TWI535442B - A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine - Google Patents

A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine Download PDF

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TWI535442B
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Yuichi Fukuda
Toshimi Kanai
Yoshisuke Nakasato
Keisuke Kimpara
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

具有抑制犬尿胺酸產生之作用之含氮雜環化合物
本發明係關於一種具有抑制犬尿胺酸產生之作用之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽、及含有此等之1種以上作為有效成分之犬尿胺酸產生抑制劑等。
癌細胞過度表現腫瘤相關抗原。宿主免疫系統應答該腫瘤相關抗原，而作用於藉由細胞性免疫之腫瘤排除。然而，於腫瘤之微環境或者全身存在各種免疫逃逸機制，宿主未成功排除腫瘤之情形時，腫瘤會增大。
近來，有報告稱作為色胺酸之代謝酵素的吲哚胺2,3-雙加氧酵素(IDO)藉由抑制T細胞及NK細胞之增殖，又，活化控制性T細胞，而降低宿主之免疫。IDO於腫瘤組織中表現亢進，藉由IFN-γ刺激而誘導於癌細胞及樹狀細胞中之表現(例如The Journal of Clinical Investigation(J. Clin. Invest.)、117卷、5號、1147~1154頁(2007年))。於人體內，作為必需胺基酸之色胺酸之90%係藉由其途徑之開始階段所含之犬尿胺酸途徑代謝IDO，而轉化為犬尿胺酸、進而3-羥基犬尿胺酸、喹啉酸等。IDO之活化會使局部或者全身之色胺酸濃度降低，使犬尿胺酸濃度上升，含有犬尿胺酸之色胺酸代謝物會誘導T細胞死亡及NK細胞死亡(例如The Journal of Experimental Medicine(J. Exp. Med.)、196卷、4號、447~457頁(2002年))。又，色胺酸代謝會使CD4陽性CD25陰性T細胞轉化為控制性T細胞(例如Blood、109卷、7號、2871~2877頁(2007年))。於利用INF-γ誘導IDO之表現的樹狀細胞之培養上清液中，色胺酸濃度降低，犬尿胺酸濃度上升，若使其與T細胞共培養，則與共存未刺激之樹狀細胞之情形相比，T細胞之增殖受到抑制(例如The Journal of Experimental Medicine(J. Exp. Med.)、196卷、4號、447~457頁(2002年))。
由以上情況認為，於IDO之表現亢進之腫瘤環境下，抗腫瘤效應細胞因由色胺酸代謝引起之犬尿胺酸之上升而受到抑制，此係腫瘤之免疫逃逸之機制之一(例如The Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest.)、117卷、5號、1147~1154頁(2007年))。
有報告稱，於關於結腸直腸癌及攝護腺癌中，腫瘤組織中之IDO表現亢進(例如Clinical Cancer Research(Clin. Cancer. Res.)、12卷、4號、1144~1151頁(2006年)，Eurpoean Journal of Cancer(Eur. J. Cancer)、44卷、15號、2266~2275頁(2008年))。於急性骨髓性白血病細胞中，IDO恆定表現(例如Leukemia、21卷、353-355頁(2007年))。有報告稱，於子宮內膜癌、黑色素瘤、及卵巢癌中，IDO表現亢進之患者之預後不良(例如British Journal of Cancer(Br. J. Cancer.)、95卷、11號、1555~1561頁(2006年)，Journal of Clinical Investigation(J. Clin. Invest.)、114卷、2號、280~290頁(2004年)，Clinical Cancer Research(Clin. Cancer Res.)、11卷、16號、6030~6039頁(2005年))。於成人T細胞白血病淋巴瘤及急性骨髓性白血病中，血中之犬尿胺酸/色胺酸比上升(例如Leukemia Research(Leuk. Res.)、33卷、1號、39~45頁(2009年)，Leukemia Research(Leuk. Res.)、33卷、3號、490~494頁(2009年))。有報告稱，於黑色素瘤中，血中之犬尿胺酸/色胺酸比上升之患者之預後較差(例如Dermatology、214卷、1號、8~14頁(2007年))。如上所述，認為IDO及/或犬尿胺酸與多數實體癌及血液癌有關。
作為色胺酸衍生物之1-甲基色胺酸(1-MT)會與色胺酸拮抗而抑制犬尿胺酸之產生(例如Cancer Research(Cancer Res.)、67卷、2號、792~800頁(2007年))。1-MT於與表現IDO之癌細胞共存之情形時、或與表現IDO之樹狀細胞共存之情形時，會解除T細胞增殖之抑制(例如Cancer Research(Cancer Res.)、67卷、2號、792~800頁(2007年))。又，1-MT會誘導同種妊娠小鼠體內之主要組織相容性複合體(MHC)限制性之排斥(例如Nature Immunology(Nat. Immunol.)、2卷、1號、64~68頁(2001年))。該等結果提示，犬尿胺酸之產生因IDO抑制受到抑制，而誘導免疫。
1-MT對使用小鼠黑色素瘤細胞之患癌小鼠顯示出抗腫瘤效果。於免疫缺乏小鼠體內，該效果消失(例如Cancer Research(Cancer Res.)、67卷、2號、792~800頁(2007年))。該等結果提示，1-MT之抗腫瘤效果係基於由經由IDO抑制之抑制犬尿胺酸產生之作用引起的免疫刺激。
又，亦已知顯示出抑制犬尿胺酸產生之作用及/或抑制IDO之作用之化合物顯示出免疫刺激作用(例如Nature Immunology(Nat. Immunol.)、2卷、64~68頁(2001年))。
另一方面，有報告稱HIV陽性患者PBMC之IDO表現與病毒量相關(例如Blood、109卷、3351~3359頁(2007年))。又，亦有報告稱，於C型慢性肝炎患者之肝臟中，IDO mRNA上升，血清中之犬尿胺酸/色胺酸比上升(例如The Journal of Virology(J Virol.)、81卷、7號、3662~3666頁(2007年))。
進而已知，顯示出抑制犬尿胺酸產生之作用及/或抑制IDO之作用之化合物係用作抗腫瘤劑、抗AIDS劑、抗AIDS癡呆症劑、抗阿茲海默氏癡呆症劑、抗抑鬱劑等(例如The Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest.)、117卷、1147~1154頁(2007年)，Journal of Virology(J Virol.)、81卷、11593~11603頁(2007年)，Neuropathology and Applied Neurobiology(Neuropathol Appl Neurobiol.)、31卷、395~404頁(2005年)，Neuroscience Letters(Neurosci Lett.)、187卷、9~12頁(1995年)，Neuropsychopharmacology、33卷、2341~2351頁(2008年))。
如上所述認為IDO抑制劑及/或犬尿胺酸產生抑制劑有望用作癌、AIDS、AIDS癡呆症、阿茲海默氏癡呆症、抑鬱、感染症及免疫疾病等與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療劑。
另一方面，已知有具有內皮素拮抗作用之吡衍生物(參照專利文獻1及非專利文獻1)。
作為趨化素參與之疾病之治療劑，已知有N-吡基-2-噻吩磺醯胺衍生物(參照專利文獻2)、N-吡基苯磺醯胺衍生物(參照專利文獻3)、N-(2-喹啉基)苯磺醯胺衍生物(參照專利文獻4)等。作為趨化素受體拮抗劑，已知有N-吡基苯磺醯胺衍生物、N-(2-喹啉基)苯磺醯胺衍生物(專利文獻5及6參照)、吡啶并吡-2-酮-3-基甲磺醯胺衍生物(參照專利文獻7)等。作為胸腺激活調節趨化因子(thymus and activation-regulated chemokine(TARC;CC chemokine ligand 17(CCL17)))及/或巨噬細胞源趨化因子(macrophage-derived chemokine(MDC;CC chemokine ligand 22(CCL22)))之機能調節劑，已知有N-吡基苯磺醯胺衍生物、N-(2-吡啶并吡基)苯磺醯胺衍生物(參照專利文獻8)等。
已知有具有磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)抑制活性之N-(2-喹啉基)苯磺醯胺衍生物(參照專利文獻9及10)等。
又，已知有具有抑制犬尿胺酸產生之作用之含氮雜環化合物(參照專利文獻11)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表平9-510987號公報
[專利文獻2]國際公開第03/051870號手冊
[專利文獻3]國際公開第03/059893號手冊
[專利文獻4]國際公開第05/021513號手冊
[專利文獻5]國際公開第04/007472號手冊
[專利文獻6]國際公開第05/023771號手冊
[專利文獻7]國際公開第97/032858號手冊
[專利文獻8]日本專利特開2006-137723號公報
[專利文獻9]國際公開第07/044729號手冊
[專利文獻10]國際公開第07/023186號手冊
[專利文獻11]國際公開第2010/053182號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]「Journal of Medicinal Chemistry」、1997年、第40卷、p.996
本發明之目的在於提供一種具有抑制犬尿胺酸產生之作用之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽、及含有此等之1種以上作為有效成分之犬尿胺酸產生抑制劑等。
本發明係關於以下之(1)至(20)。
(1)一種含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係以下述式(I)表示，
[化1]
[式中，R6及R7為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之芳基，R8、R9、R10及R11為相同或不同，表示氫原子、鹵素、氰基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、或可具有取代基之低級炔基，R1表示可經環烷基取代之低級烷基、或可經低級烷氧基取代之低級烷基，R3表示可具有取代基之芳基、或可具有取代基之雜環基，其中如下(a)~(e)之情形除外，(a)R1表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、2-甲氧基乙基、或3-甲氧基丙基，R3表示吡啶-3-基，R6表示氫原子，R8、R9、R10及R11表示氫原子，且R7表示三氟甲基；(b)R1表示丙基，R3表示1-甲基-1H-吲哚-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-氯噻唑-5-基、4-{(二甲基胺基)甲基}苯基、4-氰基苯基、四氫-2H-吡喃-4-基、1-氧化吡啶-3-基、1-甲基-2(1H)吡啶酮-5-基、四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化-4-基、噻唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、6-氯吡啶-3-基、2-甲基吡啶-1-氧化-5-基、3-氰基苯基、4-氯苯基、2-甲基噻唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、1-甲基-2(1H)吡啶酮-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、1-甲磺醯基哌啶-4-基、1-甲氧羰基哌啶-4-基、1-丙醯基哌啶-4-基、1-環丙羰基哌啶-4-基、2-甲基噻唑-4-基、4-氟四氫-2H-吡喃-4-基、4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基、4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基、4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基、1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基、4-氟-1-甲磺醯基哌啶-4-基、1-乙醯基-4-甲基哌啶-4-基、或1-甲磺醯基-4-甲基哌啶-4-基，R6表示氫原子，R8、R9、R10及R11表示氫原子，且R7表示三氟甲基；(c)R1表示丙基，R3表示吡啶-3-基、或1-氧化吡啶-3-基，R6表示氫原子，R8、R9、R10及R11表示氫原子，且R7表示異丙基；(d)R1表示丙基，R3表示2-甲基噻唑-5-基，R8、R9、R10及R11表示氫原子，且R6及R7表示氫原子；及(e)R1表示環丙基甲基，R3表示吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-5-基、6-氯吡啶-3-基、或3-氰基苯基，R6表示氫原子，R8、R9、R10及R11表示氫原子，且R7表示三氟甲基]。
(2)如(1)之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R6為氫原子。
(3)如(1)或(2)之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R7為氟取代低級烷基。
(4)如(1)或(2)之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R7為三氟甲基。
(5)如(1)至(4)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R3為可具有取代基之雜環基。
(6)如(1)至(4)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R3為可具有取代基之吡啶基或可具有取代基之二環性芳香族雜環基。
(7)如(1)至(4)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R3為可具有取代基之吡啶-3-基。
(8)如(7)之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中該可具有取代基之吡啶-3-基上之取代基為可經低級烷基取代之雜環基。
(9)如(1)至(8)中任一項之氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R8、R9、R10及R11為相同或不同，為氫原子、鹵素、氰基、或低級炔基。
(10)如(1)至(8)中任一項之氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R8、R10及R11為氫原子，R9為鹵素、氰基、或低級炔基。
(11)如(1)至(8)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R1為可經環烷基取代之低級烷基，R8、R9、R10及R11為氫原子。
(12)一種醫藥，其含有(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
(13)一種犬尿胺酸產生抑制劑，其含有(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
(14)一種犬尿胺酸產生抑制方法，其包括投予(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽之有效量的步驟。
(15)一種(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽之用途，其係用於製造犬尿胺酸產生抑制劑。
(16)如(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係用於抑制犬尿胺酸產生。
(17)一種與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療劑，其含有(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
(18)一種與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療方法，其包括投予(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽之有效量的步驟。
(19)一種(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽之用途，其係用於製造與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療劑。
(20)如(1)至(11)中任一項之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係用於與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療。
根據本發明，可提供具有抑制犬尿胺酸產生之作用之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽、及含有此等之1種以上作為有效成分之犬尿胺酸產生抑制劑等。
以下，將上述式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)。其他式編號之化合物亦相同。
於式(I)之各基之定義中，
(i)作為低級烷基以及氟取代低級烷基及低級烷氧基中之低級烷基部分，例如可列舉碳數1~10之直鏈狀或支鏈狀之烷基，更具體可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
(i-1)作為低級烯基，例如可列舉碳數2~10之直鏈狀或支鏈狀之烯基，更具體可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
(i-2)作為低級炔基，例如可列舉碳數2~10之直鏈狀或分岐鎖狀之炔基，更具體可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
(ii)作為環烷基，例如可列舉碳數3~10之環烷基，更具體可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、正金剛烷基、金剛烷基、雙環[2,2,1]庚基、雙環[2,2,2]辛基、雙環[3,3,0]辛基、雙環[3,3,1]壬基等。
(iii)作為芳基，例如可列舉單環性或2個以上之環縮合而成之縮環性芳基等，更具體可列舉環構成碳原子數為6至14之芳基，例如：苯基、萘基、茚基、蒽基等。
(iv)作為雜環基，例如可列舉：芳香族雜環基、脂肪族雜環基等。
作為該芳香族雜環基，例如可列舉：含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個雜原子之5員或6員之單環性芳香族雜環基、3~8員之環縮合而成之二環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個雜原子之二環性芳香族雜環基、3~8員之環縮合而成之三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個雜原子之三環性芳香族雜環基等，更具體可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、1-氧化吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基等。其中，作為二環性芳香族雜環基，較佳可列舉：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基等。
作為該脂肪族雜環基，例如可列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個雜原子之5員或6員之單環性脂肪族雜環基、3~8員之環縮合而成之二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個雜原子之縮環性脂肪族雜環基等，更具體可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌啶基、啶基、氮雜環庚基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、高哌基、吡唑啉基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、1,4-二氧雜環己基、1,3-二氧雜環己基、四氫-2H-噻喃基、四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物、四氫-2H-噻喃-1-氧化物、唑啶基、N-嗎啉基、嗎啉基、硫代唑啶基、硫代嗎啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并哌喃基、二氫苯并噻喃基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基等。
(v)鹵素係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子之各原子。
(x)可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、及可具有取代基之環烷基上之取代基相同或不同，表示例如取代數為1~可取代之數、較佳為1~3之選自由如下(x-a)~(x-m)所組成之群中之取代基：(x-a)鹵素、(x-b)羥基、(x-c)氰基、(x-d)羧基、(x-e)可具有取代基之低級烷氧基羰基(作為該可具有取代基之低級烷氧基羰基上之取代基，例如可列舉：取代數為1~3之選自由鹵素、羥基、胺磺醯基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、環烷基、芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、低級烷氧基、環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、低級烷醯氧基、芳醯氧基、低級烷基胺磺醯基、-NRXRY(式中，RX及RY為相同或不同，表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環基、芳烷基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等)、低級烷醯基、芳醯基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、低級烷基胺甲醯基、二低級烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基)、(x-f)可具有取代基之環烷基[作為該可具有取代基之環烷基上之取代基，例如可列舉：取代數為1~3之選自由側氧基、鹵素、羥基、胺磺醯基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、低級烷基、三氟甲基、環烷基、芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、低級烷氧基、環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、低級烷醯氧基、芳醯氧基、低級烷基胺磺醯基、-NRX1RY1(式中，RX1及RY1為相同或不同，表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環基、芳烷基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等)、低級烷醯基、芳醯基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、低級烷基胺甲醯基、二低級烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基]、(x-g)可具有取代基之低級烷氧基[作為該可具有取代基之低級烷氧基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷氧基羰基(x-e)上之取代基之例示所列舉之基等]、(x-h)可具有取代基之芳基(作為該可具有取代基之芳基上之取代基，例如可列舉：取代數為1~3之選自由鹵素、羥基、胺磺醯基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、低級烷基、三氟甲基、環烷基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、低級烷氧基、環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、低級烷醯氧基、芳醯氧基、低級烷基胺磺醯基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、-NRX2RY2(式中，RX2及RY2為相同或不同，表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環基、芳烷基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等)、低級烷醯基、芳醯基、低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、低級烷基胺甲醯基、二低級烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基)、(x-i)可具有取代基之雜環基{作為該可具有取代基之雜環基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之芳基(x-h)上之取代基之例示所列舉之基等，此外於該可具有取代基之雜環基之雜環基為脂肪族雜環基時，例如亦可列舉側氧基等}、(x-j)-NR31R32{式中，R31及R32為相同或不同，表示氫原子、低級烷氧基羰基、低級烯基、低級炔基、低級烷醯基、可具有取代基之低級烷基(作為該可具有取代基之低級烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷氧基羰基(x-e)上之取代基之例示所列舉之基等)、可具有取代基之環烷基(作為該可具有取代基之環烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之環烷基(x-f)上之取代基之例示所列舉之基等)、可具有取代基之芳基(作為該可具有取代基之芳基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之芳基(x-h)上之取代基之例示所列舉之基等)、可具有取代基之雜環基(作為該可具有取代基之雜環基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之雜環基上之取代基(x-i)上之取代基之例示所列舉之基等)}、(x-k)-CONR33R34{式中，R33及R34為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基(作為該可具有取代基之低級烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷氧基羰基(x-e)上之取代基之例示所列舉之基等)、可具有取代基之環烷基(作為該可具有取代基之環烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之環烷基(x-f)上之取代基之例示所列舉之基等)、低級烷醯基等，或R33及R34與鄰接之氮原子一併形成含氮雜環基}、(x-1)可具有取代基之低級烷基磺醯基(作為該可具有取代基之低級烷基磺醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷氧基羰基(x-e)上之取代基之例示所列舉之基等)、(x-m)三低級烷基矽烷氧基等。
再者，作為可具有取代基之環烷基上之取代基，除上述以外，例如亦可列舉低級烷基等。
(xi)可具有取代基之芳基、可具有取代基之吡啶基、可具有取代基之吡啶-3-基、可具有取代基之二環性芳香族雜環基及可具有取代基之雜環基上之取代基相同或不同，表示例如取代數為1~3之選自由如下(xi-a)~(xi-q)等所組成之群中之取代基等：(xi-a)鹵素、(xi-b)羥基、(xi-c)氰基、(xi-d)甲醯基、(xi-e)羧基、(xi-f)可具有取代基之低級烷氧基羰基(作為該可具有取代基之低級烷氧基羰基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-g)可具有取代基之低級烷基(作為該可具有取代基之低級烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-h)可具有取代基之低級烷氧基(作為該可具有取代基之低級烷氧基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-i)可具有取代基之低級烷醯基(作為該可具有取代基之低級烷醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-j)可具有取代基之低級烷基胺磺醯基(作為該可具有取代基之低級烷基胺磺醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-k)可具有取代基之低級烷基亞磺醯基(作為該可具有取代基之低級烷基亞磺醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-l)可具有取代基之低級烷基磺醯基(作為該可具有取代基之低級烷基磺醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、(xi-m)可具有取代基之芳基(作為該可具有取代基之芳基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之芳基(x-h)上之取代基之例示所列舉之基等)、(xi-n)可具有取代基之雜環基(作為該可具有取代基之雜環基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之雜環基上之取代基(x-i)之例示所列舉之基等)、(xi-o)-NR35R36{式中，R35及R36為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基(作為該可具有取代基之低級烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、可具有取代基之低級烷醯基(作為該可具有取代基之低級烷醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、可具有取代基之低級烷氧基羰基(作為該可具有取代基之低級烷氧基羰基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、胺甲醯基、可具有取代基之低級烷基胺甲醯基(作為該可具有取代基之低級烷基胺甲醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、可具有取代基之二低級烷基胺甲醯基(作為該可具有取代基之二低級烷基胺甲醯基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、可具有取代基之芳基(作為該可具有取代基之芳基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之芳基(x-h)上之取代基之例示所列舉之基等)等}、(xi-p)-CONR37R38{式中，R37及R38為相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基(作為該可具有取代基之低級烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之低級烷基等上之取代基(x)之例示所列舉之基等)、可具有取代基之芳基(作為該可具有取代基之芳基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之芳基(x-h)上之取代基之例示所列舉之基等)等，或R37及R38與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基(作為該與鄰接之氮原子一併形成之可具有取代基之含氮雜環基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之雜環基(x-i)上之取代基之例示所列舉之基等)}、(xi-q)可具有取代基之環烷基(作為該可具有取代基之環烷基上之取代基，例如可列舉上述可具有取代基之環烷基等上之取代基(x-f)之例示所列舉之基等)。
再者，作為可具有取代基之雜環基上之取代基，除例如取代數為1~3之上述(xi-a)~(xi-q)所例示之基以外，亦可列舉下述(xi-r)、(xi-s)、(xi-t)等。
(xi-r)側氧基、(xi-s)-O(CR39R40)nO-(式中，R39及R40為相同或不同，表示氫原子、低級烷基等，n表示1~3之整數，末端之2個氧原子鍵結於該雜環基上之同一碳原子上)、(xi-t)可具有取代基之環烷基羰基(作為該可具有取代基之環烷基羰基上之取代基，例如可列舉取代數為1~3之鹵素、胺基、羥基等)
(xii)作為氟取代低級烷基，例如可列舉經取代數為1~可取代之數之氟所取代之低級烷基等，更具體可列舉：三氟甲基、(1-氟-1-甲基)乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基等。
於上述(x)~(xii)所例示之基中，低級烷基以及低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷基胺甲醯基、二低級烷基胺甲醯基、低級烷基胺磺醯基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基及三低級烷基矽烷氧基之低級烷基部分與上述低級烷基(i)含義相同，二低級烷基胺甲醯基中之2個低級烷基部分及三低級烷基矽烷氧基中之3個低級烷基部分可分別相同亦可不同。
低級烯基與上述(i-1)低級烯基含義相同，低級炔基與上述(i-2)低級炔基含義相同，環烷基以及環烷氧基及環烷基羰基中之環烷基部分與上述環烷基(ii)含義相同，芳基以及芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯基及芳醯氧基之芳基部分與上述芳基(iii)含義相同，作為芳烷基、芳烷氧基及芳烷氧基羰基中之伸烷基部分，可列舉自上述低級烷基(i)之例示所列舉之基上除去1個氫原子而成之伸烷基。
鹵素與上述鹵素(v)含義相同，雜環基與上述雜環基(iv)含義相同，脂肪族雜環基係指上述雜環基(iv)之例示所列舉之脂肪族雜環基，芳香族雜環基係指上述雜環基(iv)之例示所列舉之芳香族雜環基。
作為與鄰接之氮原子一併形成之含氮雜環基，例如可列舉含有至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、3~8員之環縮合而成之二環或三環性之含有至少1個之氮原子的縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、N-哌啶基、氮雜環庚基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、高哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、N-嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
作為化合物(I)之藥理學上所容許之鹽，可列舉：藥理學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為酸加成鹽，例如可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽；作為金屬鹽，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為銨鹽，例如可列舉銨、四甲基銨等之鹽；作為有機胺加成鹽，例如可列舉嗎啉、哌啶等之加成鹽；作為胺基酸加成鹽，例如可列舉離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽。
若將本發明中所使用之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽之1種以上(1)於活體外之體系中添加至細胞等中，或(2)投予哺乳類等生物體，則與不投予該化合物或其藥理學上所容許之鹽之情形相比，於活體外之體系或生物體內會抑制犬尿胺酸產生。即，化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽具有抑制犬尿胺酸產生之作用，因此具有抑制犬尿胺酸上升之作用。化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽由於具有優異之抑制犬尿胺酸產生之作用，故而可用於例如與IDO及/或犬尿胺酸相關之疾病之預防或治療。化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽尤其適合用作與犬尿胺酸產生相關之疾病、例如局部或全身之犬尿胺酸量上升之與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療劑、及犬尿胺酸產生抑制劑之有效成分。具體而言，適合用作例如癌(腫瘤)、免疫性疾病、神經退化性疾病、感染症等疾病之預防或治療劑之有效成分。
所謂「治療」，係指緩和或治癒症狀或疾病及/或其併發症候。又，所謂「預防」，係指延遲或防止症狀或疾病及其併發症候之發病，或者降低對象產生症狀或疾病之風險。
作為與IDO及/或犬尿胺酸產生相關之疾病，例如可列舉：癌(腫瘤)、免疫性疾病、神經退化性疾病、感染症等。
作為癌(腫瘤)，例如可列舉：造血器官腫瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、子宮體癌、子宮頸癌、攝護腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、膽管癌、大腸癌、直腸癌、胰臟癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉瘤、黑色素瘤、腦腫瘤等。化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽尤其適合胃癌、乳癌等癌之預防或治療。
作為免疫性疾病，例如可列舉：後天性免疫缺乏症候群(AIDS)、支氣管哮喘、花粉症、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、移植物對抗宿主疾病等。
作為神經退化性疾病，例如可列舉：AIDS癡呆症、阿茲海默氏癡呆症、抑鬱症等。
作為感染症，例如可列舉：病毒感染症、細菌感染症、真菌感染症、披衣菌感染症、立克次體感染症等。
上述化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽尤其適合用作癌(腫瘤)等之預防或治療劑之有效成分。
其次，對化合物(I)之製造法進行說明。
又，於以下所示之製造法中，可藉由使所定義之基於實施方法之條件下發生變化，或於不適合所實施之方法之情形時，使用有機合成化學常用之保護基之導入及脫離方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis third edition、T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1999年))等，而獲得目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等反應步驟之順序。
化合物(I)可依據例如以下製造法1~5而製造。
製造法1
[化2]
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同，Z1及Z2分別相同或不同，表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等脫離基)
步驟1
化合物(Va-1)可藉由如下方式製造：於無溶劑或對反應無活性之溶劑中，於1~100當量、較佳為1~5當量之適當之鹼之存在下，於-10℃~200℃之間之溫度、較佳為30℃~180℃之間之溫度下，使化合物(IIIa-1)與1~10當量、較佳為1當量之化合物(IV)反應5分鐘~72小時。
作為對反應無活性之溶劑，例如可列舉：四氫呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，該等可單獨使用，或混合使用，其中較佳為DMSO或DMF。
作為適當之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉等金屬烷醇鹽；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等有機金屬鹼；二異丙基醯胺鋰(LDA)、六甲基基二矽氮烷鋰(LiHMDS)等金屬醯胺；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽；吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N-甲基嗎啉等有機鹼；Amberlyst A-21(Rohm and Hass公司製造)、AG1-X8(Bio-Rad公司製造)、聚乙烯基吡啶、N-嗎啉基甲基聚苯乙烯等固體鹼等，其中較佳為鹼金屬氫化物、鹼金屬鹽等，更佳為氫化鈉、碳酸鉀等。
化合物(IIIa-1)例如可使用市售品，或藉由公知方法(例如WO2003/059893、Journal of Medicinal Chemistry、第24卷、93-101頁(1981年)等中所記載之方法等)獲得。
化合物(IV)例如可使用市售品。
步驟2
化合物(I)可藉由如下方式製造：於無溶劑或對反應無活性之溶劑中，於1~100當量之、較佳為1~10當量之適當之鹼之存在下，於-20℃~200℃之間之溫度、較佳為室溫~80℃之間之溫度下，使化合物(Va-1)與1~20當量、較佳為1~4當量之化合物(VI)反應5分鐘~72小時。
作為對反應無活性之溶劑，例如可列舉：THF、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，該等可單獨使用，或混合使用，其中較佳為THF或DMF。
作為適當之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷醇鹽；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等有機金屬鹼；LDA、LiHMDS等金屬醯胺；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽；吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、DBU、DBN、DMAP、N-甲基嗎啉等有機鹼；Amberlyst A-21(Rohm and Hass公司製造)、AG1-X8(Bio-Rad公司製造)、聚乙烯基吡啶、N-嗎啉基甲基聚苯乙烯等固體鹼等，其中較佳為鹼金屬氫化物、金屬烷醇鹽等，更佳為氫化鈉、第三丁醇鈉等。
化合物(VI)可藉由公知方法(例如，Journal of the American Chemical Society、第111卷、393頁(1989年)等)獲得，或使用市售品。
製造法2
[化3]
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z1及Z2分別與上述含義相同)
步驟1
化合物(VIIa-1)可藉由使用化合物(IIIa-1)，進行與製造法1之步驟2相同之操作而製造。
步驟2
化合物(I)可藉由使用化合物(VIIa-1)，進行與製造法1之步驟1相同之操作而製造。
製造法3
[化4]
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11及Z2分別與上述含義相同，Z3表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等脫離基)
步驟1
化合物(Va-2)可藉由如下方式製造：於無溶劑或對反應無活性之溶劑中，於1~100當量、較佳為1~5當量之適當之鹼之存在下，於-10℃~200℃之間之溫度、較佳為30℃~180℃之間之溫度下，使化合物(IIIa-2)與1~10當量、較佳為1當量之化合物(VIII)反應5分鐘~72小時。
作為對反應無活性之溶劑，例如可列舉：THF、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO、NMP、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，該等可單獨使用，或混合使用，其中較佳為DMSO、DMF等。
作為適當之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉等金屬烷醇鹽；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等有機金屬鹼；LDA、LiHMDS等金屬醯胺；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽；吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、DBU、DBN、DMAP、N-甲基嗎啉等有機鹼；Amberlyst A-21(Rohm and Hass公司製造)、AG1-X8(Bio-Rad公司製造)、聚乙烯基吡啶、N-嗎啉基甲基聚苯乙烯等固體鹼等，其中較佳為鹼金屬氫化物，更佳為氫化鈉等。
化合物(IIIa-2)例如可使用市售品，或依據公知方法(例如US3898216、WO2010124826等中所記載之方法等)而獲得。
化合物(VIII)例如可使用市售品。
步驟2
化合物(1)可藉由如下方式獲得：於無溶劑或對反應無活性之溶劑中，於1~100當量、較佳為1~10當量之適當之鹼之存在下，於-20℃~200℃之間之溫度、較佳為室溫~80℃之間之溫度下，使化合物(Va-2)與1~20當量、較佳為1~4當量之化合物(VI)反應5分鐘~72小時。
作為對反應無活性之溶劑，例如可列舉THF、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，該等可單獨使用，或混合使用，其中較佳為THF、DMF等。
作為適當之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷醇鹽；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等有機金屬鹼；LDA、LiHMDS等金屬醯胺；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽；吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、DBU、DBN、DMAP、N-甲基嗎啉等有機鹼；Amberlyst A-21(Rohm and Hass公司製造)、AG1-X8(Bio-Rad公司製造)、聚乙烯基吡啶、N-嗎啉基甲基聚苯乙烯等固體鹼等，其中較佳為鹼金屬氫化物、金屬烷醇鹽等，更佳為氫化鈉、第三丁醇鈉等。
製造法4
[化5]
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z2及Z3分別與上述含義相同)
步驟1
化合物(IXa-1)可藉由使用化合物(IIIa-2)，進行與製造法3之步驟2相同之操作而製造。
步驟2
化合物(I)可藉由使用化合物(IXa-1)，進行與製造法3之步驟1相同之操作而製造。
製造法5
[化6]
(式中，R1、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z2及Z3分別與上述含義相同)
步驟1
化合物(XIIa-1)可藉由使用化合物(IIIa-3)，進行與製造法3之步驟2相同之操作而製造。
步驟2
化合物(XIa-1)可藉由如下方式製造：使用化合物(XIIa-1)，於無溶劑或對反應無活性之溶劑中，於-20℃~200℃之間之溫度、較佳為室溫~80℃之間之溫度下，利用10~100重量%之還原劑對化合物(XIIa-1)處理5分鐘~72小時。
作為對反應無活性之溶劑，例如可列舉：水、乙酸、鹽酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲醇、乙醇、丙醇、THF、二烷、醚、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、吡啶等，該等可單獨使用，或混合使用，其中較佳為水、乙酸或此等之組合。
作為還原劑，例如可列舉：鐵(0)、錫(0)、二氯化錫(II)、二氯化錫(II)-二水合物、鋅、亞硫酸氫鈉等，其中較佳為鐵(0)等。
步驟3
化合物(I)可藉由使用化合物(XIa-1)，進行與製造法3之步驟1相同之操作而製造。
製造法6
化合物(I)中，於-C(R3)(R6)(R7)中具有不對稱之化合物(I)之鏡像異構物可藉由將製造法1~5所獲得之化合物(I)供於使用光學活性管柱之層析法而獲得。又，亦可藉由將製造法2所獲得之化合物(VIIa-1)、製造法4所獲得之化合物(IXa-1)、或製造法5所獲得之化合物(XIIa-1)供於使用光學活性管柱之層析法而獲得對應之鏡像異構物後，供於各製造法之下一步驟而獲得。
進而，亦可於製造法1~5中使用化合物(VI)之鏡像異構物而獲得。化合物(VI)之鏡像異構物可使用市售品，或藉由公知方法(例如，WO98/42643等)中所記載之方法而獲得。
上述製造法中之生成物之單獨分離、純化可適宜組合通常之有機合成所使用之方法、例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析法等而進行。又，於中間體中，尤其可不進行純化而供於下一反應。
化合物(I)可存在立體異構物、位置異構物、幾何異構物、光學異構物(鏡像異構物)等之異構物，可能之異構物及該異構物之任何比率之混合物亦包含於本發明中而使用。
於欲取得化合物(I)之鹽之情形時，於以鹽之形式獲得化合物(I)時直接進行純化即可，又，以游離之形式獲得時將化合物(I)溶解或懸浮於適當之溶劑中並添加酸或鹼等而形成鹽即可。
又，化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽有時亦以與水或各種溶劑之加成物之形式存在，此等加成物亦包含於本發明中而使用。
以下，雖然於第1表中揭示本發明所使用之化合物之具體例，但本發明之範圍並不限定於該等化合物。以下之第1表中之化合物係下述各實施例所製造者。
再者，於以下之表中，Me表示甲基，Pr表示丙基。
其次，藉由試驗例說明化合物(I)之藥理作用。
試驗例1：抑制犬尿胺酸產生之活性
對Journal of Biological Chemistry(J. Biol. Chem.)、263卷、2041~2048頁(1988年)之方法施加變更而進行。源自人類胃癌之細胞株KATO-III之培養係使用添加有10 vol%之FBS(胎牛血清，GIBCO、10091-148、lot.665285)之RPMI 1640(GIBCO、11875)。利用199 μL之培養基稀釋試驗藥物之DMSO溶液1 μL，以10 μL/孔添加至384孔培養盤之各孔中。繼而，利用以成為31.25 ng/mL之方式添加有IFN-γ(Sigma、I-3265)之培養基，以50000個/mL懸浮KATO-III，將40 μL該KATO-III添加至各孔中(2000個/孔)，於37℃、5%CO2之存在下培養96小時。再者，DMSO之最終濃度設為0.1 vol%以下，以不單獨影響該分析所測定之犬尿酸量。該培養後，向各孔中添加10 μL之30 w/v%三氯乙酸水溶液，於65℃下培養30分鐘。將該培養盤供於2500×g之離心作業5分鐘後，將上清液15 μL回收至另一384孔培養盤中。向所回收之上清液中添加15 μL之2 w/v%對二甲胺基苯甲醛乙酸溶液，於65℃下培養20分鐘後，測定480 nm下之吸光度。
樣品：添加含有試驗藥物之DMSO溶液且利用IFN-γ處理細胞之孔的吸光度值
空白：僅添加不含試驗藥物之DMSO且利用IFN-γ處理細胞之孔的吸光度值
對照：僅添加不含試驗藥物之DMSO且不利用IFN-γ處理細胞之孔的吸光度值
其結果為，例如化合物編號3~4、6~8、11~17、19、21~33、40~55、64~79、64A、64B及68A之化合物於10 μmol/L之濃度下顯示出80%以上之抑制率。
即，得知本發明之化合物(I)具有抑制犬尿胺酸產生之活性。
本分析係利用IFN-γ處理KATO-III細胞而誘導IDO之表現，並定量培養基中之犬尿酸。已知培養基中之犬尿酸濃度與細胞內之IDO酵素活性成比例地增加(例如Journal of Biological Chemistry(J. Biol. Chem.)、263卷、2041~2048頁(1988年))。本發明之化合物顯示出抑制犬尿胺酸產生之作用。已知利用IDO抑制劑會抑制犬尿胺酸產生。(例如The Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest.)、117卷、5號、1147~1154頁(1988年))。由該情況推測化合物(I)亦具有抑制IDO之作用。
又，已知顯示出抑制犬尿胺酸產生之作用及/或抑制IDO之作用的化合物可用作抗腫瘤劑、抗AIDS劑、抗AIDS癡呆症劑、抗阿茲海默氏癡呆症劑、抗抑鬱劑等(例如The Journal of Clinical Investigation(J Clin Invest.)、117卷、1147~1154頁(2007年)、Journal of Virology(J Virol.)、81卷、11593~11603頁(2007年)、Neuropathology and Applied Neurobiology(Neuropathol Appl Neurobiol.)、31卷、395~404頁(2005年)、Neuroscience Letters(Neurosci Lett.)、187卷、9~12頁(1995年)、Neuropsychopharmacology、33卷、2341~2351頁(2008年))。進而已知亦顯示出免疫刺激作用(例如Nature Immunology(Nat. Immunol.)、2卷、64~68頁(2001年))。因此，本發明之化合物(I)可用作抗腫瘤劑、抗AIDS劑、抗AIDS癡呆症劑、抗阿茲海默氏癡呆症劑、抗抑鬱劑、免疫刺激劑等。
化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽可根據其藥理作用、投予目的等，而直接使用，或者以各種製藥形態使用。本發明之製藥組合物可將通常作為活性成分而有效之量之化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽與藥理學上所容許之載體均勻混合而製造。該載體可根據對投予較佳之製劑形態，而採用較廣範圍之形態。該等製藥組合物較佳為採用適合經口或注射等非經口投予之單位服用形態。
於製備錠劑時，可藉由常法使用例如乳糖、甘露糖醇等賦形劑；澱粉等崩散劑；硬脂酸鎂等潤滑劑；聚乙烯醇、羥丙基纖維素等黏合劑；蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯等界面活性劑等。適宜為錠劑每1錠含有1~200 mg活性成分之錠劑。
於製備注射劑時，可藉由常法使用水、生理食鹽水；橄欖油、花生油等植物油；油酸乙酯、丙二醇等溶劑；苯甲酸鈉、水楊酸鈉、胺基甲酸酯等可溶化劑；食鹽、葡萄糖等等張劑；苯酚、甲酚、對羥基苯甲酸酯、氯丁醇等保存劑；抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等抗氧化劑等。
化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽可經口或非經口(例如注射劑等)地進行投予，其有效用量及投予次數根據投予形態、患者之年齡、體重、症狀等而有所不同，通常較佳為每1天投予0.01~100 mg/kg。
作為投予化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽的對象，較佳為如上所述之與犬尿胺酸產生相關之疾病之患者。其中，適宜為癌(腫瘤)、神經退化性疾病、感染症、免疫性疾病等之患者，更適宜為癌(腫瘤)等之患者。該等疾病之患者可藉由公知之診斷方法進行選擇。又，為了預防該疾病之發病，亦可將上述化合物投予可能罹患該疾病之哺乳類。化合物(I)或其藥理學上所容許之鹽、或含有其之組合物可經口或非經口地投予人類、人類以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、綿羊、猴等)。
以下，藉由實施例及參考例更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等。
於質子核磁共振光譜(1H-NMR)中，根據化合物及測定條件，有時無法清晰地觀測到交換性氫。再者，訊號之多重度之表記係採用通常使用者，所謂br係指表觀上寬廣之訊號。
下述參考例及實施例中之各化合物之機器資料係利用以下之機器進行測定。
1H-NMR：JEOL JNM-EX270(270 MHz)或JEOL JNM-AL300(300 MHz)
MS：JEOL SX-102AQQ(FAB法)、JEOL JMS-DX303(FAB法)、Micromass Quattro(APCI法)或Micromass LCT(ESI、APCI法)
只要無特別規定，則表示濃度之%係指質量%，溶劑比係指容量比。
再者，各化合物之命名係使用ChemBioDraw Ver. 11.0(CambridgeSoft公司)而進行。
參考例1 N-(3-氯喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物A1)
將2,3-二氯喹啉(5.00 g，25.1 mmol)及丙烷-1-磺醯胺(3.09 g，25.1 mmol)溶解至DMSO中，添加碳酸鉀(3.47 g，25.1 mmol)，於150℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加1%乙酸水溶液，於室溫下攪拌3小時，過濾取得所生成之固體，利用水洗淨後，添加二異丙基醚進行漿料純化，獲得化合物A1(6.01 g，產率84%)。
參考例2 N-(3-氯喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物A2)
依據參考例1，由2,3-二氯喹啉及丁烷-1-磺醯胺獲得化合物A2。
參考例3 N-(3-氯喹啉-2-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(化合物A3)
依據參考例1，由2,3-二氯喹啉及2-甲基丙烷-1-磺醯胺獲得化合物A3。
參考例4 N-(3-氯喹啉-2-基)-1-環丙基甲磺醯胺(化合物A4)
依據參考例1，由2,3-二氯喹啉及1-環丙基甲基磺醯胺獲得化合物A4。
參考例5 N-(3-氯喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物A5)
將參考例1所獲得之化合物A1(1.22 g，4.28 mmol)溶解至二氯甲烷(12.0 mL)中，添加二異丙基乙基胺(1.5 mL，8.6 mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(1.10 mL，6.40 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=5/1)純化殘渣，獲得化合物A5(1.68 g，產率94%)。
參考例6 N-(3-氯喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丁烷-1-磺醯胺(化合物A6)
依據參考例5，由參考例2所獲得之化合物A2(1.00 g，3.34 mmol)獲得化合物A6(1.08 g，產率75%)。
參考例7 N-(3-氯喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(化合物A7)
依據參考例5，由參考例3所獲得之化合物A3(500 mg，1.67 mmol)獲得化合物A7(434 mg，60%)。
參考例8 N-(3-氯喹啉-2-基)-1-環丙基-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)甲磺醯胺(化合物A8)
依據參考例5，由參考例4所獲得之化合物A4(300 mg，1.01 mmol)獲得化合物A8(425 mg，98%)。
參考例9 2-氯-3-((1-甲基環丙基)(吡啶-3-基)甲氧基)喹啉(化合物A9) 步驟1
於-78℃下向甲苯(12 mL)中滴加正丁基鋰(2.76 mol/L，正己烷溶液，4.14 mL，11.4 mmol)及3-溴吡啶(1.00 mL，10.4 mmol)之甲苯(4.0 mL)溶液後，於同溫度下攪拌30分鐘。向所獲得之懸浮液中添加THF(4.0 mL)，於-78℃下攪拌15分鐘後，添加甲基丙烯醛(1.03 mL，12.5 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，獲得2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(1.08 g，產率70%)。
步驟2
將步驟1所獲得之2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(1.04 g，6.95 mmol)溶解至二氯甲烷(40.0 mL)中，於-10℃下滴加二乙基鋅(1.09 mol/L，正己烷溶液，31.9 mL，34.7 mmol)及二碘甲烷(2.80 mL，34.7 mmol)後，於0℃下攪拌2.5小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，獲得(1-甲基環丙基)(吡啶-3-基)甲醇(888 mg，產率78%)。
步驟3
將步驟2所獲得之(1-甲基環丙基)(吡啶-3-基)甲醇(130 mg，0.796 mmol)及2,3-二氯喹啉(190 mg，0.956 mmol)溶解至THF(5.0 mL)中，添加60%氫化鈉(油性，38.2 mg，0.956 mmol)，於50℃下攪拌1.5小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=17/3)純化殘渣，獲得化合物A9(147 mg，產率57%)。
參考例10 2-氯-3-(2,2,2-三氟-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙氧基)喹啉(化合物A10) 步驟1
將4-(甲基磺醯基)苯甲醛(500 mg，2.71 mmol)溶解至THF(10.0 mL)中，添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.602 mL，4.07 mmol)及氟化四丁基銨(1.0 mol/L之THF溶液，0.136 mL，0.136 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，添加1mol/L之鹽酸，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得2,2,2-三氟-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醇(454 mg，產率66%)。
步驟2
依據參考例9之步驟3，由步驟1所獲得之2,2,2-三氟-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醇(454 mg，1.78 mmol)獲得化合物A10(244 mg，產率32%)。
參考例11 5-(1-(3-氯喹啉-2-基氧基)-2,2,2-三氟乙基)-2-氰基吡啶(化合物A11) 步驟1
將6-溴-3-吡啶羧基醛(1.03 g，5.54 mmol)、乙二醇(370 μL，6.65 mmol)、及Amberlyst 15(200 mg)懸浮於甲苯(100 mL)中，於氮環境下，一邊使用Dean-Stark分離器除去所生成之水，一邊加熱回流12小時。於過濾反應混合物後，濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得2-溴-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(895 mg，產率70%)。
步驟2
將步驟1所獲得之2-溴-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(895 mg，3.89 mmol)、氰化鋅(1.14 g，5.83 mmol)及四(三苯基膦)鈀(899 mg，0.778 mmol)溶解至DMF(30 ml)中，於氮環境下，於80℃下攪拌12小時。於濃縮反應混合物後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-氰基吡啶(506 mg，產率74%)。
步驟3
將步驟2所獲得之5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-氰基吡啶(478 mg，2.71 mmol)溶解至THF(5.0 mL)中，於氮環境下，於室溫下添加1 mol/L鹽酸(5.0 mL)。於同溫度下攪拌16小時後，於50℃下攪拌13小時。利用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，獲得5-甲醯基-2-氰基吡啶(364 mg，產率100%)。
步驟4
依據參考例10之步驟1，由步驟3所獲得之5-甲醯基-2-氰基吡啶(364 mg，2.76 mmol)獲得5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-2-氰基吡啶(455 mg，產率82%)。
步驟5
依據參考例9之步驟3，由步驟3所獲得之5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-2-氰基吡啶(424 mg，2.10 mmol)獲得化合物A11(292 mg，產率38%)。
參考例12 2-(5-(1-(3-氯喹啉-2-基氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(化合物A12) 步驟1
依據參考例10之步驟1，由6-溴菸鹼醛(3.00 g，16.1 mmol)，獲得1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(3.69 g，產率90%)。
步驟2
將步驟1所獲得之1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(300 mg，1.17 mmol)溶解至正丙醇(3.0 mL)及DMF(3.0 mL)中，添加氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)‧二氯甲烷錯合物(85.6 mg，0.117 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(130 mg，0.234 mmol)及三乙基胺(1.63 mL，11.7 mL)，於一氧化碳環境下，於80℃下攪拌18小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)及製備薄層層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶甲酸丙酯(284 mg，產率92%)。
步驟3
將步驟2所獲得之5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶甲酸丙酯(284 mg，1.08 mmol)溶解至THF(5.0 mL)中，於-78℃下滴加溴化甲基鎂(0.93 mol/L之THF溶液，5.80 mL，5.39 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得2-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(222 mg，產率87%)。
步驟4
依據參考例9之步驟3，由步驟3所獲得之2-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(162 mg，0.615 mmol)獲得化合物A12(179 mg，產率73%)。
參考例13 2-氯-3-(2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(化合物A13) 步驟1
將3,5-二溴吡啶(1.00 g，4.22 mmol)溶解至二乙基醚(42.0 mL)中，於-78℃下滴加正丁基鋰(2.76 mol/L，正己烷溶液，1.61 mL，4.43 mmol)，於同溫度下攪拌30分鐘。進而添加DMF(0.98 mL，12.7 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌3小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得5-溴菸鹼醛(314 mg，40%)。
步驟2
依據參考例10之步驟1，由步驟1所獲得之5-溴菸鹼醛(314 mg，1.69 mmol)獲得1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(390 mg，產率90%)。
步驟3
將步驟2所獲得之1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(390 mg，1.52 mmol)溶解至吡啶(2.0 mL)中，添加乙酸酐(2.0 mL)，於室溫下攪拌18小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)及製備薄層層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得乙酸1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(429 mg，產率95%)。
步驟4
將步驟3所獲得之乙酸1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(429 mg，1.44 mmol)溶解至DMSO(3.0 mL)中，添加甲亞磺酸鈉(176 mg，1.73 mmol)、碘化銅(I)(41.1 mg，0.216 mmol)、L-脯胺酸(49.7 mg，0.432 mmol)及碳酸氫鈉(36.3 mg，0.432 mg)，於95℃下攪拌72小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，將殘渣溶解至甲醇(10.0 mL)中，添加碳酸鉀(597 mg，4.32 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)乙醇(61.4 mg，產率17%)。
步驟5
依據參考例9之步驟3，由步驟4所獲得之2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)乙醇(61.4 mg，0.241 mmol)獲得化合物A13(69.1 mg，產率69%)。
參考例14 2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1,2-二醇(化合物A14) 步驟1
將菸鹼醛(1.00 mL，9.66 mmol)溶解至二氯甲烷(20 mL)中，添加氰化三甲基矽烷(0.129 mL，9.66 mmol)及碘化三苯基甲基鏻(437 mg，0.966 mmol)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物中添加水，利用二氯甲烷進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得2-(吡啶-3-基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈(650 mg，33%)。
步驟2
向步驟1所獲得之2-(吡啶-3-基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈(650 mg，3.15 mmol)中添加10%氯化氫/甲醇溶液(6.5 mL)，於室溫下攪拌4小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯100%)純化殘渣，獲得2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(415 mg，產率79%)。
步驟3
將步驟2所獲得之2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(415 mg，2.48 mmol)溶解至THF(3.0 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂(0.87 mol/L之THF溶液，14.3 mL，12.4 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=9/1)純化殘渣，獲得化合物A14(206 mg，產率50%)。
參考例15 2,2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇(化合物A15)
依據參考例9之步驟1，由3-溴吡啶(1.00 mL，10.4 mmol)及特戊醛(1.36 mL，12.5 mmol)獲得化合物A15(1.58 mg，產率92%)。
參考例16 1-環丙基-1-(吡啶-3-基)甲醇(化合物A16)
依據參考例9之步驟1，由3-溴吡啶(1.00 mL，10.4 mmol)及環丙甲醛(0.934 mL，12.5 mmol)獲得化合物A16(1.25 mg，產率81%)。
參考例17 2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇(化合物A17) 步驟1
依據參考例9之步驟1，由3-溴吡啶(3.00 mL，31.1 mmol)及異丁醛(3.41 mL，37.3 mmol)獲得2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇(2.43 g，產率52%)。
步驟2
將步驟1所獲得之2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇(2.16 g，14.3 mmol)溶解至二氯甲烷(60.0 mL)中，添加二氧化錳(107 g)，於室溫下攪拌7小時。利用矽藻土過濾反應混合物，過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(1.72 g，產率81%)。
步驟3
於-78℃下，向雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.0 mol/L之THF溶液，13.8 mL，13.8 mmol)中緩慢滴加步驟2所獲得之2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(1.72 g，11.5 mmol)之THF溶液(20 mL)，於同溫度下攪拌30分鐘。進而添加N-氟苯磺醯亞胺(4.36 g，13.8 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌1.5小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(1.73 g，產率89%)。
步驟4
將步驟3所獲得之2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(1.73 g，10.3 mmol)溶解至甲醇(30.0 mL)中，添加硼氫化鈉(584 mg，15.4 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾除去溶劑，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)及製備薄層層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，獲得化合物A17(1.54 g，產率89%)。
參考例18 1-(吡啶-3-基)戊烷-1-醇(化合物A18)
將菸鹼醛(0.500 mL，4.83 mmol)溶解至THF(7.0 mL)中，於-78℃下添加正丁基鋰(2.76 mol/L，正己烷溶液，2.63 mL，7.25 mmol)，於同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得化合物A18(597 mg，產率75%)。
參考例19 1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇(化合物A19)
於0℃下，向溴化乙基鎂(1.0 mol/L，THF溶液，3.18 mL，3.18 mmol)中緩慢添加菸鹼醛(0.200 mL，0.12 mmol)之THF溶液(2.0 mL)。於同溫度下攪拌1小時後，向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1)純化殘渣，獲得化合物A19(194 mg，產率67%)。
參考例20 2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙醇(化合物A20) 步驟1
於-78℃下，向甲苯(7.0 mL)中滴加正丁基鋰(2.76 mol/L正己烷溶液，2.60 mL，7.19 mmol)及3-溴吡啶(1.00 mL，10.4 mmol)之甲苯(2.5 mL)溶液後，於同溫度下攪拌30分鐘。向所獲得之懸浮液中添加THF(4.0 mL)，於-78℃下攪拌15分鐘後，添加2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.00 g，7.19 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌3小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，獲得2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酮(868 mg，產率91%)。
步驟2
依據參考例17之步驟4，由步驟1所獲得之2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙酮(864 mg，5.50 mmol)獲得化合物A20(724 mg，產率83%)。
參考例21 1-(吡啶-3-基)乙醇(化合物A21)
依據參考例17之步驟4，由1-(吡啶-3-基)乙酮(0.500 mL，4.56 mmol)獲得化合物A21(724 mg，產率83%)。
參考例22 1-(吡啶-3-基)丁烷-1-醇(化合物A22)
依據參考例9之步驟1，由3-溴吡啶(1.00 mL，10.4 mmol)及正丁醛(1.13 mL，12.5 mmol)獲得化合物A22(403 mg，產率27%)。
參考例23 苯基(吡啶-3-基)甲醇(化合物A23)
依據參考例17之步驟4，由苯基(吡啶-3-基)甲酮(0.500 mL，2.73 mmol)獲得化合物A23(425 mg，產率84%)。
參考例24 2,2,2-三氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙醇(化合物A24)
依據參考例10之步驟1，由咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(258 mg，1.77 mmol)獲得化合物A24(224 mg，產率59%)。
參考例25 2,2,2-三氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(化合物A25)
依據參考例10之步驟1，由6-甲基菸鹼醛(1.72 g，14.2 mmol)獲得化合物A25(2.25 g，產率83%)。
參考例26 2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A26)
將1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(98.6 mg，0.385 mmol)溶解至1,4-二烷(2.0 mL)中，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(120 mg，0.578 mmol)、碳酸銫(188 mg，0.578 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.3 mg，0.0058 mmol)、三環己基膦(3.9 mg，0.0139 mmol)及水(0.2 mL)，於80℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=19/1)純化殘渣，獲得化合物A26(94.5 mg，產率95%)。
參考例27 2,2,2-三氟-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A27) 步驟1
將6-氯菸鹼醛(300 mg，2.12 mmol)溶解至DMF(5.0 mL)中，添加甲硫醇鈉(178 mg，2.54 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得6-(甲硫基)菸鹼醛(239 mg，74%)。
步驟2
依據參考例10之步驟1，由步驟1所獲得之6-(甲硫基)菸鹼醛(238 mg，1.55 mmol)獲得化合物A27(326 mg，產率94%)。
參考例28 2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙醇(化合物A28)
依據參考例10之步驟1，由異菸鹼醛(1.22 g，4.28 mmol)獲得化合物A28(1.68 g，94%)。
ESIMS m/z: 178(M+H)+。
參考例29 1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-2,2,2-三氟乙醇(化合物A29)
依據參考例10之步驟1，由2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-甲醛(503 mg，3.06 mmol)獲得化合物A29(639 mg，產率89%)。
參考例30 2,2,2-三氟-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙醇(化合物A30) 步驟1
將參考例28所獲得之化合物A28(1.00 g，5.65 mmol)溶解至乙酸酐(5.0 mL)及吡啶(5 mL)中，於室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解至二氯甲烷(10.0 mL)中，於0℃下添加65%間氯過苯甲酸(650 mg，2.82 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，向反應混合物中添加20%硫代硫酸鈉水溶液，利用氯仿進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1)純化殘渣，獲得4-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-1-氧化吡啶(1.09 g，產率82%)。
步驟2
依據實施例43，由步驟1所獲得之4-(1-乙醯氧基-2,2,2-三氟乙基)-1-氧化吡啶(197 mg，0.838 mmol)獲得乙酸1-(2-胺基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酯(53.2 mg，產率27%)。
步驟3
將步驟2所獲得之乙酸1-(2-胺基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酯(53.2 mg，0.227 mmol)溶解至正丁醇(2 mL)中，添加溴丙酮(0.042 mL，0.45 mmol)，於130℃下攪拌24小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，將殘渣溶解至甲醇(2.0 mL)中。添加碳酸鉀(31.4 mg，0.227 mmol)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=5/1)純化殘渣，獲得化合物A30(20.7 mg，產率40%)。
ESIMS m/z: 218(M+H)+。
參考例31 2,2,2-三氟-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙醇(化合物A31)
依據參考例10之步驟1，由2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(200 mg，1.30 mmol)獲得化合物A31(245 mg，產率84%)。
ESIMS m/z: 225(M+H)+。
參考例32 1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,2,2-三氟乙醇(化合物A32)
依據參考例10之步驟1，由苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(510 mg，3.40 mmol)獲得化合物A32(614 mg，產率82%)。
參考例33 6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(化合物A33) 步驟1
將1H-吲唑-6-甲醛(231 mg，1.75 mmol)懸浮於二氯甲烷(3.0 mL)中，添加二碳酸二第三丁酯(0.45 mL，1.9 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(18.4 mg，0.151 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得6-甲醯基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(389 mg，產率90%)。
步驟2
依據參考例10之步驟1，由步驟1所獲得之6-甲醯基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(389 mg，1.58 mmol)獲得化合物A33(278 mg，產率56%)。
ESIMS m/z: 317(M+H)+。
參考例34 5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(化合物A34)
依據參考例33，由5-甲醯基-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(193 mg，1.32 mmol)，獲得化合物A34(235 mg，步驟2產率56%)。
ESIMS m/z： 317(M+H)+。
參考例35 2,2,2-三氟-1-(嘧啶-5-基)乙醇(化合物A35)
依據參考例10之步驟1，由嘧啶-5-甲醛(300 mg，2.46 mmol)獲得化合物A35(342 mg，產率69%)。
ESIMS m/z： 179(M+H)+。
參考例36 2,2,2-三氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙醇(化合物A36)
依據參考例10之步驟1，由2-甲基嘧啶-5-甲醛(500 mg，4.09 mmol)獲得化合物A36(672 mg，產率85%)。
ESIMS m/z： 193(M+H)+。
參考例37 N-(3-氯喹啉-2-基)-2-甲氧基-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)乙磺醯胺(化合物A37) 步驟1
將1-溴-2-甲氧基乙烷(2.00 mL，21.3 mmol)懸浮於水(16 mL)中，添加亞硫酸鈉(2.95 g，23.4 mmol)，加熱回流24小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑，利用氯仿將殘渣漿料純化，獲得白色固體(6.11 g)。向白色固體中添加亞硫醯氯(15.5 mL，213 mmol)及DMF(0.082 mL，1.06 mmol)，於100℃下攪拌3小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑後，添加氯仿，過濾不溶物，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑。向所獲得之殘渣中添加25%氨水溶液(10 mL)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑後，添加氯仿，過濾取得不溶物，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，獲得2-甲氧基乙磺醯胺(1.36 g，產率46%)。
步驟2
依據參考例1，由步驟1所獲得之2-甲氧基乙磺醯胺(308 mg，2.21 mmol)獲得N-(3-氯喹啉-2-基)-2-甲氧基乙磺醯胺(537 mg，產率80%)。
步驟3
依據參考例5，由步驟2所獲得之N-(3-氯喹啉-2-基)-2-甲氧基乙磺醯胺(1.00 g，3.31 mmol)獲得化合物A37(1.38 g，產率96%)。
參考例38 3-(5-(1-(3-氯喹啉-2-基氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-二唑(化合物A38) 步驟1
依據參考例11之步驟2，由參考例43之步驟1所獲得之2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(1.89 g，7.27 mmol)獲得5-(二乙氧基甲基)-2-氰基吡啶(884 mg，產率59%)。
步驟2
將步驟1所獲得之5-(二乙氧基甲基)-2-氰基吡啶(230 mg，1.12 mmol)溶解至乙醇(5 mL)中，添加50%羥基胺水溶液(0.368 g，5.58 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，將所獲得之白色固體溶解至吡啶(5 mL)中，添加乙醯氯(0.396 mL，5.58 mmol)，於100℃下攪拌12小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，獲得6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)菸鹼醛(200 mg，產率95%)。
步驟3
依據參考例10之步驟1，由步驟2所獲得之6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)菸鹼醛(200 mg，1.05 mmol)獲得2,2,2-三氟-1-(6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-3-基)乙醇(189 mg，產率69%)。
步驟4
依據參考例9之步驟3，由步驟3所獲得之2,2,2-三氟-1-(6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-3-基)乙醇(189 mg，0.729 mg)獲得化合物A38(146 mg，產率48%)。
參考例39 2-氯-3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(化合物A39) 步驟1
依據參考例26，由1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(1.00 g，3.91 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.12 mg，5.86 mmol)獲得2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙醇(777 mg，產率77%)。
步驟2
依據參考例9之步驟3，由步驟1所獲得之2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙醇(100 mg，0.389 mg)獲得化合物A39(144 mg，產率88%)。
參考例40 2-氯-3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(化合物A40)
依據參考例9之步驟3，由參考例43之化合物A43(406 mg，1.57 mmol)獲得化合物A40(528 mg，產率80%)。
參考例41 2-氯-3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(化合物A41) 步驟1
將2-甲基-1H-咪唑(575 mg，7.00 mmol)溶解至DMSO(5 mL)中，於0℃下添加60%氫化鈉(油性)(323 mg，8.08 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘後，添加6-氯菸鹼酸乙酯(1.00 g，5.39 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=97/3)純化殘渣，獲得6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼酸乙酯(455 mg，產率37%)。
步驟2
將氫化鋰鋁(164 mg，4.33 mmol)懸浮於THF(5 mL)中，於0℃下添加步驟1所獲得之6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼酸乙酯(455 mg，1.96 mmol)之THF(5 mL)溶液，於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中依序添加水(0.146 mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0,146 mL)、及水(0.492 mL)，於室溫下攪拌1小時後，使用矽藻土過濾反應混合物。於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=97/3)純化殘渣，獲得(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(341 mg，產率92%)。
步驟3
將步驟2所獲得之(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(340 mg，1.80 mmol)溶解至二氯甲烷(5 mL)中，添加戴斯-馬丁過碘烷(915 mg，2.16 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和硫代硫酸鈉水溶液，於室溫下攪拌1小時後，利用二氯甲烷進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=19/1)純化殘渣，獲得6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛(292 mg，產率87%)。
步驟4
依據參考例10之步驟1，由步驟2所獲得之6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛(292 mg，1.56 mmol)獲得2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇(272 mg，產率68%)。
步驟5
依據參考例9之步驟3，由步驟4所獲得之2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇(72.0 mg，0.280 mg)獲得化合物A41(104 mg，產率89%)。
參考例42 1-(4-(1-(3-氯喹啉-2-基氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙酮(化合物A42) 步驟1
依據參考例10之步驟1，由2-溴異菸鹼醛(9.90 g，53.2 mmol)獲得1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(7.96 g，產率58%)。
步驟2
將步驟1所獲得之1-(2-溴吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(5.00 g，19.5 mmol)溶解至二氯甲烷(50 mL)中，於冰冷下添加三乙基胺(10.2 mL，73.2 mmol)、及三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(7.41 mL，32.3 mmol)，於室溫下攪拌9.5小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得2-溴-4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶(6.43 g，產率89%)。
步驟3
於-78℃下，向甲苯(9 mL)中滴加正丁基鋰(2.66 mol/L正己烷溶液，1.12 mL，2.97 mmol)及步驟2所獲得之2-溴-4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶(1.00 g，2.70 mmol)之甲苯溶液(3.0 mL)後，於同溫度下攪拌30分鐘。向所獲得之溶液中添加THF(3.0 mL)，於-78℃下攪拌30分鐘後，添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.38 mL，13.5 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得1-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙酮(645 mg，產率72%)。
步驟4
將步驟3所獲得之1-(4-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)乙酮(645 mg，1.93 mmol)溶解至THF(6 mL)中，添加氟化四丁基銨(1.0 mol/L之THF溶液，0.556 mL，0.556 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)乙酮(406 mg，產率96%)。
步驟5
依據參考例9之步驟3，由步驟4所獲得之1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)乙酮(350 mg，1.60 mmol)獲得化合物A42(227 mg，產率37%)。
參考例43 2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A43) 步驟1
將6-溴菸鹼醛(2.00 g，10.8 mmol)溶解至乙醇(60 mL)中，添加原甲酸三乙酯(5.37 mL，32.3 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(102 mg，0.538 mmol)，加熱回流2小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=9/1)純化殘渣，獲得2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(2.59 g，產率92%)。
步驟2
將步驟1所獲得之2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(1.00 g，3.84 mmol)溶解至THF(10 mL)中，添加三甲基矽烷基乙炔(1.09 mL，7.69 mmol)、碘化銅(I)(37.0 mg，0.192 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(135 mg，0.192 mmol)、及三乙基胺(1.07 mL，7.69 mmol)，於70℃下攪拌6小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑後，添加水及乙酸乙酯，使用矽藻土進行過濾，利用乙酸乙酯萃取濾液，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=9/1)純化殘渣，獲得5-(二乙氧基甲基)-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶(1.07 g)。將所獲得之5-(二乙氧基甲基)-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶溶解至甲醇(10 mL)中，添加碳酸鉀(1.06 g，7.69 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下蒸餾除去反應混合物之溶劑後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得5-(二乙氧基甲基)-2-乙炔基吡啶(703 mg，產率89%)。
步驟3
將步驟2所獲得之5-(二乙氧基甲基)-2-乙炔基吡啶(1.41 g，6.87 mmol)溶解至第三丁醇(10 mL)中，添加特戊酸疊氮甲酯(1.08 g，6.87 mmol)、水(10 mL)、硫酸銅(II)-五水合物(86.0 mg，0.343 mmol)、及抗壞血酸鈉(408 mg，0.343 mmol)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得特戊酸(4-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(2.27 g，產率91%)。
步驟4
將步驟3所獲得之特戊酸(4-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(1.96 g，5.41 mmol)溶解至甲醇(12 mL)中，添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(11.9 mL，11.9 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。向反應混合物中添加1 mol/L鹽酸(11.9 mL)及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，獲得5-(二乙氧基甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1.34 g，產率100%)。
步驟5
將步驟4所獲得之5-(二乙氧基甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(1.34 g，5.40 mmol)溶解至乙腈(25 mL)中，添加碳酸鉀(2.24 g，5.40 mmol)、及碘甲烷(0.405 mL，6.48 mmol)，於室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得5-(二乙氧基甲基)-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(698 mg，產率49%)。
步驟6
將步驟5所獲得之5-(二乙氧基甲基)-2-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(672 mg，2.56 mmol)溶解至THF(6.5 mL)中，添加1 mol/L鹽酸(6.40 mL，6.40 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(473 mg，產率98%)。
步驟7
依據參考例10之步驟1，由步驟6所獲得之6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(453 mg，2.41 mmol)獲得化合物A43(672 mg，產率85%)。
參考例44 2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物A44) 步驟1
於-78℃下，向甲苯(3 mL)中滴加正丁基鋰(2.6 mol/L，正己烷溶液，0.94 mL，2.43 mmol)及參考例42之步驟1所獲得之2-溴-5-(二乙氧基甲基)吡啶(575 mg，2.21 mmol)之甲苯(2 mL)溶液後，於-78℃下攪拌30分鐘。向所獲得之懸浮液中添加THF(2 mL)，於-78℃下攪拌30分鐘後，添加DMF(0.51 mL，6.63 mmol)，一邊緩慢升溫至室溫一邊攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=9/1)純化殘渣，獲得5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-甲醛(149 mg，產率32%)。
步驟2
將步驟1所獲得之5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-甲醛(148 mg，0.707 mmol)溶解至甲醇(5 mL)中，添加甲苯-4-磺醯基甲基異腈(345 mg，1.77 mmol)、及碳酸鉀(244 mg，1.77 mmol)，於室溫下攪拌8小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得5-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)唑(161 mg，產率92%)。
步驟3
依據參考例43之步驟6，由步驟2所獲得之5-(5-(二乙氧基甲基)吡啶-2-基)唑(160 mg，0.647 mmol)獲得6-(唑-5-基)菸鹼醛(98.1 mg，產率88%)。
步驟4
依據參考例10之步驟1，由步驟3所獲得之6-(唑-5-基)菸鹼醛(98.2 mg，0.564 mmol)獲得化合物A44(124 mg，產率90%)。
參考例45 1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇(化合物A45) 步驟1
將2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.00 g，9.08 mmol)溶解至DMF(10 mL)中，於冰冷下添加碳酸鉀(2.51 g，18.2 mmol)、及對甲苯磺酸甲酯(2.06 mL，13.6 mmol)，於室溫下攪拌6小時。向反應混合物中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用1 mol/L氫氧化鈉水溶液洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=19/1)純化殘渣，獲得1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(180 mg，產率16%)。
步驟2
依據參考例10之步驟1，由步驟1所獲得之1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(180 mg，1.45 mmol)獲得化合物A45(232 mg，85%)。
參考例46 1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噻唑-2-基)乙酮(化合物A46) 步驟1
依據參考例10之步驟1，由2-溴噻唑-5-甲醛(1.20 g，6.25 mmol)獲得1-(2-溴噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇(413 mg，25%)。
步驟2
依據參考例42之步驟2，由步驟1所獲得之1-(2-溴噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇(413 mg，1.58 mmol)獲得2-溴-5-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)噻唑(524 mg，88%)。
步驟3
將步驟2所獲得之2-溴-5-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)噻唑(515 mg，1.37 mmol)溶解至THF(5 mL)中，於-78℃下滴加正丁基鋰(1.65 mol/L，正己烷溶液，1.24 mL，2.05 mmol)後，於-78℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.38 mL，13.7 mmol)之THF溶液(1 mL)，於-78℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，獲得1-(5-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)乙酮(437 mg，94%)。
步驟4
將步驟3所獲得之1-(5-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)乙酮(356 mg，1.05 mmol)溶解至THF(3 mL)中，添加乙酸(0.072 mL，1.26 mmol)、及氟化四丁基銨(1.0 mol/L，THF溶液，1.26 mL，1.26 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和碳酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和氯化銨水溶液洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物A46(214 mg，91%)。
參考例47 3-氯-6-碘-2-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(化合物A47) 步驟1
依據參考例10之步驟1，由菸鹼醛(9.00 mL，95.4 mmol)獲得2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇(16.6 g，產率99%)。
步驟2
將2,3-二氯-6-硝基喹啉(4.00 g，16.4 mmol)溶解至THF(200 mL)中，冷卻至-78℃，添加步驟1所獲得之2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙醇(3.05 g，17.2 mmol)、及氫化鈉(1.31 g，32.8 mmol)，於-78℃下攪拌，以1小時緩慢升溫至-30℃。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~3/2)純化殘渣，獲得3-氯-6-硝基-2-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(3.98 g，產率63%)。
ESI MS m/z: 385(M+H)+。
步驟3
將步驟2所獲得之3-氯-6-硝基-2-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉(975 mg，2.53 mmol)溶解至乙醇(19.5 mL)、及水(9.75 mL)之混合溶劑中，添加鐵(0)(425 mg，7.60 mmol)、及氯化銨(68.0 mg，1.27 mmol)，於80℃下攪拌1小時。使用矽藻土過濾反應混合物，利用乙酸乙酯萃取濾液，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~0/1)純化殘渣，獲得3-氯-2-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-6-胺(555 mg，產率62%)。
ESI MS m/z: 355(M+H)+。
步驟4
將步驟3所獲得之3-氯-2-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-6-胺(2.00 g，5.64 mmol)溶解至2.0 mol/L之鹽酸(50.0 mL)中，冷卻至0℃，添加亞硝酸鈉(506 mg，7.33 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加脲(508 mg，8.46 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘，緩慢添加使碘化鉀(2.34 g，14.1 mmol)溶解至水(10.0 mL)中而成者，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~3/2)純化殘渣，獲得化合物A47(868 mg，產率33%)。
ESIMS m/z: 466(M+H)+。
[實施例1] N-(3-(2-羥基-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物1)
將參考例1所獲得之化合物A1(235 mg，0.821 mmol)及參考例14所獲得之化合物A14(206 mg，1.23 mmol)溶解至THF(5 mL)中，添加60%氫化鈉(油性，82.1 mg，2.05 mmol)，於50℃下攪拌9小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯100%)純化殘渣，獲得化合物1(279 mg，產率82%)。
ESIMS m/z: 417(M+H)+。
[實施例2] 3-(2-羥基-2-甲基-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)丙基)-1-氧化吡啶(化合物2)
將實施例1所獲得之化合物1(89.6 mg，0.215 mmol)溶解至二氯甲烷(5.0 mL)中，添加65%間氯過苯甲酸(85.7 mg，0.323 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，藉由製備薄層層析法(氯仿/甲醇=9/1)純化殘渣，獲得化合物2(47.7 mg，產率51%)。
ESIMS m/z: 433(M+H)+。
[實施例3] N-(3-(2,2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物3)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(200 mg，0.700 mmol)及參考例15所獲得之化合物A15(173 mg，1.05 mmol)獲得化合物3(189 mg，產率65%)。
ESIMS m/z: 415(M+H)+。
[實施例4] 3-(2,2-二甲基-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)丙基)-1-氧化吡啶(化合物4)
依據實施例2，由實施例3所獲得之化合物3(134 mg，0.323 mmol)獲得化合物4(135 mg，產率97%)。
ESIMS m/z: 431(M+H)+。
[實施例5] N-(3-(環丙基(吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物5)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(200 mg，0.700 mmol)及參考例16所獲得之化合物A16(157 mg，1.05 mmol)獲得化合物5(209 mg，產率75%)。
ESIMS m/z: 399(M+H)+。
[實施例6] 3-(環丙基(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)甲基)-1-氧化吡啶(化合物6)
依據實施例2，由實施例5所獲得之化合物5(140 mg，0.351 mmol)獲得化合物6(135 mg，產率93%)。
ESIMS m/z: 415(M+H)+。
[實施例7] N-(3-(2-氟-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物7)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(200 mg，0.700 mmol)及參考例17所獲得之化合物A17(178 mg，1.05 mmol)獲得化合物7(274 mg，產率93%)。
ESIMS m/z: 419(M+H)+。
[實施例8] 3-(2-氟-2-甲基-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)丙基)-1-氧化吡啶(化合物8)
依據實施例2，由實施例7所獲得之化合物7(194 mg，0.464 mmol)獲得化合物8(197 mg，產率98%)。
ESIMS m/z: 435(M+H)+。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3,δ): 1.12(t,J=7.7 Hz,3H),1.39-1.64(m,6H),1.93-2.05(m,2H),3.77(s,2H),6.26(d,J=20.2 Hz,1H),7.28-7.89(m,6H),8.57(dd,J=1.8,4.8 Hz,1H),8.77(d,J=1.8 Hz,1H)。
[實施例9] N-(3-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物9)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(100 mg，0.350 mmol)及3-吡啶甲醇(57.3 mg，0.525 mmol)獲得化合物9(102 mg，產率81%)。
ESIMS m/z: 359(M+H)+。
[實施例10] 3-((3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)甲基)-1-氧化吡啶(化合物10)
依據實施例2，由實施例9所獲得之化合物9(53.1 mg，0.148 mmol)獲得化合物10(51.0 mg，產率92%)。
ESIMS m/z: 375(M+H)+。
[實施例11] N-(3-(1-(吡啶-3-基)戊基氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物11)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(150 mg，0.525 mmol)及參考例18所獲得之化合物A18(130 mg，0.787 mmol)獲得化合物11(202 mg，產率93%)。
ESIMS m/z: 415(M+H)+。
[實施例12] 3-(1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)戊基)-1-氧化吡啶(化合物12)
依據實施例2，由實施例11所獲得之化合物11(102 mg，0.246 mmol)獲得化合物12(81.5 mg，產率77%)。
ESIMS m/z: 431(M+H)+。
[實施例13] N-(3-((1-甲基環丙基)(吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物13)
將參考例9所獲得之化合物A9(147 mg，0.451 mmol)及丙烷-1-磺醯胺(61.1 mg，0.496 mol)溶解至DMSO(3.0 mL)中，添加碳酸鉀(68.6 mg，0.496 mmol)，於150℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，獲得化合物13(136 mg，產率73%)。
ESIMS m/z: 413(M+H)+。
[實施例14] 3-((1-甲基環丙基)(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)甲基)-1-氧化吡啶(化合物14)
依據實施例2，由實施例13所獲得之化合物13(100 mg，0.242 mmol)獲得化合物14(84.5 mg，產率81%)。
ESI MS m/z: 429(M+H)+。
[實施例15] N-(3-(1-(吡啶-3-基)丙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物15)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(150 mg，0.525 mmol)及參考例19所獲得之化合物A19(103 mg，0.752 mmol)獲得化合物15(163 mg，產率80%)。
ESI MS m/z: 387(M+H)+。
[實施例16] 3-(1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)丙基)-1-氧化吡啶(化合物16)
依據實施例2，由實施例15所獲得之化合物15(100 mg，0.259 mmol)獲得化合物16(95.6 mg，產率92%)。
ESI MS m/z: 402(M+H)+。
[實施例17] N-(3-(2,2-二氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物17)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(150 mg，0.525 mmol)及參考例20所獲得之化合物A20(121 mg，0.760 mmol)獲得化合物17(159 mg，產率74%)。
ESI MS m/z: 409(M+H)+。
[實施例18] 3-(2,2-二氟-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)-1-氧化吡啶(化合物18)
依據實施例2，由實施例17所獲得之化合物17(100 mg，0.245 mmol)獲得化合物18(97.5 mg，產率96%)。
ESIMS m/z: 424(M+H)+。
[實施例19] N-(3-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物19)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(150 mg，0.525 mmol)及參考例21所獲得之化合物A21(96.7 mg，0.787 mmol)獲得化合物19(128 mg，產率65%)。
ESIMS m/z: 373(M+H)+。
[實施例20] 3-(1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)-1-氧化吡啶(化合物20)
依據實施例2，由實施例19所獲得之化合物19(73.3 mg，0.197 mmol)獲得化合物20(87.3 mg，產率100%)。
ESIMS m/z: 389(M+H)+。
[實施例21] N-(3-(1-(吡啶-3-基)丁氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物21)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(150 mg，0.525 mmol)及參考例22所獲得之化合物A22(119 mg，0.787 mmol)獲得化合物21(179 mg，產率85%)。
ESIMS m/z: 401(M+H)+。
[實施例22] 3-(1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)丁基)-1-氧化吡啶(化合物22)
依據實施例2，由實施例21所獲得之化合物21(120 mg，0.300 mmol)獲得化合物22(112 mg，產率81%)。
ESIMS m/z: 417(M+H)+。
[實施例23] N-(3-(苯基(吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物23)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(150 mg，0.525 mmol)及參考例23所獲得之化合物A23(144 mg，0.787 mmol)獲得化合物23(155 mg，產率100%)。
ESIMS m/z: 435(M+H)+。
[實施例24] 3-(苯基(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)甲基)-1-氧化吡啶(化合物24)
依據實施例2，由實施例23所獲得之化合物23(97.7 mg，0.225 mmol)獲得化合物24(89.8 mg，產率89%)。
ESIMS m/z: 451(M+H)+。
[實施例25] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物25)
依據實施例13，由參考例10所獲得之化合物A10(100 mg，0.240 mmol)獲得化合物25(59.2 mg，產率49%)。
ESIMS m/z: 504(M+H)+。
[實施例26] N-(3-(1-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物26)
依據實施例13，由參考例11所獲得之化合物A11(133 mg，0.362 mmol)獲得化合物26(23.5 mg，產率14%)。
ESIMS m/z: 452(M+H)+。
[實施例27] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物27)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(66.1 mg，0.231 mmol)及參考例24所獲得之化合物A24(50.0 mg，0.231 mmol)獲得化合物27(82.4 mg，產率77%)。
ESIMS m/z: 467(M+H)+。
[實施例28] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物28)
依據實施例1，由參考例2所獲得之化合物A2(69.2 mg，0.231 mmol)及參考例24所獲得之化合物A24(50.0 mg，0.231 mmol)獲得化合物28(69.6 mg，產率63%)。
ESIMS m/z: 480(M+H)+。
[實施例29] 2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物29)
依據實施例1，由參考例3所獲得之化合物A3(69.2 mg，0.231 mmol)及參考例24所獲得之化合物A24(50.0 mg，0.231 mmol)獲得化合物29(60.4 mg，產率55%)。
ESIMS m/z: 480(M+H)+。
[實施例30] 1-環丙基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙氧基)喹啉-2-基)甲磺醯胺(化合物30)
依據實施例1，由參考例4所獲得之化合物A4(68.8 mg，0.231 mmol)及參考例24所獲得之化合物A24(50.0 mg，0.231 mmol)獲得化合物30(102 mg，產率92%)。
ESIMS m/z: 478(M+H)+。
[實施例31] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物31) 步驟1 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B1)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(703 mg，2.46 mmol)及參考例25所獲得之化合物A25(470 mg，2.46 mmol)獲得化合物B1(690 mg，產率64%)。
步驟2 2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)-1-氧化吡啶(化合物B2)
依據實施例2，由步驟1所獲得之化合物B1(690 mg，1.57 mmol)獲得化合物B2(707 mg，產率99%)。
步驟3 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物31)
將步驟2所獲得之化合物B2(103 mg，0.226 mmol)懸浮於乙酸酐(1.0 mL)中，於100℃下攪拌1.5小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下蒸餾除去溶劑，將所獲得之殘渣溶解至甲醇(2.0 mL)中，添加碳酸鉀(93.7 mg，0.678 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾除去溶劑，添加飽和氯化銨水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)及製備薄層層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物31(30.8 mg，產率30%)。
ESIMS m/z: 457(M+H)+。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3,δ): 1.12(t,J=7.3 Hz,3H),1.93-2.06(m,2H),3.49-3.78(m,3H),4.79(s,2H),6.79(brs,1H),7.35-7.98(m,6H),8.83(d,J=1.8 Hz,1H)。
[實施例32] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物32)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(59.1 mg，0.207 mmol)及參考例26所獲得之化合物A26(53.2 mg，0.207 mmol)獲得化合物32(48.9 mg，產率47%)。
ESIMS m/z: 507(M+H)+。
[實施例33] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物33)
依據實施例1，由參考例2所獲得之化合物A2(62.1 mg，0.207 mmol)及參考例26所獲得之化合物A26(53.2 mg，0.207 mmol)獲得化合物33(52.8 mg，產率49%)。
ESIMS m/z: 521(M+H)+。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3,δ): 0.97(t,J=7.3 Hz,3H),1.46-1.59(m,2H),1.89-1.99(m,2H),3.81(s,2H),3.95(s,3H),6.78(brs,1H),7.48-7.95(m,8H),8.79(d,J=1.8 Hz,1H).
[實施例34] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物34)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(218 mg，0.763 mmol)及參考例27所獲得之化合物A27(170 mg，0.763 mmol)獲得化合物34(278 mg，產率77%)。
ESIMS m/z: 473(M+H)+。
[實施例35] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物35) N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(甲基亞磺醯基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物36)
將實施例34所獲得之化合物34(222 mg，0.470 mmol)溶解至二氯甲烷(5.0 mL)中，添加間氯過苯甲酸(67.8 mg，1.17 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及水，利用二氯甲烷進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=1/1)純化殘渣，獲得化合物35(114 mg，產率48%)與化合物36(110 mg，產率48%)。
化合物35: ESIMS m/z: 505(M+H)+。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3,δ): 1.13(t,J=6.9 Hz,3H),1.94-2.04(m,2H),3.25(s,3H),4.12(brs,2H),6.87(brs,1H),7.56-7.30(m,6H),9.00(s,1H).化合物36: ESIMS m/z: 489(M+H)+。
[實施例36] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物37)
依據實施例13，由參考例12所獲得之化合物A12(83.1 mg，0.209 mmol)獲得化合物37(63.0 mg，產率61%)。
ESIMS m/z: 490(M+H)+。
[實施例37] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物38)
依據實施例1，由參考例2所獲得之化合物A2(195 mg，0.650 mmol)及參考例27所獲得之化合物A27(145 mg，0.650 mmol)獲得化合物38(179 mg，產率57%)。
ESIMS m/z: 487(M+H)+。
[實施例38]
N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物39)
依據實施例13，由參考例12所獲得之化合物A12(98.5 mg，0.248 mmol)獲得化合物39(67.9 mg，產率55%)。
ESIMS m/z: 499(M+H)+。
[實施例39] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物40) N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(甲基亞磺醯基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物41)
依據實施例35，由實施例37所獲得之化合物38(149 mg，0.306 mmol)獲得化合物40(70.6 mg，產率44%)與化合物41(85.1 mg，產率55%)。
化合物40: ESIMS m/z: 519(M+H)+。
化合物41: ESIMS m/z: 503(M+H)+。
[實施例40] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物42) 步驟1 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B3)
依據實施例1，由參考例5所獲得之化合物A5(258 mg，0.621 mmol)及參考例28所獲得之化合物A28(100 mg，0.565 mmol)獲得化合物B3(251 mg，產率80%)。
ESIMS m/z: 557(M+H)+。
步驟2 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物42)
將步驟1所獲得之化合物B3(48.9 mg，0.0880 mmol)溶解至三氟乙酸(1.0 mL)中，於室溫下攪拌20分鐘。於減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物42(38.6 mg，產率100%)。
ESIMS m/z: 427(M+H)+。
[實施例41] 4-(2,2,2-三氟-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)-1-氧化吡啶(化合物43)
依據實施例2，由實施例40所獲得之化合物42(58.5 mg，0.137 mmol)獲得化合物43(41.0 mg，產率68%)。
ESIMS m/z: 443(M+H)+。
1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.14(t,J=7.7 Hz,3H),1.93-2.07(m,2H),3.72-3.86(m,2H),6.55-6.76(m,1H),7.42-7.96(m,6H),8.24(d,J=7.0Hz,2H).
[實施例42] N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物44) 步驟1 4-(2,2,2-三氟-1-(3-(N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)-1-氧化吡啶(化合物B4)
依據實施例2，由實施例40之步驟1所獲得之化合物B3(205 mg，0.368 mmol)獲得化合物B4(185 mg，產率88%)。
ESIMS m/z: 573(M+H)+。
步驟2 N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B5)
將步驟1所獲得之化合物B4(210 mg，0.367 mmol)溶解至二氯甲烷(4 mL)中，添加氰化三甲基矽烷(0.25 mL，1.8 mmol)及二甲基胺甲醯氯(0.17 mL，1.8 mmol)，加熱回流24小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物B5(218 mg，產率100%)。
步驟3 N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物44)
依據實施例40之步驟2之方法，由步驟2所獲得之化合物B5(41.0 mg，0.0700 mmol)獲得化合物44(27.7 mg，產率87%)。
ESIMS m/z: 452(M+H)+。
1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.15(t,J=7.7 Hz,3H),1.95-2.08(m,2H),3.81(t,J=7.7 Hz,2H),6.64-6.79(m,1H),7.32-7.96(m,6H),8.83(d,J=5.1 Hz,1H)。
[實施例43] N-(3-(1-(2-胺基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物45)
將實施例42之步驟1所獲得之化合物B4(200 mg，0.349 mmol)懸浮於三氟甲苯(10 mL)中，添加第三丁基胺(0.19 mL，1.7 mmol)、及對甲苯磺酸酐(228 mg，0.698 mmol)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物中添加第三丁基胺(0.19 mL，1.7 mmol)及對甲苯磺酸酐(228 mg，0.698 mmol)，於室溫下進一步攪拌18小時。進而，向反應混合物中添加第三丁基胺(0.19 mL，1.7 mmol)及對甲苯磺酸酐(228 mg，0.698 mmol)，於室溫下進一步攪拌18小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，將殘渣溶解至三氟甲苯(2.0 mL)及三氟乙酸(2.0 mL)中，於70℃下攪拌18小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=1/10)純化殘渣，獲得化合物45(83.2 mg，產率54%)。
ESIMS m/z: 442(M+H)+。
1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.13(t,J=7.4 Hz,3H),1.96-2.06(m,2H),4.55-4.59(m,2H),6.69(s,1H),6.58-6.70(m,1H),6.83(d,J=5.3 Hz,1H),7.42-7.73(m,4H),8.13(d,J=5.3 Hz,1H)。
[實施例44] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物46) 步驟1 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丁烷-1-磺醯胺(化合物B6)
依據實施例1，由參考例6所獲得之化合物A6(1.08 g，2.52 mmol)及參考例28所獲得之化合物A28(405 mg，2.29 mmol)獲得化合物B6(410 mg，產率31%)。
步驟2
N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物46)
依據實施例40之步驟2之方法，由步驟1所獲得之化合物B6(160 mg，0.280 mmol)獲得化合物46(91.8 mg，產率74%)。
ESIMS m/z: 441(M+H)+。
[實施例45] 4-(1-(3-(丁磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)-2,2,2-三氟乙基)-1-氧化吡啶(化合物47)
依據實施例2，由實施例44所獲得之化合物46(54.0 mg，0.123 mmol)獲得化合物47(35.4 mg，產率63%)。
ESIMS m/z: 457(M+H)+。
[實施例46] N-(3-(1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物48)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(67.1 mg，0.235 mmol)及參考例29所獲得之化合物A29(50.0 mg，0.214 mmol)獲得化合物48(77.6 mg，產率75%)。
ESIMS m/z: 484(M+H)+。
[實施例47] N-甲基-N-(4-(2,2,2-三氟-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物49) 步驟1 N-甲基-N-(4-(2,2,2-三氟-1-(3-(N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物B7)
將N-甲基乙醯胺(0.097 mL，1.30 mmol)溶解至二氯甲烷(1.0 mL)中，於0℃下添加2,6-二甲基吡啶(0.30 mL，2.5 mmol)及草醯氯(0.11 mL，1.30 mmol)。於同溫度下攪拌15分鐘後，添加實施例42之步驟1所獲得之化合物B4(145 mg，0.253 mmol)之二氯甲烷溶液(1.0 mL)，於室溫下進一步攪拌18小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=1/10)純化殘渣，獲得化合物B7(157 mg，產率99%)。
ESIMS m/z: 628(M+H)+。
步驟2 N-甲基-N-(4-(2,2,2-三氟-1-(3-(丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物49)
依據實施例40之步驟2之方法，由步驟1所獲得之化合物B7(157 mg，0.250 mmol)獲得化合物49(98.8 mg，產率79%)。
ESIMS m/z: 498(M+H)+。
1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.13(t,J=7.3 Hz,3H),1.95-2.07(m,2H),2.18(s,3H),3.44(s,3H),3.80(t,J=7.0 Hz,2H),6.76(q,J=6.6 Hz,1H),7.31-7.94(m,6H),8.53(d,J=5.1 Hz,1H)。
[實施例48] 1-環丙基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)甲磺醯胺(化合物50)
依據實施例40之方法，由參考例8所獲得之化合物A8(55.8 mg，0.130 mmol)及參考例28所獲得之化合物A28(21.0 mg，0.119 mmol)獲得化合物50(33.5 mg，產率2步驟64%)。
ESIMS m/z: 439(M+H)+。
[實施例49] 2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-4-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物51)
依據實施例40之方法，由參考例7所獲得之化合物A7(61.5 mg，0.143 mmol)及參考例28所獲得之化合物A28(23.0 mg，0.130 mmol)獲得化合物51(37.3 mg，產率2步驟66%)。
ESIMS m/z: 441(M+H)+。
[實施例50] N-(3-(1-(2-氰基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺(化合物52)
依據實施例42之方法，由實施例44之步驟1所獲得之化合物B6(89.7 mg，0.157 mmol)獲得化合物52(51.6 mg，步驟3產率70%)。
ESIMS m/z: 466(M+H)+。
[實施例51] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物53)
依據實施例40，由參考例5所獲得之化合物A5(35.8 mg，0.0860 mmol)及參考例30所獲得之化合物A30(18.0 mg，0.0780 mmol)獲得化合物53(7.2 mg，產率2步驟40%)。
ESIMS m/z: 480(M+H)+。
[實施例52] N-(3-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物54) 步驟1 N-(3-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B8)
將實施例42之步驟1所獲得之化合物B4(137 mg，0.240 mmol)懸浮於甲苯(2.4 mL)中，添加1,1'-磺醯基二咪唑(190 mg，0.960 mmol)，加熱回流6天。向反應混合物中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯100%)純化殘渣，獲得化合物B8(19.3 mg，產率13%)。
步驟2 N-(3-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物54)
依據實施例40之步驟2之方法，由步驟1所獲得之化合物B8(17.0 mg，0.0270 mmol)獲得化合物54(13.1 mg，97%)。
ESIMS m/z: 493(M+H)+。
[實施例53] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物55)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(81.0 mg，0.282 mmol)及參考例31所獲得之化合物A31(57.5 mg，0.256 mmol)獲得化合物55(37.0 mg，產率31%)。
ESIMS m/z: 474(M+H)+。
[實施例54] N-(3-(1-(2-(1,2,4-二唑-3-基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物56) 步驟1 N-(3-(1-(2-(1,2,4-二唑-3-基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B9)
將實施例42之步驟2所獲得之化合物B5(90.5 mg，0.156 mmol)溶解至50%羥基胺水溶液(1.0 mL)及乙醇(1.0 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解至原甲酸三乙酯(1.0 mL)中，於100℃下攪拌23小時後，於130℃下進一步攪拌18小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物B9(67.7 mg，產率70%)。
步驟2 N-(3-(1-(2-(1,2,4-二唑-3-基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物56)
依據實施例40之步驟2之方法，由步驟1所獲得之化合物B9(67.7 mg，0.108 mmol)獲得化合物56(34.0 mg，產率64%)。
ESIMS m/z: 495(M+H)+。
[實施例55] N-(3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物57)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(138 mg，0.482 mmol)及參考例32所獲得之化合物A32(96.4 mg，0.438 mmol)獲得化合物57(65.0 mg，產率32%)。
ESIMS m/z: 470(M+H)+。
[實施例56] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物58) 步驟1 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B10)
依據實施例1，由參考例5所獲得之化合物A5(106 mg，0.254 mmol)及參考例31所獲得之化合物A31(51.8 mg，0.231 mmol)獲得化合物B10(132 mg，95%)。
ESIMS m/z: 604(M+H)+。
步驟2 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B11)
將步驟1所獲得之化合物B10(51.0 mg，0.0840 mmol)溶解至二氯甲烷(1.0 mL)中，於0℃下添加65%間氯過苯甲酸(38.9 mg，0.169 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，將殘渣溶解至THF(1.0 mL)中，添加甲基胺(2 mol/L，THF溶液，1.0 mL)，於室溫下攪拌18小時。於減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物B11(44.3 mg，產率89%)。
ESIMS m/z: 587(M+H)+。
步驟3 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物58)
依據實施例40之步驟2之方法，由步驟2所獲得之化合物B11(44.3 mg，0.076 mmol)獲得化合物58(25.0 mg，產率73%)。
ESIMS m/z: 457(M+H)+。
[實施例57] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(1H-吲唑-6-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物59) 步驟1 6-(2,2,2-三氟-1-(3-(N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙磺醯胺基)喹啉-2-基氧基)乙基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(化合物B12)
依據實施例40之步驟1之方法，由參考例5所獲得之化合物A5(72.3 mg，0.174 mmol)及參考例33所獲得之化合物A33(50.0 mg，0.158 mmol)獲得化合物B12(74.9 mg，產率68%)。
步驟2 N-(3-(2,2,2-三氟-1-(1H-吲唑-6-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物59)
將步驟1所獲得之化合物B12(74.9 mg，0.108 mmol)溶解至二氯甲烷(1 mL)中，於0℃下添加三乙基矽烷(0.52 mL，3.2 mmol)及三氟乙酸(0.25 mL，3.2 mmol)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，獲得化合物59(40.3 mg，產率80%)。
ESIMS m/z: 466(M+H)+。
[實施例58] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物60)
依據實施例57，由參考例5所獲得之化合物A5(72.3 mg，0.174 mmol)及參考例34所獲得之化合物A34(50.0 mg，0.158 mmol)獲得化合物60(34.8 mg，步驟2產率69%)。
ESIMS m/z: 466(M+H)+。
[實施例59] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物61)
依據實施例40，由參考例5所獲得之化合物A5(84.5 mg，0.203 mmol)及參考例35所獲得之化合物A35(32.8 mg，0.184 mmol)獲得化合物61(63.6 mg，產率2步驟81%)。
ESIMS m/z: 428(M+H)+。
[實施例60] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物62)
依據實施例40，由參考例5所獲得之化合物A5(124 mg，0.298 mmol)及參考例36所獲得之化合物A36(52.0 mg，0.271 mmol)獲得化合物62(57.9 mg，產率2步驟77%)。
ESIMS m/z: 442(M+H)+。
[實施例61] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物63)
依據實施例13，由參考例13所獲得之化合物A13(69.0 mg，0.165 mmol)獲得化合物63(42.9 mg，產率52%)。
ESIMS m/z: 505(M+H)+。
[實施例62] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物64、64A及64B)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(656 mg，2.30 mmol)、及參考例43所獲得之化合物A43(593 mg，2.30 mmol)獲得化合物64(451 mg，產率39%)。
以與實施例66同樣之方式，藉由製備高效液相層析法分離化合物64，藉此獲得作為鏡像異構物之化合物64A及化合物64B。再者，將保持時間較短之化合物設為化合物64B，將保持時間較長之化合物設為化合物64A。
化合物64: ESIMS m/z: 508(M+H)+。
化合物64A: ESIMS m/z: 508(M+H)+。
化合物64B: ESIMS m/z: 508(M+H)+。
[實施例63] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物65)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(72.0 mg，0.251 mmol)、及參考例44所獲得之化合物A44(61.4 mg，0.251 mmol)獲得化合物65(23.0 mg，產率18%)。
ESIMS m/z: 494(M+H)+。
[實施例64] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物66)
依據實施例13，由參考例38所獲得之化合物A38(143 mg，0.339 mmol)獲得化合物66(54.5 mg，產率32%)。
ESIMS m/z: 509(M+H)+。
[實施例65] 2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺(化合物67)
依據實施例13，由參考例39所獲得之化合物A39(144 mg，0.343 mmol)獲得化合物67(108 mg，產率59%)。
ESIMS m/z: 523(M+H)+。
[實施例66] 2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺(化合物68、68A及68B)
依據實施例13，由參考例40所獲得之化合物A40(528 mg，1.26 mmol)獲得化合物68(449 mg，產率68%)。
藉由製備高效液相層析法[CHIRALPAK(註冊商標)IC(Diacel化學工業)、粒徑5 μm、2 cm(內徑)×25 cm(長度)、氯仿100%、流速5.7 mL/min、管柱烘箱溫度40℃、檢測波長304 nm]，分離化合物68(980 mg)，藉此分別獲得作為鏡像異構物之化合物68A(440 mg)及化合物68B(450 mg)。再者，將保持時間為16分鐘之化合物設為化合物68A，將保持時間為30分鐘之化合物設為化合物68B。
化合物68: ESIMS m/z: 524(M+H)+。
化合物68A: ESIMS m/z: 524(M+H)+。
化合物68B: ESIMS m/z: 524(M+H)+。
[實施例67] 2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺(化合物69)
依據實施例13，由參考例41所獲得之化合物A41(104 mg，0.248 mmol)獲得化合物69(23.9 mg，產率18%)。
ESIMS m/z: 523(M+H)+。
[實施例68] N-(3-(1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物70)
依據實施例1，由參考例1所獲得之化合物A1(82.0 mg，0.286 mmol)、及參考例45所獲得之化合物A45(52.8 mg，0.272 mmol)獲得化合物70(38.9 mg，32%)。
ESIMS m/z: 444(M+H)+。
[實施例69] N-(3-(1-(2-乙醯基噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物71) 步驟1 N-(3-(1-(2-乙醯基噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(化合物B13)
依據實施例1，由參考例5所獲得之化合物A5(105 mg，0.253 mmol)、及參考例46所獲得之化合物A46(51.7 mg，0.230 mmol)獲得化合物B13(55.8 mg，40%)。
步驟2 N-(3-(1-(2-乙醯基噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物71)
依據實施例40之步驟2，由步驟1所獲得之化合物B13(55.8 mg，0.092 mmol)獲得化合物71(43.2 mg，99%)。
ESIMS m/z: 475(M+H)+。
[實施例70] N-(3-(1-(2-乙醯基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-2-甲氧基乙磺醯胺(化合物72)
依據實施例13，由參考例42所獲得之化合物A42(211 mg，0.552 mmol)、及參考例37之步驟1所獲得之2-甲氧基乙磺醯胺(115 mg，0.828 mmol)獲得化合物72(78.1 mg，29%)。
ESIMS m/z: 485(M+H)+。
[實施例71] 2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺(化合物73) 步驟1 2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)乙磺醯胺(化合物B14)
依據實施例1，由參考例37所獲得之化合物A37(156 mg，0.360 mmol)及參考例44所獲得之化合物A44(80.0 mg，0.328 mmol)獲得化合物B14(193 mg，92%)。
步驟2 2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺(化合物73)
依據實施例40之步驟2，由步驟1所獲得之化合物B14(193 mg，0.302 mmol)獲得化合物73(146 mg，95%)。
ESIMS m/z: 510(M+H)+。
[實施例72] N-(3-(1-(2-乙醯基噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-2-甲氧基乙磺醯胺(化合物74) 步驟1 N-(3-(1-(2-乙醯基噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-2-甲氧基-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)乙磺醯胺(化合物B15)
依據實施例1，由參考例5所獲得之化合物A5(109 mg，0.253 mmol)及參考例46所獲得之化合物A46(51.7 mg，0.230 mmol)獲得化合物B15(93.0 mg，48%)。
步驟2 N-(3-(1-(2-乙醯基噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)-2-甲氧基乙磺醯胺(化合物74)
依據實施例40之步驟2，由步驟1所獲得之化合物B15(143 mg，0.230 mmol)獲得化合物74(55.4 mg，49%)。
ESIMS m/z: 491(M+H)+。
[實施例73] N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物75及76)
與實施例66同樣地，藉由製備高效液相層析法分離實施例32所獲得之化合物32，藉此獲得作為鏡像異構物之化合物75及76。再者，將保持時間較短之化合物設為化合物75，將保持時間較長之化合物設為化合物76。
化合物75: ESIMS m/z: 507(M+H)+。
化合物76: ESIMS m/z: 507(M+H)+。
[實施例74] N-(7-碘-3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物77)
依據實施例13，由參考例47所獲得之化合物A47(222 mg，1.81 mmol)獲得化合物77(725 mg，產率73%)。
ESIMS m/z: 553(M+H)+;1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.13(t,J=7.3 Hz,3H),1.93-2.05(m,2H),3.66-3.85(m,2H),6.76(q,J=6.5 Hz,1H),7.35-7.47(m,2H),7.73-7.85(m,1H),7.94(d,J=8.1 Hz,1H),8.22-8.34(m,1H),8.69(dd,J=4.9,1.8 Hz,1H),8.87(d,J=1.8 Hz,1H)。
[實施例75] N-(7-氰基-3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物78)
將實施例74所獲得之化合物77(41.0 mg，0.074 mmol)溶解至DMA(1.60 mL)中，添加氰化鋅(21.8 mg，1.11 mmol)、鋅(1.17 mg，0.018 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.72 mg，0.003 mmol)、及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.67 mg，0.005 mmol)，於120℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加水，使用矽藻土進行過濾，利用乙酸乙酯萃取濾液，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~2/3)純化殘渣，獲得化合物78(14.0 mg，產率42%)。
ESIMS m/z: 452(M+H)+;1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.14(t,J=7.3 Hz,3H),1.93-2.09(m,2H),3.68-3.84(m,2H),6.79(q,J=6.4 Hz,1H),7.42(dd,J=7.9,4.9 Hz,1H),7.69-7.85(m,2H),7.95(d,J=7.9 Hz,1H),8.19-8.28(m,1H),8.71(dd,J=4.9,1.8 Hz,1H),8.88(d,J=1.8 Hz,1H)。
[實施例76] N-(7-乙炔基-3-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺(化合物79)
將實施例74所獲得之化合物77(70.0 mg，0.127 mmol)溶解至DMF(2.00 mL)中，添加三甲基矽烷基乙炔(0.089 mL，0.634 mmol)、三乙基胺(0.088 mL，0.634 mmol)、碘化銅(I)(9.66 mg，0.051 mmol)、及四(三苯基膦)鈀(29.3 mg，0.025 mmol)，於120℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加水，使用矽藻土進行過濾，利用乙酸乙酯萃取濾液，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~2/3)純化所獲得之殘渣。將所獲得之純化物溶解至THF(1.80 mL)中，添加氟化四丁基銨(1.0 mol/L，THF溶液0.107 mL，0.107 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水洗浄後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)純化所獲得之殘渣，獲得化合物79(25.7 mg，產率46%)。
ESIMS m/z: 451(M+H)+;1H-NMR(270 MHz,CDCl3,δ): 1.13(t,J=7.5 Hz,3H),1.92-2.07(m,2H),3.20(s,1H),3.69-3.84(m,2H),6.78(q,J=6.0 Hz,1H),7.32-7.50(m,1H),7.55-7.72(m,2H),7.95(d,J=8.4 Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),8.45-9.10(m,2H)。
[實施例77]
藉由常法，製備包含如下組成之錠劑。將40 g化合物3、286.8 g乳糖及60 g馬鈴薯澱粉混合，向其中添加羥丙基纖維素之10%水溶液120 g。藉由常法混練所獲得之混合物，進行造粒並將其乾燥後，進行整粒而製成壓錠用顆粒。向其中添加硬脂酸鎂1.2 g並混合，利用具有直徑8 mm之杵的壓錠機(菊水公司製造之RT-15型)進行壓錠，而獲得錠劑(每1錠含有活性成分20 mg)。
[實施例78]
藉由常法,製備包含如下組成之注射劑。將1 g化合物8添加至注射用蒸餾水中並混合，進而添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液，將pH值調整為7後，利用注射用蒸餾水使總量成為1000 mL。將所獲得之混合液以2 mL/瓶無菌地填充至玻璃小瓶中，而獲得注射劑(每1小瓶含有活性成分2 mg)。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可提供具有抑制犬尿胺酸產生之作用之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽、及含有此等之1種以上作為有效成分之犬尿胺酸產生抑制劑等。

Claims (6)

  1. 一種含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係以下述式(I)表示： [式中，R6表示氫原子，R7表示氟取代C1-10烷基，R8、R9、R10及R11表示氫原子，R1表示可經C3-10環烷基取代之C1-10烷基、或可經C1-10烷氧基取代之C1-10烷基，R3表示經雜環基取代之吡啶-3-基，該雜環基為選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個雜原子之5員或6員之單環性芳香族雜環基，且該雜環基可經C1-10烷基所取代]。
  2. 如請求項1之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其中R7為三氟甲基。
  3. 一種醫藥，其含有請求項1之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
  4. 一種犬尿胺酸產生抑制劑，其含有請求項1之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
  5. 一種與犬尿胺酸產生相關之疾病之預防或治療劑，其含有請求項1之含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
  6. 一種含氮雜環化合物或其藥理學上所容許之鹽，其係選自由下列化合物所組成之群者：N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺、N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丁烷-1-磺醯胺、N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺、N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺、N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)丙烷-1-磺醯胺、2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺、2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺、2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺、及2-甲氧基-N-(3-(2,2,2-三氟-1-(6-(唑-5-基)吡啶-3-基)乙氧基)喹啉-2-基)乙磺醯胺。
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