ES2305735T3 - Biariltetrahidroisoquinolin-piperidinas como antagonistas del receptor de mch selectivos, para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados. - Google Patents

Biariltetrahidroisoquinolin-piperidinas como antagonistas del receptor de mch selectivos, para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados. Download PDF

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ES2305735T3 ES04715072T ES04715072T ES2305735T3 ES 2305735 T3 ES2305735 T3 ES 2305735T3 ES 04715072 T ES04715072 T ES 04715072T ES 04715072 T ES04715072 T ES 04715072T ES 2305735 T3 ES2305735 T3 ES 2305735T3
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Wen-Lian Wu
Duane A. Burnett
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica, en la que X es -CH2-, -S(O2)-, carbonilo, -CHCH3 o -C(CH3)2-; Y es -(CR 2 R 3 )P-, -(CR 2 R 3 )PC(O)NH-, -(CR 2 R 3 )PNH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR 2 R 3 )PNH-, -C(O)C(O)NH- o -C(O) (CR 2 R 3 )p-; Z es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R 6 o heteroarilo sustituido con R 6 ; n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe un enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno; p es 1, 2 ó 3; q es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; r es 0 ó 1, y cuando r es 0, X está ligado directamente al anillo aromático; R 1 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O) R 5 , -C(O)OR 5 , -C(O)OR 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -S(O2)R 5 , -S(O2)NR 8 R 9 , cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido con R 10 en el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o -CF3; R 2 y R 3 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi o alquilo; o R 2 y R 3 pueden estar unidos conjuntamente y con el carbono al que están unidos formar un anillo de 3 a 7 miembros; R 4 es...

Description

Biariltetrahidroisoquinolin-piperidinas como antagonistas del receptor de MCH selectivos, para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de hormona concentradora de melanina (MCH) y a su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos y alimentarios, a compuestos novedosos que tienen actividad moduladora del receptor de MCH, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos moduladores, a métodos de preparación de dichos moduladores y a métodos de uso de dichos moduladores para preparar una composición para tratar obesidad, diabetes y trastornos relacionados.
Antecedentes de la invención
La MCH, un péptido cíclico, se identificó por primera vez hace más de una década en peces teleósteos, donde parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido objeto de investigación por su posible papel como reguladora del comportamiento de alimentación en mamíferos. Como reseñan Shimada et al., Nature, vol. 396 (17 de diciembre de 1998), pág. 670-673, los ratones deficientes en MCH tienen un peso corporal reducido y delgadez debido a hipofagia (alimentación reducida). A la vista de sus descubrimientos, se sugirió que los antagonistas de MCH pueden ser eficaces para el tratamiento de la obesidad. La patente de EE.UU. nº. 5.908.830 da a conocer una terapia de combinación para el tratamiento de diabetes u obesidad que implica la administración de un agente aumentador de la tasa metabólica y un agente modificador del comportamiento de alimentación, siendo un ejemplo del último un antagonista de MCH.
Sumario de la invención
En una realización, esta invención proporciona compuestos novedosos que tienen actividad antagonista de MCH. Estos compuestos están representados por la fórmula estructural 1:
400
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica, en la que
X es -CH_{2}-, -S(O_{2})-, carbonilo, -CHCH_{3} o -C(CH_{3})_{2}-;
Y es -(CR^{2}R^{3})_{P}-, -(CR^{2}R^{3})_{P}C(O)NH-, -(CR^{2}R^{3})_{P}NH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR^{2}R^{3})_{P}NH-, -C(O)C(O)NH- o -C(O)
(CR^{2}R^{3})_{p}-;
Z es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{6} o heteroarilo sustituido con R^{6};
n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe un enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno;
p es 1, 2 ó 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
r es 0 ó 1, y cuando r es 0, X está ligado directamente al anillo aromático;
R^{1} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido con R^{10} en el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o -CF_{3};
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi o alquilo; o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos conjuntamente y con el carbono al que están unidos formar un anillo de 3 a 7 miembros;
R^{4} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{7} o heteroarilo sustituido con R^{7} o Y-R^{4} tomado conjuntamente
es 100;
R^{5} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heteroaralquilo;
R^{6} es 1 a 5 sustituyentes, cada R^{6} puede ser igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente de -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -CHO, -C=NOR^{8}, 101 -(CR^{8}R^{8})_{q}NC(O)R^{11}, -(CR^{8}R^{8})_{q}NS(O_{2})R^{12} y -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente;
R^{7} es 1 a 5 sustituyentes, pudiendo ser cada R^{7} igual o diferente y estando seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -alquilen-NR^{8}R^{9}, -CHO, -C=NOR^{8} y -NR^{8}C(O)R^{5}, o dos grupos R^{7} adyacentes pueden unirse conjuntamente con dos átomos de O formando un grupo metilendioxi o etilendioxi, -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, -(CR^{8}R^{8})_{q}NC(O)R^{11} y -(CR^{8}R^{8})_{q}NS(O_{2})R^{12}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{10} es -OH, -alcoxi, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{5}, -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}C(O)R^{5}, -NR^{8}C(O)OR^{5}, -C(O)OH o -C(O)OR^{5};
R^{11} es alquilo, arilo, alcoxi o -NR^{8}R^{9};
y
R^{12} es alquilo, arilo o -NR^{8}R^{9}.
En los que adicionalmente dichos restos arilo, heteroarilo, acilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroaralquilo, alcoxi y alquileno pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes como se describen en la presente memoria.
Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad y trastornos alimentarios tales como hiperfagia. En un aspecto, esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad que trata la obesidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador farmacéuticamente aceptable.
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Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención da a conocer antagonistas de receptor de MCH representados por la fórmula estructural 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica del mismo, en los que los diversos restos se describen anteriormente.
En una realización preferida de compuestos de fórmula 1, X es -CH_{2}, -CHCH_{3} o -C(CH_{3})_{2}-.
En otra realización preferida, Y es -(CR^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR^{2}R^{3})_{p}NH- o -C(O)C(O)NH-.
En otra realización preferida, Z es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{6}.
En otra realización preferida, n es 0 y no existe un enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno.
En otra realización preferida, p es 1.
En otra realización preferida, q es 1, 2 ó 3.
En otra realización preferida, r es 1.
En otra realización preferida, R^{1} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, cicloalquilalquilo sustituido con R^{10} en el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
En otra realización preferida, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi o alquilo.
En otra realización preferida, R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{7} o heteroarilo sustituido con R^{7} o Y-R^{4} tomado conjuntamente es102.
En otra realización preferida, R^{5} es alquilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroaralquilo.
En otra realización preferida, R^{6} es un sustituyente y se selecciona independientemente de -OH, -alcoxi, -OCF_{3},
-CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -CHO, -C=NOR^{8} y 103 -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente.
En otra realización preferida, R^{7} es 1 ó 2 sustituyentes, pudiendo ser cada R^{7} igual o diferente y estando seleccionado cada uno independientemente de hidrógeno, -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -alquilen-NR^{8}R^{9}, -CHO, -C=NOR^{8} y -NR^{8}C(O)R^{5}, o dos grupos R^{7} adyacentes pueden unirse conjuntamente con dos átomos de O formando un grupo metilendioxi o etilendioxi, -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, -(CR^{8}R^{8})_{q}NC(O)R^{11} y -(CR^{8}R^{8})_{q}NS(O_{2})R^{12}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente.
En otra realización preferida, R^{8} es alquilo.
En otra realización preferida, R^{9} es hidrógeno o alquilo.
En otra realización preferida, R^{10} es -OH, alcoxi, -C(O)OH o -C(O)OR^{5}.
En otra realización preferida, R^{11} es alquilo, arilo o alcoxi.
En otra realización preferida, R^{12} es alquilo o arilo.
En realizaciones preferidas adicionales de la fórmula 1 anterior: Z es cianofenilo o piridinilo tal como ciano-3-fenilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo. Realizaciones preferidas adicionales incluyen las realizaciones representadas por la fórmula 1 en las que R^{4} es 3,5-diclorofenilo. Son también preferidos los compuestos representados por la fórmula 1 en la que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilo.
Más realizaciones preferidas adicionales de fórmula 1 incluyen compuestos en los que: X es -S(O_{2})- o X es -CH_{2}-.
En otras realizaciones preferidas, están los compuestos de fórmula 1 en la que Y es -C(R^{2}R^{3})C(O)NH-. Son aún otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula 1 en las que R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo o alcoxi; n es 0; y r es 0; así como compuestos de fórmula 1 en la que R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
Las realizaciones preferidas adicionales incluyen realizaciones que se representan por la fórmula 1 en la que X es carbonilo; Y es -C(R^{2}R^{3})C(O)NH- y R^{2} y R^{3} son hidrógeno pero, como alternativa, pueden ser también alquilo o alcoxi; n es 0 y r es 0.
Los compuestos preferidos incluyen también aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con R^{10}, -S(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5} o -C(O)OR^{8}; R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo o alcoxi; n es 0; r es 1; Z es arilo o arilo sustituido con R^{6} y, lo más preferiblemente, en los que R^{6} representa un solo sustituyente.
En muchos casos preferidos, R^{4} es 3,5-diclorofenilo y R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclopentilo, propilo, -S(O_{2})CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, isopropilo, ciclopropilmetilo, heteroarilo o 104; R^{2} y R^{3} son hidrógeno; Z es arilo sustituido con R^{6}; R^{6} es 1 a 5 sustituyentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo consistente en halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -CHO, -S(O_{2})R^{5}, -C(O)OR^{8}, -COR^{5}, -C(O)NR^{8}R^{9}, 105; y R^{7} es dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -CF_{3}.
Es una clase de compuestos preferidos en la que Z es un grupo arilo monocíclico con un solo sustituyente R^{6} en la posición meta respecto al punto de unión a la posición aromática mostrada en la fórmula 1.
En otra clase de compuestos preferidos, Z es un grupo arilo monocíclico y R^{6} es -CN.
En aún otra clase de compuestos preferidos, Z es un grupo arilo monocíclico, R^{6} es -CN y R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclopentilo, -S(O_{2})CH_{3}, -C(O)CH_{3}, isopropilo o ciclopropilmetilo.
Aún otra clase de compuestos preferidos de fórmula 1 tiene la estructura:
1
en la que
Y es -(CR_{2}R_{3})_{p}C(O)NH-;
Z es fenilo,
2
cualquiera de los radicales anteriores está sustituido con un grupo ciano, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo o carboxilo, o Z es un grupo 2,5-diclorofenilo;
R^{1} es ciclopentilo, metilo, bencilo, hidrógeno, 5-hidroxi-n-pentilo, cicloheptilo, N-metilpiperiden-4-ilo, 4-oxaciclohexilo, 3-tiaciclopentilo, furan-3-ilmetilo, 2-metoxibencilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 3-fenilpropilo, isopropilo, ciclohexilo, ciclopentilcarbonilo, dietilaminocarbonilo, acetilo, metilsulfonilo, dimetilaminosulfonilo, tiazol-2-ilmetilo o etilsulfonilo;
y
R^{4} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{7} o heteroarilo sustituido con R^{7} o Y-R^{4} tomado conjuntamente es 106, en la que R^{7} está presente o no, y si está presente es independientemente hidrógeno, cloro o fluoro.
Z se selecciona adecuadamente de los siguientes radicales:
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3 
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4 
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5 
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6 
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7 
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70 
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R^{1} es selecciona adecuadamente de los siguientes radicales:
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8 
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80 
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81 
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9 
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10 
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1000
Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen, pero sin limitación:
11 
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12 
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Excepto cuando se afirma otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo" y demás.
Como se usa anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, debe entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los significados siguientes:
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)-, en los que los diversos grupos son como se describen anteriormente. El enlace con el resto original es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo y ciclohexanoílo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprender de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado independientemente cada sustituyente del grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo y 3-metilbut-2-enilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está ligado a un resto adyacente a través del oxígeno de éter. El término "alcoxi sustituido" significa que la porción alquilo del grupo alcoxi puede estar sustituida con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi definido anteriormente ligado a un resto adyacente a través de un carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo incluyen -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3} y similares.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprender de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquilarilo en el que alquilo y arilo son como se describen anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Es un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado el tolilo. El enlace con el resto original es a través del arilo.
"Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que tiene habitualmente valencias libres en dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, etileno, propileno y similares. El término "alquileno sustituido" significa que el grupo alquileno puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Son grupos preferidos aquellos en que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto original es a través del sulfinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Son grupos preferidos aquellos en que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto original es a través del sulfonilo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio. El enlace con el resto original es a través del azufre.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprender de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo y 2-butinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado independientemente cada sustituyente del grupo consistente en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Aralquenilo" significa un grupo arilalquenilo en el que arilo y alquenilo son como se describen anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace con el resto original es a través del alquenilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Es un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado el benciloxicarbonilo. El enlace con el resto original es a través del carbonilo.
"Aralquilo" significa un grupo arilalquilo en el que arilo y alquilo son como se describen anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto original es a través del alquilo. El término "aralquilo sustituido" significa que el grupo aralquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se describe anteriormente. Es un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado el benciltio. El enlace con el resto original es a través del
azufre.
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se describe anteriormente. El enlace con el resto original es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, -OCF_{3}, -OCO-alquilo, -OCO-arilo, -CF_{3}, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo y heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" puede sustituirse también ligando dos carbonos adyacentes en su anillo aromático mediante una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto original es a través del oxígeno de éter.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace con el resto original es a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace con el resto original es a través del sulfonilo.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto original es a través del azufre.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Es un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado el norbornilenilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos fluoro y cloro.
"Haloalquilo" significa un alquilo como se define anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo halo definido anteriormente.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y son más preferidos flúor y cloro.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroarilalquenilo en el que heteroarilo y alquenilo son como se describen anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace con el resto original es a través del alquenilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilalquilo en el que cicloalquilo y alquilo son como se describen anteriormente. Los cicloalquilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante incluye ciclopropilmetilo. El enlace con el resto original es a través del alquilo. El cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilalquilo en el que heteroarilo y alquilo son como se describen anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto original es a través del alquilo. El heteroaralquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos de anillo son un elemento distinto del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo y similares.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo son un elemento distinto del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo de anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo o hidrógeno(s) en cualquier nitrógeno adecuadamente por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos
adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se define anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros animales.
El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. Debe observarse también que cualquier heteroátomo con valencias desocupadas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y tablas de la presente memoria se supone que tiene un átomo o átomos de hidrógeno para ocupar las valencias.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula 1, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Los compuestos de fórmula 1 pueden administrarse en forma de mezclas racémicas o compuestos enantioméricamente puros.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "composición" se pretende que comprenda un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados en la presente memoria. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la retícula cristalina del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto solvatos en fase de disolución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por MCH, y producir así el efecto terapéutico deseado.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados dentro del alcance de esta invención. El término "profármaco", como se emplea en la presente memoria, designa un compuesto que es un precursor de medicamento que, tras administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos, proporcionando un compuesto de fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987) volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, estando ambos incorporados a la presente memoria como referencia de la misma.
Los compuestos de fórmula 1 pueden formar sales, solvatos y profármacos que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula 1 en la presente memoria se entiende que incluye la referencia a sales, solvatos y profármacos del mismo, a menos que se indique otra cosa.
El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, designa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula 1 contiene tanto un resto básico tal como, por ejemplo pero sin limitación, una piridina o imidazol como un resto ácido tal como, por ejemplo pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse iones dipolares ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (concretamente, no tóxicas fisiológicamente aceptables), aunque son también útiles otras sales. Pueden formarse sales del compuesto de fórmula 1, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., "The Practice of Medicinal Chemistry" (1996), Academic Press, Nueva York; y en "The Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web). Estas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia de la misma.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, terc-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bro-
muros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bencilo y fenetilo) y otros.
Todas dichas sales ácidas y sales básicas se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes con fines de la invención.
Los compuestos de fórmula 1, y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoisoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente exentos de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares se pretende que se aplique igualmente a la sal y solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 pueden ser antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina (MCH) altamente selectivos de alta afinidad útiles para el tratamiento de la obesidad.
Es otro aspecto de esta invención un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por MCH mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, al mamífero.
Es una dosificación preferida de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula 1. Es una dosificación especialmente preferida de aproximadamente 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Aún otro aspecto de esta invención está dirigido a un método de tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Un aspecto adicional de esta invención está dirigido a un método para tratar trastornos alimentarios y metabólicos tales como bulimia y anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Un aspecto adicional aún más de esta invención está dirigido a un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto adicional de esta invención está dirigido a un método para tratar celulitis y acumulación de grasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la diabetes de tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo MCH, hay enfermedades y afecciones que se beneficiarán de la pérdida de peso tales como resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares, ciertos cánceres y apnea del sueño.
Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad que trata la obesidad de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Son aún otros aspectos de esta invención combinaciones de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y otros compuestos como se describen a continuación.
En consecuencia, se incluye dentro de la invención un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino)
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno o un antagonista de NPY y/u opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico, en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
Es otro aspecto de esta invención un kit que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un agente antiobesidad y/o anorexígeno tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segundas formas de dosificación, en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
Son agentes antiobesidad y/o anorexígenos preferidos (tomados individualmente o en cualquier combinación de los mismos) en los métodos de combinación, composiciones de combinación y kits de combinación anteriores:
fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistocinina-A (designado de aquí en adelante como CCK-A), un inhibidor de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpaticomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético de receptor de hormona estimulante de melanocito, un análogo de hormona estimulante de melanocito, un antagonista de receptor canabinoide, un antagonista de hormona concentradora de melamina, la proteína OB (designada de aquí en adelante como "leptina"), un análogo de leptina, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes anorexígenos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, agonistas y antagonistas de receptor de glucocorticoide, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína de unión a urocortina, agonistas de receptor de péptido 1 similar a glucagón tal como exendina y factores neurotróficos ciliares tales como axocina.
Es otro aspecto de esta invención un método de tratamiento de la diabetes que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino)
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo segundo compuesto un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida, en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
Esta invención está también dirigida a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.
Es otro aspecto de esta invención un kit que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria y
c. medios para contener dichas primera y segundas formas de dosificación, en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, se subdivide la preparación en dosis unitarias adecuadamente dimensionadas que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la afección que se esté tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de las habilidades de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán según el criterio del médico a cargo considerando factores tales como edad, condición y peso del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típicamente para administración oral puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y procedimientos de fabricación de diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse agua o disoluciones en agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para disoluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las formas de preparación líquidas pueden incluir también disoluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Se incluyen también preparaciones de forma sólida que se pretende convertir, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser también suministrables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica con este fin.
Los compuestos de esta invención pueden suministrarse también por vía subcutánea.
Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.
Los compuestos de fórmula 1 pueden producirse mediante procesos conocidos por los expertos en la técnica usando síntesis en fase de disolución o en fase sólida como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y en los ejemplos siguientes.
Síntesis
La invención dada a conocer en la presente memoria se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no debe considerase que limiten el alcance de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas mecanísticas y estructuras análogas alternativas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Cuando se presentan los datos de RMN, los espectros de ^{1}H se obtuvieron en un Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se reseñan como ppm campo abajo del Me_{4}Si, con el número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en hercios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de CL/EM, los análisis se realizaron usando un espectrómetro de masas API-100 de Applied Biosystems y una columna SCL-10A LC de Shimadzu: Altech platinum C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm DI; gradiente de flujo: 0 min - 10% de CH_{3}CN, 5 min - 95% de CH_{3}CN, 7 min - 95% de CH_{3}CN, 7,5 min -10% de CH_{3}CN, 9 min - parada. Se da el ión original observado usando ionización por electropulverización.
Se utilizan las siguientes abreviaturas a lo largo de los procedimientos experimentales descritos a continuación:
BBr_{3} significa tribromoborano;
BrCH_{2}CONHAr significa 3,5-diclorofenilbromoacetamida;
CH_{3}CN significa acetonitrilo;
EP-EM significa espectrometría de masas por electropulverización;
K_{2}CO_{3} significa carbonato de potasio;
MeOH significa metanol;
PhNTF_{2} significa N-feniltrifluorometanosulfonimida;
SiO_{2} significa dióxido de silicio;
TFA significa ácido trifluoroacético.
Las rutas mecanísticas y estructuras análogas alternativas dentro del alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
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Esquema 1
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Procedimiento experimental
Compuesto 3: Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una mezcla de 3-metoxifenetilamina (0,9 g, 5,5 mmol) y N-ciclopentilpiperidincarboxaldehído (1,0 g, 5,5 mol, 1 eq) a 0ºC, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se calentaron los contenidos a 100ºC durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en hielo triturado y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de bicarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a vacío y se aisló el producto mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol/diclorometano como eluyente, dando 0,65 g de producto (3) en forma de aceite: EP-EM: calc. para C_{20}H_{31} N_{2}O^{+} = 315,47; encontrado = 315,1 (M+1)^{+}
Compuesto 4: Se disolvió el compuesto 3 (0,65 g, 2,0 mmol) en 10 ml de acetonitrilo y se trató con 0,65 g (1,15 eq) de 2-bromo-N-(3,5-diclorofenil)acetamida y 1,0 g (3,6 eq) de K_{2}CO_{3}. Se calentó la reacción en un tubo sellado a 60ºC durante 3 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se aisló el producto mediante columna de SiO_{2} eluyendo con 5% de metanol/ diclorometano como eluyente, dando 0,7 g de 4 en forma de aceite. EP-EM: calc. para C_{28}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}^{+} = 516,5; encontrado = 516,1 (M+1)^{+}
Compuesto 5: Se añadieron 0,35 ml de BBr_{3} (3,0 eq) a una disolución de compuesto 4 (0,642 g, 1,24 mmol) en 50 ml de diclorometano a -78ºC y se agitó la reacción a esa temperatura durante 30 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron 0,12 ml adicionales de BBr_{3} a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC, se inactivó con 20 ml de MeOH y se calentó a temperatura ambiente. Se calentó después la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y se aisló el producto mediante cromatografía en SiO_{2} eluyendo con 10% de metanol/diclorometano como eluyente, dando 0,4 g de compuesto 5 en forma de un sólido marrón. EP-EM: calc. para C_{27}H_{34}Cl_{2}N_{3}O_{2}^{+} = 502,48; encontrado = 502,1 (M+1)^{+}
Compuesto 6: Se disolvió fenol (0,4 g, 0,79 mmol) en 100 ml de diclorometano y se añadieron 5 ml de trietilamina, obteniéndose una disolución transparente. Se enfrió esta disolución a -78ºC, se trató con N-feniltrifluorometanosulfo-
nimida (2,0 g, 5,5 mmol) y se agitó durante 1 h. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica secuencialmente con disolución de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se retiró el disolvente a vacío. Se aisló el triflato resultante mediante una columna corta de SiO_{2} eluyendo con 80% de acetato de etilo/hexano como eluyente. EP-EM: calc. para C_{28}H_{33}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{4}S^{+} = 634,54; encontrado = 634,1 (M+1)^{+}
Compuesto 7: Se disolvió el triflato 6 (0,1 g, 0,157 mmol) en 20 ml de tolueno/metanol (1:1) y se trató con ácido 3-cianofenilbórico (0,05 g, 0,34 mol, 2 eq) y disolución de carbonato de sodio (solución ac. 2 M, 1 ml). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 2 minutos y se trató con tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,05 g, 12% en moles). Se calentó la reacción a 90ºC durante 4 h. Se separaron las partículas sólidas por filtración a través de una pequeña almohadilla de Celite y se lavaron con acetato de etilo. Se retiró el disolvente a vacío y se aisló el producto mediante cromatografía de SiO_{2} eluyendo con 5% de metanol/ diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,04 g de producto 7. EP-EM: calc. para C_{34}H_{37}Cl_{2}N_{4}O^{+} = 587,58; encontrado = 587,1 (M+1)^{+}
Se sintetizó el compuesto 11 usando transformaciones químicas análogas. Se consiguió la retirada del grupo bencilo por reacción con cloroformiato de cloroetilo.
20
Compuesto 11: Se añadió cloroformiato de cloroetilo (0,39 ml, 3 eq) a una disolución del compuesto 10 (0,73 g, 1,2 mmol) en dicloroetano (15 ml) a 0ºC y se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas. Se retiró el disolvente a vacío, se redisolvió el residuo en MeOH (20 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se retiró el disolvente a vacío y se aisló el producto mediante cromatografía de SiO_{2} eluyendo con 4-5% de metanol/ diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,047 g de producto 11. EP-EM: calc. para C_{29}H_{29}Cl_{2}N_{4}O+ = 519,46; encontrado = 519,1 (M+1)^{+}
Procedimiento general para alquilación reductiva, sulfonilación y acilación 1. Alquilación reductiva
Se disolvió la amina secundaria 11 (0,010 g, 0,019 mmol) en diclorometano (anhidro, 1 ml), se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,057 mmol, 3 eq) y aldehído/cetona (0,19 mmol, 10 eq) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Se trató después la mezcla de reacción con resina de intercambio iónico Amberlyst-15 (Aldrich, 0,01 g, 20 eq) durante 2 h. Se lavó la resina con diclorometano, tetrahidrofurano y metanol 3 veces. Se trató después la resina con amoniaco en metanol (2 N, 2 ml) durante 15 minutos (2 veces). Se retiró la resina por filtración. Se retiró todo el disolvente a vacío, dando el producto deseado.
2. Sulfonilación, acilación
Se disolvió la amina secundaria 11 (0,010 g, 0,019 mmol) en diclorometano (anhidro, 1 ml), se trató con DIEA unida a resina (Argonaut, 0,006 g, 10 eq) y cloruro de acetilo/cloruro de sulfonilo (0,19 mmol, 10 eq) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con isocianato unido a resina (Argonaut, 0,002 g, 12 eq) durante 2 h. Se retiró la resina por filtración. Se retiró todo el disolvente a vacío, dando el producto deseado.
Compuesto 12a: Se disolvió el compuesto 11 (0,010 g, 0,019 mmol) en diclorometano (anhidro, 1 ml), se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,057 mmol, 3 eq) y tetrahidropiran-4-ona (0,19 mmol, 10 eq) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Se trató después la mezcla de reacción con resina de intercambio iónico Amberlyst-15 (Aldrich, 0,01 g, 20 eq) durante 2 h. Se lavó la resina con diclorometano, tetrahidrofurano y metanol 3 veces. Se trató después la resina con amoniaco en metanol (2 N, 2 ml) durante 15 minutos (2 veces). Se retiró la resina por filtración. Se retiró el disolvente a vacío, obteniéndose 0,0085 g de producto 12a. EP-EM: calc. para C_{34}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}^{+} = 603,58;
encontrado = 603,1 (M+1)^{+}.
Compuesto 12b: Se disolvió el compuesto 11 (0,010 g, 0,019 mmol) en diclorometano (anhidro, 1 ml), se trató con DIEA unida a resina (Argonaut, 0,006 g, 10 eq) y cloruro de acetilo/cloruro de sulfonilo (0,19 mmol, 10 eq) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con isocianato unido a resina (Argonaut, 0,002 g, 12 eq) durante 2 h. Se retiró la resina por filtración. Se retiró el disolvente a vacío, obteniéndose 0,0122 g de producto (12b). EP-EM: calc. para C_{31}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{2}^{+} = 561,5; encontrado = 561,1 (M+1)^{+}.
Compuesto 12c: Se disolvió el compuesto 11 (0,010 g, 0,019 mmol) en diclorometano (anhidro, 1 ml), se trató con DIEA unida a resina (Argonaut, 0,006 g, 10 eq) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 mmol, 10 eq) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con isocianato unido a resina (Argonaut, 0,002 g, 12 eq) durante 2 h. Se retiró la resina por filtración. Se retiró el disolvente a vacío, obteniéndose 0,0069 g de producto 12c. EP-EM: calc. para C_{30}H_{31}Cl_{2}N_{4}O_{3}S^{+} = 597,56; encontrado = 597,1 (M+1)^{+}.
Ensayo de unión a receptor de MCH
Se prepararon membranas de células CHO que expresan el receptor MCH lisando células con HEPES 5 mM durante 15 min a 4ºC. Se centrifugaron los lisados celulares (12.500 x g, 15 min) y se resuspendió el sedimento en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4ºC en un volumen de 10 ml de tampón de unión (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM, MnCl_{2} 5 mM, 0,1% de BSA). Se centrifugó la mezcla de membrana/perlas (1500 x g, 3,5 min), se aspiró el sobrenadante y se resuspendió el sedimento en 10 ml de tampón de unión. Se repitieron después centrifugación, aspiración y resuspensión. Se añadió después la mezcla de membrana/perlas (100 \mul) a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de [^{125}I]-MCH (NEN) 500 pM y 50 ml de la concentración apropiada del compuesto (4X la concentración final deseada). Se determinó la unión no específica incluyendo MCH 1 \muM en la reacción de unión. Se incubó la reacción de unión a temperatura ambiente durante 2 h. Se analizaron después las placas en un contador de centelleo de microplaca TOPCOUNT (Packard). Se analizaron los datos y se determinaron los valores de K_{i} para los compuestos de fórmula 1 usando GraphPad Prim.
Siguiendo los procedimientos anteriores, se prepararon los compuestos de fórmula 1 que tienen la estructura mostrada en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Ejemplos 1-45
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31
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33
34 
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Los compuestos de fórmula 1 exhiben actividad antagonista de receptor de MCH, que se ha correlacionado con la actividad farmacéutica para tratar trastornos tales como obesidad e hiperfagia, y diabetes, así como trastornos alimentarios en general.
Se ensayó en los compuestos de los ejemplos 1-45 (estructuras mostradas en la Tabla 1) la actividad antagonista de receptor de MCH como se describe anteriormente. Las constantes de disociación para compuestos particularmente preferidos aparecen en la Tabla 2. Los resultados de otros compuestos aparecen en la Tabla 3, en la que los compuestos se clasifican "A" para valores de K_{i} de 1 nM a 100 nM, "B" para valores de K_{i} mayores de 100 nM a menores de 500 nM y "C" para valores de K_{i} mayores de 500 nM.
TABLA 2 Actividad de receptor de MCH (Compuestos preferidos) 
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TABLA 3 Actividad antagonista de receptor de MCH
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Claims (60)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica, en la que
X es -CH_{2}-, -S(O_{2})-, carbonilo, -CHCH_{3} o -C(CH_{3})_{2}-;
Y es -(CR^{2}R^{3})_{P}-, -(CR^{2}R^{3})_{P}C(O)NH-, -(CR^{2}R^{3})_{P}NH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR^{2}R^{3})_{P}NH-, -C(O)C(O)NH- o -C(O)
(CR^{2}R^{3})_{p}-;
Z es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{6} o heteroarilo sustituido con R^{6};
n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe un enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno;
p es 1, 2 ó 3;
q es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
r es 0 ó 1, y cuando r es 0, X está ligado directamente al anillo aromático;
R^{1} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{5}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido con R^{10} en el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o -CF_{3};
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi o alquilo; o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos conjuntamente y con el carbono al que están unidos formar un anillo de 3 a 7 miembros;
R^{4} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{7} o heteroarilo sustituido con R^{7} o Y-R^{4} tomado conjuntamente es 107;
R^{5} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heteroaralquilo;
R^{6} es de 1 a 5 sustituyentes; cada R^{6} puede ser igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente de -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -CHO, -C=NOR^{8}, 108 -(CR^{8}R^{8})_{q}NC(O)R^{11}, -(CR^{8}R^{8})qNS(O_{2})R^{12} y -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente;
R^{7} es 1 a 5 sustituyentes, pudiendo ser cada R^{7} igual o diferente y estando seleccionado cada uno independientemente de hidrógeno, -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -alquilen-NR^{8}R^{9}, -CHO, -C=NOR^{8} y -NR^{8}C(O)R^{5}, o dos grupos R^{7} adyacentes pueden unirse conjuntamente con dos átomos de O formando un grupo metilendioxi o etilendioxi, -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, -(CR^{8}R^{8})_{q}NC(O)R^{11} y -(CR^{8}R^{8})_{q}NS(O_{2})R^{12}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{10} es -OH, -alcoxi, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{5}, -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}C(O)R^{5}, -NR^{8}C(O)OR^{5}, -C(O)OH o -C(O)OR^{5};
R^{11} es alquilo, arilo, alcoxi o -NR^{8}R^{9};
y
R^{12} es alquilo, arilo o -NR^{8} R^{9}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -CH_{2}, -CHCH_{3} o -C(CH_{3})_{2}-.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -(CR^{2}R^{3})_{P}C(O)NH-, -C(O)NH-, -C(O)(CR^{2}R^{3})_{P}NH- o -C(O)C(O)NH-.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{6}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 y no existe un enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que p es 1.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 1, 2 ó 3.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que r es 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R^{5}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, cicloalquilalquilo sustituido con R^{10} en el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi o alquilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{7} o heteroarilo sustituido con R^{7} o Y-R^{4} tomado conjuntamente es 109.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es alquilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroaralquilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es un sustituyente y se selecciona independientemente de -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -CHO, -C=NOR^{8} y 110 -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} es 1 ó 2 sustituyentes, pudiendo ser cada R^{7} igual o diferente y estando seleccionado cada uno independientemente de hidrógeno, -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, -alquilo, halógeno, -NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, -S(O_{2})R^{5}, -COR^{5}, -C(O)OR^{8}, -CF_{3}, -alquilen-NR^{8}R^{9}, -CHO, -C=NOR^{8} y =NR^{8}C(O)R^{5}, o dos grupos R^{7} adyacentes pueden unirse conjuntamente con dos átomos de O formando un grupo metilendioxi o etilendioxi, -(CR^{8}R^{8})_{q}NR^{8}R^{9}, -(CR^{8}R^{8})_{q}NC(O)R^{11} y -(CR8R8)_{q}NS(O_{2})R^{12}, en los que los grupos R^{8} se seleccionan independientemente.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{8} es alquilo.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{10} es -OH, -alcoxi, -C(O)OH o -C(O)OR^{5}.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{11} es alquilo, arilo o alcoxi.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{12} es alquilo o arilo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es cianofenilo o piridinilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que Z es ciano-3-fenilo.
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el que Z es piridin-3-ilo.
23. El compuesto de la reivindicación 20, en el que Z es piridin-4-ilo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es 3,5-diclorofenilo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilo.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -S(O_{2})-.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -C(R^{2}R^{3})C(O)_{NH}-.
28. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo o alcoxi;
n es 0;
y
r es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
30. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
X es carbonilo;
Y es -C(R^{2}R^{3})C(O)NH-;
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo o alcoxi;
n es 0
y
r es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -CH_{2}-.
33. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, alquilo sustituido con R^{10}, -S(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5} o -C(O)OR^{8};
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo o alcoxi;
n es 0;
r es 1;
y
Z es arilo o arilo sustituido con R^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de la reivindicación 24, en el que:
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclopentilo, propilo, -S(O_{2})CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OC(CH_{3})_{3}, isopropilo, ciclopropilmetilo, heteroarilo o 111;
R^{2} y R^{3} son hidrógeno;
Z es arilo sustituido con R^{6};
R^{6} es 1 a 5 sustituyentes y cada uno está independientemente seleccionado del grupo consistente en halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -CHO, -S(O_{2})R^{5}, -C(O)OR^{8}, -COR^{5}, -C(O)NR^{8}R^{9}, 112;
y
R^{7} es dos sustituyentes que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -CF_{3}.
35. El compuesto de la reivindicación 34, en el que R^{6} representa un solo sustituyente.
36. El compuesto de la reivindicación 35, en el que Z es un grupo arilo monocíclico y R^{6} está en posición meta de Z respecto al punto de unión a la posición aromática mostrada en la fórmula 1.
37. El compuesto de la reivindicación 36, en el que R^{6} es -CN.
38. El compuesto de la reivindicación 37, en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclopentilo, -S(O_{2})CH_{3}, -C(O)CH_{3}, isopropilo o ciclopropilmetilo.
39. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural:
41
en la que
Y es -(CR_{2}R_{3})_{p}C(O)NH-;
Z es fenilo,
42
420
cualquiera de los radicales anteriores está sustituido con un grupo ciano, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo o carboxilo, o Z es un grupo 2,5-diclorofenilo;
R^{1} es ciclopentilo, metilo, bencilo, hidrógeno, 5-hidroxi-n-pentilo, cicloheptilo, N-metilpiperiden-4-ilo, 4-oxaciclohexilo, 3-tiaciclopentilo, furan-3-ilmetilo, 2-metoxibencilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 3-fenilpropilo, isopropilo, ciclohexilo, ciclopentilcarbonilo, dietilaminocarbonilo, acetilo, metilsulfonilo, dimetilaminosulfonilo, tiazol-2-ilmetilo o etilsulfonilo; y
R^{4} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{7} o heteroarilo sustituido con R^{7} o Y-R^{4} tomado conjuntamente es 113, en la que R^{7} está presente o no, y si está presente es independientemente hidrógeno, cloro o fluoro.
40. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:
43 
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44 
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45 
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46 
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47 
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48 
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49
50
41. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
42. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 39 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
43. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 40 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
44. El uso de la reivindicación 43, en el que dicho trastorno alimentario es hiperfagia.
45. El uso de la reivindicación 43, en el que dicho trastorno metabólico es obesidad.
46. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la obesidad en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
47. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado a la obesidad en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.
48. El uso de la reivindicación 46, en el que dicho trastorno asociado a la obesidad es al menos uno de diabetes de tipo II, resistencia a insulina, hiperlipidemia o hipertensión.
49. El uso de la reivindicación 47, en el que dicho trastorno asociado a la obesidad es al menos uno de diabetes de tipo II, resistencia a insulina, hiperlipidemia o hipertensión.
50. Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario en un mamífero, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho primer compuesto y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno seleccionado del grupo consistente en un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY;
en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
51. Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario en un mamífero, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho primer compuesto y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno seleccionado del grupo consistente en un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY;
en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
52. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno seleccionado del grupo consistente en un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY; y
un portador farmacéuticamente aceptable.
53. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno seleccionado del grupo consistente en un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY; y
un portador farmacéuticamente aceptable.
54. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, estando dicho segundo compuesto seleccionado del grupo consistente en un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y
un portador farmacéuticamente aceptable.
55. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, estando dicho segundo compuesto seleccionado del grupo consistente en un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidilproteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y
un portador farmacéuticamente aceptable.
56. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
57. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 39 en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
58. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 40 en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
59. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
60. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 39 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
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