JP2006520399A - 肥満および関連障害の処置のための選択的ｍｃｈレセプターアンタゴニストとしてのビアリールテトラヒドロイソキノリンピペリジン - Google Patents

Abstract

本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）の新規なアンタゴニストである化合物、およびこのような化合物を調製するための方法を開示する。他の局面において、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびにこの組成物を使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を処理する方法に関する。本発明の化合物は、一般に、以下の構造Ｆ（１）を有し：
【化５０】

ここでその置換基は、本明細書で規定されているとおりである。

Description

（発明の分野）
本発明は、代謝障害および摂食障害の処置におけるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニストおよびそれらの使用、ＭＣＨレセプターモジュレーター活性を有する新規な化合物、１種以上のこのようなモジュレーターを含む薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法、およびこのようなモジュレーターを使用して、肥満、糖尿病および関連障害を処置する方法に関する。

（発明の背景）
ＭＣＨ（環式ペプチド）は、硬骨魚類において１０年以上前に初めて発見された。このＭＣＨペプチドは、色の変化を調節するようである。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動のレギュレーターとしてのその正の役割について研究の対象であった。Ｓｈｉｍａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６（１７ Ｄｅｃ．１９９８），ｐｐ．６７０−６７３により報告されるように、ＭＣＨ欠損マウスは、摂食不足（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（摂食の低下）に起因して体重の減少およびやせを有した。彼らの知見に鑑みて、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝率増加剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および摂食行動改変剤の投与を包含する（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）、糖尿病または肥満の処置のための組み合わせ療法を開示する。

一実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。これらの化合物は、構造式１：

、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、異性体またはラセミ混合物によって表され、ここで
Ｘは、−ＣＨ_２−、−Ｓ（O_２）−、カルボニル、−ＣＨＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ｙは、−（ＣＲ^２Ｒ３）_ｐ−、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（O）（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐ−であり；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^６置換型アリールまたはＲ^６置換型ヘテロアリールであり；
ｎは、０、２または３であり、そしてｎが０のとき、その窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在せず；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３、４、５または６であり；
ｒは、０または１であり、そしてｒが０のとき、Ｘは、その芳香族環に直接連結され；
Ｒ^１は、水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ^８Ｒ^９、シクロアルキルアルキル、上記−シクロアルキル環上のＲ^１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルであるか；あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、炭素と結合して、３員環〜７員環を形成し；
Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^７置換型アリールもしくはＲ^７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ^４は、

であり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ^６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ^６は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８、

、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＣＯＲ^１１、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＳ（Ｏ_２）Ｒ^１２および−（ＣＲ^８Ｒ^８）ｑＮＲ^８Ｒ^９から選択され、ここで該Ｒ^８基は、独立して選択され；
Ｒ^７は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ^７は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、水素、−ＯＨ、−アルコキシ，−ＯＣＦ_３、−ＣＮ，−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８および−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択されるか、または２つの隣接するＲ^７基は、２つのＯ原子と一緒になって、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ^８Ｒ^８）^ｑＮＲ^８Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ^１１および−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＳ（Ｏ_２）Ｒ^１２を形成し得、ここでそのＲ^８基は、独立して選択され；
Ｒ^８は、水素または−アルキルであり；
Ｒ^９は、水素、−アルキル、−アリールまたは−ヘテロアリールであり；
Ｒ^１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、アルコキシまたは−ＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
Ｒ^１２は、アルキル、アリールまたは−ＮＲ^８Ｒ^９である。

さらに、上記アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシおよびアルキレン部分は、非置換であってもよいし、必要に応じて、独立して、本明細書上記で記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。一局面において、本発明はまた、肥満処置有効量の式１の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満の処置のための薬学的組成物に関する。

（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表されるＭＣＨレセプターアンタゴニスト、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、それらの異性体もしくはラセミ混合物を開示し、ここでその種々の部分は、上記に記載される。

式１の化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、−ＣＨ_２、−ＣＨＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。

別の好ましい実施形態において、Ｙは、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。

別の好ましい実施形態において、Ｚはアリール、ヘテロアリールまたはＲ６置換型アリールである。

別の好ましい実施形態において、ｎが０である場合、その窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在しない。

別の好ましい実施形態において、ｐは１である。

別の好ましい実施形態において、ｑは１、２または３である。

別の好ましい実施形態において、ｒは１である。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、上記−シクロアルキル環上のＲ^１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるる
別の好ましい実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルである。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^４は、アリール、Ｒ^７置換型アリールもしくはＲ^７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ^４は、以下：

である。

別の好ましい実施形態において、Ｒは、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルである。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^６は１個の置換基であり、独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８、

および
−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＲ^８Ｒ^９から独立して選択され、ここでＲ^８基は、独立して選択される。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^７は１または２個の置換基であり、各Ｒ^７は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８および−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から独立して選択されるか、または２つの隣接するＲ^７基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＲ^８Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ^１１および−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＳ（Ｏ_２）Ｒ^１２を形成し得、ここで上記Ｒ^８基は、独立して選択される。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^８は−アルキルである。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^９は、水素または−アルキルである。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１１はアルキル、アリールまたはアルコキシである。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^１２はアルキルまたはアリールである。

上記式１のさらに好ましい実施形態において：Ｚはシアノフェニルまたはピリジニル（例えば、シアノ−３−フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。さらに好ましい実施形態は、Ｒ^４が３，５−ジクロロフェニルである、式１によって示される実施形態を包含する。Ｒ^１が、−アルキル、−シクロアルキル、−アラルキル、−ヘテロアラルキルおよび−ヘテロシクリルである、式１によって示される化合物もまた、好ましい。

上記式１のなおさらに好ましい実施形態は、Ｘが−Ｓ（Ｏ_２）−またはＸが−ＣＨ_２である化合物を包含する。

式１の他の好ましい実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。式１の化合物のなお他の好ましい実施形態は、Ｒ^２およびＲ^３が、水素、アルキルまたはアルコキシであり；ｎは０であり；そしてｒは０である化合物；ならびにＲ^２およびＲ^３は水素である化合物である。

好ましい実施形態はさらに、Ｘがカルボニルであり；Ｙが−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^２およびＲ^３が水素であり得る（が、代わりにアルキルまたはアルコキシであり得る）；ｎは０であり；そしてｒは０である、式１によって表される実施形態を包含する。

好ましい化合物はまた、Ｒ^１が、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−シクロアルキルで置換された−アルキル、Ｒ^１０で置換された−アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり；Ｒ^２およびＲ^３は、水素、アルキルまたはアルコキシであり；ｎは０であり；ｒは１であり；そしてＺは、アリールまたはＲ^６置換型アリールである化合物であり、最も好ましくは、Ｒ^６が１個の置換基である化合物である。

多くの好ましい場合において、Ｒ^４は、３，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、プロピル、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリールまたは

であり；Ｒ_２およびＲ_３は水素であり；ＺはＲ^６置換型アリールであり；Ｒ^６は１〜５個の置換基であり、各々は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、

からなる群より独立して選択され；そしてＲ^７は、２つの置換基であり、その２つの置換基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３から独立して選択される。

１つのクラスの好ましい化合物は、Ｚが単環式アリール基であり、単一のＲ^６置換基は、式１に示される芳香族位置に対する結合点に対してメタ位にある。

好ましい化合物の別のクラスにおいて、Ｚは単環式アリール基であり、Ｒ^６は−ＣＮである。

好ましい化合物のなお別のクラスにおいて、Ｚは単環式アリール基であり、Ｒ^６は−ＣＮであり、Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである。

式１の好ましい化合物のなおさらなる他のクラスは、以下の構造：

を有し、ここで、
Ｙは−（ＣＲ_２Ｒ_３）_ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｚはフェニル、

または
シアノ、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミルもしくはカルボキシ基で置換された前述の基のいずれかであるか、あるいはＺは２，５−ジクロロフェニル基であり；
Ｒ^１は、シクロペンチル、メチル、ベンジル、水素、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル、シクロヘプチル、Ｎ−メチルピペリデン−４−イル、４−オキサシクロヘキシル、３−チアシクロペンチル、フラン−３−イルメチル、２−メトキシベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、３−フェニルプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チアゾール−２−イルメチルまたはエチルスルホニルであり；そして
Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^７置換型アリールもしくはＲ^７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ^４は、

であり、ここでＲ^７は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、独立して水素、クロロまたはフルオロである。

Ｚは、以下の基から適切に選択される：

。

Ｒ^１は、以下の基から適切に選択される：

。

式１の好ましい化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

。

別段記載される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体を通して適用される。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されようと、他の用語と組み合わせて使用されようと、関係なく適用される。よって、「アルキル」の定義は、「アルキル」に適用され、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。

上記で、および明細書全体で使用される場合、以下の用語は、別段記載されなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする。

「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでその種々の基は、上記で記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノール、２−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、約２〜約１５個の炭素原子をその鎖の中に含む、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子をその鎖の中に有し；より好ましくは、約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有し、直鎖または分枝鎖であり得るアルケニル基を意味する。用語「置換型アルケニル」とは、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）により置換されているアルケニル基を意味し、各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、そのアルキル基が上記に記載されているとおりのアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。そのアルキル基は、隣接する部分にエーテル酸素を介して連結される。用語「置換型アルコキシ」とは、そのアルコキシ基のアルキル部分が、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルコキシカルボニル」とは、隣接する部分にカルボニルを介して連結された、上記に規定されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられる。

「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る、約１〜約２０個の炭素原子をその鎖の中に含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子をその鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子をその鎖の中に含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に連結されていることを意味する。「低級アルキル」とは、約１〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有し、直鎖または分枝鎖であり得るアルキル基を意味する。用語「置換型アルキル」とは、そのアルキル基が、１個以上の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−ピロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルキルアリール」とは、そのアルキルおよびアリールが、上記で記載されているとおりである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。その親部分への結合は、そのアリールを介する。

「アルキレン」とは、一般に、２つの炭素原子上に遊離の結合価を有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。用語「置換型アルキレン」とは、そのアルキレン基が１個以上の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。

「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介する。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、そのスルホニルを介する。

「アルキルチオ」とは、そのアルキル基が上記で規定されるとおりのアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−ピロピルチオ、およびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介する。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る、約２〜約１５個の炭素原子をその鎖の中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子をその鎖の中に有する；より好ましくは、約２〜約４個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有し、直鎖または分枝鎖であり得るアルキニル基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、ピロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換型アルキニル」とは、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）により置換されているアルキニル基を意味し、各々の置換基は、アルキル、アリール、および−シクロアルキルからなる群より独立して選択される。

「アラルケニル」とは、そのアリールおよびアルケニルが上記で記載されているとおりのアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルケニルを介する。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、そのカルボニルを介する。

「アラルキル」とは、そのアリールおよびアルキルが上記で記載されているとおりのアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネテニルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキルを介する。用語「置換型アラルキル」とは、そのアラルキル基が、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。

「アラルキルチオ」とは、そのアラルキル基が上記で記載されているとおりのアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、そのイオウを介する。

「アロイル」とは、そのアリール基が上記で記載されているとおりのアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、そのカルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。

「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。そのアリール基は、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）でその環上で置換されていなくても置換されていてもよく、各々の置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ_３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。その「アリール」基はまた、その芳香族環上の２つの隣接する炭素を、１個以上の炭素原子および１個以上の酸素原子の組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）で連結することによって置換され得る。

「アリールオキシ」とは、そのアリール基が上記に記載されているとおりのアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介する。

「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介する。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルホニルを介する。

「アリールチオ」とは、そのアリール基が上記に記載されているとおりのアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、そのイオウを介する。

「シクロアルケニル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。そのシクロアルケニルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニルである。

「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約７個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。そのシクロアルキルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルと非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。

「ハロアルキル」とは、そのアルキル上の１個以上の水素原子が上記で規定されているハロ基で置換されている、上記で定義されているとおりのアルキルを意味する。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。

「ヘテロアラルケニル」とは、そのヘテロアリールおよびアルケニルが上記で記載されているとおりのヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルケニルを介する。

「シクロアルキルアルキル」とは、そのシクロアルキルおよびアルキルが上記で記載されているとおりのシクロアルキル−アルキル基を意味する。好ましいシクロアルキルアルキルは、低級アルキル基を含む。非限定的な例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキルを介する。その「シクロアルキルアルキル」は、必要に応じて、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によってその環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。

「ヘテロアラルキル」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが上記で記載されているとおりのヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキルを介する。その「ヘテロアラルキル」とは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。

「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、その１個以上の環原子が単独でまたは組み合わせて炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。その「ヘテロアリール」は、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。そのヘテロアリール根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、その環系の原子のうちの１個以上が、単独でまたは組み合わせて炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和の単環式環系または多環式環系を意味する。その環系には隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。そのヘテロシクリル根名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。そのヘテロシクリルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素または任意の窒素上の水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって適切に置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。そのヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが上記に規定されているとおりのＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を包含する。

用語「必要に応じて弛緩される」とは、特定された基、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での選択肢的な置換を意味する。本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式、および表において満たされない結合価を有する任意のヘテロ原子は、その結合価を満たすために水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の構成要素においてまたは式１において１回より多く出現する場合、各出現に対するその定義は、ほかの全ての出現においてその定義から独立している。また、置換基および／または結合価の組み合わせは、そのような組み合わせが適切な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。

式１の化合物は、ラセミ混合物またはエナンチオマー的に純粋な化合物として投与され得る。

本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、その特定の成分をその特定の量で含む製品、ならびに直接的にまたは間接的に、その特定の量でのその特定の成分の組み合わせから生じる任意の製品を包含することが意図される。

本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書で企図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の種々の程度を包含する。特定の場合において、その溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子がその結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離され得る。「溶媒和物」とは、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、その溶媒分子がＨ_２Oである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置し、従って、所望の治療効果を生じるに有効な量の本発明の化合物を記載することを意味する。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本発明の範囲内にあると企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、被験体に投与した際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスにより化学的変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。

式１の化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグを形成し得、これらは、やはり本発明の範囲内にある。本明細書中の式１の化合物に対する言及は、別段示されなければ、その塩、溶媒和物およびプロドラッグに対する言及を含むことが理解される。

用語「塩」とは、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式１の化合物は、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩（ｉｎｎｅｒ ｓａｌｔ）」が形成され得、本明細書で使用される場合、用語「塩」の中に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物と、ある量の酸または塩基（例えば、等量の酸または塩基）とをその塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で反応させることにより、形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、基本的な薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般に考えられる塩は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（彼らのウェブ上で））によって議論されている。これらの開示は、本明細書に参考として援用される。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキル、ハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤で四級化され得る。

全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、その対応する化合物の遊離形態に等価であると考えられる。

式１の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態で存在し得る（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテル）。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書で企図される。

本発明の化合物（その化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、鏡像異性体（これは、不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体を含め、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよいし、例えば、ラセミ体として混合されていてもよいし、全ての他の異性体または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ混合物の塩および溶媒和物に等しく適用されることが意図される。

式１の化合物は、肥満の処置に有用な、高度に選択的で、高親和性のメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。

本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、その哺乳動物に投与することによって、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。

好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式１の化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。

本発明のなおさらなる別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明のなお別のさらなる局面は、高脂血症を処置するための方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明の別のさらなる局面は、セルライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。

ＭＨＣサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」な効果に加えて、インスリン抵抗性、グルコース耐性の減少、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸のような、体重減少から利益を得る疾患および状態がある。

本発明はまた、薬学的組成物に関し、この組成物は、少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。

本発明はまた、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。

本発明のさらになお他の局面は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および以下に記載されるような他の化合物の組み合わせである。

従って、肥満を処置するための方法が、本発明の範囲内に含まれ、この方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．ある量の第１の化合物（その第１の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である）；および
ｂ．ある量の第２の化合物（その第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストのような抗肥満剤および／または食欲抑制剤ならびに／あるいは必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤である）；ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。

本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、ある量の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、ある量のβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストのような抗肥満剤および／または食欲抑制剤ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．その第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段であって、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。

上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単独でまたは組み合わせて摂取される）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以降、ＣＣＫ−Ａといわれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交換刺激作用剤、セロトニン作動性薬剤（例えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストまたはメラノサイト刺激ホルモンレセプター模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以降、「レプチン」といわれる）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくはＧＩリパーゼ減少因子（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリパスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および線毛神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。

本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性および男性のヒト）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．ある量の第１の化合物（その第１の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である）；および
ｂ．ある量の第２の化合物（その第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生体利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。

本発明はまた、以下を含む薬学的組み合わせ組成物に関する：治療有効量の以下を含む組成物：
第１の化合物（その第１の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である）；
第２の化合物（その第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生体利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。

本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、ある量の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生体利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドおよび薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．その第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段であって、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。

好ましくは、その薬学的調製物は、単位投薬形態で存在する。このような形態において、その調製物は、適切なサイズにされた単位用量（適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）に分割される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで、変更または調節され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の用件および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技術範囲内である。便宜的に、全一日投薬量が分割され得、必要に応じて、その日の間に少しずつ投与される。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、年齢、その患者の状態およびサイズ、ならびに処置されるその症状の重篤度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される一日の投薬レジメンは、２〜４つの分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明によって記載される化合物から薬学的調製物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。その散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見いだされ得る。

液体形態調製物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口用溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が言及され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための液体を含み得る。

吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせて存在し得る。

また含まれるのは、経口投与または非経口投与のために、使用直前に液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物である。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。その経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的について当該分野で従来からあるようなマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。

好ましくは、その化合物は、経口投与される。

式１の化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応スキームにおいて示されるように、液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスにより生成され得る。

（合成）
本明細書に開示される発明は、以下の調製および実施例によって例示される。これらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。代わりの機械論的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。

ＮＭＲデータが示される場合、^１Ｈスペクトルが、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｉｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＳＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、プロトン数、多重度、および括弧に示されるヘルツでの結合定数とともに、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流：０分−１０％ ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を使用して行った。電子スプレーイオン化を使用して観察された親イオンが与えられる。

以下の略語は、以下に記載される実験手順全体を通して使用される：
ＢＢｒ_３とは、トリブロモボランを意味する；
ＢｒＣＨ_２ＣＯＮＨＡｒとは、３，５−ジクロロフェニルブロモアセトアミドを意味する；
ＣＨ_３ＣＮとは、アセトニトリルを意味する；
ＥＳ ＭＳとは、エレクトロスプレー質量分析を意味する；
Ｋ_２ＣＯ_３とは、炭酸カリウムを意味する；
ＭｅＯＨとは、メタノールを意味する；
ＰｈＮＴＦ_２とは、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを意味する；
ＳｉＯ_２とは、二酸化ケイ素を意味する；
ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸を意味する；
本発明の範囲内にある代わりの機械論的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。

（スキーム１）

実験手順：
化合物３：０℃の３−メトキシフェネチルアミン（０．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＮ−シクロペンチルピペリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．５ｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その内容物を、１００℃で４時間加熱した。その反応混合物を、砕いた氷へと注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して、０．６５ｇの生成物（３）を油状物として得た：ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ^＋についての計算値＝３１５．４７；実測値＝３１５．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物４：化合物３（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０．６５ｇ（１．１５当量）の２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−アセトアミドおよび１．０ｇ（３．６当量）のＫ_２ＣＯ_３で処理した。その反応系を、密封チューブ中、６０℃で３時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ_２カラムによって単離して、０．７ｇの４を油状物として得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２ ^＋についての計算値＝５１６．５；実測値＝５１６．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物５：−７８℃の５０ｍＬのジクロロメタン中の化合物４（０．６４２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３５ｍＬのＢＢｒ_３（３．０当量）を添加し、その反応物をその温度で３０分間攪拌した。その反応混合物を、室温まで加温し、２時間攪拌した。さらに０．１２ｍＬのＢＢｒ_３を室温で添加し、さらに３時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、２０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、室温まで加温した。次いで、その混合物を還流下で３０分加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより単離して、０．４ｇの化合物５を淡褐色固体として得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２ ^＋についての計算値＝５０２．４８；実測値＝５０２．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物６：フェノール（０．４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリエチルアミンを添加して、透明な溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。その反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。１００ｍＬの水を反応混合物に添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順に洗浄した。それを、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を減圧下で除去した。得られたトリフレートを、溶離液として８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する短いＳｉＯ_２カラムにより単離した。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ^＋についての計算値＝６３４．５４；実測値＝６３４．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物７：そのトリフレート６（０．１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのトルエン／メタノール（１：１）に溶解し、３−シアノフェニルボロン酸（０．０５ｇ、０．３４ｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液，１ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、窒素で２分間脱気して、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｇ、１２ｍｏｌ％）で処理した。その反応系を９０℃で４時間加熱した。その固体粒子を、セライトの小さなパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより単離して、０．０４ｇの生成物７を得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３７Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ^＋についての計算値＝５８７．５８；実測値＝５８７．１（Ｍ＋１）^＋。化合物１１を、類似の化学的変換を使用して合成した。ベンジル基の除去を、クロロエチルクロロホルメート反応で達成した。

化合物１１：ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の化合物１０（０．７３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてクロロエチルクロロホルメート（０．３９ｍＬ、３当量）を添加し、その混合物を、還流下で１．５時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再溶解し、還流下で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として４〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉO２クロマトグラフィーにより単離して、０．０４７ｇの生成物１１を得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ^＋についての計算値＝５１９．４６；実測値＝５１９．１（Ｍ＋１）^＋。

（還元的アルキル化、スルホニル化、およびアシル化についての一般的手順：）
（１．還元的アルキル化）
第２級アミン１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｍｍｏｌ、３当量）およびアルデヒド／ケトン（０．１９ｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１ｇ、２０当量）で２時間処理した。その残渣を、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびメタノールで３回洗浄した。次いで、その残渣を、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、２ｍｌ）で１５分間処理した（２回）。その残渣を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。

（２．スルホニル化、アシル化）
第２級アミン１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、樹脂結合ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００６ｇ、１０当量）および塩化アセチル／塩化スルホニル（０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００２ｇ、１２当量）で２時間処理した。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。

化合物１２ａ：化合物１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１ｇ、２０当量）で２時間処理した。その樹脂を、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびメタノールで３回洗浄した。次いで、その樹脂を、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、２ｍｌ）で１５分間処理した（２回）。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、０．００８５ｇの生成物１２ａを得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３７Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２ ^＋についての計算値＝６０３．５８；実測値＝６０３．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物１２ｂ：化合物１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、樹脂結合ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００６ｇ、１０当量）および塩化アセチル（０．１９ｍｏｌ、１０当量）で処理し、一晩室温で攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００２ｇ、１２当量）で２時間処理した。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、０．０１２２ｇの生成物（１２ｂ）を得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２ ^＋についての計算値＝５６１．５；実測値＝５６１．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物１２ｃ：化合物１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、樹脂結合ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００６ｇ、１０当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００２ｇ、１２当量）で２時間処理した。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、０．００６９ｇの生成物１２ｃを得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ^＋についての計算値＝５９７．５６；実測値＝５９７．１（Ｍ＋１）^＋。

（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞に由来する膜を、５ｍＭ ＨＥＰＥＳで１５分間、４℃で細胞を溶解することにより調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分）、そのペレットを５ｍＭ ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｇの小麦胚芽アグルチニンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに、５分間、４℃で、容積１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．１％ ＢＳＡ）中でインキュベートした。その膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分）、その上清を吸引し、そのペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁した。次いで、その遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いで、その膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［^１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の終濃度）を含む９６ウェルプレートに添加した。結合反応系に１μＭ ＭＣＨを含めることによって、非特異的結合を決定した。その結合反応系を、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、式１の化合物についてのＫｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍを使用して決定した。

上記の手順に従って、表１に示される構造を有する式１の化合物を調製した。

（表１−実施例１〜４５）

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

（表１−実施例１〜４５（続き））

式１の化合物は、ＭＣＨレセプター拮抗活性を示し、その拮抗活性は、肥満および過食症、ならびに糖尿病のような障害、ならびに摂食障害を一般に処置するための薬学的活性と相関した。

実施例１〜４５の化合物（表１に示される構造）を、ＭＣＨレセプター拮抗活性について以下に記載されるように試験した。特に好ましい化合物についての解離定数を、表２に示す。他の化合物の結果を表３に示す。ここでその化合物は、１ｎＭ〜１００ｎＭのＫｉ値については「Ａ」、１００ｎＭより大きく５００ｎＭ未満のＫｉ値については「Ｂ」、５００ｎＭを超えるＫｉ値については「Ｃ」とランク付けした。

（表２−ＭＣＨレセプター活性（好ましい化合物））

（表２−ＭＣＨレセプター活性（続き）（好ましい化合物））

（表２−ＭＣＨレセプター活性（続き）（好ましい化合物））

（表３−ＭＣＨレセプター拮抗活性）

Claims (60)

1. 以下の構造式：
   

   

   により表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、異性体もしくはラセミ混合物であって、ここで
   Ｘは、−ＣＨ_２−、−Ｓ（O_２）−、カルボニル、−ＣＨＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
   Ｙは、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐ−、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（O）（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐ−であり；
   Ｚは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^６置換型アリールまたはＲ^６置換型ヘテロアリールであり；
   ｎは、０、２または３であり、そしてｎが０のとき、該窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在せず；
   ｐは、１、２または３であり；
   ｑは、１、２、３、４、５または６であり；
   ｒは、０または１であり、そしてｒが０のとき、Ｘは、その芳香族環に直接連結され；
   Ｒ^１は、水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、シクロアルキルアルキル、−シクロアルキル環上でＲ^１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＦ_３であり；
   Ｒ^２およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルであるか；あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、炭素と結合して、３員環〜７員環を形成し；
   Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^７置換型アリールもしくはＲ^７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ^４は、
   

   

   であり；
   Ｒ^５は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルであり；
   Ｒ^６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ^６は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８、
   

   

   、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ^１１、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＳ（Ｏ_２）Ｒ^１２および−（ＣＲ^８Ｒ^８）ｑＮＲ^８Ｒ^９から選択され、ここで該Ｒ^８基は、独立して選択され；
   Ｒ^７は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ^７は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、水素、−ＯＨ、−アルコキシ，−ＯＣＦ_３、−ＣＮ，−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８および−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択されるか、または２つの隣接するＲ^７基は、２つのＯ原子と一緒になって、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＲ^８Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ^１１および−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＳ（Ｏ_２）Ｒ^１２を形成し得、ここで該Ｒ^８基は、独立して選択され；
   Ｒ^８は、水素または−アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素、−アルキル、−アリールまたは−ヘテロアリールであり；
   Ｒ^１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
   Ｒ^１１は、アルキル、アリール、アルコキシまたは−ＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
   Ｒ^１２は、アルキル、アリールまたは−ＮＲ^８Ｒ^９である、
   化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、異性体もしくはラセミ混合物。
2. Ｘは、−ＣＨ_２、−ＣＨＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙは、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｚはアリール、ヘテロアリールまたはＲ^６置換型アリールである、請求項１に記載の化合物。
5. ｎは０であり、前記窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在しない、請求項１に記載の化合物。
6. ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
7. ｑは、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
8. ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１は水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、前記−シクロアルキル環上でＲ^１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^２およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^４はアリール、Ｒ^７置換型アリールもしくはＲ^７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ^４は、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^５はアルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^６は、１個の置換基であり、かつ−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ^３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８、
    

    

    および−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＲ^８Ｒ^９から独立して選択され、ここで該Ｒ^８基は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^７は１または２個の置換基であり、各Ｒ^７は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＦ_３、−アルキレンＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ^８および−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から独立して選択されるか、または２つの隣接するＲ^７基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＲ^８Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ^１１および−（ＣＲ^８Ｒ^８）_ｑＮＳ（Ｏ_２）Ｒ^１２を形成し得、ここで該Ｒ^８基は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^８は−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^９は、水素または−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ^１１はアルキル、アリールまたはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^１２はアルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
20. Ｚはシアノフェニルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
21. Ｚはシアノ−３−フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｚはピリジン−３−イルである、請求項２０に記載の化合物。
23. Ｚはピリジン−４−イルである、請求項２０に記載の化合物。
24. Ｒ^４は３，５−ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
25. Ｒ^１は、−アルキル、−シクロアルキル、−アラルキル、−ヘテロアラルキルまたは−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
26. Ｘは−Ｓ（Ｏ_２）−である、請求項１に記載の化合物。
27. Ｙは−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ^２およびＲ^３は、水素、アルキルまたはアルコキシであり；ｎは０であり；そしてｒは０である、請求項１に記載の化合物。
29. Ｒ^２およびＲ^３は水素である、請求項１に記載の化合物。
30. 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
    Ｘはカルボニルであり；
    Ｙは−Ｃ（Ｒ^２Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ^２およびＲ^３は水素、アルキルまたはアルコキシであり；
    ｎは０であり；そして
    ｒは０である、
    化合物。
31. Ｒ^２およびＲ^３は水素である、請求項３０に記載の化合物。
32. Ｘは−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
33. Ｒ^１は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−シクロアルキルで置換された−アルキル、Ｒ^１０で置換された−アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり；
    Ｒ^２およびＲ^３は、水素、アルキルまたはアルコキシであり；
    ｎは０であり；
    ｒは１であり；そして
    Ｚは、アリールまたはＲ^６置換型アリールである、
    請求項１に記載の化合物。
34. 請求項２４に記載の化合物であって、ここで：
    Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、プロピル、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリールまたは
    

    

    であり、
    Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；
    ＺはＲ^６置換型アリールであり；
    Ｒ^６は１〜５個の置換基であり、各々は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３，−ＣＮ，−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、
    

    

    からなる群より独立して選択され、そして
    Ｒ^７は、２個の置換基であり、該２個の置換基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３から独立して選択される、
    化合物。
35. Ｒ^６は単一の置換基を表す、請求項３４に記載の化合物。
36. Ｚは単環式アリール基であり、Ｒ^６は、式１に示される芳香族位置に対する結合点に対して、Ｚのメタ位に存在する、請求項３５に記載の化合物。
37. Ｒ^６は−ＣＮである、請求項３６に記載の化合物。
38. Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項３７に記載の化合物。
39. 以下の構造式：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで
    Ｙは−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｚはフェニル、
    

    

    シアノ、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミルもしくはカルボキシ基で置換された前述の基のいずれかであるか、あるいはＺは２，５−ジクロロフェニル基であり；
    Ｒ^１は、シクロペンチル、メチル、ベンジル、水素、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル、シクロヘプチル、Ｎ−メチルピペリデン−４−イル、４−オキサシクロヘキシル、３−チアシクロペンチル、フラン−３−イルメチル、２−メトキシベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、３−フェニルプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チアゾール−２−イルメチルまたはエチルスルホニルであり；そして
    Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ^７置換型アリールもしくはＲ^７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ^４は、
    

    

    であり、ここでＲ^７は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、独立して水素、クロロまたはフルオロである、
    化合物。
40. 以下：
    

    

    

    からなる群より選択される、化合物。
41. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を、該処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
42. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物を、該処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
43. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物を、該処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
44. 前記摂食障害は過食症である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記代謝障害は肥満である、請求項４３に記載の方法。
46. 肥満と関連する障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、該処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
47. 肥満と関連する障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、該処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
48. 前記肥満と関連する障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１つである、請求項４６に記載の方法。
49. 前記肥満と関連する障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１つである、請求項４７に記載の方法。
50. 摂食障害を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含し、
    該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
    該第２の化合物は、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤であり；
    ここで該第１の化合物および該第２の化合物の量は、治療効果を生じる、
    方法。
51. 摂食障害を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含し、
    該第１の化合物は、請求項３９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
    該第２の化合物は、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤であり；
    ここで該第１の化合物および該第２の化合物の量は、治療効果を生じる、
    方法。
52. 治療有効量の、以下：
    第１の化合物；
    第２の化合物；ならびに
    薬学的に受容可能なキャリア、
    を含む薬学的組成物であって、
    該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
    該第２の化合物は、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、
    薬学的組成物。
53. 治療有効量の以下：
    第１の化合物；
    第２の化合物；ならびに
    薬学的に受容可能なキャリア、
    を含む薬学的組成物であって、
    該第３９の化合物は、請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
    該第２の化合物は、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、
    薬学的組成物。
54. 治療有効量の以下：
    第１の化合物；
    第２の化合物；ならびに
    薬学的に受容可能なキャリア、
    を含む薬学的組成物であって、
    該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
    該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
    薬学的組成物。
55. 治療有効量の、以下：
    第１の化合物；
    第２の化合物；ならびに
    薬学的に受容可能なキャリア、
    を含む薬学的組成物であって、
    該第１の化合物は、請求項３９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
    該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
    薬学的組成物。
56. 治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
57. 治療有効量の少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
58. 治療有効量の少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
59. 薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、プロセス。
60. 薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、プロセス。