JP2007536266A - 1−アリール−4−置換イソキノリン類 - Google Patents
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Abstract
で表される1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体(式中のR1、R2、R3、R8、R9、A及びArは、本明細書中で定義されている)を提供する。このような化合物は、C5a受容体のリガンドである。式I及びIIで表される好ましい化合物は、高い親和性でC5a受容体と結合し、C5a受容体におけるニュートラルアンタゴニスト又は逆作動薬活性を示す。本発明はこのような化合物を含有してなる医薬組成物、またこのような化合物を各種の炎症、心臓血管、及び免疫系の疾患を治療するために使用することに関する。更に、本発明は、C5a受容体の局在化のためのプローブとして有用である標識された1−アリール−4−置換イソキノリン類を提供する。
Description
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、C5aレベルの増加への関与を示している。
本発明はこのような薬剤、及び更なる関連する利益を提供する。
ある態様において、本発明は式Iの1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R2は、−NR4R5、−(CRARB)OR4、−CRARBNR4R5、−(CRA’)=CRARB、及びCRARBQよりなる群から選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−E−(CRCRD)m−Z、及び−E−(CRCRD)m−XRAから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
RA、RA’及びRBは、同一でも異なってもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、−NHC(C=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRAであり;
Xは、−CHRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNRB−、−NRBC(=O)−、及び−NRBS(O)n−からそれぞれ独立して選ばれ;
Qは、飽和、不飽和又は芳香族で、縮合、スピロ又は結合して繋がっている1,2又は3個の環に配置された3〜18個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは0、1、及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある特定の他の態様では、本発明の化合物は式IIの1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩であり、
Arは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4(XRy)2であり;
R1は、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素、ハロゲン、アミノ、及びシアノであり;そして
(ii)は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C4アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−E−(CRCRD)m−Z、及び−E(CRCRD)m−XRAから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRAであり;
Xは、単共有結合、−CRACRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;そして
Ryは、
(i)水素であるか;
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)C1−C6アルカノイル、−NHS(On)C1−C6アルキル、−N(S(On)C1−C6アルキル)2、−S(On)NHC1−C6アルキル及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10炭素環C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
RA及びRBは、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、SO3H、−S(On)C1−C6アルキル、−S(On)NHC1−C6アルキル、−S(On)N(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル並びにZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜7員の複素環)C0−C4アルキルであり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、並びに−S(On)C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R3は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、−O−(CRARB)m−XRA、−O−(CRARB)m−Y、−N(RB)−(CRARB)m−XRA、又は−N(RB)−(CRARB)m−Yから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RA及び及びRBは、同一でも異なってもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシであり;そして
(ii)オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、、C1−4アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−4アルキル)アミノ、及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環及び複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
本発明のC5a受容体調節剤の少なくとも1つを、C5aがC5a受容体と結合するのを検出可能な程度に阻害するのに十分な量及び条件下で、C5a受容体と接触させる、C5aがインビトロでC5a受容体に結合するのを阻害する方法が更に提供される。
更なる態様では、本発明は抗炎症の治療又は免疫調節の治療が必要な患者を治療する方法を提供する。このような方法は一般に、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる。本発明はこのような疾患に罹っているヒト、飼い慣らされた連れ合いとしての動物(ペット)又は家畜を治療することを意図している。
このような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、嚢胞性線維症、関節リウマチ、乾癬、循環系疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法が提供される。
更なるこのような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法が提供される。
このようなある態様では、本発明は、
(a)検出可能な程度に標識された発明の化合物を、化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有している組織サンプルに接触させること;及び
(b)結合した化合物を検出すること;
よりなる、組織サンプル中のC5a受容体を局在化する方法を提供する。このような方法は、検出する前に、更に接触させた組織サンプルを洗浄する工程を含んでいてもよい。適当な検出可能な標識は、例えば、125I、トリチウム、14C、32P及び99Tcのような放射性標識を包含する。
(a)容器中の本発明の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、気管支喘息、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患の1つ又はそれ以上に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤も提供する。
更なるその他の態様において、本発明は中間体を含めて、本発明の化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することににより明確になるであろう。
(発明の詳細な説明)
化合物は一般に、本明細書では標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有している化合物については、(特定される以外は)全ての光学異性体及びこれらの混合物が包含されていることを理解すべきである。2つ又はそれ以上の不斉成分を有している化合物も、ジアステレオマーの混合物として存在するすることができる。更に、炭素−炭素の二重結合を有している化合物は、Z体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体の化合物が本発明に含まれる。多種の互変異性体型として存在する化合物において、表示されている化合物は、一つの特定の互変異性体の何れかに限定されず、むしろ全ての互変異性体型を含むように意図されている。列挙される化合物は、更に化合物中の1つ又はそれ以上の原子が同位元素(すなわち、同じ原子番号であるが、異なる質量を有している原子)で置き換わっている化合物も含むように意図されている。一般例として、これに限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を包含し、そして炭素の同位元素は11C、13C及び14Cを包含する。
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることにより調製でき;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式I、式II又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することにより製造することができる。
本明細書で用いられる「アルキル」は、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するように意図されており、特定されている場合には、特定数の炭素原子を有している。従って、本明細書で用いられる「C1−C6アルキル」(又は「C1−6アルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有しているアルキル基を示す。「C0−C4アルキル」は、単共有結合(C0アルキル基)又はC1−C4アルキル基を示す。アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、及び3−メチルペンチルのような、1〜8個の炭素原子を有している基(C1−C8アルキル)、1〜6個の炭素原子を有している基(C1−C6アルキル)及び1〜4個の炭素原子を有している基(C1−C4アルキル)を含有する。ある態様において、好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び3−ペンチルである。「アミノアルキル」は、1個又はそれ以上の−NH2置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、1個又はそれ以上の−OH置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなヒドロキシ基である。
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルのような、1又はそれ以上の飽和炭素−炭素結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、C2−C8アルケニル、C2−C6アルケニル及びC2−C4アルケニル基(それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有している)を包含する。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基(すなわち、−(C=O)NH2)を示す。「モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がそれぞれ独立して選ばれるC1−C6アルキルで置き換わっている、アミド基を示す。このような基は、「−C(=O)NH(アルキル)」又は「−C(=O)N(アルキル)(アルキル)」で示すこともできる。
「ハロアルキル」は、1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である(例えば、「ハロC1−C8アルキル」基は1〜8個の炭素原子を有し、「ハロC1−C6アルキル」基は1〜6個の炭素原子を有している)。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチルを包含する。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本発明のある特定の化合物において、5個又は3個より多くないハロアルキル基が存在している。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上記で定義されるハロアルキル基を示す。「ハロC1−C8アルコキシ」基は1〜8個の炭素原子を有している。
「シクロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のシクロアルキル(例えば、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ)を示す。
「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して結合しているアリール基(すなわち、一般構造:−O−アルキル−アリールを有している基)を示す。
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素のような、炭素以外の原子である。
上記のように、本発明は、式I、II及びIXで表される1−アリール−4−置換イソキノリン類を提供する。このような化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患及び障害に罹っている患者の治療を包含する、多くの状況下でC5a受容体活性を変化させるために用いることができる。C5a受容体調節剤は、C5a受容体の検出及び局在化のプローブとして、及びリガンド結合及びC5a受容体介在のシグナル伝達試験に於ける標準物質として、各種のインビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)においても使用することができる。
R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し、そして
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
化合物を包含する。
式I、II、又はIXで表される他の化合物では、Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
式II−aで表される化合物は、
R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
化合物を包含する。
式II−aで表される他の化合物は、R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、4〜7員の飽和複素環を形成する化合物を包含する。
式II−aで表される他の化合物は、R4とR5が結合して、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル等を形成する化合物を包含する。
R4とR5が結合して2環性の複素環を形成する式II−aで表されるその他の化合物は、複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、ベンズオキサジニル等である化合物を包含する。
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり;
Gは、CH2、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素であるか;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール環である)である。
式IIIで表されるその他の化合物においては、R13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル、及びフェノキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し、ここにおけるフェニル又はフェノキシ基の各々が、RXから選ばれる0〜3個の置換基で置換されている。
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノからそれぞれ独立して選ばれ;
R10及びR11は、水素、C1−6アルキル、C1−2ハロアルキル及びC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)から、それぞれ独立して選ばれ;そして
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は、結合して、縮合した5〜7員の炭素環又は複素環を形成する。
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC1−C6ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、CH2CO2−C1−6アルキル、又はSO3Hであり;そして
xは0、1又は2であるか、又はある特定の化合物においては、xが1である。
R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示し;そして
R14が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)である、
化合物を包含する。
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する、式Vで表される化合物を提供する。
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
Gは、CH2、NH、硫黄又は酸素であり;
G3は、N、CH、又はCRXであり;そして
xは0、1又は2であるか、又はある特定の化合物においては、xが1である。
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示し;
Gは、CH2、NH又は酸素であり;そして
xは0、1又は2であるか、又はある特定の化合物においては、xが1である。
R5が、C1−C6アルキルであり;そして
R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ示す、
化合物を包含する。
AがOR4であり;そして
R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニルC0−C4アルキル、ナフチルC0−C4アルキル、ピルジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル又はピロリルC0−C4アルキルである。
本発明の更なる他の化合物は、式VIIIを満足する式II−bで表される化合物を包含する。
Dは、CH又はNであり;
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
R21は、RX及びLRdからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR21基は結合して、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、5〜7員の縮合した炭素環又は複素環を形成し;
Lは、単共有結合又は−CH2−であり;そして
Rdは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
R21が、RX及びLRdからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
化合物を包含する。
式VIIIで表される更なる他の化合物は、
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIで表される他の化合物において、R1が、水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシであるか、又は、R1が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIで表される他の化合物において、R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、COOH、CONH2、及びSO2NH2から、それぞれ独立して選ばれる、0個と2個の間の置換基を示す。
式IXで表される他の化合物において、Ar置換基が、非置換であるか、又は置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている。
R1が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−8シクロアルキル、又はC3−8シクロアルキル−C1−6アルキルであり;そして
R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、0〜2個の置換基を示す、
化合物を包含する。
R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
化合物を包含する。
式IXで表される他の化合物においては、R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する。
式IXで表される特定の化合物において、R4とR5が結合して形成する複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである。
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明のC5a受容体調節剤を、少なくとも1つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性の緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び/又は保存剤を、1つ又はそれ以上含有していてもよい。上記のように、その他の有効成分をここで提供される医薬組成物中に含有させてもよい(が、必ずしも必要はない)。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加により形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート(polysorbate)20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウレス硫酸アンモニウムの1つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤(例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。
本発明のC5a調節剤は、インビトロ及びインビボの両方で、また様々な状況下で、C5a受容体の作動薬又は(好ましくは)C5a受容体の逆作動薬のような拮抗薬として用いられる。ある態様では、C5a拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、C5a受容体リガンド(例えば、C5a)がC5a受容体に結合するのを阻害するために用いられる。一般にこのような方法では、水溶液中にC5a受容体リガンドが存在し、このリガンドがC5a受容体と結合するのに調節剤が存在することの外は適した条件下で、C5a受容体を本発明のC5a受容体調節剤の1つ又はそれ以上と、十分な濃度で接触させる工程を包含する。このC5a受容体は、懸濁液(例えば、分離された膜又は細胞調合液)に又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、C5a受容体は患者に存在する細胞により発現されるが、前述の水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるC5a受容体調節剤の濃度は、例えば、本明細書に記述のカルシウム非固定化試験又は走化性試験を用いて測定されるような、インビトロでC5aがC5a受容体と結合するのを阻害するのに十分でなければならない。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(及び関連する糸球体腎炎)、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群(及び関連する糸球体腎炎及び肺出血)、組織移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
Ac2O 無水酢酸
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−
トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム−
ヘキサフルオロホスフェート
n−BuLi n−ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アジドカルボン酸ジエチル
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HOAc 酢酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
1H NMR プロトン核磁気共鳴
Hz ヘルツ
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MEK メチルエチルケトン(2−ブタノン)
MHz メガヘルツ
min. 分
MS 質量分析
(M+1) 質量+1
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NBS N−ブロモコハク酸イミド
δ ケミカルシフト
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3 オキシ塩化リン
PrMgCl 塩化−n−プロピルマグネシウム
PTLC プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
TMSCN トリメチルシリルシアニド
18−C−6 18−クラウン−6
(実施例)
A. 2,6−ジエチルフェニルボロン酸の合成
1H NMR(CDCl3):7.22(t、1H)、7.04(s、2H)、4.65(s、2H)、2.64(q、4H)、1.22(t、6H)
B. 2,6−ジメチル−3−メトキシベンゼンボロン酸の合成
2−ブロモ−m−キシレン(4.2g、23ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液を、四塩化チタン(5.0mL、45ミリモル)及びジクロロメチルメチルエーテル(2.3mL、25ミリモル)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−78℃にて摘下する。添加の完了後、反応混合液を室温まで温めて、更に4時間攪拌する。攪拌終了後、氷水に注ぎ、反応液をジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄して、(Na2SO4で)乾燥し、濃縮して、当該アルデヒドを淡黄色固体として得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3):10.1(s、1H)、7.68(d、1H)、7.22(d、1H)、2.79(s、3H)、2.45(s、3H)
M−クロロペロオキシ安息香酸(68%、8.4g、33ミリモル)を上記アルデヒド(4.7g)のジクロロメタン(120mL)溶液に添加する。混合物を一晩還流下で攪拌し、真空下で濃縮する。残渣物をEtOAcに溶解し、飽和のNaHCO3溶液(3回)、飽和のNaHCO3溶液、そして水で続けて洗浄する。有機層を(Na2SO4で)乾燥し、濃縮して、粗製のギ酸エステルを得る。このギ酸エステルを炭酸カリウム(4g)のEtOH(80mL)溶液で室温にて20分間処理し、次にろ過し、濃縮して、対応するアルコールを得る。粗製のアルコールをアセトン(160mL)及びジメチル硫酸(2.7mL、29ミリモル)の溶液に溶かして、炭酸カリウム(8.0g、58ミリモル)を加える。混合物を還流下で5時間攪拌し、室温に戻した後、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで処理して、望ましいメチルエステルを無色のオイルとして得る。
1H NMR(CDCl3):7.02(d、1H)、6.73(d、1H)、3.80(s、3H)、2.37(s、3H)、2.35(s、3H)
2,4−ジメチル−3−ブロモアニソール(3.3g、15ミリモル)のTHF(15mL)溶液を、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液11mL、17ミリモル)のTHF(35mL)溶液に、−78℃にて滴下する。30分後、ホウ酸トリメチル(2.3mL、20ミリモル)を混合液に添加し、一晩掛けて室温に戻す。混合物を10%のHCl溶液に注いだ後、EtOAcで抽出する。有機層を飽和の塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥した後、濃縮して、望ましい生成物を褐色のオイルとして得る。
1H NMR(CDCl3):6.98(d、1H)、6.75(d、1H)、4.64(brs)、3.80(s、3H)、2.27(s、3H)、2.22(s、3H)
F. (S)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの合成
[α]RT=−10.6(0.02、EtOH)
1H NMR(CDCl3):7.30(m、1H)、7.06〜7.20(m、3H)、3.66(t、1H)、2.78(m、2H)、2.50(s、3H)、1.70〜2.00(m、4H)
(R)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−プロピル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−インダン−1−イル−メチル−アミン;
(±)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;及び
(±)−インダン−1−イル−メチル−アミン
G. 5−メチルインドール−4−ホウ酸の合成
H. 6−イソプロピル−2−メチル−3−ニトロベンゼンホウ酸の合成
1H NMR(DMSO−d6):7.78(d、2H)、7.30(d、2H)、2.85(m、1H)、2.38(s、3H)、1.15(d、6H)
I. 5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の合成
硝酸(30mL、発煙)を、氷冷した2−イソプロピル−6−メチル−ブロモベンゼン(10g、213ミリモル)の酢酸(60mL)溶液にゆっくり添加する。混合物を90℃にて1時間加熱し、その後室温まで冷やす。反応混合物を200mLの氷水に注いだ後、CH2CL2(60mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を1NのNaOH(40mLx3)、次いで水(40mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮し、2−イソプロピル−6−メチル−5−ニトロ−ブロモベンゼン粗製物を得る。この粗製物を溶かしたAcOH(75mL)/EtOH(75mL)溶液に、Fe粉末(5.3g、95ミリモル)を加えて、2時間還流する。混合物を室温まで冷やして、水で希釈し、固体のNa2CO3にて中和する。この混合物をEtOAcで抽出し、(Na2SO4で)乾燥した後、真空中で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製し、3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリンを得る。
3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリン(2.4g、11ミリモル)のHBF4(15mL)−H2O(15mL)スラリー溶液に、NaNO2(798mg、12ミリモル)の水(10mL)溶液を0℃にて滴下し、0℃にて1時間攪拌する。得られた固体をろ過し、冷水、次いでEt2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、ジアゾニウム塩をベージュ色の固体として得る。このジアゾニウム塩を酢酸カリウム(1.5g、15ミリモル)及び18−C−6(98mg、0.37ミリモル)のCHCl3(エタノールを含んでいない、70mL)溶液に室温にて一度に加える。混合物を1時間攪拌し、得られた固体をろ過して除く。ろ液を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製し、4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
1H NMR(CDCl3):8.03(brs、1H)、7.41(d、1H)、7.35(d、1H)、3.55(m、1H)、1.24(d、6H)
工程2.5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の調製
1H NMR(CDCL3):7.85(s、1H)、7.42(s、1H)、7.37(d、1H)、3.6(brs、2H)、2.88(m、1H)、1.32(d、6H)
J. 3−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の調製
n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液25mL、40ミリモル)のTHF(100mL)溶液を、−78℃の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.8mL、40ミリモル)に加えて、20分間攪拌する。これに3−ブロモフルオロベンゼン(7.0g、40ミリモル)を加える。混合物を−78℃にて3時間攪拌して後、DMF(15mL,200ミリモル)を加えて、混合物を室温に温めて1時間攪拌する。反応混合物を1NのHCl溶液にてクエンチして、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液を(MgSO4で)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの10:1溶出液)で精製して、2−ブロモ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドを得る。
1H NMR(CDCl3):10.4(s、1H)、7.48〜7.39(m、2H)、7.18〜7.14(m、1H)
1H NMR(CDCl3):7.38(d、1H)、7.22(m、1H)、7.03(t、1H)、3.10(m、1H)、1.11(d、6H)
1−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1.1g、4.5ミリモル)及び無水ヒドラジン(0.17mL、5.4ミリモル)のエチレングリコール(10mL)混合溶液を、160℃にて16時間加熱する。水を加えて、混合物をCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出液を(MgSO4で)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
1H NMR(CDCl3):10.1(brs、1H)、7.38(d、1H)、7.32(d、1H)、7.17(t、1H)、3.99(m、1H)、1.43(d、6H)
1H NMR(CD3OD):7.44(d、1H)、7.32(t、1H)、7.05(d、1H)、3.56(m、1H)、1.38(d、6H)
LCMS(m/z):205.45(MH)+
−78℃の4−ブロモ−1−クロロ−3−メチル−イソキノリン(4.6g、18ミリモル)のTHF(80mL)溶液に、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液12.3mL、20ミリモル)を滴下し、混合物を40分間攪拌する。その後DMF(4.2mL、54ミリモル)をゆっくり添加する。冷却浴槽を取り除いて、攪拌を15分間続ける。混合物を1NのHClにて酸性化してpH2とし、エーテルで抽出する。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。
1H NMR(CDCl3):10.9(s、1H)、9.06(d、1H)、8.40(d、1H)、7.88(t、1H)、7.70(t、1H)、2.99(s、3H)
0℃の1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒド(744mg、3.62ミリモル)のTHF(10mL)溶液に、LAH(1MのTHF溶液3.6mL、3.62ミリモル)を加える。常温にて30分間攪拌した後、混合物を少量の飽和の硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、セライトパッドでろ過する。ろ過液を真空下で濃縮し、アルコール粗製物を得る。このアルコール粗製物のDCM溶液にSOCl2(2MのDCM溶液13mL、25ミリモル)を添加する。室温で1時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−クロロ−4−クロロメチル−3−メチル−イソキノリンを得る。
1H NMR(CDCl3):8.44(d、1H)、8.18(d、1H)、8.02(t、1H)、7.82(t、1H)、5.03(s、2H)、3.00(s、3H)
1H NMR(CDCl3):10.6(brs、1H)、8.18(d、1H)、7.68(t、1H)、7.54(d、1H)、7.53(s、2H)、7.42(s、1H)、7.36(t、1H)、7.14(d、1H)、7.06(s、1H)、6.86(d、1H)、5.59(s、2H)、3.01〜2.94(m、1H)、2.91(s、3H)、2.78〜2.71(m、1H)、2.20(s、3H)、1.32(d、6H)、1.22(d、3H)、1.13(d、3H)
1H NMR(CDCl3):8.41(d、1H)、7.73〜7.61(m、2H)、7.53〜7.47(m、3H)、7.38〜7.31(m、2H)、7.13〜7.07(m、3H)、4.30(ABq、2H)、4.18〜4.13(m、1H)、2.94〜2.68(m、3H)、2.91(s、3H)、2.19(s、3H)、2.16〜1.84(m、3H)、1.20(d、3H)、1.11(d、3H)
LCMS(m/z):475.4(MH)+
4−メトキシ−2−メチル安息香酸(10g、60ミリモル)及び炭酸ジメチル(10mL、120ミリモル)のTHF(80mL)混合溶液を、−78℃のLDA(2Mのヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液120mL)に滴下する。冷却浴槽を取り除き、4時間後に水(400mL)を加える。その後一晩攪拌する。有機溶媒を除いた後、残渣物をc−HClで酸性化してpH2とする。得られた固体をろ過して、1NのNaOH溶液(80mL)に溶解し、次いでエーテル(30mLx2)で洗浄する。水層をc−HClで酸性化し、得られた白色固体をろ過して、2−カルボキシメチル−4−メトキシ−安息香酸を得る。
1H NMR(DMSO):12.3(brs、1H)、7.88(d、1H)、6.91(d、1H)、6.88(s、1H)、3.90(s、2H)、3.79(s、3H)
1H NMR(CDCl3):11.0(brs、1H)、8.28(d、1H)、6.98(d、1H)、6.81(s、1H)、6.23(s、1H)、3.89(s、3H)、2.37(s、3H)
氷冷の6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(6.7g、35ミリモル)のAcOH(100mL)懸濁液に、NBS(6.9g、40ミリモル)を一度に加える。氷浴槽を取り除き、1時間後に混合物を真空下で濃縮する。残渣物を水(40mL)で希釈し、10NのNaOH溶液で塩基化してpH12とする。得られた白色固体をろ過し、乾燥して、4−ブロモ−6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オンを得る。
1H NMR(CDCl3):8.10(d、1H)、7.14(s、1H)、7.08(d、1H)、3.89(s、3H)、2.37(s、3H)
1H NMR(CDCl3):8.17(d、1H)、7.43(s、1H)、7.25(d、1H)、4.01(s、3H)、2.80(s、3H)
1H NMR(CDCl3):10.8(s、1H)、8.61(s、1H)、8.24(d、1H)、7.29(d、1H)、4.01(s、3H)、2.99(s、3H)
1H NMR(CDCl3):10.9(s、1H)、8.68(s、1H)、7.65〜7.37(m、3H)、7.42(d、1H)、7.01(d、1H)、4.01(s、3H)、3.15(s、3H)、2.71〜2.63(m、1H)、1.22(d、3H)、1.10(d、3H)
−78℃の1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒド(842mg、2.3ミリモル)のDCM(15mL)溶液に、BBr3(8.8g、35ミリモル)をゆっくり添加する。冷却浴槽を取り除いて、混合物を室温まで温め、その後攪拌を更に1時間続ける。反応混合物を氷水に注いで、NH4OH(6mL)で処理する。反応液層は分かれるので、その水層をDCMで抽出する。合わせた有機物層を(Na2SO4で)乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理(EtOAc/MeOHの20:1溶出液)して、出発物質と276mgの6−ヒドロキシ−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。
1H NMR(CDCl3):10.9(s、1H)、8.87(s、1H)、7.62〜7.42(m、4H)、6.99(d、1H)、3.09(s、3H)、2.73〜2.67(m、1H)、1.23(d、3H)、1.12(d、3H)
1H NMR(CD3OD):7.69〜7.56(m、3H)、7.28〜7.27(m、2H)、6.93(d、1H)、3.89(s、2H)、3.72(t、2H)、2.72(s、3H)、2.63〜2.43(m、5H)、1.23(s、6H)、1.18(d、3H)、1.10(d、3H)
LCMS(m/z):445.5(MH)+
冷却したイソキノリン(2.9g、23ミリモル)及び2,6−ジメチル−3−メトキシフェニル臭化マグネシウム(7.3gの2,6−ジメチル−3−メトキシフェニルブロミド及び2.8gの削り屑状マグネシウム(magnesium turnings)から調製)のTHF(30mL)混合液に、クロロぎ酸アリル(2.7mL、25ミリモル)を0℃にて滴下する。室温にて2時間攪拌した後、反応混合物を飽和のNH4Clでクエンチして、Et2Oで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−1H−イソキノリン−2−カルボン酸アリルエステルを得る。
1H NMR(CD3Cl):10.4(s、1H)、9.30(d、1H)、9.05(s、1H)、7.89(t、1H)、7.67(d、1H)、7.58(t、1H)、7.15(d、1H)、6.92(d、1H)、3.88(s、3H)、1.82(s、3H)、1.76(s、3H)
工程1からのアルデヒド化合物(115mg、0.39ミリモル)、ベンゾトリアゾール(50mg、0.41ミリモル)及びEtOH(0.5mL)のトルエン(8mL)混合溶液を、ディーン・スターク・水トラップ装置(Dean-Stark water trap)を備えて2時間還流加熱する。IR−Dancerを用いて溶媒を完全に除き、残渣物をTHF(6mL)に溶解する。0℃に冷却して、n−PrMgCl(2MのEt2O溶液0.3mL、0.59ミリモル)をゆっくり添加し、混合物を常温で15分間攪拌する。水を混合物に加えて、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、ベンジル−エチル−{1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブチル}−アミンを無色のオイルとして得る。
1H NMR(CD3Cl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.63(s、1H)、8.43(d、1H)、7.64(t、1H)、7.52(d、1H)、7.42(t、1H)、7.26〜7.19(m、5H)、7.10(d、1H)、6.88(d、1H)、4.47〜4.42(m、1H)、3.87(s、3H)、3.68(s、2H)、2.85〜2.78(m、1H)、2.70〜2.61(m、1H)、2.14〜2.05(m、2H)、1.80(2s、3H)、1.74(2s、3H)、1.28〜1.19(m、2H)、1.02(t、3H)、0.92(t、3H)
−78℃のベンジル−エチル−{1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブチル}−アミン(95mg、0.21ミリモル)のDCM(8mL)溶液に、BBr3(1MのDCM溶液2mL、2.0ミリモル)を添加する。混合物をゆっくり室温まで温め、そして2時間後に、反応混合物を0℃に冷やす。MeOH(1mL)及び1NのNaOH溶液(20μL)を注意深く加える。80℃にて10分間加熱した後、混合物を冷やして、1NのNaOH溶液で塩基化してpH10とする。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空下で溶媒を除き、黄色の残渣物を得る。この残渣物をPTLCで精製して、19mgの3−{4−[1−(ベンジル−エチル−アミノ)−ブチル]−イソキノリン−1−イル}−2,4−ジメチル−フェノールを白色固体として得る。
1H NMR(CD3Cl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.65(d、1H)、8.42(brs、1H)、7.66(t、1H)、7.56(d、1H)、7.44(t、1H)、7.27〜7.18(m、6H)、6.89〜6.86(m、1H)、6.71(d、1H)、4.48〜4.43(m、1H)、3.68(s、2H)、2.86〜2.79(m、1H)、2.71〜2.63(m、1H)、2.17〜2.06(m、2H)、1.75(2s、3H)、1.63(2s、3H)、1.30〜1.21(m、2H)、1.06〜1.00(m、3H)、0.93(t、3H)
LCMS(m/z):439.3(MH)+
−78℃の1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−カルバルデヒド(2.48g、8.51ミリモル)溶液に、n−PrMgCl(2MのTHF溶液4.7mL、9.36ミリモル)を滴下し、その後混合物を室温まで温める。混合物を飽和のNH4Clでクエンチして、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブタン−1−オールを無色の泡状物として得る。
1H NMR(CD3Cl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.71(s、1H)、8.26(dd、1H)、7.71(t、1H)、7.57(d、1H)、7.46(t、1H)、7.11(d、1H)、6.89(d、1H)、5.43〜5.39(m、1H)、3.87(s、3H)、2.21(brs、1H)、2.09〜2.01(m、2H)、1.80(2s、3H)、1.74(2s、3H)、1.70〜1.46(m、2H)、1.01(t、3H)
1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブタン−1−オール(117mg、0.33ミリモル)のDMF(2mL)溶液を、NaH(鉱油に60%で分散させたもの67mg、1.7ミリモル)のDMF(4mL)溶液に0℃にて加える。45分間攪拌した後、EtI(0.26mL、3.3ミリモル)をゆっくり添加する。0℃にて10分間攪拌した後、混合物を室温まで温めて、攪拌を1時間続ける。混合物に水を加えて、Et2Oで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、望ましいエーテル化合物を得る。このエーテル化合物をDCM(12mL)に溶解して、−78℃に冷やし、BBr3(1MのDCM溶液3.2mL、3.2ミリモル)をこの溶液に滴下する。混合物をゆっくり室温まで温める。攪拌を1時間した後に、MeOH(3mL)及び1NのHCl溶液(50μL)を注意深く加える。80℃にて10分間加熱した後、混合物を冷やして、その後1NのNaOH溶液で塩基化してpH10とする。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理して、3−[4−(1−ブロモ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールを黄色の泡状物として得る。
1H NMR(CD3Cl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.81(s、1H)、8.31(d、1H)、7.82(t、1H)、7.64(d、1H)、7.52(t、1H)、7.20(brs、1H)、6.90(d、1H)、6.73(d、1H)、5.71〜5.66(m、1H)、2.71〜2.58(m、1H)、2.50〜2.38(m、1H)、1.79(2s、3H)、1.68(2s、3H)、1.61〜1.52(m、2H)、1.06(t、3H)
3−[4−(1−ブロモ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノール(110mg、0.29ミリモル)及びc−HCl(30μL)のEtOH(12mL)溶液を、18時間還流で加熱する。溶媒を除いた後、残渣物をDCMで希釈し、1NのNaOH溶液で中和する。層は分かれるので、水層をDCMで抽出する。合わせた有機物層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、3−[4−(1−エトキシ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールを未反応の出発物質と共に得る。
1H NMR(CD3Cl):8.62(s、1H)、8.39(d、1H)、7.71(t、1H)、7.62(d、1H)、7.47(t、1H)、6.85(d、1H)、6.68(d、1H)、4.89(t、1H)、3.53〜3.44(m、2H)、2.12〜2.05(m、1H)、1.99〜1.89(m、1H)、1.78(s、3H)、1.65(s、3H)、1.61〜1.35(m、2H)、1.25(t、3H)、0.97(t、3H)
LCMS(m/z):350.2(MH)+
ホモフタル酸(35g)の無水酢酸(120mL)溶液に、ピリジン(20mL)を攪拌しながら0℃にてゆっくり添加する。反応混合物を室温にて5時間攪拌する。エーテル(150mL)を加えて、得られる白色固体を吸入フィルターで採取し、エーテルで2回リンスする。風乾して、28gの生成物を得る。
4−アセチル−イソクロマン−1,3−ジオン(23.8g)に、飽和の水酸化アンモニウム水溶液(75mL)をゆっくり加える。得られた山吹色の懸濁液を、シールされた管中で95℃にて5時間加熱する。反応混合物を室温まで冷やして、水(100mL)で希釈する。得られた白色固体を吸引フィルターで採取して、風乾する。
1H NMR 300MHz(CD3Cl):11.23(brs、1H)、8.10(d、1H)、7.30〜7.70(m、3H)、6.32(s、1H)、2.19(s、3H)
3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(20g)の酢酸(150mL)溶液に、90%の硝酸(発煙)(30mL)を0℃にて攪拌しながらゆっくり添加する。反応混合物を室温まで温めて、3時間攪拌する。水(150mL)を加えて、得られた黄色の固体を吸引フィルターで採取して、乾燥する。
1H NMR 300MHz(CD3Cl):12.05(brs、1H)、8.22(d、1H)、7.57〜7.85(m、3H)、2.42(s、3H)
3−メチル−4−ニトロ−2H−イソキノリン−1−オン(22g)とオキシ塩化リン(150mL)の混合物を、110℃にて30分間攪拌しながら加熱する。オキシ塩化リンを減圧蒸留で除き、得られた残渣物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチル(150mL)で抽出する。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、24gの標題の化合物を得る。
1H NMR 300MHz(CD3Cl):8.42(d、1H)、7.70〜7.90(m、3H)、2.72(s、3H)
1−クロロ−3−メチル−4−ニトロ−イソキノリン(1.7g)の濃塩酸(15mL)溶液に、SnCl2・2水和物(8.6g)を加える。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、氷水(100mL)に注ぎ、そして1NのNaOH溶液の添加により塩基化してpH約8とする。反応混合物をEtOAc(50mLx3)で抽出し、合わせたEtOAc抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を黄褐色の固体として得る。
1H NMR 300MHz(CD3Cl):8.3(d、1H)、7.58〜7.80(m、3H)、4.05(brs、2H)、2.58(s、3H)
1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−イルアミン(1.23g)のDCM(25mL)溶液に、プロピオンアルデヒド(9.2mL)及びNaB(OAc)3H(6.8g)を攪拌しながら加え、続いて酢酸(0.1mL)を加える。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化してpH約8とし、そしてDCM(20mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、標題の化合物を黄色のオイルとして得る。
1H NMR 300MHz(CD3Cl):8.24(dd、2H)、7.70(t、1H)、7.56(t、1H)、3.15(m、4H)、2.61(s、3H)、1.42(m、4H)、0.82(t、6H)
表1に示される化合物は、上記のスキーム及び上記の実施例において更に図解された方法により、製造される。表1及び実施例1〜6の全ての化合物は、本明細書の実施例18で示されるカルシウム非固定化試験において、2マイクロモル以下のEC50値を示す。
方法1
HPLC/MS分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、Gilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)、及びMicromass(登録商標)Time−of−flightエレクトロスプレーイオン化質量分析計を用いて実施する。データは、OpenLynx Global Server(登録商標)、OpenLynx(登録商標)及びAutoLynx(登録商標)のプロセシングを備えたMassLynx(登録商標)のバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith(登録商標)SpeedROD RP−18e カラム(Merk KGaA, Darmstadt, Germany);UV 10スペクトル/秒、220〜340nm、積算;流速 6.0mL/分;注入量 1μl;
グラジエント条件: 移動相Aは、0.05%のTFAを含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のTFAを含む、95%のメタノールと5%の水である。グラジエントは、0〜0.5分は10〜100%のBであり、その後1.2分まで100%のBで保持し、1.21分に10%のBに戻す。注入から次の注入までのサイクル時間は、2.15分である。
MS分析条件: キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ350℃と120℃であり;質量範囲は、0.22秒のスキャン時間及び0.05分の内部スキャン遅れを有して、181〜750である。
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith SpeedRODカラム(Merk AEG);UV 5スペクトル/秒、220、254nm;流速 6.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
1.0 100
2 100
2.1 5
MS装置: LC−MS実験装置は、Waters ZMD II 質量分析計である。
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corp.)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc.)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、XTerra MS C18、5μm カラム(Waters Corp.);UV 10スペクトル/秒、220、254nm;流速 4.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
2.0 100
3.50 100
3.51 5
MS装置: LC−MS実験装置は、Waters ZMD II 質量分析計である。
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
A.C5a拮抗薬及びC5a受容体の拮抗薬でない関節炎の治療剤を含む錠剤を、以下に示すように調製することができる:
成分 量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜500mg
C5a受容体の不活性な治療剤 1mg〜500mg
希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 適量 200〜400mg
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 50
微結晶セルロース 70.4 352
顆粒のマンニトール 15.1 75.5
クロスカルメロースナトリウム 3.0 15.0
コロイド状二酸化ケイ素 0.5 2.5
ステアリン酸マグネシウム(微細粉末) 1.0 5.0
総量(mg) 100 500
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 25
C5a受容体の不活性な治療剤 10 25
微結晶セルロース 40 100
調製食用のコーンスターチ 1.05 4.25
ステアリン酸マグネシウム 1.25 0.5
成分 量
C5a受容体の拮抗薬 0.5mg〜10mg
C5a受容体の不活性な治療剤 0.5mg〜10mg
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩化ナトリウム 1〜8mg
注射用水 1.0リッターまで
成分 5mL用量当たりの量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜100mg
C5a受容体の不活性な治療剤 5mg〜100mg
ポリビニルピロリドン 150mg
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 25mg
安息香酸 10mg(70%のソルビトール5mL溶液)
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体として、炭素(好ましくは、14C)、水素(好ましくは、3H)、硫黄(好ましくは、35S)、又はヨウ素(好ましくは、125I)のうちの少なくとも1つが好ましい。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給者により便利に合成される。このような供給者には、Amersham Corporation, Airlington Height, IL;Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA;SRI International, Menlo Park, CA;Wizard Laboratories, West Sacramento, CA;ChemSyn Laboratories, Lexena, KS;American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO;及びMoravek Biochemicals Inc., Brea, CA が含まれる。
本実施例は、C5a受容体介在の走化性の標準的な試験を提供する。
ヒトの前単球U937細胞(又は、ヒト若しくはヒト以外の精製した好中球)は、試験実施前にジブチリルcAMPで48時間処理する。ヒト又はその他の哺乳動物の好中球は、単離後直接使用する。細胞をペレットにして、0.1%のウシ胎児血清(FBS)及び10μg/mLのカルセインAM(蛍光色素)を含む培地で再懸濁する。そして、細胞が蛍光色素を取り込むように、この懸濁液を37℃にて30分間インキュベートする。次いで、懸濁液を細胞のペレット化のために短時間遠心分離して、0.1%のFBSを含む培地で約3x106細胞/mL濃度に再懸濁する。この細胞懸濁液のアリコートを、媒体(0.1%のFBSを含む培地中の1%のDMSO)又は種々の濃度の所定の化合物が入った、無菌の試験管に移し、室温にて少なくとも30分間インキュベートする。走化性の試験は、CHEMO TX101−8、96ウェルのプレート(Neuro Probe, Inc.; Gaithersburg, MD)中で実施する。プレートの下部ウェルを、0〜10nMのC5aを含む培地で充たす。このC5aは、同種の哺乳動物の好中球又はその他の細胞由来のものが好ましい(例えば、ヒトC5aはヒトU937細胞に使用するように)。プレートの上部ウェルを細胞の懸濁液(化合物のみ又は媒体処理した化合物)で充たす。次いで、プレートを組織培養のインキュベーターに60分間入れる。プレートの上部表面をPBSで洗浄して、過剰の細胞懸濁液を取り除く。そして、下部ウェルに移動した細胞の数を、蛍光リーダーで測定する。化合物の各濃度での走化性のインデックス(全細胞中移動した細胞の割合)を計算して、EC50値を決定する。
ヒトC5a受容体のcDNAは、1)コザック(Kozak)リボゾームの結合部位を追加した順方向プライマー、2)その他の付加配列がない逆方向のプライマー、3)テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳(Stratagene Human Fetal Brain)のcDNAライブラリーのアリコート、を用いてPCR法により得られる。得られたPCR産物の配列は、PCT国際出願第WO02/49993号のSEQ ID No.1に記載されている。当該PCR産物を、クローニングベクターpCRスクリプトAMP(STRATAGENE, La Jolla, CA)のSrfI部位にサブクローンした。次いで、制限酵素EcoRI及びNotIを用いて活性化し、発現に適した配向に、EcoRI及びNotIで消化したバキュロウイルスの発現ベクターpBacPAK9(CLONTECH, Palo Anto, CA)にサブクローンした。
ヒトC5a(hC5a)受容体のバキュロウイルスの発現ベクターを、BACULOGOLD DNA(BD PharMingen, San Diego, CA)と共にSf9細胞にトランスフェクトした。Sf9細胞の培養上清を、3日間のトランスフェクト後に収集した。ウイルス含有の組み換えられた上清を、グレースの塩(Grace's salts)で補ったHinkのTNM−FHの昆虫培地(JRH Biosciences, Kansas City)、4.1mMのL−Gln、3.3g/LのLAH、3.3g/Lの限外ろ過した酵母融解物及び10%の加熱処理したウシ胎児血清(以下、「昆虫培地」という)で段階的に希釈し、プラーク試験で組み換えプラークの形成を調べた。4日後、組み換えプラークを選別し、増幅させるために昆虫媒体の1mL中に収集した。組み換えバキュロウイルス(0継代)の1mL容量の各々を、5mLの昆虫培地に2x106のSf9細胞を含有している別々のT25フラスコに加え、感染させる。27℃にて5日間インキュベートした後、T25感染フラスコの各々から上清培地を、第1継代の接種菌として使用するために収集した。
複数の0.1の感染及び72時間のイキュベーション期間が、1リットルまでのSf9細胞の感染培養液中でのhC5a受容体の発現において最適な感染パラメーターであった。
対数増殖期のSf9細胞(INVITROGEN Corp., Carlsbad CA)は、組み換えのバキュロウイルスのストックの1つ又はそれ以上で感染させて、昆虫培地で27℃にてインキュベートする。感染は、hC5a受容体の発現を指示するウイルスで、又はこのウイルスと次の3種のGタンパク質のサブユニット発現のウイルスストックとの組合せかのどちらかで実施する。3種のウイルスストックとは、「BIOSIGNAOL Inc., Montreal」から得られる、1)ラットのGαi2Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5J008)、2)ウシのb1 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5H012)、3)ヒトのg2 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V6B003)である。
Sf9細胞のペレットを、ホモジナイズ用緩衝液(10mMのHEPES、250mMのショ糖、0.5μg/mLのロイペプチン、2μg/mLのアプロチニン、200μMのPMSF、及び2.5mMのEDTA、pH7.4)に再懸濁し、ポリトロン(POLYTRON)ホモジナイザー(30秒間を5回にセット)を用いてホモジナイズする。ホモジナイズしたものを遠心分離(536xg/10分間/4℃)して、核をペレットにする。分離した膜を含む上清を無菌の遠心分離チューブに静かに注いで、遠心分離(48,000xg/30分間/4℃)し、得られたペレットを30mLのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁する。この遠心分離と再懸濁の工程を2回繰り返す。最終のペレットを、5mMのEDTAを含む氷冷のDullbeccoのPBSに再懸濁して、必要時まで−80℃にて冷凍のアリコートに保存する。得られた調製された膜(以下、「P2膜」という)のタンパク質含有量は、Bradfordタンパク質試験(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて測定するのが便利である。この方法により、1リットルの細胞培養から通常は100〜150mgの膜タンパク質が得られる。
上記の方法で調製した精製P2膜は、結合緩衝液(50mMのHEPES pH7.6、120mMのNaCl、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、0.1%のBSA、pH7.4、0.1mMのバシトラシン、100KIU/mLのアプロチニン)に、ドウンス(Dounce)ホモジナイザー(タイトペストル(tight pestle))により再懸濁する。
飽和結合分析のために、膜(5〜50μg)を、0.005〜0.500nMの[125I]C5a(ヒトの組み換え体、New England Nuclear Corp., Boston, MA)を含有しているポリプロピレンチューブに添加し、最終試験容量を0.25mLとする。非特異的な結合は、300nMのhC5a(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)の存在下に測定され、全結合の10%未満の割合である。受容体親和性におけるグアニン・ヌクレオチドの効果を評価する為に、GTPγSの最終濃度が50nMとなるように2つのチューブに添加する。
作動薬活性化のGTP−ガンマ35S結合(「GTP結合」)活性は、作動薬及び拮抗薬の化合物の同定に、そしてニュートラルアンタゴニストの化合物を逆作動薬(inverse agonist)活性を有している化合物から区別するのに使用される。この活性は、拮抗薬の化合物が介在する部分的な作動を検知するのにも使用される。この試験で分析される化合物は、本明細書では「テスト化合物」という。作動薬活性化のGTP結合活性は、以下のように測定する。4個のそれぞれ独立のバキュロウイルスのストック(その内1個はhC5a受容体の発現を指示し、3個はヘテロ三量体のGタンパク質の3個のサブユニットの各々の発現を指示する)を、上記のようにSf9細胞の培養の感染に用いる。
A.C5aに対する応答
U937細胞は、分化培地(10%のウシ胎児血清を含有しているRPMI1640培地中の1mMのジブチリルcAMP)で37℃にて48時間培養され、次いでFLIPR(登録商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)用に適した96ウェルプレートに再播種する。試験前に、細胞は更に24時間(70〜90%の集密性に至るまで)培養され、次いでクレブスリンガー(Krebs Ringer)溶液で1回洗浄する。FLUO−3カルシウム感受性色素(Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)を10μg/mLまで添加し、クレブスリンガー溶液中の細胞と共に、室温にて1〜2時間インキュベートする。次いで、96ウェルプレートを洗浄して、過剰の色素を取り除く。ヒトのC5aを最終濃度が0.01〜30.0nMになるように細胞に添加し、FLIPR(登録商標)装置(Molecular Devices)を用いて、480nMで励起し530nMでの発光を測定して蛍光応答を観察する。分化のU937細胞は、作用薬活性化に対する応答として通常、5,000〜50,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを示す。
分化したU937細胞(「C5aに対する応答」で調製され試験された細胞)をATP(C5aではなく)の最終濃度が0.01〜30nMになるように添加して刺激する。この刺激は通常1,000〜12,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを誘発する。本発明のある好ましい化合物は、この対照試験が当該化合物の存在下で実施された場合、当該化合物の非存在下で実施されたときのシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満の変動を示す。
前述のカルシウム非固定化試験により、テスト化合物がヒトのC5a受容体における作用薬又は拮抗薬の活性を有しているかの同定が容易にできる、ことは当業者にはよく知られている。
y=m1 *(1/(1+(m2/m0)m3))
この式において、y=C5a誘導のシグナルの阻害率(%)、m0=拮抗薬の化合物濃度、m1=拮抗薬化合物の最高濃度によるC5a誘導シグナルの最大阻害割合、m2=IC50値、m3=ヒルの傾き(Hill slope)、である。データを最小二乗回帰法で式に当てはめて、IC50値及びヒルの傾き(Hill slope)を決定する。Ki値は、チェング−プルソフ(Cheng-Prusoff)の式(下記の式)を用いて算出する。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
この式において、IC50値は上記のように算出し、[L]はテストの拮抗薬化合物に用いたC5aの濃度、そしてKdは組み換えのヒトC5aの解離係数である。
式Iの好ましい化合物は、本明細書で考察したC5aが介在する機能試験において、顕著な(即ち5%より大きい)作動薬活性を示さないC5a受容体の拮抗薬である。例えば、このような作動薬活性は、上記のC5a誘導のGTP結合の試験において、低分子が介在するGTP結合を天然の作動薬が存在しない状態で測定することにより評価できる。同様に、上記の試験のようなカルシウム非固定化試験において、低分子化合物が天然の作動薬であるC5aの存在しない状態で、カルシウムレベルを活性化する能力を直接評価できる。本発明の化合物の好ましいC5a作動薬の活性範囲は、天然の作動薬であるC5aが示す応答の10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満である。
本実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
Claims (112)
- 式I:
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R2は、−NR4R5、−(CRARB)OR4、−CRARBNR4R5、−(CRA’)=CRARB、及びCRARBQよりなる群から選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−E(CRCRD)m−Z、及び−E(CRCRD)m−XRAから、それぞれ独立して選ばれる0個と4個の間の置換基を示し;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又は(ヘテロアリール)C0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、モノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり(ここにおけるR2が−NR4R5であるときは、Arは置換されていてもよいヘテロアリールである);
RA、RA’及びRBは、同一でも異なってもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(C=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRAであり;
Xは、−CH2−、−CHRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NH−、−NRB−、−C(=O)NH−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNH−、−S(O)nNRB−、−NHC(=O)−、−NRBC(=O)−、−NHS(O)n−、及び−NRBS(O)n−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、−O−(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
Qは、飽和、不飽和又は芳香族で、縮合、スピロ又は結合して繋がっている1,2又は3個の環に配置された3〜18個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式II:
Arは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4(XRy)2であり;
R1は、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素、ハロゲン、アミノ及びシアノであり;そして
(ii)は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C4アルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−E−(CRCRD)m−Z、及び−E(CRCRD)m−XRAから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ及びC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRAであり;
Xは、単共有結合、−CRACRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;そして
Ryは、
(i)水素であるか;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)C1−C6アルカノイル、−NHS(On)C1−C6アルキル、−N(S(On)C1−C6アルキル)2、−S(On)NHC1−C6アルキル及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10炭素環C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ;
RA及びRBは、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、SO3H、−S(On)C1−C6アルキル、−S(On)NHC1−C6アルキル、−S(On)N(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、及びZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
RC及びRDは、RA、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソからそれぞれ独立して選ばれ;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、並びに−S(On)C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が存在しない、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル、又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
R5が、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが、NR4R5である、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル、及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、SO3H、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する、
請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、4〜7員の飽和複素環を形成する、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4とR5が結合して、2個の環を含む複素環(ここにおける環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)を形成する、
請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、又はベンズオキサジニルである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式III:
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノからそれぞれ独立して選ばれ;
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり;そして
Gは、CH2、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素であるか;
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール環である)である]
で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Gが酸素である、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル及びフェノキシ(ここにおけるフェニル又はフェノキシ基が、RXから選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、
請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が、ヒドロキシ、メチル、エチル又はメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
R10及びR11は、水素、C1−6アルキル、C1−2ハロアルキル及びC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)からそれぞれ独立して選ばれ;そして
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)並びにYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は、隣接する2つのR12基は結合して、5〜7員の縮合した炭素環又は複素環を形成する]
で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R12が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C2アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びに(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示す、請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項31に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項31に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、CH2CO2−C1−6アルキル、又はSO3Hであり;そして
xは0、1又は2である)
で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - xが1である、請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を、それぞれ独立して示し;そして
R14が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)である、
請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- xが1である、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を、それぞれ独立して示す、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- xが1である、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- GがCH2である、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C2アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示す、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、C1−C2アルキル及びC1−C2アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、C1−C6アルキルであり;そして
R12及びR13の各々が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、
請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項55に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項55に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- AがOR4であり;そして
R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニルC0−C4アルキル、ナフチルC0−C4アルキル、ピルジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル又はピロリルC0−C4アルキルである、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C0−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項61に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項61に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
Dは、CH又はNであり;
R3及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
R21は、RX及びLRdから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR21基は結合して、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、縮合した5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
Lは、単共有結合又は−CH2−であり;そして
Rdは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである)
で表される、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R21が、RX及びLRdから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項64に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項64に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項66に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項66に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が−NR4R5であり;そして
Arがヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が存在しない、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルである、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである、請求項72に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項73に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項75に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている、請求項77に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
R5が、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、SO3H、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する、
請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する、請求項81に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項82に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式IX:
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルよりなる群から選ばれ;
R3は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、−O−(CRARB)m−XRA、−O−(CRARB)m−Y、−N(RB)−(CRARB)m−XRA、及び−N(RB)−(CRARB)m−Yから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又は(複素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RA及びRBは、同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシ、及び直鎖又は分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基からそれぞれ独立して選ばれるが、これらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよく;
Xは、−CH2−、−CHRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NH−、−NRB−、−C(=O)NH−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNH−、−S(O)nNRB−、−NHC(=O)−、−NRBC(=O)−、−NHS(O)n−、及び−NRBS(O)n−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、−O−(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは0、1、及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1個と3個の間の残基で置換されている、請求項85に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されていてもよい、インダゾリル、インドリる、又はベンゾイミダゾリルである、請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−8シクロアルキル、又はC3−8シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、並びに(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、
請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル並びにC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、SO3H、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する、
請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する、請求項90に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項91に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、500nM以下のIC50値を示す、請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
- インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、25nM以下のIC50値を示す、請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
- GTP結合試験において5%未満の作用薬活性を示す、請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
- 注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項95に記載の医薬組成物。
- 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5a受容体を発現する細胞と接触させて、これによりC5a受容体によるシグナル伝達を減少させる、細胞のC5a受容体のシグナル伝達活性を阻害する方法。
- 細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項97に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項97に記載の方法。
- 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5aがC5a受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量及び条件下で、C5a受容体と接触させる、C5aがインビトロでC5a受容体に結合するのを阻害する方法。
- 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5aがインビトロでクローンのC5a受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量で、C5a受容体を発現する細胞と接触させ、これによりC5aがヒト患者中のC5a受容体に結合するのを阻害するのを阻害する方法。
- 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することより、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、線維症、心臓線維症、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与することにより、嚢胞性線維症に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、炎症の治療を必要とする患者に投与することにより、炎症に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、哺乳類の白血球に接触させることにより、C5a受容体介在の細胞の走化性を阻害する方法。
- (a)検出可能な程度に標識された請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物を、化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有する組織サンプルに接触させること;及び
(b)結合した化合物を検出すること;
よりなる、組織サンプル中のC5a受容体を局在化する方法。 - 化合物が放射性標識されている、請求項107に記載の方法。
- (a)容器中の請求項96に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を炎症に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項96に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者の治療にこの組成物を使用するための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項96に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤。
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