PT100639A - Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina - Google Patents

Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina Download PDF

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Description

Campo do Invento 0 invento situa-se no campo da química medicinal. Em particular, o invento relaciona-se com novos compostos tendo elevada ligação ao receptor sigma e suas composições farmacêuticas. Estes ligandos ao receptor sigma são úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central.
Fundamentos do Invento
Os receptores sigma do cérebro são objecto de intensa investigação pelo facto dos receptores sigma se ligarem a muitas drogas psicotrópicas (Sonders et al, Trends Neurosci. 11:37-40 (1988)). Além disso, certos ligandos ao receptor sigma apresentam actividade áritipsicótica o que sugere que os compostos activos em rerlação ao receptor sigma podem ser usados para o tratamento da esquizofrenia (Largent et al.f Eur. J. Pharmacol. 11:345-347 (1988) .
Certos agentes neurolépticos (isto é antipsicõticos) ligam-se com muito elevada afinidade aos sítios sigma. Su, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 223:284 (1982); Tam, S.W., Proc. Nat.
Acad.Sci (USA) £0:6703 (1983). Um agente com muito elevada ^ afinidade para os sítios sigma (Ki ça 1 nM; isto é, aproximada- mente uma afinidade 100 vezes mais elevada do que N-alil norme-trazocine (NANM)) é o agente neuroléptico haloperidol. Tam, S.W. et al.. proc. Nat. Acad. Sei (USA^ £1:5618 (1984). Os opiáceos--sigma, tais como NANM, ligam-se com baixa afinidade nos receptores típicos dos opiáceos mas ligam-se com afinidade significativa nos receptores PCP.
Pensa-se que os agentes neurolepticos produzem os seus efeitos por meio de um mecanismo dopaminergico (DA); apresentam afinidades muito elevadas para os sítios de ligação DA: Contudo, nem todos os agentes neurolepticos potentes se ligam nos sítios . 3 sigma marcados com [ HJNANM, nem os opiáceos-sigma se ligam nos sítios DA. Isto levou à sugestão de que os sítios marcados por [.Η]NANM sejam denominados sítios-sigma e não sítios opiáceos--sigma (isto é, pode ser simplesmente coincidente o facto dos opiáceos sigma possuirem uma estrutura química semelhante aos opiáceos). Além disso, houve especulação sobre o facto de agentes com elevada afinidade para os sítios sigma poderem ou (a) produzir efeitos psicóticos (se se comportarem como agonistas), ou (b) produzir efeitos antipsicóticos (se se comportarem como antagonistas) . Especulou-se ainda sobre o facto de certos agentes neurolepticos, tais como o haloperidol, produzirem os seus efeitos antipsicóticos por meio de um mecanismo tanto sigma como DA. Tam, S.W. and Cook, L., proc. Nat. Acad. Sei. fUSA^ 81:5618 3 (1984). Com efeito, [ H]haloperidol, em combinação com espiperona (um agente com elevada afinidade para sítios DA e essencialmente sem qualquer afinidade para os sítios sigma) é agora habitualmente utilizado para marcar sítios sigma em estudos de ligação ao radioligando.
Um certo número de investigadores estudaram a relação estrutura-actividade para os ligandos sigma. Por exemplo, Manallack, D.T. et al.. Eur. J. Pharmacol. 144:231-235 (1987), apresentam um modelo receptor para a fenciclidina e os sítios de ligação sigma. Manallack et al. indicam que num estudo SAR recente (Largent et al.. em impressão), se verificou que a afinidade ao sítio sigma era aumentada por substituintes N-alqui-lo grandes, por exemplo benzilo ou fenetilo.
Largent, B.L. et al.. Mol. Pharmacol.. 32:772-784 (1987), apresentam um estudo das determinantes estruturais da afinidade ao receptor sigma. Em particular, Largent et al.
ensinam que vários derivados da piperidina e da piperazina possuem actividade em relação ao receptor sigma. Largent et al. também indicam que a afinidade para o receptor sigma é acentuada-mente influenciada pelos substituintes N-alquilo, com mais substituintes lipofílicos proporcionando maior afinidade para os sítios de ligação ao receptor sigma.
Sharkey, J. et al.. Eur. J. Pharmacol. 149:171-174 (1988), estudaram a actividade de ligação ao receptor sigma de compostos relacionados com a cocaína. vj. A bibliografia contem um certo número de sugestões de que o receptor sigma não é um sítio de ligação simples, homogéneo. Bowen, W.D. et al.. Eur. J. Pharm. 163:309-318 (1989), revela que o efeito da radiação U.V. sobre a ligação ao receptor sigma dependia do radioligando utilizado para esse ensaio. Foi também demonstrado que as características de ligação de vários ligandos sigma eram diferentes em membranas de certas linhagens celulares em comparação com membranas de cérebro de cobaia. (Hellewell, S.B. and Bowen, W.D., Brain Res. 527:224-253 (1990);
Wu, X.-Z. et al.. J. Pharmacol. Exn. Ther. 257:351-359 (1991)).
Pelo menos dois grupos referiram farmacologia significativamente diferente para "receptores sigma" quando se utilizam diferentes radioligandos para marcar esses sítios. (Itzhak, Y. et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 257-141-148 (1991); Karbon, E.W. et al..
Eur. J. Pharm. 93.:21-27 (1991)). Além disso, verificou-se que a . 3 vj ligação [ H]DIG tinha dois componentes nas membranas da cobaia (Rothman, R.B. et al.. Mol. Pharm. 39:222-232 (1991)). Foi também descrita uma sobreposição dos sítios sigma com alguns dos sítios 3 múltiplos marcados por [ Hjdextrometorfan (Musacchio, J.M. et al.. Life sei. 45:1721-1732 (1989)).
Hellewell and Bowen, Brain Res. 527;224-253 (1990), foram os primeiros a definir as características de dois subtipos de receptores sigma putativos, denominados sigma-1 e sigma-2. A distinção farmacológica principal entre estes dois sítios é a afinidade dos isómeros (+) dos opiáceos benzomorfan para os sítios de ligação. Estes compostos, tais como (+)SKF 10,047 e (+)pentazocina revelam quase duas vezes maior afinidade para o sítio sigma-1 em comparação com o sítio sigma-2. Os isómeros (-) dos benzometorfans revelam pouca selectividade entre estes dois sítios. Outras distinções verificadas entre os dois sítios são uma preponderância dos sítios sigma-2 em linhagens celulares tais como células NCB-20, PC12 e NG108-15 (Hellewell, S.B. e Bowen, W.D., Brain Res. 527:224-253 (1990); Wu, X.-Z. et al.. J^ Pharmacol. Exp. Ther. 257:351-359 (1991); Georg, A. and Friedl, A., J. Pharmacol. Exp. Ther. 259:479-483 (1991); Quirion, R. et al., Trends in Pharmacoloqical Sciences 13:85-86 (1992)).
Tem sido feita uma considerável investigação sobre a anfetamina e sobre os derivados da anfetamina. Por exemplo, Aldous, F.A.B., J. Med. Chem. 17:1100-1111 (1974), apresenta um estudo relativo a estrutura-actividade das fenilalquilaminas psicotomiméticas. Aldous et al. também apresentam um certo número de anfetaminas substituídas com halo, metilo e metoxi.
Fulíer, R.W. et al.. J. med. Chem. 14:322-325 (1971), apresentam derivados da anfetamina substituídos nas posições 3 e 4 do anel aromático com um ou mais substituintes cloro, fluoro, alquilo, fenoxi, alcoxi e hidroxi.
Foye, W.O. et al.. KJ. Pharm. Sei. 68:591-595 (1979), apresentam análogos heterocíclicos da anfetamina tendo aneis 2-furilo, 2-tienilo, 3-metilo-2-fenol, 3-piridilo, 6-metil-2--piridilo, 4-clorofenilo e l-naftilo. -7- -7-
- *. y f.λ
Boissier, J.R. et al.. Chem. Abstr. 66:46195h (1967), apresentam derivados da N-benzil anfetamina da Fórmula (I) :
em que X é metilo, CF3, metoxi, ou um halogénio e R é hidrogénio ou metilo. Foi referido que estes compostos possuem actividade anorexlgena é baixa toxicidade. Compostos particulares apresentados por Boissier et al. incluem N-(l-fenil-2-propil)-4-cloroben-zilamina, N-(l-fenil-2-propil)-4-metilbenzil-amina, e N-(l-fenil--2-propil)-4-metoxibenzilamina.
Boissier, J. R. et al.. Chem. Abstr. 67:21527a (1967), apresentam derivados da anfetamina da Fórmula (II):
em que R1 é hidrogénio, 4-C1, 3-C1, ou 3-CF3 e R2 é 2-clorofeni-lo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3-CF.j-fenilo, 4-tolilo,
4-metoxifenilo, fenilo, 2-furilo, 2-tetrahidrofurilo, 2-tienilo, ou 3-tienilo. Foi referido que estes compostos tinham sido testados em relação à sua actividade anorexigénicos em ratos e cães.
Osbond, J.M. et al.. Chero. Abstr. 69:51816c (1968), apresenta N,N-bis-(omega-fenilalquil)aminas tendo a Fórmula (III):
12 3 em que R , R eR são hidrogénio, cloro, CF^ ou metoxi.
Gosztonyi, T. et al.. J. Label. Comp. Radiopharm. £:293-303 (1977=), apresentam a preparação de derivados omega-ha-loalquilos substituídos em- N de anfetamina p-cloro, É também apresentada a correspondente amina omega-hidroxialquilo.
Coutts, R.T. et al.. can. J. Microbiol. 26:844-848 (1980), apresenta anfetaminas β-cloro substituídas em N tendo a j Fórmula (IV) que se segue:
θ' χ „ . ... em que R e 2-butanona-3-ilo, 2-hidroxibutano-3-ilo, l-hidroxibu- tano-3-ilo, ou acetato.
Fuller, R.W. et al. J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829 (1973), apresenta derivados de anfetamina solúveis em lípidos compreendendo 2-cloro, 3-cloro- 4-cloro- e beta- beta-difluoro anfetamina, e o seu efeito sobre o nível da anfetamina no cérebro.
Fuller, R.W. et al. , Neuropharmacolocrv 14:739-746 (1975), apresenta 4-cloroanfetamina, 4-bromoanfetamina e 4-fluo-roanfetamina e o seu efeito sobre o metabolismo da serotonina.
Conde," S. et al. . J. med. Chem. 21:978-981 (1978), apresentam análogos do tiofeno da cloroanfetamina tendo a Fórmula (V) que se segue:
(V) em que X, Y e Z são cloro ou hidrogénio, e o seu efeito sobre os níveis da serotonina no cérebro.
Lukovits, I., Int. J. Quantum. Chem. 20:429-438 (1981), apresenta várias anfetaminas substituídas no anel por halo, metilo e metoxi, e as suas potências inibidoras sobre a fenileta-nolamina-N-metil transferase.
Law, B., J. Chromatoo. 407:1-18 (1987), apresenta análogos da anfetamina compreendendo l-metil-2-(2'-neftil)etil-amina, N-isopropil-2-(2'-naftil)etilamina e N-isopropil-2-fenil-etilamina. W Johansson, A.M. et al.. J. Med. Chem. 30:602-611 (1987), apresènta 2-aminotetralinas substituídas em N da Fórmula (VI) : -11-
* .S ^ Λ \
(VI) kr1r2 1 2 3 em que R e OH ou OMe e R e R são H ou c1_c4 alquilo inferior. Estes compostos «foram testados em relação às actividades do agonista e do antagonista do receptor da dopamina.
Hacksell, U. et al. . J. Med. Chem. 22.:1469-1475 (1979), apresenta 2-aminotetralinas alquiladas em N da Fórmula (VII): R3 w' kr1r2 (VII) 1 em que R é OH ou OMe, R é alquilo inferior, e R é alquilo 2 inferior ou fenetilo. Em particular, Hacksell et al.. apresentam duas aminotetralinas da Fórmula (VIII) e (IX): 3 2 3 -12-
Foi referido que estes compostos apresentam actividade estimuladora do receptor da dopamina.
McDermed, J.D. et ai.. J. med. Chem. 18:362-367 (1975), apresentam N-alquil aminotetralinas da Fórmula (X): (X) KR1^2 1 2 2 em que R e R é um de entre um grande número de.grupos alquilo, heteroalquilo e alcarilo. Em particular, McDermed et al. apresentam dois compostos da Fórmula (XI) e (XII): -13- '· 7Ν Γν
θ' É referido que estes compostos são agonistas do recep-tor da dopamina.
Glennon, R.A. et al. . Pharmacol. Biochem. Behav. 21:895-901 (1984), indicam que a 2-aminotetralina é um análogo de conformação restrita da anfetamina o qual apresenta metade da eficácia da anfetamina racémica.
Beaúlieu, M. et al.. Eur. J. Pharmacol. 105:15-21 (1984), apresenta 2-aminotetralinas dissubstituidas em N da W Fórmula (XIII): λ
5- OH Η K 6- OH . H ÇjH, C,»! CjH, . S-OH CjH, OÇ-Ot3-<g) «JH C,H, OV<Hr>Q C,K, C,H3 ^ ** Cj Hj CHj-CX2_@ Sí OH Η H S.6QH C,H, C,H, (XIII) É referido que estes compostos são potentes agonistas do receptor da dopamina D-2.
Naiman, N. et al., J. Med. Chem. 32:253-256 (1989), apresentam derivados da 2-(alquilamino)tetralina da Fórmula (XIV): w
t R (XIV) em que R é H, OMe ou OBz; R1 é H, Me oía n-Pr; e R2 é H, n-propi-lo, benzilo, fenetilo ou fenpropilo. É referido que estes compostos se ligam ao sítio receptor de 5-HT1A.
Beecroft, R.A. et al. . Tetrahedron 41,:3853-3856 (1985), apresentam piperazinas dissubstituidas em N,N tendo as Fórmulas (XV)-(XVIII): (XV) 3 1
:k^0 (XVI) ‘Pict!,],/ S)*CK,CK,fc/r~Avc2 2 W 2 2 \_j (XVII)
onde Ar e 2 1.2-Naftil ou 9“Antril H.2- OMe ou *- OMe (XVIII)
CS ' vN.
Fuller, R.w. et al. . J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218; 636-641 (1981), apresentam piperazinas substituídas tendo as Fórmulas (XIX) e (XX) que se seguem:
que é referido actuarem como agonistas da serotonina e inibem a libertação da serotonina ou a oxidação da serotonina.
Fuller, R.W. et al. . Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29.:201-204 (1980), apresentam os efeitos comparativos sobre a concentração de 5-hidroxiindole no cérebro do rato por p-cloroanfetamina e 1-(p-clorofenol)piperazina tendo as Fórmulas que (XXI) e (XXII) -que se seguem:
(XXI) (XXII) χ· .- . ,ν 7 ·Λ
Boissier, J. et al. . Chem. Abstr. 1.: 10691c, apresentam piperazinas dissubstituidas tendo a Fórmula (XXIII):
n-p2 (XXIII) 12. em que R e R são anlo e X é um alquileno de c1"c3 de cadeia linear ou ramificada. É referido que os compostos são adrenolíti-cos, hipotensores, potenciadores ou barbitúricos, e depressores do sistema nervoso central. Ròessler, Chem Abstr. 61:13328g/ apresenta derivados da piperazina da Fórmula (XXIV):
(XXIV) em que R = H ou metoxi e R1 = H, o-etilfenilo, ou p-clorofenilo.
Ruschig, H et al. . Chem. Abstr. 53.:3253e, apresenta uma ampla série de piperazinas dissubstituidas em N,N incluindo l-benzil-4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazina. -18- -18-
Shvedov, V.I. et al.. Chem. Abstr. 72:11806q (1970), apresenta 4-(R -CH,-CH_ substituído)-1-fenil-piperazmas em que R é fenilo, 2-naftiloxi, 3-indolilo, 2-metil-3-indolilo ou 2-benzimidazolilo.
Popov, D., Chem. Abstr. 67:54102m (1967), apresenta piperazinas dissubstituidas da Fórmula (XXV): J \ R-N K-Ph \_/ (xxv) em que R é tolilo, p-metoxifenilo, m-etoxifenilo, beta-naftilo, m- ou p-carboxilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 5-hidrindenilo, p-cloro-fenilo, p-bromofenilo, p-iodofenilo, 3,4-diclorofenilo, e m- ou p-nitrofenilo.
Glennon, R.A. et al. . J. Med. Chem. 31:1968-1971 (1988), apresenta várias piperazinas dissubstituidas em N,N tendo as Fórmulas (XXVI)-(XXIX): 'w
(XXVIII)
(XXIX) É referido que estes compostos têm~"uma elevada afinidade para o sítio de ligação da serotonina 5-HTia. J.Í1
Prasad, R.N. et al.. J-. Med. Chem. 11:1144-1150 (1968), apresenta piperazinas dissubstituidas em N,N da Fórmula (XXX): R1
n-ch2-r2 (XXX) i , o em que R e fenilo ou-metoxifenilo e R é 2,4-diclorofenilo, o-, m- ou p- metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, ou m-tolilo. É referido que estes compostos são agentes anti-hipertensores.
Apesar do desenvolvimento dos derivados atrás mencionados, continua a existir uma necessidade para novos ligandos ao receptor sigma e para métodos para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central.
Resumo do Invènto O invento relaciona-se com a descoberta de que certas fenilalquil-amina, aminotetralina, piperazina, piperidina e derivados afins apresentam elevada ligação ao receptor sigma e, inesperadamente, baixa ligação para os receptores PCP, DA e 5-HT1A· Assim, os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem ser usados para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central e para o consumo excessivo de drogas sem os -21-
efeitos secundários dos agentes neurolépticos tradicionais que também se ligam aos receptores DA e 5-HT^. O invento também se relaciona com a descoberta de que certas fenilalquil-aminas, aminotetralinas, piperazinas, piperi-dinas e derivados afins possuem ligação selectiva em relação ao sítio de ligação sigma-1 enquanto que outras possuem ligação selectiva em relação ao sítio de ligação sigma-2. Os compostos que se ligam ao sítio de ligação sigma-1 são úteis no tratamento de perturbações gastrointestinais, e não se encontram associados a efeitos distónicos que estão associados à ligação com o sítio de ligação sigma-2. Contrastando com este facto, compostos que se ligam selectivamente ao sítio de ligação sigma-2 podem bloquear os canais de cálcio. Assim, esses ligandos ao receptor sigma-2 bloqueadoresdo canal de cálcio podem ser usados para o tratamento de psicose, angina, enxaqueca e hipertensão.
Os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem também ser utilizados em métodos de tratamento ou prevenção da depressão.
Em particular, o invento relaciona-se com métodos para o tratamento do ser humano sofrendo de perturbações do sistema W nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto seleccionado de , entre as Fórmulas (XXXI) e (XXXII): -22-
(XXXI) R2
N-X-Z (XXXII) em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere ao recptor sigma. 0 invento também se relaciona com certos novos ligandos ao receptor sigma definidos pelas Fórmulas (XXXI) e (XXXII) assim como com composições farmacêuticas compreendendo estes novos ligandos ao receptor sigma. - Surpreendentemente, o presente inventor descobriu que certas fenilalquilaminas substituídas em N, embora aparentemente relacionadas com a anfetamina, apresentam actividades que são, com efeito, muito diferentes das da anfetamina. Em vez disso, as fenilalquilaminas apresentam uma elevada afinidade em relação aos receptores sigma e uma baixa afinidade em relação aos receptores DA e PCP. Além disso, certos ligandos ao receptor sigma do presente invento apresentam inesperadamente uma baixa afinidade em relação ao receptor 5-HT1A· Além disso, alguns dos ligandos ao receptor sigma do presente invento são altamente selectivos em relação ao sítio de ligação sigma-1 em comparação com o sítio de -23-
ligação sigma-2. A descoberta desses ligandos possuindo elevada afinidade em relação aos receptores sigma, em particular o receptor sigma-1, e baixa afinidade em relação a outros receptores permite o tratamento da psicose, consumo excessivo de droga, perturbações gastrointestinais, e depressão, e outras condições sem efeitos secundários inconvenientes. Em contraste com este facto, compostos que são selectivos em relação ao receptor sigma-2 são úteis para o tratamento da psicose, hipertensão, enxaqueca e angina.
Descrição das Apresentações Preferidas 0 invento relaciona-se com um método para tratar um ser humano sofrendo de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina, e depressão, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto tendo a Fórmula (XXXI):
R
(XXXI) em que:
Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo -24-
consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C,. alcoxi, -5 lo C-C,. dialcoximetilo, C-C. alquilo, ciano, C-C. c dialquilamino-
Δ O lO J lO alquilo, carboxi, carboxamido, ci~cç haloalquilo, C1-Cg haloal- quiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C2~cs acil°' arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-C6 heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, ci“cg alquilsulfonilo, C-C- haloalquilsulfonilo, 0,-C^ alquilsulfini- lo lo lo, C,-C,. haloalquilsulfinilo, ariltio, C-C,. haloalcoxi, amino, lo lo C^-Cg alquilamino, C2-Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2-Ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~C15 dialquilsulfamoilo; R é hidrogénio ou C^-Cg alquilo; 1 R e seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, c -Cg alquilo, c1~Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; ou 1 .... R e R em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 0-5; W é -(CH2) - ou -Η H-, em que p é 1-3; X é -(CH2)g-/ em que q é 1-6; -(CH2)r-C-C—(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-;
O
II -<CH2)r-C-(CH2>r-;
-(CH ) -Y-(CH ) -, em que cada r é independentemente 0-3 2 ΪΓ 2 l em que Y é O ou S; ou C -C- alquilo (em que Z é hidrogénio); Z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo ácido carboxí- lico substituído com arilo, ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C^-Cg alcoxi, C -C^ dialcoximetilo, C,-Cr alquilo, ciano, C -C,_ 26 ' 1 6 ^ ' ' 3 15 dialquilamino- alquilo, carboxi, carboxamido, Ci-C6 haloalquilo, C1“C6 haloal- quiltio, alilo, aralquilo, C-C,. cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~C6 acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3_Cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquil- tio, Ct-C, alquilsulfonilo, C*-C^ haloalquilsulfonilo, C.-Cc 1 D ' Xo Xo alquilsulf inilo, C^-Cg haloalquilsulf inilo, ariltio, Ci-C6 haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, ^2~C15 d-ialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, c2-ci5 N,N-dial-quilcarbamoilo, nitro, c2"ci5 dialquilsulfamoilo ou um grupo orto metileno-dioxi; em que o referido composto apresenta aelevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 0 invento também se relaciona com métodos para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, usando compostos da Fórmula (XXXIII):
R (XXXIII)
T—(CH)n-N-X-Z -26-
em que T é um grupo cicloalquilo ou Ar tal como foi atrás descrito, n, R, e r\ X e Z são atrás definidos; em que o referido composto apresenta actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Compostos especialmente preferidos no âmbito da Fórmula (XXXIII) incluem N-fenetil-l-fenil-isopropilamina, N-fenilpropil--1-fenilisopropilamina, N-(2-fenoxietil)-1-fenilisopropilamina, N-(3-fenil-3-propanon-l-il)-1-fenilisopropilamina, N-(4-fenilbu-til)-1-fenilisopropilamina, N-(3-(1-naftil)propil)-1-fenilisopropilamina, N-(3-(2-naftil)propil)-1-fenilisopropilamina, N-(3-fe-nil-2-propin-l-il)-1-fenilisopropilamina, N-(3-fenilpropil)-3-(4--hidroxifenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-3-(4-metoxife-nil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-3-(3-bromofenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-3-(4-bromofenil)isopropilamina, N-(3--fenilpropil)-3-(3,4-diclorofenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil) -3-(4-iodofenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-3-(3-tri-fluorometil-fenil)isopropilamina, N-(2-fenetil)-N-metil-l-fenil-isopropil-amina, N-(3-fenilpropil)-l-fenilpropan-l-ona-2-amina, N-(2-indano)-3-fenilisopropilamina, N-(2-indano)-3-fenilpropil-amina, N,N-di-(3—fenil)propil)amina, N-(2-(1-naftil)etil)-1-fenilisopropilamina, N- (2-(2-naftil)etil)-1-fenilisopropilamina, N-(2-naftil)propil)-1-fenilisopropilamina, N-(2-(2-naftil)propil) -1-fenilisopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-fenil-2-pentil-amina, N-(3-fenilbutil)-l-fenil-2-butilamina, N,N-di-(2-etilfe-nil)metilamina, N,N-dibenzilamina, N-(3-fenilpropil)-N-(6-fenil-hexil)amina, N-(3-fenilpropil)-N-(5-fenilpentil)amina, N-propil--N-metil-5-fenilpentilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-isopropilamina, N-metil-N-(3-metil-2-butenil)-1-isopropilamina, N-metil-N- (3-metilbutil)-1-isopropilamina, N-metil-(3-fenilbutil)-1--fenil-2-pentilamina, N-propil-N-(3-fenil)propil)-1-fenil-2-pro-pilamina, N-benzil-N-(3-fenil) propil)-l-fenil-2-propilamina, -27-
N-fenil-(5-fenil)pentilamina, N-metil-N-(3-fenil)propil-5-fenil-pentilamina, N-(2-(o-metilfenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-- (m-metilfenil) etil) -5-fenilpentilamina, N- (2- (p-metilfenil) -etil)-5-fenilpentilamina, N-benzil-5-fenilpentilamina, N-benzil--N-metil-5-fenilpentilamina, N-(2-(3-hidroxifenil)etil)-5-fenil-.pentilamina, N-(2-(2-hidroxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N,N/-dietil-2-(difenilacetoxi)etilamina, N,N'-dietil-2-(fluore-nocarboxi)etilamina, N,N-Dimetil-5-fenilpentilamina, N-Benzil-N--(3-fenilpropil)-l-fenil-2-propilamina, N-Benzil-N-metil-5-fenil-pentilamina, N-Benzil-5-fenilpentilamina, e N-(2-fenetil)-N-me-tilpentilamina. 0 invento também se relaciona com métodos de tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, com compostos afins da Fórmula (XXXII) onde W é -(CH2) - tendo a Fórmula (XXXIV):
(XXXIV) em que Ar, n, p, R,
X e Z são tal como foram atrás definidos; e em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. O invento também se relaciona com métodos para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, com compostos da Fórmula (XXXII):
(XXXII) em que X e Z são tal como foram atrás definidos e V é N ou -CM-, em que M é hidrogénio, C1-Cg alquilo, C^Cg alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ou representa uma metade de uma dupla ligação (com o carbono endocíclico vizinho); 2 R é seleccionado mdependentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF0, C-C- J lo alcoxi, C -C^ dialcoximetilo, C.-C,. alquilo, ciano, C_-C,c 2 6 1 6 3 15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, ci“cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3“cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, acilo C-C^ carboxílico, arilo, arilo substi-tuido, heteroarilo, heteroarilo substituído, c3-cg heterociclo-alquilo, C^-Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C-^-Cg haloal-quilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloalquilsulfinilo, -29-
-Cg alquilamino, dialquil- N-alquilcarbamoilo, C_-C._ 2 15 dialquilsulfamoilo; e ariltio, haloalcoxi, amino, C1 amino, hidroxi, carbamoilo, C.-C- 16 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro e c2-c15 em que o referido composto apresenta elevada actividade de .ligação no que se refere aos receptores sigma.
De preferência, o invento relaciona-se com o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, com um derivado da piperidina tendo a Fórmula (XXXV):
(XXXV) 2 , . em que R , X e Z sao tal como foram atras definidos. 0 invento também se relaciona com o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, com compostos da Fórmula (XXXIX):
(XXXIX)ί Η V
λ ΝJ em que R , Μ, X e Ζ são tal como foram atrás definidos; U é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogénio tal como cloro, fluoro, bromo, iodo; CF^, C^-C^ alcoxi, C2~C6 dialcoximetilo, C -C^ alquilo, ciano, C -C^ dialquilami-noalquilo, carboxi, carboxamido, ci"cg haloalquilo, C^-Cg halo-alquiltio, álilo, aralquilo, C~-Cc cicloalquilo, aroilo, aralco-xi, C-C, acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, hetero-
6 O arilo substituído, um anel arilo reunido com um anel benzeno substituído, um anel arilo substituído reunido com um anel benzeno, um anel heteroarilo reunido com um anel benzeno, um anel heteroarilo substituído reunido com um anel benzeno, C-C, heterocicloalquilo, um anel heterocicloalquilo reunido com um anel benzeno, C.-C, alquiltio, C-c, alquilsulf onilo, C-c,
Xo Xo Xo -haloalquilsulfonilo, ci"cg alquilsulfinilo, ci“cg haloalquil-sulfinilo, ariltio, c-j_”cg haloalcoxi, amino, c-j_"cg alquilamino, C2~C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1”Cg N-alquilcarba-moilo, c2_C]_5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro e c2"ci5 dialquilsul-famoilo; em que os referidos compostos apresentam elevada activi-dade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 0 invento também se relaciona com um método para o tratamento do ser humano sofrendo de perturbações do sistema nervoso, central, consumo excessivo de drogas, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, que compreende a administração ao -31-
referido ser humano de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula (XXXVa):
N-X-Z (XXXVa) em que: 3 . R e seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-Cg alquilo, C-C- alquenilo, C-Cc dialcoximetilo, C„-C_c dialquil- X b 2 o J li) aminoalquilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, C2-Cg acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo; e X, Y e Z são atrás definidos, em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Compostos especialmente preferidos no âmbito da Fórmula (XXXVa.) incluem N-metil-N'-(4-fenil-3-(E)butenil)piperazina, N-metil-N'-(4-fenil-3-(Z)butenil)-piperazina, N-metil-N'-(4-(3- -trifluorometilfenil)-3-(Z)butenil)piperazina, N-metil-N'-(4-fe-nilbutil)piperazina, N-benzil-N'-(4-ftalimidobutil)-piperazina, N-(2-metoxifenil)-N'-(4-ftalimidobutil)piperazina, N-(5-fenilpen-til)-4-benzilpiperidina, N-(5-fenilpentil)-4-benzil-4-hidroxi-pi-peridina, N-benzil-N'-(5-fenil)pentilpiperazina e N,N'-di-(5-fe-nil)pentilpiperazina. -32-
0 invento também se relaciona com um método para o tratamento de um ser humano sofrendo de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula (XXXVb):
(XXXVb) em que: 4 R é hidrogénio ou um grupo arilo substituído com um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em C-Cg alquilo, C^-Cg alquenilo, C2~C6 dialcoximetilo, C3-Ci5 dialquilaminoalquilo, aralquilo, C--C,. cicloalquilo, aroilo, C-Cc acilo, arilo, arilo J b Z o substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C_-Cc hetero-cicloalquilo; 5 R e hidrogénio ou hidroxi; e X, Y e Z são atrás definidos, em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Exemplos de compostos tendo a Fórmula (XXXVb) incluem mas não se limitam a N-(5-fenilpentil)piperidina, N-(8-fenilhep-til)piperidina, N-(5-(4-metoxifenil) pentil)piperidina, N-(3-fe-nilpropil)piperidina, N-(5-ciclohexil)pentilpiperidina, N-benzil-piperidina, N-(2-fenetil)-4-hidroxi-4-fenilpiperidina, N-(2-fe-netil)-4-hidroxi-4-t-butilpiperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pen-tanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-fe-nilpiperidina, N-(5-(4-metoxifenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-metoxifenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4--metoxifenil)pentil)-4-fenilpiperidina, N-(5-fenil-5-pentanon-l--il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4-clorofenil)pentil)-4-fenilpiperidina, N-(5-(3-metoxifenil)-5-pentanon-l-il) piperidina, N-(5-(3--clorofenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(3-clorofenil)-5--pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(3-metoxifenil)-5-penta-non-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(4-(4-fluorofenil)-4-butanon-l--il)piperidina, N-(5-(4-fluorofenil) -5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-fluorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4--fluorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(3-clorofenil)-4-hidroxipiperi-dina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil)- -1,2,3,6-tetrahidropiridina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l--il)-4-(4-fluorofenil)piperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon--1-il)-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, N-(5-(4-clo-rofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil)-piperidina, N-(5-(4--clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(clorofenil)piperidina, N-(5-(3,4-diclorofenil)-5-pentanon-l-il) -4-(clorofenil)piperidin-a, N-(5-ciclopentilpentan-5-on-l-il)piperidina e N-(5-(3,4-me-tilenedioxifenil)penta-2,4-dienil)piperidina. O invento também se relaciona com um método para o tratamento de um ser humano sofrendo de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações -34- gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula (XXXVc): N-X-Z (XXXVc) em que X e Z são atrás definidos, em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Um exemplo de um composto tendo a Fórmula XXXVc é N-(5-fenil)pentil-3-azabiciclo[3.2.2 Jnonano. 0 invento também se relaciona com um método para o tratamento de um ser humano sofrendo de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um derivado tropano da Fórmula (XXXVd):
N-x-z (XXXVd) 4 5 em que R , R , X e Z são atrás definidos, e em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Um exemplo de compostos tendo a Fórmula (XXXVd) inclui N-(5-fenil)pentil-4-feniltropan-4-ol. 0 invento também se relaciona com o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, preturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, administrando um composto relacionado com os da Fórmula XXXIII e tendo a Fórmula (XXXVI):
(XXXVI) em que a é 1-8; b é 1-8; R é tal como foi atrás definido; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
De preferência, compostos que são úteis para o tratamento das perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, e que se situam no âmbito da Fórmula (XXXI) são derivados do naftilo tendo a Fórmula (XXXVII):
(XXXVII) 2 em que R, R , a e b, tal como foram atrás referidos, podem ser iguais ou diferentes; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Outros compostos úteis para o tratamento das perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, incluem derivados do morfolino tendo a Fórmula (XXXVIII): 0 CH.
1 I
Ar-CH-CH2-N-X-Z (XXXVIII) em que Ar, X e Z são atrás definidos; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Outros compostos úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, incluem derivados do cicloalquilo tendo a Fórmula (LII)
R1 R
I I
Cy-(CH)n-N-X-Z (LII)
em que Cy é C_-C cicloalquilo e Ar, R1, n, R, X e Z são atrás J O definidos. Exemplos de compostos tendo a Fórmula LII incluem 5-ciclohexilpentilamina, N-metil-5-ciclohexilpentilamina, N,N--Dimetil-5-ciclohexilpentilamina, N-ciclohexilmetil-5-ciclohe-xil-n-pentilamina, e N-ciclohexilmetil-N-metil-5-ciclohexil-n--pentilamina.
Outros compostos úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, incluem compostos da Fórmula (LIII)
N-X-Z (LIII) em que X1 é -(CH2)r~C=C-(CH^)r-, em que cada r é independentemente 0-3; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-;
O
II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH_) -Y-(CH„) em que Y é O ou S; ou 2 r 2 r c1-c6 alquilo (em que Z é hidrogénio); 2 e R , V, X, e Z são definidos como atras.
Outros compostos úteis para " o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbações gastrointestinais, hipertensão, enxaqueca, angina e depressão, incluem compostos da Fórmula (LIV): -39-
r5-n-x-r7 (LIV) em que R e R são independentemente um grupo C^g alquilo, R é hidrogénio ou um grupo alquilo substituído por um grupo arilacetoxi, e X é tal como foi atrás definido. Exemplos desses compostos incluem mas não se limitam a N,N'-dietil-2-(difenilace-toxi)etilamina e N,N/-dietil-2-(9-fluorenilcarboxi)etilamina. 0 invento relaciona-se também com a descoberta de que os aneis arilo de compostos tendo a Fórmula (LIV) podem não estar presentes, e que os compostos retêm ainda elevada ligação ao . 7 receptor sigma (Fórmula (LIV), R = hidrogénio). Esses compostos incluem N,N-dimetil-n-hexilamina e N-metil-N-propilhexil-amina.
Os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem existir sob a forma racémica ou sob a forma estereoísomérica ópticamente activa. Com a maior preferência, os compostos existem sob a forma S-(+). 0 invento também se relaciona com certos novos ligandos ao receptor sigma e composições farmacêuticas compreendendo os novos ligandos ao receptor sigma. Em particular, o invento relaciona-se com compostos tendo a Fórmula (XXXI):
-40- R 1 CCH)n
Ar
CH-N-X-Z / N, (XXXI) em que Ar, n, R, R^/ W e z são tal como foram atrás definidos e X é -(CH ) -, em que q é 3-6; δ q -(CH2)r -CsC-(CH2)r-, em que cada r é independentemente 0-3; “(CH2)r -CH=CH-(CH2)r-;
O
II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH2)r“Y-(CH2=r-' em 5ue Y é O ou s; ou C^c alquilo (em que z é hidrogénio) ; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Os ligandos ao receptor sigma tendo a Fórmula atrás referida (XXXI) em que q é 3-6 apresentam inesperadamente elevada ligação aos receptores sigma (ver Exemplo 2, mais abaixo). De preferência, q é 5.
X 0 invento também se relaciona com os ligandos ao receptor sigma tendo a fórmula (XXXIII): T - (CH)n-N-X-Z (XXXIII) em que T, n, R, R1 e Z são atrás definidos, e X é -(CH2) em que q é 3-6; -(CH2)r -CsC“(cH2)r-/ em que cada r é independentemente 0-3; -(CH2)r -CH=CH-(CH2)r-; 0
II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH ) -Y-(CH = em que Y é 0 ou s; ou cj i ώ C.-Cc alquilo (em que Z é hidrogénio); 1 o em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Os ligandos ao receptor sigma tendo a Fórmula atrás referida (XXXV) em que q é 3-6 apresentam inesperadamente elevada ligação aos receptores sigma (ver Exemplo 2). Com a maior preferência, q é 5. O invento também se relaciona com compostos da Fórmula (XXXII): (XXXII) 2 . . em que R , V e Z são tal como foram atras definidos; X é -(CH ) -C=C-(CH ) -, em que cada r é 0-3;
b I. Ct L -(CH2)r -CH=CH-(CH2)r-;
O tl -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH2) -Y-(CH2= em que Y é O ou s; ou C^-Cg alquilo (em que Z é hidrogénio) ; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Os ligandos ao receptor sigma tendo a Fórmula atrás referida (XXXII) em que q é 3-6 apresentam inesperadamente elevada ligação aos receptores sigma (ver Exemplo 2). O invento também se relaciona com compostos da Fórmula (XXXV): (XXXV)
Ν-Χ-Ζ 2 em que R e Z são tal como foram atras definidos; X é -(CH ) -C=C-(CH ) em que cada r é independentemente 0-3; 2 2Γ 2 2Γ -(CH2)r -CH=CH-(CH2)r-;
O
II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH2)-Y-(C^2=r~' em ^ue Y é O ou s; ou C1“Cg alquilo (em que Z é hidrogénio); em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Os ligandos ao receptor sigma tendo a Fórmula atrás referida (XXXV) também apresentam inesperadamente elevada ligação aos receptores, sigma (ver Exemplo 2). 0 invento também se relaciona com compostos que estão relacionados com a Fórmula XXXII e tendo a Fórmula (XXXIX): (XXXIX)
em que R , Μ, X e Z são tal como foram atrás definidos; U é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogénio tal como cloro, fluoro, bromo, iodo; CF^, C^-Cg alcoxi, <^2~cçl dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, c3“c15 dialquilami-noalquilo, carboxi, carboxamido, c1“c6 haloalquilo, C^-Cg haloal-quiltio, alilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, Ch-C- acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo C Ό substituido, um anel arilo reunido com um anel benzeno substituido, um anel arilo substituido reunido com um anel benzeno, um anel heteroarilo reunido com um anel benzeno, um anel heteroarilo substituido reunido com um anel benzeno, C-Cc heterocicloalqui-
O O lo, um anel C -Cc heterocicloalquilo reunido com um anel benzeno, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfoni-lo, C.-Cc alquilsulfinilo, C-C- haloalquilsulfinilo, ariltio, .Lo J. o C^-Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, C2~C15 dial(2uilalnino» hidroxi, carbàmoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2~ci5 N/N“^ial-quilcarbamoilo, nitro e c2“ci5 dialquilsulfamoilo; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. o invento também se relaciona com um composto da Fórmula (XXXVa): -45-// R3-
N-X-Z
(XXXVa) em que: 3 . . R e seleccionado de entre o grupo consistindo em c. -Q., 1 6 alquilo, C1"C5 alquenilo, Z^-Z^ dialcoximetilo, c3“c15 dialquil- aminoalquilò, aralquilo, C.-C^ cicloalquilo, aroilo, C0-C- acilo, 6 o Z 6 arilo, arilo substituído, alcarilo, alcarilo substituído, aralquilo, aralquilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-C,, heterocicloalquilo; e X, Y e Z são atrás definidos, em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 0 invento também se relaciona com um composto da Fórmula (XXXVb):
(XXXVb) em que: -46-
4 . . . ‘ . R e hidrogénio ou um grupo anlo substituído com um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-C^ alquilo, c1“c6 alquenilo, C_-C_ dialcoximetilo, C--C._ dialquilaminoalquilo,
2 D 2 lD aralquilo, C-C. cicloalquilo, aroilo, C-Cc acilo, arilo, arilo substituido, alcarilo, alcarilo substituído, aralquilo, aralquilo •substituído, heteroarilo, heteroarilo substituido, C -C^ hetero- 3 6 cicloalquilo; 5 ^ R e hidrogénio ou hidroxi; e X, Y e Z são atrás definidos, em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 0 invento também se relaciona com um composto da Fórmula (XXXVc):
N-X-Z
(XXXVc) em que X e Y são atrás definidos, em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. O invento também se relaciona com um derivado tropano da Fórmula (XXXVd):
Η-Χ-Ζ (XXXVd) 4 5 ein que R , R , X e Z são atrás definidos, e em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 0 "invento também se relaciona com um composto da Fórmula (XXXVI):
(XXXVI) em que a é 1-8; ' b é 1-8; R é hidrogénio ou C -C- alquilo; 1 Ό 2 X Λ R é seleccionado mdependentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C. j 1 b alcoxi, C -C^ dialcoximetilo, C-(X alquilo, ciano, C -C. _ 2 6 1 6 ^ 3 15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-C haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, •aroilo, aralcoxi, acilo C.-C,. carboxilico, arilo, arilo substi-
Δ D tuido, heteroarilo, heteroarilo substituído, C -C- heterociclo-alquilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloal-quilsulfonilo, C1-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquil-amino, dialquil-amino, hidroxi, carbamoilo, C-C,. N-alquilcarbamoilo, C -CL c
lO Δ 1D Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro e C2”C15 ^ialquilsulfamoilo; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no qiie se refere aos receptores sigma. 0 invento também se relaciona com derivados do naftilo no âmbito da Fórmula (XXXI) tendo a Fórmula (XXXVII):
i em que R, R , a e b, tal como foram atrás definidos, podem ser iguais ou diferentes; -49-
em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 0 invento também se relaciona com derivados do morfoli-no tendo a Fórmula (XXXVIII): 0 CH_ 1 I 2
Ar-CH-CH2-N-X-Z (XXXVIII) em que Ar, X e Z são tal como foram atrás definidos; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
Também como derivados do composto XXXIII, este invento refere-se a um composto tendo a Fórmula (LII)
R1 R
Cy-(CH)n-^-x-z <LK> , 1 em que Cy e C3-Cg cicloalquilo e Ar, R , n, R, X e Z são definidos como anteriormente.
Compostos derivados da Fórmula XXXII constituem um aspecto do presente invento. Estes compostos incluem um composto da Fórmula (LIII)
(LI 11) em que X1 é -(cH2)r -C=C-(CH2) em que cada r é independentemente 0-3; -(CH2)r -CH=CH-(CH2)r-;
O
II -(CH2)r-C-(CH2)r-; ~^CH2^r~Y-^CH2=r-' em que Y é O °u s; ou C^-Cg alquilo (em que Z é hidrogénio); e R , V, X e Z sao definidos como anteriormente. O invento também se relaciona com compostos tendo a Fórmula (LIV): R6 5 I 7 R-N-X-R7 (LIV) 5 6 7 em que R e R são independentemenete um grupo C^g alquilo, R é hidrogénio ou um Ct Q alquilo substituído por um grupo arilacet- l""© oxi ou arilcarboxi, e X é tal como foi atrás definido. Exemplos de compostos tendo a Fórmula LIV incluem N,N-dimetil-n-hexilami-na, N-metil-N-propilhexilamina, N,N'-dietil-2-(difenilacetoxi)-etilamina, N,N'-dietil-2-(fluorenocarboxi)etilamina, N,N-dietil-2-(difenilacetoxi)etilamina e N,N-dietil-2-(9-fluorenilcarboxi)-etilamina.
Os compostos do invento possuem elevada ligação aos receptores sigma. Os receptores sigma incluem os substipos tanto sigma-1 como sigma-2. Ver Hellewell, S.B. and Bowen, W.D., Brain Res. 527;224-253 (1990); e Wu, X.-Z. et al.. J. Pharmaco1. Exp. Ther. 257:351-359 (1991). Um ensaio de ligação ao receptor sigma que quantifica a afinidade de ligação de um ligando putativo para 3 ambos os sítios sigma (contra H-DTG, que marca ambos os sítios com mais ou menos igual afinidade) é apresentado por Weber et al.. Proc. Natl. Acad. Sei ÍUSA) 83:8784-9788 (1986). Alternati-3 vamente, [ Hjpentozocma pode ser usada para marcar selectivamen- te o sítio de ligação sigma-1 num ensaio de ligação. Uma mistura 3 de [ H]DTG e de pentazocxna(+) não marcada é usada para marcar selectivamente o sítio sigma-2 num ensaio de ligação. O presente invento é também dirigido a certos ligandos que são selectivos para os receptores sigma-1 e sigma-2. A descoberta desses ligandos que são selectivos para um dos dois subtipos de receptor sigma pode constituir um factor importante na identificação de compostos que são eficazes no tratamento de perturbações do sistema nervoso central com efeitos secundários mínimos.
Grupos c1”c6 alquilo típicos incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo e hexilo.
Grupos C3_8 cicloalquilo típicos incluem grupos ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e ciclooctilo. -52-
Grupos acil C2-C6 carboxílicos típicos incluem grupo acetilo, propanoilo, i-propanoilo, butanoilo, s-butanoilo, pentanoilo e hexanoilo.
Grupos arilo típicos incluem grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo e fluoreno.
Grupos de ácido carboxílico substituídos com arilo típicos incluem os grupos acil carboxílicos atrás mencionados substituídos por um ou mais grupos arilo, por exemplo grupos difenilacetoxi e fluorenocarboxi.
Grupos alcarilo típicos incluem os grupos arilo atrás referidos substituídos por um ou mais grupos C^-C^ alquilo.
Grupos aralquilo típicos incluem um grupo c1~c6 alquilo substituído por um dos grupos arilo atrás referidos, por exemplo grupos fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo e fenilhexilo assim como os seus isómeros de cadeia ramificada.
Grupos alcoxicarbonilo típicos incluem carbonilo substituído por grupos metoxi, etoxi, propanoxi, i-propanoxi, n-butanoxi, t.butanoxi, i-butanoxi, pentanoxi e hexanoxi.
Grupos aralquilo típicos incluem os grupos ci"C6 alquilo atrás indicados substituídos por grupos fenilo, naftilo, fenantrilo e antracilo.
Grupos C2-C6 alquenilo típicos incluem grupos vinilo, alilo, 2-butenilo, 2-pentenilo e 2-hexenilo.
Grupos C2~C6 alquinilo típicos incluem grupos acetinilo e propargilo.
Grupos halo típicos incluem fluorò:, - cloro, bromo e iodo.
Grupos aroilo típicos incluem carbonilo substituído por grupos fenilo, naftilo, fenantrilo e antracilo.
Grupos aralcanoilo típicos incluem carbonilo substituído pelos grupos aralquilo atrás indicados.
Grupos aralcoxi típicos incluem os grupos C^-Cg alcoxi atrás indicados substituídos por grupos fenilo, naftilo, fenan-tilo e antracilo.
Grupos arilo substituídos típicos incluem os grupos arilo atrás "indicados substituídos por halo, hidroxi, C -Cg alcoxi, amino, etc.
Grupos heteroarilo típicos incluem grupos furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirizini-lo, oxazolilo e ftalimido que podem ser reunidos com um anel benzeno.
Grupos heteroarilo substituídos típicos incluem os grupos heteroarilo atrás indicados substituídos por halo, C2~C6 alquilo, etc.'
Grupos C^-Cg heterocicloalquilo típicos incluem grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazini-lo, morfolino e pirrolidinilo.
Nos estudos de actividade de ligação, um valor CI._rt de
OU no máximo cerca de 100 nM, de preferência no máximo cerca de 25 nM, com maior preferência no máximo 10 nM, com a maior -54-
preferência no máximo 1 nM indica uma elevada afinidade de ligação no que se refere aos sítios de ligação ao receptor sigma. No presente requerimento, pretende-se que a expressão "elevada afinidade" signifique um composto que apresenta uma CI,_0 inferior a 100 nM num ensaio de ligação ao receptor sigma, de preferência 3 contra H-DTG tal como é apresentado por Weber et al.. Proc. Natl. Acad. Sei (USAI £3.:8784-8788 (1986), que mede a afinidade de ligação de compostos em relação aos sítios tanto sigma-1 como sigma-2. Ligandos sigma especialmente preferidos apresentam valores CI5Q inferiores a cerca de 25 nM, com maior preferência inferiores a cerca de 10 nM, com a maior preferência inferiores a 3 cerca de l nM contra H-DTG. O inventor descobriu inesperadamente que alguns dos ligandos ao receptor sigma do presente invento apresentam uma selectividade melhorada em relação ao sítio de ligação sigma-1 enquanto que outros ligandos ao receptor sigma apresentam uma selectividade melhorada em relação ao sítio de ligação sigma-2. Ligação selectiva ao sítio de ligação sigma-1 encontra-se associada a vários efeitos gastrointestinais, inibição da contracção do íleo da cobaia, e inibição da resposta fosfoinositida induzida pela acetilcolina. De um modo contrastante, compostos que apresentam ligação selectiva em relação ao receptor sigma-2 estão associados a distonia e podem bloquear os canais de cálcio. Ver Quiron et al. . Trends Pharm. Sei. 13.:85-86 (1992); Rothman et al.. Mol. Pharmacol. £9:222-232 (1991). Assim, os compostos do presente invento que são selectivos em relação ao receptor sigma-1 podem ser utilizados para, em adição ao tratamento da psicose, o tratamento ou prevenção de perturbações gastrointestinais tais como vómitos, colite, etc., sem qualquer distonia inconveniente. Além disso, os compostos do presente invento que são selectivos em relação ao receptor sigma-2 podem ser usados para o tratamento da psicose e de condições que são melhoradas
por bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo hipertensão, enxaqueca e angina. É sabido que compostos que são selectivos em relação ao receptor sigma-2 produzem distonia. Contudo, é esperado que antagonistas do receptor sigma-2 sejam eficazes no tratamento da hipertensão, enxaqueca e angina sem efeitos secundários distónicos.
De preferência, compostos que são selectivos em relação ao receptor sigma-1 em comparação com o receptor sigma-2 apresentam uma relação CI5Q entre sigma-l/sigma-2 inferior a cerca de 0,1 (ver Quadro 10). Esses compostos incluem, mas não se limitam a (±)N-(l-fenil-2-propil)-4-fenilbutilamina, R(-) N-(l-fenil-2--propil)-3-(2-naftil)propilamina, (±) N-[1-(1'-Naftil)-2-propil]--3-fenilpropilamina, 4-Hidroxi-4-fenil-l-(3-fenilpropil)piperidi-na, N-(4-fenilbutil)fenetilamina, Di-N-[3-(2'-naftil)propil-N-me-tilamina, N-(4-fenilbutil)benzilamina, N-(5-fenilpentil)-(4-fe-nil)butilamina, N-(5-fenilpentil)benzilamina, N-(4-fenilbutil)--Ν'-benzilpiperazina, N-4(4-fenilbutil)-N'-benzoilpiperazina, N-(3-(fenilpropil)-1-(p-etoxifenil)-2-propilamina, N-(5-fenil-pentil)fenetilamina, N-(7-fenilheptil)benzilamina, N-(7-fenilhep-til)fenetilamina, N-(5-ciclohexilpentil)benzilamina, N-(4-fenilbutil) -l-fenil-2-butilamina, N-(4-fenil-3(E)-butenil)-Ν'-metil-piperazina, N-(4-fenil-3(Z)-butenil)-Ν'-metilpiperazina, N-(4-(3--trifluorometil)-3-(Z)-butenil)-N-metilpiperazina, N-(4-fenil)--N'-metilpiperazina, N-(5-fenilpentil)-3-fenilpropilamina, N-metil-N-propil-5-fenilpentilamina, N-Metil-N-(3-fenilpropil)--1-fenilisopropilamina, N-(5-fenilpentil)piperidina, N,N-Dimetil--5-fenilpentilamina, 5-ciclohexilpentilamina, N-metil-5-ciclohe-xilpentilamina, N,N-Dimetil-5-ciclohexilpentilamina, e N-Benzil--N-metil-5-fenilpentilamina.
De preferência, compostos que são selectivos para o receptor sigma-2 em comparação com o receptor sigma-1 apresentam -56-
uma relação sigma-l/sigma-2 superior a cerca de 10 fver Quadro 10). Esses compostos incluem, mas não se limitam a N-fenil-N'--(3-(l-ftalimido)propil)-piperazina, e N-(4-ftalimido)butil-N'--fenilpiperazina. Também se espera que N-(5-ftalimido)pentil-N'--fenilpiperazina seja altamente selectiva em relação a sigma-2.
Surpreendentemente, o inventor também descobriu que os ligandos ao receptor sigma do presente invento apresentam baixa afinidade em relação aos receptores DA e PCP. Além disso, alguns dos ligandos ao receptor sigma do presente invento também apresentam baixa afinidade em relação ao receptor 5-HT^. Assim, os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem ser utilizados para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central sem efeitos secundários desagradáveis associados a uma ligação não desejada aos receptores Da, PCP e/ou 5-HT'1A. A expressão "baixa afinidade" significa uma afinidade de ligação de >100 nM, com maior preferência, >1.000 nM num ensaio de ligação a DA, PCP ou 5-HT^. Ligandos ao receptor sigma especialmente preferidos apresentam elevada ligação ao receptor sigma e baixa ligação aos receptores DA, PCP e/ou 5-HT1A, tal como é aqui definido. A expressão "perturbação do sistema nervoso central" significa disfunções tanto psiquiátricas como do movimento. Os ligandos sigma selectivos do presente invento podem ser usados para o tratamento de perturbações psiquiátricas incluindo psicoses, tais como esquizofrenia e perturbações afins, mania com caracteristicas psicóticas, depressão grave com características psicóticas, perturbações psicóticas orgânicas e outras perturbações psicóticas idiopáticas, para além da ansiedade e da depressão. A expressão "esquizofrenia" pretende incluir qualquer um de entre um grupo de perturbações emocionais graves, usualmente de proporções psicóticas, caracterizadas por má interpretação e afastamento da realidade, ilusões, halucinações, ambivalência, -57- % ,
afecto inapropriado, e comportamento de afastamento, bizarro ou regressivo. Ver Dorland's Illustrated Medicai Dictionarv. 26th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., pp. 1171 (1981). Os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem também ser usados no tratamento de perturbações do movimento tais como doença de Parkinson, disquinesia tardia, e distonias. Ver J.M. Walker et al. . Pharmacol. Rev. 42.:355-402 (1990), cuja apresentação é aqui completamente incorporada como referência.
Os ligandos ao receptor sigma do presente invento são também úteis para o tratamento do consumo excessivo de drogas. Neste aspecto do invento, os compostos do invento são administrados a um indivíduo a fim de melhorar sintomas de privação da droga ou para reduzir o desejo intenso da droga, por exemplo cocaina, heroina, PCP e halucinogénicos.
Tal como foi atrás discutido, os ligandos ao receptor sigma do presente invento são altamente selectivos em relação ao receptor sigma e revelam baixa afinidade em relação aos recepto-res DA e PCP. Certos ligandos específicos ao receptor sigma do presente invento também se ligam com baixa afinidade aos recepto-res 5-HTla· Assim, para além do tratamento das perturbações do sistema nervoso central, os ligandos selectivos em. relação a sigma do presente invento podem também ser utilizados como um instrumento farmacológico num modelo animal para a avaliação dos potenciais agentes em relação ao receptor sigma.
Os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem também ser marcados com radio com, por exemplo, 3H, 11C, 14C, 18 125 131 F, I e I. Na sua forma marcada com rádio, os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem ser utilizados para estudos autoradiográficos dos sítios do receptor sigma em tecido, especialmente tecido neuronal. í -58-
Os ligandos ao receptor sigma do presente invento podem ser preparados por métodos gerais de síntes tal como é apresentado no Exemplo 1. Por exemplo, um ligando ao receptor sigma tendo a Fórmula (XXXX) pode ser preparado por aminação redutiva de um composto da Fórmula (XXXXI) com um aldeido da Fórmula (XXXXII) de acordo com o Esquema I indicado mais abaixo.
0 Esquema I R1 (CH)n
Ar^ >N-H + H-(-C-) -Z (XXXXII) (XXXXI) [H]
Y R1 I XCH)n
0 composto de partida da Fórmula (XXXXI), onde W = -HH-, pode ser preparado por métodos gerais de síntese orgânica. Para métodos gerais para a preparação de compostos da Fórmula (XXXXI), é feita referência a Fuller, R.W. et al.. J. Med♦ Chero. 14:322-325 (1971); Foye, W.O. et al. . J. Pharm. Sei 68:691-595 (1979); Bossier, J.R. et al., Chem. Abstr. £6:46195h e 67:21527a (1967).; Aldous, F.A.B., J. Med. Chem. 17:1100-1111 (1974); Fuller, R.W. et al.. J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829 (1973); Fuller, R.W. et al.. Neuropharmacoloqv 14:739-746 (1975); Conde, S. Et al.. J. Med. Chem. 21:978-981 (1978): Lukovits, I. et al.. Int. J. Quantum Chem. 0:429-438 (1981); e Law, B., J. Chromatoq. 407:1-18 (1987), cujas apresentações são aqui incorporadas na sua totalidade como referência. Os derivados marcados com rádio tendo a Fórmula (XXXX) podem ser preparados, por exemplo, usando um -60-
agente redutor tritiado a fim de realizar a aminação redutiva ou . . 14 utilizando um material de partida marcado com C.
Alternativamente, quando R é H, uma carboxamida substituída em N da Fórmula (XXXXIII) pode ser reduzida, por exemplo, com LíA1H4 para dar origem ao ligando ao receptor sigma dissubs-tituido em N,N da Fórmula (XXXX), mais abaixo (ver Esquema II).
Esauexna II F.’
s / (XXXXIII) IÍA1H« R’ I (CH)„
(XXXX)
Alternativamente, quando o composto de partida compreende um grupo carbonilo, o composto da Fórmula (XXXXIV) pode ser reduzido com, por exemplo, AlH3, diborano:sulfureto de metilo ou outro reagente padrão redutor de carbonilo para dar origem ao ligando ao receptor sigma da Fórmula (XXXX) de acordo com o Esquema III.
Esouema IXI
(XXXX)
Os ligandos ao receptor sigma da Fórmula (XXXI) podem ser preparados por deslocamento nucleofílico de electrófilo (E) pelo derivado amino (XXXXV) tal como é indicado no Esquema IV. Exemplos de electrófilos que podem ser utilizados para este fim incluem haletos tais como Cl, Br, ou I, tosilato ou mesilato.
Escruema IV R1
"ν' (XXXXV) P.1
Ar
(XXXI)
Os derivados de morfolino da Fórmula (XXXXVI) podem ser preparados por redução de um composto da Fórmula (XXXXVII) com, por exemplo, borohidreto de sódio para dar origem ao derivado de morfolino de anel fechado (XXXXVI) de acordo com o esquema V.
Esquema V ch2ch2-oh , II R-C-CH,
N-X-Z ch2 θ' VCH,
> R -CH-CH2-N-X-Z (XXXXVI) (XXXXVII)
Alternativamente, quando o ligando ao receptor sigma compreende um anel tetrahidropiridina (Fórmula (XXXXVIII)), o anel tetrahidropiridina pode ser construído por reacção de um derivado do 2-arilpropeno (Fórmula (XXXXIX)) com uma alquil amina (Fórmula (L)) e para-forxnaldeido na presença de ácido ortofosfó-rico (Esquema VI) .
Esquema VI CH,
Ar-C N-X-Z (XXXXVIII)
Ar-C + ΝΗ,-Χ-Ζ + (CH?0) !1 ' ch2 (XXXXIX) (L)
Redução da dupla ligação da composição da Fórmula (XXXXVIII) com, por exemplo, hidrogénio e um catalisador de hidrogenação tal como Pd/C ou Pt dá origem â piperidina correspondente da Fórmula (LI):
Escruema VII
(XXXXVIII) ίϋΐ—> ΓΛ Ar-C w N-X-Z · (U)
Também incluídos no âmbito do presente invento são os isõmeros ópticos dos compostos do invento. Os isómeros ópticos podem ser preparados por meio de técnicas de separação clássicas, por exemplo, por formação de um sal do grupo amino com um ácido ópticamente activo. Um ácido particularmente preferido para esta finalidade é ácido (+)-di-p-toluoil-D-tartárico. O sal diastereo-isomérico resultante pode então ser separado por cristalização, cromatografia, ou tirando partido das diferentes solubilidades dos dois sais diastereoisoméricos. A base livre pode então ser isolada por tratamento com uma base tal como amónia aguosa e extracção com um solvente orgânico. Alternativamente, os isómeros ópticos podem ser preparados por separação da amina de partida usada para preparar o ligando sigma.
Também incluídos no âmbito do presente invento.são os sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos dos compostos do invento. Sais de adição de ácido são formados misturando uma solução do ligando sigma do invento com uma solução de um ácido não tóxico farmacêuticamente aceitável tal como ácido clorídrico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, etc.
Nos métodos de tratamento do presente invento, as composições farmacêuticas podem compreender o ligando ao receptor sigma num nível de dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg do peso corporal, ou uma quantidade equivalente do seu sal farmacêuticamente aceitável, num regime de 1-4 vezes por dia. Evidentemente, deve ser tomado em consideração que o nível exacto do tratamento irá depender da história clínica do animal, por exemplo um ser humano, a ser tratado. 0 nível exacto do tratamento pode ser determinado por qualquer especialista nesta técnica sem experimentação indevida.
As composições farmacêuticas do invento podem ser administradas a qualquer animal que possa experimentar os efeitos benéficos dos compostos do invento. Em primeiro lugar entre esses animais encontram-se os seres humanos, embora não se pretenda limitar o invento.
As composições farmacêuticas do presente invento podem ser administradas por qualquer meio que atinja a finalidade pretendida. Por exemplo, a administração pode ser feita por via parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperi-toneal, transdermica, ou bucal. Alternativamente, ou concomitantemente, a administração pode ser feita pela via oral. A dosagem administrada dependerá da idade, saúde, e peso do recipiente, espécie de tratamento concomitante, no caso de existir, frequência do tratamento, e a natureza do efeito desejado.
Para além dos ligandos ao receptor sigma, as novas preparações farmacêuticas podem conter veículos farmacêuticamente aceitáveis apropriados compreendendo excipientes e agentes auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser usadas farmacêuticamente. De preferência, as preparações, particularmente as preparações que podem ser administradas oralmente e que podem ser utilizadas para o tipo preferido de administração, tais como comprimidos, drageias, e cápsulas, e também preparações que podem ser administradas por via rectal, tais como supositórios, assim como soluções apropriadas para administração por injecção ou por via oral, estão presentes numa concentração variando entre cerca de 0,01 e 99 por cento, juntamente com o excipiente.
As preparações farmacêuticas do presente invento são produzidas de um modo que é ele próprio conhecido, por exemplo, por meio dé processos convencionais de mistura, granulação, produção de grageias, dissolução, ou liofilização. Assim, preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas por combinação do ligando sigma com excipientes sólidos, facultativamente moendo a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após adição de agentes auxiliares apropriados, se desejado ou necessário, para se obter núcleos de comprimidos ou grageias.
Excipientes apropriados são, em particular, agentes de enchimento tais como sacarídeos, por exemplo lactose ou sucrose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de cálcio e hidrogénio, assim como agentes de ligação tais como pasta de amido, usando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidona. Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração tais como os amidos atrás mencionados e também -68-
carboximetilo-amido, polivinil pirrolidona de ligação cruzada, agar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Agentes auxiliares são, sobretudo, agentes reguladores do fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de grageias são proporcionados com revestimentos apropriados os quais, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Para esta finalidade, podem ser utilizadas soluções de sacarídeos, as quais podem conter facultativamente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes. A fim de produzir revestimentos resistentes aos sucos gástricos, são utilizadas soluções de preparações de celulose apropriadas tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropil-celulose. Agentes corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou grageias, por exemplo, para identificação ou a fim de caracterizar combinações de doses do composto activo.
Outras preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via oral incluem cápsulas "push-fit" (de ajustamento por empurrão) feitas de gelatina, assim como cápsulas moles, seladas feitas de gelatina e um agente de maleabilidade tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas ''push-fit" podem conter os compostos activos sob à forma de grânulos que podem ser misturados com agentes de enchimento tais como lactose, agentes de ligação tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, facultativamente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos activos são de preferência dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, ou parafina líquida. Além disso, podem ser adicionados estabilizadores. -69-
Preparações farmacêuticas possíveis que podem ser utilizadas por via rectal incluem, por exemplo, supositórios, que consistem numa combinação de um ou mais compostos activos com uma base para supositórios. Bases apropriadas para supositórios são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbo-netos de parafina. Além disso, é também possível utilizar cápsulas rectais de gelatina que consistem numa combinação dos compostos activos com uma base. Matereias de base possíveis incluem, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietileno glicois, ou hidrocarbonetos de parafina.
Formulações apropriadas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos ligandos sigma sob uma forma solúvel na água, por exemplo, sais solúveis na água. Além disso, podem ser administradas suspensões dos compostos activos sob a forma de suspensões oleosas apropriadas para injecção. Solventes ou veículos lipofílicos apropriados incluem óleos gordos, por exemplo, óleo de sésamo, ou ésteres de ácido gordo sintético, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos. Suspensões aquosas para injecção podem conter substancias que aumentam a viscosidade e incluem, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, sorbitol, e/ou dextrano. Facultativamente, a suspensão pode também conter estabilizadores.
Os exemplos que se seguem são ilustrativos, mas não limitativos, do método e composições do presente invento. Outras modificações e adaptações dos ligandos ao receptor sigma assim como a variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados em terapêutica clínica são óbvios para os especialistas nesta técnica no espírito e âmbito do invento. -70-
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE LIGANDOS AO RECEPTOR SIGMA
Os ligandos ao receptor sigma indicados nos quadros 1, 2 e 3 foram sintetizados de acordo com um dos doze processos sintéticos (Métodos A-L) apresentados imediatamente a seguir.
MÉTODOS MÉTODO A: Hidrocloreto de R(-)-N-(3-Fenilpropil)-l-fenil-2-ami- nopropano. Uma mistura de hidrocinamaldeido (1,11 g, 8,2 mmol) e R(-)-anfetamina (0,94 g, 7,0 mmol) em MeOH (20 ml) foi hidrogena- da sobre Pt/C 5% (0,2 g) à temperatura ambiente até ser absorvida a quantidade teórica de hidrogénio. A solução metanólica da base foi separada do catalisador por filtração e foi tratada com HCL a
10% até a mistura se apresentar fortemente acídica. O MeOH e HO £» foram removidos sob pressão reduzida com aquecimento para dar origem a um sólido crú, o qual foi receristalizado várias vezes a partir de MeOH e MEK para dar origem a 1,6 g (80%) de cristais incolores, p.f. 215-217°C. -71-
MÉTODO B: Maleato de R(-)-N-(ciclopropilmetil)-l-fenil-2-amino-propano. A uma suspensão de LiAlH^ (1,49 g, 38 mmol) em éter anidro (50 ml) foi adicionada uma solução de N-(a-metilfenil-etil)-2-ciclopropilcarboxamida (1,5 g, 74 mmol) em Et20 anidro (20 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite, arrefecida até 0°C e adicionou-se H20 (2,5 ml) gota a gota. Isto foi seguido pela adição de solução NaOH 2N (2,5 ml) e em seguida H20 (5 ml). Após a remoção do precipitado inorgânico por filtração, a solução de Et20 foi seca (Na2SO^ anidro) e tratada com uma solução de ácido maleico (1,5 g em EtOH absoluto (10 ml). 0 produto foi recolhido por filtração, lavado com Et20 e recrista-lizado a partir de 2-Pr0H/Et20 (3x) para proporcionar 1,3 g (59%) de cristais finos: p.f. 162-163°C. MÉTODO C: Hidrocloreto de N-(3-fenilpropil)-1-(4-bromofenil)-2--aminopropano. A1H3 foi preparado pela adição de A1C13 (0,07 g, 0,5 mmol) a uma suspensão de LiAlH^ (0,064 g, 1,7 mmol) em Et20 (50 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de N-hi-drocinamoil-l-(4-bromofenil)-2-aminopropano (100 mg, 0,29 mmol) em Et2o seco (10 ml) foi adicionada gota a gota, à solução de A1H3 a 0°c. Depois da adição ficar completa, deixou-se a mistura a agitar durante 0,5 hora à mesma temperatura. O excesso de A1H3 foi decomposto pela adição de gelo esmagado (1 g) seguindo-se solução de NaOH a 15% (2 ml). A mistura foi filtrada e a porção orgânica foi separada, lavada com H20 (20, 10, 5 ml), seca (MgS04 anidro) e tratada com gás HCl suficiente até a precipitação ficar completa. 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristali-zado a partir de EtOH/Et20 (4x) para dar origem a 20 mg (19%) de um pó finamente dividido: p.f. 176-178°C. -72-
MÉTODO D: Hidrocloreto de N-(3-fenilpropil)-1-(3-trifluorome-tilfenil)-2-aminopropano. Uma mistura de 1-(3-trifluorometilfe-nil)-2-propanona (102 mg, 0,50 mmol), 3-fenil-l-propilamina (86 mg, 0,64 mmol), ácido acético glacial (8 mg, 0,13 mmol), e MeOH (2 ml) foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A esta mistura foi adicionado durante um período de 4 horas borohidreto de sódio (19 mg, 0,50 mmol) e deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente durante 20 horas. Os solventes foram removidos por aquecimento sob pressão reduzida para dar origem a uma pequena quantidade de um óleo o qual foi arrefecido e tratado com HC1 a 10%. O produto crú separou-se sob a forma de um sólido branco, 122 mg (68%), p.f. 135-145°C. Os cristais foram dissolvidos em H20 e a solução foi extraída com Et20. A porção H20 foi separada, O H20 foi evaporado, e os cristais foram formados de " novo; a recristalização a partir de acetona deu origem a 66 mg (37%) de cristais incolores, p.f. 167-169°C. MÉTODO E: Hidrocloreto de R(-)-N-benzil-l-fenil-2-aminopropano. A uma mistura de sulfato de R(-)-anfetamina (0,633 g, 3,4 mmol), benzaldeido (0,547 g, 5,2 mmol), MeOH (3 ml), e ácido .acético glacial (0,5 g) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,263 g, 4,0 mmol) à temperatura ambiente durante um período de 1 hora. Durante esta adição, o pH foi mantido a 5,5-6,0 pela adição de ácido acético glacial (0,25 g). Após agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, o MeOH foi removido por aquecimento sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com um excesso de NaOH a 10% e o produto foi extraído para Et20. O produto foi então extraído para um excesso de solução de HC1 a 10%; a camada aquosa foi decantada e a água foi removida por aquecimento sob pressão reduzida para dar origem ao produto crú, 0,5 g (56%), p.f. 170-174°C. Após várias recristalizaçóes a partir de MeOH-MEK, os cristais incolores pesavam 0,46 g (51%), p.f. 173-175°C. -73-
HÉTODO F; Hidrocloreto de R(-)-N-(2-fenoxietil)-l-fenil-2-ami-nopropano. Num recipiente de reacção de 5 ml foi colocada R(-)--anfetamina (0,288 g, 2,1 mmol) e cloreto de 2-fenoxietilo (0,335 g, 2,1 mmol). O recipiente foi selado e aquecido a 95°C durante 20 horas. A mistura da reacção foi arrefecida, lavada repetida-mente com Et20 para dar origem ao produto crú que fundiu a 155-160°C. A recristalização (3x) usando MeOH e MEK deu origem a cristais incolores que pesavam 50 mg (8%), p.f. 178-179°C. MÉTODO G: Hidrocloreto de R(-)-N-(3-fenil-3-oxopropil)-1-fenil--2-aminopropanona. Uma mistura de hidrocloreto de R(-)-anfetamina (0,259 g, 1,5 mmol), acetofenona (0,635 g, 5,3 mmol), paraformal-deido (87 mg), MeOH (1,2 ml), e HC1 conc. (1 gota) foi colocada num recipiente de reacção de 5 ml, agitada, e aquecida a 65°C durante 24 horas. Após remoção do solvente utilizando pressão reduzida e aquecimento, a mistura da reacção (que se tornou parcialmente sólida) foi dissolvida em HO (5 ml) e foi extraída duas vezes com hexano (10 ml). A porção aquosa foi tornada básica com NaOH a 10% e o produto foi extraído para hexano (10 ml). O produto foi então extraído para uma solução de HCl a 10% e H20 e o HCl em excesso foram removidos com aquecimento sob pressão reduzida a fim de formar o sólido crú, p.f. 135-144°C. Recrista-lizações repetidas usando MEK e acetona deram origem a 50 mg (rendimento de 11%) de cristais incolores, p.f. 146-147°C. -74-
MÉTODO H: Hidrocloreto de (+)-a-[N-(3-fenilpropil)amino]propio-fenona. Uma mistura de hidrocinamaldeido (2 g, 15 mmol) e nore-fedrina (2,18 g, 14,4 mmol) em EtOH (100 ml) foi hidrogenado sobre uma quantidade catalítica de Pd/C a 10%, à temperatura ambiente. Foi obtida uma libertação de hidrogénio ligeiramente em excesso do valor teórico. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi tratado com HCl 2N (30 ml). A solução ácida foi evaporada para dar origem a um sólido residual, o gual foi recristalizado duas vezes a partir de EtOH/Et^O para dar origem a 2,34 g (55%) de agulhas: p.f. 211-213°C.
Uma mistura arrefecida pelo gelo de CH2C12 (20 ml) e piridina (0,8 g, 10 mmol) foi tratada com Cr03 seco (0,5 g, 5 mmol), o qual foi adicionado fraccionadamente num período de 30 minutos. A mistura castanho purpúreo foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução do amino álcool preparado anteriormente (0,23 g, 1,24 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionada à mistura piridina-CrC>3 toda de uma só vez com agitação vigorosa. Após 15 minutos, a camada orgânica amarela foi decantada a partir do precipitado viscoso, preto, e extraida com 5% de NaOH (100 ml). A porção orgânica foi filtrada através de uma camada de Na2SC>4 e evaporada até à secura. 0 resíduo oleoso foi tratado com HCl concentr-ado (5 ml) , aquecido, e a mistura foi evaporada até à secura. 0 resíduo sólido foi recristalizado a partir de 2--Pr0H/Et20 (2x) para dar origem a 150 mg (40%) do sal hidrocloreto: p.f. 154-155°C (solidificado e fundido de novo a 170--172°C). MÉTODO I: Hidrocloreto de N-benzil-2-fenilmorfolino. A uma solução de hidrocloreto de N-(2-hidroxietil)-N-(benzoilmetil)--benzilamina (0,50 g, 1,6 mmol) e MeOH (5 ml) a 5°C foi adicionado com agitação durante 4 horas -75-
borohidreto de sódio (0,213 g, 5,6 mmol). Deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 18 horas; uma quantidade adicional de borohidreto de sódio (70 mg, 1,8 mmol) foi adicionada, e a reacção foi agitada durante 24 horas adicionais. Uma pequena quantidade de H20 (1 ml) foi adicionada à mistura e os solventes foram removidos por aquecimento sob pressão reduzida. Água (6 ml) e Et20 (12 ml) foram adicionados à mistura da reacção; a camada de éter foi removida e o Et20 foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem ao produto líquido crú sob a forma de uma base livre (0,42 g). o tratamento da base livre com HCl concentrado frio (1 ml) seguido por aquecimento sob pressão reduzida para remover H20 e excesso de HCl proporcionou o hidro-cloreto do produto crú. Recristalização a partir de acetona deu origem a cristais incolores do hidrocloreto de amina 0,38 g (77%) , p.f. 140-143 °C.
Uma porção destes cristais (35 mg, 0,11 mmol) foi aquecida a 125°C com HCl concentrado (0,17 g) num recipiente de reacção selado durante 1,25 horas. H20 e o excesso de HCl foram removidos por aquecimento sob pressão reduzida para dar origem a 40 mg do produto crú, produto escuro, p.f. 201-205°C. Duas recristalizações a partir de acetona deram origem a 21 mg (66%) de -hidrocloreto de morfolino sob a forma de cristais incolores, p.f. 211-212 °C. -76-
MÉTODO J: Maleato de 1-(4-fenilbutil)-4-(4-clorofenil)-1,2,5,6--tetrahidropiridina. A uma mistura agitada de ácido acético glacial (1,9 g, 31,7 mmol) e anidrido acético (0,4 g, 4 mmol) foi adicionado lentamente (85%) ácido ortofosfórico (0,43 g, 4 mmol). Depois da reacção exotremica ter desaparecido, foram adicionados 4-fenilaminobutano (0,58 g, 4 mmol), paraformaldeido (0,36 g) e 4-cloro-a-metilestireno (0,62 g, 4 mmol). A mistura da reacção foi agitada a 115°C durante 4 horas sendo então deixada a repousar à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com H20 (10 ml), extraída com hexano e a camada aquosa foi tornada básica com Na2C03· 0 produto crú foi extraído para hexano, seco sobre K2C03 anidro, e o solvente foi removido por evaporação. A base livre crua foi recristalizada a partir de H20-Me0H para dar origem à base livre purificada (p.f. 87-90°C) a qual foi dissolvida em EtOH e tratada com uma solução de Et20 de ácido maleico para dar origem ao sal maleato. A recristalização a partir de Et0H-Et20 deu origem a 0,6 g (rendimento de 35%) de cristais finos, p.f. 162-164°C. MÉTODO K: Hidrobrometo de N-(3-fenilpropil)-1-(4-hidroxifenil)--2-aminopropano. Uma suspensão da base livre de N-(3-fenilpropil) -1- (4-metoxifenil) -2-aminopropano (200 mg, 0,63 mmol) em 48% de HBr foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura foi filtrada enquanto quente e deixou-se o filtrado arrefecer até á temperatura ambiente para dar origem a cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e recristalizados a partir de Et0H-Et20 para dar origem a 200 mg (88% de rendimento) do sal hidrobrometo, p.f. 159-160°C. -77-
Λ' MÉTODO L: Hidrocloreto de l-(3-clorofenil)-4-(3-fenilpropil)pi-perazina. A uma solução agitada de complexo diborano:sulfureto de dimetilo (2M) em THF (30 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de THF seco (25 ml) e l-(3-clorofenil)-4-(3-fenilpropionil)pipe-razina (1,28 g, 3,86 mmol). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, arrefecida bruscamente pela adição de MeOH-HCl (25 ml), e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. MeOH adicional foi acrescentado e removido sob pressão reduzida para dar origem a um sólido escuro. Este foi seco durante 18 horas sob vácuo e em seguida recristalizado a partir de MEK para dar origem a 0,9 g (67%) de cristais incolores, p.f. 168-169 °c.
79 c 0 ι c θ’ 0 c a •ri c 1 a 1 C 0 c 3 Ή. '0 re 0 i—4 L- c 03 CA 0 c 03 CVJ • H, c C 0 0 SO c •ri 0 Ό 3 c. 0 T3 03 r- 0 -- r—^ ^ •H • ·· •u w 0 Ui CJ r-. 0 00 ♦d* *0 -J 0 a ^ z v CO C VO l 0 0 — c 0 0 c. CL 0 o 3 • f·^ • T3 o iH 0 0 o r-í T-i CL •H C CO Ό (Λ 0 Cv 0 E 0 O 0 C B 0 o 0 0 03 0 t Ή u •H 0 o E 0 C3 0 c O "O 0 0 U 0 Ui O 0 •H 0 0 0 CO 0 o 0 0 0 X 0 a 0 Q3 ·* 0 0 Q_ 0 c 0 O ^ E ι—1 CL u •H re x X 0 • 01 0 0 3 > n O ΓΛ 33 3 — 03 -0 *0 cr <· ' i—1 0 • · 0 Γ“ 0 < o E Ο □ O 0 Ui ^ c c0 *ο D N • 0 0 CD 0 •H C U > 0 O 0 o &Ç 0 0 • C 0 .—I 03 L- 0 X a 0 Cl •H E * ο u 1 ‘4>4 03 α υ ι—I /·—>. o Q3 ^ O 0 0 ΙΛ H u /—* 0 0 0 o 0 Q3 ^ 03 0 On 0 0 T3 ^ O 0 +j O Γ*“ •H α 0 c c w iA a 0 ¢5 ε I 0 c 0 C ο ε ε o N 1 •H CO O u 0 0 •u Ό E 0 C 3 •H •H o- < O ω CD 03 0 > 4-) r- T3 U 0 Ο Ή '0 0 0 O CO 3 > 0 0 0 \ -a 0 X ο α > o· '0 ·· 1 c 0 c M3 0 ε O CM Ο r—S 0 0 10 03 U CJ u * 0 0 O ·> Ο 0 Ol •H 0 o CO «-v 0 fA *H o O N n 03 0 O O (Si E CJ Ui •H w Ο C c- 0 0 01 0 iH Τ3 ο 1 » ΙΆ 0 CO rH □ U τ t- E 0 IA c 0 O 0 C ου LA 0 C T- 0 03 C 0 Τ 1 0 0 1 CM 0 •H C0 • £3 X 3 CM 0 0 CL 0 0 ι < Ο ΟΊΛ O o 0 U □ Ui 0 0- 0 τ- rH rH •H (D 0 •Η 0 • O Ι Ο. •H •H Ό 0 CL (Η ο ajj n « 0 0 1 '0 Μ v_r 0 • '—- 0 0 0 0 Ui 03 CM • C 0 O a E · 0 0 O 0 0 0 > o a oi o 33 a z z 0 E C - O Ο 0 ε • H 1 1 0 0 03 /-v ·—> 0 0 0 o a U-. ·· i— CM 0 O > Ld υ Ο O CJ r- CO • O rH 0 H ^ o •Η N 1 U O i 0 # * 0 O O u X 0 C O 030 O E E CA 0 •H # 0 • o O 0 0 T— CM 0 3 (H 0 CD •H C 0 • • * 0 JK rH '•H ιΗ 0 LA ι—I O 0 X X Ui O 0 < 0 r—1 C" • JO 0 Q. 0. Cl. ι—1 •H 03 03 (13 X C 0 0\ 0 •H η ε < < 0 X CC XI •H < 0 tn • CO 3 □ X X X 10 C0 CO T3 X ε o Q. •Ό 0 0 0 0 03 X prepa 80 ΓΛ
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- O ΙΛ ΙΛ CO O H r— τ Cn 3 r- C o ο w •ri c-i u t *w -a CM a co tu a τ— TJ o _/ o CO Ο Ό cr cr -J co «o u *s *» ·· Ξ C0 C3 X3 CN a. <T O 03 C3 ca D U C c • c. •H •i"i t-i 03 C7> cn 03 □ v C3 '0! 00 -i Ό C. C. -O EC *ri < 03 03 C3 C3 U "U u • 03 U E U_ 0 w O o •ri _J a Ό r~ •d c X cj E 3 —i 03 C0 C_ £ C0 ·Η ã E ti Λ W □ •H U 03 C3 CO u_ C Ό co L. O 03 co u a aJ -J cn E O □ o 03 >~i c c Ή JJ r-i 03 03 u u X3 •H *ri o (D •H X t. > 3> cn U'03 a XI o το tn o o
Quadro 3: Propriedades de Compostos da Serie II
ΙΛ ΙΛ *— CM Os *** o o tu P Ό 33 CM CD CD *— 3 3 C3 cr cr r» „ r» ·· C\ J3 0\ CD CS C c » •W •W P Cl Cl JJ ' cs 'CS ca e. CL J3 < CD CS 33 33 • E o O oj 33 •o .c C c u 3 3 V_^ U_ Ο- CE 0 Ο •P CD CD b_ CS CS CS P 4J JJ Cl □ 0 0. c c •P Ή P P Q CD (D •H > > ca CS J3 u CJ □I r~ o cm i ΙΛ □ CM u_ CL CJ >—1 o •P P 'CJ m CS c ta 0 _> C3 O c. e 5 u n c ca o: •P V3 CS t— 3 CM I c* 1 <3* ca r— cs CS i—t • OJ e. u. • C. i™* 33 r* CS CJ • P Nô 33 Ό C 0\ •r-i W 0 ΙΛ 33 0 ΙΛ jJ ln» ' CJ ·· E CT> o • ta E a O ca 33 C3 cs CJ _> P c α • C3 c. 33 P o CJ CJ P 21 C-. c. * •P 33 o 3! ca •P cs ta CS E P P P ti- c 03 CS u- LJ P Cl E E 0 CJ cs •P JJ *P rp ca P Sl P CJ •H X 33 ca LJ o Ό ω Q.
EXEMPLO 2 ENSAIOS DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES SIGMA. PCP E DOPAMI NA Métodos
Os ensaios de ligaçao ao receptor sigma usando homoge- . . . 3 natos de membrana de cérebro de cobaia e o radioligando [ H]DTG foram conduzidos tal como foi descrito por Weber et_al., P.N.A.S. (USA) 83.:8784-8788 (1986) que indica ligação a ambos os sítios sigma-1 e sigma-2. Resumidamente, cérebros totais de cobaia congelados (Biotrol, Indianapolis, IN) foram homogeneizados em 10 volumes (p/v) de sucrose 320 mM arrefecida com gelo usando um politron Brinkman. 0 homogenato foi centrifugado a 1.000 x g durante 20 minutos a 4°C. 0 produto flutuante foi centrifugado a 20.000 x g durante 20 minutos a 4°C. A pílula resultante foi suspensa de novo em 10 volumes iniciais de tampão Tris/HCl 50 mM com um pH de 7,4 e centrifugada a 20.000 x g durante 20 minutos a 4°C. A pílula resultante foi suspensa de novo em 5 volumes iniciais de Tris/HCl 50mM arrefecido com gelo (pH 0,4), e o volume final foi ajustado a fim de proporcionar uma concentração proteica de 3 mg/ml. Porções alíquotas de 20 ml foram armazenadas a -70°C até serem utilizadas, sem perda detectável de ligação. 3
Para ensaios de ligação [ H]DTG, as suspensões de membranas congeladas foram descongeladas e diluídas 1:3 em Tris/HCl 50 mM (pH 7,4). A tubos de teste de polistireno de 75 mm foram adicionados 0,8 ml de suspensão de membrana diluida, 0,1 ml 3 de [ H]DTG (Dupont/NEN) para proporcionar uma concentração final de 1,4 nM, e 0,1 ml de drogas não marcadas ou tampão. A concentração proteica no volume de incubação final de 1 ml foi de 800 ug/ml, correspondendo a 32 mg de tecido cerebral (peso húmido original) e a uma concentração tecidular nos limites da variação linear para ligação específica. A ligação não específica foi -83- definida como a que resta na presença de haloperidol 10 uM. A incubação foi finalizada após 90 minutos à temperatura ambiente pela adição de 4 ml de Tris/HCl 50mM arrefecido com gelo (pH 7,4) e filtração rápida da suspensão de membrana através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/B sob vácuo, usando um aparelho para recolher células com 48 recipientes. Os filtros foram lavados 2 vezes com 4 ml de Tris/HCl 50 mM (pH 7,4). Cada filtro foi suspenso em 10 ml de Cytoscint (ICI), e a radioactividade foi medida por espectrometria de cintilação líquida com uma eficácia de contagem de aproximadamente 50%. Os valores da CIj-q foram determinados por análise de regressão não linear. . . 3
Os ensaios de ligação ao receptor PCP contra H-MK-801 foram conduzidos tal como foi descrito por Keana et al.. Proc. Natl. Acad. Sei ÍUSA^ 86:5631-5635 (1989); Keana et al.. Life
Sciences 43:965-973 (1988). Para ligação (+) 3H-MK-801, 1 nM de radioligando foi incubado com cerca de 100 ug da proteína da membrana do cérebro de rato descongelada durante 4 horas à temperatura ambiente. Os ensaios foram realizados em Tris/acetato 5 mM e foram interrompidos por filtração rápida através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/B ou Schleicher & Schuell no. 32 (préembebidos em 0,05% de polietilenamina).
Os ensaios de ligação ao receptor Dl e D2 da dopamina foram realizados tal como foi descrito por Billard et al.. Life 3
Sei 35:1885-1893 (1984) usando [ H]SCH-23390 para os receptores 3
Dl e [ H]dompendona para os receptores D2 (Baudry et al.. Arch. Pharmacol. 308:231-237 (1979).
As membranas estriadas do rato foram preparadas a partir de tecido congelado por homogeneização Poltron em 25 volumes de tampão Tris-EDTA arrefecido com gelo (Tris/HCl 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4 a 4°C). 0 homogenato foi centrifugado a 48.000 x g durante 10 minutos a 4°C, e a pílula foi suspensa de novo em 25 volumes do mesmo tampão. Esta suspensão foi então incubada a 37°C durante 15 minutos, seguindo-se recentrifugação como ante-riormente. A pílula resultante foi suspensa de novo em 267 volumes do tampão de ensaio (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 37°C).
Os ensaios de ligação foram conduzidos com 100 ul de 3 3 [ H]SCH-23390 ou [ H]dompendona (para dar origem a cerca de 1 nM final), 100 uL de tampão ou solução de droga, e 800 ul de suspensão de membrana (para dar origem a 250 ug de proteína da membrana estriada por ensaio). Os tubos foram incubados a 37°C durante 60 minutos. Os ensaios foram interrompidos por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell #32 ou Whatman GF/B (préembebidos em polietileneimina a 0,5% para ligação a [ H]domperidona), seguindo-se duas lavagens com 3 ml de tampão arrefecido com gelo usando um aparelho para recolher células de Brandel. Após agitação vigorosa, os discos de filtro foram avaliados com uma eficiência de 52% em 5 ml de Cytoscint (ICN).
Os resultados destes ensaios de ligação aparecem no
Quadro 4> -85- -σ «Γ
COMPOSTO IS9- ΜΕ- ΕΟ OUADRO 4 SIGMA ICSO (Η) SIGMA S.E.M.
Dl D2 ICSO (tfí) (n) PCP ICSO (M)
3.80χ1(Γ9 ' 5 >10 4-* €5 (2) ±-43 (3) >10-5
2,25x10^ LOCxlO-10 4 >10·. 1.7 9 (2) ±.02 (2) >}q-5 s.esxio-6 6.8SxlQ-7 l.ZSxlO-5 2 Σ.δΟχΙΟ"8 2 >10-5 >10*5
1.705x10 I.65xlO"S 2 >10-5
Í COMPOSTO ISO-MERO
SIGMA SIGMA Π IC50 (M) S.E.M. PCP ICS0 (H)
6.24x10-8 9.00xl0'9 2 >1Q-5
R- 4.71x1o-® 5.75x10"® 2 S.OQxlO-6
>10-S
0 9 U
10 5.84x10-® 7.45x1o-9 2
>10-S
HN
V- 9.63X1Q-9 S.lGxlO-10 2 >10-s -87-
COMPOSTO ISO-MERO SIGMA SIGMA IC5Q (M) S.E.M.
Dl 02 PC? ÍCSO (cKj ICO (M) (n)
9.15xlCr9 2.7SX10"9 2 MO-5 2.35X10"9 6^3xl0-10 4 >10-5
1.22X10-7 2-50x10"' 2 >10-5
-88- X S* COMPOSTO ISO- SIGMA MERO IC%= (M)
SIGMA n S.E.M. 01 02 PCP IC50 (t*Q IC50 (H) (n)
+/- 6.6Qxl(T9 1.72x10-9 2 >1G"5
+/- Ι.ΟδχΚΓ5 O.CO 2 MG'5
>10 9.32 >10'S (2) ±4.5 (3) >1G'5
ISO- COMPOSTO MERO SIGMA IC5Q (K) SIGMA n S.E.M. 01 02 ICSO (c*Q(n) PCP ICSO (M) 9.IM0"9 e.lSxKT1? 2 >10 -5 21 HN V- i
COMPOSTO ISO- sighA feo ICSO (M) S.L·H. η KP IC50 (Η)
2^&αθ"7 2-O3xl0“9 2 3.26x1o·5 2.C5xlO'9 2 <.82xl0'5 0.03 2 -Í.SSxlO-6 5.03x1o-8 2 2.30xl0'5 2.03x3o-8 2 MO-5 >10-5 >10-5 >10-5 MO"8 -91-
SIGMA SIGMA Π COMPOSTO ISO- IC50 (M) S.E.M.
MERO PC? ICSO (K)
>10-5 >10'5 33 r~\ 1.95x10"® 5.60x1o'9 2 MO'® ci
>10'5
>10-5
COMPOSTO
ISO- MERO SIGMA IC50 (H) SIGMA S. ΕΛ π 01 £Z IC5Q (itf) (n) . PC?IC50 (M)
3.06xl0‘l 3-^xl0_ ° 5 >10 1.25 . >10'5 3.1£xl0"9 3-0x10 2 (2) ±.05 (3) O segundo conjunto de números representa um segundo lote. 1 i
COMPOSTO ISO-MERO SIG^A IC50 (K) SI&A S.E.M. n 01 02 ICSO (t10(n) ' PC? IC50 (H)
4.58x10"! 8.7xl0_1° 5 >10 1.92 5.59x10'^ 2.06x10 21 (2) ±.19 (3) "N. >10-5
>10-5 >10-5
-94- ££ 47 COMPOSTO ISO- SIfftt MERO ICSO (K)
Sl&A S.Ui.
Dl D2 ICSO (t±Q(n) PCPicso (rç 6.95x10"^ 7-SQkKT^0 2 >1(Γ5 .
5.65χ10”9 1.02X10"9 2 >io-s
cr 48 2.70X1CT9 2-OOxlQ-10 2 >10‘5
0“\^0
-11 >10 S .77 >10-5 (2) ±-83 (3) 50 2.95xl0"9 5xlT> 2 >10 -5
Í COMPOSTO ISO- SIGMA. hERo ICSO (H) SIGJft n m 02 S-LM- ICSO (tfÇ PCP ICSO (K)
2.99 ±.04 (3) .158 ±.028(2) >ltTs
Resultados
Como pode ser observado no Quadro 4, os ligandos ao receptor sigma do presente invento apresentam muito elevada ligação no que se refere aos receptores sigma e muito baixa ligação no que se refere aos receptores PCP e DA. Assim, estes ligandos ao receptor sigma podem ser utilizados para o tratamento de doença mental sem os efeitos secundários extrapiramidias dos agentes neurolepticos tradicionais causados pela ligação ao receptor DA.
EXEMPLO 3 ENSAIOS DE LIGAÇÃO 5-HT
Os ligandos ao receptor sigma atrás indicados (nos. 1-51) foram ainda testados quanto à ligação ao receptor 5-HT1A usando o método de Peroutka, S.J., J. Neurochem. 47:529-540 (1985). Os resultados aparecem no Quadro 5.
Composto No. Quadro 5 5-HTv CT_0ínHl ΛίΟΜαηΊ Relação-HT1 Ja 1 115.00 12.00(2) 4 2 90.30 28.83(3) 12 3 1776.33 579.30(3) .20 4 4052.50 372.50(2) 5.9 5 1500.00 100.00(2) .88 6 3781.50 3458.50(2) 31 7 2475.00 95.00(2) 40 8 43.65 1.85(2) .92 g 122.00 6.00(2) 2 10 212.00 31.00(2) 22 11 104.30 16.70(2) 11 12 131.58 39.31(4) 5õ 13 288.00 62.00(2) 2 14 154.50 35.50(2) 5.4 15 30.70 3.43(3) 2 16 44.8 2.5(2) 2.4 17 87.80 12.20(2) 13 18 588.50 68.50(2) 54 19 114.23 12.43(3) 7.6 20 108.05 10.95(2) 17 21 185.50 14.50(2) 21 22 202.00 47.00(2) 13 23 105.75 33.25(2) 25 24 955.50 33.50(2) 1.4 25 753,00 135.00(2) 7.3 26 10000 (D 3.5 27 6514.00 874.00(2) 200 28 2442.50 342.50(2) .05 29 15515.00 5515.00(2) 3.1 30 54959.50 44999.50(2) 2.6 31 19.30 4.20(2) .92 32 8.73 0.46(2) .80 33 51.60 2.30(2) 2.6 34 6550.00 710.00(2) 2.6 35 10360.00 360.00(2) 40 35 1625.67 378.17(3) 239 37 20.30 4.70(2) 2.5 38 107.75 27.25(2) 25 39 89.60 0.10(2) 75 40 2955.00 585.00(2) 970 41 34.67 9.09(3) 7.6 42 572.50 134.50(2) 110 43 1112.33 152.85*3) 50 44 277.67 33.52(3) 40 45 594.00 67.68(3) 100 45 21.47 3.60(3) 3
Quadro 5 (Cont.)
5-nT1A
Composto No. CTc0 (nHl J)MC(n) Relação 5-HT 47 9.23 1.58(2) 1.6 48 6.30 0.74(2) 2.3 49 312.67 27.38(3) 30 50 2B1.67 69.00(3) 94 -99-
EXEMPLO 4 OUTROS ENSAIOS DE LIGAÇÃO Γ3ΗΤΡΤ(3 E 5HT-1A
Outros ensaios de ligação ao receptor sigma contra 3 ensaios de ligaçao[ H]DIG e 5HT-1A foram conduzidos de acordo com o processo indicado nos exemplos anteriores. Os resultados desses outros estudos são indicados no Quadro 6. -100-
Quadro 6 SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nK) MÉDIA DMí{n) MÉDIA DMP(n) 52
COMPOSTO 11891.00 399.00(2) ς·;
K H
H V A'
10901.50 1198.50(2)
6393.67 4425.77(3)
Quadro 6(Cont.) SIGMA IC„0 (nM) 5HT-1A (nM)
COMPOSTO MÉDIA EMP(n) MÉDIA(n) 56
1190.50 159.50(2) 57
6069.00 251.00(2) \
/ NH 5S
/ \\ 2054.50 14.50(2) 59
2830.00 470.00(2) 60
575.50 98.50(2)
ί
Composto
Quadro 6 (Corvt.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) 61
OH
14850.00 4850.00(2) \ 62
11625.00 1625.00(2f 63 64
HH 763.33 352.86(3)
4.29(3) 784.00 17.00(2)
182.00 30.00(2)
Quadro 6 (Cont.) SIGMA ICS0 (nM) ' Composto MÉDIA DMP(n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n)
272.00 44.00(2) 67
59.60 1.12(3) 19.35 4.95(2)
1320.00 158.46(3)
70 891.00 181.56(3) 116.20 62.80(2) 3835.75 1466.82(4) -104-
# COMPOSTO
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) 71
KH 5.68 2.19(2) 225.33 57.50(3) 72 7.23 1.92(2) 11.30 3.25(3)
K H
8 COMPOSTO
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) MÉDIA DMP(n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n)
V v 78 ci
Γ~\ί V \
3.01 0.23(2) 98.40
(D 79 25 1.14(3) 173.00 (1)
C 4 ΤΓ
COMPOSTO
Quadro 6 (Cont.) SIGMA ICçq (nM) MÉDIA DMP (n) 5ΗΤ-1Α (ηΜ) MÉDIA DMP(n)
HH 7.03 3.93(2) 77.70 (1)
KH 34 6.43 0.50(2) 168.00 (1)
.KH 35 23.15 4.65(2) 1150.00
(D c
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) # COMPOSTO MÉDIA DMP(n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) 86 2.43 1.12(2) 502.00 (1) 87
21.83 2.86(3) 67.40 (1)
89
K H 2.74 0.40(4) 106.00 7.00(2)
SO
0.53(4) 3208.00 148.00(2)
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) # COMPOSTO MÉDIA DMP (n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) 91
¥ H ^4.07 0.52(4) 732.50 111.50(2) 92
KH 2.99 0.23(4) 26.30 1.10(2) 93 1.40 0.05(4) 595.50 2.50(2) 94
K K 4.02 0.27(4) 5549.50 119.50(2)
o V \ 15950.00 (1) 95 -109- /
Quadro 6 (Cont.)
r COMPOSTO SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(r>) MÉDIA DMP(n)
-110-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC,D (nM) 5HT-1A (nM)' í COMPOSTO MÉDIA DMP (n) MÉDIA DMP(n)
25.65 0.75(2)
102
H—CH . Ν' 65S3.50 1423.50(2) -111-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (πΜ) 5HT-1A (n.M) " COMPOSTO MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) 103
Γ~\ CHj-H
75.20 36.80(2) (I) / \
C H ^—H
7 V
76.15 17.05(2)
CF
CH
\_( U)
Λ 5.50 45:5.50 /
fvJ -112-
Quadro 6 (Cont.)
# COMPOSTO SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP (n) MÉDIA DMP(n)
8.65(2) 107
Η HH \_/ 10,000.00 0.00(2)
37.85 0.65(2)
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5p (nM) " COMPOSTO MÉDIA DMP(n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) 109
G
HH 184.50 12.50(2) v\ /j 110
3.62 0.84(3) 116.90 22.20(2)
HH -114-
Quadro 6 (Cont.) u π COMPOSTO SIGMA IC?0 (nM) MÉDIA DMP (n) 5HT-1A MÉDIA (nM) DMP(n) 1 1 <5 * * u
2.65 0.41(3) 8243.00 685.00(2)
114 N 34000 24,000(2) S(+) 6.71 1.07(3)
# COMPOSTO tn
,13
Quadro 6 (Cont.) SIGMA ICS0 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) 20000 10000(2) 8.28(2) 117 2.11 0.14(3] 781.50 253.50(2)
-116-
Quadro 6'(Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) # COMPOSTO MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n)
4 rr
COMPOSTO
Quadro 6 (Cont.) SIGMA ICcrj MEDIA DMf^ (nM)(n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n)
125 3S.83 9.05(2) 127 128
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) COMPOSTO MÉDIA DMP^n ^ MÉDIA DMP(n)
ΝΗ 10.57 1.28(3)
2.87 0.72(3)-
12S
2.29 1.37(3) Ν \
# COMPOSTO 130
N
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP (n) MÉDIA DMP(n) 4.23 0.14(3) 131 45.90 15.45(3)
H 133 S(+) 6.44 1.77(3)
Quadro 6 (Pont.)
r COMPOSTO SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) 134 S(+) 198.77 74.48(3) --
ι>> οι 1.78 1.32(3)
-121-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (nM) SHT-1A (nM)
COMPOSTO MÉDIA DMP (n) MÉDIA DMP(n) 137 1.11 0.52(3)
138 2.67 0.37(3)
69.03 13.28(4)
Quadro 6 (Cont.)
# COMPOSTO SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIÀ DMP (n) MÉDIA DMP(n) 144 4.39 0.95(3)
ir>
1.63 0.39(3)
COMPOSTO
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nH) MÉDIA DMP 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) 147 143
117.3 63.05(3) 148
7 V\ 6.43 0.85(3)
\ 21.48 2.24(4) -124-
COMPOSTO
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) MÉDIA DMp(n) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) 150
0.95 0.24(3)
1.39 0.10(3) 1/1 1.75 0.23(3)
-125-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (nH) 5HT-1A (nM) composto MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) 153 2.21 0.39(3)
1865 113(3) -126-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (nM) 5HT-1A (nM) # COMPOSTO MÉDIA DMpCn) MÉDIA DMP(n)
157
6113 2790(2)
-127-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (nM) 5HT-1A (nM) COMPOSTO MÉDIA DMP^n) MÉDIA DMP(n)' 160
-128-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA ICS0 (nM) 5HT-1A (nM) COMPOSTO MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n)
164 5.19 1.03(2) . CH.
-129-
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) # COMPOSTO MÉDIA DMP (n) MÉDIA DMP(n). o 166 r 1.03 0.01(2)
2.30(2) -130-
Quadro 6 (Cont.)
§ COMPOSTO SIGMA Κ5Ό (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n)
o
-131-
Quadri 6 (Cont.) SIGMA IC5P (nM) 5HT-1A (nM) COMPOSTO MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n)
175
42.90 1.64(3)
F -132- # COMPOSTO Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (nM) 5HT-1A (nM) MÉDIA DMP (n) MÉDIA DMP(n) 177 7.37 1.57(2) —O 0 178 0.896 0.077(2) F—$ \=/γ\ ο 0
179 2.82 0.02(2) F—^ 'Vx^X J-V OH X 0 WK
CI
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) COMPOSTO MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n) ISO 2.24 0.62(2)
O -134-
χ
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC5Q (nM) 5HT-1A (nM) # COMPOSTO MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n)
Quadro 6 (Cont.) SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) r COMPOSTO MÉDIA DMP{n) MÉDIA DMP(n)
-136-
Quadro 6 (Cont.)SIGMA IC50 (nM) 5HT-1A (nM) COMPOSTO , MÉDIA DMP(n) MÉDIA DMP(n)
EXEMPLO 5 RELAÇÃO ESTRUTURA-ACTIVIDADE DOS LIGANDOS AO RECEPTOR SIGMA
Os dados de ligação reproduzidos nos Quadros 4-6 permitem a identificação de grupos de compostos apresentando elevada ligação e selectividade em relação aos receptores sigma. Por exemplo, foi determinado que o grupo α-metilo em N-(3-fenil-propil)isopropilamina (Ki = 22 nM) não é necessário para elevada ligação ao receptor sigma. 0 correspondente composto des-metilo N-(3-fenilpropil)-2-fenetilamina liga-se com afinidade comparável (Ki = 19 nM). Este composto des-metilo possui dois átomos de carbono entre o anel fenilo e a amina terminal e, no outro lado da molécula, possui três átomos de carbono entre a amina e o segundo anel fenilo (ver Quadro 7; x = 2, y = 3). Uma comparação sistemática dos derivados da fenilalquilamina com valores variáveis x e y é indicada no Quadro 7.
Tal como é indicado no Quadro 7, o aumento de x de 2 para 3 resultou na retenção de afinidade. De um modo interessante o comprimento total da cadeia de carbono não parece ter importância crítica para elevada ligação ao receptor sigma. Os agentes como mais elevada afinidade são aqueles em que x ou y = 5. Assim, uma fenilpentilamina é óptima enquanto, que o comprimento da cadeia no outro lado da molécula parece ser inconsequente.
Como um comprimento de carbono de cinco átomos é óptimo para elevada ligação, e se os substituintes no outro lado da molécula forem relativamente menos importantes, então o segundo anel fenilo pode não ser importante. Assim, N-metil-N-propil-5--fenilpentilamina, um análogo de des-fenilo, foi preparado e verificou-se que se ligava com elevada afinidade (Ki =2,2 nM).
Quando x e y = 3, verificou-se que a substituição de um dos aneis fenilo com um anel ciclohexilo (Ki = 2,5 nM) resultou num aumento de próximo de seis vezes na afinidade. Além disso, o análogo de ciclohexilo N-benzil-(5-ciclohexil)pentilamina, onde o grupo ciclohexilo é separado da amina por cinco átomos de carbono, também se liga com elevada afinidade (Ki =1,3 nM).
Tomados em conjunto, estes dados sugerem que (a) fenilpentilaminas se ligam com grande afinidade ao receptor sigma, (b) que a natureza do substituinte amina é relativamente importante, e (c) que o anel fenilo das fenilpentilaminas pode ser substituído por um anel ciclohexilo com retenção (e um aumento) da afinidade.
Quadro 7
Fenil-(CH2)x-NH-(CH2)y-Fenil x y Ki (nM) 1 1 175 1 4 13 1 5 2,0 1 7 3,6 * 2 3 19 2 4 5,5 2 5 2,4 2 7 4,1 3 3 14 3 4 7,0 3 5 1,8 3 6 2,6 4 4 6,7 4 5 2,5 5 1 2,0 5 2 2,4 5 3 1,8 5 4 2,5 * =des-metil N- (3-fenilpropil)isopropilfenilamina
5-HT IA'
No que se refere à o derivado selectividade sigma de fenilo não não em relação a substituído -140-
N-(3-fenilpropil)-1-isopropilamina (cmp no. 1) apresenta apenas uma selectividade 4 vezes maior em relação aos receptores sigma. A substituição aromática aumenta a afinidade em relação aos receptores sigma enquanto que a afinidade em relação a 5-HT1A permanece relativamente constante. Consequentemente, estes derivados aromáticos substituídos ligam-se com uma selectividade relativamente baixa, mas constante. Em seguida, o efeito da modificação da amina terminal foi examinada quando a porção aromática foi mantida constante como um grupo fenilo. A substituição do grupo metileno benzílico de cpm. #1 por um átomo de oxigénio, grupo carbonilo, ou átomo de carbono sp-hibridizado (cmps. 8, 9 e 25) deu origem a um efeito pequeno. A remoção do grupo α-metilo de cpm. #1 (R(—)) parece aumentar a afinidade em relação a 5-HT1A· Os isómeros ópticos de cpm. #1 ligam-se aos receptores sigma com afinidade comparável; contudo, o isómero S(+) liga-se aos receptores 5-HT com apenas um décimo da xn afinidade do seu antípoda resultando numa selectividade 48 vezes superior. Resultados semelhantes foram obtidos com os isómeros de N-(2-etilfenil)isopropilamina (cmp. #7). N-Monometilação (por exemplo cmps. 45 e 69) também parece aumentar a afinidade e selectividade em relação a sigma. Para substanciar mais ainda este achado, N-metil-N-(3-propilfenil)-1-(4-n-propilfenil)-isopropilamina foi preparada e verificou-se que apresentava a afinidade mais elevada e mais selectiva em relação ao receptor sigma. EXEMPLO 6: Outros Estudos sobre Estrutura-Actividade de Derivados da 5-pentilamina
Com 5-fenilpentilaminas substituídas em N, o comprimento da cadeia alquilo que separa a amina do seu substituinte aromático (fenilo-B) tem pouca influencia sobre a afinidade (por exemplo, comparar 76, 22/ ⣠e 111; Ki - 2,0-2,7 nM). Parece -141-
improvável que as feniletilaminas e fenilpentil aminas se liguem exactamente do mesmo modo aos receptores sigma devido à diferença no comprimento da cadeia. A fim de dar conta da ligação destes compostos, as feniletilaminas e as fenilpentilaminas podem utilizar diferentes sítios de ligação aromáticos. Estes resultados induziram uma posterior investigação dos derivados da 5-fe-nilpentilamina como ligandos sigma. \
H
76 n = 1 77 n = 2 89 n = 3
Hl n = 4 QUÍMICA: Os compostos no Quadro 10 foram sintetizados por um dos métodos descritos (A-H). A maior parte dos compostos foram preparados em dois ou três passos usando processo de ou. acilação e redução da amida intermediária ou alquilação directa. As amidas foram preparadas ou a partir de haleto de acilo e uma amina ou directamente utilizando cloroformato de etilo, um ácido apropriado e uma amina. Redução subsequente por hidreto de alumínio e lítio proporcionou as aminas alvo. Seguindo este processo, o análogo protegido com benzilo do composto 135 foi obtido e subsequente hidrogenólise produziu o composto desejado. Compostos 136 e 152 foram obtidos por metilação das aminas secundárias correspondentes usando processo de alquilação reduti-va Eschweiler-Clark. Os compostos 173 e 172 foram preparados por -142-
desmetilação em 0 de 144 e 145 respectivamente, usando solução concentrada de ácido bromídrico. Outros compostos alvo preparados ou por directa alquilação (método C) ou por alquilação redutiva (método E), usando aldeídos apropriados e aminas apropriadas. EXPERIMENTAL: SÍNTESE: Espectros de ressonância magnética nuclear foram obtidos com os espectrómetros JEOL FX90Q ou QE 300 (300 MHz) com tetra-metilsilano com padrão interno. Todos os espectros são consistentes com as estruturas indicadas. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho de Thomas Hoover e são não corrigidos. As análises elementars foram realizadas por Atlantic Microlab e determinados valores encontram-se a 0,4% dos valores calculados. Método A:
Hidrocloreto de N-ciclohexilmetil-5-ciclohexilpentilamina (151).
Uma solução de cloroformato de etilo (1,8 g, 8,2 mmol) em cloreto de metileno (25 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida com gelo agitada de ácido ciclohexanopentanoico (3g, 8,1 mmol) e Et3N (1,7 g, 8,1 mmol) em cloreto de metileno seco (50 ml) sob N2, durante 10 minutos. A agitação foi mantida durante 30 minutos e ciclohexilmetilamina (1,8 g, 8,1 mmol) em cloreto de metileno (25 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Deixou-se a agitação continuar durante 3 horas adicionais e em seguida a mistura da reacção foi lavada com água (50 ml) e seca (MgSC>4) . o solvente foi removido in vacuo para proporcionar um óleo que foi cristalizado a partir de Me0H-H20 (4,1 g, 91%): P.f. 69-72 °C. Uma solução da amida (3,8 g, 14 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de LiAlH4 (2,6 g, 5 eq) em THF (100 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo numa corrente de N_ durante 20 horas. 0 LiAlH. em excesso 2 4 -143-
foi decomposto pela adição suave de H20 e solução de NaOH a 10%. A matéria sólida foi removida por filtração e o solvente foi removido in vacuo para se obter um resíduo oleoso. 0 resíduo foi misturado com Et20, seco (MgSC>4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um óleo (3,0 g, 80%). 0 sal hidrocloreto, obtido pela adição de solução saturada de HC1 etéreo a uma solução etérea de 151 (base livre), foi recristali-zado com MeOH/EtOAc; p.f. 223-224°C (ver Quadro 8). Método B;
Oxalato de N-metil-N-hexil-2-feniletilamina Hidrogénio (130). Uma solução de cloreto de hexanoilo (1 g, 7,4 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-metil-2-fe-niletilmaina (1 g, 7,4 mmol) e Et^N (2,3 g, 20 mmol) em THF (100 ml) arrefecida até 0°C. A mistura da reacção foi deixada a agitar durante a noite (20 horas) e em seguida o sal trietilamina foi removido por filtração e lavado com THF (2 x 20 ml). O filtrado e produtos de lavagem combinados foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com CHC13 (30 ml). A solução de clorofórmio foi lavada com H20 (30 ml) e seca (Na2SC>4). 0 solvente foi removido in vacuo para se obter um óleo que revelou por IV (C=0, 1644cm ^) ser uma amida (1,5 g, 87%). Uma solução da amida (0,5 g, 2,1 mmol) em THF seco (60 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de LiAlH4 (0,41 g, 11 mmol) em THF (40 ml) sob uma corrente de N2· A mistura foi agitada durante a noite, arrefecida até 0°C e a mistura da reacção foi arrefecida bruscamente por meio de adição cautelosa de água e solução de NaOH a 15%. Os sólidos foram removidos por filtração. 0 filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com Et20 (50 ml e seco (MgS04). O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter um óleo (350 mg, 75%). 0 óleo -144-
foi convertido no sal oxalato (cristais brancos) e recristalizado a partir de solução Me0H/Et20; p.f. 139-140°C (ver Quadro 8). Método C:
Oxalato de N-metil-N-propilhexilamina Hidrogénio (131). Uma mistura agitada de N-metilpropilamina (1,2 g, 13,7 mmol), 1-bro-mohexano (3,4 g, 20,5 mmol) e carbonato de potássio (3,8 g, 27 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME) (8 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O material sólido foi removido por filtração e lavado várias vezes com CHC13. Os filtrados combinados foram evaporados até â secura sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre Et20 (30 ml) e solução NaOH a 10% (20 ml). A fracção etérea foi lavada com HjO (10 ml) e seca (Na2S04). Uma solução saturada de ácido oxálico em Et20 anidro foi adicionada a fim de se obter um sólido branco que foi recristalizado a partir de iPr0H/Et20 (0,4 g, 12%); p.f. 101-102°C (ver Quadro 8). / Método D:
Hidrocloreto de N-metil-N-ciclohexilmetil-5-ciclohexilpentilamina (152). Uma mistura de 151 [CNS#?] (0,5 g, 1,9 mmol), ácido fórmico (1,1 g, 23 mmol) e solução de formaldeido (37%) (1,85 g, 23 mmol) foi aquecida a cerca de 100°C durante 22 horas e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Uma solução de HC1 3N (10 ml) foi adicionada e a solução foi extraída com Et20 (3 x 25 ml). A solução etérea, que continha o produto esperado, foi lavada com NaOH a 10% (30 ml), em seguida água (10 ml) e seca (MgS04). Uma solução de HC1 etérea saturada foi adicionada, o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo recristalizou a partir de MeOH--EtOAc (370 mg, 61%); p.f. 162-163°C (ver Quadro 8). Método E:
Hidrocloreto de N-(3-ciclohexilpropil)-3-fenilpropilamina (92).
Uma solução de 3-fenil propilamina (0,65 g, 5 mmol) e 3-ciclo-hexilpropionaldeido (0,75 g, 5,4 mmol) em MeOH (40 ml) foi hidrogenada numa garrafa de Parr contendo Pd/C a 10%. (0,3 g) até ser fixado suficiente H2 (40 minutos). 0 catalisador foi removido por filtração; o filtrado foi concentrado até cerca de 10 ml sob pressão reduzida e adicionado a solução de HC1 IN (20 ml). O precipitado foi recolhido por filtração e lavado minuciosamente com Et20 anidro (3 x 10 ml). A recristalização a partir de 2-butanona proporcionou o composto desejado sob a forma de placas brilhantes brancas (0,75 g, 53%); p.f. 203-205°C (ver Quadro 8). Método F:
Hidrobrometo de N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-5-fenilpentilamina (172). Uma mistura de 145 (base livre) (0,19 g, 0,65 mmol) e solução de ácido bromídrico (48%) (0,22 ml, 1,3 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo sólido foi recristalizado a partir de MeOH/Et20 anidro para proporcionar o composto desejado (100 mg, 42%); p.f. 151-153°C (ver Quadro 8). Método G: oxalato de N-fenil-5-fenilpentilamina hidrogénio (135). Uma mistura de N-benzil-N-fenil-5-fenilpentilamina (0,89 g, 2,5 mmol) em EtOH (20 ml) e Pd/C a 10% (0,1 g) foi hidrogenada a 50 psi durante cerca de 3 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre solução de HC1 a 10% (20 ml) e Et20 (20 ml); a porção aquosa foi basifiçada com NaOH a 10% e extraida com Et20 (20 ml). A porção Et20 foi seca (MgSO^) e o solvente foi removido para proporcionar um óleo (0,3 g, 49%). 0 sal oxalato foi preparado por adição de uma solução saturada de ácido oxálico e subsequentemente recristalizado a partir de EtOAc; p.f. 133--134°C (ver Quadro 8). Método H: oxalato de 5-ciclohexilpentilamina hidrogénio (126). Uma solução de ácido ciclohexanopentanoico (2 g, 10,9 mmol) em S0C12 (8 ml) foi aquecida num banho de vapor durante 3 horas. O SOCl2 foi removido sob vácuo. Foi adicionado clorofórmio (2 x 10 ml) que foi reevaporado para dar origem a cloreto ácido crú sob a forma de um líquido amarelo. Uma solução saturada de amónia em THF seco (gás amónia feito borbulhar através de 10 ml de THF durante 5 minutos), foi adicionada lentamente a uma solução do cloreto ácido em THF seco (50 ml) sendo entretanto arrefecida num banho de gelo. A mistura da reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas sendo então concentrada até metade do seu volume e vertida para água (100 ml). O sólido foi removido por filtração, lavado com água e seco (MgSO^). A recristalização a partir de MeOH aquoso deu origem a 5-ciclohexilvaleramida (1,1 g, 55%); p.f. 121-122°C (p.f. referido 122-123°C) (Katsellson and Dubinin, Compt. Rend. Acad. Sei. U.R.S.S. [N.S.] 4:405 (1936); Chem. Abstr. 31:3449 (1937)). Uma suspensão da amida (183 mg, l mmol) em Et20 anidro (9 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de LiAlH^ (114 mg, 3 mmol) em Et20 (15 ml) . Depois da adição ficar completa, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas sendo então deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi arrefecida até 0°c e excesso de LiAlH4 foi decomposto pela adição sucessiva de água (2 ml), NaOH 2N (2 ml) e água (5 ml). Após agitação vigorosa durante 20 minutos, a mistura foi filtrada e o resíduo -147-
inorgânico foi lavado com Et20 quente (3 x 8 ml). A solução de Et20 combinada foi seca sobre K2C03 anidro e evaporada até à secura, o resíduo foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo transparente (99 mg, 59%); p.e. 30-36°C (0,35 mm), Lit. p.e. 108-113°C (15 nm) (Skinner, C.G. et al., J. Am. Chem. Soc. 79:2844 (1957)). Uma solução da base livre em Et20 anidro foi adicionada a uma solução de ácido oxálico (52 mg) em Et20 anidro (8 ml) com agitação contínua. O sólido precipitado foi recristalizado a partir de MeOH/ Et20 anidro ; p.f. 164°C (ver Quadro 8).
Ligação do Radioligando. 0 ensaio de ligação σ foi conduzido 3 usando membranas do cérebro da cobaia (Taconic) e [ H]di-o-to- lilguanidina (DTG) como radioligando. Resumidamente, membranas
(fracção microsomal P2) foram diluídas 1:3 com Tris HCl 50 mM (pH • 3 7,4) e 0,4 ml foi combinado com 50 μΐ dè [ HJDTG (concentração final 1-2 nM) e 50 μΐ de droga concorrente ou tampão após 90 minutos à temperatura ambiente, a incubação foi terminada por filtração rápida sob vácuo através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/B usando um aparelho para recolher células com 48 recipientes. Os filtros foram lavados três vezes com 5 ml de tampão Tris HCl frio e cada filtro foi suspenso em 5 ml de Cytoscint (ICN Biomedical). A radioactividade foi medida por espectrometria de cintilação líquida com uma eficácia de contagem de 50%. A ligação não específica foi medida na presença de haloperidol 10 μΜ.
Dados
Microanalíticos Calculados/Encontrados C H N 152 70,56 7,61 3,92 70,43 7,59 3,93 136 71,66 8,11 3,63 71,37 8,08 3,59 144 71,94 8,45 4,20 71,88 8,49 4,19 8 67,54 7,29 3,75 67,47 7,33 3,69 145 71,94 8,45 4,20 71,87 8,49 4,21 172 62,02 7,12 3,81 62,01 7,22 3,81 146 ' 71,18 8,48 4,15 71,23 8,46 4,17 135 68,90 7,06 4,23 68,52 7,22 4,23 112 65,99 8,80 4,53 65,82 8,75 4,51 -149-
Dados
Microanalíticos Calculados/Encontrados 130 65,99 8,80 4,53 65,92 8,79 4,57 131 58,27 10,19 5,66 58,20 10,17 5,66 193 73,06 10,22 4,75 72,95 10,23 4,74 92 73,06 10,22 4,73 72,96 10,22 4,77 126 58,10 9,76 5,23 58,18 9,77 5,22 127 61,60 9,97 5,12 61,51 9,96 5,12 128 62,71 10,16 . 4,92 62,69 10,17 4,87 125 63,94 8,19 5,10 64,03 8,24 4,98 94 73,06 10,22 4,73 73,12 10,27 4,78 4.57 4.57 23 70,55 12,01 70,36 12,01
Dados
Microanalíticos Calculados/Encontrados 24 71,21 71,27 12,11 4,37 12,04 4,33
|| Quadro 8: Proprid. FÍsioquim. de novos ligandos ao recep. Sigma | jCop. 1 1 Método Solv.Recr. 1 P.F. (°C)I i % Rendim. Formula ; ς*' A PrCi-i^C·^ i ao-: - -9 0-1.3. 13? D PrOH 1A1-! AI "3 C;.H;-n C:H:3, 1~ A V.EK 115 3" C:»H:-N'0.HC1 Γ3 B MEK Γ3-Γ- Λ C;iH:«SO C.H.3. U5 A McCH Έ·.;0 lóO < n CaH-NO.HCI » _ r- McOl :31..0 15 ·! 5 3 ·» -Λ J»*? 1 r u v -λ - 2 -- i w · ^ · · » c ' v*·/ · ji | ! -¾ A y.c 3rl Ξ ’ - C \ \ « . . v ^ ·_; r· · ? V-.** . . - . . w . j i . li G c’.C Ac 155·;?·; II ç = :OA; 1 J* v i - : T t C:H;3. ! ‘í íí 130 <-n V * . ^ ) "* , ^ N |c.,!í;a:;:-:;3. i •1 !i ?; · M * c r, f · — irrji; · _/ 1 ·. . · “. Λ T t ' ! í.· :;:·Λ ·-;“G. i i p - 1 A HO: i 1 ί ·'. 3 C..'.:. Ν' MC: . ‘ 92 E MEK 203-205 53 c18h29n.hci 126 H MeOH/EliO 164 48 q,HaN.C2H204d 127 B MeOH 191 28 .CoH-)04 128 B MeOH 152 25 C13H27N.C,h204 125 B MeOH 163 43 c13h21n.c2h204 94 A ÍPrOH/EuO 184-185 34 qgH29N.HCl 151 A MeOH/. EtOAc 223-224 73 Cj8H33N.HCle 152 D MeOH/ EtOAc 162-163 61 C19H37N.HCle (a) Não foi feita tentativa para optimizar os rendimentos. Os rendimentos são rendimentos em % da totalidade. (b) Cristalizou com 0,2 moles de E^O. (c) Cristalizou com 0,1 moles de H20. (d) Cristalizou com 0,5 moles de 1^0.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Dados sobre ligação são indicados no Quadro 9. Metila-ção em N de feniletilaminas substituídas em N tipicamente duplica e a substituição aromática na posição 3 e 4 não tem essencialmente qualquer efeito sobre a afinidade em relação ao receptor sigma. A metilação em N de 151 e 111 (isto é., 152 e 136. respec-tivamente) duplica a afinidade (Quadro 9). A incorporação de grupos fenôlico ou metoxi nas posições 3 e 4 (145, 172. e 146) tem pouco efeito sobre a afinidade, enquanto que o derivado 2-hidroxi 8. se liga com uma afinidade cerca de 7 vezes menor do que o 89. afim não substituído (Ki = 2,4 nM) . A excisão da cadeia N-alquilo separando a amina do fenilo-B, para proporcionar o derivado da anilina 135 (Ki = 12 nM), reduz a afinidade em apenas 6 vezes; esta diminuição da afinidade pode reflectir uma diminuição na basicidade da amina.
Os resultados atrás indicados (isto é, falta de influência do comprimento da cadeia e da substituição aromática sobre a afinidade sigma) sugere que o substituinte amina aromática desempenha apenas um pequeno papel na ligação, e que pode ser possível substituir o anel fenilo-B com um grupo não aromático. Na verdade, o composto 122. que pode ser encarado ou como análogo N-metilo de 89 onde o grupo fenilo-B foi substituido por metilo, ou como um análogo de 136 onde o grupo fenilo foi eliminado, liga-se com elevada afinidade (Ki = 2,4 nM) . De um modo interessante, o anel fenilo-A pode também ser substituido por um grupo metilo (130; Ki = 3,8 nM) com pouca redução na afinidade. A substituição de ambos os grupos fenilo por metilo 1131; Ki = 45 nM) resulta numa redução significativa na afinidade. Aparentemente, tanto o fenilo-A como o fenilo-B podem ser substituídos por vim grupo metilo; contudo, a substituição de ambos resulta numa afinidade diminuída.
Porque ambos os grupos fenilo são desnecessários para a ligação, examinámos vários compostos adicionais tendo um único fenilo. 0 composto £3, o análogo reduzido de fenilo-B de 151. liga-se com duas vezes maior afinidade (Ki = 1,2 nM) de 151. 0 composto 92 (Ki = 2,4 nM) , um análogo de £3 onde a posição da amina foi trocada, também se liga com elevada afinidade.
0 exame de três 5-(ciclohexil)pentilaminas simples, a amina primária 126 (Ki =200 nM), a N-monometilamina 127 (Ki 10 nM), e a N,N-dimetilamina 128 (Ki = 2,6 nM), revela que aminas terciárias são mais favoráveis para ligação. A afinidade do último composto 128. foi comparada com o análogo aromático 125 (Ki =35 nM), revelando que a redução resulta num aumento de cerca de 10 vezes na afinidade. Contudo, a redução do anel fenilo-A de 151 (94; Ki =3,4 nM) resulta essencialmente em nenhuma alteração na afinidade. Isto pode ser relacionado com o facto de 128 e 125 serem aminas terciárias enquanto que £4 é uma amina secundária; contudo, torna-se aparente a partir destes resultados que tanto o fenilo-A como o fenilo-B podem ser substituídos com um grupo ciclohexilo. Os dois compostos finais examinados, 151 e 152. possuem dois ciclohexilos encurtados ou alongados sem efeito prejudicial sobre a afinidade em relação ao -155-
receptor sigma (por exemplo, ver compostos 151. 89., 111 e 76) . Isto é, a afinidade é independente do comprimento da cadeia alquilo que separa o anel fenilo-B da amina. Para explicar estas observações, os receptores sigma podem possuir pelo menos dois sítios de ligação aromática distintos: um que utiliza o anel fenilo-A das fenilpentilaminas. 0 anel fenilo-B de 151. 89, 111 e 76 é desnecessário para a ligação; pode ser substituído por um grupo alquilo pequeno (por exemplo 122) ou com um grupo ciclohe-xilo (por exemplo 131) com retenção de afinidade. De um modo interessante, o anel fenilo-A pode também ser substituído com um grupo metilo ou ciclohexilo (por exemplo 130 e 94, respectivamen-te) com pequena alteração da afinidade. Tivesse apenas um dos grupos fenilo sido substituível por metilo (ou ciclohexilo) sem perda de afinidade, isso teria proporcionado uma evidencia directa para ' os dois sítios distintos nos receptores sigma. Contudo, na medida em que compostos tais como 151 e 152 se ligam com elevada afinidade, pareceria que, independentemente do modo de ligação, uma porção aromática não seria um requerimento para elevada afinidade. -156-
Quadro 9: Dados de ligação ao receptor Sigma X-(CH2)5-N(R)-(CH2)n-Y X R π | Y Ki nM (SEM) 77 Fenilo H 1 Fenilo 2.0 89 Fenilo H Ί Fenilo 2.4 111 Fenilo H Fenilo 2.7 76 Fenilo H 4 Fenilo 2.5 157 Fenilo Me 1 Fenilo 1.0( ±0.4) 136 Fenilo Me 3 Fenilo 1-6( = 1-2) 144 Fenilo H 2-OMe Fenilo 4.0( 5:0.9) lo Fenilo H -> 2-OH Fenilo 15.6(-4.1) 145 Fenilo H 1 3-OMe Fenilo 15(-0.4j Γ2 Fenilo H 1 3-OH Fenilo 6.S( —0.9) 146 Fenilo H Ί 4-OMe Fenilo 2.2(-0.3) 135 Fenilo H 0 Fenilo 12.2( ±4.0) 112 Fenilo Me Metilo 2-4( —0.4) 150 Metilo Me Ί Fenilo 3 3(-0.1) I 151 Metilo i Me Ί Metilo 45', —14 j 93 Fenilo H 1 Ciclohexilc 1-2(=0.0) ! 126 I Ciclohexilo ! H Q H 200ί--) I 127 Ciclohexilo |h 0 Metilo | lGi — 1) 12S Ciclohexilo |Me o Metilo 2 6. =Q 7) ! 1-4 Fenilo Me 0 Metilo 35l=S) ii Ç4 Ciclohexilo H 1 Fenilo 3 4; -0.3) f 151 Ciclohexilo ! H ! i ! Ciclohexilo 1.2( -0.1) i! 152 Ciclohexilo Me ! Ciclohexilo 1 6i -0.2) ,-V . \ EXEMPLO 7 Discriminação entre os Sítios de Ligação sicrma-l e Siqma-2
Materiais 3 [ H] ( + )pentazocma (35 Ci/mmol) foi generosamente . 3 fornecido pelo Dr. Steven Hunt de DuPont/NEN. [ H]DTG foi comprado a DuPont/NEN. (+)Pentazocina foi obtida a partir de NIDA Research Technology Branch, Division of Research. Preparações da totalidade de membranas de cobaia (fracção microsomal P2) foram obtidas e usadas tal como é descrito por Weber, E. et al.. Proc. Natl. Acad. Sei. 83:8784-8788 (1986). 3
Ensaio de ligação a sigma-1 ([ H](+)pentazocina) 0 ensaio de ligação selectiva a sigma-1 foi realizado 3 . _ usando [ H](+)pentazocina como o radioligando (concentração final 3-4 nM a não ser que especificado de um modo diferente) e aproxi- madamente 100 μg de membranas de cobaia num volume final de 500 μΐ de TRIS-HCl 50 mM, pH 8,0. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de haloperidol. Para o ensaio de equilíbrio normalizado, as misturas foram incubadas durante 4-5 horas a 37°C, arrefecidas bruscamente com 4 ml de tampão de incubação arrefecido com gelo e filtrado rãpidamente sobre filtros de fibra Whatman GF/B, seguindo-se três lavagens de 4 ml com tampão de incubação arrefecido com gelo adicional. A radioac- tividade sobre os filtros foi determinada por meio de espectrome- tria de cintilação com uma eficácia de cerca de 50% usando fluido de cintilação Cytoscint (ICN).
V
Ensaio de ligação a sigma-2 O ensaio de ligação selectiva a sigma-2 foi realizado 3 usando cerca de 2 nM de [ H]DTG como o radioligando na presença de 200 nM de (+)pentazocina a fim de bloquear os sítios sigma-1, com 400 Mg de membranas de cobaia num volume total de 0,5 ml de TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4. A ligação não específica foi determinada na presença de haloperidol 10 μΜ. Para o ensaio de equilíbrio normalizado, as misturas foram incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente, sendo então filtradas e sendo a radioacti-vidade determinada tal como foi anteriormente descrito.
Análise dos dados
Os dados de ligação de equilíbrio foram analisados por meio de técnicas de regressão não linear dos mínimos quadrados tal como é descrito por Fischer, J.B. e Schonbrunn, A., J. Biol. Chem. 263:2808-2816 (1988). Duas curvas de ligação ao sítio eram apropriadas para uma equação descrevendo a soma de dois sítios independentes com declives Hill de 1. Os valores das constantes de afinidade (Ki) foram calculados a partir de valores de CI5Q usando a equação de Cheng-Prussoff (Cheng, Y.-C. and Prussoff, W.H., Biochem. Pharm. 22:3099-3180 (1973)). Os resultados são referidos no Quadro 10 para DTG, vários lotes de uma guanidina dissubstituida em N,N', haloperidol e BMY-14802, assim como para alguns dos compostos do invento. Para comparação, 0 Quadro II apresenta os dados de ligação a sigma-1 e sigma-2 para um certo número de outros compostos conhecidos. -159- QUADRO 10
Sigma-1 (N H) Sigma-2 N M) Relação 3H-Pentazocina Ki vs. 3H S1/S2 DTG+Pentazocina MÉDIA DMP n MÉDIA DMP n # N,N'-Di-(o-tolil)guanidina 40,67 1,67 3 52,39 4,14 4 0,776 Haloperídol 0,47 0,09 3 11,50 0,55 3 0,041 BMY-14802 271,00 52,00 2 132,60 43,86 3 2,044 R(-)N-(1-fenil-2-propil)-3- fenilpropilamina 10,75 2,06 2 60,75 1,85 2 0,177 (±) N-(1-fenil-2-propil)-4-feniIbutilamina 4,68 1,26 3 53,20 6,00 2 0,088 R(-) N-(1-feníl-2-propil)-3- (1-nafti Dpropi lamina 8,60 1,40 2 280,00 31,00 2 0,31 R(-) N-(1-fenil-2-propil)-3- (2-nafti Dpropi lamina 5,73 1,71 3 258,00 48,00 2 0,022 Di-(3-feniIpropil)-amina 11,37 2,00 3 63,90 1,37 3 0,178 (±> N-[1-(1'-Naftil>-2- propil]-3-feniIpropilamina 9,25 0,75 2 152,00 14,00 2 0,061 17 (±) N-[1-(2'-Naftil)-2- propi l] -3-feni Ipropi lamina 18 N-(3-fenilpropil)-1-(2-naftil)-2-propilamina 20 (i) N-[1-(3'-Bromofenil)-2-propil]-3-feniIpropilamina 21 (±) N-[1-(4'-Bromofenil)-2-propil]-3-feniIpropilamina 22 (±) N-t1-(4'-Iodofenil)-2-propil]-3-feniIpropilamina 23 (±) N-[1-(3'-Trifluorometil)-2-propil]-3-feniIpropilamina 32 1-(3'-Clorofeni1)-4-(2-feni leti Dpiperazina 31,00 13,00 2 222,00 82,00 25,70 6,30 2 15,13 2,61 9,65 2,35 2 26,15 10,35 11,97 2,85 3 39,13 9,20 17,67 3,64 3 76,03 6,29 8,75 4,05 4 20,85 3,48 14,95 7,40 4 42,43 4,02 34 (±) 1-Fenil-2-aminopentano 1177,00 415,64 3 10276,00 276,00 40 4-Hidroxi-4-fenil-1-(3- fenilpropiUpiperidina 0,68 0,36 3 9,20 2,07 40 4-Hidroxi-4-fenil-1-(3- feni Ipropi Dpiperidina 0,68 0,36 3 7,03 2,87 43 N-(3-feniIpropil)-1-feni1-2- propilamina 51,47 11,44 3 37,50 11,02 0,140 1,7 0,369 0,306 0,232 4 0,420 3 0,352 3 0,115 3 0,074 3 0,096 3 1,37 44 N-(4-feniIbutil)-1-feni1-2-propilamina 19,43 4,96 3 35,80 3,34 3 0,543
45 H-(5-feniIpentil)-1-fenil- 2-propilamina 0,88 60 N-(2-Nafti Dpiperazina ; 219,87 64 N-Fenil-N'-propiIpiperazina 81,60 70 Di* [3-(2'-Nafti Dpropi l]amina -- 71 N-(4-feniIbuti Dfenetilamina 2,60 74 Di-N- [3-(2'-nafti Dpropi l-N- metilamina 29,98 75 N-(4-feni Ibuti 1)benzi lamina 9,61 76 N-(5-feniIpenti D-4- feni Dbuti lamina 0,48 77 N-(5-fenilpent il)benz ilami na 0,32 79 N-(4-feniIbutil)-N'- benziIpiperazina 0,17 80 N-4(4-feniIbutil)-N'- benzoiIpiperazina 71,83 83 N-(3-fenilpropil)-1-(p- etoxi fenil)-2-propilami na 3,38 87 N-(3-feniIpropil)- fenetilamina 11,27 0,21 4 18,47 2,27 3 0,048 60,75 3 5599,00 610,04 3 0,039 13,29 3 538,00 42,00 3 0,152 -- 0 1000,00 0,00 2 -- 0,31 4 118,67 14,99 3 0,022 11,06 3 460,75 165,40 4 0,065 2,88 5 161,63 31,37 3 0,059 0,05 2 68,00 5,00 2 0,007 0,10 3 34,33 6,87 3 0,009 0,02 4 6,99 1,14 3 0,024 2,51 3 965,00 65,00 2 0,074 0,30 2 33,50 0,50 2 0,101 0,97 2 90,10 37,90 2 0,125 89 N-(5-feniIpentil)-fenetilamina 0,17 0,00 2 14,60 5,31 2 0,012 90 N-(7-fenilheptil)-benzilamina 2,30 1,00 2 38,47 9,44 3 0,060 91 N-(7-fenilhepti1)-feneti lamina 1,47 0,63 4 33,23 10,16 3 0,044 94 N-(5-ciclohexiIpen- til)benzilamina 0,81 0,17 3 43,57 6,76 3 0,019 96 N-fenil-N'-(3-(1- ftalimido)propil)piperazina 3100,33 1597,63 3 149,18 18,06 4 87,819 97 N-fenil-N'-(4-1- ftalimido)buti Dpiperazina 195,33 31,78 3 20,38 0,88 4 9,587 101 N-(4-fenilbutil)-1-fenil-2- butilamina 2,70 0,60 2 104,10 12,90 2 0,026 103 N-(4-fenil-3(E)-butenil)-N'- metiIpiperazina 28,67 104 N-(4-fenil-3(Z)-butenil)-N'- metiIpiperazina 28,67 105 N-)4-(3-trifluorometil)-3-(Z)- butenil)-N-metiIpiperazina 1,50 3,67 3 2544,67 699,93 3 0,011 6,67 3 1306,00 54,00 2 0,022 0,26 3 176,53 53,26 3 0,008 106 N-(4-fenil)-N'-metiIpiperazina 19,33 3,93 3 898,80 180,96 5 0,022 111 N-(5-feniIpenti1)-3- fenilpropilamina 0,28 0,03 3 9,84 4,58 3 0,029 112 N-metil-N-propi1-5- feniIpentilamina 0,29 0,05 3 40,48 10,77 5 0,007 113 N-Metil-N-(3-fenilpropil)-1- fenilisopropilamina 0,51 -- 1 4,87 0,72 3 117 N-(5-feníIpentil)-4- benziIpiperidina 0,58 0,26 3 2,78 0,33 3 0,105 0,210 120 N-(4-(1-ftalimido)butil)-N'- (o-metoxifeni Dpiperazina 511,67 115,79 3 76,57 24,14 3 6,683 124 N-(5-feniIpentil)-piperidina 0,48 0,01 3 49,90 8,87 0,010 125 N,N-Dimeti1-5-fenilpentilamina 10,45 1,07 3 965,00 55,00 2 0,011 126 5-ciclohexiIpentil-amina 191,33 16,76 3 2554,00 64,00 2 0,075 127 N-meti1-5- ciclohexiIpentilamina 6,78 0,92 4 346,00 29,00 2 0,020 128 N,N-Dimeti1-5- ciclohex?Ipentilamina 0,26 0,03 3 195,33 27,82 3 0,001 129 N-Benzil-N'-(5-feniIpentil)- piperazina 0,41 0,04 2 11,32 1,70 3 0,036 -164- -164-
134 N-Benzil-N-(3-fenilpropi1)-1- fenil-2-propilamina 127,90 25,04 5 470,75 37,40 4 0,272 N-Benzil-N-meti1-5-feniIpentilamina 0,19 0,04 2 12,55 0,15 2 0,015 140 N-(3-feniIpropil)-piperidina 48,94 4,39 3 146,50 3,50 2 i QUADRO 11
Sigma-1 (η M) Ki vs. 3H-Penta2ocina
Sigma-2 (η M)
Ki vs. 3H DTG+Pentazocina
Relação S1/S2 comp. # MÉDIA DMP n (+53-PPP 47,67 1,45 3 (-)3-PPP 312,33 17,89 3 (+)Butaclamol 583,67 177,34 3 (-)Butaclamol 69,33 14,89 3 Clorpromazina 336,00 23,58 4 Daxtrometorfan 522,00 239,08 3 Fluoxetina 56,75 8,8353 4 Flufenazina 31,67 7,62 3 Ifenprodil 5,83 0,64 3 (+)Pentazocina 1,60 0,09 4 (-)Pentazocina 114,00 20,30 3 Perfanazina 25,10 7,45 3 Prami racetam 10000,00 0,00 3 Remoxiprida 312,00 36,58 4 Rimoazole 1156,00 183,06 3 (+)SKF 10047 148,00 19,09 3 (-)SKF 10047 3640,00' 825,19 3 Tioridazina 520,50 81,22 4 Trifluperizina 561,25 135,80 4 Espiperona 10000,00 1 MÉDIA DMP n 493,00 40,07 3 0,097 1261,00 97,32 3 0,248 1399,67 86,15 3 0,417 3422,67 723,43 3 0,020 714,00 201,00 2 0,471 14990,00 2653,32 3 0,035 10000 0 3 67,33 8,50 4 0,470 2,39 0,39 3 2,444 906,33 27,39 3 0,002 242,33 8,97 3 0,470 80,35 0,05 2 0,312 10000,00 -- 1 1,000 1617,00 267,38 3 0,193 264,67 86,11 3 4,368 16173,25 3447,26 4 0,009 9131,25 1574,11 4 0,399 334,50 82,50 2 1,556 160,50 47,50 2 3,497 . -- -- 0 -- -166-
EXEMPLO 8 Análise Estrutura-Actividade em Relação com Sicnna-1
Tal como é indicado no Quadro 12, o composto 1 liga-se com um valor de CIj-q de 10,8 nM em sigma-l. A. substituição no anel de fenilo-A não tem essencialmente qualquer efeito sobre a ligação
Quadro 12
Comp. ,.r X Isómero CI__( pM ^ í 1 H P.(-) 1C.3 l ! -2 H S(-) 22 3-Er (:) 9.6 21 4-Sr iz) 12.0 22 4-1 R(-) 17.7 23 3-CF, m_ 8.8 83 4-OEt (±) 3.4 A substituição do fenilo-A com 1-naftilo não tem qualquer efeito sobre a ligação. (Comparar composto No. 1 com composto no. 16 (Quadro 13)). Contudo, a substituição do grupo 1-naftilo com um grupo 2-naftilo reduz a afinidade em relação a -167
sigma-1 cerca de três vezes. (Comparar composto no. 16 com composto no. 17 (Quadro 13)). Além disso, a substituição de fenilo-B com 1-naftilo ou 2-naftilo tem pouco efeito sobre a ligação. (Comparar composto no. l com compostos nos. ll e 12 (Quadro 13)). -168- Comp.
Estrutura
Quadro 13
Sigma-1 ΟΙ^^ίηΜ)
Aumentar o comprimento da cadeia N-fenil-B alquilo do composto No. 1 em 3 a 4 grupos metileno duplica a afinidade em relação ao receptor sigma-1. Um outro aumento para 5 grupos metileno aumenta substancialmente a afinidade. (Comparar composto no. 1 com compostos nos. 10 e 45 (Quadro 14)). A remoção do grupo α-metilo tem pouco efeito sobre a ligação a sigma-l. (Comparar composto no. 1 com composto no. 87 (Quadro 14)).
Quadro 14 Cmp. = n Isómero Cia* (nM) 1 R = CH, 3 R(-) 10.8 10 R = CH, 4 ( = ) 4.7 44 R = CH, 4 S(-) -5 R = CH, 5 S(-) .88 S7 R = H 3 11.3
Mantendo os grupos metileno ligando o anel fenilo-B em quatro e removendo o grupo α-metilo não afecta substancialmente a afinidade em relação a sigma-1. (Comparar comp. nos. 71 e 10 (N-fenil-A; n=2), que têm afinidades de ligação de 2,6 e 4,7 nM, respectivamente). Diminuindo o número de grupos metileno ligando -170-
o substituinte fenilo-A para um diminui, a afinidade. (Comparar comp. nos. 71 e 75, que têm afinidades de ligação de 2,6 e 9,6, respectivamente). Em contraste, aumentando o número de grupos metileno ligando o anel fenilo-A para cinco aumenta a afinidade. (Comparar comp. nos. 71 e 76, que têm afinidades de ligação de 2,6 e 0,48 nM, respectivamente.)
Como cinco metilenos entre o anel de fenilo-A e a amina estão associados a elevada ligação a sigma-l, foi examinada uma série homóloga de análogos afins (Quadro 15).
R
/v i
Quadro 15 cmp. # n R CI50 (nM) 76 4 H 0.48 111 3 H ' 0.28 89 2 H 0.17 77 1 H 0.32 137 1 CH, 0.19
Como é evidente a partir do Quadro 15, o comprimento da cadeia N-fenilo-B tem pouco efeito sobre a ligação ao sítio sigma-l. Além disso, a eliminação do anel N-fenilo-B tem pouco 171-
efeito sobre a ligação ao receptor sigma-1. (Comp. #112, N-metil--N-propil-5-fenilpentilamina, CI5Q=0,29 nM). Contudo, um aumento no comprimento da cadeia fenilo-A resulta numa diminuição na afinidade em relação ao sigma-1 (comparar comp. nos. 90, N-ben-zil-7-fenilheptilamina, e comp 91, N-fenetil-7-fenilheptilamina que têm afinidades de ligação em relação a sigma-1 de 2,3 e 1,5 nM, respectivamente). A redução do anel fenilo-A do comp. no. 77 (N-benzil--5-fenilpentilamina, CI50=0,32) tem pouco efeito sobre a afinidade de ligação a sigma-1 (comp. #94, N-benzil-5-ciclohexilpentil-amina, CI50=0,81). A remoção do anel fenilo-B aromático dos compostos ciclohexilo anel-A é também bem tolerada. Contudo, as aminas terciárias parecem ter afinidade aumentada em comparação com as aminas primárias e secundárias (Quadro 16).
Quadro 16
Com= Estrutura Sigma-1 CI^gCnM) w> H » C. U) 128 0.26
NH 127 6.8 -173-
0 composto de ligação a sigma-1 mais selectivo é N,N-dimetil-5-ciclohexilpentiamina (comp. # 128, selectividade sigma-2/sigma-1 de 650). Outros ligandos selectivos em relação a sigma-1 incluem N-metil-5-ciclohexilpentilamina (comp. # 127, selectividade sigma-2/sigma-1 de 51), 5-ciclohexilpentil-amina (comp. # 126, selectividade sigma-2/sigma-1 de 13), N-metil-N--propil-5-fenilpentilamina (comp. # 112, selectividade sigma--2/sigma-1 de 137), N-benzil-7-heptilamina (comp. # 90, selectividade sigma-2/sigma-1 de 126), N-(5-fenil)pentilpiperidina (comp. # 124, selectividade sigma-2/sigma-1 de 100), e N,N-dime-til-5-fenilpentilamina (comp. # 125, selectividade sigma-2/sigma--1 de 96). EXEMPLO 9 Análise da Estrutura-Actividade em relação a sicnna-2
Muitas alterações na estrutura não melhoram e ligação dos compostos do presente invento ao sítio sigma-2. O composto #1 liga-se ao sítio sigma-2 com modesta afinidade (60 nM). A substituição aromática no anel fenilo-A tem pouco efeito sobre a ligação em sigma-2 (Quadro 17).
I Η
Quadro 17 cmp. τ X Isómero (nM) 1 H R(-) 60 43 H S(+) 20 3-Br (z) 25 21 4-Br ( = ) 39 22 4-1 R(-) 76 22 OJ 4 ~ri O ( = ) 21 83 4-OEt (:) 34
Contudo, a substituição de fenilo-A com um anel naftilo diminui várias vezes a afinidade em relação a sigma-2. (Comparar comp. #1, CI50= 60 com comp. # 16, N-(3-fenilpropil)-1-(1-naf-til)-2-isopropilamina, e #17, N-(3-fenilpropil)-l-(2-naftil)-2--isopropilamina, que têm afinidades de ligação de 150 e 220 nM, respectivamente). Além disso, a substituição de fenilo-B com um anel naftilo reduz cerca de 4 vezez a afinidade. (Comparar comp. #1, CI5Q= 60 com comp. # 11, N-(3-(1-naftil)propil)-l-fenil-2--isopropilamina, e #1, N-(3-(2-naftil)propil)-l-fenil-2-isopro-pilamina, que têm afinidades de ligação de 280 e 260 nM, respectivamente) . Remoção do grupo α-metilo do comp.#l não tem essencialmente qualquer efeito (CI^q comp. no. 87, -175-
N-(3-fenilpropil)-2-fenetilamina, = 90 nM). Aumentar o comprimento da cadeia fenilo-B de 3 para 4 também tem pouco efeito (CI5Q de comp. 71, N-(4-fenilbutil)-2-fenetilamina = 120 nM). Diminuir o comprimento da cadeia alquilo de fenilo-A por um metileno diminui ligeiramente a afinidade (CI50 de comp. # 75, N-(4-fenilbutil) benzilamina, = 160 nM).
Contudo, é possível melhorar a afinidade de ligação a sigma-2 mantendo a cadeia fenilo-B com 4 metilenos e aumentando a cadeia fenilo-A para 5 metilenos para dar origem a um aumento de 3 vezes na afinidade (Quadro 18). Uma cadeia alquilo de n=3 parece ser óptima. Além disso, a metilação. em N triplica a afinidade. -176-
R.XCH)r
Quadro 18 C~D . $ n R CIc.n (nM) 76 4 H 48 111 3 H 9.8 89 2 H 15 77 1 H 34 37 1 CH-, 12 A remoção do anel fenilo-B resulta numa redução na afinidade em relação a sigma-2. (Comparar comp. 111, N-(3-fenil-propil)-5-fenilpentilamina, com N-metil-N-propil-5-fenilpentil-amina, CI5Q=40 nM). 0 ligando a sigma-2 mais selectivo do presente invento é N-fenil-N'-(3-(l-ftalimido)propil)piperazina (comp. #96) que apresenta uma relação sigma-l/sigma-2 de 87. Outros ligandos selectivos em relação a sigma-2 incluem N-(4-ftalimido)butil--N'-(o-metoxifenil)piperazina (comp. #120; relação -177- sigma-l/sigma-2 de 7) e N-(4-ftalimido)butil-N'-fenilpiperazina (comp. #97; relação sigma-l/sigma-2 de 10).
Tendo agora descrito completamente este invento, será tomado em consideração pelos especialistas nesta técnica que o mesmo pode ser realizado numa ampla gama de condições, formulações, variações estruturais e outros parâmetros equivalentes sem se afectar o âmbito do invento ou qualquer sua apresentação.
Lisboa, 26 de Junho de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES ia. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: R (CH)n Ar
    em que Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluqro, bromo, iodo, CF3/ C -Cg alcoxi, c2“C6 dialcoximetilo, C^Cg alquilo, ciano, C3-Ci5 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C]_“C5 haloalquilo, C^Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3~C6 cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C -Cc acilo, arilo, arilo substituído, hetero- arilo, heteroarilo substituído, c3-c6 heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C±~C6 alquilsulfonilo, ci~cq haloalquilsulfonilo, C--C- alquilsulfinilo, C-C., haloalquilsulfinilo, ariltio, C -Cc lo lo lo haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, c2“ci5 dialquilamino,
    R é hidrogénio ou C.-c, alquilo; 1 lo R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C —Cg alquilo, C^Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; ou Re Rx em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 0-5; W á “(CH2) - ou -Η H-, em que p é 1-3; £* ^ X é -(CH2)g-, em que q é 1-6; -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 tt -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r“Y-(CH2) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C^-Cg alquilo (em que Z é hidrogénio) ; Z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo ácido carboxílico substituído com arilo, ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C^ alcoxi, C--C,, o 1 o 2 o C -Cc heterocicloalquilo, 6 o C^-Cg alquiltio, dialcoximetilo, C1-C6 alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalqui-lo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, c3-c6 cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~ce acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C1~Cg alquilsulfonilo, 0.^-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquil-sulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, C2-Ci5 dialquilamino, hidroxi, carba-moilo, C^—Cg N-alquilcarbamoilo, c2”c15 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~ci5 dialquilsulfamoilo ou um grupo orto metileno-dioxi; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 2â. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula:
    em que: Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF^, c -Cg alcoxi, C -C,. dialcoximetilo, Cr-Cc alquilo, ciano, C_-C1(-dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-C^ haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-C^ cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C_-C^ acilo, arilo, arilo substituído, hetero- Z o arilo, heteroarilo substituído, C3_cg heterocicloalquilo, C^-C^ alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C -C. alquilsulfinilo, C-C,. haloalquilsulfinilo, ariltio, C -C- lo lo lo haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, C2-Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C-C. N-alquilcarbamoilo, C -C, _ Ν,Ν-dial- lo z lo quilcarbamoilo, nitro, c2_ci5 dialquilsulfamoilo; R é hidrogénio ou C-C alquilo; R"^ é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C -Cg alquilo, C -Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; ou R e R^- em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 0-5; W é -(CH ) - ou -Η H-, em que p é 1-3; z p X é -(CH2)g-, em que q é 1-6; - 4 -
    -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, 2'r ” (CH2) r~CH=CH- (CH0) ; O II -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r-Y~ (CH2) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C^-Cg alquilo (em que Z é hidrogénio) ; Z é cicloalquilo, ou um grupo ácido carboxílico substituído com arilo, em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C.. alcoxi, «j lo C„-C dialcoximetilo, Z o C -C C1 U6 alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, ciclo haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-C^ alquilo, aroilo, aralcoxi, C2-Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg cicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, hetero- C,-C^ haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloalquilsul- C-C. haloalcoxi, amino, 16 C^-Cg alquilamino, finilo, ariltio, C-C. c dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C.-C^ N-alquilcarba-z xo X O moilo, C2_ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2_C15 dialquilsul-famoilo ou um grupo metileno-dioxi orto; em que o referido composto apresenta aelevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 3 a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: R 1 R T-(CH) -N-X-Z em que: f 5
    R é hidrogénio ou C^-Cg alquilo; T é arilo, heteroarilo, arilo substituído, heteroarilo substituído, ou cicloalquilo em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C,-C_ alcoxi, C_-C. dialcoximetilo, C-C,. alquilo, ciano, C_-C_,_ 16 26 16 3 15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3_cg cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C-Cc acilo, arilo, arilo substituído, hetero-arilo, heteroarilo substituído, C -C. heterocicloalquilo, C-C-alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, cx“cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C -C,. N-alquilcarbamoilo, C -Cn _ N,N-dial- Xo 2 1D quilcarbamoilo, nitro, C2~C15 dialquilsulfamoilo, e um grupo metilenodioxi orto; R é hidrogénio ou c -Cg alquilo; R"3· é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, c -C^ alquilo, C,-C* alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; ou R e Rx em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 0-5; X é -(CH2) -, em que q é 1-6; -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, em que r é 0-3; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O II em que cada r é independentemente 0-3 e -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH2)r-Y-(CH2)r-, em que Y é O ou S; ou C -C- alquilo (em que Z é hidrogénio); X b Z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo ácido carboxílico substituído com arilo, ou arilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C.-Q., alcoxi, C--C., dialcoxime-tilo, C^-Cg alquilo, ciano, dialquilaminoalquilo, carboxi, I k
    6 carboxamido, C^-Cg haloalquilo, c1~ce haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~cs acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C_-C- heterocicloalquilo, C -C, alquiltio, C -Ce alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfini-lo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilaxnino, C2”Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C1~Cg N-alquilcarbamoilo, c2~ci5 N/N“dialquilcarbamoilo, nitro, C2-C^g dialquilsulfamoilo ou um grupo metileno-dioxi orto; em que o referido composto apresenta aelevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 4§. - Método de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-fenetil-l-fenilisopropilamina, N-(3-fenilpro-pil)-1-fenilisopropilamina, N-(-fenoxi)etil)-1-fenilisopropilamina, N-(3-fenil-3-propanon-l-il) -1-fenilisopropilamina, N-(4-fe-nilbutil)-1-fenilisopropilamina, N-(3-(1-naftil)propil)-1-fenilisopropilamina , N- (3-(2-naftil)propil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-(2-naftil)propil) -l-fenilisopropilamina, N-(3-fenil--2-propin-l-il)-l-fenil-isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-(4--hidroxifenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-(4-metoxife-nil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-(3-bromofenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-l-(4-bromofenil)isopropilamina, N-(3-fe-nilpropil)-1-(3,4-diclorofenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)--1-(4-iodofenilisopropil)-amina, N-(3-fenilpropil)-1-(3-trifluo-rometilfenil)isopropilamina, N-(2-fenetil)-N-metil-l-fenilisopro-pilamina, N-(3-fenilpropil)-l-fenilpropan-l-ona-2-amina, N-(2-in-danil)-3-fenilpropilamina, N,N-di-(3-fenilpropil)amina, N-(2-(l--naftil)etil)-1-fenilisopropilamina, N-(2-(2-naftil)etil)-1-fenilisopropilamina, N-(2-1-naftil)propil)-1-fenilisopropilamina, N-(2-(2-naftil)propil)-l-fenilisopropilamina, N-(4-fenilbutil)-1--(2,5-dimetoxifenil)isopropilamina, t 7
    N’ (4-f enilbutil) -l-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil) isopropilamina, N-metil-N-(4-fenilbutil) -1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(5-fe-nilpentil)-1-fenilisopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-(4-etoxife-nil)isopropil-amina, N-(3-fenilpropil) -1-(4-propilfenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-(4-benzoxifenil)isopropilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-(4-propilafenil)isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-l-fenil-2-pentilamina, N-(4-fenilbutil)-1-fe-nil-2-pentilamina, N,N-di-(2-etilfenil)metilamina, N,N-dibenzil-amina, N-(3-fenilpropil)-N-(6-fenil-hexil)amina, N-(3-fenilpropil) -N-(5-fenilpentil)amina, N-propil-N-metil-5-fenilpentilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-me-til-2-butenil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-metilbutil)-1--fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil) -l-fenil-2-pentil-amina, N-metil-N-(3-metilbutil)-1-isopropilamina, N-metil-N-(3--fenilbutil)-1-fenil-2-pentilamina, N-propil-N-(3-fenil)propil)--l-fenil-2-propilamina, N-benzil-N-(3-fenil)propil)-l-fenil-2--propilamina, N-fenil-(5-fenil)pentilamina, N-metil-N-(3-fenil)-propil-5-fenilpentilamina, N- (2-(o-metilfenil)etil)-5-fenilpen-tilamina, N-(2-(m-metilfenil) etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(p--metilfenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-benzil-5-fenilpentilamina, N-benzil-N-metil-5-fenilpentilamina, N-(2-(3-hidroxifenil)-etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(2-hidroxifenil)etil)-5-fenilpen-tilamina, N, Ν' -dietil-2- (difenilacetoxi) etilamina, N,N'-dietil-2-- (9-fluorenocarboxi)etilamina, N,N-dimetil-5-fenilpentilamina, N-benzil-N-(3-fenilpropil)-l-fenil-2-propilamina, N-benzil-N-me-til-5-fenilpentilamina, N-benzil-5-fenilpentilamina, e N-(2-fene-til)-N-metilpentilamina.
  2. 52. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: 1 1 R R T-(CH) -N-X-Z n em que R é hidrogénio ou C-C,. alquilo; T é arilo, heteroarilo, arilo substituído, heteroarilo substituído, ou cicloalquilo em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, c^-Cg alcoxi, C2-c6 dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, C3_C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, c -c 3 U6 cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C--C,, acilo, arilo, arilo substituído, hetero- arilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, ci~C6 haloalquilsulfonilo, C-C,. alquilsulf inilo, C.-Cc haloalquilsulf inilo, ariltio, C -C. lo lo lo haloalcoxi, amino, C -Cg alquilamino, C2-C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2~C1B N/N_dial“ quilcarbamoilo, nitro, c2-ci5 dialquilsulfamoilo, e um grupo metilenodioxi orto; R é hidrogénio ou C -Cg alquilo; R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, c-C- alquilo, C.-C,. alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; ou 16 16 Re R1 em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 0-5; em que q é 1-6, 2'q' X é -(CH.) -^CH2^r”CsC"^CH2^r”' em que r é 0-3; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O II -(CH2)r-C-(CH, -(CH2)r-Y-(CH2)r“' em Que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C -Cc alquilo (em que Z é hidrogénio); 1 6 Z é cicloalquilo ou um grupo ácido carboxílico substituído com arilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C^-Cg alcoxi, c2~cs dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-C haloalquilo, C.-C, haloalquiltio, alilo, aralquilo, C -C ciclo-alquilo, aroilo, aralcoxi, C2~ce ac^la carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg hetero-cicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, c1-c6 alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsul-finilo, ariltio, c^-Cg haloalcoxi, amino,' c1-cg ·alquilamino, C2~C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1-cg N-alquilcarba-moilo, C2~C^g Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~C15 ãialquilsul-famoilo ou um grupo metileno-dioxi orto; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 6 a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(3-fenilpropil)-1-(4-benzoxifenil)isopro-pilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-(4-propilfenil)isopropil-amina, N-(3-fenilpropil)-l-fenil-2-pentilamina, N-(4-fenilbutil)--1-fenil—pentilamina, N,N-di-(2-etilfenil)metilamina, N,N-diben-zilamina, N-(3-fenilpropil)-N-(β-fenil-hexil)amina, N-(3-fenil-propil)-N-(5-fenilpentil)amina, N-propil-N-metil-5-fenilpentil-amina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-fenilisopropilamina, N-metil--N-(3-metil-2-butenil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-metil-butil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-fenil--2-pentilamina, N-metil-N-(3-metilbutil)-1-isopropilamina, N-metil-N-(3-fenilbutil)-1-feni1-2-pentilamina, N-propil-N-(3-fe-nil)propil)-l-fenil-2-propilamina, N-benzil-N-(3-fenil)propil)-1--fenil-2-propilamina, N-fenil-(5-fenil)pentilamina, 10
    N-metil-N-(3-fenil)propil-5-fenilpentilamina, N-(2-(o-metilfe-nil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(m-metilfenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(p-metilfenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-ben-zil-5-fenilpentilamina, N-benzil-N-metil-5-fenilpentilamina, N-(2-(3-hidroxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(2-hidroxife-nil)etil)-5-fenilpentilamina, Ν,Ν'-dietil—(difenilacetoxi)etil-amina, N,N'-dietil-2-(9-fluorenocarboxi)etilamina, N,N-dimetil-5--fenilpentilamina, N-benzil-N-(3-fenilpropil)-l-fenil-2-propil-amina, N-benzil-N-metil-5-fenilpentilamina, N-benzil-5-fenilpentilamina, N-(2-fenetil)-N-metilpentilamina, N-(5-fenilpentil)-4--benzilpiperidina e N-(5-fenilpentil)-4-benzil-4-hidroxi-piperi-dina. 7â. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula:
    em que: R é hidrogénio ou C -C6 alquilo; Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3/ Ci-C6 alcoxi, C-Cr dialcoximetilo, C-C,. alquilo, ciano, C-C, _ 2 6 1 6 3 15 dialquilaminoalquilo/ carboxi, carboxamido, c1~c6 haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, c3-c6 cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C..-C- acilo, arilo, arilo substituído, hetero-arilo, heteroarilo substituído, -Cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C -Cg alc3uilsulf°nil°/ Ci-C6 haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, C2_Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^Cg N-alquilcarbamoilo, C2-C15 N,N-dial-quilcarbamoilo, nitro, C2-C15 dialquilsulfamoilo; R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^-Cg alquilo, C^-Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; ou Re R1 em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 1-3; p é 1-3; X é -(CH2) -, em que q é 1-6, -(CH2)r-C-C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 11 -(CH2)r-c-(CH2)r-; -(CH ) -Y-(CH_) -, em que cada r é independentemente 0-3 e 2 2Γ 2 3Γ em que Y é O ou S; ou C.-C. alquilo; 1 0 z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF., C,-C. J lo alcoxi, C.-C- dialcoximetilo, C.-C- alquilo, ciano, C,-C.c 2 b 1 b o lo dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C.-C- haloalquilo, 1 b C. -C - haloalquiltio, alilo, aralquilo, C.-C,. cicloalquilo, 1 b J b aroilo, aralcoxi, C -C.. acilo carboxílico, arilo, arilo substi- 2 b tuído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo, C1~Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C1-Cg haloalquilsulfonilo, C -Cg alquilsulf inilo, C^-Cg haloalquilsulf inilo, ariltio, c1“cg haloalcoxi, amino, c1"cg alquilamino, C2-C15 12
    dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c^~c6 N-alquilcarbamoilo, C--C.c Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C_-C _ dialquilsulfamoilo 2 lb * xo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 8a. - Método de acordo com a reivindicação 7, caracte-rizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(2-indanil)-l-fenilisopropilamina, N-(2-inda-nil)-3-fenilpropilamina, N- (4,5-benzociclo-heptil)-1-fenilisopro-pilamina, N-(3,4-benzociclo-heptil) -3-(fenil)propilamina, N-(4,5--benzociclo-heptil)-3-fenilpropilamina, N-(3,4-benzociclo-hexil)--l-fenilisopropilamina e N-3,4-benzociclo-hexil-3-fenilpropilami-na. 9a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula:
    em que: R ê hidrogénio ou C^-Cg alquilo; Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, ci“C6 alcoxi, C2_<“6 dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, ^3^15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, c1"c6 haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo, C.-Cc haloalquiltio, alilo, 1 o arolilo, aralcoxi, ^2~C6 ac^10' arilO/ arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, ci_c6 haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, c1~cg alquilamino, C2_ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C -Cg N-alquilcarbamoilo, C2~C15 N/N_díal_ quilcarbamoilo, nitro, ^2~ciS dialquilsulfamoilo; R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C.-C- alquilo, C-C,. alcoxi, fluoro, cloro, bromo e =0; lo. lo ou R e Rx em conjunto formam um anel morfolino, piperazinilo ou piperidinilo; n é 1-3; p é 1-3; X é -(CH2) -, em que q é 1-6, -(CH2)r-C-C-(CH2)r-, ~(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 It -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r—Y- (CH2) -, era que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C^-Cg alquilo; Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, c1~cg alcoxi, C2"C6 dialcoximetilo, ci“cg alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C-C. haloalquilo, C -C. haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~ce ac^10 carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C-C- heterocicloalquilo, C.-C^ alquiltio, c-c_ alquilsulfonilo, à O Xo Xo c1-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloalquilsulf inilo, ariltio, C--C- haloalcoxi, amino, C,-C^ Xo xo 14
    alquilamino, C2~C15 carbamoilo, C.-C.. 1 b dialquilamino, hidroxi, N-alquilcarbamoilo, C--C.c Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C -C, _ 2 1j 2 15 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 10a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: R
    em que: 2 . R e seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C. -C. alcoxi, C-C,. dialco- J lo 2 o ximetilo, C-C. alquilo, ciano, C-C.c dialquilaminoalquilo, lo 3 15 carboxi, carboxamido, C.-C,, haloalquilo, C.-C. haloalquiltio, lo 1 b alilo, aralquilo, C-C. cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C_-C^ J o 2 6 acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~C6 heterocicloalquilo, C-C6 alquiltio, C-C alquil- sulfonilo, C.-C. haloalquilsulfonilo, 1 6 c.-c. C.-C. alquilsulfinilo, 1 o ^ ~g haloalquilsulfinilo, ariltio, c -Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, c2-ci5- dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, ^2~C15 N'N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~C15 dialquilsulfamoilo; X é -(CH2)-, em que q é 1-6, 15 -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH5) -Y-(CH_) -, em que cada r é independentemente 0-3 e b jT Z ]T em que Y é O ou S; ou C,-C- alquilo em que Z é hidrogénio; X D Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C,. alcoxi, C -C,. ó X Ο Z O dialcoximetilo, C -Cg alÇuil°/ ciano, c3-c15 dialquilaminoalqui-lo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C„-C,. cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -C,. 3 D Z Ό acilo carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C-C- heterocicloalquilo, C.-C, alquiltio, C1-C6 alquilsulfonilo, C -Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquil-sulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C.-C.. alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, X b C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2_^15 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2-C15 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, c1_c6 alquilo, C^-Cg alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou representa metade de uma dupla ligação com um átomo endocíclico vizinho; em que o referido composto apresenta elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. lia. - Método de acordo com a reivindicação 10, carac-terizado por V ser N, tendo o referido composto a fórmula
    Ν-Χ-Ζ 12â. - Método de acordo com a reivindicação 11, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(3-trifluorometilfenil) -N'-fenetilpipera-zina, N-(3-trifluorometilfenil)-Ν'- (4-fenilbutil)piperazina, N-(3-clorofenil)-Ν'-benzilpiperazina, N-(3-clorofenil)-Ν'-(3-fe-nilpropil)piperazina, N-(3-clorofenil)-N'-fenetilpiperazina, N-fenil-N'-(3-fenilpropil)piperazina, N-fenil-N'-(3-fenilbutil)-piperazina, N-(2-naftil)-Ν'-(3-fenilpropil)-piperazina, N-fenil--N' -(3-(2-naftil)propil)-piperazina, N-fenil-N/-propilpiperazina, N-(4-clorofenil)-Ν'-(3-fenilpropil)piperazina, N-benzil-N'-)(4- -fenilbutil)-piperazina, N-fenil-N'-(4-ftalimidobutil)piperazina, e N-fenil-N'-(5-ftalimiodopentil)piperazina. 13a. - Método de acordo com a reivindicação 11, carac-terizado por V ser CM, tendo o referido composto a fórmula
    N-X-Z 17 14 â. - Método de aordo com a reivindicação 13, caracte-rizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-fenetil-4-fenilpiperidina, N-fenetil-4-fenil-4--hidroxipiperidina, ·Ν- (3-fenilpropil) -4-fenilpiperidina, N-(3-fe-nilpropil) -4-fenil-4-hidroxipiperidina, N-(5-fenilpentil) -4-fenilpiperidina, N-(4-fenilbutil)-4-fenilpiperidina, N-(3-fenilpro-pil) -4— (4—clorofenil) -1,2,5,6-tetra-hidropiridina, N- (4-fenilbutil) -4- (4-clorofenil) -1,2,5,6-tetra-hidropiridina, N- (5-fenilpentil) -4-benzilpiperidina e N-(5-fenilpentil) -4-benzil-4-hidroxipi-peridina. 15 â. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: -R V N-X-Z em que: 2 ... R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C- alcoxi, C-C- dialco- J X o Z o ximetilo, C-C alquilo, ciano, C-C.- dialquilaminoalquilo, XO J 1 j carboxi, carboxamido, c1-c6 haloalquilo, haloalquiltio, alilo, aralquilo, C-C cicloalquilo, arolilo, aralcoxi, C_-C J o Z o acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquil-sulfonilo, Ci-C5 haloalquilsulfonilo, c1”cg alquilsulfinilo, C-C- haloalquilsulfinilo, ariltio, C-C- haloalcoxi, amino, Xo Xo C^-Cg alquilamino, C2~cis ãialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C,-C- N-alquilcarbamoilo, C0-C Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, 16 2 10 C2~C15 dialquilsulfamoilo; X é -(CH2)-, em que q é 1-6, ’(CH2)r-C=C-(CH2)r-, ,-(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH ) -Y-(CH-) -, em que cada r é independentemente 0-3 e 2 2Γ 2 3Γ em que Y é 0 ou S; ou C,-C, alquilo em que Z é hidrogénio; 1 o Z é cicloalquilo, em que Z que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF,, C,-C_ alcoxi, C -Cc J 1 o 2 b ^ -6 alquilo, carboxamido, dialcoximetilo, C„-C^ alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, C -C haloalquilo, C -C haloalquiltio, alilo, 1 6 C--C- acilo 2 6 aralquilo, C-C. cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, J Ό carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo, c1_c6 alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, c1-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfini-lo, C,-Cc haloalquilsulfinilo, ariltio, C -C haloalcoxi, amino, C -C alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C-C,. 1 b · 1 b N-alquilcarbamoilo, C2~C^ Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C^-C^ dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; V ê N ou CM, em que M ê hidrogénio, 0.^-Cg alquilo, c1“Cg alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou representa uma metade de uma dupla ligação com um carbono endocíclico vizinho; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 16a. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac-terizado por V ser N, tendo o referido composto a fórmula Ν Ν-χ-ζ
  3. 173. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac-terizado por V ser CM, tendo o referido composto a fórmula
    18a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: R3
    N-X-Z em que: 20 3 . R é seleccionado de entre o grupo consistindo em C -C- alquilo, C1-Cg alquenilo, C2-Cg dialcoximetilo, C3-C145 dialquil- aminoalquilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, C2~Cg ac^-10' arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C -C heterocicloalquilo; X é ~(CH2) -, em que q é 1-6, -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -^CH2^r-Y-^CH2^r_' em ^ue cada r ® independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C.-C_ alquilo em que Z é hidrogénio; Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF-, C-C,, alcoxi, C2~Cg dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, C3-C^g dialquilamino-alquilo, carboxi, carboxamido, C-C- haloalquilo, C-C,- haloal-— .xix,. aralgull0, c3-c6 cicloâlquilo, arOÍ1J, ‘«Xc-l. C -C acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, c* O heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, C1-Cg alquil- tio, C-C,, alquilsulfonilo, C.-C- haloalquilsulfonilo, C-C^ lo. lo lo alquilsulfinilo, C -C. haloalquilsulfinilo, ariltio, C.-C,. lo lo haloalcoxi, amino, C-C alquilamino, dialquilamino, hidroxi, 1 o carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C^-C^5 N,N-dialquilcarba-moilo, nitro, C2-C15 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, C -Cg alquilo, c1_c6 alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou representa uma metade de uma dupla ligação com um carbono endocíclico vizinho; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 19a. - Método de acordo com a reivindicação 18, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado de entre o / 21
    grupo consistindo em N-metil-N'-) (4-fenil-3-(E)butenil)piperazi-na, N-metil-N'-(4-fenil-3-(Z)butenil) -piperazina, N-metil-N'-(4--(3-trifluorometilfenil)-3-(Z)butenil) piperazina, N-metil-N'-(4--fenilbutil)piperazina, N-benzil-N'-(4-ftalimidobutil)piperazina, N- (2-metoxifenil) -Ν'- (4-ftalimidobutil)piperazina, N- (5-fenilpen-•til) -4-benzil-piperidina e N- (5-fenilpentil) -4-benzil-4-hidroxi--piperidina. 20â. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula: N-X-Z R3-V em que 3 · . R é seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-C^ alquilo, C^-Cg alquenilo, C2-Cg dialcoximetilo, C3“C145 dialquilaminoal- quilo, aralquilo, c3-c6 cicloalquilo, aroilo, C^-C^ acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C2~ce heterocicloalquilo; X é -(CH2)g-, em que q é 1-6, -(CH2)r-C^C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r~Y- (CH2) r“ t ero que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C^-Cg alquilo em que Z é hidrogénio; Z é cicloalquilo, que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF.,, C,-C- alcoxi, C -C,. dialcoximetilo, C-C_ alquilo, ciano, c3“c15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami- do, C,-C,, haloalquilo, C.-C haloalquiltio, alilo, aralquilo, lo lo C3-C6 cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~cs acil° carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído,-C^-Cg heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilami-no, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C-C,. N-alquilcarbamoilo, C2~C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, c2-ci5 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, C -Cg alquilo, C -Cg alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou representa uma metade de uma dupla ligação com um carbono endocíclico vizinho; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere ao receptor sigma. 2ia. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto- da fórmula: fT N-X-Z R5 em que: .*Ν V 4 ' R é hidrogénio ou um grupo arilo substituído com um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-Cg alquilo, C -Cg alquenilo, C2~Cg dialcoximetilo, C3-C145 dialquilaminoalquilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, c2”cg acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, c3_cg hetero- cicloalquilo; 5 . . R e hidrogénio ou hidroxi; X é -(CH2)em que q é 1-6, -(CH2)r-C-C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-,· em ^ue cac^a r a independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C^-Cg alquilo em que Z é hidrogénio; Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF^, c1“cg alcoxi, C2~Cg dialcoximetilo, C -Cg alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, c1”Cg haloalquilo, .C1~Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C —Cr heterocicloalquilo, C -C- alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquil-sulfinilo, C -Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, c1_c6 alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C1~Cg N-alquilcarbamoilo, C2-Ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2-C^g dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. terizado grupo em 22â. - Método de acordo com a reivindicação 21, carac-por o referido composto ser seleccionado de entre o consistindo em N-(5-fenilpentil)piperidina, 24
    N-(8-fenil-heptil)piperidina, N- (5-(4-metoxifenil)pentil)piperidina, N-(3-fenilpropil)piperidina, N-(5-ciclo-hexil)pentilpiperi-dina, N-benzilpiperidina, N-(2-fenetil)-4-hidroxi-4-fenilpiperi-dina, N-(2-fenetil)-4-hidroxi-4-t-butilpiperidina, N-(5-(4-cloro-fenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-penta-non-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4-metoxifenil)-5-pentanon-l- -il)piperidina, N-(5-(4-metoxifenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpi-peridina, N-(5-(4-metoxifenil)pentil)-4-fenilpiperidina, N-(5-fe-nil-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4-clorofenil)-pentil) -4-fenilpiperidina, N-(5-(3-metoxifenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(3-clorofenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5--(3-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-3- -metoxifenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(4-(4-fluoro-fenil)-4-butanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-fluorofenil)-5-penta- non-l-il)piperidina, N-(5-(4-fluorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-fe-nilpiperidina, N-(5-(4-fluorodfenil)-5-pentanon-l-il)-4—(3-clorofenil) -4-hidroxipiperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)--4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, N-(5-(4-clorofe-nil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil)piperidina, N-(5-(4-cloro-fenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil)- -piperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(clorofenil)--1,,3,6-tetra-hidropiridina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l- -il)-4-(clorofenil)piperidina, N-(5-(3,4-diclorofenil)-5-pentanon-l-il) -4-(clorofenil)-piperidina, N-(5-ciclopentilpentan-5-on--1-il)piperidina e N-(5-(3,4-metilenedioxifenil)penta-2,4-die- nil)piperidina. 23§. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula:
    \
    / em que, X é -(CH2) -, em que q é 1-6, “(CH2)r-csC-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-c-(CH2)r-; -(CH_) -Y-(CH ) -, em que cada r é independentemente 0-3 e 2 3tT 2 3Γ em que Y é O ou S; ou C..-C- alquilo em que Z é hidrogénio; X 6 Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C^-Cg alcoxi, C2~ce dialcoximetilo, C1-Cc alquilo, ciano, c-,_c15 dialquilaminoalqui- lo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~Ce acilo carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, c3"c6 heterocicloalquilo, C -Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg ^a^oa^c3uilsulfonil0» Ci“C6 slÇUÍl" sulfinilo, haloalquilsulfinilo, ariltio, C1-Cg haloalcoxi, amino, C.-C. alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, 1 o C.-Cc N-alquilcarbamoilo, 1 o C2-C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2-C15 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 24â. - Método de acordo com a reivindicação 23, carac-terizado por o referido composto ser N-(5-fenil)pentil-3-azabici-clo[3.2.2]nonano. 26
  4. 253. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado do tropano tendo a fórmula:
    em que 4 R é hidrogénio ou um grupo arilo substituído com um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-Cg alquilo, C -Cg alquenilo, C2~Cg dialcoximetilo, C3~C15 dialquilaminoalquilo, aralquilo, C -C_ cicloalquilo, aroilo, C_~C^ acilo, arilo, arilo J Ό Δ O substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C -Ç. hetero- J D cicloalquilo; 5 R e hidrogénio ou hidroxi; X é -(CH2) em que q é 1-6, -(CH2)r-CsC-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -<CH2>r'C-(CH2>r-; -(CH_) -Y-(CH-) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C-C- alquilo em que Z é hidrogénio; 1 o Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, c-C*. alcoxi, C_-Cc dialcoximetilo, C1-Cg alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio,
    27
    alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~c6 acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, hetero-arilo substituído, c -C, heterocicloalquilo, C-C, alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquil-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, ariltio, C1~C6 haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C1~Cg N-alquilcarbamoilo, c2-ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~C g dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 26§. - Método de acordo com a reivindicação 25, carac-terizado por referido composto ser N-(5-fenil)pentil-4-feniltro-pan-4-ol. 27^. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula:
    em que a é 1-8; b é 1-8; R é hidrogénio ou C-C,, alquilo; X o 2 28 R é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C.-C- alcoxi, C —Cc dialcoximetilo, C -C alquilo, ciano, C--C,_ i o 6 o i o 3 15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, c1_c6 haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2“cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C_-C- heterocicloal-quilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C.j-Cg haloalquil-sulfonilo, ci_cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C-C,. haloalcoxi, amino, C-C- alquilamino, dialquilami- 1 O lo no, hidroxi, carbamoilo, C1-Cg N-alquilcarbamoilo, C2-C15 N,N-di-alquilcarbamoilo, nitro e C2~C15 dialquilsulfamoilo; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 28a. - Método de acordo com a reivindicação 27, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(4-fenilbutil)fenetilamina, N-(4-fenilbu-til)-3-fenilpropilamina, N-(4-(fenilbutil)-4-fenilbutilamina, N-(4-fenilbutil)benzilamina, N-(4-fenilbutil)-5-fenilpentilamina, N-(5-fenilpentil)benzilamina, N-(3—fenilpropil)fenetilamina, N-(5-fenilpentil)fenetilamina, N-(7-fenil-heptil)benzilamina, N-(7-fenil-heptil)fenetilamina, N-metil-N-(2-fenetil)-1-feniliso-propilamina, N-metil-N-(5-fenilpentil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-(4-propilfenil)isopropilamina, N-fenil-(5-fenil)pentilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-5-fenil-pentilamina, N-benzil-N-metil-5-fenilpentilamina, N-(2-(o-metoxi-fenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(m-metoxifenil)etil)-5-fe-nilpentilamina-, N-(2-(p-metoxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-benzil-5-fenilpentilamina, N-(2-(m-hidroxifenil)etil)-5-fenil-pentilamina, e N-(2-(o-hidroxifenil)-5-fenilpentilamina. 29
    29a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula:
    em que a é 1-8; b é 1-8; R é hidrogénio ou Ch-C- alquilo; 2 ^ 6 R é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C1~Cg alcoxi, C^-Cg dialcoximetilo, C -C alquilo, ciano, C^-C^ dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C -Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3”C6 cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -C,, acilo carboxílico, arilo, arilo substi- Δ o tuído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C-C. heterocicloal- quilo, cx~c6 alquiltio, 0.^-Cg alquilsulfonilo, 0.^-Cg haloalquil- sulfonilo, ci~ce alquilsulfinilo, C^Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, dialquilami- no, hidroxi, carbamoilo, C-C,. N-alquilcarbamoilo, C -C.N,N-di- lo Z lo alquilcarbamoilo, nitro e C2“C15 dialquilsulfamoilo; e em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 30
  5. 303. - Método de acordo com a reivindicação 29, carac-terizado por o referido composto ser N-(3-fenilpropil)-2-(2-naf-til)etilamina. 3is. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula: / CH, \ CH. Ar-CH-CH2-N-X-Z em que Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3/ C-C alcoxi, C2-C6 dialcoximetilo, C^Cg alquilo, ciano, C3-Ci5 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C-C- haloalquilo, C-C- haloalquiltio, alilo, aralquilo, C-C- cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2“cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C-C,. heterociclo- alquilo, C_-C- alquiltio, C-C- alquilsulfonilo, C,-C- haloal-Xo Xo Xo quilsulfonilo, C -Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloalc3uilsulfinil°/ ariltio, C-C- haloalcoxi, amino, C-C- alquilamino, C -C, c dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C-C- N-alquilcarbamoilo, C2~C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro e C2~C15 dialquilsulfamoilo; X é —(CH2)q~/ em que q é 1-6, -(CH2)r-C^C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 31
    Ο ιι -(CH2)r-C-(CH2)r-; — (CH2) r~Y— (CH2) r~' em gue cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C,-C- alquilo; X o Z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF., c-c.. 3 16 alcoxi, C_-C dialcoximetilo, C-C- alquilo, ciano, C -C, Δ o 1 b 3 lb dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C-C- haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-C^ cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C-C- acilo carboxílico, arilo, arilo substi- Δ b tuído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C-C. heterociclo- 3 o alquilo, C.-C. alquiltio, C- -C,. alquilsulfonilo, C. -C- haloal-Xo X b X b quilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C1“C5 haloalcoxi, amino, c1_cg alquilamino, C2_ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1"c6 N-alquilcarbamoilo, C2~C^g Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2-Ci5 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 3 2a. - Método para tratar um ser. humano sofrendo de perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula: CH9 / \ 0 CrL 1 I Ar-CH-CH2-N-X-Z em que 32
    Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C,-C- alcoxi, C-C dialcoximetilo, C-C- alquilo, ciano, C--C-,. dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C -Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2-Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C-C- heterocicloal- quilo, C-C- alquiltio, C-C alquilsulfonilo, C -C haloalquil-16 16 .16 15 sulfonilo, ci~cs alquilsulfinilo, c1“c6 haloalquilsulfinilo, ariltio, c1”c6 haloalcoxi, amino, c1“c6 alquilamino, c2_ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C-C,. N-alquilcarbamoilo, C0-C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro e C0-Cic. dialquilsulfamoilo; X é -(CH2) -, em que q é 1-6, -(CH2)r-C-C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 ff -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r_Y“ ( ch2 ) r”' em 3ue ca<^a r ® independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C-C- alquilo; 1 6 Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C,. alcoxi, C-C- dialcoximetilo, C--C,. J 1 6 Z 6 16 alquilo, ciano, c3-c15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2"Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C,-C- heterocicloalquilo, C-C- alquiltio, C.-C. alquilsulfonilo, C1-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, c1“cg haloalcoxi, amino, c1-cg alquilamino, C2-C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C1“Cg N-alquilcarbamoilo, c2_ci5 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, c2~ci5 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; 33 -
    em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 33a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal, ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula: R 1 R Cy- (CH)n-N-X-Z em que n é 0-5; Cy é C^-Cg cicloalquilo; R é hidrogénio ou C.-C^ alquilo; 1 16 R é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C -Cc alquilo, C -~C£ alcoxi, fluoro, cloro, Xo X b bromo, iodo e =0; X ê -(CH2) -, em que q é 1-6, -(ch2)r“c=c_(CH2)r”' em que r é °”3; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 11 -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH_) -Y- (CH_) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C.-C- alquilo (em que 1 é hidrogénio); e X b Z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF2, Ci-C6 alcoxi, C2~C6 dialc0Ximetil0' Ci-C6 alQuil0/ ciano, C3-Ci5 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, haloalquilo, C, -C, haloalquiltio, alilo, aralquilo, 0.,-C,. cicloalquilo, X b o b aroilo, aralcoxi, C-Cc acilo carboxilico, arilo, arilo substi- Δ b tuído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C--C,. ' ' 3 6 34 heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsul-finilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, C2~C15 dialquilami.no, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarba-moilo, C2_c15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, c2“ci5 dialquilsul-famoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 34â. - Método de acordo com a reivindicação 33, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(3-ciclo-hexilpropil)-3-fenilpropilamina, N-ciclo-hexilmetil-3-fenilpropilamina, N-(5-ciclo-hexilpentil)-benzilamina, 5-ciclo-hexilpentilamina, N-metil-5-ciclo-hexilpen-tilamina, N,N-Dimetil-5-ciclo-hexilpentilamina, N-ciclo-hexilme-til-5-ciclo-hexil-n-pentilamina, e N-ciclo-hexilmetil-N-metil-5--ciclo-hexil-n-pentilamina. 35ã. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, carácterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula: R 1 R Cy-(CH) -N-X-Z em que n é 0-5; Cy é C,-C_ cicloalquilo; R é hidrogénio ou C1-Cg alquilo; R1 é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^Cg alquilo, C^-Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo e =0; X é -(CH2) -, em que q é 1-6, 35
    2'r - (CH2) r-C=C- (CH9) >-“ / em <3ue r é 0-3 /* ( ch2 ) r-CH==CH- (CH2) r-7 0 II -(CH2)r-c-(CH2)r-; -(CH ) -Y-(CH-) -, em que cada r é independentemente 0-3 e 2 1Γ 2 ϋΓ em que Y é O ou S; ou C.-C- alquilo (em que Z é hidrogénio); e Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF.,, C-C,. alcoxi, C-C. dialcoximetilo, C-C, alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami-do, C1-Cg haloalquilo, C^Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-C6 cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~cç acil° carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^^-Cg haloalquilsulfonilo, c1"Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C -Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilami-no, C2~C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^Cg N-alquilcar-bamoilo, C2~C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, c2“ci5 dialquil-sulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 36^. - Método para tratar um ser humano sofrendo de consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula: . /r~\ X—V N-X-Z R2 Y_/ 36
    em que X é - (CH2) -CsC- (CH2) -, em que cada r é 0-3 independentemente ; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O II -(CH2)r-C-(CH2)r-; em que Y é 0 ou s/‘ ou 0,-0. alquilo (em que Z é hidrogénio); e 2 „ F ° . R e seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF^, ci~C6 alcoxi, C_-C. dialcoximetilo, C,-C. alquilo, ciano, C_-C._ dialquilamino-alquilo, carboxi, carboxamido, c -Cg haloalquilo, C1-Cg haloal-quiltio, alilo, aralquilo, C3~Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -C. acilo carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, Δ O heteroarilo substituído, C -C heterocicloalquilo, C -C alquil- J Ό XÒ C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, ci~cç CrC6 tio, alquilsulfinilo, C1'C6 haloalquilsulfinilo, ariltio, haloalcoxi, amino, C.-C, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, X o carbamoilo, C^Cg N-alquilcarbamoilo, c2-c15 N,N-dialquilcarba-moilo, nitro, C2-C]_5 dialquilsulfamoilo; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, c1-c6 alquilo, C1-Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi ou uma metade de uma dupla ligação com o carbono endocíclico vizinho; X é ”(CH2) -, em que q é 1-6, -(CH2)r“c=c-(CH2)r-' em que r é 0-3' -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r”Y" (CH2) r”' em 3ue cac^a r ® independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C.-C. alquilo (em que Z é hidrogénio); e 1 o Z é hidrogénio, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C^Cg alcoxi, c2“c6 dialcoximetilo, c1"cg alquilo, ciano, C3-Ci5 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, c1“c6-' naiõaíquilo, Oj-Cg haloalquiltio, . alilo, -aralqúilo, c3”c6 cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~Cg acilo carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloal-quilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg àlquilsulfonilo, c^Cg haloalquil-sulfonilo, Ci-C6 alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C -Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg al<5u^lamino/ C2~C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2_C15 N/N_dial^ilcarbaItloil°/ nitro, C2-C15 dialquilsulfamoilo; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 37a. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula: •X1-
    Z R2 em que X1 ê -(CH ) -C=C-(CH5) -, em que cada r é 0-3 independen-temente; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH ) -Y-(CH ) -, em que Ϊ é O ou S; ou M Jb U i C-C- alquilo (em que Z é hidrogénio) ; e 2 lo R é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, Ci-C6 alcoxi/ C2~Cg dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, C^-C^ dialquilamino-alquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg 38
    haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2-C6 acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, c3-cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^Cg haloalquilsulfoni-lo, C -Cg alquilsulfinilo, 0.^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, ci“cg alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, ^2~ci5 N/N-dial” quilcarbamoilo, nitro, C2-C^5 dialquilsulfamoilo; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, C^Cg alquilo, C1~Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi ou uma metade de uma dupla ligação com o carbono endocíclico vizinho; X é -(CH2) -, em que q é 1-6, -(ch2)r-CsC-(CH2)r"' em Sue r ® 0-3/ -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH_) -Y-(CH-) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C1~Cg alquilo (em que Z é hidrogénio); e Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C,. alcoxi, C -C- dialcoximetilo, C.-C- 3' 16 '26 '16 alquilo, ciano, c3”c15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami-do, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C_—C- cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -C. acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C -C heterocicloalquilo, C-C- alquiltio, C.-C- alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloalquilsulf inilo, ariltio, c1-cg haloalcoxi, amino, c1-cg alquilamino, C2-c15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C1~Cg N-alquilcarbamoilo, C2-Ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, c2_ci5 dialquilsulf amoilo; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 39
  6. 383. - Método para tratar um ser humano sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, consumo excessivo de drogas, perturbação gastrointestinal ou depressão, caracterizado por compreender a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmu^ la; 5 1 7 R-N-X-R em que R^ e R^ são independentemente um grupo C alquilo; 7 . 1-8 R é hidrogénio ou um grupo C, _ alquilo substituído por um grupo l“o arilacetoxi ou arilcarboxi; e X é -(CH2)g-, em que q é 1-6, ”^CH2^r"*CsC-^CH2^r~/ em que r é 0-3' -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r_Y_ (CH2) r~f em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou 7 C^-Cg alquilo (em que R e hidrogénio); em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma.
  7. 393. - Métodode acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N,N-dimetil-n-hexilamina, N-metil-N-propil-hexil-amina, N,N'-dietil-2-(difenilacetoxi)etilamina, e N,N'-dietil-2--(9-fluorenocarboxi)etilamina. 40a. - Método para tratar ou prevenir uma perturbação do sistema nervoso central, angina, enxaqueca ou hipertensão, caracterizado por compreender a administração a um animal de uma 4
    quantidade eficaz de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em N-fenil-N'-(3-(l-ftalimido)propill)piperazina, N-(4-(l-ftalimido)butil)-N'-(o-metoxi)fenil)piperazina, e N-fe-nil-N'-(4-(l-ftalimido)butil)piperazina. 4ia. - Método de qualquer uma das reivindicações 1-3, 5-10, 15, 18, 20, 23, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 35-38 e 40, carac-terizado por o referido composto ser administrado como parte da composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamen-te aceitável. 42a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: R 1 Ar
    R* ^CH-N-X-Z /
    em que: R é hidrogénio ou metilo; Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF„, C-C 3 lo alcoxi,· C_-C, dialcoximetilo, C -C- alquilo, ciano, C_-C,_ 3 o lo 3 15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C]_-Cg haloalquilo, C,-C- haloalquiltio, alilo, aralquilo, C -C* cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2_cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C_-Cc heterocicloal-quilo, ci”cg alquiltio, ci"cg alquilsulfonilo, C -Cg 41 haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^-Cg ^aloalquilsul-finilo, ariltio, C1“C6 haloalcoxi, amino, ci~cq alquilamino, C2~C5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1~cg N-alquilcarbamoi- nitro, C2-C15 lo, C2-Ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, dialquilsulfa- moilo; R^· é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^-Cg alquilo, 0.^-Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo e =0; ou R e R1 em conjunto formam um anel morfolino; n é 0-5; W é -(CH2) ou -Η H-, em que p é 1-3; X é -(CH2) -, em que q é 3-6, -(CH2)^C-(CH2)r-, íCH2)r"CH=CH"(CH2)r"; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; ou - (CH ) -Y- (CH ) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF, Cl-C6 VC6 alquilo, ciano, C3~C15 alcoxi, dialquilaminoalquilo, carboxi, dialcoximetilo, C,-ΟΙ 6 carboxami- do, C -C. haloalquilo, C,-C- haloalquiltio, alilo, aralquilo, lo lo C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~C6 ac^° carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo, C -Cg alquiltio, C -Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, C2-Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcar-bamoilo, c2“ci5 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, c2~cis dialquil-sulfamoilo; com a condição de que quando W é -Η H-, R e R1 são hidrogénio e n é 0-2, então q é 4-6; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 43a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmu la: R 1 R T-(CH) -N-X-Z n em que: R é hidrogénio ou C--C- alquilo; X O T é cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o referido substituinte é selec-cionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, Ci-C6 alcoxi/ C2~C6 ^ialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, c3“c15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami-do, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~ce ac^--'-° carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C -C- heterocicloalquilo, C.-C,. alquiltio, C-C,. alquilsulfonilo, J O 1 D X O C -Cg haloalquilsulfonilo, C1-Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C1~Cg haloalcoxi, amino, C1~Cg alquilami-no, C2-C5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C1-Cg N-alquilcar-bamoilo, c2-ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~ci5 dialquil-sulfamoilo; R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C-C- alquilo, C-C., alcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo e =0; lo xo n é 0-5; X é “(CH2)q-' ein ^ue 5 ® 3-6, -(CH2)r-CsC-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; ou -(CH ) -Y-(CH ) -, em que cada r é independentemente 0-3 e b Γ b 2Γ em que Y é 0 ou S; 43
    Z é cicloalquilo, um arilcarboxi, ou um grupo arilacetoxi em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C^Cg alcoxi, C2-C6 dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, C3-Ci5 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C -C, haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -C, acilo carboxilico, arilo, arilo substi- Δ O tuído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~Cg heterociclo-alquilo, C^-Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloal-quilsulfonilo, C1-Cg alquilsulfinilo, C -Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^-Cg 'alquilamino, C2-C15 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1“c6 N-alquilcarbamoilo, C2~C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2-c15 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; com a condição de que quando R e R1 são hidrogénio e n é 0-2, então q é 4-6; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 44a. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(3-fenilpropil)-1-84-propil-fe-nil)-isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-1-(4-benzoxifenil)-isopro-pilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-(4-propilfenil)-isopropilamina, N-(3-fenilpropil)-l-fenil-2-pentilamina, N-(4-fenilbutil)--l-fenil-2-pentilamina, N-(3-fenilpropil)-N-(6-fenil-hexil)amina, N-(3-fenilpropil)-N-(5-fenilpentil)amina, N-propil-N-metil-5-fe-nilpentilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-metil-2-butenil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N--(3-metilbutil)-1-fenilisopropilamina, N-metil-N-(3-fenilpropil)--1-fenil-2-pentilamina, N-metil-N-(3-metilbutil)-l-isopropilami-na, N-metil-N-(3-fenilbutil)-l-fenil-2-pentilamina, N-propil-N--(3-fenil)propil)-l-fenil-2-propilamina, N-benzil-N-(3-fenil)pro-pil)-1-fenil-2-propilamina, N-fenil-(5-fenil)pentilamina, N-metil-N- (3-fenil)propil-5-fenilpentilamina, 44 Ν-(2- (o-metilfenil) etil) -5-fenilpentilamina, N- (2-(m-metilfenil) -etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(p-metilfenil)etil)-5-fenilpentil-amina, N-benzil-5-fenilpentilamina, N-benzil-N-metil-5-fenilpen-tilamina, N-(2-(3-hidroxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(2--hidroxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N, N'-dietil-2-(difenil-acetoxi)etilamina, N.N'-dietil-2-(9-fluorenocarboxi)etilamina, N,N-dimetil-5-fenilpentilamina, N-benzil-N-(3-fenilpropil)-1-fe-nil-2-propilamina, N-benzil-N-metilo-5-fenilpentilamina, N-ben-zil-5-fenilpentilamina, e N-(2-fenetil)-N-metilpentilamina. 45ã. - Composto, caracterizado por apresentar a fõrmu- la: 1 R Ar
    (CH) R
    CH-N-X-Z em que: R é hidrogénio ou metilo; Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionàdo de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro,.bromo, iodo, CF^, C^-Cg alcoxi, C_-C. dialcoximetilo, C -C- alquilo, ciano, C-C._ Δ Ο X O . ó XD dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C2~C6 haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3~C6 cicloalquilo, -aroilo, aralcoxi, C -C,. acilo carboxilico, arilo, arilo substi-• - SsU ? ·>;: · · · ·- 2 6 , "£i£^uído,_ heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~Cg heterocicloal-vs:d^'quilo/ C--C- alquiltio, C.-C- alquilsulfonilo, C.-C- haloalquil- • <:·'. * X O Xb Xo ; sulfonilo, C^-Cg alquilsulf inilo, ci“cg haloalquilsulf inilo, 45 ariltio, C.-Cc haloalcoxi, amino, X o
    C1“Cg alquilamino, C2-C5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^Cg N-alquilcarbamoilo, C —C_ _ Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C_—C.K dialquilsulfamoilo 2 15 2. xo ou metilenodioxi; R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C —C- alquilo, C -C,_ alcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo e =0; ou R e R1 em conjunto formam um anel morfolino; n é 1-3; p é 1-3; X é -(CH2)g-, em que q é 1-6, -(CH2)r-C^C-(CH2)r-, 2' r - (CH2)r-CH=CH- (CH^ 0 II ou -<CH2)r-C-(CH2) em que cada r a independentemente 0-1 e em que Y é O ou S; Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF., C-C- alcoxi, C -C^ dialcoximetilo, C-C,. 6 1 b Z o 1 b alquilo, ciano, C^-C^ dialquilaminoalquilo, çarboxi, carboxami- do, C^-C haloalquilo, c1_c6 haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~C6 heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^—Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, c2“ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcar-bamoilo, c2~Ci5 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~C15 dialquilsulfamoilo; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 46a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: 46
    em que: 2 . R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF,, C,-C- alcoxi, C.-C^, dialco-ximetilo, C -Cg alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C^-Cg haloalquilo, C^-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2”C6 acilo carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, hetero-arilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo, c -Cg alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C1-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquil- sulfinilo, C--C- haloalquilsulfinilo, ariltio, C.-C- haloalcoxi, lo lo amino, c^Cg alquilamino, C2~C5 dialquilamino, hidroxi, carbamoi- lo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2~ci5 N, N-dialquilcarbamoilo, nitro, c2-c15 dialquilsulfamoilo; X é -(CH2) em que q é 1-6, -(CH2)^-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 If -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r“^“ (CH2^ r-' em ^Ue ca<^a r ® independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C -Cg alquilo (em que Z é hidrogénio) ; Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3/ Ci-C6 alcoxi/ C2-C6 dialcoximetilo, c1“cg alquilo, ciano, C^-C^ dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C -Cc haloalquilo, C,-C, haloalquiltio, alilo, aralquilo, lo lo C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2-C5 acil° carboxilico, 47 47 15 arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, c^~cq alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilami-no, C2-Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1“cg N-alquilcar-bamoilo, C^-C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C0-C1K dialquil- sulfamoilo ou metilenodioxi; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, C..-C. alquilo, C-C,. alcoxi, lo lo hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou representa uma metade de uma dupla ligação com um carbono endocíclico vizinho; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 47â. - Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por V ser N, tendo o referido composto a fórmula R N N-X-Z 48a. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(4-fe-nilbutil)piperazina, N-(3-clorofenil)-Ν'-benzilpiperazina, N-(3-clorofenil)-Ν'-(3-fenilpropil)piperazina, N-fenil-N'-(3-fe-) nilpropil)piperazina, N-fenil-N'-(3-fenilbutil)piperazina, N-(2-naftil)-Ν'-(3-fenilpropil)-piperazina, N-fenil-N'-(3-(2-naf-til)propil)piperazina, N-fenil-N'-propilpiperazina, N-(4-clorofe-nil)-Ν'-(3-fenilpropil)piperazina, N-benzil-N'-(4—fenilbutil)piperazina, N-fenil-N'-(4-ftalimidobutil)piperazina, 48
    N-fenil-N'-(5-ftalimidopentil)piperazina, N-(5-fenilpentil)-4--benzilpiperidina e N-(5-fenilpentil)-4-benzil-4-hidroxipiperidi-na. 49a. - Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por V ser CM, tendo o referido composto a fórmula
    em que: 3 „ R e seleccionado de entre o grupo consistindo em C-C- X 6 alquilo, c1“cg alquenilo, C^-C^ dialcoximetilo, C3~C15 dialquil- aminoalquilo, aralquilo, C -C,. cicloalquilo, aroilo, C -c., acilo, ó o Z o heteroarilo, heteroarilo substituído, c -c, heterocicloalquilo; X é -(CHjíg-' em 5ue 9 ê 1-6. -(CH2)r-CSC-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; - 49
    Ο II -(CH2)r-C-(CH2)r-; *"^CH2^r”Y"’^CH2)r-# em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou c1~Cg alquilo (em que Z é hidrogénio) ; Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C -C,, alcoxi, C.-C,. dialcoximetilo, C^Cg alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalqui-lo, carboxi, carboxamido, C1-Cg haloalquilo, C -C haloalquiltio, alilo, aralquilo, C.-C. cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -C. j b 2 o acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C -C,. heterocicloalquilo, C -C,. alquiltio, J o lo C-C. alquilsulfonilo, C -C, haloalquilsulfonilo, C.-C,, alquil- lo lo lo sulfinilo, C^-Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, C^-Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, c2-ci5 dialquilamino, hidroxi, carba-moilo, C^^-Cg N-alquilcarbamoilo, C2-C15 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2-C15 ^ialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, C^Cg alquilo, C -Cg alcoxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou representa uma metade de uma dupla ligação com um carbono endocíclico vizinho; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 51^. - Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-metil-N' - (4-fenil-3-(E) butenil) pipera-zina, N-metil-N'-(4--fenil-3-(Z)butenil)piperazina, N-metil-N'-(4-(3-trifluorometil-fenil)-3-(Z)butenil)piperazina, N-metil-N'-(4-fenilbutil)piperazina, N-benzil-N'-(4-ftalimidobutil)piperazina, N-(2-metoxife-nil)-Ν'-(4-ftalimidobutil)piperazina, N-(5-fenilpentil)-4-benzil-piperidina, e N- (5-f enilpentil) -4-benzil-4-hidroxi-piperidina. 50
    52â. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(4-fe-nilbutil)piperazina, N-(3-clorofenil)-N'-(3-fenilpropil)piperazi-na, N-fenil-N'-(3-fenilpropil)piperazina, N-fenil-N'-(3-fenilbu-til)piperazina, N-naftil-N'-(3-fenilpropil) piperazina, N-fenil--N' -(3-naftilpropil)piperazina, N-fenil-N'-propilpiperaz ina, N-(4-clorofenil)-N'-(3-fenilpropil)piperazina, N-benzil-N'-(4-fe-nilbutil)piperazina, N-fenil-N'-(4-ftalimidobutil)piperazina, N-fenil-N'-(5-ftalimidopentil)piperazina, N-(5-fenilpentil)-4--benzilpiperidina e N-(5-fenilpentil)-4-benzil-4-hidroxi-piperi-dina. 53a. - Composto, caracterizado por apresentar a fôrmu- la: R
    N-X-Z em que 2 R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C. alcoxi, C-C- dialco-^ ximetilo, C -Cg alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, C-C- haloalquilo, C -C- haloalquiltio, lo lo alilo, aralquilo, c3_c6 cicloalquilo, aroilo, aralçoxi, C2-Cg acilo carboxilico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, hetero-arilo substituído, C3~C6 heterocicloalquilo, alquiltio, Cj^-Cg alquilsulfonilo, C1-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquil-sulfinilo, c1-c6 haloalquilsulfinilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, ci“C6 alquilamino, C2~C5 dialquilamino, hidroxi, I 51
    carbamoilo, c^Cg N-alquilcarbamoilo, c2~ci5 N/N-dialquilcarba-moilo, nitro, C2~C15 dialquilsulfamoilo; X é -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O II "(CH2)r-C-(CH2)r-, OU -(CH2)r-Y-(CH2)r~, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, bromo, iodo, CF fluoro, 3' C1~Cg alcoxi, C2-Cg dialcoximetilo, C^Cg alquilo, ciano, c3-c15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami- do, C -Cg haloalquilo, C -C- háloalquiltio, alilo, aralquilo, X o C^—Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2~Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloal- quilsulfinilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, c -Cg alquilami- no, C„-C c dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C.-C,. N-alquilcar-á 13 1 O bamoilo, C2~C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, c2“c15 dialquil-sulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 54a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: \
    7 N-X-Z / em que: 52 52 .4 -
    V R’ é hidrogénio ou um grupo arilo substituído com um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em C^-Cg alquilo, C^Cg alquenilo, C2~C6 dialcoxiItieti1°/ C3_C15 dialquilaminoalquilo, aralquilo, c3~cs cicloalquilo, arolilo, C2~Cg acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~Cg hetero- cicloalquilo; 5 . . R é hidrogénio ou hidroxi; X é ”(CH2) -, em que q é 1-6; -(CH2)r-C^C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-, -(CH ) -Y-(CH ) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C, —C,. alquilo (em que Z é hidrogénio); C -C alcoxi, C -C,. 16 2 6 Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF, dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, dialquilaminoalqui-lo, carboxi, carboxamido, C^Cg haloalquilo, C^Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C^-C^ acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-C6 heterocicloalquilo, c1“c6 alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^Cg haloalquilsulfonilo, C1~Cg alquil-sulfinilo, C -C- haloalquilsulfinilo, ariltio, C.-C, haloalcoxi, Xo Xo amino, c1“cg alquilamino, C2_Ci5 dialquilamino, hidroxi, carba-moilo, C -Cg N-alquilcarbamoilo, c2“c15 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, c2“c15 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 55a. - Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-(5-fenilpentil)piperidina, N-(8-fenil-heptil)piperidina, 53
    Ν-(5-(4-metoxifenil)pentil)piperidina, N-(3-fenilpropil)piperidina, N-(5-ciclo-hexil)piperidina, N-benzilpiperidina, N-(2-fene-til)-4-hidroxi-4-fenilpiperidina, N-(2-fenetil)-4-hidroxi-4-t-bu-tilpiperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N- (5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4--metoxifenil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-metoxifenil)-5--pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4-metoxifenil)pentil)-4--fenilpiperidina, N-(5-fenil-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(4-clorofenil)pentil)-4-fenilpiperidina, N-(5-(3-metoxife-nil)-5-pentanon-l-il)piperidina, N-(5-(3-clórofenil)-5-pentanon--1-il)piperidina, N-(5-(3-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(5-(3-metoxifenil)-5-pentanon-l-il)-4-fenilpiperidina, N-(4-(4-fluorofenil)-4-butanon-l-il)piperidina, N-(5-(4-fluo-rofenil)-5-pèntanon-l-il)-piperidina, N-(5-(4-fluorofenil)-5-pentanon-l-il) -4-fenilpiperidina, N-(5-(4-fluorofenil)-5-pentanon-l--il)-4-(3-clorofenil)-4-hidroxipiperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5--pentanon-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil)piperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-t-etra-hidropiridina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4-(4--fluorofenil)-piperidina, N-(5-(4-clorofenil)-5-pentanon-l-il)-4--(clorofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, N-(5-(4-clorofenil)-5--pentanon-l-il)-4-(clorofenil)piperidina, N-(5-(3,4-diclorofe-nil)-5-pentanon-l-il)-4-(clorofenil)-piperidina, N-(5-ciclopen-tilpentan-5-on-l-il)piperidina, N-(5-(3,4-metilenodioxifenil)pen-ta-2,4-dienil)piperidina, N-fenil-(5-fenil)pentilamina, N-metil--N-(3-fenilpropil)-5-fenilpentilamina, N-benzil-N-metil-5-fenil-pentilamina, N-(2-(o-metoxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(m-metoxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, N-(2-(p-metoxife-nil)etil)-5-fenilpentilamina, N-benzil-5-fenilpentilamina, N-(2-(m-hidroxifenil)etil)-5-fenilpentilamina, e N-(2-(o-hidroxi-fenil)etil)-5-fenilpentilamina. I * 54
    56a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmu· la:
    \ I / em que, X é -(CH2)g-, em que q é 1-6; -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O It -(CH2)r-C-(CH2)r-, -(CH2) -Y-(CH2) -/ em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C^-Cg alquilo (em que Z é hidrogénio); Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF„, C.-C, alcoxi, C -C-dialcoximetilo, C^-C alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalqui-lo, carboxi, carboxamido, 0.^-Cg haloalquilo, C^Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C -C. cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C -Cc acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, C--Cc alquilsulfonilo, C-C,. haloalquilsulfonilo, C-C,, alquil-sulfinilo, c -Cg haloalquilsulfinilo, ariltio, c1_c6 haloalcoxi, amino, C^-Cg alquilamino, C2~ci5 dialquilamino, hidroxi, carba-moilo, C^-Cg N-alquilcarbamoilo, c2“ci5 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~ci5 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. •V* 57a. - Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por ser o N-(5-fenil)pentil-3-azabiciclo[3.2.2]no-nano. 58a. - Derivado de tropano, caracterizado por apresentar a fórmula:
    em que, 4 , , R é hidrogénio ou um grupo anlo substituído com um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em C^Cg alquilo, C^Cg alquenilo, C-C,. dialcoximetilo, dialquilaminoalquilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, C2~Cg acilo, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg hetero- cicloalquilo; 5 ... R é hidrogénio ou hidroxi; X é —(CH2) —, em que q é 1-6; -(CH2)r-C=C-(CH2)r-, -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-, -(CH ) -Y-(CH ) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C-C,, alquilo (em que Z é hidrogénio); 1 o c -c °2 o Z é cicloalquilo, arilo ou heteroarilo em que Z pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF , C-C, alcoxi, 1 lo dialcoximetilo, C -C, alquilo, ciano, C-C dialquilaminoalqui- lo 1 lD lo, carboxi, carboxamido, C-C haloalquilo, C-C, haloalquiltio, lo 1 o 56
    alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, c2~ce acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, hetero-arilo substituído, C3~Cg het^rocicloalquilo, ci~C6 alçuiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquil-sulfinilo, C,-C- haloalquilsulfinilo, ariltio, C-C,. haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, C2_ci5 dialquilamino, hidroxi, carba-moilo, C^Cg N-alquilcarbamoilo, C2~<~15 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2“C]_5 dialquilsulfamoilo ou metilenodioxi; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 59â. - Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por ser o N-(5-fenil)pentil-4-feniltropan-4-ol. 60â. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmu la: / 0
    Ar-CH-CH2-N-X-Z 2 em que; Ar é arilo, heteroarilo, arilo substituído ou heteroarilo substituído, em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo consistindo em cloro, fluoro, ‘ bromo, iodo, CF3, C^Cg alcoxi, C^-Cg dialcoximetilo, C^-Cg alquilo, ciano, C3~C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxamido, c1~cg haloalquilo, c1-Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C3-C6 cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2-Cg acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3-Cg heterocicloal-quilo, ^i-C6 alquiltio, C^-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg 57
    haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloalquilsul-finilo, ariltio, C1~C6 haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, C2~cs dial^uílainino/ hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcarbamoi-lo, c2”c15 Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, c2"ci5 dialquilsulfa-moilo; X é -(CH2)g-, em que q é 1-6; -(CH2)r-C-C-(CH2)r-# -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-, -(CH2)r~Y-(CH2) em que'cada r é independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C^-Cg alquilo; Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, C^Cg alcoxi, C2-Cg dialcoximetilo, c1~c6 alquilo, ciano, dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami- do, C1~C'6 haloalquilo, C -Cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2-C6 ac^^° carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~Cg heterocicloalquilo, C -Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^-Cg alquilsulfinilo, C^-Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, c -Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilamino, C2-Ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcar-bamoilo, c2_c15 N,N-dialquilcarbamoilo, nitro, C2~C15 dialquil-sulfamoilo; em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 6ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmu la: R 1 R Cy-(CH) -N-X-Z * Λ
    58 - em que n é 0-5; Cy é C -C cicloalquilo; e 1 ° . R é seleccionado mdependentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, C^Cg alquilo, C1-Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo e =0; R é hidrogénio ou C-^-Cg alquilo; X é -(CIi2)q-' em ^ue 3 ® 1-6/ -(CH2)r-C=c-(CH2)r-, em que r é 0-3; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; O -(CH2)r-C-(CH2)r-; - (CH2) r-Y“ (ch2^ r”' ein ^ue cac^a r ® independentemente 0-3 e em que Y é 0 ou S; ou C^-Cg alquilo (em que Z é hidrogénio); e Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C,. alcoxi, C-C- dialcoximetilo, C--C- j 1 o 2 o Xo alquilo, ciano, C3-C15 dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami-do, C-C haloalquilo, C -C- haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C2-Cg..acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C^-Cg heterocicloalquilo, C^Cg alquiltio, C^Cg alquilsulfonilo, C1~Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal-quilsulfinilo, ariltio, C -Cg haloalcoxi, amino, C1~Cg alquilami-no, C2~C 5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, C^-Cg N-alquilcar-bamoilo, C2~C15 N/N-dial<5uilcarbaIn0il0/ nitro, c2”ci5 dialquil-sulfamoilo ou metilenodioxi. e
  8. 622. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-ciclo-hexilmetil-3-fenilpropilami-na, N-(5-ciclo-hexilpentil)benzilamina, 5-ciclo-hexilpentilamina, N-metil-5-ciclo-hexilpentilamina, N,N-Dimetil-5-ciclo-hexilpen-tilamina, N-ciclo-hexilmetil-5-ciclo-hexil-n-pentilamina, N-ciclo-hexilmetil-N-metil-5-ciclo-hexil-n-pentilamina. 59
    63a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
    em que X1 é -(CH_) -C=C-(CH ) -, em que cada r é 0-3 independen- Cê JU Cê L· temente; “(CH2)r—CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH2^r_Y~^CH2)r”' em que Y é ° ou sí ou C -C_ alquilo (em que Z é hidrogénio) ; e 2 1 ° . . R e seleccionado mdependentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, iodo, CF_, C-C_ alcoxi, c2~C6 dialcoximetilo, C^Cg alquilo, ciano, C3“C15 dialquilamino- alquilo, carboxi, carboxamido, C]_-Cg haloalquilo, C^-Cg haloal- quiltio, alilo, aralquilo, C3-Cg cicloalquilo'^ aroilo, aralcoxi, C -C_ acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, c-j_cg heterocicloalquilo, C^-Cg alquil- tio, C1”C5 alquilsulfonilo, c1"cg haloalquilsulfonilo, c1"cg alquilsulfinilo, C-Cc haloalquilsulfinilo, ariltio, C.-C- lo lo haloalcoxi, amino, C.-C,. alquilamino, dialquilamino, hidroxi, 1 o carbamoilo, C^Cg N-alquilcarbamoilo, C2“C15 N,N-dialquilcarba-moilo, nitro, c2-c15 dialquilsulfamoilo; V é N ou CM, em que M é hidrogénio, C^Cg alquilo, C^Cg alcoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi ou uma metade de uma dupla ligação com o carbono endocíclico vizinho; X é - (CH2) -, em que q é 1-6, - (ch2 ) r“c=c~ (ch2 ) r~/ em que r é 0-3; -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; I
    60 Ο II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH.) -Y-(CH.) -, em que cada r é independentemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C^—Cg alquilo (em que Z é hidrogénio); e Z é cicloalquilo que pode ser substituído por cloro, fluoro, bromo, iodo, CF3, 0.^-Cg alcoxi, c2_cg dialcoximetilo, C^Cg alquilo, ciano, C^-C.^ dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxami- do, C^-Cg haloalquilo, ci”cg haloalquiltio, alilo, aralquilo, C^-Cg cicloalquilo, aroilo, aralcoxi, C^-C^ acilo carboxílico, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, C3~Cg heterocicloalquilo, C1~Cg alquiltio, C1-Cg alquilsulfonilo, C^-Cg haloalquilsulfonilo, C^Cg alquilsulfinilo, C^Cg haloal- quilsulfinilo, ariltio, C^Cg haloalcoxi, amino, C^Cg alquilami- no, C2_ci5 dialquilamino, hidroxi, carbamoilo, c1-c6 N-alquilcar- bamoilo, C--C, - Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, nitro, C_-C.dialquil-2 10 2 10 sulfamoilo. 64â. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: 5 1 7 R-N-X-R 5 6 em que R e R são independentemente um grupo C, R alquilo; 7 . ° R é hidrogénio ou um grupo C _ alquilo substituído por um grupo l—o arilacetoxi ou arilcarboxi; e X é -(CH2) -, em que q é 1-6, “(CIVr_CsC_(Ciy r“' em que r é 0-3' -(CH2)r-CH=CH-(CH2)r-; 0 II -(CH2)r-C-(CH2)r-; -(CH2) -Y-(CH ) -, em que cada r é indej*en,deintemente 0-3 e em que Y é O ou S; ou C-C- alquilo (em que Z é hidrogénio); X O em que o referido composto apresenta uma elevada actividade de ligação no que se refere aos receptores sigma. 65a. - Composto de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consistindo em Ν,Ν-dimetil-n-hexilamina, N-metil-N-propil-hexilamina, N,N'--dietil-2-(difenilacetoxi)etilamina, e N,N'-dietil-2-(9-fluore-nocarboxi)etilamina. 66â. - Composto, caracterizado por ser seleccionado de entre o grupo consis.tindo em N-fenil-N'-(3-(l-ftalimido)propil)-piperazina, N-(4-(1-ftalimido)butil) -Ν'-(o-metoxifenil)piperazi-na, e N-fenil-N'-(4-(1-ftalimido)butil)piperazina. 673. - composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 42-46, 48, 52-54, 56, 58 e 60-66 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Junho de 1992
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDQN, 10-A 3.» 1200 USBQA
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
AU5833494A (en) * 1992-12-22 1994-07-19 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as calcium channel antagonists
WO1995000131A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Cambridge Neuroscience, Incorporated Sigma receptor ligands and the use thereof
AU667280B2 (en) * 1993-08-30 1996-03-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzylamine derivatives
GB9416571D0 (en) * 1994-08-16 1994-10-12 Battelle Memorial Institute Novel alkylamino derivatives as sigma 2 selective ligands
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
WO1997030038A1 (fr) * 1996-02-15 1997-08-21 Mitsubishi Chemical Corporation Derives du diarylsultame
EP0901490B1 (en) * 1996-05-13 2004-04-07 Syngenta Limited Bicyclic amines as insecticides
HUP9601331A3 (en) * 1996-05-17 2000-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Piperazine- and homopiperazine-derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
EA199900502A1 (ru) 1996-11-26 2000-02-28 Зенека Лимитед 8-азабицикло[3.2.1]октан-, 8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-, 9-аза-3-оксабицикло[3.3.1]нонан- и 9-аза-3-тиабицикло[3.3.1]нонанпроизводные, их получение и их применение в качестве инсектицидов
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
WO1998037068A1 (en) 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
IL134363A0 (en) * 1997-10-24 2001-04-30 Warner Lambert Co Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
US5919802A (en) * 1997-12-05 1999-07-06 Princeton University Methods of preventing and/or treating temporal lobe epilepsy
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina
EP1130018B1 (en) 1998-11-09 2007-01-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug dependence remedy
FR2794742B1 (fr) * 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6875759B1 (en) 1999-07-21 2005-04-05 Kadmus Pharmaceuticals Substituted guanidines and the use thereof
EP1078630A1 (en) * 1999-08-27 2001-02-28 Warner-Lambert Company Use of sigma receptor agonists for the treatment of depression
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
NZ552409A (en) 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AR051202A1 (es) 2004-09-20 2006-12-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006040155A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
FR2882257B1 (fr) * 2005-02-24 2007-04-20 Oreal Utilisation capillaire de derives amines cycliques
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
PT2146961E (pt) 2007-04-12 2014-04-30 Ivax Int Gmbh Derivados de n-óxido e/ou di-n-óxido de estabilizadores / moduladores dos recetores da dopamina exibindo perfis de efeitos secundários cardiovasculares melhorados
US8592477B2 (en) 2007-11-28 2013-11-26 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine and process for production
DE102008035596A1 (de) * 2008-07-31 2010-02-04 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Körperschaft des öffentlichen Rechts Derivate benzoannelierter Stickstoff-Heterocyclen
WO2010059711A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
HUE029239T2 (en) 2011-11-08 2017-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2- (1,2,3-Triazol-2-yl) benzamide and 3- (1,2,3-triazol-2-yl) picolinamide derivatives such as orexin receptor antagonists
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CA2869145A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2016067043A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Indivior Uk Limited Dopamine d3 receptor antagonists compounds
MX2018005342A (es) 2015-11-02 2018-08-15 Janseen Pharmaceutica Nv Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo.
US10668030B2 (en) 2016-04-21 2020-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Vesicular monoamine transporter-2 ligands and their use in the treatment of psychostimulant abuse
JP7018944B2 (ja) 2016-11-02 2022-02-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物
CA3041412A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
EP3535269B1 (en) 2016-11-02 2020-12-09 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
MX2020004283A (es) 2017-10-27 2021-10-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridincarbonilo y usos terapéuticos de los mismos como inhibidores de trpc6.
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
IL293592A (en) 2019-12-06 2022-08-01 Vertex Pharma Transduced tetrahydrofurans as sodium channel modulators
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
EP0476016B1 (en) * 1989-05-31 1998-10-28 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY CNS active 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivatives
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993000313A3 (en) 1993-03-04
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JPH06509069A (ja) 1994-10-13
AU676993B2 (en) 1997-04-10

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