TW200427679A - Biaryltetrahydroisoquinoline piperidines as selective mch receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders - Google Patents
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Description
200427679 玫、發明說明： 相關申請案之交互參考 本申請案主張2⑻3年2月28日申請之美國臨時申請案第 60/450,799號之權力。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於：黑色素聚集激素（MCH)之拮抗劑及其在 治療代謝與飲食病症中之用途；具有M C Η受體調節活性之 新穎化合物；包含一或多種該等調節劑之醫藥組合物；製 備該等調節劑之方法以及使用該等調節劑來治療肥胖、糖 尿病與相關病症之方法。 【先前技術】 1 〇年前，吾人在硬骨魚中首次鑑別了 MCH之環肽，其似 乎可調變顔色之變化。新近，MCH由於其可能用作哺乳動 物中之飲食行爲之調變劑的作用而成爲研究對象。如
Shimada 等人在 Nature 第 396 卷（1998 年 12 月 17 日）第 670-673 頁中所報導，由於厭食（hypophagia)(減少進食），缺乏MCH 之小鼠體重下降且變得消痩。鑒於其發現，其提出MCH之 拮抗劑可有效地治療肥胖。美國專利第5,908,830號揭示了 一種用於治療糖尿病或肥胖之組合療法，其涉及投予代謝 率增加劑及進食行爲改質劑，後者之一實例爲MCH拮抗劑。 【發明内容】 在一實施例中，此發明提供具有MCH拮抗劑活性之新穎 化合物。此等化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶 劑化物、異構體或外消旋混合物由結構式1表示：
O:\90\90859 DOC 200427679
Z
r4
k 式1 X 爲-CH2-、-S(〇2)_、魏基、_chch3 或 _c(ch3)2-; Y 爲-(CRtR3)p-、-(CR2R3)pC(〇)NH-、-(CR2R3)PNH-、-C(O) NH-、-C(0)(CR2R3)PNH-、-C(〇)C(0)NH-或-C(0)(CR2R3)p-; Z爲芳基、雜芳基、R6取代之芳基或R6取代之雜芳基； η爲0、2或3 ’且當n爲〇時，與氮相鄰的兩個碳原子之間 不存在連接鍵； p爲1、2或3 ; q爲 1、2、3、4、5或 6; r爲0或1，且當Γ爲〇時，χ直接鏈結至芳香環； R爲氫、-醯基、-烷基、_環烷基、經環烷基取代之烷基、 芳烷基、雜芳烷基、_C(〇）R5、_c(〇)〇r5、_c(〇)〇R8、 -C(0)NRsR9、-S(〇2)r5、_s(〇2)nr8r9、環烷基烷基、在 _環 烷基環上經R1G取代之環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基 或-CF3 ; 2 3 /、可相同或者不同，其各自個別地爲氫、烧氧基或
O:\90\90859.DOC -8 - 200427679 烷基；或者可將R2及R3與其所附著至的碳原子結合在一起 以形成3員至7員環； 之雜芳基
R爲芳基、雜芳基、R7取代之芳基或R7取代 或y-R4—起形成 爲燒基、芳基、芳烧基、雜芳基、環烧基或雜芳烧基； R6爲1至5個取代基，各r6可相同或者不同，且各自個別 地選自_〇H、-烷氧基、-〇CF3、-CN、-烷基、_素、-NR8R9、 -C〇NR8R9、-NR8S(〇2)R6、s(〇2)nr8r9，_s(〇2)r5、⑶r5 '
H -C(0)〇R8、-CF3、CH〇、-c=N〇R8、〔NH (CR8R8)qNc ⑼ Rll、 -(CR8R8)qNS(02)R12與-(CR8Rs)qNR8R9，其中個別選擇以8基 團； R7爲1至5個取代基，各R7可相同或者不同，且各自個別 地選自氫、-OH、-烷氧基、-〇CF3、-CN、-烷基、鹵素、，nr8r9、 -CONR8R9、-NR8S(02)R6、-S(02)NR8R9、-S(02)R5、-COR5、 -C(0)0R8、-CF3、-伸烷基 NR8R9、-CHO、-C=NOR8 與 -NR8C(0)R5’或者可將兩個相鄰的R7基團與兩個〇原子結合 在一起以形成亞曱二氧基或亞乙二氧基、_(CR8R8)qNR8R9、 -(CR8R8)qNC(0)Rn 與-(CR8R8)qNS(02)R12，其中個別選擇R8 基團； R8爲氫或-烷基； R9爲氫、-烷基、-芳基或-雜芳基； R10爲-OH、-烧氧基、-C(〇）NR8R9、-NR8R9、-NR8S(02)R5、 -NR8C(〇)NR8R9、-NR8C(0)R5、-NR8C(〇)OR5、-C(〇)OH或 O:\90\90859.DOC -9- 200427679 -C(〇)〇R5 ;
Rl1爲烷基、芳基、烷氧基或-NR8R9 ;以及 R爲烧基、方基或-nr8r9。 另外’其中’該等芳基、雜芳基、醯基、烷基、環烷基、 雜％基、方烷基、雜烷基、雜芳烧基、烷氧基與伸烷基部 分可未經取代或經一或多個本文所述之取代基個別取代。 此發明亦關於用於治療諸如肥胖之代謝病症與諸如攝取 過度之飲食病症的醫藥組合物。在一目的中，本發明亦關 於用於療肥胖之醫藥組合物，其包括肥胖治療劑量之式工 之化口物或该化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及一 醫藥上可接受之載體。 【實施方式】
於貝轭例中，本發明揭示了由結構式丨所代表之MCH 受體拮抗劑或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物、 其異構體或外消旋混合物，其中各部分如上所述。 在式1之化合物之-較佳實施例中，其中X爲-CH?、 -CHCH3 或-C(Ch3)2 … 在另一較佳實施例中，γ爲_(cr2r3)pc(0)nh-、 C(0)NH-、-C(0)(CR2R3)pNHj _c(⑺ c(〇)nh。 在另一較佳實施例中，其中z爲芳基、雜芳基或y取代之 芳基。 山在另-較佳實施例中，其中n爲〇,且在與氮相鄰之兩個 碳原子之間不存在連接鍵。 在另一較佳實施例中，其中丨。
0 \90\90859 DOC -10- 200427679 在另一較佳實施例中，其中q爲i、2或3。 在另一較佳實施例中，其中r爲1。 在另一較佳實施例中，其中R1爲氫、_醯基、_烷基、_環 院基、.二環院基取代之烧基、芳燒基、雜芳院基、_c(〇)r5、 -C(0)0R8、_C(〇)Nr8r9、_S(〇2)R5、_s(〇2)nr8r9、在環烷 基環上經rm取代之環烷基烷基、雜環基、芳基或雜芳基。 在另一較佳實施例中，R2與R3可相同或者不同，其各自 個別爲鼠、烧氧基或烧基。 在另一較佳實施例中，其中R4爲芳基、R7取代之芳基或 R7取代之雜芳基，或Y-R4一起形成。 在另一較佳實施例中，其中R5爲烷基、芳烷基、環烷基 或雜方烧基。 在另一較佳實施例中，其中116爲1個取代基，且個別選自 -OH、-烧氧基、-〇cf3、_CN、_烧基、_ 素、-NR8R9、-C〇nr8r9、 -NR S(02)R6、S(〇2)NhR8R9、-S(02)R5' -COR5、-C(〇)OR8、-CF3、 -CHO、-ONOR8、[，丨與 _(CR8R8)qNR8R9，其中個別選擇 r8 基團。 在另一較佳實施例中，其中R7爲i或2個取代基，各&7可 相同或者不同’且各自個別地選自氫、-〇Ii、-烷氧基、 -〇CF3、-CN、-烷基、_ 素、_NR8R9、_c〇nr8r9、-NR8s(〇2)r6、 -S(02)NR8R9、-S(〇2)R5、.c〇R5、_c(〇)〇R8、CF广伸烷基胤8r9、 -CHO、-C=N0R8與-NH8C(〇)R5，或者可將兩個相鄰的R7基團 結合在一起以形成亞曱二氧基或亞乙二氧基、
〇 \90\90859 DOC -11 - 200427679 -(CR8R8)qNRV ^ -(CRV)qNC(0)RU^.(CRsR8)qNS(〇^ 其中個別選擇R8基團。
’其中R8爲·烧基。 ’其中R9爲氫或-烷基。 ’其中R10爲-OH、-烷氧基、-C(〇）〇H 在另一較佳實施例中 在另一較佳實施例中 在另一較佳實施例中 或-C(〇)〇R5 〇 在另一較佳實施例中，其中R11爲烷基、芳基或烷氧基。 在另一較佳實施例中，其中R12爲烷基或芳基。 在上式1之額外的較佳實施例中.·ζ爲氰基苯基或吡啶基： 例如氰基-3-苯基、吡啶-3-基或吡啶基。額外的較佳實施 例包括由式1所代表的其中R4爲3,5二氯苯基之實施例。較 佳亦爲由式1所代表的其中Ri爲-烷基…環烷基、-芳烷基、 -雜芳烷基與-雜環基之化合物。 式1之額外的較佳實施例包括以下化合物：其中，X爲 -S(〇2)- ’ 或 X爲-CH2-。 其它較佳實施例爲式1之以下化合物：其中Y爲 -C(R R3)c(〇)NH-。式1之化合物之其它較佳實施例爲以下 化5物·其中尺2與r3爲氫、烷基或烷氧基；η爲0;且!《爲〇 ; 以及其中R2與R3爲氫之式丄化合物。 較佳之實施例另外包括由式1所代表之以下實施例：其中 X爲羰基；γ爲_c(R2R3)c(0)NH-aR2與R3爲氫，但其或者 亦可爲燒基或烷氧基；η爲〇且3«爲〇。 較佳化合物亦包括以下化合物：其中，Rl爲氫、—烷基、 -環烷基、經環烷基取代之烷基、經r1g取代之烷基、
O:\90\90859.DOC -12- 200427679 -s(o2)R5、<(〇)“*<(〇）〇“；“與…爲氫烷基或烷氧 基，η爲〇 ; r爲1 ; z爲芳基或R6取代之芳基，且最佳其中r6 代表早個取代基。 在許多較佳情況中，R4爲3,5二氯苯基，且Rl爲氫、甲基、 乙基、羥乙基、環戊基、丙基、_s(〇2)CH3、_c(〇)c仏、 -C(C〇〇C(CH3)3、異丙基、環丙基甲基、雜芳基或; π與R3爲氫；Ζ爲R6取代之芳基；以⑴個取代基，且各 自個別地選自由下列基團所組成之群：_素、·cF3、_〇cf3、 -CN、-CHO、-S(02)R5、-C(0)0R8、-C〇R5、c(〇)nr8r9、〔^4 ; 且R局兩個取代基，其可相同或者不同，並個別選自齒素、 -CN、-CF3 〇 類較佳化合物爲：其中z爲在相對於式丨所示之芳香族 位置之附著點的間位具有單個R6取代基之單環芳基。 在另一類較佳化合物中，Z爲單環芳基，且R0爲一CN。 在類較佳.化合物中，其中z爲單環芳基，r0._cn， 爲氫甲基、乙基、羥乙基、環戊基、_S(02)CH3、 /(COCH3、異丙基或環丙基甲基。 另颏式1之較佳化合物具有以下結構：
O:\90\90859 DOC -13- 200427679
民I Ύ· N Ri 式2 其中 Y爲-(CR2R3)PC(〇)NH-; Z爲苯基、
/ . N.
N:
氧基、 任何經氰基、氟、氯、曱氧基、三氟曱基、三氣甲 甲醯基或羧基取代之前述基團，或Z爲2,5-二氣苯基 O:\90\90859 DOC -14 - 200427679 R1爲環戊基、甲基、苄基、氩、5-羥基-正戊基、環庚基、 N-甲基哌啶-4-基、4-環氧己基、3-硫雜環戊基、呋喃-3-基 曱基、2-甲氧苄基、環丙基甲基、環丁基、3-苯丙基、異丙 基、環己基、環戊基羰基、二乙胺基羰基、乙醯基、甲基 磺醯基、二甲胺基磺醯基、噻唑-2-基甲基或乙基磺醯基； 以及 R4爲芳基、雜芳基、R7取代之芳基或R7取代之雜芳基， 或者Y-R4—起 形成 Η ，其中存在或不存在R7，且若存在，則其個 別選自氫、氯或氟。 適當之Ζ係選自以下基團：
NC
0 \90\90859 DOC -15- 200427679
適當之R1係選自以下基團： O:\90\90859 DOC -16- 200427679
O:\90\90859 DOC -17- 200427679
式1之較佳化合物包括（但不限於）： 〇 \90\90859 DOC -18- 200427679
O:\90\90859 DOC -19- 200427679
Ex. 25
Ex. 24
專利範圍。無論術語是就其本身或是與其它術語組合使 用，此等界定均適用。因此，”烷基"的界定適用於”烷基’’， O:\90\90859.DOC -20- 200427679 亦適用於”烷氧基””環烷基”等之”烧基"部分。 如以上所用，且在整篇說明書中，除非另有表示，否則 應當將以下術語理解爲具有以下意義： ’’醯基”意謂H-C(〇）-、烷基-C(O)-、烯基-C(〇)…炔基 -c(〇）-、環烷基_(：(〇）_、環烯基_(：(〇）_或環炔基-c(〇)_基團， 其中各種基團如前所述。與基團的鍵結經由羰基。較佳之 醯基包括低碳數烷基。適當之醯基之非限制性實例包括甲 醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基與環己醯基。 ”烯基”意謂包括至少一個碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，且其 可爲直鏈或分枝，並在鏈上包括約2至約15個碳原子。較佳 之烯基在鏈上具有約2至約12個碳原子；且更佳爲在鏈上具 有約2至約6個碳原子。分枝意謂線性烯基鏈上附著有一或 多個低碳數烧基，例如甲基、乙基或丙基。，，低碳數烯基" 意謂在鏈中具有約2至約6個碳原子之稀基，其可爲直鏈或 分支。術語”經取代之烯基”意謂烯基可經一或多個相同或 不同之取代基取代，各取代基個別選自下列各基團所組成 之群·鹵基、烷基、方基、-環烷基、氰基及烷氧基。適當 之稀基之非限制性實例包括：乙稀基、丙烯基、正丁稀基 及3-甲基丁-2-烯基。 其中燒基如前所述。適當之 甲氧基、乙氧基、正丙氧基 ”烧氧基”意謂烧基基團， 烷氧基之非限制性實例包括·· 及異丙氧基。烧基經由鱗氣赫处 i羊L域、、Ό至相鄰部分。術語"經取代 之烧氧基，丨意謂烷氧基之烷美部八π丄 乳吞义沉基邛分可由一或多個相同或不 同之取代基取代，各取杆美他1卽、强Α 取代基個別選自下列各基團所組成之
O:\90\90859 DOC -21 - 200427679 群：iS基、烷基、芳基、-環烷基、氰基、羥基、烷氧基、 烷硫基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧 基與-C(0)〇-烷基。適當之烷基之非限制性實例包括：甲 基、乙基、η-丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。 * ’’烷氧基羰基’’意謂經由羰基鏈結至相鄰部分的先前所 界定之烧氧基。燒氧基羰基之非限制性實例包括： -C(0)-CH3、-C(0)-CH2CH3及其類似基團。 ’’烷基”意謂脂肪族烴基，其可爲直鏈或分枝且在其鏈上 包括約1至約20個碳原子。較佳之烷基在鏈上包括約1至約 12個碳原子。更佳之烷基在鏈上包括約1至約6個碳原子。 分枝意謂線性烷基鏈上附著有一或多個低碳數烷基，例如 甲基、乙基或丙基。”低破數烧基”意謂在鏈中具有約1至約 6個奴原子之烷基，其可爲直鏈或分枝。術語，，經取代之烷 基’’意謂烷基可經一或多個相同或不同之取代基取代，各取 代基個別地選自由下列各基團所組成之群：鹵基、烷基、 芳基、-環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷 基）、-NH(環烷基）、-N(烷基h、羧基與_c(⑺〇_烷基。適當 之烷基之非限制性實例包括：f基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基與第三丁基。 烷基芳基”意謂烷基-芳基_，其中烷基與芳基如前所述。 較佳之烷基芳基包括低碳數烷基。適當之烷基芳基之非限 制性實例爲甲苯基。與母基團之鍵結係經由芳基。 伸烷基’’意謂鏈烷二基，其在兩個碳原子上一般具有游 離價數。其非限制性實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基 O:\90\90859 DOC -22- 200427679 及其相似基團。術語，，經取代之伸烷基”意謂伸烷基可經一 或多個相同或不同之取代基取代，各取代基個別選自由下 列各基團所組成之群：鹵基、烧基、芳基、-環烧美、氣某、 羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、 -N(烷基h、羧基與_C(0)0_烷基。 "烷基亞磺醯基”意謂烷基_S(0)_基團。較佳之基團爲其中 烷基爲低碳數烷基之基團。與母基團之鍵結係經由亞磺醯 基。 ’、 ”烷基磺醯基，，意謂烷基_S(〇2)_基團。較佳之基團爲其中 烷基爲低碳數烷基之基團。與母基團之鍵結經由磺醯基。 ’’烷硫基”意謂烷基基團，其中烷基如前所述。適當之 烷硫基之非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、異丙硫基 與庚硫基。與母基團之鍵結經由硫。 ，’炔基”意謂包括至少一個碳-碳三鍵之脂肪族烴基，其可 爲直鏈或分枝，且其在鏈上包括約2至約15個碳原子。較佳 之炔基在鏈上具有約2至約12個碳原子；且更佳爲在鏈上具 有約2至約4個碳原子。分枝意謂線性炔基鏈附著有一或多 個低碳數烷基，例如甲基、乙基或丙基。”低碳數炔基，，意 謂在鏈中具有約2至約6個碳原子之炔基，其可爲直鏈或分 枝。適當之炔基之非限制性實例包括：乙炔基、丙炔基與 2-丁炔基。術語”經取代之炔基”意謂炔基可經一或多個相同 或不同之取代基取代，各取代基個別選自由下列各基團所 組成之群：烷基、芳基與_環烷基。 方烯基”意謂芳基-烯基-基團，其中芳基與烯基如前所
O:\90\90859 DOC -23- 200427679 述。較佳之芳烯基包括低碳數烯基。適當之芳稀基之非限 制性實例包括：2-苯乙基與2-萘乙基。與母基團之鍵結經由 稀基。 ”芳烷氧基羰基π意謂芳烷基-〇-C(〇）-基團。適當之芳烷氧 基羰基之非限制性實例爲苄氧基羰基。與母基團之鍵結經 由羰基。 ”芳烷基”意謂芳基-烷基-基團，其中芳基與烷基如前所 述。較佳之芳烷基包括低碳數烷基。適當之芳烷基之非限 制性實例包括：苄基、2-苯乙基與萘烯基曱基。與母基團 之鍵結經由烷基。術語”經取代之芳烷基π意謂芳烷基可經 一或多個相同或不同之取代基取代，各取代基個別選自由 下列各基團所組成之群：鹵基、烷基、芳基、-環烷基、氰 基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-ΝΗ(烷基）、-ΝΗ(環烷 基）、-Ν(烷基）2、羧基與-C(0)0-烷基。 ”芳烷硫基π意謂芳烷基基團，其中芳烷基如前所述。 適當之芳烷硫基之非限制性實例爲苯甲硫基。與母基團之 鍵結經由硫。 f’芳醯基”意謂芳基-C(〇）-基團，其中芳基如前所述。與母 基團之鍵結經由羰基。適當基團之非限制性實例包括苯甲 醯基與1-及2-萘醯基。 ”芳基”意謂芳香族單環或多環系統，其包括約6至約14個 碳原子，較佳爲約6至約10個碳原子。芳基可未經取代或者 在環上經一或多個相同或不同之取代基取代，各取代基個 別選自由下列基團所組成之群：烷基、芳基、-〇CF3、-OCO- O:\90\90859 DOC -24- 200427679 烷基、-〇C〇-芳基、-CF3、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜 芳烧基、烧基雜芳基、經基、羧院基、烧氧基、芳氧基、 芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、 硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基 戴基、烧基續S盘基、芳基績酿基、雜芳基績酿基、烧基亞 石黃酸基、芳基亞續醯基、雜芳基績基、烧硫基、芳硫基、 雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環烷基與雜環基。適 當之芳基之非限制性實例包括苯基與萘基。亦可經由一或 多個碳原子與一或多個氧原子之組合，例如亞甲二氧基、 亞乙二氧基及其類似基團來鏈結芳基之芳香環上的兩個相 鄰碳原子，從而取代’’芳基”。 ’’芳氧基’’意謂芳基基團，其中芳基如前所述。適當之 芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。與母基團之 鍵結經由醚氧。 ”芳基亞磺醯基’’意謂芳基-s(〇）-基團。與母基團之鍵結經 由亞續酸基。 ’’芳基磺醯基”意謂芳基-s(〇2)-基團。與母基團之鍵結經 由績驢基。 π芳硫基”意謂芳基-S-基團，其中芳基如前所述。適當之 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基與萘硫基。與母基團之 鍵結經由硫。 f’環稀基”意謂包括至少一個碳-碳雙鍵之非芳香族單環或 多環系統，其包括約3至約1 0個碳原子，較佳爲約5至約10 個碳原子。較佳之環烯基環包括約5至約7個環原子。可藉 O:\90\90859 DOC -25- 200427679 由以一或多個相同或不同之取代基來替代環上之可得氫， 從而視情況地在環上取代環烯基，其中各取代基係個別選 自由下列各團基所組成之群：烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯 基、羥基、羥烧基、院氧基、芳氧基、芳院氧基、酿基、 芳酿基、齒素、確基、氰基、魏基、烧氧基纟炭基、芳氧基 羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基 績驢基、烧基亞續醯基、芳基亞續驢基、雜芳基亞績酿基、 烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環 烷基、環烯基與雜環基。適當之單環的環烯基之非限制性 實例包括環戊稀基、環己稀基、環庚烯基及其類似基團。 適當之多環的環烯基之非限制性實例爲降莰烯基 (norbornylenyl) 〇 ”環烷基’’意謂非芳香族的單環或多環系統，其包括約3至 約10個碳原子，較佳爲約5至約10個碳原子。較佳之環烷基 環包括約5至約7個環原子。可藉由以一或多個相同或不同 之取代基來替代環上之可得氫，從而視情況地在環上取代 環烷基，其中各取代基個別選自由下列各基團所組成之 群：烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、 雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烧氧基、驢基、芳醯基、鹵素、硕基、氰 基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷 基石黃醯基、芳基續醯基、雜芳基績醯基、烧基亞確酸基、 芳基亞績醯基、雜芳基亞績醢基、烧硫基、芳硫基、雜芳 O:\90\90859 DOC -26- 200427679 硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、環烯基與雜環基。 適當之單環的環烷基之非限制性實例包括：環丙基、環戊 基、環己基、環庚基及其類似基團。適當之多環的環烷基 > 之非限制性實例包括：1 -萘烷基、降莰烷基、金剛烷基 # (adamantyl)及其類似基團。 ‘ ’’鹵基π意謂氟基、氣基、溴基或碘基。較佳爲氟基、氣 基或漠基’且更佳爲氟基與氯基。 ’’鹵代烷基π意謂以下烷基：在如上所界定之烷基中，烷 φ 基上的一或多個氫原子被以上所界定之i基基團替代的烷 基。 ”鹵素π意謂氟、氣、溴或碘。較佳爲氟、氣或溴，且更 佳爲氟與氯。 ff雜芳烯基’’意謂雜芳基-烯基-基團，其中雜芳基與烯基如 前所述。較佳之雜芳烯基包括低碳數烯基。適當之雜芳烯 基之非限制性實例包括2-(吡啶-3-基）乙烯基與2-(喹啉-3-基）乙稀基。與母基團之鍵結經由稀基。 籲 "環烷基烷基”意謂環烷基-烷基基團，其中環烷基與烷基 如前所述。較佳之環烷基烷基包括低碳數烷基。其非限制 · 性實例包括環丙基甲基。與母基團之鍵結經由烷基。”環烷 基烷基”可視情況在環上經一或多個相同或不同之取代基 取代，其中各取代基個別選自由下列各基團所組成之群： 烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、芳稀基、雜芳 烧基、烧基雜芳基、雜芳稀基、經基、經院基、烧氧基、 芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵素、硝基、氰基、 O:\90\9085Q DOC -27- 200427679 羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺 酸基、芳基續酸基、雜芳基續醯基、烧基亞項驢基、芳基 亞石黃醯基、雜芳基亞橫ii基、炫硫基、芳硫基、雜芳硫基、 芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環烷基、環烯基與雜環基。 ”雜芳烷基”意謂雜芳基-烷基-集團，其中雜芳基與烷基如 前所述。較佳之雜芳烷基包括低碳數烷基。適當之芳烷基 之非限制性實例包括：吡啶基曱基、2-(呋喃-3-基）乙基與 喹啉-3-基甲基。與母基團之鍵結經由烷基。可藉由以一或 多個相同或不同之取代基來替代環上之可得氫，從而視情 況地取代’’雜芳烷基”，其中各取代基個別選自由下列各基 團組成之群：烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、 芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷 基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基、酸基、芳si基、鹵素、 硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基 羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞 石黃醯基、芳基亞績醯基、雜芳基亞確醢基、烧硫基、芳硫 基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、-環烷基、環烯基 與雜環基。 ”雜芳基π意謂芳香族單環或多環系統，其包括約5至約14 個環原子，較佳爲約5至約1 0個環原子，其中一或多個環原 子係除了碳之外的元素，例如單獨爲氮、氧、硫或其組合。 較佳之雜芳基包括約5至約6個環原子。可藉由以一或多個 相同或不同之取代基來替代環上之可得氫，從而視情況地 在環上取代’’雜芳基’’，其中各取代基個別選自由下列各基 O:\90\90859 DOC -28- 200427679 團所組成之群：烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、 芳稀基、㈣燒基、烧基雜芳基、雜芳稀基、減、經烧 基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、！|素、 硝基、鼠基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基 =基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞 續醒基、芳基亞伽基、㈣基亞伽基、烧硫基、芳硫 基、雜芳硫基、芳院硫基、雜芳烧硫基、環烧基、環烤基 ^雜環基。雜芳基根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意 :刀別存在至少-氮、氧或硫原子來作爲環原子。可將雜 芳基之氮原子視情況地氧化爲相應的N-氧化物。適當之雜 芳基之非限制性實例包括：°比。定基、対基、Μ基…塞 吩基、t定基、異号。錄、異㈣基、w基、㈣基、 吡咯基、三唑基及其類似基團。 ”雜環基”意謂非芳香族飽和單環或多環系統，其包括約3 至約1〇個環原子，較佳爲約5至約_環原子，其中環系統 中之-或多個科驗了狀相元素，例如單獨爲氮、 乳、硫或其組合。在環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原 子二㈣1雜環基包括約5至約6個環原子。雜環基根名稱 之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一氮、氧 或硫原子來作爲環原子。可藉由以一或多個相同或不同之 取代基來適當地替代環上之可得氫或任何—或多個氮上之 -或多個）氫，從而視情況地在環上取代雜環基，其中各取 代基個別選自由下列久|^丄、 田下財基團所組成之群：烧基、芳基、雜 芳基、芳《、燒基芳基、芳稀基、雜芳烧基、烧基雜芳
O:\90\90859.DOC -29- 200427679 基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧 基、酿基、芳醯基、鹵素、确基、氰基、緩基、烧氧基幾 基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳 基亞續驢基、烧硫基、芳硫基、雜芳琉基、芳烧硫基、雜 芳烷硫基、環烷基、環烯基與雜環基。可將雜環基之氮或 ml原子視h况地氧化爲相應的n_氧化物、$_氧化物或$ $ 二氧化物。適當之單環雜環基環之非限制性實例包括：六 氫吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡。南基、四氫噻吩基、： 啉基及其類似基團。 經烷基"意謂HO-烷基-基團，其中烷基如前所界定。較 佺之經烷基包含低碳數烷基。適當之羥烷基之非限制性實 例包括羥甲基與2-羥乙基 哺乳動物”意謂人類與其他哺乳類動物。 患者”包括人類及其他動物。 術語'，視情況經取代”意謂視情況經指定基團、根或部分 取代。亦應注意：本文中假定正文、彳案、實例、結構式 2及表中之任何具有不飽和價數之雜原子均具有一或多個 氣原子以使價數飽和。 —當在任何組份或式丨中不止一次地出現任何變量（例如， 方基、雜壤、R2等）時，其在每次出現變量時的界定可無關 於所有其它出現變量時的界定。同樣地，只有在取代基及/ 或4 i之、，且a産生穩疋化合物時才可允許該等組合。 可將式1之化合物作爲外消旋混合物或鏡像異構性的純
〇：\9〇\9〇859 DOC -30- 200427679 化合物來投予。 本文所使用之術語”組合物"意欲涵蓋包含指定劑量之指 疋成分的産品，以及任何直接或間接地由指定劑量之指定 成分之組合産生的產品。 本文亦涵盍本發明之化合物之溶劑化物。，，溶劑化物π意 謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理締合 (physical association)。該物理締合涉及各種程度之離子與 共價鍵結，包括氫鍵結。在某些實例中，溶劑化物能夠離 析（1S〇lat1〇n)，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之 晶格中時。”溶劑化物，，既包括溶液相，亦包括可離析溶劑 化物。適當之溶劑化物之非限制性實例包括乙醇化物 (ethanolate)、甲醇化物及其類似物。”水合物，，爲其中溶劑 分子爲H2O的溶劑化物。 π有效劑量π或"治療有效劑量”意味描述可有效治療具有 藉由以MCH爲媒介之疾病或症狀之哺乳動物（例如人類）並 藉此產生所要治療效果的本發明之化合物之劑量。 本發明之化合物的前藥與溶劑化物亦涵蓋在此發明之範 疇内。本文處所用之術語，，前藥”代表藥物前體之化合物， 一旦對個體投予，其會經歷代謝或化學過程的化學轉換以 産生式1之化合物或其鹽及/或溶劑化物。T. Higuchi與V. Stella在 A.C.S. Symposium Series 第 14卷中的”pr〇-drugs as
Novel Delivery SyStemS”（1987年）以及在 Edward Β· Roche編 輯的 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 出版的 ’’Bioreversible Carriers in Drug Design，，（1987年） O:\90\90859.DOC -31 - 200427679 中提供了對前藥之討論 入本文0 以上一者皆以全文引用 之方式併 式沁化合物可形成鹽、溶劑化物與前藥，其亦在本發明 之粑’内。除非另有說明，否則應將本文中對式丨之化合物 的提及理解爲包括對其鹽、溶劑化物與前藥之提及。 本文處所用之術語”鹽（salt/salts)”代表與無機及/或有機 酸形成之酸式鹽，以及與無機及/或有機驗形成之驗式鹽。 此外，當式1之化合物既包含鹼性部分，例如（但不限於）吡 啶或咪唑，亦包含酸性部分，例如（但不限於）羧酸時，可形 成兩性離子（”内鹽”）且其包含在本文所使用之術語，，鹽 (salt/salts)”内。儘管較佳爲醫藥上可接受（意即，無毒、生 理上可接受）之鹽，但亦可使用其它鹽。例如，可藉由以下 步驟來形成式1之化合物之鹽：使式1之化合物與一定量（例 如等量）之酸或鹼在（例如）使鹽沈澱之媒體中或水媒體中反 應，並接著昇華乾燥（lyophilization)。 示範性酸加成鹽包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、笨甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反 式丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙 基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲基磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、櫛齒鹽、過硫酸鹽、3_笨基 丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水 O:\90\90859.DOC -32- 200427679 楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如本文所提及）、酒石 酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽（亦稱爲曱苯磺醯鹽）、十一醇 酸鹽及其類似鹽。此外，例如S. Berge等人在journai 0f Pharmaceutical Sciences (1997年）66 ⑴ 1-19 ; p Gould在 International J. of Pharmaceutics (1986 年）33 201-917 ； Anderson 等人在 The Practice of Medicinal Chemistry (1996 年），Academic Press, New York;及 Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website) 中，討論了通常被視爲是適合用於自自鹼性醫藥化合物形 成醫藥上有用之鹽的酸。該等揭示以引用之方式併入本文 中〇 示範性鹼性鹽包括：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽 與鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽與鎂鹽；藉由有機鹼（例如， 有機胺）形成之鹽，其中有機鹼爲（例如）苄星、二環己胺、 水化胺（與N，N-雙（脫氫松香基）乙二胺形成）、冰甲基_D-葡 糖胺、N-甲基葡糖醯胺、卜丁胺；以及藉由胺基酸形成 之鹽，其中胺基酸爲（例如）精胺酸、賴胺酸及其類似物。可 藉由諸如以下之試劑來四等分鹼性含氮基團：低碳數烷基 鹵化物，例如曱基、乙基、丙基與丁基的氯化物、溴化物 與碘化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基 與二戊基的硫酸鹽；長鏈_化物，例如癸基、月桂基、十 四烧基與十八院的氣化物、溴化物與礙化物；芳烧基齒化 物，例如苄基與苯乙基之溴化物；及其它。 吾人希望所有該等酸式鹽與鹼式鹽係在本發明之範疇内
0 \90\90859 DOC -33- 的醫藥上可接受之鹽，且就本 式鹽均被視爲是箄ηπyμ 而& ’所有酸式鹽與鹼 視馬疋寺同於耜離形式之相應化人物。 ，化，物及其鹽與溶劑化物可以其互變異構 歹σ，作爲醯胺醚或亞胺醚）存在。 工 ,ΒΗ . 隹所有該寺互變異構形式 作爲本發明之一部分而涵蓋在本文中。 二發明之範脅内涵蓋1本化合物(包括該化合物之鹽 構Γ )之所有立體異構體（例如，幾何異構體、光學显 ::及其類似物h例如由於各種取代基上之不對嶋； 山存在的異構體，包括鏡像異構形式（即使不存在不對稱的 兔原子’其仍可能存在）、旋轉異構形式、阻轉異構體 。赌)與非對映異構形式。例如，本發明之化合物之 個別立體異構體^Γ μ τ ^ ^ β 虹了大體上不包含其它異構體，或可將其（例 如）作爲外消旋體或與其它所有或其它選定的立體異構體 混合。本發明之對掌中心可具有如IUPAC 1974
Recommendation所界定之8或尺組態。術語，，鹽，，、，，溶劑化物" 及其類似物的使用意欲其同等地適用於本發明之化合物之 鏡像異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或外 消旋體之鹽及溶劑化物。 式1之化合物可爲用於治療肥胖之高度選擇性之具有高 度親和力的黑色素聚集激素（MCH)受體拮抗劑。 本發明之另一目的爲如下方法：藉由向具有以MCH爲媒 介之疾病或症狀之哺乳動物（例如人類）投予治療有效劑量 之式1之至少一化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或 溶劑化物，來治療該哺乳動物。
〇：\9〇\9〇859 DOC -34- 200427679 較佳劑量爲身體重量/天之約0.001至100毫克/千克的式丄 之化合物。尤其較佳之劑量爲身體重量/天之約0 · 〇丨至3 〇毫 克/千克的式1之化合物或該化合物之醫藥上可接受之縫或 溶劑化物。 此發明之又一目的係關於一種治療肥胖之方法，其包 括·向需要該種治療之哺乳動物投予治療有效劑量之式i之 至少一化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化 物。 本發明之另一目的係關於一種用於治療飲食與代謝病症 (如負食症、厭食症）之方法，其包括··向哺乳動物投予治療 有效劑量之式1之至少一化合物或該化合物之醫藥上可接 受之鹽或溶劑化物。 本發明之再一目的係關於一種用於治療高脂血症之方 法，其包括：向哺乳動物投予治療有效劑量之式丨之至少一 化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之另一目的係關於一種用於治療脂肪團與脂肪堆 積之方法，其包括：向哺乳動物投予治療有效劑量之式i之 至少一化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化 物0 本發明之另一目的係關於一種用於治療n型糖尿病之方 法，其包括·向一哺乳動物投予治療有效劑量之式丨之至少 一化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 除了本各明之化合物對MCH亞型（subtype)之，，直接，，效果 外，體重減輕還可對一些疾病與症狀帶來益處，例如抗胰 O:\90\90859 DOC -35- 200427679 島素症、葡萄糖耐量異常、η型糖尿病、高血壓、高脂血症、 心臟血管疾病、贍石、某些癌症及睡眠窒息症。 本I明亦關於醫藥組合物，其包括式丨之至少一化合物或 /化。物之酉藥上可接受之鹽或溶劑化物及至少一醫藥上 可接受之載體。 I月亦關於用於治療肥胖之醫藥組合物，其包括肥胖 2療劑量之式1之至少一化合物或該化合物之醫藥上可接 文之=或溶劑化物及至少—醫藥上可接受之載體。 。本毛月之又一目的係式丨之化合物或該化合物之醫藥上 可接受之鹽或溶劑化物與其它下述化合物之組合。
因此，本發明包括了一種用於治療肥胖之方法，其包; 向哺礼動物（例如，女性或男性人類）投予： /·一定量之第-化合物，該第—化合物爲式i之化合物」 。亥化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物；及 、定里之第-化合物’該第二化合物爲抗肥胖及/或〗
食慾之藥劑，例如_劑、類甲狀腺(thy_lmetlc)藥劑 減艮您藥劑或Νρ γ拮抗劑及/哎 、 a久/ A視慣况之醫樂上的載體、女 ;丨物或稀釋劑，其中該等第一 — 寻弟與弟一化合物之量產生治男 效果。 本务明之另一目的爲一套組，其包括： “：：量之式1之化合物或該化合物之醫藥上可接受之 劑，其爲第一單位劑型； 載體媒介物或稀釋 b•—定量之抗肥胖及/或減食慾藥劑，例如…足效劑’類
0_\90\90859 DOC ' 36 - 200427679 f狀腺藥劑、減食您藥劑或Νργ拮抗劑及醫藥載體、媒介 物或稀釋劑，其爲第二單位劑型；以及 C.用於包含該等第一與第二劑型之裝置，其中該等第一 與第二化合物之量產生治療效果。 以上之組合方法 的抗肥胖及/或減食 、組合之組合物與組合之套組中之較佳 怒之藥劑（單獨或以其任何組合來使用） 苯丙醇胺、麻黃鹼、僞麻黃鹼、酚妥拉明、縮膽囊素_A(下 文稱爲CCK-A)促效劑、單胺再攝取抑制劑（例如，西布曲明 (Sibiitramme))、類交感藥劑、血清素藥劑（例如，右旋氣苯 丙胺或I苯丙胺）、多巴胺促效劑（例如，演麥角環狀）、黑 素細胞激活激素受體促效劑或擬態劑、黑素細胞激活激素 相似體㈣、大麻醇受體拮抗劑、黑色素聚集激素枯抗 劑、〇B蛋白質(下文稱爲”萊普亭$普亭相似體、萊普 争受體促效劑、甘丙肽拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減量劑 (例如，奥利司他（〇distat))。其它減食慾藥劑包括：娃皮素 促效劑、脫氫表雄酮或其相似體、糖皮質激素受體促效劑 與拮抗劑、食慾受體拮抗劑、尿皮f醇鍵聯蛋白質结抗劑、 諸如延長素(Ex — m)之類升血糖素肽]受體之促效劑以及 諸如阿索開（Axokine)之睫狀神經營養因子。 本發明之另-目的爲一種治療糖尿病之方法，其包括向 哺乳動物（例如，女性或男性人類）投予： a·-定量之第-化合物，該第一化合物爲式i之化合物或 該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物；以及 O:\90\90859.DOC -37- 200427679 b·—定量之第二化合物，該第二化 μ馬.醣逛原酶抑 制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、山犁醇 蜊山木知脫虱酶抑制劑、蛋白 質酪胺酸磷酸酶1Β抑制劑、-脱n 則—肽基蛋白酶抑制劑、胰島素 (包括口服生物可利用之胰島素萝劑） I衣)胰島素擬態劑、曱福 明二曱雙胍、阿卡波糖、PPAR•伽馬配位體（例如，膜島辛 增敏劑、羅㈣_、対_或购929)、續脲、格列腺、 格列本脲或氯磺丙脲，其中該等鱼 ^ /、為弟一化合物之量 産生治療效果。 本發明亦關於一種醫藥組合 <、、且口物其包括治療有效 劑量之包括以下化合物之組合物： $ 第一化合物，該第一化人物& ^ 口物舄式1之化合物或該化合物之 醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； ,弟一化合物’該第二化合物爲醛醣還原酶抑制劑、肝糖 鱗酸化酶抑制劑、山犁@ ^ , &木W風酶抑制齊卜蛋白質酪胺酸磷 酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白 变曰姆抑制劑、胰島素（包括口服生 物可利用之胰島素製劑）1夷島素擬態劑、甲福明二甲雙 阿卡波糖PPAR·伽馬配位體（例如，胰島素增敏劑、 羅格列酮"㈣列酮或Gw_1929)、純、㈣脲、格列本 脲或氯續丙脲；以及視情況之醫藥載體、媒介物或稀釋劑。 本發明之另-目的爲—套組，其包括： a: 一疋1之式1之化合物或該化合物之醫藥上可接受之 鹽或溶劑化物以及醫藥上 j接叉之載體、媒介物或稀釋 別，其爲第一單位劑型； b·-定量之㈣還原酶抑制劑、肝糖錢化酶抑制劑、
O:\90\90859 DOC -38- 200427679 蛋白質酪胺酸磷酸酶ίΒ抑制劑、二 島素（包括口服生物可利用之胰島素 甲福明二曱雙脈、阿卡波糖、pp AR- 山梨醇脫氫酶抑制劑、 肽基蛋白酶抑制劑、胰 製劑）、胰島素擬態劑、 {馬配位體(例如’胰島素增敏劑、羅格列酮…比咯列酮或 GW-19=㈣、袼列脲、格列本脲1氣續丙脲，以及視 -某上~7接党之載體、媒介物或稀釋劑，其爲第二 c·用於包含該等第„與第二劑型之裝置，其中該等第一 與第二化合物之量産生治療效杲。 該醫藥製劑較佳爲—單位劑型。在該等形式下，將製劑 、刀爲適田尺寸之單位劑量，該等劑量包含適當數量之活 性組成，例如達成所要目的之有效量。 /據特疋應用’可將單位劑量之製劑中之活性化合物的 量=約1毫克改變或調整至約100毫克，較佳自約以克至約 5〇笔克，更佳自約1毫克至約25毫克。 較用之實際料可視患者之要求以及正在治療之症狀 的嚴重程度而改變。確定具體情況之適當劑量服法在此項 技術之技％内。爲方便起見，可視需要將—天中的總的日 劑量劃分成數份來投予。 本發明之化合物另/々、甘殺 及/或其w樂上可接受鹽的投予頻率與 量將根據主治醫師考慮諸如患者的年齡、症狀、身材以及 Ια # 的嚴重程度等因素所做出的判斷而定。口 服投予之典型推薦之曰劑量服法的範圍爲W毫克/天至約 300毫克/天，較佳以毫克/天至5〇毫克/天，且分爲二至四
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爲了自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性的醫 藥上可接受之載體既可爲固體亦可爲液體。固體形式之製 劑包括粉末、錠劑、可分散的顆粒、膠囊、藥包與栓劑。 粉末與錠劑可由約5至約95百分比之活性成分組成。此項技 術中已知適當之固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖或乳糖。錠劑、粉末、藥包與膠囊可用作適於口服投予 之口體M彳型。各種組合物之醫藥上可接受之載體與製造方 貫例可在以下文獻中找到· pennsylvania 的
Pubhshing Co·出版的 A Gennar〇(編輯）的
Pharmaceutical Sciences(第 18版）（1990年）。 、液體形式之製劑包括溶液、懸浮液與乳液。用於非經腸 式注射或添加η服溶液、懸㈣與乳液之甜味劑及不透明 』之實例可爲水或水丙二醇溶液。液體形式之製劑亦可 包括用於鼻内投予之溶液。 適合吸入之氣溶㈣劑彳包括溶液以及粉末形式之固 體，其可與醫藥上可接受之載體組合，，諸如氮之惰 性壓縮氣體。 不久轉換成液 。該等液體形 亦包含固體形式之製劑，其需要在使用前 體形式之製劑以用於經口或非經腸方式投予 式包括溶液、懸浮液與乳液。 本發明之化合物亦可缚由偟；择 + 二皮傳遞。該等經皮組合物可爲乳 霜y先劑、氣溶膠及/或乳液之形式q可將其包含在此項 技術中習知之基質或儲集層類型的皮膚貼片中。
O:\90\90859 DOC -40- 200427679 亦可以皮下傳遞本發明之化合物。 較佳經口投予該化合物。 可使用以下反應圖、以下製備例及實例中所示之溶液相 或固相合成，藉由熟悉此項技術者已知之方法來製備式1之 化合物。 合成 本文所揭示之本發明藉由以下製備例與實例作爲例證， 不可將該等製備例與實例解釋爲限制所隨附申請專利範圍 中所界定之本發明之範疇。熟習此項技術者將瞭解替代性 的機制路徑與相似結構。 在所給出的NMR數據中，1Η光譜係在Variant VXR-200 (200 兆赫 ’ Α)、Varian Gemini-300 (300 兆赫）或 xl-400 (400 兆赫）上獲取，且其按照相對Meji之下磁場以記錄，其 中括弧内顯示質子數、多重性及以赫茲表示之偶合常數。 在給出的LC/MS數據中，分析進行係使用AppHed
Biosystems AP-100 質错儀與 shimadzu SCL-10A LC 管柱：
Altech鉑C18，3微米，33毫米χ7毫米m ;梯度流：〇分鐘 -10%CH3CN，5 分鐘-95%Ch3CN，7 分鐘-95%Ch3CN，75 分鐘-10%CH3CN，9分鐘-停止。給出使用電喷霧離子化觀 察到的母離子。 整個下述實驗程序中利用以下縮寫·· BBr3意謂三溴硼烷；
BrCHAONHAr意謂3,5_二氣苯基溴乙醯胺； CH3CN意謂乙腈； O:\90\90859 DOC -41 - 200427679 ES MS意謂電噴霧質譜法； ICO3意謂碳酸卸；
MeOH意謂甲醇；
PhNTF2思钟苯基三氟甲烷磺醯亞胺； S i〇2思謂二氧化石夕； TFA意謂三氟乙酸； 热白此項技術者將瞭解本發明之範疇内的替代性機制路 徑與相似結構。 反應圖1
實驗程序： 化合物3 :於0。〇向3 -甲氧基笨乙胺（〇·9克，5.5毫莫耳）與 Ν-環戊基六氫吡啶甲醛π·〇克，55毫莫耳，leq)之混合物 添加三氟乙酸（5毫升），將所得混合物在室溫下攪拌1小時， 並將内容物在1 〇〇。〇加熱4小時。將反應混合物倒入碎冰中 並以二氯甲烧（2X200毫升）萃取。以碳酸氫鈉溶液清洗組合 之有機層並在硫酸鈉上進行乾燥。真空移除溶劑，並藉由 石夕膠柱層析法以5%甲醇/二氣甲烷作爲洗提劑洗提來單離 O:\90\90859.DOC -42- 427679 ^物，獲得0.65克油狀之産物（3): ESms:C2〇H3iN2〇 +之計 算值=315·47 ;實驗值=315.1 (M+l) + 化合物4:將化合物3(〇.65克，2〇毫莫耳）溶解於1〇毫升 7乙腈中並以0.65克（1.15_2_溴_n_(3,5_二氣苯基）_乙酿 胺與1.0克（3.6 eq)K2C〇3處理。於密封試管中在6(rc下加熱 反應3小a守。真空移除溶劑，並藉由8丨〇2管柱以5%甲醇/二 氣甲烷作爲洗提劑洗提來單離産物，獲得〇7克油狀之產物 4。ES MS:C2SH37C12N302+之計算值=516·5 ;實驗值=5161 (M+l) + 化合物5 :在-78t向50毫升二氯甲烷中之化合物4(〇642 兄’ 1.24毫莫耳）之溶液添加0.35毫升BBr3(3.0 eq)，並在該 溫度下攪拌反應3 〇分鐘。將反應混合物溫至室溫並攪拌2小 時。在室溫下添加另外的〇· 12毫升BBr3並再攪拌3小時。將 反應混合物冷卻至-78°C並以20毫升Me〇H來中止並溫至室 溫。然後’在回流下加熱混合物3 〇分鐘。真空移除溶劑， 並藉由Si〇2層析法以1〇%曱醇/二氯曱烷作爲洗提劑洗提來 單離產物，獲得〇·4克淺棕色固體之化合物5。ES MS : C27^3 4匸12〜〇2之計鼻值=502.48 ;實驗值=502.1 (M+1). 化合物6 :將該苯酚（〇.4克，0.79毫莫耳）溶解於1〇〇毫升 二氣曱烷中，並添加5毫升三乙胺以得到清溶液。將此溶液 冷卻至- 78C ’以N -苯基三氟甲烧續酿亞胺（2.0克，5.5毫莫 耳）處理並攪拌1小時。將反應混合物溫至室溫並攪拌4小 時。將100毫升水添加至反應混合物。以乙酸乙酯萃取該混 合物，並相繼以碳酸氫鈉與鹽水來清洗有機層。將其在硫 O:\90\90859 DOC -43 - 200427679 酸鈉上乾燥並真空移除溶劑。藉由Sl〇2管柱以8〇%乙酸乙酯 /己烧作爲洗提劑洗提來單離所得三附甲磺酸酯。Es MS:C28H33C12F3N3〇4S+之計算值=634.54 ;實驗值=634.1 (M+l)+ 化合物7 :將三附甲磺酸酯6(0」克，〇.157毫莫耳）溶解於 20毫升甲苯/甲醇（1:1)中，並以弘氰基苯基硼酸（〇 〇5克，〇·34 耄莫耳’ 2eq)與碳酸納溶液（2Μ水溶液，1毫升）處理。以氮 來使反應混合物脫氣2分鐘並以肆三苯基膦1^(005克，12 莫耳百分比）處理。在9〇。〇下加熱反應4小時。經由寅式鹽 之小片來濾、出固體顆粒並以乙酸乙g旨清洗。真空移除溶 别’並藉由Si〇2層析法以5 %甲醇/二氯曱烧作爲洗提劑洗提 來單離産物’獲得0.04克之產物7。ES MS:C34H37C12N4〇 + 之計算值=587·58 ;實驗值=587.1 (M+l) + 使用類似的化學轉換過程來合成化合物丨丨。藉由與氯乙 基氯甲酸酯反應而移除苯甲基。
化合物11 :在下向二氣乙烷（15毫升）中之化合物1〇 (0.73克，1·2毫莫耳）之溶液中添加氯乙基氣曱酸酯（〇.39毫 升，3 eq) ’並在回流下加熱混合物} ·5小時。真空移除溶劑， 並使殘留物再溶解於MeOH (20毫升）中並在回流下加熱1小 O:\90\90859 DOC -44 - 200427679 日τ。真空移除浴劑’並藉由S i〇2層析法以4 - 5 %甲醇/二氣曱 燒作爲洗提劑洗提來單離産物，獲得0·047克産物n。Es Ms: 。291129(^12队〇+之計算值=519.46;實驗值=519.1(1^+1)+ 還原性烷基化 '磺醯化與醯化之通用程序： 1 ·還原性烷基化 將二級胺11 (0.010克，0.019毫莫耳）溶解於二氯甲烷（無 水，1毫升）中，以三乙酸基硼氫化鈉（0 057毫莫耳，3 eq) 與乙醛/甲酮（0.19毫莫耳，1〇 eq)處理，接著在室溫下攪拌 一夜。然後以Amberlyst-15之離子交換樹脂（Aldrich，〇 〇1 克，20 eq)處理2小時。以二氯甲烷、四氫呋喃及甲醇將該 樹脂清洗3次。然後以甲醇（2N，2毫升）中之氨來處理該樹 月曰15分鐘（2次）。藉由過濾來移除該樹脂。真空移除所有溶 劑以産生所要産物。 2·石黃酿化、酸化 將二級胺n (0.010克，0.019毫莫耳）溶解於二氯甲烷（無 水 ’ 11 升）中，以樹脂結合（resin_b〇imd)之 DIEA (Argonaut， 0.006克’ 1〇 eq)與乙醯氯/磺醯氣（〇19毫莫耳，1〇 eq)處理， 接著在室溫下攪拌一夜。然後，以樹脂結合之異氰酸鹽 (Ai*g0naut，0 〇〇2克，12 eq)處理反應混合物2小時。藉由過 渡移除該樹脂。真空移除所有溶劑以産生所要産物。 化合物12a:將化合物η (〇·〇ι〇克，0.019毫莫耳）溶解於 二氣曱烧（無水，1毫升）中，以三乙酸基硼氫化鈉（0.057毫 莫耳，3 eq)與四氫_σ比喃、4_酮（〇19毫莫耳，1〇 eq)處理，接 著在至溫下攪拌一夜。然後，以Amberlyst-1 5之離子交換樹
O:\90\90859 D0C -45- 200427679 脂（Aldrich，〇.01克，20 eq)處理反應混合物2小時。以二氯 甲烧、四氫呋喃與曱醇將該樹脂清洗3次。然後，以甲醇 (2N ’ 2毫升）中之氨將該樹脂處理15分鐘（2次）。藉由過濾移 除該樹脂。真空移除所有溶劑以産生〇 〇〇85克産物12a。Es 以8:〇341137(：12队〇2 + 之計算值：=603.58;實驗值二603.1 (1^+1) + 化合物12b :將化合物π (〇_〇ι〇克，0019毫莫耳）溶解於 二氯曱烧（無水，1毫升）中，以樹脂結合之DIEA (Argonaut， 〇·〇〇6克，1〇 eq)與乙醯氯（〇19毫莫耳，1〇 eq)處理，接著在 室溫下搜拌一夜。然後，以樹脂結合之異氰酸鹽（Argonaut， 〇·〇〇2克’ 12eq)處理反應混合物2小時。藉由過濾移除該樹 脂。真空移除所有溶劑以産生0.0122克産物（12b)。ES MS: C31H3iC12N4〇2+之計算值=561.5 ;實驗值=561.1 (M+l)+ 化合物12c :將化合物11 (o.oio克，0.019毫莫耳）溶解於 一氣曱院（無水，1毫升）中，以樹脂結合之DIEA (Argonaut， 〇·〇〇6克，1〇 eq)與甲烷磺醯氣（〇19毫莫耳，：1〇 eq)處理，接 著在室溫下攪拌一夜。然後，以樹脂結合之異氰酸鹽 (Argonaut，0.002克，12 eq)處理反應混合物2小時。藉由過 渡移除該樹脂。真空移除所有溶劑以産生0·0069克産物 12c。ES MS:C3〇H31Cl2N4〇3S+之計算值=597.56;實驗值 = 597.1 (M+l)+ MCH受體結合性分析法： 藉由在4°C下以5 mM之HEPES溶離細胞15分鐘來製備來 自CHO細胞之表達MCH受體的的細胞膜。離心分離細胞溶
粒産物（12.5000 x g，15分鐘），並將離心塊再懸浮於5 mM O:\90\90859 DOC -46 - 200427679 之HEPES中。對於各96井之盤（微晶，Dynex Technologies) 而言，於4°C下在10毫升之結合緩衝液（25 mM之HEPES，10 mM之 MGC12，10 mM之 NaC卜 5 mM之 MnCl2, 0.1%BSA)之 體積中以10毫克之麥芽凝集素SPA珠粒（Amersham)培育1 毫克細胞膜5分鐘。離心分離細胞膜/珠粒混合物（1500 X g， 3.5分鐘），吸出上層清液，並將離心塊再懸浮於1 0毫升結合 緩衝液中。然後重複離心分離、吸出與再懸浮過程。然後， 將細胞膜/珠粒混合物（100 μΐ)添加至包含50 μΐ之500 pM[125I]-MCH (ΝΕΝ)與50毫升適當濃度（4Χ所要最終濃度） 之化合物之96井之盤中。非特定結合係藉由將1 μΜ之MCH 包含在結合反應來決定。在室溫下培育結合反應2小時。接 著，在TOPCOUNT微盤閃爍計數器（Packard)中分析盤。分 析數據，並利用GraphPad Prim來確定式1之化合物的Ki值。 在以上程序之後，製備具有表1中所示之結構的式1之化 合物。 O:\90\90859 DOC -47- 200427679 表1-實例1-45 EX 分子結構 分子式 分子量 Obsd m/z 1 ό C34H36CI2N4O 587.598 587.1 2 〇 Λ 0 ό C33H37CI2N3O 562.588 562.1 3 ^οο^Α ό C34H37CI2N4O 587.598 587.1 O:\90\90859 DOC -48_ 200427679
Ο \90\90859 DOC -49- 200427679
O:\90\90859 DOC -50- 200427679
O\90\90859.DOC -51 - 200427679 13 ό C31H35CI2N3OS 568.614 568.1 14 ό C36H39CI2N5O 628.651 628.1 15 ό C31H36CI2N4O 551.565 551.1 Ο \90\90859 DOC -52- 200427679
O:\90\90859 DOC -53- 200427679
Ο \90\90859 DOC -54- 200427679
O:\90\90859 DOC -55- 200427679 25 ό C33H34CI2N40S 605.635 605.1 26 C34H32〇l2N402 599.566 599.1 27 〇: ch3 C37H36CI2N4O2 639.631 639.2 O:\90\90859 DOC -56- 200427679 28 C33H34CI2N4O 573.571 573.1 29 ό C33H34CI2N4O 573.571 573.1 30 xx〇^JA c/ C38H3QCI2N4O 637.659 637.2 Ο \90\90859 DOC -57- 200427679 31 CHfcH3 C32H34CI2N4O 561.56 561.1 32 ό C35H38CI2N4O 601.625 601.1 33 〇Λ C35H36CI2N4O2 615.609 615.1 O:\90\90859 DOC 58- 200427679 34 H3〇^n^〇 C34H37CI2N502 618.612 618.1 35 H3c“〇 C31H30CI2N4O 561.516 561.1 36 A Η30^0 〇 C30H30C12N4O3S 597.569 597.1 O:\90\90859 DOC -59- 200427679
O:\90\90859 DOC 60- 200427679
O:\90\90859 DOC -61 - 200427679 43 C36H33CI2N5 606.59 606.1
NIC π3
式1之化合物顯示了 MCH受體拮抗活性，其一般與用於治 療諸如肥胖、攝取過度、糖尿病以及飲食病症等之病症的 醫藥活性有關。 測試上述實例1-45之化合物（表1所示之結構）之MCH受體 拮抗活性。表2顯示了尤其較佳之化合物的解離常數。表3 顯示了其它化合物之結果，其中Ki值爲1 nM至100 nM之化 合物評定爲"A"，Ki值大於100 nM與小於500 nM之化合物評 定爲ΠΒΠ，且Ki值大於500 nM之化合物評定爲”Cn。 O:\90\90859 DOC -62- 200427679 實例 序號 表2-MCH受體活性（較佳化合物） 分子結構 平均
Ki MCH 11.2 12
24 ό 16 17
23 22 O:\90\90859 DOC -63- 200427679 實例 序號 19 20 21 分子結構 22
平均 Ki MCH 23 26 6.8 10 24 25 26
cr1 6.4 7 14 -64-
O:\90\90859.DOC 200427679 實例 分子結構 序號 27 28 29 32
平均 Κι MCH 16 9,3 15 10 O:\90\90859 DOC -65- 200427679
表3-MCH受體拮抗劑活性 實例之化合物 平均MCHKi 2 B 3 B 4 A 5 A 6 A 7 B 8 A 9 A 10 A 11 C 13 B 14 A 15 B 18 C 19 A 23 A 30 A 31 A 33 C 34 B 35 C 36 C 37 B 38 B 39 C 40 C 41 C 42 B 43 A 44 B 45 A O:\90\90859 DOC -66-
Claims (1)
- 200427679 拾、申請專利範圍： 1 · 一種由以下結構式代表之化合物或該化合物之醫藥上 可接受之鹽或溶劑化物、異構體或外消旋混合物，其中 X爲-CH2-、-S(〇2)-、羰基、-CHCH3或-C(CH3)2-; Y爲-(CR2R3)P-、-(CR2R3)pC(0)NH-、-(CR2R3)PNH… -C(0)NH-、-C(0)(CR2R3)PNH-、-C(〇）C(〇)NH-或 -C(〇)(CR2R3)p-; z爲芳基、雜芳基、R6取代之芳基或R6取代之雜芳基； η爲0、2或3，且當爲〇時，在與氮相鄰之該等兩個碳 原子之間不存在連接鍵； Ρ為1、2或3 ; q爲 1、2、3、4、5或 6 ; r爲0或1，且當r.o時，χ直接鏈結至該芳環； R爲氫、-醯基、-烷基、-環烷基、經環烷基取代之烷 基、芳烷基、雜芳烷基、-C(〇）r5、c(〇)〇r5、c(〇）〇r8、 -C(0)NR8R9、-S(〇2)R5、-S(〇2)nr8r9、環烷基烷基、在 O:\90\90859.DOC 200427679 -環烷基環上經RiG取代之環烷基烷基、雜環基、芳基、 雜芳基或-CF3 ; R2與R3可相同或不同，其各自個別爲氫、烷氧基或烷 基，或R及R與其所連接之碳原子一起形成3員至7員 環； R4爲芳基、雜芳基、R7取代之芳基或R7取代之雜芳 基，或Υ-R4—起形成 Μ . 5 R5爲烷基、芳基 '芳烷基、雜芳基、環烷基或雜芳烷 基； R6爲1至5個取代基，各r6可相同或不同，且各自個別 地選自-〇11、-烧氧基、-〇匸？3、-€>^、-烧基、_素、-胤8]^9、 -CONR8R9 ^ -NR8S(02)R6 . -S(02)NR8R9 , -S(02)R5 ^ Η -COR、-C(〇)〇R8、-CF3、-CHO、-C=NOR8、、 -(CR8R8)qNC(0)R11 、 .(CR8R8)qNS(02)R12 與 -(CR8R8)qNR8R9，其中該等個別經選擇； R爲1至5個取代基，各r7可相同或不同，且各自個別 地選自氫、-OH、-烷氧基、_〇cf3、-CN、-烷基、鹵素、 -NR8R9、-CONR8R9、_nr8s(02)r6、_S(〇2)NR8R9、 -S(02)R5、-COR5、-C(0)〇R8、-CF3、-伸烧基 NR8R9、 -CHO、-ONOR8與-NR8C(0)R5，或兩個相鄰的R7基團可 與兩個o原子結合在一起以形成亞甲二氧基或亞乙二氧 基、_(CR8R8)qNR8R9 、 -(CR8R8)qNC(0)R11 與 O:\90\90859 DOC -2- 200427679 _(CRsR8)qNS(〇2)Ru，其中該等…基團個別經選擇； R8爲氫或-烷基； R9爲氫、-烧基、-芳基或-雜芳基； R10 爲-OH、_ 烷氧基、-C(〇)Nr8r9、_nr8r9、 -NR8S(〇2)R5、-NR8C(〇)NR8R9、.NRsC(〇)R5、 -NR8C(0)0R5 ' -C(〇)〇H或-C(〇)〇R5 ; R11爲烧基、芳基、烷氧基或氺R8R9 ;以及 R12爲烷基、芳基或-NR8R9。 2·如申明專利範圍第1項之化合物，其中X爲 或-C(CH3)2-〇 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲 -(CR2R3)pC(0)NH-、-C(0)NH-、-C(0)(CR2R3)PNH-或 _C(0)C(0)NH — 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲芳基、雜芳基 或R6取代之芳基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲〇，且在與氮 相鄰之兩個碳原子之間不存在連接鍵。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中ρ爲}。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中q爲1、2或3。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中！*爲！。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲氫、-醯基、 -烧基、-環烷基、經環烷基取代之烷基、芳烷基、雜芳 烷基、-C(〇)R5、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-S(02)R5、 -S(〇2)nr8r9、在環烷基環上經R1G取代之-環烷基烷基、 O:\90\90859 DOC -3- 10. 雜環基、芳基或雜芳基。 如申清專利範圍第1項之化合物，其中R2與R3可相同或 不同且各自個別爲氫、烷氧基或烷基。如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4爲芳基、R7取取代之雜芳基，或Y-R4 —起形成 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5爲烷基、芳烷 基、環烷基或雜芳烷基。 13·如申請專利範圍第ί項之化合物，其中R6爲1個取代基， 且其個別選自：-ΟΗ、-烷氧基、-OCF3、_CN…烷基、 鹵素、_nr8r9、-conr8r9、-NR8S(02)R6、-S(02)NRsR9， 1〇2)R5、-C〇R5、-C(0)0R8、-CF3、-CHO、-C=NOR8、 N與-(CR8R8)qNR8R9，其中該等R8基團經個別選擇。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7爲1或2個取代 基’各R可相同或不同，且各自個別地選自氫、-OH、-烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、_ 素、-NR8R9、-CONR8R9、 -NR8S(〇2)r6、-S(02)NR8R9、-S(02)R5、-COR5、 -C(0)0R、-CF3、-伸烧基 NR8R9、-CHO、-C=NOR8 與 8 5 -NH C(0)R，或兩個相鄰的R7基團可結合在一起以形成 亞甲一氧基或亞乙二氧基、_(CR8R8)qNR8R9、 -(CR8R8)qNC(〇)RH 與-(CR8R8)qNS(〇2)Rl2，其中該等 r8 基團經個別選擇。 1 5 ·如申請專利範圍第i項之化合物，其中R8爲-烷基。 O:\90\90859 DOC -4- 16.200427679 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9爲氫或-烷基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 ◦爲-OH、-烷氧 基、-C(〇)〇H或-C(〇）OR5。 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11爲烷基、芳基 · 或烧氧基。 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12爲烷基或芳基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲氰基苯基或。比 口定基。 馨 如申請專利範圍第20項之化合物，其中Ζ爲氰基_3_笨基。 如申請專利範圍第20項之化合物，其中Ζ爲吡啶-3-基。 如申請專利範圍第20項之化合物，其中Ζ爲吡啶-4-基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4爲3,5-二氯苯 基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中！^1爲_烷基“環烷 基、-芳烷基、-雜芳烷基或-雜環基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中乂爲-s(〇2)_ φ 如申明專利範圍第1項之化合物，其中γ爲 -c(r2r3)c(o)nh·。 τ 如申味專利範圍第1項之化合物，其中反2與R3爲氫、烷 ， 基或烧氧基；η爲〇;且r爲〇。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2與R3爲氫。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： X爲羰基； Y爲-C(R2R3)c(〇)NH-; O:\90\90859.DOC -5- 200427679 R。與R3爲氩、烷基或烷氧基； η爲〇 ;且 r爲0。 3 h如申請專利範圍第30項之化合物，其中R2與R3爲氫。 32·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲_Cii2_。 3 3 ·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中r 1爲氩、—烧基、 -環烧基、經·環烷基取代之-烷基、經R1G取代之-烷基、 -S(〇2)R5、-C(〇)R5或-C(0)0R8 ; R2與R3爲氫、烷基或烷氧基； η爲〇 ; r爲1 ;且 Z爲芳基或R6取代之芳基。 34·如申請專利範圍第24項之化合物，其中 R1爲氫、甲基、乙基、羥乙基、環戍基、丙基、 -s(o2)ch3 ' -c(o)ch3、-c(o)oc(ch3)3、異丙基、環丙 rv0H 基曱基、雜芳基或 R2與R3爲氫； Z爲R6取代之芳基； CN ^ > ^S(02)R- H N R6爲1至5個取代基，且各自個別地選自由下列基團組 成之群：鹵素、-CFi、-OCFi、-CN、-CHO、、n5 〔nM •COR5、-C(〇)NR8R9 -C(0)0R 丨 且 O:\90\90859 DOC -6 - 427679 35. 3 6. 37. 38. 39. R爲兩個取代基，其可相同或不同，並個別選自鹵 素、，CN、-CF3。 如申凊專利範圍第3 4項之化合物，其中尺代表單一取代 基。 如申晴專利範圍第3 5項之化合物，其中Z爲單環芳基， 且R0位於Z相對於與式1所示之芳香族位置之附著點之 間位上。 如申請專利範圍第36項之化合物，其中R6爲-CN。 如申請專利範圍第37項之化合物，其中R1爲氩、曱基、 乙基、羥乙基、環戊基、_s(〇2)ch3、-c(0)ch3、異丙 基或環丙基甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構式：Y爲-(CR2R3)PC(0)NH-; Z爲苯基、 O:\90\90859 DOC 200427679或任何故氰基、氟基、氣基、甲氧基、三氟甲基、三氣 甲乳基、曱醯基或羧基取代之前述基團，或2爲2,5_二氯 苯基； 尺爲％戊基、甲基、苄基、纟、5-羥基-正-戊基、環 庚基、N-甲基哌啶_4_基，4_氧雜環己基、弘硫雜環戊基、 呋喃-3-基甲基、2-甲氧基苄基、環丙基罕基、環丁基、 3-苯基丙基、異丙基、環己基、環戊基羰基、二乙基胺 基羰基、乙醯基、甲基磺醯基、二甲基胺基磺醯基、噻 嗤-2-基甲基或乙基磺醯基；且 R4爲芳基、雜芳基、R7取代之芳基或R7取代之雜芳 基，或y-v一起形成 a ，其中存在或不存在 R ’且若存在，則其個別爲氫、氯基或氟基。 40· —種選自由下列所組成之群的化合物， O:\90\90859.DOC -8- 200427679O:\90\90859.DOC -9- 2004276794 1. 一種用於治療代謝病症、飲食病症或糖尿病之醫藥組合 物，其包括治療有效劑量之如申請專利範圍第1項之至 少一種化合物；及 O:\90\90859.DOC -10- 200427679 醫藥上可接受之載體。 4 2 ·’種用於治療代謝病症、飲食病症或 艮炳厄或糖尿病之醫藥組合 物’其包括治療有效劑量之如申喑糞 又甲。月寻利轭圍第39項之至 少一種化合物；及 、 醫藥上可接受之載體。 43·〆種用於治療代謝病症、飲食病症或糖尿病之醫藥組合 物’其包括治療有效劑量之如巾請專利範圍第綱之至 少一種化合物；及 醫藥上可接受之載體。 44.如申請專利範圍第43項之醫藥組合物，其中該飲食病症 爲攝取過度。 45•如中請專利範圍第43項之㈣組合物，其中該代謝病症 爲肥胖。 46· /種用於治療與肥胖相關之病症之醫藥組合物，其包括 治療有效劑量之如申請專利範圍第丨項之至少一種化合 物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物；及 醫藥上可接受之載體。 47· 一種用於治療與肥胖相關之病症之醫藥組合物，其包括 治療有效劑量之如申請專利範圍第39項之至少一種化 合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物；及 醫藥上可接受之載體。 48·如申明專利範圍第46項之醫藥組合物，其中與肥胖相關 之該病症爲II型糖尿病、抗胰島素症、高脂血症或高血 壓中之至少一種。 O:\90\90859.DOC -11 - 200427679 49·如申請專利範圍第47項之醫藥組合物，其中與肥胖相關 之該病症爲II型糖尿病、抗胰島素症、高脂血症或高血 壓中之至少一種。 5 0. —種用於治療飲食病症之醫藥組合物，其包括：一定量 之第一化合物，該第一化合物爲如申請專利範圍第1項 之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物·, 第二化合物，該第二化合物爲選自由以下各物所組成 之群的抗肥胖及/或減食慾藥劑：&促效劑、類甲狀腺藥 劑、減食慾藥劑與Νργ拮抗劑； 其中該第-與第二化合物之量產生治療效果；及 醫藥上可接受之載體。 51.—種用於治療飲食病症之醫藥組合物，其包括：一定量 第化口物該第一化合物爲如申請專利範圍第％項 之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化 物；及 二化合物，該第二化合物爲選自由以下各物所組成 之群的抗肥胖及/或減食慾藥劑：&促效劑、類甲狀腺藥 劑、減食慾藥劑與NPY拮抗劑； 其中該第-與第二化合物之量產生治療效果；及 醫藥上可接受之載體。 52· —種醫藥組合物，其包括治療有效劑量之： 第一化合物，該第一化合物爲 爲戈申凊專利範圍第1項 之化合物或該化合物之醫藥上可 j接又之鹽或溶劑化物； 第一化合物，該第二化合物爲 舄選自由以下各物所組成 O:\90\90859 DOC -12- 200427679 之群的抗肥胖及/或減食慾藥劑：&促效劑、類曱狀腺藥 劑、減食慾藥劑與NPY拮抗劑；及 醫藥上可接受之載體。 53. 54. 55. 一種醫藥組合物，其包括治療有效劑量之： 第-化合物，該第-化合物爲如申請專利範圍第39項 之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第二化合物，該第二化合物爲選自由以下各物所組成 之群的抗肥胖及/或減食慾劑：&促效劑、類曱狀腺藥 劑、減食慾藥劑與NPY拮抗劑；及 醫藥上可接受之載體。 一種醫藥組合物，其包括治療有效劑量之·· 第化口物，5亥第一化合物爲如申請專利範圍第工項 之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第一化合物’該第二化合物選自由下列各物所組成之 群·路醣遷原酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、山梨醇 脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基 蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素擬態劑、甲福明二甲雙 胍、阿卡波糖、胰島素增敏劑、羅格列_、吡咯列酮、 GH929、石黃腺、格列脲、格列本膽及氯石黃丙脲；及 醫藥上可接受之載體。 一種醫藥組合物，其包括治療有效劑量之： 第化合物’該第化合物爲如申請專利範圍第39項之 化合物’或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 第一化"物’遠第二化合物選自由下列各物所組成之 O:\90\90859 DOC -13- 56. 57. 58. 59. 60. ::搭骑還原轉抑制劑、繼酸化酶抑制劑、山梨醇 11酶抑制劑、蛋白質絡胺酸構酸酶1B抑制劑 '二肽基 蛋白酶抑制劑、胰島素、胰島素擬態劑、甲福明二甲二 阿卡波糖、胰島素增敏劑、羅格列鲷、吡咯列_、 GW-1929、石黃腺、格列脲、格列本脲及氯續丙脲；及 醫藥上可接受之載體。 種醫樂組合物’其包括治療有效劑量之如申請專利範 圍第1項之至少一種化合物與至少一種醫藥上可接受之 載體的組合。 4| W藥、、且5物，其包括治療有效劑量之如申請專利範 圍第39項之至少_種化合物與至少一種醫藥上可接受 之載體的組合。 種醫藥組合物，其包括治療有效劑量之如申請專利範 圍第40項之至少一種化合物與至少一種醫藥上可接受 之載體的組合。 種用於製備醫藥組合物之方法，其包括使治療有效劑 （ 曰 1之如申請專利範圍第1項之至少一種化合物與至少/ 種醫藥上可接受之載體組合。 種用於製備醫藥組合物之方法，其包括使治療有效刻 曰 夏之如申請專利範圍第39項之至少一種化合物與至少 一種醫藥上可接受之載體組合。 O:\90\90859 DOC -14- 200427679 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：0 \90\90859 DOC
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