JP2007536266A - 1−アリール−4−置換イソキノリン類 - Google Patents

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Abstract

式(I)及び式(II):
Figure 2007536266

で表される1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体(式中のR、R、R、R、R、A及びArは、本明細書中で定義されている)を提供する。このような化合物は、C5a受容体のリガンドである。式I及びIIで表される好ましい化合物は、高い親和性でC5a受容体と結合し、C5a受容体におけるニュートラルアンタゴニスト又は逆作動薬活性を示す。本発明はこのような化合物を含有してなる医薬組成物、またこのような化合物を各種の炎症、心臓血管、及び免疫系の疾患を治療するために使用することに関する。更に、本発明は、C5a受容体の局在化のためのプローブとして有用である標識された1−アリール−4−置換イソキノリン類を提供する。

Description

本発明は概ね、有用な薬理学的性質を有している1−アリール−4−置換イソキノリン類に関する。本発明は更に、このような化合物を各種の炎症及び免疫系疾患の治療のための使用、並びにC5a受容体の局在化のためのプローブとしての使用に関する。
74個のアミノ酸からなるペプチドであるC5aは、補体C5タンパク質が補体C5転換酵素により補体のカスケードで分解されて生成する。C5aはアナフィラトキシン活性(例えば、気管支収縮及び血管性痙攣)と走化性活性の両方を有し、血管及び細胞において炎症性の応答を引き起こす。即ちC5aは、血漿タンパク質であって、刺激が起こった場所でほとんど即、有効な応答をするので、最初の炎症性の刺激で、増加、増殖を引き起こす複合的な連鎖反応を誘発する重要なメディエーター(key mediator)である。C5aペプチドのアナフィラトキシン活性及び走化性活性は、分子量52kDの膜結合型Gタンパク質結合受容体(GPCR)であるC5a受容体(CD88抗原)との相互作用により媒介されると考えられている。C5aは多形核白血球に対する強力な化学誘引物質であって、好中球、好塩基球、好酸球及び単核白血球を炎症そして/または細胞損傷部位へ動員する。C5aは多種の炎症性細胞に対するもっとも強力な走化性薬剤として知られている。C5aは多様な抗菌機能、例えば食細胞機能に際して好中球を「準備」、又は動員する。更にC5aは、炎症メディエータ(例えば、ヒスタミン、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−8、プロスタグランジン及びロイコトリエン)の放出、及び顆粒球よりリソソーム酵素及びその他の細胞毒の放出を促す。その他C5aには、活性酸素の産生及び平滑筋収縮を促進するという働きもある。
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、C5aレベルの増加への関与を示している。
C5aがその受容体と結合することをブロックする薬剤及び反作用薬を含むその他の薬剤は、C5a受容体の相互作用に関連するシグナル伝達を調節するが、走化性も含めて、前記の炎症性及び自己免疫性症状を増大させるアナフィラトキシン活性と関連する病因を阻害することができる。
本発明はこのような薬剤、及び更なる関連する利益を提供する。
(発明の要約)
ある態様において、本発明は式Iの1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2007536266
式中、
は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
は、−NR、−(CR)OR、−CRNR、−(CRA’)=CR、及びCRQよりなる群から選ばれ;
は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−E−(CR−Z、及び−E−(CR−XRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
は、
(i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、アリールC−Cアルキル、又はヘテロアリールC−Cアルキルであるか;又は
(ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
(iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、モノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり(ここにおけるRが−NRであるときは、Arは置換されていてもよいヘテロアリールである);
、RA’及びRは、同一でも異なってもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、−NHC(C=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)NH(C1−6アルキル)、−S(O)N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRであり;
Xは、−CHR−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)−、−NR−、−C(=O)NR−、−S(O)NR−、−NRC(=O)−、及び−NRS(O)−からそれぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ、及び−S(O)(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
Qは、飽和、不飽和又は芳香族で、縮合、スピロ又は結合して繋がっている1,2又は3個の環に配置された3〜18個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは0、1、及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある特定の他の態様では、本発明の化合物は式IIの1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2007536266
式中、
Arは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR、NR、又はCR(XRであり;
は、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素、ハロゲン、アミノ、及びシアノであり;そして
(ii)は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及び−S(O)C−Cアルキルであり;
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−E−(CR−Z、及び−E(CR−XRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
は、
(i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、アリールC−Cアルキル、又はヘテロアリールC−Cアルキルであるか;又は
(ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、又は(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
(iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
及びRは、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルアミノ及びC−CシクロアルキルC−Cアルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRであり;
Xは、単共有結合、−CRCR−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)−又は−NR−であり;そして
は、
(i)水素であるか;
(ii)R、オキソ、−NH(C−Cアルカノイル)、−N(C−Cアルキル)C−Cアルカノイル、−NHS(O)C−Cアルキル、−N(S(O)C−Cアルキル)、−S(O)NHC−Cアルキル及び−S(O)N(C−Cアルキル)から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル、C−C10炭素環C−Cアルキル又は(3〜10員の複素環)C−Cアルキルであり;
Wは、単共有結合、−CR−、−NR−又は−O−であり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、及び−S(O)C−Cアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれる。
及びRは、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C−Cアルコキシ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH、−NHC(=O)(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)C(=O)(C−Cアルキル)、−NHS(O)C−Cアルキル、SOH、−S(O)C−Cアルキル、−S(O)NHC−Cアルキル、−S(O)N(C−Cアルキル)C−Cアルキル並びにZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C−C10炭素環)C−Cアルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜7員の複素環)C−Cアルキルであり;
及びRは、R、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれ;
は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)NH、C−Cアルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、並びに−S(O)C−Cアルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある特定の他の態様では、本発明の化合物は式IXの1−アリール−4−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2007536266
式中、
は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、−O−(CR−XR、−O−(CR−Y、−N(R)−(CR−XR、又は−N(R)−(CR−Yから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
は、
(i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、アリールC−Cアルキル、又はヘテロアリールC−Cアルキルであるか;又は
(ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、又は(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
(iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
及び及びRは、同一でも異なってもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素、ヒドロキシであり;そして
(ii)オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)NH(C1−6アルキル)、−S(O)N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Xは、−CHR−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)−、−NR−、−C(=O)NR−、−S(O)NR−、−NRC(=O)−、−NHS(O)−、及び−NRS(O)−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、、C1−4アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−4アルキル)アミノ、及び−S(O)(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環及び複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある態様において、本発明のC5a受容体調節剤は、C5a受容体に対して高い親和性(すなわち、C5a受容体へ結合する親和定数が1マイクロモル未満)又はC5a受容体に対して非常に高い親和性(すなわち、C5a受容体へ結合する親和定数が100ナノモル未満)を示す。ある態様においては、このような調節剤は、ヒトC5a受容体に対して、ラット又はマウスC5a受容体に対するよりも高い、好ましくは少なくとも5倍高い、より好ましくは10倍高い親和性を示す。C5a受容体に対する化合物の親和性は、例えば実施例16に示されている試験のような、放射性リガンド結合試験により測定できる。
ある態様では、本発明の調節剤は、逆作動薬のような、C5a受容体の拮抗薬である。このようなある特定の化合物は、インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験(実施例11に示されている試験のような)又はカルシウム非固定化試験(実施例18に記載のような)において、1マイクロモル以下、500nM以下、100nM以下又は25nM以下のEC50値を示す。
更なる態様では、C5a受容体拮抗薬は、実質的にC5a受容体の作動活性がない(すなわち、実施例17に記載されているようなGTP結合試験で5%未満の作動活性を示す)。
その他の態様では、本発明は更に、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に、本発明のC5a受容体調節剤の少なくとも1つを含有してなる、医薬組成物を提供する。このような医薬組成物の製造の方法も提供する。このような組成物は、各種の炎症及び免疫系疾患に関連する炎症のような、C5aが介在する炎症の治療に特に有用である。
更なる態様では、本発明のC5a受容体調節剤の少なくとも1つを、C5a受容体を発現する細胞と接触させて、これによりC5a受容体によるシグナル伝達を減少させる、細胞のC5a受容体のシグナル伝達活性を阻害する方法が提供される。
本発明のC5a受容体調節剤の少なくとも1つを、C5aがC5a受容体と結合するのを検出可能な程度に阻害するのに十分な量及び条件下で、C5a受容体と接触させる、C5aがインビトロでC5a受容体に結合するのを阻害する方法が更に提供される。
本発明は更に、本発明のC5a受容体調節剤の少なくとも1つを、C5a受容体を発現する細胞と接触させる、C5aがヒト患者中のC5a受容体に結合するのを阻害する方法が提供される。
更なる態様では、本発明は抗炎症の治療又は免疫調節の治療が必要な患者を治療する方法を提供する。このような方法は一般に、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる。本発明はこのような疾患に罹っているヒト、飼い慣らされた連れ合いとしての動物(ペット)又は家畜を治療することを意図している。
このような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、嚢胞性線維症、関節リウマチ、乾癬、循環系疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法が提供される。
更なるこのような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法が提供される。
本発明は更に、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、哺乳類の白血球に接触させることにより、C5a受容体介在の細胞の走化性(好ましくは白血球(例えば好中球)の走化性)を阻害する方法を提供する。ある態様において、白血球は、ヒトの白血球のような、霊長類の白血球である。
更なる態様では、本発明は、本発明のC5a受容体調節剤を、受容体、好ましくはC5a受容体の局在化のプローブとして用いる方法を提供する。このような局在化は、例えば組織の切片(例えば、オートラジオグラフィーにより)又はインビボ(例えば、陽電子放出断層撮影(PET)又は単一陽電子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)による走査及び画像)中で実施することができる。
このようなある態様では、本発明は、
(a)検出可能な程度に標識された発明の化合物を、化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有している組織サンプルに接触させること;及び
(b)結合した化合物を検出すること;
よりなる、組織サンプル中のC5a受容体を局在化する方法を提供する。このような方法は、検出する前に、更に接触させた組織サンプルを洗浄する工程を含んでいてもよい。適当な検出可能な標識は、例えば、125I、トリチウム、14C、32P及び99Tcのような放射性標識を包含する。
本発明は、
(a)容器中の本発明の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、気管支喘息、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患の1つ又はそれ以上に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤も提供する。
更なるその他の態様において、本発明は中間体を含めて、本発明の化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することににより明確になるであろう。
(発明の詳細な説明)
上記のように本発明は、C5a受容体の活性及び/又はC5a受容体介在のシグナル伝達を調節する、1−アリール−4−置換イソキノリン類を提供する。このような化合物は、様々な状況下でC5a受容体活性を調節(好ましくは阻害)するために、インビトロ又はインビボで使用できる。
(化学的な記述及び用語)
化合物は一般に、本明細書では標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有している化合物については、(特定される以外は)全ての光学異性体及びこれらの混合物が包含されていることを理解すべきである。2つ又はそれ以上の不斉成分を有している化合物も、ジアステレオマーの混合物として存在するすることができる。更に、炭素−炭素の二重結合を有している化合物は、Z体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体の化合物が本発明に含まれる。多種の互変異性体型として存在する化合物において、表示されている化合物は、一つの特定の互変異性体の何れかに限定されず、むしろ全ての互変異性体型を含むように意図されている。列挙される化合物は、更に化合物中の1つ又はそれ以上の原子が同位元素(すなわち、同じ原子番号であるが、異なる質量を有している原子)で置き換わっている化合物も含むように意図されている。一般例として、これに限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を包含し、そして炭素の同位元素は11C、13C及び14Cを包含する。
ある特定の化合物は、可変基(例えば、R−R、R−R13、Ar)を含む一般式を用いて本明細書に記載されている。特定しない限り、そのような式の各々の可変基は、何れもその他の可変基から独立して定義されており、式中に1回より多く現れる何れの可変基もその都度独立して定義される。従って、例えばある基が0〜2個のRで置換されていると示されていると、その基は非置換であるか又は2個までのR基で置換されていて、各々のRはR定義から独立して選ばれる。また、置換基及び/又は可変基の組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
本発明で用いられる「1−アリール−4−置換イソキノリン類」という用語は、本明細書で示されている式I、式II及び/又はその他の式で表される化合物、更にその薬学的に許容される塩を示す。このような化合物は指示されているように更に置換されていてもよい(例えば、1−アリール−3,4−ジ置換イソキノリン類は、「1−アリール−4−置換イソキノリン類」という用語に含まれる)ことは明らかであろう。
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性又は発癌性がなく、そして好ましくは、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬剤の塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、HOOC−(CH−COOH(nは0〜4である)等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)」に記載されているものを包含しているということを認識するであろう。
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることにより調製でき;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
式I又はII(及び/又は本明細書で示されるその他の式)で表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、各種の結晶形及び多形体は、本発明の範囲内であり、更に本明細書で示される式で表される化合物のプロドラッグも範囲内である。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式I、式II又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することにより製造することができる。
「治療有効量」(又は用量)とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点(例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する)をもたらす量である。このような軽減は、痛みのような1つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準により検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として(血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような)体液中に、インビトロ試験で白血球の走化性を阻害し及び/又はインビトロでのカルシウム非固定化試験で測定してC5a受容体の活性又は活性化を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。患者に認識できる程の利点は、単回投与量の投与後に現れるか、又は化合物を投与するための指示に基づき、予め定められた投薬計画に従って治療有効量を繰り返し投与した後に現れることは、明瞭であろう。
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子(好ましくは炭素又は窒素原子)に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で記載されているその他の置換基のような残基であってよい。本明細書で用いられる「置換された」という用語は、指定された原子上の1個又はそれ以上の水素原子が、示されている置換基から選ばれたもので置き換えられることを意味するが、指定された原子の通常の価数が過剰とならず、かつ置換の結果として安定な化合物(つまり、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物)を生成する。置換基がオキソ基(すなわち、=O)の場合は、原子上の2個の水素原子が置き換わる。オキソ基が芳香族炭素原子の置換基である場合、−CH−が−C(=O)へ変換して、芳香性を失う。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。
「置換されていてもよい」という語句は、基が非置換であるか、又は1個又はそれ以上の置換可能な位置、具体的には1、2、3、4又は5位を、本明細書で検討されているような1個又はそれ以上の適当な置換基で置換されていてもよいことを示す。置換されていてもよいは、「0〜X個の置換基で置換されている」という語句でも示され、ここではXが置換基数の最大値である。
適当な置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH、−COOH、SONH、アルキル(例えば、C−Cアルキル)、アルケニル(例えば、C−Cアルケニル)、アルキニル(例えば、C−Cアルキニル)、アルコキシ(例えば、C−Cアルコキシ)、アルキルエーテル(例えば、C−Cアルキルエーテル)、アルキルチオ(例えば、C−Cアルキルチオ)、ハロアルキル(例えば、C−Cハロアルキル)、ヒドロキシアルキル(例えば、C−Cヒドロキシアルキル)、アミノアルキル(例えば、C−Cアミノアルキル)、ハロアルコキシ(例えば、C−Cハロアルコキシ)、アルカノイル(例えば、C−Cアルカノイル)、アルカノン(例えば、C−Cアルカノン)、アルカノイルオキシ(例えば、C−Cアルカノイルオキシ)、アルコキシカルボニル(例えば、C−Cアルコキシカルボニル)、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノC−Cアルキル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)スルホンアミド、アルキルスルフィニル(例えば、C−Cアルキルスルフィニル)、アルキルスルホニル(例えば、C−Cアルキルスルホニル)、アリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル及びフェネチルのような、(C−C18アリール)C−Cアルキル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシのようなC−C18アリールオキシ)、アリールアルコキシ(例えば、(C−C18アリール)C−Cアルコキシ)並びに/又はクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニルのような、3〜8員の複素環基を含有している。本明細書で示されている式中のある特定の基は、1〜3個の、1〜4個の又は1〜5個のそれぞれ独立して選ばれた置換基で置換されていてもよい。
2つの文字又は記号の間にないダッシュ「−」は、置換基の結合点を示すために用いられている。例えば、−CONHは炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いられる「アルキル」は、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するように意図されており、特定されている場合には、特定数の炭素原子を有している。従って、本明細書で用いられる「C−Cアルキル」(又は「C1−6アルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有しているアルキル基を示す。「C−Cアルキル」は、単共有結合(Cアルキル基)又はC−Cアルキル基を示す。アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、及び3−メチルペンチルのような、1〜8個の炭素原子を有している基(C−Cアルキル)、1〜6個の炭素原子を有している基(C−Cアルキル)及び1〜4個の炭素原子を有している基(C−Cアルキル)を含有する。ある態様において、好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び3−ペンチルである。「アミノアルキル」は、1個又はそれ以上の−NH置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、1個又はそれ以上の−OH置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなヒドロキシ基である。
「アルキレン」は、上記で定義されるような2価のアルキル基を示す。C−Cアルキレンは、単共有結合又は1〜4個の炭素原子を有しているアルキレン基である。
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルのような、1又はそれ以上の飽和炭素−炭素結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、C−Cアルケニル、C−Cアルケニル及びC−Cアルケニル基(それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有している)を包含する。
「アルキニル」は、1個又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルキニル基は、それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有している、C−Cアルキニル、C−Cアルキニル及びC−Cアルキニル基を包含する。アルキニル基は、例えばエチニル及びプロピニルのような基を包含する。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ1〜6個又は1〜4個の炭素原子を有している、C−Cアルコキシ及びC−Cアルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、及び3−メチルペントキシが代表的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。
「アルカノイル」という用語は、カルボニル結合を介して結合している上記で定義されるアルキル基を示す。アルカノイル基は、それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有している、C−Cアルカノイル、C−Cアルカノイル及びC−Cアルカノイル基を包含する。「Cアルカノイル」は、−(C=O)−Hを示し、これは(C−Cアルカノイルと共に)「C−Cアルカノイル」という用語によって包含される。エタノイルはCアルカノイルである。
「アルカノン」は、少なくとも1箇所がオキソ基で置換され、指定された数の炭素原子を有している、上記で定義されたアルキル基である。「C−Cアルカノン」、「C−Cアルカノン」及び「C−Cアルカノン」は、それぞれ3〜8個、6個又は4個の炭素原子を有しているアルカノンである。例を挙げると、Cアルカノン基は、構造−CH−(C=O)−CHを有している。
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合している直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ2〜8個、6個又は4個の炭素原子を有している、C−Cアルキルエーテル、C−Cアルキルエーテル及びC−Cアルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Cアルキルエーテル基は、構造−CH−O−CHを有している。
「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト(−(C=O)−)結合を介して結合しているアルコキシ基(すなわち、一般構造:−(C=O)−O−アルキルを有している基)を示す。アルコキシカルボニル基は、基のアルキル部に、それぞれ1〜8個、6個又は4個の炭素原子を有している(すなわち、ケト結合の炭素は、指定された炭素原子の数に含まれない)、C−C、C−C及びC−Cアルコキシカルボニル基を包含する。「Cアルコキシカルボニル」は、−(C=O)−O−CHを示し、Cアルコキシカルボニルは、−(C=O)−O−(CHCH又は−(C=O)−O−(CH)(CHを示す。
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合しているアルカノイル基(例えば、一般構造:−O−C(=O)−アルキルを有している基)を示す。アルカノイルオキシ基は、基のアルキル部分に、それぞれ1〜8個、6個又は4個の炭素原子を有している、C−C、C−C及びC−Cアルカノイルオキシ基を包含する。
「アルキルアミノ」は、一般構造:−NH−アルキル又は−N(アルキル)(アルキル)を有している2級又は3級アミンを示し、ここにおいて、アルキルの各々は同一でも又は異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ基(ここにおいて、それぞれのアルキルは同一でも異なってもよく、1〜8個の炭素原子を含有していてよい)、更にモノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ基並びにモノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ基を包含する。「モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル」は、単共有結合(Cアルキル)又はC−Cアルキレン基を介して結合しているモノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ基(すなわち、一般構造:−C−Cアルキル−NH−(C−Cアルキル)又は−C−Cアルキル−N(C−Cアルキル)を有している基、ここでは、アルキルの各々は同一でも又は異なっていてもよい)を示す。同様に、「モノ−又はジ−(C−Cアルキル)アミノC−Cアルコキシ」は、アルコキシ基を介して結合しているアルキルアミノ基(すなわち、式:−O−(C−Cアルキル)−NH(C−Cアルキル)又は−O−(C−Cアルキル)−N(C−Cアルキル)の基)を示す。
「(C−Cアルキル)(2−アセトアミド)アミノ」は、1個の水素がC−Cアルキルで置き換わり、そして他方の水素が2−アセトアミド基で置き換わったアミノ基を示す。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基(すなわち、−(C=O)NH)を示す。「モノ−又はジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がそれぞれ独立して選ばれるC−Cアルキルで置き換わっている、アミド基を示す。このような基は、「−C(=O)NH(アルキル)」又は「−C(=O)N(アルキル)(アルキル)」で示すこともできる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である(例えば、「ハロC−Cアルキル」基は1〜8個の炭素原子を有し、「ハロC−Cアルキル」基は1〜6個の炭素原子を有している)。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチルを包含する。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本発明のある特定の化合物において、5個又は3個より多くないハロアルキル基が存在している。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上記で定義されるハロアルキル基を示す。「ハロC−Cアルコキシ」基は1〜8個の炭素原子を有している。
「炭素環」は、各々の環に3〜8個の原子を有し、そして全ての環員原子が炭素である、1又は2個の縮合、懸吊又はスピロ環を有している、飽和、部分飽和、又は芳香族の何れかの環である。「炭素環」という用語は、フェニル及びナフチルのような芳香族基を、更に芳香族環及び非芳香族環の両方からなる基(例えば、テトヒドロナフチル)、及び飽和及び部分飽和の環を有している基(シクロヘキシル及びシクロヘキセニルのような)をも包含する。置換が指示されている場合は、置換により安定な化合物が得られるなら、炭素環はどの環員原子が置換されてもよい。「C−C10炭素環」という用語は、3〜10個の環員原子を有している基を示す。「(C−C10炭素環)C−Cアルキル」基は、単共有結合又はC−Cアルキレン基を介して結合しているC−C10炭素環である。
ある特定の炭素環は「シクロアルキル」(すなわち、飽和又は部分飽和の炭素環)である。このような基は一般に、3〜約8個の環員炭素原子を含有し、ある態様においては、このような基は3〜7個の環員炭素原子を含有している。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、更に1個又はそれ以上の二重又は三重結合を有しているもの(例えば、シクロヘキセニル)及びノルボルナン又はアダマンタンのような架橋又はかご型の飽和環基をも包含する。置換されるときは、何れの環員炭素原子も指定された置換基と結合することができる。
「(シクロアルキル)アルキル」という用語の、「シクロアルキル」及び「アルキル」は上記で定義されるものであり、結合点はアルキル基上である。この用語は、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルを包含する。「(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル」は、単共有結合又はC−Cアルキレンを介して結合している3〜7員のシクロアルキル環を示す。
同様に、「(シクロアルキル)アルコキシ」は、アルコキシ基を介して結合しているシクロアルキル基(すなわち、式:O−アルキル−シクロアルキルの基)を示す。
「シクロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のシクロアルキル(例えば、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ)を示す。
その他の炭素環は、「アリール」(すなわち、少なくとも1つの芳香環からなる炭素環)である。アリール基では、芳香環に加えて、更なる非芳香環を存在させてもよい。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル(例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル)、ビフェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルを包含する。
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基を介して結合しているアリール基を示す。ある特定のアリールアルキル基はアリールC−Cアルキルで、このアリール基は単共有結合又はメチレン又はエチレン残基を介して結合している。このような基は、例えば、ベンジル、1−フェニル−エチル及び2−フェニル−エチルのような、フェニル又はナフチルが結合又はC−Cアルキルを介して結合している基を包含する。
「アリールオキシ」という用語は、酸素を介して結合しているアリール基(すなわち、一般構造:−O−アリールを有している基)を示す。フェノキシが代表的なアリールオキシ基である。
「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して結合しているアリール基(すなわち、一般構造:−O−アルキル−アリールを有している基)を示す。
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素のような、炭素以外の原子である。
「複素環」又は「複素環基」という用語は、1又は2個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、各々の環に3〜8個の原子、そして少なくとも1つの環に、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子(その他の環員原子は炭素原子である)を有している飽和、部分不飽和、又は芳香族の基を示すために用いられる。ある特定の複素環は、3〜10員の単環又は2環の基であり、その他のものは4〜6員の単環の基である。これらの複素環は、安定な構造をもたらすならば、どのヘテロ原子又は炭素原子においても結合できる、そして得られる化学物が安定ならば、炭素及び/又は窒素原子上で置換されうる。何れの窒素及び/又は硫黄ヘテロ原子も酸化されてもよく、何れの窒素原子も4級化されてもよい。
「(複素環)アルキル」という用語の変形物は、単共有結合又はアルキレン基を介して結合している複素環を示す。このような基は、例えば(3〜10員の複素環)C−Cアルキル基(ここでは、複素環が3〜10個の環員原子を有し、そして単共有結合又はC−Cアルキレンを介して結合している)を包含する。他に規定がない限り、このような基の複素環部分は、飽和、部分飽和又は芳香族であってよい。「(4〜6員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル」は、単共有結合又はC−Cアルキレンを介して結合している、4〜6員のヘテロシクロアルキル基を示す。
ある特定の複素環は、「ヘテロアリール」(すなわち、1〜4個のヘテロ原子を有している少なくとも1つの芳香環からなる基)である。ヘテロアリール基におけるS及びO原子の総数が1を越えるときは、これらのヘテロ原子は互いに隣接せず、好ましくはSとOの総数は、1、2又は3より、好ましくは1又は2より大きくなく、最も好ましくは1より大きくない。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、及び5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを包含する。
その他の複素環は本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」(すなわち、飽和又は部分飽和の複素環)として示されている。ヘテロシクロアルキル基は、各々が3〜約8個の環員原子、より具体的には5〜7個の環員原子を有している、1又は2個の環を包含する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルを包含する。
複素環基の更なる例には、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェンキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
「C5a受容体」は、C5a蛋白に特異的に結合するG蛋白質共役受容体である。ある好ましいC5a受容体は、「Gerard and Gerard (1991) Nature 349: 614-17」に記載されている、ヒトC5a受容体のPCR生成物を生成する配列の蛋白生成物のような、ヒトC5a受容体である。このヒトC5a受容体は、「Boulay (1991) Biochemistry, 30 (12): 2993-9」(この受容体をコードする核酸配列は、GENBANK Accession NO. M62505 で得られる)に記載のものでもよい。非霊長類のC5a受容体は、ラットC5a受容体(GENBANK Accession No. X65862、Y09613 又はAB003042 を有している核酸配列によりコードされる)、イヌC5a受容体(GENBANK Accession No. X65860 を有している核酸配列によりコードされる)、及びモルモットC5a受容体(GENBANK Accession No. U86103 を有している核酸配列によりコードされる)を包含する。
「C5a受容体調節剤」(本明細書では「調節剤」とも表す)は、C5a受容体の活性化及び/又は活性(すなわち、本明細書で示されている、C5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験を用いて測定できる、C5a受容体介在のシグナル伝達)を調節する化合物である。ある態様において、このような調節剤は、標準的なC5a受容体放射性リガンド結合試験において、C5a受容体との結合に対して1マイクロモル未満の親和定数:及び/又は標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、1マイクロモル未満のEC50値を示す。その他の態様において、このC5a受容体調節剤は、このような試験において500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM又は5nM未満の親和定数又はEC50値を示す。調節剤はC5a受容体の作動薬又は拮抗薬であってもよいが、本明細書で述べられているある特定の目的に対しては、調節剤はC5aとの結合によりC5a活性を阻害する(すなわち、調節剤は拮抗薬である)ことが好ましい。更に、あるいは、調節剤はC5a受容体の逆作動薬として作用してもよい。ある態様において、本発明の調節剤は、クローンの、組換え技術により発現された受容体又は自然に発現された受容体であってもよい、ヒトC5a受容体のような霊長類のC5a受容体の活性化及び/又は活性を調節する。ヒト以外の特定の種の動物を処理するためには、その特定の種のC5a受容体に対して高い親和性を示す化合物が好ましい。
ある特定のC5a受容体調節剤は、本明細書の実施例11に明記されているような、標準的なインビトロでのC5a受容体介在の走化性試験において、高い活性を示す。このような化合物は、このような標準的なC5a受容体介在の走化性試験において、4μM以下のEC50値を、好ましくはこのような試験において1μM以下のEC50値を、より好ましくはこのような試験において0.1μM以下のEC50値を、更により好ましくはこのような試験において10nM以下のEC50値を示す。
C5a受容体の「逆作動薬」は、C5a受容体の活性を、添加されたC5aが存在しないときの基礎活性水準より下に減少させる化合物である。逆作動薬は、C5a受容体の存在場所でのC5aの活性も阻害でき、及び/又はC5aがC5a受容体に結合することを阻害できる。化合物のC5aのC5a受容体との結合を阻害する能力は、実施例16にある放射性リガンドの結合試験のような、結合試験により測定できる。C5a受容体の基礎活性は、実施例17の試験のような、GTP結合試験から決定することができる。C5a受容体活性の減少もGTP結合試験又は実施例18の試験のような、カルシウム非固定化試験から決定することができる。
C5a受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、C5a受容体の存在場所でのC5aの活性を阻害するが、C5a受容体の基礎活性を有意に変化させない化合物である。C5a受容体のニュートラルアンタゴニストは、C5aのC5a受容体との結合を阻害できる。
C5a受容体の「部分作動薬」は、C5a受容体の活性をC5aの非存在下における受容体の基礎活性水準より上に上昇させるが、C5a受容体の活性を天然の作動薬である、C5aの飽和濃度によりもたらされる水準までには上昇させない。部分作動薬の化合物は、C5aのC5a受容体との結合を阻害できる。C5a受容体の部分作動薬は通常、天然の作動薬:C5aの受容体飽和濃度によりもたらされる活性水準の5%から90%の範囲で上昇させるように、C5a受容体の活性を上昇させる。
(C5a受容体調節剤)
上記のように、本発明は、式I、II及びIXで表される1−アリール−4−置換イソキノリン類を提供する。このような化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患及び障害に罹っている患者の治療を包含する、多くの状況下でC5a受容体活性を変化させるために用いることができる。C5a受容体調節剤は、C5a受容体の検出及び局在化のプローブとして、及びリガンド結合及びC5a受容体介在のシグナル伝達試験に於ける標準物質として、各種のインビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)においても使用することができる。
式I、II又はIXで表される化合物は、Rが、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであるような化合物を包含する。式I、II又はIXで表されるその他の化合物は、Rが、水素、C−Cアルキル又はC−Cアルコキシである化合物、又はRが、水素、メチル、エチル、又はメトキシである化合物を包含する。
式I、II、又はIXで表される他の化合物は、Rが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、COOH、CONH、SONH、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、並びに(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示すような化合物を包含する。その他の化合物において、Rが存在しない(例えば、イソキノリンの炭素環が非置換である)ことが好ましい。式I、II又はIXで表されるその他の化合物は、Rが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、COOH、CONH、及びSONHから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示すような化合物を包含する。
式I、II又はIXで表される更なる他の化合物は、
が、
(i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル並びにXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し、そして
が、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、又は(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
(iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
化合物を包含する。
式I、II、又はIXで表される他の化合物では、Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。
式I、II、又はIXで表される他の化合物では、Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
式I、II又はIXで表される更なる他の化合物においては、Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである。
式I、II、又はIXで表される化合物は、Aが、NRである化合物を包含し、本明細書では式II−aで表される化合物として示す。
式II−aで表される化合物は、
が、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cアルカノイル、及びC−Cアルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、インドリルC−Cアルキル、インダゾリルC−Cアルキル、ベンゾシクロアルケニルC−Cアルキル、デカヒドロナフチルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリルC−Cアルキル、テトラヒドロキノリニルC−Cアルキル及びテトラヒドロナフチルC−Cアルキルから選ばれ;そして
が、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又は(C−C炭素環)C−Cアルキルである、
化合物を包含する。
本明細書で示される式II−aで表される他の化合物は、RとRが結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CHCOOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CHCO−C1−6アルキル、−C(=O)NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、−S(O)C−Cアルキル、SOH、及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する化合物を包含する。
式II−aで表される他の化合物は、RとRが結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CHCOOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CHCO−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、4〜7員の飽和複素環を形成する化合物を包含する。
式II−aで表される他の化合物は、RとRが結合して、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル等を形成する化合物を包含する。
式II−aで表される他の化合物においては、RとRが結合して、各々の環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、2個の環からなる複素環を形成する。
とRが結合して2環性の複素環を形成する式II−aで表されるその他の化合物は、複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、ベンズオキサジニル等である化合物を包含する。
本発明は、化合物が式IIIで表される、式IIの化合物及びその薬剤の塩を提供する。
Figure 2007536266
式中、
及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、Rであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり;
Gは、CH、硫黄、酸素又はNR(ここにおけるRは、
(i)水素であるか;又は
(ii)Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール環である)である。
式IIIで表される化合物においては、Gが酸素である。
式IIIで表されるその他の化合物においては、R13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル、及びフェノキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し、ここにおけるフェニル又はフェノキシ基の各々が、Rから選ばれる0〜3個の置換基で置換されている。
式II−aで表される化合物は、式(IV)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2007536266
式中、
及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノからそれぞれ独立して選ばれ;
10及びR11は、水素、C1−6アルキル、C1−2ハロアルキル及びC−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)から、それぞれ独立して選ばれ;そして
12は、R、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は、結合して、縮合した5〜7員の炭素環又は複素環を形成する。
本発明は、R12が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、及び(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示す化合物を包含する、式IVで表される化合物を提供する。
式IVで表される他の化合物は、
が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、及びC−Cハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
式II−aで表される他の化合物は、式(V)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2007536266
式中、
及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
12及びR13は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示し;
14は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、COOH、CONH、CHCOOH、CHCONH、C1−6アルコキシカルボニル、CHCO−C1−6アルキル、又はSOHであり;そして
xは0、1又は2であるか、又はある特定の化合物においては、xが1である。
式Vで表される化合物は、
12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示し;そして
14が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又はC−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)である、
化合物を包含する。
本発明は、Rが、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する、式Vで表される化合物を提供する。
式II−aで表される更なる他の化合物は、式(VI)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2007536266
式中、
及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
12及びR13は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
Gは、CH、NH、硫黄又は酸素であり;
は、N、CH、又はCRであり;そして
xは0、1又は2であるか、又はある特定の化合物においては、xが1である。
本明細書で示される式II−aで表される他の化合物は、式VIIを満足する化合物を包含する。
Figure 2007536266
式中、
及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
12及びR13は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示し;
Gは、CH、NH又は酸素であり;そして
xは0、1又は2であるか、又はある特定の化合物においては、xが1である。
本発明で示される式VI又は式VIIで表される化合物において、R12及びR13が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、並びに(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示す。式VI及び式VIIで表される他の化合物は、R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、化合物を包含する。
式VIIで表される他の化合物は、
が、C−Cアルキルであり;そして
12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ示す、
化合物を包含する。
本明細書で示される式IIで表される他の化合物は、本明細書で式II−bの化合物と定義される化合物を包含し、この場合、
AがORであり;そして
が、R、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びC−Cアルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、フェニルC−Cアルキル、ナフチルC−Cアルキル、ピルジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル又はピロリルC−Cアルキルである。
式II−bで表される化合物は、Rが、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びC−Cアルノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、化合物を包含する。
本発明の更なる他の化合物は、式VIIIを満足する式II−bで表される化合物を包含する。
Figure 2007536266
式中、
Dは、CH又はNであり;
及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
21は、R及びLRからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR21基は結合して、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、5〜7員の縮合した炭素環又は複素環を形成し;
Lは、単共有結合又は−CH−であり;そして
は、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
本発明の式VIIIで表される化合物は、
21が、R及びLRからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
式VIIIで表される更なる他の化合物は、
Figure 2007536266
で表される基が、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル及びベンゾオキサゾリルから選ばれる、化合物を包含する。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIの何れか1つで表される化合物は、Ar置換基が、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、化合物を包含する。式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIの何れか1つで表される他の化合物において、Arが、モノ−、ジ−及びトリ−置換フェニルよりなる群から選ばれるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIの何れか1つで表される他の化合物は、Ar置換基が、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、化合物を包含する。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIで表される化合物は、Rが、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルである、化合物を包含する。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIで表される他の化合物において、Rが、水素、C−Cアルキル又はC−Cアルコキシであるか、又は、Rが、水素、メチル、エチル、又はメトキシである。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIで表される更なる他の化合物は、Rが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、COOH、CONH、SONH、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、化合物を包含する。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIで表される他の化合物において、Rが、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、COOH、CONH、及びSONHから、それぞれ独立して選ばれる、0個と2個の間の置換基を示す。
式IXで表される化合物は、Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、化合物を包含する。
式IXで表される他の化合物において、Ar置換基が、非置換であるか、又は置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている。
式IXで表される他の化合物において、Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されていてもよい、インダゾリル、インドリル、又はベンゾイミダゾリルである。
式IXで表される他の化合物は、
が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−8シクロアルキル、又はC3−8シクロアルキル−C1−6アルキルであり;そして
が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、0〜2個の置換基を示す、
化合物を包含する。
式IXで表される更なる他の化合物は、
が、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cアルカノイル、及びC−Cアルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、インドリルC−Cアルキル、インダゾリルC−Cアルキル、ベンゾシクロアルケニルC−Cアルキル、デカヒドロナフチルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリルC−Cアルキル、テトラヒドロキノリニルC−Cアルキル及びテトラヒドロナフチルC−Cアルキルから選ばれ;そして
が、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又は(C−C炭素環)C−Cアルキルである、
化合物を包含する。
式IXで表される他の化合物において、RとRが結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環を形成し、この複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CHCOOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CHCO−C1−6アルキル、−C(=O)NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、−S(O)C−Cアルキル、SOH、及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている。
式IXで表される他の化合物においては、RとRが結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CHCOOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CHCO−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する。
式IXで表される特定の化合物において、RとRが結合して形成する複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである。
式I、II、IX及び上記のその他の式で表される化合物において、「置換されていてもよい」残基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、−SONH、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6カルボキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C3−6アルカノン、C1−6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノC0−6アルキル、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)NH(C1−6アルキル)、−S(O)N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZ(ここにおけるn及びZは、上記の通りである)から、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている。式I及び上記のその他の式で表される他の化合物において、「置換されていてもよい」残基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、アミノカルボニル、−SONH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、及びモノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノC0−4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている。同様に、ある特定の化合物において、「モノ−、ジ−又はトリ−置換されている」残基は、上記で示した基からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている。
2個又はそれ以上の不斉中心を有している、本明細書で示される式で表される化合物は、少なくとも50%のジアステレオマー過剰率を有している。例えば、このような化合物は、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%のジアステレオマー過剰率を有することができる。ある特定のこのような化合物は、少なくとも99%のジアステレオマー過剰率を有している。
1個又はそれ以上の不斉中心を有している、本明細書で示される式で表される化合物は、少なくとも50%の鏡像異性体過剰率を有している。例えば、このような化合物は、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%の鏡像異性体過剰率を有していてもよい。ある特定のこのような化合物は少なくとも99%の鏡像異性体過剰率を有している。単一の鏡像異性体(光学活性体)は、不斉合成、光学活性な前駆体からの合成又はラセミ分割により得られることは明らかであろう。ラセミ分割は、例えば分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルなHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような、通常の方法で実施することができる。
本発明の1−アリール−4−置換イソキノリン類及びその薬学的に許容される塩は、インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験(実施例11に記載されている)、放射性リガンド結合試験(実施例16に記載されている)、又はC5a受容体介在のカルシウム非固定化試験(実施例18に記載されている)を用いて測定できるような、C5a受容体の活性及び/又はリガンド結合を検出可能な程度に変化させる(調節する)。好ましい化合物は、このような標準的なC5a受容体介在の走化性試験、放射性リガンド結合試験及び/又はカルシウム非固定化試験において、約500nM以下のEC50値を、より好ましくは、このような試験で、約250nM以下のEC50値を、更に好ましくはこのような試験で、約200、150、100、50、25、10、又は5nM以下のEC50値を示す。
化合物の最初の特定化は、実施例に述べられているような、C5a受容体の結合試験又は機能試験を用いて容易に実施でき、このような試験を高速スクリーニングができるようにセッティングして適用することにより迅速に処理することができるであろう。低分子化合物のC5a受容体の結合及び受容体調節の活性における効果を測定するのに適した更なる試験、更にインビボにおけるC5aが誘発する好中球減少に対する効果を測定するのに適した試験は、刊行物、例えば米国特許第5,807,824号中に、その実施例6〜9、第19〜23欄に開示され、更に第1〜2欄に補体と炎症について考察されており、本明細書に参照として取り込まれている。当業者であれば、このような試験は必要応じて異なった種の細胞又は動物の使用に容易に適用できるということを認識できる。
ある態様において、好ましい化合物は、経口投与によるバイオアベイラビリティー(半致死量又は、好ましくは、薬学的に許容される経口投与量、好ましくは2グラム未満、更に好ましくは1グラム以下が、検出可能な程度C5aが誘発する好中球減少の減弱のようなインビボ効果を示すような)、白血球の走化性を阻止する能力(ナノモル濃度で、好ましくはナノモル以下の濃度で)、低毒性(好ましい化合物は、C5a受容体調節量を患者に投与したときに無毒性である)、最小の副作用(好ましい化合物は、当該化合物のC5a受容体調節量を患者に投与したとき、プラセーボと比較しうる副作用を生じる)、血清タンパク質との低結合性、並びに好ましいインビトロ及びインビボでの半減期(好ましい化合物は、1日4回投与(Q.I.D.)、好ましくは1日3回投与(T.I.D)、更に好ましくは1日2回投与(B.I.D.)、最も好ましくは1日1回投与を許容する、インビボ半減期と等しいインビトロ半減期を示す)、を含む好ましい薬理学的な性質を有している。補体活性の部位へ体内分布することも好ましい(例えば、中枢神経系の疾患の治療に用いられる化合物は血液脳関門を通過することが好ましいのに対し、抹消疾患の治療に用いられる化合物の脳内濃度が低いことが好ましい)。
本技術分野でよく知られている日常の試験は、これらの性質を評価して特定の用途のための優れた化合物を特定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測する試験は、Caco−2細胞単層のような、ヒトの腸管細胞単層を越える輸送が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、当該化合物を投与された(例えば、静脈内に)実験動物中の化合物の脳内濃度から予測することができる。血清タンパク質との結合は、「Oravcova, et al. (1996) Journal of Chromatography B 677; 1-27」に記載されているような、アルブミン結合試験から予測することができる。化合物の半減期は、治療有効量を達成するのに必要な化合物の投与回数に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、「Kuhnz and Gieschen (1998) Drug Metabolism and Disposition 26; 1120-27」に記載されているような、ミクロソーム半減期の試験から予測できる。
上記のように、本発明の好ましい化合物は非毒性である。一般に、本明細書で用いられる「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局(「FDA」)により哺乳動物(好ましくはヒト)への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、FDAにより哺乳動物(好ましくはヒト)への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準(1)細胞のATP生成を実質的に阻害しない;(2)心臓のQT間隔を有意に延長しない;(3)実質的な肝肥大を引き起こさない;及び(4)肝酵素の実質的な放出を引き起こさない;の1つ又はそれ以上を充たすものである。
本発明で用いられる「細胞のATP生成を実質的に阻害しない」化合物は、本明細書の実施例20で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例20で記載のように100μMのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたATPレベルの少なくとも50%のATPレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたATPレベルの少なくとも80%のATPレベルを示す。
「心臓のQT間隔を有意に延長しない」化合物とは、当該化合物の治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の2倍用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のQT間隔を統計的有意に延長しない(心電図記録で測定して)化合物のことである。ある好ましい態様においては、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40又は50mg/kgの注射又は経口用量は、心臓のQT間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントT検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがp<0.1又は、より好ましくはp<0.05となることを意味する。
実験用齧歯動物(例えば、マウス又はラット)に、当該化合物の治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の2倍用量を、5〜10日間毎日投与する治療を施しても、対応する対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が100%以下であれば、化合物は、「実質的な肝肥大をもたらさない」。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して75%を越える又は50%を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物(例えば、イヌ)を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して50%を超える、好ましくは25%を超える、そしてより好ましくは10%を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40又は50mg/kgの注射又は経口投与を包含する。
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物の治療有効インビボ濃度を生じる最小用量の2倍量を投与しても、ALT、LDH又はASTの血清レベルを、偽治療を施した対照の100%を越えて上昇させないならば、化合物は「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。更により好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて75%を越えて又は50%を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度の2倍に等しい濃度(インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度)が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度の5倍及び好ましくは10倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
その他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度に等しい濃度で、CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性又はCYP3A4活性のような、ミクロソーム・チトクロームP450酵素活性を阻害又は誘発しない。
ある好ましい化合物は、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度に等しい濃度では、(例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞ビトロ小核試験、マウスリンパ腫試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、齧歯動物骨髄小核試験、エームス試験などのような標準試験を用いて測定されるように)染色体異常誘発性又は変異原性ではない。その他の態様において、ある好ましい化合物は、このような濃度では(例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において)姉妹染色分体交換を誘発しない。
ある態様において、好ましい化合物は高い特異性を持って、その受容体−調節効果を発揮する。このことは、これらはC5a受容体以外のある受容体と、100ナノモルを超えた、好ましくは1マイクロモルを超えた、更に好ましくは4マイクロモルを超えた親和定数で、結合し、活性化し、又はその活性を阻害することを意味する。本発明は、C5a受容体に対し、その他の細胞の受容体より200倍より大きい親和性を示す、C5a受容体を特異的に調節する化合物も提供する。このような受容体は、アルファ−又はベータ−アドレナリン作用性受容体、ムスカリン受容体(特に、m1、m2又はm3受容体)、ドーパミン受容体、及び代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体を、更にヒスタミン受容体及びサイトカイン受容体(例えば、インターロイキン受容体、特にIL−8受容体)をも含有している。これらの受容体は、GABA受容体、生物活性ペプチドの受容体(C5a受容体及びC3a受容体以外で、NPY又はVIP受容体を含む)、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体、及びホルモン受容体(例えば、CRF受容体、甲状腺刺激ホルモン放出のホルモン受容体又はメラニン凝集のホルモン受容体)も含むことができる。高特異的に作用する化合物は一般的に、望ましくない副作用を殆んど示さない。
ある態様において、本明細書で提供される調節剤は、GABA受容体、MCH受容体、NPY受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体及びVR1受容体のような炎症応答を介在しない受容体とは、高い親和性で又は中程度の親和性で検出可能な程度に結合しない。更に、又は、ある好ましいC5a受容体調節剤は、炎症応答を介在しない受容体に対する親和性より、C5a受容体に対して実質的に高い(例えば、少なくとも5倍高い、少なくとも10倍高い又は少なくとも100倍高い)親和性を示す。炎症応答を介在しない受容体との結合を評価する試験は、例えば、米国特許第6,310、212号(第16〜17欄の実施例14にGABA受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている)、米国特許出願第10/152,189号(104〜105頁の実施例2にMCH受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている)、米国特許第6,362,186号(第45〜46欄の実施例19にCRF及びNPY受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている)、米国特許第6,355,644号(第10欄にドーパミン受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている)、及び米国特許第6,482,611号(第14欄の実施例4〜5にVR1受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている)に記載されているものを含む。本発明のC5a受容体調節剤は、必要とはしないが、C3a受容体及び/又はA受容体のような炎症応答を介在することで知られているその他の受容体の1個又はそれ以上と結合できることは明らかであろう。
ある好ましい化合物は、本明細書で考察されるC5a受容体介在の機能試験の何れにおいても、有意な(例えば、5%より大きい)作動薬活性を有さないC5a受容体の拮抗薬である。特に、この好ましくない作動薬活性は、例えば、天然の作動薬であるC5aの非存在下で低分子介在のGTP結合を測定することにより、実施例24のGTP結合試験で評価できる。同様に、カルシウム非固定化試験(例えば、実施例25の)において、低分子化合物の活性を、天然の作動薬であるC5aの非存在下で当該化合物がカルシウムレベルを刺激する能力で直接試験することができる。本発明の化合物により示されるC5a作動薬活性の好ましい範囲は、天然の作動薬であるC5aにより誘発される応答の10%、5%又は2%未満である。
ある態様において、炎症細胞(例えば好中球)におけるC5a誘導による酸化的破壊(OB)の発生を阻害する、C5a受容体調節剤が好ましいが、インビトロでの好中球のOB試験を用いて容易に測定できる。
検出を目的として、本発明の化合物は、同位体標識又は放射性標識することができる。従って、式I(又は本明細書で特に示されているその他の何れかの式)で示される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有している同じ元素の原子で置き換えられた1個又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位元素の例は、H、H,11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。更に、重水素(すなわち、H)のような重同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況下では好ましいであろう。
(医薬組成物)
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明のC5a受容体調節剤を、少なくとも1つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性の緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び/又は保存剤を、1つ又はそれ以上含有していてもよい。上記のように、その他の有効成分をここで提供される医薬組成物中に含有させてもよい(が、必ずしも必要はない)。
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ(薬用キャンディー)、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳化剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある特定の状況(例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合)では好ましい。
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び/又は保存剤のような成分を、1つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム)、顆粒化及び崩壊剤(例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸)、結合剤(例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク)を包含する。錠剤は非被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を提供する公知の技術により被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性の固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)と混合した硬ゼラチンカプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体(例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル)と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性(有効)物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム);及び分散又は湿潤剤(例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物)を包含する。水性懸濁剤は、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピルのような1つ又はそれ以上の保存剤、1つ又はそれ以上の着色剤、1つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような1つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油)又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることにより製剤化できる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び/又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も加えることができる。
医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油(例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油)、鉱物油(例えば、流動パラフィン)又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するゴム(例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム)、自然界に存在するリン脂質(例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル)、酸無水物(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)を包含する。乳剤は、1つ又はそれ以上の甘味剤及び/又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、1つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び/又は着色剤も含有していてもよい。
局所投与用の製剤は一般的に、有効薬剤を混合した局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法により決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水;アルコール(例えばエタノール又はイソプロピルアルコール)又はグリセリンのような有機溶媒;グリコール(例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール);脂肪族アルコール(例えば、ラノリン);水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンとの混合物;脂肪酸、アシルグリセロール(鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む)、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂質をベースとする物質;コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質;シリコンをベースとする物質(不揮発性と揮発性の両方);及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に適用される製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、1つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及び「Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
局所製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム(泡)、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する、多様な物理的形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量により規定できる。固体製剤は一般に、硬質で非注入性であり、通常棒状若しくはスティック状、又は特定な形態で製剤化され;固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同じようなものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
局所製剤中で使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸PEG−40、セテアレス−12、セテアレス−20、セテアレス−30、セテアレスアルコール、ステアリン酸PEG−100及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加により形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート(polysorbate)20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウレス硫酸アンモニウムの1つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤(例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は:ヒドロキシプロピルセルロース(2.1%);70/30のイソプロピルアルコール/水(90.9%);プロピレングリコール(5.1%);及びポリソルベート80(1.9%)である。フォーム(泡)として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は:セチルアルコール(1.1%);ステアリルアルコール(0.5%); クオタニウム52(Quaternium 52)(1.0%);プロピレングリコール(2.0%);エタノール95PGF3(61.05%)、脱イオン水(30.05%);P75炭化水素高圧ガス(4.30%)である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の代表的な送達方法は、指を使用する塗布;布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布;スプレー(霧、エアロゾル又は泡のスプレーを包含する);点滴投与;散布;浸漬;及びすすぎ;を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び/又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、1,3−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び/又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
本発明のC5a調節剤は、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含む吸入製剤として製剤化することができる。このような製剤は、喘息又はその他の呼吸器疾患の治療に特に有用である。吸入製剤として、本発明の化合物を当業者に公知の吸入方法の何れかにより投与することができる。このような吸入方法及び装置は、これに限定されないが、CFC又はHFAのような高圧ガス又は生理学的に及び環境学的に許容される高圧ガスを用いる、定量吸入器を包含する。その他の好ましい装置は、呼吸操作吸入器(breath operated inhaler)、マルチドーズ(multidose)ドライパウダー吸入器及びエアロゾル噴霧器である。この方法で用いるエアロゾル製剤は一般に、高圧ガス、界面活性剤及び共溶媒を含有しており、適切な絞り弁により閉じられた通常のエアロゾル容器に注入することができる。
吸入組成物は、噴霧及び経気管支用途に適する有効成分を含有する液体又は粉末組成物、又は定量投薬式エアロゾルユニット経由で投与されるエアロゾル組成物を含有することができる。適切な液体組成物は、水性の薬学的に許容される吸入溶媒(例えば生理食塩水又は静菌性の水)に有効成分を含有している。この溶液は、ポンプ又は圧縮作動噴霧スプレー容器を用いるか、又は必要な用量の液体組成物を患者の肺に吸入されるようにする又は可能にする従来のその他の方法の何れかにより投与される。担体が液体で、例えば経鼻スプレーとして又は経鼻滴化剤として投与する適切な製剤は、有効成分の水性又は油性溶液を含有している。
担体が固体である経鼻投与に適した製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒経を有する粗粉末を含有していて、これは臭いを嗅ぐような方法(すなわち、鼻の近くに持っている粉末容器から鼻孔を通って速やかに吸入することによる)で投与される。適当な粉末組成物は、例えば、ラクトース又は気管支内投与に許容されるその他の不活性粉末と十分に混合した有効成分の粉末化製剤を包含する。この粉末組成物は、エアロゾル分配器(dispenser)、又は壊れやすいカプセルを介して投与する。この壊れやすいカプセルは、カプセルを破裂させ、吸入に適した一定の流れでパウダーを吹き出す器具に、患者によって差し込まれる。
調節剤は、坐薬(例えば、直腸内投与用)の形態としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
医薬組成物は、徐放製剤(すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤)として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することにより投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので;好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有される調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は、(例えば、(イヌ又はネコのような)ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に)簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
調節剤は一般に、治療有効量を投与する。好ましい全身投与量は、1日に体重1kg当り約0.1mg〜約140mg(1日に患者当り約0.5mg〜約7g)であり、経口では一般に、静脈内投与の約5〜20倍高い。単回投与形態を産生するために担体物質と混合される有効成分の量は、治療される患者及び特定の投与方法により変化するであろう。単回投与形態は一般に、約1mg〜約500mgの有効成分を含有している。
包装された医薬組成物も本発明で提供され、容器中(好ましくは密封した)の少なくとも1つの治療有効量のC5a受容体拮抗薬、及びC5a受容体調節の応答に関連する疾患(例えば、関節リウマチ、乾癬、心臓血管疾患、再還流傷害、気管支喘息、慢性肺閉塞性疾患(COPD)、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患又は虚血再還流傷害)の治療に当該C5a受容体拮抗薬を用いるための説明書を包含する。有効薬剤は、単一の医薬製剤(例えば、同一の医薬組成物で)として投与用に製剤化してよい。また、有効薬剤の各々を、同一又は異なった投与経路で、別々に投与するように製剤化してもよい。包装された医薬品では、治療有効量を単回投与単位として包装してもよく、また便宜のために、多回用量を一緒に包装してもよい。C5a受容体調節剤は、これらに限定されないが、アンプル、ボトル、バイアル、ブリスター包装、輸液バッグ、注射器、吸入器又はチューブのような、プラスチック、紙、金属又はガラス容器を含む、適切な容器の何れかに入れておくことができる。例えば、有効薬剤を経口投与するための包装された医薬品は、列になった錠剤を含有しているブリスター包装を包含できる。説明書は、容器に添付されているラベル上若しくは容器の外側にあってもよく、又は添付文書として提供してもよい。
(使用方法)
本発明のC5a調節剤は、インビトロ及びインビボの両方で、また様々な状況下で、C5a受容体の作動薬又は(好ましくは)C5a受容体の逆作動薬のような拮抗薬として用いられる。ある態様では、C5a拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、C5a受容体リガンド(例えば、C5a)がC5a受容体に結合するのを阻害するために用いられる。一般にこのような方法では、水溶液中にC5a受容体リガンドが存在し、このリガンドがC5a受容体と結合するのに調節剤が存在することの外は適した条件下で、C5a受容体を本発明のC5a受容体調節剤の1つ又はそれ以上と、十分な濃度で接触させる工程を包含する。このC5a受容体は、懸濁液(例えば、分離された膜又は細胞調合液)に又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、C5a受容体は患者に存在する細胞により発現されるが、前述の水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるC5a受容体調節剤の濃度は、例えば、本明細書に記述のカルシウム非固定化試験又は走化性試験を用いて測定されるような、インビトロでC5aがC5a受容体と結合するのを阻害するのに十分でなければならない。
本発明では、C5a受容体のシグナル伝達の活性を調節する、好ましくは阻害する方法も提供される。このような調節は、C5a受容体を(インビトロ又はインビボのどちらかで)治療有効量の本発明のC5a受容体調節剤の1つ又はそれ以上と、当該調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることにより実施される。受容体は、溶液若しくは懸濁液中、培養の若しくは単離された細胞調合液中、又は患者内に存在できる。シグナル伝達の活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性における効果を検出(カルシウム非固定化又は流動も参照して)するか、又はC5a受容体介在の細胞の走化性における効果を検出することにより評価できる。本発明のC5a受容体調節剤は、好ましくは、患者(例えば、ヒト)に経口又は局所投与され、そしてC5a受容体のシグナル伝達の活性を調節する間、動物の少なくとも1つの体液中に存在する。
本発明は更に、C5a受容体調節の応答に関連する疾患を患っている患者の治療方法も提供する。ここで用いられる、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防(即ち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために)又は治療(即ち、症状の発現後に、症状の重症度及び/又は期間を減少させるために)であるが、を含んでいる。疾患は、C5a受容体活性の調節が、その疾患又は症状の緩和をもたらすものであるならば、「C5a受容体調節に応答性がある」と言える。本明細書に記述のような用量で治療される患者は、霊長類(特にヒト)、飼いならされたペット(イヌ、ネコ、ウマのような)及び家畜(ウシ、ブタ、ヤギのような)を含む。
C5a受容体調節の応答に関連する疾患は、下記のものを含む。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(及び関連する糸球体腎炎)、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群(及び関連する糸球体腎炎及び肺出血)、組織移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
喘息の治療に対して、本発明のC5a受容体拮抗薬は、急性の早期喘息発作及びこのような喘息発作に続く遅発相反応の両方を阻害又は重症度を減少するために用いることができる。
炎症、炎症性疾患及び関連する病気−例えば、好中球減少症、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、卒中、重症の火傷に伴う炎症、肺外傷、及び虚血−再灌流傷害、変形性関節症、更に急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性肺閉塞性疾患(COPD)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、マックル−ウェル(Muckle-Wells)症候群、扁平苔癬、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、嚢胞性線維症、破裂性腹部大動脈瘤及び多臓器不全症候群(MODS)。インシュリン依存性糖尿病に伴う病的な後遺症(糖尿病性網膜症を含む)、狼瘡腎炎、ヘイマン腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎及びその他の型の糸球体腎炎、接触性過敏応答、並びに体外透析後症候群(extracorporeal post-daialysis syndrome)のような、血液の体外循環中(例えば、血液透析中又は、例えば冠動脈バイパス移植又は心臓弁の取替えのような血管手術に際しての人工心肺装置で)に発生するような、人工臓器の表面に血液が接触して補体活性を引き起こすことにより起こる炎症、又はその他の人工血管又は容器の表面(例えば、心室補助装置、人工心臓装置、輸血管、血液貯蔵バッグ、血漿交換、血小板交換、など)に血液が接触することに関連して発症する炎症もまた含まれる。
心臓血管及び脳血管の障害−例えば、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテロム性動脈硬化、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。例えば、本発明の化合物の治療有効量を、心筋梗塞又は血栓症の危険性がある患者(すなわち、肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の既往歴又は遺伝的履歴のような、これらに限定されないが、心筋梗塞又は血栓症に対して認定されている危険因子を1つ又はそれ以上有している患者)に、心筋梗塞又は血栓症の危険性を減少するために投与することができる。
眼疾患−例えば、血管網膜症、眼炎症、加齢による黄斑変性、増殖性硝子体網膜症、ベーチェット病、春季カタル、網膜毛細血管梗塞、網膜出血、TNF−a治療中の眼合併症の阻止、及びブドウ膜炎。
血管炎−例えば、免疫性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群(Curg-Strauss syndrome)、カワサキ症候群、ウェグナー肉芽腫症(Wegner's granulomatosis)及びじんま疹血管炎。
HIV感染及びAIDS−本発明のC5a受容体調節剤は、HIV感染の阻害、AIDS進行の遅延又はHIV感染及びAIDSの症状の重症度を減少させるために使用することができる。
更なる態様において、C5a受容体調節剤は、臓器提供者の臓器を被提供患者へ臓器移植する前に灌流するために用いることができる。このような灌流は、インビトロ及び/又はインビボでC5a受容体介在の効果を阻害するのに十分な調節剤濃度よりなる溶液(例えば、医薬組成物)を用いて実施することが好ましい。このような灌流は、灌流されていない臓器提供者の臓器の移植を受けた対照の被提供患者(限定されないが、過去(既治療)の対照を含む)に生じたものに比べて、臓器移植に伴う炎症性の続発症の1つ又はそれ以上の重症度及び頻度を、好ましく減少させる。
更なる態様では、本発明のC5a拮抗薬は、アルツハイマー病、多発性硬化症、及び心肺バイパス手術及び関連する処置に伴う認知機能低下の治療に用いることができる。このような方法は、上記疾患の1つ又はそれ以上に悩んでいる患者、又はこのような疾患の1つ又はそれ以上の進行の危険性のある患者に、本発明のC5a拮抗薬の治療有効量を投与することよりなる。
更なる態様において、本発明のC5a受容体調節剤は、抗リン脂質症候群を含む妊娠に伴う疾患の治療において用いることができる。
適切な患者は、本明細書で特定した障害又は疾患に罹っているか又は罹りやすい患者を包含する。本明細書に記載されているような治療を受ける具体的な患者は、哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトである。その他の適切な患者には、イヌ、ネコ、ウマ等のようなペット又はウシ、ブタ、ヒツジ等のような家畜が含まれる。
一般に、本明細書の治療方法は、本発明の化合物の1つ又はそれ以上の治療有効量を、患者に投与することからなる。投薬計画は、用いる化合物及び治療する特定な疾患により変更される;多くの疾患の治療には、1日4回又はそれ以下の頻回投与が好ましい。一般的に、1日2回の投与計画が更に好ましく、1日1回の投与が最も好ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投与計画は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事、投与時間及び投与経路、排泄速度、併用される薬剤並びに治療している特定の病気の重症度を含む多くの要因、更に処方した医者の判定をも含む多くの要因に依存するということが理解されるであろう。一般に、効果的な治療を提供できる最小の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察される。
本明細書のある特定の治療方法は更に、本発明の化合物又はその形態の1つ又はそれ以上の治療有効量を、抗炎症又は免疫調節薬製の少なくとも1つと組み合わせて患者に投与することを含む。
上記のように、本発明のある特定の化合物及び組成物は、C5a受容体介在の走化性の阻害剤として有用である(例えば、これらはこのような走化性試験において標準物質として使用できる)。従って、C5a受容体介在の細胞の走化性、好ましくは白血球(例えば、好中球)の走化性を阻害する方法が、本明細書で提供される。このような方法は、白血球(好ましくは、霊長類の白血球、特にヒトの白血球)を、本発明の化合物の1つ又はそれ以上と接触させることよりなる。インビトロ走化性試験において白血球の走化性を阻害するのに十分な当該化合物濃度が好ましく、これにより、上記のような対照試験で観察される走化性のレベルが、本発明の化合物が添加されている試験で観察されたレベルより有意に高くなる。
1日に体重1kg当り約0.1mg〜約140mgの用量レベル(ヒト患者1日当り、約0.5mg〜約7g)が、C5a活性に起因する疾患の治療又は予防に有用である。単回投与形態物を製造するために担体と一緒に組み合わせることができる有効成分の量は、治療する患者や特定の投与方法により変化するであろう。単位投与製剤は一般的に、約1mg〜約500mgの有効成分を含有している。経口、経皮、静脈内又は皮下投与される化合物に対しては、5ng(ナノグラム)/mL〜10μg(マイクログラム)/(mL・血漿)の血漿濃度をもたらすのに十分な量の化合物を投与することが好ましく、20ng〜1μg/(mL・血漿)の血漿濃度をもたらすのに十分なC5a受容体調節剤を投与することがより好ましく、50ng/mL〜200g/(mL・血漿)の血漿濃度をもたらすのに十分なC5a受容体調節剤を投与することが最も好ましい。滑膜への直接投与(関節炎の治療に対して)については、約1マイクロモルの局所濃度をもたらすようにC5a受容体調節剤を投与すべきである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物のインビトロ及びインビボでの多様な非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識され、そして(細胞調合液又は組織の切片、調合液又はこれらの分画のようなサンプル中の)C5a受容体の検出及び局在化のプローブとして使用できる。化合物は、C5a受容体活性の試験における陽性対照として、候補薬剤のC5a受容体への結合能力を測定するための標準物質として、又は陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)の放射性追跡子としても使用できる。このような方法は、生体内のC5a受容体を特定化するために使用することができる。例えば、C5a受容体調節剤をよく知られた種々の技術(例えば、本明細書に記載のような、トリチウムのような放射性核種で放射性標識する)を用いて標識化し、そしてサンプルと適当な培養時間(例えば、結合の経時変化の第1回目の試験で決定される)培養する。培養後、非結合の化合物を(例えば、洗浄により)除去し、結合した化合物を、標識を利用する適当な方法(例えば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィー又はシンチュレーションカウント法、また分光方法は発光基及び蛍光基の検出のために利用できる)を用いて検出する。対照として、標識された化合物を含む対応するサンプルと過剰量(例えば、10倍を超える)の非標識化合物を同じ方法で処理する。テストサンプル中に残っている検出可能な標識の量が、対照中の量より多いと、サンプル中にC5a受容体が存在していることを示している。培養細胞又は組織サンプル中のC5a受容体の受容体オートラジオグラフィー(受容体解析)を含む検出試験は Kuharが「sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York」に記載した方法で実施することができる。
本発明の調節剤は、各種のよく知られている細胞分離方法にも使用される。例えば、調節剤を、組織培養プレート又はその他の支持体の内表面に結合させて、インビトロでC5a受容体(例えば、受容体発現細胞から単離)を固定し、そして単離するための、親和性リガンドとして用いることができる。ある好ましい態様において、フルオレセインのような、蛍光標識に結合した調節剤を細胞と接触させ、次いで蛍光細胞分析分離装置(FACS)により分析(又は単離)する。
1−アリール−4−置換イソキノリン類を製造する代表的な方法を、スキーム1〜5に示す。当業者は、以下のスキーム中の試薬及び合成の変換を修飾することにより、式I及び式IIの追加の化合物を容易に製造できる、ことを認識できるであろう。保護基が必要な場合には、任意の脱保護工程を利用することができる。保護及び脱保護のための保護基及び手順としては、T.Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法が適している。保護/脱保護を必要とする化合物及び中間体は、容易に見い出せるであろう。
以下のスキーム及び実施例で用いられている略号は、次の通りである。
AcO 無水酢酸
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−
トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム−
ヘキサフルオロホスフェート
n−BuLi n−ブチルリチウム
CDCl 重水素化クロロホルム
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アジドカルボン酸ジエチル
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HOAc 酢酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
H NMR プロトン核磁気共鳴
Hz ヘルツ
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MEK メチルエチルケトン(2−ブタノン)
MHz メガヘルツ
min. 分
MS 質量分析
(M+1) 質量+1
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NBS N−ブロモコハク酸イミド
δ ケミカルシフト
Pd(PPh テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl オキシ塩化リン
PrMgCl 塩化−n−プロピルマグネシウム
PTLC プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
TMSCN トリメチルシリルシアニド
18−C−6 18−クラウン−6
スキーム1. R がNR である式Iの化合物の製造
Figure 2007536266
a)1.ClCOEt、2,ArMgBr、b)HNO、HOAc、c)HBr、HOAc、d)H、Pd(C)、濃HCl、MeOH、e)R’COH、NaBH、f)RBr、t−BuOK/DMSO
スキーム1では、RがNRである式Iの化合物の製造方法が図解される。この方法の説明例は、本明細書に引例として取り込まれているWO第98/2777066号の実施例1に示されている。
スキーム2. R がNR である式Iの化合物の製造
Figure 2007536266
a)HNO、HOAc、b)POCl、c)SnCl、HCl、d)R’CHO、NaB(OAc)H、e)ArB(OH)、Pd(PPh
スキーム2では、RがNRで、最終工程でArを導入する式Iの化合物の製造方法が図解される。工程1において、(8)は、酢酸中の硝酸の作用によりニトロ誘導体(9)に変換される。工程2で、(9)をオキシ塩化リンで処理するとクロロ化合物(10)が生成する。(10)のニトロ基の還元は工程3で塩化スズ(II)及び塩酸で処理することにより実施されれる。工程4は還元的アミノ化によりアルキル置換を導入して(12)を形成する。クロロ誘導体(12)は工程5で、パラジウムカップリング反応により対応するアリールイソキノリン(13)に変換する。クロロ誘導体(12)は、各種の標準的カップリング方法(例えば、アリールボロン酸又はアリールスズ反応剤によるパラジウム触媒カップリング反応)を用いて各種アリール基を導入するための多用途の中間体として提供される。
スキーム3. R が−(CR )OR 、−CR NR である式Iの化合物の製造
Figure 2007536266
a)MeOH、HCl、b)NHOH、c)POCl、d)ArB(OH)、Pd(PPh、e)LAH、f)SOCl、g)RNH、塩基
スキーム3は、Rが−(CR)OR又は−CRNRである式Iの化合物の製造方法を示す。工程1で、(14)はメタノール中の酸性条件下でエステル誘導体(15)に変換する。工程2で、(15)を水酸化アンモニウムで処理するとアミン化合物(16)が生成する。工程3で、(16)をオキシ塩化リンで処理すると処理すると、クロロ化合物(17)が生成する。クロロ誘導体(17)は工程4で、パラジウムカップリング反応により、対応するアリールイソキノリン(18)に変換される。水素化リチウムアルミニウムによるエステル基の還元により化合物(19)が得られ、これは次いで工程6で、塩化チオニルで処理するとクロロ化合物(20)が得られる。(20)の(21)への変換は、塩基の存在下に対応するアミンにより実施される。
スキーム4. R が−(CR )OR 又は−CR NR である式Iの化合物の製造方法
Figure 2007536266
a)(COCl)、DMSO、EtN、b)RMgBr、c)NaH、RBr、d)SOCl、e)RNH
スキーム4では、Rが−(CR)OR又は−CRNRである式Iの化合物の製造方法が図解される。工程1で、(19)はスワーン(Swern)反応条件下でアルデヒド(22)に酸化される。工程2で、グリニヤール試薬を(22)に加えると、ヒドロキシ化合物(23)が得られる。工程3で、(23)を水素化ナトリウム及びアルキルハロゲンで処理すると、化合物(24)が得られる。誘導体(23)は、工程3’で、最初に塩化チオニルで処理してクロロ化合物を得、これをアミンの存在下で(25)に変換することにより、対応するアミンに変換する。
スキーム5. R が−(CR )OR である式Iの化合物の製造方法
Figure 2007536266
a)n−BuLi、THF、b)DMF、c)LAH、d)SOCl、e)ROH、塩基、f)Ar−B(OH)、Pd(PPh
スキーム5では、Rが−(CR)OR又は−CRNRである式Iの化合物の製造方法が図解される。工程1で、26をハロゲン化リチウムの交換反応を実施して、ジメチルホルムアミドと反応させてアルデヒド27を生成する。工程2では、水素化リチウムアルミニウムで還元反応の実施後、塩化チオニルとの反応でクロル化合物28が得られる。工程3で、28を酸素の求核試薬で処理して、アリールボロン種とパラジウムカップリング反応を実施すると化合物29が得られる。
上記のスキームで図解された方法による式I及び式II(及び本明細書で示されるその他の式)の化合物を製造する代表例は、以下の実施例に示される。特定しない限り、全ての出発物質及び試薬は標準の市販のグレードであり、更に精製せずに使用するか、又はこのような物質から通常の方法により容易に調製できる。望ましい最終生成物に合わせて出発物質及び反応条件を変更することは、有機化学合成の技術分野における当業者には理解されるであろう。
(実施例)
ある特定の出発物質の調製
A. 2,6−ジエチルフェニルボロン酸の合成
Figure 2007536266
2,6−ジエチルブロモベンゼン(38.2g、180.2ミリモル)を、n−BuLi(2.0Mのシクロヘキサン溶液99.1mL、198.2ミリモル)のTHF(380mL)溶液に、−75℃にて追加の漏斗で1時間掛けて添加する。添加後、反応混合液を−75℃にて30分間攪拌し、ホウ酸トリメチル(28.1g、270.3ミリモル)を40分掛けてゆっくり添加する。反応混合液を一晩掛けて室温に戻し、2NのHCl(250mL)をゆっくり添加した後、1時間攪拌する。有機層を分離して、水層側をエーテル(200mLx2)で抽出する。合わせた有機層を無水のNaSOで乾燥し、溶媒を真空下で除く。残渣物にヘキサン(400mL)を添加し、白い沈殿物を生成させる。ろ過し、真空下に乾燥して、2,6−ジエチルフェニルボロン酸を白色固体として得る。
H NMR(CDCl):7.22(t、1H)、7.04(s、2H)、4.65(s、2H)、2.64(q、4H)、1.22(t、6H)
B. 2,6−ジメチル−3−メトキシベンゼンボロン酸の合成
Figure 2007536266
工程1.アルデヒドの調製
2−ブロモ−m−キシレン(4.2g、23ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液を、四塩化チタン(5.0mL、45ミリモル)及びジクロロメチルメチルエーテル(2.3mL、25ミリモル)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−78℃にて摘下する。添加の完了後、反応混合液を室温まで温めて、更に4時間攪拌する。攪拌終了後、氷水に注ぎ、反応液をジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄して、(NaSOで)乾燥し、濃縮して、当該アルデヒドを淡黄色固体として得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
H NMR(CDCl):10.1(s、1H)、7.68(d、1H)、7.22(d、1H)、2.79(s、3H)、2.45(s、3H)
工程2.メチルエーテルの調製
M−クロロペロオキシ安息香酸(68%、8.4g、33ミリモル)を上記アルデヒド(4.7g)のジクロロメタン(120mL)溶液に添加する。混合物を一晩還流下で攪拌し、真空下で濃縮する。残渣物をEtOAcに溶解し、飽和のNaHCO溶液(3回)、飽和のNaHCO溶液、そして水で続けて洗浄する。有機層を(NaSOで)乾燥し、濃縮して、粗製のギ酸エステルを得る。このギ酸エステルを炭酸カリウム(4g)のEtOH(80mL)溶液で室温にて20分間処理し、次にろ過し、濃縮して、対応するアルコールを得る。粗製のアルコールをアセトン(160mL)及びジメチル硫酸(2.7mL、29ミリモル)の溶液に溶かして、炭酸カリウム(8.0g、58ミリモル)を加える。混合物を還流下で5時間攪拌し、室温に戻した後、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで処理して、望ましいメチルエステルを無色のオイルとして得る。
H NMR(CDCl):7.02(d、1H)、6.73(d、1H)、3.80(s、3H)、2.37(s、3H)、2.35(s、3H)
工程3.2,6−ジメチル−3−メトキシベンゼンボロン酸の調製
2,4−ジメチル−3−ブロモアニソール(3.3g、15ミリモル)のTHF(15mL)溶液を、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液11mL、17ミリモル)のTHF(35mL)溶液に、−78℃にて滴下する。30分後、ホウ酸トリメチル(2.3mL、20ミリモル)を混合液に添加し、一晩掛けて室温に戻す。混合物を10%のHCl溶液に注いだ後、EtOAcで抽出する。有機層を飽和の塩水で洗浄し、(NaSOで)乾燥した後、濃縮して、望ましい生成物を褐色のオイルとして得る。
H NMR(CDCl):6.98(d、1H)、6.75(d、1H)、4.64(brs)、3.80(s、3H)、2.27(s、3H)、2.22(s、3H)
F. (S)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの合成
Figure 2007536266
クロロギ酸エチル(7.74g、71.3ミリモル)を(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミン(10.0g、67.9ミリモル)及びKCO(18.8g、136ミリモル)のCHCN(100mL)溶液に滴下する。得られた混合溶液を室温にて一晩攪拌する。水(100mL)を加えて、混合物をエーテル(100mLx2)で抽出する。合わせた抽出液を1NのHCl(10mLx2)、水で洗浄し、(NaSOで)乾燥する。真空下で濃縮して、(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸エチルエステルを固体として得る。
(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸エチルエステル(5.0g、22.8ミリモル)を、窒素雰囲気下でLiAlH(2.6g、68ミリモル)のTHF(50mL)懸濁液にゆっくりと加える。得られた混合溶液を75℃にて2時間加熱する。冷やした後、NaSO・10HO(15.0g)及びエーテル(100mL)を混合溶液に加える。得られた混合溶液を室温にて1時間攪拌し、セライトでろ過して、真空下で濃縮する。1NのHCl(20mL)及びエーテル(20mL)を残渣物に加える。有機層を分離して、廃棄する。水溶液層を1NのNaOH溶液で塩基性化して、CHCl(25mLx2)で抽出する。合わせた抽出液を水(2回)で洗浄し、(NaSOで)乾燥し、そして濃縮して、(S)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンをオイルとして得る。
[α]RT=−10.6(0.02、EtOH)
H NMR(CDCl):7.30(m、1H)、7.06〜7.20(m、3H)、3.66(t、1H)、2.78(m、2H)、2.50(s、3H)、1.70〜2.00(m、4H)
以下のアミン類の合成に同様な手法を適用する。
(R)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−プロピル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−インダン−1−イル−メチル−アミン;
(±)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;及び
(±)−インダン−1−イル−メチル−アミン
G. 5−メチルインドール−4−ホウ酸の合成
Figure 2007536266
発煙硝酸(>90%の黄色の発煙HNO3)を、氷浴槽で冷やした(氷点より上の)2−ブロモ−m−キシレン(20g、150ミリモル)の酢酸(100mL)溶液にゆっくり加える。得られた混合液を室温まで温めて、1時間攪拌する。そして、2時間又は(ミクロスケールの精密検査を実施するGC/MS分析により)反応が完全に終了まで、80℃にて加熱する。反応混合溶液を室温まで冷やして、攪拌中の氷/水に注ぐ。得られた黄色の沈殿物を吸引ろ過して採取し、風乾して、2,6−ジメチル−3−ニトロブロモベンゼンを得る。
ブレデレック試薬(Bredereck's reagent):tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(16g、91ミリモル)を、2,6−ジメチル−3−ニトロブロモベンゼン(20g、87ミリモル)の無水DMF(120mL)溶液に室温にて加える。反応混合物を窒素雰囲気下、120〜125℃にて5時間又は出発物質がTLCにて殆ど消費されるのが確認されるまで加熱する。反応混合物を室温まで冷やして、水(300mL)に注ぎ、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、エンアミンの混合物を暗褐色のオイルとして得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
この粗製混合物を酢酸/水(4:1の250mL)に溶かして、0℃に冷やす。亜鉛粉末(57g、870ミリモル)を少しずつゆっくり加えて処理する。完全に加えた後、反応混合溶液を110℃にて4時間加熱する。亜鉛をセライトパッドにてろ過して除いた後、ろ液をジクロロメタン(100mLx3)にて抽出する。合わせた抽出液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンの1:20)で処理して、4−ブロモ−5−メチルインドールを淡紫色のオイルとして得る。
4−ブロモ−5−メチルインドール(800mg、3.8ミリモル)の無水エーテル(8mL)溶液を、水素化カリウム(鉱油中に30%分散させたもの560mg、4.2ミリモル)の無水エーテル溶液にアルゴン雰囲気下、0℃にて攪拌しながら加える。得られた混合溶液を−78℃に冷やし、tert−ブチルリチウム(1.7Mのペンタン溶液4.9mL、8.4ミリモル)をゆっくり加える。得られたクリーム色の混合物を−78℃にて1時間攪拌する。トリブチルホウ酸(3.1mL、11.4ミリモル)をゆっくり加えて、混合物を−78℃にて1時間攪拌し、その後ゆっくりと室温まで温める。攪拌を促進するように更に無水エーテルを加える。24時間攪拌した後、得られた粘着性の混合物をエーテルで希釈して、攪拌しながら少しずつ冷却してある1Mのホスホン酸(50mL)に移す。30分間攪拌した後、この酸性の混合溶液をジエチルエーテル(75mLx3)で抽出し、合わせた抽出液を1Nの水酸化ナトリウム液(20mLx4)で抽出する。合わせた元の抽出液を氷浴槽で冷やし、1Mのホスホン酸で酸性にして、EtOAc(20mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、ベージュ色の残渣物を得る。残渣物をヘキサンで粉末にして、望ましい5−メチルインドール−4−ボロン酸をベージュ色の粘性物として得る。
H. 6−イソプロピル−2−メチル−3−ニトロベンゼンホウ酸の合成
Figure 2007536266
6−イソプロピル−2−メチルベンゼンホウ酸(8g)を、−40℃の90%のHNO溶液に(内部温度を−30℃以下に保って)1時間掛けて少しずつ加える。添加後、混合溶液を−40〜−30℃にて15分間攪拌してから、氷の上に注ぎ、水で希釈する。固体をろ過して採取し、水で洗浄し、そして乾燥し、6−イソプロピル−2−メチル−3−ニトロベンゼンホウ酸を白色固体として得る。
H NMR(DMSO−d6):7.78(d、2H)、7.30(d、2H)、2.85(m、1H)、2.38(s、3H)、1.15(d、6H)
I. 5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の合成
Figure 2007536266
工程1.4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾールの合成
硝酸(30mL、発煙)を、氷冷した2−イソプロピル−6−メチル−ブロモベンゼン(10g、213ミリモル)の酢酸(60mL)溶液にゆっくり添加する。混合物を90℃にて1時間加熱し、その後室温まで冷やす。反応混合物を200mLの氷水に注いだ後、CHCL(60mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を1NのNaOH(40mLx3)、次いで水(40mL)で洗浄し、(NaSOで)乾燥し、そして濃縮し、2−イソプロピル−6−メチル−5−ニトロ−ブロモベンゼン粗製物を得る。この粗製物を溶かしたAcOH(75mL)/EtOH(75mL)溶液に、Fe粉末(5.3g、95ミリモル)を加えて、2時間還流する。混合物を室温まで冷やして、水で希釈し、固体のNaCOにて中和する。この混合物をEtOAcで抽出し、(NaSOで)乾燥した後、真空中で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製し、3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリンを得る。
3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリン(2.4g、11ミリモル)のHBF(15mL)−HO(15mL)スラリー溶液に、NaNO(798mg、12ミリモル)の水(10mL)溶液を0℃にて滴下し、0℃にて1時間攪拌する。得られた固体をろ過し、冷水、次いでEtOで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、ジアゾニウム塩をベージュ色の固体として得る。このジアゾニウム塩を酢酸カリウム(1.5g、15ミリモル)及び18−C−6(98mg、0.37ミリモル)のCHCl(エタノールを含んでいない、70mL)溶液に室温にて一度に加える。混合物を1時間攪拌し、得られた固体をろ過して除く。ろ液を水で洗浄し、(NaSOで)乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製し、4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
H NMR(CDCl):8.03(brs、1H)、7.41(d、1H)、7.35(d、1H)、3.55(m、1H)、1.24(d、6H)
工程2.5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の調製
4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾール(1.6g、6.9ミリモル)のEtO(4mL)溶液を、KH(鉱油中に30%分散させたもの1.0g、7.7ミリモル)のEtO(20mL)懸濁液に0℃にてゆっくり加えて、20分間攪拌する。−78℃に冷却した後、t−BuLi(1.7Mのヘキサン溶液8.9mL、15ミリモル)を加え、得られた混合物を−78℃にて40分間攪拌する。これにB(On−Bu)(5.6mL、21ミリモル)を添加し、混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物を1NのHPO溶液にてクエンチして、EtOで抽出する。合わせたEtO層を1NのNaOH(10mLx3)にて逆抽出する。合わせたNaOH抽出液を1NのHPO溶液にて酸性にして、EtOAcで抽出する。EtOAc抽出液を飽和の塩水で洗浄し、(MgSOで)乾燥し、そして濃縮して、5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸を得る。
H NMR(CDCL):7.85(s、1H)、7.42(s、1H)、7.37(d、1H)、3.6(brs、2H)、2.88(m、1H)、1.32(d、6H)
J. 3−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の調製
Figure 2007536266
工程1.1−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オンの調製
n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液25mL、40ミリモル)のTHF(100mL)溶液を、−78℃の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.8mL、40ミリモル)に加えて、20分間攪拌する。これに3−ブロモフルオロベンゼン(7.0g、40ミリモル)を加える。混合物を−78℃にて3時間攪拌して後、DMF(15mL,200ミリモル)を加えて、混合物を室温に温めて1時間攪拌する。反応混合物を1NのHCl溶液にてクエンチして、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液を(MgSOで)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの10:1溶出液)で精製して、2−ブロモ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドを得る。
H NMR(CDCl):10.4(s、1H)、7.48〜7.39(m、2H)、7.18〜7.14(m、1H)
イソプロピル塩化マグネシウム(2MのEtO溶液18mL、35ミリモル)を、−78℃の2−ブロモ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(6.0g、30ミリモル)のTHF(40mL)溶液に加えて、混合物を0℃にて1時間攪拌する。混合物を飽和のNHCl溶液に注いで、EtOAcで抽出する。得られた粗製のアルコールを直接スワーン酸化(Swern oxidation)して、1−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オンを得る。
H NMR(CDCl):7.38(d、1H)、7.22(m、1H)、7.03(t、1H)、3.10(m、1H)、1.11(d、6H)
工程2.3−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の調製
1−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1.1g、4.5ミリモル)及び無水ヒドラジン(0.17mL、5.4ミリモル)のエチレングリコール(10mL)混合溶液を、160℃にて16時間加熱する。水を加えて、混合物をCHClで抽出する。合わせた抽出液を(MgSOで)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
H NMR(CDCl):10.1(brs、1H)、7.38(d、1H)、7.32(d、1H)、7.17(t、1H)、3.99(m、1H)、1.43(d、6H)
4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インダゾールを、前述の実施例に用いた同様の方法により対応するボロン酸に変換する。
H NMR(CDOD):7.44(d、1H)、7.32(t、1H)、7.05(d、1H)、3.56(m、1H)、1.38(d、6H)
LCMS(m/z):205.45(MH)
1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−3−メチル−イソキノリンの合成
Figure 2007536266
工程1.1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドの調製
−78℃の4−ブロモ−1−クロロ−3−メチル−イソキノリン(4.6g、18ミリモル)のTHF(80mL)溶液に、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液12.3mL、20ミリモル)を滴下し、混合物を40分間攪拌する。その後DMF(4.2mL、54ミリモル)をゆっくり添加する。冷却浴槽を取り除いて、攪拌を15分間続ける。混合物を1NのHClにて酸性化してpH2とし、エーテルで抽出する。合わせた抽出液をNaSOで乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。
H NMR(CDCl):10.9(s、1H)、9.06(d、1H)、8.40(d、1H)、7.88(t、1H)、7.70(t、1H)、2.99(s、3H)
工程2.1−クロロ−4−クロロメチル−3−メチル−イソキノリンの調製
0℃の1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒド(744mg、3.62ミリモル)のTHF(10mL)溶液に、LAH(1MのTHF溶液3.6mL、3.62ミリモル)を加える。常温にて30分間攪拌した後、混合物を少量の飽和の硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、セライトパッドでろ過する。ろ過液を真空下で濃縮し、アルコール粗製物を得る。このアルコール粗製物のDCM溶液にSOCl(2MのDCM溶液13mL、25ミリモル)を添加する。室温で1時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−クロロ−4−クロロメチル−3−メチル−イソキノリンを得る。
H NMR(CDCl):8.44(d、1H)、8.18(d、1H)、8.02(t、1H)、7.82(t、1H)、5.03(s、2H)、3.00(s、3H)
1−クロロ−4−クロロメチル−3−メチル−イソキノリン(150mg、0.66ミリモル)の溶液を、カルバクロール(199mL、1.33ミリモル)及びCsCO(645mg、1.98ミリモル)のDMF(8mL)溶液に添加する。室温にて一晩攪拌した後、混合物に水を加えて、エーテルで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−クロロ−4−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−3−メチル−イソキノリンを得る。1−クロロ−4−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−3−メチル−イソキノリン(220mg、0.65ミリモル)、5−イソプロピルインダゾール−4−ボロン酸(173mg、0.85ミリモル)、Pd(PPh(38mg、0.033ミリモル)及びNaCO(2Mの水溶液1.3mL)のジオキサン(8mL)混合溶液を、100℃にて18時間加熱する。室温まで冷却した後、水を混合物に加えて、得られた混合物をEtOAcで抽出する。合わせた抽出液をNaSOで乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−4−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−3−メチル−イソキノリンを得る。
H NMR(CDCl):10.6(brs、1H)、8.18(d、1H)、7.68(t、1H)、7.54(d、1H)、7.53(s、2H)、7.42(s、1H)、7.36(t、1H)、7.14(d、1H)、7.06(s、1H)、6.86(d、1H)、5.59(s、2H)、3.01〜2.94(m、1H)、2.91(s、3H)、2.78〜2.71(m、1H)、2.20(s、3H)、1.32(d、6H)、1.22(d、3H)、1.13(d、3H)
S−[1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル]−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの合成
Figure 2007536266
4−クロロメチル−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン(69mg、0.2ミリモル)、S−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン(97mg、0.6ミリモル)及びKCO(138mg、1ミリモル)のMeCN(5mL)混合溶液を、80℃にて16時間加熱する。冷却した後、水を加えて、得られた混合物をEtOAcで抽出する。合わせた抽出液をNaSOで乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理(EtOAc/ヘキサンの1:1溶出液)して、[1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル]−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンを得る。
H NMR(CDCl):8.41(d、1H)、7.73〜7.61(m、2H)、7.53〜7.47(m、3H)、7.38〜7.31(m、2H)、7.13〜7.07(m、3H)、4.30(ABq、2H)、4.18〜4.13(m、1H)、2.94〜2.68(m、3H)、2.91(s、3H)、2.19(s、3H)、2.16〜1.84(m、3H)、1.20(d、3H)、1.11(d、3H)
LCMS(m/z):475.4(MH)
4−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−6−オールの合成
Figure 2007536266
工程1.6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オンの調製
4−メトキシ−2−メチル安息香酸(10g、60ミリモル)及び炭酸ジメチル(10mL、120ミリモル)のTHF(80mL)混合溶液を、−78℃のLDA(2Mのヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液120mL)に滴下する。冷却浴槽を取り除き、4時間後に水(400mL)を加える。その後一晩攪拌する。有機溶媒を除いた後、残渣物をc−HClで酸性化してpH2とする。得られた固体をろ過して、1NのNaOH溶液(80mL)に溶解し、次いでエーテル(30mLx2)で洗浄する。水層をc−HClで酸性化し、得られた白色固体をろ過して、2−カルボキシメチル−4−メトキシ−安息香酸を得る。
H NMR(DMSO):12.3(brs、1H)、7.88(d、1H)、6.91(d、1H)、6.88(s、1H)、3.90(s、2H)、3.79(s、3H)
0℃の2−カルボキシメチル−4−メトキシ−安息香酸(10g、48ミリモル)の無水酢酸(80mL)懸濁液に、ピリジン(5.0mL、62ミリモル)をゆっくり加える。16時間攪拌した後、エーテル(100mL)を加え、得られた固体を採取し、そして乾燥して、4−アセチル−6−メトキシ−イソクロマン−1.3−ジオンを得る。
4−アセチル−6−メトキシ−イソクロマン−1.3−ジオン(10g、43ミリモル)のNHOH(60mL)懸濁液を圧力容器中で100℃にて2時間加熱する。冷却した後、反応混合物を水に注ぐ。白色固体をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して、6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オンを得る。
H NMR(CDCl):11.0(brs、1H)、8.28(d、1H)、6.98(d、1H)、6.81(s、1H)、6.23(s、1H)、3.89(s、3H)、2.37(s、3H)
工程2.1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドの調製
氷冷の6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(6.7g、35ミリモル)のAcOH(100mL)懸濁液に、NBS(6.9g、40ミリモル)を一度に加える。氷浴槽を取り除き、1時間後に混合物を真空下で濃縮する。残渣物を水(40mL)で希釈し、10NのNaOH溶液で塩基化してpH12とする。得られた白色固体をろ過し、乾燥して、4−ブロモ−6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オンを得る。
H NMR(CDCl):8.10(d、1H)、7.14(s、1H)、7.08(d、1H)、3.89(s、3H)、2.37(s、3H)
4−ブロモ−6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(9.3g、35ミリモル)のPOCl(50mL)懸濁液を、1時間還流する。室温まで冷却した後、POClを取り除く。残渣物を水(50mL)で希釈し、飽和のNaHCO溶液で中和する。得られた固体をろ過し、乾燥して、4−ブロモ−1−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリンを得る。
H NMR(CDCl):8.17(d、1H)、7.43(s、1H)、7.25(d、1H)、4.01(s、3H)、2.80(s、3H)
−78℃の4−ブロモ−1−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン(4.8g、17ミリモル)のTHF(60mL)溶液に、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液12mL)を滴下する。40分間攪拌した後、DMF(4mL、51ミリモル)をゆっくり添加する。反応物を0℃まで温めて、攪拌を1時間続ける。次いで混合物を1NのHCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液をNaSOで乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理(EtOAc/ヘキサンの1:4溶出液)して、1−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。
H NMR(CDCl):10.8(s、1H)、8.61(s、1H)、8.24(d、1H)、7.29(d、1H)、4.01(s、3H)、2.99(s、3H)
1−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒド(670mg、2.84ミリモル)、5−イソプロピルインダゾール−4−ボロン酸(580mg、2.84ミリモル)、Pd(PPh(164mg、0.14ミリモル)及びNaCO(2Mの水溶液4.3mL)のジオキサン(15mL)混合溶液を、100℃にて18時間加熱する。通常の処理をした後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー処理にて、342mgの1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。
H NMR(CDCl):10.9(s、1H)、8.68(s、1H)、7.65〜7.37(m、3H)、7.42(d、1H)、7.01(d、1H)、4.01(s、3H)、3.15(s、3H)、2.71〜2.63(m、1H)、1.22(d、3H)、1.10(d、3H)
工程3.4−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−6−オールの合成
−78℃の1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒド(842mg、2.3ミリモル)のDCM(15mL)溶液に、BBr(8.8g、35ミリモル)をゆっくり添加する。冷却浴槽を取り除いて、混合物を室温まで温め、その後攪拌を更に1時間続ける。反応混合物を氷水に注いで、NHOH(6mL)で処理する。反応液層は分かれるので、その水層をDCMで抽出する。合わせた有機物層を(NaSOで)乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理(EtOAc/MeOHの20:1溶出液)して、出発物質と276mgの6−ヒドロキシ−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。
H NMR(CDCl):10.9(s、1H)、8.87(s、1H)、7.62〜7.42(m、4H)、6.99(d、1H)、3.09(s、3H)、2.73〜2.67(m、1H)、1.23(d、3H)、1.12(d、3H)
6−ヒドロキシ−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−4−カルバルデヒド(246mg、0.71ミリモル)、2,2−ジメチル−モルホリン塩酸塩(216mg、1.4ミリモル)、NaB(OAc)H(451mg、2.1ミリモル)及びAcOH(30μL)のDCM(10mL)混合溶液を、室温にて6時間攪拌する。1NのNaOH(5mL)を加えて、混合物をDCMで抽出する。合わせた抽出液をNaSOで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理(DCM/MeOHの10:1溶出液)して、4−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−1−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−3−メチル−イソキノリン−6−オールを得る。
H NMR(CDOD):7.69〜7.56(m、3H)、7.28〜7.27(m、2H)、6.93(d、1H)、3.89(s、2H)、3.72(t、2H)、2.72(s、3H)、2.63〜2.43(m、5H)、1.23(s、6H)、1.18(d、3H)、1.10(d、3H)
LCMS(m/z):445.5(MH)
3−{4−[1−(ベンジル−エチル−アミノ)−ブチル]−イソキノリン−1−イル}−2,4−ジメチル−フェノールの合成
Figure 2007536266
工程1.1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−カルバルデヒドの調製
冷却したイソキノリン(2.9g、23ミリモル)及び2,6−ジメチル−3−メトキシフェニル臭化マグネシウム(7.3gの2,6−ジメチル−3−メトキシフェニルブロミド及び2.8gの削り屑状マグネシウム(magnesium turnings)から調製)のTHF(30mL)混合液に、クロロぎ酸アリル(2.7mL、25ミリモル)を0℃にて滴下する。室温にて2時間攪拌した後、反応混合物を飽和のNHClでクエンチして、EtOで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮して、1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−1H−イソキノリン−2−カルボン酸アリルエステルを得る。
DMF(15mL、200ミリモル)のDCM(20mL)溶液に、POCl(9.4mL、100ミリモル)を0℃にてゆっくり加える。これに上記で調製した化合物(6.9g、20ミリモル)のDCM(10mL)溶液を加える。室温にて一晩攪拌した後、得られた混合物を飽和のNHClでクエンチして、次いでDCMで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮して、4−ホルミル−1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−1H−イソキノリン−2−カルボン酸アリルエステルを得る。このエステル化合物をDCM(50mL)に溶解して、Pd(PPh(60mg、0.052ミリモル)及びモルホリン(2mL、23ミリモル)を添加する。室温にて1時間攪拌した後、混合物をDCM(50mL)で希釈し、0℃に冷却する。DDQ(4.9g、22ミリモル)を少しずつ加えて、混合物を0℃にて30分間攪拌する。反応混合物を飽和のNaHCO溶液にゆっくり注ぎ、DCMで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−カルバルデヒドを得る。,
H NMR(CDCl):10.4(s、1H)、9.30(d、1H)、9.05(s、1H)、7.89(t、1H)、7.67(d、1H)、7.58(t、1H)、7.15(d、1H)、6.92(d、1H)、3.88(s、3H)、1.82(s、3H)、1.76(s、3H)
工程2.ベンジル−エチル−{1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブチル}−アミンの調製
工程1からのアルデヒド化合物(115mg、0.39ミリモル)、ベンゾトリアゾール(50mg、0.41ミリモル)及びEtOH(0.5mL)のトルエン(8mL)混合溶液を、ディーン・スターク・水トラップ装置(Dean-Stark water trap)を備えて2時間還流加熱する。IR−Dancerを用いて溶媒を完全に除き、残渣物をTHF(6mL)に溶解する。0℃に冷却して、n−PrMgCl(2MのEtO溶液0.3mL、0.59ミリモル)をゆっくり添加し、混合物を常温で15分間攪拌する。水を混合物に加えて、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液をNaSOで乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、ベンジル−エチル−{1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブチル}−アミンを無色のオイルとして得る。
H NMR(CDCl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.63(s、1H)、8.43(d、1H)、7.64(t、1H)、7.52(d、1H)、7.42(t、1H)、7.26〜7.19(m、5H)、7.10(d、1H)、6.88(d、1H)、4.47〜4.42(m、1H)、3.87(s、3H)、3.68(s、2H)、2.85〜2.78(m、1H)、2.70〜2.61(m、1H)、2.14〜2.05(m、2H)、1.80(2s、3H)、1.74(2s、3H)、1.28〜1.19(m、2H)、1.02(t、3H)、0.92(t、3H)
工程3.3−{4−[1−ベンジル−エチル−アミノ)−ブチル]−イソキノリン−1−イル}−2,4−ジメチル−フェノールの調製
−78℃のベンジル−エチル−{1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブチル}−アミン(95mg、0.21ミリモル)のDCM(8mL)溶液に、BBr(1MのDCM溶液2mL、2.0ミリモル)を添加する。混合物をゆっくり室温まで温め、そして2時間後に、反応混合物を0℃に冷やす。MeOH(1mL)及び1NのNaOH溶液(20μL)を注意深く加える。80℃にて10分間加熱した後、混合物を冷やして、1NのNaOH溶液で塩基化してpH10とする。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄する。NaSOで乾燥し、真空下で溶媒を除き、黄色の残渣物を得る。この残渣物をPTLCで精製して、19mgの3−{4−[1−(ベンジル−エチル−アミノ)−ブチル]−イソキノリン−1−イル}−2,4−ジメチル−フェノールを白色固体として得る。
H NMR(CDCl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.65(d、1H)、8.42(brs、1H)、7.66(t、1H)、7.56(d、1H)、7.44(t、1H)、7.27〜7.18(m、6H)、6.89〜6.86(m、1H)、6.71(d、1H)、4.48〜4.43(m、1H)、3.68(s、2H)、2.86〜2.79(m、1H)、2.71〜2.63(m、1H)、2.17〜2.06(m、2H)、1.75(2s、3H)、1.63(2s、3H)、1.30〜1.21(m、2H)、1.06〜1.00(m、3H)、0.93(t、3H)
LCMS(m/z):439.3(MH)
3−[4−(1−エトキシ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールの合成
Figure 2007536266
工程1.1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブタン−1−オールの調製
−78℃の1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−カルバルデヒド(2.48g、8.51ミリモル)溶液に、n−PrMgCl(2MのTHF溶液4.7mL、9.36ミリモル)を滴下し、その後混合物を室温まで温める。混合物を飽和のNHClでクエンチして、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブタン−1−オールを無色の泡状物として得る。
H NMR(CDCl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.71(s、1H)、8.26(dd、1H)、7.71(t、1H)、7.57(d、1H)、7.46(t、1H)、7.11(d、1H)、6.89(d、1H)、5.43〜5.39(m、1H)、3.87(s、3H)、2.21(brs、1H)、2.09〜2.01(m、2H)、1.80(2s、3H)、1.74(2s、3H)、1.70〜1.46(m、2H)、1.01(t、3H)
工程2.3−[4−(1−ブロモ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールの調製
1−[1−(3−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−イソキノリン−4−イル]−ブタン−1−オール(117mg、0.33ミリモル)のDMF(2mL)溶液を、NaH(鉱油に60%で分散させたもの67mg、1.7ミリモル)のDMF(4mL)溶液に0℃にて加える。45分間攪拌した後、EtI(0.26mL、3.3ミリモル)をゆっくり添加する。0℃にて10分間攪拌した後、混合物を室温まで温めて、攪拌を1時間続ける。混合物に水を加えて、EtOで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮して、望ましいエーテル化合物を得る。このエーテル化合物をDCM(12mL)に溶解して、−78℃に冷やし、BBr(1MのDCM溶液3.2mL、3.2ミリモル)をこの溶液に滴下する。混合物をゆっくり室温まで温める。攪拌を1時間した後に、MeOH(3mL)及び1NのHCl溶液(50μL)を注意深く加える。80℃にて10分間加熱した後、混合物を冷やして、その後1NのNaOH溶液で塩基化してpH10とする。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄する。NaSOで乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理して、3−[4−(1−ブロモ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールを黄色の泡状物として得る。
H NMR(CDCl)アトロプ異性体の1:1混合物:8.81(s、1H)、8.31(d、1H)、7.82(t、1H)、7.64(d、1H)、7.52(t、1H)、7.20(brs、1H)、6.90(d、1H)、6.73(d、1H)、5.71〜5.66(m、1H)、2.71〜2.58(m、1H)、2.50〜2.38(m、1H)、1.79(2s、3H)、1.68(2s、3H)、1.61〜1.52(m、2H)、1.06(t、3H)
工程3.3−[4−(1−エトキシ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールの調製
3−[4−(1−ブロモ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノール(110mg、0.29ミリモル)及びc−HCl(30μL)のEtOH(12mL)溶液を、18時間還流で加熱する。溶媒を除いた後、残渣物をDCMで希釈し、1NのNaOH溶液で中和する。層は分かれるので、水層をDCMで抽出する。合わせた有機物層をNaSOで乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、3−[4−(1−エトキシ−ブチル)−イソキノリン−1−イル]−2,4−ジメチル−フェノールを未反応の出発物質と共に得る。
H NMR(CDCl):8.62(s、1H)、8.39(d、1H)、7.71(t、1H)、7.62(d、1H)、7.47(t、1H)、6.85(d、1H)、6.68(d、1H)、4.89(t、1H)、3.53〜3.44(m、2H)、2.12〜2.05(m、1H)、1.99〜1.89(m、1H)、1.78(s、3H)、1.65(s、3H)、1.61〜1.35(m、2H)、1.25(t、3H)、0.97(t、3H)
LCMS(m/z):350.2(MH)
(1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−イル)−ジプロピル−アミンの合成及び種々の化合物のパラレル合成へのこの化合物の活用
Figure 2007536266
工程1.4−アセチル−イソクロマン−1,3−ジオンの調製
ホモフタル酸(35g)の無水酢酸(120mL)溶液に、ピリジン(20mL)を攪拌しながら0℃にてゆっくり添加する。反応混合物を室温にて5時間攪拌する。エーテル(150mL)を加えて、得られる白色固体を吸入フィルターで採取し、エーテルで2回リンスする。風乾して、28gの生成物を得る。
工程2.3−メチル−2H−イソキノリン−1−オンの調製
4−アセチル−イソクロマン−1,3−ジオン(23.8g)に、飽和の水酸化アンモニウム水溶液(75mL)をゆっくり加える。得られた山吹色の懸濁液を、シールされた管中で95℃にて5時間加熱する。反応混合物を室温まで冷やして、水(100mL)で希釈する。得られた白色固体を吸引フィルターで採取して、風乾する。
H NMR 300MHz(CDCl):11.23(brs、1H)、8.10(d、1H)、7.30〜7.70(m、3H)、6.32(s、1H)、2.19(s、3H)
工程3.3−メチル−4−ニトロ−2H−イソキノリン−1−オンの調製
3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(20g)の酢酸(150mL)溶液に、90%の硝酸(発煙)(30mL)を0℃にて攪拌しながらゆっくり添加する。反応混合物を室温まで温めて、3時間攪拌する。水(150mL)を加えて、得られた黄色の固体を吸引フィルターで採取して、乾燥する。
H NMR 300MHz(CDCl):12.05(brs、1H)、8.22(d、1H)、7.57〜7.85(m、3H)、2.42(s、3H)
工程4.1−クロロ−3−メチル−4−ニトロ−イソキノリンの調製
3−メチル−4−ニトロ−2H−イソキノリン−1−オン(22g)とオキシ塩化リン(150mL)の混合物を、110℃にて30分間攪拌しながら加熱する。オキシ塩化リンを減圧蒸留で除き、得られた残渣物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチル(150mL)で抽出する。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、24gの標題の化合物を得る。
H NMR 300MHz(CDCl):8.42(d、1H)、7.70〜7.90(m、3H)、2.72(s、3H)
工程5.1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−イルアミンの調製
1−クロロ−3−メチル−4−ニトロ−イソキノリン(1.7g)の濃塩酸(15mL)溶液に、SnCl・2水和物(8.6g)を加える。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、氷水(100mL)に注ぎ、そして1NのNaOH溶液の添加により塩基化してpH約8とする。反応混合物をEtOAc(50mLx3)で抽出し、合わせたEtOAc抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を黄褐色の固体として得る。
H NMR 300MHz(CDCl):8.3(d、1H)、7.58〜7.80(m、3H)、4.05(brs、2H)、2.58(s、3H)
工程6.(1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−イル)−ジプロピル−アミンの調製
1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−イルアミン(1.23g)のDCM(25mL)溶液に、プロピオンアルデヒド(9.2mL)及びNaB(OAc)H(6.8g)を攪拌しながら加え、続いて酢酸(0.1mL)を加える。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化してpH約8とし、そしてDCM(20mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、標題の化合物を黄色のオイルとして得る。
H NMR 300MHz(CDCl):8.24(dd、2H)、7.70(t、1H)、7.56(t、1H)、3.15(m、4H)、2.61(s、3H)、1.42(m、4H)、0.82(t、6H)
工程7.1−アリール−4−アミノイソキノリン類のパラレル合成
Figure 2007536266
(1−クロロ−3−メチル−イソキノリン−4−イル)−ジプロピル−アミン(0.2Mの1,4−ジオキサン溶液0.1mL)を、アリールボロン酸(0.2Mの1,4−ジオキサン溶液0.2mL)及びリン酸カリウム(1Mの水溶液0.05mL)と混合する。反応混合物を窒素雰囲気下のグローブ・ボックス中に置き、Pd(PPh3)4(0.01Mのトルエン溶液0.1mL)を加え、反応混合物を攪拌しながら80℃にて16時間加熱する。反応混合物を1NのNaOH溶液(0.5mL)とEtOAc(0.5mL)で分配する。有機物層を分離して、SCXカートリッジ上で精製(まずEtOAc(4mL)で、続いて10:1:1のEtOAc/MeOH/EtNで溶出させる)する。次いで、溶媒を蒸発させて、望ましい1−アリール−4−アミノイソキノリンを得る。
追加の1−アリール−4−置換−イソキノリン類
表1に示される化合物は、上記のスキーム及び上記の実施例において更に図解された方法により、製造される。表1及び実施例1〜6の全ての化合物は、本明細書の実施例18で示されるカルシウム非固定化試験において、2マイクロモル以下のEC50値を示す。
LC/MSデータは、保持時間(分)及び用いる方法を意味する番号(1、2又は3)と共に表に示す。LC/MSの方法は以下の通りである。
方法1
HPLC/MS分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、Gilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)、及びMicromass(登録商標)Time−of−flightエレクトロスプレーイオン化質量分析計を用いて実施する。データは、OpenLynx Global Server(登録商標)、OpenLynx(登録商標)及びAutoLynx(登録商標)のプロセシングを備えたMassLynx(登録商標)のバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith(登録商標)SpeedROD RP−18e カラム(Merk KGaA, Darmstadt, Germany);UV 10スペクトル/秒、220〜340nm、積算;流速 6.0mL/分;注入量 1μl;
グラジエント条件: 移動相Aは、0.05%のTFAを含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のTFAを含む、95%のメタノールと5%の水である。グラジエントは、0〜0.5分は10〜100%のBであり、その後1.2分まで100%のBで保持し、1.21分に10%のBに戻す。注入から次の注入までのサイクル時間は、2.15分である。
MS分析条件: キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ350℃と120℃であり;質量範囲は、0.22秒のスキャン時間及び0.05分の内部スキャン遅れを有して、181〜750である。
方法2
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith SpeedRODカラム(Merk AEG);UV 5スペクトル/秒、220、254nm;流速 6.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
1.0 100
2 100
2.1 5
MS装置: LC−MS実験装置は、Waters ZMD II 質量分析計である。
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
方法3
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corp.)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc.)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、XTerra MS C18、5μm カラム(Waters Corp.);UV 10スペクトル/秒、220、254nm;流速 4.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
2.0 100
3.50 100
3.51 5
MS装置: LC−MS実験装置は、Waters ZMD II 質量分析計である。
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
Figure 2007536266
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Figure 2007536266
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Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
Figure 2007536266
経口及び静脈内投与のための薬剤の調製
A.C5a拮抗薬及びC5a受容体の拮抗薬でない関節炎の治療剤を含む錠剤を、以下に示すように調製することができる:
成分
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜500mg
C5a受容体の不活性な治療剤 1mg〜500mg
希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 適量 200〜400mg
B.C5a受容体の拮抗薬を唯一の有効成分として含む錠剤を、以下に示すように調製することができる:
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 50
微結晶セルロース 70.4 352
顆粒のマンニトール 15.1 75.5
クロスカルメロースナトリウム 3.0 15.0
コロイド状二酸化ケイ素 0.5 2.5
ステアリン酸マグネシウム(微細粉末) 1.0 5.0
総量(mg) 100 500
C.C5a受容体の拮抗薬及びC5a受容体の不活性な薬剤を含む錠剤を、以下に示すように調製することができる:
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 25
C5a受容体の不活性な治療剤 10 25
微結晶セルロース 40 100
調製食用のコーンスターチ 1.05 4.25
ステアリン酸マグネシウム 1.25 0.5
D.C5a受容体の拮抗薬及びC5a受容体の不活性な薬剤を含む静脈注射用液を、以下に示すように調製することができる:
成分
C5a受容体の拮抗薬 0.5mg〜10mg
C5a受容体の不活性な治療剤 0.5mg〜10mg
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩化ナトリウム 1〜8mg
注射用水 1.0リッターまで
E.C5a受容体の拮抗薬及びC5a受容体の不活性な薬剤を含む経口用懸濁液を、以下に示すように調製することができる:
成分 5mL用量当たりの量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜100mg
C5a受容体の不活性な治療剤 5mg〜100mg
ポリビニルピロリドン 150mg
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 25mg
安息香酸 10mg(70%のソルビトール5mL溶液)
放射性標識されたプローブの調製
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体として、炭素(好ましくは、14C)、水素(好ましくは、H)、硫黄(好ましくは、35S)、又はヨウ素(好ましくは、125I)のうちの少なくとも1つが好ましい。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給者により便利に合成される。このような供給者には、Amersham Corporation, Airlington Height, IL;Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA;SRI International, Menlo Park, CA;Wizard Laboratories, West Sacramento, CA;ChemSyn Laboratories, Lexena, KS;American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO;及びMoravek Biochemicals Inc., Brea, CA が含まれる。
トリチウムで標識されたプローブは同様に、トリチウム化酢酸中での白金触媒による交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換反応、を介する触媒作用により便利に調製することができる。このような調製は同様に、前段落に列記した供給者の何れかにより、本発明の化合物を基質として用い注文の放射性標識付けとして便利に実施される。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応を実施することができる。
C5A受容体介在の走化性試験
本実施例は、C5a受容体介在の走化性の標準的な試験を提供する。
ヒトの前単球U937細胞(又は、ヒト若しくはヒト以外の精製した好中球)は、試験実施前にジブチリルcAMPで48時間処理する。ヒト又はその他の哺乳動物の好中球は、単離後直接使用する。細胞をペレットにして、0.1%のウシ胎児血清(FBS)及び10μg/mLのカルセインAM(蛍光色素)を含む培地で再懸濁する。そして、細胞が蛍光色素を取り込むように、この懸濁液を37℃にて30分間インキュベートする。次いで、懸濁液を細胞のペレット化のために短時間遠心分離して、0.1%のFBSを含む培地で約3x10細胞/mL濃度に再懸濁する。この細胞懸濁液のアリコートを、媒体(0.1%のFBSを含む培地中の1%のDMSO)又は種々の濃度の所定の化合物が入った、無菌の試験管に移し、室温にて少なくとも30分間インキュベートする。走化性の試験は、CHEMO TX101−8、96ウェルのプレート(Neuro Probe, Inc.; Gaithersburg, MD)中で実施する。プレートの下部ウェルを、0〜10nMのC5aを含む培地で充たす。このC5aは、同種の哺乳動物の好中球又はその他の細胞由来のものが好ましい(例えば、ヒトC5aはヒトU937細胞に使用するように)。プレートの上部ウェルを細胞の懸濁液(化合物のみ又は媒体処理した化合物)で充たす。次いで、プレートを組織培養のインキュベーターに60分間入れる。プレートの上部表面をPBSで洗浄して、過剰の細胞懸濁液を取り除く。そして、下部ウェルに移動した細胞の数を、蛍光リーダーで測定する。化合物の各濃度での走化性のインデックス(全細胞中移動した細胞の割合)を計算して、EC50値を決定する。
本発明の化合物の存在下においても細胞が走化性活性を保持していることを確認するための対照として、プレートの下部ウェルを、C5aよりもむしろ、ザイモサン活性化の血清(ZAS)、N−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(FMLP)又はロイコトリエンB4(LTB4)のような、C5a受容体が介在する走化性を媒介しない種々の濃度の化学誘引物質で充たす。このような条件下では、本発明の化合物が走化性を検出可能な程阻害しない。好ましいC5a受容体調節剤は、C5aが介在する走化性の上記試験に於いて、1μM未満のEC50値を示す。
C5A受容体の発現
ヒトC5a受容体のcDNAは、1)コザック(Kozak)リボゾームの結合部位を追加した順方向プライマー、2)その他の付加配列がない逆方向のプライマー、3)テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳(Stratagene Human Fetal Brain)のcDNAライブラリーのアリコート、を用いてPCR法により得られる。得られたPCR産物の配列は、PCT国際出願第WO02/49993号のSEQ ID No.1に記載されている。当該PCR産物を、クローニングベクターpCRスクリプトAMP(STRATAGENE, La Jolla, CA)のSrfI部位にサブクローンした。次いで、制限酵素EcoRI及びNotIを用いて活性化し、発現に適した配向に、EcoRI及びNotIで消化したバキュロウイルスの発現ベクターpBacPAK9(CLONTECH, Palo Anto, CA)にサブクローンした。
C5Aの発現のためのバキュロウイルスの調製
ヒトC5a(hC5a)受容体のバキュロウイルスの発現ベクターを、BACULOGOLD DNA(BD PharMingen, San Diego, CA)と共にSf9細胞にトランスフェクトした。Sf9細胞の培養上清を、3日間のトランスフェクト後に収集した。ウイルス含有の組み換えられた上清を、グレースの塩(Grace's salts)で補ったHinkのTNM−FHの昆虫培地(JRH Biosciences, Kansas City)、4.1mMのL−Gln、3.3g/LのLAH、3.3g/Lの限外ろ過した酵母融解物及び10%の加熱処理したウシ胎児血清(以下、「昆虫培地」という)で段階的に希釈し、プラーク試験で組み換えプラークの形成を調べた。4日後、組み換えプラークを選別し、増幅させるために昆虫媒体の1mL中に収集した。組み換えバキュロウイルス(0継代)の1mL容量の各々を、5mLの昆虫培地に2x10のSf9細胞を含有している別々のT25フラスコに加え、感染させる。27℃にて5日間インキュベートした後、T25感染フラスコの各々から上清培地を、第1継代の接種菌として使用するために収集した。
組み換えバキュロウイルスのクローンの7個の内の2個を第2ラウンドの増幅用に選択して、2個のT175フラスコに分けられた100mLの昆虫培地中の1x10細胞に、1mLの第1継代のストックを加え感染させた。48時間の感染後、第2継代の培地を100mLのプレップ(prep)の各々から収集し、プラーク試験で力価を調べた。増幅の第2ラウンドの細胞ペレットを、組み換え受容体の発現を検証するために下記の親和性結合により試験した。次いで、1リットル中のSf9細胞に感染させるべく複数の0.1の感染培地を用いて、第3ラウンドの増幅を開始した。40時間の感染後、上清培地を収集して第3継代のバキュロウイルスのストックを得た。
残存の細胞ペレットは、以下に採用のDeMartinoらの手順(J. Biol. Chem. 269 (20): 14446-14450 (1994) ; 14447頁の結合試験の教示するところは本明細書に参考として組み入れられている)を用いて親和性の結合を試験した。放射性リガンドとして、0.005〜0.500nMの[125I]C5a(ヒトの組み換え型)(New England Nuclear Corp., Boston, MA)を用い;hC5a受容体の発現しているバキュロウイルス細胞を293細胞の代わりに使用し;試験緩衝液として、50nMのHepes pH7.6、1mMのCaCl、5mMのMgCl、0.1%のBSA、pH7.4、0.1mMのバシトラシン、及び100KIU/mLのアプロチニンを含み;ろ過をGF/C WHATMANのフィルター(使用前に1.0%のポリエチレンイミンに2時間浸しておく)を用いて実施し;そして、フィルターをBSA、バシトラシン及びアプロチニンを含まない、5mLの冷却した結合緩衝液で2回洗浄する。
第3継代のバキュロウイルスストックの力価を、プラーク試験で測定する、また複数の感染、インキュベーション時間のコース、結合試験の実験が、最適の受容体の発現の条件を決定するために実施される。
複数の0.1の感染及び72時間のイキュベーション期間が、1リットルまでのSf9細胞の感染培養液中でのhC5a受容体の発現において最適な感染パラメーターであった。
バキュロウイルス感染
対数増殖期のSf9細胞(INVITROGEN Corp., Carlsbad CA)は、組み換えのバキュロウイルスのストックの1つ又はそれ以上で感染させて、昆虫培地で27℃にてインキュベートする。感染は、hC5a受容体の発現を指示するウイルスで、又はこのウイルスと次の3種のGタンパク質のサブユニット発現のウイルスストックとの組合せかのどちらかで実施する。3種のウイルスストックとは、「BIOSIGNAOL Inc., Montreal」から得られる、1)ラットのGαi2Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5J008)、2)ウシのb1 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5H012)、3)ヒトのg2 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V6B003)である。
感染は、複数の0.1:1.0:0.5:0.5の感染で実施するのが便利である。72時間の感染後、細胞懸濁液のサンプルをトリパンブルー色素にて生死判定(生存率分析)を実施し、そして残りのSf9細胞を遠心分離(3000rpm/10分間/4℃)により収集する。
精製した組み換え昆虫細胞の膜
Sf9細胞のペレットを、ホモジナイズ用緩衝液(10mMのHEPES、250mMのショ糖、0.5μg/mLのロイペプチン、2μg/mLのアプロチニン、200μMのPMSF、及び2.5mMのEDTA、pH7.4)に再懸濁し、ポリトロン(POLYTRON)ホモジナイザー(30秒間を5回にセット)を用いてホモジナイズする。ホモジナイズしたものを遠心分離(536xg/10分間/4℃)して、核をペレットにする。分離した膜を含む上清を無菌の遠心分離チューブに静かに注いで、遠心分離(48,000xg/30分間/4℃)し、得られたペレットを30mLのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁する。この遠心分離と再懸濁の工程を2回繰り返す。最終のペレットを、5mMのEDTAを含む氷冷のDullbeccoのPBSに再懸濁して、必要時まで−80℃にて冷凍のアリコートに保存する。得られた調製された膜(以下、「P2膜」という)のタンパク質含有量は、Bradfordタンパク質試験(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて測定するのが便利である。この方法により、1リットルの細胞培養から通常は100〜150mgの膜タンパク質が得られる。
放射性リガンドの結合試験
上記の方法で調製した精製P2膜は、結合緩衝液(50mMのHEPES pH7.6、120mMのNaCl、1mMのCaCl、5mMのMgCl、0.1%のBSA、pH7.4、0.1mMのバシトラシン、100KIU/mLのアプロチニン)に、ドウンス(Dounce)ホモジナイザー(タイトペストル(tight pestle))により再懸濁する。
飽和結合分析のために、膜(5〜50μg)を、0.005〜0.500nMの[125I]C5a(ヒトの組み換え体、New England Nuclear Corp., Boston, MA)を含有しているポリプロピレンチューブに添加し、最終試験容量を0.25mLとする。非特異的な結合は、300nMのhC5a(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)の存在下に測定され、全結合の10%未満の割合である。受容体親和性におけるグアニン・ヌクレオチドの効果を評価する為に、GTPγSの最終濃度が50nMとなるように2つのチューブに添加する。
競合分析のために、膜(5〜50μg)を、0.030nMの[125I]C5a(ヒト)を含有しているポリプロピレンチューブに添加する。放射性標識されていない競合物質(displacers)を、最終容量が0.25mLとなるように10−10M〜10−5Mの範囲の濃度で別々の試験に添加する。非特異的な結合は、300nMのhC5a(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)の存在下に測定され、全結合の10%未満の割合である。室温での2時間のインキュベーション後、急速真空ろ過により反応を停止させる。サンプルを(使用前に1.0%のポリエチレンイミンに2時間)浸しておいたGF/C WHATMANのフィルターでろ過し、BSA、バシトラシン及びアプロチニンを含まない、5mLの冷却した結合緩衝液で2回すすぐ。残存する結合の放射性活性を、ガンマ計数器で定量する。K値及びヒル係数(「nH」)を、SIGMAPLOTソフトウェアを使用して、ヒルの式に測定値を当てはめて決定する。
作用薬誘導のGTP結合
作動薬活性化のGTP−ガンマ35S結合(「GTP結合」)活性は、作動薬及び拮抗薬の化合物の同定に、そしてニュートラルアンタゴニストの化合物を逆作動薬(inverse agonist)活性を有している化合物から区別するのに使用される。この活性は、拮抗薬の化合物が介在する部分的な作動を検知するのにも使用される。この試験で分析される化合物は、本明細書では「テスト化合物」という。作動薬活性化のGTP結合活性は、以下のように測定する。4個のそれぞれ独立のバキュロウイルスのストック(その内1個はhC5a受容体の発現を指示し、3個はヘテロ三量体のGタンパク質の3個のサブユニットの各々の発現を指示する)を、上記のようにSf9細胞の培養の感染に用いる。
受容体/Gタンパク質−アルファ−ベータ−ガンマの組合せがGTP結合試験により測定されるような機能的な応答を生成することを確認するために、精製された膜(前述のように調製されている)での作動薬活性化のGTP結合を、作動薬としてhC5a(Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, USA)を用いて評価する。
P2膜は、GTP結合検査の緩衝液(50mMのTris pH7.0、120mMのNaCl、2mMのMgCl、2mMのEGTA、0.1%のBSA、0.1mMのバシトラシン、100KIU/mLのアプロチニン、5μMのGDP)中に、ドウンス(Dounce)ホモジナイザー(タイトペストル(tight pestle))により再懸濁し、30μgタンパク質/反応管の濃度で、反応管に加える。作動薬hC5aの投与量を10−12M〜10−6Mの範囲の濃度に増加させながら加え、次いで100pMのGTPガンマ35Sを加え、最終容量を0.25mLにして反応を開始する。競合実験において、放射性標識されていないテスト化合物(例えば、式Iの化合物)を、10nMのhC5aと共に10−10M〜10−5Mの範囲の濃度で別々の試験に加えて、最終容量を0.25mLにする。
ニュートラルアンタゴニストは、C5a活性化のGTP結合の活性を、ベースライン(C5a又はその他の作動薬、更にまたテスト化合物の何れも加えないで実施する試験において、膜に結合したGTPのレベル)近くまで減少させるが、ベースラインを下回ることはないテスト化合物である。
これに対して、C5aを加えない状態での好ましい化合物は、受容体を含有している膜に対するGTP結合の活性をベースラインより下に減少させるが、これは逆作動薬として特徴付けられる。もし拮抗薬の活性を示すテスト化合物が、C5a作動薬の非存在下に、GTP結合の活性をベースラインより下に減少させないならば、ニュートラルアンタゴニストとして特徴付けられる。
本試験にてhC5aを加えない状態で、GTP結合の活性をベースラインより上に上昇させる拮抗薬であるテスト化合物は、部分的な作動活性を有していると特徴付けられる。本発明の好ましい拮抗薬の化合物は、このような条件下でGTP結合の活性をベースラインより10%を越えて上昇させない、好ましくはベースラインより5%を越えない、更に好ましくはベースラインより2%を越えて上昇させないものである。
室温での60分間のインキュベーション後、GF/Cフィルター(0.1%のBSAの洗浄緩衝液に事前に浸しておく)での真空ろ過により反応を停止し、氷冷の洗浄緩衝液(50mMのTris pH7.0、120mMのNaCl)で洗浄する。受容体に結合した(従って、膜に結合した)GTPガンマ35Sの量を、結合した放射性活性を測定することにより、好ましくは洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光分析により決定する。非特異的な結合は、10mMのGTPガンマSを用いて測定するが、通常は全結合量の5%未満である。データは、ベースラインを基準にした割合で示す。これらのGTPの結合実験結果は、SIGMAPLOTソフトウェア(SPSS Inc., Chicago, IL)を用いて解析できる。
カルシウム非固定化試験
A.C5aに対する応答
U937細胞は、分化培地(10%のウシ胎児血清を含有しているRPMI1640培地中の1mMのジブチリルcAMP)で37℃にて48時間培養され、次いでFLIPR(登録商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)用に適した96ウェルプレートに再播種する。試験前に、細胞は更に24時間(70〜90%の集密性に至るまで)培養され、次いでクレブスリンガー(Krebs Ringer)溶液で1回洗浄する。FLUO−3カルシウム感受性色素(Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)を10μg/mLまで添加し、クレブスリンガー溶液中の細胞と共に、室温にて1〜2時間インキュベートする。次いで、96ウェルプレートを洗浄して、過剰の色素を取り除く。ヒトのC5aを最終濃度が0.01〜30.0nMになるように細胞に添加し、FLIPR(登録商標)装置(Molecular Devices)を用いて、480nMで励起し530nMでの発光を測定して蛍光応答を観察する。分化のU937細胞は、作用薬活性化に対する応答として通常、5,000〜50,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを示す。
B.ATP応答の測定試験
分化したU937細胞(「C5aに対する応答」で調製され試験された細胞)をATP(C5aではなく)の最終濃度が0.01〜30nMになるように添加して刺激する。この刺激は通常1,000〜12,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを誘発する。本発明のある好ましい化合物は、この対照試験が当該化合物の存在下で実施された場合、当該化合物の非存在下で実施されたときのシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満の変動を示す。
C.受容体調節剤:拮抗薬及び作動薬の同定のための試験
前述のカルシウム非固定化試験により、テスト化合物がヒトのC5a受容体における作用薬又は拮抗薬の活性を有しているかの同定が容易にできる、ことは当業者にはよく知られている。
例えば、拮抗薬を同定するためには、前述のように分化したU937細胞を洗浄し、Fluo−3色素を添加して、インキュベートする。蛍光シグナルを測定する1時間前に、サブセットの細胞を1μMの濃度の少なくとも1つのテスト化合物と一緒にインキュベートする。最終濃度が0.3nMになるようにヒト組み換えのC5aを段階的に添加し、FLIPR(登録商標)プレートリーダーを用いて蛍光応答を観察する。拮抗薬の化合物は、ヒトのC5aのみの存在下で測定した場合と比較して、少なくとも2倍の蛍光応答を減少させる。好ましい拮抗薬の化合物は、ヒトのC5aのみの存在下測定した場合と比較して、少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは20倍、の蛍光応答を減少させるものである。作用薬の化合物は、C5aを添加しないで蛍光応答を増加させるが、この増加は少なくとも周知のC5a受容体の拮抗薬により部分的にブロックされている。
複数の濃度の拮抗薬の化合物を前段落に記載のように試験するならば、0.3nMのC5aの応答を50%阻害するのに要する化合物の濃度(以下、IC50値という)が測定できる。IC50値は、拮抗薬の化合物の濃度に対するFLIPRで得られた相対的な蛍光単位(RFU)から計算される阻害の割合を、以下の式に当てはめて計算する。
y=m (1/(1+(m/mm3))
この式において、y=C5a誘導のシグナルの阻害率(%)、m=拮抗薬の化合物濃度、m=拮抗薬化合物の最高濃度によるC5a誘導シグナルの最大阻害割合、m=IC50値、m=ヒルの傾き(Hill slope)、である。データを最小二乗回帰法で式に当てはめて、IC50値及びヒルの傾き(Hill slope)を決定する。K値は、チェング−プルソフ(Cheng-Prusoff)の式(下記の式)を用いて算出する。
=IC50/(1+[L]/K
この式において、IC50値は上記のように算出し、[L]はテストの拮抗薬化合物に用いたC5aの濃度、そしてKは組み換えのヒトC5aの解離係数である。
低分子C5a受容体の拮抗薬の作用薬活性を評価する試験
式Iの好ましい化合物は、本明細書で考察したC5aが介在する機能試験において、顕著な(即ち5%より大きい)作動薬活性を示さないC5a受容体の拮抗薬である。例えば、このような作動薬活性は、上記のC5a誘導のGTP結合の試験において、低分子が介在するGTP結合を天然の作動薬が存在しない状態で測定することにより評価できる。同様に、上記の試験のようなカルシウム非固定化試験において、低分子化合物が天然の作動薬であるC5aの存在しない状態で、カルシウムレベルを活性化する能力を直接評価できる。本発明の化合物の好ましいC5a作動薬の活性範囲は、天然の作動薬であるC5aが示す応答の10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満である。
MDCK毒性試験
本実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
1μlのテスト化合物を透明底の96ウェルプレート(PACKARD, Meriden, CT)の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が10マイクロモル、100マイクロモル又は200マイクロモルになるように加える。テスト化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
MDCK細胞、つまりATCC no.CCL−34(American Type Culture Collection, Manassas, VA)を、ATCC製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったMDCK細胞をトリプシン処理し、収集し、そして温めた(37℃)培地(VITACELLイーグル最小必須培地、ATCCカタログ#30−2003)で、細胞0.1×10個/mlの濃度に希釈する。細胞を含まない100μlの温培地を含む標準曲線用の対照である5個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞100μlを加えた。次いで、ウェルプレートを37℃にて、95%のO及び5%のCOの雰囲気下で、一定に振盪して2時間培養する。インキュベーション後、哺乳動物細胞の溶解溶液(PACKARD(Meriden, CT)ATP−LITE−M発光ATP検出キットから)50μLを各ウェルに加え、ウェルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、ウェルプレートを約700rpmで適当な振盪器上で2分間振盪する。
毒性を生じる化合物は、非処理の細胞に比べて、ATPの産生を減少させる。処理及び非処理のMDCK細胞に於けるATPの産生を測定するためには、一般に、PACKARD ATP−LITE−M発光ATP検出キットを製造会社の説明書に従って使用する。PACKARD ATP−LITE−M試薬は、室温にて平衡化させる。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液(キットから)5.5mL中で解凍する。凍結乾燥したATP標準溶液を、脱イオン水中で解凍して10mMのストックを得る。5個の対照ウェルについては、段階的に希釈したPACKARD標準液10μlを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次200nM、100nM、50nM、25nM及び12.5nMになるように加える。PACKARD基質溶液(50μL)を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、ウェルプレートを約700rpmで適当な振盪器上で2分間振盪する。白色のPACKARDステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に10分置くことによりサンプルを暗順応させる。次いで、発光計測器(例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)を用いて22℃で発光を測定して、標準曲線からATPレベルを算出する。テスト化合物で処理した細胞中のATPレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましいテスト化合物の10μMで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも80%、好ましくは90%のATPレベルを示した。テスト化合物の100μM濃度を使用したときは、好ましいテスト化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたATPレベルの少なくとも50%、好ましくは少なくとも80%のATPレベルを示した。

Claims (112)

  1. 式I:
    Figure 2007536266
    [式中、
    は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
    は、−NR、−(CR)OR、−CRNR、−(CRA’)=CR、及びCRQよりなる群から選ばれ;
    は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−E(CR−Z、及び−E(CR−XRから、それぞれ独立して選ばれる0個と4個の間の置換基を示し;
    は、
    (i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル並びにXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、アリールC−Cアルキル、又は(ヘテロアリール)C−Cアルキルであるか;又は
    (ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
    は、
    (i)水素であるか;
    (ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
    (iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
    Arは、モノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり(ここにおけるRが−NRであるときは、Arは置換されていてもよいヘテロアリールである);
    、RA’及びRは、同一でも異なってもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
    (i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
    (ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(C=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)NH(C1−6アルキル)、−S(O)N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
    Eは、単共有結合、酸素、又はNRであり;
    Xは、−CH−、−CHR−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR−、−S(O)NH−、−S(O)NR−、−NHC(=O)−、−NRC(=O)−、−NHS(O)−、及び−NRS(O)−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、−O−(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、及び−S(O)(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
    Qは、飽和、不飽和又は芳香族で、縮合、スピロ又は結合して繋がっている1,2又は3個の環に配置された3〜18個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり;
    mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
    nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である]
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式II:
    Figure 2007536266
    [式中、
    Arは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
    Aは、OR、NR、又はCR(XRであり;
    は、(i)及び(ii)から選ばれ:
    (i)は、水素、ハロゲン、アミノ及びシアノであり;そして
    (ii)は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及び−S(O)C−Cアルキルであり;
    は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−E−(CR−Z、及び−E(CR−XRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
    は、
    (i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、アリールC−Cアルキル、又はヘテロアリールC−Cアルキルであるか;又は
    (ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
    は、
    (i)水素であるか;
    (ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
    (iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
    及びRは、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cアルキルアミノ及びC−CシクロアルキルC−Cアルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
    Eは、単共有結合、酸素、又はNRであり;
    Xは、単共有結合、−CRCR−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)−又は−NR−であり;そして
    は、
    (i)水素であるか;又は
    (ii)R、オキソ、−NH(C−Cアルカノイル)、−N(C−Cアルキル)C−Cアルカノイル、−NHS(O)C−Cアルキル、−N(S(O)C−Cアルキル)、−S(O)NHC−Cアルキル及び−S(O)N(C−Cアルキル)から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル、C−C10炭素環C−Cアルキル又は(3〜10員の複素環)C−Cアルキルであり;
    Wは、単共有結合、−CR−、−NR−又は−O−であり;
    Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、及び−S(O)C−Cアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ;
    及びRは、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
    (i)は、水素であり;そして
    (ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C−Cアルコキシ、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH、−NHC(=O)(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)C(=O)(C−Cアルキル)、−NHS(O)C−Cアルキル、SOH、−S(O)C−Cアルキル、−S(O)NHC−Cアルキル、−S(O)N(C−Cアルキル)C−Cアルキル、及びZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C−C10炭素環)C−Cアルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C−Cアルキルであり;
    及びRは、R、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソからそれぞれ独立して選ばれ;
    は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)NH、C−Cアルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、並びに−S(O)C−Cアルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
    mは、0〜8からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
    nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である]
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. が存在しない、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. が、水素、C−Cアルキル又はC−Cアルコキシである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. が、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. が、
    (i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−若しくはジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリル、又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
    (ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
    が、
    (i)水素であるか;
    (ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、又は(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
    (iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
    請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Aが、NRである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. が、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cアルカノイル、及びC−Cアルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、インドリルC−Cアルキル、インダゾリルC−Cアルキル、ベンゾシクロアルケニルC−Cアルキル、デカヒドロナフチルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリルC−Cアルキル、テトラヒドロキノリニルC−Cアルキル、及びテトラヒドロナフチルC−Cアルキルから選ばれ;そして
    が、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又は(C−C炭素環)C−Cアルキルである、
    請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. とRが結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CHCOOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CHCO−C1−6アルキル、−C(=O)NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、−S(O)C−Cアルキル、SOH、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する、
    請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. とRが結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CHCOOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CHCO−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、4〜7員の飽和複素環を形成する、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. とRが結合して、2個の環を含む複素環(ここにおける環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)を形成する、
    請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、又はベンズオキサジニルである、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 式III:
    Figure 2007536266
    [式中、
    及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノからそれぞれ独立して選ばれ;
    13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
    (i)は、Rであり;そして
    (ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり;そして
    Gは、CH、硫黄、酸素又はNR(ここにおけるRは、
    (i)水素であるか;
    (ii)Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール環である)である]
    で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Gが酸素である、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル及びフェノキシ(ここにおけるフェニル又はフェノキシ基が、Rから選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、
    請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキルであり;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
    請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. が、ヒドロキシ、メチル、エチル又はメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式:
    Figure 2007536266
    [式中、
    及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    10及びR11は、水素、C1−6アルキル、C1−2ハロアルキル及びC−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)からそれぞれ独立して選ばれ;そして
    12は、R、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルコキシ)並びにYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は、隣接する2つのR12基は結合して、5〜7員の縮合した炭素環又は複素環を形成する]
    で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 12が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ並びに(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示す、請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
    請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項31に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項31に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 式:
    Figure 2007536266
    (式中、
    及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    12及びR13は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示し;
    14は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル又は(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、COOH、CONH、CHCOOH、CHCONH、C1−6アルコキシカルボニル、CHCO−C1−6アルキル、又はSOHであり;そして
    xは0、1又は2である)
    で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. xが1である、請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を、それぞれ独立して示し;そして
    14が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又はC−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)である、
    請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項38に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. 式:
    Figure 2007536266
    (式中、
    及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    12及びR13は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
    Gは、CH、NH、硫黄又は酸素であり;
    は、N、CH、又はCRであり;そして
    xは0、1又は2である)
    で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. xが1である、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. 12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を、それぞれ独立して示す、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. 式:
    Figure 2007536266
    (式中、
    及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    12及びR13は、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示し;
    Gは、CH、NH又は酸素であり;そして
    xは0、1又は2である)
    で表される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. xが1である、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. GがCHである、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. 12及びR13が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、及び(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示す、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. 12及びR13が、ハロゲン、C−Cアルキル及びC−Cアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. が、C−Cアルキルであり;そして
    12及びR13の各々が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、
    請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項51に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項55に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  57. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項55に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. AがORであり;そして
    が、R、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びC−Cアルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、フェニルC−Cアルキル、ナフチルC−Cアルキル、ピルジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル又はピロリルC−Cアルキルである、
    請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. が、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びC−Cアルノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
    が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項61に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項61に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. 式:
    Figure 2007536266
    (式中、
    Dは、CH又はNであり;
    及びR3aは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH、SONH、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    21は、R及びLRから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
    隣接する2つのR21基は結合して、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、縮合した5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
    Lは、単共有結合又は−CH−であり;そして
    は、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである)
    で表される、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. 21が、R及びLRから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
    が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルであり;
    及びRが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル及びC−Cアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
    Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項64に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項64に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はArが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項66に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  68. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されているフェニルである、請求項66に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  69. Figure 2007536266
    で表される基が、Rからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、及びベンゾオキサゾリルから選ばれる、請求項64に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  70. が−NRであり;そして
    Arがヘテロアリールである、
    請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. が存在しない、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、又は(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキルである、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. が、水素、C−Cアルキル又はC−Cアルコキシである、請求項72に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項73に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、及び(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. が、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項75に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている、請求項77に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. が、
    (i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
    (ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
    が、
    (i)水素であるか;
    (ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
    (iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
    請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. が、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cアルカノイル、及びC−Cアルカノイルオキシからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、インドリルC−Cアルキル、インダゾリルC−Cアルキル、ベンゾシクロアルケニルC−Cアルキル、デカヒドロナフチルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリルC−Cアルキル、テトラヒドロキノリニルC−Cアルキル及びテトラヒドロナフチルC−Cアルキルから選ばれ;そして
    が、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又は(C−C炭素環)C−Cアルキルである、
    請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  81. とRが結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CHCOOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CHCO−C1−6アルキル、−C(=O)NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、−S(O)C−Cアルキル、SOH、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する、
    請求項70に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  82. とRが結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CHCOOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CHCO−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する、請求項81に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  83. 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項82に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. 式IX:
    Figure 2007536266
    (式中、
    は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルよりなる群から選ばれ;
    は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、−O−(CR−XR、−O−(CR−Y、−N(R)−(CR−XR、及び−N(R)−(CR−Yから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基を示し;
    は、
    (i)R、C−Cアルカノイル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、及びXRから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、モノ−又はジ−(C−Cアルキルアミノ)C−Cアルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、アリールC−Cアルキル、又は(複素環)C−Cアルキルであるか;又は
    (ii)Rと結合して、RとRが結合する窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここにおける複素環は、R、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
    は、
    (i)水素であるか;
    (ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、又は(C−C炭素環)C−Cアルキルであるか;又は
    (iii)Rと結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
    Arは、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
    及びRは、同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシ、及び直鎖又は分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基からそれぞれ独立して選ばれるが、これらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(C=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)NH(C1−6アルキル)、−S(O)N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよく;
    Xは、−CH−、−CHR−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR−、−S(O)NH−、−S(O)NR−、−NHC(=O)−、−NRC(=O)−、−NHS(O)−、及び−NRS(O)−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ;
    Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、−O−(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、及び−S(O)(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、3〜7員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
    mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
    nは0、1、及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である)
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  85. Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  86. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1個と3個の間の残基で置換されている、請求項85に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  87. Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されていてもよい、インダゾリル、インドリる、又はベンゾイミダゾリルである、請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  88. が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C3−8シクロアルキル、又はC3−8シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
    が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、並びに(アミノ)C0−6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、
    請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  89. が、R、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルキル)、モノ−及びジ−C−Cアルキルアミノ(C−Cアルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C−Cアルキル、C−Cアルカノイル並びにC−Cアルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、フェニルC−Cアルキル、ピリジルC−Cアルキル、ピリミジニルC−Cアルキル、チエニルC−Cアルキル、イミダゾリルC−Cアルキル、ピロリルC−Cアルキル、ピラゾリルC−Cアルキル、インドリルC−Cアルキル、インダゾリルC−Cアルキル、ベンゾシクロアルケニルC−Cアルキル、デカヒドロナフチルC−Cアルキル、ベンゾイソチアゾリルC−Cアルキル、テトラヒドロキノリニルC−Cアルキル及びテトラヒドロナフチルC−Cアルキルから選ばれ;そして
    が、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又は(C−C炭素環)C−Cアルキルである、
    請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  90. とRが結合して、1個又は2個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CHCOOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CHCO−C1−6アルキル、−C(=O)NH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、モノ−及びジ−(C−Cアルキル)アミノ、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、(C−Cシクロアルキル)C−Cアルキル、−S(O)C−Cアルキル、SOH、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成する、
    請求項84に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  91. とRが結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CHCOOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CHCO−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する、請求項90に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  92. 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項91に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  93. インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、500nM以下のIC50値を示す、請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  94. インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、25nM以下のIC50値を示す、請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  95. GTP結合試験において5%未満の作用薬活性を示す、請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  96. 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
  97. 注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項95に記載の医薬組成物。
  98. 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5a受容体を発現する細胞と接触させて、これによりC5a受容体によるシグナル伝達を減少させる、細胞のC5a受容体のシグナル伝達活性を阻害する方法。
  99. 細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項97に記載の方法。
  100. 動物がヒトである、請求項97に記載の方法。
  101. 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5aがC5a受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量及び条件下で、C5a受容体と接触させる、C5aがインビトロでC5a受容体に結合するのを阻害する方法。
  102. 請求項1、2、又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5aがインビトロでクローンのC5a受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量で、C5a受容体を発現する細胞と接触させ、これによりC5aがヒト患者中のC5a受容体に結合するのを阻害するのを阻害する方法。
  103. 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することより、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法。
  104. 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、線維症、心臓線維症、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法。
  105. 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与することにより、嚢胞性線維症に罹っている患者を治療する方法。
  106. 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、炎症の治療を必要とする患者に投与することにより、炎症に罹っている患者を治療する方法。
  107. 請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、哺乳類の白血球に接触させることにより、C5a受容体介在の細胞の走化性を阻害する方法。
  108. (a)検出可能な程度に標識された請求項1、2又は84の何れか一項に記載の化合物を、化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有する組織サンプルに接触させること;及び
    (b)結合した化合物を検出すること;
    よりなる、組織サンプル中のC5a受容体を局在化する方法。
  109. 化合物が放射性標識されている、請求項107に記載の方法。
  110. (a)容器中の請求項96に記載の医薬組成物;及び
    (b)当該組成物を炎症に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
    を包含する、包装された医薬製剤。
  111. (a)容器中の請求項96に記載の医薬組成物;及び
    (b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者の治療にこの組成物を使用するための説明書;
    を包含する、包装された医薬製剤。
  112. (a)容器中の請求項96に記載の医薬組成物;及び
    (b)当該組成物を、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
    を包含する、包装された医薬製剤。
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