, 4), 235(15), 234(bp), 163(3), 133(4).
예 59:
1-{2-플루오로-3-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
예 1에 따른 제재:1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논 (0.01g), 아세토니트릴 (2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 2-아이오도에탄올(0.01g), MS m/z (상대 강도, 70eV) 265(M+, 1), 235(16), 234(bp), 133(5), 109(5).
예 60:
1-{3-(1-알릴피레리딘-4-일)-2-플루오로페닐]에타논
예 1에 따른 제재:1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논 (0.01g),
아세토니트릴 (2ml), 포타슘 카보네이트(0.01g) 및 알릴브로마이드 (0.01g). MS m/z(상대 강도, 70eV), 261( M+, 89), 260(82), 234(bp), 218(25), 82(32).
예 61:
1-{2-플루오로-3-[1-2-메톡시에틸)피레리딘-4-일]페닐}에타논
예 1에 따른 제재: 1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논(0.01g), 아세토니트릴 (2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.01g). MS m/z (상대 강도, 70eV) 279(M+, 1) 235(16), 234(bp), 163(3), 133(4).
예 62:
1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2, 2, 2-트리플루오로에타논
예 1에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논(0.01g), 아세토니트릴 (2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 아릴브로마이드(0.01g). MS m/z (상대 강도, 70eV) 315(M+, 60), 314(82), 288(bp), 286(31), 96(36).
예 63:
2,2,2-트리플루오로-1[2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피레리딘-4-일]페닐}에타논
예 1에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논 (0.01g), 아세토니트릴 (2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.01g). MS m/z (상대 강도, 70eV) 333(M+, 1), 289(15), 288(bp), 264(4), 148(6).
예 64:
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
예 1에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-피페리딘-4-일페닐)에타논(0.70g, 2.54mmol), 에세토니트릴 (30ml), 포타슘 카보네이트(0.35g) 및 2-아이오도에탄 (0.40g. 2.54mmol). 수율:0.21g(27%). 아민은 푸마르산 염으로 변환되었고 에타올/디에틸 에테르로부터 재결정화되었다: M.p.109-110℃. MS m/z (상대 강도, 70eV) 303 (M+, 13), 302(10), 289(16), 288(bp), 234(7).
예 65:
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
예 1에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플로로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논 (0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 1-아이오도프로판(0.01g). MS m/z (상대 강도, 70eV) 317(M+, 3), 289(15), 288(bp), 248(4), 109(6).
예 66:
2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-{1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에탄올
예 1에 따른 제재:2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에탄올 (0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.01g). MS m/z (상대 강도 70eV), 335(M+, 1),291(15), 290(bp), 207(4), 149(7).
예 67:
1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
예 1에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에탄올(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 아이오도에탄(0.01g). MS m/z. (상대 강도, 70eV), 305(M+, 17), 304(13), 291(15), 290(bp), 149(5).
예 68:
2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
예 1에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에탄올(0.01g), 아세토니트릴(2ml), 포타슘 카보네이트 (0.01g) 및 아이오도프로판(0.01g). MS m/z(상대 강도, 70eV) 319(M+, 4), 291(14), 290(bp), 220(3), 149(3).
예 69:
3-(1-에틸피피리딘-4-일)프탈로니트릴
예 31에 따른 제재: 1-에틸-4-[2-플루오로-3(메틸술포닐)페닐]-피페리딘 (1.06g, 3.72mmol), N,N-디메틸포마이드(30ml), 소듐 사이나이드(0.7g, 14.0mmol) 및 18-크라운-6-에테르(5mg). 수율:0.35g. MS m/z (상대 강도 70eV), 239(M+, 3), 225(17), 224(bp), 154(6), 71(5).
예 70:
1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
예 1에 따른 제재: 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘(0.45g, 1.82 mmol), 아세토니트릴(20ml), 포타슘 카보네이트(0.6g, 1.1 mmol) 및 알릴브로마이드(0.16 ml, 2.0 mmol). 수율: 0.42g( 80%). 아민은 염산염으로 변환되었고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화되었다: M.p. 224-226℃. MS m/z(상대 강도, 70 eV), 287(M+, 70), 286(90), 260(bp), 258(53), 82(95).
예 71:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
메탄올(30ml) 내의 4-[2-플로오로-3(트리플로오로메틸)페닐]-1-프로필- 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5.0g, 17.4mmol), 카본 상의 팔라듐(0.4g) 및 염산(0.5 ml, conc)의 혼합물이 수소 하에서 15시간 동안 50psi에서 수소화되었다. 반응 혼합물은 4.7g의 미정제 생성물을 제공하기 위하여 셀라이트의 패드를 통해 여과되었고, 여과액은 응축되었고 건조한 상태로 증발되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(이소옥탄/에틸아세테이트,1:1)에 의한 정제에 의해 타이틀 화합물(2.57g, 51%)이 제공된다. 아민은 염산염으로 변환되고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화된다: M.p.258-260℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 289(M+, 4), 261(16), 260(bp), 177(6) 70(15).
상술된 예에서 사용되는 중간물의 합성이 다음의 제재에서 설명된다.
제재 1:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘-4-올
질소 하에서, 건조 테트라하이드로푸란 내의 3-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드(9.0g, 37mmol)의 용액으로 n-부틸리듐(핵산 내의 2.5M, 16.2ml, 40.5mmol)이 -78℃에서 적상방식으로 부가되었다. 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 그 이후에, 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 내의 새롭게 증류된 4-프로필-1-피페리돈(5.2g, 37mmol)이 적상방식으로 부가되었다. 결과적인 혼합물은 30분 동안 -78℃에서 교반되고 나서, 주위 온도에 이르게 되었다. 물(100ml)이 부가되고, 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었고 건조상태로 증발되었다. 유성 잔여물은 타이틀 화합물(8.0g) 을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 305(M+, 5), 276(bp), 258(35), 191(21) 185(17).
제재 2:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피페리딘
트리플루오로아세트 산(80ml) 내의 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘-4-올(8.0g, 26mmol)의 용액은 20시간 동안 역류에서 가열되었다. 혼합물은 얼음에 부어졌고, 10 M 소듐 하이드록시드로 염기화되었다. 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었고, 결합된 유기상이 건조되었고(MgSO4), 여과되었고 건조상태로 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(5.6g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올,1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 287(M+, 22), 259(16), 258(bp), 177(10) 147(10).
제재 3:
1-브로모-2-클로로-3-(메틸디오)벤젠
질소하에서, 건조 디에틸 에테르(60ml) 내의 1,3-디브로모-2-클로로벤젠(3.4g, 12.6mmol)의 용액에 n-부틸리듐(핵산 내의 2.5M, 5.0ml, 12.6mmol)이 -78℃에서 적상방식으로 부가되었다. 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 그 이후에, 디메틸디술파이드(1.0ml, 13.9mmol)가 적상방식으로 부가되었다. 결과적인 혼합물은 30분 동안 -78℃에서 교반되고 나서, 주위 온도에 이르게 되었다. 물(100ml)이 부가되고, 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었고 건조상태로 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(1.23g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(이소옥탄)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 240(M+, 28), 238(M+, bp), 236(71), 205(29) 142(27).
제재 4:
1-브로모-2-클로로-3-(메틸술포닐)벤젠
카본 테트라클로라이드/아세토니트릴/물(1:1:2, 30ml) 내의 1-브로모-2-클로로-3-(메틸디오)벤젠(1,23g, 5.2mmol) 및 소듐 페리데이트(3.3g, 15.6mmol)의 혼합물에 루테늄 트리클로라이드(1mg, 0.05mol%)가 부가되었다. 결과적인 혼합물은 20분 동안 주위 온도에서 교반되었고, 그 이후에, 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 부가되었고, 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(1.4g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 여과되었고 건조상태로 증발되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 270(M+, 66), 268(M+, 48), 208(65), 190(77) 75(bp).
제재 5:
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-피리딘
질소 하에서 톨루엔/에탄올 (1:1, 60ml) 내의 소디윰 카보네이트 (0.98g, 12mmol) 및 1-브로모-2-클로로-3(메틸술포닐)벤젠(1.3g, 4.8mmol), 1-피리딜-4-붕 산(0.78g, 6.3mmol)의 혼합물에 팔라듐 테트락키스(0,7g, 0.48mmol)이 부가되었다. 혼합물은 48시간 동안 역류에서 가열되었고 주변 온도로 냉각되었고, 그 후에 물 (50ml)과 에틸아세테이트(100ml)가 부가되었다. 유기층은 분리되었고 수상은 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 건조 상태로 증발되었고, 수성 염산(10% 50ml)에 용해되었다. 상기 용액은 디에틸 에테르(2×40ml)로 씻겨졌고, 2 M의 소듐 하이드록시드로 염기화되었고 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(1.0g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 건조상태로 증발되었다 MS m/z(상대 강도 70eV) 269(M+, 39), 267(M+,bp), 188(67), 153(47), 126(82).
제재 6:
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
순수한 4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-피리딘 (1.0g, 3.8mmol)에 아이오도프로판(5ml)가 부가되었고, 결과적인 혼합물은 두 시간 동안 100℃에서 가열되었다. 초과 아이오도프로판이 감압하에서 증발되었고 에탄올(60ml)이 부가되었다. 혼합물은 -20℃까지 냉각되었고 소듐 보로하이드라이드(1.3g, 38mmol)이 부분적으로 부가되었다. 결과적인 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 그 이후에 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 부가되었다. 수상은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었고 결합된 유기상은 건조되었고(MgS04), 여과되었고 건조상태로 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(0.5g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이 트/메탄올, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 313(M+, 18), 286(39), 285(17), 284(bp), 128(12).
제재 7:
1-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-벤젠
메탄올(5ml) 내의 3-브로모-2-플루오로벤조트리플로라이드(1.0g, 4.1mmol)의 용액에 메탄올(30%m 0.73ml, 4.1mmol) 내의 소듐 메톡사이드의 용액이 부가되었다. 상기 혼합물은 10분 동안 마이크로파 방사 하에서 150℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 물 내로 부어졌고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(0.89g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 여과되었고, 건조상태로 증발되었다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 256(M+, 87), 254(M+, 89), 239(26), 211(24), 132(bp).
제재 8:
4-[2-메톡시-3-트리플루오로메틸)페닐]-피리딘
제재 5에 따른 제재:1-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤젠(0.89g, 3.5mmol), 톨루엔(30ml), 에탄올(30ml), 1-피리딜-4-붕산(0.56g) 및 소듐 카보네이트(0.71g), 팔라듐 테트라키스(0.51g). 수율:0.42g. MS m/z (상대 강도, 70eV) 253(M+, bp), 238(18), 183(31), 133(19).
제재 9:
4-[2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페리딘
메탄올(10ml) 내의 4-[2-메톡시-3-(틀리플루오로메틸)페닐]피리딘 (0.42g, 1.66mmol) 용액에 플래티늄 옥사이드(0.1.g) 및 염산(0.1ml. 농도)이 부가되었고, 반응 혼합물이 수소 하에서 1시간 동안 50 psi에서 수소화되었다. 셀라이트의 패드를 통한 여과 및 여과물의 증발을 통해 염산염으로서 0.48g의 미정제 생성물이 제공되었다. 염은 수성 소듐 카보네이트(10%m 50ml)에 용해되었고 에틸아세테드(3×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(0.38g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 여과되었고 건조상태로 증발되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 260(M+, 2), 258(M+, 7), 229(14), 228(bp) 59(15).
제재 10:
1-브로모-2-메틸-3-(메틸치오)벤젠
N,N-디메틸포르마이드(10ml) 내의 1-브로모-3-플루오로-2-메틸벤젠(2.0g, 10.6mmol) 용액에 소듐 메탄에티올레이트(0.85g, 11.7mmol)가 부가되었고, 혼합물은 150℃에서 15분 동안 교반되었다. 냉각 후, 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)이 부가되었고, 상이 분리되었다. 수상은 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출되었고 결합된 유기상은 오일을 제공하기 위하여 건조되고(MgSO4) 감압하에서 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(1.33g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토르래피(이소옥탄)에 의해 정화되었다. MS m/z (상대 강도, 70eV) 218(M+, 92), 202(26), 122(bp), 121(56).
제재 11:
1-브로모-2-메틸-3-(메틸술포닐)-벤젠
제재 4에 따른 제재: 1-브로모-2-메틸-3-(메틸치오)벤젠 (1.33g), 카본 테트라클로라이드(8ml), 아세토니트릴(8ml), 물 (16ml), 소듐 페리오데이트(3.9g), 루테늄 트리클로라이드(1 mg), 수율:1.6g. MS m/z (상대 강도 70eV) 250(M+, 69), 248(M+, 67), 169(49), 90(63), 89(bp).
제재 12:
4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]-피리딘
제재 5에 따른 제재: 1-브로모-2-메틸-3-(메틸술포닐)벤젠(1.1g, 4.5mmol), 톨루엔(30ml), 에탄올(30ml), 1-피리딜-4-붕산(0.73g) 및 소듐 카보네이트(0.91g), 팔라듐 테트라키스(0.65g). 수율:0.40g. MS m/z(상대 강도, 70eV), 247(M+, 96), 246(51), 168(53), 167(bp), 139(51).
제재 13:
4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]-피페리딘
제재 9에 따른 제재: 4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피리딘 (0.4g, 1.6mmol), 메탄올(10ml), 플리티늄 옥사이드(0.10g), 염산 (0.1ml. conc). 수율:0.41g. MS m/z(상대 강도 70eV) 247(M+, 96), 246(51), 168(53), 167(bp), 139(51).
제재 14:
4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘-4-올
제재 1에 따른 제재: 1-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.5g, 10,3mmol), 건조 디에틸 에테르(100ml), n-부틸리튬(헥산 내의 2.5M, 4.0ml, 10.3mmol), 4-프로필-1-피페리돈 (1.45g, 10.3mmol). 수율:2.89g. MS m/z (상대 강도 70eV) 305(M+, 7), 277(14), 276(bp), 258(57), 163(7).
제재 15:
4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필-1,2,3,6 테트라하이드로피리딘
제재 2에 따른 제재:4-[3-플로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로필피페리딘-4-올(2.98g, 9.8mmol), 염산(40ml, conc). 수율:2.37g. MS m/z (상대 강도 70eV) 305(M+, 7), 277(14), 276(bp), 258(57), 163(7).
제재 16:
4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
에탄올(30ml) 내의 4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.73g, 6.0mmol)의 용액에 레이니 니켈(물 내의 슬러리, 10ml)이 부가되었고, 반응 혼합물은 2일 동안 수소(50psi) 하에서 수소화되었다. 셀라이트의 패트들 통한 여과 및 여과물의 증발을 통해 미정제 생성물이 제공되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 289(M+, 4), 261(16), 260(bp), 176(6), 70(20).
제제 17:
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
건조 N,N-디메틸포름아미드(4ml) 내의 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로 벤자미드의 용액에 새롭게 증류된 포스포릴 트리클로라이드(0.42ml, 4.57mmol)이부가되었고, 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 상기 용액이 얼음 상에 부어졌고, 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)의 부가에 의해 염기화되었다. 수상이 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출되었고, 결합돈 유기상은 오일을 제공하기 위하여 감압하에서 건조되었고(MgSO4) 증발되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1)에 의한 정제를 통해 타이틀 화합물: 0.32g(75%)이 제공되었다. 아민은 옥살산염으로 변환되었고, 에탄올/디에틸 에티르로부터 재결정화되었다: M.p.156-158℃. MS m/z (상대 강도 70eV) 232(M+, 12), 218(14), 217(bp), 147(10), 134(13).
제재 18:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
메탄올(30ml) 내의 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5.5g, 17.4mmol), 카본 상의 팔라듐(0.4g) 및 하이드로클로로산(0.5ml, 농도)의 혼합물이 수소 하에서 15시간 동안 50psi에서 수소화되었다. 반응 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해 여과되었고, 여과물은 미정제 생성물을 제공하기 위하여 농축되어 건조상태로 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피(이오옥탄/아틸아세테이트, 1:1)에 의한 정화를 통해 타이틀 화합물(2.57g, 51%)이 제공되었다. 아민은 하이드로클로로산염으로 변환되었고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화되었다: M.p.258-260℃ MS m/z (상대 강도 70eV) 289(M+, 4), 261(16), 260(bp), 177(6), 70(15).
제재 19:
테르트-부틸 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
제재 30에 따른 제재: 1-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠(10g, 55.5mmol), 건조 테트라하이드로푸란(30ml), 리듐디소프로필아미드(헥산 내의 2M, 31ml, 62mmol) 및 4-복-1-피페리딘(13.3g, 66.6mmol). 수율: 11.5g. MS m/z (상대 강도 70eV) 379(M+, 1), 306(7), 305(14), 261(10), 57(bp).
제재 20:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
제재 31에 따른 제재: 테르트-부틸 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)-페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(11.5g, 30.3mmol), 폴리인산(15ml). 수율: 3.33g. MS m/z (상대 강도 70eV) 261(M+, bp), 232(17), 193(24), 147(64), 82(86).
제재 21:
3-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴
아세토니트릴(6ml) 내의 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.2g, 6.3mmmol) 및 피페라진(0.72, 8.4mmol)의 용액이 15분 동안 150℃에서 마이크로파 방사 하에서 가열되었다. 반응 혼합물은 물(50ml)에 부어졌고, 수상이 에틸아세테 이트(3×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었고, 건조상태로 증발되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(아틸아세테이트/메탄올, 1:1)에 의한 정제를 통해 타이틀 화합물: 1.1g이 제공되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 255(M+, 16), 214(11), 213(bp), 171(8), 151(7).
제재 22:
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-피페라진
질소 하에서 톨루엔(50ml) 내의 3-브로모-2-플루오로벤조트리플루오리드(1.72g, 7.1mmol)의 용액에 피페라진(0.89g, 10.6mmol), 포타슘 테르트-부톡시드(0.95g, 9.9 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.19g, 0.21mmol) 및(+/-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로젠 포스페이트(0.13g, 0.21mmol). 결과적인 혼합물은 20시간 동안 80℃에서 가열되었다. 셀라이트의 패드를 통한 여과 및 여과물의 증발을 통해 2.1g의 미정제 생성물이 제공되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(0.96g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크래마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 248(M+, 23), 207(10), 206(bp), 190(17), 163(8).
제재 23:
1-브로모-2-플루오로-3-(메틸디오)벤젠
질소 하에서 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 내의 1-브로모-2-프룰오로벤젠(2.0g, 11.4mmmol)의 용액에 리듐 디소프로필아미드(헥산 내의 2.5M, 6.28ml, 15.4mmol)이 부가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 교반되었고, 그 이후에 디메틸디술파이드(0.92ml, 15.4mmol)가 부가되었고, 부가적인 시간 동안 -78℃에서 교반이 지속되었다. 반응 혼합물은 주변 온도로 되었고, 수성 황산(10%, 50ml)이부가되었다. 상이 분리되었고, 수상이 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 오일을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4) 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(1.26g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크래마토그래피(이소옥탄)에 의해 정제되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 222(M+, bp), 220(M+, 91), 189(24), 187(25), 126(97).
제재 24:
테르트-부틸 4-[2-플루오로-3-(메틸디오)-페닐]-4하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
질소 하에서, 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 내의 1-브로모-2-플루오로-3-(메틸디오)벤젠(1.1g, 4.95mmol)의 용액에 n-부틸리듐(헥산 내의 2.5M, 2.1ml, 5.2mmol)이-78℃에서 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반되고 나서, 2분 동안 -20℃로 되었다가 다시 -78℃로 냉각되었다. -78℃에서의 결과적인 혼합물에, 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 내의 4-복-1-피페리돈(1.04g, 5.2mmol)의 용액이 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 -78℃에서 10분 동안 교반되고 나서, 주위 온도로 된다. 반응 혼합물은 포화된 수성 암모늄 클로라이드(100ml)로 퀀칭되고, 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(1.25g)을 제공하기 위하여 건조되었고, 농축되었으며, 플래쉬 칼럼 크래마토그래피(이소옥탄/에틸아세테이트, 2:1)에 의해 정제되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 341(M+, 11), 285(24), 267(14), 196(11), 57(bp).
제재 25:
4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
제재 2에 따른 제재: 테르트-부틸-4-[2-플루오로-3-(메틸디오)-페닐]-4하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(2.0, 5.86mmol), 트리플루오로아세트산. 수율: 1.42g. MS m/z (상대 강도 70eV) 223(M+, bp), 222(32), 147(61), 146(47), 133(27).
제재 26:
메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
0℃에서의 메틸렌 클로라이드(20ml) 내의 4[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.35g, 6.05mmmol) 및트리에틸 아민(1.2ml, 7.2mmol)의 용액에, 메틸렌 클로라이드(5ml) 내의 메틸 클로로포르메이트의 용액이 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 0℃에서 15분 동안, 그리고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 반응은 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)로 퀀칭되었고, 상은 분리되고, 수상은 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(0.95g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 281(M+, 65), 267(16), 266(bp), 147(27), 146(25).
제재 27:
메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)-페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
0℃에서의 메틸렌 클로라이드(50ml) 내의 메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸디오)-페닐]-3,6-디하이드로-피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.9g, 3.2mmol)의 용액에, m-클로로퍼벤조산(1.21g, 7.0mmol)이 30분의 기간에 걸쳐 부분적으로 부가되었다. 상기 혼합물은 0℃에서 1.5시간 동안 교반되고 나서, 부가적인 시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 수성 소듐 카보네이트(10%, 100ml)가 부가되었고, 상은 분리되었다. 수상은 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 타이틀 화합물(1.24g)을 제공하기 위하여 식염수(50ml)로 씻겨졌고, 건조되었으며(MgSO4), 건조상태로 증발되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 313(M+, 47), 298(bp), 254(25), 147(22), 146(26).
제재 28:
메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)-페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
제재 18에 따른 제재: 메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)-페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.45g, 4.6mmol), 카본 상의 팔라듐(0.2g) 및 하이드로클로로산(0.5ml, 농도). 수율: 0.76g. MS m/z (상대 강도 70eV) 315(M+, 41), 256(bp), 236(54), 141(43), 114(50).
제재 29:
4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-피페리딘
에탄올(4ml) 내의 메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)-페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(0.7g, 2.2mmol)의 용액에, 하이드로클로로산(3M, 10ml)가 부가되었고, 상기 혼합물은 24시간 동안 역류에서 가열되었다. 에탄올은 증발되었고, 수성 잔여물은 소듐 하이드록시드(5M)로 염기화되었으며, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(0.5g, 91%)을 제공하기 위하여 식염수(50ml)로 씻겨졌고, 건조되었으며(MgSO4), 건조상태로 증발되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 257(M+, 6), 237(95), 208(83), 173(bp), 130(69).
제재 30:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로필피페리딘-4-올
질소 하에서, -78℃에서의 건조 테트라하이드로푸란(30ml) 내의 1-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤전(1.22g, 6.77mmol)의 용액에, 리듐 디이소프로필아미드(헥산 내의 2.5M, 2.0ml, 7.45mmol)가 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 그 이후에, 건조 테트라하이드로푸란(20ml) 내의 새롭게 증류된 4-프로필-1-피페리돈(0.96g, 6.77mmol)의 용액이 적상방식으로 부가되었다. 결과적인 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반되고 나서, 주위 온도에 이르게 되었다. 물(100ml)이 부가되었고, 상기 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었 다. 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. 유성 잔여물은 타이틀 화합물(0.83g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올. 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 321(M+, 5), 293(14), 292(bp), 274(25), 207(10).
제재 31:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로필-피페리딘-4-올(0.83g, 2.6mmol) 및 폴리인산(10ml)의 혼합물이 100℃에서 2시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 얼음 상으로 부어졌고, 5< 소듐 하이드록시드로 염기화되었다. 상기 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 타이틀 화합물(0.62g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 303(M+, 24), 275(14), 274(bp), 147(7), 133(6).
제재 32:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로필-피페리딘
제재 18에 따른 제재: 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-피페리딘(0.55g, 1.8mmol), 카본 상의 팔라듐(0.09g) 및 하이드로클로로산(0.5ml, 농도). 수율: 0.22g(40%). 아민은 하이드로클로로산염으로 변환되었고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화되었다: M.p. 221-222℃. MS m/z (상대 강도 70eV) 305(M+, 3), 277(14), 276(bp), 233(6), 193(8).
제재 33:
4-[2-플로오로-3-(트리플로오로메톡시]페닐]피페리딘
제재 18에 따른 제재: 4-[2-플로오로-3-(트리플로오로메톡시]페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.33g, 12.7mmol), 카본 상의 팔라듐(0.35g), 하이드로클로로산(0.5ml), 메탄올(30ml). 수율: 2.68g. MS m/z (상대 강도 70eV) 263(M+, 39), 262(27), 206(8), 178(7), 56(pb).
제재 34:
4-[2-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-프로필피페리딘
N,N-디메틸포름아미드(20ml) 내의 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로필피페리딘(1.92g, 6.3mmol)의 용액에, 메탄올(30%, 3ml) 내의 소듐 메톡사이드의 용액이 부가되었고, 상기 혼합물이 150℃에서 1시간 동안 가열되었다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)가 부가되었고, 상이 분리되었다. 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 오일을 제공하기 위하여 감압하에서 건조되었고(MgSO4), 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(1.32g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 그로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 317(M+, 6), 289(17), 288(bp), 204(6), 175(8).
제재 35:
3-브로모-2-플루오로-M,M-디메틸벤젠술폰아미드
아세토니트릴(60ml) 내의 3-브로모-2-플루오로벤젠디올(1.g, 9.2mmol), 소듐 페리오데이트(4.8g, 22.9mmol) 및 루테늄 트리클로라이드(5mg)이 0℃에서 5분 동안 교반되었고, 그 후에, 술포닐 클로라이드(1.9ml, 22.9mmol)가 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 부가적인 시간 동안 교반되었고, 에틸 아세테이트(50ml) 및수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 부가되었다. 상은 분리되었고, 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상에, 디메틸아민(물 내의 40%, 10ml)가 부가되었고, 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 용매의 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 타이틀 화합물(1.1g)이 산출되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 283(M+, 47), 281(M+, 44), 239(32), 73(59), 94(bp).
제재 36:
2-플루오로-N,N-디메틸-3-피리딘-4-일벤젠술폰아미드
제제 5에 따른 제재: 3-브로모-2-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(1.2g, 3.54mmol), 톨루엔(30ml), 에탄올(30ml), 1-피리딜-4-붕산(0.57g, 4.25mmol), 소듐 카보네이트(0.8g), 팔라듐 테트라키스(0.55). 수율: 0.51g. MS m/z (상대 강도 70eV) 280(M+, bp), 173(95), 172(90), 145(32), 125(40).
제재 37:
3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
제재 6에 따른 제제: 2-플루오로-N,N-디메틸-3-피리딘-4-일벤젠술폰아미드(0.59g, 2.11mmol), 1-아이오도에탄(3ml), 에탄올(40ml), 소듐브로하이드라이드(0.4g, 10.5mmol). 수율:0.27g. MS m/z (상대 강도 70eV) 312(M+, bp), 311(33), 297(93), 146(36), 110(32).
제재 38:
1-브로모-2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)디오]벤젠
1-브로모-3-[(3-브로모-2-플루오로페닐)디디오]--2-플루오로벤젠(1.23g, 2.98mmol)은 건조 테트라하이드로푸란(40ml)에서 용해되었고, 트리플루오로메틸트리메틸실란(THF 내의 2M)이 질소 분위기 하에서 부가되었다. 상기 용액은 -10℃로 냉각되었고 트리스(디메틸아미로)술퍼(트리메틸실릴)디플루오라이드(3ml, 6.0mmol)이부분적으로 부가되었다. 상기 혼합물은 실온으로 데워졌고 12시간 동안 교반되었다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)가 부가되었고 상이 분리되었다. 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었고 결합된 유기상은 오일을 제공하기 위하여 감압 하에서 건조되었고(MgSO4), 증발되었다. 잔여물을 타이틀 화합물(0.45g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크래마토그래피(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z (상대 강도 70eV) 276(M+, 62), 274(M+, 58), 207(35), 205(31), 126(bp).
제재 39:
1-브로모-2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠
제재 4에 따른 제재: 1-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)치오]벤젠(0.37g), 카본 테트라클로라이드(4ml), 아세토니트릴(4ml), 물(8ml), 소듐 페리오데이트(0.86g), 루테늄 트리클로라이드(4ml), 수율: 0.3g. MS m/z (상대 강도, 70eV), 308(M+, 19), 239(57), 173(60), 94(bp).
제재 40:
4-{2-플루오로-3-[트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피리딘
제재 5에 따른 제재: 1-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠 (0.3g, 0.98 mmol), 톨루엔(20ml), 에탄올(20ml), 1-피리딜-4-붕산 (0.16g, 1.17 mmol). 소듐카보네이트 (0.22g), 팔라디움 테트라키스 (0.15g). 수율:0.16g. MS m/z (상대 강도, 70eV), 305(M+, bp), 236(64), 172(79), 145(35), 125(36).
제재 41:
4-{2-플루오로-3-[트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
제재 9에 따른 제재: 4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-피리딘 (0.16g, 0.53mmol), 메탄올 (10ml), 플라디늄 옥사이드(0.02g). 수율:0.11g. MS m/z (상대 강도, 70eV) 311(M+, 2), 291(47), 164(92), 130(62), 69(bp).
제재 42:
테트-부틸 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하드록시피페리딘-1-카르복실레이트
제재 24에 따른 제재: 1-브로모-2-플루우로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (8.0g, 32.9 mmol), 건조 에틸에테르 (100ml), n-부틸리튬 (헥산 내의 2.5M, 13ml, 32.9mmol), 4-복-1-피페리돈(7.8g, 39.5mmol). 수율:8.5g. MS m/z (상대 강도, 70eV) 363(M+, 2), 289(44), 245(28), 191(23), 57(bp).
제재 43:
1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드록피리딘
제재 31에 따른 제재: 테르트-부틸 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(8.5g, 23.4mmol), 폴리인산(30ml), 수율: 4.2g. MS m/z (상대 강도 70eV) 245(M+, bp), 244(52), 177(45), 147(99), 82(96).
제재 44:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
제재 18에 따른 제재:4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (4.2g, 17.1mmol), 메탄올(20ml), 카본 상의 팔라듐(0.42g) 및 염산(0.2ml, 농도). 수율:1.8g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 247(M+, 22), 190(8), 177(5), 169(7), 56(bp).
제재 45:
4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
제재 6에 따른 제재: 4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-피리딘(1.77g, 6.6mmol), 1-아이오도에탄(5ml), 에탄올(40ml), 소듐 보로하이드라이드(2.2g, 58mmol), 수율: 0.6g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 300(M+, 24), 299(M+, 71), 298(33), 284(bp), 110(74).
제재 46:
1-(벤질옥시)-3-브로모-2-플루오로벤젠
아세톤(25ml) 내의 3-브로모-플루오로페놀(1.8g, 9.42mmol)의 용액에, 소듐 카보네이트(2.55g, 20mmol)가 부가되었고, 5분 동안 교반되었다. 벤질브로마이 드(1.2ml, 10.3mmol)가 부가되었고, 반응 혼합물은 20 시간 동안 역류에서 가열되었다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)가 부가되었고, 상이 분리되었다. 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 오일을 제공하기 위하여 감압 하에서 건조되었고(MgSO4), 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(2.8g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(이소옥탄/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 282(M+, 2), 280(M+, 2), 163(2), 161(2), 91(bp).
제재 47:
4-[3-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸피페리딘-4-올
제재 1에 따른 제제: 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-플루오로벤젠(2.8g, 9.96mmol), 건조 디에틸 에테르(100ml), n-부틸리듐(헥산 내의 2.5M, 5.2ml, 9.9mmol), 4-에틸-1-피페리돈(1.5ml, 10.9mmol). 수율:2.1g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 329(M+, 30), 314(56), 296(20), 238(59), 91(bp).
제재 48:
3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로페놀
제재 2에 따른 제재: 4-[3-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸피페라딘-4-올(1.9g, 5.77mmol), 트리푸룰오로아세트산(5ml). 수율: 1.1g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 221(M+, bp), 220(43), 206(95), 163(10), 110(14).
제재 49:
3-(10에틸피페리딘-2-일)-2-플루오로페놀
제재 18에 따른 제재: 3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로페놀(1.1g, 4.97mmol), 메탄올(20ml), 카본 상의 팔라듐(2.6g) 및 하이드로클로로산(0.2g, 농도). 수율: 1.1g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 223(M+, 32), 222(17), 209(13), 208(bp), 84(20).
제재 50:
3-트리메틸실릴-2-플루오로브로모벤젠
-78℃에서의 건조 테트라하이드로푸란(30ml) 내의 1-브로모-2-플루오로벤젠(2.0g, 11.42mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드(5.79ml, 45.69mmol)의 용액에, 리듐 디이소프로필아미드(헥산 내의 2M, 28ml, 12.56mmol)이 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되고 나서, 주위 온도에 이르게 되었다. 10% 하이드로클로로산(100ml)이 부가되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. 유성 잔여물은 타이틀 화합물(2.3g)을 제공하기 위하여 플래쉬 칼럼 크래마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 248(M+, 22), 246(20), 151(96), 105(bp), 75(64).
제재 50:
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에타논
메틸렌 클로라이드(10ml) 내의 알루미늄 트리클로라이드(1.51g, 11.3mmmol) 이 0℃로 냉각되었고, 아세틸 클로라이드(0.80ml, 11.3mmol)가 일부에 부가되었다. 상기 혼합물은 15분 동안 교반되었고, 그 후에, 건조 메틸렌 클로라이드(10ml) 내의 3-트리메틸실릴-2-플루오로브로모벤젠(2.33g, 9.4mmol)이 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 주위 온도로 데워졌고, 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 수조에서 주위 온도로 유지되었고, 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 저속으로 부가되었다. 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 증발되었다. 플래쉬 크래마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:1)에 의한 정제를 통하여 타이틀 화합물(1.7g)이 산출되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 218(M+, 32), 216(M+, 34), 203(bp), 201(97), 94(61).
제재 52:
1-(2-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)에타논
제재 5에 따른 제재: 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에타논(2.18g, 10.0mmol), 톨루엔(20ml), 에탄올(20ml), 1-피리딜-4-붕산(1.35g, 11.0mmol), 소듐 카보네이트(2.65). 팔라듐 테트라키스(0.9g). 수율: 1.14g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 215(M+, 35), 201(12), 200(bp), 171(18), 125(14).
제재 53:
4-[2-플루오로-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-페닐]피리딘
톨루엔(20ml) 내의 1-(2-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)에타논(1.28g, 5.95mmol), 에틸렌 글리콜(1.66ml, 29.75mmol), 분자 시브(5g, 3Å) 및-=톨루엔술 폰산 모노하이드레이트(0.11g, 0.59mmol)의 혼합물이 2시간 동안 역류에서 가열되었다. 분자 시브는 여과되었고, 잔여물은 건조상태로 증발되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제를 통해 타이틀 화합물(1.0g)이 제공되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 259(M+, 1), 245(15), 244(bp), 200(56), 87(17).
제재 54:
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
제재 6에 따른 제재: 4-[2-플루오로-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]피리딘(0.95g, 3.66mmol), 1-아이도에탄(4ml), 에탄올(40ml), 소듐 보로하이드라이드(1.0g, 29.3mmol). 수율: 0.88g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 291(M+, bp), 276(94), 219(29), 110(46), 87(29).
제재 55:
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]피페라딘
제재 18에 따른 제재: 1-에틸-4-[2-플루오로-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.73g, 2.5mmol), 메탄올(20ml), 카본 td의 팔라듐(0.32g) 및 하이드로클로로산(0.2ml, 농도). 수율: 0.7g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 293(M+, 23), 292(12), 279(15), 278(bp), 84(16).
제재 56:
3-브로모-플루오로벤조산
질소 하에서 건조 테타라하이드로푸란(50ml) 내의 1-브로모-2-플로로벤 젠(6.0g, 43.3mmol)의 용액에, 이듐 디이소프로필아미드(헥산 내의 2.5M, 18.8ml, 37.7mmol)가 -78℃에서 부가되었다. 상기 혼합물은 50분 동안 교반되고 나서, 압착된 고체 카본 다이옥시드 상으로 부어졌다. 반응 혼합물은 주위 온도에 이르게 되었고, 수성 소듐 카보네이트(10%, 50ml)가 부가되었다. 수상은 디에틸 에테르(2×100ml)로 씻겨지고 나서, 수성 하이드로클로로산의 부가에 의해 산화되었다. 산화된 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 타이틀 화합물(4.24g)을 제공하기 위하여 건조되어쏙(MgSO4), 건조상태로 증발되었다.
제재 57:
3-브로모-2-플루오로벤자미드
건조 테트라하이드로푸란(200ml) 내의 3-브로모-2-플루오로벤조산(3.77g, 17.2mmol)의 용액에, 트리에틸아민(4.77ml, 34.4mmol) 및 디오닐 클로라이드(1.69ml, 21.5mmol)가 부가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되고 나서, 메탄올(10ml, 포화됨) 내의 암모니아와 퀀칭되었다. 부가적인 교반 시간 이후에, 상기 혼합물은 타이틀 화합물(1.76g)을 제공하기 위하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 219(M+, 26), 217(M+, 26), 203(62), 201(70), 94(bp).
제재 58:
2-플루오로-3-피리딘-4-일벤자미드
제재 5에 따른 제재:3-브로모-2-플루오로벤자미드(1.2g, 5.5mmol), 톨루 엔(20ml), 에탄올(20ml), 1-피리딜-4-붕산(0.74g, 6.05mmol), 소듐 카보네이트(2.65g). 팔라듐 테트라키스(0.57g). 수율:0.47g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 216(M+, 76), 200(bp), 172(20), 145(18), 125(19).
제재 59:
3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤자미드
제재 6에 따른 제재: 2-플루오로-3-피리딘-4-일벤자미드(0.94g, 4.34mmol), 1-아이오도에탄(3ml), 에탄올(40ml), 소듐보로하이드라이드(1.25g, 34.8mmol). 수율: 0.75g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 248(M+, bp), 247(37), 233(99), 146(22), 110(41).
제재 60:
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로벤자미드
제재 18에 따른 제재: 3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤자미드(0.75g, 3.0mmol), 메탄올(20ml), 카본 상의 팔라듐(0.2g) 및 하이드로클로로산(0.2ml, 농도). 수율: 0.57g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 250(M+, 48), 249(26), 236(34), 235(bp), 109(30).
제재 61:
2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오로메틸)페놀
예 29에 따른 제재: 4-[2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘(0.07g, 0.27mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(0.4g). 수율: 0.05g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 245(M+, bp), 226(21), 167(25), 140(15), 56(42).
제재 62:
1-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]피페라진
제재 22에 따른 제재: 1-브로모-2-플루오로-3-(메틸디오)벤젠(2.15g, 9.7mmol), 톨루엔(50ml), 피페라진(4,19g, 48.5mmol), 포타슘 테르트-부톡사이드(1.31g, 13.6mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.27g, 0.064mmol) 및 (+/-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로젠 포스페이트(0.18, 0.064mmol). 수율: 1.25g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 226(M+, 20), 191(12), 185(10), 184(bp), 168(15).
제재 63:
메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸디오)피페라진-1-카르복실레이트
제재 26에 따른 제재: 1--2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]피페라진(1.25g, 5.53mmol), 트리에틸아민(1.2ml, 7.2mmol), 메틸렌 클로라이드(50ml), 메틸 클로로포르메이트(0.49g, 6.6mmol). 수율: 1.56g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 284(M+, 99), 196(bp), 184(44), 169(54), 56(60).
제재 64:
메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트
술폰산(1M, 10ml) 내의 메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.4g, 4.9mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 하이드로페록사이드(30%, 1.25ml, 12.2mmol)의 적상방식 부가에 선행하여 소듐 텅스테이트(0.016g, 0.05mmol)가 일부에서 부가되었다. 반응 혼합물은 55℃로 데워졌고, 20시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에 이르게 되었고, 수성 소듐 하이드록시드(5M, 50ml)가 부가되었다. 수상은 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 건조상태로 증발되었다. 수율(1.g). MS m/z(상대 강도, 70eV) 316(M+, 58), 296(30), 228(bp), 216(38), 56(71).
제재 65:
1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
제재 29에 따른 제재: 에탄올(8ml) 내의 메틸 4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.0g, 3.16mmol), 하이드로클로로산(5M, 20ml). 수율: 0.34g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 258(M+, 17), 215(13), 216(bp), 209(6), 137(9).
제재 66:
4-[2-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘
제재 34에 따른 제재: 메탄올(30%, 2.35ml, 13.2mmol) 내의 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라딘(1.23g, 4.7mmol), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 소듐 메톡사이드. 수율: 1.32g.
제제 67:
2-피페리딘-4-일-6-(트리플루오로메톡시)페놀
예 29에 따른 제재: 4-[2-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라 딘(1.31g, 4.7mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(4g). 수율: 0.5g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 261(M+, bp), 260(31), 244(11), 215(6), 56(93).
제재 68:
1-(2-플루오로-3-피페라딘-4-일페닐)에타논
제재 9에 따른 제재: 1-(2-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)에타논(0.2g, 0.93mmol), 하이드로클로로산(0.05ml, 농도). 메탄올(5ml), 플라듐 옥시드(0.02g). 수율: 0.2g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 221(M+, 25), 220(37), 178(96), 149(41), 101(20).
제재 69:
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄논
질소 하에서 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 내의 1-브로모-2-플루오로벤젠(5.0g, 28.6mmol)의 용액에, 리튬 디이소프로필아미드(헥산 내의 2.0M, 15.7ml, 31.4mmol)가 -78℃에서 부가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 교반되었고, 그 후에, 에틸 트리플루오로아세테이트(3.76ml, 31.4mmol)가 부가되었고, 부가적인 시간 동안 -78℃에서 교반이 지속되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에 이르게 되었고, 물(50ml)이 부가되었다. 사은 분리되었고, 수상은 이텔아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 오일을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 건조상태로 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(2.38g)을 제공하기 위하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(이소옥탄)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 272(M+, 11), 270(M+, 11), 203(97), 201(bp), 173(46).
제재 70:
2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)에타논
제재 5에 따른 제재: 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논(2.38g, 9.78mmol), 톨루엔(40ml), 에탄올(40ml), 1-피리딜-4-브ㅇ산1.43g, 10.5mmol), 소듐카보네이트(2.0g), 팔라듐 테트라키스(1.38g, 0.88mmol). 수율: 1.36g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 269(M+, 43), 200(bp), 172(22), 145(8), 125(22).
제재 71:
2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논
제재 9에 따른 제재: 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피리딘-4-일페닐)에타논(1.26g, 4.68mmol), 하이드로클로로산(0.2ml, 농도), 메탄올(20ml), 플라튬 옥시드(0.12g). 수율: 0.98g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 275(M+, 94), 274(66), 149(23), 101(25), 56(bp).
제재 72:
2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에탄올
2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐)에타논(0.045g, 0.16mmol)이 에탄올(10ml)에서 용해되었고, 소듐 보로히드라이드(0.026g, 0.064mmol)가 부가되었다. 결과적인 혼합물은 24시간 동안 교반되었고, 그 후에, 수성 소듐 카보네이트(10%, 20ml)가 부가되었다. 수상은 에틸아세테이트(3×20ml) 로 추출되었고, 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. 수율: 0.03g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 277(M+, 87), 276(69), 178(14), 103(19), 56(bp).
제재 73:
2-플루오로-3-피페리딘-4-일페닐 페탄술포네이트
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트(0.020g, 0.033 mmol)가 건조 1,2-디클로로에탄(5ml)에서 용해되었고, a-클로로에틸클로로포맷(0.014ml, 0.033mmol)이 부가되었다. 결과적인 혼합물은 1시간 동안 역류되었고, 용매가 증발되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 273(M+, 2), 195(11), 194(bp), 178(5), 56(60).
제재 74:
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]피페리딘-4-올
n-헥실리튬이 n-부틸리튬 대신 사용되었다는 것을 제외하고는 제재 1에 따른 제재: 1-브로모-2-플로로-3-(메틸디오)벤젠(15g, 67.8mmol), 건조 테트라하이드로푸란(70ml), n-헥실리튬(헥산 내의 2.3M, 31ml, 71mmol), 1-에틸피페리딘-4-원(9.06g, 71mmol), 수율: 20.7g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 269(M+, 49), 254(bp), 236(36), 56(31), 84(23).
제재 75:
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드피리딘
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]피페리딘-4-올(42g, 156mmol), 술폰산(농도, 8.5ml) 및 톨루엔(200ml)이 20시간 동안 Dean-Stark 트랩에서 가열되었다. 상기 혼합물은 70℃로 냉각되었고, 물(200ml)이 부가되었고, 상이 분리되었다. 수상은 수성 소듐 하이드록시드(5M)로 염기화되었고, 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 타이틀 화합물(22.6g)을 제공하기 위하여 건조되었고(MgSO4), 건조상태로 증발되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 251(M+, bp), 236(85), 147(65), 146(45), 110(44).
제재 76
1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
제재 64에 다른 제재: 1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸디오)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(22.5g, 89.6mmol), 술폰산(1M, 180ml), 소듐텅스테이트(0.296g, 0.89mmol), 하이드로젠 페록시드(30%, 22.9ml, 224mmol). 플래시 칼럼 프로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1)를 통해 타이트 화합물(17.2g)이 제공되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 283(M+, 63), 268(bp), 146(51), 110(87), 56(59).
제재 78:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
트리플루오로아세트산(80ml) 내의 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페 닐]-1-프로필피리딘-4-올(8.0g, 26mmol)의 용액은 20시간 동안 역류에서 가열되었다. 상기 혼합물은 얼음에 부어졌고, 10M 소듐 하이드록시드로 염기화되었다. 상기 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었고, 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. 잔여물은 타이틀 화합물(5.6g)을 제공하기 위하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 287(M+, 22), 259(16), 258(bp), 177(10), 147(10).
제재 79:
4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피리딘-4-올
질소 하에서, 건조 테트라하이드로푸란(100ml) 내의 3-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드(9.0g, 37mmol)의 용액에, n-부틸리튬(헥산 내의 2.5M, 16.2ml, 40.5mmol)이 -78℃에서 적상방식으로 부가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 그 이후에, 건조 테트라하이드로푸란(50ml) 내의 새롭게 증류된 4-프로필-1-피페리돈(5.2g, 37mmol)이 적상방식으로 부가되었다. 결과적인 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반되고 나서, 주위 온도에 이르게 되었다. 물(100ml)이 부가되었고, 상기 혼합물은 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 건조되었고(MgSO4), 여과되었으며, 건조상태로 증발되었다. 유성 잔여물은 타이틀 화합물(8.0g)을 제공하기 위하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 305(M+, 5), 276(bp), 258(35), 191(21), 185(17).
다음 테스트는 본 발명을 따른 화합물을 평가하는데 사용된다.
비보 테스트에서:작용
작용 활동도는 Omnitech Digiscan 분석기에 접속되는 8개의 Digiscan 활동도 모니터(RXYZM(16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA) 및 디지털 인터페이스 보드가 장착된 애플 매킨토시 컴퓨터(NB DIO-24, National Instruments, USA)를 이용하여 측정된다. 각 활동도 모니터는 포토빔 센서들이 장착된 쿼드러틱 메탈 프레임(W×L=40cm×40cm)으로 이루어진다. 작용 활동도의 측정 동안, 쥐는 투명한 아크릴 케이지(W×L×H, 40×40×30cm)에 배치되고 나서, 이는 활동도 모니터에 배치된다. 각 활동도 모니터에는 적외선 포토빔 센서들의 3개의 로우들이 장착되는데, 각 로우는 16개의 센서들로 이루어진다. 2개의 로우들은 케이지의 바닥의 정면 및 측면을 따라서 90°각도로 배치되고 제3의 로우는 바닥위 10cmdp 배치되어 수직 활동도를 측정한다. 포토빔 센서들은 2.5cm 이격되어 배치된다. 각 활동도 모니터는 약한 하우스 광 및 팬을 포함한 동일한 음 및 광 감쇠 박스에 맞춰져 있다.
컴퓨터 소프트웨어는 물체 지향 프로그래밍(LabVIEW®, National instruments, Austin, TX, USA)을 이용하여 기록된다.
매 시간에 동물의 위치(중력의 수평 중심 및 수직 활동도)을 나타내는 각 활동도 모니터로부터의 작용 데이터는 25Hz의 샘플링 주파수에서 기록되고 통상 기록된 LABViewTM 애플리케이션을 이용하여 수집된ㄷ. 각 기록 세션으로부터의 데이터는 저장되고 이동되는 거리에 대해서 분석된다. 각 작용 기록 세션은 테스트 화합물의 주입후 대략 4분이 지나서 시작하여 60분 지속된다. 유사한 작용 기록 절차는 약물을 경험하지 않은 쥐와 약물치료된 쥐에 적용된다. 디-암페타민으로 치료된 쥐는 활동도 모니터에서 기록 세션 전 1.5mg/kg i.p.. 10분의 도우즈가 제공된다. MK-801로 사전치료된 쥐는 활동도 모니터에서 기록 세션 전 0.7mg/kg i.p.. 90분의 도우즈가 제공된다. 이 결과들은 카운트/60분으로서 제공되거나 카운트/30분으로부터 임의의 길이 단위로 제공된다. 통계적 비교는 제어 그룹에 대한 학생의 t-테스트를 이용하여 실행된다. MK-801 또는 암페타민 사전 치료된 동물에서, 통계적 비교는 MK801 또는 디-암페타민 컨트롤 각각에 대해서 이루어진다.
암페타민-유도된 하이퍼-로코모션의 감소에 대한 ED50값은 곡선 피티에 의해 계산된다. 대부분의 화합물에 대해서, 이 평가는 별도의 실험에서 상보적인 도우즈와 함께, 한 실험에서 도우즈 범위 0, 11, 33 및 100μmol/kg s.c에 걸쳐서 16 암페타민 사전치료된 동물을 토대로 한다. 측정의 1시간의 최종 45분동안 거리를 토대로 계산된다. 이 거리는 암페타민-컨트롤로 정규화되고 최소 자승 최소화(least square minimization)에 의해 기능 "End-(End-Control)/(1+dose/ED50)Slope)"에 맞춰진다. 4개의 파라미터들은 이 제한들에 맞춰진다: 컨트롤의 ED50>0, 0.5<Slope<3, End>0%. 이 파라미터들에 대한 신뢰 레벨을 추정하기 위하여, 이 피트는 매 측정 값마다 랜덤 균일하게 분포된 자승 중량(0 내지 1)로 100회 반복된다. 제공된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 커버한다.
비보 테스트에서: 신경화학물질
작용 활동도 세션 후, 쥐는 무력화되고 이들의 뇌는 신속하게 꺼내져 아이스 콜드 페트리-접시에 배치된다. 각 쥐의 변연계의 이마, 선조, 정면 코텍스 및 나머지 반구형 부분은 절개되어 냉동된다. 그 후, 각 뇌 부분은 모노아민 및 이들의 메타볼라이트 량에 대해서 분석된다.
모노아민 트랜스미터 물질(NA(노라드렌아닐린), DA(도파민), 5-HT(세로톤인)뿐만 아니라 이들의 아민(NM(노르메탄프린), 3-MT(3-메톡시티라민)) 및 산(DOPAC(3,4-이하이드록시페닐아세트 산), 5-HIAA(5-하이드록시인돌레아세트 산), HVA(호모바닐릭 산)) 메타볼라이트는 HPLC 세퍼레이션 및 전기화학적 검출에 의해 뇌 조직 균질현탁액에 정량화된다.
분석적 방법은 아민 또는 산에 전용되는 2개의 크로마토그래픽 세퍼레이션을 기반으로 한다. 2개의 크로마토그래픽 시스템은 10-포트 밸브 및 2개의 샘플 루프를 갖는 공통 자동 인젝터를 공유하여 2개의 시스템 상에 동시에 주입한다. 2개의 시스템에는 리버스 페이스 카럼(Luna C18(2), 에 3㎛, 50*2mm i.d., Phenomenex) 가 장착되고 전기화학적 검출은 글래시 카본 전극(MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.) 상의 2개의 포텐셜에서 성취된다. 칼럼 유출물은 T-커넥션을 통해서 검출 셀 또는 폐기물 출구로 통과된다. 이는 2개의 솔레노이드 밸브에 의해 성취되는데, 이 밸브는 폐기물 또는 검출기 출구 중 하나를 차단한다. 크로마토그래 픽 프론트가 검출기에 도달하는 것을 방지함으로써, 더 양호한 검출 조건이 성취된다. 산 시스템을 위한 수성의 모바일 페이스(0.4ml/min)는 사이트릭 산 14mM, 소듐 사이트레이트 10mM, MeOH 15%(v/v) 및 EDTA 0.1mM을 함유한다. Ag/AgCl 기준에 대한 검출 포텐셜은 0.45 및0.60V이다. 아민 시스템을 위한 수성의 이온 페어링 모바일 페이스(0.5ml/min)은 사이트릭 산 5mM, 소듐 사이트레이트 10mM, MeOH 9%(v/v), MeCn 10.5%(v/v), 디케인 설폰닉 산 0.45mM, 및 EDTA 0.1m을 함유한다. Ag/AgCl 기준에 대한 검출 포텐셜은 0.45 및0.65V이다.
선조에서 DOPAC의 증가에 대한 ED50 값은 커브 피팅에 의해 계산된다. 대부분의 화합물에 대해서, 이 평가는 단일 실험에서 0.3,7, 11, 33 및 100μmol/kg s.c.에 걸쳐서 20마리의 동물을 기반으로 한다. DOPAC 레벨은 컨트롤하기 위하여 정규화되고 최소 자승 최소화(least square minimization)에 의해 기능 "End-(End-Control)/(1+dose/ED50)Slope)"에 맞춰진다. 4개의 파라미터들은 이 제한들에 맞춰진다: 컨트롤의 ED50>0, 0.5<Slope<3, 350<End<400 또는 End=200%. 이 파라미터들에 대한 신뢰 레벨을 추정하기 위하여, 이 피트는 매 측정 값마다 랜덤 균일하게 분포된 자승 중량(0 내지 1)로 100회 반복된다. 제공된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 커버한다.
비보 테스트에서: 구강 생태학적이용가능성
동맥 및 정맥 카테터의 주입후 24시간 실험이 수행된다. 테스트 화합물은 정 맥 카테터를 이용하여 5μmol/kg 에서 정맥주사로 또는 12.5μmol/kg에서 구강으로 투여되는데, 그룹 당 n=3이다. 그 후, 동맥 혈액 샘플들이 테스트 화합물의 투여 후 0,3,9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 및 360 분에서 6시간 동안 취해진다. 구강 생태학적이용간으성은 각 쥐에 대해 정맥주사 투여후 얻어진 AUC(Area under curve)에 걸쳐서 구강 투여후 얻어진 AUC의 비로서 계산된다. 파라미터 AUC는 다음에 따라서 계산된다. AUC: 로그/선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된 플라즈마 농도하에서 에어리어대 시간 제로로부터 측정된(Clast)최종 농도까지의 시간 곡선.
테스트 화합물의 레벨은 액체 크로마토그래피-질량 스펙트로미트리(LC-MS)(휴렛 패커드 1100MSD 시리즈)에 의해 측정된다. LC-MS 모듈은 쿼터너리 펌프 시스템, 진공 탈개스화기, 자동온도조절된 오토샘플러, 자동온도조절된 칼럼 컴파트먼트, 다이오드 어레이 검출기 및 API-ES 스프레이 챔버를 포함한다. 데이터 핸들링은 HP ChemStation rev.A.06.03 시스템에 의해 수행된다. 인스트루먼트 세팅:MSD 모드: 선택된 이온 모니터링(SIM)MSD 극성: 포지티브 가스 온도:350℃: 드라잉 가스: 13.0 I/min, Nebulizer gas:50 psig Capillary 전압:5000V, Fragmentor 전압:70V, 분석적 칼럼: 20℃에서 Zorbax 이클립스 XDB-C8(4.6*150mm, 5㎛). 모바일 페이스는 아세트산(0.03%)(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)이다. 모바일 페이스의 플로우 레이트는 0.8ml/min이다. 용리는 4,5분 동안 용매 B 이소크래틱에서 시작하여, 4,5분에 걸쳐서 60%로 선형 증가한다.
추출 절차: 플라즈마 샘플(0.25-0.5ml)은 물에 의해 1ml로 희석되고 60pmol(100μl)인터널 표준(-)-OSU6241이 첨가된다. pH는 25μl 포화된 Na2C03의 첨가에 의해 11로 조정된다. 혼합 후, 샘플들은 20분동안 흔듬으로써 4ml 디클로로메탄으로 추출된다. 유기 층은 원심분리후 더 작은 관으로 전달되고 증발되어 질소 스트림하에서 건조상태로 된다. 그 후, 잔류물은 LC-MS 분석(10μl 주입)에 대해 120μl 모바일 페이스(아세트산(0.03%):아세토니트릴 95:5)에서 용해된다. 선택적인 이온(MH+)는 각 예에 대해서 모니터링되고, MH+ 296은 (-)-OSU6241((3-[3-(에틸설폰일)페닐]-1-프로필피페리딘)에 대해서 감시된다. 1-500pmol의 범위에 걸쳐서 표준 커브는 적절한 량의 테스트 화합물을 블랭크 플라즈마 샘플에 첨가함으로써 제재된다.
비트로 테스트에서: 쥐 라이버 마이크로솜의 메타볼릭 안정성
쥐 라이버 마이크로솜은 Forlin(1980) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430에 의해 서술된 바와 같이 격리되는데, 최소 변경, 예를 들어 0.15M KCl, pH 7.4(버퍼 1)을 갖는 0.1M Na/K*PO4 버퍼의 3mL/g 라이버가 균질화 전 첨가되며, 균질 현탁액은 15 분 대신에 20분동안 분리되며, 상청액은 105.000g 대신에 100.000g에서 울트라원심분리되고 울트라원심분리로부터의 펠렛은 버퍼 1에서 20% v/v 글리세롤의 1mL/g 라이버에서 재서스펜드된다.
물에서 희석되는 0.2 또는 1mM 테스트 물질의 1μL 및 10μl 20mg/mL 쥐 간장 마이크로솜은 149μL 37℃ 버퍼 1과 혼합되고 이 반응은 40μL mg/ml NADPH의 첨가에 의해 시작된다. 가열 블록(LAB-LINE, MULTI-BLOK 히터 또는 lab4you, 700rpm에서 TS-100 Thermo 세이커)에서 37℃로 0 또는 15분 인큐베이션한 후, 이 반은 100μL 순수 아세토니트릴을 첨가함으로써 중단된다. 그 후, 프로틴 침전물은 4℃에서 10분(Heraeus, Biofug fresco)동안 10.000g에서 원심분리후 펠렛을 거부함으로써 제거된다. 테스트 화합물은 모바일 페이스(그래디언트)로서 0.03% 포름 산및 아세토니트릴을 이용하는 Zorbax SB-C18 칼럼(2.1*150mm, 5㎛) 또는 모바일 페이스(그래디언트)로서 0.03% 아세트 산 및 아세토니트릴을 이용하는 Zorbax 이클립스 XDB-C18(3*75mm, 3.5㎛)를 갖는 HPLC-MS(휴렛-패커드 1100MSD 시리즈)을 이용하여 분석된다. 15분 턴오버는 0 min 레벨의 퍼센트, 즉 100*[0 분conc 테스트 화합물-15분에서 농도]/0분에서 conc로 표현되는 15분 후 제거되는 테스트 화합물의 프랙션으로서 계산된다.
라이버 마이크로솜의 제재는 Forlin(1980)에 서술된 바와 같이 수행된다. 라이버 마이크로솜을 지닌 인큐베이션을 위한 프로토콜은 Crepsi et Stresser(2000) 및 Renwicl 등(2001)에서 언급되어 있다.
참조문헌
Figure 112007001923792-PCT00022
ClogP 값의 계산
계산된 옥탄올/물/파티션닝 상수값(ClogP 값)은 입력으로서 구조의 SMILES 표현을 이용하여 BioByte Corporation(www.biobyte.com)으로부터 윈도우즈 소프트웨어 버전 1.0에 대한 Bio-Loom을 이용하여 본 발명의 화합물에 대해서 계산된다. 본 발명의 선택된 화합물에 대한 ClogP 값은 이하에 주어진다(표6).
[표 6]
본 발명의 선택된 화합물에 대한 ClogP
Figure 112007001923792-PCT00023
R1 및 R2 치환기에 대한 van der Waals 볼륨(V( vdW ))의 계산
각 치환기 볼륨은 모노치환된 페닐의 볼륨과 벤젠의 볼륨간의 차로서 계산된다[V(vdW)subst=V(vdW)subst-Ph-V(vdW)Ph]. 볼륨 계산은 Chemical Computing Group의 (www.chemcomp.com) Molecular Operating Environment(MOE) 소프트웨어의 2004.03 릴리스에서 Merck Molecular Force Field(mmff94)를 이용하여 에너지 최소화로부터 도출되는 기하형태로 수행된다. 선택된 van der Waals 볼륨은 이하의 표7에 주어진다.
[표 7]
본 발명의 기능 그룹에 대한 선택된 계산된 van der Waals 볼륨
Figure 112007001923792-PCT00024
Figure 112007001923792-PCT00025
참조문헌
Figure 112007001923792-PCT00026
마이크로다이알리스
숫 Sprague-Dawley 쥐 무게220-320g은 실험을 통해서 사용된다. 실험 전, 동물은 물과 식품에 자유롭게 접근하는 각 케이지에서 5마리의 동물 그룹으로 하우징된다. 이 동물은 외과수술전 도달 후 적어도 일주일 하우징되어 실험에 사용된다. 각 쥐는 마이크로다이알리스를 위하여 단지 1회 사용된다.
우리는 I-형상의 프로브(Santiago and Westerink 1990)의 수정된 버전(Waters, Lofberg 등, 1994)을 이용한다. 우리가 이용하는 다이알리스 멤브레인은 AN69 폴리아크릴니트릴/소디우메탈릴설폰에이트 코폴리머(HOSPAL;o.d./i.d. 310/220㎛: Gambro, Lund, Sweden)이다. 척추 선조에에서, 우리는 다이알리스 멤브레인의 3mm의 노출된 길이의 프로브를 사용하고, 프리프론탈 코텍스에서 대응하는 길이는 2.5mm이다. 쥐는 Kopf 스테레오택시 인스트루먼트에 설치되어 이소플루란 인헬레이션에니스시아(inhalationanesthesia) 하에서 동작된다. 코오디네이트는 (Paxinos and Wstson 1986)에 따라서 브레그마; 척추 선조 AP+1, ML±2.6, DV-6.3; pf 코텍스, AP +3.2, 8° ML±1,2, DV-4,0에 대해서 계산된다.
쥐는 다이알리스 실험 전 48시간 동안 개별적으로 하우징되어 이들 쥐가 외과수술로부터 회복하도록 하고 다음 실험동안 마취제와의 약물 상호작용의 위험을 최소화한다. 이 기간동안, 쥐는 식품과 물에 자유롭게 접근한다. 실험 날에, 쥐는 스위벨을 통해서 마이크로 퍼퓨전 펌프에 접속되고 이들이 자신의 갇힌 곳 내에서 자유롭게 이동할 수 있는 케이지로 대체된다. 퍼퓨전 매체는 mmol/l에 함유되는 링거의 용액: NaCl; 140, CaCl2; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2;1.0 및 아스코빅 산;(Moghaddmaand Bunney 1989)에 따른 0.04이다. 펌프는 2μl/min의 퍼퓨전 속도로 설정되고 및 40μl 샘플은 매 20분마다 수집된다.
각 샘플의 30μl은 크로마토그래프로 주입된다. 시리즈(2μl 및 20μl)로 설치된 2개의 샘플 루프들을 갖는 10-포트 인젝트(Valco C10W) 상에서, 각 뇌 다이얼세이트 샘플은 동시에 2개의 루프에 로딩된다. 밸브가 주입하도록 스위칭될 때, 20μl 샘플의 주 파트는 도파민(DA), 노레피네프린(NA), 노름에탄프린(NM), 3-메톡시티라민(3-MT) 및세로톤인(5-하이드록시트리프타민, 5-HT) 결정(대형 루프)용 리버스-페이스 이온-페어링 시스템으로 주입되는 반면, 작은 프랙션(작은 루프로부터의 2μl)은 산의 모노아민 메타볼라이트 3,4-디-하이드록시페닐아세트 산(DOPAC), 호모바닐릭 산(HVA) 및 5-하이드록시인돌레아세트 산(5-HIAA)의 크로마토그래피를 위한 리버스-페이스 칼럼상에 도입된다. 2개의 EC 검출기에 의해 생성되는 전류는 디지털 데이터로 변환되고 PC 상의 Chromelion 소프트웨어(Dionex, Suunyvale, California)를 이용하여 평가된다. 샘플이 턴오버되는 이 방법은 4.5분이고 2개의 병렬 실험은 정상적으로 시스템 상에서 동시에 분석된다. 이 실험 후, 쥐는 퍼퓨전 펌프로부터 결합해제되고 무력화된다. 이들의 뇌는 신속하게 꺼내져서 프로브 국부화의 다음 검사를 위하여 네오-픽스 용액(Kebo-lab, 스웨덴)에 고정된다. 스웨덴 괴테베르그의 동물 윤리 위원회는 이들 실험에서 적용된 이들 절차들을 승인하였다.
Figure 112007001923792-PCT00027

Claims (57)

  1. 식1의 화합물에 있어서
    Figure 112007001923792-PCT00028
    여기서 X는 N 또는 CH이며,
    R1이 CN, OCF3, OCHF2, SCF3,SCHF2, CF3, F 또는 CL일 때, X는 CH가 아니며, R2는 F, Cl, Br, CH3가 아니고 R3는 C1-C3 알킬 또는 알릴이 아니면;
    R1이 CF3 또는 CN일 때, X는 CH가 아니며, R2는 F, Cl, Br, CH3가 아니고 R3가 C1-C2알킬이 아니면;
    그리고 R1이 SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, 또는 SO2N(CH3)2일 때, R2가 OH 및 약제학적으로 수용가능한 염이 아니면,
    R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, NO2, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(0H)CF3, CH(OH)CH3, CH2NO2, CH2CN, CH2SO2CF3, CH2SO2CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
    R2는 CN, CF3,OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
    R3는 C1-C4알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CF3, 3,3,3-트리플루오르프로필, 4,4,4-트리플루오르부틸, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2COCH3를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
    Figure 112007001923792-PCT00029
    R4는 C1-C3 알킬, CF3, CHF2, CH2F, CN을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CH(OH)CF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 CH인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2는 F, Cl 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합 물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제3 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 SO2CH3이며, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 1-{2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]에타논
    2-아세틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-아세틸-6-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-아세틸-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조니트릴
    2-아세틸-6-(1-알릴피페리딘-4-일)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
    1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]에타논
    1-{2-클로러-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐]에타논
    2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
    3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐 메탄술포네이트
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
    2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
    2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄술포네이트
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
    2-시아노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    2-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    2-시아노-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄술포네이트
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-시아노페닐 메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 메탄술포네이트
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐 메탄술포네이트
    4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
    1-에틸-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    1-알릴-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
    1-알릴-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    2-(메틸술포닐)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
    2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
    2-1(알릴피페리딘-4-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
    4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
    4-[2-클로로-3-(메틸슬포닐)페닐]-1-에틸피페리딘
    4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
    1-알릴-4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)숲로닐]페닐}-1-프로필피페리딘
    1-에틸-4-{2-메틸-3-[트리플루오로메틸)슬포닐]페닐}피페리딘
    1-(2-메톡시에틸)-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)슬포닐]페닐}피페리딘
    1-알릴-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
    4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
    1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로에틸)술포닐]페닐}피페리딘
    4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
    1-알릴-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
    2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤조니트릴
    4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
    4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-에틸피페리딘
    4-{2-클로로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-1-(2-메톡시에틸)피페리딘
    1-알릴-4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
    2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2메틸페닐 트리플루올로메탄술포네이트
    3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 프리플루오로메탄술포네이트
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(1-알리피페리딘-4-일)-2플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시아노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시아노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시아노-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(1-알리피페리딘-4-일)-2시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시클로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리단-4-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    4[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘
    4-[3-클로로-2-(트리플로오로메틸)페닐]-1-에틸피페리딘
    4-[3-클로로-2-(트리프로로올메틸)페닐]-11(2-메톡시에틸)피페리딘
    1-알릴-4-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐}]피페리딘
    2-클로로-6-(1-프로필피페리딘-4-일)페놀
    2-클로로-6-(1-에틸피페리딘-4-일)페놀
    2-클로로-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페놀
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-클로로페놀
    2-클로로-6-(1-프로필피페리딘-4-일)아닐린
    2-클로로-6-(1-에틸피페리딘-4-일)아닐린
    2-클로로-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아닐린
    2-(1-알리피페리딘-4-일)-6-클로로아닐린
    2-클로로-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-클로로-6-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-(1-알리피페리딘-4-일)-6-클로로벤조니트릴
    2-(디플로오로메톡시)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)페놀
    2-(디플로오로메톡시)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)페놀
    2-(디플로오로메톡시)-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페놀
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(디플루오로메톡시)페놀
    2-(디플로오로메톡시)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)아닐린
    2-(디플로오로메톡시)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)아닐린
    2-(디플로오로메톡시)-6-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]아닐린
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(디플로오로메톡시)아닐린
    2-(디플로오로메톡시)-6-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-(디플로오로메톡시)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)페놀
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)페놀
    2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오로메톡시)페놀
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)페놀
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)아릴린
    2-(1-에틀피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
    2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)아닐린
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
    2-1(에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
    2-(1-알리피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일_2-메틸페닐-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-{3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2메틸페닐}에타논
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에티논
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}에타논
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로아세틸)벤조니트릴
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로아세틸)벤조니트릴
    2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(트리플로로아세틸)벤조니트릴
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로아세틸)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-{2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2,2,2-트리플루오로-1-{3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-2-메틸페닐}에탄올
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐]에탄올
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    2-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    2-(1-알릴피페리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-{2-클로로-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-[3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2-메틸-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    3-1(알릴피페리딘-4-일)2-메틸벤조니트릴
    2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
    2-하이드록시-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
    2-하이드록시-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조니트릴
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
    2-아미노-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-아미노-3-(1-에틸피페리딘-4-일)벤조니트릴
    2-아미노-3-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤조니트릴
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-아미노벤조니트릴
    3-(1-프로필피페리딘-4-일)프탈로니트릴
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)프탈로니트릴
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)프탈로리트릴
    2-클로로-3-(프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    3-(1-알릴피페리딘-4-일)-2-클로로벤조니트릴
    을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 이 부류의 가장 바람직한 구조는 다음과 같다:
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(트리플로오로메틸)페놀
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]에타논
    1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]에타논
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페리딘
    4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-에틸피페리딘
    1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페리딘
    4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1-에틸피페리딘
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-[2-클로로-3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴
    2-(1-프로필피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
    1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
    1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
    2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 메탄술포네이트
    4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
    4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
    4-{2-플루오로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
    4-{2-클로로-3-[(트리플로오로메틸)술포닐]페닐}-1-프로필피페리딘
    2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에타논
    1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]에탄올
    1-[2-클로로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2-하이드록시-3-(1-프로필피페리딘-4-일)벤조니트릴
    을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 N인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1은 CF3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R2는 F, Cl 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CF3이며, R2는 F이고 R3는 n-프로필인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, 1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진
    1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진
    1-(2,3-디플루오로페닐)-4-프로필피페라진
    1-(2,3-디플루오로페닐)-4-에틸피페라진
    1-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진
    1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)페닐]피페라진
    2-플루오로-6-(4-프로필피페라진-1-일)페놀
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로페놀
    2-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페놀
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로페놀
    2-플루오로-6-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로아닐린
    2-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아닐린
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로아닐린
    2-플루오로-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로벤조니트릴
    2-플루오로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로벤조티르릴
    1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-프로필피페라진
    1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-에틸피페라진
    1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-(2-클로로-3-플로오로페닐)피페라진
    1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-92-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-알릴-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)페놀
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)페놀
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)아닐린
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)아닐린
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
    1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐]에타논
    1-{3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐}에타논
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐]에타논
    1-[2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
    1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]에타논
    1-{2-플루오로-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에타논
    1-[3-(4-알리피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]에타논
    2-아세틸-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-아세틸-6-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-아세틸-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
    2-아세틸-6-(4-알릴피페라진-1-일)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
    1-[2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]에타논
    1-{2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에타논
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페틸]에타논
    2-케틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
    3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐 메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐 메탄술포네이트
    2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
    2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐 메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 메탄술포네이트
    2-시아노-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
    2-시아노-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
    2-시아노-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐 메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-시아노페닐 메탄술포네이트
    2-시클로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
    2-시클로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 메탄술포네이트
    2-시클로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐 메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐 메탄술포네이트
    1-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-알릴-4-[2-메틸-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    2-(메틸술포닐)-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(메틸술포닐)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[2-시클로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[2-시클로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-시클로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    1-(2-메톡시에틸)-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    1-알릴-4-{2-메틸-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    1-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    1-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    2-[4-프로필피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
    2-[4-에틸피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
    2-[4-알릴피페라진-1-일)-6-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}벤조니트릴
    1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
    1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-에틸피페라진
    1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)-페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)-2-플로오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시아노-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시아노-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-시아노-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
    1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-프로필피페라진
    1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-에틸피페라진
    1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진
    1-(3-클로로-2-플로로오페닐)-4-프로필피페라진
    1-(3-클로로-2-플로오로페닐)-4-에틸피페라진
    1-(3-클로로-2-플로오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-(3-클로로-2-플로오로페닐)피페라진
    1-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[3-클로로-2-(트리플로오로메틸)페닐]피페라진
    2-클로로-6-(4-프로필피페라진-1-일)페놀
    2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)페놀
    2-클로로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페놀
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-클로로페놀
    2-클로로-6-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린
    2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린
    2-클로로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아닐린
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-클로로아닐린
    2-클로로-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-클로로-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-클로로벤조니트릴
    1-(2,3-디클로로페닐)-4-프로필피페라진
    1-(2,3-디클로로페닐)-4-에틸피페라진
    1-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-(2,3-디클로로페닐)피페라진
    1-[3-(디플로오로메톡시)-2-메틸페닐]-4-프로필피페라진
    1-[3-(디플로오로메톡시)-2-메틸페닐]-4-에틸피페라진
    1-[3-(디플로오로메톡시)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[3-(디클로로메톡시)-2-메틸페닐]피페라진
    1-[3-(디플로오로메톡시)-2-플로오로페닐]-4-프로필피페라진
    1-[3-(디플로오로메톡시)-2-플로오로페닐]-4-에틸피페라진
    1-[3-(디플로오로메톡시)-2-플로오로페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[3-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]피페라진
    2-(디플로오로메톡시)-6-(4-프로필피페라진-1-일)페놀
    2-(디플로오로메톡시)-6-(4-에틸피페라진-1-일)페놀
    2-(디플로오로메톡시)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페놀
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)페놀
    2-(디플로오로메톡시)-6-(4-프로필피페라진-1-일)아닐린
    2-(디플로오로메톡시)-6-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린
    2-(디플로오로메톡시)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아닐린
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)아닐린
    2-(디플로오로메톡시)-6-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-(디플로오로메톡시)-6-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-(디플로오로메톡시)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-클로로-3-(디플로오로메톡시)페닐]피페라진
    1-[2-메틸-3-(트리플로오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
    1-(2-메톡시에틸)-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
    1-알릴-4-[2-메틸-3-(트리플로오로메톡시)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(트리플로오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플로오로메톡시)페닐]피페라진
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)페놀
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)페놀
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로메톡시)페놀
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)페놀
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)아닐린
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로메톡시)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플로오로메톡시)페닐]피페라진
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
    1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-{3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐]에타논
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]에타논
    1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플로오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에타논
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플로오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(트리플로오로아세틸)벤조니트릴
    1-[2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-[2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-{2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일]페닐}에타논
    1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에타논
    2,2,2-트리플루오로-1-{3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸페닐]에탄올
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일]페닐}에탄올
    1-[3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2,2,2-트리플루오로-1-{2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}에탄올
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2-(4-프로필피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트릴
    2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조니트 릴
    1-[2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-[2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-{2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    1-[3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄올
    2-메틸-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸벤조니트릴
    3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸벤조니트릴
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸벤조니트릴
    2-플루오로-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
    2-플루오로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조니트릴
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
    2-하이드록시-3-(4-프로필피페라진-1-일)-2-벤조니트릴
    3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-하이드록시벤조니트릴
    2-하이드록시-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-하이드록시벤조니트릴
    2-아미노-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-아미노-3-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-아미노-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-아미노벤조니트릴
    3-(4-프로필피페라진-1-일)프탈로니트릴
    3-(4-에틸피페라진-1-일)프탈로니트릴
    3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]프탈로니트릴
    3-(4-알릴피페라진-1-일)프탈로니트릴
    2-클로로-3-(4-프로필피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)벤조니트릴
    2-클로로-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]벤조니트릴
    3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-클로로벤조니트릴 을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제11항에 있어서, 1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(트리프루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-프로필피페라진
    1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-에틸피페라진
    1-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-[2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]피페라진
    1-{2-플로오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
    1-에틸-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    1-{2-플로오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-{2-플루오로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-프로필피페라진
    1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-에틸피페라진
    1-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진
    1-알릴-4-{2-클로로-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}피페라진
    을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2의 상기 계산된 van der Waals 볼륨은 27Å3보다 크면, R1 및 R2(R1+R2)의 총 van der Walls 볼륨은 70Å3보다 크지 않는 화합물
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 계산된 옥탄올/물 파티션닝 상수값은 0.6, 바람직하게는 0.9보다 큰 화합물.
  21. 다음 식의 화합물 중간체로서,
    Figure 112007001923792-PCT00030
    여기서 R1, R2, R3, 및 R4 는 제1항에 규정된 바와 같은 중간체.
  22. 제21항에 있어서, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, R2는 F, Cl 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체.
  27. 다음 식의 중간체 화합물로서,
    Figure 112007001923792-PCT00031
    여기서 X, R1, R2, 및 R4는 제1항에 규정된 바와 같은 중간체 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R2는 F, Cl 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 중간체 화합물.
  31. 식1의 화합물 용도로서,
    Figure 112007001923792-PCT00032
    여기서 X는 N 또는 CH이며,
    R1이 CN, OCF3, OCHF2, SCF3,SCHF2, CF3, F 또는 CL일 때, X는 CH가 아니며, R2는 F, Cl, Br, CH3가 아니고 R3는 C1-C3 알킬 또는 알릴이 아니면;
    R1이 CF3 또는 CN일 때, X는 CH가 아니며, R2는 F, Cl, Br, CH3가 아니고 R3가 C1-C2알킬이 아니면;
    그리고 R1이 SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, 또는 SO2N(CH3)2일 때, R2가 OH 또는 중앙 신경 시스템의 장애를 치료하기 위한 약제학적으로 활성 제재의 제조시 약제학적으로 수용가능한 염이 아니면,
    R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, NO2, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(0H)CF3, CH(OH)CH3, CH2NO2, CH2CN, CH2SO2CF3, CH2SO2CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
    R2는 CN, CF3,OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
    R3는 C1-C4알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CF3, 3,3,3-트리플루오르프로필, 4,4,4-트리플루오르부틸, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2COCH3를 포함하는 그룹으로부터 선택되며,
    Figure 112007001923792-PCT00033
    R4는 C1-C3 알킬, CF3, CHF2, CH2F, CN을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  32. 제31항에 있어서, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN 및 CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, X는 CH인 화합물 용도.
  34. 제33항에 있어서, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  35. 제33 또는 제34항에 있어서, R2는 F, Cl 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 SO2CH3이며, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 화합물 용도.
  40. 제39항에 있어서, R2는 F, Cl 및 OH를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R1은 OSO2CH3, SO2CH3 및 SO2CF3를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F이고 R3는 n-프로필 및 에틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 용도.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CF33이며, R2는 F이고 R3는 n-프로필인 화합물 용도.
  45. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항을 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 캐리어 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 중앙 신경 시스템에서 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 파킨슨 질별, 파킨슨증후군, 운동장애(L-DOPA 야기된 운동장애 포함), 긴장 이상, 틱증, 떨림, 및 헝틴톤 질병을 포함하는 그룹으로부터 선택된 이동 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  48. 제45항에 있어서, 의사로 인한 그리고 의사에 의하지 않은 정신병과 환각을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  49. 제45항에 있어서, 정신분열증과 정신분열병형 장애 및 바이폴라 장애를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  50. 제45항에 있어서, 무드와 불안 장애, 우울과 강박 장애를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  51. 제45항에 있어서, 자폐증 스펙트럼 장애, ADHD, 뇌성마비, gilles de la tourette's 증후군을 포함하는 그룹으로부터 선택된 신경발달 장애 및 치매 및 노화-관련된 인식 장애를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 퇴행성신경질환 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  52. 제45항에 있어서, 수면 장애, 성 장애, 식용 장애, 비만과 두통 및 증가되는 근육 강도에 의해 특징지워지는 상태들에서 다른 고통을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 상태를 치료하는 약제학적 조성물.
  53. 제45항에 있어서, 외상, 염증, 감염, 종양, 배스큘러, 혈중산소감소, 또는 신진대사 원인에 의한 뇌 손상 또는 외인성 화학물질에 대한 독성 반응에 의해 초래될 수 있는 뇌 손상후, 운동 기능, 인식 기능 및 관련된 감정 교란을 개선시키는데, 여기서 외인성 화학물질은 남용, 약제학적 화합물, 환경 독소를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  54. 제45항에 있어서, 물질 남용과 관련된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  55. 제45항에 있어서, 알쯔하이머 질병 또는 관련된 치매 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  56. 이와 같은 질병을 겪고 있는 사람을 포함한 포유류에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한항을 따른 화합물의 치료적으로 작용하는 량을 투여하는 단계를 포함한 중앙 신경 시스템의 장애를 치료하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 규정된 장애를 치료하는 방법.
KR1020077000513A 2004-06-08 2005-06-08 도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진 KR101245075B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57795304P 2004-06-08 2004-06-08
US60/577,953 2004-06-08
SE0401464-3 2004-06-08
SE0401464A SE0401464D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
US63753004P 2004-12-20 2004-12-20
SE0403142A SE0403142D0 (sv) 2004-12-20 2004-12-20 New disubstituted phenylpiperidines/-piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
SE0403142-3 2004-12-20
US60/637,530 2004-12-20
PCT/EP2005/006147 WO2005121087A1 (en) 2004-06-08 2005-06-08 New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070050425A true KR20070050425A (ko) 2007-05-15
KR101245075B1 KR101245075B1 (ko) 2013-03-18

Family

ID=35058506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077000513A KR101245075B1 (ko) 2004-06-08 2005-06-08 도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7763639B2 (ko)
KR (1) KR101245075B1 (ko)
DE (2) DE602005017784D1 (ko)
IL (1) IL179790A0 (ko)
MX (2) MXPA06013941A (ko)
NO (1) NO20070124L (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
MXPA06013941A (es) * 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
US7851629B2 (en) * 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
ES2458592T3 (es) * 2007-04-12 2014-05-06 IVAX International GmbH Derivados de N-óxido y/o di-N-óxido de estabilizadores/moduladores de receptores de dopamina que muestran perfiles de efectos secundarios cardiovasculares mejorados
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
DK2271638T3 (da) * 2008-04-29 2011-11-28 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Modulatorer af dopaminneurotransmission
MX2010011724A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
KR20150013476A (ko) 2012-04-04 2015-02-05 아이백스 인터내셔널 게엠베하 조합요법용 약학적 조성물

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (ko) * 1964-04-14
GB1060160A (en) 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
GB1560271A (en) 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2459797A2 (fr) 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4333942A (en) * 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) * 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4504660A (en) * 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
NZ240863A (en) 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE69232003T2 (de) 1991-09-18 2002-04-25 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
EP0659743A1 (en) 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
WO1997003986A1 (fr) * 1995-07-19 1997-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes fusionnes de triazole
EP0867183B1 (en) 1996-07-22 2004-10-06 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
US5892041A (en) * 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
EP1194410B1 (en) 1999-06-22 2006-01-18 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
IL149529A0 (en) 1999-12-22 2002-11-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Butyne diol derivatives
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
WO2002005819A1 (en) 2000-07-15 2002-01-24 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
ATE301652T1 (de) 2001-01-23 2005-08-15 Lilly Co Eli Piperazinderivate als agonisten des melanocortin- rezeptors
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
MXPA06013941A (es) * 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
CA2569843A1 (en) 2004-06-08 2005-12-22 A. Carlsson Research Ab New disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
CN101031300A (zh) 2004-10-01 2007-09-05 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
CN101068782A (zh) 2004-10-13 2007-11-07 神经研究瑞典公司 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法
WO2006040155A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
US20100256163A1 (en) 2010-10-07
US7763639B2 (en) 2010-07-27
KR101245075B1 (ko) 2013-03-18
MXPA06013941A (es) 2007-12-10
US8314126B2 (en) 2012-11-20
US20070149542A1 (en) 2007-06-28
DE602005021641D1 (de) 2010-07-15
MXPA06013944A (es) 2007-10-08
IL179790A0 (en) 2007-05-15
DE602005017784D1 (de) 2009-12-31
NO20070124L (no) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101245075B1 (ko) 도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진
JP4937124B2 (ja) ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン
AU2005251908B2 (en) New substituted piperidines as modulators of dopamine neurotransmission
RU2418787C2 (ru) 3,5-дизамещенные фенилпиперидины в качестве модуляторов нейротрансмиссии допамина
JP2009256390A (ja) 肥満およびｃｎｓ障害の処置のためのピペリジン系ｍｃｈアンタゴニスト
JP5052497B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
JP2006520399A (ja) 肥満および関連障害の処置のための選択的ｍｃｈレセプターアンタゴニストとしてのビアリールテトラヒドロイソキノリンピペリジン
RU2366654C2 (ru) Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии
US7851629B2 (en) Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
CN1997630B (zh) 作为多巴胺神经传递调节剂的二取代的苯基哌啶类/哌嗪类
JP2008501748A (ja) ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規な置換されたピペリジン

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee