JP2018510138A - Olig2活性の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月27日に出願された米国仮出願第62/126,382号からの優先権の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Aは単結合、O、またはN(R10)であり、
X、Y、およびZはそれぞれ独立して、N、またはC(R7)であり、X、Y、およびZの少なくとも1つがNであり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)またはNであり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、または非置換のC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、または、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換されたC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、または非置換のC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、nが0である場合、R4はハロゲンではなく、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)であり、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、またはC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−4である。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、HまたはC1−C4アルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R6は、非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、あるいは
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はHであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
本明細書に記載される化合物は、細胞内のOlig2の活性を阻害し、Olig2活性の阻害が有益な効果がある疾患あるいは症状の処置の中で使用されることがある。
Aは単結合、O、またはN(R10)であり、
X、Y、およびZはそれぞれ独立して、N、またはC(R7)であり、X、Y、およびZの少なくとも1つがNであり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)またはNであり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、または非置換のC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、または、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換されたC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、または非置換のC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、nが0である場合、R4はハロゲンではなく、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)であり、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、またはC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−4である。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R4は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、nが0である場合、R4はClではなく、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)であり、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、またはC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−4である。
AはOであり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
別の実施形態では、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、式(I)の化合物がある。別の実施形態では、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6アルコキシである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6アルコキシである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6アルコキシであり、nが3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6アルコキシであり、nが2である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが3であり、R1がそれぞれ独立してハロゲンである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれ独立してハロゲンである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれ独立してFまたはClである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれFである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれ独立してClである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれ独立してハロゲンまたは−CF3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれ独立してFまたは−CF3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが2であり、R1がそれぞれ独立してClまたは−CF3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1がハロゲンである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1がFである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1がClである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1が−CF3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1が置換または非置換のC1−C6アルキルである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1がCH3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1が置換または非置換のC1−C6アルコキシである、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1が−OCH3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1が−OCF3である、式(IIB)の化合物がある。別の実施形態では、nが1であり、R1が−OCF2Hである、式(IIB)の化合物がある。
Aは単結合であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6が置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)、または、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
別の実施形態では、R6が
Aは単結合であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、nが0である場合、R4はハロゲンではなく、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−4であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
Aは単結合であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R4は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、nが0である場合、R4はClではなく、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−4であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
Aは単結合、O、またはN(R10)であり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)またはNであり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、またはC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である。
Aは単結合、O、またはN(R10)であり;
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
または、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し;
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり;または、R2とR3は一体となって、5員または6員の複素環を形成し;
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
R6は、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12))、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;または、R11とR12は一体となって、5員、6員、7員、または8員の複素環を形成し;
Jは、C(H)またはNであり;
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり;
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
または、R14とR15は一体となって、4員、5員、または6員のシクロアルキル環を形成し;
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
R22はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R23は、置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R10は、H、またはC1−C4アルキルであり;
mは2−6であり;
nは0−5であり;
pは1−3であり;
qは1−3である。
Aは単結合、O、またはN(R10)であり;
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
または、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し;
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり;または、R2とR3は一体となって、5員または6員の複素環を形成し;
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
R6は、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12))、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;または、R11とR12は一体となって、5員、6員、7員、または8員の複素環を形成し;
Jは、C(H)またはNであり;
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり;
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;または、R14とR15は一体となって、4員、5員、または6員のシクロアルキル環を形成し;
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
R22はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R23は、置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R10は、H、またはC1−C4アルキルであり;
mは2−6であり;
nは0−5であり;
pは1−3であり;
qは1−3である。
別の実施形態において、R6が−(CH2)mR21であり、mが2であり、R21が置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、式(V)の化合物がある。別の実施形態において、R6が−(CH2)mR21であり、mが2であり、R21が−OHである、式(V)の化合物がある。
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
または、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し;
R2とR3はそれぞれ独立して、H、またはC1−C4アルキルであり;または、R2とR3は一体となって、5員または6員の複素環を形成し;
R5は、置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R6は、非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、
Jは、C(H)であり;
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり;
R14とR15はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり;
R22はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R23は、置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
R10はHであり;
mは2−6であり;
nは0−5であり;
pは1−3であり;
qは1−3である。
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在することもある。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマーの形成により、および、再結晶、またはクロマトグラフィー、あるいはそれらの任意の組み合わせにより実行されてもよい。(本開示に関する引用により本明細書に組み込まれる、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981を参照)。立体異性体は、立体選択的合成によっても得られることがある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、またはそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は変動し得る。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、このセクションにおけるものを優先する。全ての特許、特許出願、刊行物、および本明細書に言及される公表されたヌクレオチドとアミノ酸配列(例えば、GenBankまたは他のデータベースで利用可能な配列)は、引用により組み込まれる。URLまたは他のそのような識別子あるいはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証拠づける。
別の態様において、式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。
ここで、前記疾患は癌またはダウン症候群である。
医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する、賦形剤および助剤を含む1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤に関する付加的な詳細は、例えば:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物は、癌の処置のための、または、Olig2阻害から少なくとも部分的に利益を得る疾患または疾病の処置のための、薬の調製において使用され得る。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書中に記載されているあらゆる疾患または疾病を処置する方法は、前記被験体に治療上有効な量で、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでいる、医薬組成物の投与を含む。
式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物、およびその組成物はまた、処置される疾病に関する治療的価値のために選択される他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物、および、併用治療が利用される実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的および化学的特性により、異なる経路によって投与されなければならない。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与の形態、および投与時間がした臨床医によって修正され得る。
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キットおよび製造品も本明細書に記載される。このようなキットは、例えば、バイアルやチューブなど、つまり、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の1つを含む容器の各々といった、1以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、または容器を含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
3−{2−[3−(p−クロロフェニル)ウレイド]−6−メチル−4−ピリミジニルアミノ}−プロパノール(41)の合成
冷却後、形成された沈殿物を、濾過し、MeOHとEt2Oで洗浄して、表題化合物(168)(189mg、64%)を得た。LC/MS:方法4:Rt=0.33分、m/z=453.2−455.2[MH+]。
細胞培養培地を、NSA増殖キット(Neurocult)およびNeuroCultサプリメント(Stemcell Tech Cat. # 05751)から調製し、10μg/mLのrh EGF20μL、10μg/mLのrh bFGF10μL、および0.2%のヘパリン10μLで処理した。この培地において、1×106細胞mlが達成されるまで、ヒト膠芽腫細胞を、極めて低い接着用の(attachment)組織培養フラスコ中で培養した(GBM4とGBM8は、これらのヒト患者の組織に由来する個別のニューロスフェア細胞培養液である)。GBM4とGBM8の細胞を解離し、90μL当たり4000のヒト膠芽腫細胞を含有している10mLの培地を、極めて低い結合用の(binding)96ウェルプレートに移し、一晩37℃でインンキュベートした。翌日、アッセイ培地中の試験化合物の1%のDMSO溶液10μLを、細胞懸濁液を含有しているウェルに加え、混合物を3日間37℃でインキュベートした。この時に、プレートを、インキュベーターから除去し、室温に到達させた。約30分後、50μLのCell Titer Glo溶液を各々ウェルに加え、プレートを低速で1分間振とうした。10分後、Tecan Safire2リーダーを使用して、発光を記録した。
この第二相臨床試験の目的は、Rb陽性である再発性多形膠芽腫または神経膠肉腫の患者における(6か月での無増悪生存率によって測定された)式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物の効果を判定することにある。合計30人の患者が処置される;15人は、計画された外科的切除を受け、手術前に7日間薬物を受け、その後、手術からの回復後に薬物を受け、および他の15人の患者は、計画された外科的処置なしで薬物を受ける。
包含基準:
・ X線写真で証明された再発性の、頭蓋内多形膠芽腫または神経膠肉腫の患者は、このプロトコルに適格である。患者は、Rb陽性の疾患の書類による証明を有していなければならない。
・ 患者はすべて、この研究の治験の本質を認識していることを示すインフォームドコンセントに署名しなければならない。患者は、保護された健康情報の公開の許可書に署名しなければならない。患者は。試験薬での処置前に登録されなければならない。処置は、登録の7日間以内に行われなければならず、処置が7日間を過ぎて遅れる場合、適格性と病歴に関する臨床検査および健康診断が繰り返されなければならない。
・ 患者は、過去に体外照射およびテモゾロミド化学療法を受けていなければならず、使用された化学療法の数に制限はなく、患者は、第1、第2、または第3の再発時に処置され得る。
・ 患者は、>18歳であり、平均余命が>8週でなければならない。
・ 患者は、>60のカルノフスキー・パフォーマンス・ステータスを有していなければならない。
・ 登録時に、患者は、前の治療の毒作用から回復していなければならない:例えば、あらゆる治験薬から>28日間[注:FDA承認された薬剤の適応外使用は、このプロトコルの目的に対する治験であるとは考えられない]、前の細胞傷害性療法から>28日間、ニトロソ尿素からの>42日間、ベバシズマブから>28日間、および非細胞毒性薬、例えば、インターフェロン、タモキシフェン、サリドマイド、シス−レチノイン酸、およびエルロチニブに対して>7日間。非細胞毒性薬の定義に関連する問い合わせは、Study Chairに直接なされるべきである。
・ 患者は、治療を開始する前に、十分な骨髄機能(WBC>3,000/μl、ANC>1,500/mm3、>100,000/mm3の血小板数、およびヘモグロビン>10gm/dl)、十分な肝機能(SGOTおよびビリルビン<2倍のULN)、および十分な腎機能(クレアチニン<1.5mg/dL)を有していなければならない。すべての患者に対して予備試験EKGが必要であり、患者は、正常なQT間隔を有していなければならない。これらの試験は、登録前14日以内に行われなければならない。ヘモグロビンに対する適正レベルは、輸血によって達せられ得る。
・ 患者は、MRIスキャンによる腫瘍進行に対する明確なX線検査の証拠を示していなければならない。スキャンは、登録前14日以内に且つ少なくとも7日間安定しているステロイド投与量で実行されるべきである。ステロイド投与量が撮像日と登録日との間で増加される場合、新しいベースラインMRIが必要とされる。腫瘍測定のためのプロトコル処置の期間にわたって、同じタイプのスキャン、つまり、MRIが使用されなければならない。MR画像を撮ることができない患者は適格ではない。
・ 下記条件がすべて当てはまる限り、再発性または進行性の腫瘍の最近の切除を受けている患者は適格となる:
o 手術の影響から回復した。
o 再発性の頭蓋内多形膠芽腫または神経膠肉腫の切除後の残存病変は、試験への適格性に関しては必要とされない。術後に残存病変の程度を最適に評価するために、MRIは、登録前14日以内で、即時の術後の期間内での96時間以内にまたは術後の少なくとも4週間で行われるべきである。96時間のスキャンが登録の14日以上前である場合、スキャンは繰り返される必要がある。ステロイド投与量が撮像日と登録日との間で増加される場合、新しいベースラインMRIが、少なくとも7日間の安定したステロイド投与量で必要とされる。
・ 患者は、前の放射線治療およびテモゾロミド療法に失敗していなければならず、放射線治療の完了から試験のエントリーまで42日以上の間隔を有していなければならない。
・ 間質放射線治療、定位放射線照射、またはグリアデル・ウェファー(Gliadel wafers)を含んだ前の治療を受けた患者は、疾患のPETスキャニング、MR分光法または手術の書類による証明に基づいて放射線壊死ではなくむしろ真の進行性疾患の確認がされなければならない。
・ 15人の患者のサブセットは、計画された、示された外科的切除の前に登録される。患者は、外科手術の候補である、急性の頭蓋内出血の証拠を有していない、および手術前7日間の期間でプロトコル治療を開始することができる場合にのみ、手術前に登録することができる。
・ 生殖能を有する患者は、試験治療の間および試験治療の中止後3か月間、適切な場合に、認可された避妊法(例えば、子宮内器具[IUD]、経口避妊薬、またはバリアー装置(barrier device))を使用しなければならない。出産の可能性のある女性は、登録前14日以内に文書化された陰性のベータ−HCG妊娠テスト結果を有していなければならない。
・ IHC Rb染色を行うために、前の手術からの腫瘍組織のブロックまたはスライドが利用可能でなければならない。陰性腫瘍(Rb陰性)を有する患者は試験から除外される。
・ 患者は、研究者の見解で、適切な治療で十分に制御することができないか、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう、深刻な医学的疾患を有していてはならない。
・ (非黒色腫皮膚癌または頚部の上皮内癌を除く)あらゆる他の癌の病歴のある患者は、完全寛解中でないおよび最低3年間のその疾患に対するすべての治療を受けていない限り、不適格である。
・ 患者は、活動性感染あるいは深刻な併発性の医学的疾患を有していてはならない。
急性の頭蓋内出血の病歴のある患者も除外される。
・ 患者は、妊娠/授乳していてはならず、十分な避妊を実施することに同意しなければならない。
・ 患者は、毒性を不明瞭にするか、または薬物代謝を危険なほどに変更する疾患を有していてはならない。
・ 薬物相互作用の可能性のために、酵素誘導性の抗痙攣薬またはCYP3A酵素誘導または阻害を引き起こす他の薬物を服用している患者は、少なくとも14日間治療を受けていない限り、適格ではない。
・ 先天性のまたはEKG上でQT間隔の延長に対する他の理由のある患者は除外される。
・ 無増悪生存率によって判定される効果[時間枠:1−2年][安全性問題として指定される:いいえ(No)]
・ 6か月で無増悪生存率によって測定された、Rb陽性である再発性の多形膠芽腫または神経膠肉腫の患者における、式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物の効果を判定する。合計30人の患者が処置される;計画された、意図された外科的切除を受ける15人は、手術前に7日間薬物を受け、その後、手術からの回復後に薬物を受け、および他の15人の患者は、計画された外科的処置なしで薬物を受ける。
・ 安全性と耐性の測定としての有害事象を有する参加者の数[時間枠:1−2年][安全性問題として指定された:はい(Yes)]
この第二相臨床試験の目的は、再発性または難治性の髄芽細胞腫を有する成人患者の処置において、式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物が、どれほど優れて作用するかを試験することにある。
包含基準:
・ 標準的治療に対して再発性、進行性、または難治性である、および既知の根治療法がない、髄芽細胞腫(後頭蓋窩のPNETを含む)の組織学的に確認された診断の確定を有する患者が適格であり、断片的に記載されるような予備試験MRIにおいて残存する測定可能な疾患または病変の証拠がなければならず、測定可能な脊椎疾患を有する患者は適格である。
・ 診断は治療機関で確定されるべきであり、(診断また再発からの、あるいは好ましくは両方の時間点からの)組織を、生物学的研究に利用可能でなければならない。
・ 神経学的欠損のある患者は、登録前に最低1週間安定している欠損があるべきである;これはデータベースで文書化される。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス 0−2
・ 試験のエントリー前4週(前のニトロソ尿素の場合6週)以内に他の骨髄抑制性の化学療法または免疫療法がない。
・ デカドロン投与量も、治療開始前に少なくとも1週間(7日間)安定しているまたは減少しているべきである。
・ 放射線治療(XRT)>=頭蓋脊髄照射に対する試験のエントリー前の3か月間(>=23Gy);>=一次腫瘍への局部照射に対して8週間;>=症候性の転移部位の限局的照射に対する試験のエントリー前の2週間。
・ すべてのコロニー刺激因子を受けていない>=試験のエントリー(GCSF、GM CSF、エリトロポイエチン)前の1週間。
・ 絶対好中球数(ANC)>=1000/μL
・ 血小板数>=50,000/uL(輸血とは無関係)
・ ヘモグロビン>=8.0gm/dL(RBC輸血を受け得る)
・ クレアチニン・クリアランスまたはラジオアイソトープGFR>=70ml/分/1.73m2 or
・ 血清クレアチニン=<2.0mg/dL
・ 総ビリルビン=<1.5x年齢に対する正常上限(ULN)
・ 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT])=<2.5x機関の(institutional)ULN
・ 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[ASTM])=<2.5倍の機関のULN
・ 血清アルブミン>=2.5g/dL
・ 患者は、この試験にエントリーする前にすべての前の治療の深刻な急性毒性から回復していなければならず、すべての他の適格基準を満たしていなければならない。
・ 出産の可能性のある女性に対する最後の投与後の12か月間は、妊娠は回避されるべきであり、出産の可能性のある女性患者は、妊娠または授乳していてはならず、出産の可能性のある女性患者は、処置の開始前24時間以内に陰性の血清または尿の妊娠テスト結果を有していなければならない。
・ 出産の可能性のある女性は、試験の参加の間および最後の投与後12か月間のバリアー法を含む、2形態の許容可能な避妊法を使用することが必要とされ、医療的または個人的な理由で、禁断に対する100%の関与(commitment)は、避妊の許容可能な形態と考えられる。患者はすべて、研究者、またはOB/婦人科医、あるいはこの専門分野に資格のある他の医師による避妊のカウンセリングを受けるべきである。
・ 機構のガイドラインによる署名されたインフォームドコンセントが得られなければならない。
・ プロトコル治療に耐える患者の能力を損なうか、あるいは試験の手順または結果に干渉しそうな、臨床的に有意な無関係な全身疾患(深刻な感染症あるいは顕著な心臓、肺、肝臓、または他の臓器機能不全)を患う患者
・ 他の抗癌性または治験薬の治療を受けている患者
・ フォローアップの訪問に戻るかまたは治療に対する毒性を評価するのに必要なフォローアップの試験を受けることができない患者
・ 処置する医師によって判定された平均余命<12週
・ カプセル剤を呑み込むことができない
・ 吸収不良症候群または腸内吸収を妨害する他の症状
・ うっ血性心不全の病歴
・ 薬物治療を必要とする心室性不整脈の病歴
・ 十分な電解質の添加にもかかわらず機関に対する正常下限未満として定義された、抑制されない低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症または低カリウム血症
・ 先天性QT延長症候群
・ RECIST基準を使用して類別された奏効率(PRとCR)[時間枠:最長12か月][安全性問題として指定された:いいえ]
・ 真の、未知の奏効率の95パーセントの信頼区間推定が、3層の各々に対して構築される。確認された完全寛解、部分寛解と、安定している疾患を有する患者の割合は、3層の各々に対して記述的に報告される。客観的反応に対する時間の累積発生率関数も提供される。
・ 保持された客観的反応の期間[時間枠:最長12か月まで評価した、続いて確証された完全寛解または部分寛解を文書化する初期のスキャンから、研究中の進行または死亡の文書化のいずれか早い方まで][安全性問題として指定された:いいえ]
・ 無増悪生存率[時間枠:最長12か月まで評価した、式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物による最初の処置の日から、研究中の進行または死亡の文書化のいずれか早い方まで][安全性問題として指定された:いいえ]
・ 移植後の最初の6か月の間の医療費
・ 患者および移植片生着
これは、再発悪性星状細胞腫(膠芽腫、神経膠肉腫、退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、および退形成上衣細胞腫)を有する患者における、式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物の安全性、耐性、および抗腫瘍効果を調査する、第一/二相臨床試験である。患者は5最大サイクルの間処置される。処置サイクルは、28日+7日休養(サイクル1〜4の間の28+7日、およびサイクル5の間の28日)として定義される。処置継続の基準が満たされるまで、これ以降のサイクルは開始されない。併用の支持療法が許可される。
包含基準:
・ 試験の本質が通知され、書面のインフォームドコンセントが提供されている。
・ 少なくとも18歳
・ 0、1、または2のECOGパフォーマンス、あるいはKPS(カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス)≧60。
・ WHOグレード4の星状細胞腫(膠芽腫または神経膠肉腫)、またはWHOグレード3の退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、または退形成上衣細胞腫の病理学的立証。
・ 少なくとも1回の化学療法および放射線治療の失敗後の、再発性膠芽腫、神経膠肉腫、退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、または退形成上衣細胞腫の文書化。
・ 少なくとも3か月の生存の予測
・ 実行された場合の腫瘍縮小術から少なくとも2週間、ベバシズマブまたは他の化学療法から4週間(前の化学療法がニトロソ尿素だった場合は6週間)、および放射線療法の完了から12週間。
・ プロトコルに定義される周期的な画像形成色素なしでおよびそれを用いてMRIスキャニングを受ける能力
・ 式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物の最初の用量の投与前のCYP2C9およびCYP3A4を誘導する(induce)処方の少なくとも7日間の休息
・ 主要な臓器機能の保護、即ち:血液白血球数≧3.0×109/L 血液絶対好中球数≧1.5×109/L 血液血小板数≧100x109/L 血液ヘモグロビン≧
100g/L(輸血が許可される) 血漿総ビリルビンレベル≦正常(つまり参照)範囲の機関の上限(ULN)の1.5倍 血漿ASTM(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)またはALT≦正常(つまり参照)範囲の機関の上限(ULN)の2.5倍 血漿クレアチニン≦正常(つまり参照)範囲の機関の上限(ULN)の1.5倍 正常な追跡での12誘導ECG;あるいは、臨床的に有意でないおよび医療介入を必要としない変化、およびQTc<500ms 第1の試験の処置日前にCYP2C9またはCYP3A4を阻害するまたは誘導する処方の少なくとも7日間の休息。
・ 研究者に従って、患者に対する許容できないリスクを有する、進行中の感染または他の主要な最近のまたは進行中の疾患
・ 無作為化前の過去28日以内のグレード3以上の便秘症または過去14日以内のグレード2の便秘症。(過去14日以内のグレード2の便秘症を有する患者は、便秘症が、便秘症の最適な管理を伴う≦グレード1まで減少する場合、再スクリーニングされ得る。)
・ 限定されないが、活動性心臓病および深刻な認知症を含む、共存する抑制されない病状
・ B型肝炎またはC型肝炎、あるいは抗レトロウイルス療法を必要としているHIV感染症
・ 基底細胞皮膚癌以外の活動性悪性腫瘍
・ 過去3年の間の他の活動性悪性腫瘍
・ 4週間以内の主要な外科的処置
・ 機能的な神経画像検査(PET、動的MRI、MRS、SPECT)、または再発の組織学的確認の文書化を伴う再手術による明解な進行がない場合の、前の定位またはガンマナイフの放射線照射あるいはプロトン照射。
・ 以下のような前の抗腫瘍治療:放射線治療から少なくとも12週間;テモゾロミドまたはベバシズマブでの前の処置から少なくとも4週間、BCNUまたはCCNUから6週間。
・ 避妊の許容可能な方法(経口避妊薬、IUD)の使用に同意していない 妊娠可能年齢の女性(WOCBP)。この試験の目的のために、WOCBPは、初経を受けた、卵管結紮を受けていない、および閉経後でない女性を含む。閉経後は以下の通りに定義される:無月経≧別の原因なしで連続して12か月間。
・ 医学的に抑制されない1型または2型の真性糖尿病
・ 妊娠または授乳
・ 4週間以内の他の治験の臨床試験の現在の参加。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス>処方の最適化後に2(Appendix 4を参照)、またはKPS<60
・ 3か月未満の予想された平均余命
・ 治験薬または既知のまたは疑わしい過敏性に対する禁忌
・ 誘発するか、治療域が狭い、CYP2C9またはCYP3A4の感知基板を誘導するまたはその強力な阻害剤である併用薬を服用しなければならない患者は参加してはならない。
・ 研究者によって判断された、あらゆる理由での臨床試験の参加への適合性の欠如
臨床試験は二相に分割される。第1相では、10−20人の患者が登録され、28日間、300−520mg BIDの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物で1日2回(BID)処置される。第1相の主要エンドポイントは、再発性または進行性の膠芽腫の患者において式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物の推奨された第2相の投与量(RP2D)を判定すること、およびこの患者集団において式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物の安全性および毒性を評価することである。試験は3+3のデザインを有し、第1のコホートは、28日間1日2回、400mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物で処置され、最大5のサイクルまで繰り返される。好中球減少などの用量制限毒性(DLT)が生じる場合、薬注は遮られ、個々の患者は、正常化後に、標準手順に従って、同じまたはより低い投与量レベルで再開される。特定の投与量レベルでの第1の3人の患者のうちの2人または3人が、式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物での最初の28日間の処置の間にDLTを受ける場合、以下の患者は、より低い投与量レベルで処置される。第1の3人の患者における最初の28日間の薬注の間に1回のDLTが生じる場合、別の3人の患者が同じ投与量レベルで処置される。6人の患者のうちの2人がDLTを示す場合、次の患者はより低い投与量レベルで処置される。DLTなしでのまたは6人の患者のうち最大1回のDLTでの最も高い投与量レベルは、推奨された第2相の投与量(RPTD)である。続くコホートのための用量調節に関するすべての評価は、処置の最初の28日間に行われる。進行していない患者は、合計5回の28日間のサイクル(24週間)の間処置され得る。
・ 第1相 ― 推奨された第2相の投与量を判定する。[時間枠:8か月][安全性問題として指定された:はい]
・ 第2相 ― 抗腫瘍効果を判定する[時間枠:4か月][安全性問題として指定された:はい]
・ 第1相 ― 安全性および耐性の測定値としての有害事象を有する参加者の数[時間枠:6か月][安全性問題として指定された:はい]
・ 物理的/神経学的な検査(病理学的所見および質および量)。
・ 有害事象(投与量レベル当たりの質および量)
・ 生命徴候、ECG、検査パラメーター(検査パラメーター、記述統計のための、質および量としての病理学的所見)
・ 腎障害期I ― 最大耐用量(MTD)[時間枠:8か月][安全性問題として指定された:はい]
式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物のMTDを特定する。
・ 第1相 ― 最適応答の分子マーカー[時間枠:8か月][安全性問題として指定された:はい]
最適応答サブ集団群を予測し得る潜在的な分子マーカーを評価する
・ 第1相 ― IGF(インスリン様増殖因子)−1R経路の分子マーカー[時間枠:8か月][安全性問題として指定された:はい]
悪性星状細胞腫を有する患者における式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物での処置後に、IGF−1R経路の活性化/阻害の代用分子マーカーを評価する
・ 第2相 ― 腫瘍増殖停止時間(TTP)および全生存(OS)[時間枠:4か月][安全性問題として指定された:はい]
式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物で処置された患者の腫瘍増殖停止時間(TTP)および全生存(OS)を判定する
・ 第2相 ― 奏効率[時間枠:4か月][安全性問題として指定された:はい]
式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物での処置後に、再発悪性星状細胞腫において奏効率(ORR)を評価する
・ 第2相 ― 反応の画像証拠。[時間枠:4か月][安全性問題として指定された:はい]
(T2−FLAIR、DWI( 拡散強調画像法)、灌流MRIおよびマルチボクセルMRS(磁気共鳴分光法)シーケンスに対する追加の特別の注意とともに)RANO基準によるMRI(磁気共鳴画像法)シーケンス上の反応の代用画像証拠を特定する。
実施例287A:非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、DMSO中に溶解し、その後、0.9%の滅菌生理食塩水10mLと混合する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
経口配達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、1.6mLのライト・コーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのミント抽出物と混合された420mgの粉砂糖と混合する。混合物を、ゆっくりとブレンドし、型に注いで、頬側投与に適したロゼンジを形成する。
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、50mgの無水クエン酸および100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラベン、5gのグリセリンおよび100mLの純水と混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、直腸内投与に適したシリンジなどの直腸送達ユニットに組み込む。
式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、Witepsol(登録商標) H−15(飽和した植物脂肪酸のトリグリセリド;Riches−Nelson, Inc., New York)と混合することによって、総重量2.5gの坐剤を調製し、これは以下の組成を有している:
薬学的な局所ゲル状組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステートおよび100mLの精製したアルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
薬学的な点眼液組成物を調製するために、100mgの式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、100mLの純水中0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼に適した点眼薬容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
Claims (116)
- 式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
Aは単結合、O、またはN(R10)であり、
X、Y、およびZはそれぞれ独立して、N、またはC(R7)であり、X、Y、およびZの少なくとも1つがNであり、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)、または
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
JはC(H)またはNであり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、または非置換のC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である、化合物。 - R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2とR3がそれぞれHである、請求項2に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5または6員の複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5員の複素環を形成する、請求項4に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が置換または非置換のピリジルである、請求項6に記載の化合物。
- R6が非置換のピリジルである、請求項7に記載の化合物。
- R6が
- R13がHである、請求項9に記載の化合物。
- R13が置換または非置換のC1−C6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R13が−CH3である、請求項11に記載の化合物。
- R13が−CH2CH3である、請求項11に記載の化合物。
- JがC(H)である、請求項9−13のいずれか1つに記載の化合物。
- pが2であり、qが1である、請求項14に記載の化合物。
- pが3であり、qが1である、請求項14に記載の化合物。
- pが2であり、qが2である、請求項14に記載の化合物。
- JがNである、請求項9−13のいずれか1つに記載の化合物。
- pが2であり、qが2である、請求項18に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキルである、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が置換または非置換のモルホリニルである、請求項20に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のピペリジニルである、請求項20に記載の化合物。
- R6が−(C(R14)(R15))mR21である、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- R21が−OHである、請求項23に記載の化合物。
- R6が−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)である、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物。
- R11とR12がそれぞれCH3である、請求項25に記載の化合物。
- R14とR15がそれぞれHである、請求項23−26のいずれか1つに記載の化合物。
- mが2である、請求項23−27のいずれか1つに記載の化合物。
- mが3である、請求項23−27のいずれか1つに記載の化合物。
- AがN(R10)である、請求項1−29のいずれか1つに記載の化合物。
- R10がHまたはCH3である、請求項30に記載の化合物。
- AがOである、請求項1−29のいずれか1つに記載の化合物。
- Aが単結合である、請求項1−29のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が置換または非置換のC1−C6アルキルである、請求項1−33のいずれか1つに記載の化合物。
- R5がCH3である、請求項34に記載の化合物。
- R5がCH2CH3である、請求項34に記載の化合物。
- nが2である、請求項1−36のいずれか1つに記載の化合物。
- nが1である、請求項1−36のいずれか1つに記載の化合物。
- nが0である、請求項1−36のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、あるいは置換または非置換のC1−C6アルコキシである、請求項40に記載の化合物。
- 2つのR1が一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成する、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物。
- XがC(R)7であり、YがNであり、および、ZがNである、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物。
- XがC(R)7であり、YがC(R)7であり、および、ZがNである、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物。
- XがC(R)7であり、YがNであり、および、ZがC(R)7である、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物。
- XがC(R)7であり、YがC(R)7であり、および、ZがC(R)7である、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物。
- R7がHである、請求項1−46のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(II)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、または、
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換されたC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、または非置換のC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である、化合物。 - R2とR3がそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルである、請求項48に記載の化合物。
- R2とR3がそれぞれHである、請求項49に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5または6員の複素環を形成する、請求項48に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5員の複素環を形成する、請求項51に記載の化合物。
- R6が−(C(R14)(R15))mR21である、請求項48−52のいずれか1つに記載の化合物。
- R21が−OH、−N(R22)S(=O)2R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項48−53のいずれか1つに記載の化合物。
- R21が−OHである、請求項54に記載の化合物。
- R21が−N(R22)S(=O)2R23である、請求項54に記載の化合物。
- R21が−N(R22)C(=O)R23である、請求項54に記載の化合物。
- R21が置換または非置換のC1−C6アルコキシである、請求項54に記載の化合物。
- R21が置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項54に記載の化合物。
- R22がそれぞれ独立して、H、または非置換のC1−C6アルキルであり、および、R23が非置換のC1−C6アルキルである、請求項48−59のいずれか1つに記載の化合物。
- R14とR15がそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルである、請求項48−60のいずれか1つに記載の化合物。
- R14とR15がそれぞれHである、請求項48−60のいずれか1つに記載の化合物。
- mが2である、請求項48−62のいずれか1つに記載の化合物。
- mが3である、請求項48−62のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項48−52のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が置換または非置換のピリジルである、請求項65に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキルである、請求項48−52のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が置換または非置換のモルホリニルである、請求項67に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のピペリジニルである、請求項67に記載の化合物。
- R10がHまたはCH3である、請求項48−69のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(IIA)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、nが0である場合、R4はハロゲンではなく、
R5は、ハロゲン、−CN、−OH、−CF3、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R6は−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)であり、
R11とR12はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R11とR12は一体となって、5、6、7、または8員の複素環を形成し、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、あるいは、R14とR15は一体となって、4、5、6員のシクロアルキル環を形成し、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はH、またはC1−C4アルキルであり、
mは2−6であり、
nは0−4である、化合物。 - R2とR3がそれぞれ独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C7ヘテロシクロアルキルである、請求項71に記載の化合物。
- R2とR3がそれぞれHである、請求項72に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5または6員の複素環を形成する、請求項71に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5員の複素環を形成する、請求項74に記載の化合物。
- R6が−(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)であり、R14とR15がそれぞれHである、請求項71−75のいずれか1つに記載の化合物。
- R11とR12がそれぞれ独立して、H、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルである、請求項76に記載の化合物。
- R11とR12がそれぞれ独立して、非置換のC1−C6アルキルである、請求項77に記載の化合物。
- R11とR12がそれぞれ−CH3である、請求項78に記載の化合物。
- mが2である、請求項71−79のいずれか1つに記載の化合物。
- mが3である、請求項71−79のいずれか1つに記載の化合物。
- R10がHまたはCH3である、請求項71−81のいずれか1つに記載の化合物。
- nが0である、請求項71−82のいずれか1つに記載の化合物。
- nが1である、請求項71−82のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(VI)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR8、−N(R8)S(=O)2R9、S(=O)2N(R8)2、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−C(=O)R9、−CO2R8、−N(R8)2、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC6−C10アリール、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、あるいは、2つのR1は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
R2とR3はそれぞれ独立して、HまたはC1−C4アルキルであり、あるいは、R2とR3は一体となって、5または6員の複素環を形成し、
R5は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R6は、非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロアリール、−(C(R14)(R15))mR21、あるいは
JはC(H)であり、
R13は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、置換または非置換の−C1−C4アルキルC6−C10アリール、あるいは置換または非置換の−C1−C4アルキルC2−C7ヘテロアリールであり、
R14とR15はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R21は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OCH2F、−OCF2H、−CF3、−SR22、−N(R22)S(=O)2R23、−S(=O)2N(R22)2、−S(=O)R23、−S(=O)2R23、−C(=O)R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C7ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールであり、
R22はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R23は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R8はそれぞれ独立してH、あるいは置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R9は置換または非置換のC1−C6アルキルであり、
R10はHであり、
mは2−6であり、
nは0−5であり、
pは1−3であり、
qは1−3である、化合物。 - R2とR3がそれぞれ独立して、HまたはC1−C4アルキルである、請求項85に記載の化合物。
- R2とR3がそれぞれHである、請求項86に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5または6員の複素環を形成する、請求項85に記載の化合物。
- R2とR3が一体となって、5員の複素環を形成する、請求項88に記載の化合物。
- R6が−(C(R14)(R15))mR21である、請求項85−89のいずれか1つに記載の化合物。
- R14とR15がそれぞれ独立して、H、ハロゲン、または非置換のC1−C6アルキルである、請求項85−90のいずれか1つに記載の化合物。
- R14とR15がそれぞれHである、請求項85−90のいずれか1つに記載の化合物。
- R21が−OH、−N(R22)S(=O)2R23、−CO2R22、−C(=O)N(R22)2、−N(R22)C(=O)R23、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、あるいは置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項85−92のいずれか1つに記載の化合物。
- R21が−OHである、請求項93に記載の化合物。
- R21が−N(R22)S(=O)2R23である、請求項93に記載の化合物。
- R21が−N(R22)C(=O)R23である、請求項93に記載の化合物。
- R21が置換または非置換のC1−C6アルコキシである、請求項93に記載の化合物。
- R21が置換または非置換のC2−C7ヘテロアリールである、請求項93に記載の化合物。
- R22がそれぞれ独立してH、または非置換のC1−C6アルキルであり、および、R23が非置換のC1−C6アルキルである、請求項85−98のいずれか1つに記載の化合物。
- mが2である、請求項85−99のいずれか1つに記載の化合物。
- mが3である、請求項85−99のいずれか1つに記載の化合物。
- R6が
- R6が
- R13がH、または非置換のC1−C6アルキルである、請求項102または103に記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−OCF3、−CF3、非置換のC1−C6アルキル、または非置換のC1−C6アルコキシである、請求項85−104のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項85−104のいずれか1つに記載の化合物。
- nが1である、請求項85−106のいずれか1つに記載の化合物。
- nが2である、請求項85−106のいずれか1つに記載の化合物。
- nが0である、請求項85−104のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下から選択される構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
- 請求項1−110のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1−110の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法であって、疾患は癌またはダウン症候群である、方法。
- 疾患は癌である、請求項112に記載の方法。
- 癌は脳癌、多形神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、希突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である、請求項113に記載の方法。
- 疾患はダウン症候群である、請求項112に記載の方法。
- 細胞中のOlig2の活性を阻害する方法であって、請求項1−110のいずれか1つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに、細胞を接触させる工程を含む、方法。
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