JP2021046404A - Ｏｌｉｇ２活性の阻害 - Google Patents

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Abstract

【課題】Ｏｌｉｇ２活性を阻害する新規化合物を提供する。【解決手段】ピリミジン骨格を有することが特徴である、下記一般式で表される化合物である。【選択図】なし

Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１５年２月２７日に出願された米国仮出願第６２／１２６，３８２号からの優先権の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
最新の脳腫瘍治療薬は患者の生存期間中央値を６か月しか延長できず、甚大な全身毒性を引き起こす。この毒性は、認知、内分泌障害、および運動作用の観点から、生き残るわずかな患者の深刻な長期間の病的状態の原因となる。現在、脳腫瘍は、１５か月の生存期間中央値で本質的には不治である。
本明細書では、Ｏｌｉｇ２活性の阻害のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物（以後、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物」）、上記化合物を含む組成物、および、それらの使用の方法が記載されている。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載され、
Figure 2021046404
 式中、
Ａは単結合、Ｏ、またはＮ（Ｒ１０）であり、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、Ｎ、またはＣ（Ｒ７）であり、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または
Figure 2021046404
 であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。さらなる実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ＪがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが２であり、ｑが１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが３であり、ｑが１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが２であり、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＪがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが２であり、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｍが２である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｍが３である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＡがＮ（Ｒ１０）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨまたはＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＡがＯである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ａが単結合である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、２つのＲ１が一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＮであり、および、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＣ（Ｒ）７であり、および、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＮであり、および、ＺがＣ（Ｒ）７である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＣ（Ｒ）７であり、および、ＺがＣ（Ｒ）７である、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ７がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ＸがＮであり、ＹがＮであり、および、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載され、
Figure 2021046404
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、または、
Figure 2021046404
 であり、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。さらなる実施形態では、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２２がそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２３が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｍが２である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｍが３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。さらなる実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のモルホリニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピペリジニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨまたはＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の態様では、式（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、ｎが０である場合、Ｒ４はハロゲンではなく、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−４である。
１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｍが２である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｍが３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨまたはＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、ｎが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の態様では、式（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、あるいは
Figure 2021046404
 であり、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２１が−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＶＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、式（ＶＩ）の化合物がある。さらなる実施形態では、Ｒ２１は−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２２がそれぞれ独立してＨ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２３が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｍが２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｍが３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３がＨ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０である、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる。別の態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる。
別の態様では、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害するための薬物の処方のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグの使用が提供される。該方法は、その実施形態を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物に、細胞を接触させる工程を含む。
別の態様では、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害するための薬物の処方のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグの使用が提供される。該方法は、その実施形態を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物に、細胞を接触させる工程を含む。
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る被験体の疾患、障害、または疾病を処置する方法がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る被験体の疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、疾患は癌またはダウン症候群である。
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る被験体の疾患、障害、または疾病を処置する方法がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る被験体の疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、疾患は癌またはダウン症候群である。
別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法があり、疾患は癌またはダウン症候群である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体のダウン症候群を処置する方法がある。
別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法があり、疾患は癌またはダウン症候群である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体のダウン症候群を処置する方法がある。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法があり、ここで、癌は脳癌、多形神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、希突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法があり、ここで、癌は脳癌、多形神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、希突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。
別の態様では、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに、細胞を接触させる工程を含む、方法がある。別の態様では、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに、細胞を接触させる工程を含む、方法がある。
別の態様では、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る疾患、障害、または疾病の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）の化合物の使用がある。別の態様では、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る疾患、障害、または疾病の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、または（ＶＩ）の化合物の使用がある。
他のオブジェクト、化合物、組成物、方法の機能および利点、また使用する、本明細書では、次の詳細な記載から明白になる。しかしながら、詳細な記載と特定の例は特定の実施形態を示しているが、ほんの一例として与えられるにすぎず、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾はこの詳細な記載から明白になることを理解されたい。
本明細書に記載される化合物は、神経性とＧＢＭ（多形神経膠芽腫）幹細胞転写リプレッサーＯＬＩＧ２（例えば、ＮＭ＿００５８０６、ヒトのためのＮＰ＿００５７９７）のモジュレーターまたは阻害剤である。ＯＬＩＧ２（本明細書ではＯｌｉｇ２とも書かれる）は乏突起膠細胞転写因子２である。このタンパク質はｂＨＬＨ（塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス）ファミリーのメンバーである。ｂＨＬＨファミリーは、ループによって接続される２つのアルファヘリックスを特徴とする構造モチーフを含む転写因子のファミリーである。ｂＬＨＬドメインを含む転写因子は一般に二量体である。一般に、ヘリックスの１つは、ＤＮＡとの結合を促す塩基性アミノ酸残留物を含んでいる。ＯＬＩＧ２は通常、非疾患状態で中枢神経系（ＣＮＳ）に制限され、ここではＯＬＩＧ２は前駆細胞運命の必要不可欠なレギュレーターである。ＯＬＩＧ２はＥ１２またはＥ４７タンパク質でホモ二量体化およびヘテロ二量体化することで、他の効果のなかでもｐ２１遺伝子プロモーターと結合して抑制する。Ｐ２１は幹細胞および腫瘍の抑制遺伝子であり、ＯＬＩＧ２によって直接抑制される。Ｐ２１は腫瘍抑制遺伝子ｐ５３によって活性化される。ｐ５３は原発性のＧＢＭ患者のサンプルのほぼ７０％において無傷の野性型形態で生じる。ＯＬＩＧ２は、すべてのびまん性神経膠腫において高発現し、ＣＤ１３３幹細胞マーカーに対して陽性のＧＢＭ細胞の事実上１００％で見られる。重要なことには、ＯＬＩＧ２は一般に正常な脳では見られず、Ｔ細胞白血病、黒色腫、肺癌、および乳癌のように悪性でない限りＣＮＳの外側の組織でも見られない。他の神経または神経膠マーカー遺伝子も他の転写リプレッサーも乳癌との一貫したつながりを示すものはない。対照的に、膜受容体（ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲなど）は患者の間で均一には発現せず、膜受容体を標的とすることに対する様々なアプローチはＧＢＭ処置では成功は限られている。
びまん性の神経膠腫におけるＯｌｉｇ２の発現はこれらの腫瘍の形質転換幹細胞由来に起因する。患者のＧＢＭ中に存在する細胞の小コホートがとりわけＣＤ１３３とネスチンを含む神経幹細胞マーカーを発現することが分かった。既存のＧＢＭから単離したＣＤ１３３（＋）細胞は、マウスへ同所移植される際に、高腫瘍形成性である。１つの研究では、患者のＧＢＭから抽出されたわずか１００ほどのＣＤ１３３（＋）細胞は、レシピエントマウスの脳へ移植されると侵襲性の腫瘍を生じさせたが、１００，０００のＣＤ１３３（−）ＧＢＭ細胞は腫瘍を生成することができなかった。こうした発見物と一致しているため、ＧＢＭの著しく高い割合は、脳の中の神経幹細胞の胚領域に近接して生じ、つまり、神経幹細胞は悪性形質転換を経験し、胚領域から一定の距離移動し、ＧＢＭを確立する。
ＧＢＭ癌幹細胞（ＣＳＣ）に関する別の重要な発見は、ＣＤ１３３（＋）細胞が、ＣＤ１３３（−）細胞で構成される腫瘤よりも、ＧＢＭを処置するために使用される放射線や細胞毒性薬に対して著しく強い耐性を有しているということである。これは、従来の放射線／化学療法がＧＢＭ内にＣＳＣを残し、これらの細胞が標的とされなければ、腫瘍は致死作用を伴って常によみがえるということを示唆している。さらに、ＧＢＭを生き残るごくわずかな患者は、認知、内分泌腺の平衡、および他の機能の点で、化学毒性および放射線毒性により生涯を通して病的状態に苛まれる。
Ｏｌｉｇ２は、ＧＢＭ ＣＳＣ中で高発現するが、正常な脳では低レベルでしか発現せず、神経系の外側の組織では検知されない。Ｏｌｉｇ２阻害剤では従来の化学療法よりも優れた治療上のマージンが与えられることになる。低い全身毒性は、現在使用される処置のアプローチよりも、ＧＢＭの長期的な臨床管理の方とはるかに適合するであろう。
脳癌を抱える患者の死亡率が高いことから、脳癌は、男性、女性、および子どもにおける癌に関連する死の主要な原因である。原発性の脳腫瘍は実際に小児期の最も一般的な固形腫瘍であり、白血病に次いで癌による死の第２の主要原因である。最新の処置の毒性は、生存するわずかの患者において深刻な生涯続く病的状態をもたらす。小分子、すなわち、脳癌に効果的で、低毒性で、経口で摂取可能な医薬品の開発は重要な進歩を意味することになる。さらに、該化合物は、幹細胞により駆動され、Ｏｌｉｇ２を高発現する他の癌でも効果的なことがある。こうした癌はＴ細胞白血病、皮膚癌、小細胞肺癌、および乳癌を含む。さらに、こうした癌はしばしば脳に転移する。これは世界中で何百万もの患者に関係してくることになる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、神経膠芽腫や他の脳癌、つまり、髄芽腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、および希突起神経膠腫の生存と増殖に必要不可欠な転写因子であるＯｌｉｇ２を阻害する小さな分子がある。Ｏｌｉｇ２は主として脳で検知され、一般に神経系の外部では検知されず、神経膠芽腫腫瘍中で高発現する。このことは、Ｏｌｉｇ２の阻害が患者に対する毒性が比較的低いことを意味する。Ｏｌｉｇ２は、黒色腫、肺癌、乳癌、およびＴ細胞白血病で過剰に発現し、したがって、Ｏｌｉｇ２阻害剤はこうした癌の処置にも適用可能なことがある。
Ｏｌｉｇ２と同じくらい脳癌との一貫したつながりを示す転写因子またはマーカーは他になく、したがって、Ｏｌｉｇ２の阻害は神経膠芽腫中の他のシグナル経路阻害剤に比較しても勝るとも劣らないはずである。Ｏｌｉｇ２は、その二量化ループのヒンジ領域がそのクラスの他のタンパク質（塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質）と比較して固有であるという点で、ロバストな標的である。
Ｏｌｉｇ２を標的とする本明細書に記載される阻害剤は、有効性と毒性の観点から一意的であると理解されるはずである。
脳癌を処置するために使用される既存の薬剤、治療、および方法は、テモゾロミド（ＴＭＺ−Ｔｅｍｏｄａｒ）、放射線、シクロホスファミド、カルマスティン、カルボプラチン、および時々のアバスチンの補充を含む。これらはすべてごくわずかな効果しかない標準的な脳癌治療薬であり、毒性が非常に強い。脳腫瘍のための脳癌幹細胞阻害剤は現在、存在しない。
別の態様では、ＯＬＩＧ２の活性を阻害する方法が提供される。該方法は、有効な量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または、（ＶＩ）の化合物）に、Ｏｌｉｇ２タンパク質を接触させる工程を含む。化合物は、本明細書で提供される式の構造（または、上記のその実施形態のいずれか）を有することもある。いくつかの実施形態では、Ｏｌｉｇ２タンパク質を阻害する方法は細胞内で行われる。したがって、ある実施形態では、細胞内のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法が提供される。該方法は、有効な量の本明細書で提供される化合物に細胞を接触させる工程を含む。化合物は、本明細書で提供される式の構造（または、上記のその実施形態のいずれか）を有することもある。いくつかの実施形態では、細胞は前核生物または真核生物である。細胞は、真核生物（例えば原生動物細胞、真菌細胞、植物細胞、または動物細胞）であってもよい。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞、雌ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、イヌ細胞およびネコ細胞、マウス細胞、またはラット細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は哺乳動物の細胞である。細胞は、臓器または生命体の一部を形成することがある。ある実施形態では、細胞は、臓器または生命体の一部を形成しない。
別の態様では、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法が提供される。該方法は、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ））に細胞を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｏｌｉｇ２の二量化ループのヒンジ領域と結合する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｏｌｉｇ２の二量化を阻害する。
化合物
本明細書に記載される化合物は、細胞内のＯｌｉｇ２の活性を阻害し、Ｏｌｉｇ２活性の阻害が有益な効果がある疾患あるいは症状の処置の中で使用されることがある。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ａは単結合、Ｏ、またはＮ（Ｒ１０）であり、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、Ｎ、またはＣ（Ｒ７）であり、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または
Figure 2021046404
 であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
１つの実施形態では、ＡがＯまたはＮ（Ｒ１０）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＯまたはＮ（Ｈ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＯである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＮ（Ｒ１０）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＮ（Ｈ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＮ（ＣＨ３）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが単結合である、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎは３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたは−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌまたは−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（Ｉ）の化合物がある。
式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｒ７）であり、ＹはＮであり、および、ＺがＮである。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｒ７）であり、ＹはＣ（Ｒ７）であり、および、ＺはＮである。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、および、ＺはＮである。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｒ７）であり、ＹはＮであり、および、ＺはＣ（Ｒ７）である。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＮであり、および、ＺはＣ（Ｈ）である。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｒ７）であり、ＹはＣ（Ｒ７）であり、および、ＺはＣ（Ｒ７）である。式（Ｉ）の前述の実施形態のさらなる実施形態では、ＸはＣ（Ｈ）であり、ＹはＣ（Ｈ）であり、および、ＺはＣ（Ｈ）である。
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、または、
Figure 2021046404
 であり、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロヘキシルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソオキサゾリルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２２がそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２３が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ２２がそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２３が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、ｎが０である場合、Ｒ４はハロゲンではなく、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−４である。
１つの実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がハロゲンである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＢｒである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がハロゲンである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＢｒである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＡ）の化合物がある。
別の実施形態では、本明細書では、式（ＩＩＡ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、ｎが０である場合、Ｒ４はＣｌではなく、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−４である。
別の実施形態では、式（ＩＩＢ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであるが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
ＡはＯであり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または
Figure 2021046404
 であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロヘキシルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソオキサゾリルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 あり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＢ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＩＢ）の化合物がある。
別の実施形態では、式（ＩＩＣ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ａは単結合であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または、
Figure 2021046404
 であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロヘキシルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソオキサゾリルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｆまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｃｌあまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＣ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＩＣ）の化合物がある。
別の実施形態では、式（ＩＩＤ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ａは単結合であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、ｎが０である場合、Ｒ４はハロゲンではなく、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−４であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
１つの実施形態では、Ｒ６が非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のモルホリニルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピペラジニルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピペリジニルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がハロゲンである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４がＢｒである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がハロゲンである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４がＢｒである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４がＣｌである、式（ＩＩＤ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４がＦである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４がＨである、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ４が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＤ）の化合物がある。
別の実施形態では、本明細書で式（ＩＩＤ’）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ａは単結合であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、ｎが０である場合、Ｒ４はＣｌではなく、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−４であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、
Figure 2021046404
 式中、
Ａは単結合、Ｏ、またはＮ（Ｒ１０）であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または
Figure 2021046404
 であり、
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
ＪはＣ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｍは２−６であり、
ｎは０−５であり、
ｐは１−３であり、
ｑは１−３である。
別の実施形態では、ＡがＯまたはＮ（Ｒ１０）がある、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＯ、ＣＨ２、またはＮ（Ｈ）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＯである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＮ（Ｒ１０）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＮ（Ｈ）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＮ（ＣＨ３）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが単結合である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のシクロヘキシルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソオキサゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ２とＲ３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれＦである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌまたは−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＩＩ）の化合物がある。
別の態様において、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載され：
Figure 2021046404
式中：
Ａは単結合、Ｏ、またはＮ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
または、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し；
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；または、Ｒ２とＲ３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２））、または
Figure 2021046404
 であり；
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５員、６員、７員、または８員の複素環を形成し；
Ｊは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
または、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４員、５員、または６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは２−６であり；
ｎは０−５であり；
ｐは１−３であり；
ｑは１−３である。
別の実施形態において、ＡがＯまたはＮ（Ｒ１０）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＯまたはＮ（Ｈ）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ａが０である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＮ（Ｒ１０）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＮ（Ｈ）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＮ（ＣＨ３）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ａが単結合である、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロへキシルである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソキサゾリルである。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）ｍＲ２１である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＩＶ））の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員、６員、７員、または８員の複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって６員複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員、６員、７員、または８員の複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって６員複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ５がハロゲンである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が各々Ｈである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクアロアルキルであり；および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって５員または６員の複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって５員の複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって６員の複素環を形成する、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、ｎが０である、式（ＩＶ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＶ）の化合物がある。別の実施形態において、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１が各々Ｆである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンまたはＣＦ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣＦ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌまたはＣＦ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
別の態様において、本明細書には、式（Ｖ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載され：
Figure 2021046404
 式中：
Ａは単結合、Ｏ、またはＮ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
または、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し；
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；または、Ｒ２とＲ３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２））、または
Figure 2021046404
 であり；
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５員、６員、７員、または８員の複素環を形成し；
Ｊは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４員、５員、または６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは２−６であり；
ｎは０−５であり；
ｐは１−３であり；
ｑは１−３である。
別の実施形態において、ＡがＯまたはＮ（Ｒ１０）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＯまたはＮ（Ｈ）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＯである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＮ（Ｒ１０）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＮ（Ｈ）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ＡがＮ（ＣＨ３）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ａが単結合である、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロへキシルである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソキサゾリルである。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のフェニルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員、６員、７員、または８員の複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが２であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって６員複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１がＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員、６員、７員、または８員の複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって５員複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ｍが３であり、Ｒ１１とＲ１２が一体となって６員複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＮであり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ５がハロゲンである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が各々Ｈである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクアロアルキルであり；および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロペンチルである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がシクロペンチルであり、Ｒ３がＨである、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって５員または６員の複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって５員の複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって６員の複素環を形成する、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、ｎが０である、式（Ｖ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（Ｖ）の化合物がある。別の実施形態において、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１が各々Ｆである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンまたはＣＦ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣＦ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＣｌまたはＣＦ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（Ｖ）の化合物が提供される。
別の態様において、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが記載され：
Figure 2021046404
 式中：
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
または、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し；
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；または、Ｒ２とＲ３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、
Figure 2021046404
 であり；
Ｊは、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０はＨであり；
ｍは２−６であり；
ｎは０−５であり；
ｐは１−３であり；
ｑは１−３である。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のシクロへキシルである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４−ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、およびベンゾイソキサゾリルである。別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が置換されたピリジルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が非置換のピリジルである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ６が−ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈまたはハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈまたはハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１である、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＣＯ２Ｒ２２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが２であり、Ｒ２１が−ＣＯ２Ｅｔである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ１４とＲ１５が各々Ｈである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換されたフェニルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＯＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＣＯ２Ｒ２２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｍＲ２１であり、ｍが３であり、Ｒ２１が−ＣＯ２Ｅｔである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ６が
Figure 2021046404
 であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ５が置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ５が非置換の−ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が非置換の−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が各々Ｈである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；および、Ｒ２とＲ３の少なくとも１つがＨではない、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって５員または６員の複素環を形成する、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって５員の複素環を形成する、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２とＲ３が一体となって６員の複素環を形成する、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、ｎが０である、式（ＶＩ）の化合物がある。
別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＶＩ）の化合物がある。別の実施形態において、ｎが３であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１の１つがＦであり、Ｒ１の１つが−ＣＦ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１が各々Ｆである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１が各々Ｃｌである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが２であり、Ｒ１の１つがＦであり、Ｒ１の１つがＣｌである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＦである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ２Ｈである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。
別の実施形態において、以下の式から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
ジュウテリウム（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定した非放射性の同位体であり、２．０１４４の原子量を持つ。水素は通常、同位体１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたはジューテリウム）、およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として生じる。ジューテリウムの自然存在比は０．０１５％である。通常、Ｈ原子を持つ化学化合物において、Ｈ原子は実際にＨとＤの混合物を表わし、約０．０１５％がＤである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるジューテリウムが豊富な化合物は、プロトンをジューテリウムと交換することにより、または、ジューテリウムが豊富な出発物質および／または中間体を介して達成される。
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。
本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
＜化合物の更なる形態＞
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在することもある。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマーの形成により、および、再結晶、またはクロマトグラフィー、あるいはそれらの任意の組み合わせにより実行されてもよい。（本開示に関する引用により本明細書に組み込まれる、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１を参照）。立体異性体は、立体選択的合成によっても得られることがある。
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式の中に含まれる。
本明細書に記載される方法と組成物は、結晶形態（多形体としても知られる）と同様に、非晶質形態の使用を含む。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態でもよい。同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製されてもよい。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、それは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、一旦水溶解度が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。
プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与された後で活性化合物が再生成されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝の安定性または輸送特性を変更するため、副作用または毒性を覆うため、薬物の香味を改善するため、あるいは薬物の他の特性または特質を変更するために設計することができる。いくつかの実施形態において、薬力学のプロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識により、一旦薬学的に活性な化合物が判定されると、その化合物のプロドラッグが設計される。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ．１９８５；Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３−１０２， ２００４；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４６， ｎｏ． ２４， ５０９７−５１１６， ２００３；Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， “Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６を参照）。
プロドラッグが本明細書に説明されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物をもたらすためにインビボで代謝される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態が、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の派生的または活性な化合物のためのプロドラッグでもよい。
いくつかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物送達を増強する調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計されてもよい。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０−２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５−４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３−２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１−２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照し、これら全てはそのような開示のために本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、ほんの一例ではあるがハロゲンなどの芳香族環構造上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小、最小化、または除去することができる。
本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または他の手段により標識化されてもよく、前記手段には、発色団または蛍光部分、生物発光標識、光励起性または化学発光標識が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を持つ原子と置き換えられるという事実が無ければ、前記化合物は、本明細書に提示される様々な式および構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体であり、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて役立つ。更に、ジューテリウム、即ち２Ｈなどの同位体による置換は、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少といった、より大きな代謝安定性から結果として得られる特定の治療上の利点をもたらすことができる。
付加的または更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝されることで代謝物を生成し、この代謝物は後に使用されることで所望の治療効果を含む所望の効果をもたらす。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されるか、および／または使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが：（１）酸付加塩であって、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な：例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；あるいは、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、エタンスルホン酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることにより形成される、酸付加塩；（２）塩であって、酸性プロトンが親化合物に存在する場合、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムといった金属イオンにより化合物が置き換えられる、塩を含む。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和することもある。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどの、アミノ酸を持つ塩を形成することもある。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。水和物は溶媒が水である時に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成することができる。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物等、本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕された形態、およびナノ微粒子型を含み、これらに限定されずに様々な形態である。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、および保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。
薬学的に許容可能な塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴化は、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない様々な技術を使用して遂行されてもよい。熱分析方法は、多形態の転移を含むがこれらに限定されない熱化学分解または熱の物理的プロセスに対処し、前記方法は、多形体間の関連性を分析するため、重量損失を判定するため、ガラス転移温度を見出すため、または賦形剤に適合した研究のために使用される。前記方法は、限定されないが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、変調性の示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、および温度比重測定法および赤外分析法（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉ−ｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は限定されないが、単結晶と粉末剤の回折計およびシンクロトロン・ソースを含む。使用される様々な分光器の技術は限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体の状態）を含む。様々な顕微鏡観察法技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）での走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気の雰囲気における）ＥＤＸでの環境走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡観察法、およびＲａｍａｎ顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない。
本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
＜化合物の合成＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、またはそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は変動し得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、模式図１に示される合成経路に従って調製される。
Figure 2021046404
 模式図１に表されるように、イソシアン酸塩へのアミンの添加により尿素を得る。
同様のプロトコルを通じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物が、模式図２に示されるように調製される。
Figure 2021046404
 いくつかの実施形態において、イソシアン酸塩とアミンの合成中間体が、模式図３−４に従って調製される。
Figure 2021046404
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他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から合成され、またはそこから得られる。
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、および、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と物質、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）である。
＜特定の専門用語＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、このセクションにおけるものを優先する。全ての特許、特許出願、刊行物、および本明細書に言及される公表されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで利用可能な配列）は、引用により組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証拠づける。
前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された任意の主題を限定するものでない、ことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「または」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
本明細書に使用されるセクションの見出しは、構成的な目的だけのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。 標準の化学用語の定義は、限定されないが、「Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」を含む引用文献に見出されることもある。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が存在する。
特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、および薬化学と組み合わせて利用される命名法、および、それらの検査法並びに技術は、当該技術分野で認識されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、送達、および患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカー仕様書のキットを使用して、または当該技術分野で共通して達成されるように、または本明細書に記載されるように、実行され得る。前述の技術および手順は一般的に、従来の方法で、および、本明細書を通じて引用および議論される様々な一般的且つより具体的な引用において記載されるように、実行され得る。
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、構成物、および試薬には制限されず、従って異なるものであってもよい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて記載するためのものであり、且つ、本明細書に記載される方法、化合物、および組成物の範囲を制限することは意図されていない、ということを理解されたい。
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する部分（随意の置換基を除く）を構築する炭素原子の数を指す。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含むこともあれば、含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、これは、不飽和のユニット（即ち、炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）を何れも含まないことを意味している。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分を含み、これは、不飽和の少なくとも１つのユニットを含むことを意味している。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。
「アルキル」基は、１〜１２の炭素原子を有し得る（本明細書ではいかなる場合も、「１〜６」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を指し；例えば、「１〜６の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、および最大６個の炭素原子を含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数の範囲が指定されない用語「アルキル」の発生も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の名称として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖に１〜６の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、へキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択される。アルキル基は置換されることもあれば、置換されないこともある。構造により、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
「アルコキシ」基は、「−Ｏ−アルキル」基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、Ｒは、同じまたは異なる場合のあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の限定されない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、または環状であり得る（その場合、「シクロアルケニル」基としても知られる）。アルケニル基は２〜６の炭素を持つ場合がある。アルケニル基は置換されることもあれば、置換されないこともある。構造により、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルケニレン基）となり得る。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒから始まり、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定されない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、およびＣ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。アルキニル基は２〜６の炭素を持つ場合がある。アルキニル基は置換されることもあれば、置換されないこともある。構造により、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキニレン基）となり得る。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
用語「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、結合される窒素と一体となったアルキル基は、環状の環系を随意に形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を表し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、または９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、アリール基（例えばフェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えばピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、およびナフタレニルを含むが、これらに限定されない。構造により、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
用語「環状炭素」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である環を指す。環状炭素はアリールまたはシクロアルキルでもよい。
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態において、カルボン酸部分は「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と置き換えられてもよく、これは、カルボン酸部分として同様の物理的および／または化学的性質を示す官能基または部分を表す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的性質を持つ。カルボン酸部分を伴う化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を持つことができ、カルボン酸含有化合物と比較した場合に同様の物理的および／または生物学的性質を持つことができる。例えば、１つの実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、生理学的なｐＨにて、略同じ範囲までカルボン酸基としてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2021046404
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されているか、または部分的に不飽和でもよい。シクロアルキルは芳香環と融合されてもよい（その場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合される）。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
Figure 2021046404
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は縮合され、または縮合されないこともある。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む：
Figure 2021046404
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環状原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合することもある。非芳香族ヘテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
Figure 2021046404
 ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態も全て含んでいる。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２から１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。
用語「複素環」は、少なくとも１つの骨格環状原子が、窒素、酸素、および硫黄から選択される環を指す。複素環はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルでもよい。
用語「ハロ」、または代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンと置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じものでもよく、または異なっていてもよい。ハロアルキルの限定されない例は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、１以上のフッ素原子と置換されるアルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの限定されない例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。フルオロアルコキシ基の限定されない例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などを含む。
用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせ）から選択されるアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子（複数）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配されてもよい。例として、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、およびＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３およびＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続していてもよい。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は、１〜６の炭素原子を持つ場合もある。
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）と認識される。
本明細書で使用されるように、単独で且つ数の指定無しで現われる、置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介し結合される）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
用語「随意に置換された」または「置換された」は、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基を含む（例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２））、並びにそれらの保護誘導体から、個々におよび独立して選択される、１以上の追加の基と置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであり、ここで、各Ｌｓは独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から選択され；および各Ｒｓは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ」等の情報源にて見出される。
本明細書に記載される方法と製剤は、結晶形態（多形体としても知られる）、または、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の構造を持つ化合物の薬学的に許容可能な塩、同様に同じタイプの活性を持つこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
用語「キット」および「製品」は、同義語として用いられる。
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「疾患」または「疾病」は、本明細書に提供される化合物または方法による処置が可能な患者または被験体の状態、または健康状態を指す。実施形態において、疾患は、Ｏｌｉｇ２または異常なＯｌｉｇ２活性に関連する（例えば、それらにより引き起こされる）疾患である（例えば、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、白血病、またはダウン症候群）。疾患、障害、または疾病の例は、限定されないが、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、白血病、ダウン症候群、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、プリオン病、神経変性疾患、癌、心血管疾患、高血圧症、Ｘ症候群、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知力改善、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節炎、関節リウマチ、喘息および鼻炎、副腎機能関連の病気、ウィルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、中毒、精神病、食欲不振、カヘキシー、外傷後ストレス障害、手術後の骨折、医学的異化作用、主要な精神病性うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、精神病治療薬により誘発される体重増加、せん妄、落ち込んだ患者の認知障害、ダウン症候群を患う個体の認知衰退、およびインターフェロン−アルファ治療に関連した精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連した疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児の神経学的障害、片頭痛、卒中、動脈瘤、脳動脈瘤（ｂｒａｉｎ ａｎｅｕｒｙｓｍ）、脳動脈瘤（ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｎｅｕｒｙｓｍ）、脳発作、脳血管障害、虚血、血栓症、動脈塞栓症、出血、一過性脳乏血発作、貧血症、塞栓症、全身性の低潅流、静脈血栓症、関節炎、再潅流障害、皮膚疾患または疾病、ざ瘡、尋常性ざ瘡、毛孔性角化症、急性前骨髄性白血病、脱毛症、酒さ性ざ瘡、道化師様魚鱗癬、色素性乾皮症、角化症、神経芽細胞腫、進行性の化骨性線維異形成、湿疹、酒さ、日光による損傷（ｓｕｎ ｄａｍａｇｅ）、しわ、または表面的な疾病を含む。いくつかの例において、「疾患」または「条件」は癌を指す。更にいくつかの例において、「癌」は、ヒト癌および癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などであり、固形癌およびリンパ癌、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、睾丸、神経膠腫、食道、および肝細胞癌を含む肝臓の癌、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞型、および大細胞型のリンパ腫）を含むリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を含む。
本明細書で使用されるように、用語「癌」は、白血病、癌腫および肉腫を含む、哺乳動物に見出される癌、新生物、または悪性腫瘍の全ての種類を指す。本明細書で提供される化合物または方法により処置され得る典型的な癌は、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頚、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、または髄芽細胞腫の癌を含む。付加的な例は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌状態の皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器管癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌腺または外分泌膵臓の新生物、髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、または前立腺癌を含む。
用語「白血病」は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く表し、通常は白血球の歪んだ増殖および発達と、血液と骨髄におけるそれらの前駆体を特徴としている。白血病は通常、（１）急性または慢性疾患の持続時間および特徴；（２）関与する細胞のタイプ、即ち脊髄性（骨髄性）、リンパ性（リンパ向性）、または単球性；および（３）白血病性、無白血性（亜白血病性）の血液における異常細胞の数の増加または非増加に基づいて、臨床的に分類される。本明細書に提供される化合物または方法により処置され得る典型的な白血病は例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球溶血性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血母細胞性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞白血病、骨髄巨核性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、脊髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血症、または未分化細胞性白血病を含む。
用語「肉腫」は通常、胎児結合組織のような物質から構成され、且つ、原繊維性または均質な物質に埋め込まれた、厳密に包装された細胞で通常は構成される、腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物または方法により処置され得る肉腫は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉種、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルム腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、繊維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性の複数色素性出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または末梢血管拡張性肉腫を含む。
用語「黒色腫」は、皮膚と他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するととらえられる。本明細書に提供される化合物または方法により処置され得る黒色腫は例えば、末端性黒子性黒色腫、無色性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下（ｓｕｂｕｎｇａｌ）黒色腫、または表在拡大型黒色腫を含む。
用語「癌腫」は、周囲の組織に浸透し、且つ転移を生じさせる傾向がある上皮細胞から構成された悪性新生物を指す。本明細書に提供される化合物または方法により処置され得る典型的な癌腫は例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、細気管支肺胞上皮癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、大脳様癌腫、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、コメド癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌腫、皮膚癌、円柱状癌腫、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌腫（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌腫、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌腫、小児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌腫、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ様癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌腫、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌腫、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ストリング癌腫（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌腫、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、または絨毛癌を含む。
「異常なＯｌｉｇ２活性に関連した癌」（本明細書で「Ｏｌｉｇ２関連性の癌」とも称される）は、異常なＯｌｉｇ２活性（例えば、突然変異したＯｌｉｇ２遺伝子）により引き起こされた癌である。Ｏｌｉｇ２関連性の癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、白血病、Ｔ細胞白血病を含み得る。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的および／または治療的のいずれかで、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは疾患または疾病を止めることを含む。例えば、本明細書で提供される特定の方法は、癌の発生率を減少させること、および／または癌の寛解を引き起こすことにより癌を成功裡に処置する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される特定の方法は、ダウン症候群の発生率を減少させること、ダウン症候群の１以上の症状を減少させること、またはダウン症候群の１以上の症状の重症度を低下させることにより、ダウン症候群を成功裡に処置する。
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害、または疾病の症状の寛解は、化合物または組成物の投与に起因または関連し得るものを、永久的、一時的、長期、または一過的の何れかで、重症度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅くし、または期間を短くすることを指す。
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質の活性を変化させるために標的タンパク質と直接的または間接的に相互作用することを意味し、標的タンパク質の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の阻害、あるいは、標的の活性の制限または減少を含む。
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターが無い状態での活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模の増加または減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、標的の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、標的の１以上の活性を完全に妨げる。いくつかの実施形態において、Ｏｌｉｇ２モジュレーターは、細胞におけるＯｌｉｇ２の活性を低下させる化合物である。いくつかの実施形態において、Ｏｌｉｇ２疾患モジュレーターは、Ｏｌｉｇ２に関連した疾患（例えば、癌またはダウン症候群）の１以上の症状の重症度を低下させる化合物である。
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連のプロセス、および疾患または疾病に関連した１以上の症状の寛解を含むが、これらに限定されない。
Ｏｌｉｇ２活性に関して、用語「阻害する」、「阻害すること」、または「阻害剤」は、本明細書で使用されるように、オリゴデンドロサイト転写因子２活性の阻害を指す。タンパク質阻害剤相互作用に関して、この用語は、阻害剤（例えば、Ｏｌｉｇ２阻害剤またはＯｌｉｇ２阻害化合物）が無い状態でタンパク質（例えばＯｌｉｇ２転写因子）の活性または機能に相対的なタンパク質の活性または機能に対し負に影響を及ぼす（例えば、減らす）（例えば、Ｏｌｉｇ２により調節された遺伝子転写を減らす）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル経路の活性の低下（例えば、Ｏｌｉｇ２による転写調節またはＯｌｉｇ２により調節された転写に関する経路の減少）を指す。故に、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に、刺激を遮断し、活性化を減らし、防ぎ、または遅延させ、あるいは、シグナル伝達、酵素活性、またはタンパク質（例えばＯｌｉｇ２）の量を不活性化し、脱感作し、または下方調節することを含む。いくつかの実施形態において、阻害はＯｌｉｇ２の阻害を指す。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性または性質を無効化せず、および総体的に無毒である、担体あるいは希釈剤のような物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、この物質が含まれる組成物の成分の何れかと有害に相互作用することなく、個体に投与される。
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、１つの有効成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物と、助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、１つの有効成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物と助剤が、特定の介入時間の制限無しに、同時に、一斉に、または連続して別個の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体中の２つの化合物の有効なレベルをもたらす。後者はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。化合物投与のあらゆる技術は、当該技術分野に存在し、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、および局所投与などを含むが、これらに限定されない。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤または化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、または原因を減少および／または軽減し、あるいは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療用に「有効な量」は、疾患の症状の臨床的に優位な減少をもたらすことが必要とされる、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を含む組成物の量を使用する。適切で「有効」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間の何れかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間の何れかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させるのに有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
「接触すること」は、その単純な通常の意味に従って使用されるものであり、少なくとも２つの別の種（例えば、生体分子または細胞を含む化学化合物）が、反応、相互作用、または物理的接触を行うのに十分に隣接することを可能にするプロセスを指す。しかし、結果として生じる反応生成物は、追加の試薬間の反応から、または、反応混合物中に生成され得る追加の試薬の１以上の中間体から、直接生成され得る。
用語「接触すること」は、２つの種が反応、相互作用、または物理的接触を行うのを可能にすることを含み、ここで、２つの種は、本明細書に記載されるような化合物、およびタンパク質または酵素（例えばＯｌｉｇ２）であり得る。いくつかの実施形態において、タンパク質はＯｌｉｇ２でもよい。いくつかの実施形態において、「接触すること」は、本明細書に記載される化合物が、転写に関与するタンパク質または酵素と相互作用するのを可能にすることを含む。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じまたは異なる投与経路、若しくは、同じまたは異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「賦形剤」または「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する、比較的に無毒な化学化合物または薬剤を表す。
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために用いられる化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液（ｐＨの制御または維持も提供できる）の中で溶解された塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、および酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）」から得られることもある。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析の何れかによって、確認され得る。
「バイオアベイラビリティ」は、研究対象の動物またはヒトの全身循環へと送達される、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物）の重量のパーセンテージを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は通常、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）ものとして定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される場合の、本明細書に開示される化合物が全身循環へと吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の濃度を指す。代謝および／または他の治療剤との起こり得る相互作用に関する変異性により、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で著しく変動し得ることが、理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、被験体ごとに変動し得る。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、あるいは血漿濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに異なり得る。この変異性により、化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変動し得る。
本明細書で使用されるように、「寛解」は、疾患または疾病の改善、あるいは、疾患または疾病に関連した症状の少なくとも部分的な軽減を指す。
本明細書で使用されるように「免疫細胞」は、免疫系の細胞、および免疫応答において機能または活性を実行する細胞を含み、限定されないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞、およびとナチュラルキラー細胞を含む。
＜処置方法＞
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。
別の態様において、細胞のＯｌｉｇ２の活性を阻害するための薬物の製剤のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグの使用が、提供される。前記方法は、細胞を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物と接触させる工程を含み、それらの実施形態を含む。
更なる態様において、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る被験体の疾患または疾病の処置方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る被験体の疾患または疾病の処置方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記疾患は癌またはダウン症候群である。
別の態様において、被験体の疾患の処置方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記疾患は癌またはダウン症候群である。いくつかの実施形態において、被験体の癌の処置方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体のダウン症侯群の処置方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態において、被験体の癌の処置方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。
別の態様において、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法であって、該方法は、細胞を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと接触させる工程を含む。
別の態様において、Ｏｌｉｇ２活性の阻害から利益を得る、疾患、障害、または疾病の処置用の薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用がある。
１つの態様において、本明細書には、本明細書で提供される有効な量の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。更なる態様において、第２の薬学的な有効成分を更に含む組成物が提供される。
特定の実施形態において、本明細書には医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤と、ｉｉ）本明細書に記載される１以上の化合物と、を含む。
前述の態様の何れかにおいて、本明細書に開示される有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態であって、該実施形態は更に、以下を含む：（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物は１回投与され；（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物は１日の期間にわたり哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）化合物は頻繁に投与され；または（ｉｖ）化合物は連続的に投与される。
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態であって、該実施形態は以下を含む：（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物は単回投与量で投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物は８時間ごとに哺乳動物に投与される。更なるまたは代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物の投与は一時的に止められ、または、投与される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物の投与は再開される。休薬期間の長さは、２日から１年まで異なり得る。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物はヒトに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与される。
＜医薬組成物および投与方法の例＞
医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する、賦形剤および助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤に関する付加的な詳細は、例えば：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置または使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、または疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物において投与される。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、および他の要因に依存して広く変動し得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物は、単独で、あるいは、混合物の成分として１以上の治療剤と組み合わせて（併用療法として）使用され得る。
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、被験体に投与され得る。更に、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時混合と制御放出を組み合わせた製剤などを含むが、これらに限定されない任意の適切な剤形へと製剤される。
全身方法よりも、局所方法（例えば、頻繁にデポ製剤または徐放製剤で、器官または組織への化合物の直接注入を介する）において化合物および／または組成物が投与され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注射によって投与されてもよい。更に、標的とされた薬物送達システムにおいて、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームにおいて、薬物が投与され得る。リポソームは、臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。加えて、薬物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供されてもよい。
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基形態で、あるいは薬学的に許容可能な塩形態で活性成分として、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の、少なくとも１つの化合物を含む。加えて、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物だけでなく、結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための１以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
経口用のための医薬調製物は、１以上の賦形剤を本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物）の１以上と混合することにより、結果として生じる混合物を随意に粉砕することにより、および、必要な場合に錠剤、丸剤、またはカプセル剤を得るために適切な助剤を加えた後に果粒剤の混合物を処理することにより、得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望される場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの、崩壊剤が加えられてもよい。
糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮した糖液が使用され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。染料または色素は、活性化合物の投与量の異なる組み合わせの識別または特徴化のため、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製の軟密封カプセル、および、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤を備えた混合剤中に、有効成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。更に、安定剤を加えてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤、または発泡粉末を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤または硬カプセル剤、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られるカプセル、あるいは、「スプリンクルカプセル」）、固形分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、またはエアロゾルの形態でもよい。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される化合物の医薬製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセルの剤形として、投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
いくつかの実施形態において、固形剤形（例えば錠剤、発泡錠、およびカプセル剤）は、バルク混合組成物（ｂｕｌｋ ｂｌｅｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成するために、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の粒子を１以上の医薬賦形剤と混合することにより、調製される。均質なものとしてこれらバルク混合組成物に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと細分され得るように、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の粒子が、組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。個々の単位用量はまた、経口摂取あるいは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これら製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
本明細書に記載される薬学的な固形剤形は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、および、適合可能な担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。また別の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されるものなどの、標準のコーティング手順を使用し、フィルムコーティングは、本明細書に記載される化合物の製剤の周囲に提供される。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子のいくつかまたは全てが、コーティングされる。また別の実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子のいくつかまたは全てが、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
可能な限り効率的に、固形剤形マトリクスから、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を放出するために、特に剤形が結合剤と共に圧縮される場合、崩壊剤が大抵、製剤中で使用される。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される場合、膨張または毛管作用によって剤形マトリクスの破裂を支援する。本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、または、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）あるいはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなど）、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
結合剤は、固形経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェルまたはハードシェルのカプセルに充填され得る栓の形成を支援し、および錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を確実に無傷で残るようにし、圧縮または充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤としての使用に適した材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース）、天然または合成のゴム（アカシア、トラガカント、ガッチゴム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液）、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、を含む。
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで、異なる。いくつかの実施形態において、処方者は、製剤に関する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤においては７０％までの結合剤の使用レベルが一般的である。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な潤滑剤または流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、およびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜６０００、約３３５０〜約４０００、または約５４００〜約７０００の分子量を持つことができる）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールを含む。
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、単に典型的なものとして、および限定されないが、本明細書に記載される医薬組成物の固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られるべきである。
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油を含む。
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合の圧縮により調製される、固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の遅延放出を提供できる。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、または糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％から約３％までの錠剤重量の範囲にある。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。
カプセルは、例えば、カプセルの内部に、上述の化合物の製剤のバルク配合（ｂｕｌｋ ｂｌｅｎｄ）を入れることにより、調製され得る。いくつかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、または、カプセルが開かれ、内容物を食事前に食物にまき散らしてもよい。いくつかの実施形態において、治療の投与量は、複数の（例えば２、３、または４の）カプセルに分けられる。いくつかの実施形態において、製剤の全投与量は、カプセル形態で送達される。
様々な実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の粒子、および１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより胃腸液の中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化した製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の他の適合可能な材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、および、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体材料を含む。
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に役立つ材料は、他の互換性のない賦形剤から本明細書に記載される化合物を十分に分離する、化合物に適合可能な材料を含む。本明細書に記載される化合物に適合可能な材料は、インビボで式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の放出を遅らせるものである。
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な、例示的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３など）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物（Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマーおよびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄなど）、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、およびこれら材料の混合物を含む。
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
本明細書に記載されるマイクロカプセル化された化合物は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体ガスまたは固形ガスのインターフェースでの重合、圧力排出、またはスプレー溶媒抽出槽を含む方法により、製剤されてもよい。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー−ポリマーの不適合性、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、および液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなど他の方法も使用してもよい。
また他の実施形態において、消泡剤も、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成される、乾燥混合物中に薬剤を含む果粒剤または粗粉である。そのような塩が水に加えられる場合、酸と塩基は反応して炭酸ガスを遊離し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および／または酒石酸。成分が医薬的用途に適しており、且つ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果的にもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム、クエン酸、および酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、固形分散剤である。そのような固形分散剤を作る方法は、限定されないが、例えば米国特許第４，３４３，７８９号、第５，３４０，５９１号、第５，４５６，９２３号、第５，７００，４８５号、第５，７２３，２６９号、および米国特許公開第２００４／００１３７３４号を含む。また他の実施形態において、本明細書に記載される製剤は固溶体である。固溶体は、活性薬剤と他の賦形剤と共に物質を組み込み、それにより、混合物が加熱され、その結果薬物の溶解が生じ、結果として生じる組成物はその後に冷却されることで、更に処方され、カプセルに直接加えられ、あるいは錠剤へと圧縮され得る固形混合物をもたらす。そのような固溶体を作る方法は、限定されないが、米国特許第４，１５１，２７３号、第５，２８１，４２０号、および第６，０８３，５１８号を含む。
本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される製剤を含んでいる医薬の固形経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の制御放出をもたらすよう更に製剤され得る。制御放出は、長期間にわたり所望の特性に従って組み込まれる剤形からの、本明細書に記載される化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定めた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限にする。そのような長期間の反応は、対応する短い作用の、即時放出調製により達成されない多くの固有の利益を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングした遅延放出経口剤形、即ち、胃腸管の小腸における放出に影響を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として、処方され得る。腸溶コーティングした剤形は、活性成分および／または他の組成成分の果粒、粉末、ペレット、ビーズ、または微粒子（それ自体がコーティングされるまたはコーティングされない）を含む、圧縮した、成型した、または押し出し加工した錠剤／モールド（コーティングの有無にかかわらず）であり得る。腸溶コーティングした経口剤形はまた、それ自体がコーティングされるまたはコーティングされない、固形担体または組成物のペレット、ビーズ、または果粒を含むカプセル（コーティングされるまたはコーティングされない）であり得る。
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、いくつかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。いくつかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで胃腸液中には溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような、十分な厚みに適用されねばならない。コーティングは以下から作られてもよい：
アクリルポリマー。アクリルポリマーのパフォーマンス（主として生体液中のそれらの可溶性）は、置換の程度および種類に基づいて変動し得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、または乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃の中で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、およびＳは、胃の中では不溶性であり、腸の中で溶解する；
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は次の通りである：エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物。そのパフォーマンスは、置換の程度および種類に基づいて変動し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、＜１μｍの粒子を伴うスプレー乾燥したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（ＨＰＭＣＳ）；および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））を含む。そのパフォーマンスは、置換の程度および種類に基づいて変動し得る。例えば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードなど）が、適切である。そのパフォーマンスは、置換の程度および種類に基づいて変動し得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートは、限定されないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらのポリマーは、水分散液のために果粒剤または微粉として提供される。
ポリ酢酸ビニルフタラート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対する浸透性があまりない。
いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、および、着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどの他の可能なコーティング賦形剤を含有し得、およびそれらを通常は含有している。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含む。特に、陰イオンのカルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンの１０−２５重量％を含む。噴霧またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために利用される。コーティングの厚みは、経口剤形が、胃管中の局所送達の所望の部位が到達するまで無傷のまま残ることを確実にするのに、十分でなければならない。
着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）またはＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶化または分散するため、およびコーティングパフォーマンスおよびコーティングした生成物を改善するために、可塑剤に加えてコーティングに加えられ得る。
他の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の予め定めた時点で、または特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。パルス剤形は、限定されないが米国特許第５，０１１，６９２号；第５，０１７，３８１号；第５，２２９，１３５号；第５，８４０，３２９号；第４，８７１，５４９号；第５，２６０，０６８号；第５，２６０，０６９号；第５，５０８，０４０号；第５，５６７，４４１号、および第５，８３７，２８４号に記載されるものを含む、様々なパルス製剤を使用して投与されてもよい。
他の多くの種類の制御放出系は、本明細書に記載される製剤との使用に適している。そのような送達系の例は、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；ステロール（コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）など）を含む脂質である、多孔性のマトリクス、非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系（ｓｉｌａｓｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ）；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体分解可能な剤形、従来の結合剤等を使用する圧縮錠を含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， ２ Ｅｄ．， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ２０９−２１４ （１９９０）； Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５１−７５３ （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号；第４，６２４，８４８号；第４，９６８，５０９号；第５，４６１，１４０号；第５，４５６，９２３号；第５，５１６，５２７号；第５，６２２，７２１号；第５，６８６，１０５号；第５，７００，４１０号；第５，９７７，１７５号；第６，４６５，０１４号；および第６，９３２，９８３号を参照。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の粒子、および、被験体への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が、提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤および／または顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照。
本明細書に記載される水性懸濁液および分散剤は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、第９０５章）において定められるように、少なくとも４時間、均質な状態で残り得る。均質性は、全体の組成物の均質性の判定に関して一貫したサンプリング法によって判定されねばならない。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
本明細書に記載される医薬組成物は甘味料を含んでもよく、限定されないが、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミント・クリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。乳剤は、通常は液滴の形であるが、別の形で不混和相における１つの不混和相の分散液である。一般的に、乳剤は激しい機械分散によって作成される。任意の外部の機械的な分散または撹拌無しで過剰な水を加えると、ＳＥＤＤＳは、乳剤またはマイクロエマルジョンとは反対に、自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するために、緩やかな混合だけが要求されるということである。加えて、水または水相は、投与の直前に加えられ得、不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性を確保する。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口および非経口の送達に有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化剤形を製造する方法は、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、および第６，９６０，５６３号を含む。
与えられた添加剤が頻繁に、当該技術分野における異なる従事者によって異なって分類され、様々な異なる機能の何れかのために共通して使用されるので、本明細書に記載される水分散液または懸濁液において使用される、上記に列挙した添加剤の間に重なりが存在する。故に、上記に列挙した添加剤は、単に例示的なものとして、および限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。
鼻腔内製剤に可能な賦形剤は、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、および第６，３９１，４５２号を含む。食塩水中の製剤溶液はベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、および／または他の可溶化剤あるいは分散剤を利用する。例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ． （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。適切な担体の選択は、所望される鼻用剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルの正確な性質に多いに依存する。鼻用剤形は一般的に、活性成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤、または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝化剤、および他の安定化剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分も、存在してもよい。好ましくは、鼻用剤形は、鼻汁と等張でなければならない。
吸入による投与のために、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、霧、または粉末の形態でもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧提供の形態で、都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどで作られたカプセルおよび薬包が処方され得、それらは、本明細書に記載される化合物の粉末混合、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含む。
本明細書に記載される化合物を含む頬側製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９，１３６号を含む、様々な製剤を使用するので投与されてもよい。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は更に、頬側粘膜に剤形を付着させるようにも機能する、生体分解可能な（加水分解性の）ポリマー担体を含み得る。頬側剤形は、予め定めた期間にわたって徐々に浸蝕するように製作され、化合物の送達は実質的に全体に提供される。頬側薬物送達は、経口薬物投与が遭遇する不都合、例えば、遅い吸収、胃腸管に存在する流体による活性薬剤の劣化、および／または肝臓における初回通過不活性化を回避する。生体腐食性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬物放出特性が損なわれない限り、事実上任意のそのような担体が使用され得、担体は、本明細書に記載される化合物、および、頬側投与単位に存在し得る任意の他の構成要素に適合可能であることが、される。一般的に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に接着する疎水性（水溶性および水膨張性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例は、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー（ｃｏ）、例えば「カルボマー」として知られるものを含む（Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が、このようなポリマーの１つである）。他の構成要素も、本明細書に記載される頬側剤形に組み込まれてもよく、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色剤、防腐剤などを含む。頬側投与または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤される錠剤、ロゼンジ、またはゲル剤の形態を取ってもよい。
本明細書に記載される経皮製剤は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、および第６，９４６，１４４号を含む様々な装置を用いて投与されてもよい。
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野において従来の特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分：（１）化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、限定されないがゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などの追加の構成成分を含み得る。いくつかの実施形態において、経皮製剤は更に、吸収を促進するとともに、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布または不織布のバッキング材を含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和または過飽和の状態を維持することができる。
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用してもよく、且つ、ポリマーまたは接着剤中で溶解および／または分散される、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築されてもよい。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成され得る。更に、経皮パッチは、本明細書に記載される化合物の制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、または化合物をポリマーマトリクスあるいはゲル内に捕捉することで遅くされ得る。反対に、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、バッキング材、担体を随意に備える化合物を含むリザーバ、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、および皮膚に装置を固定する手段を含む、包帯の形態である。
筋肉内、皮下、または静脈内の注入に適切な製剤は、生理的に許容可能な無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳剤、および無菌の注入可能な溶液または分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）など）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。皮下注入に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などの添加剤も含んでもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌性および抗真菌性の薬剤によって確実にされ得る。糖や塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことが望ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注入可能な医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。
静脈注入のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または生理的食塩水バッファーなどの、生理学的に適合可能なバッファー中で製剤されてもよい。口腔粘膜投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が、製剤の中で使用される。そのような浸透剤は通常、当該技術分野で認識されている。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合可能なバッファーまたは賦形剤を備えた、水性または非水性の溶液を含んでもよい。そのような賦形剤は通常、当該技術分野で認識されている。
非経口注入は、ボーラス注入または持続注入を含んでもよい。注入用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル）において、または追加の保存料を伴う複数回用量容器において提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなど、非経口注入に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）を含んでもよい。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態である活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、または、化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでもよい。代替的に、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するために、粉末形態であってもよい。
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムが利用されてもよく、例えばリポソームおよびエマルジョンなどである。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、且つ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、または軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと製剤され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、バッファー、および防腐剤を含み得る。
本明細書に記載される化合物は、ポリビニルピロリドンやＰＥＧなどの合成ポリマーと同様に、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物でも製剤されてもよい。組成物の坐薬形態において、限定されないが例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
通常、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物など薬剤が、疾患または障害の改善、あるいはそれらの症状の進行の予防に有効な量で投与される（即ち、治療上有効な量）。故に、治療上有効な量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防または逆転することができる量であり得る。有効な量を得るのに必要な投与量は、薬剤、製剤、疾患または障害、および薬剤を投与される個体に依存して変動し得る。
有効な量の決定はまた、異なる量の薬剤が培養物中の細胞に投与されるインビトロでのアッセイに関与する場合があり、一部または全ての症状を改善するのに有効な薬剤の濃度が、インビボで必要とされる濃度を計算するために判定される。有効な量はまた、インビボの動物研究に基づくこともある。
疾患または障害の症状の出現前、出現と同時、および出現後に、薬剤が投与され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、疾患または障害の家族歴がある被験体、疾患または障害に対する個体素因を示し得る表現型を持つ被験体、あるいは、被験体を疾患または障害にかかりやすくする遺伝子型を持つ被験体に投与される。
＜投与方法および処置レジメンの例＞
本明細書に記載される化合物は、癌の処置のための、または、Ｏｌｉｇ２阻害から少なくとも部分的に利益を得る疾患または疾病の処置のための、薬の調製において使用され得る。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書中に記載されているあらゆる疾患または疾病を処置する方法は、前記被験体に治療上有効な量で、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでいる、医薬組成物の投与を含む。
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与され得る。特定の治療用途において、組成物は、既に疾患または疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状を治癒し、あるいは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に左右される。
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易く、または他にその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
患者の症状が改善しない場合、医師の判断後、化合物の投与は、患者の疾患または症状の兆候を寛解させる、またはさもなくば制御または制限するために、常習的に、つまり、長期間（即ち患者の寿命の間中を含む）にわたり施されてもよい。
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられ得；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、または一時的に中止されてもよい（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む）で変動し得る。休薬期間中の投与量の減少は、約１０％−約１００％（ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む）であり得る。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、用量または投与頻度、あるいはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病、およびその重症度、処置が必要とされている被験体または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で認識されている様式で決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される投与量は典型的に、１日につき約０．０２−約５０００ｍｇ、いくつかの実施形態においては１日につき約１−１５００ｍｇの範囲にある。所望の投与量は、単回投与で、または、同時に（あるいは短時間にわたって）、あるいは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、あるいはそれ以上のサブ投与量）で投与される分割投与量で、都合よく提供されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位投与量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回投与量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回投与量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、または追加の保存料を備えた複数回投与量容器で、提供されてもよい。
本明細書に記載される化合物に適切な毎日の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、毎日の用量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。ヒトに限定されない、より大型の哺乳動物において指示される毎日の用量は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの範囲にあり、単回投与、限定されないが１日４回までを含む分割投与、あるいは拡張放出形態で都合よく投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１から５００ｍｇの有効成分を含む。１つの実施形態において、単位容量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約、４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。
個々の処置レジメンに関して変更可能なものの数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断といった多くの可変性に依存して変更されてもよい。
このような処置レジメンの毒性および治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方する際に、使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形および利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。
＜併用処置＞
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、およびその組成物はまた、処置される疾病に関する治療的価値のために選択される他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物、および、併用治療が利用される実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的および化学的特性により、異なる経路によって投与されなければならない。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与の形態、および投与時間がした臨床医によって修正され得る。
特定の例において、別の治療薬剤と併用して、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を投与することが適切な場合もある。ほんの一例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物の１つを受けた後に患者が経験した副作用の１つが吐き気である場合、初期の治療剤と組み合わせて制吐剤を投与することが適切な場合もある。または、ほんの一例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強されることがある（即ち、アジュバント自体により、最小限の治療効果をもたらし得るが、別の治療薬剤と併用すると、患者への総合的な治療効果が増強される）。または、ほんの一例であるが、患者が受ける効果は、治療効果も有する別の治療薬剤（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって増加されてもよい。あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に２つの治療剤の添加でもよく、または、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
治療用途のために、本発明の化合物または薬物は、単独で、または、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または免疫療法と組み合わせて同時投与され得る。
限定されない例として、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素など）、抗代謝物質（例えば５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物アルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金ベースの化合物（例えばシスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチンなど）を含む、従来の化学治療薬剤と共に同時投与され得る。
本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物はまた、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、および、ゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）を含むがこれらに限定されない、従来のホルモン性治療剤と共に同時投与され得る。
加えて、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、免疫賦活剤（例えばカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗−ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアミシン抱合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素抱合体など）、および放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに共役される抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含むがこれらに限定されない、従来の免疫治療薬剤と共に同時投与され得る。
更なる実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物はまた、ＳＴＡＴ ３阻害剤またはヤヌスキナーゼ阻害剤と共に同時投与され得る。
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態と適切な処置プロトコルに関する彼らの判断に依存する。化合物は、疾患、障害、または疾病の性質、患者の状態、および用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、または同じ処置プロトコル内で）、または順次に、投与されてもよい。処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、および投与の繰り返しの回数の決定は、処置される疾患の評価および患者の状態の評価の後、十分に医師の考え得る範囲内にある。
薬物が併用治療で用いられる場合、治療上効果的な用量は変動する。併用処置レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上の有効量を実験的に決定する方法が、本文献に記載される。例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供することが、文献において広範囲に記述されている。併用処置は、患者の臨床的な管理を支援するために、様々な時間で開始および終了する、周期的な処置を更に含む。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量はもちろん、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、あるいは処置される疾患または疾病などに依存して、変動する。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与すると、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数）と同時に、または連続して投与されてもよい。連続的に投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
いかなる場合も、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物である）は、任意の順で、または同時に投与されてもよい。同時の場合、多数の治療剤は、単一の統一形態で、または複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単一丸剤または二つの別個の丸剤として）提供されてもよい。治療剤の１つは、複数回投与量で与えられ、またはその両方が複数回投与量投与として与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与量間のタイミングは、０週より多く、４週未満まで、変動してもよい。加えて、併用方法、組成物、および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されず；多数の治療上の組み合わせの使用も想定される。
緩和が求められる疾病を処置、予防、または寛解するための投薬レジメンは、様々な要因に従って修飾され得ることが、理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状と同様に、被験体が患う障害または疾病も含む。故に、実際に利用された投薬レジメンは広く変動する場合があり、それ故、本明細書で述べられる投与レジメンから逸脱し得る。
本明細書に開示された併用療法を構築する医薬品は、組み合わされた剤形であるか、または、ほぼ同時の投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構築する医薬品は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療上の化合物と共に、連続して投与されてもよい。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与、または、別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求してもよい。複数の投与段階の間の期間は、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および速動性の特性といった、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及んでもよい。標的分子濃度の日周期の変化はまた、最適な投与間隔を決定してもよい。
加えて、本明細書に記載される化合物はまた、患者に付加的または相乗的な効果を提供する手順と組み合わせて使用されてもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的および／または予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に記載される化合物の医薬組成物、および／または他の治療法との併用は、個々が特定の疾患または疾病と相互関連することが知られている突然変異遺伝子の担体であるか否かを判定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
本明細書に記載される化合物および併用治療は、疾患または疾病の発症前、その最中、またはその後に投与され得、化合物を含む組成物の投与のタイミングは、変動し得る。故に、例えば、化合物は予防薬として使用され得るとともに、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与することができる。化合物および組成物は、症状発症の間に、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状発症の最初の４８時間以内、好ましくは症状発症の最初の４８時間以内、更に好ましくは症状発症の最初の６時間以内、最も好ましくは症状発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、約５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達など、またはそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後、実施可能な限り早急に、および、例えば１日〜約３ヶ月など、疾患の処置が必要とされる期間に、好ましくは投与される。処置の長さは、各被験体ごとに異なる場合があり、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。例えば、化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月から約５年にわたり投与され得る。
＜キット／製造品＞
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キットおよび製造品も本明細書に記載される。このようなキットは、例えば、バイアルやチューブなど、つまり、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む容器の各々といった、１以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、または容器を含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬製品の包装に使用される包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号および第５，０３３，２５２号を含む。医薬包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および、選択された製剤に、並びに投与および処置の意図した様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物と組成物の多数の製剤は、Ｏｌｉｇ２活性の阻害により利益を受ける、任意の疾患、障害、または疾病のための様々な処置であるとして、考慮される。
例えば、容器は、本明細書に記載される１以上の化合物を、随意に組成物として、または、本明細書に記載されるような別の薬剤との組み合わせとして含むことができる。容器は、無菌のアクセスポートを随意に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、またはラベル、あるいは説明書と共に、化合物を随意に含む。
キットは典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的およびユーザの観点から望ましい、１以上の様々な材料（例えば、随意に濃縮した形状の試薬、および／または装置）を各々が備えた、１以上の追加の容器を含んでもよい。このような材料の限定されない例としては、バッファー、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；運搬装置、パッケージ、容器、バイアル、および／または、内容物および／または使用の説明を列挙する、チューブのラベル、並びに、使用の説明を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。１セットの説明書も通常は含まれる。
ラベルは容器の上にあるか、または容器に付随され得る。ラベルを形成する文字、数字、または他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、または刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクルまたは運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含有することができる、パックまたはディスペンサ装置の中で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックの箔を含有し得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書が付随され得る。パックまたはディスペンサはまた、製薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随された通知が添えられることもあり、この通知は、ヒトまたは動物への投与のため薬物の形態に関する、機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルであり得る。適合可能な医薬担体の中で製剤される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、且つ、示された疾病の処置についてラベル付けされ得る。
このような実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限しない。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの、商用の供給源から合成されてもよく、またはそこから得ることができる。
ＨＰＬＣ方法：プラットフォーム（方法１−３）：ポンプ、脱ガス装置、およびＵＶ検出器で構成され、オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＨＰＬＣ。ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸ。プラットフォーム（方法４）：バイナリポンプ、脱ガス装置、およびＵＶ検出器で構成され、オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズのＨＰＬＣ。ＭＳ検出器ＡＪＳ−ＥＳ。
方法１：Ｃｏｌｕｍｎ−Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、大きさ４．６ｍｍ×７．５ｃｍ；溶媒Ａ：水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％のＴＦＡ；流量−０．７ｍｌ／分；勾配：９分で５％のＢ〜１００％のＢ、４分間１００％のＢで保持、および０．５分で１００％のＢ〜５％のＢ；ＵＶ検出器−チャネル１＝２２０ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
方法２：Ｃｏｌｕｍｎ−Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、大きさ４．６ｍｍ×７．５ｃｍ；溶媒Ａ：水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％のＴＦＡ；流量−０．７ｍｌ／分；勾配：５分で５％のＢ〜１００％のＢ、２分間１００％のＢで保持、および０．５分で１００％のＢ〜５％のＢ；ＵＶ検出器−チャネル１＝２２０ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
方法３：Ｃｏｌｕｍｎ−ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ （Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８、大きさ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水中の０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％のＴＦＡ；流量−０．８ｍＬ／分；勾配：２．４分で１０％のＢ〜９０％のＢ、１．２５分間９０％のＢで保持、および０．２５分で９０％のＢ〜１０％のＢ、１．５分間１０％のＢで保持；ＵＶ検出器−チャネル１＝２２０ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
方法４：Ｃｏｌｕｍｎ−Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、大きさ２．１×５０ｍｍ；溶媒Ａ：水中の０．１０％のギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリルにおける０．００％のギ酸；流量−０．７ｍｌ／分；勾配：５分で５％のＢ〜９５％のＢ、２分間９５％のＢで保持；ＵＶ検出器−チャネル１＝２５４ｎｍ、チャネル２＝２５４ｎｍ。
＜実施例１：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニル｝アミノ）メタン（２）の合成＞
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）
Figure 2021046404
３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（３．８２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１３０．０ｍＬ）との混合物を、１５時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を濾過により集め、乾燥して、化合物（１）（６ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３３３．３−３３５．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（Ｎ−メチル｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）メタン（２）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍの溶液）と、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）と、ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ））の混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を形成してそれを濾過し、表題化合物（２）（４５．０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３４０．３−３４４．２［ＭＨ＋］。
＜実施例２：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリミジニル）尿素（３）の合成＞
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ピペリジン（１０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を形成してそれを濾過し、表題化合物（３）（６３．０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８１．９−３８４．３［ＭＨ＋］。
＜実施例３：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（６−メチル−４−モルホリノ−２−ピリミジニル）尿素（４）の合成＞
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、モルホリン（１０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。白い固形沈殿物を濾過により集め、乾燥して、表題化合物（４）（６１ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８２．３−３８４．６［ＭＨ＋］。
＜実施例４：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛６−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−）ピリミジン−２−イル｝−尿素（５）の合成＞
Figure 2021046404
１−（２−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（２７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ）と、ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を形成してそれを濾過し、表題化合物（５）（５５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９７．４−３９９．４［ＭＨ＋］。
＜実施例５：１−（Ｎ−メチル｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニル｝アミノ）−２−（メチルアミノ）エタン（６）の合成＞
Figure 2021046404
 １−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（（１）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を形成してそれを濾過し、表題化合物（６）（１４０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８４．３−３８６．４［ＭＨ＋］。
＜実施例６：３−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−アミノプロパノール（７）の合成＞
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、３−アミノプロパノール（７３．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を形成してそれを濾過し、表題化合物（７）（９０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３７２．２−３７４．５［ＭＨ＋］。
＜実施例７：１−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジン−４−イル｝−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパン（８）の合成＞
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンアミド（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）との混合物を、９０−９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。白い沈殿物を形成してそれを濾過し、表題化合物（８）（６４ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９７．２−３９９．４［ＭＨ＋］。
＜実施例８：１−（４−（（２−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（９）の合成＞
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、トルエン（４．７ｍＬ）との混合物を、撹拌しつつ加熱還流した。これに、１，３−プロパンジアミン（０．３２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、還流を持続させた。形成された沈殿物を冷却後、これを濾過し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（９）（１．０１ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： Ｍｅｔｈｏｄ ４： Ｒｔ ＝ １．４４ ｍｉｎ， ｍ／ｚ ＝ ３６８．１−３７０．１ ［ＭＨ＋］。
＜実施例９：１−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ｝−２−プロパノール（１０）の合成＞
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．１ｍＬ）の中で懸濁した。これに、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、次いで１−アミノプロパン−２−オール（０．０６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌しながら加熱還流した。形成された沈殿物を冷却後、これを濾過し、無水エタノールで洗浄して、表題化合物（１０）（６．４ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： Ｍｅｔｈｏｄ ４： Ｒｔ ＝ ２．２２ ｍｉｎ， ｍ／ｚ ＝ ３７０．１−３７２．１ ［ＭＨ＋］）。
以下の例を、実施例１−９について記載される同様の手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
＜実施例２２：（±）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−（３−ピペリジルアミノ）ピリミジン塩酸塩（２４）の合＞
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２３）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（９０５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と、１−ｂｏｃ−３−アミノ−ピペリジン（９０１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、ジメチルアセトアミド（９．０ｍＬ）との混合物を、８５℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水に加えた。白色固形物を形成し、これを濾過し、１Ｍ ＨＣｌとＥＡで洗浄し、乾燥した（１．０３ｇ、７６％）。
工程２：（±）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−（３−ピペリジルアミノ）ピリミジン塩酸塩（２４）
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（９）（７４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）の９：１混合物の中へと懸濁し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空内で取り除き、塩酸塩（５００ｍｇ）として表題化合物（１０）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９５．１［ＭＨ＋］。
＜実施例２３：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）ブチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２６）の合成＞
Figure 2021046404
工程１：（４−｛２−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、トルエン（６．５ｍＬ）との混合物を、撹拌しつつ加熱還流した。これにＮ−（４−アミノブチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、還流を３０分間持続させた。冷却後、メタノールを加え、沈殿物を形成し、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２５）（２．０ｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４９７．２−４９９．２［ＭＨ＋］。
工程２：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）ブチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（２５）（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）が加えられたＤＣＭ（１５ｍＬ）の中で懸濁した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機物を乾燥前に水とブラインで洗浄し、濃縮して、表題生成物（２６）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９７．２−３９９．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２２−２３について記載される同様の手順に従って調製した：
Figure 2021046404
＜実施例２７：（±）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−４−（１−エチル−ピペリジン−３−イル−アミノ）−６−メチルピリミジン（３０）の合成＞
Figure 2021046404
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−（３−ピペリジルアミノ）ピリミジン（２４）（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（１４１μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、次いでシアノホウ化水素ナトリウム（６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３溶液、および水で洗浄した。有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカプレート（溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：４００：５０：２ ｖ／ｖ）上で精製して、表題化合物（３０）（５０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２３．４［ＭＨ＋］。
＜実施例２８：（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（１−エチル−３−ピペリジルアミノ）−６−メチル−２−ピリミジニル］−２−イミダゾリジノン（３４）の合成＞
Figure 2021046404
工程１：３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）２−イミダゾリジノン（３１）
Figure 2021046404
アセトン（４．５ｍＬ）における、１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、１，２−ジブロモエタン（８４７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６０７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（２５．０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカカラム、ヘキサンにおいて溶出０−４０％のＥＡ、勾配）により精製し、化合物（３１）（１００ｍｇ、６１．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３５７．２［ＭＨ＋］。
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３２）
Figure 2021046404
３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリジノン（３１）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（９０１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡ（３．０ｍＬ）との混合物を、８５℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水に加えた。白色固形物を形成し、これを濾過し、０．１ＭのＨＣｌとＥＡで洗浄し、乾燥し（１００ｍｇ）、化合物（３２）を得た。
工程３：（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［６−メチル−４−（３−ピペリジルアミノ）−２−ピリミジニル］−２−イミダゾリジノン（３３）
Figure 2021046404
化合物（３２）（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の中で懸濁し、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空内で取り除いて、ＴＦＡ塩として１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリジノン（３３）（１００ｍｇ）を得た。
工程４：（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（１−エチル−３−ピペリジルアミノ）−６−メチル−２−ピリミジニル］−２−イミダゾリジノン（３４）
Figure 2021046404
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［６−メチル−４−（３−ピペリジルアミノ）−２−ピリミジニル］−２−イミダゾリジノン（３３）（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（５２ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、次いでシアノホウ化水素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間で撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水、ＮａＨＣＯ３溶液、および水で洗浄した。有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカプレート（溶出、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：４００：５０：２）上で精製し、表題化合物（３４）（１５ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．６［ＭＨ＋］。
実施例２９：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−メチル−２−ピリミジニル］−２−イミダゾリジノン（３５）の合成
Figure 2021046404
３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリジノン（３１）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパノール（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３．０ｍＬ）へと取り込み、１２時間８０℃で加熱した。その後、反応混合物を、冷却し、水を加えた。望ましい化合物が沈殿し、これをＭｅＯＨおよびＤＣＭ混合物を使用して結晶化した。結果として生じる結晶を、濾過し、乾燥して、表題化合物（３５）（２５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．２４分、ｍ／ｚ＝３９７．３［ＭＨ＋］。
実施例３０：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−６−メチル−２−ピリミジニル−２｝−イミダゾリジノン（３６）の合成
Figure 2021046404
３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリジノン（３１）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、 ３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３．０ｍＬ）へと取り込み、１２時間８０℃で加熱した。反応混合物を、冷却し、水を加えた。望ましい化合物が沈殿し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ混合物を使用して結晶化した。結果として生じる結晶を、濾過し、乾燥して、表題化合物（３６）（２５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１６分、ｍ／ｚ＝４２４．３［ＭＨ＋］。
実施例３１：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［６−メチル−４−（４−ピリジルオキシ）−２−ピリミジニル］−尿素（３７）の合成
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピリジン（２１．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１００℃で撹拌した。反応混合物を、冷却し、水で希釈し、ＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、固形物として表題化合物（３７）（２８．０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０９分、ｍ／ｚ＝３９０．４［ＭＨ＋］。
実施例３２：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［６−メチル−４−（３−ピリジルオキシ）−２−ピリミジニル］−尿素（３８）の合成
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１００℃で撹拌した。この反応混合物を、冷却し、水で希釈し、ＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、固形物として表題化合物（３８）（２９ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２６分、ｍ／ｚ＝３９０．４［ＭＨ＋］。
実施例３３：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−（４−ピリジルアミノ）−ピリミジン（３９）の合成
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（２１．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中で加熱した。反応混合物を、冷却し、水で希釈し、ＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、固形物として表題化合物（３９）（３０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．０４分、ｍ／ｚ＝３８９．３［ＭＨ＋］。
実施例３４：
３−｛２−［３−（ｐ−クロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ｝−プロパノール（４１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−クロロフェニル）尿素（４０）
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−フェニルイソシアナート（１１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥し、白色固形物として化合物（４０）（７２ｍｇ、４９％）を得た。
工程２：３−｛２−［３−（ｐ−クロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ｝−プロパノール（４１）
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−クロロフェニル）尿素（４０）（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（４６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（４１）（２０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝３３６．６［ＭＨ＋］。
実施例３５：３−｛２−［３−（ｍ−クロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ｝−プロパノール（４３）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｍ−クロロフェニル）尿素（４２）
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−フェニルイソシアナート（１１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥し、白色固形物として化合物（４２）（１１５ｍｇ、８８％）を得た。
工程２：３−｛２−［３−（ｍ−クロロフェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ｝−プロパノール（４３）
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｍ−クロロフェニル）尿素（３８）（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（４３）（５４ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．１１分、ｍ／ｚ＝３３６．６［ＭＨ＋］。
実施例３６：１−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジン−イルアミノ｝−３−（ジメチルアミノ）プロパン（４４）の合成
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）尿素（４０）（３６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（３７．１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（４４）（２６ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝３６３．４［ＭＨ＋］。
実施例３７：１−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）ウレイド］−６−メチル−４−ピリミジン−イルアミノ｝−３−（ジメチル−アミノ）プロパン（４５）の合成
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−フェニル）−１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）尿素（４２）（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（１３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（４５）（２２ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８４分、ｍ／ｚ＝３６３．６［ＭＨ＋］。
実施例３８：１−（２−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ）−３−（ジメチルアミノ）プロパン（４７）の合成
Figure 2021046404
工程１：３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（４６）
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（７２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−（３−トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１６６．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿生成物を、濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（４６）（１２９ｍｇ、７０％）を得た。
工程２：１−（２−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ）−３−（ジメチルアミノ）プロパン（４７）
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（４６）（１２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、白色沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物（４７）（１２８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．１７分、ｍ／ｚ＝４３１．３［ＭＨ＋］。
実施例３９：１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（４８）の合成
Figure 2021046404
２−プロパノール（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（４６）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミン（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で還流するまで加熱した。３０分後、混合物を、周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。表題化合物（４８）を白色固形物（８５ｍｇ、７８％）として濾過した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．９６分、ｍ／ｚ＝４１８．２−４２０．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例３８−３９のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例５３：１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（６３）
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（６２）
Figure 2021046404
３−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（４６）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間２−プロパノール（１ｍＬ）中で撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、メタノールを加え、形成された沈殿物を濾過し、表題化合物（６２）（９７ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１１分、ｍ／ｚ＝５０４．２−５０６．２［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（６３）
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（６２）（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、より多くのトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を加える前に３時間撹拌した。この混合物を、４５℃に暖め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色のゲルを得て、これを飽和したＮａＨＣＯ３溶液と混合した。沈殿物は観察されず、したがって、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２上でＭｅＯＨ中に０−２０％の３Ｍ ＮＨ３）によって精製し、白色固形物（６３）（５１ｍｇ、６６％）として望ましい化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．８０分、ｍ／ｚ＝４０４．２−４０６．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例５３のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例５８：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素（６９）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（７２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアナート（９０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物（を、１００℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥し、白色固形物として化合物（６８）（７８．０ｍｇ、５８％）を得た。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素（６９）
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）（３７．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水で処理した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（６９）（４１ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．４１分、ｍ／ｚ＝３２９．４［ＭＨ＋］。
実施例５９：１−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素（７０）の合成
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）（３７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（５４ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を、冷却し、水で処理した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（７０）（２３ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．０５分、ｍ／ｚ＝４２３．１［ＭＨ＋］。
実施例６０：１−（４−（（２−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（７１）の合成
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．０８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、沈殿物が形成され、これを、濾過し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（７１）（０．２６ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝２８８．１［ＭＨ＋］。
実施例６１：１−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素（７２）の合成
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１．５ｍＬ）中で懸濁した。これに、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、エタン−１，２−ジアミン（０．０６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、沈殿物が形成され、これを濾過し、表題化合物（７２）（０．２１ｇ、９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝２８７．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例５８−６１のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例７０：１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素（８２）
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（（６−メチル−２−（３−フェニルウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸塩（８１）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．２ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、これを撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、メタノールを加え、形成された沈殿物を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（８１）（２１２ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３６分、ｍ／ｚ＝４０１．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（８１）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．９８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、溶媒の蒸発前に室温で１５分間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭおよび１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０−３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固形物（１４５ｍｇ、８６％）として表題生成物（８２）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３６分、ｍ／ｚ＝３０１．２［ＭＨ＋］。
実施例７１：１−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−フェニル尿素（８３）
Figure 2021046404
実施例７１を、１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−フェニル尿素（６８）およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例７０に類似した手順によって調製した。（２８ｍｇ、１１％）ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３８分、ｍ／ｚ＝３１５．２［ＭＨ＋］。
実施例７２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８５）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）尿素（８４）
Figure 2021046404
ジオキサン（１．００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（７２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナート（１５２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥し、白色固形物として化合物（８４）（１２０．０ｍｇ、６９％）を得た。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８５）
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）尿素（２５）（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水で処理した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（２６）（４１ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝４１３．３［ＭＨ＋］。
実施例７３：１−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８６）の合成
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）尿素（８４）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（８６）（３５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．１３分、ｍ／ｚ＝３８６．４［ＭＨ＋］。
実施例７４：１−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８７）の合成
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）尿素（８４）（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２−プロパノール（０．４ｍＬ）中で懸濁した。この混合物に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その後、エタン−１，２−ジアミン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を数時間撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却およびメタノール（３ｍＬ）での希釈後、沈殿物が形成され、これを濾過して、表題化合物（８７）（５４ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝３８６．４［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例７２−７４のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例８４：１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（９８）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（（６−メチル−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸塩（９７）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）尿素（８４）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（０．４３ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、これを５時間撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、メタノール（３ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を濾過して、表題化合物（９７）（６８ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．７４分、ｍ／ｚ＝４８５．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（９７）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１２ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、８のｐＨに達するまで、混合物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。そのように形成された懸濁液を濾過し、白色固形物（５９ｍｇ、９７％）として表題生成物（９８）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝３８５．２［ＭＨ＋］。
実施例８５：１−［４−メチル−６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素（９９）
Figure 2021046404
中間の（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）カルバミン酸塩を、ＭｅＯＨ／９０％ ＤＣＭ（３６ｍｇ、４１％）中の１０％の１Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって最初に精製したことを除いて、実施例８５を、１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）尿素（８４）およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例８４に類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４００．２［ＭＨ＋］。
実施例８６：３−（ジメチルアミノ）−１−（２−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ）プロパン（１０１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］尿素（１００）
Figure 2021046404
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈澱した生成物を、濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（１００）（１４４ｍｇ、８３％）を得た。
工程２：３−（ジメチルアミノ）−１−（２−｛３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝−６−メチル−４−ピリミジニルアミノ）プロパン（１０１）
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］尿素（１００）（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（５３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を、冷却し、水で処理した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（１０１）（５０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝４１５．５［ＭＨ＋］。
実施例８７：１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１０２）の合成
Figure 2021046404
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］尿素（１００）（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を、冷却し、水で処理した。白色沈殿物を、濾過し、空気乾燥して、表題化合物（１０２）（６６ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．２１分、ｍ／ｚ＝３８８．５［ＭＨ＋］。
実施例８８：１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１０３）の合成
Figure 2021046404
２−プロパノール（１ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１００）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で還流するまで加熱した。３０分後、混合物を、周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。表題化合物（１０３）を白色固形物（６５ｍｇ、５７％）として濾過した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４０１．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例８６−８８のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例１０４：１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（１２０）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（１１９）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］尿素（１００）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、これを３０分間撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、エタノールを加え、形成された沈殿物を濾過し、表題化合物（１１９）（１１６ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．７７分、ｍ／ｚ＝４８７．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（１１９）（１１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、混合物を、４５℃に暖め、一晩撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。溶媒を蒸発させ、結果として生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ２Ｃｌ２上にＭｅＯＨ中の０−２５％の３Ｍ ＮＨ３）によって精製し、白色固形物（１２０）（７７ｍｇ、８４％）として望ましい化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝３８７．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１０４のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例１０８：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−メトキシ）フェニル）尿素（１２５）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（１２４）
Figure 2021046404
トルエン（３１ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（２．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソシアナート（２．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩Ｎ２の流れの下で還流させた。冷却後、懸濁液を、濾過し、ＥｔＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（１２４）（５．１ｇ、６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．９５分、ｍ／ｚ＝２９３．１［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（メトキシ）フェニル）尿素（１２５）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（ｐ−メトキシフェニル）尿素（１２４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、白色沈殿物を濾過し、表題化合物（１２５）（５３ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３５９．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１０８のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例１２３：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−メトキシ）フェニル）尿素（１４１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素（１４０）
Figure 2021046404
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルイソシアナート（３．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で８０分間加熱した。冷却後、混合物を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾燥し、白色固形物として化合物（１４０）（３．１ｇ、５１％）を得た。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（メトキシ）フェニル）尿素（１４１）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素（１４０）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、８０℃で２３時間加熱した。反応混合物を、冷却し、２−プロパノール（３ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物を、濾過し、エタノールで洗浄して、表題化合物（１４１）（１８ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝３５９．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１２３のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例１３４：１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（１５３）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（３−メトキシフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（１５２）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素（１４０）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、これを３０分間撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、メタノール（５ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を濾過して、表題化合物（１５２）（６９ｍｇ、６２％）を得た。
工程２：１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（１５２）（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１１ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。表題生成物を白色固形物（１５３）（１９ｍｇ、３７％）として濾過した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３３１．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１３４のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例１３７：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１５７）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１５６）
Figure 2021046404
トルエン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソシアナート（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の流れの下で一晩還流させた。冷却後、懸濁液を、濾過し、ＭｅＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（１５６）（５．１ｇ、４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．２３分、ｍ／ｚ＝３１５．０−３１７．１［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（メトキシ）フェニル）尿素（１５７）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１５６）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、白色沈殿物を濾過して、表題化合物（１５７）（８３ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝３８２．２−３８４．２［ＭＨ＋］。
実施例１３８：１−（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素（１５８）の合成
Figure 2021046404
トルエン（０．７ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１５６）（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，３−ジアミノプロパン（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流で加熱した。反応混合物を冷却し、白色沈殿物を、濾過し、その後、ＭｅＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物（１５８）（８３ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝３５３．１−３５６．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１３７−１３８のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例１４８：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（１６９）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（１６８）
Figure 2021046404
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１５６）（２０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．３ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、これを１時間撹拌しながら還流するまで加熱した。
冷却後、形成された沈殿物を、濾過し、ＭｅＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（１６８）（１８９ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝４５３．２−４５５．２［ＭＨ＋］。
工程２：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（１６９）
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（１６８）（１８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．７７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭおよび１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で処理した。表題生成物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥後に白色固形物（１６９）（１１７ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３６分、ｍ／ｚ＝３５３．２−３５５．２［ＭＨ＋］。
実施例１４９：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（１７０）の合成
Figure 2021046404
実施例１４９を、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（１５６）およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ、９３％）から、実施例１４８と類似した方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３８分、ｍ／ｚ＝３６７．２−３６９．２［ＭＨ＋］。
実施例１５０：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１７２）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１７１）
Figure 2021046404
トルエン（１．７ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（２７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間還流させた。冷却後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、懸濁液を、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（１７１）（６６ｍｇ、１５％）を得た。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１７２）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１７１）（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物を濾過して、表題化合物（１７２）（１４ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４１３．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１５０のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例１５７：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８０）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１７９）
Figure 2021046404
トルエン（３１ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（２．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（３．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流させた。冷却後、懸濁液を、濾過し、ＭｅＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（１７９）（４．４ｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝３．６５分、ｍ／ｚ＝３３１．１［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８０）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１７９）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、白色沈殿物を濾過して、表題化合物（１８０）（６１ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝３９７．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１５７のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例１７０：１−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１９４）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（（６−メチル−２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸塩（１９３）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１７９）（１８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、これを３０分間撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、形成された沈殿物を、濾過し、ＭｅＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（１９３）（１２２ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．９０分、ｍ／ｚ＝４８３．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（１９３）（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭおよび１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．２４ｍＬ）で処理した。表題生成物を、白色固形物（１９４）として濾過し、水で洗浄し、乾燥した（６０ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝３８３．２［ＭＨ＋］。
実施例１７１：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１９６）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１９５）
Figure 2021046404
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．６ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（０．８２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．９１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間１００℃で加熱した。冷却後、混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。スラリーを、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（１９５）（０．９８ｇ、５２％）を得た。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１９６）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１９５）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、白色沈殿物を濾過して、表題化合物（１９６）（８ｍｇ、８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．７０分、ｍ／ｚ＝３９７．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１７１のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例１８３：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素（２０９）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３−メチルフェニル）尿素（２０８）
Figure 2021046404
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルイソシアナート（１１．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、７０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を一晩撹拌した。形成したスラリーを、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（２０８）（８．０ｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．２５分、ｍ／ｚ＝２７７．１［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素（２０９）
Figure 2021046404
２−プロパノール（１．２ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素（２０８）（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過した。固形物をエタノールで洗浄して、表題化合物（２０９）（０．１９ｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝３４３．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例１８３のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例２０２：１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素（２２９）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（（６−メチル−２−（３−（ｍ−トリル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸塩（２２８）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素（２０８）（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１．２ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、これを一晩撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、混合物を濾過し、固形物をエタノールで洗浄して、表題化合物（２２８）（２４０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝４１５．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素（２２９）
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（２２８）（２２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、８のｐＨを達成した。表題生成物を白色固形物（２２９）（１６５ｍｇ、１００％）として濾過した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝３１５．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２０２のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例２０６：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２３４）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２３３）
Figure 2021046404
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルイソシアナート（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、７０℃で２時間加熱し、一晩５０℃で維持した。冷却後、混合物を一晩撹拌した。形成したスラリーを、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（２３３）（３．３ｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝３．２８分、ｍ／ｚ＝２７７．１［ＭＨ＋］。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２３４）
Figure 2021046404
２−プロパノール（１．２ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２３３）（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過した。固形物をエタノールで洗浄して、表題化合物（２３４）（０．１９ｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝３４３．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２０６のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例２１９：１−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２４８）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（（６−メチル−２−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸塩（２４７）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２３３）（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（０．９６ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、これを一晩撹拌しながら７０℃に加熱した。冷却後、形成された沈殿物を乾燥して、表題化合物（２４７）（１６４ｍｇ、５３％）を得た。
工程２：１−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２４８）
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（２４７）（２５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．７１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を、十分な８のｐＨを達成するために、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。表題生成物を、白色固形物（２４８）として濾過し、水で洗浄し、乾燥した（１６０ｍｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ １．２２分。ｍ／ｚ＝３２９．２［ＭＨ＋］。
実施例２２０：１−（４−メチル−６−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２４９）の合成
Figure 2021046404
実施例２２０を、１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素（２３３）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１８０ｍｇ、７１％）から、実施例２１９と類似した方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３５５．３［ＭＨ＋］。
実施例２２１：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）尿素（２５１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）尿素（２５０）
Figure 2021046404
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチルフェニルイソシアナート（１２．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、５０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を一晩撹拌した。形成したスラリーを、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（２５０）（４．８ｇ、２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．２５分、ｍ／ｚ＝２７７．１［ＭＨ＋］。この物質を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）尿素（２５１）
Figure 2021046404
２−プロパノール（１．１ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）尿素（２５０）（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過した。固形物をエタノールで洗浄して、表題化合物（２５１）（１９８ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝３５７．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２２１のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例２３７：１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２６８）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（２６７）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）尿素（２５０）（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１．２ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、これを一晩撹拌しながら還流するまで加熱した。冷却後、混合物を濾過し、固形物をエタノールで洗浄して、表題化合物（２６７）（１６８ｍｇ、５９％）を得た。
工程２：１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２６８）
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（２６７）（１６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、８のｐＨを達成した。表題生成物を白色固形物（２６８）（１１５ｍｇ、９３％）として濾過した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝３２９．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２３７のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例２４１：Ｎ−（３−（（２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（２７２）の合成
Figure 2021046404
ＤＣＭ（０．５４ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素（９）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、２．５時間室温で撹拌した。この時に、混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）での希釈前に−２０℃に冷却した。結果として生じる固形物を、濾過し、乾燥して、表題生成物（２７２）（７５ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．０７分、ｍ／ｚ＝４１１．２−４１３．２［ＭＨ＋］。
実施例２４２：Ｎ−（３−（（６−メチル−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（２７３）の合成
Figure 2021046404
実施例２４２を、１−（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８９）（１１ｍｇ、２０％）から、実施例２４１のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝４２７．２［ＭＨ＋］。
実施例２４３：Ｎ−（３−（（６−メチル−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（２７４）の合成
Figure 2021046404
実施例２４３を、１−（４−（（３−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８７）（１１ｍｇ、２０％）から、実施例２４１のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝４２７．２［ＭＨ＋］。
実施例２４４：Ｎ−（３−（（２−（３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（２７５）の合成
Figure 2021046404
実施例２４４を、１−（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（１３１）（４７ｍｇ、５６％）から、実施例２４１のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝３７３．２［ＭＨ＋］。
実施例２４５：Ｎ−（２−（（２−（３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（２７６）の合成
Figure 2021046404
実施例２４５を、１−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（１２７）（１９ｍｇ、４９％）から、実施例２４１のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝３５９．２［ＭＨ＋］。
実施例２４６：Ｎ−（２−（（２−（３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（２７７）の合成
Figure 2021046404
実施例２４６を、１−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８２）（１２ｍｇ、３３％）から、実施例２４１のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝３９７．２［ＭＨ＋］。
実施例２４７：Ｎ−（３−（（２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（２７８）の合成
Figure 2021046404
実施例２４７を、１−（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素（１５８）（２４ｍｇ、４３％）から、実施例２４１のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝３９５．２［ＭＨ＋］。
実施例２４８：Ｎ−（２−（（６−メチル−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ウレイド）−ピリミジン−４−イル）−エチル）メタンスルホンアミド（２７９）の合成
Figure 2021046404
０℃に冷却したＤＣＭ（０．４８ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８７）（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、これを５時間室温で撹拌した。この時に、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固形物を濾過した。この材料を、ＤＣＭ中で０−１０％のＭｅＯＨの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画の蒸発によって、表題生成物（２７９）（５ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ＝４４９．１［ＭＨ＋］。
実施例２４９：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２８１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２８０）
Figure 2021046404
トルエン（４．７ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（０．５１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イソシアナート（０．６４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間、その後５０℃一晩、撹拌しながら加熱した。冷却後、混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、形成したスラリーを、濾過し、メタノールで粉砕し、乾燥して、化合物（２８０）（０．４８ｇ、４４％）を得た。この物質を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２８１）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．６６ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２８０）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過し、この固形物を、ＭｅＯＨ／７０％ ＤＣＭ中の３０％の１Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（２８１）（２７ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３７３．２［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２４９のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例２５５：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２８８）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（２８７）
Figure 2021046404
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２８０）（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（０．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ））で処理し、これを一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。冷却後、反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物を濾過して、表題化合物（２８７）（８５ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ＝４４５．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（２８７）（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、８のｐＨを達成した。表題生成物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥後に白色固形物（２８８）を得た（３０ｍｇ、４６％）。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３４５．２［ＭＨ＋］。
実施例２５６：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２８９）の合成
Figure 2021046404
実施例２６２を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２８７）およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２６１と類似した方法で調製した（１７ｍｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３５９．２［ＭＨ＋］。
実施例２５７：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２９１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）尿素（２９０）
Figure 2021046404
トルエン（１９．９ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イソシアナート（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃１時間、その後５０℃で一晩撹拌しながら加熱した。冷却後、混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、形成したスラリーを、濾過し、メタノールで粉砕し、乾燥して、化合物（２９０）（２．８ｇ、５９％）を得た。この物質を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（２９１）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．４７ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）尿素（２９０）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過し、この固形物を、ＭｅＯＨ／７０％ ＤＣＭ中の３０％の１Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（２９１）（１７ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３８７．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２５７のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例２６３：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２９８）の合成
Figure 2021046404
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（２９７）
Figure 2021046404
１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）尿素（２９０）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（０．４８ｍＬ）の混合物を、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、これを一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。冷却後、反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物を、濾過し、ＭｅＯＨでさらに洗浄して、表題化合物（２９７）（７６ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．１０分、ｍ／ｚ＝４５９．３［ＭＨ＋］。
工程２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−メチル−６−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素
Figure 2021046404
ＢＯＣ誘導体（２９７）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中で懸濁し、これにトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間の後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、８のｐＨを達成した。表題生成物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥後に白色固形物（２９８）を得た。（４２ｍｇ、７１％）ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３５９．２［ＭＨ＋］。
実施例２６４：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（４−メチル−６−（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）尿素（２９９）の合成
Figure 2021046404
実施例２６２を、１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）尿素（２９０）およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２６１と類似した方法で調製した（５７ｍｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３７３．２［ＭＨ＋］。
実施例２６５：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（３０１）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（３００）
Figure 2021046404
トルエン（１２．７ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、一晩１１０℃で加熱した。冷却後、形成したスラリーを、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（３００）（２．３ｇ、５３％）を得た。この物質を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（３０１）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．５ｍＬ）中の１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（３００）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過して、表題化合物（３０１）（８０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝３８５．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２６５のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例２６９：Ｎ−（３−（（２−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ウレイド）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（３０５）の合成
Figure 2021046404
ＤＣＭ（０．４４ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素（２８２）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、２時間室温で撹拌した。この時に、別の分割量の無水酢酸（０．０１ｍＬ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固形物を、濾過し、乾燥して、表題生成物（３０５）（３９ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３８７．２［ＭＨ＋］。
実施例２７０：Ｎ−｛２−［２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−アセトアミド（３０６）の合成
Figure 2021046404
ＤＣＭ（０．４４ｍＬ）中の１−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−尿素（２８３）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、１時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固形物を、濾過し、乾燥して、表題生成物（３０６）（６３ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝３７３．２［ＭＨ＋］。
実施例２７１：Ｎ−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド（３０７）の合成
Figure 2021046404
実施例２７１を、１−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−尿素（２９３）（３６ｍｇ、４３％）から、実施例２７０のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝３８７．２［ＭＨ＋］。
実施例２７２：Ｎ−（３−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピル）−アセトアミド（３０８）の合成
Figure 2021046404
実施例２７２を、１−［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−尿素（２９２）（５８ｍｇ、６９％）から、実施例２７０のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝４０１．２［ＭＨ＋］。
実施例２７３：Ｎ−（２−｛２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド（３０９）の合成
Figure 2021046404
混合物を、固体生成物（４０ｍｇ、２１％）の濾過前にＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈したことを除いて、実施例２７３を、１−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−尿素（２９３）から、実施例２７０のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝３８５．３［ＭＨ＋］。
実施例２７４：Ｎ−（３−｛２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−プロピル）−アセトアミド（３１０）の合成
Figure 2021046404
混合物を、固体生成物（４０ｍｇ、２１％）の濾過前にＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈したことを除いて、実施例２７４を、１−［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−尿素（３０３）から、実施例２７０のために記載される手順と類似した手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝３９９．３［ＭＨ＋］。
実施例２７５：Ｎ−２−（３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ウレイド）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル）メタンスルホンアミド（３１１）の合成
Figure 2021046404
０℃に冷却したＤＣＭ（０．４８ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノエチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８７）（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、これを５時間室温で撹拌した。この時に、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固形物を濾過した。この物質を、ＤＣＭ中で０−１０％のＭｅＯＨの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画の蒸発によって、表題生成物（３１１）（５ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ＝４４９．１［ＭＨ＋］。
実施例２７６：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（３１３）の合成
Figure 2021046404
工程１：１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素（３１２）
Figure 2021046404
トルエン（９．５ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−インダニルイソシアナート（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、１１０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を一晩撹拌した。形成したスラリーを、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（３１２）（２．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝３．７９分、ｍ／ｚ＝３０３．１［ＭＨ＋］。この物質を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）尿素（３１３）
Figure 2021046404
２−プロパノール（０．６６ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素（３１２）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過して、表題化合物（３１３）（９０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝３６９．３［ＭＨ＋］。
以下の例を、実施例２７６のために記載される類似した手順に従って調製した：
Figure 2021046404
実施例２８２：Ｎ−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−ウレイド］−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド（３１９）の合成
Figure 2021046404
ＤＣＭ（０．３８ｍＬ）中の１−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−３−−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−尿素（３１６）（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、３時間室温で撹拌した。混合物を、冷凍庫で冷却し、その後、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる固形物を、濾過し、乾燥して、表題生成物（３１９）（４０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：方法４：Ｒｔ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝３６９．２［ＭＨ＋］。
実施例２８３：ＧＢＭ４およびＧＢＭ８の生存率アッセイ
細胞培養培地を、ＮＳＡ増殖キット（Ｎｅｕｒｏｃｕｌｔ）およびＮｅｕｒｏＣｕｌｔサプリメント（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈ Ｃａｔ． ＃ ０５７５１）から調製し、１０μｇ／ｍＬのｒｈ ＥＧＦ２０μＬ、１０μｇ／ｍＬのｒｈ ｂＦＧＦ１０μＬ、および０．２％のヘパリン１０μＬで処理した。この培地において、１×１０６細胞ｍｌが達成されるまで、ヒト膠芽腫細胞を、極めて低い接着用の（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）組織培養フラスコ中で培養した（ＧＢＭ４とＧＢＭ８は、これらのヒト患者の組織に由来する個別のニューロスフェア細胞培養液である）。ＧＢＭ４とＧＢＭ８の細胞を解離し、９０μＬ当たり４０００のヒト膠芽腫細胞を含有している１０ｍＬの培地を、極めて低い結合用の（ｂｉｎｄｉｎｇ）９６ウェルプレートに移し、一晩３７℃でインンキュベートした。翌日、アッセイ培地中の試験化合物の１％のＤＭＳＯ溶液１０μＬを、細胞懸濁液を含有しているウェルに加え、混合物を３日間３７℃でインキュベートした。この時に、プレートを、インキュベーターから除去し、室温に到達させた。約３０分後、５０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液を各々ウェルに加え、プレートを低速で１分間振とうした。１０分後、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ２リーダーを使用して、発光を記録した。
細胞増殖のパーセンテージ阻害を判定するために、ＤＭＳＯのみの対照ウェルと比較した発光の減少を使用した。ＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）曲線適合プログラム内の４−パラメーター適合に適合された化合物の連続希釈のための発光の％阻害を使用して計算した。下記の表１は、本明細書に記載される化合物に対するＧＢＭ４ ＩＣ５０およびＧＢＭ８ ＩＣ５０を示す。
Figure 2021046404
Figure 2021046404
Figure 2021046404
Figure 2021046404
Figure 2021046404
Figure 2021046404
Figure 2021046404
実施例２８４：再発性のＲｂ陽性の膠芽腫の患者における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の第二相臨床試験
この第二相臨床試験の目的は、Ｒｂ陽性である再発性多形膠芽腫または神経膠肉腫の患者における（６か月での無増悪生存率によって測定された）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の効果を判定することにある。合計３０人の患者が処置される；１５人は、計画された外科的切除を受け、手術前に７日間薬物を受け、その後、手術からの回復後に薬物を受け、および他の１５人の患者は、計画された外科的処置なしで薬物を受ける。
患者：適格な被験体は１８歳以上の男性および女性である。
基準：
包含基準：
・ Ｘ線写真で証明された再発性の、頭蓋内多形膠芽腫または神経膠肉腫の患者は、このプロトコルに適格である。患者は、Ｒｂ陽性の疾患の書類による証明を有していなければならない。
・ 患者はすべて、この研究の治験の本質を認識していることを示すインフォームドコンセントに署名しなければならない。患者は、保護された健康情報の公開の許可書に署名しなければならない。患者は。試験薬での処置前に登録されなければならない。処置は、登録の７日間以内に行われなければならず、処置が７日間を過ぎて遅れる場合、適格性と病歴に関する臨床検査および健康診断が繰り返されなければならない。
・ 患者は、過去に体外照射およびテモゾロミド化学療法を受けていなければならず、使用された化学療法の数に制限はなく、患者は、第１、第２、または第３の再発時に処置され得る。
・ 患者は、＞１８歳であり、平均余命が＞８週でなければならない。
・ 患者は、＞６０のカルノフスキー・パフォーマンス・ステータスを有していなければならない。
・ 登録時に、患者は、前の治療の毒作用から回復していなければならない：例えば、あらゆる治験薬から＞２８日間［注：ＦＤＡ承認された薬剤の適応外使用は、このプロトコルの目的に対する治験であるとは考えられない］、前の細胞傷害性療法から＞２８日間、ニトロソ尿素からの＞４２日間、ベバシズマブから＞２８日間、および非細胞毒性薬、例えば、インターフェロン、タモキシフェン、サリドマイド、シス−レチノイン酸、およびエルロチニブに対して＞７日間。非細胞毒性薬の定義に関連する問い合わせは、Ｓｔｕｄｙ Ｃｈａｉｒに直接なされるべきである。
・ 患者は、治療を開始する前に、十分な骨髄機能（ＷＢＣ＞３，０００／μｌ、ＡＮＣ＞１，５００／ｍｍ３、＞１００，０００／ｍｍ３の血小板数、およびヘモグロビン＞１０ｇｍ／ｄｌ）、十分な肝機能（ＳＧＯＴおよびビリルビン＜２倍のＵＬＮ）、および十分な腎機能（クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ）を有していなければならない。すべての患者に対して予備試験ＥＫＧが必要であり、患者は、正常なＱＴ間隔を有していなければならない。これらの試験は、登録前１４日以内に行われなければならない。ヘモグロビンに対する適正レベルは、輸血によって達せられ得る。
・ 患者は、ＭＲＩスキャンによる腫瘍進行に対する明確なＸ線検査の証拠を示していなければならない。スキャンは、登録前１４日以内に且つ少なくとも７日間安定しているステロイド投与量で実行されるべきである。ステロイド投与量が撮像日と登録日との間で増加される場合、新しいベースラインＭＲＩが必要とされる。腫瘍測定のためのプロトコル処置の期間にわたって、同じタイプのスキャン、つまり、ＭＲＩが使用されなければならない。ＭＲ画像を撮ることができない患者は適格ではない。
・ 下記条件がすべて当てはまる限り、再発性または進行性の腫瘍の最近の切除を受けている患者は適格となる：
ｏ 手術の影響から回復した。
ｏ 再発性の頭蓋内多形膠芽腫または神経膠肉腫の切除後の残存病変は、試験への適格性に関しては必要とされない。術後に残存病変の程度を最適に評価するために、ＭＲＩは、登録前１４日以内で、即時の術後の期間内での９６時間以内にまたは術後の少なくとも４週間で行われるべきである。９６時間のスキャンが登録の１４日以上前である場合、スキャンは繰り返される必要がある。ステロイド投与量が撮像日と登録日との間で増加される場合、新しいベースラインＭＲＩが、少なくとも７日間の安定したステロイド投与量で必要とされる。
・ 患者は、前の放射線治療およびテモゾロミド療法に失敗していなければならず、放射線治療の完了から試験のエントリーまで４２日以上の間隔を有していなければならない。
・ 間質放射線治療、定位放射線照射、またはグリアデル・ウェファー（Ｇｌｉａｄｅｌ ｗａｆｅｒｓ）を含んだ前の治療を受けた患者は、疾患のＰＥＴスキャニング、ＭＲ分光法または手術の書類による証明に基づいて放射線壊死ではなくむしろ真の進行性疾患の確認がされなければならない。
・ １５人の患者のサブセットは、計画された、示された外科的切除の前に登録される。患者は、外科手術の候補である、急性の頭蓋内出血の証拠を有していない、および手術前７日間の期間でプロトコル治療を開始することができる場合にのみ、手術前に登録することができる。
・ 生殖能を有する患者は、試験治療の間および試験治療の中止後３か月間、適切な場合に、認可された避妊法（例えば、子宮内器具［ＩＵＤ］、経口避妊薬、またはバリアー装置（ｂａｒｒｉｅｒ ｄｅｖｉｃｅ））を使用しなければならない。出産の可能性のある女性は、登録前１４日以内に文書化された陰性のベータ−ＨＣＧ妊娠テスト結果を有していなければならない。
・ ＩＨＣ Ｒｂ染色を行うために、前の手術からの腫瘍組織のブロックまたはスライドが利用可能でなければならない。陰性腫瘍（Ｒｂ陰性）を有する患者は試験から除外される。
除外基準：
・ 患者は、研究者の見解で、適切な治療で十分に制御することができないか、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう、深刻な医学的疾患を有していてはならない。
・ （非黒色腫皮膚癌または頚部の上皮内癌を除く）あらゆる他の癌の病歴のある患者は、完全寛解中でないおよび最低３年間のその疾患に対するすべての治療を受けていない限り、不適格である。
・ 患者は、活動性感染あるいは深刻な併発性の医学的疾患を有していてはならない。
急性の頭蓋内出血の病歴のある患者も除外される。
・ 患者は、妊娠／授乳していてはならず、十分な避妊を実施することに同意しなければならない。
・ 患者は、毒性を不明瞭にするか、または薬物代謝を危険なほどに変更する疾患を有していてはならない。
・ 薬物相互作用の可能性のために、酵素誘導性の抗痙攣薬またはＣＹＰ３Ａ酵素誘導または阻害を引き起こす他の薬物を服用している患者は、少なくとも１４日間治療を受けていない限り、適格ではない。
・ 先天性のまたはＥＫＧ上でＱＴ間隔の延長に対する他の理由のある患者は除外される。
試験デザイン：再発性の膠芽腫または神経膠肉腫を有する合計３０人の患者は、２１日連続して毎日１２５ｍｇの投与量で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物で処置され、その後７日間治療を受けない（サイクル長は２８日である）。これらの３０人の患者のうち１５人は、進行のための示された、意図された外科的切除前に７日間薬物を受け、その後、手術からの回復後に同じ用量で投薬を再開する。処置は２８日ごとに繰り返され、疾患の進行がない中で、患者は１２サイクルの処置を受け得る。その時に、患者は、１２サイクルを過ぎて最高２４サイクルまで試験を継続するかどうかの選択肢が与えられる。
登録後、前の手術からの利用可能なブロックまたはスライドは、診断審査（多形膠芽腫または神経膠肉腫の確認）およびＲｂ状態の判定のために提出されなければならない。Ｒｂ陽性の腫瘍を有する患者のみが処置され得、Ｒｂ腫瘍の状態は、あらゆる処置前に知られていなければならない。前の手術からの追加の組織も、腫瘍中の分子異常を評価するために得られる。これらの試験は、遡及的に行われ、登録前に実行される必要はない。
モニタリングは、各サイクル（４週ごと）の開始前に臨床的および神経学的な検査を含む。差を有する全血球数は、各サイクルの１日目および１５日目に検査される。肝臓および腎臓の機能は４週ごとに実行される。毒性と投与量の変更は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４に基づく。疾患状態は各サイクル（４週ごと）で臨床的、そして各第２サイクル後（８週ごと）にＸ線写真で評価される。
主要評価項目：
・ 無増悪生存率によって判定される効果［時間枠：１−２年］［安全性問題として指定される：いいえ（Ｎｏ）］
・ ６か月で無増悪生存率によって測定された、Ｒｂ陽性である再発性の多形膠芽腫または神経膠肉腫の患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の効果を判定する。合計３０人の患者が処置される；計画された、意図された外科的切除を受ける１５人は、手術前に７日間薬物を受け、その後、手術からの回復後に薬物を受け、および他の１５人の患者は、計画された外科的処置なしで薬物を受ける。
副次的評価項目：
・ 安全性と耐性の測定としての有害事象を有する参加者の数［時間枠：１−２年］［安全性問題として指定された：はい（Ｙｅｓ）］
実施例２８５：再発性または難治性の髄芽細胞腫を有する成人における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の安全性および有効性の第二相臨床試験。
この第二相臨床試験の目的は、再発性または難治性の髄芽細胞腫を有する成人患者の処置において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物が、どれほど優れて作用するかを試験することにある。
患者：適格な被験体は２２歳以上の男性および女性である。
基準：
包含基準：
・ 標準的治療に対して再発性、進行性、または難治性である、および既知の根治療法がない、髄芽細胞腫（後頭蓋窩のＰＮＥＴを含む）の組織学的に確認された診断の確定を有する患者が適格であり、断片的に記載されるような予備試験ＭＲＩにおいて残存する測定可能な疾患または病変の証拠がなければならず、測定可能な脊椎疾患を有する患者は適格である。
・ 診断は治療機関で確定されるべきであり、（診断また再発からの、あるいは好ましくは両方の時間点からの）組織を、生物学的研究に利用可能でなければならない。
・ 神経学的欠損のある患者は、登録前に最低１週間安定している欠損があるべきである；これはデータベースで文書化される。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス ０−２
・ 試験のエントリー前４週（前のニトロソ尿素の場合６週）以内に他の骨髄抑制性の化学療法または免疫療法がない。
・ デカドロン投与量も、治療開始前に少なくとも１週間（７日間）安定しているまたは減少しているべきである。
・ 放射線治療（ＸＲＴ）＞＝頭蓋脊髄照射に対する試験のエントリー前の３か月間（＞＝２３Ｇｙ）；＞＝一次腫瘍への局部照射に対して８週間；＞＝症候性の転移部位の限局的照射に対する試験のエントリー前の２週間。
・ すべてのコロニー刺激因子を受けていない＞＝試験のエントリー（ＧＣＳＦ、ＧＭ ＣＳＦ、エリトロポイエチン）前の１週間。
・ 絶対好中球数（ＡＮＣ）＞＝１０００／μＬ
・ 血小板数＞＝５０，０００／ｕＬ（輸血とは無関係）
・ ヘモグロビン＞＝８．０ｇｍ／ｄＬ（ＲＢＣ輸血を受け得る）
・ クレアチニン・クリアランスまたはラジオアイソトープＧＦＲ＞＝７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２ ｏｒ
・ 血清クレアチニン＝＜２．０ｍｇ／ｄＬ
・ 総ビリルビン＝＜１．５ｘ年齢に対する正常上限（ＵＬＮ）
・ 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］）＝＜２．５ｘ機関の（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）ＵＬＮ
・ 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴＭ］）＝＜２．５倍の機関のＵＬＮ
・ 血清アルブミン＞＝２．５ｇ／ｄＬ
・ 患者は、この試験にエントリーする前にすべての前の治療の深刻な急性毒性から回復していなければならず、すべての他の適格基準を満たしていなければならない。
・ 出産の可能性のある女性に対する最後の投与後の１２か月間は、妊娠は回避されるべきであり、出産の可能性のある女性患者は、妊娠または授乳していてはならず、出産の可能性のある女性患者は、処置の開始前２４時間以内に陰性の血清または尿の妊娠テスト結果を有していなければならない。
・ 出産の可能性のある女性は、試験の参加の間および最後の投与後１２か月間のバリアー法を含む、２形態の許容可能な避妊法を使用することが必要とされ、医療的または個人的な理由で、禁断に対する１００％の関与（ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ）は、避妊の許容可能な形態と考えられる。患者はすべて、研究者、またはＯＢ／婦人科医、あるいはこの専門分野に資格のある他の医師による避妊のカウンセリングを受けるべきである。
・ 機構のガイドラインによる署名されたインフォームドコンセントが得られなければならない。
除外基準
・ プロトコル治療に耐える患者の能力を損なうか、あるいは試験の手順または結果に干渉しそうな、臨床的に有意な無関係な全身疾患（深刻な感染症あるいは顕著な心臓、肺、肝臓、または他の臓器機能不全）を患う患者
・ 他の抗癌性または治験薬の治療を受けている患者
・ フォローアップの訪問に戻るかまたは治療に対する毒性を評価するのに必要なフォローアップの試験を受けることができない患者
・ 処置する医師によって判定された平均余命＜１２週
・ カプセル剤を呑み込むことができない
・ 吸収不良症候群または腸内吸収を妨害する他の症状
・ うっ血性心不全の病歴
・ 薬物治療を必要とする心室性不整脈の病歴
・ 十分な電解質の添加にもかかわらず機関に対する正常下限未満として定義された、抑制されない低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症または低カリウム血症
・ 先天性ＱＴ延長症候群
研究設計：患者は、１−２８日目に毎日１回経口で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を受ける。処置を、疾患進行または許容不能な毒性がない状態で最大２６のコースの間２８日ごとに繰り返す。
主要転帰：
・ ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して類別された奏効率（ＰＲとＣＲ）［時間枠：最長１２か月］［安全性問題として指定された：いいえ］
・ 真の、未知の奏効率の９５パーセントの信頼区間推定が、３層の各々に対して構築される。確認された完全寛解、部分寛解と、安定している疾患を有する患者の割合は、３層の各々に対して記述的に報告される。客観的反応に対する時間の累積発生率関数も提供される。
二次転帰：
・ 保持された客観的反応の期間［時間枠：最長１２か月まで評価した、続いて確証された完全寛解または部分寛解を文書化する初期のスキャンから、研究中の進行または死亡の文書化のいずれか早い方まで］［安全性問題として指定された：いいえ］
・ 無増悪生存率［時間枠：最長１２か月まで評価した、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物による最初の処置の日から、研究中の進行または死亡の文書化のいずれか早い方まで］［安全性問題として指定された：いいえ］
・ 移植後の最初の６か月の間の医療費
・ 患者および移植片生着
実施例２８６：再発悪性星状細胞腫の処置における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の安全性、耐性および抗腫瘍効果の第一／二相臨床試験
これは、再発悪性星状細胞腫（膠芽腫、神経膠肉腫、退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、および退形成上衣細胞腫）を有する患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の安全性、耐性、および抗腫瘍効果を調査する、第一／二相臨床試験である。患者は５最大サイクルの間処置される。処置サイクルは、２８日＋７日休養（サイクル１〜４の間の２８＋７日、およびサイクル５の間の２８日）として定義される。処置継続の基準が満たされるまで、これ以降のサイクルは開始されない。併用の支持療法が許可される。
患者：適格な被験体は１８歳以上の男性および女性である。
基準：
包含基準：
・ 試験の本質が通知され、書面のインフォームドコンセントが提供されている。
・ 少なくとも１８歳
・ ０、１、または２のＥＣＯＧパフォーマンス、あるいはＫＰＳ（カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス）≧６０。
・ ＷＨＯグレード４の星状細胞腫（膠芽腫または神経膠肉腫）、またはＷＨＯグレード３の退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、または退形成上衣細胞腫の病理学的立証。
・ 少なくとも１回の化学療法および放射線治療の失敗後の、再発性膠芽腫、神経膠肉腫、退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、または退形成上衣細胞腫の文書化。
・ 少なくとも３か月の生存の予測
・ 実行された場合の腫瘍縮小術から少なくとも２週間、ベバシズマブまたは他の化学療法から４週間（前の化学療法がニトロソ尿素だった場合は６週間）、および放射線療法の完了から１２週間。
・ プロトコルに定義される周期的な画像形成色素なしでおよびそれを用いてＭＲＩスキャニングを受ける能力
・ 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の最初の用量の投与前のＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４を誘導する（ｉｎｄｕｃｅ）処方の少なくとも７日間の休息
・ 主要な臓器機能の保護、即ち：血液白血球数≧３．０×１０９／Ｌ 血液絶対好中球数≧１．５×１０９／Ｌ 血液血小板数≧１００ｘ１０９／Ｌ 血液ヘモグロビン≧
１００ｇ／Ｌ（輸血が許可される） 血漿総ビリルビンレベル≦正常（つまり参照）範囲の機関の上限（ＵＬＮ）の１．５倍 血漿ＡＳＴＭ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）またはＡＬＴ≦正常（つまり参照）範囲の機関の上限（ＵＬＮ）の２．５倍 血漿クレアチニン≦正常（つまり参照）範囲の機関の上限（ＵＬＮ）の１．５倍 正常な追跡での１２誘導ＥＣＧ；あるいは、臨床的に有意でないおよび医療介入を必要としない変化、およびＱＴｃ＜５００ｍｓ 第１の試験の処置日前にＣＹＰ２Ｃ９またはＣＹＰ３Ａ４を阻害するまたは誘導する処方の少なくとも７日間の休息。
除外基準：
・ 研究者に従って、患者に対する許容できないリスクを有する、進行中の感染または他の主要な最近のまたは進行中の疾患
・ 無作為化前の過去２８日以内のグレード３以上の便秘症または過去１４日以内のグレード２の便秘症。（過去１４日以内のグレード２の便秘症を有する患者は、便秘症が、便秘症の最適な管理を伴う≦グレード１まで減少する場合、再スクリーニングされ得る。）
・ 限定されないが、活動性心臓病および深刻な認知症を含む、共存する抑制されない病状
・ Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎、あるいは抗レトロウイルス療法を必要としているＨＩＶ感染症
・ 基底細胞皮膚癌以外の活動性悪性腫瘍
・ 過去３年の間の他の活動性悪性腫瘍
・ ４週間以内の主要な外科的処置
・ 機能的な神経画像検査（ＰＥＴ、動的ＭＲＩ、ＭＲＳ、ＳＰＥＣＴ）、または再発の組織学的確認の文書化を伴う再手術による明解な進行がない場合の、前の定位またはガンマナイフの放射線照射あるいはプロトン照射。
・ 以下のような前の抗腫瘍治療：放射線治療から少なくとも１２週間；テモゾロミドまたはベバシズマブでの前の処置から少なくとも４週間、ＢＣＮＵまたはＣＣＮＵから６週間。
・ 避妊の許容可能な方法（経口避妊薬、ＩＵＤ）の使用に同意していない 妊娠可能年齢の女性（ＷＯＣＢＰ）。この試験の目的のために、ＷＯＣＢＰは、初経を受けた、卵管結紮を受けていない、および閉経後でない女性を含む。閉経後は以下の通りに定義される：無月経≧別の原因なしで連続して１２か月間。
・ 医学的に抑制されない１型または２型の真性糖尿病
・ 妊娠または授乳
・ ４週間以内の他の治験の臨床試験の現在の参加。
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス＞処方の最適化後に２（Ａｐｐｅｎｄｉｘ ４を参照）、またはＫＰＳ＜６０
・ ３か月未満の予想された平均余命
・ 治験薬または既知のまたは疑わしい過敏性に対する禁忌
・ 誘発するか、治療域が狭い、ＣＹＰ２Ｃ９またはＣＹＰ３Ａ４の感知基板を誘導するまたはその強力な阻害剤である併用薬を服用しなければならない患者は参加してはならない。
・ 研究者によって判断された、あらゆる理由での臨床試験の参加への適合性の欠如
研究設計：
臨床試験は二相に分割される。第１相では、１０−２０人の患者が登録され、２８日間、３００−５２０ｍｇ ＢＩＤの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物で１日２回（ＢＩＤ）処置される。第１相の主要エンドポイントは、再発性または進行性の膠芽腫の患者において式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の推奨された第２相の投与量（ＲＰ２Ｄ）を判定すること、およびこの患者集団において式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の安全性および毒性を評価することである。試験は３＋３のデザインを有し、第１のコホートは、２８日間１日２回、４００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物で処置され、最大５のサイクルまで繰り返される。好中球減少などの用量制限毒性（ＤＬＴ）が生じる場合、薬注は遮られ、個々の患者は、正常化後に、標準手順に従って、同じまたはより低い投与量レベルで再開される。特定の投与量レベルでの第１の３人の患者のうちの２人または３人が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物での最初の２８日間の処置の間にＤＬＴを受ける場合、以下の患者は、より低い投与量レベルで処置される。第１の３人の患者における最初の２８日間の薬注の間に１回のＤＬＴが生じる場合、別の３人の患者が同じ投与量レベルで処置される。６人の患者のうちの２人がＤＬＴを示す場合、次の患者はより低い投与量レベルで処置される。ＤＬＴなしでのまたは６人の患者のうち最大１回のＤＬＴでの最も高い投与量レベルは、推奨された第２相の投与量（ＲＰＴＤ）である。続くコホートのための用量調節に関するすべての評価は、処置の最初の２８日間に行われる。進行していない患者は、合計５回の２８日間のサイクル（２４週間）の間処置され得る。
第２相において、１２人の患者が登録され、２８日間、特定されたＲＰ２Ｄの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物で治療され、５回のサイクルで繰り返される。第２相の主要エンドポイントは、２４週目で進行のない患者の割合を評価すること、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の安全性、耐性、および有害事象プロファイルを評価することである。
主要転帰：
・ 第１相 ― 推奨された第２相の投与量を判定する。［時間枠：８か月］［安全性問題として指定された：はい］
・ 第２相 ― 抗腫瘍効果を判定する［時間枠：４か月］［安全性問題として指定された：はい］
・ 第１相 ― 安全性および耐性の測定値としての有害事象を有する参加者の数［時間枠：６か月］［安全性問題として指定された：はい］
・ 物理的／神経学的な検査（病理学的所見および質および量）。
・ 有害事象（投与量レベル当たりの質および量）
・ 生命徴候、ＥＣＧ、検査パラメーター（検査パラメーター、記述統計のための、質および量としての病理学的所見）
二次転帰：
・ 腎障害期Ｉ ― 最大耐用量（ＭＴＤ）［時間枠：８か月］［安全性問題として指定された：はい］
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のＭＴＤを特定する。
・ 第１相 ― 最適応答の分子マーカー［時間枠：８か月］［安全性問題として指定された：はい］
最適応答サブ集団群を予測し得る潜在的な分子マーカーを評価する
・ 第１相 ― ＩＧＦ（インスリン様増殖因子）−１Ｒ経路の分子マーカー［時間枠：８か月］［安全性問題として指定された：はい］
悪性星状細胞腫を有する患者における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物での処置後に、ＩＧＦ−１Ｒ経路の活性化／阻害の代用分子マーカーを評価する
・ 第２相 ― 腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）および全生存（ＯＳ）［時間枠：４か月］［安全性問題として指定された：はい］
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物で処置された患者の腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）および全生存（ＯＳ）を判定する
・ 第２相 ― 奏効率［時間枠：４か月］［安全性問題として指定された：はい］
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物での処置後に、再発悪性星状細胞腫において奏効率（ＯＲＲ）を評価する
・ 第２相 ― 反応の画像証拠。［時間枠：４か月］［安全性問題として指定された：はい］
（Ｔ２−ＦＬＡＩＲ、ＤＷＩ（ 拡散強調画像法）、灌流ＭＲＩおよびマルチボクセルＭＲＳ（磁気共鳴分光法）シーケンスに対する追加の特別の注意とともに）ＲＡＮＯ基準によるＭＲＩ（磁気共鳴画像法）シーケンス上の反応の代用画像証拠を特定する。
実施例２８７：医薬組成物
実施例２８７Ａ：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、０．９％の滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
別の実施形態では、以下の成分を混合して、注射可能な製剤を形成する：
Figure 2021046404
水以外の上記の成分のすべてを組み合わせ、撹拌し、必要であれば、わずかに加熱する。その後、十分な量の水を加える。
実施例２８７Ｂ：経口組成物
経口配達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
別の実施形態では、以下の成分を密に混合し、プレス加工して単一の分割錠にする。
Figure 2021046404
さらに別の実施形態では、以下の成分を密に混合して、硬シェルのゼラチンカプセルに充填する。
Figure 2021046404
さらに別の実施形態では、以下の成分を混合して、経口投与のための溶液／懸濁液を形成する：
Figure 2021046404
実施例２８７Ｃ：舌下（硬ロゼンジ）用組成物
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、１．６ｍＬのライト・コーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と混合された４２０ｍｇの粉砂糖と混合する。混合物を、ゆっくりとブレンドし、型に注いで、頬側投与に適したロゼンジを形成する。
実施例２８７Ｄ：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
実施例２８７Ｅ：直腸ゲル状組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの純水と混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、直腸内投与に適したシリンジなどの直腸送達ユニットに組み込む。
実施例２８７Ｆ：坐剤製剤
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標） Ｈ−１５（飽和した植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）と混合することによって、総重量２．５ｇの坐剤を調製し、これは以下の組成を有している：
Figure 2021046404
実施例２８７Ｇ：局所ゲル状組成物
薬学的な局所ゲル状組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステートおよび１００ｍＬの精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
実施例２８７Ｈ：点眼液組成物
薬学的な点眼液組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を、１００ｍＬの純水中０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼に適した点眼薬容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみにあり、いくつかの実施形態では、様々な修正または変更が開示の範囲および添付の請求項の範囲内に含まれることとする。

Claims (116)

  1. 式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    Figure 2021046404
     式中、
    Ａは単結合、Ｏ、またはＮ（Ｒ１０）であり、
    Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、Ｎ、またはＣ（Ｒ７）であり、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つがＮであり、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
    Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
    Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ６は置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、または
    Figure 2021046404
     であり、
    Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
    ＪはＣ（Ｈ）またはＮであり、
    Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０はＨ、または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｍは２−６であり、
    ｎは０−５であり、
    ｐは１−３であり、
    ｑは１−３である、化合物。
  2. Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ６が非置換のピリジルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ６が
    Figure 2021046404
     である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
  10. Ｒ１３がＨである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１３が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ１３が−ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１３が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
  14. ＪがＣ（Ｈ）である、請求項９−１３のいずれか１つに記載の化合物。
  15. ｐが２であり、ｑが１である、請求項１４に記載の化合物。
  16. ｐが３であり、ｑが１である、請求項１４に記載の化合物。
  17. ｐが２であり、ｑが２である、請求項１４に記載の化合物。
  18. ＪがＮである、請求項９−１３のいずれか１つに記載の化合物。
  19. ｐが２であり、ｑが２である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
  21. Ｒ６が置換または非置換のモルホリニルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ６が置換または非置換のピペリジニルである、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
  24. Ｒ２１が−ＯＨである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物。
  26. Ｒ１１とＲ１２がそれぞれＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、請求項２３−２６のいずれか１つに記載の化合物。
  28. ｍが２である、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の化合物。
  29. ｍが３である、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の化合物。
  30. ＡがＮ（Ｒ１０）である、請求項１−２９のいずれか１つに記載の化合物。
  31. Ｒ１０がＨまたはＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物。
  32. ＡがＯである、請求項１−２９のいずれか１つに記載の化合物。
  33. Ａが単結合である、請求項１−２９のいずれか１つに記載の化合物。
  34. Ｒ５が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物。
  35. Ｒ５がＣＨ３である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ５がＣＨ２ＣＨ３である、請求項３４に記載の化合物。
  37. ｎが２である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物。
  38. ｎが１である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物。
  39. ｎが０である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の化合物。
  40. Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物。
  41. Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項４０に記載の化合物。
  42. ２つのＲ１が一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成する、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物。
  43. ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＮであり、および、ＺがＮである、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物。
  44. ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＣ（Ｒ）７であり、および、ＺがＮである、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物。
  45. ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＮであり、および、ＺがＣ（Ｒ）７である、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物。
  46. ＸがＣ（Ｒ）７であり、ＹがＣ（Ｒ）７であり、および、ＺがＣ（Ｒ）７である、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物。
  47. Ｒ７がＨである、請求項１−４６のいずれか１つに記載の化合物。
  48. 式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    Figure 2021046404
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
    Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
    Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ６は、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、または、
    Figure 2021046404
     であり、
    ＪはＣ（Ｈ）であり、
    Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０はＨ、または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｍは２−６であり、
    ｎは０−５であり、
    ｐは１−３であり、
    ｑは１−３である、化合物。
  49. Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、請求項４８に記載の化合物。
  52. Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、請求項４８−５２のいずれか１つに記載の化合物。
  54. Ｒ２１が−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項４８−５３のいずれか１つに記載の化合物。
  55. Ｒ２１が−ＯＨである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、請求項５４に記載の化合物。
  57. Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、請求項５４に記載の化合物。
  58. Ｒ２１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項５４に記載の化合物。
  59. Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項５４に記載の化合物。
  60. Ｒ２２がそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２３が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４８−５９のいずれか１つに記載の化合物。
  61. Ｒ１４とＲ１５がそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４８−６０のいずれか１つに記載の化合物。
  62. Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、請求項４８−６０のいずれか１つに記載の化合物。
  63. ｍが２である、請求項４８−６２のいずれか１つに記載の化合物。
  64. ｍが３である、請求項４８−６２のいずれか１つに記載の化合物。
  65. Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項４８−５２のいずれか１つに記載の化合物。
  66. Ｒ６が置換または非置換のピリジルである、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項４８−５２のいずれか１つに記載の化合物。
  68. Ｒ６が置換または非置換のモルホリニルである、請求項６７に記載の化合物。
  69. Ｒ６が置換または非置換のピペリジニルである、請求項６７に記載の化合物。
  70. Ｒ１０がＨまたはＣＨ３である、請求項４８−６９のいずれか１つに記載の化合物。
  71. 式（ＩＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    Figure 2021046404
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
    Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、ここで、ｎが０である場合、Ｒ４はハロゲンではなく、
    Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ６は−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
    Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は一体となって、５、６、７、または８員の複素環を形成し、
    Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、４、５、６員のシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ｍは２−６であり、
    ｎは０−４である、化合物。
  72. Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、請求項７１に記載の化合物。
  75. Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、請求項７１−７５のいずれか１つに記載の化合物。
  77. Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ−ＣＨ３である、請求項７８に記載の化合物。
  80. ｍが２である、請求項７１−７９のいずれか１つに記載の化合物。
  81. ｍが３である、請求項７１−７９のいずれか１つに記載の化合物。
  82. Ｒ１０がＨまたはＣＨ３である、請求項７１−８１のいずれか１つに記載の化合物。
  83. ｎが０である、請求項７１−８２のいずれか１つに記載の化合物。
  84. ｎが１である、請求項７１−８２のいずれか１つに記載の化合物。
  85. 式（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    Figure 2021046404
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の環状炭素を形成し、
    Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は一体となって、５または６員の複素環を形成し、
    Ｒ５は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６は、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１、あるいは
    Figure 2021046404
     であり、
    ＪはＣ（Ｈ）であり、
    Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ６−Ｃ１０アリール、あるいは置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールであり、
    Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２３は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０はＨであり、
    ｍは２−６であり、
    ｎは０−５であり、
    ｐは１−３であり、
    ｑは１−３である、化合物。
  86. Ｒ２とＲ３がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｒ２とＲ３がそれぞれＨである、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｒ２とＲ３が一体となって、５または６員の複素環を形成する、請求項８５に記載の化合物。
  89. Ｒ２とＲ３が一体となって、５員の複素環を形成する、請求項８８に記載の化合物。
  90. Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５））ｍＲ２１である、請求項８５−８９のいずれか１つに記載の化合物。
  91. Ｒ１４とＲ１５がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８５−９０のいずれか１つに記載の化合物。
  92. Ｒ１４とＲ１５がそれぞれＨである、請求項８５−９０のいずれか１つに記載の化合物。
  93. Ｒ２１が−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項８５−９２のいずれか１つに記載の化合物。
  94. Ｒ２１が−ＯＨである、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２３である、請求項９３に記載の化合物。
  96. Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３である、請求項９３に記載の化合物。
  97. Ｒ２１が置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項９３に記載の化合物。
  98. Ｒ２１が置換または非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロアリールである、請求項９３に記載の化合物。
  99. Ｒ２２がそれぞれ独立してＨ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ２３が非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８５−９８のいずれか１つに記載の化合物。
  100. ｍが２である、請求項８５−９９のいずれか１つに記載の化合物。
  101. ｍが３である、請求項８５−９９のいずれか１つに記載の化合物。
  102. Ｒ６が
    Figure 2021046404
     である、請求項８５−８９のいずれか１つに記載の化合物。
  103. Ｒ６が
    Figure 2021046404
     である、請求項８５−８９のいずれか１つに記載の化合物。
  104. Ｒ１３がＨ、または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０２または１０３に記載の化合物。
  105. Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項８５−１０４のいずれか１つに記載の化合物。
  106. Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項８５−１０４のいずれか１つに記載の化合物。
  107. ｎが１である、請求項８５−１０６のいずれか１つに記載の化合物。
  108. ｎが２である、請求項８５−１０６のいずれか１つに記載の化合物。
  109. ｎが０である、請求項８５−１０４のいずれか１つに記載の化合物。
  110. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
    Figure 2021046404
    Figure 2021046404
  111. 請求項１−１１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  112. 請求項１−１１０の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法であって、疾患は癌またはダウン症候群である、方法。
  113. 疾患は癌である、請求項１１２に記載の方法。
  114. 癌は脳癌、多形神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、希突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 疾患はダウン症候群である、請求項１１２に記載の方法。
  116. 細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法であって、請求項１−１１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに、細胞を接触させる工程を含む、方法。
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