JP2007536266A - １−アリール−４−置換イソキノリン類 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）：
Figure 2007536266

で表される１−アリール−４−置換イソキノリン類縁体（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ａ及びＡｒは、本明細書中で定義されている）を提供する。このような化合物は、Ｃ５ａ受容体のリガンドである。式Ｉ及びＩＩで表される好ましい化合物は、高い親和性でＣ５ａ受容体と結合し、Ｃ５ａ受容体におけるニュートラルアンタゴニスト又は逆作動薬活性を示す。本発明はこのような化合物を含有してなる医薬組成物、またこのような化合物を各種の炎症、心臓血管、及び免疫系の疾患を治療するために使用することに関する。更に、本発明は、Ｃ５ａ受容体の局在化のためのプローブとして有用である標識された１−アリール−４−置換イソキノリン類を提供する。

Description

本発明は概ね、有用な薬理学的性質を有している１−アリール−４−置換イソキノリン類に関する。本発明は更に、このような化合物を各種の炎症及び免疫系疾患の治療のための使用、並びにＣ５ａ受容体の局在化のためのプローブとしての使用に関する。
７４個のアミノ酸からなるペプチドであるＣ５ａは、補体Ｃ５タンパク質が補体Ｃ５転換酵素により補体のカスケードで分解されて生成する。Ｃ５ａはアナフィラトキシン活性（例えば、気管支収縮及び血管性痙攣）と走化性活性の両方を有し、血管及び細胞において炎症性の応答を引き起こす。即ちＣ５ａは、血漿タンパク質であって、刺激が起こった場所でほとんど即、有効な応答をするので、最初の炎症性の刺激で、増加、増殖を引き起こす複合的な連鎖反応を誘発する重要なメディエーター（key mediator）である。Ｃ５ａペプチドのアナフィラトキシン活性及び走化性活性は、分子量５２ｋＤの膜結合型Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＣ５ａ受容体（ＣＤ８８抗原）との相互作用により媒介されると考えられている。Ｃ５ａは多形核白血球に対する強力な化学誘引物質であって、好中球、好塩基球、好酸球及び単核白血球を炎症そして／または細胞損傷部位へ動員する。Ｃ５ａは多種の炎症性細胞に対するもっとも強力な走化性薬剤として知られている。Ｃ５ａは多様な抗菌機能、例えば食細胞機能に際して好中球を「準備」、又は動員する。更にＣ５ａは、炎症メディエータ（例えば、ヒスタミン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン及びロイコトリエン）の放出、及び顆粒球よりリソソーム酵素及びその他の細胞毒の放出を促す。その他Ｃ５ａには、活性酸素の産生及び平滑筋収縮を促進するという働きもある。
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、Ｃ５ａレベルの増加への関与を示している。
Ｃ５ａがその受容体と結合することをブロックする薬剤及び反作用薬を含むその他の薬剤は、Ｃ５ａ受容体の相互作用に関連するシグナル伝達を調節するが、走化性も含めて、前記の炎症性及び自己免疫性症状を増大させるアナフィラトキシン活性と関連する病因を阻害することができる。
本発明はこのような薬剤、及び更なる関連する利益を提供する。
（発明の要約）
ある態様において、本発明は式Ｉの１−アリール−４−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2007536266
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲＡＲＢ）ＯＲ４、−ＣＲＡＲＢＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲＡ’）＝ＣＲＡＲＢ、及びＣＲＡＲＢＱよりなる群から選ばれ；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−Ｅ−（ＣＲＣＲＤ）ｍ−Ｚ、及び−Ｅ−（ＣＲＣＲＤ）ｍ−ＸＲＡから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し；
Ｒ４は、
（ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、又はヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ａｒは、モノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり（ここにおけるＲ２が−ＮＲ４Ｒ５であるときは、Ａｒは置換されていてもよいヘテロアリールである）；
ＲＡ、ＲＡ’及びＲＢは、同一でも異なってもよく、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ：
（ｉ）は、水素、ヒドロキシであり；そして
（ｉｉ）は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基であり；
Ｅは、単共有結合、酸素、又はＮＲＡであり；
Ｘは、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、３〜７員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｑは、飽和、不飽和又は芳香族で、縮合、スピロ又は結合して繋がっている１，２又は３個の環に配置された３〜１８個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり；
ｍは、０〜８の整数からそれぞれ独立して選ばれ；そして
ｎは０、１、及び２からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある特定の他の態様では、本発明の化合物は式ＩＩの１−アリール−４−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2007536266
式中、
Ａｒは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ａは、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、又はＣＲ４（ＸＲｙ）２であり；
Ｒ１は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれ：
（ｉ）は、水素、ハロゲン、アミノ、及びシアノであり；そして
（ｉｉ）は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−Ｅ−（ＣＲＣＲＤ）ｍ−Ｚ、及び−Ｅ（ＣＲＣＲＤ）ｍ−ＸＲＡから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し；
Ｒ４は、
（ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、又はヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｅは、単共有結合、酸素、又はＮＲＡであり；
Ｘは、単共有結合、−ＣＲＡＣＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲＢ−であり；そして
Ｒｙは、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）ＲＸ、オキソ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−ＮＨＳ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏｎ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環Ｃ０−Ｃ４アルキル又は（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
Ｗは、単共有結合、−ＣＲＡＲＢ−、−ＮＲＢ−又は−Ｏ−であり；
Ｚは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及び−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、３〜７員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれる。
ＲＡ及びＲＢは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ；
（ｉ）は、水素であり；そして
（ｉｉ）は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル並びにＺから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、飽和又は部分飽和の（Ｃ３−Ｃ１０炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び飽和又は部分飽和の（３〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ及びＲＤは、ＲＡ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれ；
ＲＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、並びに−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
ｍは、０〜８からそれぞれ独立して選ばれる整数であり；そして
ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある特定の他の態様では、本発明の化合物は式ＩＸの１−アリール−４−置換イソキノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2007536266
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、−Ｏ−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−ＸＲＡ、−Ｏ−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−Ｙ、−Ｎ（ＲＢ）−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−ＸＲＡ、又は−Ｎ（ＲＢ）−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−Ｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し；
Ｒ４は、
（ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、又はヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ５は、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ａｒは、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＲＡ及び及びＲＢは、同一でも異なってもよく、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ：
（ｉ）は、水素、ヒドロキシであり；そして
（ｉｉ）オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基であり；
Ｘは、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、３〜７員の炭素環及び複素環基からそれぞれ独立して選ばれ；
ｍは、０〜８の整数からそれぞれ独立して選ばれ；そして
ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
ある態様において、本発明のＣ５ａ受容体調節剤は、Ｃ５ａ受容体に対して高い親和性（すなわち、Ｃ５ａ受容体へ結合する親和定数が１マイクロモル未満）又はＣ５ａ受容体に対して非常に高い親和性（すなわち、Ｃ５ａ受容体へ結合する親和定数が１００ナノモル未満）を示す。ある態様においては、このような調節剤は、ヒトＣ５ａ受容体に対して、ラット又はマウスＣ５ａ受容体に対するよりも高い、好ましくは少なくとも５倍高い、より好ましくは１０倍高い親和性を示す。Ｃ５ａ受容体に対する化合物の親和性は、例えば実施例１６に示されている試験のような、放射性リガンド結合試験により測定できる。
ある態様では、本発明の調節剤は、逆作動薬のような、Ｃ５ａ受容体の拮抗薬である。このようなある特定の化合物は、インビトロでの標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験（実施例１１に示されている試験のような）又はカルシウム非固定化試験（実施例１８に記載のような）において、１マイクロモル以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下又は２５ｎＭ以下のＥＣ５０値を示す。
更なる態様では、Ｃ５ａ受容体拮抗薬は、実質的にＣ５ａ受容体の作動活性がない（すなわち、実施例１７に記載されているようなＧＴＰ結合試験で５％未満の作動活性を示す）。
その他の態様では、本発明は更に、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の少なくとも１つを含有してなる、医薬組成物を提供する。このような医薬組成物の製造の方法も提供する。このような組成物は、各種の炎症及び免疫系疾患に関連する炎症のような、Ｃ５ａが介在する炎症の治療に特に有用である。
更なる態様では、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の少なくとも１つを、Ｃ５ａ受容体を発現する細胞と接触させて、これによりＣ５ａ受容体によるシグナル伝達を減少させる、細胞のＣ５ａ受容体のシグナル伝達活性を阻害する方法が提供される。
本発明のＣ５ａ受容体調節剤の少なくとも１つを、Ｃ５ａがＣ５ａ受容体と結合するのを検出可能な程度に阻害するのに十分な量及び条件下で、Ｃ５ａ受容体と接触させる、Ｃ５ａがインビトロでＣ５ａ受容体に結合するのを阻害する方法が更に提供される。
本発明は更に、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の少なくとも１つを、Ｃ５ａ受容体を発現する細胞と接触させる、Ｃ５ａがヒト患者中のＣ５ａ受容体に結合するのを阻害する方法が提供される。
更なる態様では、本発明は抗炎症の治療又は免疫調節の治療が必要な患者を治療する方法を提供する。このような方法は一般に、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することからなる。本発明はこのような疾患に罹っているヒト、飼い慣らされた連れ合いとしての動物（ペット）又は家畜を治療することを意図している。
このような態様において、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、嚢胞性線維症、関節リウマチ、乾癬、循環系疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法が提供される。
更なるこのような態様において、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法が提供される。
本発明は更に、本発明のＣ５ａ受容体調節剤の治療有効量を、哺乳類の白血球に接触させることにより、Ｃ５ａ受容体介在の細胞の走化性（好ましくは白血球（例えば好中球）の走化性）を阻害する方法を提供する。ある態様において、白血球は、ヒトの白血球のような、霊長類の白血球である。
更なる態様では、本発明は、本発明のＣ５ａ受容体調節剤を、受容体、好ましくはＣ５ａ受容体の局在化のプローブとして用いる方法を提供する。このような局在化は、例えば組織の切片（例えば、オートラジオグラフィーにより）又はインビボ（例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一陽電子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）による走査及び画像）中で実施することができる。
このようなある態様では、本発明は、
（ａ）検出可能な程度に標識された発明の化合物を、化合物がＣ５ａ受容体と結合することが可能な条件下で、Ｃ５ａ受容体を含有している組織サンプルに接触させること；及び
（ｂ）結合した化合物を検出すること；
よりなる、組織サンプル中のＣ５ａ受容体を局在化する方法を提供する。このような方法は、検出する前に、更に接触させた組織サンプルを洗浄する工程を含んでいてもよい。適当な検出可能な標識は、例えば、１２５Ｉ、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐ及び９９Ｔｃのような放射性標識を包含する。
本発明は、
（ａ）容器中の本発明の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、気管支喘息、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害のような、Ｃ５ａ受容体調節の応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上に罹っている患者の治療に用いるための説明書；
を包含する、包装された医薬製剤も提供する。
更なるその他の態様において、本発明は中間体を含めて、本発明の化合物の製造方法を提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することににより明確になるであろう。
（発明の詳細な説明）
上記のように本発明は、Ｃ５ａ受容体の活性及び／又はＣ５ａ受容体介在のシグナル伝達を調節する、１−アリール−４−置換イソキノリン類を提供する。このような化合物は、様々な状況下でＣ５ａ受容体活性を調節（好ましくは阻害）するために、インビトロ又はインビボで使用できる。
（化学的な記述及び用語）
化合物は一般に、本明細書では標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有している化合物については、（特定される以外は）全ての光学異性体及びこれらの混合物が包含されていることを理解すべきである。２つ又はそれ以上の不斉成分を有している化合物も、ジアステレオマーの混合物として存在するすることができる。更に、炭素−炭素の二重結合を有している化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体の化合物が本発明に含まれる。多種の互変異性体型として存在する化合物において、表示されている化合物は、一つの特定の互変異性体の何れかに限定されず、むしろ全ての互変異性体型を含むように意図されている。列挙される化合物は、更に化合物中の１つ又はそれ以上の原子が同位元素（すなわち、同じ原子番号であるが、異なる質量を有している原子）で置き換わっている化合物も含むように意図されている。一般例として、これに限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を包含し、そして炭素の同位元素は１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを包含する。
ある特定の化合物は、可変基（例えば、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１３、Ａｒ）を含む一般式を用いて本明細書に記載されている。特定しない限り、そのような式の各々の可変基は、何れもその他の可変基から独立して定義されており、式中に１回より多く現れる何れの可変基もその都度独立して定義される。従って、例えばある基が０〜２個のＲ＊で置換されていると示されていると、その基は非置換であるか又は２個までのＲ＊基で置換されていて、各々のＲ＊はＲ＊定義から独立して選ばれる。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
本発明で用いられる「１−アリール−４−置換イソキノリン類」という用語は、本明細書で示されている式Ｉ、式ＩＩ及び／又はその他の式で表される化合物、更にその薬学的に許容される塩を示す。このような化合物は指示されているように更に置換されていてもよい（例えば、１−アリール−３，４−ジ置換イソキノリン類は、「１−アリール−４−置換イソキノリン類」という用語に含まれる）ことは明らかであろう。
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される塩」は、化合物の酸又は塩基の塩形態であり、この塩形態は過度な毒性又は発癌性がなく、そして好ましくは、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当該技術分野で一般に認められているものである。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬剤の塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、本発明で提供される化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)」に記載されているものを包含しているということを認識するであろう。
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることにより調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
式Ｉ又はＩＩ（及び／又は本明細書で示されるその他の式）で表される化合物の各々は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体の形態とすることができるが、必ずしも必要というわけではない。更に、各種の結晶形及び多形体は、本発明の範囲内であり、更に本明細書で示される式で表される化合物のプロドラッグも範囲内である。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式Ｉ、式ＩＩ又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することにより製造することができる。
「治療有効量」（又は用量）とは、患者に投与することにより、患者に認識できる程の利点（例えば、治療中の疾患を検出可能な程軽減する）をもたらす量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準により検出可能である。治療有効量又は用量とは一般に、結果として（血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙液又は尿のような）体液中に、インビトロ試験で白血球の走化性を阻害し及び／又はインビトロでのカルシウム非固定化試験で測定してＣ５ａ受容体の活性又は活性化を変化させるのに十分な量である、ある濃度の化合物を存在させることである。患者に認識できる程の利点は、単回投与量の投与後に現れるか、又は化合物を投与するための指示に基づき、予め定められた投薬計画に従って治療有効量を繰り返し投与した後に現れることは、明瞭であろう。
本明細書で用いられる「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で記載されているその他の置換基のような残基であってよい。本明細書で用いられる「置換された」という用語は、指定された原子上の１個又はそれ以上の水素原子が、示されている置換基から選ばれたもので置き換えられることを意味するが、指定された原子の通常の価数が過剰とならず、かつ置換の結果として安定な化合物（つまり、単離でき、特定化でき、生物活性を試験することができる化合物）を生成する。置換基がオキソ基（すなわち、＝Ｏ）の場合は、原子上の２個の水素原子が置き換わる。オキソ基が芳香族炭素原子の置換基である場合、−ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）へ変換して、芳香性を失う。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。
「置換されていてもよい」という語句は、基が非置換であるか、又は１個又はそれ以上の置換可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位を、本明細書で検討されているような１個又はそれ以上の適当な置換基で置換されていてもよいことを示す。置換されていてもよいは、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」という語句でも示され、ここではＸが置換基数の最大値である。
適当な置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）、アルキルエーテル（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル）、アルキルチオ（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル）、ヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル）、アミノアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル）、ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ）、アルカノイル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル）、アルカノン（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルカノン）、アルカノイルオキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ）、アルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミド、アルキルスルフィニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル）、アルキルスルホニル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル）、アリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル及びフェネチルのような、（Ｃ６−Ｃ１８アリール）Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシのようなＣ６−Ｃ１８アリールオキシ）、アリールアルコキシ（例えば、（Ｃ６−Ｃ１８アリール）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）並びに／又はクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニルのような、３〜８員の複素環基を含有している。本明細書で示されている式中のある特定の基は、１〜３個の、１〜４個の又は１〜５個のそれぞれ独立して選ばれた置換基で置換されていてもよい。
２つの文字又は記号の間にないダッシュ「−」は、置換基の結合点を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いられる「アルキル」は、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するように意図されており、特定されている場合には、特定数の炭素原子を有している。従って、本明細書で用いられる「Ｃ１−Ｃ６アルキル」（又は「Ｃ１−６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有しているアルキル基を示す。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０アルキル基）又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルのような、１〜８個の炭素原子を有している基（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子を有している基（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１〜４個の炭素原子を有している基（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含有する。ある態様において、好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び３−ペンチルである。「アミノアルキル」は、１個又はそれ以上の−ＮＨ２置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、１個又はそれ以上の−ＯＨ置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなヒドロキシ基である。
「アルキレン」は、上記で定義されるような２価のアルキル基を示す。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、単共有結合又は１〜４個の炭素原子を有しているアルキレン基である。
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルのような、１又はそれ以上の飽和炭素−炭素結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基（それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有している）を包含する。
「アルキニル」は、１個又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルキニル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。アルキニル基は、例えばエチニル及びプロピニルのような基を包含する。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１〜６個又は１〜４個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが代表的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。
「アルカノイル」という用語は、カルボニル結合を介して結合している上記で定義されるアルキル基を示す。アルカノイル基は、それぞれ２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、これは（Ｃ２−Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル」という用語によって包含される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
「アルカノン」は、少なくとも１箇所がオキソ基で置換され、指定された数の炭素原子を有している、上記で定義されたアルキル基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３〜８個、６個又は４個の炭素原子を有しているアルカノンである。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は、構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有している。
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合している直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２〜８個、６個又は４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は、構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有している。
「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）結合を介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般構造：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有している基）を示す。アルコキシカルボニル基は、基のアルキル部に、それぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有している（すなわち、ケト結合の炭素は、指定された炭素原子の数に含まれない）、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を示し、Ｃ３アルコキシカルボニルは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を示す。
本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を介して結合しているアルカノイル基（例えば、一般構造：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有している基）を示す。アルカノイルオキシ基は、基のアルキル部分に、それぞれ１〜８個、６個又は４個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６及びＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有している２級又は３級アミンを示し、ここにおいて、アルキルの各々は同一でも又は異なっていてもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基（ここにおいて、それぞれのアルキルは同一でも異なってもよく、１〜８個の炭素原子を含有していてよい）、更にモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基を包含する。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合（Ｃ０アルキル）又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基（すなわち、一般構造：−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２を有している基、ここでは、アルキルの各々は同一でも又は異なっていてもよい）を示す。同様に、「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ」は、アルコキシ基を介して結合しているアルキルアミノ基（すなわち、式：−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の基）を示す。
「（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（２−アセトアミド）アミノ」は、１個の水素がＣ１−Ｃ６アルキルで置き換わり、そして他方の水素が２−アセトアミド基で置き換わったアミノ基を示す。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がそれぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルで置き換わっている、アミド基を示す。このような基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）」又は「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）」で示すこともできる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である（例えば、「ハロＣ１−Ｃ８アルキル」基は１〜８個の炭素原子を有し、「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」基は１〜６個の炭素原子を有している）。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチルを包含する。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本発明のある特定の化合物において、５個又は３個より多くないハロアルキル基が存在している。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上記で定義されるハロアルキル基を示す。「ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ」基は１〜８個の炭素原子を有している。
「炭素環」は、各々の環に３〜８個の原子を有し、そして全ての環員原子が炭素である、１又は２個の縮合、懸吊又はスピロ環を有している、飽和、部分飽和、又は芳香族の何れかの環である。「炭素環」という用語は、フェニル及びナフチルのような芳香族基を、更に芳香族環及び非芳香族環の両方からなる基（例えば、テトヒドロナフチル）、及び飽和及び部分飽和の環を有している基（シクロヘキシル及びシクロヘキセニルのような）をも包含する。置換が指示されている場合は、置換により安定な化合物が得られるなら、炭素環はどの環員原子が置換されてもよい。「Ｃ３−Ｃ１０炭素環」という用語は、３〜１０個の環員原子を有している基を示す。「（Ｃ３−Ｃ１０炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル」基は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているＣ３−Ｃ１０炭素環である。
ある特定の炭素環は「シクロアルキル」（すなわち、飽和又は部分飽和の炭素環）である。このような基は一般に、３〜約８個の環員炭素原子を含有し、ある態様においては、このような基は３〜７個の環員炭素原子を含有している。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、更に１個又はそれ以上の二重又は三重結合を有しているもの（例えば、シクロヘキセニル）及びノルボルナン又はアダマンタンのような架橋又はかご型の飽和環基をも包含する。置換されるときは、何れの環員炭素原子も指定された置換基と結合することができる。
「（シクロアルキル）アルキル」という用語の、「シクロアルキル」及び「アルキル」は上記で定義されるものであり、結合点はアルキル基上である。この用語は、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルを包含する。「（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している３〜７員のシクロアルキル環を示す。
同様に、「（シクロアルキル）アルコキシ」は、アルコキシ基を介して結合しているシクロアルキル基（すなわち、式：Ｏ−アルキル−シクロアルキルの基）を示す。
「シクロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のシクロアルキル（例えば、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ）を示す。
その他の炭素環は、「アリール」（すなわち、少なくとも１つの芳香環からなる炭素環）である。アリール基では、芳香環に加えて、更なる非芳香環を存在させてもよい。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル）、ビフェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルを包含する。
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基を介して結合しているアリール基を示す。ある特定のアリールアルキル基はアリールＣ０−Ｃ２アルキルで、このアリール基は単共有結合又はメチレン又はエチレン残基を介して結合している。このような基は、例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル及び２−フェニル−エチルのような、フェニル又はナフチルが結合又はＣ１−Ｃ２アルキルを介して結合している基を包含する。
「アリールオキシ」という用語は、酸素を介して結合しているアリール基（すなわち、一般構造：−Ｏ−アリールを有している基）を示す。フェノキシが代表的なアリールオキシ基である。
「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して結合しているアリール基（すなわち、一般構造：−Ｏ−アルキル−アリールを有している基）を示す。
「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄又は窒素のような、炭素以外の原子である。
「複素環」又は「複素環基」という用語は、１又は２個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、各々の環に３〜８個の原子、そして少なくとも１つの環に、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子（その他の環員原子は炭素原子である）を有している飽和、部分不飽和、又は芳香族の基を示すために用いられる。ある特定の複素環は、３〜１０員の単環又は２環の基であり、その他のものは４〜６員の単環の基である。これらの複素環は、安定な構造をもたらすならば、どのヘテロ原子又は炭素原子においても結合できる、そして得られる化学物が安定ならば、炭素及び／又は窒素原子上で置換されうる。何れの窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子も酸化されてもよく、何れの窒素原子も４級化されてもよい。
「（複素環）アルキル」という用語の変形物は、単共有結合又はアルキレン基を介して結合している複素環を示す。このような基は、例えば（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル基（ここでは、複素環が３〜１０個の環員原子を有し、そして単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している）を包含する。他に規定がない限り、このような基の複素環部分は、飽和、部分飽和又は芳香族であってよい。「（４〜６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している、４〜６員のヘテロシクロアルキル基を示す。
ある特定の複素環は、「ヘテロアリール」（すなわち、１〜４個のヘテロ原子を有している少なくとも１つの芳香環からなる基）である。ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数が１を越えるときは、これらのヘテロ原子は互いに隣接せず、好ましくはＳとＯの総数は、１、２又は３より、好ましくは１又は２より大きくなく、最も好ましくは１より大きくない。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを包含する。
その他の複素環は本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」（すなわち、飽和又は部分飽和の複素環）として示されている。ヘテロシクロアルキル基は、各々が３〜約８個の環員原子、より具体的には５〜７個の環員原子を有している、１又は２個の環を包含する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルを包含する。
複素環基の更なる例には、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２，３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェンキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
「Ｃ５ａ受容体」は、Ｃ５ａ蛋白に特異的に結合するＧ蛋白質共役受容体である。ある好ましいＣ５ａ受容体は、「Gerard and Gerard (1991) Nature 349: 614-17」に記載されている、ヒトＣ５ａ受容体のＰＣＲ生成物を生成する配列の蛋白生成物のような、ヒトＣ５ａ受容体である。このヒトＣ５ａ受容体は、「Boulay (1991) Biochemistry, 30 (12): 2993-9」（この受容体をコードする核酸配列は、GENBANK Accession NO. M62505 で得られる）に記載のものでもよい。非霊長類のＣ５ａ受容体は、ラットＣ５ａ受容体（GENBANK Accession No. X65862、Y09613 又はAB003042 を有している核酸配列によりコードされる）、イヌＣ５ａ受容体（GENBANK Accession No. X65860 を有している核酸配列によりコードされる）、及びモルモットＣ５ａ受容体（GENBANK Accession No. U86103 を有している核酸配列によりコードされる）を包含する。
「Ｃ５ａ受容体調節剤」（本明細書では「調節剤」とも表す）は、Ｃ５ａ受容体の活性化及び／又は活性（すなわち、本明細書で示されている、Ｃ５ａ受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験を用いて測定できる、Ｃ５ａ受容体介在のシグナル伝達）を調節する化合物である。ある態様において、このような調節剤は、標準的なＣ５ａ受容体放射性リガンド結合試験において、Ｃ５ａ受容体との結合に対して１マイクロモル未満の親和定数：及び／又は標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル未満のＥＣ５０値を示す。その他の態様において、このＣ５ａ受容体調節剤は、このような試験において５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は５ｎＭ未満の親和定数又はＥＣ５０値を示す。調節剤はＣ５ａ受容体の作動薬又は拮抗薬であってもよいが、本明細書で述べられているある特定の目的に対しては、調節剤はＣ５ａとの結合によりＣ５ａ活性を阻害する（すなわち、調節剤は拮抗薬である）ことが好ましい。更に、あるいは、調節剤はＣ５ａ受容体の逆作動薬として作用してもよい。ある態様において、本発明の調節剤は、クローンの、組換え技術により発現された受容体又は自然に発現された受容体であってもよい、ヒトＣ５ａ受容体のような霊長類のＣ５ａ受容体の活性化及び／又は活性を調節する。ヒト以外の特定の種の動物を処理するためには、その特定の種のＣ５ａ受容体に対して高い親和性を示す化合物が好ましい。
ある特定のＣ５ａ受容体調節剤は、本明細書の実施例１１に明記されているような、標準的なインビトロでのＣ５ａ受容体介在の走化性試験において、高い活性を示す。このような化合物は、このような標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験において、４μＭ以下のＥＣ５０値を、好ましくはこのような試験において１μＭ以下のＥＣ５０値を、より好ましくはこのような試験において０．１μＭ以下のＥＣ５０値を、更により好ましくはこのような試験において１０ｎＭ以下のＥＣ５０値を示す。
Ｃ５ａ受容体の「逆作動薬」は、Ｃ５ａ受容体の活性を、添加されたＣ５ａが存在しないときの基礎活性水準より下に減少させる化合物である。逆作動薬は、Ｃ５ａ受容体の存在場所でのＣ５ａの活性も阻害でき、及び／又はＣ５ａがＣ５ａ受容体に結合することを阻害できる。化合物のＣ５ａのＣ５ａ受容体との結合を阻害する能力は、実施例１６にある放射性リガンドの結合試験のような、結合試験により測定できる。Ｃ５ａ受容体の基礎活性は、実施例１７の試験のような、ＧＴＰ結合試験から決定することができる。Ｃ５ａ受容体活性の減少もＧＴＰ結合試験又は実施例１８の試験のような、カルシウム非固定化試験から決定することができる。
Ｃ５ａ受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｃ５ａ受容体の存在場所でのＣ５ａの活性を阻害するが、Ｃ５ａ受容体の基礎活性を有意に変化させない化合物である。Ｃ５ａ受容体のニュートラルアンタゴニストは、Ｃ５ａのＣ５ａ受容体との結合を阻害できる。
Ｃ５ａ受容体の「部分作動薬」は、Ｃ５ａ受容体の活性をＣ５ａの非存在下における受容体の基礎活性水準より上に上昇させるが、Ｃ５ａ受容体の活性を天然の作動薬である、Ｃ５ａの飽和濃度によりもたらされる水準までには上昇させない。部分作動薬の化合物は、Ｃ５ａのＣ５ａ受容体との結合を阻害できる。Ｃ５ａ受容体の部分作動薬は通常、天然の作動薬：Ｃ５ａの受容体飽和濃度によりもたらされる活性水準の５％から９０％の範囲で上昇させるように、Ｃ５ａ受容体の活性を上昇させる。
（Ｃ５ａ受容体調節剤）
上記のように、本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＸで表される１−アリール−４−置換イソキノリン類を提供する。このような化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患のような、Ｃ５ａ受容体調節の応答に関連する疾患及び障害に罹っている患者の治療を包含する、多くの状況下でＣ５ａ受容体活性を変化させるために用いることができる。Ｃ５ａ受容体調節剤は、Ｃ５ａ受容体の検出及び局在化のプローブとして、及びリガンド結合及びＣ５ａ受容体介在のシグナル伝達試験に於ける標準物質として、各種のインビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）においても使用することができる。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＸで表される化合物は、Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであるような化合物を包含する。式Ｉ、ＩＩ又はＩＸで表されるその他の化合物は、Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである化合物、又はＲ１が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである化合物を包含する。
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＸで表される他の化合物は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、並びに（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示すような化合物を包含する。その他の化合物において、Ｒ３が存在しない（例えば、イソキノリンの炭素環が非置換である）ことが好ましい。式Ｉ、ＩＩ又はＩＸで表されるその他の化合物は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＳＯ２ＮＨ２から、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示すような化合物を包含する。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＸで表される更なる他の化合物は、
Ｒ４が、
（ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びにＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し、そして
Ｒ５が、
（ｉ）水素であるか；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
化合物を包含する。
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＸで表される他の化合物では、Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＸで表される他の化合物では、Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＸで表される更なる他の化合物においては、Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである。
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＸで表される化合物は、Ａが、ＮＲ４Ｒ５である化合物を包含し、本明細書では式ＩＩ−ａで表される化合物として示す。
式ＩＩ−ａで表される化合物は、
Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、インドリルＣ０−Ｃ４アルキル、インダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾシクロアルケニルＣ０−Ｃ４アルキル、デカヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、テトラヒドロキノリニルＣ０−Ｃ４アルキル及びテトラヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
化合物を包含する。
本明細書で示される式ＩＩ−ａで表される他の化合物は、Ｒ４とＲ５が結合して、１個又は２個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環（ここにおける複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成する化合物を包含する。
式ＩＩ−ａで表される他の化合物は、Ｒ４とＲ５が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、及び−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜７員の飽和複素環を形成する化合物を包含する。
式ＩＩ−ａで表される他の化合物は、Ｒ４とＲ５が結合して、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニル等を形成する化合物を包含する。
式ＩＩ−ａで表される他の化合物においては、Ｒ４とＲ５が結合して、各々の環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、２個の環からなる複素環を形成する。
Ｒ４とＲ５が結合して２環性の複素環を形成する式ＩＩ−ａで表されるその他の化合物は、複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、ベンズオキサジニル等である化合物を包含する。
本発明は、化合物が式ＩＩＩで表される、式ＩＩの化合物及びその薬剤の塩を提供する。
Figure 2007536266
式中、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１３は、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し：
（ｉ）は、ＲＸであり；そして
（ｉｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり；
Ｇは、ＣＨ２、硫黄、酸素又はＮＲＥ（ここにおけるＲＥは、
（ｉ）水素であるか；又は
（ｉｉ）ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール環である）である。
式ＩＩＩで表される化合物においては、Ｇが酸素である。
式ＩＩＩで表されるその他の化合物においては、Ｒ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル、及びフェノキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示し、ここにおけるフェニル又はフェノキシ基の各々が、ＲＸから選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
式ＩＩ−ａで表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2007536266
式中、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）から、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ１２は、ＲＸ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、及びＹＺから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示すか；又は
隣接する２つのＲ１２基は、結合して、縮合した５〜７員の炭素環又は複素環を形成する。
本発明は、Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示す化合物を包含する、式ＩＶで表される化合物を提供する。
式ＩＶで表される他の化合物は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ａｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
式ＩＩ−ａで表される他の化合物は、式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2007536266
式中、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１２及びＲ１３は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を、それぞれ独立して示し；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、又はＳＯ３Ｈであり；そして
ｘは０、１又は２であるか、又はある特定の化合物においては、ｘが１である。
式Ｖで表される化合物は、
Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基をそれぞれ独立して示し；そして
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）である、
化合物を包含する。
本発明は、Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する、式Ｖで表される化合物を提供する。
式ＩＩ−ａで表される更なる他の化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2007536266
式中、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１２及びＲ１３は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
Ｇは、ＣＨ２、ＮＨ、硫黄又は酸素であり；
Ｇ３は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲＸであり；そして
ｘは０、１又は２であるか、又はある特定の化合物においては、ｘが１である。
本明細書で示される式ＩＩ−ａで表される他の化合物は、式ＶＩＩを満足する化合物を包含する。
Figure 2007536266
式中、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ１２及びＲ１３は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基をそれぞれ独立して示し；
Ｇは、ＣＨ２、ＮＨ又は酸素であり；そして
ｘは０、１又は２であるか、又はある特定の化合物においては、ｘが１である。
本発明で示される式ＶＩ又は式ＶＩＩで表される化合物において、Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、並びに（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基をそれぞれ独立して示す。式ＶＩ及び式ＶＩＩで表される他の化合物は、Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基をそれぞれ独立して示す、化合物を包含する。
式ＶＩＩで表される他の化合物は、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基をそれぞれ示す、
化合物を包含する。
本明細書で示される式ＩＩで表される他の化合物は、本明細書で式ＩＩ−ｂの化合物と定義される化合物を包含し、この場合、
ＡがＯＲ４であり；そして
Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＣ２−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ピルジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル又はピロリルＣ０−Ｃ４アルキルである。
式ＩＩ−ｂで表される化合物は、Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＣ２−Ｃ４アルノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、化合物を包含する。
本発明の更なる他の化合物は、式ＶＩＩＩを満足する式ＩＩ−ｂで表される化合物を包含する。
Figure 2007536266
式中、
Ｄは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ２１は、ＲＸ及びＬＲｄからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示すか；又は
隣接する２つのＲ２１基は結合して、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、５〜７員の縮合した炭素環又は複素環を形成し；
Ｌは、単共有結合又は−ＣＨ２−であり；そして
Ｒｄは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
本発明の式ＶＩＩＩで表される化合物は、
Ｒ２１が、ＲＸ及びＬＲｄからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
式ＶＩＩＩで表される更なる他の化合物は、
Figure 2007536266
で表される基が、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル及びベンゾオキサゾリルから選ばれる、化合物を包含する。
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの何れか１つで表される化合物は、Ａｒ置換基が、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、化合物を包含する。式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの何れか１つで表される他の化合物において、Ａｒが、モノ−、ジ−及びトリ−置換フェニルよりなる群から選ばれるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの何れか１つで表される他の化合物は、Ａｒ置換基が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、化合物を包含する。
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで表される化合物は、Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルである、化合物を包含する。
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで表される他の化合物において、Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであるか、又は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである。
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで表される更なる他の化合物は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及び（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、化合物を包含する。
式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩで表される他の化合物において、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、及びＳＯ２ＮＨ２から、それぞれ独立して選ばれる、０個と２個の間の置換基を示す。
式ＩＸで表される化合物は、Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、化合物を包含する。
式ＩＸで表される他の化合物において、Ａｒ置換基が、非置換であるか、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されている。
式ＩＸで表される他の化合物において、Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されていてもよい、インダゾリル、インドリル、又はベンゾイミダゾリルである。
式ＩＸで表される他の化合物は、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、又はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及び（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、０〜２個の置換基を示す、
化合物を包含する。
式ＩＸで表される更なる他の化合物は、
Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、インドリルＣ０−Ｃ４アルキル、インダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾシクロアルケニルＣ０−Ｃ４アルキル、デカヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、テトラヒドロキノリニルＣ０−Ｃ４アルキル及びテトラヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
化合物を包含する。
式ＩＸで表される他の化合物において、Ｒ４とＲ５が結合して、１個又は２個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環を形成し、この複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
式ＩＸで表される他の化合物においては、Ｒ４とＲ５が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、及び−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、飽和の４〜７員の複素環を形成する。
式ＩＸで表される特定の化合物において、Ｒ４とＲ５が結合して形成する複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ及び上記のその他の式で表される化合物において、「置換されていてもよい」残基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−６アルカノン、Ｃ１−６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ０−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）及びＺ（ここにおけるｎ及びＺは、上記の通りである）から、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。式Ｉ及び上記のその他の式で表される他の化合物において、「置換されていてもよい」残基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、及びモノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ０−４アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。同様に、ある特定の化合物において、「モノ−、ジ−又はトリ−置換されている」残基は、上記で示した基からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている。
２個又はそれ以上の不斉中心を有している、本明細書で示される式で表される化合物は、少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有している。例えば、このような化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％のジアステレオマー過剰率を有することができる。ある特定のこのような化合物は、少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率を有している。
１個又はそれ以上の不斉中心を有している、本明細書で示される式で表される化合物は、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率を有している。例えば、このような化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の鏡像異性体過剰率を有していてもよい。ある特定のこのような化合物は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有している。単一の鏡像異性体（光学活性体）は、不斉合成、光学活性な前駆体からの合成又はラセミ分割により得られることは明らかであろう。ラセミ分割は、例えば分割剤の存在下での再結晶、又は例えばキラルなＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような、通常の方法で実施することができる。
本発明の１−アリール−４−置換イソキノリン類及びその薬学的に許容される塩は、インビトロでの標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験（実施例１１に記載されている）、放射性リガンド結合試験（実施例１６に記載されている）、又はＣ５ａ受容体介在のカルシウム非固定化試験（実施例１８に記載されている）を用いて測定できるような、Ｃ５ａ受容体の活性及び／又はリガンド結合を検出可能な程度に変化させる（調節する）。好ましい化合物は、このような標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験、放射性リガンド結合試験及び／又はカルシウム非固定化試験において、約５００ｎＭ以下のＥＣ５０値を、より好ましくは、このような試験で、約２５０ｎＭ以下のＥＣ５０値を、更に好ましくはこのような試験で、約２００、１５０、１００、５０、２５、１０、又は５ｎＭ以下のＥＣ５０値を示す。
化合物の最初の特定化は、実施例に述べられているような、Ｃ５ａ受容体の結合試験又は機能試験を用いて容易に実施でき、このような試験を高速スクリーニングができるようにセッティングして適用することにより迅速に処理することができるであろう。低分子化合物のＣ５ａ受容体の結合及び受容体調節の活性における効果を測定するのに適した更なる試験、更にインビボにおけるＣ５ａが誘発する好中球減少に対する効果を測定するのに適した試験は、刊行物、例えば米国特許第５，８０７，８２４号中に、その実施例６〜９、第１９〜２３欄に開示され、更に第１〜２欄に補体と炎症について考察されており、本明細書に参照として取り込まれている。当業者であれば、このような試験は必要応じて異なった種の細胞又は動物の使用に容易に適用できるということを認識できる。
ある態様において、好ましい化合物は、経口投与によるバイオアベイラビリティー（半致死量又は、好ましくは、薬学的に許容される経口投与量、好ましくは２グラム未満、更に好ましくは１グラム以下が、検出可能な程度Ｃ５ａが誘発する好中球減少の減弱のようなインビボ効果を示すような）、白血球の走化性を阻止する能力（ナノモル濃度で、好ましくはナノモル以下の濃度で）、低毒性（好ましい化合物は、Ｃ５ａ受容体調節量を患者に投与したときに無毒性である）、最小の副作用（好ましい化合物は、当該化合物のＣ５ａ受容体調節量を患者に投与したとき、プラセーボと比較しうる副作用を生じる）、血清タンパク質との低結合性、並びに好ましいインビトロ及びインビボでの半減期（好ましい化合物は、１日４回投与（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）、好ましくは１日３回投与（Ｔ．Ｉ．Ｄ）、更に好ましくは１日２回投与（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）、最も好ましくは１日１回投与を許容する、インビボ半減期と等しいインビトロ半減期を示す）、を含む好ましい薬理学的な性質を有している。補体活性の部位へ体内分布することも好ましい（例えば、中枢神経系の疾患の治療に用いられる化合物は血液脳関門を通過することが好ましいのに対し、抹消疾患の治療に用いられる化合物の脳内濃度が低いことが好ましい）。
本技術分野でよく知られている日常の試験は、これらの性質を評価して特定の用途のための優れた化合物を特定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測する試験は、Ｃａｃｏ−２細胞単層のような、ヒトの腸管細胞単層を越える輸送が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、当該化合物を投与された（例えば、静脈内に）実験動物中の化合物の脳内濃度から予測することができる。血清タンパク質との結合は、「Oravcova, et al. (1996) Journal of Chromatography B 677; 1-27」に記載されているような、アルブミン結合試験から予測することができる。化合物の半減期は、治療有効量を達成するのに必要な化合物の投与回数に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、「Kuhnz and Gieschen (1998) Drug Metabolism and Disposition 26; 1120-27」に記載されているような、ミクロソーム半減期の試験から予測できる。
上記のように、本発明の好ましい化合物は非毒性である。一般に、本明細書で用いられる「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡにより哺乳動物（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１つ又はそれ以上を充たすものである。
本発明で用いられる「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」化合物は、本明細書の実施例２０で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例２０で記載のように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」化合物とは、当該化合物の治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍用量を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又は、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に、当該化合物の治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍用量を、５〜１０日間毎日投与する治療を施しても、対応する対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％以下であれば、化合物は、「実質的な肝肥大をもたらさない」。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
同様に、実験用齧歯動物に、当該化合物の治療有効インビボ濃度を生じる最小用量の２倍量を投与しても、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを、偽治療を施した対照の１００％を越えて上昇させないならば、化合物は「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。更により好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、インビトロ肝細胞試験において、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度の２倍に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、この化合物は肝酵素の実質的な放出を促進しない。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
その他の態様において、ある好ましい化合物は、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソーム・チトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
ある好ましい化合物は、当該化合物の最小治療有効インビボ濃度に等しい濃度では、（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞ビトロ小核試験、マウスリンパ腫試験、ヒトリンパ球染色体異常試験、齧歯動物骨髄小核試験、エームス試験などのような標準試験を用いて測定されるように）染色体異常誘発性又は変異原性ではない。その他の態様において、ある好ましい化合物は、このような濃度では（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
ある態様において、好ましい化合物は高い特異性を持って、その受容体−調節効果を発揮する。このことは、これらはＣ５ａ受容体以外のある受容体と、１００ナノモルを超えた、好ましくは１マイクロモルを超えた、更に好ましくは４マイクロモルを超えた親和定数で、結合し、活性化し、又はその活性を阻害することを意味する。本発明は、Ｃ５ａ受容体に対し、その他の細胞の受容体より２００倍より大きい親和性を示す、Ｃ５ａ受容体を特異的に調節する化合物も提供する。このような受容体は、アルファ−又はベータ−アドレナリン作用性受容体、ムスカリン受容体（特に、ｍ１、ｍ２又はｍ３受容体）、ドーパミン受容体、及び代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体を、更にヒスタミン受容体及びサイトカイン受容体（例えば、インターロイキン受容体、特にＩＬ−８受容体）をも含有している。これらの受容体は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチドの受容体（Ｃ５ａ受容体及びＣ３ａ受容体以外で、ＮＰＹ又はＶＩＰ受容体を含む）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体、及びホルモン受容体（例えば、ＣＲＦ受容体、甲状腺刺激ホルモン放出のホルモン受容体又はメラニン凝集のホルモン受容体）も含むことができる。高特異的に作用する化合物は一般的に、望ましくない副作用を殆んど示さない。
ある態様において、本明細書で提供される調節剤は、ＧＡＢＡ受容体、ＭＣＨ受容体、ＮＰＹ受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体及びＶＲ１受容体のような炎症応答を介在しない受容体とは、高い親和性で又は中程度の親和性で検出可能な程度に結合しない。更に、又は、ある好ましいＣ５ａ受容体調節剤は、炎症応答を介在しない受容体に対する親和性より、Ｃ５ａ受容体に対して実質的に高い（例えば、少なくとも５倍高い、少なくとも１０倍高い又は少なくとも１００倍高い）親和性を示す。炎症応答を介在しない受容体との結合を評価する試験は、例えば、米国特許第６，３１０、２１２号（第１６〜１７欄の実施例１４にＧＡＢＡＡ受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている）、米国特許出願第１０／１５２，１８９号（１０４〜１０５頁の実施例２にＭＣＨ受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている）、米国特許第６，３６２，１８６号（第４５〜４６欄の実施例１９にＣＲＦ１及びＮＰＹ受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている）、米国特許第６，３５５，６４４号（第１０欄にドーパミン受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている）、及び米国特許第６，４８２，６１１号（第１４欄の実施例４〜５にＶＲ１受容体の結合試験が開示されており、参照として本明細書に取り込まれている）に記載されているものを含む。本発明のＣ５ａ受容体調節剤は、必要とはしないが、Ｃ３ａ受容体及び／又はＡ３受容体のような炎症応答を介在することで知られているその他の受容体の１個又はそれ以上と結合できることは明らかであろう。
ある好ましい化合物は、本明細書で考察されるＣ５ａ受容体介在の機能試験の何れにおいても、有意な（例えば、５％より大きい）作動薬活性を有さないＣ５ａ受容体の拮抗薬である。特に、この好ましくない作動薬活性は、例えば、天然の作動薬であるＣ５ａの非存在下で低分子介在のＧＴＰ結合を測定することにより、実施例２４のＧＴＰ結合試験で評価できる。同様に、カルシウム非固定化試験（例えば、実施例２５の）において、低分子化合物の活性を、天然の作動薬であるＣ５ａの非存在下で当該化合物がカルシウムレベルを刺激する能力で直接試験することができる。本発明の化合物により示されるＣ５ａ作動薬活性の好ましい範囲は、天然の作動薬であるＣ５ａにより誘発される応答の１０％、５％又は２％未満である。
ある態様において、炎症細胞（例えば好中球）におけるＣ５ａ誘導による酸化的破壊（ＯＢ）の発生を阻害する、Ｃ５ａ受容体調節剤が好ましいが、インビトロでの好中球のＯＢ試験を用いて容易に測定できる。
検出を目的として、本発明の化合物は、同位体標識又は放射性標識することができる。従って、式Ｉ（又は本明細書で特に示されているその他の何れかの式）で示される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有している同じ元素の原子で置き換えられた１個又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位元素の例は、２Ｈ、３Ｈ，１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような代謝安定性がより大きいことに起因する治療効果をもたらすので、特定の状況下では好ましいであろう。
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明のＣ５ａ受容体調節剤を、少なくとも１つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性の緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び／又は保存剤を、１つ又はそれ以上含有していてもよい。上記のように、その他の有効成分をここで提供される医薬組成物中に含有させてもよい（が、必ずしも必要はない）。
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（薬用キャンディー）、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳化剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥物として製剤化できる。局所投与用の製剤は、ある特定の状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を、１つ又はそれ以上含有していても良い。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたる除放作用を提供する公知の技術により被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル、又は有効成分を水若しくは油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤の混合物に、活性（有効）物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１つ又はそれ以上の保存剤、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることにより製剤化できる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の粉末又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して、有効成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も加えることができる。
医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は、１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は、１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
局所投与用の製剤は一般的に、有効薬剤を混合した局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法により決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンとの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂質をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に適用される製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及び「Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
局所製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム（泡）、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する、多様な物理的形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量により規定できる。固体製剤は一般に、硬質で非注入性であり、通常棒状若しくはスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は、不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは、互いに同じようなものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は、不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終物の効能を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していることが多い。
局所製剤中で使用するのに適している乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するが、これに限定されない。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加により形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール（dimethicone copolyol)、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウレス硫酸アンモニウムの１つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム（泡）として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の代表的な送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアロゾル又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与；散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
医薬組成物は、無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は、上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
本発明のＣ５ａ調節剤は、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含む吸入製剤として製剤化することができる。このような製剤は、喘息又はその他の呼吸器疾患の治療に特に有用である。吸入製剤として、本発明の化合物を当業者に公知の吸入方法の何れかにより投与することができる。このような吸入方法及び装置は、これに限定されないが、ＣＦＣ又はＨＦＡのような高圧ガス又は生理学的に及び環境学的に許容される高圧ガスを用いる、定量吸入器を包含する。その他の好ましい装置は、呼吸操作吸入器（breath operated inhaler）、マルチドーズ（multidose）ドライパウダー吸入器及びエアロゾル噴霧器である。この方法で用いるエアロゾル製剤は一般に、高圧ガス、界面活性剤及び共溶媒を含有しており、適切な絞り弁により閉じられた通常のエアロゾル容器に注入することができる。
吸入組成物は、噴霧及び経気管支用途に適する有効成分を含有する液体又は粉末組成物、又は定量投薬式エアロゾルユニット経由で投与されるエアロゾル組成物を含有することができる。適切な液体組成物は、水性の薬学的に許容される吸入溶媒（例えば生理食塩水又は静菌性の水）に有効成分を含有している。この溶液は、ポンプ又は圧縮作動噴霧スプレー容器を用いるか、又は必要な用量の液体組成物を患者の肺に吸入されるようにする又は可能にする従来のその他の方法の何れかにより投与される。担体が液体で、例えば経鼻スプレーとして又は経鼻滴化剤として投与する適切な製剤は、有効成分の水性又は油性溶液を含有している。
担体が固体である経鼻投与に適した製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒経を有する粗粉末を含有していて、これは臭いを嗅ぐような方法（すなわち、鼻の近くに持っている粉末容器から鼻孔を通って速やかに吸入することによる）で投与される。適当な粉末組成物は、例えば、ラクトース又は気管支内投与に許容されるその他の不活性粉末と十分に混合した有効成分の粉末化製剤を包含する。この粉末組成物は、エアロゾル分配器（dispenser）、又は壊れやすいカプセルを介して投与する。この壊れやすいカプセルは、カプセルを破裂させ、吸入に適した一定の流れでパウダーを吹き出す器具に、患者によって差し込まれる。
調節剤は、坐薬（例えば、直腸内投与用）の形態としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
医薬組成物は、徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することにより投与される。このような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有される調節剤の量は、例えば、移植部位、放出の速度及び期待される時間、並びに治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は、（例えば、（イヌ又はネコのような）ペット及び家畜を含むヒト以外の動物への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水の組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
調節剤は一般に、治療有効量を投与する。好ましい全身投与量は、１日に体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ（１日に患者当り約０．５ｍｇ〜約７ｇ）であり、経口では一般に、静脈内投与の約５〜２０倍高い。単回投与形態を産生するために担体物質と混合される有効成分の量は、治療される患者及び特定の投与方法により変化するであろう。単回投与形態は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有している。
包装された医薬組成物も本発明で提供され、容器中（好ましくは密封した）の少なくとも１つの治療有効量のＣ５ａ受容体拮抗薬、及びＣ５ａ受容体調節の応答に関連する疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬、心臓血管疾患、再還流傷害、気管支喘息、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患又は虚血再還流傷害）の治療に当該Ｃ５ａ受容体拮抗薬を用いるための説明書を包含する。有効薬剤は、単一の医薬製剤（例えば、同一の医薬組成物で）として投与用に製剤化してよい。また、有効薬剤の各々を、同一又は異なった投与経路で、別々に投与するように製剤化してもよい。包装された医薬品では、治療有効量を単回投与単位として包装してもよく、また便宜のために、多回用量を一緒に包装してもよい。Ｃ５ａ受容体調節剤は、これらに限定されないが、アンプル、ボトル、バイアル、ブリスター包装、輸液バッグ、注射器、吸入器又はチューブのような、プラスチック、紙、金属又はガラス容器を含む、適切な容器の何れかに入れておくことができる。例えば、有効薬剤を経口投与するための包装された医薬品は、列になった錠剤を含有しているブリスター包装を包含できる。説明書は、容器に添付されているラベル上若しくは容器の外側にあってもよく、又は添付文書として提供してもよい。
（使用方法）
本発明のＣ５ａ調節剤は、インビトロ及びインビボの両方で、また様々な状況下で、Ｃ５ａ受容体の作動薬又は（好ましくは）Ｃ５ａ受容体の逆作動薬のような拮抗薬として用いられる。ある態様では、Ｃ５ａ拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、Ｃ５ａ受容体リガンド（例えば、Ｃ５ａ）がＣ５ａ受容体に結合するのを阻害するために用いられる。一般にこのような方法では、水溶液中にＣ５ａ受容体リガンドが存在し、このリガンドがＣ５ａ受容体と結合するのに調節剤が存在することの外は適した条件下で、Ｃ５ａ受容体を本発明のＣ５ａ受容体調節剤の１つ又はそれ以上と、十分な濃度で接触させる工程を包含する。このＣ５ａ受容体は、懸濁液（例えば、分離された膜又は細胞調合液）に又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、Ｃ５ａ受容体は患者に存在する細胞により発現されるが、前述の水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるＣ５ａ受容体調節剤の濃度は、例えば、本明細書に記述のカルシウム非固定化試験又は走化性試験を用いて測定されるような、インビトロでＣ５ａがＣ５ａ受容体と結合するのを阻害するのに十分でなければならない。
本発明では、Ｃ５ａ受容体のシグナル伝達の活性を調節する、好ましくは阻害する方法も提供される。このような調節は、Ｃ５ａ受容体を（インビトロ又はインビボのどちらかで）治療有効量の本発明のＣ５ａ受容体調節剤の１つ又はそれ以上と、当該調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることにより実施される。受容体は、溶液若しくは懸濁液中、培養の若しくは単離された細胞調合液中、又は患者内に存在できる。シグナル伝達の活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性における効果を検出（カルシウム非固定化又は流動も参照して）するか、又はＣ５ａ受容体介在の細胞の走化性における効果を検出することにより評価できる。本発明のＣ５ａ受容体調節剤は、好ましくは、患者（例えば、ヒト）に経口又は局所投与され、そしてＣ５ａ受容体のシグナル伝達の活性を調節する間、動物の少なくとも１つの体液中に存在する。
本発明は更に、Ｃ５ａ受容体調節の応答に関連する疾患を患っている患者の治療方法も提供する。ここで用いられる、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方、このどちらかは予防（即ち、症状の発現前に、阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（即ち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）であるが、を含んでいる。疾患は、Ｃ５ａ受容体活性の調節が、その疾患又は症状の緩和をもたらすものであるならば、「Ｃ５ａ受容体調節に応答性がある」と言える。本明細書に記述のような用量で治療される患者は、霊長類（特にヒト）、飼いならされたペット（イヌ、ネコ、ウマのような）及び家畜（ウシ、ブタ、ヤギのような）を含む。
Ｃ５ａ受容体調節の応答に関連する疾患は、下記のものを含む。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、組織移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
喘息の治療に対して、本発明のＣ５ａ受容体拮抗薬は、急性の早期喘息発作及びこのような喘息発作に続く遅発相反応の両方を阻害又は重症度を減少するために用いることができる。
炎症、炎症性疾患及び関連する病気−例えば、好中球減少症、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、卒中、重症の火傷に伴う炎症、肺外傷、及び虚血−再灌流傷害、変形性関節症、更に急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、マックル−ウェル（Muckle-Wells）症候群、扁平苔癬、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、嚢胞性線維症、破裂性腹部大動脈瘤及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）。インシュリン依存性糖尿病に伴う病的な後遺症（糖尿病性網膜症を含む）、狼瘡腎炎、ヘイマン腎炎（Heyman nephritis）、膜性腎炎及びその他の型の糸球体腎炎、接触性過敏応答、並びに体外透析後症候群（extracorporeal post-daialysis syndrome）のような、血液の体外循環中（例えば、血液透析中又は、例えば冠動脈バイパス移植又は心臓弁の取替えのような血管手術に際しての人工心肺装置で）に発生するような、人工臓器の表面に血液が接触して補体活性を引き起こすことにより起こる炎症、又はその他の人工血管又は容器の表面（例えば、心室補助装置、人工心臓装置、輸血管、血液貯蔵バッグ、血漿交換、血小板交換、など）に血液が接触することに関連して発症する炎症もまた含まれる。
心臓血管及び脳血管の障害−例えば、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテロム性動脈硬化、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。例えば、本発明の化合物の治療有効量を、心筋梗塞又は血栓症の危険性がある患者（すなわち、肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の既往歴又は遺伝的履歴のような、これらに限定されないが、心筋梗塞又は血栓症に対して認定されている危険因子を１つ又はそれ以上有している患者）に、心筋梗塞又は血栓症の危険性を減少するために投与することができる。
眼疾患−例えば、血管網膜症、眼炎症、加齢による黄斑変性、増殖性硝子体網膜症、ベーチェット病、春季カタル、網膜毛細血管梗塞、網膜出血、ＴＮＦ−ａ治療中の眼合併症の阻止、及びブドウ膜炎。
血管炎−例えば、免疫性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群（Curg-Strauss syndrome）、カワサキ症候群、ウェグナー肉芽腫症（Wegner's granulomatosis）及びじんま疹血管炎。
ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ−本発明のＣ５ａ受容体調節剤は、ＨＩＶ感染の阻害、ＡＩＤＳ進行の遅延又はＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの症状の重症度を減少させるために使用することができる。
更なる態様において、Ｃ５ａ受容体調節剤は、臓器提供者の臓器を被提供患者へ臓器移植する前に灌流するために用いることができる。このような灌流は、インビトロ及び／又はインビボでＣ５ａ受容体介在の効果を阻害するのに十分な調節剤濃度よりなる溶液（例えば、医薬組成物）を用いて実施することが好ましい。このような灌流は、灌流されていない臓器提供者の臓器の移植を受けた対照の被提供患者（限定されないが、過去（既治療）の対照を含む）に生じたものに比べて、臓器移植に伴う炎症性の続発症の１つ又はそれ以上の重症度及び頻度を、好ましく減少させる。
更なる態様では、本発明のＣ５ａ拮抗薬は、アルツハイマー病、多発性硬化症、及び心肺バイパス手術及び関連する処置に伴う認知機能低下の治療に用いることができる。このような方法は、上記疾患の１つ又はそれ以上に悩んでいる患者、又はこのような疾患の１つ又はそれ以上の進行の危険性のある患者に、本発明のＣ５ａ拮抗薬の治療有効量を投与することよりなる。
更なる態様において、本発明のＣ５ａ受容体調節剤は、抗リン脂質症候群を含む妊娠に伴う疾患の治療において用いることができる。
適切な患者は、本明細書で特定した障害又は疾患に罹っているか又は罹りやすい患者を包含する。本明細書に記載されているような治療を受ける具体的な患者は、哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトである。その他の適切な患者には、イヌ、ネコ、ウマ等のようなペット又はウシ、ブタ、ヒツジ等のような家畜が含まれる。
一般に、本明細書の治療方法は、本発明の化合物の１つ又はそれ以上の治療有効量を、患者に投与することからなる。投薬計画は、用いる化合物及び治療する特定な疾患により変更される；多くの疾患の治療には、１日４回又はそれ以下の頻回投与が好ましい。一般的に、１日２回の投与計画が更に好ましく、１日１回の投与が最も好ましい。しかし、それぞれ個別の患者に於ける投与量レベル及び投与計画は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事、投与時間及び投与経路、排泄速度、併用される薬剤並びに治療している特定の病気の重症度を含む多くの要因、更に処方した医者の判定をも含む多くの要因に依存するということが理解されるであろう。一般に、効果的な治療を提供できる最小の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察される。
本明細書のある特定の治療方法は更に、本発明の化合物又はその形態の１つ又はそれ以上の治療有効量を、抗炎症又は免疫調節薬製の少なくとも１つと組み合わせて患者に投与することを含む。
上記のように、本発明のある特定の化合物及び組成物は、Ｃ５ａ受容体介在の走化性の阻害剤として有用である（例えば、これらはこのような走化性試験において標準物質として使用できる）。従って、Ｃ５ａ受容体介在の細胞の走化性、好ましくは白血球（例えば、好中球）の走化性を阻害する方法が、本明細書で提供される。このような方法は、白血球（好ましくは、霊長類の白血球、特にヒトの白血球）を、本発明の化合物の１つ又はそれ以上と接触させることよりなる。インビトロ走化性試験において白血球の走化性を阻害するのに十分な当該化合物濃度が好ましく、これにより、上記のような対照試験で観察される走化性のレベルが、本発明の化合物が添加されている試験で観察されたレベルより有意に高くなる。
１日に体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの用量レベル（ヒト患者１日当り、約０．５ｍｇ〜約７ｇ）が、Ｃ５ａ活性に起因する疾患の治療又は予防に有用である。単回投与形態物を製造するために担体と一緒に組み合わせることができる有効成分の量は、治療する患者や特定の投与方法により変化するであろう。単位投与製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有している。経口、経皮、静脈内又は皮下投与される化合物に対しては、５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ〜１０μｇ（マイクログラム）／（ｍＬ・血漿）の血漿濃度をもたらすのに十分な量の化合物を投与することが好ましく、２０ｎｇ〜１μｇ／（ｍＬ・血漿）の血漿濃度をもたらすのに十分なＣ５ａ受容体調節剤を投与することがより好ましく、５０ｎｇ／ｍＬ〜２００ｇ／（ｍＬ・血漿）の血漿濃度をもたらすのに十分なＣ５ａ受容体調節剤を投与することが最も好ましい。滑膜への直接投与（関節炎の治療に対して）については、約１マイクロモルの局所濃度をもたらすようにＣ５ａ受容体調節剤を投与すべきである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物のインビトロ及びインビボでの多様な非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識され、そして（細胞調合液又は組織の切片、調合液又はこれらの分画のようなサンプル中の）Ｃ５ａ受容体の検出及び局在化のプローブとして使用できる。化合物は、Ｃ５ａ受容体活性の試験における陽性対照として、候補薬剤のＣ５ａ受容体への結合能力を測定するための標準物質として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の放射性追跡子としても使用できる。このような方法は、生体内のＣ５ａ受容体を特定化するために使用することができる。例えば、Ｃ５ａ受容体調節剤をよく知られた種々の技術（例えば、本明細書に記載のような、トリチウムのような放射性核種で放射性標識する）を用いて標識化し、そしてサンプルと適当な培養時間（例えば、結合の経時変化の第１回目の試験で決定される）培養する。培養後、非結合の化合物を（例えば、洗浄により）除去し、結合した化合物を、標識を利用する適当な方法（例えば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィー又はシンチュレーションカウント法、また分光方法は発光基及び蛍光基の検出のために利用できる）を用いて検出する。対照として、標識された化合物を含む対応するサンプルと過剰量（例えば、１０倍を超える）の非標識化合物を同じ方法で処理する。テストサンプル中に残っている検出可能な標識の量が、対照中の量より多いと、サンプル中にＣ５ａ受容体が存在していることを示している。培養細胞又は組織サンプル中のＣ５ａ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体解析）を含む検出試験は Ｋｕｈａｒが「sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York」に記載した方法で実施することができる。
本発明の調節剤は、各種のよく知られている細胞分離方法にも使用される。例えば、調節剤を、組織培養プレート又はその他の支持体の内表面に結合させて、インビトロでＣ５ａ受容体（例えば、受容体発現細胞から単離）を固定し、そして単離するための、親和性リガンドとして用いることができる。ある好ましい態様において、フルオレセインのような、蛍光標識に結合した調節剤を細胞と接触させ、次いで蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）により分析（又は単離）する。
１−アリール−４−置換イソキノリン類を製造する代表的な方法を、スキーム１〜５に示す。当業者は、以下のスキーム中の試薬及び合成の変換を修飾することにより、式Ｉ及び式ＩＩの追加の化合物を容易に製造できる、ことを認識できるであろう。保護基が必要な場合には、任意の脱保護工程を利用することができる。保護及び脱保護のための保護基及び手順としては、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅの「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法が適している。保護／脱保護を必要とする化合物及び中間体は、容易に見い出せるであろう。
以下のスキーム及び実施例で用いられている略号は、次の通りである。
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−
ヘキサフルオロホスフェート
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アジドカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｈｚ ヘルツ
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＥＫ メチルエチルケトン（２−ブタノン）
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ． 分
ＭＳ 質量分析
（Ｍ＋１） 質量＋１
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド
δ ケミカルシフト
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
ＰｒＭｇＣｌ 塩化−ｎ−プロピルマグネシウム
ＰＴＬＣ プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
１８−Ｃ−６ １８−クラウン−６
スキーム１． Ｒ ２ がＮＲ ４ Ｒ ５ である式Ｉの化合物の製造
Figure 2007536266
 ａ）１．ＣｌＣＯ２Ｅｔ、２，ＡｒＭｇＢｒ、ｂ）ＨＮＯ３、ＨＯＡｃ、ｃ）ＨＢｒ、ＨＯＡｃ、ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（Ｃ）、濃ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ｅ）Ｒ’ＣＯ２Ｈ、ＮａＢＨ４、ｆ）Ｒ５Ｂｒ、ｔ−ＢｕＯＫ／ＤＭＳＯ
スキーム１では、Ｒ２がＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物の製造方法が図解される。この方法の説明例は、本明細書に引例として取り込まれているＷＯ第９８／２７７７０６６号の実施例１に示されている。
スキーム２． Ｒ ２ がＮＲ ４ Ｒ ５ である式Ｉの化合物の製造
Figure 2007536266
 ａ）ＨＮＯ３、ＨＯＡｃ、ｂ）ＰＯＣｌ３、ｃ）ＳｎＣｌ２、ＨＣｌ、ｄ）Ｒ’ＣＨＯ、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ｅ）ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
スキーム２では、Ｒ２がＮＲ４Ｒ５で、最終工程でＡｒを導入する式Ｉの化合物の製造方法が図解される。工程１において、（８）は、酢酸中の硝酸の作用によりニトロ誘導体（９）に変換される。工程２で、（９）をオキシ塩化リンで処理するとクロロ化合物（１０）が生成する。（１０）のニトロ基の還元は工程３で塩化スズ（ＩＩ）及び塩酸で処理することにより実施されれる。工程４は還元的アミノ化によりアルキル置換を導入して（１２）を形成する。クロロ誘導体（１２）は工程５で、パラジウムカップリング反応により対応するアリールイソキノリン（１３）に変換する。クロロ誘導体（１２）は、各種の標準的カップリング方法（例えば、アリールボロン酸又はアリールスズ反応剤によるパラジウム触媒カップリング反応）を用いて各種アリール基を導入するための多用途の中間体として提供される。
スキーム３． Ｒ ２ が−（ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ）ＯＲ ４ 、−ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ＮＲ ４ Ｒ ５ である式Ｉの化合物の製造
Figure 2007536266
 ａ）ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、ｂ）ＮＨ４ＯＨ、ｃ）ＰＯＣｌ３、ｄ）ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｅ）ＬＡＨ、ｆ）ＳＯＣｌ２、ｇ）Ｒ４Ｒ４ＮＨ、塩基
スキーム３は、Ｒ２が−（ＣＲＡＲＢ）ＯＲ４又は−ＣＲＡＲＢＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物の製造方法を示す。工程１で、（１４）はメタノール中の酸性条件下でエステル誘導体（１５）に変換する。工程２で、（１５）を水酸化アンモニウムで処理するとアミン化合物（１６）が生成する。工程３で、（１６）をオキシ塩化リンで処理すると処理すると、クロロ化合物（１７）が生成する。クロロ誘導体（１７）は工程４で、パラジウムカップリング反応により、対応するアリールイソキノリン（１８）に変換される。水素化リチウムアルミニウムによるエステル基の還元により化合物（１９）が得られ、これは次いで工程６で、塩化チオニルで処理するとクロロ化合物（２０）が得られる。（２０）の（２１）への変換は、塩基の存在下に対応するアミンにより実施される。
スキーム４． Ｒ ２ が−（ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ）ＯＲ ４ 又は−ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ＮＲ ４ Ｒ ５ である式Ｉの化合物の製造方法
Figure 2007536266
 ａ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ｂ）Ｒ８ＭｇＢｒ、ｃ）ＮａＨ、Ｒ４Ｂｒ、ｄ）ＳＯＣｌ２、ｅ）Ｒ４Ｒ４ＮＨ
スキーム４では、Ｒ２が−（ＣＲＡＲＢ）ＯＲ４又は−ＣＲＡＲＢＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物の製造方法が図解される。工程１で、（１９）はスワーン（Swern）反応条件下でアルデヒド（２２）に酸化される。工程２で、グリニヤール試薬を（２２）に加えると、ヒドロキシ化合物（２３）が得られる。工程３で、（２３）を水素化ナトリウム及びアルキルハロゲンで処理すると、化合物（２４）が得られる。誘導体（２３）は、工程３’で、最初に塩化チオニルで処理してクロロ化合物を得、これをアミンの存在下で（２５）に変換することにより、対応するアミンに変換する。
スキーム５． Ｒ ２ が−（ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ）ＯＲ ４ である式Ｉの化合物の製造方法
Figure 2007536266
 ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ｂ）ＤＭＦ、ｃ）ＬＡＨ、ｄ）ＳＯＣｌ２、ｅ）ＲＯＨ、塩基、ｆ）Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
スキーム５では、Ｒ２が−（ＣＲＡＲＢ）ＯＲ４又は−ＣＲＡＲＢＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物の製造方法が図解される。工程１で、２６をハロゲン化リチウムの交換反応を実施して、ジメチルホルムアミドと反応させてアルデヒド２７を生成する。工程２では、水素化リチウムアルミニウムで還元反応の実施後、塩化チオニルとの反応でクロル化合物２８が得られる。工程３で、２８を酸素の求核試薬で処理して、アリールボロン種とパラジウムカップリング反応を実施すると化合物２９が得られる。
上記のスキームで図解された方法による式Ｉ及び式ＩＩ（及び本明細書で示されるその他の式）の化合物を製造する代表例は、以下の実施例に示される。特定しない限り、全ての出発物質及び試薬は標準の市販のグレードであり、更に精製せずに使用するか、又はこのような物質から通常の方法により容易に調製できる。望ましい最終生成物に合わせて出発物質及び反応条件を変更することは、有機化学合成の技術分野における当業者には理解されるであろう。
（実施例）
ある特定の出発物質の調製
Ａ． ２，６−ジエチルフェニルボロン酸の合成
Figure 2007536266
２，６−ジエチルブロモベンゼン（３８．２ｇ、１８０．２ミリモル）を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０Ｍのシクロヘキサン溶液９９．１ｍＬ、１９８．２ミリモル）のＴＨＦ（３８０ｍＬ）溶液に、−７５℃にて追加の漏斗で１時間掛けて添加する。添加後、反応混合液を−７５℃にて３０分間攪拌し、ホウ酸トリメチル（２８．１ｇ、２７０．３ミリモル）を４０分掛けてゆっくり添加する。反応混合液を一晩掛けて室温に戻し、２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）をゆっくり添加した後、１時間攪拌する。有機層を分離して、水層側をエーテル（２００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除く。残渣物にヘキサン（４００ｍＬ）を添加し、白い沈殿物を生成させる。ろ過し、真空下に乾燥して、２，６−ジエチルフェニルボロン酸を白色固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、６Ｈ）
Ｂ． ２，６−ジメチル−３−メトキシベンゼンボロン酸の合成
Figure 2007536266
工程１．アルデヒドの調製
２−ブロモ−ｍ−キシレン（４．２ｇ、２３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、四塩化チタン（５．０ｍＬ、４５ミリモル）及びジクロロメチルメチルエーテル（２．３ｍＬ、２５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて摘下する。添加の完了後、反応混合液を室温まで温めて、更に４時間攪拌する。攪拌終了後、氷水に注ぎ、反応液をジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄して、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濃縮して、当該アルデヒドを淡黄色固体として得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
工程２．メチルエーテルの調製
Ｍ−クロロペロオキシ安息香酸（６８％、８．４ｇ、３３ミリモル）を上記アルデヒド（４．７ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を一晩還流下で攪拌し、真空下で濃縮する。残渣物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ３溶液（３回）、飽和のＮａＨＣＯ３溶液、そして水で続けて洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濃縮して、粗製のギ酸エステルを得る。このギ酸エステルを炭酸カリウム（４ｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液で室温にて２０分間処理し、次にろ過し、濃縮して、対応するアルコールを得る。粗製のアルコールをアセトン（１６０ｍＬ）及びジメチル硫酸（２．７ｍＬ、２９ミリモル）の溶液に溶かして、炭酸カリウム（８．０ｇ、５８ミリモル）を加える。混合物を還流下で５時間攪拌し、室温に戻した後、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで処理して、望ましいメチルエステルを無色のオイルとして得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
工程３．２，６−ジメチル−３−メトキシベンゼンボロン酸の調製
２，４−ジメチル−３−ブロモアニソール（３．３ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液１１ｍＬ、１７ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、−７８℃にて滴下する。３０分後、ホウ酸トリメチル（２．３ｍＬ、２０ミリモル）を混合液に添加し、一晩掛けて室温に戻す。混合物を１０％のＨＣｌ溶液に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和の塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した後、濃縮して、望ましい生成物を褐色のオイルとして得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ)
Ｆ． （Ｓ）−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミンの合成
Figure 2007536266
クロロギ酸エチル（７．７４ｇ、７１．３ミリモル）を（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（１０．０ｇ、６７．９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１８．８ｇ、１３６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に滴下する。得られた混合溶液を室温にて一晩攪拌する。水（１００ｍＬ）を加えて、混合物をエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた抽出液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬｘ２）、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥する。真空下で濃縮して、（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸エチルエステルを固体として得る。
（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸エチルエステル（５．０ｇ、２２．８ミリモル）を、窒素雰囲気下でＬｉＡｌＨ４（２．６ｇ、６８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくりと加える。得られた混合溶液を７５℃にて２時間加熱する。冷やした後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１５．０ｇ）及びエーテル（１００ｍＬ）を混合溶液に加える。得られた混合溶液を室温にて１時間攪拌し、セライトでろ過して、真空下で濃縮する。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びエーテル（２０ｍＬ）を残渣物に加える。有機層を分離して、廃棄する。水溶液層を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた抽出液を水（２回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮して、（Ｓ）−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミンをオイルとして得る。
［α］ＲＴ＝−１０．６（０．０２、ＥｔＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７０〜２．００（ｍ、４Ｈ）
以下のアミン類の合成に同様な手法を適用する。
（Ｒ）−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン；
（Ｓ）−エチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン；
（Ｓ）−プロピル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン；
（Ｓ）−インダン−１−イル−メチル−アミン；
（±）−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン；及び
（±）−インダン−１−イル−メチル−アミン
Ｇ． ５−メチルインドール−４−ホウ酸の合成
Figure 2007536266
発煙硝酸（＞９０％の黄色の発煙ＨＮＯ３）を、氷浴槽で冷やした（氷点より上の）２−ブロモ−ｍ−キシレン（２０ｇ、１５０ミリモル）の酢酸（１００ｍＬ）溶液にゆっくり加える。得られた混合液を室温まで温めて、１時間攪拌する。そして、２時間又は（ミクロスケールの精密検査を実施するＧＣ／ＭＳ分析により）反応が完全に終了まで、８０℃にて加熱する。反応混合溶液を室温まで冷やして、攪拌中の氷／水に注ぐ。得られた黄色の沈殿物を吸引ろ過して採取し、風乾して、２，６−ジメチル−３−ニトロブロモベンゼンを得る。
ブレデレック試薬（Bredereck's reagent)：ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１６ｇ、９１ミリモル）を、２，６−ジメチル−３−ニトロブロモベンゼン（２０ｇ、８７ミリモル）の無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に室温にて加える。反応混合物を窒素雰囲気下、１２０〜１２５℃にて５時間又は出発物質がＴＬＣにて殆ど消費されるのが確認されるまで加熱する。反応混合物を室温まで冷やして、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた抽出液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、エンアミンの混合物を暗褐色のオイルとして得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
この粗製混合物を酢酸／水（４：１の２５０ｍＬ）に溶かして、０℃に冷やす。亜鉛粉末（５７ｇ、８７０ミリモル）を少しずつゆっくり加えて処理する。完全に加えた後、反応混合溶液を１１０℃にて４時間加熱する。亜鉛をセライトパッドにてろ過して除いた後、ろ液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）にて抽出する。合わせた抽出液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：２０）で処理して、４−ブロモ−５−メチルインドールを淡紫色のオイルとして得る。
４−ブロモ−５−メチルインドール（８００ｍｇ、３．８ミリモル）の無水エーテル（８ｍＬ）溶液を、水素化カリウム（鉱油中に３０％分散させたもの５６０ｍｇ、４．２ミリモル）の無水エーテル溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて攪拌しながら加える。得られた混合溶液を−７８℃に冷やし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液４．９ｍＬ、８．４ミリモル）をゆっくり加える。得られたクリーム色の混合物を−７８℃にて１時間攪拌する。トリブチルホウ酸（３．１ｍＬ、１１．４ミリモル）をゆっくり加えて、混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、その後ゆっくりと室温まで温める。攪拌を促進するように更に無水エーテルを加える。２４時間攪拌した後、得られた粘着性の混合物をエーテルで希釈して、攪拌しながら少しずつ冷却してある１Ｍのホスホン酸（５０ｍＬ）に移す。３０分間攪拌した後、この酸性の混合溶液をジエチルエーテル（７５ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた抽出液を１Ｎの水酸化ナトリウム液（２０ｍＬｘ４）で抽出する。合わせた元の抽出液を氷浴槽で冷やし、１Ｍのホスホン酸で酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、ベージュ色の残渣物を得る。残渣物をヘキサンで粉末にして、望ましい５−メチルインドール−４−ボロン酸をベージュ色の粘性物として得る。
Ｈ． ６−イソプロピル−２−メチル−３−ニトロベンゼンホウ酸の合成
Figure 2007536266
６−イソプロピル−２−メチルベンゼンホウ酸（８ｇ）を、−４０℃の９０％のＨＮＯ３溶液に（内部温度を−３０℃以下に保って）１時間掛けて少しずつ加える。添加後、混合溶液を−４０〜−３０℃にて１５分間攪拌してから、氷の上に注ぎ、水で希釈する。固体をろ過して採取し、水で洗浄し、そして乾燥し、６−イソプロピル−２−メチル−３−ニトロベンゼンホウ酸を白色固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ)
Ｉ． ５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸の合成
Figure 2007536266
工程１．４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールの合成
硝酸（３０ｍＬ、発煙）を、氷冷した２−イソプロピル−６−メチル−ブロモベンゼン（１０ｇ、２１３ミリモル）の酢酸（６０ｍＬ）溶液にゆっくり添加する。混合物を９０℃にて１時間加熱し、その後室温まで冷やす。反応混合物を２００ｍＬの氷水に注いだ後、ＣＨ２ＣＬ２（６０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた抽出液を１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬｘ３）、次いで水（４０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮し、２−イソプロピル−６−メチル−５−ニトロ−ブロモベンゼン粗製物を得る。この粗製物を溶かしたＡｃＯＨ（７５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（５．３ｇ、９５ミリモル）を加えて、２時間還流する。混合物を室温まで冷やして、水で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３にて中和する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した後、真空中で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１溶出液）で精製し、３−ブロモ−４−イソプロピル−２−メチル−アニリンを得る。
３−ブロモ−４−イソプロピル−２−メチル−アニリン（２．４ｇ、１１ミリモル）のＨＢＦ４（１５ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）スラリー溶液に、ＮａＮＯ２（７９８ｍｇ、１２ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、０℃にて１時間攪拌する。得られた固体をろ過し、冷水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、ジアゾニウム塩をベージュ色の固体として得る。このジアゾニウム塩を酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ミリモル）及び１８−Ｃ−６（９８ｍｇ、０．３７ミリモル）のＣＨＣｌ３（エタノールを含んでいない、７０ｍＬ）溶液に室温にて一度に加える。混合物を１時間攪拌し、得られた固体をろ過して除く。ろ液を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１溶出液）で精製し、４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）
工程２．５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸の調製
４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、６．９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を、ＫＨ（鉱油中に３０％分散させたもの１．０ｇ、７．７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）懸濁液に０℃にてゆっくり加えて、２０分間攪拌する。−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍのヘキサン溶液８．９ｍＬ、１５ミリモル）を加え、得られた混合物を−７８℃にて４０分間攪拌する。これにＢ（Ｏｎ−Ｂｕ）３（５．６ｍＬ、２１ミリモル）を添加し、混合物を室温にて２４時間攪拌する。反応混合物を１ＮのＨ３ＰＯ４溶液にてクエンチして、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせたＥｔ２Ｏ層を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬｘ３）にて逆抽出する。合わせたＮａＯＨ抽出液を１ＮのＨ３ＰＯ４溶液にて酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出液を飽和の塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮して、５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）
Ｊ． ３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸の調製
Figure 2007536266
工程１．１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オンの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液２５ｍＬ、４０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．８ｍＬ、４０ミリモル）に加えて、２０分間攪拌する。これに３−ブロモフルオロベンゼン（７．０ｇ、４０ミリモル）を加える。混合物を−７８℃にて３時間攪拌して後、ＤＭＦ（１５ｍＬ，２００ミリモル）を加えて、混合物を室温に温めて１時間攪拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液にてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１０：１溶出液）で精製して、２−ブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ、１Ｈ）
イソプロピル塩化マグネシウム（２ＭのＥｔ２Ｏ溶液１８ｍＬ、３５ミリモル）を、−７８℃の２−ブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（６．０ｇ、３０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に加えて、混合物を０℃にて１時間攪拌する。混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた粗製のアルコールを直接スワーン酸化（Swern oxidation）して、１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）
工程２．３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸の調製
１−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１．１ｇ、４．５ミリモル）及び無水ヒドラジン（０．１７ｍＬ、５．４ミリモル）のエチレングリコール（１０ｍＬ）混合溶液を、１６０℃にて１６時間加熱する。水を加えて、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）
４−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールを、前述の実施例に用いた同様の方法により対応するボロン酸に変換する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．４５（ＭＨ）＋
１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシメチル）−３−メチル−イソキノリンの合成
Figure 2007536266
工程１．１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒドの調製
−７８℃の４−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−イソキノリン（４．６ｇ、１８ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液１２．３ｍＬ、２０ミリモル）を滴下し、混合物を４０分間攪拌する。その後ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５４ミリモル）をゆっくり添加する。冷却浴槽を取り除いて、攪拌を１５分間続ける。混合物を１ＮのＨＣｌにて酸性化してｐＨ２とし、エーテルで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）
工程２．１−クロロ−４−クロロメチル−３−メチル−イソキノリンの調製
０℃の１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒド（７４４ｍｇ、３．６２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ)溶液に、ＬＡＨ（１ＭのＴＨＦ溶液３．６ｍＬ、３．６２ミリモル）を加える。常温にて３０分間攪拌した後、混合物を少量の飽和の硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、セライトパッドでろ過する。ろ過液を真空下で濃縮し、アルコール粗製物を得る。このアルコール粗製物のＤＣＭ溶液にＳＯＣｌ２（２ＭのＤＣＭ溶液１３ｍＬ、２５ミリモル）を添加する。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、１−クロロ−４−クロロメチル−３−メチル−イソキノリンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）
１−クロロ−４−クロロメチル−３−メチル−イソキノリン（１５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液を、カルバクロール（１９９ｍＬ、１．３３ミリモル）及びＣｓＣＯ３（６４５ｍｇ、１．９８ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ)溶液に添加する。室温にて一晩攪拌した後、混合物に水を加えて、エーテルで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、１−クロロ−４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシメチル）−３−メチル−イソキノリンを得る。１−クロロ−４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシメチル）−３−メチル−イソキノリン（２２０ｍｇ、０．６５ミリモル）、５−イソプロピルインダゾール−４−ボロン酸（１７３ｍｇ、０．８５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液１．３ｍＬ）のジオキサン（８ｍＬ）混合溶液を、１００℃にて１８時間加熱する。室温まで冷却した後、水を混合物に加えて、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシメチル）−３−メチル−イソキノリンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．０１〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）
Ｓ−［１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−４−イルメチル］−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミンの合成
Figure 2007536266
４−クロロメチル−１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン（６９ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｓ−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン（９７ｍｇ、０．６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ミリモル）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合溶液を、８０℃にて１６時間加熱する。冷却した後、水を加えて、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１溶出液）して、［１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−４−イルメチル］−メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．１８〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４（ＭＨ）＋
４−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−６−オールの合成
Figure 2007536266
工程１．６−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１０ｇ、６０ミリモル）及び炭酸ジメチル（１０ｍＬ、１２０ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）混合溶液を、−７８℃のＬＤＡ（２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液１２０ｍＬ）に滴下する。冷却浴槽を取り除き、４時間後に水（４００ｍＬ）を加える。その後一晩攪拌する。有機溶媒を除いた後、残渣物をｃ−ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とする。得られた固体をろ過して、１ＮのＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）に溶解し、次いでエーテル（３０ｍＬｘ２）で洗浄する。水層をｃ−ＨＣｌで酸性化し、得られた白色固体をろ過して、２−カルボキシメチル−４−メトキシ−安息香酸を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
０℃の２−カルボキシメチル−４−メトキシ−安息香酸（１０ｇ、４８ミリモル）の無水酢酸（８０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（５．０ｍＬ、６２ミリモル）をゆっくり加える。１６時間攪拌した後、エーテル（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を採取し、そして乾燥して、４−アセチル−６−メトキシ−イソクロマン−１．３−ジオンを得る。
４−アセチル−６−メトキシ−イソクロマン−１．３−ジオン（１０ｇ、４３ミリモル）のＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液を圧力容器中で１００℃にて２時間加熱する。冷却した後、反応混合物を水に注ぐ。白色固体をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して、６−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）
工程２．１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒドの調製
氷冷の６−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６．７ｇ、３５ミリモル）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＮＢＳ（６．９ｇ、４０ミリモル）を一度に加える。氷浴槽を取り除き、１時間後に混合物を真空下で濃縮する。残渣物を水（４０ｍＬ）で希釈し、１０ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化してｐＨ１２とする。得られた白色固体をろ過し、乾燥して、４−ブロモ−６−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）
４−ブロモ−６−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９．３ｇ、３５ミリモル）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）懸濁液を、１時間還流する。室温まで冷却した後、ＰＯＣｌ３を取り除く。残渣物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ３溶液で中和する。得られた固体をろ過し、乾燥して、４−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリンを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）
−７８℃の４−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン（４．８ｇ、１７ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液１２ｍＬ）を滴下する。４０分間攪拌した後、ＤＭＦ（４ｍＬ、５１ミリモル）をゆっくり添加する。反応物を０℃まで温めて、攪拌を１時間続ける。次いで混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：４溶出液）して、１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）
１−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６７０ｍｇ、２．８４ミリモル）、５−イソプロピルインダゾール−４−ボロン酸（５８０ｍｇ、２．８４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６４ｍｇ、０．１４ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液４．３ｍＬ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合溶液を、１００℃にて１８時間加熱する。通常の処理をした後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー処理にて、３４２ｍｇの１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７１〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）
工程３．４−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−６−オールの合成
−７８℃の１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒド（８４２ｍｇ、２．３ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（８．８ｇ、３５ミリモル）をゆっくり添加する。冷却浴槽を取り除いて、混合物を室温まで温め、その後攪拌を更に１時間続ける。反応混合物を氷水に注いで、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）で処理する。反応液層は分かれるので、その水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機物層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの２０：１溶出液）して、出発物質と２７６ｍｇの６−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒドを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）
６−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２４６ｍｇ、０．７１ミリモル）、２，２−ジメチル−モルホリン塩酸塩（２１６ｍｇ、１．４ミリモル）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４５１ｍｇ、２．１ミリモル）及びＡｃＯＨ（３０μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合溶液を、室温にて６時間攪拌する。１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えて、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１０：１溶出液）して、４−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−（５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−イソキノリン−６−オールを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．６９〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６３〜２．４３（ｍ、５Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．５（ＭＨ）＋
３−｛４−［１−（ベンジル−エチル−アミノ）−ブチル］−イソキノリン−１−イル｝−２，４−ジメチル−フェノールの合成
Figure 2007536266
工程１．１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドの調製
冷却したイソキノリン（２．９ｇ、２３ミリモル）及び２，６−ジメチル−３−メトキシフェニル臭化マグネシウム（７．３ｇの２，６−ジメチル−３−メトキシフェニルブロミド及び２．８ｇの削り屑状マグネシウム(magnesium turnings）から調製）のＴＨＦ（３０ｍＬ)混合液に、クロロぎ酸アリル（２．７ｍＬ、２５ミリモル）を０℃にて滴下する。室温にて２時間攪拌した後、反応混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌでクエンチして、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸アリルエステルを得る。
ＤＭＦ（１５ｍＬ、２００ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（９．４ｍＬ、１００ミリモル）を０℃にてゆっくり加える。これに上記で調製した化合物（６．９ｇ、２０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加える。室温にて一晩攪拌した後、得られた混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌでクエンチして、次いでＤＣＭで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４−ホルミル−１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸アリルエステルを得る。このエステル化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５２ミリモル）及びモルホリン（２ｍＬ、２３ミリモル）を添加する。室温にて１時間攪拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却する。ＤＤＱ（４．９ｇ、２２ミリモル）を少しずつ加えて、混合物を０℃にて３０分間攪拌する。反応混合物を飽和のＮａＨＣＯ３溶液にゆっくり注ぎ、ＤＣＭで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを得る。，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）：１０．４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）
工程２．ベンジル−エチル−｛１−［１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−イル］−ブチル｝−アミンの調製
工程１からのアルデヒド化合物（１１５ｍｇ、０．３９ミリモル）、ベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）のトルエン（８ｍＬ）混合溶液を、ディーン・スターク・水トラップ装置（Dean-Stark water trap）を備えて２時間還流加熱する。ＩＲ−Ｄａｎｃｅｒを用いて溶媒を完全に除き、残渣物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解する。０℃に冷却して、ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（２ＭのＥｔ２Ｏ溶液０．３ｍＬ、０．５９ミリモル）をゆっくり添加し、混合物を常温で１５分間攪拌する。水を混合物に加えて、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、ベンジル−エチル−｛１−［１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−イル］−ブチル｝−アミンを無色のオイルとして得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）アトロプ異性体の１：１混合物：８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２６〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．４７〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（２ｓ、３Ｈ）、１．７４（２ｓ、３Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）
工程３．３−｛４−［１−ベンジル−エチル−アミノ）−ブチル］−イソキノリン−１−イル｝−２，４−ジメチル−フェノールの調製
−７８℃のベンジル−エチル−｛１−［１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−イル］−ブチル｝−アミン（９５ｍｇ、０．２１ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１ＭのＤＣＭ溶液２ｍＬ、２．０ミリモル）を添加する。混合物をゆっくり室温まで温め、そして２時間後に、反応混合物を０℃に冷やす。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ溶液（２０μＬ）を注意深く加える。８０℃にて１０分間加熱した後、混合物を冷やして、１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化してｐＨ１０とする。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除き、黄色の残渣物を得る。この残渣物をＰＴＬＣで精製して、１９ｍｇの３−｛４−［１−（ベンジル−エチル−アミノ）−ブチル］−イソキノリン−１−イル｝−２，４−ジメチル−フェノールを白色固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）アトロプ異性体の１：１混合物：８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ、６Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、４．４８〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８６〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（２ｓ、３Ｈ）、１．６３（２ｓ、３Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０６〜１．００（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３（ＭＨ）＋
３−［４−（１−エトキシ−ブチル）−イソキノリン−１−イル］−２，４−ジメチル−フェノールの合成
Figure 2007536266
工程１．１−［１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−イル］−ブタン−１−オールの調製
−７８℃の１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２．４８ｇ、８．５１ミリモル）溶液に、ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（２ＭのＴＨＦ溶液４．７ｍＬ、９．３６ミリモル）を滴下し、その後混合物を室温まで温める。混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、１−［１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−イル］−ブタン−１−オールを無色の泡状物として得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）アトロプ異性体の１：１混合物：８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、５．４３〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（２ｓ、３Ｈ）、１．７４（２ｓ、３Ｈ）、１．７０〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）
工程２．３−［４−（１−ブロモ−ブチル）−イソキノリン−１−イル］−２，４−ジメチル−フェノールの調製
１−［１−（３−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−イソキノリン−４−イル］−ブタン−１−オール（１１７ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（鉱油に６０％で分散させたもの６７ｍｇ、１．７ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に０℃にて加える。４５分間攪拌した後、ＥｔＩ（０．２６ｍＬ、３．３ミリモル）をゆっくり添加する。０℃にて１０分間攪拌した後、混合物を室温まで温めて、攪拌を１時間続ける。混合物に水を加えて、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、望ましいエーテル化合物を得る。このエーテル化合物をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷やし、ＢＢｒ３（１ＭのＤＣＭ溶液３．２ｍＬ、３．２ミリモル）をこの溶液に滴下する。混合物をゆっくり室温まで温める。攪拌を１時間した後に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ溶液（５０μＬ）を注意深く加える。８０℃にて１０分間加熱した後、混合物を冷やして、その後１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化してｐＨ１０とする。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液を飽和の塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理して、３−［４−（１−ブロモ−ブチル）−イソキノリン−１−イル］−２，４−ジメチル−フェノールを黄色の泡状物として得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）アトロプ異性体の１：１混合物：８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．７１〜５．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（２ｓ、３Ｈ）、１．６８（２ｓ、３Ｈ）、１．６１〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ）
工程３．３−［４−（１−エトキシ−ブチル）−イソキノリン−１−イル］−２，４−ジメチル−フェノールの調製
３−［４−（１−ブロモ−ブチル）−イソキノリン−１−イル］−２，４−ジメチル−フェノール（１１０ｍｇ、０．２９ミリモル）及びｃ−ＨＣｌ（３０μＬ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を、１８時間還流で加熱する。溶媒を除いた後、残渣物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で中和する。層は分かれるので、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣物をシリカゲルのクロマトグラフィー処理して、３−［４−（１−エトキシ−ブチル）−イソキノリン−１−イル］−２，４−ジメチル−フェノールを未反応の出発物質と共に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）：８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６１〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ）＋
（１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−イル）−ジプロピル−アミンの合成及び種々の化合物のパラレル合成へのこの化合物の活用
Figure 2007536266
工程１．４−アセチル−イソクロマン−１，３−ジオンの調製
ホモフタル酸（３５ｇ）の無水酢酸（１２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（２０ｍＬ）を攪拌しながら０℃にてゆっくり添加する。反応混合物を室温にて５時間攪拌する。エーテル（１５０ｍＬ）を加えて、得られる白色固体を吸入フィルターで採取し、エーテルで２回リンスする。風乾して、２８ｇの生成物を得る。
工程２．３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
４−アセチル−イソクロマン−１，３−ジオン（２３．８ｇ）に、飽和の水酸化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）をゆっくり加える。得られた山吹色の懸濁液を、シールされた管中で９５℃にて５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷やして、水（１００ｍＬ）で希釈する。得られた白色固体を吸引フィルターで採取して、風乾する。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ３Ｃｌ）：１１．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）
工程３．３−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｇ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、９０％の硝酸（発煙）（３０ｍＬ）を０℃にて攪拌しながらゆっくり添加する。反応混合物を室温まで温めて、３時間攪拌する。水（１５０ｍＬ）を加えて、得られた黄色の固体を吸引フィルターで採取して、乾燥する。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ３Ｃｌ）：１２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）
工程４．１−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−イソキノリンの調製
３−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２ｇ）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を、１１０℃にて３０分間攪拌しながら加熱する。オキシ塩化リンを減圧蒸留で除き、得られた残渣物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２４ｇの標題の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ３Ｃｌ）：８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）
工程５．１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−イルアミンの調製
１−クロロ−３−メチル−４−ニトロ−イソキノリン（１．７ｇ）の濃塩酸（１５ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２水和物（８．６ｇ）を加える。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして１ＮのＮａＯＨ溶液の添加により塩基化してｐＨ約８とする。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、標題の化合物を黄褐色の固体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ３Ｃｌ）：８．３（ｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）
工程６．（１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−イル）−ジプロピル−アミンの調製
１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−イルアミン（１．２３ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、プロピオンアルデヒド（９．２ｍＬ）及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６．８ｇ）を攪拌しながら加え、続いて酢酸（０．１ｍＬ)を加える。得られた混合物を室温にて３時間攪拌し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化してｐＨ約８とし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた抽出液を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、標題の化合物を黄色のオイルとして得る。
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ３Ｃｌ）：８．２４（ｄｄ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｔ、６Ｈ）
工程７．１−アリール−４−アミノイソキノリン類のパラレル合成
Figure 2007536266
（１−クロロ−３−メチル−イソキノリン−４−イル）−ジプロピル−アミン（０．２Ｍの１，４−ジオキサン溶液０．１ｍＬ）を、アリールボロン酸（０．２Ｍの１，４−ジオキサン溶液０．２ｍＬ）及びリン酸カリウム（１Ｍの水溶液０．０５ｍＬ）と混合する。反応混合物を窒素雰囲気下のグローブ・ボックス中に置き、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１Ｍのトルエン溶液０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を攪拌しながら８０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）で分配する。有機物層を分離して、ＳＣＸカートリッジ上で精製（まずＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で、続いて１０：１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎで溶出させる）する。次いで、溶媒を蒸発させて、望ましい１−アリール−４−アミノイソキノリンを得る。
追加の１−アリール−４−置換−イソキノリン類
表１に示される化合物は、上記のスキーム及び上記の実施例において更に図解された方法により、製造される。表１及び実施例１〜６の全ての化合物は、本明細書の実施例１８で示されるカルシウム非固定化試験において、２マイクロモル以下のＥＣ５０値を示す。
ＬＣ／ＭＳデータは、保持時間（分）及び用いる方法を意味する番号（１、２又は３）と共に表に示す。ＬＣ／ＭＳの方法は以下の通りである。
方法１
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析装置： 分析は、Ｗａｔｅｒｓ６００シリーズのポンプ（Water Corporation, Milford, MA）、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Gilson Inc, Middleton, WI）、及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔエレクトロスプレーイオン化質量分析計を用いて実施する。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（登録商標）及びＡｕｔｏＬｙｎｘ（登録商標）のプロセシングを備えたＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）のバージョン４．０ソフトウェアを用いて確保した。
ＨＰＬＣ分析条件： ４．６ｘ５０ｍｍ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ カラム（Merk KGaA, Darmstadt, Germany）；ＵＶ １０スペクトル／秒、２２０〜３４０ｎｍ、積算；流速 ６．０ｍＬ／分；注入量 １μｌ；
グラジエント条件： 移動相Ａは、０．０５％のＴＦＡを含む、９５％の水と５％のメタノールであり、移動相Ｂは、０．０２５％のＴＦＡを含む、９５％のメタノールと５％の水である。グラジエントは、０〜０．５分は１０〜１００％のＢであり、その後１．２分まで１００％のＢで保持し、１．２１分に１０％のＢに戻す。注入から次の注入までのサイクル時間は、２．１５分である。
ＭＳ分析条件： キャピラリー電圧 ３．５ｋＶ；コーン電圧 ３０Ｖ；脱溶媒及び源温度はそれぞれ３５０℃と１２０℃であり；質量範囲は、０．２２秒のスキャン時間及び０．０５分の内部スキャン遅れを有して、１８１〜７５０である。
方法２
ＨＰＬＣ分析装置： 分析は、Ｗａｔｅｒｓ６００シリーズのポンプ（Water Corporation, Milford, MA）、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオード配列検出器、及びＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Gilson Inc, Middleton, WI）を用いて実施する。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘのプロセシングを備えたＭａｓｓＬｙｎｘのバージョン４．０ソフトウェアを用いて確保した。
ＨＰＬＣ分析条件： ４．６ｘ５０ｍｍ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム（Merk AEG）；ＵＶ ５スペクトル／秒、２２０、２５４ｎｍ；流速 ６．０ｍＬ／分；注入量 １〜１０μｌ；
グラジエント条件：移動相Ａは、０．０５％のギ酸を含む、９５％の水と５％のメタノールであり、移動相Ｂは、０．０２５％のギ酸を含む、９５％のメタノールと５％の水である。
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ ５
０．０１ ５
１．０ １００
２ １００
２．１ ５
ＭＳ装置： ＬＣ−ＭＳ実験装置は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ ＩＩ 質量分析計である。
ＭＳ条件： エレクトロスプレーの陽イオン化；キャピラリー電圧 ３．５ｋＶ；コーン電圧 ３０Ｖ；脱溶媒及び源温度はそれぞれ２５０℃と１００℃であり；質量範囲は、０．５秒のスキャン時間及び０．１分の内部スキャン遅れを有して、１２０〜８００である。
方法３
ＨＰＬＣ分析装置： 分析は、Ｗａｔｅｒｓ６００シリーズのポンプ（Water Corp.）、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオード配列検出器、及びＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー（Gilson Inc.）を用いて実施する。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘのプロセシングを備えたＭａｓｓＬｙｎｘのバージョン４．０ソフトウェアを用いて確保した。
ＨＰＬＣ分析条件： ４．６ｘ５０ｍｍ、ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ カラム（Waters Corp.）；ＵＶ １０スペクトル／秒、２２０、２５４ｎｍ；流速 ４．０ｍＬ／分；注入量 １〜１０μｌ；
グラジエント条件：移動相Ａは、０．０５％のギ酸を含む、９５％の水と５％のメタノールであり、移動相Ｂは、０．０２５％のギ酸を含む、９５％のメタノールと５％の水である。
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ ５
０．０１ ５
２．０ １００
３．５０ １００
３．５１ ５
ＭＳ装置： ＬＣ−ＭＳ実験装置は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ ＩＩ 質量分析計である。
ＭＳ条件： エレクトロスプレーの陽イオン化；キャピラリー電圧 ３．５ｋＶ；コーン電圧 ３０Ｖ；脱溶媒及び源温度はそれぞれ２５０℃と１００℃であり；質量範囲は、０．５秒のスキャン時間及び０．１分の内部スキャン遅れを有して、１２０〜８００である。
Figure 2007536266
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経口及び静脈内投与のための薬剤の調製
Ａ．Ｃ５ａ拮抗薬及びＣ５ａ受容体の拮抗薬でない関節炎の治療剤を含む錠剤を、以下に示すように調製することができる：
成分 量
Ｃ５ａ受容体の拮抗薬 ５ｍｇ〜５００ｍｇ
Ｃ５ａ受容体の不活性な治療剤 １ｍｇ〜５００ｍｇ
希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 適量 ２００〜４００ｍｇ
Ｂ．Ｃ５ａ受容体の拮抗薬を唯一の有効成分として含む錠剤を、以下に示すように調製することができる：
成分 ｍｇ ｍｇ
Ｃ５ａ受容体の拮抗薬 １０ ５０
微結晶セルロース ７０．４ ３５２
顆粒のマンニトール １５．１ ７５．５
クロスカルメロースナトリウム ３．０ １５．０
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ ２．５
ステアリン酸マグネシウム（微細粉末） １．０ ５．０
総量（ｍｇ） １００ ５００
Ｃ．Ｃ５ａ受容体の拮抗薬及びＣ５ａ受容体の不活性な薬剤を含む錠剤を、以下に示すように調製することができる：
成分 ｍｇ ｍｇ
Ｃ５ａ受容体の拮抗薬 １０ ２５
Ｃ５ａ受容体の不活性な治療剤 １０ ２５
微結晶セルロース ４０ １００
調製食用のコーンスターチ １．０５ ４．２５
ステアリン酸マグネシウム １．２５ ０．５
Ｄ．Ｃ５ａ受容体の拮抗薬及びＣ５ａ受容体の不活性な薬剤を含む静脈注射用液を、以下に示すように調製することができる：
成分 量
Ｃ５ａ受容体の拮抗薬 ０．５ｍｇ〜１０ｍｇ
Ｃ５ａ受容体の不活性な治療剤 ０．５ｍｇ〜１０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ
クエン酸 １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム １〜８ｍｇ
注射用水 １．０リッターまで
Ｅ．Ｃ５ａ受容体の拮抗薬及びＣ５ａ受容体の不活性な薬剤を含む経口用懸濁液を、以下に示すように調製することができる：
成分 ５ｍＬ用量当たりの量
Ｃ５ａ受容体の拮抗薬 ５ｍｇ〜１００ｍｇ
Ｃ５ａ受容体の不活性な治療剤 ５ｍｇ〜１００ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５０ｍｇ
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン ２５ｍｇ
安息香酸 １０ｍｇ（７０％のソルビトール５ｍＬ溶液）
放射性標識されたプローブの調製
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体として、炭素（好ましくは、１４Ｃ）、水素（好ましくは、３Ｈ）、硫黄（好ましくは、３５Ｓ）、又はヨウ素（好ましくは、１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つが好ましい。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給者により便利に合成される。このような供給者には、Amersham Corporation, Airlington Height, IL；Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA；SRI International, Menlo Park, CA；Wizard Laboratories, West Sacramento, CA；ChemSyn Laboratories, Lexena, KS；American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO；及びMoravek Biochemicals Inc., Brea, CA が含まれる。
トリチウムで標識されたプローブは同様に、トリチウム化酢酸中での白金触媒による交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応、又はトリチウムガスとの不均一系触媒交換反応、を介する触媒作用により便利に調製することができる。このような調製は同様に、前段落に列記した供給者の何れかにより、本発明の化合物を基質として用い注文の放射性標識付けとして便利に実施される。更に、ある特定の前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応を実施することができる。
Ｃ５Ａ受容体介在の走化性試験
本実施例は、Ｃ５ａ受容体介在の走化性の標準的な試験を提供する。
ヒトの前単球Ｕ９３７細胞（又は、ヒト若しくはヒト以外の精製した好中球）は、試験実施前にジブチリルｃＡＭＰで４８時間処理する。ヒト又はその他の哺乳動物の好中球は、単離後直接使用する。細胞をペレットにして、０．１％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１０μｇ／ｍＬのカルセインＡＭ（蛍光色素）を含む培地で再懸濁する。そして、細胞が蛍光色素を取り込むように、この懸濁液を３７℃にて３０分間インキュベートする。次いで、懸濁液を細胞のペレット化のために短時間遠心分離して、０．１％のＦＢＳを含む培地で約３ｘ１０６細胞／ｍＬ濃度に再懸濁する。この細胞懸濁液のアリコートを、媒体（０．１％のＦＢＳを含む培地中の１％のＤＭＳＯ）又は種々の濃度の所定の化合物が入った、無菌の試験管に移し、室温にて少なくとも３０分間インキュベートする。走化性の試験は、ＣＨＥＭＯ ＴＸ１０１−８、９６ウェルのプレート（Neuro Probe, Inc.; Gaithersburg, MD）中で実施する。プレートの下部ウェルを、０〜１０ｎＭのＣ５ａを含む培地で充たす。このＣ５ａは、同種の哺乳動物の好中球又はその他の細胞由来のものが好ましい（例えば、ヒトＣ５ａはヒトＵ９３７細胞に使用するように）。プレートの上部ウェルを細胞の懸濁液（化合物のみ又は媒体処理した化合物）で充たす。次いで、プレートを組織培養のインキュベーターに６０分間入れる。プレートの上部表面をＰＢＳで洗浄して、過剰の細胞懸濁液を取り除く。そして、下部ウェルに移動した細胞の数を、蛍光リーダーで測定する。化合物の各濃度での走化性のインデックス（全細胞中移動した細胞の割合）を計算して、ＥＣ５０値を決定する。
本発明の化合物の存在下においても細胞が走化性活性を保持していることを確認するための対照として、プレートの下部ウェルを、Ｃ５ａよりもむしろ、ザイモサン活性化の血清（ＺＡＳ）、Ｎ−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ＦＭＬＰ）又はロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）のような、Ｃ５ａ受容体が介在する走化性を媒介しない種々の濃度の化学誘引物質で充たす。このような条件下では、本発明の化合物が走化性を検出可能な程阻害しない。好ましいＣ５ａ受容体調節剤は、Ｃ５ａが介在する走化性の上記試験に於いて、１μＭ未満のＥＣ５０値を示す。
Ｃ５Ａ受容体の発現
ヒトＣ５ａ受容体のｃＤＮＡは、１）コザック（Kozak）リボゾームの結合部位を追加した順方向プライマー、２）その他の付加配列がない逆方向のプライマー、３）テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳（Stratagene Human Fetal Brain）のｃＤＮＡライブラリーのアリコート、を用いてＰＣＲ法により得られる。得られたＰＣＲ産物の配列は、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ０２／４９９９３号のＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１に記載されている。当該ＰＣＲ産物を、クローニングベクターｐＣＲスクリプトＡＭＰ（STRATAGENE, La Jolla, CA）のＳｒｆＩ部位にサブクローンした。次いで、制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩを用いて活性化し、発現に適した配向に、ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩで消化したバキュロウイルスの発現ベクターｐＢａｃＰＡＫ９（CLONTECH, Palo Anto, CA）にサブクローンした。
Ｃ５Ａの発現のためのバキュロウイルスの調製
ヒトＣ５ａ（ｈＣ５ａ）受容体のバキュロウイルスの発現ベクターを、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ ＤＮＡ（BD PharMingen, San Diego, CA）と共にＳｆ９細胞にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞の培養上清を、３日間のトランスフェクト後に収集した。ウイルス含有の組み換えられた上清を、グレースの塩（Grace's salts）で補ったＨｉｎｋのＴＮＭ−ＦＨの昆虫培地（JRH Biosciences, Kansas City）、４．１ｍＭのＬ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／ＬのＬＡＨ、３．３ｇ／Ｌの限外ろ過した酵母融解物及び１０％の加熱処理したウシ胎児血清（以下、「昆虫培地」という）で段階的に希釈し、プラーク試験で組み換えプラークの形成を調べた。４日後、組み換えプラークを選別し、増幅させるために昆虫媒体の１ｍＬ中に収集した。組み換えバキュロウイルス（０継代）の１ｍＬ容量の各々を、５ｍＬの昆虫培地に２ｘ１０６のＳｆ９細胞を含有している別々のＴ２５フラスコに加え、感染させる。２７℃にて５日間インキュベートした後、Ｔ２５感染フラスコの各々から上清培地を、第１継代の接種菌として使用するために収集した。
組み換えバキュロウイルスのクローンの７個の内の２個を第２ラウンドの増幅用に選択して、２個のＴ１７５フラスコに分けられた１００ｍＬの昆虫培地中の１ｘ１０８細胞に、１ｍＬの第１継代のストックを加え感染させた。４８時間の感染後、第２継代の培地を１００ｍＬのプレップ（prep）の各々から収集し、プラーク試験で力価を調べた。増幅の第２ラウンドの細胞ペレットを、組み換え受容体の発現を検証するために下記の親和性結合により試験した。次いで、１リットル中のＳｆ９細胞に感染させるべく複数の０．１の感染培地を用いて、第３ラウンドの増幅を開始した。４０時間の感染後、上清培地を収集して第３継代のバキュロウイルスのストックを得た。
残存の細胞ペレットは、以下に採用のＤｅＭａｒｔｉｎｏらの手順（J. Biol. Chem. 269 (20): 14446-14450 (1994) ; １４４４７頁の結合試験の教示するところは本明細書に参考として組み入れられている）を用いて親和性の結合を試験した。放射性リガンドとして、０．００５〜０．５００ｎＭの［１２５Ｉ］Ｃ５ａ（ヒトの組み換え型）（New England Nuclear Corp., Boston, MA）を用い；ｈＣ５ａ受容体の発現しているバキュロウイルス細胞を２９３細胞の代わりに使用し；試験緩衝液として、５０ｎＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．６、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭのバシトラシン、及び１００ＫＩＵ／ｍＬのアプロチニンを含み；ろ過をＧＦ／Ｃ ＷＨＡＴＭＡＮのフィルター（使用前に１．０％のポリエチレンイミンに２時間浸しておく）を用いて実施し；そして、フィルターをＢＳＡ、バシトラシン及びアプロチニンを含まない、５ｍＬの冷却した結合緩衝液で２回洗浄する。
第３継代のバキュロウイルスストックの力価を、プラーク試験で測定する、また複数の感染、インキュベーション時間のコース、結合試験の実験が、最適の受容体の発現の条件を決定するために実施される。
複数の０．１の感染及び７２時間のイキュベーション期間が、１リットルまでのＳｆ９細胞の感染培養液中でのｈＣ５ａ受容体の発現において最適な感染パラメーターであった。
バキュロウイルス感染
対数増殖期のＳｆ９細胞（INVITROGEN Corp., Carlsbad CA）は、組み換えのバキュロウイルスのストックの１つ又はそれ以上で感染させて、昆虫培地で２７℃にてインキュベートする。感染は、ｈＣ５ａ受容体の発現を指示するウイルスで、又はこのウイルスと次の３種のＧタンパク質のサブユニット発現のウイルスストックとの組合せかのどちらかで実施する。３種のウイルスストックとは、「BIOSIGNAOL Inc., Montreal」から得られる、１）ラットのＧαｉ２Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5J008）、２）ウシのｂ１ Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5H012）、３）ヒトのｇ２ Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V6B003）である。
感染は、複数の０．１：１．０：０．５：０．５の感染で実施するのが便利である。７２時間の感染後、細胞懸濁液のサンプルをトリパンブルー色素にて生死判定（生存率分析）を実施し、そして残りのＳｆ９細胞を遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分間／４℃）により収集する。
精製した組み換え昆虫細胞の膜
Ｓｆ９細胞のペレットを、ホモジナイズ用緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのショ糖、０．５μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのアプロチニン、２００μＭのＰＭＳＦ、及び２．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ポリトロン（POLYTRON）ホモジナイザー（３０秒間を５回にセット）を用いてホモジナイズする。ホモジナイズしたものを遠心分離（５３６ｘｇ／１０分間／４℃）して、核をペレットにする。分離した膜を含む上清を無菌の遠心分離チューブに静かに注いで、遠心分離（４８，０００ｘｇ／３０分間／４℃）し、得られたペレットを３０ｍＬのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁する。この遠心分離と再懸濁の工程を２回繰り返す。最終のペレットを、５ｍＭのＥＤＴＡを含む氷冷のＤｕｌｌｂｅｃｃｏのＰＢＳに再懸濁して、必要時まで−８０℃にて冷凍のアリコートに保存する。得られた調製された膜（以下、「Ｐ２膜」という）のタンパク質含有量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質試験（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA）を用いて測定するのが便利である。この方法により、１リットルの細胞培養から通常は１００〜１５０ｍｇの膜タンパク質が得られる。
放射性リガンドの結合試験
上記の方法で調製した精製Ｐ２膜は、結合緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭのバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬのアプロチニン）に、ドウンス（Dounce）ホモジナイザー（タイトペストル（tight pestle））により再懸濁する。
飽和結合分析のために、膜（５〜５０μｇ）を、０．００５〜０．５００ｎＭの［１２５Ｉ］Ｃ５ａ（ヒトの組み換え体、New England Nuclear Corp., Boston, MA）を含有しているポリプロピレンチューブに添加し、最終試験容量を０．２５ｍＬとする。非特異的な結合は、３００ｎＭのｈＣ５ａ（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）の存在下に測定され、全結合の１０％未満の割合である。受容体親和性におけるグアニン・ヌクレオチドの効果を評価する為に、ＧＴＰγＳの最終濃度が５０ｎＭとなるように２つのチューブに添加する。
競合分析のために、膜（５〜５０μｇ）を、０．０３０ｎＭの［１２５Ｉ］Ｃ５ａ（ヒト）を含有しているポリプロピレンチューブに添加する。放射性標識されていない競合物質（displacers）を、最終容量が０．２５ｍＬとなるように１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度で別々の試験に添加する。非特異的な結合は、３００ｎＭのｈＣ５ａ（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）の存在下に測定され、全結合の１０％未満の割合である。室温での２時間のインキュベーション後、急速真空ろ過により反応を停止させる。サンプルを（使用前に１．０％のポリエチレンイミンに２時間）浸しておいたＧＦ／Ｃ ＷＨＡＴＭＡＮのフィルターでろ過し、ＢＳＡ、バシトラシン及びアプロチニンを含まない、５ｍＬの冷却した結合緩衝液で２回すすぐ。残存する結合の放射性活性を、ガンマ計数器で定量する。Ｋｉ値及びヒル係数（「ｎＨ」）を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアを使用して、ヒルの式に測定値を当てはめて決定する。
作用薬誘導のＧＴＰ結合
作動薬活性化のＧＴＰ−ガンマ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性は、作動薬及び拮抗薬の化合物の同定に、そしてニュートラルアンタゴニストの化合物を逆作動薬（inverse agonist）活性を有している化合物から区別するのに使用される。この活性は、拮抗薬の化合物が介在する部分的な作動を検知するのにも使用される。この試験で分析される化合物は、本明細書では「テスト化合物」という。作動薬活性化のＧＴＰ結合活性は、以下のように測定する。４個のそれぞれ独立のバキュロウイルスのストック（その内１個はｈＣ５ａ受容体の発現を指示し、３個はヘテロ三量体のＧタンパク質の３個のサブユニットの各々の発現を指示する）を、上記のようにＳｆ９細胞の培養の感染に用いる。
受容体／Ｇタンパク質−アルファ−ベータ−ガンマの組合せがＧＴＰ結合試験により測定されるような機能的な応答を生成することを確認するために、精製された膜（前述のように調製されている）での作動薬活性化のＧＴＰ結合を、作動薬としてｈＣ５ａ（Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, USA）を用いて評価する。
Ｐ２膜は、ＧＴＰ結合検査の緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．０、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬのアプロチニン、５μＭのＧＤＰ）中に、ドウンス（Dounce）ホモジナイザー（タイトペストル（tight pestle））により再懸濁し、３０μｇタンパク質／反応管の濃度で、反応管に加える。作動薬ｈＣ５ａの投与量を１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍの範囲の濃度に増加させながら加え、次いで１００ｐＭのＧＴＰガンマ３５Ｓを加え、最終容量を０．２５ｍＬにして反応を開始する。競合実験において、放射性標識されていないテスト化合物（例えば、式Ｉの化合物）を、１０ｎＭのｈＣ５ａと共に１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度で別々の試験に加えて、最終容量を０．２５ｍＬにする。
ニュートラルアンタゴニストは、Ｃ５ａ活性化のＧＴＰ結合の活性を、ベースライン（Ｃ５ａ又はその他の作動薬、更にまたテスト化合物の何れも加えないで実施する試験において、膜に結合したＧＴＰのレベル）近くまで減少させるが、ベースラインを下回ることはないテスト化合物である。
これに対して、Ｃ５ａを加えない状態での好ましい化合物は、受容体を含有している膜に対するＧＴＰ結合の活性をベースラインより下に減少させるが、これは逆作動薬として特徴付けられる。もし拮抗薬の活性を示すテスト化合物が、Ｃ５ａ作動薬の非存在下に、ＧＴＰ結合の活性をベースラインより下に減少させないならば、ニュートラルアンタゴニストとして特徴付けられる。
本試験にてｈＣ５ａを加えない状態で、ＧＴＰ結合の活性をベースラインより上に上昇させる拮抗薬であるテスト化合物は、部分的な作動活性を有していると特徴付けられる。本発明の好ましい拮抗薬の化合物は、このような条件下でＧＴＰ結合の活性をベースラインより１０％を越えて上昇させない、好ましくはベースラインより５％を越えない、更に好ましくはベースラインより２％を越えて上昇させないものである。
室温での６０分間のインキュベーション後、ＧＦ／Ｃフィルター（０．１％のＢＳＡの洗浄緩衝液に事前に浸しておく）での真空ろ過により反応を停止し、氷冷の洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．０、１２０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。受容体に結合した（従って、膜に結合した）ＧＴＰガンマ３５Ｓの量を、結合した放射性活性を測定することにより、好ましくは洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光分析により決定する。非特異的な結合は、１０ｍＭのＧＴＰガンマＳを用いて測定するが、通常は全結合量の５％未満である。データは、ベースラインを基準にした割合で示す。これらのＧＴＰの結合実験結果は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（SPSS Inc., Chicago, IL）を用いて解析できる。
カルシウム非固定化試験
Ａ．Ｃ５ａに対する応答
Ｕ９３７細胞は、分化培地（１０％のウシ胎児血清を含有しているＲＰＭＩ１６４０培地中の１ｍＭのジブチリルｃＡＭＰ）で３７℃にて４８時間培養され、次いでＦＬＩＰＲ（登録商標）プレートリーダー（Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA）用に適した９６ウェルプレートに再播種する。試験前に、細胞は更に２４時間（７０〜９０％の集密性に至るまで）培養され、次いでクレブスリンガー（Krebs Ringer）溶液で１回洗浄する。ＦＬＵＯ−３カルシウム感受性色素（Molecular Probes, Inc. Eugene, OR）を１０μｇ／ｍＬまで添加し、クレブスリンガー溶液中の細胞と共に、室温にて１〜２時間インキュベートする。次いで、９６ウェルプレートを洗浄して、過剰の色素を取り除く。ヒトのＣ５ａを最終濃度が０．０１〜３０．０ｎＭになるように細胞に添加し、ＦＬＩＰＲ（登録商標）装置（Molecular Devices）を用いて、４８０ｎＭで励起し５３０ｎＭでの発光を測定して蛍光応答を観察する。分化のＵ９３７細胞は、作用薬活性化に対する応答として通常、５，０００〜５０，０００蛍光単位（Arbitrary Fluorecent Light Unit）のシグナルを示す。
Ｂ．ＡＴＰ応答の測定試験
分化したＵ９３７細胞（「Ｃ５ａに対する応答」で調製され試験された細胞）をＡＴＰ（Ｃ５ａではなく）の最終濃度が０．０１〜３０ｎＭになるように添加して刺激する。この刺激は通常１，０００〜１２，０００蛍光単位（Arbitrary Fluorecent Light Unit）のシグナルを誘発する。本発明のある好ましい化合物は、この対照試験が当該化合物の存在下で実施された場合、当該化合物の非存在下で実施されたときのシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満の変動を示す。
Ｃ．受容体調節剤：拮抗薬及び作動薬の同定のための試験
前述のカルシウム非固定化試験により、テスト化合物がヒトのＣ５ａ受容体における作用薬又は拮抗薬の活性を有しているかの同定が容易にできる、ことは当業者にはよく知られている。
例えば、拮抗薬を同定するためには、前述のように分化したＵ９３７細胞を洗浄し、Ｆｌｕｏ−３色素を添加して、インキュベートする。蛍光シグナルを測定する１時間前に、サブセットの細胞を１μＭの濃度の少なくとも１つのテスト化合物と一緒にインキュベートする。最終濃度が０．３ｎＭになるようにヒト組み換えのＣ５ａを段階的に添加し、ＦＬＩＰＲ（登録商標）プレートリーダーを用いて蛍光応答を観察する。拮抗薬の化合物は、ヒトのＣ５ａのみの存在下で測定した場合と比較して、少なくとも２倍の蛍光応答を減少させる。好ましい拮抗薬の化合物は、ヒトのＣ５ａのみの存在下測定した場合と比較して、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは２０倍、の蛍光応答を減少させるものである。作用薬の化合物は、Ｃ５ａを添加しないで蛍光応答を増加させるが、この増加は少なくとも周知のＣ５ａ受容体の拮抗薬により部分的にブロックされている。
複数の濃度の拮抗薬の化合物を前段落に記載のように試験するならば、０．３ｎＭのＣ５ａの応答を５０％阻害するのに要する化合物の濃度（以下、ＩＣ５０値という）が測定できる。ＩＣ５０値は、拮抗薬の化合物の濃度に対するＦＬＩＰＲで得られた相対的な蛍光単位（ＲＦＵ）から計算される阻害の割合を、以下の式に当てはめて計算する。
ｙ＝ｍ１ ＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
この式において、ｙ＝Ｃ５ａ誘導のシグナルの阻害率（％）、ｍ０＝拮抗薬の化合物濃度、ｍ１＝拮抗薬化合物の最高濃度によるＣ５ａ誘導シグナルの最大阻害割合、ｍ２＝ＩＣ５０値、ｍ３＝ヒルの傾き（Hill slope）、である。データを最小二乗回帰法で式に当てはめて、ＩＣ５０値及びヒルの傾き（Hill slope）を決定する。Ｋｉ値は、チェング−プルソフ（Cheng-Prusoff）の式（下記の式）を用いて算出する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
この式において、ＩＣ５０値は上記のように算出し、［Ｌ］はテストの拮抗薬化合物に用いたＣ５ａの濃度、そしてＫｄは組み換えのヒトＣ５ａの解離係数である。
低分子Ｃ５ａ受容体の拮抗薬の作用薬活性を評価する試験
式Ｉの好ましい化合物は、本明細書で考察したＣ５ａが介在する機能試験において、顕著な（即ち５％より大きい）作動薬活性を示さないＣ５ａ受容体の拮抗薬である。例えば、このような作動薬活性は、上記のＣ５ａ誘導のＧＴＰ結合の試験において、低分子が介在するＧＴＰ結合を天然の作動薬が存在しない状態で測定することにより評価できる。同様に、上記の試験のようなカルシウム非固定化試験において、低分子化合物が天然の作動薬であるＣ５ａの存在しない状態で、カルシウムレベルを活性化する能力を直接評価できる。本発明の化合物の好ましいＣ５ａ作動薬の活性範囲は、天然の作動薬であるＣ５ａが示す応答の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満である。
ＭＤＣＫ毒性試験
本実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
１μｌのテスト化合物を透明底の９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。テスト化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞、つまりＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）を、ＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、収集し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で、細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。次いで、ウェルプレートを３７℃にて、９５％のＯ２及び５％のＣＯ２の雰囲気下で、一定に振盪して２時間培養する。インキュベーション後、哺乳動物細胞の溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Meriden, CT）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットから）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。
毒性を生じる化合物は、非処理の細胞に比べて、ＡＴＰの産生を減少させる。処理及び非処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するためには、一般に、ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットを製造会社の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温にて平衡化させる。平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、段階的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準液１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪器上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによりサンプルを暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminescence Counter 又は TECAN SPECTRAFLUOR PLUS）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。テスト化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましいテスト化合物の１０μＭで処理した細胞は、非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。テスト化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましいテスト化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。

Claims (112)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007536266
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲＡＲＢ）ＯＲ４、−ＣＲＡＲＢＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲＡ’）＝ＣＲＡＲＢ、及びＣＲＡＲＢＱよりなる群から選ばれ；
    Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−Ｅ（ＣＲＣＲＤ）ｍ−Ｚ、及び−Ｅ（ＣＲＣＲＤ）ｍ−ＸＲＡから、それぞれ独立して選ばれる０個と４個の間の置換基を示し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル並びにＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、又は（ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し；
    Ａｒは、モノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり（ここにおけるＲ２が−ＮＲ４Ｒ５であるときは、Ａｒは置換されていてもよいヘテロアリールである）；
    ＲＡ、ＲＡ’及びＲＢは、同一でも異なってもよく、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ：
    （ｉ）は、水素及びヒドロキシであり；そして
    （ｉｉ）は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基であり；
    Ｅは、単共有結合、酸素、又はＮＲＡであり；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｙ及びＺは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、３〜７員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｑは、飽和、不飽和又は芳香族で、縮合、スピロ又は結合して繋がっている１，２又は３個の環に配置された３〜１８個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり；
    ｍは、０〜８の整数からそれぞれ独立して選ばれ；そして
    ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれる整数である］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2007536266
     ［式中、
    Ａｒは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ａは、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、又はＣＲ４（ＸＲｙ）２であり；
    Ｒ１は、（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれ：
    （ｉ）は、水素、ハロゲン、アミノ及びシアノであり；そして
    （ｉｉ）は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−Ｅ−（ＣＲＣＲＤ）ｍ−Ｚ、及び−Ｅ（ＣＲＣＲＤ）ｍ−ＸＲＡから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、又はヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｅは、単共有結合、酸素、又はＮＲＡであり；
    Ｘは、単共有結合、−ＣＲＡＣＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−ＮＲＢ−であり；そして
    Ｒｙは、
    （ｉ）水素であるか；又は
    （ｉｉ）ＲＸ、オキソ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−ＮＨＳ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏｎ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環Ｃ０−Ｃ４アルキル又は（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｗは、単共有結合、−ＣＲＡＲＢ−、−ＮＲＢ−又は−Ｏ−であり；
    Ｚは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及び−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、３〜７員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ；
    ＲＡ及びＲＢは、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれ：
    （ｉ）は、水素であり；そして
    （ｉｉ）は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、飽和又は部分飽和の（Ｃ３−Ｃ１０炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル及び飽和又は部分飽和の（３〜１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ及びＲＤは、ＲＡ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ及びオキソからそれぞれ独立して選ばれ；
    ＲＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、並びに−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
    ｍは、０〜８からそれぞれ独立して選ばれる整数であり；そして
    ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれる整数である］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３が存在しない、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及び（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、
    （ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリル、又はテトラヒドロナフチルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；そして
    Ｒ５が、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
    請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ａが、ＮＲ４Ｒ５である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、インドリルＣ０−Ｃ４アルキル、インダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾシクロアルケニルＣ０−Ｃ４アルキル、デカヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、テトラヒドロキノリニルＣ０−Ｃ４アルキル、及びテトラヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして
    Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
    請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ４とＲ５が結合して、１個又は２個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環（ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成する、
    請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４とＲ５が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、及び−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、４〜７員の飽和複素環を形成する、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４とＲ５が結合して、２個の環を含む複素環（ここにおける環の各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている）を形成する、
    請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、又はベンズオキサジニルである、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 式ＩＩＩ：
    Figure 2007536266
     ［式中、
    Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノからそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１３は、（ｉ）及び（ｉｉ）からそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し：
    （ｉ）は、ＲＸであり；そして
    （ｉｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり；そして
    Ｇは、ＣＨ２、硫黄、酸素又はＮＲＥ（ここにおけるＲＥは、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール環である）である］
    で表される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｇが酸素である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル及びフェノキシ（ここにおけるフェニル又はフェノキシ基が、ＲＸから選ばれる０〜３個の置換基で置換されている）から、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、
    請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
    請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３が、ヒドロキシ、メチル、エチル又はメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式：
    Figure 2007536266
     ［式中、
    Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ｒ１２は、ＲＸ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）並びにＹＺから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示すか；又は、隣接する２つのＲ１２基は結合して、５〜７員の縮合した炭素環又は複素環を形成する］
    で表される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ並びに（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示す、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
    請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 式：
    Figure 2007536266
     （式中、
    Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１２及びＲ１３は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を、それぞれ独立して示し；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、又はＳＯ３Ｈであり；そして
    ｘは０、１又は２である）
    で表される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. ｘが１である、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を、それぞれ独立して示し；そして
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２アルキル）である、
    請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. 式：
    Figure 2007536266
     （式中、
    Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１２及びＲ１３は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
    Ｇは、ＣＨ２、ＮＨ、硫黄又は酸素であり；
    Ｇ３は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲＸであり；そして
    ｘは０、１又は２である）
    で表される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. ｘが１である、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を、それぞれ独立して示す、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. 式：
    Figure 2007536266
     （式中、
    Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ１２及びＲ１３は、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を、それぞれ独立して示し；
    Ｇは、ＣＨ２、ＮＨ又は酸素であり；そして
    ｘは０、１又は２である）
    で表される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. ｘが１である、請求項４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. ＧがＣＨ２である、請求項４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、及び（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を、それぞれ独立して示す、請求項４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ１２及びＲ１３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
    Ｒ１２及びＲ１３の各々が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、
    請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項５５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項５５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. ＡがＯＲ４であり；そして
    Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＣ２−Ｃ４アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ピルジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル又はピロリルＣ０−Ｃ４アルキルである、
    請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＣ２−Ｃ４アルノイルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及び（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示し；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項６１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項６１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. 式：
    Figure 2007536266
     （式中、
    Ｄは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ３及びＲ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ２１は、ＲＸ及びＬＲｄから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示すか；又は
    隣接する２つのＲ２１基は結合して、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、縮合した５〜７員の炭素環又は複素環を形成し；
    Ｌは、単共有結合又は−ＣＨ２−であり；そして
    Ｒｄは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである）
    で表される、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ２１が、ＲＸ及びＬＲｄから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基を示し；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；そして
    Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
    請求項６４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項６４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. Ａｒが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか、又はＡｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項６６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  68. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されているフェニルである、請求項６６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  69. Figure 2007536266
     で表される基が、ＲＸからそれぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、及びベンゾオキサゾリルから選ばれる、請求項６４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  70. Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ５であり；そして
    Ａｒがヘテロアリールである、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. Ｒ３が存在しない、請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−Ｃ０−Ｃ４アルキルである、請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項７２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. Ｒ１が、水素、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項７３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及び（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、請求項７５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. Ａｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されている、請求項７７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. Ｒ４が、
    （ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；そして
    Ｒ５が、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
    請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、インドリルＣ０−Ｃ４アルキル、インダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾシクロアルケニルＣ０−Ｃ４アルキル、デカヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、テトラヒドロキノリニルＣ０−Ｃ４アルキル及びテトラヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして
    Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
    請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  81. Ｒ４とＲ５が結合して、１個又は２個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環（ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成する、
    請求項７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  82. Ｒ４とＲ５が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、及び−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、飽和の４〜７員の複素環を形成する、請求項８１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  83. 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項８２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. 式ＩＸ：
    Figure 2007536266
     （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルよりなる群から選ばれ；
    Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、−Ｏ−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−ＸＲＡ、−Ｏ−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−Ｙ、−Ｎ（ＲＢ）−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−ＸＲＡ、及び−Ｎ（ＲＢ）−（ＣＲＡＲＢ）ｍ−Ｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し；
    Ｒ４は、
    （ｉ）ＲＸ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、及びＸＲｙから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ４アルキル、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキル、又は（複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉ）Ｒ５と結合して、Ｒ４とＲ５が結合する窒素と共に、１〜３個の環及び各々の環に５〜７個の環員原子を有している複素環（ここにおける複素環は、ＲＸ、オキソ及びＷ−Ｚからそれぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成し；
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素であるか；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルであるか；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ４と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し；
    Ａｒは、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    ＲＡ及びＲＢは、同一でも異なってもよく、水素、ヒドロキシ、及び直鎖又は分枝鎖のアルキル基、シクロアルキル基、及び（シクロアルキル）アルキル基からそれぞれ独立して選ばれるが、これらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、及びＺから、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよく；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−よりなる群からそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｙ及びＺは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）から、それぞれ独立して選ばれる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の、３〜７員の炭素環又は複素環基からそれぞれ独立して選ばれ；
    ｍは、０〜８の整数からそれぞれ独立して選ばれる整数であり；そして
    ｎは０、１、及び２からそれぞれ独立して選ばれる整数である）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  85. Ａｒが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、請求項８４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  86. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１個と３個の間の残基で置換されている、請求項８５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  87. Ａｒが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよい（アミノ）Ｃ１−６アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる１〜３個の残基で置換されていてもよい、インダゾリル、インドリる、又はベンゾイミダゾリルである、請求項８４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  88. Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、又はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、並びに（アミノ）Ｃ０−６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜２個の置換基を示す、
    請求項８４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  89. Ｒ４が、ＲＸ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）、（３〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル並びにＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジニルＣ０−Ｃ４アルキル、チエニルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピロリルＣ０−Ｃ４アルキル、ピラゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、インドリルＣ０−Ｃ４アルキル、インダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾシクロアルケニルＣ０−Ｃ４アルキル、デカヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキル、ベンゾイソチアゾリルＣ０−Ｃ４アルキル、テトラヒドロキノリニルＣ０−Ｃ４アルキル及びテトラヒドロナフチルＣ０−Ｃ４アルキルから選ばれ；そして
    Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ７炭素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルである、
    請求項８４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  90. Ｒ４とＲ５が結合して、１個又は２個の縮合又はスピロ環を含む飽和又は部分飽和の複素環（ここにおける複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ３Ｈ、並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている）を形成する、
    請求項８４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  91. Ｒ４とＲ５が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、及び−ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ１−２アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている、飽和の４〜７員の複素環を形成する、請求項９０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  92. 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項９１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  93. インビトロでの標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１、２、又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  94. インビトロでの標準的なＣ５ａ受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１、２、又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  95. ＧＴＰ結合試験において５％未満の作用薬活性を示す、請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
  96. 請求項１、２、又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも１つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
  97. 注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項９５に記載の医薬組成物。
  98. 請求項１、２、又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも１つを、Ｃ５ａ受容体を発現する細胞と接触させて、これによりＣ５ａ受容体によるシグナル伝達を減少させる、細胞のＣ５ａ受容体のシグナル伝達活性を阻害する方法。
  99. 細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項９７に記載の方法。
  100. 動物がヒトである、請求項９７に記載の方法。
  101. 請求項１、２、又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも１つを、Ｃ５ａがＣ５ａ受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量及び条件下で、Ｃ５ａ受容体と接触させる、Ｃ５ａがインビトロでＣ５ａ受容体に結合するのを阻害する方法。
  102. 請求項１、２、又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の少なくとも１つを、Ｃ５ａがインビトロでクローンのＣ５ａ受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量で、Ｃ５ａ受容体を発現する細胞と接触させ、これによりＣ５ａがヒト患者中のＣ５ａ受容体に結合するのを阻害するのを阻害する方法。
  103. 請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することより、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法。
  104. 請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、線維症、心臓線維症、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法。
  105. 請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与することにより、嚢胞性線維症に罹っている患者を治療する方法。
  106. 請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、炎症の治療を必要とする患者に投与することにより、炎症に罹っている患者を治療する方法。
  107. 請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、哺乳類の白血球に接触させることにより、Ｃ５ａ受容体介在の細胞の走化性を阻害する方法。
  108. （ａ）検出可能な程度に標識された請求項１、２又は８４の何れか一項に記載の化合物を、化合物がＣ５ａ受容体と結合することが可能な条件下で、Ｃ５ａ受容体を含有する組織サンプルに接触させること；及び
    （ｂ）結合した化合物を検出すること；
    よりなる、組織サンプル中のＣ５ａ受容体を局在化する方法。
  109. 化合物が放射性標識されている、請求項１０７に記載の方法。
  110. （ａ）容器中の請求項９６に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を炎症に罹っている患者の治療に用いるための説明書；
    を包含する、包装された医薬製剤。
  111. （ａ）容器中の請求項９６に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者の治療にこの組成物を使用するための説明書；
    を包含する、包装された医薬製剤。
  112. （ａ）容器中の請求項９６に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）当該組成物を、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者の治療に用いるための説明書；
    を包含する、包装された医薬製剤。
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