MXPA06013944A - Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision de dopamina. - Google Patents

Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision de dopamina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos que tienen efectos terapeuticos contra trastornos del sistema nervioso central, y en particular a las 4-(fenilo disustituido en las posiciones orto, meta)-1-alquilpiperidinas y piperazinas novedosas, (I) en done R1, R2, R3 y Y son como se define (ver formula (I)).

Description

NUEVAS FENILPIPERIDINAS/PIPERAZINAS DISUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE LA NEUROTRANSMISIÓN DE DOPAMINA Campo de la invención La presente invención se refiere a los moduladores novedosos de la neurotransmisión de dopamina, y más específicamente, a las 4- (fenil orto, meta disustituida) -1-alquilpiperidinas y piperazinas, y el uso de estas.
Antecedente de la invención La dopamina es un neurotransmisor en el cerebro. Desde su descubrimiento en la década de 1950, la función de domina en el cerebro se ha explorado intensamente. A la fecha se sabe bien que la dopamina es primordial en algunos aspectos de la función del cerebro como en las funciones motora, cognitiva, sensorial, emocional y autónoma (por ejemplo, la regulación del apetito, temperatura corporal, sueño) . Asi pues, la modulación de la función dopaminérgica puede ser benéfica en el tratamiento de una amplia variedad de alteraciones que afectan las funciones cerebrales. De hecho, los medicamentos que actúan directa o indirectamente en los receptores centrales de dopamina se utilizan comúnmente en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia. No obstante, los compuestos farmacéuticos dopaminérgicos actualmente disponibles pueden tener afectos adversos graves. Por ejemplo, se sabe que los antagonistas de dopamina inducen efectos adversos motores (efectos adversos extrapiramidales, EPS) y también mentales (por ejemplo la anedonia, disforia y el deterioro de la cognición) , y se sabe que los agonistas dopaminérgicos inducen discinecias y psicosis (Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 9a ed. /McGraw-Hill, USA capitulo 18, p 407-416, capitulo 22, p 509-512, p 515-516) . Un enfoque adoptado por múltiples investigadores para mejorar la eficacia y reducir los efectos adversos de los farmacéuticos dopaminérgicos es desarrollar ligandos de los receptores de dopamina, novedosos, con selectividad en subtipos específicos de receptores de dopamina o con selectividad regional. Todavía otra clase de compuestos que actúan a través de los sistemas de dopamina del cerebro son estabilizadores dopaminérgicos, los cuales han demostrado ser útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos (A. Ekesbo, PhD Thesis, Uppsala University, Suecia: Functional consequences of dopaminergic degeneration; clinical and experimental studies using a novel stabilizer of dopaminergic systems: Ekesbo et al, (-)-OSU6162 inhibits levodopa-induced dyskinesias in a monkey model of Parkinson 's disease, Neuroreport, 8,2567, 1997; Tedroff et al. Long- lasting improvement in motor function following (-)-OSU6162 in a patient with Huntington's disease. Neurology, 22; 53: 1605-6, 1999; Gefvert O. et al, (-)-OSU6162 induces a rapid onset of antipsychotic effect after a single dose. A double-blind placebo-controlled pilot study. Scandinavian Society for Psychopharmacology, 41st Annual Meeting, Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry 54/2 93-94 , Abril 2000: Carlsson et al, Anhu . Rev. Pharmacol . Toxicol . , 41 , 237, 2001; Carlsson et al. Current Medicinal Chemistry, 11 , 267 , 2004) .
Otro compuesto dopaminérgico, al que se ha hecho referencia como estabilizador del sistema dopamina-serotonina, asi " como un agonista parcial de los receptores DA D, es el compuesto a?ti-sicótico recién lanzado aripirazol (Burris y col., Pharm . Exp . Ther. Vol . 302, 381, 2002) . Además, los compuestos a los que se ha hecho referencia como estabilizadores dopaminérgicos han sido descritos en WO 01/46145, WÓ 01/46146, Petterson y col. The development of ACR16. 'A new class of dopaminergic stabilizers. Society for Neuroscience 32nd Annual Meeting, Abstract 2002, Vol . 28 parte 1 1028, Orlando EUA 2002, y Nyberg y col., Efficacy and tolerability of the new dopamine stabiliser ACR16 a randomised placebo-controlled add-on study in patients with schizophrenia 12th BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA, 7-13 Febrero 2004, Davos, Suiza.
Los efectos farmacológicos comunes característicos de los estabilizadores dopaminérgicos como esta descrito en WO01/46145, WO01/46146 y Petterson y Col., 2002 se pueden resumir como: 1) recambio o metabolismo aumentado de dopamina en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de mamífero; 2) ninguno o solo débiles efectos conductuales en ratas de otro modo no tratadas; y 3) inhibición de los efectos conductuales inducidos por compuestos psicoestimulantes o psicotomiméticos en la rata. En la presente invención se hace referencia a estos como perfil del estabilizador dopaminérgico .
La invención se refiere al campo del tratamiento de mamíferos que sufren de alteraciones del SNC en los que los síntomas se pueden afectar por funciones dopaminérgicas, en el que el tratamiento consiste en administrar al mamífero una cantidad de un nuevo tipo de compuesto, con un perfil estabilizador dopaminérgico.
Descripción de la técnica anterior. Los compuestos que pertenecen a la clase de 4-fenil-N-alquil piperidinas sustituidas han sido documentados anteriormente. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el SNC, algunos presentan perfiles farmacológicos serotoninérgicos o serotoninérgicos/dopaminérgicos mixtos, mientras que algunos son agonistas o antagonistas totales o parciales de los receptores de dopamina con alta afinidad para los receptores de dopamina.
Costall y col., European J. Pharm . 31, 94, (1975) y Mewshaw y col., Bioorg. Med. Chem . Lett., 8, 295, (1998) informan de compuestos que son 4-fenil-piperazinas sustituidas, siendo la mayor parte de estos 2-, 3- ó 4-OH fenilo sustituidas y presentan propiedades agonistas de los auto-receptores de DA. Fuller R. W. y col., J. Pharmacol . Exp . Therapeut . 218, 636 (1981) describen piperazinas sustituidas (por ejemplo 1- (m-trifluoro-metil) piperazina) que, según se ha dicho, actúan como agonistas de serotonina e inhiben la recaptación de serotonina. Los efectos comparativos sobre la concentración del ácido 5-hidroxiindol acético en el cerebro de rata mediante 1- (p-clorofenol) -piperazina están descritos por Fuller R. W. y col., Res . Commun .
Chem . Pa thol . Pharmacol . 29, 201, (1980). Fuller R. W. y col., Res . Commun . Chem . Pathol . Pharmacol . 17, 551, (1977) . Describen los efectos comparativos sobre la concentración del ácido 3, 4-dihidroxi-fenilacético en el cerebro de ratas mediante 1- (p-clorofenol) -piperazina.
Boissier J. y col., Chem . Abstr. 61: 10691c, describen piperazinas disustituidas. Los compuestos, según se dice, son adrenoliticos, anti-hipertensivos, potenciadores de barbituratos y depresores del sistema nervioso central.
Diversas piperazinas sustituidas en formas diferentes han sido publicadas como ligandos en los receptores 5-HT1A, por ejemplo, Glennon R. A. y col., J. Med. Chem . 31, 1968, (1988), Mokrosz, J y col., Arch . Pharm . (Weinheim) 328, 143-148 (1995), y van Oteen B. J. , J. Med . Chem . , 36, 2751 (1993), Dukat M. L., J. Med. Chem . 39, 4017, (1996) .
GB 2027703 describe fenil piperazinas sustituidas como agentes analgésicos y psicotrópicos. GB 1560271 describe meta-trifluorometil fenilpiperazinas sustituidas en la posición para, y su uso terapéutico en el SNC y trastornos cardiovasculares. US4202898 describe fenilpiperazinas sustituidas para el tratamiento de ansiedad y depresión. US3326916 describe diferentes 4- (3-trifluorometilfenil) -piperazinas N-alquilsustituidas para el tratamiento de ansiedad y enfermedades psiquiátricas relacionadas. WO 9811068 describe piperazinas sustituidas como ligandos selectivos de dopamina D4 que se utilizan en el tratamiento de ansiedad, depresión esquizofrenia, ideas obsesivas, enfermedad de Parkinson, discinesia tardia, nausea y trastornos del aparato gastrointestinal.
Se conocen diversos derivados de 4-fenilpiperidina, EP 0369887 describe 4- (meta-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinas sustituidas para el tratamiento de ansiedad. WO 00/03713 describe un método para el tratamiento de esquizofrenia y otras disfunciones del sistema de dopamina utilizando l-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinas sustituidas.
Glennon y col (Patente US 6,057, 371) reclama un método para el tratamiento de trastornos del SNC asociados con el receptor Sigma, el cual consiste en la administrar de arilaminas, incluidas las arilpiperidinas, las cuales están no sustituidas o monosustituidas en el anillo arilo. Los compuestos presentan una elevada afinidad de unión con respecto al receptor Sigma. WO 91/095954 menciona que el término "alta afinidad" esta destinado a comprender un compuesto que presente una CI50 de menos de 100 nM en el ensayo contra H-DTG descrito en Weber y col., Proc. Nati . Acad. Sci . (USA) 83: 8784-8788) . Específicamente, WO 91/095954 describe composiciones relacionadas con "el descubrimiento que cierta fenilalquilamina , amino tetralina , piperazina, piperidina , y derivados relacionados tienen elevada unión con el receptor sigma e inesperadamente baja unión para los receptores de PCP y DA" (ver página 11, lineas 33-36) .
WO 91/095954 y WO 93/00313 ambas mencionan que los compuestos tienen alta afinidad de unión para el receptor sigma y no describen que los compuestos sean farmacológicamente activos en ausencia de la afinidad para el receptor sigma. Además, estudios clínicos que investigan las propiedades de los ligaridos del receptor sigma en pacientes esquizofrénicos no han proporcionado evidencia de actividad anti-sicótica ni actividad en cualquier otro trastorno de S?C. Dos de los antagonistas del receptor sigma, selectivos, más ampliamente estudiados, BW 234U (Rimcazol) y BMY14802, han fallado en los estudios clínicos en pacientes esquizofrénicos (Borison y col., 1991, Psychopharmarcol Bull 27 (2): 103- 106; Gewirtz y col, 1994, Neuropsychopharmacology 10: 37-40) .
US 4415736 describe 4- (2, 3-dimetoxi-fenil) -1-metil-4-piperidinol (columna 9, lineas 18-19) como intermediario de la sintesis.
Además, se sabe que los compuestos que tienen las fórmulas II (WO01/46145) y III (WO01/46146) poseen propiedades estabilizadoras dopaminérgicas.
Fórmula II Fórmula lll En la fórmula "II; X es, entre otros CH, Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, SOR3, S02R3, COR3, CN, N02, CONHR3, CF3 (a condición de que X sea CH ó C) ; F, Br, I (en donde R3 es como se especifica más adelante) ; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C?-C4, alilo, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 4, 4 , 4-trifluorobutilo, ó -(CH2)-R (donde R4 es como se especifica más adelante) ; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3, CF3 ó N(R2)2; R se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C6, 2-tetrahidrofurano, 3-tetrahidrofurano .
En la fórmula III; X es, entre otros, CH, Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, SOR7, S02R7, COR7, CN, N02, CONHR3, CF3, F, Cl, Br, I (en donde "R3 es como se especifica más adelante) , 3-triofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano; R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH, NH2; R3 y R son, independientes entre si, H o alquilo de C?_C4; R5 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo de C1-C4, alilo, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluoropropilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, ó -(CH2)-R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C6, 2-tetrahidrofurano, 3-tetrahidrofurano.
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3, CF3 ó N(R4)2.
Sin embargo WO01/46145 (fórmula II) solo describe monosustitución del anillo arilo, y no ejemplifica sustitución orto. WO 01/46146 no describe disustitución 2,3 del anillo arilo, y se puede observar que los patrones de sustitución alternativos (por ejemplo disustitución 3,4 en la que la posición 4 es halógeno) no son tan potentes como la disustitución 2,3 descrita en la presente invención.
Compendio de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos farmacéuticos activos novedosos, especialmente útiles en el tratamiento de los trastornos en el sistema nervioso central, los cuales tienen potencia aumentada como estabilizadores dopaminérgicos.
Las sustancias de acuerdo con la presente invención, según se ha encontrado en pruebas en rata, actúan preferentemente sobre sistemas dopaminérgicos en el cerebro. Estas tienen efectos sobre los Índices bioquímicos del cerebro con características peculiares de antagonistas de dopamina. Sin embargo, las sustancias de acuerdo con la invención no muestran, o solo muestran en una cantidad limitada, efectos inhibidores sobre la locomoción espontánea en un amplio intervalo de dosis. Además, las sustancias de acuerdo con la invención pueden inducir una leve activación conductual, en particular cuando es baja la actividad locomotora de la linea base. Sin embargo, las sustancias de la presente invención inhiben la activación conductual inducida por psicoesti ulantes y psicotomiméticos .
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a las 4- (fenil orto, meta disustituido) -1-alquilpiperidinas y piperazinas novedosas en forma de la base libre o las sales aceptadas para uso farmacéutico de estas, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de los compuestos en los tratamientos.
Específicamente, la invención se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula 1: en donde: X es N ó CH Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, SOR4, S02R4, S02NH2, SO2NHCH3, S02N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(OH)CF3, CH(OH)CH3, CH2N02, CH2CN, CH2S02CF3, CH2S02CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en CN, CF3, OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C?-C4 alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, 3, 3, 3-trif luoropropilo, 4,4,4-trif luorobutilo; CH2CH2OH, CH2CH2CH20H, CH2CH (OH) CH3, CH2CH2COCH3, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C3, CF3, CHF2, CH2F, CN; a condición de que cuando Rx es CN, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, CF3, F ó Cl; X no sea CH, R2 no sea F, Cl, Br, CH3 y R3 no sea alquilo de C1-C3 o alilo; a condición de que cuando R es CF3 ó CN, X no sea CH, R2 no sea F, Cl, Br, CH3 y R no sea alquilo de C1-C2; y a condición de que cuando Ri es SO2R4, SO2 H2, SO2NHCH3, ó S02N(CH3)2; R2 no sea OH y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos.
Dentro de este grupo de compuestos, Ri es preferentemente seleccionado del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, CN y CF3.
Cuando se usa en la presente el término alquilo de C1-C4 se refiere a un grupo alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono en cualquier forma isomérica. Las diferentes porciones de carbonos se definen como sigue: alquilo se refiere a un radical hidrocarburo alifático e incluye las formas ramificadas o no ramificadas como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo y t-butilo. Alquilo preferentemente es etilo o propilo. El término "alilo" se refiere al grupo -CH2-CH= CH2.
La inclusión de dos sustituyentes en el anillo arilo de estos compuestos —uno en la posición 2 y el otro en la posición 3— aumenta su potencia en la modulación de la neurotransmisión de dopamina. El aumento sin precedentes de la potencia de estos compuestos disustituidos en las posiciones 2,3, comparados con los compuestos monosustituidos o disustituidos en las posiciones 3,4, se ilustra en la Tabla 1 y 4.
Tabla 1: Valores estimados de la DE5o sobre el aumento de DOPAC (ácido 3, 4-dihidroxifenilacético) en el cuerpo estriado de rata después de la administración sistémica del compuesto de prueba. Para los métodos y los cálculos estadísticos ver las pruebas anexas.
* En los estimados de la DE50 los efectos máximos han sido limitados a 350-400% del control. ** En los estimados de la DE50 los efectos máximos han sido establecidos al 200% del control.*** ND = no determinado. No fue posible calcular el valor de la DE50 porque el compuesto no alcanzo niveles de DOPAC suficientemente altos después de la administración de 100 µmol/kg.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos para uso- terapéutico,- y más precisamente, compuestos para la modulación de los sistemas dopaminérgicos en el cerebro de mamífero, incluido el cerebro humano.
Otro objetivo de la invención es proporcionar compuestos que tengan efectos terapéuticos después de la administración oral.
En una primera modalidad, la presente invención se refiere a las 4- (fenilo orto, meta- disustituidos) -1-alquilpiperidinas (es decir, los compuestos de la fórmula I, en la cual X = CH) ; y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos, en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se define en lo anterior.
Dentro de este grupo de compuestos, Ri preferentemente se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, COCF3, CN y CF3. Más preferentemente, Rx se selecciona del grupo que consiste en OSO2CF3, OSO2CH3 y S02CF3.
En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste en F (a condición de que Ri no sea CN ó CF3) , Cl (a condición de que Ri no sea CN ó CF3) y OH (a condición de que R2 no sea C02CH3 ó S02CF3) . En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Los compuestos especialmente preferidos de la invención son aquellos en los cuales R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales Ri es S02CH3, R2 es F, y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
Las estructuras preferidas son: 4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-etil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidina 4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidina 2-fluoro-6- (l-propilpiperidin-4-il) fenol 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- (1-propilpiperidin-4-il) anilina 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-fluorobenzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-fluorobenzonitrilo 4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] piperidina 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperidina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -6- (trifluorometil) fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6-(trifluorometil) anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] piperidina 1- [2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] etanona l-{3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -2-metilfenil} etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] etanona 1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona l-{2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil} etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona 2-acetil-6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-acetil-6- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-acetil-ß- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] enzonitrilo 2-acetil-6- (l-alilpiperidin-4-il) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] etanona l-{2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil} etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil] etanona 2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil metansulfonato 3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -2-metilfenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil metansulfonato 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-ciano-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-cianofenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil metansulfonato 4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina l-etil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (metilsulfonil ) fenil] piperidina l-alil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fe?il] piperidina 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 2- (metilsulfonil) -6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 2- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-etilpiperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1- (2- etoxietil) piperidina l-alil-4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 4-{2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-1-propilpiperidina l-etil-4- {2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperidina 1- (2-metoxietil) -4- { 2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperidina l-alil-4- {2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fen l}piperidina 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l-propilpiperidina l-etil-4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperidina 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- { 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperidina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l-propilpiperidina 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-1-etilpiperidina 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- {2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperidina 2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-cianofenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil trifluorometansulfonato 4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina 4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -1-etilpiperidina 4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -1- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] piperidina 2-cloro-6- (l-propilpiperidin-4-il) fenol 2-cloro-6- ( l-etilpiperidin-4-il) fenol 2-cloro-6- [ 1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-clorofenol 2-cloro-6- (l-propilpi?eridin-4-il) anilina 2-cloro-6- (l-etilpiperidin-4-il) anilina 2-cloro-6- [1- (2-metoxietil ) piperidin-4-il] anilina 2- ( l-alilpiperidin-4-il) -6-cloroanilina 2-cloro-6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-cloro-6- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- 1-alilpiperidin-4-il) -6-clorobenzonitrilo 2- difluorometoxi) -6- (l-propilpiperidin-4-il) fenol 2- difluorometoxi) -6- (l-etilpiperidin-4-il) fenol 2- difluorometoxi) -6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il fenol 2- l-alilpiperidin-4-il) -6- (difluorometoxi) fenol 2- difluorometoxi) -6- (l-propilpiperidin-4-il) anilina 2- difluorometoxi) -6- (l-etilpiperidin-4-il) anilina 2- difluorometoxi) -6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il anilina 2- l-alilpiperidin-4-il) -6- (difluorometoxi) anilina 2- difluorometoxi) -6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- difluorometoxi) -6- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- l-alilpiperidin-4-il) -6- (difluorometoxi) benzonitrilo 2- l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- 1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6- (trifluorometoxi) fenol 2- l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- 1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6-(trifluorometoxi) anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2,2, 2-trifluoro-l- [2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2, 2, 2-trifluoro-l-{ 3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -2-metilfenil } etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2, 2, 2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluofofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l-{2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin- 4-il] fenil}etanona l-[3-(l-alilpiperidin-4-il)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroetanona 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluoroacetil) enzonitrilo 2- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona l-{2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil}- 2,2, 2-trifluoroetanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l- [2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanol 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluoro-l-{ 3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -2-metilfenil} etanol 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluoro-l- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il ) fenil] etanol 1- [3- ( l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanol 2,2,2-trifluoro-l-{2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin- 4-il] fenil}etanol 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6- (2,2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol l-{2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil}- 2, 2 , 2-trif luoroetanol l- [3- (l-alilpiperidin-4-il ) -2-clorofenil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanol 2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilbenzonitrilo 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorobenzonitrilo 2-hidroxi-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-hidroxi-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] enzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-amino-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-amino-3- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-amino-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] enzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-aminobenzonitrilo 3- (l-propilpiperidin-4-il) ftalonitrilo 3- (l-etilpiperidin-4-il) ftalonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) ftalonitrilo 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo3- (1-alilpiperidin-4-il) -2-clorobenzonitrilo Las estructuras más preferidas en esta clase son: 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] etanona 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-etilpiperidina l-etil-4- { 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil) -piperidina 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-!-etilpiperidina 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2, 2-trifluoroetanol 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2, 2, 2-trifluoroetanol 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l-propilpiperidina 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-!-propilpiperidina 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2 , 2, 2-trifluoro-l- [2-f luoro-3- ( l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2, 2, 2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanol 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2, 2, 2-trifluoroetanol 2-hidroxi-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo En una segunda modalidad, la invención se refiere a las 4- (fenil orto, meta, disustituido) -1-alquilpiperazinas (es decir, los compuestos de fórmula I en la que X = N) : y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos, en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se define en lo anterior. Dentro de este grupo de compuestos, Ri preferentemente se selecciona del grupo que consiste en 0S02CF3, OS02CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN, y CF3. Más preferentemente, Ri se selecciona del grupo que consiste en CF3, S02CH3 y S02CF3.
En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH (a condición de que Rx no sea S02CH3, S02CF3) . En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Los compuestos especialmente preferidos de la invención son aquellos en los que R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en los Ri es CF3, R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
Las estructuras preferidas son: 1- ( 3-fluoro-2-metilfenil) -4-propilpiperazina l-etil-4- (3-fluoro-2-metilfenil) piperazina 1- (3-fluoro-2-metilfenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (3-fluoro-2-metilfenil) piperazina 1- (2, 3-difluorofenil) -4-propilpiperazina 1- (2 , 3-difluorofenil) -4-etilpiperazina 1- (2, 3-difluorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (2, 3-difluorofenil) piperazina 1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperazina 2-fluoro-6- (4-propilpiperazin-l-il) fenol 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- (4-propilpiperazin-l-il) anilina 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6-fluorobenzonitrilo 2-fluoro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-fluorobenzonitrilo 1- (2-cloro-3-fluorofenil) -4-propilpiperazina 1- (2-cloro-3-fluorofenil) -4-etilpiperazina 1- (2-cloro-3-fluorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (2-cloro-3-fluorofenil) piperazina 1- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3-(trifluorometil) fenil] piperazina l-alil-4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2- etoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) nilina 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] etanona l-{3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] etanona 1- [2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] etanona l-{2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-il] fenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] etanona 2-acetil-6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-acetil-6- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-acetil-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2-acetil-6- (4-alilpiperazin-l-il) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] etanona l-{2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1^ il] fenil} etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil] etanona 2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil metansulfonato 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil metansulfonato 2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-i?) fenil metansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-ciano-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-cianofenil metansulfonato 2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil metansulfonato 1- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina l-alil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4- (2-metoxifenil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 2- (metilsulfonil) -6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (4-metilsulfonil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] piperazina l-{2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }-4-propilpiperazina l-etil-4- { 2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina 1- (2-metoxietil) -4- (2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil) piperazina l-alil-4- {2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina l-{ 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -4-propilpiperazina l-etil-4- { 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina l-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- { 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil) -4-propilpiperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-etilpiperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- {2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina 2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-cianofenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil trifluorometansulfonato 1- (3-cloro-2-metilfenil) -4-propilpiperazina 1- (3-cloro-2-metilfenil) -4-etilpiperazina 1- (3-cloro-2-metilfenil) -4- (2-metoxietil) iperazina l-alil-4- (3-cloro-2-metilfenil) piperazina 1- (3-cloro-2-fluorofenil) -4-propilpiperazina 1- (3-cloro-2-fluorofenil) -4-etilpiperazina 1- (3-cloro-2-fluorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (3-cloro-2-fluorofenil) piperazina 1- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil ) piperazina l-alil-4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] piperazina 2-cloro-6- (4-propilpiperazin-l-il) fenol 2-cloro-6- (4-etilpiperazin-l-il) fenol 2-cloro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-clorofenol 2-cloro-6- (4-propilpiperazin-l-il) anilina 2-cloro-6- (4-etilpiperazin-l-il) anilina 2-cloro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-cloroanilina 2-cloro-6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-6- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-clorobenzonitrilo 1- (2, 3-diclorofenil) -4-propilpiperazina 1- (2, 3-diclorofenil) -4-etilpiperazina 1- (2, 3-diclorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (2, 3-diclorofenil) piperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] -4-propilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] -4-etilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] -4- (2-metoxietil) iperazina l-alil-4- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] iperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] -4-propilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] -4-etilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] -4- (2- etoxietil) piperazina l-alil-4- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] piperazina 2- (difluorometoxi) -6- (4-propilpiperazin-l-il) fenol 2- (difluorometoxi) -6- (4-etilpiperazin-l-il) fenol 2- (difluorometoxi) -6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (difluorometoxi) fenol 2- (difluorometoxi) -6- (4-propilpiperazin-l-il) anilina 2- (difluorometoxi) -6- (4-etilpiperazin-l-il) anilina 2- (difluorometoxi) -6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (difluorometoxi) anilina 2- (difluorometoxi) -6- (4-propilpiperazin-l-il)benzonitrilo 2- (difluorometoxi) -6- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2- (difluorometoxi) -6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (difluorometoxi) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] piperazina 1- [2-metil-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-metil-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (trifluorometoxi ) fenil] piperazina l-alil-4- [2-metil-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4- (2-metoxietil ) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-l~il] -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina 2,2, 2-trifluoro-1- [2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l-{ 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2 , 2 , 2-trifluoro-l- [2-f luoro-3- (4-propilpiperazin-l-il ) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluo oetanona 2, 2, 2-trifluoro-l-{2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil)piperazin- 1-il] fenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-f luorofenil] -2, 2, 2-trif luoroetanona 2- ( 4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- [2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona l-{2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-il] fenil }- 2,2, 2-trifluoroetanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil] -2, 2, 2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l- [2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanol 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluoro-l-{3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil} etanol 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluoro-l- [2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanol 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2, 2, 2-trifluoro-l-{2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin- 1-il] fenil } etanol 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (2,2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-I-il) -6- (2,2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il]-6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (2,2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol 1- [2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol l-{2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil}- 2,2, 2-trifluoroetanol 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) enzonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilbenzonitrilo 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilbenzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilbenzonitrilo 2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorobenzonitrilo 2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorobenzonitrilo 2-hidroxi-3- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-hidroxi-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-amino-3- ( 4-propilpiperazin-l-il ) benzonitrilo 2-amino-3- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-amino-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-aminobenzonitrilo 3- (4-propilpiperazin-l-il) ftalonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) ftalonitrilo 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] ftalonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) ftalonitrilo 2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorobenzonitrilo Las estructuras más preferidas dentro de esta clase son: 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fénil] piperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (triflúorometil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil ) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4- (2-metoxietil ) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina l-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-propilpiperazina l-etil-4- {2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina l-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-propilpiperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-etilpiperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4- (2- etoxi) piperazina l-alil-4- {2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina El volumen de los sustituyentes de los compuestos que tienen la fórmula I es importante. Particularmente, se ha encontrado que si el volumen de van der Waals calculado de R2 es más grande que 27 A ° 3, entonces el volumen total de van der Waals de Ri y R2 (Rx + R2) no debe ser más grande que 70 A ° 3. Un ejemplo que se encontró inactivo es: 4- [3- (metilsulfonil) -2-trifluorometil] -1-propilpiperidina, en la que el volumen total es 71 A ° 3 y el volumen de R2 es más grande que 27.
La polaridad de los compuestos de Fórmula 1 también ha demostrado ser importante para obtener compuestos que tengan actividad alta. En particular, se ha encontrado que el valor de la constante de reparto calculado para octanol/agua debe ser mayor que 0.6, preferentemente mayor que 0.9.
La presente invención también se refiere a los compuestos intermedios que se utilizan en la sintesis de los compuestos de la Fórmula 1. Uno de estos compuestos intermedios tiene la estructura: en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se define en lo anterior.
Dentro de este grupo de compuestos, Ri preferentemente se selecciona del grupo que consiste en OSO2CF3, OSO2CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, CN y CF3. Más preferentemente, Ri se selecciona del grupo que consiste en OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CH3, y S02CF3.
En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH (a condición de que Ri no sea S02CH3, S02CF3. en otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Los compuestos especialmente preferidos de la invención son aquellos en los que R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que Ri es SO2CH3, R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
Otro intermediario de la sintesis de los compuestos con Fórmula 1 tiene la fórmula: en la que X, Ri, R2, R3 y R4 son como ya se definió.
Estos compuestos intermediarios que interesan son aquellos en los que Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, CN y CF3. Además, aquellos compuestos intermediarios que interesan son aquellos en los que Rx se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, CN y CF3. Además, R2 puede seleccionarse del grupo que consiste en F, y Cl y OH (a condición de que Ri no sea S02CH3, S02CF3) .
La invención también se refiere al uso de un compuesto que tiene la Fórmula 1 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, y a las propias composiciones farmacéuticas. La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, mediante la administración de una cantidad terapéutica activa de un compuesto de acuerdo con la Figura 1 a un mamífero, incluido un ser humano, que sufra de un trastorno como estos. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de cualquier trastorno mencionado en la presente, por la administración de una cantidad terapéutica activa de un compuesto de acuerdo con la Figura 1 a un mamífero, incluido un ser humano, que sufra de un trastorno como estos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen propiedades moduladoras de dopamina y estos y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, incluidos los trastornos psiquiátricos y neurológicos. En particular, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en el tratamiento de los trastornos del SNC donde el sistema dopaminérgico es disfuncional por causas directas o indirectas.
Los compuestos y las composiciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse para mejorar todas las formas de psicosis, incluida la esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes y bipolares asi como trastornos sicóticos inducidos por fármacos. También es posible tratar psicosis iatrogénicas y no iatrogénicas y alucinosis .
Los trastornos del estado de ánimo y ansiedad, depresión y trastorno obsesivo compulsivo también pueden ser tratados con los compuestos y las composiciones de acuerdo con la invención.
Los compuestos con efectos moduladores sobre los sistemas dopaminérgicos también pueden utilizarse para mejorar las funciones motoras y cognitivas y en el tratamiento de alteraciones emocionales relacionadas con el envejecimiento, alteraciones neurodegenerativas (por ejemplo demencia y deterioro cognitivo relacionado con la edad) y del desarrollo (como los trastornos en el espectro del autismo, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Pilles de la Tourette) asi como después de lesión cerebral. Lesión cerebral como esta puede ser inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en donde los químicos exógenos se seleccionan del grupo que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos, toxinas ambientales .
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en trastornos conductuales, por lo regular diagnosticados por primera vez en la infancia, niñez o adolescencia, asi como trastornos del control del impulso.
También se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos del abuso de sustancias asi como trastornos caracterizados por mal uso de los alimentos. Además son útiles para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos en el comer, obesidades y cefaleas y otros dolores y estados caracterizados por aumento en el tono muscular.
Las indicaciones neurológicas incluyen el uso de los compuestos y sus composiciones farmacéuticas para mejorar la función metal y motora en la enfermedad de Parkinson, y en síndromes Parkinsonianos relacionados, discinesias (incluidas las discinesias inducidas por L-DOPA) y distonias. También pueden utilizarse para aminorar los tics y temblor de diferentes orígenes. Más aún, pueden utilizarse para aliviar el dolor en estados caracterizados por aumento del tono muscular.
También pueden ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, asi como trastornos del movimiento inducidos por drogas. Las piernas sin reposo y trastornos relacionados asi como narcolepsia también pueden ser tratados con los compuestos incluidos de acuerdo con la invención.
Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos de demencia relacionados.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención han demostrado un perfil estabilizador dopaminérgico con potencia mejorada. Estos tienen efectos sobre los Índices bioquímicos en el cerebro con las características especificas de los antagonistas de dopamina, por ejemplo produciendo aumentos en las concentraciones de los metabolitos de dopamina.
Los compuestos de esta invención no muestran efectos, o solo limitados, sobre la locomoción espontánea sobre una amplia gama de dosis (Tabla 2) .
Tabla 2. Efectos de los compuestos de la presente invención sobre la actividad locomotora en ratas sin exposición previa a medicamentos. Los animales se colocaron en los medidores de movimiento inmediatamente después de la administración del medicamento y se registro la actividad locomotora durante 60 minutos (cuenta/60 min + SEM) .
En algunos casos, en particular cuando es baja la actividad de la linea base, estos pueden inducir una leve activación conductual (Tabla 3) . La activación conductual es limitada, no llegando a los aumentos intensos en la actividad inducida por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos.
Tabla 3. Efectos de los compuestos de la presente invención sobre la actividad locomotora en ratas no previamente expuestas a medicamentos. Los animales fueron colocados en los medidores de la motilidad inmediatamente después de la administración del medicamento y se registro la actividad locomotora entre 30 y 60 minutos (cuenta/30 min ± SEM) . Durante este periodo los animales se habían habituado a su entorno y por tanto es baja la actividad locomotora en el grupo testigo.
Por otra parte, las sustancias preferidas reducen el aumento en la actividad inducida por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, d- anfetamina y relacionados (Tabla 4) . Los compuestos de la invención también fueron encontrados más potentes que los ejemplos comparativos de WO01/145, WO01/146 y US 4,415,736 (los cuales fueron encontrados inactivos).
Tabla 4. Efectos de los compuestos de la presente invención sobre la reducción de la hiperlocomoción inducida por anfetamina. Los ejemplos comparativos de la técnica anterior también están incluidos. Para los métodos y los cálculos estadísticos ver las pruebas anexas.
Asi pues, los compuestos de la esta invención muestran un perfil estabilizador dopaminérgico (ver en la Tabla 1-4) con potencia mejorada (ver en la Tabla 1 y 4) . Dada la participación de la dopamina en una gran variedad de funciones del SNC y los inconvenientes clínicos de los productos farmacéuticos actualmente disponibles que actúan sobre los sistemas de dopamina, la clase novedosa de moduladores dopaminérgicos presentados en esta invención pueden demostrar superioridad a los compuestos dopaminérgicos actualmente conocidos en el tratamiento de trastornos graves relacionados con disfunciones del SNC, en términos de eficacia, asi como los efectos adversos.
Los compuestos de la presente invención también han demostrado elevada estabilidad metabólica en microsomas de higado de rata medidos como recambio a los 15 minutos (Ejemplo 1: 3%; Ejemplo 2: 1%, Ejemplo 4: 4%, Ejemplo 7: 22%, Ejemplo 8: 49%) y alta biodisponibilidad oral en ratas, demostrado por el Ejemplo 1 (aproximadamente 100%), Ejemplo 2 (87%), Ejemplo 7 (29%).
Estos compuestos de este modo son estables para la preparación de farmacéuticos para administración oral. En una guia en la técnica anterior de cómo obtener compuestos con el perfil estabilizador de dopamina (Tabla 1 a tabla 4) con mejor potencia sobre los sistemas de dopamina en el cerebro.
Farmacología Existe evidencia de que la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC se desorganiza en enfermedades psiquiátricas y neurológicas. En muchos casos, por ejemplo en esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar y en demencia, son útiles farmacoterapias basadas en antagonismo o agonismo de los receptores de dopamina, pero no son óptimas. En fechas recientes se han hecho múltiples esfuerzos para encontrar compuestos novedosos y selectivos para los subtipos de los receptores de dopamina (Di, D2, D3, D4, D5) con el objeto de mejorar la eficacia y reducir los efectos adversos.
La presente invención ofrece otro principio para la terapéutica novedosa basada en interacciones con el sistema de dopamina. La invención proporciona compuestos que tienen, como su característica primordial, efectos estabilizadores en el sistema dopaminérgico del cerebro.
Descripción de modelos animales utilizados en la invención Los compuestos de acuerdo con la invención tienen efectos sobre la neuroquímica del cerebro semejantes a los antagonistas de los receptores D2 de dopamina (es decir, aumentos que dependen de la dosis del" metabolito de dopamina DOPAC, en las regiones cortical, éstriatal y limbica del cerebro) . Los compuestos de acuerdo con la invención muestran ninguno, o solo limitados, efectos inhibidores sobre la locomoción espontánea. En algunas condiciones estos pueden inducir una activación conductual. La activación conductual es limitada, no llegando a los aumentos intensos en la actividad inducida por los agonistas directos o indirectos de los receptores de dopamina. No obstante, las sustancias preferidas reducen el aumento en la actividad inducida por el agonista dopaminérgico indirecto d-anfetamina. El aumento en la actividad después del tratamiento con d-anfetamína es un modelo normal de hiperdopaminergia (Tabla 4). En este modelo, la neurotransmisión dopaminérgica se aumenta por la administración sistémica de d-anfetamina en una dosis que es suficientemente alta para producir un aumento grande en la actividad locomotora. La habilidad de un compuesto para antagonizar esta hiperactividad refleja las propiedades antidopaminérgicas, que son parte del perfil estabilizador dopaminérgico. Además, el antagonismo de la hiperactividad inducida por d-anfetamina se utiliza ampliamente como un ensayo normalizado de la actividad antipsicótica (ver Pshychopharmacology, 4th Genera tion of Progress capítulo 68, pag. 793-795) .
Otro modelo animal de actividad antipsicótica se basa en la administración del antagonista de glutamato MK-801. Los antagonistas de glutamato (es decir, los antagonistas de NMDA) , pueden inducir psicosis en hombres (ver Pshychopharmacology 4th Generation of Progress capítulo 101, pag. 1205-1207) e inducen aberraciones conductuales en animales. Asi pues, la habilidad de un medicamento para afectar la esquizofrenia y estados sicóticos se pueden medir utilizando modelos conductuales con base en los estados hipoglutamatérgicos inducidos a través de un experimento. En este estudio el antagonista de NMDA, MK-801 (0.7 mg/kg i.p.) se utilizó para crear un estado hipoglutamatérgico donde las ratas presentan con comportamiento hiperactivo, anormal. Los compuestos de la presente invención invierten en forma dependiente de la dosis la aberración conductual inducida por MK-801 (ver la Tabla 5) .
Se sabe que los sistemas dopaminérgicos del cerebro interactúan fuertemente con otros sistemas transmisores (ver Pshychopharma cology 4th genera tíon of Progress capítulo 101, pag. 1208-1209) . Tales interacciones pueden explicar los efectos poderosos de los estabilizadores dopaminérgicos sobre las aberraciones conductuales inducidas por el antagonista de glutamato, MK-801, aunque estas aberraciones no se basan principalmente o son causadas por cambios en la transmisión dopaminérgica.
Tabla 5. Efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad locomotora en ratas previamente tratadas con MK-801 (0.7 mg/kg i.p. 90 minutos antes del compuesto de prueba) . Se colocaron los animales en los medidores de la motilidad inmediatamente después de la administración del compuesto de prueba y se registro la actividad locomotora entre 30 y 60 minutos después de la administración (cuenta/30 min ± SEM) . 1) 100 µmol/kg 2) 11 µmol/kg Uso terapéutico de los estabilizadores dopaminérgicos La invención reclamada proporciona compuestos que tienen, como la característica primordial, efectos estabilizadores en el sistema dopaminérgico del cerebro. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de los trastornos del SNC en los que los síntomas pueden ser afectados por funciones dopaminérgicas. En apoyo a esta afirmación, es necesario leer las siguientes referencias: * In support of schizophrenia and psychosis, Applicants refer to Psychopharmacology 4th Generation of progress Capítulo 26, 295-301; * Parkinson' s disease (Psychopharmacology 4th Generation of progress Capitulo 26, p 295, capitulo 1479-1482); * Anxiety disorders (Psychopharmacology 4th Generation of progress Capitulo 21, p 227 y 237 capítulo 111, p. 1317-1318 y 1320) ; * Mood disorders (Psychopharmacology 4th Generation of progress Capitulo 80, p. 921 -928; y * Substance abuse (Psychopharmacology 4th Generation of progress Capítulo 25, p. 283 y 292 capítulo 66, p. 759-760, capítulo 147, p. 1725 (véase también Nisell y col., SSystemic Nicotina-Induced Dopamine Reléase in the rat Nucleus Accumbens is regulated by Nicotinic receptors in the ventral Tegmental Área; Synapse (1994) 16: 36-44) . Chapter 149, p. 1745-1747 y 1751-1752) . Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats Di Chiara et al Proc Nati Acad Sic USA 85, 5724, 1988, Drug addiction as a disorder of associative learning. Role of nucleus accumbens shell/extended amygdale dopamine Ann N.Y. Acad Sci 877, 461, 1999.
Como se muestra en las referencias, los estados reclamados son reconocidos en la técnica como enfermedades que se refieren a la neurotransmisión dopaminérgica .
Además, la interacción farmacológica con neurotransmisión dopaminérgica se considera ampliamente como útil en el tratamiento de diferentes trastornos del SNC, los cuales generalmente no son considerados directamente causados por alteraciones de la neurotransmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los síntomas de la enfermedad de Huntington y otras alteraciones del movimiento se pueden tratar con agentes dopaminérgicos debido a la participación de la dopamina en las funciones motoras (ver Pshychopharmacology 4th Generation of Progress capitulo 26, pag. 295-301) . Del mismo modo, se sabe que los trastornos cognitivos (ver Pshychopharmacology 4th Generation of Progress capitulo 25, pag. 292, capítulo 120, pag 1417 y 1420, capítulo 123, pag 1447 y 1452 y 1455-1457) el autismo (ver Pshychopharmacology 4th Generation of Progress capítulo 141, pag. 1643 y 1649-1650), el trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ver Pshychopharmacology 4th Genera tion of Progress capitulo 65, pag. 743-746 y capítulo 22, pag 245 y 254) trastornos sexuales y los trastornos de la alimentación (ver Pshychopharmacology 4th Genera tion of Progress capitulo 137, pag 1600,7 capitulo 138, pag 1609-1610 y 1612) pueden ser tratados con agentes que interactúan con la transmisión dopaminérgica. Así pues, las referencias anteriores apoyan el argumento de que los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de estas enfermedades .
Depresión La dopamina y norepinefrina son catecolaminas . La hipótesis de la depresión por las catecolaminas se formulo en la década de 1960 (Schildkraut 1967) . Existe evidencia de una función de la norepinefrina en la depresión (Principies of Neuropsychopaharmacology, 1997, Sinauer Asociates Ine, USA capitulo 19, p 838-9) . También existe evidencia de una función de la dopamina en la depresión (Principies of Neuropsychopaharmacology, 1997, Sinauer Asociates Ine, USA capítulo 19, p 848) . Se ha documentado anormalidades en la corteza en los que sufren de depresión importante (Neuropsychopaharmacology: The fifth generation of progress, 2002, American Collage of Neuropsychopaharmacology, USA, Capitulo 73, p 1054 y capítulo 74, p 1067) .
Algunos antidepresores tienen un efecto predominante en los niveles extracelulares de norepinefrina y dopamina contra 5-HT en la corteza, según se mide por la microdiálisis . El rasgo común de todas las clases clínicamente efectivas de antidepresores es una elevación de las concentraciones de dopamina y norepinefrina en la corteza, (Tanda, Carboni y col., 1994; Millan, Lejeune y col., 2000). El antidepresor clínicamente eficaz mirtazapina (remeron) ha demostrado el aumento de la norepinefrina y dopamina principalmente extracelular en la corteza (ver la Figura 1, Devoto, DLore y col., 2004). Cuando los compuestos de la presente invención elevan las concentraciones de dopamina y norepinefrina en la corteza afirmamos que funcionan como antidepresores (ver la Figura 2, Ejemplo 2 de la presente invención) .
Figura 1. Remeron 10 mg/kg S.C. corteza Se inyecta Remeron (s.c.) en el punto del tiempo 0.
Los valores representados en la gráfica "son el porcentaje del control en relación con los valores de la linea base.
Se hizo microdiálisis en ratas en vigilia y en movimiento libre. Barras de error = SEM.
Figura 2. 50 µmol/kg s.c. compendio pf. Corteza aminas n: 2.4 Ejemplo 2 se inyecta (s.c.) en el punto del tiempo 0. Los valores representados en la gráfica son el porcentaje del control en relación con los valores de la linea base. Se hizo microdiálisis en ratas en vigilia y en movimiento libre. Barras de error = SEM.
Referencias Devoto, P.G. Flore, L. Pira, G. Longu y G. L. Gessa (2004) . "Mirtazapine-induced Corelease of dopamine and noradrenaline from noraderenergic neurons in the medial prefrontal and occipital cortex" Eur J Pharmacol 487 (1-3) : 105-11.
Millan M. J. F. Lejeune y A. Gobert (2000).
"Reciprocal autoreceptor and heteroreceptor control of serotonergic, dopaminergic and noradrenergic transmission in the frontal cortex: relevance to the actions of antidepressant agents". J Psychopharmacol 14 (2): 114-38.
Tanda G. , E. Carboni, R. Frau y G. Di. Chiara (1994) . "Increase of " extracellular dopamine in the prefrontal cortex: a trait of drugs with antidepressant potential?" Pshychopharmacology (Berl) 115 (1-2): 285-8.
Shildkraut, J. J. (1967) . "The catecholamine hypothesis of affective disorders. A review of supporting evidence". Int J. Psychiatry 4 (3): 203-17.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se indica más adelante en los Esquemas 1-4. No obstante, la invención no se limita a estos métodos. Los compuestos también se pueden preparar como se describe para los compuestos con estructuras relacionadas en la técnica anterior. Las reacciones pueden llevarse a 1 2 cabo de acuerdo con los procedimientos normalizados ' o como se describe en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidas y se pueden preparar fácilmente por los métodos tradicionales a partir de sustancias químicas disponibles en el comercio.
Las personas expertas en la técnica se darán cuenta que, para obtener los compuestos de la invención en una forma alternativa —y en algunas ocasiones más conveniente— los pasos del proceso individuales hasta ahora mencionados se pueden realizar en orden diferente, y/o se pueden efectuar reacciones individuales en diferente etapa de la ruta general (es decir, las transformaciones químicas se pueden hacer en diferentes intermediarios a los asociados hasta ahora con una reacción particular) .
Esquema 1 Esquema 2 2. Reduction Esquema -A Esquema 4 Deprotectlofi Alkyfation (D Los sustituyentes del Esquema 1-4 son como sigue: Z es un grupo saliente, Gl es Rl o un grupo que se puede transformar en Rl, G2 es R2 o un grupo que se pueda transformar en R2, A es alquilo, hidrógeno o un grupo protector. X, Rl, R2 y R3 son como ya se definió.
Refs. 1. Comprehensive Organic Trans forma tions : A Guide to Functional Group Preparations Richard C. Larock, 22 de octubre de 1999 Wiley-VCH, ISBN: 0471190314 2. March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms , and Structure, 5a Edición . Michael B. Smith, Jerry March, 15 de enero de 2001 Wiley-Interscience, ISBN: 0471585890 El término "paciente" que se utilice en la presente se refiere a un individuo que necesite del tratamiento de acuerdo con la invención.
El término "tratamiento" que se utiliza en la presente se refiere al tratamiento para curar o aliviar una enfermedad o un estado y al tratamiento para prevenir el desarrollo de una enfermedad o un estado. El tratamiento se puede hacer en una forma aguda o en una forma crónica.
Cualquier fórmula química o nombre dado en la presente se entiende que incluye todos los isómeros estéreo y ópticos y racematos y mezclas de estos en cualquier proporción. Los diferentes isómeros se pueden obtener por los métodos normalizados bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo por cromatografia o cristalización fraccionada. Por ejemplo, las mezclas cis/trans se pueden separar en estereoisómeros individuales por sintesis estereoselectiva. Los enantiómeros o diasterómeros se pueden aislar por separación de sus mezclas, por ejemplo cristalización fraccionada, resolución o HPLC. De otro modo la separación se puede producir por derivación con un reactivo quiral. Los estereoisómeros se pueden preparar por síntesis estereoselectiva a partir de materias primas estereoquímicamente puras en condiciones que no provoquen la pérdida de la integridad estereoquímica. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden aislar en cualquier nivel de pureza por los métodos normalizados y se puede lograr la purificación por medios convencionales conocidos para los expertos en la técnica, como destilación, recristalización y cromatografia.
La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención y a su uso en el tratamiento de trastornos del SNC. Para formar sales de adición acida aceptadas para uso farmacéutico, no tóxicas, de los compuestos de acuerdo con la invención es posible emplear ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición acida apropiada de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas que se forman con las sales aceptadas para uso farmacéutico, como las sales toluensulfonato, metansulfonato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, carboxilato alifático, alicíclico, aromático o heterocíclico como succinato, maleato, fumarato, gluconato, glicolato, sacarato, ascorbato, acetato, propionato, benzoato, piruvato, pamoato [es decir, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato)], fosfato, fosfato ácido, sulfato o bisulfato. Estas sales se preparan fácilmente por los métodos conocidos en la técnica. También se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas, por ejemplo las formas hidratadas .
La composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la invención también puede contener sustancias que se utilicen para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administrar de las preparaciones. Estas sustancias son bien conocidas para las personas expertas en la materia y por ejemplo pueden ser adyuvantes, portadores y preservadores aceptados para uso farmacéutico.
En la práctica clínica los compuestos de acuerdo con la presente invención normalmente serán administrados por vía oral, rectal, nasal o por inyección en forma de preparados farmacéuticos que contengan el ingrediente activo como una base libre o como una sal de adición acida no tóxica, aceptada para uso farmacéutico, como clorhidrato, lactato, acetato o sulfamato, en asociación con un portador aceptado para uso farmacéutico. El portador puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Normalmente la sustancia activa constituirá entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso de un preparado destinado para inyección y entre 0.2 y 50% en peso de preparados apropiados para administración oral.
Para producir los preparados farmacéuticos que contengan el compuesto de acuerdo con la invención en forma de unidades de dosificación para aplicación oral, el compuesto elegido se puede mezclar con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante como gelatina o polivinil pirrolidona y un lubricante como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina y similares, y luego se comprime en tabletas. Si se requiere tabletas recubiertas, los núcleos (preparados como ya se describió) pueden ser recubiertos con una solución concentrada de azúcar que puede contener por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. De otro modo, la tableta puede ser recubierta con un polímero conocido para los expertos en la técnica, disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil o una mezcla de disolventes orgánicos. A estos recubrimientos se puede adicionar colorantes para distinguir fácilmente entre tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de las cápsulas de gelatina blanda, la sustancia activa se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de la sustancia activa utilizando los excipientes mencionados para las tabletas, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo el almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina) , derivados de celulosa o gelatina. También los líquidos o semisólidos del medicamento se pueden llenar en cápsulas de gelatina dura.
Los ejemplos de las formulaciones de tabletas y cápsulas apropiadas para administración oral se dan a continuación.
Tableta I mg/tableta Compuesto 100 Lactosa Ph. Eur 182.75 Croscarmelosa sodio 12.0 Goma de almidón de maiz (5% p/v goma) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta II mg/tableta Compuesto 50 Lactosa Ph. Eur 223.75 Croscarmelosa sodio 6.0 Almidón de maiz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v goma) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta III mg/tableta Compuesto 1.0 Lactosa Ph. Eur 93.25 Croscarmelosa sodio 4.0 Goma de almidón de maiz (5% p/v goma) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 Cápsula mg/cápsula Compuesto 10 Lactosa Ph. Eur 488.5 Magnesio 1.5 Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en forma de supositorios que contengan la sustancia activa en una mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina que contengan la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contengan desde cerca de 0.2% hasta cerca de 20% en peso de la sustancia activa descrita en la presente, siendo la diferencia azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Como una opción, estas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos para el experto en la técnica.
Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal soluble en agua, aceptada para uso farmacéutico, de la sustancia activa, preferentemente en una concentración desde 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes solubilizantes y/o agentes amortiguadores y convenientemente pueden ser provistas en diferentes ampolletas de unidades de dosificación. El uso de administración a un paciente que será tratado será evidente para los expertos en la técnica.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de una solución, polvo seco o suspensión. La administración puede tomar lugar a través de una recipiente rociador de bomba que oprima o bombee el paciente a través de una presentación de rocío en aerosol a partir de un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente apropiado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por un inhalador de polvos secos, como un polvo finamente divido en combinación con una sustancia portadora (por ejemplo un sacárido) o como microesferas. El inhalador, el rocío con bomba o rocío en aerosol puede ser dosis única o múltiple dosis. La dosificación puede ser controlada por una válvula que suministre una cantidad medida del compuesto activo.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en una formulación de liberación controlada. Los compuestos se liberan en la tasa necesaria para mantener la actividad farmacológica constante durante un tiempo deseable. Tales formas de dosificación proporcionan un suministro de un fármaco al cuerpo durante un tiempo predeterminado, y de ese modo mantienen los niveles del fármaco en el intervalo terapéutico durante periodos prolongados de tiempo en comparación con las formulaciones no controladas, convencionales. Los compuestos también se pueden formular en formulaciones de liberación controlada en las cuales se dirija la liberación del compuesto activo. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede ser limitada a una región especifica del sistema digestivo mediante la sensibilidad al pH de la formulación. Tales formulaciones son bien conocidas para los expertos en la técnica.
Dependiendo del trastorno y el paciente que se trate y la vía de administración, las composiciones pueden ser administradas en diferentes dosis. La dosificación también dependerá de la relación de la potencia a la absorbabilidad y la frecuencia y vía de administración. Estas dosis pueden ser administradas una vez, dos veces o tres o más veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar a los individuos en dosis que abarquen desde 0.01 mg hasta 500 mg por kg de peso corporal por día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso, sexo y estado del individuo que este siendo tratado, del estado de la enfermedad que se este tratando y la via de administración particular que se elija. Sin embargo, un nivel de dosis que es en el intervalo de 0.1 mg a 10 mg por kg de peso corporal por día, dosificación individual o dividida se emplea más convenientemente en humanos para el tratamiento de las enfermedades. En otra versión, el nivel de dosificación es tal que se obtiene una concentración en suero de entre 0.1 M a 10 µm del compuesto.
La invención además se ilustra en los ejemplos siguientes, los cuales en ninguna forma están destinados para limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA A una solución de 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina (0.4 g, 1.55 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se adicionó carbonato de potasio (0.3 g, 2.17 mmol) y 1-yodopropano (0.151 mL, 1.55 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (50 mL) . El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del titulo (0.37 g, 79%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 255-257°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 2), 271 (16), 270 (bp) , 147 (9) 133 (10).
Ejemplo 2 : l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -piperidina (0.185 g, 0.72 mmol), acetonitrilo (10 mL) , carbonato de potasio (0.2 g, 1.44 mmol), 1-yodoetano (0.06 mL, 0.75 mmol). Rendimiento: 0.15 g (73%). La amina se convirtió en algunas sales diferentes y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter. Sal del ácido clorhídrico p. f. 273-275°C, sal del ácido bromhídrico p. f. 267-268°C, sal del ácido fumárico p. f. 204-206°C, sal del ácido oxálico p. f. 163-165°C, sal sulfato p. f. 263-265°C, sal del ácido maléico p. f. 112-113°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 12), 271 (15), 270 (bp) , 147 (7) 133 (8).
Ejemplo 2: (sintetizado por otra vía) l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERIDINA Una mezcla de l-etil-4- [2-fluoro-3- ( etilsulfonil) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (5 g, 17,7 mmol), ácido fórmico (3.4 mL, 90 mmol) y paladio sobre carbono (1.1 g) en isopropanol (50 mL) se agitó en un aparato parr durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojincillo de celite y el filtrado se concentró y evaporó a sequedad. El carbonato de sodio acuoso (10%, 200 L) fue adicionado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 L) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron a sequedad. La cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del título (3.5 g, 70%) . La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 280.2°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 12), 270 (bp) , 57 (19), 84 (15) 133 (9).
Ejemplo 3: 4- [2-CLORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA Una mezcla de 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propil-1, 2, 3, 6-tetráhidropiridina (0.46 g, 1.47 mmol), óxido de platino (0.11 g) y ácido clorhídrico (0.1 mL, conc) en metanol (30 mL) se hidrógeno a 50 psi durante 1 h bajo gas hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojincillo de celite y el filtrado se concentró y evaporó a sequedad para obtener 0.48 g del producto crudo como una sal de ácido clorhídrico. La purificación por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) dio el compuesto del titulo (0.35 g, 75%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 250-252°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 315 (M+, 3), 288 (37), 287 (15), 286 (bp) 129 (7).
Ejemplo 4: 4- [2-METIL-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina (0.41 g, 1.62 mmol), acetonitrilo (40 mL) , carbonato de potasio (0.53 g, 4.8 mmol) y 1-yodopropano (0.127 mL, 1.62 mmol). Rendimiento: 0.238 g (50%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 233-235°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 295 (M+, 4), 267 (17), 266 (bp) , 129 (13), 115 (14).
Ejemplo 5: 3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-HIDROXIBENZONITRILO A una solución de 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorobenzonitrilo (10 mg, 0.031 mmol) en dimetiisulfóxido (1 mL) se adicionó 2-butin-l-ol (4.3 mg, 0.062 mmol) y ter-butóxido de potasio (7 mg, 0.063 mmol).
La mezcla se calentó a 125°C en un tubo sellado con radiación de microondas durante 120 s. Se adicionó ácido clorhídrico acuoso (10%, 10 mL) y la fase acuosa se lavó con dietil éter (2x20 mL) . La fase acuosa se basificó por adición de hidróxido de sodio (5 M, 5 L) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 230 (M+, 60), 229 (24), 216 (23), 215 (bp) 110 (30) .
Ejemplo 6: 2- (METILSULFONIL) -6- (l-PROPILPIPERIDIN-4-IL) ANILINA 4- [2-fluoro-3- (metilsulfoníl) fenil] -1-propilpiperidina (0.45 g, 1.52 mmol) se disolvió en una solución de amoniaco en metanol (7 M, 15 mL) . La mezcla se calentó a 160°C en un tubo sellado con radiación de microondas durante 20 h. Se evaporó el disolvente y el producto crudo se purificó en un sistema HPLC preparativo. Rendimiento: 0.125 g (30%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 232-233°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 296 (M+, 22), 267 (bp) , 224 (31), 130 (23) 117 (20) .
Ejemplo 7: 2- (1-PR0PILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETIL) BENZONITRILO. A una solución de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina (1.57 g, 5.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 L) se adicionó cianuro de sodio (1.0 g, 20 mmol) y 18-coronado-6-éter (50 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 50 L) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografia instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del titulo: 0.72 g (45%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 272-274°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 296 (M+, 4), 268 (16), 267 (bp) , 204 (3) , 184 (3) .
Ejemplo 8: 4- [2-METOXI-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-metoxi-3- (trifluoro-metil) fenil] piperidina (0.38 g, 1.47 mmol), acetonitrilo (40 mL) , carbonato de potasio (0.4 g, 3.7 mmol) y 1-yodopropano (0.115 mL, 1.47 mmol). Rendimiento: 0.33 g (74%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 235.5°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 7), 273 (22), 272 (bp) , 229 (6), 159 (13).
Ejemplo 9: 1- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -4-PROPILPIPERAZINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- [2-fluoro-3- (trifluoro-metil) fenil] piperazína (0.97 g, 3.9 mmol), acetonitrilo (50 L) , carbonato de potasio (0.81 g, 5.86 mmol) y 1-yodopropano (0.457 mL, 4.6 mmol). Rendimiento: 0.57 g (50%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 180-181°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 290 (M+, 22), 262 (13), 261 (bp) , 218 (18), 190 (22).
Ejemplo 10: 1- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -4- (2-METOXIETIL) PIPERAZINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- [2-fluoro-3- (trifluoro-metil) fenil] piperazina. (0.5 g, 2.0 mmol), acetonitrilo (25 mL) , carbonato de potasio (0.42 g, 3.0 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (0.189 mL, 2.0 mmol).
Rendimiento: 0.26 g (42%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 170-171°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 306 (M+, 9), 262 (13), 261 (bp) , 218 (23) , 190 (23) .
Ejemplo 11: l-(2,3-DICLOROFENIL)-4-PROPILPIPERAZINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: l-(2,3-diclorofenil) piperazina g, 3.74 mmol), acetonitrilo (40 mL) , carbonato de potasio (1.55 g, .11.2 mmol) y 1-yodopropano (0.293 mL, 3.74 mmol). Rendimiento: 0.23 g (20%) . La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 220-221°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 274 (M+, 15), 272 (M+, 22), 245 (63), 243 (bp) , 174 (22) , 172 (27) .
Ejemplo 12 : l-ALIL-4- [2-METIL-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01) y bromuro de alilo (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí. 70 eV) 293 (M+, 16), 292 (16), 278 (26), 266 (bp) , 129 (19).
Ejemplo 13: 3- (1-PR0PILP1PERIDIN-4-IL) -2- (TRIFLUORO-METIL) BENZONITRILO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 7: 4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-propilpíperidina (0.81 g, 2.8 mmol), N, N-dimetilformamida (30 L) , cianuro de sodio (0.5 g, 10 mmol) y 18-coronado-6-éter (30 mg) .
Rendimiento: 0.53 g (64%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 266-269°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 296 (M+, 3), 268 (16), 267 (bp) , 204 (3), 184 (3) .
Ejemplo 14 : 3- (4-PROPILPIPERAZIN-l-IL) -2- (TRIFLUORO-METIL) BENZONITRILO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 3-Piperazin-l-il-2- (trifluorometil) enzonitrilo (0.83 g, 3.25 mmol), acetonitrilo (40 mL) , carbonato de potasio (0.88 g, 8.1 mmol) y 1-yodopropano (0.255 mL, 3.25 mmol). Rendimiento: 0.74 g (77%) . La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 234-236°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 15), 269 (14), 268 (bp) , 225 (26), 177 (8).
Ejemplo 15: 2- (METILSULFONIL) -6- (1-PR0PILPIPERIDIN-4-IL) BENZONITRILO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 7: 4-[2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina (0.2 g, 0.67 mmol), N, N-dimetilformamida (30 mL) , cianuro de sodio (0.82 g, 1.67 mmol) y 18-coronado-6-éter (5 mg) . Rendimiento: 0.06 g (29%) . La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 306 (M+, 3), 279 (6), 278 (16), 277 (bp) , 198 (5) .
Ejemplo 16: 4- [3-FLUORO-2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA A una solución de 4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-propil-1, 2, 3, 6-tetrahidro piridina (1.73 g, 6.0 mmol) en etanol (30 mL) se adicionó Raney níquel (lechada en agua, 10 mL) y la mezcla de reacción fue hidrogenada con hidrógeno (50 psi) durante 2 días. La filtración a través de un cojincillo de celite y la evaporación del filtrado dio 1.35 g del producto crudo. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 4), 261 (16), 260 (bp) , 176 (6) 70 (20) .
Ejemplo 17: 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1- (2-METOXIETIL) -PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] -piperidina (0.53 g, 1.64 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.45 g, 3.2 mmol), l-bromo-2-metoxietano (0.167 mL, 1.72 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 315 (M+, 1), 271 (14), 270 (bp) , 147 (10) 133 (9) .
Ejemplo 18: 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-MET1LPIPERIDINA A una solución de 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] -piperidina g, 0.078 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se adicionó carbonato de potasio (0.02 g,~ 0.14 mmol) y yodometano (0.0047 mL, 0.078 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 271 (M+, 66), 270 (bp) , 192 (9), 133 (13) 97 (32).
Ejemplo 19: l-BUTIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] -piperidina (0.02 g, 0.078 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.02 g, 0.14 mmol), 1-bromobutano (0.009 L, 0.082 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 313 (M+, 2), 271 (14), 270 (bp) , 147 (7) 133 (7) .
Ejemplo 20: 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-ISOPROPIL- PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] -piperidina (0.02 g, 0.078 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.02 g, 0.14 mmol), 2-bromopropáno (0.008 mL, 0.082 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 3), 285 (15), 284 (bp) , 205 (6) 133 (4) .
Ejemplo 21: 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-ISOBUTIL-PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] -piperidina (0.02 g, 0.078 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.02 g, 0.14 mmol), l-bromo-2-metilpropano (0.009 L, 0.082 mmol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 313 (M+, 1) , 271 (15), 270 (bp) , 147 (8) 133 (8).
Ejemplo 22: 4- [2-FLÜORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1- (3, 3, 3-TRIFLUORO-PROPIL)PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina (0.02 g, 0.078 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.02 g, 0.14 mmol), 1, 1, 1-trifluoro-3-yodopropano (0.010 mL, 0.082 mmol) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 353 (M+, 11) , 271 (15), 270 (bp), 152 (14) 133 (9).
Ejemplo 23: 2-FLUORO-3- (1-PROPILP1PERIDIN-4-IL) FENIL METANSULFONATO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil metansulfonato (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y yodopropano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 315 (M+, 4), 287 (16), 286 (bp), 236 (2), 207 (41).
Ejemplo 24: 3-(l-ALILPIPERIDIN-4-lL)-2-FLUOROFENIL METANSULFONATO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil metansulfonato (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y bromuro de alilo (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 313 (M+, 28), 312 (25), 286 (42), 234 (bp) , 207 (19).
Ejemplo 25: 2-FLUORO-3- [1- (2-METOXIETIL) PIPERIDIN-4-IL] FENIL METANSULFONATO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil metansulfonato (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y l-bromo-2-metoxietano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 331 (M+, 1), 288 (6), 287 (15), 286 (bp) , 207 (47).
Ejemplo 26: 1- [2- (1, 3-DIOXOLAN-2-IL) ETIL] -4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3-(metilsulfonil) fenil] piperidina (0.42 g, 1.63 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.45 g, 3.2 mmol) y 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxolan (0.205 L, 1.65 mmol). Rendimiento: 0.18 g (31%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 224-225°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 357 (M+, 3), 270 (bp) , 257 (59) , 256 (27) , 178 (90) .
Ejemplo 27: 2-{4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PIPERIDIN-1-IL}ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperidina (0.45 g, 1.82 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.6 g, 1.1 mmol) y 2-yodoetanol (0.16 mL, 2.0 mmol). Rendimiento: 0.35 g (66%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recrístalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 224-226°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 291 (M+, 1), 260 (bp) , 217 (5), 189 (3), 177 (7).
Ejemplo 28: 4- [2-CLORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-ETILPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 3: 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-etil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridina (0.6 g, 2.0 mmol), metanol (25 mL) , óxido de platino (0.15 g) . Rendimiento: 0.35 g (58%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/diisopropil éter: p. f. 264-265°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 6), 301 (13), 300 (11), 288 (35) 286 (bp) .
Ejemplo 29: 2- (l-PROPILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL 4- [2-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina (0.18 g, 0.6 mmol) y clorhidrato de piridina (2 g) se calentaron a 190°C y se agitaron durante 2 h. Se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y la fase orgánica combinada se secó (MgS0 ) y evaporó a presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del titulo: 0.17 g (98%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 218-220°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 10), 259 (14), 258 (bp) , 238 (15), 195 (19).
Ejemplo 30: 2- (1-PR0PILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETOXI) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 29: 4- [2-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -1-propilpiperidina (1.32 g, 4.16 mmol), clorhidrato de piridina (3 g) . Rendimiento: 0.7 g (55%) . La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 203-205°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 11), 275 (15), 274 (bp) , 145 (4), 117 (6).
Ejemplo 31: 3- (l-PROPILPIPERIDIN-4-IL) FTALONITRILO A una solución de 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina (0.2 g, 0.67 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se adicionó cianuro de sodio (0.82 g, 1.67 mmol) y 18-coronado-6-éter (5 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 50 mL) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron a presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del titulo: 0.07 g (41%). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 253 (M+, 3), 225 (17), 224 (bp) , 154 (6), 70 (12).
Ejemplo 32: 3-{4-[2-FLUORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIPERIDIN-l-ILJPROPAN-1-OL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperidina (0.45 g, 1.82 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.6 g, 1.1 mmol) y 3-bromo-l-propanol (0.185 mL, 2.0 mmol). Rendimiento: 0.16 g (29%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 259-261°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 4), 261 (16), 260 (bp) , 217 ;5), 177 (9) Ejemplo 33: 3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLU0R0FENIL METANSULFONATO A una solución de 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenol (0.44 g, 1.97 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se adicionó trietilamina (4 mL) y cloruro de metansulfonilo (0.56 mL, 3.67 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h y se adicionó agua (50 mL) y cloruro de metileno (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x50 mL) y la fase orgánica combinada se secó (MgS0 ) y evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografia instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) dio el compuesto del título: 0.39 g (66%). La amina se convirtió en la sal del ácido oxálico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 161.5-163.2. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 15), 287 (15), 286 (bp) , 222 (23) , 207 (38) .
E emplo 34 : 3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROFENIL TRIFLUOROMETANSULFONATO A una solución de 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenol (0.5 g, 2.24 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se adicionó trietilamina (4 mL) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.75 mL, 4.5 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h, se adicionó agua (50 mL) y cloruro de metileno (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x50 mL) y las fases orgánicas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron con presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografia instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del titulo: 0.47 g (59%). La amina se convirtió en la sal del ácido fumárico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 158-159°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 355 (M+, 20), 341 (18), 340 (bp) , 222 (18), 207 (77).
Ejemplo 35: 3-(l-ETILPIPERIDIN-4-IL)-2-FLUORO-N,N-DIMETILBENCENSULFONAMIDA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 3: 3-(l-etil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-fluoro-N,N-dimetilbencensulfonamida (0.27 g, 0.86 mmol), metanol (10 mL) , óxido de platino (0.05 g) . Rendimiento: 0.16 g (59%) . La amina se convirtió en la sal del ácido fumárico y se recristalizó a partir de etanol/diisopropil éter: p. f. 151-152°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 314 (M+, 18), 313 (11), 300 (17), 299 (bp) 191 (11).
Ejemplo 36: 1- [3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL)-2-FLUOROFENIL] ETANONA A una solución del-etil-4- [2-fluoro-3- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) fenil] piperidina (0.28 g, 0.95 mmol) en metanol (20 mL) se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (5 mL, saturado) y la mezcla se agitó durante 20 h. El disolvente se evaporó y el producto crudo se recristalizó a partir de etanol/dietil éter para obtener el compuesto del título como una sal del ácido clorhídrico. Rendimiento: 0.13 g (47%). p. f. 199-202°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 249 (M+, 19), 235 (15), 234 (bp) , 149 (11) 133 (18) .
Ejemplo 37: 1- [3- (1-ETILP1PERIDIN-4-ID-2-HIDROX1FEN1L] ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 5: l-[3-(l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona (12 mg, 0.048 mmol), dimetiisulfóxido (1 mL) , 2-butin-l-ol (6.7 mg, 0.096 mmol), terbutóxido de potasio (11 mg, 0.096 mmol). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 247 (M+, 57), 232 (bp) , 218 (28) , 147 (24) 84 (67) .
Ejemplo 38: 1- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -4-PROPILPIPERAZINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina (0.13 g, 0.52 mmol), acetonitrilo (4 mL) , carbonato de potasio (014 g, 1.1 mmol) y 1-yodopropano (0,05 mL, 0.55 mmol). Rendimiento: 0.1 g (64%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 241-243°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) .300 (M+, 18), 272 (14), 271 (bp) , 228 (11) , 70 (49) .
Ejemplo 39: l-ETIL-4- { 2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL JPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -piperidina (0.11 g, 0.35 mmol), acetonitrilo (4 mL) , carbonato de potasio (0.063 g, 0.7 mmol) y 1-yodoetano (0.055 g, 0.35 mmol). Rendimiento: 0.068 g (57%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 189-191°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 339 (M+, 8), 325 (15), 324 (bp) , 205 (6), 191 (15) .
Ejemplo 40: l-ALIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3-(metilsulfonil) fenil] piperidina (0.34 g, 1.32 mmol), acetonitrilo (4 mL) , carbonato de potasio (0,34 g, 2.6 mmol) y bromuro de alilo (0,12 mL, 1.38 mmol). Rendimiento: 0.2 g (51%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 259-261°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 87), 296 (82), 270 (bp, 268 (41) , 133 (57) .
Ejemplo 41: l-ETIL-4- [2-FLÜORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERAZINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina (0.13 g, 0.52 mmol), acetonitrilo (4 mL) , carbonato de potasio (0,14 g, 1.1 mmol) y yodoetano (0,48 mL, 0.52 mmol). Rendimiento: 0.09 g (60%) . La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 214-216°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 286 (M+, 59), 272 (14), 271 (87), 201 (11), 57 (bp) .
Ejemplo 42: 2- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-il-6- (trifluorometil) fenol (0.01 g, 0.04 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y yodoetano (0.01 mL) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 273 (M+, 37), 259 (15), 258 (bp) , 238 (18), 195 (19).
Ejemplo 43: 2- [1- (2-FLUOROETIL) PIPERIDIN-4-IL] -6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-11-6- (trifluorometil) fenol (0.01 g, 0.04 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1-bromo-2-fluoroetano (0.01 mL) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 291 (M+, 29), 259 (15), 258 (bp) , 194 (22) , 167 (11) .
Ejemplo 44: 2- (l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-il-6- (trifluorometil) fenol (0.01 g, 0.04 mmol), acetonitrilo (2 L) , carbonato de potasio (0.01 g) y bromuro de isopropilo (0.01 mL) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 13), 272 (bp) , 253 (13), 252 (44), 166 (12).
Ejemplo 45: 2- (1-IS0BUTILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-il-6- (trifluorometil) fenol (0.01 g, 0.04 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y bromuro de isobutilo (0.01 mL) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 4), 259 (13), 258 (bp) , 238 (9), 194 (11).
Ejemplo 46: 2- [1- (2, 2, 2-TRIFLUOROETIL) PIPERIDIN-4-IL] -6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-il-6- (trifluorometil) fenol (0.01 g, 0.04 mmol), acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1, 1, 1-trifluoro-3-yodopropano (0.01 mL) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 341 (M+, 40), 258 (bp) , 195 (25), 167 (28), 152 (56).
Ejemplo 47: 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1- (2-METOXIETIL)PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperidina (0.45 g, 1.82 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.6 g, 1.1 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (0.16 mL, 2.0 mmol). Rendimiento: 0.34 g (61%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 180-181°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 2), 261 (14), 260 (bp) , 217 (5), 177 (9) .
Ejemplo 48: 4- [2-METIL-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-ETILPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-metil-3-(metil-sulfonil) fenil] piperidina (0.17 g, 0.67 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.23 g, 1.67 mmol) y 1-yodoetano (0.065 mL, 0.74 mmol). Rendimiento: 0.12 g (64%). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 281 (M+, 22), 267 (17), 266 (bp) , 129 (12), 115 (24) Ejemplo 49: l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFINIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 2. l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfinil) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (150 mg, 0.56 mmol), ácido fórmico (0.1 mL, 2.8 mmol), paladio sobre carbono (0.1 g) , isopropanol (20 mL) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 269 (M+, 11), 254 (bp) , 239 (84) , 84 (13) , 57 (11) .
Ejemplo 50: 4-{2-FLÜORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENI }-l-PROPILPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1 : 4- {2-fluoro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -piperidina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1-yodopropano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 353 (M+, 1), 325 (15), 324 (bp) , 191 (37), 133 (14).
Ejemplo 51: l-ALIL-4-{2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL} PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil } -piperídina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y bromuro de alilo (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 351 (M+, 47), 350 (61), 324 (bp) , 322 (29), 133 (36) .
Ejemplo 52: 4-{2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL }-l- (2-METOXIETIL) -PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -piperidina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1- bromo-2-metoxietano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 369 (M+, 1), 325 (15), 324 (bp) , 191 (37), 133 (14).
Ejemplo 53: 2-(4-{2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL} IPERIDIN-1-IL) ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4-{2-fluoro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -piperidina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 2-yodoetanol (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 355 (M+, 1), 325 (15), 324 (bp) , 191 (36), 133 (12).
Ejemplo 54: 4-{2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL}-1-METILPIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 18: 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -piperidina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y yodometano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 325 (M+, 63), 324 (bp) , 305 (13), 191 (32), 133 (24).
Ejemplo 55: 1- (2-METOXIETIL) -4- [2-METIL-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01) y bromuro de alilo (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 311 (M+, 2), 267 (17), 266 (bp) , 129 (8) , 70 (10) .
Ejemplo 56: 2- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -6- (TRIFLUOROMETOXI) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-il-6- (trifluorometoxi) fenol (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 2-yodoetano (0.01 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 45), 288 (20) , 275 (15) , 274 (bp) , 84 (26) .
Ejemplo 57: 2- [1- (2-HIDROXIETIL) PIPERIDIN-4-IL] -6-(TRIFLUOROMETOXI) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2-piperidin-4-il-6- (trifluorometoxi) fenol (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 2-yodoetanol (0.01 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 1), 275 (15), 274 (bp), 117 (5), 70 (20) .
Ejemplo 58 : l-[2-FLUORO-3-(l-PROPILPIPERIDIN-4-IL) FENIL] ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilf enil) etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 2-yodopropano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 263 (M+, 4), 235 (15), 234 (bp) , 163 (3), 133 (4).
Ejemplo 59: l-{2-FLUORO-3- [1- (2-HIDROXIETIL) PIPERIDIN-4-IL] FENIL} ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 2-yodoetanol (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 265 (M+, 1), 235 (16) , 234 (bp) , 133 (5) , 109 (5) .
Ejemplo 60: 1- [3- (l-ALILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROFENIL] ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 L) , carbonato de potasio (0.01 g) y bromuro de alilo (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) "261 (M+, 89), 260 (82), 234 (bp) , 218 (25), 82 (32).
Ejemplo 61: l-{2-FLUORO-3- [1- (2-METOXIETIL) PIPERIDIN-4-IL] FENIL} ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: l-(2-fluoro-3-piperidin-4-ilf enil) etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y l-bromo-2-metoxietano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 279 (M+, 1), 235 (16), 234 (bp), 163 (3), 133 (4) .
Ejemplo 62: 1- [3- (l-ALILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROFENIL] -2,2,2-TRIFLUOROETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2,2,2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y bromuro de alilo (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 315 (M+, 60), 314 (82), 288 (bp) , 286 (31) , 96 (36) .
Ejemplo 63: 2,2, 2-TRIFLÜORO-l- { 2-FLUORO-3- [1- (2-METOXIETIL) PIPERIDIN-4-IL] FENIL} ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2, 2, 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1-bromo-2-metoxietano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 333 (M+, 1), 289 (15), 288 (bp) , 264 (4), 148 (6).
Ejemplo 64: 1- [3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLU0R0FENIL] -2,2,2-TRIFLUOROETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2, 2, 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-?iperidin-4-ilfenil) etanona (0.70 g, 2.54 mmol) , acetonitrilo (30 mL) , carbonato de potasio (0.35 g) y 2-yodoetano (0.40 g. 2.54 mmol).
Rendimiento: 0.21 g (27%). La amina se convirtió en la sal del ácido fumárico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 109-110°C. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 303 (M+, 13), 302 (10), 289 (16), 288 (bp) , 234 (7).
Ejemplo 65: 2, 2, 2-TRIFLUORO-l- [2-FLUORO-3- (l-PROPILPIPERIDIN-4-IL) FENIL] ETANONA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2, 2, 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) ' etanona (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1-yodopropano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 317 (M+, 3), 289 (15), 288 (bp) , 248 (4), 109 (6).
Ejemplo 66: 2, 2, 2-TRIFLUORO-l-{2-FLUORO-3- [1- (2-METOXIETIL) PIPERIDIN-4-IL] FENIL} ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2, 2, 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanol (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y 1-bromo-2-metoxietano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 335 (M+, 1), 291 (15), 290 (bp) , 207 (4), 149 (7).
Ejemplo 67: 1- [3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROFENIL] -2,2,2-TRIFLUOROETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2 ', 2 , 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanol (0.01 g) , acetonitrilo (2 L) , carbonato de potasio (0.01 g) y yodoetano (0.01 g) . MS m/z (intensidad reí., 70eV) 305 (M+, 17), 304 (13), 291 (15), 290 (bp) , 149 (5).
Ejemplo 68: 2, 2, 2-TRIFLUORO-l- [2-FLUORO-3- (l-PROPILPIPERIDIN-4-IL) FENIL] ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 2, 2, 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanol (0.01 g) , acetonitrilo (2 mL) , carbonato de potasio (0.01 g) y yodopropano (0.01 g) .
MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 319 (M+, 4), 291 (14), 290 (bp), 220 (3), 149 (3) .
Ejemplo 69 : 3- ( l-ETILPIPERIDIN-4-IL) FTALONITRILO Preparación de acuerdo con el Ejemplo 31: l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -piperidina (1.06 g, 3.72 mmol), N, N-dimetilformamida (30 mL) , cianuro de sodio (0.7 g, 14.0 mmol) y 18-coronado-6-éter (5 mg) . Rendimiento: 0.35 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 239 (M+, 3), 225 (17), 224 (bp) , 154 (6), 71 (5).
Ejemplo 70: l-ALIL-4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperidina (0.45 g, 1.82 mmol), acetonitrilo (20 mL) , carbonato de potasio (0.6 g, 1.1 mmol) y bromuro de alilo (0.16 mL, 2.0 mmol). Rendimiento: 0.42 g (80%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 224-226°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 70), 286 (90), 260 (bp) , 258 (53) , 82 (95) .
Ejemplo 71: 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA Una mezcla de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (5.0 g, 17.4 mmol), paladio sobre carbono (0.4 g) y ácido clorhídrico (0.5 mL, conc) en metanol (30 mL) fue hidrogenada a 50 psi durante 15 h con hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojincillo de celite y el filtrado se concentró y evaporó a sequedad para obtener 4.7 g del producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea en columna (isooctano/acetato de etilo, 1:1) dio el compuesto del título (2.57g, 51%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 258-260°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 4), 261 (16), 260 (bp), 177 (6) 70 (15).
La síntesis de los intermediarios utilizados en los Ejemplos anteriores se describe en las siguientes preparaciones.
Preparación 1 : X 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -l-PROPILPIPERIDIN-4-OL A una solución de 3-Bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (9.0 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mL) , bajo nitrógeno, se adicionó gota a gota a -78°C, n-butil litio (2.5 M en hexano, 16.2 mL, 40.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h después de la cual se adicionó gota a gota una solución de 4-propil-l-piperidona recién destilada (5.2 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 min y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo oleoso se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del titulo (8.0 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 305 (M+, 5), 276 (bp), 258 (35), 191 (21), 185 (17).
Preparación 2 : 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPIL-l, 2, 3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA Una solución de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidin-4-ol (8.0 g, 26 mmol) en ácido trifluoroacético (80 mL) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se vació sobre hielo y se basificó con hidróxido de sodio 10 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 L) y las fases orgánicas combinadas se separaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) para obtener el compuesto del título (5.6 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 287 (M+, 22), 259 (16), 258 (bp) , 177 (10), 147 (10).
Preparación 3 : 1-BROMO-2-CLORO-3- (METILTIO) BENCENO A una solución de 1, 3-dibromo-2-clorobenceno (3.4 g, 12.6 mmol) en dietil éter seco (60 mL) , bajo nitrógeno, a -78°C, se adicionó gota a gota n-butil litio (2.5 M en hexano, 5.0 mL, 12.6 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h después de la cual se adicionó gota a gota disulfuro de dimetilo (1.0 mL, 13.9 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 L) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografia instantánea 'en columna (isooctano) para obtener el compuesto del título (1.23 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 240 (M+, 28), 238 (M+, bp), 236 (71), 205 (29), 142 (27).
Preparación 4 : 1-BROMO-2-CLORO-3- (METILSULFONIL) -BENCENO A una mezcla de l-bromo-2-cloro-3- (metiltio) benceno (1.23 g, 5.2 mmol) y peryodato de sodio (3.3 g, 15.6 mmol) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua (1:1:2, 30 mL) se adicionó tricloruro de rutenio (1 mg, 0.05 mol%) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min después de lo cual se adicionó carbonato de sodio (10%, 50 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del titulo (1.4 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 270 (M+, 66), 268 (M+, 48), 208 (65) , 190 (77) , 75 (bp) .
Preparación 5 : 4- [2-CL0R0-3- (METILSULFONIL) FENIL] -PIRIDINA A una mezcla de l-bromo-2-cloro-3- (metilsulfonil) benceno (1.3 g, 4.8 mmol), ácido l-piridil-4-borónico (0.78 g, 6.3 mmol) y carbonato de sodio (0.98 g, 12 mmol) en tolueno/etanol (1:1, 60 L) bajo nitrógeno, se adicionó tetrakis de paladio (0.7 g, 0.48 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente después de lo cual se adicionó agua (50 mL) y acetato de etilo (100 L) . La capa orgánica se separó y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (2x50 L) . Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y se disolvieron en ácido clorhídrico acuoso (10%, 50 mL) . La solución se lavó con dietil éter (2x40 mL) , se basificó con hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del titulo (1.0 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 269 (M+, 39), 267 (M+, bp) , 188 (67) , 153. (47) , 126 (82) .
Preparación 6 : 4- [2-CLORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-PROPIL-l, 2, 3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA A 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -piridina (1.0 g, 3.8 mmol) pura se adicionó 1-yodopropano (5 mL) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2 h. El exceso de 1-yodopropano se evaporó bajo presión reducida y se adicionó etanol (60 mL) . La mezcla se enfrió a -20°C y se adicionó borohidruro de sodio (1.3 g, 38 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después de lo cual se adicionó carbonato de sodio (10%, 50 mL) . La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografia instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del titulo (0.5 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 313 (M+, 18), 286 (39), 285 (17), 284 (bp) , 128 (12).
Preparación 7 : 1-BROMO-2-METOXI-3- (TRIFLUOROMETIL) -BENCENO A una solución de 3-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (1.0 g, 4.1 mmol) en metanol (5mL) se adicionó una solución de metóxido de sodio en metanol (30%, 0.73 L, 4.1 mmol) . La mezcla se calentó con radiación de' microondas a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción se vacio en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del titulo (0.89 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 256 (M+, 87), 254 (M+, 89), 239 (26), 211 (24), 132 (bp) .
Preparación 8 : 4- [2-METOXI-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -PIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 5: l-bromo-2-metoxi-3- (trifluorometil) benceno (0.89 g, 3.5 mmol), tolueno (30 mL) , etanol (30 mL) , ácido l-piridil-4-borónico (0.56 g) y carbonato de sodio (0.71 g) , tetrakis de paladio (0.51 g) . Rendimiento: 0.42 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 253 (M+, bp) , 238 (29), 233 (18), 183 (31), 133 (19) .
Preparación 9 : 4- [2-METOXI-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -PIPERIDINA A una solución de 4- [2-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] piridina (0.42 g, 1.66 mmol) en metanol (10 mL) , se adicionó óxido de platino (0.10 g) y ácido clorhídrico (0.1 mL, conc) y la mezcla de reacción fue hidrogenada a 50 psi durante 1 h con hidrógeno. La filtración a través de un cojincillo de celite y la evaporación del filtrado dio 0.48 g del producto crudo como una sal del ácido clorhídrico. La sal se disolvió en carbonato de sodio acuoso (10%, 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (0.38 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 260 (M+, 2), 258 (M+, 7) , 229 (14) , 228 (bp) 59 (15) .
Preparación 10 : 1-BR0M0-2-METIL-3- (METILTIO) BENCENO A una solución del-bromo-3-fluoro-2-metilbenceno (2.0 g, 10.6 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó metantiolato de sodio (0.85 g, 11.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 150°C. Después de enfriarse, se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 50 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 L) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografia instantánea en columna (isooctano) para obtener el compuesto del título (1.33 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 218 (M+, 98), 216 (M+, 92), 202 (26), 200 (26), 122 (bp) , 121 (56).
Preparación 11 : 1-BR0M0-2-METIL-3- (METILSULFONIL) -BENCENO Preparación de acuerdo con la preparación 4: l-bromo-2-metil-3- (metiltio) benceno (1.33 g) , tetracloruro de carbono (8 mL) , 'acetonitrilo (8mL) , agua (16 mL) , peryodato de sodio (3.9 g) , tricloruro de rutenio (1 mg) .
Rendimiento: 1.6 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 250 (M+, 69), 248 (M+, 67), 169 (49), 90 (63), 89 (bp) .
Preparación 12 : 4- [2-METIL-3- (METILSULFONIL) FENIL] -PIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 5: l-bromo-2-metil-3- (metilsulfonil) benceno (1.1 g, 4.5 mmol), tolueno (30 mL) , etanol (30 mL) , ácido l-piridil-4-borónico (0.73 g) y carbonato de sodio (0.91 g) , tetrakis de paladio (0.65 g) . Rendimiento: 0.40 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 247 (M+, 96), 246 (51), 168 (53), 167 (bp) , 139 (51) .
Preparación 13 : 4- [2-METIL-3- (METILSULFONIL) FENIL] -PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 9: 4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piridina (0.4 g, 1.6 mmol), metanol (10 mL) , óxido de platino (0.10 g) , ácido clorhídrico (0.1 L, conc). Rendimiento: 0.41 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 247 (M+, 96), 246 (51), 168 (53), 167 (bp), 139 (51).
Preparación 14: 4- [3-FLUORO-2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -l-PROPILPIPERIDIN-4- OL Preparación de acuerdo con la preparación 1: l-bromo-3-fluoro-2- (trifluorometil) benceno (2.5 g, 10.3 mmol), dietil éter seco (100 mL) , n-butil litio (2.5 M en hexano, 4.0 mL, 10.3 mmol), 4-propil-l-piperidona (1.45 g, 10.3 mmol). Rendimiento: 2.98 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 305 (M+, 7), 277 (14), 276 (bp) , 258 (57), 163 (7).
Preparación 15 : 4- [3-FLUORO-2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPIL-l, 2, 3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 2: 4-[3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -l-propilpiperidin-4-ol (2.98 g, 9.8 mmol), ácido clorhídrico (40 mL, conc). Rendimiento: 2.37 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 305 (M+, 7), 277 (14) , 276 (bp) , 258 (57) , 163 (7) .
Preparación 16: 4- [3-FLUORO-2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA A una solución de 4- (3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-propil-1, 2, 3, 6-tetrahidro piridina (1.73 g, 6.0 mmol) en etanol (30 mL) se adicionó Raney níquel (lechada en agua, 10 mL) y la mezcla de reacción fue hidrogenada con hidrógeno (50 psi) durante 2 dias. La filtración a través de un cojincillo de celite y la evaporación del filtrado dio 1.35 g del producto crudo. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 4), 261 (16), 260 (bp) , 176 (6) 70 (20) .
Preparación 17: 3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROBENZONITRILO A una solución de 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorobenzamida (0.46 g, 1.83 mmol) en N,N- dimetilformamida seca (4, mL) se adicionó tricloruro de fosforilo recién destilado (0.42 mL, 4.57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La solución se vació sobre hielo y se volvió básica por la adición de carbonato de sodio acuoso (10%, 50 mL) . Se adicionó acetato de etilo (50 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del título: 0.32 g (75%). La amina se convirtió en la sal del ácido oxálico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 156-158°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 232 (M+, 12), 218 (14), 217 (bp) , 147 (10), 134 (13).
Preparación 18: 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PROPILP?PERIDINA Una mezcla de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) "fenil] -1-propil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (5.0 g, 17.4 mmol), paladio sobre carbono (0.4 g) y ácido clorhídrico (0.5 L, conc) en metanol (30 mL) fue hidrogenada a 50 psi durante 15 h con hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojincillo de celite y el filtrado se concentró y evaporó a sequedad para obtener 4.7 g del producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea en columna (isooctano/acetato de etilo, 1:1) dio el compuesto del título (2.57g, 51%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 258-260°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 4), 261 (16), 260 (bp), 177 (6) 70 (15).
Preparación 19: TER-BUTIL 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -4-HIDROXIPIPERIDINA-1-CARBOX1LATO Preparación de acuerdo con la preparación 30: l-fluoro-2-(trifluorometoxi) enceno (10 g, 55.5 mmol), tetrahidrofurano seco (30 L) , diisopropilamida de litio (2 M en hexano, 31 L, 62 mmol) y 4-boc-l-piperidona (13.3 g, 66.6 mmol). Rendimiento: 11.5 g. MSm/z (intensidad reí., 70 eV) 379 (M+, 1), 306 (7), 305 (14), 261 (10) , 57 (bp) .
Preparación 20: 4- [2-FLUORO-3- (TR1FLU0R0MET0XI ) FENIL] -1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 31: ter-butil 4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) -fenil] -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (11.5 g, 30.3 mmol), ácido polifosfórico (15 mL) . Rendimiento: 3.33 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 261 (M+, bp) , 232 (17), 193 (24) , 147 (64) , 82 (86) .
Preparación 21: 3-PIPERAZIN-1-IL-2- (TRIFLUOROMETIL) -BENZONITRILO Una solución de 3-fluoro-2- (trifluorometil) benzonitrilo (1.2 g, 6.3 mmol) y piperazina (0.72 g, 8,4 mmol) en acetonitrilo (6 mL) se calentó con radiación de microondas a 150 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del título: 1.1 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 255 (M+, 16), 214 (11), 213 (bp) , 171 (8), 151 (7).
Preparación 22 : 1- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -PIPERAZINA A una solución de 3-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (1.72 g, 7.1 mmol) en tolueno (50 mL) con nitrógeno, se adicionó piperazina (0.89 g, 10.6 mmol), ter-butóxido de potasio (0.95 g, 9.9 mmol), bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.19 g, 0.21 mmol) y fosfato ácido de (+/-) -1, 1 ' -binaftil-2, 2 ' -diilo (0.13 g, 0.21 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 20 h. La filtración a través de un cojincillo de celite y la evaporación del filtrado dio 2.1 g del producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) para obtener el compuesto del titulo (0.96 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 248 (M+, 23), 207 (10), 206 (bp) , 190 (17) , 163 (8) .
Preparación 23 : 1-BROMO-2-FLUORO-3- (METILTIO) BENCENO A una solución de l-bromo-2-fluorobenceno (2.0 g, 11.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) con nitrógeno, a -78 °C se adicionó diisopropilamida de litio (2.5 M en hexano, 6.28 mL, 15.4 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos después de los cuales se adicionó disulfuro de dimetilo (0.92 mL, 15.4 mmol) y se continuó la agitación a -78 °C durante una hora más. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se adicionó el ácido sulfúrico acuoso (10%, 50 mL) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (isooctano) para obtener el compuesto del titulo (1.26g). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 222 (M+, bp) , 220 (M+; 91), 189 (24), 187 (25), 126 (97).
Preparación 24: TER-BUTIL 4- [2-FLUORO-3- (METILTIO) -FENIL] -4- HIDROXIPIPERIDINA-1-CARBOXILATO A una solución de l-bromo-2-fluoro-3- (metiltio) benceno (1.1 g, 4.95 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) , con nitrógeno, a -78°C se adicionó gota a gota n-butil litio (2.5 M en hexano, 2.1 mL, 5.2 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 min a -78°C y luego se llevó a -20°C durante 2 min y se enfrió otra vez a -78 °C. A la mezcla resultante a -78 °C, se adicionó una solución de 4-Boc-l-piperidona (1.04 g, 5.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min y luego se llevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extinguida con cloruro de amonio acuoso (100 L) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, concentraron y purificaron por cromatografia instantánea en columna (isooctano/acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto del titulo (1.25 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 341 (M+, 11), 285 (24), 267 (14), (11), 57 (bp) .
Preparación 25: 4- [2-FLUORO-3- (METILTIO) FENIL] -1, 2, 3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 2: Ter-butil 4- [2-fluoro-3- (metiltio) -fenil] -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato (2.0 g, 5.86 mmol), ácido trifluoroacético (20 mL) . Rendimiento: 1.42 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 223 (M+, bp) , 222 (32), 147 (61), 146 (47), 133 (27).
Preparación 26: METIL 4-[2-FLUORO-3-(METILTIO)FENIL]-3,6-DIHIDROPIRIDINA-1(2H) -CARBOXILATO A una solución de 4- [2-fluoro-3- (metiltio) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina g, 6.05 mmol) y trietil amina (1.2 mL, 7.2 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a 0°C, se adicionó gota a gota una solución de clor'oformato de metilo (0.49 g, 6.6 mmol) en cloruro de metileno (5 L) . La mezcla se agitó durante 15 min a 0°C y durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción fue extinguida con carbonato de sodio acuoso (10%, 50 mL) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (0.95 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 281 (M+, 65), 267 (16), 266 (bp), (27), 146 (25).
Preparación 27 : METIL 4- [2-FLU0R0-3- (METILSULFONIL) -FENIL] -3, 6-DIHIDROPIRIDINA-1 (2H) -CARBOXILATO A una solución de metil 4- [2-fluoro-3- (metiltio) fenil] -3, 6-dihidro-piridina-l (2H) -carboxilato (0.9 g, 3.2 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) a 0°C, se adicionó ácido -cloroperbenzóico (1.21 g, 7.0 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h, y luego a temperatura ambiente durante una hora más. Se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x50 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del titulo (1.24 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 313 (M+, 47), 298 (bp), 254 (25), (22), 146 (26).
Preparación 28: METIL 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) -FENIL] PIPERIDINA-1-CARBOXILATO Preparación de acuerdo con la preparación 18: Metil 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato (1.45 g, 4.6 mmol), paladio sobre carbono (0.2 g) y ácido clorhídrico (0.5 mL, conc).
Rendimiento: 0.76 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 315 (M+, 41), 256 (bp) , 236 (54), 141 (43) 114 (50).
Preparación 29: 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -PIPERIDINA A una solución de metil 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) -fenil] piperidina-1-carboxilato (0.7 g, 2.2 mmol) en etanol (4 mL) , se adicionó ácido clorhídrico (3 M, 10 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El etanol se evaporó y el residuo acuoso se basificó con hidróxido de sodio (5 M) y se extrajo con acetato de " etilo (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del titulo (0.5 g, 91%). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 6), 237 (95), 208 (83), 173 (bp) 130 (69).
Preparación 30 : 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -1-PROPILPIPERIDIN-4-OL A una solución de 1-fluoro-2- (trifluorometoxi) benceno (1.22 g, 6.77 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 L) a -78°C, con nitrógeno, se adicionó gota a gota diisopropilamida de litio (2.5 M en hexano, 3.0 mL, 7.45 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h después de la cual se adicionó gota a gota una solución de 4-propil-l-piperidona recién destilada (0.96 g, 6.77 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL) .. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo oleoso se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) para obtener el compuesto del título (0.83 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 321 (M+, 5), 293 (14), 292 (bp) , 274 (25), 207 (10) .
Preparación 31 : 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -1-PROPIL-l, 2, 3, 6- TETRAHIDROPIRIDINA Una mezcla de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -1-propil-piperidin-4-ol (0.83 g, 2.6 mmol) y ácido polifosfórico (10 L) se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se vació sobre hielo y se basificó con hidróxido de sodio 5 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (0.62 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 303 (M+, 24), 275 (14), 274 (bp) , 147 (7) , 133 (6) .
Preparación 32 : 4-[2-FLUORO-3-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL]-l-PROPIL-PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 18: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -1-propil-l, 2,3,6-tetrahidro-piridina (0.55 g, 1.8 mmol), paladio sobre carbono (0.09 g) y ácido clorhídrico (0.5 mL, conc). Rendimiento: 0.22 g (40%). La amina se convirtió en la sal del ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p. f. 221-222°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 3), 277 (14), 276 (bp) , 233 (6) 193 (8).
Preparación 33 : 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 1*8: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -1,2,3,6-tetrahidropiridina (3.33 g, 12.7 mmol), paladio sobre carbono (0.35 g) , ácido clorhídrico (0.5 mL) , metanol (30 mL) . Rendimiento: 2.68 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 263 (M+, 39), 262 (27), 206 (8), 178 (7) 56 (bp) .
Preparación 34 : 4- [2-METOXI-3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -1-PROPILPIPERIDINA A una solución de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -1-propilpiperidina (1.92 g, 6.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se adicionó una solución de metóxido de sodio en metanol (30%, 3 mL) y la mezcla se calentó a 150°C durante 1 h. Se adicionó agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del título (1.32 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 317 (M+, 6), 289 (17), 288 (bp) , 204 (6), 175 (8).
Preparación 35 : 3-BROMO-2-FLUORO-N,N-DIMETILBENCENSULFONAMIDA 3-bromo-2-fluorobencentiol (1.9 g, 9.2 mmol), peryodato de sodio (4.8 g, 22.9 mmol) y tricloruro de rutenio (5 mg) en acetonitrilo (60 mL) se agitó a 0°C durante 5 min, después de lo cual se adicionó cloruro de sulfonilo (1.9 mL, 22.9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante una hora más y se adicionó acetato de etilo (50 mL) y carbonato de sodio (10%, 50 L) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . A la fase orgánica combinada, se adicionó dimetilamina (40% en agua, 10 L) y la mezcla se agitó durante 1 h. La evaporación de los disolventes y la purificación por cromatografía instantánea en columna dio el compuesto del título (1.1 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 283 (M+, 47), 281 (M+, 44), 239 (32), 73 (59), 94 (bp) .
Preparación 36: 2-FLUORO-N, N-DIMETIL-3-PIRIDIN-4-ILBENCENSULF0NAMIDA Preparación de acuerdo con la preparación' 5: 3-bromo-2-fluoro-N,N-dimetilbencensulfonamida (1.2 g, 3.54 mmol), tolueno (30 mL) , etanol (30 mL) , ácido l-piridil-4-borónico (0.57 g, 4.25 mmol), carbonato de sodio (0.8 g) , tetrakis de paladio (0.55 g) . Rendimiento: 0.51 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 280 (M+, bp) , 173 (95), 172 (90) , 145 (32) , 125 (40) .
Preparación 37 : 3- (1-ETIL-l , 2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDIN-4-IL) -2-FLUORO-N, N-DIMETILBENCEN-SULFONAMIDA Preparación de acuerdo con la preparación 6: 2-fluoro-N,N-dimetil-3-piridin-4-ilbencen sulfonamida (0.59 g, 2.11 mmol), 1-yodoetano (3 mL) , etanol (40 mL) , borohidruro de sodio (0.4 g, 10.5 mmol). Rendimiento: 0.27 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 312 (M+, bp) , 311 (33), 297 (93), 146 (36), 110 (32).
Preparación 38: 1-BROMO-2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) TÍO] BENCENO l-bromo-3- [ (3-bromo-2-fluorofenil) ditio] -2-fluorobenceno (1.23 g, 2,98 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (40 mL) y se adicionó trifluorometiltrimetilsilano (2M en THF) con atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -10°C y se adicionó en porciones difluoruro de tris (dimetilamino) azufre (trimetilsililo) (3 mL, 6,0 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se adicionó agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (isooctano/acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (0.45 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 276 (M+, 62), 274 (M+, 58), 207 (35), 205 (31), 126 (bp) .
Preparación 39: 1-BROMO-2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] BENCENO Preparación de acuerdo con la preparación 4: l-bromo-2-fluoro-3- [ (trifluorometil) tio] benceno (0.37 g) , tetracloruro de carbono (4 mL) , acetonitrilo (4 mL) , agua (8 L) , peryodato de sodio (0.86 g) , tricloruro de rutenio (1 mg) . Rendimiento: 0.3 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 308 (M+, 18), 306 (M+, 19), 239 (57), 173 (60) , 94 (bp) .
Preparación 40 : 4-{2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL} PIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 5: l-bromo-2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] benceno (0.3 g, 0.98 mmol), tolueno (20 mL) , etanol (20 mL) , ácido 1-piridil- 4-borónico (0.16 g, 1.17 mmol), carbonato de sodio (0.22 g) , tetrakis de paladio (0.15 g) . Rendimiento: 0.16 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 305 (M+, bp) , 236 (64), 172 (79), 145 (35), 125 (36).
Preparación 41 : 4- { 2-FLUORO-3- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL } PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 9 : 4 - { 2-f luoro-3- [ (trifluorometil ) sulfonil] fenil } -piridina ( 0 . 16 g , 0 . 53 mmol ) , metanol ( 10 L) , óxido de platino (0.02 g) . Rendimiento: 0.11 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 311 (M+, 2), 291 (47), 164 (92), 130 (62) 69 (bp) .
Preparación 42 : TER-BUTIL 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -4- HIDROXIPIPERIDINA-1-CARBOXILATO Preparación de acuerdo con la preparación 24: l-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil) benceno (8.0 g, 32.9 mmol), dietil éter seco (100 L) , n-butil litio (2.5 M en hexano, 13 mL, 32.9 mmol), 4-boc-l-piperidona (7.8 g, 39.5 mmol). Rendimiento: 8.5 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 363 (M+, 2), 289 (44), 245 (28), 191 (23), 57 (bp) .
Preparación 43 : 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1,2,3, 6- TETRAHI DROPIRI DINA Preparación de acuerdo con la preparación 31: ter-butil 4- [2-f luoro-3- (trifluorometil) fenil] -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (8.5 g, 23.4 mmol), ácido polifosfórico (30 L) . Rendimiento: 4.2 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 245 (M+, bp) , 244 (52), 177 (45), 147 (99) , 82 (96) .
Preparación 44 : 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 18: 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1, 2,3,6-tetrahidropiridína (4.2 g, 17.1 mmol), metanol (20 mL) , paladio sobre carbono (0.42 g) y ácido clorhídrico (0.2 mL, conc). Rendimiento: 1.8 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 247 (M+, 22), 190 (8), 177(5), 169 (7) 56 (bp) .
Preparación 45 : 4- [2-CLORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1-ETIL-l, 2, 3, 6- TETRAHIDROPIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 6: 4-[2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -piridina (1.77 g, 6.6 mmol), 1-yodoetano (5 mL) , etanol (40 mL) , borohidruro de sodio (2.2 g, 58 mmol). Rendimiento: 0.6 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 300 (M+, 24), 299 (M+, 71) , 298. (33) , 284 (bp), 110 (74) .
Preparación 46: 1- (BENCILOXI) -3-BROMO-2-FLUOROBENCENO A una solución de 3-bromo-2-fluorofenol (1.8 g, 9.42 mmol) en acetona (25 mL) se adicionó carbonato de sodio (2.55 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min.
Se adicionó bromuro de bencilo (1.2 mL, 10.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. Se adicionó agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografia instantánea en columna (isooctano/acetato de etilo, 5:1) para obtener el compuesto del titulo (2.8 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 282 (M+, 2), 280 (M+, 2) , 163 (2) , 161 (2) , 91 (bp) .
Preparación 47: 4-[3-(BENCILOXI)-2-FLUOROFENIL]-l-ETILPIPERIDIN-4-OL Preparación de acuerdo con la preparación 1: 1- (benciloxi) -3-bromo-2-fluorobenceno (2.8 g, 9.96 mmol), dietil éter seco (100 mL) , n-butil litio (2.5 M en hexano, 5.2 mL, 9.9 mmol), 4-etil-l-piperidona (1.5 mL, 10.9 mmol). Rendimiento: 2.1 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 329 (M+, 30), 314 (56), 296 (20), 238 (59), 91 (bp) .
Preparación 48 : 3- (1-ETIL-l, 2, 3, 6-TETRAHIDROPIRIDIN-4-IL) -2-FLUOROFENOL Preparación de acuerdo con la preparación 2: 4- [3- (benciloxi) -2-fluorofenil] -l-etilpiperidin-4-ol (1.9 g, 5.77 mmol), ácido trifluoroacético (5 mL) . Rendimiento: 1.1 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 221 (M+, bp) , 220 (43), 206 (95), 163 (10), 110 (14).
Preparación 49: 3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROFENOL Preparación de acuerdo con la preparación 18: 3-(l-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-fluorofenol (1.1 g, 4.97 mmol), metanol (20 mL) , paladio sobre carbono (0.26 g) y ácido clorhídrico (0.2 mL, conc). Rendimiento: 1.1 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 223 (M+, 32), 222 (17) , 209 (13) , 208 (bp) 84 (20) .
Preparación 50 : 3-TRIMETILSILIL-2-FLUOROBROMOBENCENO A una solución de l-bromo-2-fluorobenceno (2.0 g, 11.42 mmol) y cloruro de trimetilsililo (5.79 mL, 45.69 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a -78°C, con nitrógeno, se adicionó gota a gota diisopropilamida de litio (2 M en hexano, 28 L, 12.56 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó ácido clorhídrico al 10% (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo oleoso se purificó por cromatografia instantánea en columna (acetato de etílo/isooctano, 1:1) para obtener el compuesto del titulo (2.3 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 248 (M+, 22), 246 (20), 151 (96), 105 (bp) , 75 (64).
Preparación 51 : 1- (3-BROMO-2-FLUOROFENIL) ETANONA Tricloruro de aluminio (1.51 g, 11.3 mmol) en cloruro de metileno seco (10 mL) se enfrió a 0°C y se adicionó en porciones cloruro de acetilo (0.80 mL, 11.3 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, después de lo cual se adicionó gota a gota una solución de 3-trimetilsilil-2-fluorobromobenceno (2.33 g, 9.4 mmol) en cloruro de metileno seco (10 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente en un baño de agua y se adicionó lentamente carbonato de sodio acuoso (10%, 50 L) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y evaporó. La purificación por cromatografia instantánea en columna (acetato de etilo/isooctano, 1:1) dio el compuesto del titulo (1.7 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 218 (M+,' 32), 216 (M+, 34), 203 (bp) , 201 (97), 94 (61).
Preparación 52 : 1- (2-FLUORO-3-PIRIDIN-4-ILFENIL) ETANONA Preparación de acuerdo con la preparación 5: 1- (3-bromo-2-fluorofenil) etanona (2.18 g, 10.0 mmol), tolueno (20 L) , etanol (20 mL) , ácido l-piridil-4-borónico (1.35 g, 11.0 mmol), carbonato de sodio (2.65 g) , tetrakis de paladio (0.9 g) . Rendimiento: 1.14 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 215 (M+, 35), 201 (12), 200 (bp) , 171 (18), 125 (14).
Preparación 53 : 4- [2-FLÜORO-3- (2-METIL-l, 3-DIOXOLAN-2-IL) FENIL] PIRIDINA Una mezcla de 1- (2-fluoro-3-piridin-4-ilfenil) etanona (1.28 g, 5.95 mmol), etilen glicol (1.66 mL, 29.75 mmol), tamices moleculares (5 g, 3 A) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.11 g, 0.59 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Se filtraron los tamices moleculares y el residuo se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo) dio el compuesto del titulo (1.0 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 259 (M+, 1), 245 (15), 244 (bp), 200 (56), 87 (17) .
Preparación 54 : l-ETIL-4- [2-FLÜORO-3- (2-METIL-l, 3-DIOXOLAN-2-IL) FENIL] -1,2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 6: 4-[2-fluoro-3- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) fenil] piridina (0.95 g, 3.66 mmol), 1-yodoetano (4 mL) , etanol (40 mL) , borohidruro de sodio (1.0 g, 29.3 mmol). Rendimiento: 0.88 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 291 (M+, bp) , 276 (94), 219 (29) , 110 (46) , 87 (29) .
Preparación 55 : l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (2-METIL-l, 3-DIOXOLAN-2- IL) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 18: l-etil-4- (2-fluoro-3- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) fenil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridina (0.73 g, 2.5 mmol), metanol (20 mL) , paladio sobre carbono (0.32 g) y ácido clorhídrico (0.2 mL, conc). Rendimiento: 0.7 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 293 (M+, 23), 292 (12), 279 (15), 278 (bp) 84 (16) .
Preparación 56: ACIDO 3-BROMO-2-FLUOROBENZÓICO A una solución de l-bromo-2-fluorobenceno (6.0 g, 34.3 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) con nitrógeno, a -78°C se adicionó díisopropilamida de litio (2.5 M en hexano, 18.8 mL, 37.7 mmol). La mezcla se agitó durante 50 minutos y luego se vació sobre dióxido de carbono sólido, triturado. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 50 L) . La fase acuosa se lavó con dietil éter (2x100 mL) , y luego se acidificó adicionando ácido clorhídrico acuoso. La fase acuosa acidificada se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (4.24 g) .
Preparación 57 : 3-BROMO-2-FLUOROBENZAMIDA A una solución de ácido 3-bromo-2-fluorobenzóico (3.77 g, 17.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (200 mL) se adicionó trietilamina (4.77 mL, 34.4 mmol) y cloruro de tionilo (1.69 mL, 21.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se extinguió con amoniaco en metanol (10 L, saturado) . Después de una hora más de agitación, la mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/isooctano 1:1) para obtener el compuesto del titulo (1.76 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 219 (M+, 26), 217 (M+, 26), 203 (62), 201 (70), 94 (bp) .
Preparación 58 : 2-FLUORO-3-PIRIDIN-4-ILBENZAMIDA Preparación de acuerdo con la preparación 5: 3-bromo-2-fluorobenzamida (1.2 g, 5.5 mmol), tolueno (20 mL) , etanol (20 mL) , ácido l-píridil-4-borónico (0.74 g, 6.05 mmol), carbonato de sodio (2.65 g) , tetrakis de paladio (0.57 g) . Rendimiento: 0.47 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 216 (M+, 76), 200 (bp) , 172 (20), 145 (18), 125 (19) .
Preparación 59: 3- (1-ETIL-l , 2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDIN-4-IL) -2-FLUOROBENZAMIDA Preparación de acuerdo con la preparación 6: 2-fluoro-3-piridin-4-ilbenzamida (0.94 g, 4.34 mmol), 1-yodoetano (3 L) , etanol (40 mL) , borohidruro de sodio (1.25 g, 34.8 mmol). Rendimiento: 0.75 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 248 (M+, bp) , 247 (37), 233 (99), 146 (22), 110 (41).
Preparación 60 : 3- (l-ETILPIPERIDIN-4-IL) -2-FLUOROBENZAMIDA Preparación de acuerdo con la preparación 18: 3-(l-etil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-fluorobenzamida (0.75 g, 3.0 mmol), metanol (20 mL) , paladio sobre carbono (0.2 g) y ácido clorhídrico (0.2 L, conc.). Rendimiento: 0.57 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 250 (M+, 48), 249 (26), 236 (34), 235 (bp) , 109 (30).
Preparación 61 : 2-PIPERIDIN-4-IL-6- (TRIFLUOROMETIL) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 29: 4- [2-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] piperidina (0.07 g, 0.27 mmol), clorhidrato de piridina (0.4 g) . Rendimiento: 0.05 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 245 (M+, bp) , 226 (21), 167 (25) , 140 (15) , 56 (42) .
Preparación 62 : 1- [2-FLUORO-3- (METILTIO) FENIL] PIPERAZINA Preparación de acuerdo con la preparación 22: l-bromo-2-fluoro-3-(metiltio) enceno (2.15 g, 9.7 mmol), tolueno (50 mL) , piperazina (4.19 g, 48.5 mmol), ter-butóxido de potasio (1.31 g, 13.6 mmol), fosfato ácido de (+/-)-l,l'-binaft il-2, 2 '-diilo (0.18 g, 0.064 mmol) . Rendimiento: 1.25 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 226 (M+, 20), 191 (12), 185 (10), 184 (bp) , 168 (15).
Preparación 63 : METIL 4- [2-FLUORO-3- (METILTIO) FENIL] PIPERAZINA-1-CARBOXILATO Preparación de acuerdo con la preparación 26: l-[2-fluoro-3- (metiltio) fenil] piperazina (1.25 g, 5.53 mmol), trietilamina (1.2 mL, 7.2 mmol), cloruro de metileno (50 mL) , cloroformato de metilo (0.49 g, 6.6 mmol). Rendimiento: 1.56 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 284 (M+, 99), 196 (bp) , 184 (44), 169 (54), 56 (60).
Preparación 64 : METIL 4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] PIPERAZINA-1-CARBOXILATO A una solución enfriada con hielo de metil 4- [2-fluoro-3- (metiltio) fenil] piperazina-1-carboxilato (1.4 g, 4.9 mmol) en ácido sulfúrico (1 M, 10 mL) se adicionó tungstato de sodio (0.016 g, 0.05 mmol) en una porción seguida por la adición gota a gota de hidroperóxido (30%, 1.25 mL, 12.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55°C y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se adicionó hidróxido de sodio acuoso (5 M, 50 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y evaporó a sequedad para obtener el compuesto del título. Rendimiento (1.1 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 316 (M+, 58), 296 (30), 228 (bp) , 216 (38), 56 (71) .
Preparación 65 : 1- [2-FLU0R0-3- (METILSULFONIL) FENIL] P1PERAZINA Preparación de acuerdo con la preparación 29: metil 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina-1-carboxilato (1.0 g, 3.16 mmol) en etanol (8 mL) , ácido clorhídrico (6 M, 20 mL) . Rendimiento: 0.34 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 258 (M+, 17), 215 (13), 216 (bp) , 209 (6), 137 (9) .
Preparación 66: 4- [2-METOXI-3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] PIPERIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 34: 4- [2-fluoro-3- ( trif luoromet oxi) fenil] piperidina (1.23 g, 4.7 mmol), N, N-dimetilformamida (20 mL) , metóxido de sodio en metanol (30%, 2.35 mL, 13.2 mmol). Rendimiento: 1.32 g.
Preparación 67 : 2-PIPERIDIN-4-IL-6- (TRIFLUOROMETOXI) FENOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 29: 4- [2-metoxi-3- ( trif luorometoxi) fenil] piperidina (1.31 g, 4.7 mmol), clorhidrato de piridina (4 g) . Rendimiento: 0.5 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, bp) , 260 (31), 244 (11) , 215 (6) , 56 (93) .
Preparación 68 : 1- (2-FLUORO-3-PIPERIDIN-4-ILFENIL) ETANONA Preparación de acuerdo con la preparación 9: 1- (2-fluoro-3-piridin-4-ilfenil) etanona (0.2 g, 0.93 mmol), ácido clorhídrico (0.05 mL, conc.) metanol (5 mL) , óxido de platino (0.02 g) . Rendimiento: 0.2 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 221 (M+, 25), 220 (37), 178 (96), 149 (41) 101 (20).
Preparación 69 : 1- (3-BROMO-2-FLUOROFENIL) -2, 2 , 2-TRIFLUOROETANONA A una solución de l-bromo-2-fluorobenceno (5.0 g, 28.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) con nitrógeno, a -78 °C se adicionó diisopropilamida de litio (2.0 M en hexano, 15.7 mL, 31.4 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, después de lo cual se adicionó trifluoroacetato de etilo (3.76 mL, 31.4 mmol) y se continuó la agitación a -78 °C durante una hora más. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se adicionó agua (50 mL) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (isooctano) para obtener el compuesto del titulo (2.38 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 272 (M+, 11), 270 (M+, 11), 203 (97) , 201 (bp, 173 (46) .
Preparación 70: 2,2,2-TRIFLUORO-l-(2-FLUORO-3-PIIDIN-4-ILFENIL)ETANONA Preparación de acuerdo con la preparación 5: 1- (3-bromo-2-fluorofenil) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (2.38 g, 8.78 mmol) , tolueno (40 mL) , etanol (40 mL) , ácido 1-piridil-4-borónico (1.43 g, 10.5 mmol), carbonato de sodio (2.0 g) , tetrakis de paladio (1.38 g, 0.88 mmol). Rendimiento: 1.36 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 269 (M+, 43), 200 (bp), 172 (22), 145 (18), 125 (22).
Preparación 71: 2,2,2-TRIFLÜORO-l-(2-FLUORO-3-PIPERIDIN-4-ILFENIL)ETANONA Preparación de acuerdo con la preparación 9: 2,2,2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piridin-4-ilfenil) etanona (1.26 g, 4.68 mmol), ácido clorhídrico (0.2 mL, conc), metanol (20 mL) , óxido de platino (0.12 g) . Rendimiento: 0.98 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (M+, 94) , 274 (66) , 149 (23) , 101 (25) 56 (bp) .
Preparación 72 : 2,2,2-TRIFLUORO-l-(2-FLUORO-3-PIPERIDIN-4-ILFENIL)ETANOL 2,2, 2-trifluoro-1- (2-fluoro-3-piperidin-4-ilfenil) etanona (0.045 g, 0.16 mmol) se disolvió en etanol (10 mL) y se adicionó borohidruro de sodio (0.026 g, 0.064 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 24 h, después de lo cual se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 20 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y se evaporaron a sequedad. Rendimiento: 0.03 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 277 (M+, 87), 276 (69), 178 (14), 103 (19), 56 (bp) .
Preparación 73 : 2-FLUORO-3-PIPERIDIN-4-ILFENIL METANSULFONATO 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil metansulfonato (0.020 g, 0.033 mmol) se disolvió en 1, 2-dicloroetano seco (5 mL) y se adicionó cloroformato de a-cloroetilo (0.014 mL, 0.033 mmol) . La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y se evaporó el disolvente. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 273 (M+, 2), 195 (11), 194 (bp) , 178 (5), 56 (60).
Preparación 74: l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILTIO) FENIL] PIPERIDIN-4-OL Preparación de acuerdo con la preparación 1 con la excepción de que se utilizó n-hexil litio en lugar de n-butil litio: l-bromo-2-fluoro-3- (metiltio) benceno (15 g, 67.8 mmol), tetrahidrofurano seco (70 mL) , n-hexil litio (2.3 M en hexano, 31 mL, 71 mmol), 1 etilpiperidin-4-ona (9.06 g, 71 mmol). Rendimiento: 20.7 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 269 (M+, 49), 254 (bp) , 236 (36) , 56 (31) , 84 (23) .
Preparación 75 : l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILTIO) FENIL] -1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA Una mezcla de l-etil-4- [2-fluoro-3- (metiltio) fenil] ?iperidin-4-ol (42 g, 156 mmol), ácido sulfúrico (conc, 8.5 mL) y tolueno (200 mL) se calentó en una trampa Dean-Stark durante 20 h. La mezcla se enfrió a 70°C, se adicionó agua (200 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso (5 M) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (22.6 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 251 (M+, bp) , 236 (85), 147 (65), 146 (45), 110 (44) .
Preparación 76: l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFONIL) FENIL] -1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA Preparación de acuerdo con la preparación 64: l-etil-4-[2-fluoro-3- (metiltio) fenil] -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina (22.5 g, 89.6 mmol), ácido sulfúrico (1 M, 180 mL) , tungstato de sodio (0.296 g, 0.89 mmol), peróxido de hidrógeno (30%, 22.9 mL, 224 mmol). La cromatografia instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del título (17.2 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 283 (M+, 63), 268 (bp) , 146 (51) , 110 (87) , 56 (59) .
Preparación 77: l-ETIL-4- [2-FLUORO-3- (METILSULFINIL) FENIL] -1,2,3, 6- TETRAHIDROPIRIDINA La cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1:1) de la mezcla de reacción de la preparación 76 dio el compuesto del título (150 mg) . MS m/z (intens. reí., 70 eV) 267 (M+, bp) , 252 (87), 237 (74), 146 (43), 110 (43).
Preparación 78: 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLÜOROMETIL) FENIL] -1-PROPIL-l, 2, 3, 6- TETRAHIDROPIRIDINA Una solución de 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidin-4-01 (8.0 g, 26 mmol) en ácido trifluoroacético (80 mL) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se vació sobre hielo y se basificó con hidróxido de sodio 10 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) para obtener el compuesto del titulo (5.6 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 287 (M+, 22), 259 (16), 258 (bp) , 177 (10), 147 (10).
Preparación 79: 4- [2-FLUORO-3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -l-PROPILPIPERIDIN-4-OL A una solución de 3-Bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (9.0 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mL) , con nitrógeno, Se adicionó gota a gota, a -78°C, n-butil litio (2.5 M en hexano, 16.2 mL, 40.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, después de la cual se adicionó gota a gota 4-propil-l-pi?eridona recién destilada (5.2 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min y luego se llevó a temperatura ambiente. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo oleoso se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/metanol, 1: 1) para obtener el compuesto del titulo (8.0 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 305 (M+, 5), 276 (bp), 258 (35), 191 (21), 185 (17).
Se hicieron las siguientes pruebas para la evaluación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Prueba in vivo: Comportamiento Se midió la actividad conductual utilizando ocho monitores de actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, EUA) , conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Macintosh de Apple equipada con un tablero interfaz digital (NB DIO-24, National Instruments, EUA). Cada monitor de actividad consistió en un bastidor metálico cuadrático ( x L = 40 cm x 40 cm) equipado con sensores de haces de fotones. Durante las mediciones de la actividad conductual, se puso una rata en una jaula de acrílico transparente (WxLxH, 40x40x30 cm) la cual a su vez se coloco en el monitor de actividad. Cada monitor de actividad estaba equipado con tres filas de censores de ases de fotones de infrarrojo, cada fila consistente en 16 censores. Dos filas fueron colocadas a lo largo del frente y el lado del piso de la jaula, en un ángulo de 90°, y la tercera fila se colocó 10 cm por encima del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de los haces de fotones fueron separados a cada 2.5 cm. Cada monitor de actividad estaba ajustado en una caja de atenuación de sonido y luz idéntica que contenia una luz doméstica débil y un ventilador.
El software de computadora estaba escrito utilizando programación orientada a objetos (LabVIE ®, National Instruments, Austin, TX EUA) .
Los datos conductuales de cada monitor de actividad, que representaba la posición (centro horizontal de gravedad y actividad vertical) del animal en cada momento, fueron registrados en una frecuencia de muestreo de 25 Hz y recolectados utilizando una aplicación LABVieW® escrita sobre especificaciones. Los datos de cada sesión de registro fueron almacenados y analizados con respecto a la distancia recorrida. Cada sesión de registro conductual duro 60 minutos, comenzando aproximadamente 4 minutos después de la inyección del compuesto de prueba. Procedimientos similares del registro conductual fueron aplicados para las ratas no expuestas al medicamento y previamente tratadas con medicamento. Las ratas previamente tratadas con d-anfetamina recibieron una dosis de 1.5 mg/kg i.p., 10 minutos antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Las ratas previamente tratadas con MK-801 recibieron una dosis de 0.7 mg/kg i.p., 90 minutos antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Los resultados se presentan como cuenta/60 minutos, o cuenta/30 minutos, en unidades de longitud arbitrarias. Las comparaciones estadísticas se llevaron a cabo utilizando la prueba t de Student contra el grupo testigo. En los animales previamente tratados con MK-801 o anfetamina, las comparaciones estadísticas se hicieron contra los controles de MK-801 o d-anfetamina, respectivamente .
Los valores DE0 para la reducción de la hiperlocomoción inducida por anfetamina se calcularon por ajuste de curva. Para la mayor parte de los compuestos, la evaluación se basó en 16 animales previamente tratados con anfetamina sobre el intervalo de dosis de 0, 11, 33 y 100 µmol/kg s.c. en un solo experimento, con dosis complementarias en experimentos independientes. Los cálculos se basaron en la distancia durante por lo menos 45 minutos de una hora de medición. Las distancias se normalizaron para el control con anfetamina y se ajustaron por minimización de mínimos cuadrados a la función "fin- (fin-control) / (l+(dosis/DE50)pen ?en e) ". Los cuatro parámetros se ajustaron con las restricciones: DE50 > 0, 0.5 < pendiente < 3, fin > 0% del control. Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste se repitió 100 veces con un peso cuadrado distribuido uniformemente al azar (0 a 1) para cada valor de medición. Los intervalos de DE50 presentados cubren 95% de estos valores.
Prueba in vivo: Neuroquimica Después de las sesiones de la actividad conductual, las ratas fueron decapitadas y sus cerebros se tomaron rápidamente y se pusieron en cajas de petri enfriadas en hielo. El cerebro límbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal y las partes hemisféricas restantes de cada rata fueron disecados y congelados. Cada parte del cerebro posteriormente fue analizada con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos.
Las sustancias transmisoras monoaminas (NA (noradrenalinas) , DA (dopamina), 5-HT (serotonina)) así como sus metabolitos aminas (NM (normetanefrina) , 3-MT (3-metoxitiramina) ) y ácido (dopac) ácido 3,4-dihidroxifenilacético) , 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) , HVA (ácido homovanílico) ) se cuantificaron en homogenados de tejido cerebral por separaciones HPLC y detección electroquímica.
El método analítico se basó en dos separaciones cromatográficas dedicadas para aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un autoinyector común con una válvula de 10 puertos y dos bucles de muestras para la inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas están equipados con una columna de fase inversa (luna C18 (2), dp 3 µm, 50*2 mm di, Feñomenex) y la detección electrónica se hizo en dos potenciales sobre electrodos de carbono vitreos (MF-1000, Bioanalytical Systems, Ine) . El efluente de la columna se paso por una conexión T a la celda de detección o a la descarga de desechos. Esto se hizo por dos válvulas de solenoide, las cuales bloquean la salida de desechos o del detector. Por la prevención de que el frente cromatográfico llegue al detector, se logran mejores condiciones de detección. La fase móvil acuosa (0.4 mL/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico (14 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 15% (v/v) y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección en relación con la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.60 V. La fase móvil de apareamiento de iones acuosa (0.5 ml/min) para el sistema de aminas contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH al 9% (v/v) , MeCN al 10.5% (v/v), ácido decansulfónico 0.45 mM y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección en relación con la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.65 V.
Los valores de la ED50 para el aumento de DOPAC en el cuerpo estriado se calculan por ajuste de curva, para la mayor parte de los compuestos, la evaluación se basó en 20 animales en el intervalo de dosis 0, 3.7, 11, 33 y 100 µmol/kg s.c. en un solo experimento. Los niveles de DOPAC se normalizaron para el control y se ajustaron por minimización por mínimos cuadrados a la función "fin-(fin-control) /(l+(dosis/DE5o)pend?ente)". Los cuatro parámetros se ajustaron con las restricciones: DE50 > 0, 0.5 < pendiente < 3, 350 < fin < 400 o fin = 2000% del control (ver Tabla 1) . Para calcular los niveles de confianza de los parámetros, el ajuste se repite 100 veces con un peso cuadrado uniformemente distribuido, al azar (0 a 1) para cada valor de medición. Los intervalos DE5o presentados cubren 95% de estos valores.
Prueba in vivo: Biodisponibilidad oral Se hicieron experimentos 24 horas después de la implantación de catéteres arteriales y venosos. El compuesto de prueba se administra por vía oral en una concentración de 12.5 µmol/kg o por vía intravenosa en una concentración de 5 µmol/kg utilizando catéteres venosos, n=3 por grupo. Luego se toman muestran de sangre arterial durante 6 horas a los 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de la administración del compuesto de prueba. Se calcula la biodisponibilidad oral como la proporción del AUC (área bajo la curva) obtenida luego de la administración oral sobre la AUC obtenida después de la administración intravenosa de cada rata. El parámetro AUC se calculó de acuerdo con lo siguiente: AUC: la curva del área de la concentración en plasma contra tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medida (Clast) , calculado por el método trapezoidal log/lineal.
Los niveles del compuesto de prueba se miden por medio de cromatografía liquida-espectrometría de masa (LC-MS) (Hewllett-Packard serie 1100MSD) . El módulo LC-MS cuenta con un sistema de bomba cuaternaria, desgasificador de vacio, automuestreados con termostato, compartimiento de columna con termostato, detector de arreglo de diodos y cámara de aspersión API-ES. El manejo de los datos se hizo con un sistema HP Chemstation rev.A. 060.03. Ajustes del instrumento: modo MSD: polaridad MSD de la monitorización de ion seleccionado (SIM) : temperatura gas positiva: 350°C gas de secado: 13.0 L/min, gas nebulizador 2.50 psig, voltaje capilar: 5000 v voltaje del fragmentado: 70 v, columna analítica: Zorbax eclipse SDB-C8 (4.6*150 mm, 5 µm) a 20°C. La fase móvil fue ácido acético (0.03% (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) . La velocidad de flujo de la fase móvil fue 0.8 mL/min. La elusión se comenzó a 12% de solvente B isocrático durante 4.5 min, luego se aumentó linealmente a 60% durante 4.5 min.
Procedimiento de las extracciones: las muestras de plasma (0.25-0.5 L) fueron diluidas con agua a" 1 mL, y se adicionó 60 pmol (100 µL) del patrón interno (-)-OSU6241. Se ajustó el pH a 11 por la adición de 25 µL de Na2C03 saturada. Después del mezclado, las muestras fueron extraídas con 4 µL de diclorometano agitando durante 20 minutos. La capa orgánica después fue transferida por centrifugación a un tubo más pequeño y se evaporo a sequedad en una corriente de nitrógeno. El residuo luego se disolvió en 120 µL de la fase móvil (ácido acético (0.03%): acetonitrilo, 95:5) para el análisis LC-MS (10 µL inyectados) . El ion selectivo (MH+) se monitoreo para cada ejemplo, y MH 296 para (-)- OSU6241 ( (3- [3- (etilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina) . La curva patrón en el intervalo de 1-500 pmol se prepara adicionando cantidades apropiadas del compuesto de prueba a las muestras de plasma blanco.
Prueba in vitro: Estabilidad metabólica en microsomas hepáticas de rata Se aislaron microsomas del higado de rata como se describe por Fórlin (1980) Tox Appl Pharm . 54 (3) 420-430, con modificaciones menores, por ejemplo 3 mL/g de hígado de un búfer 0.1 M de Na/K*P04 con KCl 0.15 M, pH 7.4 (búfer 1) se adicionó antes de la homogeneización. El homogenado se centrifugó duranye 20 minutos en lugar de 15, el sobrenadante fue ultra centrifugado a 10,000 g en lugar de 150,000 g y el sedimento de la ultra centrifugación se volvió a suspender en 1 mL/g de hígado de 20% v/v 87% glicerol en búfer 1. 1 µL de la sustancia de prueba 0.2 o lmM diluida en agua, y 10 µL de 20 mg/mL de microsomas de hígado de rata se mezclaron con 149 µL de búfer 1 a 37°C y la reacción se comenzó por la adición de 40 µL de una solución de 4.1 mg/mL de NADPH. Después de 0 ó 15 minutos de incubación a 37 °C en un bloque calefactor (calefactor LAB-LINE, MULTI-BLOK o lab4you, TS-100 Thermo shaker a 700 rpm) la reacción se interrumpió por la adición de 100 µiL de acetonitrilo puro. La precipitación de la proteina entonces se retiró rechazando el sedimento después de la centrifugación a 10,000 g durante 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) en 4°C. El compuesto de prueba se analizó utilizando HPLC-MS (Hewlett-Packard serie 1100MSD) con una columna Zorbax SB-C18 (2.1 x 150 mm, 5 µm) utilizando 0.03% de ácido fórmico y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) o una columna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3 x 75 mm, 3.5 µm) utilizando 0.03% de ácido acético y acetonitrilo como base móvil (gradiente) . El recambio de 15 minutos se calculo como la fracción del compuesto de prueba eliminada después de 15 minutos, expresada en porcentaje de niveles 0 min, es decir, 100* [concentración compuesto de prueba a los 0 minutos menos concentración a los 15 minutos] /concentración a los 0 minutos.
La preparación de los microsomas de hígado se hizo como se describe en Forlin (1980) . Los protocolos para la incubación con microsomas hepáticos tiene como referencia Crespi y Stresser (2000), y Renwick y col., (2001).
Referencias Crespi C L, y DM Stressaer (200) . Fluorometric screening for metabolism base drug-drug interactions. J. Pharm. Tox. Meth. 44. 325-331.
Fórlin L. (1980) Effects of Clophen A50, 3-methylcholantrene, pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytachrome P-540-dependet monoxygenaser system in rainbow trout, salmo gairdneri, of different age and sex. Tox Appl Pharm. 5 (3) 420-430.
Renwick, AB y col., (2001). Metabolism of 2,5-bis (trifluoromethyl) -7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms: evidence for selectivity towards CYP3A4. Xenobiotica 31 (4) : 187-204.
Cálculo de los valores ClogP Los valores calculados de la constante de reparto entre octanol y agua (valores ClogP) se calcularon para los compuestos de la invención utilizando el software Bio-Loom para Windows, versión 1.0 de BioByte Corporation (www . biobyte . com) utilizando representaciones SM1LES de las estructuras como entradas. En la tabla siguiente (Tabla 6) se dan los valores de ClogP para los compuestos elegidos de la invención.
Tabla 6: ClogP para los compuestos seleccionados de la invención Ejemplo ClogP 1 2.47 2 1.95 3 3.04 4 2.66 7 4.3 9 4.6 10 3.73 11 4.75 17 1.6 Cálculo de los volúmenes de van der Walls (V(vdW)) para los sustituyentes Rl y R2 Cada volumen de sustituyente ha sido calculado como la diferencia entre el volumen de su fenilp monosustituido y el volumen de benceno [(vdW)sust = V(vdW) sust-Ph V(vdW) Ph] . Se hicieron los cálculos de volumen en las geometrías obtenidas de las minimizaciones de energía utilizando el Campo de Fuerza Molecular de Merck (mmff94) en la versión 2004.03 del software Molecular Operating Enviroment (MOE) de Chemical Computing Groups (www. chencomp. com) . En la tbla 7 siguiente se dan los volúmenes de van der walls seleccionados.
Tabla 7: Volúmenes de van der '" walls calculados, seleccionados para grupos funcionales de la invención. nombre estructura ol. sust. nombre estructura vol. sust.
SCN 35.437505 OCOMe 43.875005 SCOiVfe 62.437505 SCOCF3 55.265625 OCOCF3 27.000005 CH2CN 32.906255 CH2CF3 30.375005 CH2S02Me 18.984375 CH2S02CF3 2.953125 CH2C0 e 15.187505 CH2N02 76.359375 CH(OH)CF3 3.796875 CH(OH)Me 22,359375 NS02CF3 17.718755 NS02Me 9.281255 SQ2Me 37.546875 S02CF3 42.609375 R C ming f arm. T F 3-m and P -450-d salmo gairdneri, of different age and sex. Tox Appl Pharm. 54 (3) 240-430 Renwick, AB et al. (2001). . Metabolism of 2,5-bis (trifluoromethyl) -7-benzyloxy-4- trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms: evidence for selectivity towards CYP3A4. Xenobiotica 31 (4) : 187-204 Microdiálisis En los experimentos se utilizaron ratas sprague-Dawley macho con un peso de 220-320 g. Antes del experimento los animales se alojaron en grupos, cinco animales en cada jaula, con libre acceso al agua y alimento. Los animales fueron alojados por lo menos una semana después de la llegada antes de la cirugía y se utilizaron en los experimentos. Cada rata fue utilizada solo una vez para microdiálisis.
Utilizamos una versión modificada (Waters, Lofberg y col., 1994) de la sonda en forma de I (Santiago y Westerink 1990) . La membrana de diálisis que utilizamos es la AN69 copolimero de poliacrilonitrilo/metilsulfonato de sodio (HOSPAL; do/di 310/320 µm: Gambro, Lund, Sucia) . En el cuerpo estriado dorsal utilizamos sondas con una longitud expuesta de 3 mm de la membrana de diálisis y en la corteza prefrontal la longitud correspondiente es 2.5 mm. Las ratas fueron operadas bajo anestesia por inhalación de isoflurane montadas en un instrumento estereotáxico de Kopf. Las coordenadas fueron calculadas en relación con el bregma; el cuerpo estriado dorsal AP + 1, ml ± 2.6, DV -6.3; la corteza PF, AP +3.2, 8a ML ± 1.2, DV -4.0, de acuerdo con (Paxinos y Watson 1986). La sonda de diálisis se coloco en un agujero de bur hole bajo la guia estereotáxica y se cemento con cemento dental de fosfatina.
Las ratas fueron alojadas en forma individual en jaulas durante 48 horas antes de los experimentos de diálisis, permitiéndoles recuperarse de la cirugía y llevando al mínimo el riesgo de interacciones de medicamentos con el anestésico durante los siguientes experimentos. Durante este tiempo las ratas tuvieron acceso libre al alimento y agua. Durante el dia del experimento las ratas fueron conectadas a una bomba de microperfusión a través de una cabeza de sonda y fueron nuevamente colocadas en la jaula donde se podían mover libremente dentro de su confinamiento. El medio de perfusión fue solución de Ringer que contenía en mmol/L: NaCl; 140, CaCl2; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2; 1.0 y ácido ascórbico; 0.04 de acuerdo con (Moghaddam y Bunney 1989). La bomba fue ajustada a una velocidad de perfusión de 2 µL/min y se recolectaron muestras de 40 µL cada 20 minutos . 30 µL de cada muestra se inyectó en el cromatógrafo. En un inyector de 10 puertos (Valco, C10W) , con dos circuitos de muestra montados en serie (2 µL y 20 µL) cada muestra de dializado de cerebro se carga en ambos circuitos al mismo tiempo. Cuando la válvula se conmuta para inyectar la parte principal de los 20 µL, la muestra se introduce en un sistema de apareamiento de iones, de fase inversa para la determinación de dopamina (DA) , norepinefrina (NA) , normetanefrina (NM) , 3-metoxitiramina (3-MT) y serotonina (5-hidroxitri?tamina) , 5-HT) (bucle grande) , mientras que una pequeña fracción (2 µL del bucle pequeño, se introduce en una columna de fase inversa para la cromatografia de los metabolitos monoamina ácidos ácido 3, 4-di-hidroxifenilacético (DOPAC) , ácido homovanílico (HVA) y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) . Las corrientes generadas por los dos detectores EC se convierten en datos digitales y se evalúan utilizando el software Chromelion (Dionex, Sunnyvale, California) en una PC. El tiempo del paso de las muestras del método f e de 4.5 minutos y en el sistema normalmente se analiza al mismo tiempo dos experimentos paralelos. Después del experimento las ratas fueron desconectadas de la bomba de perfusión y decapitadas. Sus cerebros fueron rápidamente tomados y fijados en solución Neo-fix (Kebo-lab, Suecia) para la inspección posterior de la localización de la sonda. El Comité de Etica en Animales en Goteborg, Suecia, aprobó los procedimientos que se utilizaron en estos experimentos .
Referencias Moghaddam, B. y B. S. Bunney (1989) "Ionic Composition of Microdialysis Perfusing Solution Alters the Pharmacological Responsiveness and Basal Outflow of Striatal Dopamine." J. Neurochem. 53: 652-654.
Paxinos, G. y C. Watson (1986) . The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. New York., Academic Press.
Santiago, M. y B. H. C. Westerink (1990) . "Characterization of the ín vivo reléase of dopamine as recorded by different types of intracerebral microdialysis probes". Naunyn-Schemiedberg Arch. Pharmacol. 342: 407-414.
Waters, N., L. Lofberg, S. Haadsma-Svensson, K. Svensson, C. Sonesson y A. Carlsson (1994) . "Differential effects of dopamine D2 y D3 receptor antagonists in regard to dopamine reléase, in vivo receptor displacement and behaviour". J Neural Transm Gen Sect 98 (1): 39-55.

Claims (57)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula 1: (1) en donde : X es N ó CH Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, SOR4, S02R4, S02NH2, SO2NHCH3, S02N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(OH)CF3, CH(OH)CH3, CH2N02, CH2CN, CH2S02CF3, CH2S02CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en CN, CF3, OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1.-C4, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, 3,3,3- trifluoropropilo , 4 , 4 , 4-trif luorobutilo ; CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3 , R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C3.-C3, CF3, CHF2, CH2F, CN; a condición de que cuando i es CN, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, CF3, F ó Cl; X no sea CH, R2 no sea F, Cl, Br, CH3 y R3 no sea alquilo de C1-C3 o alilo; a condición de que cuando Ri es CF3 ó CN, X no sea CH, R2 no sea F, Cl, Br, CH3 y R3 no sea alquilo de C?-C2; a condición de que cuando X es N: Rl no sea Cl cuando R es Me y R3 es CH2CH2OH; Ri no sea Cl cuando R2 es Cl y R3 es CH3; Ri no sea F cuando R2 es CN y R3 es CH3; Rl no sea Cl cuando R2 es Cl y R3 es CH2CH2CH2OH; Rl no sea Cl cuando R2 es Cl y R3 es CH2CH2OH; y a condición de que cuando Ri es S02R4, S02NH2, S02NHCH3, ó S02N(CH3)2; R2 no sea OH y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos .
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en: OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, CN y CF3
  3. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque X es CH.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH.
  5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-4, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CH3, S02CH3 y S02CF3.
  6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizado porque R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizado porque Rx es S02CH3, R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste en: 4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-etil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidina 4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1- (2- metoxietil) piperidina l-alil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidina 2-fluoro-6- (l-propilpiperidin-4-il) fenol 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- (l-propilpiperidin-4-il) anilina 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-fluorobenzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-fluorobenzonitrilo 4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil]piperidina 4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-alíl-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]piperidina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6-(trifluorometil) fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- [1- (2-metoxíetil)piperidin-4-il] -6-(trifluorometil) anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6-(trifluorometil) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]piperidina 1- [2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] etanona l-{3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -2-metilfenil}etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] etanona 1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona l-{2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenil}etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona 2-acetil-6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-acetil-6- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-acetil-6- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il]benzonitrilo 2-acetil-6- (l-alilpiperidin-4-il) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] etanona l-{2-cloro-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenil}etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil] etanona 2-metil-3- (l-propilpipepdin-4-il) fenil metansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil metansulfonato 3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -2-metilfenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil metansulfonato 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-ciano-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-cianofenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil metansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil metansulfonato 4- [2-metil-3- (metílsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina l-etil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil]piperidina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina l-alil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperidina 2- (metilsulfonil) -6- (l-propílpipéridin-4-il) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 2-[l- (2-metoxietil)piperidin-4-il]~6- (metilsulfonil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 4- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] -1-propilpiperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] -1-etilpiperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] -1- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] piperidina 4-{2-metíl-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }-l-propilpiperidina l-etil-4- {2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} piperidina 1- (2 -met oxietil) -4-{2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperidina l-alil-4-{2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }pipéridina 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l-propilpiperidíná l-etil-4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperidina 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-!- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperidina 2- (l-propilpi?eridin-4-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (l-etilpíperidin-4-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2-[l- (2-metoxietil)piperidin-4-il]-6- [ (trifluorometil) sulfonil]benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil]benzonitrilo 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-1-propilpiperidina 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l-etilpiperidina 4-{2-cloro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperidina 2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3-[l- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansúlfonato 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-cianofenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil trifluorometansúlfonato 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil trifluorometansulfonato 4- [ 3-cloro-2- (trifluorometil ) fenil] -1-propilpiperidina 4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -1-etilpiperidina 4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -1- (2-metoxietil) piperidina l-alil-4- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] piperidina 2-cloro-6- (l-propilpiperidin-4-il) fenol 2-cloro-6- (l-etilpiperidin-4-il) fenol 2-cloro-6- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-clorofenol 2-cloro-6- (l-propilpiperidin-4-il) anilina 2-cloro-6- (l-etilpiperidin-4-il) anilina 2-cloro-6- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-cloroanilina 2-cloro-6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-cloro-6- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6-clorobenzonitrilo 2- (difluorometoxi) -6- (l-propilpiperidin-4-il) fenol 2- (difluorometoxi) -6- (l-etilpiperidin-4-il) fenol 2- (difluorometoxi) -6- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (difluorometoxi) fenol 2- (difluorometoxi) -6- (l-propilpiperidin-4-il) anilina 2- (dífluorometoxi) -6- (l-etilpiperidin-4-il) anilina 2- (difluorometoxi) -6- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (difluorometoxí) anilina 2- (difluorometoxi) -6- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- (difluorometoxi) -6- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (difluorometoxi) benzonitrilo 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2,2,2-trifluoro-l-[2-metil-3-(l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2,2-trifluoro-l-{3-[l-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-metilfenil}etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2, 2, 2-trifluoro-1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-1-{2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil}etanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- {2-cloro-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] fenil}- 2,2,2-trifluoroetanona 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2, 2, 2-trifluoro-l- [2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanol 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-metilf enil] -2, 2, 2-trifluoroetanol 2,2,2-trifluoro-l-{3-[l- (2-metoxietil)piperidin-4-il] -2-metilfenil}etanol 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2,2-trifluoro-l- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanol 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluofo-1-{2-fluoro-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] feníl}etanol 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2- (l-propilpiperidín-4-il) -6- (2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 2- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il]-6- (2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- (l-alilpiperidin-4-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol l-{2-cloro-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-il] fenil}-2,2, 2-trífluoroetanol 1- [3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-clorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2-metil-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-metilbenzonitrilo 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-fluorobenzonitrilo 2-hidroxí-3- (l-propilpiperidin-4-il) enzonitrilo 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-hidroxi-3- [1- (2-metoxietil) piperidin-4-il] benzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-amino-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-amino-3- (l-etilpiperidin-4-il) benzonitrilo 2-amino-3- [1- (2-metoxietil)piperidin-4-íl] benzonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) -2-aminobenzonitrilo 3- (l-propilpiperidin-4-il) ftalonitrilo 3- (l-etilpiperidin-4-il) ftalonitrilo 3- (l-alilpiperidin-4-il) ftalonitrilo 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il)benzonitrilo3- (1-alilpiperidin-4-il) -2-clorobenzonitrilo
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , seleccionado del grupo que consiste en : 2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] etanona 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-f luorof enil metansulfonato 2-cloro-3- ( l-etilpiperidin-4-il ) fenil metansulfonato l-etil-4- [2-f luoro-3- (metilsulf onil) fenil] piperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil ) fenil] -1-etilpi?eridina l-etil-4- { 2-f luoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil) - piperidina 4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }-l- etilpiperidina 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-f luorof enil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2- trifluoroetanona 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2- trifluoroetanona 1- [3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-fluorofenil] -2,2,2- trifluoroetanol 1- [2-cloro-3- (l-etilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2- trifluoroetanol 3- (l-etilpiperidin-4-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2- (l-propilpiperidin-4-il) -6- (trifluorometil) fenol 1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil metansulfonato 4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina 4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina 4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-l-propilpiperidína 4-{2-cloro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fe?il}-l-propilpiperidina 2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil trifluorometansulfonato 2, 2, 2-trifluoro-1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2, 2, 2-trifluoro-1- [2-fluoro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] etanol 1- [2-cloro-3- (l-propilpiperidin-4-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2-hidroxi-3- (l-propilpiperidin-4-il) benzonitrilo
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde X es N.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación "5 11, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en CF3, S02CH3 y S02CF3.
  13. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-12, caracterizado porque R2 se 0 selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y 5 etilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, caracterizado porque R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-0 propilo y etilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-15, caracterizado porque Ri es CF3, R2 es F y R3 es n-propilo. 5
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste en: 1- (3-fluoro-2-metilfenil) -4-propilpiperazina l-etil-4- (3-fluoro-2-metilfeníl) piperazina 1- (3-fluoro-2-metilfenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (3-fluoro-2-metilfenil) piperazina 1- (2, 3-difluorofenil) -4-propilpiperazina 1- (2, 3-difluorofenil) -4-etilpiperazina 1- (2, 3-difluorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (2, 3-difluorofenil) piperazina 1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -4- propilpiperazina l-etil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -4- (2- metoxietil ) piperazina l-alil-4- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperazina 2-fluoro-6- (4-propilpiperazin-l-il) fenol 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-fluorofenol 2-fluoro-6- (4-propilpiperazin-l-il) anilina 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- [ 4- (2-metoxietil ) piperazin-1-il] anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-fluoroanilina 2-fluoro-6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6-fluorobenzonitrilo 2-fluoro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-fluorobenzonitrilo 1- (2-cloro-3-fluorofenil) -4-propilpiperazina 1- (2-cloro-3-fluorofenil) -4-etilpiperazina 1- (2-cloro-3-fluorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (2-cloro-3-fluorofeníl) piperazina 1- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] piperazina l-alil-4- [2-metil-3~ (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometil) fenol' 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) fenol 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -6- (trífluorometil) anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) anilina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trífluorometil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil) iperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] etanona l-{ 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] etanona 1- [2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] etanona l-{2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] etanona 2-acetíl-6- ( 4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-acetil-6- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-acetíl-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2-acetil-6- (4-alilpiperazin-l-il) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] etanona l-{2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil} etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil] etanona 2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metílfenil metansulfonato 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil metansulfonato 2-fluoro-3- (4-propilpi?erazin-l-il) fenil metansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) píperazin-1-il] fenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil metansulfonato 2-ciano-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-ciano-3- [4- (2-metoxietíl) piperazin-1-il] fenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-cianofenil metansulfonato 2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil metansulfonato 2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil metansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil metansulfonato 1- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina l-alil-4- [2-metil-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4- (2-metoxifenil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 2- (metilsulfonil) -6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (4-metilsulfonil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (metilsulfonil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (metilsulfonil ) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (metilsulf onil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil ) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulf onil ) fenil] -4- (2-metoxietil ) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (metilsulf onil ) fenil] piperazina l- { 2-metil-3- [ (trifluorometil ) sulfonil] fenil } -4-propilpiperazina l-etil-4- { 2-metil-3- [ (trifluorometil ) sulfonil] f enil }piperazina 1- ( 2-metoxietil ) -4- ( 2-metil-3- [ (trifluorometil) sulfonil] feníl) piperazina l-alil-4- {2-metil-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina l-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-propilpiperazina l-etil-4- { 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina l-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- { 2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }piperazina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6-[ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- [ (trifluorometil) sulfonil] benzonitrilo l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil) -4-propilpiperazina l-{2-cloro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] feníl}-4-etilpiperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- {2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil Jpiperazina 2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (4-propilpi?erazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-ciano-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-cianofenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- (4-etilpiperazín-l-íl) fenil trifluorometansulfonato 2-cloro-3- [4- (2-metoxietíl) piperazin-1-il] fenil trifluorometansulfonato 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil trifluorometansulfonato 1- (3-cloro-2-metilfenil) -4-propilpiperazina 1- (3-cloro-2-metilfenil) -4-etilpiperazina 1- (3-cloro-2-metilfenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (3-cloro-2-metilfenil) piperazina 1- (3-cloro-2-fluorofenil) -4-propilpiperazina 1- (3-cloro-2-fiuorofenil) -4-etilpiperazina 1- (3-cloro-2-fluorofenil) -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- (3-cloro-2-fluorofenil) piperazina 1- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [3-cloro-2- (trifluorometil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina ' l-alil-4- [3-cloro-2- (trifluorsmetil) fenil] piperazina 2-cloro-6- (4-propilpiperazin-l-il) fenol 2-cloro-6- (4-etilpiperazin-l-il) fenol 2-cloro-6- [ 4- ( 2-metoxietil ) piperazin-1-il] fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-clorofenol 2-cloro-6- (4-propilpiperazin-l-il) anilina 2-cloro-6- (4-etilpiperazin-l-il) anilina 2-cloro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-cloroanilina 2-cloro-6- ( 4-propilpiperazin-l-il) enzonitrilo 2-cloro-6- ( 4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-clorobenzonitrilo 1- (2, 3-diclorofenil) -4-propilpiperazina 1- (2, 3-diclorofenil) -4-etílpiperazina 1- (2, 3-diclorofenil) -4- (2-metóxietil) piperazina l-alil-4- (2, 3-diclorofenil) piperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] -4-propilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] -4-etilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [3- (difluorometoxi) -2-metilfenil] iperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] -4-propilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofénil]~4-etilpiperazina 1- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [3- (difluorometoxi) -2-fluorofenil] piperazina 2- (difluorometoxi) -6- (4-propilpiperazin-l-il) fenol 2- (difluorometoxi) -6- (4-etilpiperazin-l-il) fenol 2- (difluorometoxi) -6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (difluorometoxi) fenol 2- (difluorometoxi) -6- (4-pro?ilpiperazin-l-il) anilina 2- (dífluorometoxi) -6- (4-etilpiperazin-l-il) anilina 2- (difluorometoxi) -6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (difluorometoxi) anilina 2- (dífluorometoxi) -6- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2- (difluorometoxi) -6- (4-etilpiperazin-l-il ) benzonitrilo 2- (difluorometoxi) -6- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6-(difluorometoxi) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (difluorometoxi) fenil] piperazina 1- [2-metil-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-metil-3-(trifluorometoxi) fenil] piperazina 1- (2-metoxietil) -4- [2-metil-3- (trifluorometoxi ) fenil] piperazina l-alil-4- [2-metil-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil] piperazina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- [ 4- ( 2-metoxietil) piperazin-l-il] -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) fenol 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) anilina 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6-(trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluorometoxi) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina 2,2, 2-trifluoro-1- [2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l-{3- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -2-metilfenil} etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2,2, 2-trifluoro-l- [2-f luoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanona 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-f luorofenil] -2,2,2-trif luoroetanona 2,2,2-trifluoro-l-{2-fluoro-3-[4-(2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil } etanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-f luorofenil] -2,2,2-trif luoroetanona 2- (4-propilpiperazin-l-il) -6- (trif luoroacetil) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 2- (4-alilpiperazin-l-il) -6- (trifluoroacetil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona 1- [2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanona l-{2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] fenil}- 2,2, 2-trifluoroetanona 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil] -2,2,2-trifluoroetanona 2 , 2 , 2-trif luoro-1- [2-metil-3- ( 4-propilpiperazin-l-il ) fenil] etanol 1- [3- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -2-metilf enil] -2 , 2 , 2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluoro-l-{ 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilfenil}etanol 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilfenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2, 2-trifluoro-l- [2-fluoro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] etanol 1- [3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2,2,2-trifluoro-l-{2-fluoro-3-[4-(2-metoxietil) piperazin-l-íl] fenil} etanol 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-flüorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2- (4-propilpiperazin-l-íl) -6- (2,2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 2- (4-etilpiperazin-I-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) benzonitrilo 2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -6- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 2- (4-alilpi?erazin-l-il) -6- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzonitrilo 1- [2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-trifluoroetanol 1- [2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] -2,2,2-t ifluoroetanol l-{2-cloro-3- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] fenil}- 2,2, 2-trifluoroetanol 1- [3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorofenil] -2,2,2-trifluoroetanol 2-metil-3- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilbenzonitrilo 3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] -2-metilbenzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-metilbenzonitrilo 2-fluoro-3- ( 4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-fluorobenzonitrilo 2-fluoro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-fluorobenzonitrilo 2-hidroxi-3- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-hidroxi-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-hidroxibenzonitrilo 2-amino-3- ( 4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-amino-3- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2~amino-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1- il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-aminobenzonitrilo 3- (4-propilpiperazin-l-il) ftalonitrilo 3- (4-etilpiperazin-l-il) ftalonitrilo 3- [4- (2-metoxietil) piperazín-1-il] ftalonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) ftalonitrilo 2-cloro-3- (4-propilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-3- (4-etilpiperazin-l-il) benzonitrilo 2-cloro-3- [4- (2-metoxietil) piperazin-1- il] benzonitrilo 3- (4-alilpiperazin-l-il) -2-clorobenzonitrilo
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste en: 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]piperazina 1- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2- metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -4- (2- metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (trifluorometil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina l-etil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] piperazina 1- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil]piperazina 1- [2-cloro-3- ( etilsulfonil) fenil] -4-propilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4-etilpiperazina 1- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil] -4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4- [2-cloro-3- (metilsulfonil) fenil]piperazina l-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-propilpiperazina l-etil-4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina l-{2-fluoro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4- (2-metoxietil) piperazina l-alil-4-{2-fluoro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina l-{2-cloro-3-[ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-propilpiperazina l-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}-4-etilpiperazina 1-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil} -4- (2-metoxi) piperazina l-alil-4-{2-cloro-3- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil}piperazina
  19. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque si el volumen de van der wall calculado de R2 es mayor de 27A ° 3, entonces el volumen total de van der wall de Ri o 3 y R2 (Ri + R2) no es mayor de 70 A .
  20. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque un valor calculado de la constante de reparto entre octanol/agua es mayor que 0.6, preferentemente mayor que 0.9.
  21. 21. Un compuesto intermediario de la fórmula: en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1.
  22. 22. El compuesto intermediario de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en: OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, COCF3, CN y CF3.
  23. 23. El compuesto intermediario de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-22, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH.
  24. 24. El compuesto intermediario de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-23, caracterizado porque Rx se selecciona del grupo que consiste en OS02CH3, S02CH3 y S02CF3.
  25. 25. El compuesto intermediario de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-24, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  26. 26. El compuesto intermediario de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-25, caracterizado porque R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  27. 27. Un compuesto intermediario de la fórmula: en donde X, Ri, R2 y R4 son como se define en la reivindicación 1, a condición de que, cuando X es N: Ri no sea Cl, Br, F, CN ó CF3 cuando R2 es CH3; Ri no sea Cl o Br, cuando R2 es Cl; Ri no sea Cl cuando R2 es OCH3; Ra no sea CF3 cuando R2 es CN.
  28. 28. El compuesto intermediario de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, C0CH3, C0CF3, CN y CF3.
  29. 29. El compuesto intermediario de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-28, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, OH.
  30. 30. El compuesto intermediario de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-29, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CH3, S02CH3 y S02CF3.
  31. 31. El uso de un compuesto de Fórmula 1: (i) en donde: X es N ó CH Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, NHSO2CH3, NHS02CF3, SOR4, S02R4, S02NH2, SO2NHCH3, S02N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(OH)CF3, CH(OH)CH3, CH2N02, CH2CN, CH2S02CF3, CH2S02CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en CN, CF3, OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, 3,3,3-trif luoropropilo, 4, 4, 4-trif luorobutilo; CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2COCH3, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C3, CF3, CHF2, CH2F, CN; a condición de que cuando Rx es CN, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, CF3, F ó Cl; X no sea CH, R2 no sea F, Cl, Br, CH y R3 no sea alquilo de C1-C3 o alilo; a condición de que cuando Ri es CF3 ó CN, X no sea CH, R no sea F, Cl, Br, CH3 y R3 no sea alquilo de C?-C2; y a condición de que cuando Ri es SO2R , SO2 H2, S02NHCH3, ó S02N(CH3)2; R2 no sea OH o una sal aceptada para uso farmacéutico de estos en la fabricación de las preparaciones farmacéuticamente activas para tratar un trastorno del sistema nervioso central.
  32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, CN Y CF3.
  33. 33. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-32, caracterizado porque X es CH.
  34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CH3, S02CH3 y S02CF3.
  35. 35. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-34, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH.
  36. 36. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-35, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  37. 37. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-36, caracterizado porque R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n- propilo y etilo.
  38. 38. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-37, caracterizado porque Ri es S02CH3, R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  39. 39. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-38, caracterizado porque X es N.
  40. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y OH.
  41. 41. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-40, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CH3, S02CH3 y S02CF3.
  42. 42. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-41, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
  43. 43. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-42, caracterizado porque R2 es F y R3 se selecciona del grupo que consiste en n- propilo y etilo.
  44. 44. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-43, caracterizado porque Ri es CF3, R2 es F y R3 es n-propilo.
  45. 45. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y uno o más portadores o diluyentes aceptados para uso farmacéutico.
  46. 46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de un trastorno en el sistema nervioso central.
  47. 47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de un trastornos del movimiento seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, discinesis (incluidas las discinecias inducidas por L-DOPA) , distonias, tics, temblor y enfermedad de Huntington.
  48. 48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en psicosis iatrogénica y no iatrogénica y alucinosis.
  49. 49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes y trastorno bipolar.
  50. 50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo y ansiedad, depresión y enfermedad obsesivo compulsiva.
  51. 51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de trastornos del neurodesarrollos seleccionados del grupo que consiste en trastornos del espectro de autismo, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Gilíes de la Tourette y trastornos neurodegenerativos seleccionados del grupo que consiste en demencia y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
  52. 52. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos en la alimentación, obesidades y cefaleas y otros dolores en estados caracterizados por tono muscular aumentado.
  53. 53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el mejoramiento de las funciones motoras, las funciones cognitivas y trastornos emocionales relacionados, después de lesión cerebral inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o lesión cerebral inducida por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en donde los químicos exógenos se seleccionan del grupo que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos, toxinas ambientales.
  54. 54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de un trastorno relacionado con el abuso de sustancias.
  55. 55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos demenciales relacionados .
  56. 56. Un método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, el método consiste en la administración de una cantidad terapéutica activa de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 a un mamífero, incluido un ser humano, que sufra de un trastorno como estos.
  57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, para el tratamiento de un trastorno definido en una o más de las reivindicaciones 46-55.
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