JP2003518102A - ブチンジオール誘導体 - Google Patents

ブチンジオール誘導体

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JP2003518102A JP2001547067A JP2001547067A JP2003518102A JP 2003518102 A JP2003518102 A JP 2003518102A JP 2001547067 A JP2001547067 A JP 2001547067A JP 2001547067 A JP2001547067 A JP 2001547067A JP 2003518102 A JP2003518102 A JP 2003518102A
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hydroxy
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、一般的化学式Iの新規ブチンジオール誘導体及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。発明は又、それら化合物の製造法、一般的化学式Iを有する単一又は複数の化合物を含有する医薬組成物、及び特にエンドセリン受容体拮抗剤としてのそれらの使用を含めた関連事項に関係する。 【解決手段】化学式Iの化合物化学式I 【化１】 式中、R1、R2、R3、R4、Xは、明細書中の一般的化学式Ｉで定義されている置換基を表す。そして、純粋な光学異性体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレオマー ラセメイトの混合物、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般的化学式Iの新規ブチンジオール誘導体と、医薬組成物の製造に
おける活性成分としてのそれらの使用に関する。発明は又、その化合物の製造法
、一般的化学式Iを有する単一又は複数の化合物を含有する医薬組成物、及び特
にエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連内容に関係する。
【０００２】
【従来の技術】
エンドセリン（ET-1、 ET-2、 及びET-3）は21個のアミノ酸より構成されるペプ
チドであり、ほとんど全ての組織において活性を有する［柳沢ら、ネイチャー （Nature）、第332巻、第411頁（1988年）］。エンドセリンは強力な血管収縮
物質であり、心臓、腎臓、内分泌、及び免疫機能の重要な伝達物質である［マク
ミランら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・カレッジ・オブ・サージェリー
（J. Am. Coll. Surg.）、第180巻、第621頁（1995年）］。それらは気管支収縮
に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維症、細胞増殖、及び細
胞分化を調節する［ラバニイら、ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacol.
Rev.）、第46巻、第328頁（1994年）］。
【０００３】 2種類のエンドセリン受容体が、哺乳類でクローニングされ、特徴付けられた（E
TA、ETB）［新井ら、ネイチャー（Nature）、第348巻、第730頁（1990年）；桜
井ら、ネイチャー（Nature）、第348巻、第732頁（1990年）］。ETA受容体は、E
T-3よりET-1及びET-2に対してより高い親和性を有することで特徴付けられる。
それは血管平滑筋細胞において優勢であり、血管収縮反応や細胞増殖反応を介在
する［オールスタインら、ドラッグ・デベロプメント・リサーチ（Drug Dev. Re
s.）、第29巻、第108頁（1993年）］。それに対して、ETB受容体は3種のエンド
セリンイソペプチドに対して同等の親和性を有し、エンドセリンの直鎖型、テト
ラ−アラ−エンドセリン、及びサラフォトキシンS6Cに結合する［小川ら、バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（BB
RC）、第178巻、第248頁（1991年）］。この受容体は血管内皮及び平滑筋に局在
し、そして又、特に肺及び脳に豊富である。内皮細胞のETB受容体は、一酸化窒
素及び／又はプロスタサイクリンの遊離を通して、ET-1及びET-3に対して一過性
の血管拡張反応を介在する。一方、平滑筋細胞のETB受容体は血管収縮作用を有
している［サムナーら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Brit. J. Pharmacol.）、第107巻、第858頁（1992年）］。ETA及びETB受容体
は構造的に極めて類似しており、Ｇ蛋白質共役受容体のスーパーファミリーに属
している。
【０００４】 例えば、高血圧症、敗血症、アテローム硬化症、急性心筋梗塞、鬱血性心不全、
腎不全、偏頭痛、及び喘息などの疾患状態での血漿及び組織中ET-1濃度の増加は
、ET-1の病態生理学的役割を示唆している。結果として、エンドセリン受容体拮
抗薬が、可能な治療薬剤として広範に研究されている。エンドセリン受容体拮抗
薬は、例えばクモ膜下出血後の脳血管れん縮、心不全、肺及び全身性高血圧症、
神経因性炎症、腎不全、及び心筋梗塞などの各種疾患において、前臨床的及び／
又は臨床的有効性を証明してきた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
今日、どんなエンドセリン受容体拮抗薬も未発売であり、2−3の拮抗薬が臨床治
験中である。しかし、これらの分子は、多くの弱点、例えば合成の複雑さ、低溶
解性、高分子量、薬物動態の悪さ、又は安全性上の問題（例：肝酵素の上昇）を
有している。更にその上、ETA／ETB受容体の個別的遮断による臨床結果への影響
は明らかでない。かくて、臨床的適応症に対して、各拮抗薬の選択性、物理化学
的及び薬物動態学的特性を個別に検討することが必須となる。我々は、後述の構
造を有する新規クラスのブチンジオール誘導体を発見し、それらが上述した特異
的な体裁を備えていることを見出した。
【０００６】 エンドセリン受容体に対する化学式Iの化合物の抑制活性は、この後に記述され
ている試験方法を用いて証明可能である：
【０００７】 一般的化学式Iを有する化合物の効力と効能を評価するため、次の試験を使用し
た： 1）ヒトET受容体を発現するCHO細胞からの膜画分へのエンドセリン結合の抑制：
競合的結合試験のため、ヒトリコンビナントETA又はETB受容体を発現するCHO細
胞の膜画分を使用した。リコンビナントCHO細胞からのミクロソーム膜画分を調
製し、以前に述べられた如く、結合試験を実施した［ブレウら、フェデレーショ
ン・オブ・ヨーロピアン・バイオケミカル・ソサイティーズ・レターズ（FEBS
Lett.）、第334巻、第210頁（1993年）］。
【０００８】 試験はポリプロピレン製マイクロタイタープレートを用い、25 mM MnCl2、1 mM
EDTA、及び0.5% (w/v) BSAを含む50 mM Tris/HClバッファー, pH 7.4の200μl中
で実施した。蛋白質0.5μgを含む膜画分を、8 pM [125I]ET-1 (4000 cpm)及び各
種濃度の未標識の拮抗薬と20℃で2時間インキュベートした。最大及び最小結合
量を、100 nM ET-1の非存在及び存在下のサンプルで各々決定した。2時間後、そ
の膜画分を、GF/Cフィルター（ユニフィルタープレート、キャンベラ パッカー
ドS.A.チューリッヒ、スイス）を持つフィルタープレート上でろ過した。各ウェ
ルにシンチレーションカクテル（マイクロシント20、キャンベラ パッカードS.A
.チューリッヒ、スイス）50μlを添加し、そのフィルタープレートを、マイクロ
プレートカウンター（トップカウント、キャンベラ パッカードS.A.チューリッ
ヒ、スイス）で計測した。
【０００９】 全ての試験化合物をDMSOに溶解し、希釈し、そして添加した。試験は、ET-1の結
合に有意に干渉しないことが見出された2.5% DMSO存在下で実施した。IC50値を
、ET-1の特異的結合を50%抑制する拮抗薬の濃度として計算した。標準化合物のI
C50値は、次の通りであった：ETA細胞：ET-1に対して0.075 nM (n=8)、ET-3に対
して118 nM (n=8)；ETB細胞：ET-1に対して0.067 nM (n=8)、ET-3に対して0.092
nM (n=3)。
【００１０】 化学式Iを有する化合物を用いて得られたIC50値を、表1に示す。 表１
【表１】
【００１１】 2）ラットの摘出大動脈リング（ETA受容体）及びラットの摘出気管リング（ETB
受容体）に対するエンドセリン誘発性収縮の抑制： エンドセリン拮抗薬の機能的抑制効力を、ラットの大動脈リング（ETA受容体）
に対するエンドセリン−1誘発性収縮の抑制、及びラットの気管リング（ETB受容
体）に対するサラフォトキシンS6c誘発性収縮の抑制によって評価した。成熟ウ
ィスターラットを麻酔し、放血した。胸部大動脈又は気管を切除し、解剖し、3-
5 mmのリングに切断した。内皮／外皮層を、内膜表面を軽度に摩擦することによ
り除去した。各リングを、37℃に保持したクレブス−ヘンゼライト液（mMで、Na
Cl 115、KCl 4.7、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.5、NaHCO3 25、CaCl2 2.5、グルコース
10を含む）で満たした10 mlの摘出臓器用バスに懸垂し、95% O2、5% CO2の混合
ガスを通気した。リングを張力トランスジューサーに接続し、等張性張力を記録
した（EMKAテクノロジーズSA、パリ、フランス）。リングを、3 g（大動脈）又
は2 g（気管）の静止張力になるように牽引した。ET-1（大動脈）又はサラフォ
トキシンS6c（気管）の蓄積用量を、試験化合物又はそのビヒクルとの10分間の
インキュベーション後に添加した。試験化合物の機能的抑制効力を、濃度比、例
えば試験化合物の各種濃度により惹起されたEC50値の右方シフトを計算すること
により評価した。EC50値は最大収縮の1/2を得るために必要なエンドセリン濃度
であり、pA2値はEC50値の2倍シフトを誘導するための拮抗薬濃度の負対数である
。
【００１２】 化学式Iを有する化合物を用いて得られたpA2値を、表2に示す。 表2
【表２】
【００１３】 エンドセリン結合を抑制する能力のため、上述の化合物は、エンドセリンによる
血管収縮、細胞増殖又は炎症の増大と関連する疾患の治療に使用可能である。そ
れら疾患の実例には、高血圧症、冠動脈性心疾患、心不全、腎及び心筋虚血、腎
不全、脳虚血、痴呆、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進症、
及び肺高血圧症がある。それら化合物は又、アテローム硬化症、バルーン又はス
テント血管形成術後の再狭窄の防止、炎症、胃及び十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥
大、勃起機能不全、難聴、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、シ
ョック、鎌状赤血球性貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症の治療
と予防、心血管手術後又は臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、
更にはエンドセリンとの関連が現在知られている他の疾患に使用できる。
【００１４】 化合物を、経口的に、直腸注入で、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、
脊髄腔内又は経皮投与、もしくは舌下又は点眼剤形として、又はエアロゾルとし
て投与する。適用形態の実例は、カプセル、錠剤、経口投与用懸濁剤又は溶剤、
坐剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤、又はエアゾール剤／噴霧器である。
【００１５】 好ましい適用形態は、静脈内、筋肉内、点眼剤、又は経口投与である。使用用量
は、その特殊な活性成分の種類、患者の年齢及び要求度、及び適用方法に依存す
る。一般的に、一日当たり0.1−50 mg / kg体重の用量を考慮する。化合物製剤
は、無効又は薬理学的に有効な賦形剤を同様に含有することができる。例えば錠
剤又は顆粒剤は、多くの結合試薬、充填用賦形剤、担体物質、又は希釈剤を含む
ことが可能である。
【００１６】 欧州特許第743307号明細書及び欧州特許第882719号明細書の中で、関連したエン
ドセリン受容体拮抗薬が公告されている。しかし、ETA受容体に対するIC50値は
、欧州特許第882719号明細書の表1においてのみ示されている。本発明の請求化
合物のIC50値は、個別比較においてより優れたものであり、そして又より特異的
である。それ故、両受容体の活性の相違を区別できるし、混合型の拮抗薬を製造
することも可能である。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般的化学式Iを有するブチンジオール誘導体に関する、 一般的化学式I
【００１８】
【化５】
【００１９】 その中で R1は、フェニール；ハロゲンや低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、
ヒドロキシ−低級アルキニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヒドロキ
シ−シクロアルキル基で置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニール；2-
ピリジル；低級アルキルや1個又は2個の窒素、硫黄又は酸素原子を含む5員環の
ヘテロアリル環で置換された5位置換の2-ピリジルを表わす； R2は、水素；低級アルキル；フェニール；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキロキシ−低級アルキル、トリフルオロメチル基、ハロゲンや低
級アルキル、低級アルコキシ基でモノ−又はジ−置換できる1個又は2個の窒素、
硫黄もしくは酸素原子を含む5員環のヘテロアリル環；ベンジル；ハロゲンや低
級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、2-ピリミジル基でモノ−又
はジ−置換されたベンジル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル基でモノ−又はジ−置換された2-ピリミジルを表わし、化学式 -C(
A)-B- Raで表現される。その中で AはO又はSを表す； BはNHを表し、そして Raは低級アルキル；シクロアルキル；フェニール；ハロゲンや低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル基、ハロゲンや低級アルキ
ル、低級アルキロキシ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換できる1個又は2個の窒素
原子を含む6員環のヘテロアリル環で置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フ
ェニールを表す； R3は、フェニール；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキロキシ、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ基で置換されたモノ−、ジ−、又はトリ−
置換フェニールを表わす； R4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキロキシ
、低級アルキルチオ、低級アルキル−オキシ−低級アルキル；フェニール；フェ
ニール環と5員又は6員環のヘテロアリル環を形成するハロゲンや低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキレン、又は低級アルケニレン、又は低級アルキレノ
キシ、又は低級アルキレンジオキシ基で置換されたモノ−又はジ−置換フェニー
ルを表わす； Xは、酸素；硫黄；又は一重結合を表わす； そして、純粋な光学異性体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレオマー ラセメイトの混
合物、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類である。
【００２０】 一般的化学式Iの定義において、別に記述されていなければ、低級との表現は、1
−7個の炭素原子、好ましくは1−4個の炭素原子を持つ直鎖及び分枝鎖グループ
を意味している。低級アルキル及び低級アルコキシグループの実例は、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、及び三級ブトキシである。低級アルキレ
ンジオキシグループは、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロ
ピレンジオキシ、及びブチレンジオキシグループである。低級アルカノイルグル
ープの実例は、アセチル、プロパノイル、及びブタノイルである。低級アルケニ
レン基は、例えばビニレン、プロペニレン、及びブテニレンを意味する。低級ア
ルケニル及び低級アルキニル基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、三級ブチ
レン（2-メチルプロペニル）、及びアセチレニル、プロピニレン、ブチニレン、
ペンチニレン、2-メチルペンチニレン等のグループを意味する。低級アルケニロ
キシ基は、アリロキシ、ビニロキシ、プロペニロキシ、及び類似様のものを意味
する。シクロアルキルとの表現は、3−6個の炭素原子を持つ飽和型の環状炭化水
素リング、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロ
ヘキシルを意味し、それらは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、及び低級アルケニレングルー
プで置換できる。ヘテロシクリルとの表現は、1個又は2個の窒素、酸素又は硫黄
原子を含有し、それらは同種又は異種であることができる、飽和型又は不飽和型
の（しかし芳香族ではない）5、6又は7員環を意味し、それらは低級アルキル、
アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばピペリジニル
、モルホリニル、ピペラジニル、テトラハイドロピラニル、ジヒドロピラニル、
1,4-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、
ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル等、及び上述した
置換基を用いたそのような環の置換誘導体で置換できる。ヘテロアリルとの表現
は、1−4個の窒素原子を含む6員芳香環、1−3個の窒素原子を含むベンゼン融合
した6員芳香環、1個の酸素又は1個の窒素又は1個の硫黄原子を含む5員芳香環、1
個の酸素又は1個の窒素又は1個の硫黄原子を含むベンゼン融合した5員芳香環、1
個づつの酸素及び窒素原子を含む5員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体、1
個の硫黄、窒素又は酸素原子を含む5員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体
、2個の窒素原子を含む5員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体、3個の窒素
原子を含む5員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体又はそのテトラゾリル環
、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、キノリニル
、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、ピリダジニル、
オキサゾリル等を意味し、それによってそれら環は、低級アルキル、アミノ、ア
ミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はトリフルオ
ロメトキシで置換できる。アリルとの表現は、フェニール又はナフチル環のよう
に6−10個の炭素原子を持つ、モノ−、ジ−又はトリ−置換された芳香環を表わ
し、それらはフェニール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、低級アルケニロキシ、トリフルオロメトキシ、シクロ
プロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、低級アルキレノキシ、又は低級アルキ
レンジオキシで置換することができる。
【００２１】 医薬品とし許容可能な塩類との表現は、ハロゲン化水素酸のような無機酸又は有
機酸を持った塩類、例えば、塩酸又は臭酸；硫酸、リン酸、及び硝酸、クエン酸
、葉酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、メチル硫酸、p-トルオル硫酸、及び類似様の
ものを含み、、又は化学式Iの化合物の場合には、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ又は土類アルカリ塩基のような無
機塩基を持つ、特性において酸性のものである。
【００２２】 一般的化学式Iの化合物は、単一又は複数の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋
な光学異性体又はジアステレオマー、光学異性体又はジアステレオマーの混合物
、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレオマー ラセメイトの混合物の形で
製造できる。本発明は、これら全ての形態を含む。混合物は、既知の方法、例え
ばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLC、結晶化等で分離
できる。
【００２３】 エンドセリン結合を抑制する能力のため、一般的化学式Iを持つ上述の化合物及
び医薬品として許容可能なそれらの塩類は、エンドセリンによる血管収縮、増殖
又は炎症の増大と関連する疾患の治療に使用できる。それら疾患の実例には、高
血圧症、冠動脈性心疾患、心不全、腎及び心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、偏
頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進症、肺高血圧症がある。それ
ら化合物は又、アテローム硬化症、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄
の防止、炎症、胃及び十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起機能不全、難聴、黒
内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球性貧血、
糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症の治療と予防、心血管手術の又は臓
器移植後の合併症、サイクロスポリン治療の合併症、更にはエンドセリンとの関
連が現在知られている他の疾患にも使用できる。
【００２４】 これらの組成物は、腸溶又は経口剤形、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル
、乳剤、溶剤又は懸濁剤として、スプレーのような点鼻剤形として、又は坐剤剤
形として直腸経由で投与することができる。これらの化合物は又、筋肉内、非経
口、又は静脈内投与剤形、例えば注射剤として投与できる。
【００２５】 これらの医薬組成物は、乳酸、トウモロコシ油又はそれからの誘導体、滑石末、
ステアリン酸、又はこれら物質の塩類などのように、製薬業において通常用いら
れる無機及び／又は有機賦形剤と併用して、医薬品とし許容可能なそれらの塩類
と同様に化学式Iの化合物を含有することができる。
【００２６】 ゼラチンカプセル用に、野菜油、ワックス、脂肪、液体又は半液体ポリオール等
が使用できる。溶剤及びシロップ剤用には、例えば水、ポリオール、ショ糖、グ
ルコース等が使用できる。注射剤は、例えば水、ポリオール、アルコール、グリ
セリン、野菜油、レシチン、リポゾーム等を用いて製造する。坐剤は、天然油又
は硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体又は半液体ポリオール等を用いて製
造する。
【００２７】 その組成物は、保存剤に加えて、安定化改善物質、粘度改善物質又は調節物質、
溶解度改善物質、甘味、色素、味覚改善化合物、浸透圧調節用塩類、バッファー
、抗酸化剤等を含むことができる。
【００２８】 化学式Iの化合物は又、単一又は複数の他の治療上有用な物質、例えばフェント
ラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール
、メトプロロール、カルテオロール等のα−及びβ−遮断剤；ヒドララジン、ミ
ノキシジル、ジアゾキサイド、フロセキナン等の血管拡張剤；ジルチアゼム、ニ
カルジピン、ニモジピン、ベラパミール、ニフェジピン等のカルシウム拮抗剤；
シラザプリール、カプトプリール、エナラプリール、リジノプリール等のACE阻
害剤；ピナシディール等のカリウム活性化剤；アンジオテンシンII拮抗剤；ハイ
ドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセ
ミド、メトラゾン、クロルタリドン等の利尿剤；メチルドーパ、クロニジン、グ
アナベンズ、レセルピン等の交感神経遮断剤；及び高血圧又は何らかの心疾患を
治療するための他の治療剤と併用して使用できる。
【００２９】 用量は広範な制限の中で変えることができるが、特別な状態に対しては適応させ
なければならない。一般的に、経口剤形で与えられる用量は、約70 kgの体重の
成人で、一日当たり約3 mgから約3 gの範囲内にあるべきであり、好ましくは約1
0 mgから約1 gの間であり、5 mgから300 mgの範囲内は特に好ましい。用量は同
一体重で一日当たり1−3回に分与することが好ましい。通常の如く、小児には体
重及び年齢に適した低用量を投与すべきである。
【００３０】 好ましい化合物のグループは化学式Iの化合物であり、そこでR1、R2及びR4は上
で定義された通りであり、そしてその中で
【００３１】 R3はフェニール；低級アルキル、低級アルキロキシ、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン基で置換されたモノ置換フェニールを表す； Xは酸素又は一重結合を表す、 そして、医薬品として許容可能なそれらの塩類である。
【００３２】 別の好ましい化合物のグループは化学式IIの化合物であり、 化学式II
【００３３】
【化６】
【００３４】 その中で、R2、R3、R4及びXは前述の化学式Iで定義された通りであり、そしてR5 は低級アルキル基を表す、 そして、化学式IIの化合物の医薬品とし許容可能な塩類である。 好ましい化合物の別のグループは化学式IIIの化合物であり、 化学式III
【００３５】
【化７】
【００３６】 その中で、R1、R3、R4及びXは前述の化学式Iで定義された通りであり、そしてR6 、R7及びR8は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルキロキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル基を表す； そして、医薬品とし許容可能なそれらの塩類である。 好ましい化合物のまた一つのグループは化学式IVの化合物であり、 化学式IV
【００３７】
【化８】
【００３８】 その中で、R1、R3、R4、Ra、及びXは前述の化学式Iで定義された通りであり、 そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類である。
【００３９】 好ましい化合物の別グループは化学式Iの化合物であり、そこでR1、R3、R4、及
びXは前述の化学式Iで定義された通りであり、そしてその中でR2は低級アルキル
基を表わす、 そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類である。
【００４０】 好ましい化合物の別グループは以下の化合物である： 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド； 5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジ
ル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジ
ニル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-2-(
4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド
； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチ
ニロキシ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼ
ンスルホンアミド； 2-ピリジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニ
ルアミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イロ
キシ]-2-ブチニルエステル； フェニール-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニル
アミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチ
ニルエステル； フェニール-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニル
アミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イロ
キシ]-2-ブチニルエステル； 2-ピリジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニ
ルアミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキ
シ]-2-ブチニルエステル； 2-ピリジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミ
ノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-
ブチニルエステル； 4-ピラジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミ
ノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-
ブチニルエステル； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニロキシ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類。
【００４１】 一般的化学式Iの化合物は、後述した2つの反応経路の一つによって、化学式Vの
化合物から製造できる。化学式VIは、R2-Y、そこでYが反応解離基、例えばクロ
リン、ブロミン、スルホン、硫酸塩等を表す場合に、R2が C(A)-NH-Raの化学式
グループを表す化合物、又はRa及びAが一般的化学式Iで定義された通りであるRa −N=C=Aの化合物のいずれかと反応できる。 化学式VIIの化合物は、2-ブチン-1,4-ジオールをDMSO、DMF、THF、ピリジン、水
等の中で、塩基（例えばアルカリメタル水酸化物、アルカリメタルアルコキシド
、水素化ナトリウム等）の存在下でR2-Yと反応させることにより製造できる［文
献例：テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、第38巻、第7887頁
−第7890頁（1997年）；ブリテイン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ・オブ・
ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）、第28巻、第80頁−第82頁（1955年）；ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第18巻、第1
601頁−第1606頁（1953年）］。化学式VIIの化合物は又、文献に記述されている
如く、適切に水酸基保護された1-クロロ-4-ヒドロキシ-2-ブチンをアルコキシド
と反応させ、その後その保護グループを遊離することにより製造できる［文献例
：Bull. Chim. Soc.、第502頁（1955年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J. Org. Chem. USSR、英語翻訳版）、第12巻、第505頁−第507頁
（1976年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.
）、第63巻、第4291頁−第4298頁（1998年）］。
【００４２】
【化９】
【００４３】 化合物Ｖは相当するジクロロ化合物VIIIから製造できる［バイオオーガニック・
アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Letters
、第7巻、第2223頁−第2228頁（1997年）；キミア(Chimia）、第50巻、第519頁
−第524頁（1996年）；及びその中で引用された文献］。
【００４４】
【化１０】
【００４５】 室温下の溶媒（例えばDMF、DMSO）中で、塩基（例えばトリエチルアミン、Hunig
's塩基）の存在又は非存在下で化合物VIIIを適当なスルホンアミドカリウム塩の
過剰量で処置し、必要な化合物Vを製造した。そのスルホンアミド カリウム塩は
、例えばバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
（Bioorg. Med. Chem. Letters）、第7巻、第2223頁−第2228頁（1997年）に従
って製造できる。
【００４６】 化合物VIIIは、相当する化合物IX（又はそれらの互変異性体）をN,N-ジアルキル
アニリン又はベンジルトリエチル塩化アンモニウムなどの塩基の存在又は非存在
下の各々において、上昇温度（30−120℃）下でPOCl3、PCl5又はそれらの混合物
等の塩素化試薬と反応させることにより製造できる［文献例：バイオオーガニッ
ク・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Let
ters）、第7巻、第2223頁−第2228頁（1997年）；ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第41巻、第3793頁−第3803頁（1998年
）；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイティ（J. Chem. Soc.）、第2214頁（1
959年）；Bull. Soc. Chim. Fr.、第741−第742頁（1959年）］。
【００４７】
【化１１】
【００４８】 ピナーにより述べられた標準的方法[レビュー用として、例えばザ・ピリミジン
ズ（The Pyrimidines）、D.J.ブラウン著、ウイリー インターサイエンス、ニュ
ーヨーク（1970年）を参考のこと]において、化合物IXは、室温下のメタノール
、エタノール等の溶媒中で、ナトリウムアルコキシドの存在下で相当するアミジ
ンX（塩酸塩として分離された）と適当なマロン酸エステル誘導体を縮合させる
ことにより得られた［文献例： Bull. Soc. Chim. Fr.、第1648頁（1960年）］
。
【００４９】
【化１２】
【００５０】 アミジンXは、ニトリルXIIをメタノール中でナトリウムメチレイトで処理し、そ
の後塩化アンモニウムを添加するか、又はイソプロパノール中でリチウムヘキサ
メチルジシラザンで処理し、その後塩酸を添加するかのいずれかの方法により、
相当するニトリルXIIから製造できる[アドバンスド・オーガニック・ケミストリ
ー（Advanced Organic Chemistry）、J.マーチ、第3版、ウイリー、第803頁（19
85）及びそこで引用された文献]。
【００５１】
【化１３】
【００５２】 マロン酸エステル誘導体XIは商業的に入手可能であり、文献に見出される方法に
基づいても製造できる[文献例：ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイティ（J. Am. Chem. Soc）、第62巻、第1154頁−第1155頁（1940年）；
同上、第74巻、第4466頁（1952年）；ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
ティ パーキン・トランスアクションズ1（J. Chem. Soc. Perkin 1）、第2382頁
−第2386頁（1979年）； Collect. Czech. Chem. Comm.、第55巻、第1278−第12
89頁（1990年）； J. Med. Chem. Chim. Ther.、第26巻、第599−第604頁（1991
年）； Bull. Soc. Chim. Fr.、第2065−第2071頁（1973年）]。
【００５３】 場合によっては、単一又は複数の光学活性を持つ炭素原子を有する化合物は、本
質的に既知の方法で、純粋な光学異性体又はジアステレオマー、光学異性体又は
ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレオマー
ラセメイトの混合物に変化する。そしてもしも要求されるならば、化学式Iの合
成化合物は、それ自体既知の方法で医薬品として許容可能な塩に変換された。
【００５４】
【実施例】
実施例 以下の実施例が本発明を例証している。温度は全て℃で表示されている。 次の化合物を前述した方法に従って製造した。全ての化合物は、1H-NMR (300 MH
z)、そして時々13C-NMR (75 MHz) （バリアン オックスフォード、300 MHz；化
学シフトは使用されたに対する相対的ppmで与えられる；多重度：s=シングレッ
ト、d=ダブレット、t=トリプレット、m=マルチプレット）、LC-MS（ウォーター
ズ マイクロマス；アライアンス2790 HT付きESIプローブを持つZMDプラットフォ
ーム；カラム：2 x 30 mm、グロムシルODS4、3μm、120A；勾配：水溶液中のア
セトニトリル濃度0-100%、6分、0.05%葉酸、流速：0.45 ml/min；trは分で与え
られる、trでの分画の分子質量）、TLC（メルクからのTLC薄層板、シリカゲル60
F254）、及び時々融点により特徴付けられた。略語：DCM = ジクロロメタン、M
eOH = メタノール、DMF = N,N-ジメチルホルムアミド、THF = テトラヒドロフラ
ン、DMSO = ジメチルスルホキサイド、DMPU = 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒ
ドロ-2(1H)-ピリミジノン、DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン、DBU = 1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、min = 分、h = 時間。
【００５５】 実施例1 a) ナトリウム0.23 gを含むメタノール溶液40 mlに、4-シアノピリジン10.62 g
を室温下で添加した。6時間連続的に攪拌し、その後塩化アンモニウム5.9 gを付
加し、更に 10時間連続的に攪拌した。それからジエチルエーテル120 mlを添加
し、30分後に沈殿物をろ過分離し、ジエチルエーテル20 mlで1回洗浄した。その
生成物を高真空下で乾固した。白色粉末として、4-アミジノ-ピリジン塩酸14.95
gを得た。 b) 2-メトキシフェノール（guajacol）48 mlを、70.8 gの炭酸カリウムを含むア
セトン480 mlの攪拌懸濁液にゆっくり添加し、その後45℃に加温した。それから
、ジメチルクロロマロン酸63.2 mlとアセトン50 mlの混合液を20分以内に付加し
た。その反応混合物を16時間還流加熱した。溶媒を減圧下で乾固し、残存物を水
中に移し、DCMで抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、
そして蒸発乾固した。その油状生成物をメチル-tert.-ブチルエーテルから結晶
化した。ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸86 gを得た。 c) ナトリウムメチレイト9.7 gを含むメタノール溶液100 mlの攪拌液に、ジメチ
ル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸21.7 gを含むメタノール溶液50 mlを15分以
内に添加し、30分間連続的に攪拌し、その後4-アミジノピリジン塩酸15.0 gを付
加し、室温で20時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した。固形残存物をエ
ーテルで攪拌した。得られた粉末をろ過分離し、水300 mlに溶解した。酢酸をpH
4になるまで加えた。その沈殿生成物をろ過分離し、水で洗浄し、50℃で真空乾
燥した。5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ピリジル)-ピリミ
ジン20.1 g（それは又、おそらく互変異性体の5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-
ピリジル)テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオンとして存在している）を、白色粉
末として得た。 d) 5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ピリジル)-ピリミジン10
g、N-エチルジイソプロピラミン11.2 g、テトラエチル塩化アンモニウム11 g、
及び五塩化リン13.8 gを、オキシ塩化リン25 mlに溶解し、3時間還流加熱した。
混合液を真空乾固し、トルエンを添加し、その混合液を再度乾固した。残存物を
DCM中に移し、氷水上に注いだ。水層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムの上で乾燥し、そして蒸発乾固した。アセトンからの再結晶化後、4,6-ジ
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)- 2-(4-ピリジル)ピリミジン6.52 gを得た。 e) 5-イソプロピルピリジン-2-スルホンアミド カリウム塩を、欧州特許第07138
75号明細書で公告された方法及びバイオオーガニック・アンド・メディシナル・
ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Letters）、第7巻、第2223頁−
第2228頁（1997年）に従って製造した。 f) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-ピリミジン1g及び
5-イソプロピルピリジン-2-スルホンアミド カリウム塩1.43 gを、乾燥DMF 20
mlに懸濁した。その混合液は室温下、アルゴン封入下で攪拌され、数時間の内
に清澄となった。室温で16時間静置後、溶液のほとんどが減圧乾固により除去さ
れた。残存物を水20 ml中に移し、酢酸約1 mlを添加してpHを4-5に調整した。沈
殿が形成された。その沈殿物をろ過分離し、水で洗浄し、そして乾燥した。その
黄色粉末を、初期にヘキサン：酢酸エチル = 1：1の溶出液を、その後DCM：MeOH
=10：1の溶出液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精
製した。僅かに黄色化した粉末として、5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1
.43 gを得た。LC-MS：tR = 5.00 分、 [M+1]+ = 512.19、[M−1]- = 510.26。 g) 水素化ナトリウム0.7 gを含む乾燥DMF 30 ml及びDMPU 5 mlの攪拌スラリーに
、2-ブチン-1,4-ジオール5.04 gが0−5℃で少量づつ添加した。ガスの発生が停
止するまで攪拌を継続した。結果的に得られた懸濁液に、5-イソプロピル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド1.5 gを室温で付加し、その混合液を95℃で24時間攪拌した。
最終的に、そのスラリーを室温に冷却し、それから10%クエン酸溶液100 mlに注
ぎ、酢酸エチル150 mlで2回抽出した。プールした有機層を水50 mlで2回洗浄し
、MgSO4の上で乾燥し、蒸発乾固した。残存している暗褐色の油を、溶出液とし
て0−5%のメタノールを含むDCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
80 g）により精製した。5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホ
ンアミド0.82 gを、薄い黄色固形物として得た。LC-MS：tR = 4.39 分、 [M+1]+ = 562.29、[M−1]- = 560.41。
【００５６】 実施例2 a）4-tert.-ブチルベンゼンスルホニル塩素15.2 gを含むTHF溶液150 mlを、氷冷
バスで冷却した。それに25%水酸化アンモニウム溶液15.2 mlを少量づつ添加した
。添加終了後、その溶液を室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残
存物を酢酸エチルに再度溶解し、そして水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4の上
で乾燥し、蒸発乾固した。得られた白色粉末14.8 gをメタノール75 mlに溶解し
、カリウムtert.ブチレイト7.5 gを付加した。その溶液を室温でしばらく攪拌し
、蒸発乾固した。得られた残存物を注意深く乾燥し、白色固形物の4-tert.-ブチ
ルベンゼンスルホンアミド カリウム塩16.3 gを得た。 b) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-ピリミジン（実施
例1、セクションa）−d)）6.1 gを含む乾燥DMF溶液100 mlに、4-tert.-ブチルベ
ンゼンスルホンアミド カリウム塩8.8 gを室温で添加した。その溶液を室温で一
晩攪拌した。溶液を水150 mlとジエチルエーテル100 mlの混合液に付加した。酢
酸を添加してpHを5に調整した。生成された沈殿物を回収し、水とジエチルエー
テルで洗浄した。結果として得られた粉末を煮沸酢酸エチルに懸濁した。その混
合物を氷冷バス中で冷却した。最終的に、固形物質を回収し、乾燥し、ベージュ
色の結晶として、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4
-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド6.6ｇを得た。LC-MS：tR = 5.80 分、 [M+1]+ = 525.31、[M−1]- = 523.48。 c) 2-ブチン-1,4-ジオール6.9 gを、室温で水素化ナトリウム0.96 gを含む乾燥D
MF 25 ml及び乾燥DMPU 5 mlの攪拌スラリーに少量づつ添加した。ガスの発生が
停止するまで攪拌を継続した。結果的に得られた懸濁液に、4-tert.-ブチル-N-[
6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼ
ンスルホンアミド2.1 gを室温で付加し、その混合液を90℃で48時間攪拌した。
最終的に、溶媒を減圧下で除去し、得られた油を10%酢酸溶液150 mlで処理した
。その暗色溶液をDCM 150ｍlで抽出した。その有機層を水で洗浄し、MgSO4の上
で乾燥し、蒸発乾固した。残存している暗褐色の油を、トルエン：酢酸エチルの
4:1から1:4の混合液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
更に精製した。4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド1
.28 gを、ベージュ色の泡状物質として得た。LC-MS：tR = 4.87 分、 [M+1]+ =
575.32、[M−1]- = 573.45。
【００５７】 実施例３ a) 2-ブロモ-5-メチルピリジン70 gを含む水500 mlの懸濁液に、25%塩酸溶液を
室温で添加した。チオ尿素68 gを含む清澄溶液を付加し、その混合液を還流加温
した。チオ尿素を4時間後に別に34 g、18時間後に更に17 g添加した。24時間後
に溶液を氷冷バスで冷却し、4N 水酸化ナトリウム溶液360 mlを付加した。生成
された沈殿物にDCM 600 mlを加えて溶解した。有機層を分離し、水500 mlで洗浄
した。水層を塩酸でpH 3に酸性化し、DCMで繰り返し抽出した。プールした有機
層をMgSO4の上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。168℃で焼結し、179−190℃間
で次第に溶解する、薄い黄色の小板形の5-メチル-2-チオ-ピリジン37.6 gを得る
ために、煮沸エタノールから黄色固形物46.9 gを再結晶化した。1H-NMR (CDCl3
、300 MHz)：2.17 (s、3H)；7.24 (dd、J=2.0、8.8、1H)；7.41 (t、J=1.0、1H)
；7.47 (d、J=8.8、1H)；14.03 (s br、1H)。 b) 5-メチル-2-チオ-ピリジン18 gを、25%塩酸溶液100 mlとDCM 250 mlの混合液
に付加した。混合液を激しく攪拌し、−10℃に保存している間に、13%次亜塩素
酸ナトリウム溶液250 mlを注意深く添加した。添加終了後、10分間継続して攪拌
した。その有機層を分離した。DCM 250 mlを水層に加え、その混合液を更に250
ml容量の漂白液で以前の如く再処理した。添加終了後、その有機層を分離した。
水層をDCM 200 mlで5回抽出した。有機層をプールし、MgSO4の上で乾燥し、蒸発
乾固した。結果として得られた油をTHF 125 mlに溶解し、−20℃に冷却した。飽
和水酸化アンモニウム溶液25 mlを穏やかに添加した。その混合液を室温で一晩
攪拌した。過剰のアンモニアを塩酸の添加により中和し、THFを真空下で除去し
た。残りの水溶液を酢酸エチル150 mlで3回抽出した。プールした有機層をMgSO4 の上で乾燥し、そして溶媒を蒸発乾固した。残存している固形物を煮沸酢酸エチ
ルから再結晶化し、ベージュ色の結晶の5-メチル-2-ピリジンスルホンアミド13.
35 gを得た。1H-NMR (D6-DMSO、300 MHz)：2.37 (s、3H)；7.36 (s、2H)；7.78
−7.85 (m、2H)；8.53 (s、1H)；LC-MS：tR = 2.32 分、 [M+1]+ = 173.04、[M
−1]- = 171.10。 c) 5-メチル-2-ピリジンスルホンアミド18.54 gを含むメタノール溶液400 mlに
、カリウムtert.-ブチレイト12.08 gを添加した。溶液を室温で5分間攪拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残存物を高真空下で乾固し、ベージュ色の固形物として
、5-メチル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩22.64 gを得た。 d) アルゴン存在下で、4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル
)-ピリミジン（実施例1、セクションa）−d)）4 gを乾燥DMF溶液40 mlに溶解し
、5-メチルピリジン-2-スルホンアミド カリウム塩3.62 gとその後Hunig's塩基2
.95 mlを添加した。その暗色溶液を室温で22時間攪拌した。5-メチルピリジン-2
-スルホンアミド カリウム塩0.75 gを追加添加し、18時間攪拌を継続した。その
反応混合物を10%酢酸溶液150 mlに注ぎ、酢酸エチル150 mlで4回抽出した。プー
ルした有機層を水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。結果と
して得られた残存物を、メタノール20mlとアセトン20 mlの混合液に懸濁した。
沈殿物を回収し、メタノール：ジエチルエーテル= 1：1の溶液で洗浄し、そして
乾燥した。ベージュ色の粉末として、5-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.56ｇを
得た。LC-MS：tR = 4.38 分、 [M+1]+ = 484.58、[M−1]- = 482.51。 e) 2-ブチン-1,4-ジオール8.0 gを、室温下で水素化ナトリウム0.99 gを含む乾
燥DMF 25 ml及び乾燥DMPU 5 mlの攪拌スラリーに少量づつ添加した。ガスの発生
が停止するまで攪拌を継続した。結果的に得られた懸濁液に、4-tert.-ブチル-N
-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベン
ゼンスルホンアミド2.0 gを室温で付加し、その混合液を90℃で16時間攪拌した
。最終的に、そのスラリーを室温に冷却し、それから10%クエン酸溶液200 mlと
酢酸エチル200 mlとの混合液に注いだ。微細な沈殿が形成された。沈殿をろ過分
離し、水と酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで更に2
回抽出した。プールした有機層をMgSO4の上で乾燥し、溶媒を約10 ml容量になる
まで除去した。生成されたその微細な沈殿を回収し、酢酸エチルで洗浄し、水層
から分離された沈殿とプールした。ベージュ色の粉末として、5-メチル-N-[6-(4
-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.65 gを得た。LC-MS：tR = 3.81 分、
[M+1]+ = 534.63、[M−1]- = 532.54。
【００５８】 実施例4 a）4,6-ジヒドロキシ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリミジ
ン[又はその互変異性体の5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-テト
ラヒドロピリミジン-4,6-ジオン]を、欧州特許第0 526 708 A1号明細書に公告さ
れている如く、2-アミジノ-ピリミジン及びジメチル-(o-メトキシフェノキシ)-
マロン酸から製造した。 b）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリミジンを
、欧州特許第0 526 708 A1号明細書に公告されている如く、4,6-ジヒドロキシ-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリミジン（それは又、互変異
性体の5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-テトラヒドロピリミジン
-4,6-ジオンとして存在できる）から製造した。 c) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリミジン3.
5 g及び5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩4.98 g（実施例1
、セクションe）を含むDMSO溶液40 mlを、室温で4時間攪拌した。その混合液を
水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。水層を酢酸で酸性化した。生成さ
れた沈殿物を回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾固後に、白色
固形物の5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリミ
ジニル)-2-ピリジンスルホンアミド5.1 gを得た。LC-MS：tR = 4.87 分、 [M+1] + = 513.32、[M−1]- = 511.26。 d) ベージュ色の泡状物質である5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニ
ロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド273 mgを、実施例1gに示された方法を用いて、5-イソプロ
ピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド600 mgから開始して製造した。LC-MS:tR=4.31
分, [M+1]+=563.71,[M-1]-=561.59
【００５９】 実施例5 a) 4-tert.-ブチル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニ
ル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドを、欧州特許第0 526 708 A1号明
細書に公告されている如く、4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピ
リミジニル)-ピリミジン及びp-tert.-ブチル-ベンゼンスルホンアミド カリウム
塩から製造した。LC-MS：tR = 5.50 分、 [M+1]+ = 526.29、[M−1]- = 524.43
。 b) 実施例1gに示された方法を用いて、ベージュ色の泡状物質である4-tert.-ブ
チル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピ
リミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド295 mgを、4-tert.-ブチ
ル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド1.4 gから製造した。LC-MS：tR = 5.06 分、 [M+1
]+ = 576.33、[M−1]- = 574.45。
【００６０】 実施例6 a) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリミジン2.
0 g（実施例4b）及び5-メチル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩2.65 g（
実施例3c）を含むDMF懸濁液40 mlにDMSO 10 mlを添加した。混合液は清澄化し、
室温で16時間継続して攪拌された。その混合液を10%クエン酸溶液50 mlに注いだ
後、白色沈殿を生じた。沈殿物を回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾
固した。白色粉末の5-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピ
リミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド2.67 gを得た。LC-MS
：tR = 4.23 分、 [M+1]+ = 485.56、[M−1]- = 483.48。 b) 薄い黄色の泡状物質である5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド347 mgを、5-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2
-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1 gから開始して製
造した。LC-MS：tR = 3.90 分、 [M+1]+ = 535.66、[M−1]- = 533.55。
【００６１】 実施例7 a) ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸10 g（実施例1b）を含む乾燥メタ
ノール溶液80 mlを、0℃に冷却した。ナトリウムメチレイト6.71 gを少量づつ付
加した。その懸濁液に塩酸アセトアミジン2.84 gを添加し、その混合物を室温で
一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物をジエチルエーテル100 mlに懸濁
した。氷酢酸25 mlを添加し、pHを4に調整した。生成された白色沈殿をろ過分離
し、水で洗浄し、乾固後に白色粉末の5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロ
キシ-2-メチル-ピリミジン5.17 gを得た。 b) 5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-メチル-ピリミジン（又は互
変異性体）10.9 gを含むPOCl3溶液150 mlを、50℃で72時間攪拌した。過剰のPOC
l3を蒸発乾固し、POCl3の痕跡物を共蒸発させるためにトルエンを付加した。最
終的に、氷水をその残存物に注意深く加え、3N水酸化ナトリウム溶液でpHを8に
調整した。その混合物を水300 mlで更に希釈し、DCM溶液500 mlで抽出した。有
機層を分離し、水300 mlで洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。
その残存物をDCMに再度溶解し、DCMで溶出するシリカゲル パッドを通してろ過
した。溶媒を真空下で除去した。結果として得られた残存物を乾燥し、ベージュ
色の粉末の4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-ピリミジン8.7 g
を得た。 c) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-ピリミジン2.15 gを含む
DMSO溶液40 mlに、5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩3.59
gを添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。その溶液を水350 mlで希釈し、
ジエチルエーテル200 mlで2回抽出した。その有機層を水で2回抽出した。プール
した水層を酢酸5 mlでpH 4に酸性化し、DCM溶液で2回抽出した。その有機層を水
で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥した。溶液を活性炭で処理し、セライトでろ過し、
そして蒸発乾固した。残存物をジエチルエーテル30 mlに懸濁し、ろ過分離し、
そして乾燥した。薄いベージュ色の粉末として、5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミ
ド3.15 gを得た。LC-MS：tR = 5.18 分、 [M+1]+ = 449.25、[M−1]- = 447.31
。 d) 実施例1gに示された方法を一部変更して（反応混合物を95℃で48時間攪拌す
る）、ベージュ色の泡状物質である5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド440 mgを、5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ
)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド600 mgから開始して製
造した。LC-MS：tR = 4.74 分、 [M+1]+ = 499.25、[M−1]- = 497.33。
【００６２】 実施例8 a) 5-メチル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩2.95 g（実施例3c）を、4,6
-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-ピリミジン2 g（実施例7b）を
含むDMSO懸濁液30 mlに室温で添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、それか
ら水300 mlに注いだ。その水層を、ジエチルエーテル200 mlで2回抽出した。有
機層を水で抽出し、水層をプールし、酢酸溶液3 mlでpH 4に酸性化した。生成物
の沈殿は、飽和塩化ナトリウム溶液100 mlを添加することにより促進され、その
後混合物を0℃に冷却した。最終的に、その沈殿物をろ過分離し、冷水で洗浄し
、高真空下で乾燥し、ベージュ色の粉末の5-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド2.26 gを得
た。LC-MS：tR = 4.79 分、 [M+1]+ = 421.42、[M−1]- = 419.46。 b)ベージュ色の粉末の5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド584 m
gを、実施例1gに示された方法を一部変更して（反応混合物を95℃で72時間攪拌
する）、5-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド950 mgから開始して製造した。LC-MS：tR =
4.32 分、 [M+1]+ = 471.57、[M−1]- = 469.40。
【００６３】 実施例9 a) ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸32.74 g（実施例1b）を含むメタ
ノール溶液250mlを、0℃に冷却した。ナトリウムメチレイト20.0 gを少量づつ添
加し、添加終了後に、その混合物を室温で6時間攪拌した。それから、モルホリ
ノホルムアミジン臭化水素25.0 gを付加し、72時間攪拌を継続した。ベージュ色
の懸濁液の溶媒を蒸発乾固し、その残存物をジエチルエーテル150 mlで2回洗浄
した。残存粉末を水200 mlに溶解した。酢酸溶液50 mlでpH 4に調整後、沈殿を
生じた。その沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。僅かにベージ
ュ色をした粉末の5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリ
ノ)-ピリミジン（又は互変異性体）17.01 gを得た。 b) POCl3 50 mlを、0℃下で注意深くHunig's塩基27.5 mlに加えた。この混合物
に、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリノ)-ピリミジ
ン（又は互変異性体）17 gを少量づつ添加した。結果として得られた混合物を、
130℃で一晩攪拌した。過剰の試薬を蒸発乾固し、POCl3の痕跡物をトルエンとの
共蒸発で除去した。その黒色残存物を、DCM 50 ml及び氷水混合液50 mlで処理し
た。15分間の攪拌後、混合物を水400 ml及びDCM溶液400 mlの混合液で希釈した
。有機層を分離し、水300 mlで洗浄した。水層をDCM溶液400 mlで抽出した。プ
ールしたDCM層をNa2SO4の上で乾燥し、溶媒を約100 mlの容量にまで減少した。
残りの溶液を、DCM溶液で溶出するシリカゲル50 gに通してろ過した。ろ液を蒸
発乾固した。結果として得られた残存物を、ジエチルエーテル50 mlに懸濁した
。その固形物をろ過分離し、乾燥後に、白色結晶粉末の4,6-ジクロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)- 2-(N-モルホリノ)-ピリミジン13.85ｇを得た。 c) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)- 2-(N-モルホリノ)-ピリミジン4 g
を含むDMSO懸濁液60 mlに、5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド カリウ
ム塩5.32 g（実施例3c）及びHunig's塩基0.98 mlを添加した。混合物を65℃で72
時間攪拌した。その黒色溶液を水500 mlに注ぎ、セライトを通して迅速にろ過し
た。そのろ液を、ジエチルエーテルの500 ml及び250 mlで抽出した。有機層を水
100 mlで抽出した。水層をプールし、酢酸溶液3.5 mlで酸性化し、0℃に冷却し
た。生成された沈殿物を回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した。茶色がか
った粉末の5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モル
ホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.94 gを得た。LC-MS：tR = 5.46 分、 [M+1]+ = 520.22、[M−1]- = 518.36。 d) 2-ブチン-1,4-ジオール3.97 gを、0−5℃下で水素化ナトリウム0.55 gを含む
乾燥DMF 30 ml及びDMPU 7 mlの攪拌スラリーに少量づつ添加した。ガスの発生が
停止するまで攪拌を継続した。結果的に得られた懸濁液に、5-イソプロピル-N-[
6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド1.2 gを室温下で付加し、その混合液を95℃で6日間攪拌し
た。最終的に、そのスラリーを室温に冷却し、それから10%クエン酸溶液100 ml
に注ぎ、酢酸エチル溶液150 mlで2回抽出した。プールした有機層を水75 mlで2
回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、蒸発乾固した。残存している褐色の油を、0−2%
のメタノールを含むDCM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1
20 g）により精製した。要求される化合物を含む分画をプールし、蒸発乾固し、
そしてその残存物をジエチルエーテル及びヘキサンの混合液から再結晶化して更
に精製した。196.0−197.5℃の融点を持つ無色の結晶として、5-イソプロピル-N
-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド327 mgを得た。LC-MS：tR = 4.
89 分、 [M+1]+ = 570.30、[M−1]- = 568.43。更にその上、開始物質をベージ
ュ色の泡状物質として回収した。
【００６４】 実施例10 a) ナトリウムメチレイ12.7 gを、ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸18
.9 g（実施例1b）を含むメタノール溶液450 mlに少量づつ添加した。添加終了後
、室温で30分間攪拌し、それから塩酸ホルムアミジン6 gを付加した。その混合
液を室温で72時間攪拌した。最終的に、溶媒を減圧下で除去し、残存物をジエチ
ルエーテルに懸濁した。固形物質をろ過分離し、水100 mlに溶解した。その溶液
を濃塩酸で酸性化した。白色の沈殿が生じた。その沈殿物を回収し、水で洗浄し
、そして乾燥し、白色粉末の5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-ピリ
ミジン（又は互変異性体）15.1 gを得た。 b) N,N-ジメチルアニリン24 mlを、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキ
シ-ピリミジン7.5 gを含むPOCl3溶液90 mlに添加した。その混合液を160℃に加
温し、2.5時間攪拌した。過剰のPOCl3を減圧下で蒸留除去した。POCl3の痕跡物
をトルエンと共蒸発させた。残りの油を氷水で処理した。その混合物を1N塩酸で
酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。プールした有機層を希塩酸溶液で2
回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。その残存固形物をメタノ
ールで洗浄し、そして乾燥した。薄い黄色粉末の4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-ピリミジン4.75 gを得た。 c) 4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミド カリウム塩3.7 gを、4,6-ジクロロ-
5-(o-メトキシフェノキシ)-ピリミジン2 gを含むDMSO溶液40 mlに添加した。そ
の溶液を室温で20時間攪拌した。最終的に、その混合液を水400 mlに注ぎ、ジエ
チルエーテル200 mlで2回洗浄した。有機層を水200 mlで抽出した。プールした
水層を濃塩酸で酸性化した。その混合物を0℃に冷却し、塩水100 mlを付加した
。生成された沈殿物を回収し、そして乾燥し、白色粉末の4-tert.-ブチル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド2.
7 gを得た。LC-MS：tR = 5.80 分、 [M+1]+ = 448.17、[M−1]- = 446.21。 d) 2-ブチン-1,4-ジオール5.68 gを、10℃下で水素化ナトリウム0.79 gを含むDM
F 45 ml及びDMPU 15 mlのスラリーに添加した。ガスが発生しなくなるまでその
混合液を攪拌した。それから4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド1.48 gを付加し、その混合液を
90℃で72時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残存物を10%酢酸溶液150 mlで
処理した。その混合物を酢酸エチル150 mlで3回抽出した。プールした有機層を
水及び塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。結果的に得ら
れた褐色の油を、ヘキサン：酢酸エチル = 3：1から1：1の混合液で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。僅かに褐色をした泡状の物
質として、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド320 mgを得た。LC-MS
：tR = 5.21 分、 [M+1]+ = 498.35、[M−1]- = 496.49。
【００６５】 実施例11 a) ナトリウムメチレイト6.8 gを含むメタノール溶液200 mlを0℃に冷却した。
ジエチル-2-(p-トリル)-マロン酸10.3 gを含むメタノール50 mlを穏やかに添加
した。添加終了後、その溶液を室温に戻し、4-アミジノ-ピリジン塩酸7.57 g（
実施例1a）を付加した。その混合液を室温で16時間攪拌した。最終的に、溶媒を
減圧下で除去し、残存物を2M塩酸に溶解した。その溶液をジエチルエーテルで抽
出し、それから10M水酸化ナトリウム溶液でpH 5に調節した。沈殿が生じた。そ
の沈殿物を回収し、冷水で洗浄し、高真空下60℃で乾固した。オレンジ色の結晶
の4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ピリジル)-5-(p-トリル)-ピリミジン（又は互変異性
体）8.77 gを得た。 b) 5-(p-トリル)-4,6-ジヒドロキシ-ピリミジン8 g及びPOCl3溶液100 mlの混合
液に、ジエチルアミン25 mlを室温下で添加した。その混合液を60℃で16時間攪
拌した。過剰のPOCl3を減圧下で蒸留除去した。残りの油をDCM溶液300 mlに溶解
し、水300 mlで処理した。水層を分離し、DCMで3回抽出した。プールした有機層
を、水及び塩水で洗浄し、、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。結果と
して得られた残存物を、イソプロパノールに懸濁した。固形物質を回収し、イソ
プロパノールで洗浄し、そして乾燥した。白色の結晶性粉末の4,6-ジクロロ-2-(
4-ピリジル)-5-(p-トリル)-ピリミジン7.2 gを得た。 c) 4,6-ジクロロ-2-(4-ピリジル)-5-(p-トリル)-ピリミジン654 m及び5-イソプ
ロピル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩1051 mg（実施例1e）を含むDMF混
合液20 mlを、室温で16時間攪拌した。最終的に、溶媒を減圧下で蒸留除去し、
結果として得られた残存物を10%酢酸溶液100 ml及びDCM 100 mlで処理した。水
層を分離した。その水層をDCMで更に2回抽出した。プールした有機層を、水で1
回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残りの残存物を、イソプ
ロパノール：ジエチルエーテル混合液から結晶化し、高真空下で乾固し、5-イソ
プロピル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミドを得た。LC-MS：tR = 5.06 分、 [M+1]+ = 480.40、[M−1]- = 478.48。 d) 2-ブチン-1,4-ジオール2.4 gを、室温下で水素化ナトリウム0.34 gを含むDMF
15 ml及びDMPU 4 mlのスラリーに添加した。ガスが発生しなくなるまでその混
合液を攪拌した。それから5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-2-(4-ピ
リジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド0.67 gを付加し、その混合
液を90℃で48時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残存物を10%酢酸溶液100 m
lで処理した。その混合物を酢酸エチル100 mlで3回抽出した。プールした有機層
を水及び塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。結果的に得
られた褐色の油を、4−10%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。DCM：酢酸エチルの混合液から再結晶化後
の分画に、薄い黄色結晶として、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニ
ロキシ)-5-(p-トリル)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド43 mgを得た。第2分画には、約90%の純度を持つ、褐色油の5-イソプロピル-
N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド456 mgを得た。LC-MS：tR = 4.53 分、 [M+1
]+ = 530.23、[M−1]- = 528.21。
【００６６】 実施例12 a) ジエチル-2-(p-トリル)-マロン酸14.2 gを含むメタノール溶液50 mlを、0℃
下でナトリウムメチレイト9.4 gを含むメタノール溶液300 mlに穏やかに添加し
た。添加終了後、その反応混合物を加温し、塩酸ホルムアミジン5.4 gを付加し
た。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を2N塩酸15
0 mlで処理した。その懸濁液を0.5時間攪拌した。0−5℃下で、そのpHを10N水酸
化ナトリウム溶液で注意深く4に調整した。沈殿物を回収し、冷水、イソプロパ
ノール及びジエチルエーテルで洗浄し、65℃の高真空下で乾固した。白色粉末の
4,6-ジヒドロキシ-5-(p-トリル)-ピリミジン（又は互変異性体）11.2 gを得た。 b) N,N-ジメチルアラニン10 mlを、室温下で4,6-ジヒドロキシ-5-(p-トリル)-ピ
リミジン5.1 gとPOCl3溶液75 mlの混合液に添加した。その反応混合物を70℃で1
6時間攪拌した。過剰のPOCl3を蒸留除去し、残りの油を氷水で処理し、水層を分
離し、ジエチルエーテルで3回抽出した。プールした有機層を1N塩酸溶液、その
後塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残存している褐色
油を、イソプロパノールから結晶化した。薄い黄色結晶を回収し、冷却イソプロ
パノールで洗浄し、そして高真空下で乾固し、4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)-ピリ
ミジン4.1 gを得た。 c) 4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)-ピリミジン0.8 g及び4-tert.-ブチルベンゼンス
ルホンアミド カリウム塩1.68 g（実施例2a）を含むDMSO混合液20 mlを、室温で
24時間攪拌した。その混合液を水200 mlに注ぎ、ジエチルエーテル100 mlで2回
抽出した。有機層を水50 mlで2回抽出した。プールした水層を塩酸で酸性化した
。残りの微細な懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。プールした有機層をNa2SO4
の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残存物を高真空下で乾固し、白色粉末の4-
tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンア
ミド1.34 gを得た。LC-MS：tR = 5.92 分、 [M+1]+ = 416.20、[M−1]- = 414.2
4。 d) 実施例10dに示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-トリ
ル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド1.45 g を開始物質として、褐色
ガラス状の4-tert.-ブチル-N-[6-(ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4
-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド700 mgを得た。LC-MS：tR = 5.38 分、
[M+1]+ = 466.24、[M−1]- = 464.32。
【００６７】 実施例13 a) 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-ピリミジン2.71 g（実施例10b）及
び5-イソプロピルピリジン-2-スルホンアミド カリウム塩5.0 g（実施例1e）を
含むDMF溶液50 mlを、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を
10%酢酸溶液200 mlで処理し、酢酸エチルで3回抽出した。プールした有機層を水
および塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、2
-プロパノール及びジエチルエーテルの混合液から結晶化した。その結晶を回収
し、冷却2-プロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾固し、白色結
晶の5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-
2-ピリジンスルホンアミド2.8 g を得た。LC-MS：tR = 4.99 分、 [M+1]+ = 435
.25、[M−1]- = 433.28。 b) 2-ブチン-1,4-ジオール11.02 gを含むDMF 100 ml及びDMPU 30 mlの混合液に
、水素化ナトリウム2.8 gを少量づつ添加した。添加終了後、1.5時間攪拌し、そ
の後5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-
2-ピリジンスルホンアミド2.78 g を付加した。その混合液を90℃に加温し、65
時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を10%クエン酸溶液250 mlで処理
し、酢酸エチル250 mlで2回抽出した。その有機層を水および塩水で洗浄し、MgS
O4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝1：1
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、褐色の固形物として、
5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.27 g を得た。2-プロパノー
ルから分離生成物の一部の結晶化後に、分析目的用にベージュ色の結晶を得た。
LC-MS：tR = 4.50 分、 [M+1]+ = 485.27、[M−1]- = 483.41。
【００６８】 実施例14 a) 4-tert.-ブチルベンゼン塩化スルホニル15.2 gを含むTHF溶液150 mlを、冷却
バスで冷却した。25%水酸化アンモニウム溶液15.2 mlを少量づつ添加した。添加
終了後、その溶液を室温で15分間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残存物を
酢酸エチルに再溶解し、水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4の上で乾燥し、そし
て蒸発乾固した。結果として得られた白色粉末14.8 gを、メタノール75 mlに溶
解し、カリウムtert.ブチレイト7.5 gを加えた。その溶液を室温でしばらく攪拌
し、そして蒸発乾固した。その残存物を注意深く乾燥し、白色固形物の4-tert.-
ブチルベンゼンスルホンアミド カリウム塩16.3 gを得た。 b) 4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)- 2-(N-モルホリノ)-ピリミジン（
実施例9b）2.0 g及び4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミド カリウム塩2.96 g
を含むDMSO溶液30 mlを、室温で24時間攪拌した。4-tert.-ブチルベンゼンスル
ホンアミド カリウム塩1 gの添加終了後、攪拌を室温で更に24時間継続し、その
後、55℃で16時間継続した。最終的に、その混合液を水350 ml及びエーテル350
mlの混合液に注いだ。その混合液に酢酸を添加して酸性化した。白色で粘着性の
沈殿が生じた。その混合物を0℃で1時間攪拌した。沈殿物をろ過分離し、水及び
エーテルで洗浄し、酢酸エチルに再溶解した。溶媒を真空下で除去し、残存固形
物をジエチルエーテルに懸濁した。固形物をろ過分離し、再度ジエチルエーテル
で洗浄し、そして乾燥した。白色粉末の) 4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メ
トキシフェノキシ)- 2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホ
ンアミド2.57 gを得た。LC-MS：tR = 5.98 分、 [M+1]+ = 533.29、[M−1]- = 5
31.41。 c) 2-ブチン-1,4-ジオール4.85 gを、NaH 675 mgを含むDMF 45 ml及びDMPU 5 ml
の懸濁液に添加した。ガスの発生が停止するまでその混合液を室温で攪拌した。
それから4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)- 2-モルホリ
ン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド1.5 gを付加し、結果的
に得られた混合液を95℃に加温し、そして5日間攪拌した。最終的に、その混合
液を10%酢酸溶液150 mlに注ぎ、そして酢酸エチル150 mlで3回抽出した。有機層
を水及び塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。結果的に得
られた残存物を、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。開始物質の4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(2-
メトキシフェノキシ)- 2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスル
ホンアミド1.13 g と共に、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ベン
ゼンスルホンアミド265 mgを得た。LC-MS：tR = 5.39 分、 [M+1]+ = 583.41、[
M−1]- = 581.35。
【００６９】 実施例15 a）5-メチル-2-ピリジンスルホンアミド カリウム塩4.72 g （実施例3c）を、4,
6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)- 2-(N-モルホリノ)-ピリミジン4 ｇ（実
施例9b）を含むDMSO懸濁液20 mlに添加した。混合液を55℃で17時間攪拌した。
その暗色溶液を水500 mlに注ぎ、セライトを通して素早くろ過した。そのろ液を
ジエチルエーテルの500 ml及び250 mlで抽出した。有機層を水100 mlで抽出した
。水層をプールし、酢酸3.5 mlで酸性化し、0℃に冷却した。生成された沈殿物
を回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾固し、褐色がかった粉末の5-メチル-N-[
6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド4.42 gを得た。LC-MS：tR = 4.80 分、 [M+1]+ = 492.31
、[M−1]- = 490.37。 b）2-ブチン-1,4-ジオール5.11 gを、NaH 712 mgを含むDMF 30 ml及びDMPU 7 ml
の懸濁液に添加した。ガスの発生が停止するまでその混合液を室温で攪拌した。
それから5-メチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4
-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.45 gを付加し、結果的に得られた
混合液を95℃に加温し、そして4日間攪拌した。最終的に、その混合液を10%酢酸
溶液200 mlに注ぎ、そして酢酸エチル200 mlで3回抽出した。有機層を水及び塩
水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。結果的に得られた残存
物を、ヘキサン：酢酸エチルの1：1混合液から100%酢酸エチルに勾配化して溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。開始物質の5-メチル
-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド660 mg と共に、ベージュ色の粉末の5-メチル-N-[6-(4
-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド470 mgを得た。LC-MS：tR = 4.33 分
、 [M+1]+ = 542.35、[M−1]- = 540.32。
【００７０】 実施例16 a) 4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)-ピリミジン10 g（実施例12b）及び 5-イソプロ
ピルピリジン-2-スルホンアミド カリウム塩4.8 g（実施例1e）を含むDMF混合液
100 mlを、室温で72時間攪拌した。その混合液をジエチルエーテル50 mlで処理
するに先立って、溶媒を真空下で部分的に除去した。激しく攪拌した後、10%ク
エン酸溶液を加えてその水層のpHを3に調整した。攪拌を10℃で15分間継続した
。生成された沈殿物を回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、50℃の高真空
下で乾固した。白色粉末の5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド7.67 gを得た。LC-MS：tR = 5.13 分、 [M+1
]+ = 403.24、[M−1]- = 401.28。 b) 2-ブチン-1,4-ジオール21.5 gを含むDMF 200 ml及びDMPU 50 mlの混合液に、
NaHを55%含む鉱油5.5 gを添加した。ガスの発生が停止した後、5-イソプロピル-
N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド5.04 g
を付加し、結果的に選られた混合液を90℃で80時間攪拌した。溶媒を真空下で除
去し、残存物を10%クエン酸溶液300 mlと酢酸エチル300 mlの間に分配した。そ
の水層を酢酸エチルで更に2回抽出した。プールした有機層を水及び塩水で洗浄
し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エ
チル＝1：1から1：4に変化して溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製した。褐色固形物の5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド2.0 gを得た。LC
-MS：tR = 4.64 分、 [M+1]+ = 453.28、[M−1]- = 451.40。
【００７１】 実施例17 55%水素化ナトリウム分散鉱油 14 mgを含む乾燥DMF 2 ml及び乾燥THF 2 mlの混
合懸濁液に、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド8
0 mg（実施例1g）を添加した。10分間攪拌後、2-クロロ-ピリミジン41 mgを付加
した。攪拌を70℃で1時間継続した。その反応混合物を10%クエン酸溶液50 mlに
注いだ。その溶液を酢酸エチル50 mlで2回抽出した。プールした有機層を水で2
回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残存物を、メタノールをD
CM中で0−2%に勾配化して溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。無色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-
ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド72 mgを得た。LC-MS：tR = 4.74 分、 [M+1]+ = 640.35
、[M−1]- = 638.49。
【００７２】 実施例18 実施例17に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド80 mg（実施例1g）及び4,6-ジメトキシ-2-メチル-スルホニ
ルピリミジン78 mgから、薄い黄色固形物の5-イソプロピル-N-[6-(4-(4,6-ジメ
トキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4
-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド88 mgを製造した。LC-M
S：tR = 5.34 分、 [M+1]+ = 700.42、[M−1]- = 698.52。
【００７３】 実施例19 55%水素化ナトリウム分散鉱油 76 mgを含む乾燥THF 15 mlの懸濁液に、4-tert.-
ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-
ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド403 mg（実施例2c）を添加
した。2時間攪拌後、2-クロロ-ピリミジン91 mgを付加した。攪拌を室温で42時
間継続した。溶媒を蒸発乾固し、そしてその残存物を10%酢酸溶液50 ml及び酢酸
エチル50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル50 mlで更に2
回抽出した。プールした有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そ
して蒸発乾固した。残存物を、メタノールをDCM中で5−10%に勾配化して溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物質の4-te
rt.-ブチル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド256 mgを
得た。LC-MS：tR = 5.21 分、 [M+1]+ = 653.69、[M−1]- = 651.78。
【００７４】 実施例20 実施例19に示された方法に従って、しかし、その粗生成物をメタノール−イソプ
ロパノール混合液から結晶化により精製した。4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロ
キシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]-ベンゼンスルホンアミド196 mg（実施例2c）及び5-ブロモ-2-クロロピリ
ミジン73 mgから、ベージュ色の結晶の形で、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(5-ブロ
モ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピ
リジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド200 mgを得た。LC-MS：tR =
5.63 分、 [M+1]+ = 731.65、[M−1]- = 729.66。
【００７５】 実施例21 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド400 mg（実施例2
c）、4,6-ジメトキシ-2-メチル-スルホニルピリミジン116 mg及び炭酸カリウム1
47 mgを含むDMF懸濁液15 mlを、90℃で16時間攪拌した。4,6-ジメトキシ-2-メチ
ル-スルホニルピリミジン42 mgを更に添加し、攪拌を90℃で24時間継続した。最
終的に、溶媒を真空下で除去し、そしてその残存物を5%酢酸溶液50 ml及びDCM溶
液50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層をDCM溶液50 mlで更に2回抽出し
た。プールした有機層を水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した
。残存油を、トルエン：酢酸エチル混合液を4：1から1：1に変えて溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶の4-tert.-ブチル-N
-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド76 mgを
得た。LC-MS：tR = 5.84 分、 [M+1]+ = 713.35、[M−1]- = 711.45。
【００７６】 実施例22 55%水素化ナトリウム分散鉱油 41 mgを含む乾燥DMF 5 ml及び乾燥THF 5 mlの懸
濁液に、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド200 mg（実
施例3e）を添加した。10分間の攪拌後、2-クロロ-ピリミジン47 mgを付加した。
攪拌を室温で20時間継続した。それから、2-クロロ-ピリミジン20 mgを再添加し
、攪拌を更に24時間継続した。最終的に、その反応混合液を10%酢酸溶液50 mlに
注いだ。その溶液を酢酸エチル50 mlで2回抽出した。プールした有機層を水で2
回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残存物を、メタノールをD
CM中で0−3%に勾配化して溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。薄い黄色粉末の5-メチル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロ
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド147 mgを得た。LC-MS：tR = 4.26 分、 [M+1]+ = 612.29、[M−1
]- = 610.43。
【００７７】 実施例23 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド100 mg（実施例3e）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン44 mgから、
薄い黄色固形物の5-メチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニ
ロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド65 mgを得た。LC-MS：tR = 4.77 分、 [M+1]+ = 690.22、[M−
1]- = 688.36。
【００７８】 実施例24 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド100 mg（実施例3e）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリ
ミジン82 mgから、薄い黄色固形物の5-メチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリ
ミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド91 mgを得た。LC-MS：tR = 4.80 分、 [M+1]+ = 672.32、[M−1]- = 670.46。
【００７９】 実施例25 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド80 mg（実施例3e）及び4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジ
ン70 mgから、薄い黄色固形物の5-メチル-N-[6-(4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニ
ロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド72 mgを得た。LC-MS：tR = 4.68 分、 [M+1] + = 640.32、[M−1]- = 638.39。
【００８０】 実施例26 実施例22に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド80 mg（実施例4d）及び2-クロロピリミジン33 mgから、
ベージュ色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド59 mgを得た。LC-MS：tR = 4.55 分、 [M+1]+ = 641.63
、[M−1]- = 639.47。
【００８１】 実施例27 実施例22に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド80 mg（実施例4d）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン55
mgから、ベージュ色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(5ブロモ-2-ピリミ
ジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド78 mgを得た。LC-MS：tR = 4.99 分
、 [M+1]+ = 719.56、[M−1]- = 717.28。
【００８２】 実施例28 実施例22に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド75 mg（実施例5b）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン103
mgから、ベージュ色の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミ
ジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-
4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド65 mgを得た。LC-MS：tR = 5.83 分、
[M+1]+ = 732.31、[M−1]- = 730.36。
【００８３】 実施例29 実施例22に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド75 mg（実施例5b）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニ
ルピリミジン140 mgから、無色の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4,6-ジメ
トキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2
-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド71 mgを得た。LC-MS
：tR = 5.92 分、 [M+1]+ = 714.42、[M−1]- = 712.50。
【００８４】 実施例30 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド60 mg（実施例6b）及び2-クロロピリミジン36 mgから、無色の
泡状物質の5-メチル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホン
アミド20 mgを得た。LC-MS：tR = 4.37 分、 [M+1]+ = 613.29、[M−1]- = 11.4
5。
【００８５】 実施例31 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド80 mg（実施例6b）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン120 mgか
ら、無色粉末の5-メチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロ
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド75 mgを得た。LC-MS：tR = 4.64 分、 [M+1]+ = 691.64、[M
−1]- = 689.45。
【００８６】 実施例32 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド80 mg（実施例6b）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピ
リミジン65 mgから、無色粉末の5-メチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジ
ニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド84 mgを得た。LC-MS：tR = 4.72 分、
[M+1]+ = 673.70、[M−1]- = 671.53。
【００８７】 実施例33 実施例17に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド80 mg（実施例7d）及び2-クロロピリミジン46 mgから、無色の泡状
物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド73
mgを得た。LC-MS：tR = 5.18 分、 [M+1]+ = 577.27、[M−1]- = 575.36。
【００８８】 実施例34 実施例17に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド80 mg（実施例7d）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリミ
ジン88 mgから、無色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-
ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド75 mgを得た。LC-MS：tR = 5.80 分、 [
M+1]+ = 637.31、[M−1]- = 635.40。
【００８９】 実施例35 実施例17に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド80 mg（実施例7d）及び4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジ
ン75 mgから、無色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(4,6-ジメチル-2-ピリ
ミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド76 mgを得た。LC-MS：tR = 5.51 分、 [M+1] + = 605.35、[M−1]- = 603.43。
【００９０】 実施例36 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホン
アミド80 mg（実施例8b）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン96 mgから、無色の
泡状物質の5-メチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド98 mgを得た。LC-MS：tR = 5.33 分、 [M+1]+ = 627.20、[M−1]- = 625.27
。
【００９１】 実施例37 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホン
アミド80 mg（実施例8b）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン74
mgから、無色の泡状物質の5-メチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロ
キシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-
2-ピリジンスルホンアミド80 mgを得た。LC-MS：tR = 5.46 分、 [M+1]+ = 609.
31、[M−1]- = 607.38。
【００９２】 実施例38 実施例22に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホン
アミド80 mg（実施例8b）及び4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジン79 m
gから、無色の泡状物質の5-メチル-N-[6-(4-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニロキシ
)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド80 mgを得た。LC-MS：tR = 5.10 分、 [M+1]+ = 577.30、
[M−1]- = 575.41。
【００９３】 実施例39 55%水素化ナトリウム分散鉱油 58 mgを含む乾燥THF 15 mlの懸濁液に、4-tert.-
ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-
ベンゼンスルホンアミド280 mg（実施例12）を添加した。1時間の攪拌後、4,6-
ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン144 mgを付加した。還流攪拌を12時
間継続した。最終的に、溶媒を蒸発乾固し、そしてその残存物を10%クエン酸溶
液50 ml及び酢酸エチル溶液50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸
エチル50 mlで更に2回抽出した。プールした有機層を水で洗浄し、MgSO4の上で
乾燥し、そして蒸発乾固した。残存物を、酢酸エチルをトルエン中で10−20%に
勾配化して溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色
の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-
ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド91 mgを
得た。LC-MS：tR = 6.32 分、 [M+1]+ = 604.31、[M−1]- = 602.43。
【００９４】 実施例40 55%水素化ナトリウム分散鉱油 88 mgを含む乾燥THF 15 mlの懸濁液に、4-tert.-
ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-
ベンゼンスルホンアミド88 mg（実施例12）を添加した。1時間の攪拌後、5-ブロ
モ-2-クロロピリミジン170 mgを付加した。攪拌を40℃で60時間継続した。最終
的に、溶媒を蒸発乾固し、そしてその残存物を10%クエン酸溶液50 ml及び酢酸エ
チル溶液50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル50 mlで更に
2回抽出した。プールした有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そし
て蒸発乾固した。粗生成物を、少量のジエチルエーテルを含む2-プロパノールか
ら結晶化した。ベージュ色の結晶の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリ
ミジニロキシ)-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホ
ンアミド168 mgを得た。LC-MS：tR = 6.22 分、 [M+1]+ = 624.28。
【００９５】 実施例41 55%水素化ナトリウム分散鉱油 29 mgを含む乾燥THF 15 mlの懸濁液に、4-tert.-
ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピ
リミジニル]-ベンゼンスルホンアミド150 mg（実施例10）を添加した。0.5時間
の攪拌後、5-ブロモ-2-クロロピリミジン64 mgを付加した。攪拌を40℃で40時間
継続した。最終的に、溶媒を蒸発乾固し、そしてその残存物を10%クエン酸溶液5
0 ml及び酢酸エチル溶液50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エ
チル50 mlで更に2回抽出した。プールした有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4の
上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を2-プロパノールから結晶化し、ベ
ージュ色の結晶の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-
ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホン
アミド126 mgを得た。LC-MS：tR = 6.07 分、 [M+1]+ = 656.24、[M−1]- = 654
.34。
【００９６】 実施例42 実施例41に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミ
ド150 mg（実施例10）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン72 mg
から、無色の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジ
ニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-ベン
ゼンスルホンアミド126 mgを得た。LC-MS：tR = 6.13 分、 [M+1]+ = 635.81、[
M−1]- = 633.77。
【００９７】 実施例43 K2CO3 243 mgを含むDMF懸濁液15 mlに、 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2
-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド450 mg（実施例11）を添加した。90℃で0.5時間の攪拌後、4,6-ジ
メトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン192 mgを付加し、攪拌を90℃で16時間
継続した。最終的に、溶媒を蒸発乾固し、そしてその残存物を10%酢酸溶液50 ml
及びDCM溶液50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層をDCM溶液50 mlで更に
2回抽出した。プールした有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そし
て蒸発乾固した。粗生成物を、DCM：メタノールの20：1混合液で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ベージュ色の泡状物質の5-イソ
プロピル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(
p-トリル)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド88 mgを
得た。LC-MS：tR = 5.54 分、 [M+1]+ = 668.38、[M−1]- = 666.39。
【００９８】 実施例44 実施例41に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド250 mg（実施例13）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン194 mgから、ベージ
ュ色の結晶の5-イソプロピル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド186 mgを得た。LC-MS：tR = 5.43 分、 [M+1]+ = 643.18、[M−1]- = 641.2
9。
【００９９】 実施例45 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド250 mg（実施例13）を含むTHF
溶液15 mlに、NaH 48 mgを添加した。4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリ
ミジン120 mgを付加する前に、混合液を室温下で2時間攪拌した。還流攪拌を16
時間継続した。最終的に、溶媒を蒸発乾固し、そしてその残存物を10%クエン酸
溶液50 ml及び酢酸エチル溶液50 mlの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢
酸エチル溶液50 mlで更に2回抽出した。プールした有機層を水と塩水で洗浄し、
MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノー
ル：飽和アンモニア水の8：2：1混合液で展開するシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにより精製した。ベージュ色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(4,6-
ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド71 mgを得た。LC-MS：tR = 5.50 分
、 [M+1]+ = 623.29、[M−1]- = 621.40。
【０１００】 実施例46 55% NaH分散鉱油 9 mgを含むDMF：THFの1：1混合懸濁液 4 mlに、4-tert.-ブチ
ル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホ
リン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド50 mg（実施例14）を
添加した。ガスの発生が停止した後、5-ブロモ-2-クロロピリミジン42 mgを付加
し、10%クエン酸溶液50 ml及び酢酸エチル溶液50 mlで希釈される前に、その混
合液を65℃で1時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル50 mlで更に2
回抽出した。プールした有機層を水50 mlで洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして
蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチルの3：2混合液で溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物質の4-tert.-ブ
チル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシ
フェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミ
ド60 mgを得た。LC-MS：tR = 6.14 分、 [M+1]+ = 739.18、[M−1]- = 741.32。
【０１０１】 実施例47 実施例46に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル
]-ベンゼンスルホンアミド50 mg（実施例14）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスル
ホニルピリミジン47 mgから、無色の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4,6-
ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-
2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド48 mgを得
た。LC-MS：tR = 6.21 分、 [M+1]+ = 721.44、[M−1]+ = 719.35。
【０１０２】 実施例48 実施例46に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン45 mgから
、ベージュ色の粉末の5-メチル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブ
チニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド37 mgを得た。LC-MS：tR = 5.31 分、 [M+1]+ = 700.34
、[M−1]- = 698.24。
【０１０３】 実施例49 実施例46に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリ
ミジン50 mgから、無色固形物の5-メチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジ
ニロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド48 mgを得た。LC-MS：tR = 5.42 分、 [
M+1]+ = 680.43、[M−1]- = 678.36。
【０１０４】 実施例50 実施例45に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド230 mg（
実施例16）及び5-ブロモ-2-クロロピリミジン194 mgから、ベージュ色の泡状物
質の5-イソプロピル-N-[6-(4-(5-ブロモ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ)
-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド128 mgを得た。LC-M
S：tR = 5.49 分、 [M+1]+ = 611.25、[M−1]- = 609.39。
【０１０５】 実施例51 実施例45に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド230 mg（
実施例16）及び4,6-ジメトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン120 mgから、ベ
ージュ色の泡状物質の5-イソプロピル-N-[6-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキ
シ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド
68 mgを得た。LC-MS：tR = 5.60 分、 [M+1]+ = 591.21、[M−1]- = 589.24。
【０１０６】 実施例52 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド50 mg（実施例
1g）及び4-ジメチルアミノピリジン10 mgを含む乾燥クロロホルム溶液5 mlに、n
-ブチルイソシアネイト25μlを室温で添加した。その混合液を65℃に加温し、42
時間攪拌した。新たなn-ブチルイソシアネイト25μlを、6時間、18時間及び28時
間後に付加した。最終的に、その混合液を酢酸エチル50 mlで希釈した。その溶
液を水20 mlで2回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。プールした有機
層をMgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残存物を、初めにヘキサン：酢
酸エチルの1：1混合液で、その後4%メタノールを含むDCM溶液で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。薄い黄色の泡状物質のn-ブチル
-カルバミン酸4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5- (2-メ
トキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエ
ステル39 mgを得た。LC-MS：tR = 5.17 分、 [M+1]+ = 661.37、[M−1]- = 659.
51。
【０１０７】 実施例53 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド50 mg（実施例
1g）及び4-ジメチルアミノピリジン10 mgを含む乾燥クロロホルム溶液5 mlに、
フェニールイソシアネイト25μlを室温で添加した。その混合液を65℃に加温し
、4時間攪拌した。最終的に、その混合液を酢酸エチル50 mlで希釈した。その溶
液を水20 mlで2回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。プールした有機
層をMgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残存物を、初めにヘキサン：酢
酸エチルの1：1混合液で、その後4%メタノールを含むDCM溶液で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。163−164℃で融解する、純白で
はない固形物のフェニール-カルバミン酸4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-ス
ルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-
イロキシ]-2-ブチニルエステル40 mgを得た。LC-MS：tR = 5.15 分、 [M+1]+ =
681.36、[M−1]- = 679.51。
【０１０８】 実施例54 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド50 mg（実施例1g）及びm-トリルイソシアネイト25μlから、
純白ではない固形物のm-トリルカルバミン酸4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-
スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-
4-イロキシ]-2-ブチニルエステル39 mgを得た。融解点：163−165℃。LC-MS：tR = 5.33 分、 [M+1]+ = 695.39、[M−1]- = 693.53。
【０１０９】 実施例55 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド50 mg（実施例1g）及び4-メトキシフェニールイソシアネイ
ト25μlから、薄い黄色の泡状物質の(4-メトキシフェニール)-カルバミン酸4-[6
-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2
-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル45 mgを得た。L
C-MS：tR = 5.06 分、 [M+1]+ = 711.35、[M−1]- = 709.48。
【０１１０】 実施例56 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド50 mg（実施例1g）及び2-メトキシフェニールイソシアネイ
ト25μlから、薄い黄色の泡状物質の(2-メトキシフェニール)-カルバミン酸4-[6
-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2
-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル27 mgを得た。L
C-MS：tR = 5.30 分、 [M+1]+ = 711.36、[M−1]- = 709.49。
【０１１１】 実施例57 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド50 mg（実施例1g）及び2-フルオロフェニールイソシアネイ
ト12 mgから、白色固形物の(2-フルオロフェニール)-カルバミン酸4-[6-(5-イソ
プロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジ
ン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル36 mgを得た。LC-MS：t R = 5.16 分、 [M+1]+ =699.36、[M−1]- = 697.28。
【０１１２】 実施例58 2-ピコリン酸アジド[ケミカル・ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. P
harm. Bull.）、第25巻、第1651頁−第1657頁（1977年）に基づいて2-ピコリン
酸から製造]50 mg及びDMAP 10 mgを含むクロロホルム溶液8 mlを、75℃で1時間
攪拌した。5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド50
mg（実施例1g）を、それからDMF溶液3 mlを添加し、そして結果として得られた
清澄溶液を、75℃で16時間攪拌した。その混合液を酢酸エチル75 mlで希釈し、1
0%クエン酸溶液50 ml、その後水50 mlで洗浄した。有機層を蒸発乾固し、粗生成
物を、ジクロロメタン：メタノールの10：1混合液で展開する薄層クロマトグラ
フィーにより精製した。白色固形物の2-ピリジニル-カルバミン酸4-[6-(5-イソ
プロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジ
ン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル41 mgを得た。LC-MS：t R = 4.74 分、 [M+1]+ = 682.47、[M−1]- = 680.41。
【０１１３】 実施例59 実施例58に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド300 mg（実施例1g）及びピラジン-2-アジ化カルボニル[ケミ
カル・ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、
第1651頁−第1657頁（1977年）に基づいてピラジン-2-カルボン酸から製造）199
mgから、白色固形物の2-ピラジニル-カルバミン酸4-[6-(5-イソプロピル-ピリ
ジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリ
ミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル271 mgを得た。LC-MS：tR = 4.73 分、
[M+1]+ =683.44、[M−1]- = 681.37。
【０１１４】 実施例60 アルゴン存在下で、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド5
0 mg（実施例3）、DMAP 10 mg及びシクロヘキシルゾシアン酸25μlを含むクロロ
ホルム溶液4 mlとDMF溶液3 mlの混合液を、70℃で72時間攪拌した。その混合液
を酢酸エチル溶液50 mlで希釈し、そして10%クエン酸溶液50 mlで1回及び水25 m
lで2回洗浄した。その有機層をMgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生
成物を、ヘキサン：酢酸エチルの1：1混合液から100%酢酸エチルに勾配化して、
その後4%メタノールを含むDCM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。ベージュ色の泡状物質のシクロヘキシルカルバミン酸4-[6
-(5-メチルピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジ
ン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル38 mg を得た。LC-MS：
tR = 4.89 分、 [M+1]+ = 659.33、[M−1]- = 657.25。
【０１１５】 実施例61 5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(
4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド50 mg（実施例3）、DM
AP 10 mg及びフェニールイソシアン酸25μlを含むクロロホルム溶液5 mlを、ア
ルゴン存在下で15分間還流した。DMF溶液1.5 mlを添加し、加熱・攪拌を16時間
継続した。その清澄溶液を酢酸エチル溶液50 mlで希釈し、そして10%クエン酸溶
液50 mlで1回及び水50 mlで2回洗浄した。その有機層をMgSO4の上で乾燥し、そ
して蒸発乾固した。粗生成物を、初めにヘキサン：酢酸エチルの1：1混合液で、
その後4%メタノールを含むDCM溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。僅かに黄色の固形物のフェニールカルバミン酸4-[6-(5-メ
チルピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-
イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル47 mg を得た。LC-MS：tR =
4.80 分、 [M+1]+ = 653.37、[M−1]- = 651.33。
【０１１６】 実施例62 実施例61に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド50 mg（実施例3）及び3-メチルフェニールイソシアン酸25μlから
、黄色固形物の(3-メトキシフェニール)-カルバミン酸4-[6-(5-メチルピリジン-
2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジ
ン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル37 mgを得た。MS：tR = 4.95 分、 [M+1]+
=667.42、[M−1]- = 665.30。
【０１１７】 実施例63 実施例61に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド50 mg（実施例3）及び2-フルオロフェニールイソシアン酸25μlか
ら、純白ではない泡状物物の(2-フルオロフェニール)-カルバミン酸4-[6-(5-メ
チルピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-
イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル38 mgを得た。MS：tR = 4.79
分、 [M+1]+ =671.34、[M−1]- = 669.28。
【０１１８】 実施例64 実施例61に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド50 mg（実施例3）及び4-フルオロフェニールイソシアン酸25μlか
ら、純白ではない泡状物物の(4-フルオロフェニール)-カルバミン酸4-[6-(5-メ
チルピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジン-4-
イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル42 mgを得た。MS：tR = 4.89
分、 [M+1]+ =671.34、[M−1]- = 669.28。
【０１１９】 実施例65 実施例58に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド50 mg（実施例3）及び2-ピコリン酸アジド[ケミカル・ファーマシ
ューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651頁−第1657
頁（1977年）に基づいて2-ピコリン酸から製造]50 mgから、白色粉末の2-ピリジ
ニル-カルバミン酸4-[6-(5-メチルピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキ
シフェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステ
ル38 mgを得た。MS：tR = 4.32 分、 [M+1]+ =654.39、[M−1]- = 652.33。
【０１２０】 実施例66 実施例58に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド50 mg（実施例4）及び2-ピコリン酸アジド[ケミカル・
ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651
頁−第1657頁（1977年）に基づいて2-ピコリン酸から製造]28 mgから、白色固形
物の2-ピリジニル-カルバミン酸4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニル
アミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリジン-4-イロキシ]
-2-ブチニルエステル18 mgを得た。MS：tR = 4.84 分、 [M+1]+ =683.41。
【０１２１】 実施例67 実施例58に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド50 mg（実施例4）及びピラジン-2-アジ化カルボニル[ケ
ミカル・ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻
、第1651頁−第1657頁（1977年）に基づいてピラジン-2-カルボン酸から製造]50
mgから、僅かに黄色の固形物の2-ピラジニル-カルバミン酸4-[6-(5-イソプロピ
ル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニ
ル)-ピリジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル28 mgを得た。LC-MS：tR = 4.67
分、 [M+1]+ =684.42、[M−1]- = 682.39。
【０１２２】 実施例68 実施例58に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド50 mg（実施例5）及び2-ピコリン酸アジド [ケミカル・フ
ァーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651頁
−第1657頁（1977年）に基づいて2-ピコリン酸から製造]50 mgから、僅かに黄色
の固形物の2-ピリジニル-カルバミン酸-4-[6-(4-tert.-ブチルベンゼンスルホニ
ルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-ピリジン-4-イロキ
シ]-2-ブチニルエステル24 mgを得た。LC-MS：tR = 5.44 分、 [M+1]+ =696.43
、[M−1]- = 694.35。
【０１２３】 実施例69 実施例58に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド50 mg（実施例5）及びピラジン-2-アジ化カルボニル[ケミ
カル・ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、
第1651頁−第1657頁（1977年）に基づいてピラジン-2-カルボン酸から製造]50 m
gから、僅かに黄色の固形物の2-ピラジニル-カルバミン酸-4-[6-(4-tert.-ブチ
ルベンゼンスルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-
ピリジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル39 mgを得た。LC-MS：tR = 5.25 分
、 [M+1]+ =697.44、[M−1]- = 695.35。
【０１２４】 実施例70 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド50 mg（実施例7d）を
含む乾燥クロロホルム溶液5 mlに、フェニールイソシアン酸25μlを、その後 DM
AP 20 mgを添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残りの溶液を、ヘキサン
：酢酸エチルの2：1混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20
g）により精製した。無色の泡状物質のフェニールカルバミン酸4-[6-(5-イソプ
ロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-メチル-ピ
リミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル35 mg を得た。LC-MS：tR = 5.62 分
、 [M+1]+ = 618.33、[M−1]- = 616.45。
【０１２５】 実施例71 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド50 mg（実施例9）及びフェニールイソシアン酸30μlから
、白色泡状物質のフェニール-カルバミン酸-4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-
スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジ
ン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル43 mgを得た。LC-MS：tR = 5.57 分、 [M+1
]+ =689.38、[M−1]- = 687.49。
【０１２６】 実施例72 実施例58に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド150 mg（実施例9）及び2-ピコリン酸アジド [ケミカル・
ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651
頁−第1657頁（1977年）に基づいて2-ピコリン酸から製造]100 mgから、無色の
泡状物質の2-ピリジニル-カルバミン酸-4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スル
ホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-ピリミジン-4-イ
ロキシ]-2-ブチニルエステル142 mgを得た。LC-MS：tR = 5.37 分、 [M+1]+ =69
0.53、[M−1]- = 688.38。
【０１２７】 実施例73 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド570 mg（実
施例9）を含むDCM溶液15 mlに、DBU溶液0.37 ml、DMAPの触媒量及びモルホリノ-
4-塩化カルボニル70μlを添加した。その混合液を蒸発乾固する前に、16時間還
流攪拌した。残存物を、10%クエン酸溶液75 mlと酢酸エチル溶液75 mlとの間に
分配した。水層を酢酸エチルで更に2回抽出し、プールした有機層を水及び塩水
で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、トルエン：
酢酸エチルの1：1混合液で展開する薄層クロマトグラフィー（20 g）により精製
した。ベージュ色の泡状物質のモルホリン-4-カルバミン酸4-[6-(5-イソプロピ
ル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ
)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル152 mg を得た。LC-MS：tR = 5.
26 分、 [M+1]+ = 683.43、[M−1]- = 681.57。
【０１２８】 実施例74 実施例72に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド570 mg（実施例9）及びジメチル塩化カルバミン酸52μlか
ら、白色結晶のジメチル-カルバミン酸-4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スル
ホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-ピリミジン-4-イ
ロキシ]-2-ブチニルエステル170 mgを得た。LC-MS：tR = 5.29 分、 [M+1]+ =64
1.41、[M−1]- = 639.56。
【０１２９】 実施例75 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド40 mg（実施例13）及びフェニールイソシアン酸50μlから、無色泡状物質の
フェニール-カルバミン酸-4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ
)-5-(2-メトキシフェノキシ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル39 m
gを得た。LC-MS：tR = 5.38 分、 [M+1]+ =604.32、[M−1]- = 602.25。
【０１３０】 実施例76 実施例53に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル
]-ベンゼンスルホンアミド50 mg（実施例14）及びフェニールイソシアン酸50μl
から、無色泡状物質のフェニール-カルバミン酸-4-[6-(4-tert.-ブチル-ベンジ
ン-スルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミ
ジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル50 mgを得た。LC-MS：tR = 6.07 分、 [M
+1]+ =702.50、[M−1]- = 700.40。
【０１３１】 実施例77 実施例58に示された方法に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル
]-ベンゼンスルホンアミド50 mg（実施例14）及び2-ピコリン酸アジド [ケミカ
ル・ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第
1651頁−第1657頁（1977年）に基づいて2-ピコリン酸から製造]50 mgから、無色
泡状物質の2-ピリジニル-カルバミン酸-4-[6-(4-tert.-ブチル-ベンジン-スルホ
ニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロ
キシ]-2-ブチニルエステル39 mgを得た。MS：tR = 5.63 分、 [M+1]+ =703.46、
[M−1]- = 701.38。
【０１３２】 実施例78 実施例53に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及びn-ブチルイソシアン酸50μlから、白色固
形物のn-ブチル-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-
5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチ
ニルエステル44 mgを得た。MS：tR = 5.24 分、 [M+1]+ =641.47、[M−1]- = 63
9.39。
【０１３３】 実施例79 実施例53に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及びシクロヘキシルイソシアン酸100μlから
、無色泡状物質のシクロヘキシル-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-ス
ルホニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-
イロキシ]-2-ブチニルエステル53 mgを得た。MS：tR = 5.32 分、 [M+1]+ =667.
48、[M−1]- = 665.41。
【０１３４】 実施例80 実施例53に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及びフェニールイソシアン酸50μlから、無色
泡状物質のフェニール-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルア
ミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2
-ブチニルエステル54 mgを得た。MS：tR = 5.32 分、 [M+1]+ =661.43、[M−1]- = 659.38。
【０１３５】 実施例81 実施例58に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及び2-ピコリン酸アジド [ケミカル・ファー
マシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651頁−第
1657頁（1977年）に基づいて2-ピコリン酸から製造]50 mgから、白色粉末の2-ピ
リジニル-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-
メトキシフェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエ
ステル36 mgを得た。MS：tR = 4.90 分、 [M+1]+ =662.17、[M−1]- = 660.12。
【０１３６】 実施例82 実施例58に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及びニコチン酸アジド [ケミカル・ファーマ
シューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651頁−第16
57頁（1977年）に基づいてニコチン酸から製造]50 mgから、白色粉末の3-ピリジ
ニル-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-(2-メト
キシフェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステ
ル40 mgを得た。MS：tR = 4.19 分、 [M+1]+ =662.39、[M−1]- = 660.59。
【０１３７】 実施例83 実施例58に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及びイソニコチン酸アジド [ケミカル・ファ
ーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第1651頁−
第1657頁（1977年）に基づいてイソニコチン酸から製造]50 mgから、白色粉末の
4-ピリジニル-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-
(2-メトキシフェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニ
ルエステル7 mgを得た。MS：tR = 3.89分、 [M+1]+ =660.33、[M−1]- = 660.59
。
【０１３８】 実施例84 実施例58に示された方法に従って、5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキ
シ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド50 mg（実施例15）及びピラジン-2-アジ化カルボニル [ケミカル
・ファーマシューティカル・ブリテイン（Chem. Pharm. Bull.）、第25巻、第16
51頁−第1657頁（1977年）に基づいてピラジン-2-カルボン酸から製造]50 mgか
ら、白色粉末の4-ピラジニル-カルバミン酸-4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホ
ニルアミノ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロ
キシ]-2-ブチニルエステル204 mgを得た。MS：tR = 4.80 分、 [M+1]+ 663.43、
[M−1]- = 661.36。
【０１３９】 実施例85 実施例53に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド60 mg（実
施例16）及びフェニールイソシアン酸50μlから、純白ではない泡状物質のフェ
ニール-カルバミン酸-4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニルアミノ)-5-
(p-トリル)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニルエステル36 mgを得た。MS：tR = 5.50 分、 [M+1]+ =572.36、[M−1]- = 570.30。
【０１４０】 実施例86 実施例72に示された方法に従って、5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニロキシ)-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド230 mg（
実施例16）及びN-メチル-N-フェニール-塩化カルバミン酸95 mgから、ベージュ
色の泡状物質のN-メチル-N-フェニール-カルバミン酸-4-[6-(5-イソプロピル-ピ
リジン-2-スルホニルアミノ)-5-(p-トリル)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチニ
ルエステル79 mgを得た。MS：tR = 5.44 分、 [M+1]+ =586.33、[M−1]- = 84.5
0。
【０１４１】 実施例87 5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド300 mg（実施例1f）及び4-メトキシ-2-
ブチノール[ブリテイン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ・オブ・ジャパン（B
ull. Chem. Soc. Japan.）、第28巻、第80頁−第83頁（1955年）に示された方法
に基づいて、2-ブチン-1,4-ジオール及びジメチルサルフェイトから製造]1.47 g
を含むDCM溶液15 mlに、55% NaH鉱油234 mgを注意深く添加した。55% NaH鉱油12
0 mgを追加添加する前に、その褐色溶液を室温下で24時間攪拌した。その後、攪
拌を24時間継続した。その混合液を10%クエン酸溶液100 mlで希釈し、酢酸エチ
ル溶液50 mlで4回抽出した。プールした有機層を水50 mlで2回洗浄し、MgSO4の
上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトクロマトグラフィーにより精製した。黄色固形物の5-イソプロ
ピル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキシ)-2-ピリジ
ンスルホンアミド154 mg を得た。LC-MS：tR = 4.84 分、 [M+1]+ = 576.42、[M
−1]- = 574.37。
【０１４２】 実施例88 5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド300 mg（実施例1f）及び4-フェノキシ-2
-ブチン-1-オル[ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ パーキン・トラ
ンスアクションズ1（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1）、第1721頁−第1727頁（
1991年）に示された方法に基づいて、フェニール-プロパージルエーテル及びパ
ラ-ホルムアルデヒドから製造]502 mgを含むTHF溶液15 mlに、55% NaH鉱油228 m
gを添加した。そのオレンジ色の懸濁液を、10%クエン酸溶液100 mlで希釈する前
に、室温下で1時間攪拌した。その混合液を酢酸エチル溶液50 mlで3回抽出した
。プールした有機層を水50 mlで洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固し
た。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：飽和アンモニア水＝8：2：1の混合
液で展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。僅かに黄色の泡状物質の
5-イソプロピル-N-[6-(4-フェノキシ-2-ブチニロキシ)-5-(2-メトキシフェノキ
シ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド241 mg
を得た。LC-MS：tR = 5.95 分、 [M+1]+ = 666.58、[M−1]- = 664.62。
【０１４３】 実施例89 4-tert.-ブチル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)
-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド250 mg（実施例5a）及び4-メトキシ-2
-ブチノール[ブリテイン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ・オブ・ジャパン（
Bull. Chem. Soc. Japan.）、第28巻、第80頁−第83頁（1955年）に示された方
法に基づいて、2-ブチン-1,4-ジオール及びジメチルサルフェイトから製造]1.11
gを含むTHF溶液15 mlに、55% NaH鉱油177 mgを添加した。その懸濁液を16時間
還流攪拌した。その反応混合液を冷却し、10%クエン酸溶液100 mlで希釈し、そ
して酢酸エチル溶液50 mlで4回抽出した。プールした有機層を水で洗浄し、MgSO 4 の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：
飽和アンモニア水＝8：2：1の混合液で展開する薄層クロマトグラフィーにより
精製した。僅かに黄色の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニ
ロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベン
ゼンスルホンアミド116 mg を得た。LC-MS：tR = 5.19 分、 [M+1]+ = 590.40、
[M−1]- = 588.39。
【０１４４】 実施例90 4-tert.-ブチル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)
-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド260 mg（実施例5a）及び4-フェノキシ
-2-ブチン-1-オル[ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ パーキン・ト
ランスアクションズ1（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1）、第1721頁−第1727頁
（1991年）に示された方法に基づいて、フェニール-プロパージルエーテル及び
パラ-ホルムアルデヒドから製造]1.50 gを含むTHF溶液15 mlに、55% NaH鉱油184
mgを添加した。その懸濁液を1時間還流攪拌した。その反応混合液を冷却し、10
%クエン酸溶液100 mlで希釈し、そして酢酸エチル溶液50 mlで4回抽出した。プ
ールした有機層を水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生
成物を、酢酸エチル：メタノール：飽和アンモニア水＝8：2：1の混合液で展開
する薄層クロマトグラフィーにより精製した。僅かに黄色の泡状物質の4-tert.-
ブチル-N-[6-(4-フェノキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-
ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド82 mg を得た。LC-MS：
tR = 5.60 分、 [M+1]+ = 652.63、[M−1]- = 650.58。
【０１４５】 実施例91 4-ベンジロキシ-2-ブチン-1-オル[テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）、第38巻、第7887頁−第7890頁（1997年）に報告された方法に類似した方法
で、2-ブチン-1,4-ジオール及び臭化ベンジルから製造]390 mgを含むDMF：THF＝
1：1混合溶液5 mlに、55% NaH鉱油97 mgを添加した。ガスの発生が停止した後、
4-tert.-ブチル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)
-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド250 mg（実施例5a）を付加し、そして
その混合液を50℃で20時間攪拌し、その後酢酸エチル溶液75 mlで希釈した。そ
の混合液を10%クエン酸溶液75 ml及び水75 mlで洗浄し、そして蒸発乾固した。
粗生成物を、酢酸エチル：メタノール：飽和アンモニア水＝10：2：1の混合液で
展開する薄層クロマトグラフィーにより精製した。黄色の泡状物質の4-tert.-ブ
チル-N-[6-(4-ベンジロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-
ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド125 mg を得た。LC-MS
：tR = 5.93 分、 [M+1]+ = 666.47、[M−1]- = 664.63。
【０１４６】 実施例92 実施例91に示された方法に従い、4-tert.-ブチル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド250
mg（実施例5a）及び4-(4-メチルベンジロキシ)-2-ブチン-1-オル[テトラヘドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、第38巻、第7887頁−第7890頁（1997年）
に報告された方法に類似した方法で、2-ブチン-1,4-ジオール及び4-メチル臭化
ベンジルから製造]421 mgから、黄色の泡状物質の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4-
メチルベンジロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミ
ジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド184 mg を製造した。LC-MS：t R = 6.11 分、 [M+1]+ = 680.51、[M−1]- = 678.61。
【０１４７】 実施例93 実施例91に示された方法に従い、4-tert.-ブチル-N-[6-(クロロ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド300
mg（実施例5a）及び4-(3-メトキシベンジロキシ)-2-ブチン-1-オル[テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、第38巻、第7887頁−第7890頁（1997年
）に報告された方法に類似した方法で、2-ブチン-1,4-ジオール及び3-メトキシ
臭化ベンジルから製造]1096 mgから、粗4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(3-メトキシベ
ンジロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-
4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドを製造した。その化合物を、0−2.5%メ
タノールを含むDCM溶液で溶出するカラムクロマトクロマトグラフィーと、その
後に5%メタノールを含むDCM溶液で展開する薄層クロマトグラフィーとにより精
製した。結果として得られた油をジエチルエーテル10 mlに溶解し、ペンタンで
処理した。その沈殿物を回収し、そして乾固し、ほとんど白色粉末の4-tert.-ブ
チル-N-[6-(4-(3-メトキシベンジロキシ)-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド102 mgを
得た。LC-MS：tR = 5.74 分、 [M+1]+ = 696.40、[M−1]- = 694.32。
【０１４８】 実施例94 5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド250 mg（実施例9c）及び4-メトキシ-2
-ブチン-1-オル[ブリテイン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ・オブ・ジャパ
ン（Bull. Chem. Soc. Japan.）、第28巻、第80頁−第83頁（1955年）に示され
た方法に基づいて、2-ブチン-1,4-ジオール及びジメチルサルフェイトから製造]
]1.2 gの混合物に、55% NaH鉱油192 mgを添加した。ガスの発生が停止した後、
その褐色の懸濁液を16時間還流した。55% NaH鉱油96 mgを更に付加し、加熱・攪
拌を更に3時間継続した。その混合液を冷却し、10%クエン酸溶液50 mlで希釈し
、そして酢酸エチル溶液50 mlで4回抽出した。プールした有機層を水で洗浄し、
MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル
＝1：3の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
ジエチルエーテルから沈殿化した。白色粉末の5-イソプロピル-N-[6-(4-メトキ
シ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド114 mg を得た。LC-MS：tR = 5.19 分、 [M+1] + = 584.46、[M−1]- = 582.38。
【０１４９】 実施例95 4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホン
アミド300 mg（実施例12c）及び4-メトキシ-2-ブチン-1-オル[ブリテイン・オブ
・ザ・ケミカル・ソサイティ・オブ・ジャパン（Bull. Chem. Soc. Japan.）、
第28巻、第80頁−第83頁（1955年）に示された方法に基づいて、2-ブチン-1,4-
ジオール及びジメチルサルフェイトから製造]]1.8 gの混合物に、55% NaH鉱油28
8 mgを添加した。ガスの発生が停止した後、その褐色の懸濁液を室温下で24時間
攪拌した。55% NaH鉱油288 mgを追加付加し、その混合液を60℃で18時間攪拌し
た。その混合液を冷却し、10%クエン酸溶液50 mlで希釈し、そして酢酸エチル溶
液50 mlで4回抽出した。プールした有機層を水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、
そして蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1の混合液で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルから
沈殿化した。白色粉末の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニロキシ)-5-
(p-トリル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド213 mg を得た。LC-MS：t R = 5.61 分、 [M+1]+ = 480.30、[M−1]- = 478.39。
【０１５０】 実施例96 4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホン
アミド282 mg（実施例12c）及び4-フェノキシ-2-ブチン-1-オル[4-フェノキシ-2
-ブチン-1-オル[ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイティ パーキン・トラ
ンスアクションズ1（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1）、第1721頁−第1727頁（
1991年）に示された方法に基づいて、フェニール-プロパージルエーテル及びパ
ラ-ホルムアルデヒドから製造から製造]]1.10 gを含むTHF混合液15 mlに、55% N
aH鉱油271 mgを添加した。その懸濁液を4時間還流攪拌した。その反応混合液を
冷却し、10%クエン酸溶液100 mlで希釈し、そして酢酸エチル溶液50 mlで4回抽
出した。プールした有機層を水で洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして蒸発乾固
した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1の混合液で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルから沈殿化した。白
色粉末の4-tert.-ブチル-N-[6-(4-フェノキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-4
-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド151 mg を得た。LC-MS：tR = 6.34 分
、 [M+1]+ = 542.48、[M−1]- = 540.15。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 25/06 25/06 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/52 Ｃ０７Ｄ 239/52 239/54 401/04 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 239/54 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストフ ボス スイス連邦共和国 ＣＨ−4123 アルシュ ビル、バーゼルマットウェグ 136 (72)発明者 マーチン クローゼル フランス共和国 Ｆ−68300 サン・ルイ、 ル オバーリン、11 (72)発明者 ウオルター フィシュリ スイス連邦共和国 ＣＨ−4123 アルシュ ビル、バーグフェルダーマットウェグ 53 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 CC29 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC73 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA36 ZA40 ZA42 ZA59 ZB11 ZB26 ZC42

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学式Iの化合物 化学式I 【化１】 式中、 R1は、フェニール；ハロゲンや低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
    、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、
    ヒドロキシ−低級アルキニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヒドロキ
    シ−シクロアルキル基で置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニール；2-
    ピリジル；低級アルキルや1個又は2個の窒素、硫黄又は酸素原子を含む5員環の
    ヘテロアリル環で置換された5位置換の2-ピリジルを表わす； R2は、水素；低級アルキル；フェニール；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、低級アルキロキシ−低級アルキル、トリフルオロメチル基、ハロゲンや低
    級アルキル、低級アルコキシ基でモノ−又はジ−置換できる1個又は2個の窒素、
    硫黄もしくは酸素原子を含む5員環のヘテロアリル環；ベンジル；ハロゲンや低
    級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、2-ピリミジル基でモノ−又
    はジ−置換されたベンジル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル基でモノ−又はジ−置換された2-ピリミジルを表わし、化学式 -C(
    A)-B- Raで表現される。その中で AはO又はSを表す； BはNHを表し、そして Raは低級アルキル；シクロアルキル；フェニール；ハロゲンや低級アルキル、低
    級アルケニル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル基、ハロゲンや低級アルキ
    ル、低級アキロキシ基でモノ−、ジ−又はトリ−置換できる1個又は2個の窒素原
    子を含む6員環のヘテロアリル環で置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェ
    ニールを表す； R3は、フェニール；低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキロキシ、トリフ
    ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ基で置換されたモノ−、ジ−、又はトリ−
    置換フェニールを表わす； R4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキロキシ
    、低級アルキルチオ、低級アルキル−オキシ−低級アルキル；フェニール；フェ
    ニール環と5員又は6員環のヘテロアリル環を形成するハロゲンや低級アルキル、
    低級アルコキシ、低級アルキレン、又は低級アルケニレン、又は低級アルキレノ
    キシ、又は低級アルキレンジオキシ基で置換されたモノ−又はジ−置換フェニー
    ルを表わす； Xは、酸素；硫黄；又は一重結合を表わす； そして、純粋な光学異性体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマ
    ーの混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレオマー ラセメイトの混
    合物、及び医薬品として許容可能なそれらの塩類。
  2. 【請求項２】化学式Iの化合物、ここにおいて、R1、R2及びR4は請求項1で定義さ
    れた通りであり、その中で R3はフェニール；低級アルキル、低級アルキロキシ、トリフルオロメチル、ハロ
    ゲン基で置換されたモノ置換フェニールを表す； Xは酸素又は一重結合を表す、 そして、医薬品として許容可能なそれらの塩類である。
  3. 【請求項３】化学式IIの化合物 化学式II 【化２】 その中で、R2、R3、R4、及びXは請求項1の化学式Iで定義された通りであり、
    そしてR5は低級アルキル基を表す、 そして、化学式IIの化合物の医薬品とし許容可能な塩類である。
  4. 【請求項４】化学式IIIの化合物 化学式III 【化３】 その中で、R1、R3、R4、及びXは請求項1の化学式Iで定義された通りであり、そ
    してR6、R7及びR8は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルキロキシ、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル基を表す； そして、医薬品とし許容可能なそれらの塩類である。
  5. 【請求項５】化学式IVの化合物 化学式IV 【化４】 その中で、R1、R3、R4、Ra、及びXは前述の化学式Iで定義された通りであり、 そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類である。
  6. 【請求項６】化学式Iの化合物、そこでR1、R3、R4、及びXは請求項1で定義され
    た通りであり、その中でR2は低級アルキル基を表わし、 そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類である。
  7. 【請求項７】下記の化合物より構成されるグループから選択される、請求項1か
    ら請求項5のいずれかに基づく化合物、 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
    ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
    ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド； 5-メチル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
    シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジ
    ル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジ
    ニル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフ
    ェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-ヒドロキシ-2-ブチニロキシ)-5-(p-トリル)-2-(
    4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチ
    ニロキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
    ジンスルホンアミド； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(2-ピリミジニロキシ)-2-ブチニロキシ-5-(o-メ
    トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼンスルホンアミド
    ； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニロキシ)-2-ブチ
    ニロキシ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベンゼ
    ンスルホンアミド； 2-ピリジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニ
    ルアミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4-イロ
    キシ]-2-ブチニルエステル； フェニール-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニル
    アミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリミジン-4-イロキシ]-2-ブチ
    ニルエステル； フェニール-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニル
    アミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イロ
    キシ]-2-ブチニルエステル； 2-ピリジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-イソプロピル-ピリジン-2-スルホニ
    ルアミノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキ
    シ]-2-ブチニルエステル； 2-ピリジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミ
    ノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-
    ブチニルエステル； 4-ピラジニル-カルバミン酸 4-[6-(5-メチル-ピリジン-2-スルホニルアミ
    ノ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-(4-モルホリノ)-ピリミジン-4-イロキシ]-2-
    ブチニルエステル； 4-tert.-ブチル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニロキシ-5-(o-メトキシフェノ
    キシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド； 5-イソプロピル-N-[6-(4-メトキシ-2-ブチニロキシ)-5-(o-メトキシフェ
    ノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド； そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類。
  8. 【請求項８】エンドセリンの役割に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管れ
    ん縮、及び狭心症などの循環器系疾患、そして癌などの増殖性疾患の治療のため
    の、請求項1から請求項7までのいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補
    助剤を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】エンドセリンの役割に関連する疾患、例えば偏頭痛、喘息又は炎症
    性疾患の治療のための、請求項1から請求項7までのいずれか一つの化合物及び通
    常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】エンドセリンの役割に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管
    れん縮、及び狭心症などの循環器系疾患、癌などの増殖性疾患、偏頭痛、及び炎
    症性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項1から請求項7までのいずれ
    か一つの化合物。
  11. 【請求項１１】エンドセリンの役割に関連し、治療のためにETA及びETB両受容体
    の遮断を必要とする、疾患治療のために薬剤として使用する請求項1から請求項7
    までのいずれか一つの化合物。
  12. 【請求項１２】エンドセリンの役割に関連し、治療のためにETA受容体の選択的
    遮断を必要とする、疾患治療のために薬剤として使用する請求項1から請求項7ま
    でのいずれか一つの化合物。
  13. 【請求項１３】エンドセリンの役割に関連し、治療のためにETB受容体の選択的
    遮断を必要とする、疾患治療のために薬剤として使用する請求項1から請求項7ま
    でのいずれか一つの化合物。
  14. 【請求項１４】エンドセリンの役割に関連した疾患、特に、高血圧、虚血、血管
    れん縮、及び狭心症などの循環器系疾患、そして癌などの増殖性疾患の治療用医
    薬組成物の製造のための活性成分として、請求項1から請求項7までのいずれか一
    つの単一又は複数の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】エンドセリン活性に関連した疾患、例えば偏頭痛、喘息、又は炎
    症性疾患の治療用医薬組成物の製造のための活性成分として、請求項1から請求
    項7までのいずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】エンドセリンの役割に関連した疾患を治療するための、活性成分
    として請求項1から請求項7までのいずれか一つで請求された単一又は複数の化合
    物を含む医薬組成物の製造法であり、その製造法は、それ自体既知の方法で、単
    一又は複数の活性成分を医薬品として許容可能な賦形剤と混合することを含む。
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