KR102258267B1 - TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대한 것이다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은, TGase 2 저해 효과를 갖고, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Quinoline-5,8-dione derivatives for TGase 2 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same}

본 발명은 트랜스글루타미나아제 2(Transglutaminase 2, TGase 2) 억제 활성을 갖는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

트랜스글루타미나아제 (Transglutaminase)는 자유 아민기와 단백질 내부 글루타민의 감마-카복사미드기 사이에 공유결합을 형성하는 효소의 집단으로, 1959년에 처음 발견되었으며, 구체적인 생화학적 역할은 1968년 혈액응고 단백질인 섬유소안정인자(fibrin stabilizing factor, factor ⅩⅢ)에서 밝혀졌다.

이 중 제2형 트랜스글루타미나아제(TGase 2)는 리신 이소-디펩타이드 결합의 형성을 촉진함으로써 단백질 가교 효소로서 주로 기능하는 것으로 알려졌으나, 최근의 연구결과에 의하면 TGase 2의 발현이 정상적으로 조절되지 않는 것이 많은 질병의 병리적 기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

TGase 2의 비정상적으로 과도한 발현이 염증성 질환 및 자가면역 질환 등과 같은 질병의 발생에 주요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 또한 TGase 2의 과도한 발현은 신경퇴행성 질환을 유도하는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 헌팅턴병과 파킨슨병과 같은 신경계질환을 앓고 있는 사람은 조직 트랜스글루타미나아제가 비정상적으로 높은 수치를 가지고 있을 수 있다는 연구결과가 나왔다.

또한 콜라겐, 섬유결합소(fibronectin), 라미니아(laminia), 니도겐(nidogen) 및 프로테오글리칸(proteoglycan) 등의 기질단백질(matrix protein)들과 비가역적으로 결합하거나, 세포 외 기질의 단백질분해효소(proteolytic enzyme)에 대한 저항성을 증가시켜, 심한 세포 외 기질의 침착을 유도하여 조직의 섬유화에 관여하는 것으로 제시되고 있다. 실제로 실험적인 신장 및 간 섬유화에 있어서 TGase 2가 주요한 역할을 하고, 억제제를 이용하여, 그 활성을 억제하였을 경우, 섬유화의 정도가 감소하는 것으로 보고된 바 있다.

TGase 2 활성을 억제하는 물질로는 아민 화합물이 알려져 있으며, 대표적으로 시스타민과 푸트레신을 들 수 있다. 또한, 모노단실카다베린, w-디벤질아미노알킬아민, 3-할로-4,5-디하이드로이소옥사졸, 2-[(2-옥소프로필)티오]이미다졸리움 유도체 등의 화학적 억제제들이 개발되어 있으나, 모두 생체에서 비특이적으로 다른 효소의 억제를 유발하는 독성이 알려져 있다. 또한, 최근에는 글루코사민 유도체, 클로로겐산, 에피갈로카테친 갈레이트, 커큐민, 썰파렘, 에타크리닉 산 등의 TGase 2 억제활성이 알려져 있으나, 동물의 TGase 2 관련 질환 치료에 유의한 활성이 나타날지는 아직 명확히 밝혀지지 않은 상태이다.

따라서, 안전하고 효과적인 트랜스글루타미나제 억제제의 계속적인 개발이 요구되고 있다.　

미국특허출원 2009-462554 대한민국특허출원 2008-0118688 대한민국특허출원2009-0018388 대한민국특허출원 2014-0090500

Karpuj, Marcela V. 등, "Prolonged survival and decreased abnormal movements in transgenic model of Huntington disease, with administration of the transglutaminase inhibitor cystamine." Nature medicine 8.2 (2002): 143-149. Soo-Youl Kim, "Transglutaminase 2 in inflammation."　Frontier　Bioscience　11(2006): 3026-3035.

본 발명의 목적은 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 트랜스글루타미나아제(Transglutaminase 2, 이하 TGase 2)에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R₁은 수소, 할로겐, -C_{1- 6}알킬 또는 -O-C_{1- 6}알킬이고,

R₂는 수소, 할로겐 또는 -NH₂이고, 여기서, -NH₂의 하나 이상의 수소는 선택적으로 R₄로 치환될 수 있으며,

R₃는 수소, 할로겐, C_{6- 12}아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{6- 12}아릴아미노, C_{3- 12}헤테로아릴아미노, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐, C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C_{6- 12}아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{6- 12}아릴아미노, C_{3- 12}헤테로아릴아미노, C_{3- 10}시클로알킬 C_{3- 10}시클로알케닐, 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 또는 =O로 치환될 수 있으며,

R₄는 할로겐, C_{1- 6}알킬, -C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬) 또는 -(C=O)-(C_{2- 6}알케닐)이고,

R₅는 -CN, -NO₂, 할로겐, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-R_a, -(C=O)-R_b, -(C=O)O-R_b, -NR_cR_d, -SO₂-R_b, C_6-12 아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_6-12 아릴, C_3-12헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R_e로 치환될 수 있으며,

R_a는 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬는 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-C_{1- 6}알킬, -O-CF₃ 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_b는 수소, -NR_cR_d, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬), -(C=O)-(C_2-6알케닐), -(C=O)-(C_{3- 10}시클로알킬), -(C=O)-(C_{3- 10}헤테로시클로알킬) 또는 -SO₂-(C_2-6알킬)이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬), -(C=O)-(C_{2- 6}알케닐), -(C=O)-(C_{3- 10}시클로알킬), -(C=O)-(C_{3- 10}헤테로시클로알킬) 및 -SO₂-(C_{2- 6}알킬)은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_e는 할로겐, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-C_{1- 6}알킬, -(C=O)-R_b, -(C=O)O-R_b, C_6-12아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬는 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_1-6알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

상기 C_{3- 12}헤테로아릴, C_{3- 12}헤테로아릴아미노 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함한다.

본원은 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본원은 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 부작용이 적고 효과적으로 TGase 2를 저해시키는 작용 효과를 나타낸다.

본 발명에 따른 신규한 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 용도로 유용하게 사용할 수 있다.

도 1은 실험예 3에서 확인한 대조군(CT), 화학식 I의 화합물 5 mg/kg 투여군, 화학식 I의 화합물 10 mg/kg 투여군 및 화학식 I의 화합물 20 mg/kg 투여군의 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 3에서 확인한 대조군(CT), 화학식 I의 화합물 5 mg/kg 투여군, 화학식 I의 화합물 10 mg/kg 투여군 및 화학식 I의 화합물 20 mg/kg 투여군의 종양 무게를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 3에서 확인한 대조군, 화학식 I의 화합물 5 mg/kg 투여군, 화학식 I의 화합물 10 mg/kg 투여군 및 화학식 I의 화합물 20 mg/kg 투여군의 종양의 모습을 나타낸 사진이다.
도 4는 실험예 3에서 확인한 대조군 및 화학식 I의 화합물 100 mg/kg 투여군 의 체중을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 4에서 확인한 대조군 및 화학식 I의 화합물 10 mg/kg 투여군의 혈장 농도를 나타낸 그래프이다.

이하, 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원을 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구체적인 실시양태에 한정되지 않는다. 그리고 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 설명을 생략하였다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.

본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "할로", "할로겐"또는 "할로기"는, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원 명세서 전체에서, "알킬" 또는"알킬기"는, 각각, 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의, 탄소수 1 내지 10 의 알킬기일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵실, 옥틸, 노닐, 데실, 또는 이들의 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분으로서 용어 "아릴" 또는"아릴기"는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐, 치환된 페닐뿐만 아니라, 접합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 및 인다닐 등을 포함하나, 이에 제한지 않는다. 예를 들어, 상기 "아릴" 또는"아릴기"는 5개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재할 수 있고, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로(공명) 존재할 수 있다. 상기 "아릴" 또는"아릴기"는 임의로 할로겐, 예컨대 F, Br, Cl 또는 I, 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 히드록시, 카복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)_m (m=O, 1, 2) 또는 티올을 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 "아릴" 또는"아릴기"는 페닐, 상기한 바와 같이 치환된 페닐, 페닐, 나프틸, 또는 상기한 바와 같이 치환된 나프틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분으로서 용어 "헤테로아릴" 또는"헤테로아릴기"는 탄소 원자가 아닌 원자를 하나 이상 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리를 의미하며, 예를 들어, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조디옥시닐, 안다졸릴, 이소인돌리닐, 인덴일, 퀴놀리닐 및 벤조티오펜일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"는 5개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재할 수 있고, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로(공명) 존재할 수 있다. 또한, "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"는 상기 "아릴" 또는 "아릴기"에서 설명한 바와 동일하게 치환될 수 있다.

본원 명세서 전체에서, "알콕시" 또는"알콕시기"는 상기 정의된"알킬기"와 산소 원자가 결합된 알콕시기를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "아민" 또는 "아민기"는 -NH₂를 의미하며, 또한, 상기 "아민기"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카보닐 또는 카복실로 임의로 치환될 수 있다.

퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물

본원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R₁은 수소, 할로겐, -C_{1- 6}알킬 또는 -O-C_{1- 6}알킬이고,

R₂는 수소, 할로겐 또는 -NH₂이고, 여기서, -NH₂의 하나 이상의 수소는 선택적으로 R₄로 치환될 수 있으며,

R₃는 수소, 할로겐, C_{6- 12}아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{6- 12}아릴아미노, C_{3- 12}헤테로아릴아미노, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐, C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C_{6- 12}아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{6- 12}아릴아미노, C_{3- 12}헤테로아릴아미노, C_{3- 10}시클로알킬 C_{3- 10}시클로알케닐, 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 또는 =O로 치환될 수 있으며,

R₄는 할로겐, C_{1- 6}알킬, -C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬) 또는 -(C=O)-(C_{2- 6}알케닐)이고,

R₅는 -CN, -NO₂, 할로겐, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-R_a, -(C=O)-R_b, -(C=O)O-R_b, -NR_cR_d, -SO₂-R_b, C_6-12 아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_6-12 아릴, C_3-12헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R_e로 치환될 수 있으며,

R_a는 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-C_{1- 6}알킬, -O-CF₃ 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_b는 수소, -NR_cR_d, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬), -(C=O)-(C_2-6알케닐), -(C=O)-(C_{3- 10}시클로알킬), -(C=O)-(C_{3- 10}헤테로시클로알킬) 또는 -SO₂-(C_2-6알킬)이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬), -(C=O)-(C_{2- 6}알케닐), -(C=O)-(C_{3- 10}시클로알킬), -(C=O)-(C_{3- 10}헤테로시클로알킬) 및 -SO₂-(C_{2- 6}알킬)은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_e는 할로겐, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-C_{1- 6}알킬, -(C=O)-R_b, -(C=O)O-R_b, C_6-12아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬는 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_1-6알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

상기 C_{3- 12}헤테로아릴, C_{3- 12}헤테로아릴아미노 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함한다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R₁은 구체적으로 수소, -C_{1- 3}알킬 또는 -O-C_1-3알킬일 수 있고, 바람직하게는 수소, -CH₃ 또는 -O-CH₃이고, 더 바람직하게는 수소 또는 -O-CH₃이다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R₂는 구체적으로 수소, Br 또는 -NH₂일 수 있다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R₃는 구체적으로 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 벤조디옥시닐, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 피리다지닐아미노, 피리디닐아미노, 페닐, 인덴일, 나프탈렌일, 페닐아미노, 피페리디닐 또는 시클로프로필일 수 있고, 더 구체적으로는 퓨란-3-일, 티오펜-2-일, 피라졸-4-일, 피라진-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조티오펜-2-일, 디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다졸-6-일, 이소인돌린-5-일, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 피리다진-3-일아미노, 페닐, 인덴-5-일, 나프탈렌-2-일, 페닐아미노, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일 또는 시클로프로필일 수 있고, 바람직하게는 페닐, 피리미디닐 또는 피리디닐이다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R₄는 구체적으로 -(C=O)-(C_{1- 3}알킬) 또는 -(C=O)-(C_2-3알케닐)일 수 있다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R_a는 구체적으로 C_{1- 3}알킬, 페닐 또는 몰폴리닐일 수 있다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R_b는 구체적으로 수소, -NH₂, -NH(CH₃), C_{1- 3}알킬 또는 C_{2- 3}알케닐일 수 있다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R_c는 구체적으로 수소, C_{1- 3}알킬, -(C=O)-(C_1-3알케닐), -(C=O)-(C_{3- 6}시클로알킬) 또는 -SO₂-(C_{1- 3}알킬)이고, R_d는 구체적으로 수소 또는 C_{1- 3}알킬일 수 있다.

본원의 화학식 I의 화합물에서, R_e는 구체적으로 C_{1- 3}알킬, -OH, -O-C_{1- 3}알킬, -COOH, -COOCH₃ 또는 몰폴리닐일 수 있다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 -O-C_{1- 3}알킬이고,

R₂는 수소이고,

R₃는 퓨란일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐 또는 피페리디닐이고, 상기 퓨란일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐 또는 피페리디닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 또는 =O로 치환될 수 있다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 -O-CH₃이고,

R₂는 수소이고,

R₃는 피리미디닐이고, 상기 피리미디닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 로 치환될 수 있고,

R₅는 -O-R_a 이고,

R_a는 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 -O-CF₃로 치환될 수 있다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 수소, -C_{1- 3}알킬 또는 -O-C_{1- 3}알킬이고,

R₂는 Br이고,

R₃는 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프탈렌일 또는 시클로프로필이고, 상기 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프탈렌일 또는 시클로프로필은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 또는 =O로 치환될 수 있다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 수소, 할로겐, -C_{1- 3}알킬 또는 -O-C_{1- 3}알킬이고,

R₂는 -NH₂이고, 여기서, -NH₂의 하나 이상의 수소는 선택적으로 R₄로 치환될 수 있으며,

R₃는 퀴놀리닐, 나프탈렌일, 벤조디옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 시클로프로필, 이소인돌린일, 인덴일, 인다졸릴, 페닐, 페닐아미노, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리디닐아미노, 피리미딘 또는 피페리딘이고, 상기 퀴놀리닐, 나프탈렌일, 벤조디옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 시클로프로필, 이소인돌린일, 인덴일, 인다졸릴, 페닐, 페닐아미노, 피라진, 피리다진, 피리딘, 피리디닐아미노, 피리미딘 및 피페리딘은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 또는 =O로 치환될 수 있다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 수소이고,

R₂는 -NH₂이고,

R₃는 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 R₅로 치환될 수 있고,

R₅는 -O-R_a 또는 C_{1- 6}알킬이고, 상기 C_{1- 6}알킬은 하나 이상의 수소가 R_e로 치환될 수 있으며,

R_a는 페닐 또는 피페리디닐이고, 상기 페닐 또는 피페리디닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 3}알킬로 치환될 수 있으며,

R_e는 몰폴린이다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 -O-CH₃이고,

R₂는 -NH₂이고,

R₃는 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 상기 피리미디닐 또는 피리니딜은 비치환되거나 R₅로 치환될 수 있고,

R₅는 할로겐 또는 C_{1- 3}알킬 이고, 상기 C_{1- 3}알킬은 R_e로 치환될 수 있으며,

상기 R_e는 할로겐이다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 수소, C_{1- 3}알킬 또는 -O-C_{1- 3}알킬이고,

R₂는 수소, Br 또는 -NH₂이고,

R₃는 퀴놀리닐, 나프탈렌일, 인덴일, 벤조디옥시닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 이소인돌린일, 인다졸릴, 페닐아미노, 피라지닐, 피리다지닐아미노, 피페리디닐 또는 시클로프로필이고, 상기 퀴놀리닐, 나프탈렌일, 인덴일, 벤조디옥시닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 이소인돌린일, 인다졸릴, 페닐아미노, 피라지닐, 피리다지닐아미노, 피페리디닐 및 시클로프로필은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅ 또는 =O로 치환될 수 있다.

R₄는 -(C=O)-(C_{1- 3}알킬) 또는 -(C=O)-(C_{1- 3}알케닐)이고,

R₅는 -CN, -NO₂, 할로겐, C_{1- 6}알킬, C_{1- 6}알케닐, -OH, -O-R_a, -(C=O)-R_b, -(C=O)O-R_b, -NR_cR_d, -SO₂-R_b, C_6-12 아릴, C_{3- 12}헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{1- 6}알케닐, C_6-12 아릴, C_3-12헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬 은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R_e로 치환될 수 있으며,

R_a는 C_{1- 6}알킬, C_{1- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 R_a는 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, C_{1- 6}알케닐, -OH, -O-C_{1- 6}알킬, -O-CF₃ 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_b는 수소, -NR_cR_d, C_{1- 6}알킬, C_{1- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬), -(C=O)-(C_2-6알케닐), -(C=O)-(C_{3- 10}시클로알킬), -(C=O)-(C_{3- 10}헤테로시클로알킬) 또는 -SO₂-(C_2-6알킬)이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -(C=O)-(C_{1- 6}알킬), -(C=O)-(C_{2- 6}알케닐), -(C=O)-(C_{3- 10}시클로알킬), -(C=O)-(C_{3- 10}헤테로시클로알킬) 및 -SO₂-(C_{2- 6}알킬)은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R_e는 할로겐, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH, -O-C_{1- 6}알킬, -(C=O)-R_b, -(C=O)O-R_b, C_6-12아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 또는 C_{3- 10}헤테로시클로알킬이고, 여기서 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, C_{6- 12}아릴, C_3-12 헤테로아릴, C_{3- 10}시클로알킬, C_{3- 10}시클로알케닐 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬는 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_1-6알킬, C_{2- 6}알케닐, -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

상기 C_{3- 12}헤테로아릴 및 C_{3- 10}헤테로시클로알킬은 O, N 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함할 수 있다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 있어서,

R₁은 수소 또는 -O-CH₃이고,

R₂는 수소 또는 -NH₂이고,

R₃는 페닐, 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R₅로 치환될 수 있고,

R₅는 할로겐, C_{1- 3}알킬, -O-R_a이고, 상기 C_{1- 3}알킬은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 R_e로 치환될 수 있으며,

R_a는 페닐 또는 피페리디닐이고, 상기 페닐 또는 피페리디닐은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 C_{1- 3}알킬 또는 O-CF₃로 치환될 수 있으며,

R_e는 할로겐 또는 몰폴리닐이다.

본원의 구체적인 실시양태에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 [표 1]에 표시된 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

[표 1]

본원의 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 [표 2]에 표시된 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염일 수 있다.

[표 2]

본원에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.

상기 화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 의 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.

퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법

본원은 화학식 I 의 화합물, 이의 입체 이성질떼 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 1 종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

상기 화학식 I의 화합물은 앞서 기술한 바와 같으며, 중복되는 부분은 상세한 설명을 생략한다.

상기 담체는 예를 들어, 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 조성물은 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제 등의 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 결합제는 예를 들어, 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 붕해제는 예를 들어, 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 윤활제는 예를 들어, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 pH 조절제는 예를 들어, 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 산화방지제는 예를 들어, 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물은 부작용이 적고 효과적으로 TGase2를 저해시키는 작용 효과를 나타내므로, 이에 따라 본원의 조성물은 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용도로 사용될 수 있다. 그러나 본원 화학식 I의 화합물의 용도가 이에 제한되지는 않는다.

본원은 화학식 I 의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 화학식 I의 화합물은 앞서 기술한 바와 같으며, 중복되는 부분의 기재는 상세한 설명을 생략한다.

본원의 구체적인 일 실시양태에 있어서, TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 상기 장애 또는 질환은 염증성 질환, 신경계 질환, 암, 신장실질 질환, 섬유화증 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 염증성 질환은 예를 들어, 퇴행성 관절염, 당뇨병, 자가면역 근육염, 동맥경화, 크론병, 염증성 위궤양, 뇌졸증, 간경과, 뇌막염, 비염, 결막염, 천식, 염증성 피부질환, 염증성 장질환, 류마티스 염증성 질환 또는 사구체신염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 신경계 질환은 예를 들어, 알츠하이머 질환, 치매, 파킨슨병 또는 헌팅턴병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 암은 예를 들어, 대장암, 소장암, 직장암, 결장암, 항문암, 식도암, 위암, 췌장암, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 폐암, 임파선암, 갑상선암, 전립선암, 혈액암, 피부암, 뇌종양, 신장암 또는 방광암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 섬유화증은 예를 들어 폐 섬유화증 또는 간 섬유화증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원의 바람직한 일 실시양태에 있어서, TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환은 암이며, 보다 바람직하게는 신장암, 뇌암 또는 위암이다.

본원의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 TGase 2 활성 억제 방법을 제공한다. 상기 대상체는 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원의 일 양태에서, 대상체에서 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물의 제조방법

본원은 화학식 I 의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 그러나 상기 기술한 화학식 I 의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원의 제조방법으로 제조된 것에 한정되는 것은 아니다.

본원의 구제적인 일 실시양태에서, 화학식 I 로 표시되는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법은 [반응식 1]과 같으며, 통상의 기술자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.

[반응식 1]

상기 [반응식 1]에 도시된 바와 같이, 화학식 1-1의 화합물을 질산과 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 합성하고, 이후, Pd/C H₂ 환원반응으로 화학식 1-3의 화합물을 합성한다. 화학식 1-3의 화합물을 (E)-3-에톡시아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 1-4의 화합물을 합성하고, 황산 용액에 화학식 1-4의 화합물을 적가하여 반응시켜 화학식 1-5의 화합물을 합성한다. 피리딘 및 디메틸포름아마이드(DMF) 용액에 화학식 1-5의 화합물을 용해시키고, 포스포러스 옥시클로라이드(POCl₃)를 적가하여 화학식 1-6의 화합물을 합성한다. 그리고 R-보론산 피나콜 에스터(

) 또는 R-보레이트(

)를 사용하여 스즈키 반응(Suzuki reaction)으로 마이크로웨이브를 사용하여 화학식 1-7의 화합물을 합성한다. 최종적으로, 화학식 1-7의 화합물을 아세토니트릴(ACN)에 용해시킨 후, 질산세륨암모늄(Ceric ammonium nitrate, CAN) 수용액을 적가하여 화합식 1-8의 화합물을 합성할 수 있다.

또한, 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1-8의 화합물에 브롬을 반응시켜 화학식 1-9의 화합물을 합성할 수 있다.

또한, 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1-9의 화합물에 소듐 아자이드(NaN₃)를 적가하여 화학식 1-10의 화합물을 합성한 후, 화학식 1-10의 화합물을 Pd/C, H₂ 환원반응하거나, 소듐보로하이드라이드(NaBH₄)로 환원하여 화학식 1-11의 화합물을 합성할 수 있다.

본원의 구제적인 일 실시양태에서, 화학식 I 로 표시되는 퀴놀린-5,8-디온 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법은 [반응식 2]와 같으며, 통상의 기술자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.

[반응식 2]

상기 [반응식 2]에 도시된 바와 같이, 화학식 10-1의 화합물을 질산과 반응시켜 화학식 10-2의 화합물을 합성하고, 이후, Pd/C H₂ 환원반응으로 화학식 10-3의 화합물을 합성한다. 화학식 10-3의 화합물을 아세틸클로라이드와 반응시켜 화학식 10-4의 화합물을 합성하고, 화학식 10-4의 화합물을 H₂O과 반응시켜 화학식 10-5의 화합물을 합성한다. 화학식 10-5의 화합물을 벤질브로마이드(BnBr)와 반응시켜 화학식 10-6의 화합물을 합성하고, 화학식 10-6의 화합물에 mCPBA를 적가하여 화학식 10-7의 화합물을 합성한 후, POCl₃를 적가하여 화학식 10-8의 화합물을 합성한다. 그리고 트리클로로보란 및 디메틸 설판염을 적가하여 화학식 10-9의 화합물을 합성하고, 프레미염을 적가하여 화학식 10-10의 화합물을 합성한다. 최종적으로 R-보론산 피나콜 에스터(

) 또는 R-보레이트(

)를 사용하여 스즈키 반응(Suzuki reaction)으로 마이크로웨이브를 사용하여 화학식 10-11의 화합물을 합성할 수 있다.

또한, 상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 10-11의 화합물을 탈사레틸화하여 화학식 10-12의 화합물을 합성할 수 있다.

이하, 본원에 대하여 아래에서 제조예, 실시예 및 실험예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

[ 제조예 ] 중간체 화합물의 제조

제조예 1: 2 - 클로로 -5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6의 화합물)의 제조

단계 1: 1 ,2,4- 트리메톡시 -5-니트로벤젠 (화학식 1-2 의 화합물)의 제조

60 % 질산 (100 ml)이 용해되어 있는 물 (300 ml)을 0 ℃로 냉각시킨 후, 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 (5 g, 25.5 mmol)를 천천히 적가하여 녹이고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 여과하고 물로 세정한 다음, 건조하여 노란색 고체 화합물 (화학식 1- 2)을 수득하였다.

단계 2: 2 ,4,5- 트리메톡시아닐린 (화학식 1-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된1,2,4-트리메톡시-5-니트로벤젠 (화학식 1-2, 3.75 g, 17.6 mmol)을 에틸아세테이트(EtOAc)/메탄올(MeOH) (5/1)에 용해시킨 후, Pd/C (0.2 eq)를 적가하고 수소풍선기류 하에 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 건조시켜 베이지색 고체 화합물 (화학식 1- 3)을 수득하였다.

단계 3: 3 - 에톡시 -N-(2,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴아미드 (화학식 1-4 의 화합물)의 제조

단계 2에서 합성된2,4,5-트리메톡시아닐린 (화학식 1-3, 3.22 g, 17.6 mmol)과 피리딘 (4.26 ml, 52.7 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (300 ml)에 녹이고 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, 디클로로메탄 (3 ml)에 용해된 (E)-3-에톡시아크릴로일클로라이드 (2.84 g, 21.1 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하였다. MPLC (헥산/에틸아세테이트) (5/1)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 1- 4)을 수득하였다.

단계 4: 5 ,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2(1H)-온 (화학식 1-5 의 화합물)의 제조

황산 (33.7 ml, 633 mmol)에 단계 3에서 합성된 3-에톡시-N-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴아미드 (화학식 1-4, 3.55 g, 12.65 mmol)를 천천히 적가하여 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음물을 넣어 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄을 이용하여 3 차례에 걸쳐 추출하였다. 이후, 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 MgSO₄로 건조한 다음, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정으로 정제하여 고체 화합물 (화학식 1- 5)를 수득하였다.

단계 5: 2 - 클로로 -5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6 의 화합물)의 제조

단계4에서 합성된 5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (화학식 1-5, 2.3 g, 9.78 mmol), 피리딘 (0.791 ml, 9.78 mmol) 및 디메틸포름아미드 (DMF) (40 ml)를 클로로벤젠 (100 ml)에 용해시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드 (5.47 ml, 58.7 mmol)를 적가하고 반응 혼합액을 3시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 3차례 추출하였다. 유기층을 브라인 및 포화 NaHCO₃수용액으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정으로 정제하여 고체 화합물 (화학식 1- 6)을 수득하였다.

제조예 2: N-(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐) 시클로프로판카복사미드 (화학식 2-3의 화합물)의 제조

단계 1: N-(3- 브로모페닐 ) 시클로프로판카복사미드 (화학식 2-2 의 화합물)의 제조

3-브로모아닐린 (화학식 2-1, 1.5 g, 8.72 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (3.05 ml, 17.44 mmol, 2 eq)을 0 ℃에서 적가하고 동일 온도에서 5분간 교반하였다. 이후, 사이클로프로판카보닐클로라이드 (0.912 g, 8.72 mmol, 1 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반한 후, H₂O로 반응을 종결하고, 유기층을 감압하여 용매를 제거하여 고체 화합물 (화학식 2- 2)를 수득하였다.

단계 2: N-(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐) 시클로프로판카복사미드 (화학식 2-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 N-(3-브로모페닐)시클로프로판카복사미드 (화학식2 -2, 2.1 g, 8.73 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.57 g, 26.2 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (0.713 g, 0.873 mmol, 0.1 eq) 및 B₂Pin₂ (6.65 g, 26.2 mmol, 3 eq)를 디메틸 설폭시드 (DMSO)(20 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 2- 3)을 수득하였다.

제조예 3: 5 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-온 (화학식 3-2의 화합물)의 제조

5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (화학식3 -1, 1 g, 4.74 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.37 g, 14.22 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (0.384 g, 0.47 mmol, 0.1 eq) 및 B₂Pin₂ (2.41 g, 9.48 mmol, 3 eq)를 DMF (25 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 3- 2)을 수득하였다.

제조예 4: 4 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-온 (화학식 4-2의 화합물)의 제조

4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (화학식4 -1, 1 g, 4.74 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.37 g, 14.22 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (0.384 g, 0.47 mmol, 0.1 eq), B₂Pin₂ (2.41 g, 9.48 mmol, 3 eq)를 DMF (25 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/디에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 4- 2)을 수득하였다.

제조예 5: 2 - 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 이소인돌린 -1-온 (화학식 5-3의 화합물)의 제조

단계 1: 5 - 브로모 -2- 메틸이소인돌린 -1-온 (화학식 5-2 의 화합물)의 제조

메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (화학식5 -1, 2.5 g, 8.12 mmol)를 2M 메탄아민 (122 ml, 244 mmol, 30 eq)에 용해시킨 후, 18시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 5- 2)을 수득하였다.

단계 2: 2 - 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 이소인돌린 -1-온 (화학식 5-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 (화학식5 -2, 2.1 g, 9.20 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.26 g, 23 mmol, 2.5 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (0.225 g, 0.28 mmol, 0.03 eq) 및 B₂Pin₂ (2.34 g, 9.20 mmol, 1 eq)를 1,4-디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 100 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 5- 3)을 수득하였다.

제조예 6: 1 -이소프로필-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-인다졸 (화학식 6-2의 화합물) 및 2-이소프로필-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸 (화학식 6-3의 화합물)의 제조

6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (화학식 6-1, 2 g, 8.19 mmol)을 DMF (20 ml)에 용해시킨 후, 2-브로모프로판 (2.3 ml, 24.58 mmol, 3 eq) 및 포타슘카보네이트(3.4 g, 24.58 mmol, 3 eq)를 적가하여 85 ℃에서 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 6-2, 6-3)을 각각 수득하였다.

제조예 7: 2 - 메틸 -5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일) 벤조[d]티아졸 (화학식 7-2의 화합물)의 제조

5-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (화학식7 -1, 0.5 g, 2.19 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.753 g, 7.67 mmol, 3.5 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (0.179 g, 0.22 mmol, 0.1 eq), B₂Pin₂ (0.612 g, 2.41 mmol, 1.1 eq)를 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시켰다. 100 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 7- 2)을 수득하였다.

제조예 8: 시클로프로필 (3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)메탄온 (화학식 8-2의 화합물)의 제조

(3-브로모페닐)(시클로프로필)메탄온 (화학식8 -1, 0.5 g, 2.22 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.654 g, 6.66 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (91 mg, 0.11 mmol, 0.05 eq) 및 B₂Pin₂ (0.621 g, 2.44 mmol, 1.1 eq)를 1,4-디옥산 (10 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하여, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 90:10)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 8- 2)을 수득하였다.

제조예 9: 2 -(3',4'- 디메톡시비페닐 -3-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 (화학식 9-3의 화합물)의 제조

단계 1: 3 '- 브로모 -3,4- 디메톡시 -1,1'-비페닐 (화학식 9-2 의 화합물)의 제조

1-브로모-3-아이오도벤젠 (화학식9 -1, 1 g, 3.53 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 녹인 후, 에탄올 (3 ml)에 녹인 (3,4-디메톡시페닐)보론산 (1.29 g, 7.07 mmol, 2 eq)과 2M Na₂CO₃ 수용액 (3 eq)을 적가하여 10분간 질소기류 하에서 교반하였다. 이후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (144 g, 0.18 mmol, 0.05 eq)를 용해시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 90:10)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 9- 2)을 수득하였다.

단계 2: 2 -(3',4'- 디메톡시비페닐 -3-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 (화학식 9-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 3'-브로모-3,4-디메톡시-1,1'-비페닐 (화학식 9-2, 0.538 g, 1.84 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.54 g, 5.51 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (15 mg, 0.018 mmol, 0.01 eq), B₂Pin₂ (0.699 g, 2.75 mmol, 1.5 eq)를 DMSO (10 ml)에 용해시켰다. 80 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 9- 3)을 수득하였다.

제조예 10: 1 - 시클로프로필 -4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)피페리딘 (화학식 10-3의 화합물)의 제조

단계 1: 4 -(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)피페리딘 (화학식 10-2 의 화합물)의 제조

tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리 딘-1-카복실레이트 (화학식 10-1, 2 g, 5.16 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml)에 녹인 후, 트리플로오로아세트산 (TFA)(7.96 ml, 103 mmol, 20 eq)을 상온에서 적가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O로 반응 혼합물의 반응을 종결하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 유기층을 감압하여 용매를 제거하여 목표 화합물 (화학식 10- 2)을 수득하였다.

단계 2: 1 - 시클로프로필 -4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)피페리딘 (화학식 10-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘 (화학식10 -2, 953 mg, 3.28 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (THF) (20 ml) 및 메탄올 (20 ml)에 녹인 후, (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (3.3 ml, 16.42 mmol, 5 eq) 및 아세트산 (0.376 ml, 26.2 mmol, 3 eq)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 소듐시아노보로하이드리드 (0.516 g, 8.21 mmol, 2.5 eq)를 적가하고 교반하였다. NaHCO₃ 포화 수용액으로 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 MgSO₄로 건조한 다음, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 10- 3)을 수득하였다.

제조예 11: 포타슘 트리플루오로 (2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )피리미딘-5-일)보레이트 (화학식 11-4의 화합물)의 제조

단계 1: 5 - 브로모 -2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )피리미딘 (화학식 11-3 의 화합물)의 제조

5-브로모-2-아이오도피리미딘(화학식 11-1, 0.5 g, 1.76 mmol)을 DMSO (23 ml)에 녹인 후, 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (화학식 11-2, 0.341 ml, 2.63 mmol, 1.5 eq) 및 K₂CO₃ (485 mg, 3.51 mmol, 2 eq)을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 상온까지 냉각하였다. H₂O로 반응 혼합물의 반응을 종결하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 유기층을 감압하여 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 90:10)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 11- 3)을 수득하였다.

단계 2: 포타슘 트리플루오로 (2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )피리미딘-5-일)보레이트 (화학식 11-4 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 5-브로모-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피리미딘 (화학식 11-3, 386 mg, 1.15 mmol)을 THF (10 ml)에 녹인 후, -78 ℃로 냉각시키고, 1.6M n-부틸리튬 (1.30 ml, 2.07 mmol, 1.8 eq)을 적가하였다. 이후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (0.535 ml, 2.30 mmol, 2 eq)를 동일 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 0 ℃까지 온도를 올리고 4.5M 포타슘 수소디플루오라이드 수용액 (0.768 ml, 3.46 mmol, 3 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올에 녹인 후 여과하고, 여액을 감압하여 목표 화합물 (화학식 11-4)을 수득하였다.

제조예 12: 포타슘 트리플루오로(2-페녹시피리미딘-5-일)보레이트 (화학식 12-3의 화합물)의 제조

단계 1: 5 - 브로모 -2- 페녹시피리미딘 (화학식 12-2 의 화합물)의 제조

5-브로모-2-아이오도피리미딘 (화학식 4-1, 0.5 g, 1.76 mmol)을 DMSO (25 ml)에 녹인 후, 페놀 (화학식 12-1, 0.232 ml, 2.63 mmol, 1.5 eq) 및 K₂CO₃ (485 mg, 3.51 mmol, 2 eq)을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후 상온까지 냉각하였다. H₂O로 반응 혼합물의 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 유기층을 감압하여 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 90:10)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 12- 2)을 수득하였다.

단계 2: 포타슘 트리플루오로(2-페녹시피리미딘-5-일)보레이트 (화학식 12-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 5-브로모-2-페녹시피리미딘 (화학식 12-2, 412 mg, 1.64 mmol)을 THF (10 ml)에 녹인 후, -78 ℃로 냉각시키고, 1.6M n-부틸 리튬 (1.85 ml, 2.95 mmol, 1.8 eq)을 적가하였다. 이후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (0.762 ml, 3.28 mmol, 2 eq)를 동일 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 0 ℃까지 온도를 올리고 4.5M 포타슘수소디플루오라이드 수용액 (1.1 ml, 4.92 mmol, 3 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올에 녹인 후 여과하고, 여액을 감압하여 목표 화합물 (화학식 12- 3)을 수득하였다.

제조예 13: 포타슘 트리플루오로 (2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 보레이트 (화학식 13-2의 화합물)의 제조

제조예 12의 단계 2에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 5-브로모-2-페녹시피리미딘 (화학식 12-2) 대신 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (화학식 13-1)을 사용하여 목표 화합물 (화학식 13- 2)을 수득하였다.

제조예 14: 포타슘 트리플루오로(퀴놀린-2-일)보레이트 (화학식 14-2의 화합물)의 제조

2-브로모퀴놀린 (화학식 14-1, 1 g, 4.81 mmol)을 THF (20 ml)에 녹인 후, -78 ℃로 냉각시키고, 1.6M n-부틸리튬 (5.41 ml, 8.65 mmol, 1.8 eq)을 천천히 적가하였다. 이후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (2.23 ml, 9.61 mmol, 2 eq)를 동일 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 0 ℃까지 온도를 올리고 1M 포타슘수소디플루오라이드 수용액 (14.42 ml, 14.42 mmol, 3 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올에 녹인 후 여과하고, 여액을 감압하여 목표 화합물 (화학식 14- 2)을 수득하였다.

제조예 15: 포타슘 트리플루오로(5-메톡시피리딘-2-일)보레이트 (화학식 15-2의 화합물)의 제조

제조예 14에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 2-브로모퀴놀린 (화학식 14- 1)대신 2-브로모-5-메톡시피리딘 (화학식 15- 1)을 사용하여 목표 화합물 (화학식 15- 2)을 수득하였다.

제조예 16: 2 - 메톡시 -6-( 트리부틸스태닐 ) 피라진 (화학식 16-2의 화합물)의 제조

2-브로모-6-메톡시피라진 (화학식 16-1, 50 mg, 0.27 mmol) 및 Pd(Ph₃)₄ (15 mg, 0.013 mmol, 0.05 eq)을 톨루엔 (1 ml)에 용해시킨 후, 헥사부틸디티안산 (153 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq)을 적가하여 110 ℃ 에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 셀라이트로 여과한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 16- 2)을 수득하였다.

제조예 17: N-(2-(2- 플루오로페닐 )-5,8- 디옥소 -5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드 (화학식 17-10의 화합물)의 제조

단계 1: 5 - 클로로 -7- 니트로퀴놀린 -8-올 (화학식 17-2 의 화합물)의 제조

5-클로로퀴놀린-8-올 (화학식 17-1, 20g, 111mmol)을 황산 (100 ml)에 용해시킨 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 70 % 질산 (8.53 ml, 134 mmol, 1.2 eq)을 천천히 내부온도가 2 ℃ 이상이 되지않도록 적가하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음물을 제거하여 실온까지 온도를 올려 4 시간 더 교반하였다. 반응종결 후, 얼음물 적가하고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 노란색 고체를 여과하고 물로 세정한 다음, 건조하여 목표 화합물 (화학식 17- 2)을 수득하였다.

단계 2: 7 - 아미노퀴놀린 -8-올 (화학식 17-3 의 화합물)의 제조

단계1에서 합성된 5-클로로-7-니트로퀴놀린-8-올 (화학식 17-2, 15 g, 68 mmol)을 메탄올 (400 ml)에 용해시킨 후, Pd/C (0.1 eq)를 적가하고 수소풍선기류 하에 상온에서 3 일간 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 건조시켜 고체 화합물 (화학식 17- 3)을 수득하였다.

단계 3: 7 - 아세트아미도퀴놀린 -8-일 아세테이트 (화학식 17-4 의 화합물)의 제조

단계 2에서 합성된 7-아미노퀴놀린-8-올 (화학식 17-3, 11 g, 68.7 mmol, 1 eq)을 THF (300 ml)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (48 ml, 275 mmol, 4 eq)을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후, THF (43 ml)에 용해시킨 아세틸클로라이드 (12 ml, 172 mmol, 2.5 eq)를 동일 온도에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 건조한 다음, 디클로로메탄에 녹인 후 물로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 목표 화합물 (화학식 17- 4)을 수득하였다.

단계 4: N-(8- 하이드록시퀴놀린 -7-일) 아세트아마이드 (화학식 17-5 의 화합물)의 제조

단계 3에서 합성된 7 -아세트아미도퀴놀린-8-일 아세테이트 (화학식 17-4, 15 g, 62 mmol)를 메탄올 (400 ml)에 용해시킨 후, H₂O (40 ml)을 적가하여 1시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 건조하여 목표 화합물 (화학식 17- 5)을 수득하였다.

단계 5: N-(8-( 벤질옥시 )퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-6 의 화합물)의 제조

단계 4에서 합성된 N-(8-하이드록시퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-5, 14 g, 68 mmol)를 DMF (200 ml)에 용해 시킨 후, 포타슘카보네이트 (14 g, 102 mmol, 1.5 eq), 벤질브로마이드 (12 ml, 102 mmol, 1.5 eq)를 적가하고, 50 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄에 녹여 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 건조시켰다. 그 후, MPLC (헥산/에틸아세테이트)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 17- 6)을 수득하였다.

단계 6: 7 - 아세트아미도 -8-( 벤질옥시 )퀴놀린 1- 옥사이드 (화학식 17-7 의 화합물)의 제조

단계 5에서 합성된 N-(8-(벤질옥시)퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-6, 14 g, 47 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (140 ml)에 용해 시킨 후, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)(16 g, 95 mmol, 2 eq)을 적가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 건조시켰다. 이후, MPLC(디클로로메탄/메탄올)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 17- 7)을 수득하였다.

단계 7: N-(8-( 벤질옥시 )-2- 클로로 퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-8 의 화합물)의 제조

단계 6에서 합성된 7-아세트아미도-8-(벤질옥시)퀴놀린 1-옥사이드 (화학식 17-7, 13 g, 42 mmol)를 클로로포름 (300 ml)에 용해시킨 후, 클로로포름 (3 ml)에 녹아있는 POCl₃ (4.7 ml, 50 mmol, 1.2 eq)를 적가하여 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류교반하고 냉각시킨 후, 얼음을 투입하고 pH가 12정도가 될 때까지 6 N NaOH을 천천히 적가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 목표 화합물 (화학식 17-8)을 수득하였다.

단계 8: N-(2- 클로로 -8- 하이드록시퀴놀린 -7-일)아세트아미드 (화학식 17-9 의 화합물)의 제조

단계 7에서 합성된 N-(8-(벤질옥시)-2-클로로 퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-8, 6 g, 17 mmol)를 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시킨 후, 2M 트리클로로보란 디메틸설파이드 (85 ml, 170 mmol, 10 eq)를 적가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화 수용액으로 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트)로 분리 및 정제하여 목표 화합물(화학식 17- 9)을 수득하였다.

단계 9: N- (2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로 퀴놀린-7-일) 아세트아미드 (화학식 17-10 의 화합물)의 제조

단계 8에서 합성된 N-(2-클로로-8-하이드록시퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-9, 3 g, 13 mmol)를 아세톤 (200 ml)에 용해시킨 후, NaH₂PO₄ 완충액 (0.3M, 200 ml)에 녹인 프레미염 (포타슘 니트로소디술포네이트)(5.57 g, 21 mmol, 1.6 eq)을 적가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 아세톤을 제거한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 솔리디파이로 정제하여 고체 화합물 (화학식 17- 10)을 수득하였다.

제조예 18: 4 ,4,5,5- 테트라메틸 -2-(4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (화학식 18-3의 화합물)의 제조

단계 1: 4 -(4- 브로모페녹시 ) 테트라하이드로 -2H-피란 (화학식 18-2 의 화합물)의 제조

4-브로모페놀 (화학식 18-1, 500 mg, 2.89 mmol), 4-하이드록시테트라히드로피란 (0.4 ml, 4.34 mmol, 1.5 eq) 및 트리페닐포스핀(PPh₃) (1.1 g, 4.34 mmol, 1.5 eq)을 톨루엔 (8 ml)에 용해시킨 후, 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD)(1.4 ml, 3.18 mmol, 1.1 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 45분간 교반시켰다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하고 디에틸에테르에 녹인 후, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액에 에틸아세테이트를 넣고 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 18- 2)을 수득하였다.

단계 2: 4 ,4,5,5- 테트라메틸 -2-(4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (화학식 18-3 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 4-(4-브로모페녹시)테트라하이드로-2H-피란 (화학식 18-2, 638 mg, 2.48 mmol), 포타슘 아세테이트 (731 mg, 7.44 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (203 mg, 0.25 mmol, 0.1 eq) 및 B₂Pin₂ (756 mg, 2.98 mmol, 1.2 eq)를 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시켰다. 100 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 18- 3)을 수득하였다.

제조예 19: 1 -이소프로필-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페녹시)피페리딘 (화학식 19-4의 화합물)의 제조

단계 1: 합성된 1-(4-(4- 브로모페녹시 )피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (화학식 19-1 의 화합물)의 제조

4-브로모페놀 (화학식 18-1, 500 mg, 2.89 mmol), 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (0.87 g, 4.34 mmol, 1.5 eq) 및 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.34 mmol, 1.5 eq)을 무수 THF (8 ml)에 용해시킨 후, DEAD (1.4 ml, 3.18 mmol, 1.1 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하고 디에틸에테르에 녹인 후, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액에 에틸아세테이트를 넣고 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 19- 1)을 수득하였다.

단계 2: 4 -(4- 브로모페녹시 )피페리딘 (화학식 19-2 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 1-(4-(4-브로모페녹시)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (화학식 19-1, 913 mg, 2.68 mmol)을 디클로로메탄 (DCM)(10 ml)에 용해시킨 후, TFA (5.1 ml, 67.1 mmol, 25 eq)를 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 녹여 NaHCO₃ 포화 수용액과 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 목표 화합물 (화학식 19- 2)을 수득하였다.

단계 3: 4 -(4- 브로모페녹시 )-1- 이소프로필피페리딘 (화학식 19-3 의 화합물)의 제조

단계 2에서 합성된 4-(4-브로모페녹시)피페리딘 (화학식 19-2, 200 mg, 0.78 mmol)을 THF (1 ml)/1,2-디클로로에탄 (2 ml)에 용해시킨 후, AcOH (3 방울), 아세톤 (0.25 ml, 3.36 mmol, 4.3 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (331 mg, 1.56 mmol, 2 eq)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 24시간 교반하고 NaHCO₃ 포화 수용액으로 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 물과 브라인으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 19- 3)을 수득하였다.

단계 4: 1 -이소프로필-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페녹시)피페리딘 (화학식 19-4 의 화합물)의 제조

단계 3에서 합성된 4-(4-브로모페녹시)-1-이소프로필피페리딘 (화학식 19-3, 145 mg, 0.49 mmol), 포타슘 아세테이트 (143 mg, 1.46 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (20 mg, 0.024 mmol, 0.05 eq) 및 B₂Pin₂ (148 mg, 0.58 mmol, 1.2 eq)를 DMSO (3 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 85 ℃로 2시간 동안 반응시켰다. 물로 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (디클로로메탄/메탄올)로 분리 및 정제하여 고체 화합물 (화학식 19- 4)을 수득하였다.

제조예 20: 4 -(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피리딘 (화학식 20-2의 화합물)의 제조

단계 1: 4 -(4- 브로모페녹시 )피리딘 (화학식 20-1 의 화합물)의 제조

NaH (42 mg, 1 mmol, 1.2 eq)를 용해시킨 DMF (3 ml)에 4-브로모페놀 (화학식 18-1, 150 mg, 0.87 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 동일 온도에서 5분간 교반시킨 후, 180 ℃에서 45분간 환류교반하였다. 반응 종결 후, 상온까지 냉각시켜 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 20- 1)을 수득하였다.

단계 2: 4 -(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피리딘 (화학식 20-2 의 화합물)의 제조

단계 1에서 합성된 4-(4-브로모페녹시)피리딘 (화학식 20-1, 109 mg, 0.44 mmol), 포타슘 아세테이트 (128 mg, 1.31 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (11 mg, 0.013 mmol, 0.03 eq) 및 B₂Pin₂ (133 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq)를 DMSO (3 ml)에 용해시켰다. 120 ℃로 온도를 높여 반응 혼합물을12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 20- 2)을 수득하였다.

제조예 21: 1 - 메틸 -4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피페리딘 (화학식 21-2의 화합물)의 제조

단계 1: 4 -(4- 브로모페녹시 )-1- 메틸피페리딘 (화학식 21-1 의 화합물)의 제조

제조예 19의 단계 2에서 합성된 4-(4-브로모페녹시)피페리딘 (화학식 19-2, 150 mg, 0.59 mmol)을 포름산 (3 ml)에 용해시킨 후, 포름알데하이드 (69 ul, 1.87 mmol, 3.2 eq)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 150 ℃로 5분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 에틸아세테이트에 용해시켰다. NaHCO₃ 포화 수용액과 브라인으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 목표 화합물 (화학식 21- 1)을 수득하였다.

단계 2: 1 - 메틸 -4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피페리딘 (화학식 21-2 의 화합물)의 제조

제조예 19의 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 4-(4-브로모페녹시)-1-이소프로필피페리딘 (화학식 19-3) 대신 4-(4-브로모페녹시)-1-메틸피페리딘 (화학식 21- 1)을 사용하여 목표 화합물 (화학식 21- 2)을 수득하였다.

제조예 22: 1 -에틸-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피페리딘 (화학식 22-2의 화합물)의 제조

단계 1: 4 -(4- 브로모페녹시 )-1- 에틸피페리딘 (화학식 22-1 의 화합물)의 제조

제조예 19의 단계 2에서 합성된 4-(4-브로모페녹시)피페리딘 (화학식 19-2, 150 mg, 0.59 mmol)을 THF (0.5 ml)/1,2-디클로로에탄(1 ml)에 용해시킨 후, AcOH (3 방울), 아세트알데하이드 (0.16 ml, 2.93 mmol, 5 eq), 소듐 트리아 세톡시보로하이드리드 (248 mg, 1.17 mmol, 2 eq)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 물과 브라인으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 목표 화합물 (화학식 22- 1)을 수득하였다.

단계 2: 1 -에틸-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 )피페리딘 (화학식 22-2 의 화합물)의 제조

제조예 19의 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 4-(4-브로모페녹시)-1-이소프로필피페리딘 (화학식 19-3) 대신 4-(4-브로모페녹시)-1-메틸피페리딘 (화학식 22- 1)을 사용하여 목표 화합물 (화학식 22- 2)을 수득하였다.

[ 실시예 ] 퀴놀린-5,8- 디온 유도체 화합물의 제조

실시예 1: 2 -(3- 아세틸페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온 의 제조

단계 1: 메틸 1-(3-(5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2일)페닐) 에탄온 의 제조

제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6, 1eq)을 디메틸에테르(DME)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 3-아세틸페닐보론산 (1.1eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2일)페닐)에탄온를 수득하였다.

단계 2: 2 -(3- 아세틸페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계1에서 합성된 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일)페닐)에탄온 (1 eq)를 소량의 아세토니트릴 (ACN)에 용해시킨 후, 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). MS 308(M+1).

실시예 2 내지 실시예 35

실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 3-아세틸페닐보론산 대신 하기 [표 3]에 나열된 R을 사용하여 실시예 2 내지 실시예 35의 화합물을 수득하였다.

[표 3]

실시예 36: 6 - 메톡시 -2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)퀴놀린의 제조

제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리 메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 1eq)을 THF:H₂O (4:1)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 및 K₂CO₃ (3 eq)를 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 70 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메틸피리미딘-5-일)퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메틸피리미딘-5-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후, 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). MS 267.95 (M).

실시예 37 내지 실시예 39

실시예 36에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 대신 하기 [표 4]에 나열된 R을 사용하여 실시예 37 내지 실시예 39의 화합물을 수득하였다.

[표 4]

실시예 40: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 1 -(3-(5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2-일) 페닐) 프로프 -2-엔-1-온의 제조

실시예 1의 단계1에서 합성된 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일)페닐)에탄온 (1 eq)을 테트라하이드로퓨란 (THF)에 용해시킨 후, 파라포름알데하이드 (2 eq), 디이소프필아민, 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 (1 eq) 및 트리플로오로아세트산(TFA) (0.1 eq)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3일간 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일) 페닐)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.

단계 2: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 1의 단계 2에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일)페닐)에탄온 대신 본 실시예 단계1에서 합성된 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일)페닐)프로프-2-엔-1-온을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). MS 320(M+1).

실시예 41: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2- 페닐퀴놀린의 제조

제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6, 1eq)을 DME에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 (1.1eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가한 다음 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-페닐퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-페닐퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후, 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq)수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)

단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에서 브로민(Br₂) (1.1 eq)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 4.36 (s, 3H). MS 345.60(M+1).

실시예 42 내지 실시예 67

실시예 45에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 대신 하기 [표 5]에 나열된 R을 사용하여 실시예 42 내지 실시예 67의 화합물을 수득하였다.

[표 5]

실시예 68: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린의 제조

제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 1eq)을 THF:H₂O (4:1)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 피리미딘-5-일보론산 및 K₂CO₃ (3 eq)을 실온에서 적가하고, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 70 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에서 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H). MS 347.95 (M+1).

실시예 69 및 실시예 70

실시예 68에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 피리미딘-5-일보론산 대신 하기 [표 6]에 나열된 R을 사용하여 실시예 69 및 실시예 70의 화합물을 수득하였다.

[표 6]

실시예 71: 3 -(7- 브로모 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 1: 메틸 3-(7- 브로모 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디히드로 퀴놀린-2-일)벤조에이트의 제조

실시예 41에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 대신 3-(메톡시카보닐)페닐보론산을 사용하여 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로 퀴놀린-2-일)벤조에이트를 수득하였다.

단계 2: 3 -(7- 브로모 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤즈아미드의 제조

단계 1에서 합성된 메틸 3-(7-브로모-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로 퀴놀린-2-일)벤조에이트를 7M의 암모니아가 녹아있는 메탄올 용액에 용해시킨 후, 소듐시아나이드 (0.1 eq)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC (디클로로메탄/메탄올; 98:2)로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). MS 388.80(M+1).

실시예 72: 7 - 브로모 -6- 에톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 5 ,7- 디브로모퀴놀린 -8-올의 화합물의 제조

퀴놀린-8-올 (1 eq)을 브로민 (3 eq)이 용해되어 있는 메탄올 용액에 적가하였다. 이 혼합물에 NaHCO₃ (2 eq)가 용해되어 있는 메탄올 용액을 적가하고 실온(RT)에서 5분간 교반하였다. 이후, Na₂SO₃ (0.63 eq)를 반응 혼합물에 적가하고 10분간 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 고체를 여과하고 H₂O로 세정한 다음, 건조하여 5,7-디브로모퀴놀린-8-올을 수득하였다.

단계 2: 7 - 브로모퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 5,7-디브로모퀴놀린-8-올을 0 ℃에서 질산 (6 eq)이 용해되어있는 황산 (20 eq) 용액에 천천히 적가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 얼음물로 반응을 종결 시켰다. 이후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 7-브로모퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 3: 7 - 브로모 -6- 에톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 7-브로모퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 메탄올에 용해시키고 세슘클로라이드 (1.1 eq)와 소듐에톡시드 (2 eq)를 0 ℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (dd, J = 4.7, 1.72 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS 283.50 (M+1).

실시예 73: 7 - 브로모 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온 의 화합물의 제조

단계 1: 2 - 페닐퀴놀린 -8-올의 제조

2-브로모퀴놀린-8-올을 디메톡시에탄에 용해시킨 후, 페닐보론산 (1.5 eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액 (3 eq)을 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh₃)₄ (0.1 eq)를 적가한 후, 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 1M HCl수용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 2-페닐퀴놀린-8-올을 수득하였다.

단계 2: 5 ,7- 디브로모 -2- 페닐퀴놀린 -8-올의 제조

단계 1에서 합성된 2-페닐퀴놀린-8-올 (1 eq)을 아세트산에 용해시킨 후, 브로민 (2.2 eq)이 용해된 아세트산 용액을 천천히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 얼음물과 Na₂S₂O₃를 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 종결 후, 여과하고 에탄올로 재결정하여 5,7-디브로모-2-페닐퀴놀린-8-올을 수득하였다.

단계 3: 7 - 브로모 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 5,7-디브로모-2-페닐퀴놀린-8-올 (1 eq)을 ACN에 용해시킨후, H₂O에 용해시킨 CAN (2.2 eq)을 천천히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H₂O로 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H). MS 316(M+2).

실시예 74: 7 - 브로모 -6- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 73에서 합성된 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 ACN에 용해시킨 후, 아세트산 (1.5 eq) 및 AgNO₃ (0.5 eq)를 적가하였다. 이 반응 혼합물에 과황산암모늄 (1.4 eq) 수용액을 천천히 적가하고 80 ℃에서 4시간 동안 가열교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). MS 330.05(M+1).

실시예 75: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8-디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린의 제조

제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식 1-6, 1eq)을 DME에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (1.1eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 160 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 (1 eq)를 소량의 ACN에 용해시킨 후, 어두운곳에서0 ℃에 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 7-브로모-6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 4: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 3에서 합성된 7-브로모-6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 DMF/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, 소듐 아자이드 (1.5 eq)를 적가하고 실온에서 1시간 내지 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 7-아지도-6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 5: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 4에서 합성된 7-아지도-6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 EtOAc/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS 338.75(M).

실시예 76 내지 실시예 108

실시예 75에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 대신 하기 [표 7]에 나열된 R을 사용하여 실시예 76 내지 실시예 108의 화합물을 수득하였다.

[표 7]

실시예 109: 7 -아미노-2-(4- 클로로 -3- 플로오로페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 아지도 -2-(4- 클로로 -3- 플로오로페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 75의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 대신 4-클로로-3-플로오로페닐보론산을 사용하여 7-아지도-2-(4-클로로-3-플로오로페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(4- 클로로 -3- 플로오로페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된7-아지도-2-(4-클로로-3-플로오로페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/MeOH (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드리드 (10 eq)를 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 5.22 (s, NH2), 4.10 (s, 3H). MS 332.70 (M).

실시예 110: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린의 제조

제조예 1에서 합성된 2-클로로-5,6,8-트리 메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 1eq)을 THF:H₂O (4:1)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 및 K₂CO₃ (3 eq)를 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브로 70 ℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후, 어두운곳에서0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 3: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에서 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 7-브로모-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 4: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 3에서 합성된 7-브로모-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 DMF/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, 소듐아자이드 (1.5 eq)를 적가하고 실온에서 1시간 내지 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 7-아지도-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 5: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 4에서 합성된 7-아지도-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 EtOAc/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고, 수소기류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 2H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s, 3H). MS 312.95 (M).

실시예 111: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 110의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 대신 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 7-아지도-6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 7-아지도-6-메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/MeOH (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드리드 (10 eq)를 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). MS 282.95 (M).

실시예 112 내지 실시예 114

실시예 118에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 피리미딘-5-일보론산대신 하기 [표 8]에 나열된 R을 사용하여 실시예 112 내지 실시예 114의 화합물을 수득하였다.

[표 8]

실시예 115: 메틸 3-(3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)프로파노에이트의 제조

단계 1: (E)- 메틸 3-(3-(7- 아지도 -6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)아크릴레이트의 제조

실시예 75의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (1.1eq) 대신 (E)-3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔일)페닐보론산을 사용하여 (E)-3-(3-(7-아지도-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일)페닐)아크릴레이트를 수득하였다.

단계 2: 메틸 3-(3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)프로파노에이트의 제조

단계 1에서 합성된 메틸 (E)-3-(3-(7-아지도-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일)페닐)아크릴레이트 (1 eq)를 EtOAc/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H), 3.70 (m, 3H) 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H). MS 366.80(M).

실시예 116: 7 -아미노-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-6- 메톡시퀴놀린 -5,8-디온의 제조

단계 1: 2 -(3- 아세틸페닐 )-7- 아지도 -6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 75의 단계 1 내지 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (1.1eq) 대신 3-아세틸페닐보론산을 사용하여 2-(3-아세틸페닐)-7-아지도-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 메틸 2-(3-아세틸페닐)-7-아지도-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)를 EtOAc/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, Pd/C (1 eq)를 적가하고 수소기류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 5.21 (brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). MS 325.00(M+1).

실시예 117: 7 -아미노-2-(3- 아미노페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-(3- 니트로페닐 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 75의 단계 4에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 대신 실시예 44에서 합성된 7-브로모-6-메톡시-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 사용하여 7-아지도-6-메톡시-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(3- 아미노페닐 )-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 75의 단계 5에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-아지도-6-메톡시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 대신 본 실시예 단계 1에서 합성된 7-아지도-6-메톡시-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 7.9, 16 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 2H). MS 296.05(M+1).

실시예 118: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-7-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 2 -(3- 아세틸페닐 )-7-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 116에서 합성된 7-아미노-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 데스-마틴 퍼아이오디난 (Dess-Martin Periodinane)(2 eq)를 0 ℃에서 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 2-(3-아세틸페닐)-7-아미노-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 2 -(3- 아크릴로일페닐 )-7-아미노-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 40의 단계 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 1-(3-(5,6,8-트리메톡시퀴놀린-2-일)페닐)에탄온 대신 본 실시예 단계 1에서 합성된 2-(3-아세틸페닐)-7-아미노-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 1.9, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (brs, 2H, NH2). MS 334.98(M).

실시예 119: N-(3-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조

실시예 117에서 합성된 7-아미노-2-(3-아미노페닐)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 아크릴로일클로라이드 (1.2 eq), 트리에틸아민 (1.2 eq)을 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO₃수용액으로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC (헥산/에틸아세테이트; 40:60)로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8 10.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.21(brs, 2H, NH2), 4.09 (s, 3H). MS 350.20(M+1).

실시예 120: 7 -아미노-2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 아지도 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 73에서 합성된 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온을 THF에 용해시킨 후, 소듐아자이드 (1.2 eq) 수용액을 적가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 MgSO₄로 건조한 다음, 감압 하에서 용매를 제거하여 7-아지도-2-페닐퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 7-아지도-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/H₂O (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드리드 (10 eq)를 적가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (bs, 2H). MS 251(M+1).

실시예 121: 7 -아미노-6- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 120에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 대신 실시예 74에서 합성된 7-브로모-6-메틸-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 5.15 (bs, 2H), 2.06 (s, 3H). MS 265.20 (M+1).

실시예 122: 7 -아미노-2-(2- 클로로피리딘 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 브로모 -2-(2- 클로로피리딘 -4-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 73에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 페닐보론산 대신 2-클로로피리딘-4-일보론산 (1.5 eq)을 사용하여 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 - 브로모 -2-(2- 클로로피리딘 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 74에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq) 대신 단계 1에서 합성된 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)퀴놀린-5,8-디온을 사용하여 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)-6-메틸퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 3: 7 -아미노-2-(2- 클로로피리딘 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 120에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 대신 단계 2에서 합성된 7-브로모-2-(2-클로로피리딘-4-일)-6-메틸퀴놀린-5,8-디온을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.10 - 8.07 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (bs, 2H), 2.08 (s, 3H). MS 300.15(M+1)

실시예 123: 7 -아미노-2-(3-( 트리플로오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 브로모 -2-(3-( 트리플로오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 73에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 페닐보론산 대신 3-(트리플로오로메톡시)페닐보론산 (1.5 eq)을 사용하여 7-브로모-2-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(3-( 트리플로오로메톡시 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 120에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 7-브로모-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 대신 본 실시예 단계 1에서 합성된 7-브로모-2-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)퀴놀린-5,8-디온 을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9, 2H), 7.35 (d, J = 8.3, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.34 (brs, 2H, NH2). MS 334.70(M)

실시예 124 내지 실시예 127

실시예 123에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 3-(트리플로오로메톡시)페닐보론산 대신 하기 [표 9]에 나열된 R을 사용하여 실시예 124 내지 실시예 127의 화합물을 수득하였다.

[표 9]

실시예 128: N-(6- 메톡시 -2-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

실시예 90에서 합성된7-아미노-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-6-메톡시퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 아크릴로일클로라이드 (9 eq)와 트리에틸아민 (2 eq)을 적가하고 2일 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.91 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H). MS 354.20 (M+1).

실시예 129: N-(5,8- 디옥소 -2-페닐-5,8- 디하이드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

실시예 120에서 합성된 7-아미노-2-페닐퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/CH₂Cl₂ (1/1)에 용해시킨 후, 아세틸클로라이드 (2.5 eq), 피리딘 (3 eq) 및 N, N-디메틸피리딘-4-아민 (0.1 eq)을 적가하고 7일간 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 2.34 (s, 3H). MS 293.20 (M+1).

실시예 130: N-(2-(2- 플로오로피리딘 -4-일)-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -7-일)아크릴아미드의 제조

실시예 110에서 합성된 7-아미노-6-메톡시-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 아세틸클로라이드 (10 eq) 및 트리에틸아민 (1 eq)을 적가하고 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 2H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.12 (s, 3H). MS 355.15(M+1).

실시예 131 내지 실시예 139

실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 3-아세틸페닐보론산 대신 하기 [표 10]에 나열된 R을 사용하여 실시예 131 내지 실시예 139의 화합물을 수득하였다.

[표 10]

실시예 140 내지 실시예 144

실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 3-아세틸페닐보론산 대신 하기 [표 11]에 나열된 R을 사용하고, 디메틸에테르(DME) 대신 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 140 내지 실시예 144의 화합물을 수득하였다.

[표 11]

실시예 145 내지 실시예 170

실시예 36에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 대신 하기 [표 12]에 나열된 R을 사용하여 실시예 145 내지 실시예 170의 화합물을 수득하였다.

[표 12]

실시예 171: 6 - 메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린의 제조

2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 90 mg, 0.3 mmol)과 Pd(Ph₃)₄ (46 mg, 0.039 mmol, 0.1 eq)을 1,4-디옥산 (8 ml)에 용해시킨 후, 2-(트리부틸스태닐)피라진 (218 mg, 0.59 mmol, 2 eq)을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 130 ℃로 2시간 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온 의 제조

단계1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린 (1 eq)을 소량의 ACN에 용해시킨 후, 어두운곳에서 0 ℃로 0.6 M의 CAN (3 eq) 수용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). MS 268.2 (M+1).

실시예 172: 6 - 메톡시 -2-(6- 메톡시피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 171에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-(트리부틸스태닐)피라진 대신 2-메톡시-6-(트리부틸스태닐)피라진 (화학식 16- 2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H). MS 298.04 (M+1).

실시예 173: 메틸 2- 메톡시 -6-(5,6,8- 트리메톡시퀴놀린 -2-일) 니코티네이트의 제조

2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 0.3 g, 1.18 mmol)을 THF (4 ml)/ H₂O (1 ml)에 녹인 후, PdCl₂(dtbpf) (116 mg, 0.18 mmol, 0.15 eq) 및 K₂CO₃ (490 mg, 3.55 mmol, 3 eq)을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서8시간 동안 교반한 후 상온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (헥산/에틸아세테이트; 70:30)로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). MS 355.20(M+1).

실시예 174: 6 - 메톡시 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)퀴놀린-5,8-디온의 제조

단계 1: 5 ,6,8- 트리메톡시 -2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)퀴놀린 의 제조

2-클로로-5,6,8-트리메톡시퀴놀린 (화학식1 -6, 0.4 g, 1.58 mmol)을 톨루엔 (2 ml)에 용해시킨 후, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘(1 eq), Pd₂(dba)₃ (0.05 eq), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP)(0.1 eq) 및 소듐 tert-부톡시드(2.5 eq)를 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 125 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 5,6,8-트리메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)퀴놀린을 수득하였다.

단계 2: 6 - 메톡시 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 5,6,8-트리메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)퀴놀린 (0.098 g, 0.27 mmol)을 아세톤 (8 ml)에 용해시킨 후, NaH₂PO₄ 완충액(0.3 M /8 ml, 2.4 mmol)에 녹인 프레미염(포타슘 니트로소디술포네이트)(0.114 g, 0.42 mmol, 1.6 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 유기층을 감압하여 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 PTLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.65 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H). MS 341.20(M+1).

실시예 175: 2 -(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-6- 메톡시퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

실시예 174에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신 4,4-디플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 4H). MS 309.20(M+1).

실시예 176: 2 ,7- 디브로모 -6- 이소프로필퀴놀린 -5,8- 디온의 제조

2,7-디브로모퀴놀린-5,8-디온 (200 mg, 0.63 mmol, 1 eq)과 이소부틸산 (167 mg, 1.89 mmol, 3 eq)을 아세토니트릴(4 ml)에 용해시킨 후, 질산은 (54 mg, 0.32 mmol, 0.5 eq) 및 과산화황산 2암모니아염(403 mg, 1.77 mmol, 2.8 eq)을 적가하여 80 ℃에서 8시간 동안 반응시켰다. H₂O로 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 무수 MgSO₄로 건조한 다음, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 2,7-디브로모-6-이소프로필퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS 359.85(M).

실시예 177 내지 실시예 180

실시예 41에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 대신 하기 [표 13]에 나열된 R을 사용하여 실시예 177 내지 실시예 180의 화합물을 수득하였다.

[표 13]

실시예 181 내지 실시예 183

실시예 41에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤레인 대신 하기 [표 14]에 나열된 R을 사용하고, 디메틸에테르(DME) 대신 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 181 내지 실시예 183의 화합물을 수득하였다.

[표 14]

실시예 184 내지 실시예 196

실시예 68에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 피리미딘-5-일보론산 대신 하기 [표 15]에 나열된 R을 사용하여 실시예 184 내지 실시예 196의 화합물을 수득하였다.

[표 15]

실시예 197 내지 203

실시예 75에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 대신 하기 [표 16]에 나열된 R을 사용하여 실시예 197 내지 실시예 203의 화합물을 수득하였다.

[표 16]

실시예 204: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(2- 니트로페닐 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 109에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하되, 4-클로로-3-플로오로페닐보론산 대신 2-메톡시-6-(트리부틸스태닐)피라진 (화학식 16- 2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS 313.2 (M+1).

실시예 205: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-(6- 메톡시피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 109에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하되, 4-클로로-3-플로오로페닐보론산 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤레인을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.10 (s, 3H). MS 326.2 (M+1).

실시예 206 및 실시예 207

실시예 75에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 대신 [표 17]에 나열된 R을 사용하고, 디메틸에테르(DME) 대신 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 206 및 실시예 207의 화합물을 수득하였다.

[표 17]

실시예 208 및 실시예 209

실시예 109에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하되, 4-클로로-3-플로오로페닐보론산 대신 [표 18]의 R을 사용하고, 디메틸에테르(DME) 대신 1,4-디옥산을 사용하여, 실시예 208 및 209의 화합물을 수득하였다.

[표 18]

실시예 210 내지 실시예 214

실시예 110에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 대신 [표 19]에 나열된 R을 사용하여 실시예 210 내지 실시예 214의 화합물을 수득하였다.

[표 19]

실시예 215 내지 실시예 237

실시예 111에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하되, 피리미딘-5-일보론산 대신 [표 20]의 R을 사용하여, 실시예 215 내지 실시예 237의 화합물을 수득하였다.

[표 20]

실시예 238: 2 -아미노-4-(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)벤조산의 제조

실시예 210에서 합성된 메틸 2-아미노-4-(7-아미노-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일)벤조산 (1 eq)을 MeOH/H₂O (1:1)에 용해시킨 후, 포타슘 하이드록시드 (35 eq) 수용액을 적가하여 50 ℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 1M 염산수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). MS 341.10(M+2).

실시예 239: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: 7 - 브로모 -6- 메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 171에서 합성된 6-메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 클로로포름에 용해시킨 후, 0 ℃에 브로민 (1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 7-브로모-6-메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 2: 7 - 아지도 -6- 메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 7-브로모-6-메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 DMF/MeOH (1/1)에 용해시킨 후, 소듐 아자이드 (1.5 eq)를 적가하고 실온에서 1시간 내지 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 7-아지도-6-메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린-5,8-디온을 수득하였다.

단계 3: 7 -아미노-6- 메톡시 -2-( 피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 2에서 합성된 7-아지도-6-메톡시-2-(피라진-2-일)퀴놀린-5,8-디온 (1 eq)을 THF/MeOH (5/1)에 용해시킨 후, 소듐보로하이드리드 (10 eq)를 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.71-8.66 (m, 3H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H). MS 283.2 (M+1).

실시예 240: 6 -(7-아미노-6- 메톡시 -5,8- 디옥소 -5,8- 디하이드로퀴놀린 -2-일)-2-메톡시니코틴산의 제조

실시예 214에서 합성된 메틸 6-(7-아미노-6-메톡시-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-2-일)-2-메톡시니코틴산 (1 eq)을 MeOH/H₂O (5/1)에 용해시키고, NaOH (5 eq)을 적가하여 70 ℃ 에서 3시간 동안 교반한 후, 상온까지 냉각하였다. 반응 종결 후, 1M 염산수용액으로 중화시켰다. 유기층을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC (디클로로메탄/메탄올; 90:10)로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (s, 3H). MS 356.20(M+1).

실시예 241: 7 -아미노-2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: N-(2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5,8- 디옥소 -5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

제조예 17에서 합성된 N-(2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-10, 1 eq)를 DME에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 4-클로로-3-플루오로페닐보론산(1.1 eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 130℃로 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조시하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 N-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드를 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 N-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (1 eq)를 메탄올에 용해시킨 후, 4M 포타슘하이드록시드 (1.1 eq) 수용액을 적가하여 70 ℃ 에서 30분간 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 10.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H). MS 303.0 (M+1).

실시예 242 내지 실시예 262

실시예 241에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 실시예 249의 단계 1에서 2-플루오로페닐보론산대신 하기 [표 21]에 나열된 R을 사용하여 실시예 242 내지 실시예 262의 화합물을 수득하였다.

[표 21]

실시예 263: N-(5,8- 디옥소 -2-( 피라진 -2-일)-5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

제조예 17에서 합성된 N-(2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-10, 50 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(Ph₃)₄ (23 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq)를 1,4-디옥산 (4 ml)에 용해시킨 후, 2-(트리부틸스태닐)피라진 (110 mg, 0.3 mmol, 2 eq)을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 130 ℃로 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (Broad s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.35 (s, 3H). MS 295.2 (M).

실시예 264: 7 -아미노-2-(5- 메톡시피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: N-(2-(5- 메톡시피라진 -2-일)-5,8- 디옥소 -5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

실시예 263에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 2-(트리부틸스태닐)피라진 대신 2-메톡시-5-(트리부틸스태닐)피라진을 사용하여 N-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드를 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(5- 메톡시피라진 -2-일)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 N-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드를 메탄올에 용해시킨후 4M 포타슘하이드록시드 (1.1 eq) 수용액을 적가하여 70 ℃ 에서 30분간 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.02 (s, 3H). MS 283.09 (M+1).

실시예 265: N-(2-(2- 플루오로페닐 )-5,8- 디옥소 -5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

제조예 17에서 합성된 N-(2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-10, 1 eq)를 DME에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 mol %), 2-플루오로페닐보론산 (1.1 eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액 (4 eq)을 실온에서 적가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 130℃로 30분간 반응시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). MS 311.04(M+1).

실시예 266: N-(5,8- 디옥소 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

실시예 265에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 2-플루오로페닐보론산대신 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). MS 360.93(M).

실시예 267: 7 -아미노-2-(4-( 트리플루오로메티 )페닐)퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 266에서 합성된 N-(5,8-디옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (1 eq)를 메탄올에 용해시킨 후, 4M 포타슘하이드록시드 (1.1 eq) 수용액을 적가하여 70 ℃ 에서 30분간 교반시켰다. 반응 종결 후, 다이클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄ 로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC 로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.33 (s, 2H). MS 319.00(M+1).

실시예 268: N-(2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5,8- 디옥소 -5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

제조예 17에서 합성된 N-(2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-10, 1eq)를 DMF에용해시킨 후 4,4-디플로로피페리딘 (1.1eq), DIPEA (1eq)를 실온에서 적가하고 80 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H₂O 및 브라인으로 순서대로 세정한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.29 (s, 32H), 2.10-2.07 (m, 4H). MS 336.03(M+1).

실시예 269: 7 -아미노-2-( 페닐아미노 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1: N-(5,8- 디옥소 -2-( 페닐아미노 )-5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

제조예 17에서 합성된 N-(2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로 퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-10, 10 mg, 0.04 mmol) 및 아닐린 (4.4 ul, 0.048 mmol, 1.2 eq)을 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (1 mg, 1.2 umol, 0.01 eq) 및 소듐 tert-부톡시드 (4.6 mg, 0.048 mmol, 1.2 eq)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 120 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 N-(5,8-디옥소-2-(페닐아미노)-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드를 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-( 페닐아미노 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

단계 1에서 합성된 N-(5,8-디옥소-2-(페닐아미노)-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (1 eq)를 메탄올에 용해시킨후 4M 포타슘하이드록시드 (1.1 eq) 수용액을 적가하여 70 ℃ 에서 30분간 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.84 (s, 1H). MS 266.1(M+1).

실시예 270: 7 -아미노-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 269에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.17 (s, 2H). MS 333.90 (M).

실시예 271: 7 -아미노-2-(피리딘-2- 일아미노 )퀴놀린-5,8- 디온 의 제조

단계 1: N-(5,8- 디옥소 -2-(피리딘-2- 일아미노 )-5,8- 디히드로퀴놀린 -7-일)아세트아미드의 제조

제조예 17 에서 합성된 N-(2-클로로-5,8-디옥소-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화학식 17-10, 50 mg, 0.20 mmol) 및 피리딘-2-아민 (23 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq)을 1,4-디옥산 (5 ml)에 용해시킨 후, Pd(dba)₃ (27 mg, 0.03 mmol, 0.15 eq), Cs₂CO₃ (162 mg, 0.50 mmol, 2.5 eq) 및 잔포스 (xantphos)(23 mg, 0.04m mmol, 0.2 eq)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 140 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 prep HPLC로 분리 및 정제하여 N-(5,8-디옥소-2-(피리딘-2-일아미노)-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드를 수득하였다.

단계 2: 7 -아미노-2-(피리딘-2- 일아미노 )퀴놀린-5,8- 디온 의 제조

단계 1에서 N-(5,8-디옥소-2-(피리딘-2-일아미노)-5,8-디히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드 (1 eq)를 메탄올에 용해시킨 후, 4M 포타슘하이드록시드 (1.1 eq) 수용액을 적가하여 70 ℃ 에서 30분간 교반시켰다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H). MS 266.97(M).

실시예 272: 7 -아미노-2-( 피리다진 -3- 일아미노 )퀴놀린-5,8- 디온의 제조

실시예 271에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 피리딘-2-아민 대신 피리다진-3-아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H). MS 267.97(M).

[ 실험예 ]

실험예 1: 화학식 I의 화합물의 세포 성장 억제 활성 시험

술포로다민 B(SRB) 검정을 사용하여 본원의 화학식 I의 화합물의 항-종양 활성을 시험하였다.

신장암 세포주인 ACHN세포(100 ㎕, 5,000 내지 40,000 cells/well 함유, 각각의 세포주의 배가시간(doubling time)에 따라 조절)를 96-웰 미량정량 플레이트에서 인큐베이트 하였다. 24시간 후, 본원 화학식 I의 화합물 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 배양물을 37 ℃에서 48시간 동안 인큐베이트 하였다. 세포를 트리클로로아세트산(50 ㎕ per well)로 고정시켰다. 플레이트를 4 ℃에서 최소 1시간에서 최대 3시간 동안 인큐베이트하였다. 플레이트에서 액체를 제거하고, 물로 5회 세척한 후 실온에서 12시간 내지 24시간 동안 건조하였다. 고정된 세포를 100 ㎕ SRB로 실온에서 5분간 염색하고, 플레이트를 1 % 글라시알 아세트산으로 3회 세척하였다. 그리고 실온에서 약 12시간 내지 24시간 동안 건조하였다. SRB 염색된 세포를 10 mM 트리즈마 염기(Trizma base)에 용해시키고, 515 nm에서 흡광도를 측정하였다.

50% 성장 억제를 나타내는 GI₅₀(Growth Inhibition of 50%)는 하기 식으로부터 계산하였으며, 이 수치는 대조군 세포의 수가 50%로 줄어들도록 하는 수치를 의미한다.

[(Ti-Tz)/(C-Tz)] ×100=50

상기 식에서, Tz은 배양 시작시 평균 세포수(cells/ml), Ti는 약물 처리48시간 후 평균 세포수(cells/ml), C는 대조군의 48시간 후 평균 세포수(cells/ml)이다.

그 결과, 본원의 화학식 I의 화합물이 TGase 2 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었으며, 구체적인 결과는 아래 [표22] 및 [표 23]과 같다.

[표22]

[표 23]

실험예 2: 화학식 I의 화합물의 TGase 2 억제 활성 시험

트랜스글루타미나제가 [1,4,-¹⁴C]푸트레신을 숙시닐레이티드 카제인에 결합시키는 것을 측정하고, NDGA가 푸트레신과 경쟁하여 그 반응을 억제하는 것을 관찰하여 본원 화학식 I의 화합물의 TGase 2 억제 활성을 측정하였다.

구체적으로, 숙시닐화된 카제인(Calbiochem, Cat. No. 573464)을 10 mM CaCl₂, 0.15M NaCl, 1.0 mM EDTA을 함유하는 0.1 M 트리스-아세트산 버퍼(pH 8.0)에 2 % 농도로 용해시켰다. 또한 상기 용액의 사용 직전에 5mM DTT(1,4-디싸이오트레이톨)을 첨가하였다.

250 μCi/ml의 [C-¹⁴C]푸트레신 디하이드로클로라이드(Chemicals, Cat. No. ARC-245)를 122.5 mL 증류수에 용해시켜 2 μCi/ml로 조절하였다. 기니피그 간으로부터 수득한 트랜스글루타미나아제(gpTG2, Zedia, Pro. No. T006)를 50 mM 1 mM EDTA를 함유하는 트리스-HCl 버퍼(pH 7.5)에 용해시켰다. 1X TEN 버퍼는 100 mM 트리스-아세트산 버퍼(pH 8.0), 1mM EDTA, 및 150 mM NaCl로 구성되며, 글래스 마이크로파이버 필터는 Whatman GF/A로부터 구입하였다(Cat. No. 1820-025)

각각의 바이알에 TEN 버퍼 48.58 μl 및 25 ng/μl의 gpTG2 0.42 μl을 첨가하였다. 그 후, 실시예에서 제조된 화학식 I의 화합물들을 1 ㎕씩 서로 다른 6개의 농도(100 μM, 200 μM, 300 μM, 400 μM, 500 μM, 600 μM)로 검정 바이알에 첨가하였다. 검정 바이알을 실온에서 5분 동안 프리-인큐베이트시킨 후, 2% 석시닐화 카제인 (5mM DTT) 140 μl 및 2 μCi/ml 푸트레신 10 μl를 각각의 검정 바이알에 첨가하하고, 온도조절믹서(thermomixer)로 37 ℃에서 15분간 인큐베이트하였다. 차가운 5% 트리클로로아세트산(TCA) 2 ml를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 검정 바이알을 4 ℃에서 1시간 이상 두어 고정시켰다. 검정 혼합물을 글래스-파이버 필터 페이퍼 디스크(Whatman GF/A)를 통해 여과하고, 차가운 5% TCA로 세척하였다. 필터를 카운팅 바이알에 넣고, 섬광 칵테일(scintillation cocktail) 용액을 첨가하였다. 카운팅 바이알을 5초간 볼텍스하고, 계수 전 30분 동안 쉐이커에 두었다.

그 결과, 본원의 화학식 I의 화합물이 TGase 2 억제 활성을 나타냄을 알 수 있었으며, 구체적인 결과는 하기 [표24] 및 [표 25]에 나타내었다.

[표 24]

[표 25]

실험예 3: 화학식 I의 화합물의 종양 억제 효과 확인

신장암 세포를 이종이식하여 마우스에 신장암을 유발하고, 실시예 120에서 합성한 화합물을 폴록사머 7.5%, 폴리에틸렌글리콜 30%, 증류수 57.5% 및 소이빈 오일 5%로 이루어진 용액에 첨가하여 5 mg/kg, 10 mg/kg 또는 20 mg/kg으로 7주간 주 6일 1일 1회 투여 하였으며, 음성 대조군으로는 폴록사머 7.5%, 폴리에틸렌글리콜 30%, 증류수 57.5% 및 소이빈 오일 5%로 이루어진 용액을 투여하였다. 그 결과를 [도 1] 내지 [도 4] 및 [표 26]에 나타내었다.

[표 26]

[도 1] 내지 [도 3] 및 [표 26]에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 투여한 마우스는 대조군과 비교하여 종양의 크기 및 무게가 훨씬 작은 것을 알 수 있다. 또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 마우스의 체중은 크게 변화하지 않는 것을 확인할 수 있으며, 따라서 화학식 I의 화합물이 독성이 적은 것을 알 수 있다.

실험예 4: 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일 확인

8 마리의 마우스에 10 mg/kg 용량으로 실시예 120에서 합성한 화합물을 경구 투여한 후, 꼬리 정맥을 통해 4시간까지 혈액을 채취하여 혈중에서의 농도를 LC-MS/MS로 분석하였다. 혈액에서의 정량 결과를 [도 5]에 나타내었으며, 약동학적 파라미터를 [표 27]에 나타내었다.

[표 27]

[도 5]에 나타낸 바와 같이, 실시예 120에서 합성한 화학식 I의 화합물은 혈장 농도가 빠르게 감소하였으며, [표 27]에 나타낸 바와 같이, T_max가 8.1분이고, 평균 반감기가 79.9분이므로 생체 중에서 빠르게 소실됨을 예상할 수 있다.

Claims (18)

1. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
   

   

   
   

   

   
   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   
   

   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 제1항의 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 신장암, 뇌암 및 위암으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 TGase 2에 의해 매개되거나 TGase 2의 억제에 대해 반응하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.

Images