KR20100045694A - 항암 활성을 갖는 신규한 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 - Google Patents

항암 활성을 갖는 신규한 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제로 사용하는 의약적 용도에 관한 것이다.
6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물, 항암제

Description

항암 활성을 갖는 신규한 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 {New 6-(pyridin-3-yl)pyrimidine derivatives as anticancer agents}
본 발명은 신규의 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제로 사용하는 의약적 용도에 관한 것이다.
단백질 카이네이즈는 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 조절 유지에 중요한 역할을 한다. 단백질 카이네이즈로서 RAF는 Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로에서 MEK 신호전달을 연결하는 중요한 역할을 하며, 종양형성 과정에서 주된 역할을 한다. [Nature 2002, 417, 949-954] 최근에는 B-Raf 돌연변이가 악성 흑색종, 갑상선 유도암, 대장암, 난소암에서 발견되기도 하였다.
비정상적 증식 상태는 Raf 발현과 연관되어 있고, Raf 단백질의 발현 또한 변형 및 비정상적 세포 증식과 연관되어 있다. 따라서, 비정상적 증식 상태는 Raf 단백질 발현의 억제에 반응할 것으로 본다. 그 예로, 모든 폐암종 세포주 의 60％가 현저하게 높은 수준의 C-Raf mRNA 및 C-Raf 단백질을 발현한다고 보고되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 일익을 담당할 것으로 본다. 비정상적 증식 상태의 추가의 예는, 과증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성증, 폐 섬유증, 혈관신생, 건선, 죽상동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재협착증이다. 또한, Raf가 관여하는 세포성 신호전달 경로는 조직 이식편 거부반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과 같은 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)과 관련된 염증성 장애와도 연관되어 있다. 활성화 체세포 미스센스 돌연변이는 B-Raf에 배타적인 것으로 확인되었으며, 이는 악성 피부 흑색종 (malignant cutaneous melanomas)에서 66%의 빈도로 발생하고 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954), 또한 갑상선 유두 종양 (Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627), 담관암종 (Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712), 결장암 및 난소암 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)를 비롯한 광범위한 사람 암에 존재한다. B-Raf에서 가장 빈번한 돌연변이(80%)는 600번 위치에서의 발린에 대한 글루탐산의 치환이다. 상기 돌연변이는 B-Raf의 기저 카이네이즈 활성을 증가시키고, Ras 및 성장 인자수용체 활성화를 포함하는 상류 증식 유도로부터 Raf/MEK/ERK 시그날링을 중단시켜 ERK의 구성적 활성을 유도하는 것으로 추측된다. 돌연변이된 B-Raf 단백질은 NIH3T3 세포 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954) 및 멜라노사이트 (Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)에서 변환되고, 또한 흑색종 세포(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)의 생육성 (viability) 및 변환에 필수적인 것으로 나타났다. Raf/MEK/ERK 시그날링 캐스캐이드의 주된 드라이버로서, B-Raf는 상기 경로에 의존적인 종양 개재의 잠재적인 지점을 나타낸다.
피부암 중에서도 악성 흑색종은 사망의 위험이 그중 가장 높다. (Schalick et al., Blackwell Science, Inc. Malden, MA ISO- 348(1998); Jemal et al., J. Nat. Cancer Inst. 2001, 93, 678-683; and Jemal et al., Ca: a Cancer Journal for Clinicians 2002, 52, 23-47) 악성 흑색종 질환을 앓고 있는 말기 환자는 평균 6개월 내지 10개월의 수명을 보유한다. (Jemal et al., Ca: A Cancer Journal for Clinicians 52: 23-47 (2002); and Soengas et al., Oncogen 2003, 22, 3138-3151).
본 발명자들은 단백질 카이네즈 저해활성을 갖는 화합물을 검색하던 중, 신규 구조의 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물을 합성하였고, 항암 활성을 갖음을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규 구조의 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물이 유효성분으로 포함된 항암제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물을 인간 암 예를 들면, 갑상선 유두암, 흑색종, 대장암, 난소암, 담관암, 결장암의 치료 및 예방제로서 사용하는 의약적 용도를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
Figure 112008073972639-PAT00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자, 및 C1~C6 알킬기 중에서 선택되고; R2는 수소원자, 할로겐원자, 페닐기, 아세틸페닐기, 아세틸아미노페닐기, 및 피리딜기 중에서 선택되고; Y는 -N(R')C(O)-, -N(R')C(O)N(R")-, 및 -N(R')C(O)N(R")C(O)- 중에서 선택되고, 이 때 R' 및 R"는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는
Figure 112008073972639-PAT00002
를 나타내고; X는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 몰폴린 중에서 선택되고; n은 치환기 X의 개수로서 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물이 활성성분으로 함유된 항암제제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 이용된 각 치환기에 대해 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C6의 알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸메틸 등을 포함하는 1개에서 6개까지의 탄소원자를 가지는 직쇄, 분쇄 또는 고리형의 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C6의 알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함하는 것으로, C1-C6의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '할로알킬기'이라 함은 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로에틸기, 1,2-디클로로에틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명이 특징으로 하는 화합물에 있어, 바람직하기로는 상기 화학식 1에서 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기 중에서 선택되고; R2는 수소원자, 클로로원자, 플루오로원자, 브로모원자, 페닐아미노기, 페닐기, 2-아세틸페닐기, 3-아세틸아미노페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 및 4-피리딜기 중에서 선택되고; Y는 -N(R')C(O)-, -N(R')C(O)N(R")-, 및 -N(R')C(O)N(R")C(O)- 중에서 선택되고, 이때 R' 및 R"는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는
Figure 112008073972639-PAT00003
를 나타내고; X는 클로로원자, 플루오로원자, 브로모원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 및 몰폴린 중에서 선택되고; n은 치환기 X의 개수로서 1, 2, 또는 3 인 화합물이다.
본 발명이 특징으로 하는 화합물을 구체적으로 표시하면, 하기 화학식 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g, 또는 1-h와 같다.
Figure 112008073972639-PAT00004
,
Figure 112008073972639-PAT00005
,
Figure 112008073972639-PAT00006
,
Figure 112008073972639-PAT00007
,
Figure 112008073972639-PAT00008
,
Figure 112008073972639-PAT00009
,
Figure 112008073972639-PAT00010
, 또는
Figure 112008073972639-PAT00011
.
상기 화학식에서, R1, X, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R3은 수소원자, 아세틸기, 또는 아세틸아미노기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 : 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)우레아, 2,6-디플루오로-n-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드, 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 2,6-디플루오로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드, 1-(4-클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드, 4-클로로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드, N,N-(디벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, N,N-비스(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드, 4-클로로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드, 4-클로로-N-(4-클로로벤조일)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드, N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드, 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 1-(3-몰폴리노-5-(트 리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아, 3-몰폴리노-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드, 1-(4-(6-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, N-(3-(5-(2-(3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드, 3-몰폴리노-N-(4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드, 3-몰폴리노-N-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드가 포함될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에도 그 특징이 있는데, 그 대표적인 제조방법은 하기 반응식 1, 2, 3, 4, 또는 5의 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 3-아세틸피리딘을 출발물질로 사용하여 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (N,N-DMF-DMA)과 반응시켜 3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 얻고, 연속해서 염산 구아니딘과 소디움 에톡사이드와 에탄올에서 환류하여 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민을 얻는다. 그런 다음, 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민과 다양한 종류의 치환된페닐 아이소시아네이트 화합물들과 질소 기류하에서 커플링 반응을 수행하여 목적하는 화합물(1-d)을 얻을 수 있다.
Figure 112008073972639-PAT00012
하기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 4-클로로-6-치환된피리미딘-2-아민을 3-피리딘보로닉산, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 탄산나트륨 하에서 아세토니트릴과 물 (1:1, v/v)을 용매로 사용하여 질소 기류하에서 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 반응을 수행하여, 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 합성한다. 그런 다음, 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민과 치환된페닐 아이소시아네이트 화합물을 피리딘 및 질소 기류하에서 환류하여 목적하는 화합물(1-d)을 얻을 수 있다.
Figure 112008073972639-PAT00013
하기 반응식 3에 따른 제조방법에 의하면, 2,5-디브로모피리딘과 N,N-디메틸아세트아마이드를 반응시켜 5-아세틸-2-브로모피리딘을 얻는다. 그런 다음, 5-아세틸-2-브로모피리딘은 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈과 반응시켜 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 얻은 다음, 염산구아니딘과 소디움 에톡사이드와 에탄올에서 환류시켜 4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2- 아민을 얻는다.
그런 다음, 4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 5-아세틸-2-브로모피리딘, 치환된페닐보로닉산, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)과 탄산나트륨 (0.75 g, 7.0 mmol)을 넣고 아세토니트릴과 물 (80 mL, 1:1, v/v)의 혼합용매 및 질소분위기에서 40℃ 내지 120 ℃ 온도로 가열하여 4-(6-(치환된페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 얻는다. 그리고, 4-(6-(치환된페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 치환된페닐 아이소시아네이트 화합물과 피리딘 하에서 환류하여 목적하는 화합물(1-f)을 얻을 수 있다.
또한, 4-(6-(치환된페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민은 치환된페닐카르복시산 화합물, N,N-디아이소프로필에틸아민과 같은 염기, 디페닐포스포릴아자이드, 및 톨루엔 용매와 함께 질소분위기에서 40℃ 내지 150 ℃ 온도로 가열하여 목적하는 화합물(1-f)을 얻을 수 있다.
또한, 4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-아민은 치환된페닐카르복시산 화합물, N,N-디아이소프로필에틸아민과 같은 염기, 디페닐포스포릴아자이드, 및 톨루엔 용매와 함께 질소분위기에서 40℃ 내지 150 ℃ 온도로 가열하여 목적하는 화합물(1-e)을 얻을 수 있다.
Figure 112008073972639-PAT00014
하기 반응식 4에 따른 제조방법에 의하면, 5-아세틸-2-브로모피리딘을 아닐린, 소디움 tert-부톡사이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)와 함께 질소분위기에서 40℃ 내지 150℃ 온도로 가열 반응시켜, 5-아세틸-2-페닐아미노피리딘을 얻는다. 그런 다음, 5-아세틸-2-페닐아미노피리딘을 N,N-디메틸포르아마이드 디메틸아세탈과 60℃ 내지 120℃ 온도로 가열 반응시켜, 3-(디메틸아미노)-1-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 합성하였고, 연속해서 염산 구아니딘와 소디움 에톡사이드와 에탄올에서 환류하여 4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민을 얻는다. 그런 다음, 4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리 미딘-2-일아민과 아릴 아이소시아네이트 화합물을 피리딘 하에서 환류하여 목적하는 화합물(1-e)을 얻을 수 있다.
Figure 112008073972639-PAT00015
하기 반응식 5에 따른 제조방법에 의하면, 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 화합물을 치환된 벤조일 할라이드, 피리딘 염기와 함께 질소 기류하에서 환류시켜, 목적하는 화합물(1-a)을 얻을 수 있다.
Figure 112008073972639-PAT00016
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하여 각종 암 예를 들면, 갑상선 유도암, 흑색종, 대장암, 난소, 담관암, 결장암의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합 물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제를 권리범위로 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 비롯한 산부가염일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 일 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어 특히 바람직하기로는 산부가염으로서 염산염, 황산염이다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해 제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
하기의 실시예는 단지 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112008073972639-PAT00017
아세토니트릴과 물의 혼합용매 (150 mL, 1:1, v/v)에 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리딘 (2.70 g, 18.76 mmol), 3-피리딘보로닉산 (2.54 g, 20.66 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.36 g, 0.51 mmol), 탄산나트륨 (1.4 g, 13.2 mmol)을 넣고 질소 하에서 78 ℃에서 7 시간 동안 가열하면서 저어주었다. 반응 완결 후 물과 메틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리한 후 건조, 여과 및 증류하여 얻어진 화합물을 에탄올에서 재결정하여 순수한 표제화합물을 얻었다.
2.58 g (74%); 녹는점 191-192 ℃; 1H-NMR (CD3OD, ppm) δ 2.41 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.9, 4.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 2. 3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00018
3-아세틸피리딘 (10.0 g, 11.6 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (13.8 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 중탕 하에서 4시간 동안 환류하였다. 초과로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 증류 제거하고 물과 디클로로메 탄을 넣어 유기층을 분리하고 유기층을 건조, 여과 및 증류하여 얻어진 화합물을 에탄올과 클로로포름의 혼합용매를 사용하여 재결정하여 순수한 표제화합물을 얻었다.
12.0 g (82%); 녹는점 70-71 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.6, 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 37.35, 45.18, 91.79, 123.25, 135.03, 135.62, 148.85, 151.38, 154.68, 186.30.
실시예 3. 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112008073972639-PAT00019
무수 에탄올 (100 mL)에 소디움 (0.69 g, 30.0 mmol)을 용해시킨 용액에 염산 구아니딘 (2.86 g, 30.0 mmol)을 한 번에 넣고 1 시간 동안 저어주었다. 이 혼합용액에 무수 에탄올 (20 mL)에 3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (5.28 g, 30.0 mol)을 녹인 용액을 넣은 후 6 시간 동안 환류하였다. 반응 완결 후 석출 된 고체를 에탄올로 재결정하여 표제화합물을 얻었다.
3.8 g (73%); 녹는점 191-192 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 6.78 (s, 2H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 3.0, 4.8 Hz, 1H), 8.34??8.40 (m, 2H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 4. 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 1)
Figure 112008073972639-PAT00020
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 피리딘 (7 mL)으로 용해시킨 후, 2,3-디클로로페닐 아이소시아네이트 (35.5 ㎕, 0.27 mmol)를 넣고, 40시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 여과 건조하여 표제화합물 (20 mg, 수율 20 %)을 얻었다.
녹는점 258-259 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.57 (s, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J = 4.7, 7.6 Hz), 7.70 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H, J = 2.1, 7.6 Hz), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.73 (dd, 1H, J = 1.4, 4.7 Hz), 9.30 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 10.50 (s, 1H), 12.06 (s, 1H); IR (KBr) 3437, 2972, 1698, 1596, 1584, 1530, 1451, 1412, 1365, 1344, 1318, 1279, 1251, 1194 cm-1
실시예 5. 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 2)
Figure 112008073972639-PAT00021
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (60 mg, 0.27 mmol)를 넣고, 24 시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (25.1 mg, 수율 23 %)을 얻었다.
녹는점 233-234 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.58 (s, 3H), 7.61 (dd, 1H, J = 4.7, 6.2 Hz), 7.68-7.83 (m, 3H), 8.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.91 (s, 1H); IR (KBr) 3437, 2926, 2954, 2854, 1707, 1597, 1588, 1568, 1539, 1484, 1344, 1324, 1303, 1260, 1241, 1160, 1138 cm-1.
실시예 6. 1-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조 (화합물번호 3)
Figure 112008073972639-PAT00022
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 3-(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (37.6 ㎕, 0.27 mmol)를 넣고, 6시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류하여 용매를 제거하고 메탄올 용매에 침전시켜 여과, 건조하여 표제화합물 (10 mg, 수율 10 %)을 얻었다.
녹는점 228-229 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.58 (s, 3H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 9.34 (m, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); IR (KBr) 3429, 3327, 3156, 1714, 1656, 1593, 1578, 1557, 1475, 1446, 1377, 1346, 1320, 1256, 1124 cm-1.
실시예 7. 2,6-디플루오로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 4)
Figure 112008073972639-PAT00023
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 2,6-디플루오로벤조일 아이소시아네이트 (49.2 mg, 0.27 mmol)를 넣고, 30분 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (29 mg, 수율 29.3 %)을 얻었다.
녹는점 214-215 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.50 (s, 3H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.58 (dd, 2H, J = 4.7, 8.0 Hz), 7.81 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.74 (dd, 1H, J = 1.2, 4.7 Hz), 9.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 10.82 (s, 1H), 12.36 (s, 1H); IR (KBr) 3460, 3103, 2947, 2826, 1735, 1682, 1627, 1606, 1560, 1519, 1470, 1335, 1249, 1129, 1019 cm-1.
실시예 8. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 5)
Figure 112008073972639-PAT00024
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (46.4 ㎕, 0.27 mmol)를 넣고, 23시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (8 mg, 수율 7 %)을 얻었다.
녹는점 209-210 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.59 (s, 3H), 7.86 (dd, 1H, J = 4.8, 7.9 Hz), 7.77 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.10 (s, 1H); IR (KBr) 3435, 2926, 2855, 1719, 1598, 1586, 1557, 1474, 1450, 1393, 1347, 1286, 1253, 1240, 1166, 1136, 1024 cm-1.
실시예 9. 1-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 6)
Figure 112008073972639-PAT00025
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 4-클로로페닐 아이소시아네이트 (37.2 ㎕, 0.27 mmol)를 넣고, 48시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반 응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (3 mg, 수율 3.3 %)을 얻었다.
녹는점 245-246 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.57 (s, 3H), 7.52 (dd, 4H, J = 8.7 Hz), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.71 (s, 1H); IR (KBr) 3437, 2926, 1707, 1598, 1539, 1343, 1305, 1240, 737 cm-1.
실시예 10. 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 7)
Figure 112008073972639-PAT00026
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 2,3-디클로로페닐 아이소시아네이트 (38.3 ㎕, 0.29 mmol)를 넣고, 20시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 여과 건조하여 표제화합물 (7 mg, 수율 6.3 %)을 얻었다.
녹는점 247-248 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.36-7.42 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 7.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 2.4, 4.7 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 9.34 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 12.12 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 2927, 1719, 1623, 1589, 1452, 1250, 1130, 1117, 1101 cm-1
실시예 11. 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 8)
Figure 112008073972639-PAT00027
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (64.3 mg, 0.29 mmol)를 넣고, 16시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (77.5 mg, 수율 68%)을 얻었다.
녹는점 233-234 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.62 (dd, 1H, J = 4.7, 8.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.77-8.79 (m, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.37 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 10.55 (s, 1H), 11.75 (s, 1H); IR (KBr) 3460, 2926, 2853, 1710, 1591, 1561, 1547, 1485, 1455, 1323, 1289, 1262, 1122, 1032, 749 cm-1
실시예 12. 1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조 (화합물번호 9)
Figure 112008073972639-PAT00028
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.17 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 3-(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (48.8 ㎕, 0.35 mmol)를 넣고, 34시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (4 mg, 수율 6.4%)을 얻었다.
녹는점 214-215 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.42 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 4.7 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.37 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.71 (s, 1H); IR (KBr) 3438, 3068, 2927, 2853, 1709, 1616, 1592, 1571, 1453, 1344, 1261, 1150, 1109, 1073 cm-1.
실시예 13. 2,6-디플루오로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 10)
Figure 112008073972639-PAT00029
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 2,6-디플루오로벤조일 아이소시아네이트 (53.2 mg, 0.29 mmol)를 넣고, 30분 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (28 mg, 수율 27.3 %)을 얻었다.
녹는점 235-236 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.24 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.76 (dd, 1H, J = 1.4, 4.8 Hz), 9.35 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 10.88 (s, 1H), 12.12 (s, 1H); IR (KBr) 3448, 1728, 1688, 1627, 1597, 1564, 1508, 1471, 1450, 1373, 1340, 1288, 1245, 1025, 797 cm-1.
실시예 14. 1-(4-클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 11)
Figure 112008073972639-PAT00030
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 4-클로로페닐 아이소시아네이트 (37.2 ㎕, 0.29 mmol)를 넣고, 24시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (5 mg, 수율 5.3 %)을 얻었다.
녹는점 221-222 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.52 (dd, 4H, J = 8.5 Hz), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.78-8.80 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 1702, 1612, 1589, 1564, 1548, 1492, 1455, 1340, 1116, 805 cm-1.
실시예 15. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 12)
Figure 112008073972639-PAT00031
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol) 을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (50.2 ㎕, 0.29 mmol)를 넣고, 22시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 메탄올 용매에 침전시켜 여과, 건조하여 표제화합물 (82 mg, 수율 66%)을 얻었다.
녹는점 248-249 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.60 (dd, 1H, J = 4.5, 7.2 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.77-8.84 (m, 2H), 9.37 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 11.99 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 1717, 1577, 1474, 1448, 1393, 1338, 1285, 1239, 1164, 1135 cm-1.
실시예 16. 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 13)
Figure 112008073972639-PAT00032
무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 (0.2 g, 0.47 mmol)을 넣고 0 ℃, 질소 하에서 소디움 하이드라이드 (56 mg, 1.4 mmol, 60% dispersion in mineral oil)을 천천히 넣어준 후 1 시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.3 mL, 4.68 mmol)을 넣고 24 시간 동안 실온에서 저어주었다. 반응 후 황산 나트륨을 넣고 30분간 저어준 후 여과하고 증류하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그램 (silica gel, 에틸아세테이트 : 헥산 = 4 : 1)을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
75 mg (35 %); 녹는점 225-226 ℃ (THF); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, ppm) δ 162.09, 160.39, 158.75, 158.28, 151.81, 148.27, 145.38, 134.30, 132.09, 131.64, 124.69, 123.72, 120.87, 118.94, 109.42, 37.90, 34.83; IR (KBr) 1677, 1573, 1277, 1142, 704 cm-1.
실시예 17. 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 14)
Figure 112008073972639-PAT00033
무수 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 (0.2 g, 0.47 mmol)을 넣고 0 ℃, 질소 하에서 소디움 하이드라이드 (56 mg, 1.4 mmol, 60% dispersion in mineral oil)을 천천히 넣어준 후 1 시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.3 mL, 4.68 mmol)을 넣고 24 시간 동안 실온에서 저어주었다. 반응 후 황산나트륨을 넣고 30분간 저어준 후 여과하고 증류하여 얻어진 화합물을 관 크로마토그램 (silica gel, 에틸아세테이트 : 헥산 = 4 : 1)을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
46 mg (22 %); 녹는점 194-195 ℃ (methanol); 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 13.14 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76, (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, ppm) δ 163.07, 159.89, 157.36, 153.29, 152.16, 148.41, 140.35, 134.89, 132.46, 132.01, 125.08, 124.04, 119.62, 116.58, 110.21, 32.22; IR (KBr) 3437, 1687, 1580, 1437, 1280, 800 cm-1.
실시예 18. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-페닐피리미딘-2-일)우레아의 제조
Figure 112008073972639-PAT00034
둥근 이구 플라스크에 2-아미노-4-페닐피리미딘 (40 mg, 0.058 mmol)을 넣고, 메틸렌클로라이드 (5 mL)로 용해시킨 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (40 ㎕, 0.058 mmol)를 넣고, 질소 하에 24시간 가열 환류하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4 용매에 침전시켜 여과 건조하여 표제화합물 (51.8 mg, 수율 52 %)을 얻었다.
녹는점 215-216 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.61-7.65 (m, 4H), 8.04-8.06 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 8.75 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 12.17 (s, 1H); IR (KBr) 3145, 3094, 1721, 1588, 1557, 1472, 1451, 1411, 1389, 1330, 1282, 1240, 1178, 1129, 879, 769, 699, 554 cm-1.
실시예 19. 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일)우레아의 제조
Figure 112008073972639-PAT00035
둥근 이구 플라스크에 2-아미노피리딘 (50 mg, 0.53 mmol)과 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (117 mg, 0.53 mmol)를 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 1시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트 용매에 침전시 켜 여과, 건조하여 표제화합물 (35 mg, 수율 58.4 %)을 얻었다.
녹는점 240-241 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.17 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 2.3, 8.7 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.69 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 10.42 (s, 1H), 11.81 (s, 1H); IR (KBr) 3442, 1720, 1618, 1588, 1561, 1512, 1488, 1452, 1417, 1327, 1310, 1285, 1236, 1157, 1127, 1032, 744 cm-1.
실시예 20. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일)우레아의 제조
Figure 112008073972639-PAT00036
둥근 이구 플라스크에 2-아미노피리딘 (100 mg, 1.05 mmol)을 넣고, 피리딘 (7 mL)으로 용해시킨 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (182 ㎕, 1.05 mmol)를 넣고, 10시간 질소 하에 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (68 mg, 19 %)을 얻었다.
녹는점 229-230 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.08 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.61 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.66 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 11.73 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 2922, 1723, 1584, 1574, 1519, 1473, 1448, 1416, 1389, 1297, 1286, 1239, 1169, 1136 , 883, 543 cm-1.
실시예 21. 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 15)
Figure 112008073972639-PAT00037
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (0.10 g, 0.51 mmol을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 가열 환류한 다음 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.13 g, 0.65 mmol)를 가열 환류상태를 유지하면서 1시간에 걸쳐 천천히 적가하고, 30분 더 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식혀, 얼음에 붓고, 침전시킨 후, 여과 건조한 다음 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (56 mg, 29 %)을 얻었다.
녹는점 147.9-148.9 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.65 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 3.0, 4.8 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 9.25 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 27.08, 115.03, 126.46, 127.68, 131.66, 133.82, 134.81, 137.86, 151.02, 154.02, 160.79, 165.03, 167.52, 172.69; IR (KBr) 3437, 1689, 1630, 1607, 1540, 1439, 1336, 1261, 1172, 1113 cm-1.
실시예 22. 4-클로로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 16)
Figure 112008073972639-PAT00038
둥근 이구 플라스크에 4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.27 mmol)을 넣고, 톨루엔 (5 mL)으로 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (140 ㎕, 0.86mmol)과 4-클로로벤조일클로라이드 (34.5 ㎕, 0.27 mmol)를 천천히 적가 한 후, 24시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (77.4 mg, 수율 89 %)을 얻었다.
녹는점 158-159 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.56 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.69 (dd, 4H, J = 8.4 Hz), 8.37-8.40 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H), 9.18-9.21 (m, 1H); IR (KBr) 3436, 3059, 1706, 1594, 1523, 1488, 1438, 1405, 1384, 1265, 1094 cm-1.
실시예 23. N,N-(디벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조 (화합물번호 17)
Figure 112008073972639-PAT00039
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (0.10 g, 0.58 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 가열 환류한 다음 벤조일클로라이드 (0.22 g, 1.20 mmol)를 가열 환류상태를 유지하면서 1시간에 걸쳐 천천히 적가하고, 30분 더 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식혀, 얼음에 붓고, 침전시킨 후, 여과 건조한 다음 에탄올 : 물 (1 : 2) 용매로 재결정하여 표제화합물 (115 mg, 52 %)을 얻었다.
녹는점 199-200 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.42 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.87 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.97 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 1710, 1687, 1577, 1373, 1287, 1255, 704 cm-1; 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) 113.89, 123.70, 128.73, 129.27, 131.26, 132.83, 134.50, 134.66, 148.44, 152.10, 159.64, 161.02, 163.37, 172.61.
실시예 24. N,N-비스(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조 (화합물번호 18)
Figure 112008073972639-PAT00040
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.58 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 가열 환류한 다음 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.22 g, 1.20 mmol)를 가열 환류상태를 유지하면서 1시간에 걸쳐 천천히 적가하고, 30분 더 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식혀, 얼음에 붓고, 침전시킨 후, 여과 건조한 다음 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (111 mg, 37 %)을 얻었다.
녹는점 134-135 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.36 (dd, 1H, J = 3.0, 4.8 Hz), 7.53??7.60 (m, 3H), 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.99-8.05 (m, 3H), 8.12 (s, 2H), 8.70??8.74 (m, 2H), 9.01 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 114.42, 121.53, 123.80, 125.14, 126.10, 126.15, 129.41, 129.50, 130.82, 131.31, 131.75, 131.98, 132.20, 134.57, 135.01, 148.34, 152.46, 159.86, 160.30, 163.77, 171.05; IR (KBr) 3436, 1717, 1691, 1616, 1579, 1416, 1380, 1335, 1278, 1234, 1168, 1130, 1097, 1072, 818, 697 cm-1.
실시예 25. 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 19)
Figure 112008073972639-PAT00041
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (0.10 g, 0.58 mmol)을 넣고, 피리딘 (5 mL)으로 용해시킨 후, 가열 환류한 다음 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.15 g, 0.70 mmol)를 가열 환류상태를 유지하면서 1시간에 걸쳐 천천히 적가하고, 30분 더 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식혀, 얼음에 붓고, 침전시킨 후, 여과 건조한 다음 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (38 mg, 19 %)을 얻었다.
녹는점 238-239 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.36 (dd, 1H, J = 2.1, 4.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.8 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 9.23 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 112.54, 121.79, 123.80, 124.85, 125.40, 128.81, 129.39, 130.49, 131.78, 134.82, 135.45, 148.40, 151.82, 158.17, 159.40, 163.10, 164.74; IR (KBr) 3436, 2920, 1661, 1591, 1410, 1357, 1318, 1166, 1114 cm-1.
실시예 26. 4-클로로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 20)
Figure 112008073972639-PAT00042
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.58 mmol)을 넣고, 피리딘 (8 mL)으로 용해시킨 후, 4-클로로벤조일 클로라이드 (75 ㎕, 0.58 mmol)를 천천히 적가 한 후, 24시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (20 mg, 수율 11 %)을 얻었다.
녹는점 179-180 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.41-7.47 (m, 2H), 7.85 (dd, 4H, J = 8.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.78 (d, 1H, 5.22), 8.92 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 1698, 1634, 1592, 1533, 1489, 1443, 1401, 1270, 1092, 811 cm-1.
실시예 27. 4-클로로-N-(4-클로로벤조일)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 21)
Figure 112008073972639-PAT00043
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol)을 넣고, 톨루엔 (5 mL)으로 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (152 ㎕, 0.87 mmol)과 4-클로로벤조일 클로라이드 (75.9 ㎕, 0.59 mmol)를 넣고, 24시간 질소 분위기하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 메틸렌클로라이드 용매에 용해시킨 후, 유기층을 2 % 염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액으로 세척하고 분액 깔대기로 유기층을 분리하여 무수마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (91.7 mg, 수율 70.4 %)을 얻었다.
녹는점 188-189 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.38-7.48 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.68 (dd, 8H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.72- 8.74 (m, 2H), 9.04 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 114.20, 123.81, 129.21, 130.58, 130.99, 132.61, 134.64, 139.43, 148.44, 152.33, 159.80, 160.62, 163.62, 171.46; IR (KBr) 3431, 2924, 1710, 1695, 1592, 1578, 1542, 1415, 1400, 1379, 1291, 1273, 1248, 1092 cm-1.
실시예 28. N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 22)
Figure 112008073972639-PAT00044
둥근 이구 플라스크에 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.58 mmol)을 넣고, 피리딘 (7 mL)으로 용해시킨 후, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (105 ㎕, 0.58 mmol)를 천천히 적가하여 1시간 질소 하에서 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (157 mg, 수율 65.7 %)을 얻었다.
녹는점 127-128 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.40-7.50 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.52 (s, 2H), 8.60-8.73 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 10.9 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 112.83, 121.04, 124.05, 124.65, 125.60, 126.16, 128.54, 130.04, 131.40, 131.85, 132.30, 132.74, 135.78, 136.51, 147.98, 151.35, 158.03, 159.14, 162.34, 163.14, 163.86; IR (KBr) 3436, 1698, 1592, 1536, 1439, 1418, 1280, 1247, 1184, 1137 cm-1.
실시예 29. 5-아세틸-2-브로모피리딘의 제조
Figure 112008073972639-PAT00045
-78 ℃와 무수 조건 하에서 무수 디에틸에테르 (50 mL)에 2,5-디브로모피리딘 (3.1 g, 13.0 mmol)을 녹인 용액에 n-부틸 리튬 (8.1 mL, 1.6 M in hexane, 13 mmol)을 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물은 30분간 저어준 후 -78 ℃에서 N,N-디메틸아세트아마이드 (1.4 mL, 15.0 mmol)를 30분간 넣어진 후 1 시간 후 실온으로 온도를 올린 다음 포화 암모니움 클로라이드를 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증류 후 관 크로마토그래피 (silica gel, 에틸아세테이트 : 헥산 (1:7.5, v/v)로 분리하여 표제화합물을 얻었다.
수율 1.30 g (51%); 녹는점 127-129 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.62 (s, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 26.79, 128.4, 131.41, 137.70, 146.96, 150.42, 195.65; IR(KBr) 1681, 1578, 1554, 1365, 1307, 1104, 840cm-1.
실시예 30. 1-(6-페닐피리딘-3-일)에탄온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00046
아세토니트릴과 물 (80 mL, 1:1, v/v)의 혼합용매에 5-아세틸-2-브로모피리딘 (2.0 g, 10 mmol), 페닐보로닉산 (11.0 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.19 g, 0.27 mmol)과 탄산나트륨 (0.75 g, 7.0 mmol)을 넣고 질소 하에서 78 ℃에서 4시간 가열하였다. 반응 혼합물에 얼음물과 디클로로메탄을 넣고 유기층을 분리한 후 건조, 여과 및 증류하여 얻어진 화합물을 에탄올로 재결정하여 원하는 표제화합물을 얻었다.
1.32 g (67%); 녹는점 119-120 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.68 (s, 3H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 26.76, 120.18, 127.39, 128.96, 130.11, 136.43, 138.13, 150.12, 160.60; IR (KBr) 1677, 1588, 1262, 740 cm-1.
실시예 31. 1-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)에탄온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00047
아세토니트릴과 물 (80 mL, 1:1, v/v)의 혼합용매에 5-아세틸-2-브로모피리딘 (8, 2.0 g, 10 mmol), 3-피리딘보로닉산 (11.0 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.19 g, 0.27 mmol)과 탄산나트륨 (0.75 g, 7.0 mmol)을 넣고 질소 하에서 78 ℃에서 4시간 가열하였다. 반응 혼합물에 얼음물과 디클로로메탄을 넣고 유기층을 분리한 후 건조, 여과 및 증류하여 얻어진 화합물을 에탄올로 재결정하여 원하는 표제화합물을 얻었다.
1.46 g (74%); 녹는점 103-104 ℃; 1H-NMR (CD3OD, ppm) δ 2.68 (s, 3H), 7.63 (dd, J = 3.0, 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.44 (dd, J = 2.1, 6.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 25.49, 120.51, 124.25, 131.48, 134.36, 135.80, 137.00, 147.29, 149.29, 149.78, 157.27, 197.02; IR (KBr) 1680, 1586, 1269, 818 cm-1.
실시예 32. 3-(디메틸아미노)-1-(6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00048
1-(6-페닐피리딘-3-일)에탄온 (2.5 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.6 g, 5.0 mmol)을 3시간 동안 환류한 후 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈은 진공에서 제거하였다. 형성된 고체에 물과 디클로로메탄을 넣고 유기층을 분리한 후 건조, 여과 및 증류하여 표제화합물을 얻었다.
0.62 g (99%); 녹는점 151-152 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.97 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H,), 7.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 1.6, 6.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 37.46, 45.30, 91.71, 120.46, 127.32, 128.95, 129.84, 134.14, 136.96, 137.79, 148.10, 154.74, 158.37, 185.40; IR (KBr) 1644, 1589, 1567, 1537, 1285, 1242, 769, 745 cm-1.
실시예 33. 3-(디메틸아미노)-1-(6-피리딘-3-일)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1- 온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00049
1-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)에탄온 (2.5 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.6 g, 5.0 mmol)을 3시간 동안 환류한 후 과량으로 들어간 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈은 진공에서 제거하였다. 형성된 고체에 물과 디클로로메탄을 넣고 유기층을 분리한 후 건조, 여과 및 증류하여 표제화합물을 얻었다.
0.56 g (88%); 녹는점 163-164 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.95 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.8, 5.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 37.42, 45.29, 91.74, 120.02, 123.63, 134.30, 134.52, 136.20, 148.43, 149.29, 150.25, 154.71, 156.26, 185.70; IR (KBr) 1639, 1590, 1565, 1538, 1274, 1260, 780 cm-1.
실시예 34. 4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112008073972639-PAT00050
무수 에탄올 (20 mL)에 소디움 (27 mg, 1.19 mmol)을 녹인 용액에 염산 구아니딘 (0.11 g, 1.19 mmol)을 한 번에 넣고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이 혼합용액에 무수에탄올 (10 mL)에 3-(디메틸아미노)-1-(6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (1.19 mmol)을 녹인 용액을 넣어준 후 5시간 환류하였다. 상온으로 온도를 내린 후 석출된 고체를 여과하고 차가운 에탄올과 물로 씻어주고 원하는 표제화합물을 얻었다.
0.25 g (84%); 녹는점 211-212 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 6.80 (s, 2H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H5), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H,), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, ppm) δ 106.38, 120.48, 127.21, 129.34, 130.05, 131.54, 135.69, 138.40, 148.49, 157.84, 159.83, 161.73, 164.28; IR (KBr) 3317, 3156, 1648, 1590, 1571, 1542, 1478, 743 cm-1.
실시예 35. 4-(6-피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112008073972639-PAT00051
무수 에탄올 (20 mL)에 소디움 (27 mg, 1.19 mmol)을 녹인 용액에 염산 구아니딘 ((0.11 g, 1.19 mmol)을 한 번에 넣고 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이 혼합용액에 무수에탄올 (10 mL)에 3-(디메틸아미노)-1-(6-피리딘-3-일)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (1.19 mmol)을 녹인 용액을 넣어준 후 5시간 환류하였다. 상온으로 온도를 내린 후 석출된 고체를 여과하고 차가운 에탄올과 물로 씻어주고 원하는 표제화합물을 얻었다.
0.27 g (90%); 녹는점 < 250 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 6.82 (s, 2H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 3.2 , 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) 106.52, 121.01, 124.41, 132.14, 133.87, 134.67, 135.91, 148.35, 148.70, 150.74, 155.63, 159.92, 161.55, 164.23; IR (KBr) 3438, 3324, 1621, 1586, 1566, 1545, 1477, 803 cm-1.
실시예 36. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 23)
Figure 112008073972639-PAT00052
둥근 이구 플라스크에 4-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (26.0 mg, 0.10 mmol)과 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 (53.0 g, 0.21 mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)로 용해시킨 후, 질소 분위기하에서 30 시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 얼음에 부은 다음 고체를 침전시켜 여과 건조한 뒤 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (8.4 mg, 16 %)을 얻었다.
녹는점 200-201 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.58 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.29-8.36 (m, 3H), 8.55 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.67-8.69 (m, 2H), 8.85 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 9.38 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 1714, 1625, 1587, 1447, 1385, 1284, 1252, 1166, 1134 cm-1.
실시예 37. 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 24)
Figure 112008073972639-PAT00053
둥근 이구 플라스크에 3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (50 mg, 0.18 mmol)을 넣고, 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고 질소분위기에서 N,N-디아이소프로필에틸아민 (34.8 ㎕, 0.18 mmol)과 디페닐포스포릴아자이드 (39.3 ㎕, 0.18 mmol)를 넣고 4시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (31.3 mg, 0.18 mmol)을 넣고, 24시간 질소 분위기하에서 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 고체를 침전시켜 여과, 건조하였다. 얻어진 고체를 메탄올 용매로 재결정하여 표제화합물 (30.2 mg, 수율 38 %)을 얻었다.
녹는점 210-211 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 3.15-3.20 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 4.9, 7.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.78-8.82 (m, 2H), 9.37 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.68 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 2923, 2854, 1706, 1621, 1588, 1409, 1241, 1119, 703, 555 cm-1.
실시예 38. 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-페닐피리딘- 3-일)피리미딘-2-일)우레아의 제조 (화합물번호 25)
Figure 112008073972639-PAT00054
둥근 이구 플라스크에 3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (50 mg, 0.18 mmol)을 넣고, 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 질소분위기에서 N,N-디아이소프로필에틸아민 (34.8 ㎕, 0.18 mmol)과 디페닐포스포릴아자이드 (39.3 ㎕, 0.18 mmol)를 넣고 4시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (45.1 mg, 0.18 mmol)을 넣고, 24시간 가열 환류 한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 고체를 침전시켜 여과, 건조하였다. 얻어진 고체를 메탄올 용매로 재결정하여 표제화합물 (45 mg, 수율 48 %)을 얻었다.
녹는점 263-264 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 3.10-3.30 (m, 4H), 3.65-3.98 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.19-8.22 (m, 3H), 8.62 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 9.47 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.74 (s, 1H); IR (KBr) 3437, 3151, 2961, 1703, 1586, 1571, 1545, 1480, 1409, 1295, 1244, 1161, 1106, 1009, 830, 723, 561 cm-1.
실시예 39. 1H-벤조[1,2,3]트리아졸-1-일-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112008073972639-PAT00055
둥근 이구 플라스크에 3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (50 mg, 0.18 mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 (49 mg, 0.36 mmol)을 넣고, 메틸렌클로라이드 (5 mL)로 용해시킨 후, 이 용액을 0℃로 식히고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (35 mg, 0.18 mmol)를 넣고 실온에서 질소 분위기하에 3시간 교반시켰다. 출발물질이 모두 반응한 후, 감압 증발 증류하여 용매를 제거하고, 메틸렌클로라이드 용매로 녹여, 2% 염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액과 포화 소금물 순으로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 용액을 여과하고, 용매를 감압 증발로 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (43 mg, 수율 61 %)을 얻었다.
녹는점 197-198 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 3.31-3.34 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
실시예 40. 3-몰폴리노-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로 메틸)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 26)
Figure 112008073972639-PAT00056
둥근 이구 플라스크에 1H-벤조[1,2,3]트리아졸-1-일-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (43 mg, 0.11 mmol)를 넣고, 자일렌 (5 mL)에 녹인 후, 4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (19 mg, 0.11 mmol)을 넣고, 질소 분위기하에서 24시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (15 mg, 수율 32 %)을 얻었다.
녹는점 212-213 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 3.29-3.30 (m, 4H), 3.88-3.89 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.73-8.79 (m, 2H), 9.23-9.29 (m, 2H); IR (KBr) 3437, 2925, 1690, 1590, 1529, 1439, 1297, 1246, 1170, 1122, 1023, 809, 698 cm-1.
실시예 41. 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00057
둥근 이구 플라스크에 6-브로모-3-아세틸피리딘 (2.5 g, 12.5 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (3 g, 25 mmol)을 넣고, 질소 분위기하에서 3시간 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온으로 식히고 감압 증류로 용매를 제거한 후, 증류수를 넣고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류로 용매를 제거한 뒤 표제화합물 (2.8 g, 수율 88 %)을 얻었다.
녹는점 122-123 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.86 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.52 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.73 (s, 1H); IR (KBr) 1645, 1578, 1571, 1534, 1437, 1418, 1087, 900, 790 cm-1; 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 37.46, 45.32, 91.44, 127.80, 134.88, 137.62, 144.22, 149.32, 154.94, 184.89.
실시예 42. 4-(6-브로모피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민의 제조
Figure 112008073972639-PAT00058
둥근 이구 플라스크에 나트륨 금속 (0.27 g, 11.73 mmol)을 잘라 넣고 무수 에탄올에 녹인 후, 염산 구아니딘 (1.12 g, 11.73 mmol)를 넣어 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. (E)-1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (2.7 g, 10.6 mmol)을 30 mL 에탄올에 녹여 위의 반응 혼합물에 넣고 12시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 생성된 고체를 여과하여 에탄올과 물로 씻은 뒤 건조하여 표제화합물을 얻었다. 또한 여액을 농축시키고 재결정하여 남아있는 표제화합물 (1.53 g 수율 57.5 %)을 얻었다.
녹는점 192-193 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 5.18 (s, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 2.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, 5.2), 8.96-8.97 (m, 1H); IR (KBr) 3481, 3300, 3169, 1633, 1582, 1567, 1479, 1463, 1436, 1217. 1087, 815 cm-1; 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 128.65, 132.76, 137.83, 143.61, 149.23, 160.08, 160.83, 164.19, 164.24.
실시예 43. 1-(2-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-피리딘-2-일)페닐)에탄온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00059
둥근 이구 플라스크에 4-(6-브로모피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민 (200 mg, 0.8 mmol), 1-아세틸페닐보로닉산 (140 mg, 0.88 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (15 mg, 0.022 mmol)와 탄산나트륨 (60 mg, 0.56 mmol)을 넣고, 아세토나이트릴 : 물 (1:1)을 넣은 뒤 질소 분위기 하에서 1시간 30분동안 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 물을 넣고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 에탄올로 재결정하여 표제화합물을 얻었다.
녹는점 155-156 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.31 (s, 3H, CH3); 5.16 (s, 2H, NH2), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 7.39 - 7.72 (m, 5H, Ar-H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 2H, Ar-H), 9.24 (s, 1H, Ar-H);IR (KBr) 3372, 3314, 3178, 1698, 1646, 1567, 1472, 1438, 1288, 1268, 1249, 1237, 1216, 817, 601 cm-1; 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 30.64, 107.59, 122.30, 127.67, 129.10, 129.25, 130.37, 131.29, 135.28, 138.03, 141.76, 147.92, 159.27, 162.55, 163.33, 204.13.
실시예 44. 1-(4-(6-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조 (화합물번호 27)
Figure 112008073972639-PAT00060
둥근 이구 플라스크에 3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (30 mg, 0.11 mmol)을 넣고, 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 질소분위기에서 N,N-디아이소프로필에틸아민 (23.5 ㎕, 0.11 mmol)과 디페닐포스포릴아자이드 (19 ㎕, 0.11 mmol)를 넣고 4시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 1-(2-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-피리딘-2-일)페닐)에탄온 (32 mg, 0.11 mmol)을 넣고, 24시간 가열 환류 한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 에틸아세테이트 용매에 용해시켜 물 (10 mL × 5)과 2% 염산 수용액 (10 mL × 3)으로 세척하였다. 물층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켜 메틸렌클로라이드 용매로 추출하고, 유기층을 분리하여 무수마그네슘설페이트로 수분을 제거한 후, 여과, 감압 증류하여 용매를 제거, 건조한 뒤, 표제화합물 (11.5 mg, 수율 18.6 %)을 얻었다.
녹는점 251-252 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.30 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.80 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.63-8.66 (m, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.37 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.67 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 2923, 1680, 1619, 1586, 1447, 1414, 1240, 1208, 1117, 556 cm-1.
실시예 45. 1-(4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조 (화합물번호 28)
Figure 112008073972639-PAT00061
둥근 이구 플라스크에 3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (30 mg, 0.11 mmol)을 넣고, 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 질소분위기에서 N,N-디아이소프로필에틸아민 (23.5 ㎕, 0.11 mmol)과 디페닐포스포릴아자이드 (19 ㎕, 0.11 mmol)를 넣고 4시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (27.4 mg, 0.11 mmol)을 넣고, 24시간 가열 환류 한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 에틸아세테이트 용매에 용해시켜 2% 염산 수용액 (15 mL × 2)과 포화탄산수소나트륨 수용액 (15 mL × 2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하고 여과, 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 메틸렌클로라이드 용매에 침전시켜 여과, 건조하여 표제화합물 (9.6 mg, 수율 16.7 %)을 얻었다.
녹는점 241-242 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.21-3.27 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 9.18 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.62 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 2963, 1712, 1621, 1588, 1570, 1410, 1262, 1293, 1091, 1023, 800, 559 cm-1.
실시예 46. N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드의 제조
Figure 112008073972639-PAT00062
둥근 이구 플라스크에 4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (0.3 g, 1.2 mmol), 2-아세트아미도페닐보로닉산 (0.24 g, 1.31 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.02 g, 0.03 mmol)와 탄산나트륨(0.09 g, 0.84 mmol)을 넣고, 아세토나이트릴 : 물 (1:1)을 넣은 뒤 질소 분위기 하에서 1시간 30분동안 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 물을 넣고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 에탄올로 재결정하여 표제화합물을 얻었다.
녹는점 246-247 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.08 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.72-7.81 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.3 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 24.52, 106.40, 117.75, 120.43, 121.84, 129.72, 131.64, 135.75, 138.86, 140.39, 148.44, 157.67, 159.84, 161.71, 164.28, 168.96; IR (KBr) 3310, 3149, 1670, 1652, 1613, 1592, 1572, 1475, 1371, 821, 801 cm-1.
실시예 47. N-(3-(5-(2-(3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드의 제조 (화합물번호 29)
Figure 112008073972639-PAT00063
둥근 이구 플라스크에 3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (15.3 mg, 0.056 mmol)을 넣고, 톨루엔 (3 mL)에 용해시켰다. 질소분위기에서 N,N-디아이소프로필에틸아민 (9.7 ㎕, 0.056 mmol)과 디페닐포스포릴아자이드 (12 ㎕, 0.056 mmol)를 넣고 4시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, N-(3-(5-(2-아미노피 리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드 (17 mg, 0.056 mmol)를 넣고, 24시간 가열 환류 한 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤, 에틸아세테이트 용매에 침전시켜 여과, 건조하였다. 얻어진 고체를 다시 메탄올에 침전시켜 여과, 건조하여 표제화합물 (5.7 mg, 수율 17.6 %)을 얻었다.
녹는점 271-272 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.08 (s, 1H), 3.20-3.23 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J = 2.3, 8.5 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.46 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.75 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 2963, 1691, 1616, 1584, 1570, 1548, 1474, 1442, 1409, 1244, 1203, 1161, 1120, 557 cm-1.
실시예 48. 1-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)에탄온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00064
둥근 이구 플라스크에 5-아세틸-2-브로모피리딘 (1 g, 5 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.14 g, 0.2 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.21 g, 0.5 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (1.2 g, 12.5 mmol)를 넣고 아닐 린을 용매로 넣어 질소 분위기 하에서 4시간 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 감압 증류로 용매를 제거한 후 물을 넣어 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 관크로마토그래피로 분리 회수하여 표제화합물 (0.4 g, 수율 38 %)을 얻었다.
녹는점 128-129 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.53 (s, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 4H), 7.97 (bs, 1H), 8.05 (dd, 1H, J = 2.1, 8.9 Hz), 8.78-8.79 (m, 1H); IR (KBr) 3240, 1675, 1609, 1590, 1572, 1391, 1278, 1142, 754 cm-1; 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 26.11, 107.16, 121.93, 124.55, 124.77, 129.52, 137.62, 138.89, 151.04, 158.92, 195.33.
실시예 49. 3-디메틸아미노-1-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112008073972639-PAT00065
둥근 플라스크에 1-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)에탄온 (0.37 g, 1.72 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 (0.41 g, 3.44 mmol)을 넣고 6시간 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면, 감압 증류하여 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 제거하고 물을 넣어 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리 하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거한 뒤 표제화합물 (0.43 g, 수율 93.6 %)을 얻었다.
녹는점 187-189 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 2.94 (s, 6H), 5.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.78 (s, 1H); IR (KBr) 3283, 3038, 1635, 1583, 1547, 1496, 1422, 1387, 1318, 1253, 1115, 1061, 896, 751 cm-1; 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 38.67, 44.91, 91.38, 107.81, 120.83, 123.21, 126.69, 127.01, 129.22, 129.37, 137.20, 148.94, 153.82, 185.71.
실시예 50. 4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민의 제조
Figure 112008073972639-PAT00066
둥근 이구 플라스크에 나트륨 금속 (0.04 g, 11.73 mmol)을 잘라 넣고 무수 에탄올에 녹인 후, 염산 구아니딘 (0.16 g, 11.73 mmol)를 넣어 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. 3-디메틸아미노-1-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (0.4 g, 1.5 mmol)을 10 mL 에탄올에 녹여 위의 반응 혼합물에 넣고 6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 생성된 고체를 여과하여 물로 씻은 뒤 건조하여 표제화합물 (0.18 g, 46 %)을 얻었다.
녹는점 < 250 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 6.56 (s, 2H, NH2), 6.89-6.97 (m, 2H, Ar-H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 8.18 - 8.24 (m, 2H, Ar-H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Ar-H), 9.38 (s, 1H, NH); 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 105.01, 110.60, 119.20, 121.70, 123.42, 129.15, 135.72, 141.45, 147.34, 157.59, 159.06, 162.36, 164.11; IR (KBr) 3342, 3175, 1653, 1594, 1574, 1540, 1497, 1471, 1443, 1393, 1344, 1292, 806 cm-1.
실시예 51. 3-몰폴리노-N-(4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 30)
Figure 112008073972639-PAT00067
둥근 이구 플라스크에 1H-벤조[1,2,3]트리아졸-1-일-3-몰폴리노-5-(트리플루오르메틸)벤조에이트 (38 mg, 0.097 mmol)를 넣고, 자일렌 (5 mL)에 녹인 후, 4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (25.5 mg, 0.097 mmol)을 넣고, 질소 분위기하에서 24시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온 으로 식히고, 감압 증류로 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리 회수한 다음, 헥산 용매에 침전시켜 여과, 건조하여 표제화합물 (7 mg, 수율 13.9 %)을 얻었다.
녹는점 283-284 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 3.30-3.34 (m, 4H), 3.53-3.55 (m, 4H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 4H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 9.03 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); IR (KBr) 3436, 1608, 1587, 1430, 1384, 1245, 1169, 1120, 998, 697 cm-1.
실시예 52. 3-몰폴리노-N-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조 (화합물번호 31)
Figure 112008073972639-PAT00068
둥근 이구 플라스크에 1H-벤조[1,2,3]트리아졸-1-일-3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (50 mg, 0.13 mmol)를 넣고, 자일렌 (7 mL)에 녹인 후, 4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (31.6 mg, 0.13 mmol)을 넣고, 질소 분위기하에서 24시간 가열 환류하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 실온으로 식히 고, 감압 증류로 용매를 제거한 후, 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1:1)를 하여 원하는 표제화합물 (20.9 mg, 31.8 %)를 얻었다.
녹는점 269-269 ℃; 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 3.29-3.33 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.54-7.59 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 8.11-8.14 (m, 2H), 8.65-8.69 (m, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 5.22 Hz), 9.07 (s, 1H), 9.38 (m, 1H).
실시예 53. 화합물의 염산염의 제조
둥근 이구 플라스크에 만들어진 화합물을 넣고, 톨루엔 또는 자일렌에 녹인 후, 가열 환류 조건에서 소금과 황산이 들어 있는 플라스크와 연결하여 염산 가스를 주입하였다. 고체가 생기기 시작한 후 5 분 동안 가열 환류 한 뒤, 실온으로 식혀 여과 건조하여 각각의 화합물들의 염을 제조하였다.
실시예 54. 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 32)
상기 실시예 4에서 제조된 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 55. 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 33)
상기 실시예 5에서 제조된 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 56. 1-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 34)
상기 실시예 6에서 제조된 1-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 57. 2,6-디플루오로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 35)
상기 실시예 7에서 제조된 2,6-디플루오로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 58. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 36)
상기 실시예 8에서 제조된 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 59. 1-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 37)
상기 실시예 9에서 제조된 1-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 60. 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 38)
상기 실시예 10에서 제조된 1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 61. 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 39)
상기 실시예 11에서 제조된 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제 의 산부가염을 제조하였다.
실시예 62. 1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 40)
상기 실시예 12에서 제조된 1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 63. 2,6-디플루오로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 41)
상기 실시예 13에서 제조된 2,6-디플루오로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 64. 1-(4-클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 42)
상기 실시예 14에서 제조된 1-(4-클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 65. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 43)
상기 실시예 15에서 제조된 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 66. 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 44)
상기 실시예 16에서 제조된 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 67. 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 45)
상기 실시예 17에서 제조된 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 68. 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 46)
상기 실시예 21에서 제조된3-(트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 69. 4-클로로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 47)
상기 실시예 22에서 제조된 4-클로로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 70. N,N-(디벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 염산염의 제조 (화합물번호 48)
상기 실시예 23에서 제조된 N,N-(디벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 71. N,N-비스(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 염산염의 제조 (화합물번호 49)
상기 실시예 24에서 제조된 N,N-비스(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 72. 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 50)
상기 실시예 25에서 제조된 3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 73. 4-클로로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 51)
상기 실시예 26에서 제조된 4-클로로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 74. 4-클로로-N-(4-클로로벤조일)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 52)
상기 실시예 27에서 제조된 4-클로로-N-(4-클로로벤조일)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 75. N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 53)
상기 실시예 28에서 제조된 N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 76. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 54)
상기 실시예 36에서 제조된 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 77. 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 55)
상기 실시예 37에서 제조된 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 78. 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 56)
상기 실시예 38에서 제조된 1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 79. 3-몰폴리노-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 57)
상기 실시예 40에서 제조된 3-몰폴리노-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 80. 1-(4-(6-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 58)
상기 실시예 44에서 제조된 1-(4-(6-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 81. 1-(4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 염산염의 제조 (화합물번호 59)
상기 실시예 45에서 제조된 1-(4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 82. N-(3-(5-(2-(3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 60)
Figure 112008073972639-PAT00069
상기 실시예 47에서 제조된 N-(3-(5-(2-(3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 83. 3-몰폴리노-N-(4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 61)
상기 실시예 51에서 제조된 3-몰폴리노-N-(4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
실시예 84. 3-몰폴리노-N-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 염산염의 제조 (화합물번호 62)
상기 실시예 52에서 제조된 3-몰폴리노-N-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하여, 상기 실시예 53의 방법으로 표제의 산부가염을 제조하였다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4. 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
1) 인간 흑색종 세포의 증식 억제 능력 측정 방법
A375P 세포는 ATCC site에서 구입하였으며, 세포들은 DMEM 배지에 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신을 넣은 후 37℃, 5% 이산화탄소에서 배양하였다. A375P 세포는 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 웰(well)당 5 × 103개로 96 웰 플레이트에 접종하였다. 세포의 생존도 측정은 일반적인 3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) 분석법으로 실험하였다. MTT 분석은 CellTiter 96™ Assay (Promega)의 사용법에 따라 각 웰(well)당 15μL 염료를 넣고, 2시간 배양 후에 스탁 용액(stock solution) 100 μL를 넣고 24시간 뒤에 측정하였다. 접종한 후 하루 뒤에 시험 화합물을 처리하였다. 화합물을 처리할 때는 10 mM의 저장용액(stock solution)을 준비하며, 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 3분의 1로 계열희석(serial dilution)하여 12 point로 측정 시료를 준비하여 0.5 μL를 넣었다 (마지막 농도, 디메틸설폭사이드 0.5%). EnVision 2103을 사용해 590 nm 파장에서 측정하며, IC50값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
합성한 화합물에 대하여 A375P 세포에 처리하여 IC50을 구하였으며, 비교 화합물로는 Sorafenib를 사용하여 그 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
Sorafenib의 IC50 데이터는 논문에 따라 차이가 있는데 J. Med. Chem (Springer et al., 2006, 49, 407-416)의 자료를 참고치로 하기 표 1에 표시하였고, 본 연구실에서의 측정치도 같이 표시하였으며, Sorafenib와 합성한 화합물의 대표적인 예를 도 1에 표시하였다. 합성한 화합물 중에 S-shape가 만들어지지 않거나 디메틸설폭사이드에 용해도가 좋지 않은 화합물들은 하기 표 1과 같이 데이터를 넣지 않았다.
실험화합물 IC50 실험화합물 IC50
화합물번호 3 3.9 μM 화합물번호 40 3.7 μM
화합물번호 9 1.1 μM 화합물번호 42 163 nM
화합물번호 17 1.8 μM 화합물번호 45 647 nM
화합물번호 21 25.4 μM 화합물번호 46 54.8 nM
화합물번호 30 4.3 nM 화합물번호 55 12.3 μM
화합물번호 31 9.7 nM 화합물번호 56 30 μM
화합물번호 32 5.63 nM 화합물번호 74 4.5 nM
화합물번호 33 7.8 nM Sorafenib1 15.9 μM
화합물번호 37 421 nM Sorafenib2 6.1 μM
화합물번호 39 220 nM
1본 실험실 측정치, 2J. Med. Chem. 자료 (Springer et al., 2006, 49, 407-416)
이상의 실험예를 통하여 확인된 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물들은 A375P 흑색종 세포에 대하여 항암활성을 가지고 있으며 흑색종의 발달을 억제하는 효과가 있으므로, 신규 항암제 개발에 유용하다.
도 1은 A375P 세포에 대한 합성 화합물의 증식 억제 능력 측정값 (IC50)를 도시한 그래프이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112008073972639-PAT00070
    상기 화학식 1에서
    R1은 수소원자, 및 C1~C6 알킬기 중에서 선택되고;
    R2는 수소원자, 할로겐원자, 페닐아미노기, 페닐기, 아세틸페닐기, 아세틸아미노페닐기, 및 피리딜기 중에서 선택되고;
    Y는 -N(R')C(O)-, -N(R')C(O)N(R")-, 및 -N(R')C(O)N(R")C(O)- 중에서 선택되고, 이때 R' 및 R"는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는
    Figure 112008073972639-PAT00071
    를 나타내고;
    X는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 몰폴린 중에서 선택되고;
    n은 치환기 X의 개수로서 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1에서
    R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기 중에서 선택되고;
    R2는 수소원자, 클로로원자, 플루오로원자, 브로모원자, 페닐아미노기, 페닐기, 2-아세틸페닐기, 3-아세틸아미노페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 및 4-피리딜기 중에서 선택되고;
    Y는 -N(R')C(O)-, -N(R')C(O)N(R")-, 및 -N(R')C(O)N(R")C(O)- 중에서 선택되고, 이때 R' 및 R"는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는
    Figure 112008073972639-PAT00072
    를 나타내고;
    X는 클로로원자, 플루오로원자, 브로모원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 및 몰폴린 중에서 선택되고;
    n은 치환기 X의 개수로서 1, 2, 또는 3인 것을 특징으로 하는 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g, 또는 1-h로 표시되는 것을 특징으로 하는 6-(피리딘-3-일)피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 화합물 :
    Figure 112008073972639-PAT00073
    ,
    Figure 112008073972639-PAT00074
    ,
    Figure 112008073972639-PAT00075
    ,
    Figure 112008073972639-PAT00076
    ,
    Figure 112008073972639-PAT00077
    ,
    Figure 112008073972639-PAT00078
    ,
    Figure 112008073972639-PAT00079
    , 또는
    Figure 112008073972639-PAT00080
    상기 화학식에서, R1, X, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, R3은 수소원자, 아세틸기, 또는 아세틸아미노기를 나타낸다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,
    2,6-디플루오로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드,
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,
    2,6-디플루오로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일카바모일)벤즈아마이드,
    1-(4-클로로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미 딘-2-일)우레아,
    3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    3-(트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드,
    4-클로로-N-(4-메틸-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드,
    N,N-(디벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민,
    N,N-비스(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민,
    3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드,
    4-클로로-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드,
    4-클로로-N-(4-클로로벤조일)-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤즈아마이드,
    N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-(피리딘-3-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    1-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)우레아,
    3-몰폴리노-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
    1-(4-(6-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,
    1-(4-(6-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,
    N-(3-(5-(2-(3-(3-몰폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)페닐)아세트아마이드,
    3-몰폴리노-N-(4-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
    3-몰폴리노-N-(4-(6-페닐피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드, 및
    이들의 산부가염 중에서 선택되는 화합물.
  5. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 함유된 항암제.
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