DE602004013427T2 - Biaryltetrahydroisochinolin-piperidine als selektive mch-rezeptor-antagonisten zur behandlung von adipositas und verwandten erkrankungen - Google Patents

Biaryltetrahydroisochinolin-piperidine als selektive mch-rezeptor-antagonisten zur behandlung von adipositas und verwandten erkrankungen Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Antagonisten für Melanin konzentrierendes Hormon (MCH) und ihre Verwendung zur Behandlung von metabolischen und Essstörungen, neue Verbindungen mit MCH-Rezeptor modulierender Aktivität, pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen oder mehrere derartige Modulatoren enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Modulatoren sowie Verfahren zur Verwendung dieser Modulatoren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes und verwandten Störungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • MCH, ein cyclisches Peptid, wurde erstmals vor mehr als zehn Jahren in Teleost-Fischen identifiziert, wo es den Farbwechsel zu regulieren schien. In neuerer Zeit wurde MCH hinsichtlich seiner möglichen Rolle als Regulator des Essverhaltens von Säugern untersucht. Wie von Shimada et al., Nature, Band 396 (17. Dezember 1998), Seiten 670–673, berichtet wurde, haben Mäuse mit MCH-Mangel aufgrund von Hypophagie (verringerter Nahrungsaufnahme) herabgesetztes Körpergewicht und sind magerer. In Anbetracht ihrer Funde wurde vorgeschlagen, dass Antagonisten von MCH zur Behandlung der Fettleibigkeit wirksam sein können. US 5,908,830 offenbart eine Kombinationstherapie zur Behandlung von Diabetes oder Fettleibigkeit, die die Verabreichung eines die Stoffwechselrate erhöhenden Mittels und eines das Essverhalten modifizierenden Mittels beinhaltet, ein Beispiel für letzteres ist ein MCH-Antagonist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform liefert diese Erfindung neue Verbindungen mit MCH-Antagonistaktivität. Diese Verbindungen werden durch Strukturformel I wiedergegeben:
    Figure 00020001
    Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung, Isomer oder racemische Mischung, worin:
    X-CH2-, -S(O2)-, Carbonyl, -CHCH3 oder -C(CH3)2- ist;
    Y-(CR2R3)p-, -(CR2R3)PC(O)NH-, -(CR2R3)PNH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR2R3)PNH-, -C(O)C(O)NH- oder -C(O)(CR2R3)p- ist;
    Z Aryl, Heteroaryl, R6-substituiertes Aryl oder R6-substituiertes Heteroaryl ist,
    n 0, 2 oder 3 ist, und wenn n 0 ist, keine verbindende Bindung zwischen den zwei zu dem Stickstoff benachbarten Kohlenstoffen vorhanden ist,
    p 1, 2 oder 3 ist;
    q 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
    r 0 oder 1 ist, und wenn r 0 ist, X direkt an den aromatischen Ring gebunden ist,
    R1 Wasserstoff, -Acyl, -Alkyl, -Cycloalkyl, -Alkyl, das mit Cycloalkyl substituiert ist, Aralkyl, Heteroaralkyl, -O(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyl, das am Cycloalkylring mit R10 substituiert ist, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder -CF3 ist;
    R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, wobei jedes unabhängig Wasserstoff, Alkoxy oder Alkyl ist, oder R2 und R3 zusammengefügt sein können und mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedringen Ring bilden,
    R4 Aryl, Heteroaryl, R7-substituiertes Aryl oder R7-substituiertes Heteroaryl ist oder Y-R4 zusammen
    Figure 00030001
    ist,
    R5 Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heteroaralkyl ist,
    R6 1 bis 5 Substituenten darstellt, wobei jedes R6 gleich oder verschieden sein kann und jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Alkoxy, -OCF3, -CN, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -CHO, -C=NOR8,
    Figure 00030002
    -(CR8R8)qNC(O)R11, -(CR8R8)qNS(O2)R12 und -(CR8R8)qNR8R9, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind,
    R7 1 bis 5 Substituenten darstellt, wobei jedes R7 gleich oder verschieden sein kann und jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -OH, Alkoxy, -OCF3, -ON, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -Alkylen NR8R9, -CHO, -C=NOR8 und -NR8C(O)R5, oder zwei benachbarte R7-Gruppen mit zwei O-Atomen unter Bildung einer Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe zusammengefügt sein können, -(CR8R8)qNR8R9, -(CR8R8)qNC(O)R11 und -(CR8R8)qNS(O2)R12, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind,
    R8 Wasserstoff oder -Alkyl ist,
    R9 Wasserstoff, -Alkyl, -Aryl oder -Heteroaryl ist,
    R10 -OH, -Alkoxy, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8S(O2)R5, -NR8C(O)NR8R9, -NR8C(O)R5, -NR8C(O)OR5, -C(O)OH oder -C(O)OR5 ist,
    R11 Alkyl, Aryl, Alkoxy oder -NR8R9 ist, und
    R12 Alkyl, Aryl oder -NR8R9 ist.
  • Wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Alkoxy- und Alkyleneinheiten unsubstituiert oder gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten wie hier beschrieben substituiert sein können.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung metabolischer Störungen, wie Fettleibigkeit, und Essstörungen, wie Hyperphagie. Diese Erfindung betrifft gemäß einem Aspekt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit, die eine Fettleibigkeit behandelnde Menge eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart gemäß einer Ausführungsform MCH-Rezeptorantagonisten, die durch Strukturformel 1 wiedergegeben werden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung, Isomer oder racemische Mischung davon, wobei die verschiedenen Einheiten bereits beschrieben wurden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel I ist X -CH2, -CHCH3 oder -C(CH3)2-.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y -(CR2R3)PC(O)NH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR2R3)2NH- oder -C(O)C(O)NH-.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Z Aryl, Heteroaryl oder R6-substituiertes Aryl.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 0 und es gibt keine verbindende Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen neben dem Stickstoff.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 1.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist q 1, 2 oder 3.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist r 1.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff, -Acyl, -Alkyl, -Cycloalkyl, -Alkyl, das mit Cycloalkyl substituiert ist, Aralkyl, Heteroaralkyl, -C(O)R5, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, Cycloalkylalkyl, das am Cycloalkylring mit R10 substituiert ist, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl.
  • R2 und R3 können gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform gleich oder unterschiedlich sein, wobei sie jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkoxy oder Alkyl sind.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R4 Aryl, R7-substituiertes Aryl oder R7-substituiertes Heteroaryl, oder Y-R4 ist zusammen
    Figure 00050001
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R5 Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Heteroaralkyl.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R6 1 Substituent und ist unabhängig ausgewählt aus -OH, Alkoxy, -OCF3, -CN, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -CHO, -C=NOR8,
    Figure 00060001
    und -(CR8R8)qNR8R9, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform, bei der R7 1 bis 2 Substituenten darstellt, kann jedes R7 gleich oder verschieden sein und ist jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, -OH, -Alkoxy, -OCF3, -CN, -Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -AlkylenNR8R9, -CHO, -C=NOR8 und -NR8C(O)R5, oder zwei benachbarte R7-Gruppen mit zwei O-Atomen unter Bildung einer Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe zusammengefügt sein können, -(CR8R8)qNR8R9, -(CR8R8)qNC(O)R11 und -(CR8R8)qNS(O2)R12, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R8 -Alkyl.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R9 Wasserstoff oder -Alkyl.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R10 -OH, -Alkoxy, -C(O)OH oder -C(O)OR5.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R11 Alkyl, Aryl oder Alkoxy.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R12 Alkyl oder Aryl.
  • Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen der obigen Formel 1 ist Z Cyanophenyl oder Pyridinyl, wie Cyano-3-phenyl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl. Zu weiteren bevorzugten Ausführungsformen gehören die durch Formel 1 wiedergegebenen Ausführungsformen, in denen R4 3,5-Dichlorphenyl ist. Durch Formel 1 wiedergegebene Verbindungen, in denen R1 -Alkyl, -Cycloalkyl, -Aralkyl, -Heteroaralkyl- und -Heterocyclyl ist, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen von Formel 1 schließen Verbindungen ein, in denen X -S(O2)- ist oder X -CH2- ist.
  • Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel 1, in denen Y -C(R2R3)C(O)NH- ist. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel 1 sind jene, bei denen R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind, n 0 ist und r 0 ist, sowie Verbindungen der Formel 1, worin R2 und R3 Wasserstoff sind.
  • Zu bevorzugten Ausführungsformen gehören ferner Ausführungsformen, die durch Formel 1 wiedergegeben werden, worin X Carbonyl ist, Y -C(R2R3)C(O)NH- ist und R2 und R3 Wasserstoff sind, jedoch alternativ auch Alkyl oder Alkoxy sein können, n 0 ist und r 0 ist.
  • Zu bevorzugten Verbindungen gehören auch jene, bei denen R1 Wasserstoff, -Alkyl, -Cycloalkyl, -Alkyl, das mit -Cycloalkyl substituiert ist, -Alkyl, das mit R10 substituiert ist, -S(O2)R5, -C(O)R5 oder -C(O)OR8 ist; R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind, n 0 ist, r 1 ist, Z Aryl oder R6-substituiertes Aryl ist, wobei am meisten bevorzugt R6 für einen einzigen Substituenten steht.
  • In vielen bevorzugten Fällen ist R4 3,5-Dichlorphenyl, und R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Cyclopentyl, Propyl, -S(O2)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, Isopropyl, Cyclopropylmethyl, Heteroaryl oder
    Figure 00070001

    wobei R2 und R3 Wasserstoff sind;
    Z R6-substituiertes Aryl ist, R6 1 bis 5 Substituenten ist und jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CF3, -OCF3, -ON, -CHO, -S(O2)R5, -O(O)OR8, -COR5, -C(O)NR8R9,
    Figure 00080001
    und R7 zwei Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -CN, -CF3.
  • Eine Klasse bevorzugter Verbindungen sind jene, in denen Z eine monocyclische Arylgruppe mit einem einzelnen R6-Substituenten in der meta-Position relativ zu dem Bindungspunkt an der aromatischen Position ist, wie in Formel 1 gezeigt ist.
  • In einer weiteren Klasse von bevorzugten Verbindungen ist Z eine monocyclische Arylgruppe, und R6 ist -CN.
  • In einer weiteren Klasse bevorzugter Verbindungen, bei der Z eine monocyclische Arylgruppe ist, ist R6 -CN, und R1 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Cyclopentyl, -S(O2)CH3, -C(O)CH3, Isopropyl oder Cyclopropylmethyl.
  • Eine weitere Klasse bevorzugter Verbindungen mit der Formel 1 hat die folgende Struktur:
    Figure 00080002
    Formel 2 wobei
    Y -(CR2R3)PC(O)NH- ist,
    Z Phenyl,
    Figure 00090001
    oder jeder beliebige der vorhergehenden Reste ist, der mit einer Cyano-, Fluor-, Chlor-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Formyl oder einer Carboxylgruppe substituiert ist, oder Z eine 2,5-Dichlorphenylgruppe ist,
    R1 Cyclopentyl, Methyl, Benzyl, Wasserstoff, 5-Hydroxy-n-pentyl, Cycloheptyl, N-Methylpiperiden-4-yl, 4-Oxacyclohexyl, 3-Thiacyclopentyl, Furan-3-ylmethyl, 2-Methoxybenzyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, 3-Phenylpropyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentylcarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Thiazol-2-ylmethyl oder Ethylsulfonyl ist, und
    R4 Aryl, Heteroaryl, R7-substituiertes Aryl oder R7-substituiertes Heteroaryl ist oder Y-R4 zusammen
    Figure 00090002
    ist,
    wobei R7 vorhanden ist oder nicht, und falls er vorhanden ist, dann unabhängig Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.
  • Z ist geeigneterweise ausgewählt aus den folgenden Resten:
    Figure 00100001
    Figure 00110001
  • R1 ist geeigneterweise ausgewählt aus den folgenden Resten:
    Figure 00120001
    Figure 00130001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 schließen die Folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt:
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", "Cycloalkyl", usw.
  • Die folgenden Begriffe haben, wenn nicht anders angegeben, oben und in der Beschreibung die folgenden Bedeutungen:
    "Acyl" bedeutet eine H-C(O)-, Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)- oder Cycloalkinyl-C(O)-Gruppe, worin die verschiedenen Gruppen wie zuvor beschrieben sind. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl. Bevorzugte Acyle enthalten ein niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl und Cyclohexanoyl ein.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederes Alkenyl" bedeutet eine Alkenylgruppe mit etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkenyl" bedeutet, dass die Alkenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, -Cycloalkyl, Cyano und Alkoxy.
  • Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl und 3-Methylbut-2-enyl ein.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. Die Alkylgruppe ist über den Ethersauerstoff an eine benachbarte Einheit gebunden. Der Begriff "substituiertes Alkoxy" bedeutet, dass der Alkylanteil der Alkoxygruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, -Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl), -N(Alkyl)2, Carboxy und -C(O)O-Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl ein.
  • "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine bereits definierte Alkoxygruppe, die über ein Carbonyl an eine benachbarte Einheit gebunden ist. Nicht einschränkende Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen schließen -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3 und dergleichen ein.
  • "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederes Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkyl" bedeutet, dass die Alkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl), -N(Alkyl)2, Carboxy und -C(O)O-Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl ein.
  • "Alkylaryl" bedeutet eine Alkylarylgruppe, in der das Alkyl und Aryl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Alkylaryle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine geeignete Alkylarylgruppe ist Tolyl. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Aryl.
  • "Alkylen" bedeutet eine Alkandiylgruppe, die üblicherweise freie Wertigkeiten an zwei Kohlenstoffatomen hat. Zu nicht-einschränkenden Beispielen gehören Methylen, Ethylen, Propylen und dergleichen. Der Begriff "substituiertes Alkylen" bedeutet, dass die Alkylengruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, -Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl), -N(Alkyl)2, Carboxy und -C(O)O-Alkyl.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-S(O)-Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfinyl.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-S(O2)-Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Alkylthiogruppen gehören Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio und Heptylthio. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkinylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkinylkette gebunden sind. "Niederes Alkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe mit etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl und 2-Butinyl ein. Der Begriff "substituiertes Alkinyl" bedeutet, dass die Alkinylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl oder -Cycloalkyl.
  • "Aralkenyl" bedeutet eine Arylalkenylgruppe, in der das Aryl und Alkenyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Aralkenyle enthalten eine niedere Alkenylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkenylgruppen schließen 2-Phenethenyl und 2-Naphthylethenyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkenyl.
  • "Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-C(O)-Gruppe Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine geeignete Aralk oxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
  • "Aralkyl" bedeutet eine Arylalkylgruppe, in der das Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Aralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthenylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl. Der Begriff "substituiertes Aralkyl" bedeutet, dass die Aralkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl), -N(Alkyl)2, Carboxy und -C(O)O-Alkyl.
  • "Aralkylthio" bedeutet eine Aralkyl-S-Gruppe, in der die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine geeignete Aralkylthiogruppe ist Benzylthio. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Aroyl" bedeutet eine Aryl-C(O)-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Gruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
  • "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder am Ring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, -OCF3, -OCOalkyl, -OCOaryl, -CF3, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, -Cycloalkyl und Heterocyclyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein. Die "Aryl"-Gruppe kann auch substituiert sein, indem zwei benachbarte Kohlenstoffatome an ihrem aromatischen Ring über eine Kombination von einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Sauerstoffatomen verbunden sind, wie beispielsweise Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen.
  • "Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aryloxygruppen schließen Phenoxy und Naphthoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
  • "Arylsulfinyl" bedeutet eine Aryl-S(O)-Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfinyl.
  • "Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-S(O2)-Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
  • "Arylthio" bedeutet eine Aryl-S-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält, und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Cycloalkenylringe enthalten etwa 5 bis etwa 7 Ringatome. Das "Cycloalkenyl" kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkenyle schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen ein. Ein nicht-einschränkendes Beispiel für ein geeignetes multicyclisches Cycloalkenyl ist Norbornylenyl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Cycloalkylringe enthalten etwa 5 bis etwa 7 Ringatome. Das Cycloaryl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete multicyclische Cycloalkyle gehören 1-Decalinyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen.
  • "Halo" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogenalkyl" bedeutet Alkyl wie oben definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem Alkyl durch eine oben definierte Halogengruppe ersetzt worden ist bzw. sind.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Heteroaralkenyl" bedeutet eine Heteroarylalkenylgruppe, in der das Heteroaryl und Alkenyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkenyle enthalten eine niedere Alkenylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Heteroaralkenylgruppen schließen 2-(Pyrid-3-yl)ethenyl and 2-(Chinolin-3-yl)ethenyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkenyl.
  • "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkylalkylgruppe, in der Cycloalkyl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Cycloalkylalkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Ein nicht-einschränkendes Beispiel beinhaltet Cyclopropylmethyl.
  • Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl. Das "Cycloalkylalkyl" kann gegebenenfalls an dem Ring durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Heteroaralkylthio, -Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclyl.
  • "Heteroaralkyl" bedeutet eine Heteroarylalkylgruppe, in der das Heteroaryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkylgruppen schließen Pyridylmethyl, 2-(Furan-3-yl)ethyl und Chinolin-3-ylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl. Das "Heteroaralkyl" kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, -Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclyl.
  • "Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 5 bis etwa 14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. Bevorzugte Heteroaryle enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclyl. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Heteroaryle gehören Pyridyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl und dergleichen.
  • "Heterocyclyl" bedeutet ein nicht-aromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Atome des Ringsystems ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. In dem Ringsystem sind keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorhanden. Bevorzugte Heterocyclyle enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heterocyclylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das Heterocyclyl kann gegebenenfalls an dem Ring substituiert sein, indem ein verfügbarer Wasserstoff an dem Ring oder Wasserstoff(e) an beliebigem Stickstoff/beliebigen Stickstoffen geeigneterweise durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt wird, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocyclyl. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Morpholinyl und dergleichen ein.
  • "Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkylgruppe, in der Alkyl wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl ein.
  • "Säuger" bedeutet Menschen und andere Säugetiere.
  • "Patient" schließt sowohl Menschen als auch andere Tiere ein.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls mit den angegebenen Gruppen, Resten oder Einheiten substituiert. Es sei darauf hingewiesen, dass von jeglichem Heteroatom mit nicht abgesättigten Valenzen in dem Text, den Schemata, Beispielen, Strukturformeln und jeglichen Tabellen hier angenommen wird, dass es das Wasserstoffatom/die Wasserstoffatome aufweist, um die Valenzen abzusättigen.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl, Heterocyclus, R2, usw.) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel 1 vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können als racemische Mischungen oder enantiomerenreine Verbindungen verabreicht werden.
  • Der Begriff "Zusammensetzung" soll ein Produkt einschließen, das die angegebenen Bestandteile in den spezifizierten Mengen enthält, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • Es sind hier auch Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen. "Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese physikalische Assoziation beinhaltet variierende Grade von ionischer und kovalenter Bindung einschließlich Wasserstoffbrückenbindung. In bestimmten Fällen kann das Solvat isoliert werden, beispielsweise wenn ein oder mehr Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut werden. "Solvat" schließt sowohl Lösungsphasensolvate als auch isolierbare Solvate ein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Solvate schließen Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein. "Hydrat" ist ein Solvat, bei dem das Lösungsmittelmolekül H2O ist.
  • "Wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" soll eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung beschreiben, die wirksam ist, um einen Säuger (z. B. einen Menschen) mit einer durch MCH vermittelten Erkrankung oder einem durch MCH vermittelten Zustand zu behandeln und somit die gewünschte therapeutische Wirkung herbeizuführen.
  • Prodrugs und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Der Begriff "Prodrug" bezeichnet hier eine Verbindung, die ein Wirkstoffvorläufer ist, der bei Verabreichung an ein Subjekt durch metabolische oder chemische Prozesse chemisch verändert wird, um eine Verbindung der Formel I oder ein Salz und/oder Solvat davon zu ergeben. Eine Erörterung von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A. C. S. Symposium-Reihe, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, Herausgeber, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, wobei hier auf beide Bezug genommen wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können Salze, Solvate und Prodrugs bilden, die auch innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen. Die Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I soll hier die Bezugnahme auf deren Salze, Solvate und Prodrugs einschließen, wenn nicht anders angegeben.
  • Der Begriff "Salz(e)" bezeichnet hier saure Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren gebildet sind, sowie basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Basen gebildet sind. Wenn eine Verbindung der Formel 1 zudem sowohl eine basische Einheit wie, jedoch nicht begrenzt auf ein Pyridin oder Imidazol, als auch eine saure Einheit enthält, wie eine Carbonsäure, jedoch nicht darauf begrenzt, können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden und sie sind hier in den Begriff "Salz(e)" eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare (d. h. nicht-toxische, physiologisch annehmbare) Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind. Salze der Verbindungen der Formel 1 können beispielsweise gebildet werden, indem eine Verbindung der Formel 1 mit einer Menge an Säure oder Base, wie einer äquivalenten Menge, in einem Medium umgesetzt werden, wie einem, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Lyophilisierung.
  • Zu beispielhaften Säureadditionssalzen gehören Acetate, Adipate, Alginate, Ascorbate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Bisulfate, Borate, Butyrate, Citrate, Camphorate, Camphersulfonate, Cyclopentanpropionate, Digluconate, Dodecylsulfate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate, Maleate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Nitrate, Oxalate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Phosphate, Pikrate, Pivalate, Propionate, Salicylate, Succinate, Sulfate, Sulfonate (wie jene, die hier genannt wurden), Tartrate, Thiocyanate, Toluolsulfonate (auch als Tosylate bekannt), Undecanoate und dergleichen. Säuren, die allgemein für die Bildung pharmazeutisch brauchbarer Salze aus basischen pharmazeutischen Verbindungen als geeignet angesehen werden, sind zudem beispielsweise in S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1–19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201–217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York, und in The Orange Book (Fond & Drug Administration, Washington, DC, auf ihrer Website) erörtert. Auf diese Offenbarungen wird hier Bezug genommen.
  • Beispielhafte basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen (beispielsweise organischen Aminen) ein, wie Benzathinen, Dicyclohexylaminen, Hydrabaminen (mit N,N-Bis(dehydroabietyl)ethylendiamin gebildet), N-Methyl-D-glucaminen, N-Methyl-D-glucamiden, t-Butylaminen und Salzen mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen. Basische stickstoffhaltige Gruppen können mit Mitteln wie niederen Alkylhalogeniden (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchloriden, -bromiden und iodiden), Dialkylsulfaten (z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten), langkettigen Halogeniden (z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden), Aralkylhalogeniden (z. B. Benzyl- und Phenethylbromiden) und anderen quaternisiert werden.
  • Alle derartigen Säuresalze und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Verbindungen der Formel 1 und Salze und Solvate davon können in ihrer tautomeren Form vorliegen (beispielsweise als Amid oder Iminoether). Alle derartigen tautomeren Formen werden hier als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen.
  • Alle Stereoisomere (beispielsweise geometrische Isomere, optische Isomere und dergleichen) der vorliegenden Verbindungen (einschließlich jene der Salze und Solvate der Verbindun gen), wie jene, die aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen an verschiedenen Substituenten vorliegen können, einschließlich enantiomerer Formen (die sogar in Abwesenheit asymmetrischer Kohlenstoffatome vorliegen können), rotamerer Formen, Atropisomeren und diastereomerer Formen, sind hier in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Individuelle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise im Wesentlichen frei von anderen Isomeren sein, oder können beispielsweise als Racemate oder mit allen anderen oder anderen ausgewählten Stereoisomeren gemischt sein. Die chiralen Zentren der vorliegenden Erfindung können die S- oder R-Konfiguration haben, wie durch die Empfehlungen der IUPAC von 1974 definiert. Die Verwendung der Betriffe "Salz", "Solvat" und dergleichen soll gleichermaßen für das Salz, Solvat von Enantiomeren, Stereoisomeren, Rotameren, Tautomeren oder Racematen der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten.
  • Verbindungen der Formel 1 können hochselektive Rezeptorantagonisten für Melanin konzentrierendes Hormon (MCH) mit hoher Affinität sein, die zur Behandlung von Fettleibigkeit brauchbar sind.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers (z. B. Menschen) mit einer Erkrankung oder einem Zustand, die bzw. der durch MCH vermittelt wird, indem dem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Eine bevorzugte Dosis ist etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung der Formel 1. Eine besonders bevorzugte Dosis ist etwa 0,01 bis 30 mg/kg/Tag von einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat der Verbindung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit, indem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Ess- und metabolischen Störungen, wie Bulimie und Anorexie, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Hyperlipidämie, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Cellulite und Fettansammlung, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat der Verbindung verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes Typ II, indem einem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat der Verbindung verabreicht wird.
  • Zusätzlich zu der "direkten" Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den MCH-Subtyp gibt es Erkrankungen und Zustände, die von dem Gewichtsverlust profitieren, wie Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Diabetes Typ II, Hypertension, Hyperlipidämie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Gallensteine, bestimmte Krebsarten und Schlafapnoe.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit, die eine Fettleibigkeit behandelnde Menge von mindestens eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Kombinationen aus einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat der Verbindung und anderen Verbindungen wie nachfolgend beschrieben.
  • Demnach gehört ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit zu der Erfindung, bei dem einem Säuger (z. B. einem weiblichen oder männlichen Menschen)
    • a. eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel 1 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats der Verbindung und
    • b. eine Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, wie ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein anorektisches Mittel oder ein NPY-Antagonist, und/oder gegebenenfalls ein pharmazeutischer Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel verabreicht werden, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, der
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosisform;
    • b. eine Menge eines gegen Fettleibigkeit wirkenden und/oder anorektischen Mittels, wie eines β3-Agonisten, eines thyromimetischen Mittels, eines anorektischen Mittels oder eines NPY-Antagonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierform und
    • c. Mittel zum Aufnehmen der ersten und zweiten Dosierformen enthält, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Bevorzugte gegen Fettleibigkeit wirkende und/oder anorektische Mittel (einzeln oder in beliebiger Kombination) in den obigen Kombinationsverfahren, Kombinationszusammensetzungen und Kombinationskits sind:
    Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A-(nachfolgend als CCK-A bezeichnet)-Agonist, ein Inhibitor der Wiederaufnahme von Monoamin (wie Sibutramin), ein sympathomimetisches Mittel, ein serotonerges Mittel (wie Dexfenfluramin oder Fenfluramin), ein Dopaminagonist (wie Bromcriptin), ein Melanozyt-stimulierender Hormonrezeotoragonist oder -mimetikum, ein Melanozyt-stimulierendes Hormonanalogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Antagonist für Melanin konzentrierendes Hormon, das OB-Protein (nachfolgend als "Leptin" bezeichnet), ein Leptinanalogon, ein Leptinrezeptoragonist, ein Galaninantagonist oder ein GI-Lipaseinhibitor oder -senkungsmittel (wie Orlistat). Zu anderen ano rektischen Mitteln gehören Bombesinagonisten, Dehydroepiandrosteron oder Analoga davon, Glucokortikoidrezeptoragonisten und -antagonisten, Orexinrezeptorantagonisten, Urocortinbindungsproteinantagonisten, Agonisten des glukagonartigen Peptid-1-Rezeptors, wie Exendin, und ziliarneurotrophe Faktoren, wie Axokine.
  • Demnach ist ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes, bei dem einem Säuger (z. B. einem weiblichen oder männlichen Menschen)
    • a. eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel 1 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats der Verbindung und eine Menge einer zweiten Verbindung verabreicht wird, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitdehydrogenaseinhibitor, ein Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, ein Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), ein Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, ein PPAR-γ-Ligand wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, ein Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid ist, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, die
    eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung ist,
    eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitdehydrogenaseinhibitor, ein Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, ein Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), ein Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, ein PPAR-γ-Ligand wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, ein Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid ist, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, der
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosisform; eine Menge eines Aldosereduktaseinhibitors, Glykogenphosphorylaseinhibitors, Sorbitdehydrogenaseinhibitors, Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitors, Dipeptidylproteaseinhibitors, Insulin (einschließlich oral bioverfügbarer Insulinzubereitungen), eines Insulinmimetikums, Metformin, Acarbose, eines PPAR-γ-Liganden wie Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon oder GW-1929, eines Sulfonylharnstoffs, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid, und einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einzeldosisform enthält, und
    • c. Mittel zum Aufnehmen der ersten und zweiten Dosierformen enthält, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitszubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 1 mg bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 25 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 50 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Oblatenkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch subkutan verabreichbar sein.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Verbindungen der Formel 1 können nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, unter Lösungsphasen- oder Festphasensynthesen hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und in den folgenden Präparationen und Beispielen gezeigt ist:
  • SYNTHESE
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen, der in den angefügten Ansprüchen definiert ist. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Wenn NMR-Daten angegeben sind, wurden 1H-Spektren auf entweder einem Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) oder XL-400 (400 MHz) erhalten und sind als ppm zu tieferem Feld als Me4Si angegeben, wobei Anzahl der Protonen, Multiplizitäten und Kopplungskonstanten in Klammern angegeben sind. Wenn LC/MS-Daten angegeben sind, wurden die Analysen mit einem Applied Biosystems API-100 Massenspektrometer und einer Shimadzu SCL-10A LC Säule durchgeführt: Altech platinum C18, 3 μm; 33 mm × 7 mm Innendurchmesser; Gradientendurchfluss: 0 Min – 10% CH3CN, 5 Min – 95% CH3CN, 7 Min – 95% CH3CN, 7,5 Min – 10% CH3CN, 9 Min – Stopp. Angegeben ist das beobachtete Stammion unter Verwendung von Elektrospray-Ionisierung.
  • In den nachfolgend beschriebenen experimentellen Verfahren werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    BBr3 bedeutet Tribromboran;
    BrCH2CONHAr bedeutet 3,5-Dichlorphenylbromacetamid;
    CH3CN bedeutet Acetonitril;
    ES MS bedeutet Elektrospray-Massenspektrometrie;
    K2CO3 bedeutet Kaliumcarbonat;
    MeOH bedeutet Methanol;
    PhNTF2 bedeutet N-Phenyltrifluormethansulfonimid;
    SiO2 bedeutet Siliciumdioxid;
    TFA bedeutet Trifluoressigsäure.
  • Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Schema 1
    Figure 00400001
  • Experimentelles Verfahren:
  • Verbindung 3: Zu einer Mischung von 3-Methoxyphenethylamin (0,9 g, 5,5 mmol) und N-Cyclopentylpiperidincarboxaldehyd (1,0 g, 5,5 Mol, 1 Äq.) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der Inhalt 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in gestoßenes Eis gegos sen und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie isoliert, wobei mit 5% Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,65 g Produkt (3) als Öl zu ergeben: ES MS: berechnet für C20H31N2O+ = 315,47; gefunden = 315,1 (M+1)+
  • Verbindung 4: Verbindung 3 (0,65 g, 2,0 mmol) wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0,65 g (1,15 Äq.) 2-Brom-N-(3,5-dichlorphenyl)acetamid und 1,0 g (3,6 Äq.) K2CO3 behandelt. Die Reaktion wurde in einem versiegelten Röhrchen 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie isoliert, wobei mit 5% Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,7 g Produkt 4 als Öl zu ergeben: ES MS: berechnet für C28H37C12N3O2 + = 516,5; gefunden = 516,1 (M+1)
  • Verbindung 5: Zu einer Lösung von Verbindung 4 (0,642 g, 1,24 mmol) in 50 ml Dichlormethan wurden bei –78°C 0,35 ml BBr3 (3,0 Äq.) gegeben, und die Reaktion wurde bei jener Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Bei Raumtemperatur wurden weitere 0,12 ml BBr3 zugegeben und weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C gekühlt, mit 20 ml MeOH gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten auf Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie isoliert, wobei mit 10% Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,4 g Produkt 5 als hellbraunen Feststoff zu ergeben: ES MS: berechnet für C27H34Cl2N3O2+ = 502,48; gefunden = 502,1 (M+1)+
  • Verbindung 6: Das Phenol (0,4 g, 0,79 mmol) wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst und 5 ml Triethylamin zugefügt, um eine klare Lösung zu erhalten. Diese Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,0 g, 5,5 mmol) behandelt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und vier Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase sequentiell mit Natriumbicabonatlösung und Salzlösung gewaschen. Sie wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Triflat wurde mit einer kurzen SiO2-Säule unter Verwendung von 80 Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel isoliert. ES MS: berechnet für C28H33Cl2F3N3O4S+ = 634,54; gefunden = 634,1 (M+1)+
  • Verbindung 7: Das Triflat 6 (0,1 g, 0,157 mmol) wurde in 20 ml Toluol/Methanol (1:1) gelöst und mit 3-Cyanophenylboronsäure (0,05 g, 0,34 Mol, 2 Äq.) und Natriumcarbonatlösung (2 M wässrige Lösung, 1 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Minuten mit Stickstoff entgast und mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,05 g, 12 Mol.%) behandelt. Die Reaktion wurde 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Die festen Teilchen wurden durch ein kleines Celitekissen abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie isoliert, wobei mit 5 Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,04 g Produkt 7 zu ergeben. ES MS: berechnet für C34H37Cl2N4O+ = 587,58; gefunden = 587,1 (M+1)+. Verbindung 11 wurde unter Verwendung von analogen chemischen Umwandlungen synthetisiert. Die Entfernung der Benzylgruppe wurde durch Chlorethylchlorformiatreaktion erreicht.
  • Figure 00430001
  • Verbindung 11: Einer Lösung von Verbindung 10 (0,73 g, 1,2 mmol) in Dichlorethan (15 ml) wurde bei 0°C Chlorethylchlorformiat (0,39 ml, 3 Äq.) zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand erneut in MeOH (20 ml) gelöst und eine Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie isoliert, wobei mit 4–5% Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,047 g Produkt 11 zu ergeben. ES MS: berechnet für C29H29Cl2N4O+ = 519,46; gefunden = 519,1 (M+1)+,
  • Allgemeines Verfahren zur reduktiven Alkylierung, Sulfonierung und Acylierung:
  • 1. Reduktive Alkylierung
  • Das sekundäre Amin 11 (0,010 g, 0,019 mmol) wurde in Dichlormethan (wasserfrei, 1 ml) gelöst, mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,057 mmol, 3 Äq.) und Aldehyd/Keton (0,19 mmol, 10 Äq.) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden mit Amberlyst-15 Ionenaustauschharz (Aldrich, 0,01 g, 20 Äq.) behandelt. Das Harz wurde 3 Mal mit Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Das Harz wurde dann 15 Minuten (2 Mal) mit Ammoniak in Methanol (2 N, 2 ml) behandelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • 2. Sulfonylierung, Acylierung
  • Das sekundäre Amin 11 (0,010 g, 0,019 mmol) wurde in Dichlormethan (wasserfrei, 1 ml) gelöst, mit harzgebundenem DIEA (Argonaut, 0,006 g, 10 Äq.) und Acetylchlorid/Sulfonylchlorid (0,19 mmol, 10 Äq.) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden mit harzgebundenem Isocyanat (Argonaut, 0,002 g, 12 Äq.) behandelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Verbindung 12a: Verbindung 11 (0,010 g, 0,019 mmol) wurde in Dichlormethan (wasserfrei, 1 ml) gelöst, mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,057 mmol, 3 Äq.) und Tetrahydropyran-4-on (0,19 mmol, 10 Äq.) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden mit Amberlyst-15 Ionenaustauschharz (Aldrich, 0,01 g, 20 Äq.) behandelt. Das Harz wurde 3 Mal mit Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Das Harz wurde dann 15 Minuten (2 Mal) mit Ammoniak in Methanol (2 N, 2 ml) behandelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 0,0085 g von Produkt 12a zu ergeben. ES MS: berechnet für C34H37Cl2N4O2 + = 603,58; gefunden = 603,1 (M+1)+.
  • Verbindung 12b: Verbindung 11 (0,010 g, 0,019 mmol) wurde in Dichlormethan (wasserfrei, 1 ml) gelöst, mit harzgebundenem DIEA (Argonaut, 0,006 g, 10 Äq.) und Acetylchlorid (0,19 mmol, 10 Äq.) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden mit harzgebundenem Isocyanat (Argonaut, 0,002 g, 12 Äq.) behandelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 0,0122 g von Produkt (12b) zu ergeben. ES MS: berechnet für C31H31Cl2N4O2 + = 561,5; gefunden = 561,1 (M+1)+.
  • Verbindung 12c: Verbindung 11 (0,010 g, 0,019 mmol) wurde in Dichlormethan (wasserfrei, 1 ml) gelöst, mit harzgebundenem DIEA (Argonaut, 0,006 g, 10 Äq.) und Methansulfonylchlorid (0,19 mmol, 10 Äq.) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden mit harzgebundenem Isocyanat (Argonaut, 0,002 g, 12 Äq.) behandelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 0,0069 g von Produkt 12c zu ergeben. ES MS: berechnet für C30H31Cl2N4O3S+ = 597,56; gefunden = 597,1 (M+1)+.
  • MCH-Rezeptorbindungsassay:
  • Membranen von CHO-Zellen, die den MCH-Rezeptor exprimieren, wurden durch Lysieren von Zellen mit 5 mM HEPES für 15 Minuten bei 4°C hergestellt. Zelllysate wurden zentrifugiert (12,5000 × g, 15 Min), und das Pellet wurde in 5 mM HEPES erneut suspendiert. Bei jeder 96-Mulden-Platte (Microlite, Dynex Technologies) wurde 1 mg Zellmembranen mit 10 mg Weizenkeimagglutinin-SPA-Perlen (Amersham) 5 Minuten bei 4°C in einem Volumen von 10 ml Bindepuffer (25 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 5 mM MnCl2, 0,1% BSA) inkubiert. Die Membran/Perlen-Mischung wurde zentrifugiert (1500 × g, 3,5 Min), der Überstand wurde aspiriert, und das Pellet wurde in 10 ml Bindepuffer erneut suspendiert. Das Zentrifugieren, Aspirieren und erneute Suspendieren wurden danach wiederholt. Die Membran/Perlen-Mischung (100 μl) wurde danach zu 96-Mulden-Platten gegeben, die 50 μl 500 pM [125I]-MCH (NEN) und 50 ml der geeigneten Konzentration der Verbindung (das 4-fache der gewünschten Endkonzentration) enthielt. Die unspezifische Bindung wurde bestimmt, indem 1 μM MCR in die Bindungsreaktion eingeschlossen wurde. Die Bindungsreaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubiert. Die Platten wurden danach in einem TOPCOUNT Mikroplattenszintillationszähler (Packard) analysiert. Die Daten wurden analysiert, und die Ki-Werte für die Verbindungen der Formel 1 wurden mit GraphPad Prim bestimmt.
  • Nach den obigen Verfahren wurden Verbindungen mit der Formel 1 mit der in Tabelle 1 gezeigten Struktur hergestellt.
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45
    Figure 00470001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00480001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00490001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00500001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00510001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00530001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00540001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00550001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00560001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00570001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00580001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00590001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00600001
  • Tabelle 1 – Beispiele 1–45 (Fortsetzung)
    Figure 00610001
  • Die Verbindungen der Formel 1 zeigen MCH-Rezeptor antagonisierende Aktivität, die mit pharmazeutischer Aktivität zur Behandlung von Essstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie und Diabetes, sowie zur Behandlung von Essstörungen im Allgemeinen korreliert worden ist.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 45 (Strukturen sind in Tabelle 1 gezeigt) wurden wie oben beschrieben auf MCH-Rezeptor antagonisierende Aktivität getestet. Die Dissoziati onskonstanten für besonders bevorzugte Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Ergebnisse für andere Verbindungen sind in Tabelle 3 gezeigt, wobei die Verbindungen für Ki-Werte von 1 nM bis 100 nM mit "A" bewertet werden, für Ki-Werte von mehr als 100 nM bis weniger als 500 nM mit "B" und für Ki-Werte von mehr als 500 nM mit "C" bewertet werden. Tabelle 2 – MCH-Rezeptoraktivität (bevorzugte Verbindungen)
    Figure 00620001
    Tabelle 2 – MCH-Rezeptoraktivität (Fortsetzung) (bevorzugte Verbindungen)
    Figure 00630001
    Tabelle 2 – MCH-Rezeptoraktivität (Fortsetzung) (bevorzugte Verbindungen)
    Figure 00640001
    Tabelle 3 – MCH-Rezeptorantagonistaktivität
    Verbindung von Beispiel Durchschnittliche MCH-Ki
    2 B
    3 B
    4 A
    5 A
    6 A
    7 B
    8 A
    9 A
    10 A
    11 C
    13 B
    14 A
    15 B
    18 C
    19 A
    23 A
    30 A
    31 A
    33 C
    34 B
    35 C
    36 C
    37 B
    38 B
    39 C
    40 C
    41 C
    42 B
    43 A
    44 B
    45 A

Claims (60)

  1. Verbindung mit der Strukturformel
    Figure 00660001
    Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung, Isomer oder racemische Mischung, wobei X -CH2-, -S(O2)-, Carbonyl, -CHCH3 oder -C(CH3)2- ist, Y -(CR2R3)p-, -(CR2R3)PC(O)NH-, -(CR2R3)PNH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR2R3)PNH-, -C(O)C(O)NH- oder -C(O)(CR2R3)p- ist, Z Aryl, Heteroaryl, R6-substituiertes Aryl oder R6-substituiertes Heteroaryl ist, n 0, 2 oder 3 ist und, wenn n 0 ist, keine verbindende Bindung zwischen den zwei zu dem Stickstoff benachbarten Kohbenstoffen vorhanden ist, p 1, 2 oder 3 ist, q 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, r 0 oder 1 ist und, wenn r 0 ist, X direkt an den aromatischen Ring gebunden ist, R1 Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyl substituiert mit Cycloalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyl substituiert mit R10 am Cycloalkylring, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder -CF3 ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, wobei jedes unabhängig Wasserstoff, Alkoxy oder Alkyl ist, oder R2 und R3 zusammengefügt sein können und mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedringen Ring bilden, R4 Aryl, Heteroaryl, R7-substituiertes Aryl oder R7-substituiertes Heteroaryl ist oder Y-R4 zusammen
    Figure 00670001
    ist, R5 Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heteroaralkyl ist, R6 1 bis 5 Substituenten darstellt, wobei jedes R6 gleich oder verschieden sein kann und jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Alkoxy, -OCF3, -CN, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -s(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -CHO, -C=NOR8,
    Figure 00670002
    -(CR8R8)qNC(O)R11, -(CR8R8)qNS(O2)R12 und -(CR8R8)qNR8R9, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind, R7 1 bis 5 Substituenten darstellt, wobei jedes R7 gleich oder verschieden sein kann und jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -OH, Alkoxy, -OCF3, -CN, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -AlkylenNR8R9, -CHO, -C=NOR8 und -NR8C(O)R5, oder zwei benachbarte R7-Gruppen mit zwei O-Atomen unter Bildung einer Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe zusammengefügt sein können, -(CR8R8)qNR8R9, -(CR8R8)qNC(O)R11 und -(CR8R8)qNS(O2)R12, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind, R8 Wasserstoff oder Alkyl ist, R9 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, R10 -OH, Alkoxy, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8S(O2)R5, -NR8C(O)NR8R9, -NR8C(O)R5, -NR8C(O)OR5, -C(O)OH oder -C(O)OR5 ist, R11 Alkyl, Aryl, Alkoxy oder -NR8R9 ist und R12 Alkyl, Aryl oder -NR8R9 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X -CH2-, -CHCH3 oder -C(CH3)2- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y -(CR2R3)PC(O)NH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR2R3)pNH- oder -C(O)C(O)NH- ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z Aryl, Heteroaryl oder R6-substituiertes Aryl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, in der n 0 ist und keine verbindende Bindung zwischen den zwei zu dem Stickstoff benachbarten Kohlenstoffen vorhanden ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, in der p 1 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, in der q 1, 2, oder 3 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, in der r 1 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyl substituiert mit Cycloalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, -C(O)R5, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, Cycloalkylalkyl substituiert mit R10 am Cycloalkylring, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, wobei jedes unabhängig Wasserstoff, Alkoxy oder Alkyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, in der R4 Aryl, R7-substituiertes Aryl oder R7-substituiertes Heteroaryl ist oder Y-R4 zusammen
    Figure 00690001
    ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, in der R5 Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Heteroaralkyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, in der R6 einen Substituenten darstellt und unabhängig ausgewählt ist aus -OH, Alkoxy, -OCF3, -CN, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -CHO, -O=NOR8,
    Figure 00690002
    und -(CR8R8)qNR8R9, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, in der R7 1 oder 2 Substituenten darstellt, wobei jedes R7 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, -OH, Alkoxy, -OCF3, -ON, Alkyl, Halogen, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8S(O2)R6, -S(O2)NR8R9, -S(O2)R5, -COR5, -C(O)OR8, -CF3, -AlkylenNR8R9, -CHO, -C=NOR8 und -NR8C(O)R5, oder zwei benachbarte R7-Gruppen unter Bildung einer Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Gruppe zusammengefügt sein können, -(CR8R8)qNR8R9, -(CR8R8)qNC(O)R11 und -(CR8R8)qNS(O2)R12, wobei die R8-Gruppen unabhängig ausgewählt sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, in der R8 Alkyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, in der R9 Wasserstoff oder Alkyl ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, in der R10 -OH, Alkoxy, -C(O)OH oder -C(O)OR5 ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, in der R11 Alkyl, Aryl oder Alkoxy ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, in der R12 Alkyl oder Aryl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z Cyanophenyl oder Pyridinyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, in der Z Cyano-3-phenyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 20, in der Z Pyridin-3-yl ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 20, in der Z Pyridin-4-yl ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 20, in der R4 3,5-Dichlorphenyl ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl oder Heterocyclyl ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, in der X -S(O2)- ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y -C(R2R3)C(O)NH- ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind, n 0 ist und r 0 ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 und R3 Wasserstoff sind.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, in der X Carbonyl ist, Y -C(R2R3)C(O)NH- ist, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind, n 0 ist und r 0 ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, in der R2 und R3 Wasserstoff sind.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, in der X -CH2- ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyl substituiert mit Cycloalkyl, Alkyl substituiert mit R10, -S(O2)R5, -C(O)R5 oder -C(O)OR8 ist, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy sind, n 0 ist, r 1 ist und Z Aryl oder R6-substituiertes Aryl ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 24, in der R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Cyclopentyl, Propyl, -S(O2)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 , Isopropyl, Cyclopropylmethyl, Heteroaryl oder
    Figure 00720001
    ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, Z R6-substituiertes Aryl ist, R6 1 bis 5 Substituenten darstellt und jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -CHO -S(O2)R5, -C(O)OR8, -COR5, -O(O)NR8R9,
    Figure 00720002
    und R7 zwei Substituenten darstellt, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -ON und -CF3.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, in der R6 einen einzelnen Substituenten darstellt.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, in der Z eine monocyclische Arylgruppe ist und R6 sich bezüglich des Bindungspunkts an der in Formel 1 gezeigten aromatischen Position in einer meta-Position befindet.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, in der R6 -ON ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, in der R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Cyclopentyl, -S(O2)CH3, -C(O)CH3, Isopropyl oder Cyclopropylmethyl ist.
  39. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Strukturformel
    Figure 00730001
    Formel 2, wobei Y -(CR2R3)pC(O)NH- ist, Z Phenyl,
    Figure 00730002
    oder irgendeiner der vorangehenden Reste ist, die mit einer Cyan-, Fluor-, Chlor-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Formyl- oder Carboxylgruppe substituiert sind, oder Z eine 2,5-Dichlorphenylgruppe ist, R1 Cyclopentyl, Methyl, Benzyl, Wasserstoff, 5-Hydroxy-n-pentyl, Cycloheptyl, N-Methylpiperiden-4-yl, 4-Oxacyclohexyl, 3-Thiacyclopentyl, Furan-3-ylmethyl, 2-Methoxybenzyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, 3-Phenylpropyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentylcarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Thiazol-2-ylmethyl oder Ethylsulfonyl ist, und R4 Aryl, Heteroaryl, R7-substituiertes Aryl oder R7-substituiertes Heteroaryl ist oder Y-R4 zusammen
    Figure 00740001
    ist, wobei R7 vorhanden oder nicht vorhanden ist und, falls vorhanden, unabhängig Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.
  40. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00750001
    Figure 00760001
  41. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer metabolischen Störung, einer Essstörung oder Diabetes.
  42. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer metabolischen Störung, einer Essstörung oder Diabetes.
  43. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 40 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer metabolischen Störung, einer Essstörung oder Diabetes.
  44. Verwendung nach Anspruch 43, bei der die Essstörung Hyperphagie ist.
  45. Verwendung nach Anspruch 43, bei der die metabolische Störung Fettleibigkeit ist.
  46. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit Fettleibigkeit verbundenen Störung bei einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf.
  47. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 39 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit Fettleibigkeit verbundenen Störung bei einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf.
  48. Verwendung nach Anspruch 46, bei der die mit Fettleibigkeit verbundene Störung mindestens eine von Typ II Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie oder Bluthochdruck ist.
  49. Verwendung nach Anspruch 47, bei der die mit Fettleibigkeit verbundene Störung mindestens eine von Typ II Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie oder Bluthochdruck ist.
  50. Verwendung einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Essstörung bei einem Säuger, wobei bei der Behandlung die erste Verbindung und eine zweite Verbindung verabreicht werden, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem β3-Agonisten, einem thryomimetischen Mittel, einem anorektischen Mittel und einem NPY-Antagonisten, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  51. Verwendung einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 39 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Essstörung bei einem Säuger, wobei bei der Behandlung die erste Verbindung und eine zweite Verbindung verabreicht werden, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem β3-Agonisten, einem thryomimetischen Mittel, einem anorektischen Mittel und einem NPY-Antagonisten, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  52. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutische wirksame Menge von einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung ist, einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem β3-Agonisten, einem thryomimetischen Mittel, einem anorektischen Mittel oder einem NPY-Antagonisten, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  53. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutische wirksame Menge von einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 39 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung ist, einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein gegen Fettleibigkeit wirkendes und/oder anorektisches Mittel ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem β3-Agonisten, einem thryomimetischen Mittel, einem anorektischen Mittel oder einem NPY-Antagonisten, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  54. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung ist, einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aldosereduktaseinhibitor, Glykogenphosphorylaseinhibitor, Sorbitdehydrogenaseinhibitor, Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin, Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon, GW-1929, Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid und Chlorpropamid, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  55. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 39 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat dieser Verbindung ist, einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aldosereduktaseinhibitor, Glykogenphosphorylaseinhibitor, Sorbitdehydrogenaseinhibitor, Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, Dipeptidylproteaseinhibitor, Insulin, Insulinmimetikum, Metformin, Acarbose, Troglitazon, Rosaglitazon, Pioglitazon, GW-1929, Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid und Chlorpropamid, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  56. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  57. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 39 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  58. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 40 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  59. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und mindestens ein pharmazeutisch annehmbarer Träger kombiniert werden.
  60. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem mindestens eine Verbindung nach Anspruch 39 und mindestens ein pharmazeutisch annehmbarer Träger kombiniert werden.
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